JP6951340B2 - グリピカン−3結合フィブロネクチンベース足場分子 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年9月23日出願の米国仮出願62/222,633号に基づく優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に明示的に包含させる。本明細書をとおして引用するあらゆる特許、特許出願および引用文献は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
グリピカン−3は、グリコシルホスファチジルイノシトール固定ヘパリン硫酸プロテオグリカンのグリピカンファミリーに属する腫瘍胎児抗原である。グリピカン類は、Wnt、Hedgehog、骨形成タンパク質および線維芽細胞増殖因子(FGF)を含むいくつかの増殖因子の活性を制御する(Filmus et al. FEBS J. 2013, 280:2471-2476)。グリピカン類は、ヘパリン硫酸グリコサミノグリカンと称される複合多糖鎖への共有結合的結合により特徴付けられる。グリピカン類は、細胞−細胞外マトリクス界面での細胞シグナル伝達に関与する(Sasisekharan et al., Nature Reviews|Cancer, Volume 2 (2002))。今日まで、ヒトグリピカンファミリーの6つの異なるメンバーが同定されている。細胞膜結合グリピカン−3は、1以上のジスルフィド結合により結合した2サブユニットからなる。
グリピカン−3は、転写因子β−カテニンの細胞質蓄積および核移行を誘発する古典的Wntシグナル伝達の刺激により、インビトロおよびインビボで腫瘍成長を促進する(Filmus, supra)。GPC3がいくつかのWnt(Capurro et al., Cancer Res., 2005, 65:6245-6254)およびWntのシグナル伝達受容体であるFrizzled(Filmus, et al., Genome Biol., 2008, 9:224)と複合体を形成できることが示されている。
ここに提供されるのは、ヒトグリピカン−3に結合するフィブロネクチンベース足場(FBS)を含むポリペプチドおよび、治療剤および診断剤として適するこれらのポリペプチドのコンジュゲートである。
定義
他に定義しない限り、ここに使用する全ての技術的および科学的用語は、当業者により共通して理解されているのと同じ意味を有する。ここに記載するものに類似のまたは等価なあらゆる方法および組成物を、本発明の実施または試験に使用できるが、好ましい方法および組成物は、ここに記載される。
ここに提供されるのは、ヒトグリピカン−3に結合する新規フィブロネクチンベース足場ポリペプチドである。このようなポリペプチドを他の治療剤および診断剤と結合でき、例えば、グリピカン−3を発現する細胞および組織(例えば、グリピカン−3を過発現する癌細胞)を治療剤および診断剤にターゲティングさせるのに有効である。
ここで使用する“フィブロネクチンベース足場”または“FBS”タンパク質または部分は、フィブロネクチンIII型(“Fn3”)反復に基づき、ある標的、例えば、標的タンパク質に特異的に結合するように修飾できる、タンパク質または部分をいう。Fn3は、免疫グロブリン(Ig)折畳み構造(すなわち、7βストランドおよび6ループからなるIg様βサンドイッチ構造)を有する、小(約10kDa)ドメインである。フィブロネクチンは18個のFn3反復を有し、反復間の配列相同性は低いが、これらは全て高度に類似する三次構造を共有する。Fn3ドメインはまた接着分子、細胞表面分子、例えば、サイトカイン受容体および糖結合ドメインのようなフィブロネクチン以外の多くのタンパク質にも存在する。レビューとして、Bork et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89(19):8990-8994 (1992); Bork et al., J. Mol. Biol., 242(4):309-320 (1994); Campbell et al., Structure, 2(5):333-337 (1994); Harpez et al., J. Mol. Biol., 238(4):528-539 (1994)参照のこと。用語“FBS”タンパク質または部分は、これら他のタンパク質(すなわち、非フィブロネクチン分子)からのFn3ドメインに基づく足場を含むことを意図する。
ある実施態様において、抗GPC3 FBS(例えば、ヒトGPC3に特異的に結合するアドネクチン)のBCループは、配列番号6、19、32、45、58、71、84または99に示すアミノ酸配列を含み、所望により、BCループは、配列番号6、19、32、45、58、71、84または99のBCループに対して1、2または3アミノ酸置換、欠失または挿入を含む。
また提供されるのは、ここに記載する特定の抗GPC3アドネクチン類と、ヒトGPC3への結合について競合(例えば、交差競合)するアドネクチン類である。このような競合アドネクチン類は、標準的GPC3結合アッセイにおけるここに記載するアドネクチン類のGPC3への結合を競合的に阻害する能力に基づき、同定され得る。例えば、組み換えGPC3タンパク質がプレートに固定化され、アドネクチン類の一つが蛍光標識され、非標識アドネクチン類が標識アドネクチンの結合と競合して外す能力が評価される、標準的ELISAアッセイを使用できる。
ある実施態様において、アドネクチンのN末端および/またはC末端領域のアミノ酸配列は、例えば、配列番号1を含む、10Fn3ドメインの対応する領域のアミノ酸配列に比して、欠失、置換または挿入により修飾される。
ある実施態様において、タンパク質は、GPC3 FBSおよび少なくとも一つの他のFBSを含む。多価FBSは、共有結合している2、3以上のFBSを含み得る。例示的実施態様において、FBS部分は、2個の10Fn3ドメインを含む、二重特異性または二量体タンパク質を含む。
治療的目的で、ここに記載する抗GPC3アドネクチン類は、薬物動態(PK)部分に直接的または間接的に結合させ得る。薬物動態改善は、認識される治療的要求により評価し得る。タンパク質が投与後に血清中に利用可能なまま残存する時間を延長することにより、バイオアベイラビリティの増加および/または投与間隔の延長がしばしば望まれる。ある場合、タンパク質の血清濃度の時間的持続性を改善すること(例えば、投与直後および次回投与直前のタンパク質血清濃度の差を小さくすること)が望まれる。抗GPC3アドネクチンは、非修飾抗GPC3アドネクチンと比較して、哺乳類(例えば、マウス、ラットまたはヒト)におけるポリペプチドのクリアランス速度を2倍を超えて、3倍を超えて、4倍を超えてまたは5倍を超えて低下させる部分と結合させ得る。薬物動態の改善の他の指標は、しばしばアルファ期およびベータ期に分けられる血清半減期を含み得る。何れかまたは両方の期が、適当な部分の結合により顕著に改善され得る。例えば、PK部分は、ポリペプチドの血清半減期を、Fn3ドメイン単独と比較して、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%、400%、600%、800%、1000%またはそれ以上改善し得る。
ある実施態様において、抗GPC3アドネクチンはポリエチレングリコール(PEG)を含む。PEGは、周知の、水可溶性ポリマーであり、市販されているか、または当分野で周知の方法によるエチレングリコールの開環重合により製造され得る(Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161)。用語“PEG”は、サイズまたはPEG末端の修飾と無関係に、あらゆるポリエチレングリコール分子を含むよう、広義に使用され、式X−O(CH2CH2O)n−1CH2CH2OH(ここで、nは20〜2300であり、XはHまたは末端修飾、例えば、C1〜4アルキルである)により表され得る。PEGは、分子の化学合成に起因する結合反応に必要なまたは分子のパーツの最適距離のためのスペーサーとして作用するさらなる化学的基を含んでよい。さらに、このようなPEGは、相互に結合した1以上のPEG側鎖からなり得る。1を超えるPEG鎖を有するPEGは、多アームまたは分枝PEGと呼ばれる。分枝PEGは、例えば、欧州公開出願473084A号および米国特許5,932,462号に記載される。
