CN117425678A - 抗gpc3抗体、多特异性抗体和使用方法 - Google Patents
抗gpc3抗体、多特异性抗体和使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117425678A CN117425678A CN202280029316.6A CN202280029316A CN117425678A CN 117425678 A CN117425678 A CN 117425678A CN 202280029316 A CN202280029316 A CN 202280029316A CN 117425678 A CN117425678 A CN 117425678A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- amino acid
- acid sequence
- seq
- chain variable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 143
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 201
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 199
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 199
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 claims abstract description 112
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 110
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 claims abstract description 102
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 334
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 228
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 181
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 134
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 133
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 59
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 59
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 59
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 55
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 52
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 51
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 46
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 41
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 22
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035610 Pleural Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 6
- 201000003437 pleural cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 49
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 43
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 41
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 39
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 38
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 35
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 32
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 32
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 30
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 30
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 19
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 18
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 17
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 17
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 17
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 16
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 16
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 16
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 16
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 15
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 15
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 15
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 14
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 13
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 12
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 12
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 12
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 12
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 12
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- -1 VHH-Fc Proteins 0.000 description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 11
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 11
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 11
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 10
- 102000048373 human GPC3 Human genes 0.000 description 10
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 10
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 10
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 10
- 238000012552 review Methods 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 9
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 9
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 8
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 8
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N Gly-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 8
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 8
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 8
- UQCNIMDPYICBTR-KYNKHSRBSA-N Thr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O UQCNIMDPYICBTR-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 8
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 8
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 8
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 8
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 8
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 8
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 8
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 8
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 8
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 7
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 7
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 7
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 7
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- AKHDFZHUPGVFEJ-YEPSODPASA-N Thr-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AKHDFZHUPGVFEJ-YEPSODPASA-N 0.000 description 7
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 7
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 7
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 7
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- OPZJWMJPCNNZNT-DCAQKATOSA-N Ala-Leu-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N OPZJWMJPCNNZNT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N Ala-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- AUFACLFHBAGZEN-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O AUFACLFHBAGZEN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 6
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 6
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- DQTIWTULBGLJBL-DCAQKATOSA-N Asn-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DQTIWTULBGLJBL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 6
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 6
- PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N Asp-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- JKDBRTNMYXYLHO-JYJNAYRXSA-N Gln-Tyr-Leu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JKDBRTNMYXYLHO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N Glu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 6
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 6
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 6
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 6
- GECLQMBTZCPAFY-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N GECLQMBTZCPAFY-PEFMBERDSA-N 0.000 description 6
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 6
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N Leu-Pro-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 6
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 6
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 6
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 6
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 6
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 6
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 6
- MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asn Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC(N)=O)C)CO MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 6
- WBINSDOPZHQPPM-AVGNSLFASA-N Ser-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O WBINSDOPZHQPPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 6
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 6
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 6
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 6
- SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 6
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 6
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 6
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 6
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 6
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 6
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 5
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 5
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N Glu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 5
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- LAGPXKYZCCTSGQ-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LAGPXKYZCCTSGQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 5
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 5
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 5
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N Thr-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 5
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 5
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 5
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 5
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 5
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 4
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N Arg-Gly-Gly Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- YKBHOXLMMPZPHQ-GMOBBJLQSA-N Arg-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKBHOXLMMPZPHQ-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 3
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 3
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N Asn-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 3
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N Asp-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N Gln-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 3
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 3
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- DLTCGJZBNFOWFL-LKTVYLICSA-N His-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N DLTCGJZBNFOWFL-LKTVYLICSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- QSPLUJGYOPZINY-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asp-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QSPLUJGYOPZINY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- 229940123309 Immune checkpoint modulator Drugs 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 3
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 3
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 101100337463 Mus musculus Gpc3 gene Proteins 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 3
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 3
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 3
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 3
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 3
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 3
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 3
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 3
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 3
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 3
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 3
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 3
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 3
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- JKRPBTQDPJSQIT-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O JKRPBTQDPJSQIT-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MSBDSTRUMZFSEU-PEFMBERDSA-N Asn-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MSBDSTRUMZFSEU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OWUCNXMFJRFOFI-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OWUCNXMFJRFOFI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- BXUHCIXDSWRSBS-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BXUHCIXDSWRSBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HKEZZWQWXWGASX-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HKEZZWQWXWGASX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102100027209 CD2-associated protein Human genes 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- UEHCDNYDBBCQEL-CIUDSAMLSA-N Cys-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N UEHCDNYDBBCQEL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N Gln-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- UICOTGULOUGGLC-NUMRIWBASA-N Gln-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UICOTGULOUGGLC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N Gln-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 2
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N Glu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- ZSIDREAPEPAPKL-XIRDDKMYSA-N Glu-Trp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZSIDREAPEPAPKL-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- FUTAPPOITCCWTH-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FUTAPPOITCCWTH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SUDUYJOBLHQAMI-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SUDUYJOBLHQAMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LXXLEUBUOMCAMR-NKWVEPMBSA-N Gly-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O LXXLEUBUOMCAMR-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N Gly-Met-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- FIMNVXRZGUAGBI-AVGNSLFASA-N His-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FIMNVXRZGUAGBI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000655352 Homo sapiens Telomerase reverse transcriptase Proteins 0.000 description 2
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N Ile-Gly-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- WOEDRPCHKPSFDT-MXAVVETBSA-N Lys-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N WOEDRPCHKPSFDT-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MTBLFIQZECOEBY-IHRRRGAJSA-N Lys-Met-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O MTBLFIQZECOEBY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 2
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N Phe-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 2
- MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- JWQWPTLEOFNCGX-AVGNSLFASA-N Phe-Glu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JWQWPTLEOFNCGX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- ZSLFCBHEINFXRS-LPEHRKFASA-N Ser-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZSLFCBHEINFXRS-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 2