ある実施態様において、抗GPC3アドネクチンは、免疫グロブリンFcドメインまたはそのフラグメントもしくはバリアントに融合される。ここで使用する“機能的Fc領域”は、FcRnを結合する能力を保持する、Fcドメインまたはそのフラグメントである。ある実施態様において、機能的Fc領域はFcRnに結合するが、エフェクター機能は有しない。Fc領域またはそのフラグメントがFcRnに結合する能力は、当分野で知られる標準結合アッセイにより決定され得る。他の実施態様において、Fc領域またはそのフラグメントはFcRnに結合し、天然Fc領域の少なくとも一つの“エフェクター機能”を有する。例示的“エフェクター機能”は、C1q結合、補体依存性細胞傷害(CDC)、Fc受容体結合、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、食作用、細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体;BCR)の下方制御などを含む。このようなエフェクター機能は、一般にFc領域が結合ドメイン(例えば、抗GPC3アドネクチン)と結合するために必要であり、このような抗体エフェクター機能を評価するための当分野で知られる種々のアッセイを使用して、評価できる。
またここに提供されるのは、ここに記載する抗GPC3アドネクチン類をコードする核酸である。当業者には認識されるとおり、第三塩基同義性により、ほとんど全てのアミノ酸が、コードヌクレオチド配列における1を超える三つ組コドンにより表され得る。さらに、微小な塩基対変化は、コードされるアミノ酸配列に保存的置換をもたらすが、遺伝子産物の生物活性を実質的に変えないと予測される。それゆえに、ここに記載するタンパク質をコードする核酸配列は、配列をわずかに修飾しても、なおその各遺伝子産物をコードし得る。ここに記載する抗GPC3アドネクチン類およびそれらの融合体をコードする例示的核酸は、配列番号452〜462に示す配列を有する核酸を含む。
宿主細胞は、ここに記載する発現またはクローニングベクターで、タンパク質産生のためにトランスフォームされ、プロモーター誘発、形質転換体選択または所望の配列をコードする遺伝子の増幅に適するように修飾した慣用の栄養培地で培養される。
ここに記載する抗GPC3アドネクチン類の結合を、平衡定数(例えば、解離、KD)および速度定数(例えば、結合速度定数、konおよび解離速度定数、koff)として評価し得る。アドネクチンは、一般に標的分子に1μM、500nM、100nM、10nM、1nM、500pM、200pMまたは100pM未満のKDで結合するが、高いKD値は、koffが十分に低いかまたはkonが十分に高いとき許容される。
抗GPC3アドネクチンの結合親和性を決定するアッセイの例は、結合平衡除外アッセイ(KinExA)(Blake et al., JBC 1996; 271:27677-85; Drake et al., Anal Biochem 2004; 328:35-43)、Biacoreシステム(Uppsala, Sweden)での表面プラズモン共鳴(SPR)(Welford et al., Opt. Quant. Elect 1991; 23:1; Morton and Myszka, Methods in Enzymology 1998; 295:268)およびホモジニアス時間分解蛍光法(HTRF)アッセイ(Newton et al., J Biomol Screen 2008; 13:674-82; Patel et al., Assay Drug Dev Technol 2008; 6:55-68)のような液相方法を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、抗GPC3アドネクチンおよびそのコンジュゲートは、グリピカン−3を発現する細胞に内在化する。ポリペプチド内在化を評価するための標準的アッセイは当分野で知られ、例えば、HumZap内在化アッセイを含む。腫瘍細胞、例えばHep−3bまたはHep−G2(それぞれATCC Deposit No. HB-8064およびHB-8065)への結合を評価するために、細胞をAmerican Type Culture Collectionのような公的に利用可能な供給源から得て、フローサイトメトリー分析のような標準的アッセイに使用できる。
また提供されるのは、治療剤または薬物部分にコンジュゲートしたFBSドメイン、例えば、アドネクチンを含む、ポリペプチドである。アドネクチン−薬物コンジュゲート(AdxDC)において、FBS部分(例えば、抗GPC3アドネクチン)は薬物部分にコンジュゲートされ、アドネクチンは、AdxDCを癌細胞のようなGPC3を発現する標的細胞に指向させる、ターゲティング剤として機能する。そこに着いたら、薬物が標的細胞内部またはその近傍で放出されて、治療剤として作用する。作用機序および、例えば、癌治療における、抗体と共に使用する薬物コンジュゲートの用途のレビューのために、Schrama et al., Nature Rev. Drug Disc., 5:147 (2006)参照のこと。
(a)カリチアマイシン(例えば、Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3464 and 3466参照)およびウンシアラマイシン(例えば、Davies et al., WO2007/038868A2号(2007);Chowdari et al., US8,709,431B2号(2012);およびNicolaou et al., WO2015/023879A1号(2015)参照)のようなエンジイン;
(b)ツブリシン(see、例えば、Domling et al., US7,778,814B2号(2010);Cheng et al., US8,394,922B2号(2013);およびCong et al., US8,980,824B2号(2015)参照);
(c)CC−1065およびデュオカルマイシンのアナログのようなDNAアルキル化剤(例えば、Boger, US6,5458,530B1号(2003);Sufi et al., US8,461,117B2号(2013);およびZhang et al., US8,852,599B2号(2014)参照);
(d)エポチロン(例えば、Vite et al., US2007/0275904A1号(2007)およびUS RE42930E号(2011)参照);
(e)オーリスタチン(例えば、Senter et al., US6,844,869B2号(2005)およびDoronina et al., US7,498,298B2号(2009)参照);
(f)ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体(例えば、Howard et al., US2013/0059800A1号(2013);US2013/0028919A1号(2013);およびWO2013/041606A1号(2013)参照);および
(g)DM1およびDM4のようなマイタンシノイド(例えば、Chari et al., US5,208,020号(1993)およびAmphlett et al., US7,374,762B2号(2008)参照)。
Dは薬物であり;
Tは自己犠牲基であり;
tは0または1であり;
AAaおよび各AAbは、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から独立して選択され;
pは1、2、3または4であり;
qは2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
rは1、2、3、4または5であり;
sは0または1である。〕
により表される。
また提供されるのは、ここに記載する抗GPC3アドネクチン類およびコンジュゲートを含む薬学的に許容される組成物であり、ここで、組成物は本質的に内毒素および/または発熱物質がない。
ここに記載する抗GPC3アドネクチン類およびその薬物コンジュゲートは、例えば、健常組織と比較して、GPC3、例えば、高レベルのGPC3を発現する、腫瘍細胞を有する癌の処置における使用に適する。ある実施態様において、癌は、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)または肝芽腫)、メラノーマ、肉腫、肺癌(例えば、肺扁平上皮癌)およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。さらに、ここに記載するGPC3アドネクチン類は、難治性または再発性悪性腫瘍の処置への使用に適する。
(1)上記のようなCTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2およびLAG−3のようなT細胞活性化を阻害する(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)タンパク質および次のタンパク質TIM−3、ガレクチン 9、CEACAM−1、BTLA、CD69、ガレクチン−1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、B7−H3、B7−H4、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM−1およびTIM−4の何れかのアンタゴニスト(阻害剤または遮断剤);および/または
(2)B7−1、B7−2、CD28、4−1BB(CD137)、4−1BBL、ICOS、ICOS−L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28HのようなT細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト。
T細胞活性化を阻害するサイトカインのアンタゴニストまたはT細胞活性化を刺激するサイトカインのアゴニストと投与し得る。
ここに記載する抗GPC3アドネクチン類はまた多様な診断的およびイメージング適用に有用である。ある実施態様において、抗GPC3アドネクチンを、インビボで検出可能である部分で標識し、このような標識アドネクチン類を、インビボ造影剤として、例えば、全身造影に使用し得る。例えば、ある実施態様において、対象におけるGPC3陽性腫瘍を検出する方法は、対象に検出可能標識に結合した抗GPC3アドネクチンを投与し、適当な時間後、対象における標識を検出することを含む。
インビボ検出方法
ある実施態様において、標識抗GPC3アドネクチン類を使用して、GPC3陽性細胞または組織、例えば、GPC3発現腫瘍を造影できる。例えば、標識抗GPC3アドネクチンを、標識アドネクチンが目的の組織(例えば、GPC3発現腫瘍)に取り込まれるのに十分な量で対象に投与する。次いで、対象を、使用する特定の放射性核種に適する時間の後、PETのようなイメージングシステムを使用して、造影する。標識抗GPC3アドネクチン結合GPC3発現細胞または組織、例えば、GPC3発現腫瘍を、次いで、イメージングシステムにより検出する。
・ 処置を必要とする対象にここに記載する抗GPC3造影剤を投与し;そして
・ 対象の少なくとも一部分の放射性画像を得て、造影剤の存在または非存在を検出することを含み;
・ ここで、背景を超える造影剤の存在および位置は疾患の存在および位置の指標である。
・ 処置を必要とする対象にここに記載する抗GPC3造影剤を最初の時点で投与し、腫瘍のサイズを決定するために対象の少なくとも一部分の画像を得て;
・ 対象に抗腫瘍治療を投与し;
・ 対象に造影剤をその後少なくとも1時点以上投与し、各時点で対象の少なくとも一部分の画像を得ることを含み;
・ ここで、各時点の腫瘍の寸法および位置が疾患進行の指標である。
GPC3をインビボで検出することに加えて、ここに記載するもののような抗PDL1アドネクチン類を、サンプル中の標的分子の検出に使用できる。方法は、サンプルとここに記載する抗GPC3アドネクチン類を接触させ、ここで、該接触は、抗GPC3アドネクチン−標的複合体形成を可能とする条件下で実施し、そして、該複合体を検出し、それにより該サンプルにおける該標的を検出することを含む。検出は、例えば、X線検査、免疫学的アッセイ、蛍光検出、質量分析または表面プラズモン共鳴のような、当分野で認識される任意の技術を使用して実施し得る。サンプルはヒトまたは他の哺乳類由来であり得る。診断的目的で、適当な標識物質は、全身造影のための放射性同位体およびサンプル試験のための放射性同位体、酵素、蛍光標識および他の適当な抗体タグを含む、検出可能標識である。
ここに記載する抗GPC3アドネクチン類およびその薬物コンジュゲートを、予定された量の試薬と、ここに記載する治療または診断方法における使用指示の包装された組み合わせであるキットとして提供できる。
1. BC、DEおよびFGループを含むフィブロネクチンベース足場(FBS)を含むポリペプチドであって、ここで、ループの1以上が野生型FBSドメインの対応するループに対して改変されており、ヒトグリピカン−3(GPC3)に1μM以下のKDで結合する、ポリペプチド。
(a)配列番号6、19、32、45、58、71、84または99;および
(b)配列番号6、19、32、45、58、71、84または99のBCループに対して1、2または3アミノ酸置換、挿入または欠失を有するBCループ
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記実施態様の何れかに記載のポリペプチド。
(a)配列番号7、20、33、46、59、72、85または100;および
(b)配列番号7、20、33、46、59、72、85または100のDEループに対して1、2または3アミノ酸置換、挿入または欠失を有するDEループ
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記実施態様の何れかに記載のポリペプチド。
(a)配列番号8、21、34、47、60、73、86、101、129、156、183、210、237、264、291または318および
(b)配列番号8、21、34、47、60、73、86、101、129、156、183、210、237、264、291または318のFGループに対して1、2または3アミノ酸置換、挿入または欠失を有するFGループ
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記実施態様の何れかに記載のポリペプチド。
(a)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号6、7および8を含み;
(b)BC、DEおよびFGループの少なくとも一つが配列番号6、7および8の各BC、DEおよびFGループに対して1、2または3アミノ酸置換を含む;
(c)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号19、20および21を含む;
(d)BC、DEおよびFGループの少なくとも一つが配列番号19、20および22の各BC、DEおよびFGループに対して1、2または3アミノ酸置換を含む;
(e)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号32、33および34を含む;
(f)BC、DEおよびFGループの少なくとも一つが配列番号32、33および34の各BC、DEおよびFGループに対して1、2または3アミノ酸置換を含む;
(g)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号45、46および47を含む;
(h)BC、DEおよびFGループの少なくとも一つが配列番号45、46および47の各BC、DEおよびFGループに対して1、2または3アミノ酸置換を含む;
(i)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号58、59および60を含む;
(j)BC、DEおよびFGループの少なくとも一つが配列番号58、59および60の各BC、DEおよびFGループに対して1、2または3アミノ酸置換を含む;
(k)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号71、72および73を含む;
(l)BC、DEおよびFGループの少なくとも一つが配列番号71、72および73の各BC、DEおよびFGループに対して1、2または3アミノ酸置換を含む;
(m)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号84、85および86を含む;
(n)BC、DEおよびFGループの少なくとも一つが配列番号84、85および86の各BC、DEおよびFGループに対して1、2または3アミノ酸置換を含む;
(o)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および101を含む;
(p)BC、DEおよびFGループの少なくとも一つが配列番号99、100および101の各BC、DEおよびFGループに対して1、2または3アミノ酸置換を含む、
前記実施態様の何れかに記載のポリペプチド。
(a)それぞれ配列番号6、7および8に示すBC、DEまたはFGループ配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むか;
(b)それぞれ配列番号6、7および8のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(c)それぞれ配列番号19、20および21に示すBC、DEまたはFGループ配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むか;
(d)それぞれ配列番号19、20および21のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(e)それぞれ配列番号32、33および34に示すBC、DEまたはFGループ配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むか;