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 2
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 2
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N Thr-Val-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 2
- TVOGEPLDNYTAHD-CQDKDKBSSA-N Tyr-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TVOGEPLDNYTAHD-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N Tyr-Pro-Glu Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- YDPFWRVQHFWBKI-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N YDPFWRVQHFWBKI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 2
- 101710127857 Wilms tumor protein Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 2
- SRHNADOZAAWYLV-XLMUYGLTSA-N alpha-L-Fucp-(1->2)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)O[C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O2)O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O SRHNADOZAAWYLV-XLMUYGLTSA-N 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 102000036215 folic acid binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091011001 folic acid binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012516 mab select resin Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBDSRWGVYNDHL-XNJNKMBASA-N (2S,4R,5S,6S)-2-[(2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(E,2R,3S)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-5-amino-6-[(1S,2R)-2-[(2S,4R,5S,6S)-5-amino-2-carboxy-4-hydroxy-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxan-2-yl]oxy-1,3-dihydroxypropyl]-4-hydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]3NC(C)=O)[C@H](O[C@@]3(C[C@@H](O)[C@H](N)[C@H](O3)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]3(C[C@@H](O)[C@H](N)[C@H](O3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC RJBDSRWGVYNDHL-XNJNKMBASA-N 0.000 description 1
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SCAKQYSGEIHPLV-IUCAKERBSA-N (4S)-4-[(2-aminoacetyl)amino]-5-[(2S)-2-(carboxymethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-5-oxopentanoic acid Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SCAKQYSGEIHPLV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SRNFODIJXVPXHO-FSJWMSIRSA-N (4r,4ar,5'r,7r,8r,8as)-5'-(furan-3-yl)-4,7-dimethylspiro[1,3,4,4a,5,6,7,8a-octahydronaphthalene-8,3'-oxolane]-2,2'-dione Chemical compound C=1([C@H]2C[C@@]3(C(O2)=O)[C@H](C)CC[C@H]2[C@@H]3CC(=O)C[C@H]2C)C=COC=1 SRNFODIJXVPXHO-FSJWMSIRSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanehydrazide Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)NN)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CNQAFFMNJIQYGX-DRZSPHRISA-N Ala-Phe-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 CNQAFFMNJIQYGX-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QKHWNPQNOHEFST-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O QKHWNPQNOHEFST-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- NONSEUUPKITYQT-BQBZGAKWSA-N Arg-Asn-Gly Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N)CN=C(N)N NONSEUUPKITYQT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MTANSHNQTWPZKP-KKUMJFAQSA-N Arg-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O MTANSHNQTWPZKP-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N Arg-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GIMTZGADWZTZGV-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N GIMTZGADWZTZGV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- HZPSDHRYYIORKR-WHFBIAKZSA-N Asn-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HZPSDHRYYIORKR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N Asn-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- XZFONYMRYTVLPL-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XZFONYMRYTVLPL-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- WQAOZCVOOYUWKG-LSJOCFKGSA-N Asn-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WQAOZCVOOYUWKG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- VHWNKSJHQFZJTH-FXQIFTODSA-N Asp-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VHWNKSJHQFZJTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RATOMFTUDRYMKX-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RATOMFTUDRYMKX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108091016585 CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010264 Condition aggravated Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- SRNFODIJXVPXHO-UHFFFAOYSA-N Crotonin Natural products CC1CC(=O)CC2C1CCC(C)C2(C(O1)=O)CC1C=1C=COC=1 SRNFODIJXVPXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEIQMGZRFFSRD-XVYDVKMFSA-N Cys-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XEEIQMGZRFFSRD-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N Cys-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N Cys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AFYGNOJUTMXQIG-FXQIFTODSA-N Cys-Met-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)N AFYGNOJUTMXQIG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DXSBGVKEPHDOTD-UBHSHLNASA-N Cys-Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N DXSBGVKEPHDOTD-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- VIOQRFNAZDMVLO-NRPADANISA-N Cys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIOQRFNAZDMVLO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241001673391 Entandrophragma candollei Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010042634 F2A4-K-NS peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- 101710160621 Fusion glycoprotein F0 Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000713813 Gibbon ape leukemia virus Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N Gln-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- INFBPLSHYFALDE-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O INFBPLSHYFALDE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N Glu-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- OJGLIOXAKGFFDW-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N OJGLIOXAKGFFDW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PCBBLFVHTYNQGG-LAEOZQHASA-N Glu-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PCBBLFVHTYNQGG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JGHNIWVNCAOVRO-DCAQKATOSA-N Glu-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JGHNIWVNCAOVRO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- VGBSZQSKQRMLHD-MNXVOIDGSA-N Glu-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VGBSZQSKQRMLHD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- HJTSRYLPAYGEEC-SIUGBPQLSA-N Glu-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HJTSRYLPAYGEEC-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MXXXVOYFNVJHMA-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN MXXXVOYFNVJHMA-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- WRFOZIJRODPLIA-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O WRFOZIJRODPLIA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 1
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 1
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 244000041633 Grewia tenax Species 0.000 description 1
- 235000005612 Grewia tenax Nutrition 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IIVZNQCUUMBBKF-GVXVVHGQSA-N His-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 IIVZNQCUUMBBKF-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001057612 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001041117 Homo sapiens Hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 1
- 101000839661 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-64 Proteins 0.000 description 1
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N Ile-Asn-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N Ile-Glu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UQXADIGYEYBJEI-DJFWLOJKSA-N Ile-His-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N UQXADIGYEYBJEI-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N Ile-Met-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- BKPPWVSPSIUXHZ-OSUNSFLBSA-N Ile-Met-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N BKPPWVSPSIUXHZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N Ile-Ser-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100028321 Immunoglobulin heavy variable 3-64 Human genes 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GPXFZVUVPCFTMG-AVGNSLFASA-N Leu-Arg-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C GPXFZVUVPCFTMG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RIMMMMYKGIBOSN-DCAQKATOSA-N Leu-Asn-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RIMMMMYKGIBOSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N Leu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N Leu-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N Leu-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SQXUUGUCGJSWCK-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N SQXUUGUCGJSWCK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- GFWLIJDQILOEPP-HSCHXYMDSA-N Lys-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N GFWLIJDQILOEPP-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- IHITVQKJXQQGLJ-LPEHRKFASA-N Met-Asn-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N IHITVQKJXQQGLJ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UOENBSHXYCHSAU-YUMQZZPRSA-N Met-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O UOENBSHXYCHSAU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XGIQKEAKUSPCBU-SRVKXCTJSA-N Met-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCSC)N XGIQKEAKUSPCBU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NLDXSXDCNZIQCN-ULQDDVLXSA-N Met-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)CC1=CC=CC=C1 NLDXSXDCNZIQCN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009812 Momordica cochinchinensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000018365 Momordica dioica Nutrition 0.000 description 1
- 241001590997 Moolgarda engeli Species 0.000 description 1
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 101150065403 NECTIN2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102100035488 Nectin-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010012255 Neural Cell Adhesion Molecule L1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000002834 Paulownia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N Phe-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KOUUGTKGEQZRHV-KKUMJFAQSA-N Phe-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KOUUGTKGEQZRHV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TXKWKTWYTIAZSV-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N TXKWKTWYTIAZSV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- BSHMIVKDJQGLNT-ACRUOGEOSA-N Phe-Lys-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BSHMIVKDJQGLNT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- MGLBSROLWAWCKN-FCLVOEFKSA-N Phe-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MGLBSROLWAWCKN-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N Phe-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 235000009074 Phytolacca americana Nutrition 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SZZBUDVXWZZPDH-BQBZGAKWSA-N Pro-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SZZBUDVXWZZPDH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N Pro-Glu-Phe Chemical compound N([C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N Pro-Ile-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N Pro-Met-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N Ser-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QFBNNYNWKYKVJO-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N QFBNNYNWKYKVJO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IXUGADGDCQDLSA-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IXUGADGDCQDLSA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UFKPDBLKLOBMRH-XHNCKOQMSA-N Ser-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O UFKPDBLKLOBMRH-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CJINPXGSKSZQNE-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CJINPXGSKSZQNE-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NIOYDASGXWLHEZ-CIUDSAMLSA-N Ser-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NIOYDASGXWLHEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000003874 Simpson-Golabi-Behmel syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N Sulfur-35 Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- XVNZSJIKGJLQLH-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O XVNZSJIKGJLQLH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- DGOJNGCGEYOBKN-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DGOJNGCGEYOBKN-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GYUUYCIXELGTJS-MEYUZBJRSA-N Thr-Phe-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O GYUUYCIXELGTJS-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XZUBGOYOGDRYFC-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XZUBGOYOGDRYFC-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N Trp-Asn-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 1
- STJXERBCEWQLKS-IHPCNDPISA-N Trp-Tyr-Cys Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 STJXERBCEWQLKS-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- KDGFPPHLXCEQRN-STECZYCISA-N Tyr-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KDGFPPHLXCEQRN-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YRBHLWWGSSQICE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YRBHLWWGSSQICE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- AKRHKDCELJLTMD-BVSLBCMMSA-N Tyr-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N AKRHKDCELJLTMD-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- KLOZTPOXVVRVAQ-DZKIICNBSA-N Tyr-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 KLOZTPOXVVRVAQ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- REJBPZVUHYNMEN-LSJOCFKGSA-N Val-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N REJBPZVUHYNMEN-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- HNWQUBBOBKSFQV-AVGNSLFASA-N Val-Arg-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N HNWQUBBOBKSFQV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZMDCGGKHRKNWKD-LAEOZQHASA-N Val-Asn-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZMDCGGKHRKNWKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- SRWWRLKBEJZFPW-IHRRRGAJSA-N Val-Cys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N SRWWRLKBEJZFPW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N Val-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- UZFNHAXYMICTBU-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N UZFNHAXYMICTBU-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N Val-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N Val-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N Xenon-133 Chemical compound [133Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 230000006786 activation induced cell death Effects 0.000 description 1