(f)配列番号32、33および34のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(g)それぞれ配列番号45、46および47に示すBC、DEまたはFGループ配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むか;
(h)配列番号45、46および47のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(i)それぞれ配列番号58、59および60に示されるBC、DEまたはFGループ配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配を含むか;
(j)配列番号58、59および60のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(k)それぞれ配列番号71、72および73に示すBC、DEまたはFGループ配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むか;
(l)配列番号71、72および73のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(m)それぞれ配列番号84、85および86に示されるBC、DEまたはFGループ配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むか;
(n)配列番号84、85および86のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(o)それぞれ配列番号99、100および101に示すBC、DEまたはFGループ配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むか;
(p)配列番号99、100および101のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(q)配列番号99、100および129のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(r)配列番号99、100および156のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(s)配列番号99、100および183のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(t)配列番号99、100および210のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(u)配列番号99、100および237のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(v)配列番号99、100および264のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;
(w)配列番号99、100および264のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含むか;または
(x)配列番号99、100および318のアミノ酸配列を有するBC、DEおよびFGループを含む、
前記実施態様の何れかに記載のポリペプチド。
(a)カリチアマイシンのようなエンジイン類およびウンシアラマイシン;
(b)ツブリシン;
(c)CC−1065およびデュオカルマイシンのアナログのようなDNAアルキル化剤;
(d)エポチロン;
(e)オーリスタチン;
(f)ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体;
(g)DM1およびDM4のようなマイタンシノイド
ならびにこれらのアナログおよび誘導体
からなる群から選択される、
実施態様40に記載のFBS−薬物コンジュゲート。
により表される構造を有する、FBS−薬物コンジュゲート。
(a)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号6、7および8を含むか;
(b)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号19、20および21を含むか;
(c)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号32、33および34を含むか;
(d)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号45、46および47を含むか;
(e)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号58、59および60を含むか;
(f)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号71、72および73を含むか;
(g)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号84、85および86を含むか;
(h)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および101を含むか;
(i)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および129を含むか;
(j)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および156を含むか;
(k)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および183を含むか;
(l)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および210を含むか;
(m)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および237を含むか;
(n)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および264を含むか;
(o)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および264を含むか;または
(p)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および318を含み、
10Fn3ドメインがアミノ酸配列PmCXnまたはPmCXn1CXn2からなるC末端部分を含み、ここで、各Xは独立して任意のアミノ酸であり、n1およびn2は独立して0または少なくとも1の整数である、実施態様54に記載のFBS−薬物コンジュゲート。
により表される構造を有する、FBS−薬物コンジュゲート。
により表される構造を有する、FBS−薬物コンジュゲート。
本出願をとおして引用する全ての図および全ての引用文献、Genbank配列、ウェブサイト、特許および公開特許出願は、本明細書に全部がまたは一部が記載されるのと同程度に、引用により明示的に本明細書に包含させる。PCT/US2015/021466号の内容は、ここに引用により明示的に本明細書に包含させる。
グリピカン−3(GPC3)結合アドネクチン類を、グリピカン−3タンパク質でスクリーニングしたアドネクチンライブラリーから単離し、またはライブラリーから同定されたクローンからPROfusionにより親和性成熟させた。RNA−タンパク質技術およびフィブロネクチン−ベース足場タンパク質ライブラリースクリーニング方法の詳細な記載に関して、引用により本明細書に包含させる、Szostak et al., 米国特許6,258,558号、6,261,804号、6,214,553号、6,281,344号、6,207,446号、6,518,018号、PCT公開WO00/34784号、WO01/64942号、WO02/032925号、およびRoberts et al., Proc Natl. Acad. Sci., 94:12297-12302(1997)参照。
ADX_4578_F03
MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWHPPHPNIVSYHIYYGETGGNSPVQEFTVEGSKSTAKISGLKPGVDYTITVYAVAPEIEKYYQIWINYRTEGSGS*(配列番号10)
ATGGGAGTTTCTGATGTGCCGCGCGACTTGGAAGTGGTTGCCGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATCTCTTGGCATCCGCCGCATCCGAACATCGTTTCTTACCATATCTACTACGGCGAAACAGGAGGCAATAGCCCTGTCCAGGAGTTCACTGTGGAAGGTTCTAAATCTACTGCTAAAATCAGCGGCCTTAAACCTGGCGTTGATTATACCATCACTGTGTACGCTGTTGCTCCGGAAATCGAAAAATACTACCAGATTTGGATTAATTACCGCACAGAAGGCAGCGGTTCCTAA(配列番号452)
ADX_4578_H08
MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWSGYDYGDSYYRITYGETGGNSPVQEFTVPDGSNTATISGLKPGVDYTITVYAVEAYGKGYTRYTPISINYRTEIDKPSQ*(配列番号23)
ATGGGAGTTTCTGATGTGCCGCGCGACCTGGAAGTGGTTGCTGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATCAGCTGGTCTGGTTACGACTACGGTGACTCTTATTACCGCATCACTTACGGCGAAACAGGAGGCAATAGCCCTGTCCAGGAGTTCACTGTGCCTGACGGTTCTAACACAGCTACCATCAGCGGCCTTAAACCTGGCGTTGATTATACCATCACTGTGTATGCTGTCGAAGCTTACGGTAAAGGTTACACTCGTTACACTCCAATTTCCATTAATTACCGCACAGAAATTGACAAACCATCCCAGTAA(配列番号452)
ADX_4578_B06
MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWFPDRYVYYITYGETGGNSPVQEFTVEGHKQTAYISGLKPGVDYTITVYAIYYYPDDFQGYPQPISINYRTEGSGS*(配列番号36)
ATGGGAGTTTCTGATGTGCCGCGCGACTTGGAAGTGGTTGCCGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATCTCTTGGTTCCCGGACCGTTACGTTTACTACATCACTTACGGCGAAACAGGAGGCAATAGCCCTGTCCAGGAGTTCACTGTGGAAGGTCATAAACAGACTGCTTACATCAGCGGCCTTAAACCTGGCGTTGATTATACCATCACTGTGTACGCTATCTACTACTACCCGGACGACTTCCAGGGTTACCCGCAGCCGATTTCTATTAATTACCGCACAGAAGGCAGCGGTTCCTAA(配列番号454)
ADX_4606_F06
MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWNSGHSGQYYRITYGETGGNSPVQEFTVPRYGYTATISGLKPGVDYTITVYAVAHSEASAPISINYRTEIDKPSQ*(配列番号49)
ATGGGAGTTTCTGATGTGCCGCGCGACCTGGAAGTGGTTGCTGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATCAGCTGGAACTCTGGTCATTCTGGTCAGTATTACCGCATCACTTACGGCGAAACAGGAGGCAATAGCCCTGTCCAGGAGTTCACTGTGCCTCGTTACGGTTACACAGCTACCATCAGCGGCCTTAAACCTGGCGTTGATTATACCATCACTGTGTATGCTGTCGCTCATTCTGAAGCTTCTGCTCCAATTTCCATTAATTACCGCACAGAAATTGACAAACCATCCCAGTAA(配列番号455)
ADX_5273_C01
MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWSDPYEEERYYRITYGETGGNSPVQEFTVPAFHTTATISGLKPGVDYTITVYAVTYKHKYAYYYPPISINYRTEIDKPSQ*(配列番号62)
ATGGGAGTTTCTGATGTGCCGCGCGACCTGGAAGTGGTTGCTGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATCAGCTGGTCTGACCCGTACGAAGAAGAACGATATTACCGCATCACTTACGGCGAAACAGGAGGCAATAGCCCTGTCCAGGAGTTCACTGTGCCTGCTTTCCATACTACAGCTACCATCAGCGGCCTTAAACCTGGCGTTGATTATACCATCACTGTGTATGCTGTCACTTACAAACATAAATACGCTTACTACTACCCGCCAATTTCCATTAATTACCGCACAGAAATTGACAAACCATCCCAGTAA(配列番号456)
ADX_5273_D01
MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWEPSYKDDRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSFHQTATISGLKPGVDYTITVYAVTYEPDEYYFYYPISINYRTEIDKPSQ*(配列番号75)
ATGGGAGTTTCTGATGTGCCGCGCGACCTGGAAGTGGTTGCTGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATCAGCTGGGAACCGTCTTACAAAGACGACCGATATTACCGCATCACTTACGGCGAAACAGGAGGCAATAGCCCTGTCCAGGAGTTCACTGTGCCTTCTTTCCATCAGACAGCTACCATCAGCGGCCTTAAACCTGGCGTTGATTATACCATCACTGTGTATGCTGTCACTTACGAACCGGACGAATACTACTTCTACTACCCAATTTCCATTAATTACCGCACAGAAATTGACAAACCATCCCAGTAA(配列番号457)
ADX_5274_
MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWSGDYHPHRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGEHETATISGLKPGVDYTITVYAVTYDGEKADKYPPISINYRTEIDKPSQ*(配列番号88)
ATGGGAGTTTCTGATGTGCCGCGCGACCTGGAAGTGGTTGCTGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATCAGCTGGTCTGGTGACTACCATCCGCATCGATATTACCGCATCACTTACGGCGAAACAGGAGGCAATAGCCCTGTCCAGGAGTTCACTGTGCCTGGTGAACATGAAACAGCTACCATCAGCGGCCTTAAACCTGGCGTTGATTATACCATCACTGTGTATGCTGTCACTTACGACGGTGAAAAAGCTGACAAATACCCGCCAATTTCCATTAATTACCGCACAGAAATTGACAAACCATCCCAGTAA(配列番号458)
MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWSGDYHPHRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGEHETATISGLKPGVDYTITVYAVTYDGEKADKYPPISINYRTPCHHHHHH(配列番号94)
薬物部分に結合するアドネクチン類を製造するために、アドネクチン類を、そのC末端を修飾して、次のC末端アミノ酸配列の一つを含むようにした。NYRTPC(配列番号466;DAR1アドネクチン類、すなわち、単一薬物部分に結合するための、リンカー内に単一システインを有するアドネクチン類形成のため);NYRTPCC(配列番号467;DAR2アドネクチン類、すなわち、システインあたり1個の2薬物部分に結合するために、リンカーに2システインを有するアドネクチン類形成のため);NYRTPCHHHHHH(配列番号468;6xHisテイルを有するDAR1アドネクチン類形成のため)およびNYRTPCPPPPPCHHHHHH(配列番号469;6xHisテイルを有するDAR2アドネクチン類形成のため)。