- 230000013564 activation of immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010045350 alanyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010021908 aspartyl-aspartyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150039713 gpc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000043381 human DUSP5 Human genes 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010034507 methionyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010065135 phenylalanyl-phenylalanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000029610 recognition of host Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 231100000847 severe hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M sodium;1-[6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCCC[C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1 JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N thallium-201 Chemical compound [201Tl] BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/303—Liver or Pancreas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/35—Valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本披露提供了与GPC3结合的抗体和抗体衍生物及其使用方法。该抗体或抗体衍生物包含与GPC3结合的单结构域抗体。该抗体衍生物是与GPC3和另外的抗原例如4‑1BB结合的多特异性抗体。
Description
本申请要求2021年4月23日提交的国际专利申请号PCT/CN 2021/089248的优先权。
技术领域
本披露涉及与GPC3结合的抗体和抗体衍生物及其使用方法。在某些实施例中，抗体衍生物是与GPC3和额外抗原(例如4-1BB)结合的多特异性抗体。
背景技术
磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)是一种GPI连接的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和细胞表面癌胚蛋白，在超过70％的肝细胞癌(HCC)活检中高度表达。GPC3阳性HCC患者的无病存活率显著低于GPC3阴性HCC患者。GPC3也以可溶性GPC3(sGPC3)的形式存在于HCC患者的外周血中，但不存在于健康成人的肝组织、脂肪肝的病理样品或肝硬化、肝炎或损伤的肝脏中，这表明GPC3是比甲胎蛋白(AFP)更可靠的肿瘤标记物。GPC3还在多种儿科癌症上表达，例如肝细胞癌、大多数儿科肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、横纹肌样瘤、某些生殖细胞肿瘤亚型和少数横纹肌肉瘤。此外，GPC3基因突变导致辛普森变异综合征(Simpson-Golabi-BehmelSyndrome)，这是一种X连锁过度生长疾病，易发展为表达GPC3的癌症，包括肝母细胞瘤和肾母细胞瘤。因此，本领域需要开发靶向GPC3用于癌症治疗的治疗分子和方法。
4-1BB(也称为CD137和TNFRSF9)是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRS)的跨膜蛋白。4-1BB存在于各种免疫细胞中，包括活化的NK和NKT细胞、T细胞和树突状细胞(DC)。对鼠和人T细胞的研究表明，4-1BB可以促进细胞增殖、存活和细胞因子产生。此外，4-1BB激动剂抗体可以增加共刺激分子表达并增强溶细胞性T淋巴细胞应答，从而在各种模型中产生抗肿瘤功效。
单克隆抗体、抗体-药物缀合物、双特异性抗体、溶细胞性T淋巴细胞和CAR T细胞已被描述为潜在的治疗选择。其中，抗GPC3/CD3双特异性T细胞重定向抗体(例如ERY974)已被引入并在临床前动物模型和人类试验中进行了测试。然而，本领域仍然需要安全有效的抗GPC3单特异性和多特异性抗体来治疗GPC3相关癌症。
发明内容
本披露提供了以高亲和力特异性结合GPC3的分离的单克隆抗体和抗体衍生物，包括单特异性抗GPC3抗体和结合GPC3和一种或多种另外的靶标的多特异性抗体。在某些实施例中，本文披露的抗体或抗体衍生物包含与GPC3结合的单结构域抗体。本披露还提供了制备和使用本文披露的抗体和抗体衍生物以及包含这些抗体和抗体衍生物的药物组合物的方法，例如用于治疗疾病和障碍，例如癌症。本发明部分基于与GPC3结合的新型单结构域抗体的发现，该抗体可以靶向肿瘤细胞和/或增加针对肿瘤细胞的免疫应答，从而提供改进的抗肿瘤功效。
本披露提供了一种与GPC3和4-1BB结合的多特异性抗体。在某些实施例中，该多特异性抗体包含：i)第一抗原结合部分，其包含含有与GPC3结合的单结构域抗体的抗GPC3抗体；和ii)第二抗原结合部分，其包含与4-1BB结合的抗4-1BB抗体。
在某些实施例中，单结构域抗体包含VHH。在某些实施例中，单结构域抗体或VHH包含重链可变区(VH)。在某些实施例中，单结构域抗体以1x10-7M或更小的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以5x10-8M或更小的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以1x10-8M或更小的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-10M至约5x10-8M的KD与GPC3结合。
在某些实施例中，该单结构域抗体与包含重链可变区的参考单结构域抗体交叉竞争结合GPC3，该重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:2中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和包含SEQ ID NO:3中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3，或包含SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和包含SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3。在某些实施例中，单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含：a)重链可变区CDR1，其包含SEQ IDNO:1和5中任一个的氨基酸序列，或该氨基酸序列的包含至多约3个氨基酸取代的变体；b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2和6中任一个的氨基酸序列，或该氨基酸序列的包含至多约3个氨基酸取代的变体；和c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:3和7中任一个的氨基酸序列，或该氨基酸序列的包含至多约3个氨基酸取代的变体。在某些实施例中，该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域，其中该CDR1结构域、该CDR2结构域和该CDR3结构域分别包含参考重链可变区中包含的CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域，该参考重链可变区包含选自由SEQ ID NO:4、8和12组成的组的氨基酸序列。在某些实施例中，该单结构域抗体包含含有SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ ID NO:2中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:3中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3。在某些实施例中，该单结构域抗体包含含有SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ ID NO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3。在某些实施例中，该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含与选自由SEQ ID NO:4、8和12组成的组的氨基酸序列具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施例中，该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:4中所示氨基酸序列。在某些实施例中，该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:8中所示氨基酸序列。在某些实施例中，该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:12中所示氨基酸序列。在某些实施例中，该单结构域抗体包含人源化框架。
在某些实施例中，第二抗原结合部分包含与参考抗4-1BB抗体交叉竞争的抗4-1BB抗体，该抗体包含：a)重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:51中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:52中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ IDNO:53中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ IDNO:54中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:55中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:56中所示氨基酸序列的CDR-L3；或b)重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:61中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:62中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:63中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:64中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:65中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:66中所示氨基酸序列的CDR-L3。在某些实施例中，第二抗原结合部分包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ IDNO:51中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:52中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:53中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:54中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:55中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:56中所示氨基酸序列的CDR-L3。在某些实施例中，第二抗原结合部分包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:61中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:62中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ IDNO:63中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ IDNO:64中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:65中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:66中所示氨基酸序列的CDR-L3。在某些实施例中，第二抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:57中所示氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:58中所示氨基酸序列。在某些实施例中，第二抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:67中所示氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:68中所示氨基酸序列。在某些实施例中，第二抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:77中所示氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:78中所示氨基酸序列。在某些实施例中，抗4-1BB抗体包含人源化抗体。
在某些实施例中，第二抗原结合部分包含抗4-1BB抗体，该抗体包含两条抗体重链和两条抗体轻链。在某些实施例中，第一抗原结合部分包含一个或多个抗GPC3抗体。在某些实施例中，第一抗原结合部分包含两个抗GPC3抗体。在某些实施例中，两条抗4-1BB轻链中的至少一条的C末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB轻链中的每条的C末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB轻链中的至少一条的N末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB轻链中的每条的N末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB重链中的至少一条的C末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB重链中的每条的C末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB重链中的至少一条的N末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB重链中的每条的N末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。
在某些实施例中，第一抗原结合部分通过接头与第二抗原结合部分连接。在某些实施例中，接头是肽接头。在某些实施例中，肽接头包含约4至约30个氨基酸。在某些实施例中，肽接头包含选自由SEQ ID NO:16-50组成的组的氨基酸序列。
在某些实施例中，第二抗原结合部分的抗4-1BB抗体包含选自下组的Fc区，该组由以下组成：IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的Fc区。在某些实施例中，第二抗原结合部分的抗4-1BB抗体包含选自下组的Fc区，该组由以下组成：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区。在某些实施例中，Fc区包含人Fc区。在某些实施例中，Fc区包含IgG1 Fc区。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含S267E和L328F的突变。在某些实施例中，Fc区包含IgG4 Fc区。在某些实施例中，IgG4 Fc区包含S228P突变。在某些实施例中，多特异性抗体是双特异性抗体。
在某些实施例中，该多特异性抗体包含：i)第一抗原结合部分，其包含单结构域抗GPC3抗体，该抗体包含含有SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含SEQ IDNO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2、和包含SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；和ii)第二抗原结合部分，其包含抗4-1BB抗体，该抗体包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含(1)包含SEQ ID NO:51中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:52中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:53中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:54中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:55中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:56中所示氨基酸序列的CDR-L3。在某些实施例中，该多特异性抗体包含：i)第一抗原结合部分，其包含单结构域抗GPC3抗体，该抗体包含含有SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含SEQID NO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2、和包含SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；和ii)第二抗原结合部分，其包含抗4-1BB抗体，该抗体包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含(1)包含SEQ ID NO:61中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ IDNO:62中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:63中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:64中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:65中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:66中所示氨基酸序列的CDR-L3。
在某些实施例中，该多特异性抗体包含含有SEQ ID NO:81中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。在某些实施例中，多特异性抗体包含含有SEQ ID NO:82中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。在某些实施例中，多特异性抗体包含含有SEQ ID NO:83中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。在某些实施例中，多特异性抗体包含含有SEQ ID NO:84中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。
本披露提供了包含与治疗剂连接的本文披露的任何多特异性抗体的免疫缀合物。在某些实施例中，治疗剂是细胞毒素或放射性同位素。
本披露提供了一种药物组合物，其包含a)本文披露的任何多特异性抗体、本文披露的任何免疫缀合物或本文披露的任何免疫应答细胞，以及b)药学上可接受的载剂。
本披露还提供了编码本文披露的任何多特异性抗体的核酸、包含本文披露的任何核酸的载体以及包含本文披露的任何核酸或载体的宿主细胞。
本披露提供了一种制备本文披露的多特异性抗体的方法，该方法包括在本文披露的宿主细胞中表达多特异性抗体并从宿主细胞中分离该多特异性抗体。
本披露还提供了一种减轻受试者肿瘤负荷的方法。在某些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的本文披露的多特异性抗体、本文披露的免疫缀合物或本文披露的药物组合物。在某些实施例中，该方法减少肿瘤细胞的数量。在某些实施例中，该方法减小肿瘤大小。在某些实施例中，该方法根除受试者的肿瘤。在某些实施例中，肿瘤表现出高微卫星不稳定性(MSI)。在某些实施例中，肿瘤选自下组，该组由以下组成：间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胸膜肿瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、子宫内膜癌、胃肿瘤、胆管癌、头颈癌、血液癌及其组合。
本披露提供了治疗和/或预防癌症或延长癌症受试者存活期的方法。在某些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的本文披露的多特异性抗体、本文披露的免疫缀合物或本文披露的药物组合物。在某些实施例中，癌症表现出高微卫星不稳定性(MSI)。在某些实施例中，癌症选自下组，该组由以下组成：间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胸膜肿瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、子宫内膜癌、胃肿瘤、胆管癌、头颈癌、血液癌及其组合。
本披露还提供了本文披露的用作药物的任何多特异性抗体和/或药物组合物。本披露还提供了本文披露的用于治疗癌症的任何多特异性抗体和/或药物组合物。在某些实施例中，癌症表现出高微卫星不稳定性(MSI)。在某些实施例中，癌症选自下组，该组由以下组成：间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胸膜肿瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、子宫内膜癌、胃肿瘤、胆管癌、头颈癌、血液癌及其组合。
本披露提供了一种试剂盒，其包含本文披露的多特异性抗体、本文披露的免疫缀合物、本文披露的药物组合物、本文披露的核酸、本文披露的载体或本文披露的免疫应答细胞。在某些实施例中，试剂盒还包含用于治疗和/或预防赘生物的书面说明书。
附图说明
图1A和1B分别描绘了本文披露的GPC3分子和示例性抗GPC3 VHH抗体的示意图。图1A描绘了人GPC3分子的结构示意图，该分子由580个氨基酸和两个靠近C末端部分的硫酸乙酰肝素(HS)侧链组成。GPC3可以在Arg358和Cys359之间被弗林蛋白酶裂解，从而产生通过二硫键连接的40kDa的N末端亚基和30kDa的C末端亚基。图1B描绘了美洲驼衍生的VHH-Fc抗体结构(左图)和VHH结构模型示意图(右图)。
图2描绘了通过流式细胞术的两个顶部VHH-Fc克隆与HepG2肝癌细胞系的结合能力。HN3 VHH-Fc用作阳性对照。
图3A-3D描绘了通过ELISA测量的1B01 VHH-Fc、HN3 VHH-Fc和无岩藻糖基化(AF)1B01 VHH-Fc与人GPC3(3A)、食蟹猴GPC3(3B)、小鼠GPC3(3C)和人GPC3 C末端结构域(3D)的结合活性。
图4A和4B描绘了通过流式细胞术测量的抗GPC3抗体与HepG2(4A)和Hep3B肝癌细胞(4B)的全细胞结合。
图5描绘了使用人PBMC作为效应细胞和HeG2肝癌细胞作为靶细胞，通过细胞溶解百分比测量的抗GPC3抗体的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。
图6描绘了在抗GPC3 VHH抗体或媒介物对照处理下的HepG2肝癌小鼠模型的肿瘤生长曲线。
图7描绘了抗GPC3/4-1BB双特异性抗体的示意图结构，其中抗GPC31B01 VHH纳米抗体通过肽接头在每条重链的N末端与抗4-lBB IgG抗体融合。
图8A和8B描绘了通过流式细胞术测量的抗GPC3/4-1BB双特异性抗体与4-1BB转染的HEK 293T细胞(8A)和HepG2肝癌细胞(8B)的全细胞结合。
图9A和9B描绘了抗GPC3/4-1BB双特异性抗体在GPC3+肿瘤细胞不存在(9A)或存在(9B)的情况下激活4-1BB信号传导的能力。使用NF-KB荧光素酶报告基因测定法在表达人4-1BB的HEK293细胞中评估4-1BB活化。
图10描绘了在抗GPC3/4-1BB双特异性抗体、对照双特异性抗体或媒介物对照的处理下的HepG2肝癌小鼠模型的肿瘤生长曲线。
图11A-11C描绘了在抗GPC3/4-1BB双特异性抗体、乌瑞芦单抗(urelumab)类似物(抗4-1BB抗体)和同种型对照抗体处理下CT-26结肠癌小鼠模型的测定结果。图11A描绘了肿瘤生长曲线。图11B描绘了最后一剂抗体后7天血液中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。*：p值<0.05；**：p值<0.01。图11C描绘了处理下小鼠体重增加的百分比。
具体实施方式
本披露提供了以高亲和力特异性结合GPC3的分离的单克隆抗体和抗体衍生物，包括单特异性抗GPC3抗体和结合GPC3和一种或多种另外的靶标的多特异性抗体。在某些实施例中，本文披露的抗体或抗体衍生物包含与GPC3结合的单结构域抗体。本披露还提供了制备和使用本文披露的抗体和抗体衍生物以及包含这些抗体和抗体衍生物的药物组合物的方法，例如用于治疗疾病和障碍，例如癌症。本发明部分基于与GPC3结合的新型单结构域抗体的发现，该抗体可以靶向肿瘤细胞和/或增加针对肿瘤细胞的免疫应答，从而提供改进的抗肿瘤功效。
为了清楚起见而不是作为限制，本披露的主题的具体实施方式分为以下小节：
1.定义；
2.抗体和抗体衍生物；
3.使用方法；
4.药物配制品；以及
5.制品。
1.定义
本文提及的术语“抗体”包括全长抗体及其任何抗原结合片段(即抗体片段)。“抗体”可以是独立的分子或抗体衍生物的一部分。示例性抗体衍生物包括但不限于多特异性抗体(例如双特异性抗体)、抗原识别受体(例如嵌合抗原受体)、包含另外的蛋白质或非蛋白质部分的抗体缀合物(例如抗体-药物缀合物或聚合物包被的抗体)和包含抗体的其他多功能分子。
“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”是指与天然抗体结构相似或具有包含本文定义的Fc区的重链的抗体。在某些实施例中，全长抗体包含两条重链和两条轻链。在某些实施例中，轻链和重链的可变区负责抗原结合。重链和轻链的可变区可以分别称为“VH”和“VL”。两条链中的可变区通常包含三个高度可变的环，称为互补决定区(CDR)(包括LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3的轻链(LC)CDR，包括HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3的重链(HC)CDR)。本文披露的抗体和抗原结合片段的CDR边界可以通过公知的惯例来定义或鉴定，例如，下文所述的Kabat、Chothia、MacCallum、IMGT和AHo的惯例。重链或轻链的三个CDR被插入称为框架区(FR)的侧翼区段之间，它们比CDR更为保守，并形成了支持高变环的支架。重链和轻链的恒定区不参与抗原结合，但是表现出多种效应子功能。根据抗体重链恒定区的氨基酸序列将抗体分类。抗体的五种主要类别或同种型是IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别以存在α、δ、ε、γ和μ重链为特征。几种主要抗体类别分为亚类，例如IgG1(γ1重链)、IgG2(γ2重链)、IgG3(γ3重链)、IgG4(γ4重链)、IgA1(α1重链)或IgA2(α2重链)。在某些实施例中，全长抗体是糖基化的。在某些实施例中，全长抗体包含与其Fc区连接的聚糖。在某些实施例中，全长抗体包含支链聚糖。
如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、“抗体片段”和“抗体部分”是指保留与抗原特异性结合的能力的抗体的一个或多个片段。已表明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、双抗体、线性抗体、单链抗体分子(例如scFv和scFv-Fc)、单结构域抗体、VHH、VHH-Fc、纳米抗体、结构域抗体、二价结构域抗体、或结合抗原的抗体的任何其他片段或其组合。“VHH”是指从骆驼科动物中分离的单结构域抗体。在某些实施例中，VHH包含骆驼科动物重链抗体的重链可变区。在某些实施例中，VHH的大小不超过约25kDa。在某些实施例中，VHH的大小不超过约20kDa。在某些实施例中，VHH的大小不超过约15kDa。
与参考抗体“交叉竞争结合的抗体”是指在竞争测定中阻断参考抗体与其抗原的结合达50％以上的抗体，相反，在竞争测定中参考抗体阻断抗体与其抗原的结合达50％以上。在Antibodies[抗体],Harlow和Lane(Cold Spring Harbor Press[冷泉港实验室出版社],Cold Spring Harbor,NY[纽约冷泉港])中描述了示例性竞争测定法。
“Fv”是最小抗体片段，其含有完整抗原识别位点和抗原结合位点。该片段由紧密非共价缔合的一个重链可变区和一个轻链可变区的二聚体组成。从这两个结构域的折叠中发出六个高变环(重链和轻链各自中的3个环)，该高变环贡献用于抗原结合的氨基酸残基并赋予抗体与抗原结合特异性。然而，甚至单个可变结构域(或仅包含三个对抗原有特异性的CDR的半个Fv)可以识别并结合抗原，虽然有时以比完整结合位点更低的亲和力进行。
“单链Fv”(也缩写为“sFv”或“scFv”)是包含连接成单个多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。在一些实施例中，scFv多肽还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，该多肽接头使得scFv形成所希望的用于抗原结合的结构。关于scFv的综述，参见Plückthun,ThePharmacology ofMonoclonal Antibodies[单克隆抗体的药理学],第113卷,Rosenburg和Moore编辑,Springer-Verlag[施普林格出版社],纽约,第269-315页(1994)。
出于本文的目的，“受体人框架”或“人框架”是包含源自人免疫球蛋白框架或人共有框架的轻链可变结构域(VL)框架或重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列的框架。“源自”人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者可以包含氨基酸序列变化。在某些实施例中，氨基酸变化的数目是10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少、3个或更少、或2个或更少。在某些实施例中，VL受体人框架与VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列在序列方面是相同的。