アドネクチン類、例えば、GPC3アドネクチン類の産生:アドネクチンをコードする、例えば、アミノ酸配列MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWSDDYHAHRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGEHVTATISGLKPGVDYTITVYAVTYDGEKAATDWSISINYRTPCHHHHHH(配列番号118;ADX_6077_F02)を有するタンパク質をコードする核酸(配列番号459)を、pET9d(EMD Biosciences, San Diego, CA)ベクターにクローン化し、大腸菌BL21 DE3 pLys−S細胞で発現させた。20mlの接種培養(単一播種コロニーから産生)を、2.5リットルUltra Yieldフラスコ(Thomson Instruments Co. P/N 931136-B)中、50μg/mlカナマイシンを含む1リットルのMagic Media大腸菌発現培地(Invitrogen, Catalog K6803A/B)の接種に使用した。培養物を、37℃で6時間、続いて20℃で18時間、225RPMで震盪させながら増殖させた。インキュベーション時間の後、培養物を、30分、≧10,000gで4℃の遠心分離により採取した。細胞ペレットを−80℃で凍結させた。細胞ペレットを解凍し、25mLの溶解緩衝液(20mMリン酸ナトリウム、500mM 塩化ナトリウム、5mM ジチオスレイトール、1×CompleteTM Protease Inhibitor Cocktail-EDTAフリー(Roche)に、ULTRA-TURRAXホモジナイザー(IKA-Works)を氷上で使用して再懸濁させた。細胞溶解を、Model M-110P Microfluidizer(Microfluidics)を使用する高圧均質化(≧18,000psi)により達成した。不溶性フラクションを、30分、23,300gで4℃の遠心分離により分離し、廃棄した。可溶性フラクションを0.2ミクロン減圧フィルターで濾過した。濾過上清を、20mMリン酸ナトリウム/500mM 塩化ナトリウムpH7.4+5mM DTT緩衝液で平衡化したHistrapカラム(GE Healthcare P/N 17-5248-02)に充填した。充填後、カラムを10CV平衡化緩衝液、続いて10CVの40mM イミダゾールの平衡化緩衝液、続いて10CV2.0M 塩化ナトリウムのPBS溶液で洗浄した。結合タンパク質を、20mMリン酸ナトリウム中500mM イミダゾール/500mM 塩化ナトリウムpH7.4+5mM DTTで溶出した。HisTrapカラムからの溶出液を、G25ゲル濾過クロマトグラフィーを使用して50mM 酢酸ナトリウム/10mM 塩化ナトリウムpH5.5に交換することにより緩衝液交換した。次いで、サンプルをカチオン交換クロマトグラフィーカラム(SP HP, GE Healthcare 17-1152-01)に付した。結合タンパク質を、50mM 酢酸ナトリウムpH5.5緩衝液中、塩化ナトリウム濃度を増加させる勾配で溶出した。フラクションを、ツブリシンとのコンジュゲーションのためにプールした。
サイズ排除クロマトグラフィー:標準的サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を、中規模方法から得られた候補アドネクチン類で実施した。中規模物質のSECを、Agilent 1100または1200 HPLCシステムで、Superdex 200 10/30またはSuperdex 75 10/30カラム(GE Healthcare)を使用し、A214nmおよびA280nmでのUV検出および蛍光検出(励起280nm、放出350nm)を用いて実施した。100mM 硫酸ナトリウム/100mMリン酸ナトリウム/150mM 塩化ナトリウム、pH6.8の緩衝液を、用いるSECカラムについて適当な流速で使用した。ゲル濾過標準(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を、分子量較正に使用した。
GPC3 AdxDCを、10%FBS添加MEMで増殖させたヒトHep3B肝細胞癌細胞および10%FBS添加RPMIで増殖させたH446小細胞肺癌腫細胞に対する結合についてフローサイトメトリーで評価した。細胞を、Mediatch (Corning: Manassas, VA 20109), Cat. # 25-056-CLからの非酵素的細胞解離溶液であるCellstripperを使用して採取した。腫瘍細胞(25,000/反応)をFACS緩衝液(PBS+5%FBS+0.01%NaN3)に懸濁し、一連の希釈AdxDCと1時間、氷上で混合した。細胞をFACS緩衝液で3回洗浄し、結合AdxDCをR&D Systems, cat# IC050PからのHisタグ PEコンジュゲート抗体で検出し、フローサイトメーターで読んだ。データ分析をFlowJoソフトウェアを使用して行い、最大結合の50%のEC50を、PRISMTMソフトウェア、version 5.0(GraphPad Software, La Jolla, CA, USA)を使用して決定した。
この実施例は、GPC3 AdxDC DAR1およびDAR2がHep3B(グリピカン3高)HCC細胞、H446(グリピカン3低)SCLC細胞およびHepG2腫瘍細胞の細胞増殖を阻害することを示す。チミジン取り込みアッセイを上記のとおり実施した。図5A〜Bおよび6A〜Bに示す結果は、GPC3 AdxDC DAR1およびDAR2が3つの異なる細胞株の細胞増殖を阻害するが、対照AdxDCアドネクチンコンジュゲートはこれらの細胞の増殖を阻害しないことを示す。
内在化試験前に最大標的結合を確認するために、ADX_6077_F02 DAR1(すなわち、“PC”を有するが、コンジュゲートしていない)のGPC−3陽性細胞Hep3Bへの結合を、次の結合アッセイを使用して決定した。AF−488蛍光標識アドネクチンADX_6077_F02および陰性対照(NBC) ADX_6093_A01をHep3B細胞結合アッセイに使用した。結合分析のために、Hep3B細胞を384ウェルプレートに播種し、16時間インキュベートして、細胞を接着させ、その後細胞を2%ホルムアルデヒドで固定した。100nMのADX_6077_F02およびADX_6093_A01を細胞プレートに添加し、室温で7時点(0分、10分、15分、20分、60分、120分および180分)インキュベートした。結合後、細胞をリン酸緩衝化食塩水(PBS)で2回洗浄し、セルあたりの総細胞蛍光強度を次いでハイコンテンツ分析を使用して測定した。
抗グリピカン3アドネクチン誘発内在化を定量するために、ハイコンテンツAlexa quenchingアッセイを適用した。Hep3BおよびH446細胞を384ウェルプレートに播種し、16時間、37℃でインキュベートした。次いで100nMのAF−488蛍光標識ADX_6077_F02 DAR1を細胞プレートに添加し、37℃で記載時間インキュベートし、その後固定化および消光させた。内在化アドネクチンは、非消光可能シグナルを超える蛍光の増加として測定した。各時点での“非消光対照”からの総蛍光を、細胞に最初に結合したアドネクチンの量の指標として使用するため、並行してモニターした。細胞の画像をArrayscanにより撮り、アドネクチンの局在化を決定し、細胞蛍光強度定量化に使用した。
抗GPC3 AdxDC(DAR1)の全身性曝露プロファイルをマウスで決定した。雌NOD/SCIDマウス(13週齢)に、単一用量の高(240nmol/kg)および低(24nmol/kg)用量のGPC3結合および非結合対照AdxDC(各々GPC3 DAR1 AdxDCおよびRGE AdxDC)を次の実験設計に従い静脈投与した。記載する採血時点は、CPD抗凝血剤(クエン酸−リン酸−デキストロース溶液、Sigma C7165)を使用する連続尾静脈採血であった。これらの血液サンプルから得た血漿を分け、分析準備完了まで−80℃で保存した。
非ペグ化GPC3−ツブリシン薬物コンジュゲートの有効性をCD1マウスおよびFischerラットで試験した。
ヒトGPC3(アミノ酸配列は図14に示す)上のアドネクチン結合部位を、水素・重水素交換質量分析法(HDX−MS)を使用して評価した。水素/重水素交換質量分析法(HDX−MS)は、溶液におけるタンパク質高次構造および配座動力学を、重水素交換率および主鎖アミド水素の程度によりモニターすることによりプローブする。HDXのレベルは主鎖アミド水素の溶媒接近性およびタンパク質の高次構造による。HDXによるタンパク質質量増加をMSにより厳密に測定できる。この技術を酵素的消化と組み合わせたとき、ペプチドレベルでの構造的特性を得らることができ、表面露出ペプチドと、内側に折り畳まれたものまたはタンパク質−タンパク質複合体の界面で隔離されているものの区別が可能となる。典型的に、重水素標識および続く消光実験、続いてオンラインペプシン消化、ペプチド分離およびMS分析が実施される。