“亲和力”是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，抗原)之间非共价相互作用的总和的强度。除非另外指明，如本文所用，“结合亲和力”是指内部结合亲和力，其反映出结合对(例如，抗体与抗原)的成员之间1:1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可以由解离常数(KD)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法(包括本文所述的那些)测量。下面描述了用于测量结合亲和力的特定说明性和示例性实施例。
“亲和力成熟的”抗体是指与不具有这种改变的亲本抗体相比，在一个或多个CDR或高变区(HVR)中具有一个或多个改变的抗体，该改变提供了抗体对抗原的改善的亲和力。
如本文所用，“GPC3”、“GPC3蛋白”或“GPC3多肽”是指来自任何脊椎动物来源(包括哺乳动物，例如灵长类动物(例如人和食蟹猴))的任何GPC3多肽、或其任何片段，并且可以任选地包含至多一个、至多两个、至多三个、至多四个、至多五个、至多六个、至多七个、至多八个、至多九个或至多十个氨基酸取代、添加和/或缺失。该术语包括全长、未加工的GPC3以及在细胞中加工产生的任何形式的GPC3。该术语还包括天然存在的GPC3变体，例如剪接变体或等位基因变体。在某些实施例中，GPC3多肽包含或具有与具有以下NCBI参考号的序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或至少约100％同源性或同一性的氨基酸序列：NP_001158089.1、NP_001158090.1、NP_001158091.1、NP_004475.1或XP_016884902.1(本文的同源性可使用标准软件如BLAST或FASTA确定)。在某些实施例中，GPC3多肽包含或具有作为SEQ ID NO:14的整体或连续部分的氨基酸序列。
术语“GPC3的ECD”是指GPC3的胞外结构域。在某些实施例中，ECD是N末端ECD。在某些实施例中，ECD是C末端ECD。在某些实施例中，示例性GPC3多肽的C末端ECD可包含SEQ IDNO:15中所示的氨基酸序列。
术语“抗GPC3抗体”和“结合GPC3的抗体”是指能够以足够的亲和力结合GPC3的抗体，使得该抗体可用作靶向GPC3的诊断剂和/或治疗剂。在一个实施例中，抗GPC3抗体与无关的、非GPC3蛋白的结合程度小于该抗体与GPC3结合的约10％，例如通过表面等离子体共振测定法所测量的。在某些实施例中，与GPC3结合的抗体具有以下解离常数(KD)：<约1μM，<约100nM，<约10nM，<约1nM，<约0.1nM，<约0.01nM或<约0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-12M，例如10-9M至10-10M)。在某些实施例中，抗GPC3抗体结合来自不同物种的GPC3中保守的GPC3表位。在某些实施例中，抗GPC3抗体结合在蛋白质的ECD中的GPC3上的表位。在某些实施例中，抗GPC3抗体结合在蛋白质的C末端ECD中的GPC3上的表位。
术语“嵌合”抗体是指这样的抗体，其中重链和/或轻链的一部分源自特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分源自不同来源或物种。在某些实施例中，本文披露的嵌合抗体包含骆驼科动物重链可变区和人Fc区。
如本文所用，术语“CDR”或“互补决定区”是指重链和/或轻链的可变区内的非连续抗原结合位点。这些特定区已经描述于：Kabat等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]252:6609-6616(1977)；Kabat等人,U.S.Dept.ofHealth and Human Services[美国卫生与公众服务部],“Sequences of proteins of immunological interest[具有免疫学意义的蛋白质序列]”(1991)；Chothia等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]196:901-917(1987)；Al-Lazikani B.等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],273:927-948(1997)；MacCallum等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]262:732-745(1996)；Abhinandan和Martin,Mol.Immunol.[分子免疫学],45:3832-3839(2008)；Lefranc M.P.等人,Dev.Comp.Immunol.[发育与比较免疫学],27:55-77(2003)；以及Honegger和Plückthun,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],309:657-670(2001)，其中定义包括当彼此比较时氨基酸残基的重叠或子集。然而，应用任一定义来指代抗体或移植的抗体或其变体的CDR旨在落入如本文定义和使用的术语的范围内。涵盖如上述每篇参考文献定义的CDR的氨基酸残基列于下表1中作为比较。CDR预测算法和接口是本领域已知的，包括例如Abhinandan和Martin,Mol.Immunol.[分子免疫学],45:3832-3839(2008)；Ehrenmann F.等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究],38:D301-D307(2010)；和Adolf-Bryfogle J.等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究],43:D432-D438(2015)。在本段中引用的参考文献的内容通过引用以其整体并入本文，以用于本申请中并且可能包含在本文的一项或多项权利要求中。
表1：CDR定义
| Kabat1 | Chothia2 | MacCallum3 | IMGT4 | AHo5 | |
| VHCDR1 | 31-35 | 26-32 | 30-35 | 27-38 | 25-40 |
| VHCDR2 | 50-65 | 53-55 | 47-58 | 56-65 | 58-77 |
| VHCDR3 | 95-102 | 96-101 | 93-101 | 105-117 | 109-137 |
| VLCDR1 | 24-34 | 26-32 | 30-36 | 27-38 | 25-40 |
| VLCDR2 | 50-56 | 50-52 | 46-55 | 56-65 | 58-77 |
| VLCDR3 | 89-97 | 91-96 | 89-96 | 105-117 | 109-137 |
1残基编号遵循Kabat等人的命名法(同上)。
2残基编号遵循Chothia等人的命名法(同上)。
3残基编号遵循MacCallum等人的命名法(同上)。
4残基编号遵循Lefranc等人的命名法(同上)。
5残基编号遵循Honegger和Plückthun的命名法(同上)。
表述“如Kabat中的可变结构域残基编号”或“如Kabat中的氨基酸位置编号”及其变体是指用于上文Kabat等人的抗体汇编的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用这个编号系统，实际直链氨基酸序列可以含有对应于可变结构域的FR或CDR的缩短或插入的更少的或另外的氨基酸。例如，重链可变结构域可以包含在H2的残基52之后的单个氨基酸插入(根据Kabat的残基52a)以及在重链FR残基82之后的插入残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。可以通过在抗体序列与“标准”Kabat编号序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。
在某些实施例中，涵盖单结构域抗体(例如，本文披露的单结构域抗GPC3抗体)的CDR的氨基酸残基是根据上文Lefranc等人的IMGT命名法定义的。在某些实施例中，涵盖全长抗体的CDR的氨基酸残基是根据上文Kabat等人的Kabat命名法定义的。在某些实施例中，免疫球蛋白重链例如Fc区中的残基编号是如上文Kabat等人所述的EU索引的编号。“如Kabat所述的EU索引”是指人IgG1 EU抗体的残基编号。
“框架”或“FR”是指除了本文定义的CDR残基以外的那些可变结构域残基。
“人源化”抗体是指包含来自非人CDR/HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施例中，人源化抗体将包括基本上至少一个、并且典型地两个可变结构域的全部，其中HVR/CDR的全部或基本上全部对应于非人类抗体的那些，并且FR的全部或基本上全部对应于人类抗体的那些。人源化抗体可任选地包含源自人抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如非人抗体)的“人源化形式”是指已经人源化的抗体。
“人抗体”是具有氨基酸序列的抗体，该氨基酸序列对应于由人产生的抗体的氨基酸序列和/或已经使用本文披露的任何用于制备人抗体的技术制备。人抗体的此定义特别排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术(包括噬菌体展示文库)产生人抗体。Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],227:381(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],222:581(1991)。也可用于制备人单克隆抗体的是在Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy[单克隆抗体和癌症疗法],Alan R.Liss,第77页(1985)；Boerner等人,J.Immunol.[免疫学杂志],147(1):86-95(1991)中描述的方法。另请参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.[当代药理学观点],5:368-74(2001)。人抗体可以通过将抗原施用至已被修饰以响应抗原攻击而产生这种抗体但其内源基因座已失效的转基因动物(例如已免疫的xenomice)来制备(参见例如关于XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584)。还参见，例如，关于通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体的Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊],103:3557-3562(2006)。
将“关于本文鉴定的多肽和抗体序列的氨基酸序列同一性百分比(％)”或“同源性”定义为在比对序列(考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分)后，候选序列中与所比较多肽中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。出于确定氨基酸序列同一性百分比的目的，可以用本领域技术中的多种方式来实现比对，例如使用公众可得的计算机软件，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign(DNASTAR)或MUSCLE软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括需要在被比较序列的全长范围实现最大比对的任何算法。然而，出于本文的目的，使用序列比较计算机程序MUSCLE生成氨基酸序列同一性％值(Edgar,R.C.,Nucleic Acids Research[核酸研究]32(5):1792-1797,2004；Edgar,R.C.,BMCBioinformatics[BMC生物信息学]5(1):113,2004)。
“同源的”是指两个多肽之间或两个核酸分子之间的序列相似性或序列同一性。当两个比较序列中两个的一个位置被相同的碱基或氨基酸单体亚基占据时，例如，如果两个DNA分子中的每一个的一个位置被腺嘌呤占据，则该分子在该位置是同源的。两个序列之间的同源性百分比是两个序列共享的匹配或同源位置数除以比较的位置数乘以100的函数。例如，如果两个序列中10个位置中的6个是匹配或同源的，那么两个序列是60％同源的。举例来说，DNA序列ATTGCC和TATGGC具有50％的同源性。通常，当两个序列比对以给出最大同源性时进行比较。
术语“恒定结构域”是指免疫球蛋白分子的一部分，其相对于免疫球蛋白的另一部分，即可变结构域，具有更保守的氨基酸序列，该氨基酸序列包含抗原结合位点。恒定结构域包含重链的CH1、CH2和CH3结构域(统称为CH)和轻链的CL结构域。
任何哺乳动物物种的抗体(例如免疫球蛋白)的“轻链”都可以根据其恒定结构域的氨基酸序列指定为两种明显不同的类型之一，分别称为kappa(“κ”)和lambda(“λ”)。
“CH1结构域”(也称为“H1”结构域的“C1”)通常从约氨基酸118延伸至约氨基酸215(EU编号系统)。
“铰链区”通常定义为IgG中对应于人IgG1的Glu216至Pro230的区域(Burton,Molec.Immunol.[分子免疫学]22:161-206(1985))。其他IgG同种型的铰链区可以通过将第一个和最后一个形成重链间S-S键的半胱氨酸残基置于相同位置而与IgG1序列比对。
人IgG Fc区(也称为“C2”结构域)的“CH2结构域”通常从约氨基酸231延伸至约氨基酸340。CH2结构域是独特的，因为其不与另一个结构域紧密配对。而是，两个N连接的支链碳水化合物链插入完整天然IgG分子的两个CH2结构域之间。据推测，碳水化合物可以提供结构域-结构域配对的替代物并有助于稳定CH2结构域。Burton,Molec Immunol.22:161-206(1985)。
“CH3结构域”(也称为“C2”结构域)包含CH2结构域与Fc区的C末端之间的残基(即，从约氨基酸残基341到抗体序列的C末端)，通常在IgG的氨基酸残基446或447处)。
本文中的术语“Fc区”或“片段可结晶区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区域，包括天然序列Fc区和变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可以变化，但是通常将人IgG重链的Fc区定义为从Cys226位置处的氨基酸残基或从Pro230延伸至其羧基末端。可以例如在抗体的生产或纯化期间或通过对编码抗体重链的核酸进行重组工程化来去除Fc区的C末端赖氨酸(根据EU编号系统的残基447)。因此，完整抗体的组合物可以包括去除了所有K447残基的抗体群体，没有去除K447残基的抗体群体以及具有带有和不带有K447残基的抗体混合物的抗体群体。用于本文所述抗体的合适天然序列Fc区包括人IgG1、IgG2(IgG2A、IgG2B)、IgG3和IgG4。
“Fc受体”或“FcR”描述结合抗体的Fc区的受体。优选的FcR是天然人FcR。此外，优选的FcR是结合IgG抗体(γ受体)并包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体的FcR，包括等位基因变体和这些受体的剪接形式，FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，主要区别在于其胞质结构域。活化受体FcγRIIA在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制性受体FcγRIIB在其胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。(参见M.Annu.Rev.Immunol.[免疫学综述年鉴]15:203-234(1997)。FcR综述于Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.[免疫学综述年鉴]9:457-92(1991)；Capel等人,Immunomethods[免疫方法]4:25-34(1994)；和de Haas等人,J.Lab.Clin.Med.[实验室与临床医学杂志]126:330-41(1995).本文的术语“FcR”涵盖其他FcR，包括将来鉴定的FcR。
如本文所用，术语“表位”是指抗体或抗体衍生物所结合的抗原上的特定原子或氨基酸基团。如果两个抗体或抗原结合部分对抗原具有竞争性结合，则它们可以结合抗原内的相同表位。
如本文所用，术语“特异性结合”、“特异性识别”和“对……有特异性”是指可测量和可再现的相互作用，例如靶标与抗体或抗体部分之间的结合，其决定了在异质分子(包括生物分子)群体存在时靶标的存在。例如，特异性识别靶标(可以是表位)的抗体或抗体部分是与该靶标结合的抗体或抗体部分，其亲和力、亲合力、就绪性和/或持续时间长于与其他靶标的结合。在一些实施例中，抗体与不相关靶标的结合程度小于例如通过放射免疫测定(RIA)测量的抗体与靶标的结合程度的约10％。在一些实施例中，特异性结合靶标的抗体的解离常数(KD)≤10-5M、≤10-6M、≤10-7M、≤10-8M、≤10-9M、≤10-10M、≤10-11M、或≤10-12M。在一些实施例中，抗体特异性结合在来自不同物种的蛋白中为保守的蛋白的表位。在一些实施例中，特异性结合可以包括但不要求排他结合。抗体或抗原结合结构域的结合特异性可以通过本领域已知的方法通过实验确定。这类方法包括但不限于蛋白质印迹、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-、EIA-、BIACORETM-检验和肽扫描。
“分离的”抗体(或构建体)是已经从其生产环境的组分(例如天然或重组)中鉴定、分离和/或回收的抗体。在某些实施例中，分离的多肽在其生产环境中没有或基本上没有与所有其他组分缔合。
编码本文所述的构建体、抗体或其抗原结合片段的“分离的”核酸分子是与在其生产环境中从通常与其相关联的至少一种污染物核酸分子中鉴定并分离的核酸分子。在某些实施例中，分离的核酸没有或基本没有与生产环境有关的所有组分缔合。编码本文所述的多肽和抗体的分离的核酸分子的形式不同于天然存在的形式或背景。因此，分离的核酸分子不同于编码天然存在于细胞中的本文所述的多肽和抗体的核酸。分离的核酸包括通常包含核酸分子的细胞中所含的该核酸分子，但是该核酸分子存在于染色体外或与其天然染色体位置不同的染色体位置。
术语“控制序列”是指在特定宿主生物体中表达可操作地连接的编码序列所必需的DNA序列。例如，适用于原核生物的控制序列包括启动子、任选的操纵子序列和核糖体结合位点。已知真核细胞利用启动子、聚腺苷酸化信号和增强子。
当核酸与另一核酸序列处于功能关系时，该核酸是“可操作地连接的”。例如，如果将前序列或分泌性前导序列的DNA表达为参与多肽分泌的前蛋白，则该前序列或分泌性前导序列的DNA可操作地连接至该多肽的DNA；如果启动子或增强子影响编码序列的转录，则该启动子或增强子可操作地连接至该序列；或者如果核糖体结合位点被定位成使得有助于翻译，则该核糖体结合位点可操作地连接至编码序列。通常，“可操作地连接”意指所连接的DNA序列是连续的，并且在分泌性前导序列的情形下是连续的并处于阅读框中。然而，增强子不必需是连续的。通过在方便的限制位点处连接来实现连接。如果不存在此类位点，则根据常规实践使用合成的寡核苷酸衔接子或接头。
如本文所用，术语“载体”是指能够繁殖与其连接的另一核酸的核酸分子。该术语包括作为自我复制核酸结构的载体，以及掺入已引入其的宿主细胞基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。
如本文所用，术语“转染的”或“转化的”或“转导的”是指将外源核酸转移或引入宿主细胞的过程。“转染的”或“转化的”或“转导的”细胞是已经用外源核酸转染、转化或转导的细胞，该细胞包括原代受试者细胞及其子代。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可互换使用，是指已引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的子代。宿主细胞包括“转化体”和“转化细胞”，其包括原代转化细胞和从其衍生的子代，而与传代次数无关。子代的核酸含量可能与亲代细胞不完全相同，并且可能含有突变。具有与在原始转化细胞中筛选或选择的功能或生物学活性相同的功能或生物学活性的突变子代包括在本文中。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文可互换使用，是指哺乳动物，包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施例中，受试者是人。
药剂的“有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效达到所需治疗或预防结果的量。该特定剂量可以根据以下各项中的一种或多种来改变：所选择的特定药剂、随后的给药方案(无论它是否与其他化合物组合)、施用时间、成像的组织、以及其中携带它的物理递送系统。
本申请的物质/分子、激动剂或拮抗剂的“治疗有效量”可以根据例如疾病状态、年龄、性别和个体体重以及该物质/分子、激动剂或拮抗剂在个体中引发希望的应答的能力等因素而变化。治疗有效量也是该物质/分子、激动剂或拮抗剂的任何毒性或有害作用均被治疗有益作用所抵消的量。治疗有效量可以一次或多次施用来递送。
“预防有效量”是指以剂量计并且持续所需的时间段以实现所希望的预防结果的有效的量。典型地，但非必需的，因为预防的剂量是在疾病之前或早期在受试者体内使用的，所以这种预防有效量将小于治疗有效量。
如本文所用，“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益的或所希望的结果(包括临床结果)的方法。出于本申请的目的，有益的或所希望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：缓解由疾病引起的一种或多种症状、减少疾病的程度、稳定疾病(例如，预防或延迟疾病的恶化)、预防或延迟疾病的传播(例如，转移)、预防或延迟疾病的重现、延迟或减缓疾病的进展，改善疾病状态、提供疾病的缓解(部分或全部)、减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量、延迟疾病的进展、增加或改善生活质量、增加体重增长和/或延长存活。“治疗”还涵盖减少癌症的病理后果(像例如，肿瘤体积)。本申请的方法考虑了这些治疗方面中的任何一个或多个。“治疗”并不一定意味着所治疗的疾病将得到治愈。
应当理解，本文所述的本申请的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。
如本文所用，术语“约(about)”或“大约(approximately)”意指由本领域普通技术人员确定的特定值在可接受的误差范围之内，这将部分地取决于该值是怎样测定或确定的，即，受到测量系统的限制。在某些实施例中，“约”可以意指根据本领域的实践在3个或大于3个标准差之内。在某些实施例中，“约”可以表示给定值的至多20％(例如，至多10％、至多5％或至多1％)的范围。在某些实施例中，特别是对于生物学系统和方法，该术语可以意指在某一值的数量级内，例如在5倍内或在2倍内。
如本文所用，术语“调节”是指正向或负向变化。示例性调节包括约1％、约2％、约5％、约10％、约25％、约50％、约75％或约100％的变化。
如本文所用，术语“增加”是指正向地改变至少约5％。改变可以为约5％、约10％、约25％、约30％、约50％、约75％、约100％或更多。
如本文所用，术语“减少”是指负向地变化至少约5％。改变可以为约5％、约10％、约25％、约30％、约50％、约75％或甚至约100％。
本文使用的术语“约X-Y”具有与“约X至约Y”相同的含义。
当在本文和附带的权利要求中使用时，单数形式“一个/种(a)”、“或(or)”和“该(the)”包括复数指代物，除非上下文明确地指示其他的情况。
“效应子功能”是指归因于抗体的Fc区的那些生物学活性，其随抗体同种型不同而变化。抗体效应子功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)、Fc受体结合、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、吞噬作用、细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调和B细胞活化。
“免疫缀合物”是指缀合至一个或多个异源分子(包括但不限于细胞毒性剂)的抗体。
术语“药物配制品”是指这样的制剂，其处于允许包含其中的活性成分的生物学活性有效的形式，并且不含对配制品所施用的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。
如本文所用，“药学上可接受的载剂”是指药物配制品中除活性成分以外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的载剂包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
术语“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链的结构域，其参与抗体与抗原的结合。在某些实施例中，天然抗体的重链和轻链的可变结构域(分别为VH和VL)通常具有相似的结构，每个结构域包含四个保守框架区(FR)和三个CDR。(参见例如，Kindt等人KubyImmunology[库比免疫学],第61版,W.H.Freeman andCo.[W.H.弗里曼公司],第91页(2007).)单个VH或VL结构域可足以赋予抗原结合特异性。此外，可以使用VH或VL结构域从结合抗原的抗体中分离结合特定抗原的抗体，以分别筛选互补的VL或VH结构域的文库。参见例如，Portolano等人,J.Immunol.[免疫学杂志]150:880-887(1993)；Clarkson等人,Nature[自然]352:624-628(1991)。
如本文所用，术语“抗原识别受体”是指能够响应于其与抗原的结合而活化免疫应答细胞(例如T细胞)的受体。抗原识别受体的非限制性实例包括天然和修饰的T细胞受体(“TCR”)和嵌合抗原受体(“CAR”)。
如本文所用，术语“嵌合抗原受体”或“CAR”是指包含胞外抗原结合结构域和跨膜结构域的分子，该胞外抗原结合结构域与能够活化或刺激免疫应答细胞的胞内信号传导结构域融合。在某些实施例中，CAR的胞外抗原结合结构域包含抗体或抗体片段，例如VHH或scFv。在某些实施例中，抗体(例如VHH或scFv)与跨膜结构域融合，该跨膜结构域与胞内信号传导结构域融合。在某些实施例中，选择对抗原具有高结合亲和力或亲合力的CAR。
“免疫应答细胞”是指在免疫应答中起作用的细胞或其祖先或子代。
2.抗体和抗体衍生物
本披露提供了分离的单克隆抗体和抗体衍生物，包括单特异性抗GPC3抗体和结合GPC3和一种或多种另外的靶标的多特异性抗体。在某些实施例中，本文披露的抗体或抗体衍生物包含与GPC3结合的单结构域抗体。在某些实施例中，本披露部分基于与GPC3结合的单结构域抗体的发现，该单结构域抗体可用于抗肿瘤治疗，其中抗体选择性地靶向肿瘤细胞和/或抑制由GPC3介导的信号通路，从而诱导针对肿瘤细胞的有益抗肿瘤作用。在某些实施例中，本文披露的单结构域抗体是拮抗剂抗体，其抑制GPC3功能。在某些实施例中，单结构域抗体可以增强针对表达GPC3蛋白的肿瘤细胞的抗肿瘤免疫应答。在某些实施例中，单结构域抗体包括骆驼科动物抗体或VHH抗体。在某些实施例中，单结构域抗体由于其尺寸小于IgG、Fab和/或scFv形式的传统抗体而具有改进的组织浸润能力。
在某些实施例中，本披露的抗体可以是或包含单克隆抗体(包括嵌合抗体、人源化抗体或人抗体)。在某些实施例中，本文披露的抗体包含人源化抗体。在某些实施例中，抗体包含受体人框架，例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。
在某些实施例中，本披露的抗体可以是抗体片段，例如Fv、Fab、Fab'、scFv、双抗体或F(ab')2片段。在某些实施例中，抗体是全长抗体，例如完整的IgG 1抗体、或本文定义的其他抗体类型或同种型。在某些实施例中，本披露的抗体或抗体衍生物可以单独或组合地掺入任何(如本申请中所述的(例如，本文详述的第2.1-2.12节))特征。
本披露的抗体和抗体衍生物可用于例如诊断或治疗赘生物或癌症。在某些实施例中，使用本披露的抗体可以抑制其生长的瘤形成和癌症包括通常对免疫疗法有响应的瘤形成和癌症。在某些实施例中，瘤形成和癌症包括乳腺癌(例如，乳腺细胞癌)、卵巢癌(例如，卵巢细胞癌)和肾细胞癌(RCC)。可以使用本披露的方法治疗的其他癌症的实例包括黑素瘤(例如，转移性恶性黑素瘤)，前列腺癌，结肠癌，肺癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，脑瘤，慢性或急性白血病(包括急性髓系白血病，慢性髓系白血病，急性淋巴母细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病)，淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，淋巴细胞性淋巴瘤，原发性CNS淋巴瘤，T细胞淋巴瘤)，鼻咽癌(nasopharangeal carcinoma)，头或颈癌，皮肤癌或眼内恶性黑素瘤，子宫癌，直肠癌，肛门区域癌，胃肿瘤，睾丸癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，阴道癌，外阴癌，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，乳腺癌(cancer ofthe breast gland)，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，儿童实体瘤，膀胱癌，肾癌或输尿管癌，乳腺骨盆癌(carcinoma ofthe breastpelvis)，中枢神经系统(CNS)赘生物，肿瘤血管生成，脊柱肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，卡波西氏肉瘤，表皮样癌，鳞状细胞癌，环境诱导的癌症，包括由石棉诱导的癌症(例如间皮瘤)以及所述癌症的组合。
2.1示例性单特异性抗体和多特异性抗体
2.1.1示例性抗GPC3抗体
本披露提供了与GPC3蛋白结合的分离抗体。在某些实施例中，本披露的抗GPC3抗体与GPC3的ECD结合。在某些实施例中，抗GPC3抗体与GPC3的C末端ECD结合。在某些实施例中，C末端ECD包含SEQ ID NO:15中所示氨基酸序列。在某些实施例中，抗GPC3抗体与本文所述的抗GPC3抗体(例如1B01)结合相同表位。
在某些实施例中，本文披露的抗GPC3抗体可以作为基于GPC3的信号通路的拮抗剂。在某些实施例中，抗GPC3抗体可以阻断或减少依赖于GPC3蛋白的信号通路。在某些实施例中，抗GPC3抗体可使信号通路的活性降低至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约99％或约99.9％。在某些实施例中，使用抗GPC3抗体的治疗在受试者中表现出抗肿瘤功效，从而减少肿瘤生长和/或延长受试者的存活期。在某些实施例中，抗GPC3抗体增加免疫细胞(例如T细胞和/或NK细胞)对表达GPC3的肿瘤细胞的免疫应答和/或抗肿瘤作用。在某些实施例中，包含单结构域抗体(例如VHH)的抗GPC3抗体与全长抗体相比具有更小的分子尺寸，因为与全长抗体的Fab结构域相比，单域抗体的尺寸较小，这可促使与全长抗体相比例如在肿瘤部位更优的组织浸润。在某些实施例中，与使用全长抗GPC3抗体的治疗相比，使用抗GPC3抗体的治疗表现出更优的抗肿瘤功效。
在某些实施例中，抗GPC3抗体包含与GPC3结合的单结构域抗体。在某些实施例中，单结构域抗体包含VHH。在某些实施例中，单结构域抗体包含重链可变区(VH)。在某些实施例中，单结构域抗体连接至Fc区。在某些实施例中，单结构域抗体不连接至Fc区。