領域1:HQVRSFF(GPC3のアミノ酸残基36〜42);配列番号356
領域2:EQLLQSASM(GPC3のアミノ酸残基90〜98);配列番号346
ADX_6077_F02のアミノ酸配列分析は、分子のFGループにおけるDGがアスパラギン酸異性化のリスクが低いはずであることを示した。
MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWSDDYHAHRYYRITYGETGGNSPVQEFT
VPGEHVTATISGLKPGVDYTITVYAVTYDGEKAATDWSISINYRTPCHHHHHH
(配列番号118)
DG部位に変異を有するADX_6077_F02の8バリアントを作製した。これらの異性体の配列を表8に要約する。
各100〜150mgの8変異体を、上記のとおり製造し、精製し、アルキル化した。3〜5mgの8アルキル化バリアントを、1〜3mg/mLでSEC、DSC、GPC3結合(SPR 1ptオフレート)、MSおよびHICに付した。結果を表9に要約する。
DG GPC3 AdxDC変異体におけるDGバリアントのhuGPC3への結合を、10%FBS添加DMEM培地で増殖させたHuh7癌腫細胞への結合についてのフローサイトメトリーにより評価した。細胞を、Lonza, Cat. # 17-711EからのEDTA細胞解離溶液であるバーゼンを使用して採取した。腫瘍細胞(1E5細胞/反応)をFACS緩衝液(PBS、1%BSA、0.05%Naアジド)に懸濁し、AdxDCの一連の希釈と、1時間、氷上で混合した。細胞をFACS緩衝液で3回洗浄し、結合AdxDCを社内抗足場モノクローナルAbおよび(RnD Systems), cat# NL007からのPEコンジュゲート抗体で検出し、フローサイトメーターで読んだ。データ分析をFlowJoソフトウェアを使用して行い、最大結合の50%のEC50を、PRISMTMソフトウェア、version 5.0(GraphPad Software, La Jolla, CA, USA)を使用して決定した。
FITC標識:ADX_6077_F02および非結合対照アドネクチンをDTTまたはTCEPで還元し、続いてG25ゲル濾過クロマトグラフィーまたは透析した。過剰のフルオレセイン−5−マレイミド試薬(Thermo Scientific)を添加し、混合物を室温で約2時間インキュベートし、続いてG25ゲル濾過クロマトグラフィーまたは大規模透析(3〜4緩衝液変化)した。得られた標識の程度を、製造業者の指示に従い吸光度でおよび/または質量分析法により測定した。ヒトおよびマウスGPC3に対するFITC標識およびペグ化GPC3の結合親和性を先の実施例に記載のとおり評価し、結果を表13に要約する。
GPC3_AdxDC DAバリアント−DAR1は、加速安定性試験において、pH6.0で化学的および生物物理的安定を示した。さらに、ヒトGPC3(SPRによる)に対するその親和性は、4週間、40℃の後変化しなかった。
DAバリアントのアスパラギン酸異性化は、親DG分子より約4倍低かった。3週間、40℃でpH6またはpH7インキュベーション後のDG分子のD80のパーセント異性化はそれぞれ3.6および2.4であった。
GPC3_AdxDC(DG)は、CDFラット(Q7Dx4)において毎週投与で有利な毒性プロファイルを示した(表14)。GPC3 AdxDC毎週投与(Q7Dx4)下で、CDFラットにおいて血液学または血清化学プロファイルにおける有害応答はみられなかった。
ヒトGPC3高発現Hep3B異種移植組織を、0.04μg/ml濃度のFITCコンジュゲートGPC3結合アドネクチンDG分子(“GPC3_AdxDC(DG)”)DAR1と、または0.2μg/mlの非GPC3結合アドネクチンとインキュベートした。結果は、GPC3_AdxDC(DG)分子がHep3B異種移植組織に結合し、一方非結合アドネクチンは顕著に結合しなかったことを示す。
他の組織も結合について試験し、結果は、GPC3_AdxDC(DG)の胎盤への幾分非特異的な結合があることを示す。しかしながら、本分子は胃、心臓、腎臓、肝臓、皮膚または扁桃腺組織に顕著に結合しない。
GPC3_AdxDC(DA) DAR1は、異種移植Hep3Bに、類似するが、弱い結合を示した。飽和結合は0.2μg/mlで達成された。
Hep3B(肝細胞癌;260,000 GPC3分子/細胞)異種移植をNSGマウスで使用した。GPC3_AdxDC(DA) DAR1または非結合対照アドネクチンをi.v.で、毎週、3回、表15に示す用量で投与した。
表15および図17に示す結果は、GPC3_AdxDC(DA)がインビボでHep3B腫瘍成長阻害に有効であることを示す。
マウスに3H標識GPC3_AdxDCを0.015μmol/kgまたは0.22μmol/kgで投与し、放射能を0.17時間、1時間、5時間および168時間後Whole-Body Autoradiography(QWBA)で測定した。
図19および20に示す結果は、次のことを示す。
・ 腫瘍および高度に灌流された組織への迅速な分布;
・ 照射168時間後に高レベル放射能が腫瘍に残り、他の組織の放射能はないかまたは低い;
・ 腎臓における顕著な放射能:放射能の約30%が尿に排泄;および
・ 高および低用量群で類似の発現パターン。
類似の実験において、マウスに3H標識GPC3_AdxDCまたは非結合AdxDC対照を0.22μmol/kgで投与し、0.17時間、1時間、5時間および168時間後放射能をQWBAで測定した。
図21および22に示す結果は、非結合対照(RGE AdxDC)に対してGPC3_AdxDCを有するHep3B腫瘍への高い取り込みがあることを示す。他の組織における分布プロファイルは、GPC3_AdxDCおよび非結合AdxDC対照で同等である。
腫瘍および組織におけるGPC3_AdxDCの総放射能濃度を図23に示す。本図は、他の組織よりはるかに高いレベルのGPC3−_AdxDCが腫瘍にあることを示す(腎臓以外)。
この実施例は、EIDKPSQ(配列番号369)を除去し、PCを付加し、ここで、アミノ酸79(すなわち、“DG”の“D”)がG(元のクローンのとおり)またはAである、6077_F02のポジショナルスキャニングを記載する。
アミノ酸79でのみ異なる2個のタンパク質を、ライブラリー構築中に混合した。ヒトグリピカン−3−ビオチンへの結合を100nM、10nMおよび1nMで決定した。各バッチについて、10nM選択溶出をflag溶出と比較し、1nM選択溶出もflag溶出と比較した。これは、各ループにつき4個のヒートマップを作成した:79がGであるとき10nM;79がGであるとき1nM;79がAであるとき10nM;および79がAであるとき1nM。
FGループについて、3セグメントを一緒に合わせ、完全ヒートマップを示した。79位について、Gに対して正規化した一つのヒートマップを作成し、Aに対して正規化した一つのヒートマップを作成した。
ヒートマップの形式の結果を図24〜31に示す。ヒートマップにおいて、>1の数字は有利な置換を示すが、しかしながら、>0.2のあらゆる数値も、置換として許容される。数が高いほど、置換がより有利である。例えば、ヒートマップは、DG親アドネクチンについて次のことを示す。
− ループBC(すなわち、配列SDDYHAH(配列番号98のアミノ酸15〜21))において:
o S23を任意のアミノ酸で置換し得る;
o D24は好ましくは何らかの他のアミノ酸で置換されないが、SおよびEは許容される;
o 他の許容される置換はヒートマップから導かれることができ、ここで、>0.2の数字のあらゆる置換は許容され、>1の数字は好ましい。
当業者は、日常的なものを超える実験をせずとも、ここに記載する本発明の具体的実施態様の多くの均等物を認識するかまたは確認できる。このような均等物は、添付する特許請求の範囲に含まれる。
Claims (35)
- BC、DEおよびFGループを含むヒト第10フィブロネクチンIII型(10Fn3)ドメインを含むポリペプチドであって、ここで、ポリペプチドはヒトグリピカン−3(GPC3)に特異的に結合し、
(a)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号6、7および8からなるか;
(b)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号19、20および21からなるか;
(c)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号32、33および34からなるか;