在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-7M或更小的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-8M或更小的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约5x10-9M或更小的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-9M或更小的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-10M或更小的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-11M至约1x10-7M的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-10M至约1x10-7M的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-10M至约1x10-8M的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-11M至约1x10-9M的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约2x10-10M至约5x10-9M的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-9M至约5x10-8M的KD与GPC3结合。在某些实施例中，单结构域抗体以约1x10-10M至约1x10-9M的KD与GPC3结合。
在某些实施例中，单结构域抗体与参考抗GPC3单结构域抗体交叉竞争结合GPC3，该单结构域抗体包含含有SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ IDNO:2中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:3中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3。在某些实施例中，单结构域抗体与参考抗GPC3单结构域抗体交叉竞争结合GPC3，该单结构域抗体包含含有SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ ID NO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3。
在某些实施例中，单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含：a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:1和5中任一个的氨基酸序列，或该氨基酸序列的包含至多约3个氨基酸取代的变体；b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2和6中任一个的氨基酸序列，或该氨基酸序列的包含至多约3个氨基酸取代的变体；和c)重链可变区CDR3，其包含SEQ IDNO:3和7中任一个的氨基酸序列，或该氨基酸序列的包含至多约3个氨基酸取代的变体。
在某些实施例中，该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域，其中该CDR1结构域、该CDR2结构域和该CDR3结构域分别包含参考重链可变区中包含的CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域，该参考重链可变区包含选自由SEQ ID NO:4、8和12组成的组的氨基酸序列。
在某些实施例中，该单结构域抗体包含含有SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ ID NO:2中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:3中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3。在某些实施例中，该单结构域抗体包含含有SEQ IDNO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ ID NO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3。
在某些实施例中，单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含与选自由SEQID NO:4、8和12组成的组的氨基酸序列具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施例中，单结构域抗体包含重链可变区，重链可变区包含选自由SEQ ID NO:4、8和12组成的组的氨基酸序列。
在某些实施例中，单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:4中所示氨基酸序列。在某些实施例中，单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:8中所示氨基酸序列。在某些实施例中，单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:12中所示氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区中包含的任何氨基酸序列可包含至多约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10个氨基酸取代、缺失和/或添加。在某些实施例中，氨基酸取代是保守取代。
在某些实施例中，单结构域抗体包含人源化框架。在某些实施例中，人源化框架包含SEQ ID NO:12中所示重链可变区序列的框架序列。
在某些实施例中，抗GPC3抗体不包含Fc区。在某些实施例中，抗GPC3抗体还包含Fc区。在某些实施例中，Fc区包含人Fc区。在某些实施例中，Fc区包含选自下组的Fc区，该组由以下组成：IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的Fc区。在某些实施例中，Fc区包含选自下组的Fc区，该组由以下组成：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区。在某些实施例中，Fc区包含IgG1 Fc区。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种修饰抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含L235V、F243L、R292P、Y300L和P396L的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含S239D、A330L和I332E的突变。在某些实施例中，抗GPC3抗体包含SEQ ID NO:13中所示氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区通过接头连接至Fc区。在某些实施例中，接头是肽接头。在某些实施例中，肽接头包含约4至约30个氨基酸。在某些实施例中，肽接头包含约4至约15个氨基酸。在某些实施例中，肽接头包含选自由SEQ ID NO:16-50组成的组的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗GPC3抗体包含全长免疫球蛋白、单链Fv(scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab’)2、Fv片段、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、VHH、Fv-Fc融合物、scFv-Fc融合物、VHH-Fv融合物、双抗体、三抗体、四抗体或其任何组合。
在某些实施例中，抗体包含在作为抗体衍生物的较大分子中。在某些实施例中，抗体衍生物是多特异性抗体，例如双特异性抗体，其中多特异性抗体包含特异性结合第二抗原的第二抗体部分。在某些实施例中，第二抗原是肿瘤相关抗原。在某些实施例中，肿瘤相关抗原选自下组，该组由以下组成：Her-2，EGFR，PD-L1，MSLN，c-Met，B细胞成熟抗原(BCMA)，碳酸酐酶IX(CA1X)，癌胚抗原(CEA)，CD5，CD7，CD10，CD19，CD20，CD22，CD30，CD33，CD34，CD38，CD41，CD44，CD47，CD49f，CD56，CD74，CD123，CD133，CD138，CD276(B7H3)，上皮糖蛋白(EGP2)，滋养层细胞表面抗原2(TROP-2)，上皮糖蛋白-40(EGP-40)，上皮细胞粘附分子(EpCAM)，受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2、3、4，叶酸结合蛋白(FBP)，胎儿乙酰胆碱受体(AChR)，叶酸受体-a，神经节苷脂G2(GD2)，神经节苷脂G3(GD3)，人端粒酶逆转录酶(hTERT)，激酶插入结构域受体(KDR)，LewisA(CA 1.9.9)，Lewis Y(LeY)，L1细胞粘附分子(L1CAM)，粘蛋白16(Muc-16)，粘蛋白1(Muc-1)，NG2D配体，肿瘤胚胎抗原(h5T4)，前列腺干细胞抗原(PSCA)，前列腺特异性膜抗原(PSMA)，肿瘤相关糖蛋白72(TAG-72)，密封蛋白18.2(CLDN18.2)，血管内皮生长因子R2(VEGF-R2)，肾母细胞瘤蛋白(WT-1)，1型酪氨酸蛋白激酶跨膜受体(ROR1)，PVR，PVRL2及其任何组合。在某些实施例中，第二抗原是免疫检查点调节剂。在某些实施例中，免疫检查点调节剂选自下组，该组由以下组成：TIGIT、PD1、CTLA4、LAG-3、2B4、BTLA及其任何组合。在某些实施例中，抗体衍生物或多特异性抗体与第二抗原的结合抑制免疫检查点调节剂。在某些实施例中，第二抗原是免疫共刺激分子或T细胞受体/CD3复合物的亚基。在某些实施例中，免疫共刺激分子选自下组，该组由以下组成：CD28、ICOS、CD27、4-1BB、OX40、CD40及其任何组合。在某些实施例中，抗体衍生物或多特异性抗体与第二抗原的结合活化免疫共刺激分子。在某些实施例中，T细胞受体/CD3复合物的亚基选自下组，该组由以下组成：CD3γ、CD3δ、CD3ε及其任何组合。在某些实施例中，抗体衍生物或多特异性抗体与第二抗原的结合活化T细胞受体/CD3复合物。
在某些实施例中，抗GPC3抗体经由接头与第二抗原结合部分连接。在某些实施例中，接头是肽接头。在某些实施例中，肽接头包含约4至约30个氨基酸。在某些实施例中，肽接头包含约4至约15个氨基酸。在某些实施例中，肽接头包含选自由SEQ ID NO:16-50组成的组的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗GPC3抗体缀合至治疗剂或标记。在某些实施例中，标记选自下组，该组由以下组成：放射性同位素、荧光染料和酶。
2.1.2示例性抗4-1BB抗体
本披露还提供了抗4-1BB抗体。在某些实施例中，本文披露的抗4-1BB抗体以高亲和力结合4-1BB蛋白。在某些实施例中，抗4-1BB抗体是激动剂抗体，其中抗体部分与4-1BB的结合可以增强4-1BB介导的免疫信号传导通路。在某些实施例中，抗4-1BB抗体可以激活免疫细胞，例如T细胞和/或NK细胞。在某些实施例中，抗体是中国专利申请号CN202010128290.3中披露的任何抗4-1BB抗体(又称抗CD137抗体或抗CD137构建体)，该中国专利申请的内容通过引用整体并入本文。
在某些实施例中，抗4-1BB抗体与参考抗4-1BB抗体交叉竞争，该参考抗体包含：a)重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:51中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:52中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:53中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:54中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:55中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:56中所示氨基酸序列的CDR-L3；或b)重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:61中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:62中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:63中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:64中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:65中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:66中所示氨基酸序列的CDR-L3。
在某些实施例中，抗4-1BB抗体包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:51中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:52中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:53中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:54中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:55中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:56中所示氨基酸序列的CDR-L3。在某些实施例中，抗4-1BB抗体包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:61中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:62中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQID NO:63中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQID NO:64中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:65中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:66中所示氨基酸序列的CDR-L3。
在某些实施例中，抗4-1BB抗体包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含与选自由SEQ ID NO:57、67和77组成的组的氨基酸序列具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，该轻链可变区包含与选自由SEQ ID NO:58、68和78组成的组的氨基酸序列具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施例中，抗4-1BB抗体包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含选自由SEQ ID NO:57、67和77组成的组的氨基酸序列，该轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:58、68和78组成的组的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗4-1BB抗体包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:57中所示氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:58中所示氨基酸序列。在某些实施例中，抗4-1BB抗体包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:67中所示氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:68中所示氨基酸序列。在某些实施例中，抗4-1BB抗体包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:77中所示氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:78中所示氨基酸序列。
在某些实施例中，重链可变区和/或轻链可变区中包含的氨基酸序列中的任一个可包含至多约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10个氨基酸取代、缺失和/或添加。在某些实施例中，氨基酸取代是保守取代。
在某些实施例中，抗4-1BB抗体包含Fc区。在某些实施例中，Fc区选自下组，该组由以下组成：IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的Fc区。在某些实施例中，Fc区选自下组，该组由以下组成：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区。在某些实施例中，Fc区包含人Fc区。在某些实施例中，Fc区包含IgG1 Fc区。在某些实施例中，IgG1Fc区包含一种或多种修饰抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含L235V、F243L、R292P、Y300L和P396L的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含S239D、A330L和I332E的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含L235V、F243L、R292P和Y300L的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含S267E和L328F的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含L234A和L235A的突变。在某些实施例中，Fc区包含IgG4Fc区。在某些实施例中，IgG4 Fc区包含S228P突变。
在某些实施例中，第二抗原结合部分的抗4-1BB抗体包含人源化框架。在某些实施例中，人源化框架包含选自由SEQ ID NO:57、67和77组成的组的重链可变区序列的重链框架序列。在某些实施例中，人源化框架包含选自由SEQ ID NO:58、68和78组成的组的重链可变区序列的轻链框架序列。
2.1.3示例性多特异性抗体
本披露还提供了多特异性抗体，例如双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两种不同抗原或抗原表位具有结合特异性的抗体衍生物。在某些实施例中，结合特异性的一种是针对GPC3上存在的表位，另一种是针对不同抗原上存在的表位。在某些实施例中，结合特异性的一种是针对4-1BB上存在的表位，另一种是针对不同抗原上存在的表位。在某些实施例中，本披露的多特异性抗体可以结合GPC3上的表位和4-1BB上的表位。在某些实施例中，本披露的多特异性抗体可包含全长抗体、抗体片段和/或其任何组合。
在某些实施例中，本文披露的多特异性抗体与GPC3和4-1BB结合。在某些实施例中，多特异性抗体是双特异性的抗GPC3/抗4-1BB抗体。在某些实施例中，多特异性抗体具有至少两种不同的结合特异性，参见例如美国专利号5,922,845和5,837,243；Zeilder(1999)J.Immunol[免疫学杂志].163:1246-1252；Somasundaram(1999)Hum.Antibodies[人类抗体]9:47-54；Keler(1997)CancerRes[癌症研究].57:4008-4014。例如但不限于，本披露的主题提供了多特异性抗体，其包含针对存在于GPC3上的第一表位的一种抗原结合部分和针对存在于4-1BB上的第二表位的第二抗原结合部分。在某些实施例中，多特异性抗体包含含有本文披露的抗GPC3抗体的第一抗原结合部分；和含有本文披露的抗4-1BB抗体的第二抗原结合部分。
在某些实施例中，本文披露的抗GPC3/抗4-1BB抗体可作为4-1BB信号传导的激动剂。在某些实施例中，不受任何理论的约束，抗GPC3/抗4-1BB抗体的抗GPC3部分可以将抗体引导和/或集中在肿瘤部位，从而增强肿瘤部位附近免疫细胞的抗肿瘤功能和/或降低外周细胞的毒性和副作用。在某些实施例中，与使用单特异性抗GPC3抗体或单特异性抗4-1BB抗体的治疗相比，使用抗GPC3/抗4-1BB抗体的治疗表现出更优的抗肿瘤功效。在某些实施例中，与使用单特异性抗GPC3抗体和单特异性抗4-1BB抗体的组合的治疗相比，使用抗GPC3/抗4-1BB抗体的治疗表现出更优的抗肿瘤功效。
在某些实施例中，抗GPC3/抗4-1BB多特异性抗体包含第一抗原结合部分和第二抗原结合部分，该第一抗原结合部包含抗GPC3抗体，该抗体包含结合GPC3的单结构域抗体，该第二抗原结合部分包含结合4-1BB的抗4-1BB抗体。在某些实施例中，第一抗原结合部分包含本文披露的抗GPC3抗体。在某些实施例中，第二抗原结合部分包含本文披露的抗4-1BB抗体。在某些实施例中，第二抗原结合部分包含中国专利申请号CN 202010128290.3中披露的抗4-1BB抗体，该中国专利申请的内容通过引用整体并入本文。
在某些实施例中，多特异性抗体包含：i)包含单结构域抗GPC3抗体的第一抗原结合部分，该抗体包含含有SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ IDNO:2中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:3中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；和ii)第二抗原结合部分，其包含抗4-1BB抗体，该抗体包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含(1)包含SEQ ID NO:51中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:52中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:53中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:54中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:55中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:56中所示氨基酸序列的CDR-L3。
在某些实施例中，多特异性抗体包含：i)包含单结构域抗GPC3抗体的第一抗原结合部分，该抗体包含含有SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ IDNO:2中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:3中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；和ii)第二抗原结合部分，其包含抗4-1BB抗体，该抗体包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含(1)包含SEQ ID NO:61中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:62中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:63中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:64中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:65中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:66中所示氨基酸序列的CDR-L3。
在某些实施例中，多特异性抗体包含：i)包含单结构域抗GPC3抗体的第一抗原结合部分，该抗体包含含有SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ IDNO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；和ii)第二抗原结合部分，其包含抗4-1BB抗体，该抗体包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含(1)包含SEQ ID NO:51中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:52中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:53中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:54中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:55中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:56中所示氨基酸序列的CDR-L3。
在某些实施例中，多特异性抗体包含：i)包含单结构域抗GPC3抗体的第一抗原结合部分，该抗体包含含有SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ IDNO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；和ii)第二抗原结合部分，其包含抗4-1BB抗体，该抗体包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含(1)包含SEQ ID NO:61中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:62中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:63中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:64中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:65中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:66中所示氨基酸序列的CDR-L3。
在某些实施例中，第一抗原结合部分的抗GPC3抗体包含人源化框架。在某些实施例中，人源化框架包含SEQ ID NO:12的重链可变区序列的框架序列。
在某些实施例中，第二抗原结合部分的抗4-1BB抗体包含人源化框架。在某些实施例中，人源化框架包含选自由SEQ ID NO:57、67和77组成的组的重链可变区序列的重链框架序列。在某些实施例中，人源化框架包含选自由SEQ ID NO:58、68和78组成的组的重链可变区序列的轻链框架序列。
在某些实施例中，抗GPC3/抗4-1BB多特异性抗体可以是多价抗体。在某些实施例中，多特异性抗体可以是二价、三价、四价、五价、六价、七价或八价。在某些实施例中，抗GPC3/抗4-1BB抗体的第一和第二抗原结合部分中的每一个可以是单价、二价、三价、四价、五价、六价、七价或八价。在某些实施例中，第一和第二抗原结合部分中的每一个是单价的。在某些实施例中，第一和第二抗原结合部分中的每一个是二价的。在某些实施例中，多特异性抗体是二价的。在某些实施例中，多特异性抗体是四价的。
在某些实施例中，第二抗原结合部分包含抗4-1BB抗体，该抗体包含两条抗体重链和两条抗体轻链。在某些实施例中，第一抗原结合部分包含一个或多个抗GPC3抗体。在某些实施例中，第一抗原结合部分包含两个抗GPC3抗体。在某些实施例中，两条抗4-1BB轻链中的至少一条的C末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB轻链中的每条的C末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB轻链中的至少一条的N末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB轻链中的每条的N末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB重链中的至少一条的C末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB重链中的每条的C末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB重链中的至少一条的N末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。在某些实施例中，两条抗4-1BB重链中的每条的N末端与第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。
在某些实施例中，第一抗原结合部分通过接头与第二抗原结合部分连接。在某些实施例中，接头是肽接头。在某些实施例中，肽接头包含约4至约30个氨基酸。在某些实施例中，肽接头包含约4至约15个氨基酸。在某些实施例中，肽接头包含选自由SEQ ID NO:16-50组成的组的氨基酸序列。
在某些实施例中，第二抗原结合部分的抗4-1BB抗体包含Fc区。在某些实施例中，Fc区选自下组，该组由以下组成：IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的Fc区。在某些实施例中，Fc区选自下组，该组由以下组成：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区。在某些实施例中，Fc区包含人Fc区。在某些实施例中，Fc区包含IgG1 Fc区。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种修饰抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含L235V、F243L、R292P、Y300L和P396L的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含S239D、A330L和I332E的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含L235V、F243L、R292P和Y300L的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含S267E和L328F的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含L234A和L235A的突变。在某些实施例中，Fc区包含IgG4Fc区。在某些实施例中，IgG4 Fc区包含S228P突变。
在某些实施例中，多特异性抗体包含含有SEQ ID NO:81中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。在某些实施例中，多特异性抗体包含含有SEQ ID NO:82中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。在某些实施例中，多特异性抗体包含含有SEQ ID NO:83中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。在某些实施例中，多特异性抗体包含含有SEQ ID NO:84中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。
在某些实施例中，多特异性抗体包含两条抗4-1BB抗体重链和两条抗4-1BB抗体轻链，每条抗体重链与抗GPC3抗体连接并包含SEQ ID NO:81中所示氨基酸序列，该抗体轻链包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列。在某些实施例中，多特异性抗体包含两条抗4-1BB抗体重链和两条抗4-1BB抗体轻链，每条抗体重链与抗GPC3抗体连接并包含SEQ ID NO:82中所示氨基酸序列，该抗体轻链包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列。在某些实施例中，多特异性抗体包含两条抗4-1BB抗体重链和两条抗4-1BB抗体轻链，每条抗体重链与抗GPC3抗体连接并包含SEQ ID NO:83中所示氨基酸序列，该抗体轻链包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列。在某些实施例中，多特异性抗体包含两条抗4-1BB抗体重链和两条抗4-1BB抗体轻链，每条抗体重链与抗GPC3抗体连接并包含SEQ ID NO:84中所示氨基酸序列，该抗体轻链包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列。
2.2抗体亲和力
在某些实施例中，本文披露的抗体或抗体衍生物对其靶抗原具有高结合亲和力。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约1x10-7M或更小的KD结合靶标。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约1x10-8M或更小的KD结合靶标。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约5x10-9M或更小的KD结合靶标。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约1x10-9M或更小的KD结合靶标。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约1x10-10M或更小的KD结合靶标。
在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约1x10-11M至约1x10-7M的KD结合靶标。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约1x10-10M至约1x10-7M的KD结合靶标。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约1x10-10M至约1x10-8M的KD结合靶标。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约1x10-11M至约1x10-9M的KD结合靶标。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约2x10-10M至约5x10-9M的KD结合靶标。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约1x10-9M至约5x10-8M的KD结合靶标。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物以约1x10-10M至约1x10-9M的KD结合靶标。
抗体或抗体衍生物的KD可以通过本领域已知的方法确定。这类方法包括但不限于蛋白质印迹、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-、EIA-、Octet--检验和肽扫描。
在某些实施例中，可以使用表面等离子体共振测定法测量KD。例如但不限于，在固定的抗原CMS芯片上以约10个响应单位(RU)在25℃下使用/>-2000或/>3000(Biacore公司，皮斯卡塔韦(Piscataway)，新泽西州(NJ))进行测定。在某些实施例中，根据供应商说明书，将羧甲基化葡聚糖生物传感器芯片(CMS，Biacore公司)用N-乙基-N'-(3-二甲基氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行活化。将抗原用pH 4.8的10mM乙酸钠稀释至5μg/ml(大约0.2μM)，之后以5μl/分钟的流速注入，以实现偶联蛋白质的大约10个响应单位(RU)。在注入抗原之后，将1M乙醇胺注入以封闭未反应的基团。对于动力学测量，在25℃，将在具有0.05％聚山梨醇酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中的Fab的双倍的连续稀释液(0.78nM至500nM)以大约25μl/min的流速注入。缔合速率(kon)和解离速率(koff)是使用简单的一对一朗缪尔结合模型(/>评估软件版本3.2)通过同时拟合缔合与解离传感图计算的。可以将平衡解离常数(KD)计算为比率koff/kon。参见例如，Chen等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]293:865-881(1999)。如果通过以上表面等离子体共振测定法的缔合速率(on-rate)超过106M-l s-1，则缔合速率可以通过使用荧光淬灭技术来确定，该技术在增加的抗原浓度(如光谱仪例如截流配置的分光光度计(阿维夫仪器(Aviv Instruments))或具有搅拌吸收池的8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic公司)测量的)的存在下，在25℃测量PBS(pH 7.2)中的20nM抗-抗原抗体(Fab形式)的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的增加或减少。
2.3抗体片段
在某些实施例中，本披露的抗体包含抗原结合片段或抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、VHH、Fv和scFv片段，以及文中描述的其他片段。有关某些抗体片段的综述，参见Hudson等人Nat.Med.[自然医学]9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如，Pluckthtin,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies[单克隆抗体的药理学],第113卷,Rosenburg和Moore编辑,(Springer-Verlag[施普林格出版社],纽约),第269-315页(1994)；还参见WO 93/16185；以及美国专利号5,571,894和5,587,458。关于包含补救受体结合表位残基并具有增加的体内半衰期的Fab和F(ab)2片段的讨论，参见美国专利号5,869,046。
在某些实施例中，本披露的抗体可以是双抗体。双抗体是具有两个可以是二价或双特异性的抗原结合位点的抗体片段。参见例如，EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人,Nat.Med.[自然医学]9:129-134(2003)；和Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]90:6444-6448(1993)。三抗体和四抗体还描述于Hudson等人,Nat.Med.[自然医学]9:129-134(2003)中。
在某些实施例中，本披露的抗体可包含单结构域抗体。单结构域抗体是包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些实施例中，单结构域抗体是人单结构域抗体(马萨诸塞州沃尔瑟姆Domantis公司(Domantis,Inc.,Waltham,MA)；参见例如，美国专利号6,248,516Bl)。在某些实施例中，单结构域抗体是骆驼科动物单结构域抗体。在某些实施例中，单结构域抗体是VHH。在某些实施例中，单结构域抗体是人源化的。
抗体片段可以通过多种技术制备，这些技术包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及重组宿主细胞(例如大肠杆菌或噬菌体)的生产，如本文所述。
2.4嵌合抗体和人源化抗体
在某些实施例中，本披露的抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于，例如，美国专利号4,816,567；和Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊],81:6851-6855(1984))。在某些实施例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，源自小鼠的可变区)和人恒定区。在某些实施例中，嵌合抗体是其中类别或亚类已经从亲本抗体的类别或亚类改变的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实施例中，本披露的抗体可以是人源化抗体。通常，将非人抗体进行人源化以减少对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR，例如CDR，(或其部分)衍生自非人抗体，而一个或多个框架(FR)(或其任何部分)源自人抗体序列。人源化抗体还可以任选地包含人恒定区的至少一部分。在某些实施例中，人源化抗体中的某些FR残基被来自非人抗体(例如，源自HVR残基的抗体)的相应残基取代，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法描述于例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.[生物科学前沿]13:1619-1633(2008)中，并在例如以下中进一步描述：Riechmann等人,Nature[自然]332:323-329(1988)；Queen等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]86:10029-10033(1989)；美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；Kashmiri等人,Methods[方法]36:25-34(2005)(描述了SDR(a-CDR)移植)；Padlan,Mol.Immunol.[分子免疫学]28:489-498(1991)(描述“重修表面”)；Dall’Acqua等人,Methods[方法]36:43-60(2005)(描述了“FR改组”)；和Osbourn等人,Methods[方法]36:61-68(2005)和Klimka等人,Br.J.Cancer[英国癌症杂志],83:252-260(2000)(描述了FR改组的“指导选择”方法)。
可用于人源化的人框架区包括但不限于：使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见，例如，Sims等人J.Immunol.[免疫学杂志]151:2296(1993))；源自轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见，例如，Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊],89:4285(1992)；和Presta等人J.Immunol.[免疫学杂志],151:2623(1993))；人类成熟的(体细胞突变的)构架区或人种系框架区(参见，例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.[生物科学前沿]13:1619-1633(2008))；以及来源于筛选FR文库的框架区(参见例如，Baca等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]272:10678-10684(1997)和Rosok等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]271:22611-22618(1996))。
2.5人抗体
在某些实施例中，本披露的抗体可以是人抗体(例如，人结构域抗体或人DAb)。人抗体可以使用本领域中已知的不同技术产生。人抗体一般在van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol[当代药理学观点].5:368-74(2001),Lonberg,Curr.Opin.Immunol.[当代免疫学观点]20:450-459(2008)和Chen,Mol.Immunol.[分子免疫学]47(4):912-21(2010)中描述。能够产生完全人单结构域抗体(或DAb)的转基因小鼠或大鼠是本领域已知的。参见例如，US20090307787A1、美国专利号8,754,287、US 20150289489A1、US20100122358A1和WO 2004049794。
可以通过向转基因动物施用免疫原来制备人抗体(例如人DAb)，该转基因动物已被修饰以响应抗原攻击而产生完整的人抗体或具有人可变区的完整抗体。这样的动物通常含有全部或部分的人免疫球蛋白基因座，它们取代了内源性免疫球蛋白基因座，或者存在于染色体外或随机整合到动物的染色体中。在这种转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。对于从转基因动物中获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg,Nat.Biotech.[自然生物技术]23:1117-1125(2005)。还参见例如描述XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584；描述技术的美国专利号5,770,429；描述K-M技术的美国专利号7,041,870，和描述/>技术的美国专利申请公开号US2007/0061900)。来自这类动物产生的完整抗体的人可变区可以(例如通过与不同的人恒定区结合)被进一步修饰。
人抗体(例如人DAb)也可以通过基于杂交瘤的方法来制备。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠人异源骨髓瘤细胞系(参见，例如，Kozbor J.Immunol.[免疫学杂志],133:3001(1984)；Brodeur等人,Monoclonal Antibody ProductionTechniques and Applications[单克隆抗体生产技术及应用],第51-63页(MarcelDekker,Inc.[马塞尔德克尔公司],纽约,1987)；和Boerner等人,J.Immunol.[免疫学杂志],147:86(1991))。通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也描述于Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊],103:3557-3562(2006)中。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述从杂交瘤细胞系生产单克隆人IgM抗体)和Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(描述人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于Vollmers和Brandlein,Histology and Histopathology[组织学和组织病理学],20(3):927-937(2005)以及Vollmers和Brandlein,Methods andFindings in Experimental and Clinical Pharmacology[实验和临床药理学的方法和发现],27(3):185-91(2005)中。
人抗体(例如人DAb)也可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列来产生。然后可以将此类可变结构域序列与所需的人恒定结构域结合。从抗体文库中选择人抗体的技术描述如下。
2.6文库衍生的抗体
可以通过在组合文库中筛选具有所需活性或多种活性的抗体来分离本披露的抗体。例如，本领域已知多种用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库中具有所需结合特性的抗体的方法。这类方法在例如Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology[分子生物学方法]178:1-37(O’Brien等人编辑,Human Press[哈门那出版社],Totowa,NJ[新泽西州托托瓦],2001)中描述，并且在以下文献中进一步描述：例如，McCafferty等人,Nature[自然]348:552-554；Clackson等人,Nature[自然]352:624-628(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]222:581-597(1992)；Marks和Bradbury,Methods inMolecular Biology[分子生物学方法]248:161-175(Lo,编辑,Human Press[哈门那出版社],Totowa,NJ[新泽西州托托瓦],2003)；Sidhu等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]338(2):299-310(2004)；Lee等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]101(34):12467-12472(2004)；和Lee等人,J.Immunol.[免疫学杂志]Methods[方法]284(1-2):119-132(2004)。已经描述了用于构建单结构域抗体文库的方法，例如，参见美国专利号7371849。
在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链反应(PCR)分别克隆VH和VL基因库，并在噬菌体文库中随机重组，然后可以按照Winter等人,Ann.Rev.Immunol.[免疫学综述年鉴],12:433-455(1994)中的描述筛选抗原结合噬菌体。噬菌体通常将抗体片段展示为scFv片段或Fab片段。来自免疫源的文库无需构建杂交瘤即可提供针对免疫原的高亲和力抗体。可替代地，可以如Griffiths等人,EMBO J[欧洲分子生物学学会杂志],12:725-734(1993)所述在无需任何免疫的情况下克隆天然文库(例如从人中获得)以提供针对广泛范围的非自身以及自身抗原的抗体的单一来源。最后，也可以通过从干细胞克隆未重排的V基因区段，并使用含有随机序列的PCR引物来编码高度可变的CDR3区域并在体外完成重排，来合成天然文库，如Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],227:381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括例如：美国专利号5,750,373和美国专利公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
从人抗体文库分离的抗体或抗体片段在本文中被视为人抗体或人抗体片段。
2.7抗体变体
本披露还提供了披露的抗体的氨基酸序列变体。例如，可能需要改善该抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。可以通过将适当的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中或通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。这样的修饰包括但不限于抗体的氨基酸序列内的残基的缺失和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以得到最终的构建体，条件是最终的(即经过修饰的)抗体具有所需的特性(例如抗原结合)。
2.7.1取代、插入和缺失变体
在某些实施例中，提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体。取代诱变的目的位点包括HVR(或CDR)和FR。保守取代示于表2中“优选取代”标题之下。表2中在“示例性取代”的标题下提供了更实质的变化，并且如下文参考氨基酸侧链类别进一步描述的。氨基酸取代可以引入目的抗体中，并针对所希望的活性(例如保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性、或改善的ADCC或CDC)筛选产物。
表2.氨基酸取代
氨基酸可以根据常见的侧链特性进行分组：(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)碱性：His、Lys、Arg；(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；和(6)芳香性：Trp、Tyr、Phe。在某些实施例中，非保守取代将需要将这些类别中的一个的成员交换为另一个类别。
在某些实施例中，取代变体的一种类型涉及取代亲本抗体(例如，人源化或人抗体)的一个或多个高变区残基。通常，选择用于进一步研究的所得变体将相对于亲本抗体在某些生物学特性(例如，增加的亲和力、降低的免疫原性)上具有修饰(例如，改善)和/或将基本上保留了亲本抗体的某些生物学特性。示例性取代变体是亲和力成熟的抗体，该抗体可以方便地生成，例如使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术(例如本文披露的那些)。简而言之，对一个或多个HVR(或CDR)残基进行突变，并且将变体抗体在噬菌体上展示并针对特定生物学活性(例如结合亲和力)进行筛选。
可以在HVR(或CDR)中进行改变(例如，取代)，例如以改善抗体亲和力。这样的改变可以在HVR(或CDR)“热点”，即，由在体细胞成熟过程中以高频率发生突变的密码子编码的残基(参见例如，Chowdhury,Methods Mol.Biol.[分子生物学方法]207:179-196(2008))，和/或SDR(a-CDR)中进行，测试所得变体VH或VL的结合亲和力。通过构建和从二级文库中重新选择而进行的亲和力成熟已经描述于例如，Hoogenboom等人Methods in MolecularBiology[分子生物学方法]178:1-37(O’Brien等人编辑,Human Press[哈门那出版社],Totowa,NJ[新泽西州托托瓦],(2001))中。在亲和力成熟的某些实施例中，通过多种方法(例如，易错PCR，链改组，或寡核苷酸定向诱变)中的任一种，将多样性引入选择用于成熟的可变基因中。然后产生二级文库。然后筛选文库以鉴别具有所希望的亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR(或CDR)定向方法，其中使若干HVR(或CDR)残基(例如一次4-6个残基)随机化。可例如使用丙氨酸扫描诱变或模型化来特异性地鉴别抗原结合中涉及的HVR(或CDR)残基。特别是CDR-H3和CDR-L3经常成为靶标。
在某些实施例中，取代、插入或缺失可在一个或多个HVR(或CDR)内发生，只要这样的改变基本上不降低抗体结合抗原的能力。例如，可以在HVR(或CDR)中进行基本上不降低结合亲和力的保守改变(例如，如本文提供的保守取代)。此类改变可能在HVR(或CDR)“热点”或CDR之外。在以上提供的变体VHH序列的某些实施例中，每个HVR(或CDR)是未改变的，或包含不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
如Cunningham andWells(1989)Science,244:1081-1085所述，用于鉴定可以靶向诱变的抗体的残基或区域的有用方法称为“丙氨酸扫描诱变”。在这种方法中，鉴定目标残基的残基或残基组(例如，带电荷的残基，例如Arg、Asp、His、Lys和Glu)，并用中性或带负电荷的氨基酸(例如，丙氨酸或聚丙氨酸)取代，以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可以在氨基酸位置引入另外的取代，证明对初始取代的功能敏感性。可替代地或另外地，抗原-抗体复合物的晶体结构用于鉴定抗体和抗原之间的接触点。这样的接触残基和邻近残基可以被靶向或消除作为取代候选。可以筛选变体以确定它们是否包含所需的属性。
氨基酸序列插入包括氨基末端和/或羧基末端融合，长度在一个残基至含有一百个或更多残基的多肽的范围内，以及单一或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括与抗体的N-或C-末端与增加抗体的血清半衰期的酶(例如，对于ADEPT)或多肽融合。
2.7.2糖基化变体
在某些实施例中，改变抗体以增加或减少构建体糖基化的程度。向抗体中添加或缺失糖基化位点可通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点而方便地实现。
当抗体包含Fc区(例如，scFv-Fc)时，与其相连的碳水化合物可以发生改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含分支的双触角寡糖，其通常通过N-键连接至Fc区CH2结构域的Asn297。参见例如，Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可以包括多种碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及在双触角寡糖结构的“茎”中附着于GlcNAc的岩藻糖。在某些实施例中，可以对抗体中的寡糖进行修饰，以产生具有某些改善的特性的抗体变体。
在某些实施例中，抗体具有碳水化合物结构，该碳水化合物结构缺少(直接或间接)附接至Fc区的岩藻糖。例如，此类抗体中的岩藻糖含量可以为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。岩藻糖的量是通过计算Asn297糖链中岩藻糖的平均量来确定的，相对于通过MALDI-TOF质谱测量的与Asn297附接的所有糖结构(例如，复合、杂合和高甘露糖结构)的总和，如WO 2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区中约297位的天冬酰胺残基(Fc区残基的EU编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，Asn297也可位于位置297上游或下游约±3个氨基酸，即在位置294和300之间。这类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。参见例如，美国专利公开号US2003/0157108(Presta,L.)；US2004/0093621(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd))。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷型”抗体变体有关的出版物实例包括：US2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US2003/0115614；US2002/0164328；US2004/0093621；US2004/0132140；US 2004/0110704；US2004/0110282；US2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.[生物技术和生物工程]87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括蛋白质岩藻糖基化作用缺陷型的Lec13 CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.[生物化学与生物物理学集刊]249:533-545(1986)；美国专利申请号US2003/0157108 A1,Presta,L；和WO 2004/056312 A1,Adams等人)，以及敲除细胞系，例如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8，敲除CHO细胞(参见例如，Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.[生物技术和生物工程]87:614(2004)；Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.[生物技术和生物工程],94(4):680-688(2006)；和WO 2003/085107)。
在某些实施例中，抗体具有二等分的寡糖，例如其中附着于抗体的Fc区的双触角寡糖被GlcNAc二等分。此类抗体变体可以具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)；美国专利号6,602,684(Umana等人)；和US2005/0123546(Umana等人)中。还提供了在寡糖上具有至少一个连接至Fc区的半乳糖残基的抗体变体。此类抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087(Patel等人)；WO 1998/58964(Raju,S.)；和WO 1999/22764(Raju,S.)中。
2.7.3Fc区变体
在某些实施例中，本披露的抗体或抗体衍生物的Fc区可包含人Fc区序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，该序列包含在一个或多个氨基酸位置处的氨基酸修饰(例如，取代)。在某些实施例中，可将一个或多个氨基酸修饰引入抗体部分的Fc区(例如scFv-Fc或VHH-Fc)内，从而生成Fc区变体。
在某些实施例中，具有一些(但非全部)效应子功能的Fc区，此类功能使该区域成为适合应用的理想候选物，在这些应用中，抗体在体内的半衰期很重要，但某些效应子功能(例如，补体和ADCC)是非必要或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定确认CDC和/或ADCC活性的降低/消耗。例如，可以进行Fc受体(FcR)结合测定确保抗体没有FcγR结合能力(因此可能缺乏ADCC活性)，但可以保留FcRn结合能力。用于介导ADCC的原代细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达总结在Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol.[免疫学综述年鉴]9:457-492(1991)的第464页的表2中。用于评估目的分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362(参见例如Hellstrom,I.等人Proc.Nat’l Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]82:1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann,M.等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]，166:1351-1361(1987))。可替代地，可以采用非放射性测定方法(例如，参见用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(细胞技术公司(CellTechnology,Inc.)，山景城(MountainView),加利福尼亚州；以及CytoTox非放射性细胞毒性测定(普洛麦格公司(Promega)，麦迪逊，威斯康星州)。用于此类测定的有用的效应细胞包括外周血单个核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。可替代地或另外地，可以在体内评估目的分子的ADCC活性，例如在动物模型中，如Clynes等人Proc.Nat’l Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]95:652-656(1998)中披露的。还可以进行C1q结合测定确认抗体不能结合C1q，并且因此缺乏CDC活性。例如，参见在WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体活化，可以进行CDC测定(参见例如，Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.[免疫学杂志]Methods[方法]202:163(1996)；Cragg,M.S.等人,Blood[血液]101:1045-1052(2003)；以及Cragg,M.S.和M.J.Glennie,Blood[血液]103:2738-2743(2004))。也可以使用本领域已知的方法进行FcRn结合和体内清除/半衰期测定(例如，参见：Petkova,S.B.等人,Int’l.Immunol.[国际免疫学]18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应子功能的抗体包括(美国专利号6,737,056)，具有Fc区残基238、265、269、270、297、327和329中的一个或多个的取代的抗体。此类Fc突变体包括具有氨基酸位置265、269、270、297和327中的两个或更多个的取代的Fc突变体，包括具有残基265和297被丙氨酸取代的所称“DANA”Fc突变体(美国专利号7,332,581)。
描述了与FcR结合提高或降低的某些抗体变体。(参见例如，美国专利号6,737,056；WO 2004/056312和Shields等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]9(2):6591-6604(2001).)