(d)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号45、46および47からなるか;
(e)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号58、59および60からなるか;
(f)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号71、72および73からなるか;
(g)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号84、85および86からなるか;
(h)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および101からなるか;
(i)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および129からなるか;
(j)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および156からなるか;
(k)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および183からなるか;
(l)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および210からなるか;
(m)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および237からなるか;
(n)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および264からなるか;
(o)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および291からなるか;または
(p)BC、DEおよびFGループがそれぞれ配列番号99、100および318からなる、
ポリペプチド。 - 10Fn3ドメインが配列番号5、9〜18、22〜31、35〜44、48〜57、61〜70、74〜83、87〜98、102〜128、130〜155、157〜182、184〜209、211〜236、238〜263、265〜290、292〜317または319〜343の何れかのアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 10 Fn3ドメインが配列番号5、9〜18、22〜31、35〜44、48〜57、61〜70、74〜83、87〜98、102〜128、130〜155、157〜182、184〜209、211〜236、238〜263、265〜290、292〜317および319〜343からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜2の何れかに記載のポリペプチド。
- さらに異種タンパク質を含む、請求項1〜3の何れかに記載のポリペプチド。
- さらにポリエチレングリコール、シアル酸、Fc、Fcフラグメント、トランスフェリン、血清アルブミン、血清アルブミン結合タンパク質および血清免疫グロブリン結合タンパク質からなる群から選択される1以上の薬物動態(PK)部分を含む、請求項1〜4の何れかに記載のポリペプチド。
- 10Fn3ドメインのC末端がアミノ酸配列PmXnからなる部分に結合し、ここで、Pはプロリンであり、Xは任意のアミノ酸であり、mは少なくとも1である整数であり、nは0または少なくとも1の整数である、請求項1〜5の何れかに記載のポリペプチド。
- 部分がシステインを含む、請求項6に記載のポリペプチド。
- 部分がアミノ酸配列PmCXnからなり、ここで、Cはシステインであり、各Xは独立して任意のアミノ酸である、請求項7に記載のポリペプチド。
- 部分がアミノ酸配列PmCXn1CXn2からなり、ここで、各Xは独立して任意のアミノ酸であり、n1およびn2は独立して0または少なくとも1の整数である、請求項7に記載のポリペプチド。
- 部分がPI、PC、PID、PIE、PIDK(配列番号382)、PIEK(配列番号383)、PIDKP(配列番号384)、PIEKP(配列番号385)、PIDKPS(配列番号386)、PIEKPS(配列番号387)、PIDKPC(配列番号388)、PIEKPC(配列番号389)、PIDKPSQ(配列番号390)、PIEKPSQ(配列番号391)、PIDKPCQ(配列番号392)、PIEKPCQ(配列番号393)、PHHHHHH(配列番号394)およびPCHHHHHH(配列番号395)からなる群から選択される、請求項6に記載のポリペプチド。
- 部分がPC、PPC、PCGC(配列番号412)、PCPC(配列番号413)、PCGSGC(配列番号414)、PCPPPC(配列番号415)、PCPPPPPC(配列番号416)、PCGSGSGC(配列番号417)、PCHHHHHC(配列番号418)、PCCHHHHHH(配列番号419)、PCGCHHHHHH(配列番号420)、PCPCHHHHHH(配列番号421)、PCGSGCHHHHHH(配列番号422)、PCPPPCHHHHHH(配列番号423)、PCPPPPPHHHHHH(配列番号424)およびPCGSGSGCHHHHHH(配列番号425)からなる群から選択される、請求項7に記載のポリペプチド。
- C末端部分におけるシステインが異種部分にコンジュゲートする、請求項7〜9および11の何れかに記載のポリペプチド。
- 異種部分が検出可能部分である、請求項12に記載のポリペプチド。
- 異種部分が薬物部分であり、10Fn3ドメインと薬物部分が薬物コンジュゲートを形成する、請求項12に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜12の何れかに記載のポリペプチドを含む薬物コンジュゲートであって、薬物部分が、リンカーにより10Fn3ドメインにコンジュゲートしている、薬物コンジュゲート。
- リンカーがヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィドまたはペプチジルリンカーである、請求項15に記載の薬物コンジュゲート。
- ペプチジルリンカーがVal−Cit、Ala−Val、Val−Ala−Val、Lys−Lys、Pro−Val−Gly−Val−Val(配列番号467)、Ala−Asn−Val、Val−Leu−Lys、Ala−Ala−Asn、Cit−Cit、Val−Lys、Lys、Cit、SerまたはGluである、請求項16に記載の薬物コンジュゲート。
- 薬物部分が細胞毒性薬物である、請求項15〜17の何れかに記載の薬物コンジュゲート。
- Adxが配列番号110〜127からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項21に記載の薬物コンジュゲート。
- 請求項1〜12の何れかに記載のポリペプチドまたは請求項15〜22の何れかに記載の薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜11の何れかに記載のポリペプチドをコードする、単離核酸分子。
- 請求項1〜11の何れかのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、発現ベクター。
- 請求項1〜11の何れかのポリペプチドをコードする核酸を含む、細胞。
- 請求項1〜11の何れかに記載のポリペプチドを製造する方法であって、請求項26に記載の細胞を該ポリペプチドの発現に適当な条件下培養し、該ポリペプチドを精製することを含む、方法。
- 対象におけるグリピカン−3疾患または障害を軽減または阻止することにおける使用のための、請求項23に記載の医薬組成物。
- グリピカン−3疾患または障害が癌である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 癌が肝細胞癌、メラノーマ、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、卵巣癌または肺扁平上皮癌である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜23の何れかに記載のポリペプチド、薬物コンジュゲートまたは医薬組成物および使用指示を含む、キット。
- サンプルと請求項1〜13の何れかに記載のポリペプチドを接触させ、ポリペプチドのグリピカン−3への結合を検出または測定することを含む、サンプルにおけるグリピカン−3を検出または測定する方法。
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