在某些实施例中，Fc区包含根据残基的EU编号的一个或多个突变。在某些实施例中，Fc区是IgG1 Fc区。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含L234A突变和/或L235A突变。在某些实施例中，Fc区是IgG2或IgG4 Fc区。在某些实施例中，Fc区是包含F234A和/或L235A突变的IgG4 Fc区。
在某些实施例中，Fc区是IgG1 Fc区。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种修饰抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1Fc区包含一种或多种降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含一种或多种增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的突变。在某些实施例中，IgG1Fc区包含L235V、F243L、R292P、Y300L和P396L的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含S239D、A330L和I332E的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含L235V、F243L、R292P和Y300L的突变。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含在Fc区的位置298、333和/或334处的取代。在某些实施例中，IgG1 Fc区包含S267E和L328F的突变。
在某些实施例中，Fc区包含IgG4 Fc区。在某些实施例中，IgG4 Fc区包含S228P突变。
在某些实施例中，Fc区内发生改变，导致C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)发生改变(即，提高或降低)，例如，如美国专利号6,194,551、WO 99/51642和Idusogie等人J.Immunol.[免疫学杂志]164:4178-4184(2000)中所述。
在某些实施例中，抗体(例如，scFv-Fc或VHH-Fc)变体包含变体Fc区，该区域包含一个或多个改变半衰期和/或改变与新生儿Fc受体(FcRn)的结合的氨基酸取代。具有延长的半衰期和与新生儿Fc受体(FcRn)的改善的结合的抗体，其负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人,J.Immunol.[免疫学杂志]117:587(1976)和Kim等人,J.Immunol.[免疫学杂志]24:249(1994))，描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含具有一个或多个取代的Fc区，其中这些取代改变了Fc区与FcRn的结合。此类Fc变体包括在一个或多个Fc区残基上具有取代(例如Fc区残基434的取代)的那些变体(美国专利号7,371,826)。
还参见Duncan&Winter,Nature 322:738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821；以及关于Fc区变体的其他实例的WO 94/29351。
2.7.4半胱氨酸工程化抗体变体
在某些实施例中，可能需要产生半胱氨酸工程化抗体部分，例如“thioMAb”，其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在某些实施例中，取代的残基出现在抗体的可及位点处。通过用半胱氨酸取代那些残基，反应性硫醇基团由此位于抗体的可及位点，并可用于将抗体与其他部分，例如药物部分或接头-药物部分缀合，以产生免疫缀合物，如本文进一步所述。在某些实施例中，以下任何一个或多个残基可以被半胱氨酸取代：重链的A118(EU编号)；以及重链Fc区的S400(EU编号)。半胱氨酸工程化抗体部分可以如例如美国专利号7,521,541中所述产生。
2.8抗体衍生物
在某些实施例中，本文所述的抗体可以被进一步修饰为包含本领域已知且容易获得的其他蛋白质或非蛋白质部分的抗体衍生物。适用于抗体衍生的非蛋白质部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)，乙二醇/丙二醇，羧甲基纤维素，葡聚糖，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚-1,3-二氧戊环，聚-1,3,6-三氧杂环己烷，乙烯/马来酸酐共聚物，聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)和右旋糖酐或聚(正乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇，丙二醇均聚物，环氧丙烷/环氧乙烷共聚物，聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)，聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由于在水中的稳定性而在制造中可能具有优势。该聚合物可以具有任何分子量，并且可以是支链或非支链的。连接至抗体的聚合物的数量可以变化，并且如果连接的聚合物多于一种，则它们可以是相同或不同的分子。一般而言，用于衍生化的聚合物的数量和/或类型可以基于以下考虑因素来确定，这些因素包括但不限于待改善抗体的特定性质或功能，是否将抗体衍生物用于确定的诊断条件等。
在某些实施例中，抗体可以被进一步修饰为包含一种或多种生物活性蛋白、多肽或其片段的抗体衍生物。如本文可互换使用的，“生物活性的”或“具有生物学活性的”是指在体内显示出执行特定功能的生物学活性。例如，它可能意味着与特定生物分子(例如蛋白质、DNA等)结合，然后促进或抑制这种生物分子的活性。在某些实施例中，生物活性蛋白或其片段包括：作为活性药物物质施用给患者的蛋白和多肽；用于预防或治疗疾病或病症、以及用于诊断目的的蛋白和多肽(例如诊断测试或体外测定中使用的酶)；以及为预防疾病而施用给患者的蛋白质和多肽(例如疫苗)。
2.9生产方法
可以使用本领域中任何可用的或已知的技术来产生本文披露的抗体和抗体衍生物。例如但不限于，可以使用重组方法和组合物产生抗体和抗体衍生物，例如，如美国专利号4,816,567中所述。产生抗体和抗体衍生物的详细程序在以下实例中描述。
本披露的主题还提供了编码本文披露的抗体或抗体衍生物的分离的核酸。例如，分离的核酸可以编码包含抗体的VL的氨基酸序列和/或包含抗体的VH的氨基酸序列，例如抗体的轻链和/或重链。
在某些实施例中，核酸可以存在于一种或多种载体(例如表达载体)中。如本文所用，术语“载体”是指能够转运与其连接的另一种核酸的核酸分子。一种类型的载体是“质粒”，其是指可以将另外的DNA区段连接到其中的环状双链DNA环。另一种类型的载体是病毒载体，其中可以将另外的DNA区段连接到病毒基因组中。某些载体能够在它们被引入至其中的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体以及附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)在引入到宿主细胞后被整合到宿主细胞的基因组中，并且从而随着宿主基因组一起复制。此外，某些载体表达载体能够指导它们可操作地连接的基因的表达。一般而言，用于重组DNA技术中的表达载体常常为质粒(载体)形式。但是，所披露的主题旨在包括具有等效功能的其他形式的表达载体，例如病毒载体(例如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)。
可以在单个多顺反子表达盒、单个载体的多个表达盒或多个载体中构建本文披露的抗体或抗体衍生物的不同部分。产生多顺反子表达盒的元件的实例包括但不限于多种病毒和非病毒内部核糖体进入位点(IRES，例如，FGF-l IRES，FGF-2IRES，VEGF IRES，IGF-IIIRES，NF-kB IRES，RUNX1 IRES，p53 IRES，甲型肝炎IRES，丙型肝炎IRES，瘟病毒IRES，口蹄疫病毒IRES，小核糖核酸病毒IRES，脊髓灰质炎病毒IRES和脑心肌炎病毒IRES)和可裂解的接头(例如2A肽，例如P2A、T2A、E2A和F2A肽)。逆转录病毒载体和合适的包装线的组合也是合适的，其中衣壳蛋白将具有感染人细胞的功能。已知多种产生两亲性病毒的细胞系，包括但不限于PA12(Miller,等人(1985)Mol.Cell.Biol.[分子细胞生物学杂志]5:431-437)；PA317(Miller,等人(1986)Mol.Cell.Biol.[分子细胞生物学杂志]6:2895-2902)；和CRIP(Danos,等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]85:6460-6464)。非两亲性颗粒也是合适的，例如用VSVG、RD114或GALV包膜和本领域中任何其他已知的假型颗粒。
在某些实施例中，可以将编码本披露的抗体或抗体衍生物的核酸和/或包含核酸的一种或多种载体引入宿主细胞中。在某些实施例中，可以通过本领域已知的任何方法将核酸引入细胞中，这些方法包括但不限于转染、电穿孔、显微注射、用含有核酸序列的病毒或噬菌体载体感染、细胞融合、染色体介导的基因转移、微细胞介导的基因转移、原生质球融合等。在某些实施例中，宿主细胞可以包括，例如，已经用以下载体转化的宿主细胞：该载体包含编码包含单结构域抗体和/或单结构域抗体的VH的氨基酸序列的核酸。在某些实施例中，宿主细胞可以包括例如已经用以下转化的宿主细胞：(1)载体，其包含编码包含该抗体的VL的氨基酸序列和包含该抗体的VH的氨基酸序列的核酸，或(2)第一载体，其包含编码该抗体的VL的氨基酸序列的核酸，和第二载体，其包含编码包含该抗体的VH的氨基酸序列的核酸。在某些实施例中，宿主细胞是真核的，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴细胞(例如，YO、NSO、Sp20细胞)。
在某些实施例中，制备本文披露的抗体或抗体衍生物的方法可以包括在适合于抗体或抗体衍生物表达的条件下培养其中已经引入了编码抗体或抗体衍生物的核酸的宿主细胞，以及任选地从宿主细胞和/或宿主细胞培养基中回收抗体或抗体衍生物。在某些实施例中，通过色谱技术从宿主细胞回收抗体或抗体衍生物。
为了重组产生本披露的抗体或抗体衍生物，可以分离编码例如如上所述的抗体或抗体衍生物的核酸，并将其插入一个或多个载体中，用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。可以使用常规程序(例如，通过使用能够特异性结合编码抗体或抗体衍生物的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)容易地分离和测序这些核酸。用于克隆或表达编码抗体的载体的合适宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如，可以在细菌中产生抗体或抗体衍生物，特别是在不需要糖基化和Fc效应子功能时。对于在细菌中表达抗体片段和多肽，参见例如，美国专利号5,648,237、5,789,199和5,840,523。(还参见Charlton,Methods inMolecular Biology[分子生物学方法],第248卷(B.K.C.Lo编辑,Humana Press[哈门那出版社],Totowa,NJ[新泽西州托托瓦],2003),第245-254页，描述了抗体片段在大肠杆菌中的表达)在表达后，抗体或抗体衍生物可以以可溶性级分从细菌细胞糊中分离并可进一步纯化。
除原核生物外，真核微生物(例如丝状真菌或酵母菌)也是适合抗体编码载体的克隆或表达宿主，包括其糖基化途径已被“人源化”的真菌和酵母菌株，从而产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体或抗体衍生物。参见Gemgross,Nat.Biotech.[自然生物技术]22:1409-1414(2004)和Li等人,Nat.Biotech.[自然生物技术]24:210-215(2006)。用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也可以源自多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已经鉴定出许多杆状病毒株，它们可以与昆虫细胞结合使用，特别是用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。在某些实施例中，植物细胞培养物可以用作宿主细胞。参见例如美国专利号5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(描述了在转基因植物中生产抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
在某些实施例中，脊椎动物细胞也可以用作宿主。例如但不限于，适于悬浮生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的非限制性实例是由SY40(COS-7)转化的猴肾CV1系；人胚胎肾系(293或293细胞，如例如在Graham等人,J GenViral.[普通病毒学杂志]36:59(1977)中描述)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞托利(sertoli)细胞(TM4细胞，例如在Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)中描述)；猴肾细胞(CV 1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；水牛鼠(buffalo rat)肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep 02)；小鼠乳房肿瘤(MMT060562)；TRI细胞，例如在Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.[纽约科学院年鉴]383:44-68(1982)中描述；MRC 5细胞；和FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFK CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]77:42I6(1980))；和骨髓瘤细胞系(例如YO、NSO和Sp2/0)。对于某些适合抗体或抗体衍生物产生的哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如，Yazaki和Wu,Methods in MolecularBiology[分子生物学方法],第248卷(B.K.C.Lo编辑,Humana Press[哈门那出版社],Totowa,NJ[新泽西州托托瓦]),第255-268页(2003)。
在某些实施例中，用于制备双特异性和/或多特异性抗体的技术包括但不限于重组表达具有相同特异性的两个免疫球蛋白重链轻链对，其中一条或两条重链或轻链融合至具有不同特异性的抗原结合部分(例如，单结构域抗体，例如VHH)，具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链轻链对的重组共表达(参见Milstei n和Cuello,Nature[自然]305:537(1983))，PCT专利申请号WO 93/08829和Traunecker等人，EMBO J[欧洲分子生物学学会杂志]10:3655(l991))和“杵臼结构”工程化(参见例如，美国专利号5,731,168)。双特异性抗体也可以通过工程化静电转向效应来制备，以制备抗体Fc-异二聚体分子(WO 2009/089004A 1)；交联两个或更多个抗体或片段(参见例如，美国专利号4,676,980和Brennan等人,Science[科学],229:81(1985))；使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体(参见例如，Kostelny等人,J Immunol.[免疫学杂志],148(5):1547-1553(1992))；使用“双抗体”技术制备双特异性抗体片段(参见例如，Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊],90:6444-6448(1993))；和使用单链Fv(sFv)二聚体(参见例如，Gruber等人,J.Immunol.[免疫学杂志],152:5368(1994))；以及制备三特异性抗体，例如Tutt等人JImmunol.[免疫学杂志]147:60(1991)中所述。
本披露的双特异性和多特异性分子也可以使用化学技术(参见例如，Kranz(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]78:5807)、“polydoma”技术(参见例如美国专利4,474,893)或重组DNA技术制备。还可以使用本领域已知的和本文所述的方法，通过缀合组成型结合特异性，例如第一表位和第二表位结合特异性，来制备当前披露的主题的双特异性和多特异性分子。例如，但不限于，双特异性和多特异性分子的每种结合特异性可以通过重组融合蛋白技术一起产生，或者可以分开产生，然后彼此缀合。当结合特异性是蛋白质或肽时，可以使用多种偶联剂或交联剂进行共价结合。交联剂的非限制性实例包括蛋白A、碳二亚胺、N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基-硫代乙酸酯(SATA)、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)和磺基琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(磺基-SMCC)(参见例如，Karpovsky(1984)J.Exp.Med.[实验医学杂志]160:1686；Liu(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]82:8648)。其他方法包括由Paulus(Behring Ins.Mitt.[贝林研究所公告](1985)第78期,118-132；Brennan(1985)Science[科学]229:81-83),Glennie(1987)J Immunol.[免疫学杂志]139:2367-2375)所述的那些。当结合特异性是抗体(例如，两种人源化抗体)时，它们可以通过两条重链的C末端铰链区的巯基键合来缀合。在某些实施例中，在缀合之前，铰链区可以被修饰为包含奇数个(例如一个)巯基残基。
在某些实施例中，双特异性抗体的两种结合特异性可在同一载体中编码并在同一宿主细胞中表达和组装。当双特异性和多特异性分子是MAb x Mab、MAb x Fab、Fab x F(ab’)2或配体x Fab融合蛋白时，该方法特别有用。在某些实施例中，本披露的双特异性抗体可以是单链分子，例如单链双特异性抗体，包含一个单链抗体和结合决定簇的单链双特异性分子或包含两个结合决定簇的单链双特异性分子。双特异性和多特异性分子也可以是单链分子或可以包含至少两个单链分子。制备双特异性分子和多特异性分子的方法描述于例如美国专利号5,260,203；美国专利号5,455,030；美国专利号4,881,175；美国专利号5,132,405；美国专利号5,091,513；美国专利号5,476,786；美国专利号5,013,653；美国专利号5,258,498；以及美国专利号5,482,858中。本文还包括具有三个或更多个功能性抗原结合位点(例如，表位结合位点)的工程化抗体，包括“章鱼抗体”(参见例如US2006/0025576A1)。
在某些实施例中，动物系统可以用于产生本披露的抗体或抗体衍生物。用于制备杂交瘤的一种动物系统是鼠系统。
在小鼠中杂交瘤的产生是建立非常完善的程序。用于分离用于融合的经免疫的脾细胞的免疫方案和技术在本领域中是已知的。融合配偶体(例如鼠骨髓瘤细胞)和融合程序也是已知的(参见例如Harlow和Lane(1988),Antibodies,ALaboratory Manual[抗体：实验室手册],Cold Spring Harbor Laboratory Press[冷泉港实验室出版社],Cold SpringHarborNewYork[纽约冷泉港])。
2.10测定
本文提供的本披露的抗体和抗体衍生物可以通过本领域已知的和本文提供的多种测定法对其物理/化学性质和/或生物学活性进行鉴定、筛选或表征。
在某些实施例中，可以通过已知方法(例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)或蛋白质印迹测定)来测试本披露的抗体或抗体衍生物的抗原结合活性。这些测定中的每一种通常通过采用特异性针对目的复合物的经标记的试剂(例如，抗体)来检测具有特别意义的蛋白-抗体复合物的存在。例如，可以使用例如识别并特异性结合抗体或抗体衍生物的酶联抗体或抗体片段来检测抗体或抗体衍生物。可替代地，可以使用多种其他免疫测定中的任何一种来检测抗体或抗体衍生物。例如，可以将该抗体或抗体衍生物进行放射性标记并且在放射免疫测定(RIA)中使用(参见例如，Weintraub,B.,Principles ofRadioimmunoassays,Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques,TheEndocrine Society[放射免疫测定原理，第七期放射性配体测定技术培训课程(内分泌学会)],1986年3月，其通过引用并入本文)。可以通过这样的手段，如使用盖革(Geiger)计数器或闪烁计数器或通过放射自显影来对放射性同位素进行检测。
在某些实施例中，竞争测定法可用于鉴定与本披露的抗体竞争结合GPC3的抗体或抗体衍生物。在某些实施例中，这样的竞争性抗体结合与本文披露的抗体结合的相同表位(例如，线性或构象表位)。Morris(1996)“Epitope Mapping Protocols[表位定位方案],”Methods in Molecular Biology[分子生物学方法]第66卷(Humana Press[哈门那出版社],Totowa,NJ[新泽西州托托瓦])中提供了定位抗体所结合的表位的详细示例性方法。
在竞争测定的非限制性实例中，可以在包含与GPC3结合的第一标记抗体或抗体衍生物和第二未标记抗体的溶液中孵育固定的GPC3，测试第二未标记抗体与第一抗体竞争结合GPC3的能力。第二抗体可以存在于杂交瘤上清液中。作为对照，将固定的GPC3在包含第一标记抗体但不包含第二未标记抗体的溶液中孵育。在允许第一抗体与GPC3结合的条件下孵育后，去除过量的未结合抗体，并测量与固定的GPC3相关的标记的量。如果在测试样品中相比于对照样品的与固定的GPC3相关的标记的量大大减少，则表明第二抗体正在与第一抗体竞争结合GPC3。参见Harlow和Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manual[抗体：实验室手册]第14章(Cold Spring Harbor Laboratory[冷泉港实验室],Cold Spring Harbor,NY[纽约冷泉港])。
本披露提供了用于鉴定具有生物学活性的抗GPC3抗体或其抗体衍生物的测定法。生物学活性可以包括例如活化免疫细胞或免疫活化报告基因(例如NFAT报告基因或NF-κB报告基因)。还提供了在体内和/或体外具有这种生物学活性的抗体。
2.11免疫缀合物
本披露的主题还提供了免疫缀合物，其包含与一种或多种检测探针和/或细胞毒性剂(例如化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如，蛋白毒素，细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素、或其片段))或放射性同位素缀合的本文披露的抗体或抗体衍生物。例如，所披露的主题的抗体或抗原结合部分可以功能性地连接(例如，通过化学偶联、遗传融合、非共价缔合或其他方式)至一个或多个其他结合分子(例如另一种抗体、抗体片段、肽或结合模拟物)。
在某些实施例中，免疫缀合物是抗体药物缀合物(ADC)，其中抗体缀合至一种或多种药物，包括但不限于美登木素生物碱(参见美国专利号5,208,020、5,416,064和欧洲专利EP 0425235)；奥瑞他汀(auristatin)，例如单甲基奥瑞他汀药物部分DE和DF(MMAE和MMAF)(参见美国专利号5,635,483和5,780,588，以及7,498,298)；尾海兔素(dolastatin)；卡里奇霉素(calicheamicin)或其衍生物(参见美国专利号5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296；Hinman等人,Cancer Res.[癌症研究]53:3336-3342(1993)；和Lode等人,Cancer Res.[癌症研究]58:2925-2928(1998))；蒽环霉素，如道诺霉素(daunomycin)或阿霉素(doxorubicin)(参见Kratz等人,Current Med Chem.[现代药物化学]13:477-523(2006)；Jeffrey等人,Bioorganic&Med.Chem.Letters[生物有机化学与医药化学通讯]16:358-362(2006)；Torgov等人,Bioconj.Chem.[生物缀合物化学]16:717-721(2005)；Nagy等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]97:829-834(2000)；Dubowchik等人,Bioorg.&Med.Chem.Letters[生物有机化学与医药化学通讯]12:1529-1532(2002)；King等人,J Med.Chem.[药物化学杂志]45:4336-4343(2002)；和美国专利号6,630,579)；甲氨蝶呤；长春地辛；紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、替塞他赛和奥他赛；单端孢霉烯(trichothecene)；和CC1065。
在某些实施例中，免疫缀合物包含与酶活性毒素或其片段缀合的本文所述的抗体，所述酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒蛋白A链、α-帚曲毒蛋白、油桐蛋白、香石竹毒蛋白、美洲商陆(Phytolacaamericana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒蛋白、肥阜草(sapaonaria officinalis)抑制剂、多花白树毒蛋白、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酿霉素(phenomycin)、依诺霉素(enomycin)和单端孢霉烯(tricothecenes)。
在某些实施例中，免疫缀合物包含与放射性原子缀合以形成放射性缀合物的本文所述的抗体。多种放射性同位素可用于生产放射性缀合物。非限制性实例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素。当将放射性缀合物用于检测时，它可以包括用于闪烁显像研究的放射性原子，例如tc99m或1123，或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，MRI)的自旋标记，例如碘123、碘131、铟11、氟19、碳13、氮15、氧17、钆、锰或铁。
可以使用多种双功能蛋白偶联剂(例如，N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶二巯基)丙酸酯(SPDP)、琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC)、亚氨基硫烷(IT)、亚氨酸酯的双功能衍生物(如二甲基己二亚氨酸酯HCl)、活性酯(如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)、醛类(如戊二醛)、双叠氮化合物(如双(对叠氮苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(如甲代亚苯基2,6-二异氰酸酯)、和双活性氟化合物(如1,5-二氟-2,4-二硝基苯))制备抗体和细胞毒性剂的缀合物。例如，可以如Vitetta等人,Science[科学]238:1098(1987)描述的制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳4-标记的l-异硫氰酸基苄基-3-甲基二亚乙基三胺-五乙酸(MX-DTPA)是用于将放射性核苷酸与抗体缀合的示例性螯合剂。参见WO 94/11026。接头可以是促进细胞毒性药物在细胞中释放的“可裂解接头”。例如，可以使用酸不稳定接头、肽酶敏感接头、光不稳定接头、二甲基接头或含二硫化物的接头(Chari等人,CancerRes.[癌症研究]52:127-131(1992)；美国专利号5,208,020)。
本文的免疫缀合物或ADC明确涵盖但不限于用交联剂制备的此类缀合物，包括但不限于市售BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、和磺基-SMPB、和SVSB(琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)(例如，来自美国伊利诺伊州罗克福德的皮尔斯生物技术公司(Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.A))。
2.12抗原识别受体
本披露的主题还提供了包含本文披露的抗体或抗体片段的抗原识别受体。抗原识别受体是能够响应于其与抗原的结合而活化、刺激或抑制免疫应答细胞(例如T细胞)的受体。抗原识别受体的非限制性实例包括天然和重组T细胞受体(“TCR”)、嵌合共刺激受体(CCR)、嵌合抗原受体(“CAR”)或抑制性CAR(iCAR)。抗原识别受体设计和使用方法是本领域熟知的，并且描述于文献中，例如国际公开WO 2018/027155、WO 2019/099483、WO 2019/157454、WO 2019/133969、WO 2019/099993、WO 2015/142314、WO 2018/027197和WO2014055668。
在某些实施例中，本披露的主题提供了包含本文披露的抗体或抗体片段的嵌合抗原受体(CAR)。CAR是工程化受体，其可以将目的特异性移植或赋予给免疫效应细胞。在某些实施例中，CAR可用于将单克隆抗体的特异性移植到T细胞上；通过载体促进其编码序列的转移。在某些实施例中，CAR是“第一代”CAR，其通常由与跨膜结构域融合的胞外抗原结合结构域(例如scFv或VHH)组成，该跨膜结构域与胞质/胞内信号传导结构域融合。“第一代”CAR可以提供从头抗原识别并通过它们在单个融合分子中的CD3z链信号传导结构域引起免疫应答细胞(例如CD4+和CD8+T细胞)的活化，而与HLA介导的抗原呈递无关。在某些实施例中，CAR是“第二代”CAR，其进一步包含从各种共刺激分子(例如，CD28、4-1BB、ICOS、0X40、CD27、CD40/My88和NKGD2)到CAR的胞质尾区的胞内信号传导结构域以向免疫应答细胞提供额外信号，由此“第二代”CAR包含同时提供共刺激(例如，CD28或4-1BB)和活化(CD3z)的那些。在某些实施例中，CAR是“第三代”CAR，其包含多个共刺激结构域(例如，CD28和4-1BB)和活化(CD3z)。在某些实施例中，CAR是第二代CAR。在某些实施例中，CAR包含与抗原结合的胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号传导结构域，其中该胞内信号传导结构域包含共刺激信号传导结构域。在某些实施例中，CAR还包含在胞外抗原结合结构域和跨膜结构域之间的铰链/间隔区。在某些实施例中，胞外抗原结合结构域包含本文披露的抗体或抗体片段。在某些实施例中，抗体或抗体片段包含VHH或scFv。
在某些实施例中，本披露的主题提供了包含本文披露的抗体或抗体片段的重组TCR。天然TCR是包含二硫键连接的异二聚体蛋白的蛋白复合物，该异二聚体蛋白由表达为与CD3链分子的复合物的一部分的两条可变链组成。天然TCR存在于T细胞表面，并负责将抗原识别为与主要组织相容性复合物(MHC)分子结合的肽。在某些实施例中，天然TCR包含α链和β链(分别由TRA和TRB基因编码)。在某些实施例中，TCR包含γ链和δ链(分别由TRG和TRD基因编码)。α链、β链、γ链和δ链各自包含两个胞外结构域：可变(V)区和恒定(C)区。恒定区靠近细胞膜，随后是跨膜区和短的胞质尾区。可变区与肽/MHC复合物结合。每个可变区具有三个互补决定区(CDR)。在某些实施例中，TCR包含与CD3δ、CD3γ、CD3ε和CD3ζ的受体复合物。当TCR复合物与其抗原和MHC(肽/MHC)结合时，表达TCR复合物的T细胞被活化。
在某些实施例中，重组TCR是非天然存在的TCR。在某些实施例中，重组TCR包含重组α链和/或重组b链，其中重组α链和/或重组b链的部分或整个可变区被本文披露的抗体或抗体片段替代。在某些实施例中，抗体或抗体片段包含VHH、VH、VL或scFv。在某些实施例中，抗体或抗体片段包含VHH。在某些实施例中，重组TCR以MHC/HLA非依赖性方式结合目的抗原。在某些非限制性实施例中，抗原的结合能够活化包含重组TCR的免疫应答细胞。
本披露的主题提供了免疫应答细胞，其包含(a)本文披露的抗原识别受体(例如，CAR或TCR)。在某些实施例中，抗原识别受体能够活化免疫应答细胞。本披露主题的免疫应答细胞可以是淋巴谱系的细胞。包含B、T和自然杀伤(NK)细胞的淋巴谱系提供抗体的产生、细胞免疫系统的调节、血液中外来试剂的检测、宿主外来细胞的检测等。淋巴谱系的免疫应答细胞的非限制性实例包括T细胞、自然杀伤(NK)细胞、胚胎干细胞和多能干细胞(例如，可从中分化淋巴细胞的那些)。T细胞可以是在胸腺中成熟并主要负责细胞介导的免疫的淋巴细胞。T细胞参与适应性免疫系统。本披露主题的T细胞可以是任何类型的T细胞，包括但不限于辅助T细胞、细胞毒性T细胞、记忆T细胞(包括中央记忆T细胞、干细胞样记忆T细胞(stem-cell-like memory T cell/stem-like memory T cell))和两种类型的效应记忆T细胞：例如，TEM细胞和TEMRA细胞、调节性T细胞(也称为抑制T细胞)、自然杀伤T细胞、粘膜相关不变T细胞和gd T细胞。细胞毒性T细胞(CTL或杀伤T细胞)是能够诱导受感染的体细胞或肿瘤细胞死亡的T淋巴细胞子集。患者自身的T细胞可通过引入抗原识别受体(例如CAR或TCR)进行遗传修饰以靶向特定抗原。在某些实施例中，免疫应答细胞是T细胞。T细胞可以是CD4+T细胞或CD8+T细胞。在某些实施例中，T细胞是CD4+T细胞。在某些实施例中，T细胞是CD8+T细胞。自然杀伤(NK)细胞可以是作为细胞介导的免疫的一部分并在先天免疫应答期间起作用的淋巴细胞。NK细胞不需要预先活化以对靶细胞进行细胞毒性作用。本披露主题的人淋巴细胞的类型包括但不限于外周供体淋巴细胞，例如以下披露的那些：Sadelain,M.,等人2003NatRev Cancer[癌症自然评论]3:35-45(披露了经遗传修饰以表达CAR的外周供体淋巴细胞)、Morgan,R.A.,等人2006Science[科学]314:126-129(披露了经遗传修饰以表达包含a和b异二聚体的全长肿瘤抗原识别T细胞受体复合物的外周供体淋巴细胞)、Panelli,M.C.,等人2000J Immunol[免疫学杂志]164:495-504；Panelli,M.C.,等人2000JImmunol[免疫学杂志]164:4382-4392(披露了源自肿瘤活检中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的淋巴细胞培养物)、和Dupont,J.,等人2005Cancer Res[癌症研究]65:5417-5427；Papanicolaou,G.A.,等人2003Blood[血液]102:2498-2505(披露了使用人工抗原呈递细胞(AAPC)或脉冲树突状细胞选择性体外扩增抗原特异性外周血白细胞)。在某些实施例中，免疫应答细胞(例如，T细胞)可以是自体的、非自体的(例如，同种异体的)、或体外衍生自工程化的祖细胞或干细胞。
3.使用方法
本披露的主题进一步提供了使用披露的抗体和抗体衍生物的方法。在某些实施例中，这些方法涉及本披露的抗体或抗体衍生物的治疗用途。在某些实施例中，这些方法涉及本披露的抗体或抗体衍生物的诊断用途。
3.1治疗方法
本披露提供了本文披露的抗体或抗体衍生物用于治疗疾病和障碍或用于增强免疫应答的方法和用途。在某些实施例中，可以将本文披露的抗体，抗体衍生物或包含该抗体、抗体衍生物的药物组合物施用于受试者(例如哺乳动物(例如人))以治疗疾病和障碍或增强免疫应答。在某些实施例中，这些疾病和障碍涉及免疫检查点抑制和/或异常的GPC3活性。在某些实施例中，可以通过本文披露的抗体或抗体衍生物治疗的疾病和障碍包括但不限于瘤形成(例如癌症)。
在某些实施例中，本披露提供了本文所述的抗体或抗体衍生物(或其片段)，用于制造药物。在某些实施例中，本披露提供了本文所述的抗体或抗体衍生物(或其片段)，用于制造用于治疗癌症的药物。在某些实施例中，本披露提供了本文所述的抗体或抗体衍生物(或其片段)，用于治疗受试者的癌症。在某些实施例中，本披露提供了包含本文提供的抗体或抗体衍生物(或其片段)的药物组合物，用于治疗受试者的癌症。在某些实施例中，癌症可以是血液癌(例如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤)、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、脑癌、结肠癌、肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃肿瘤、成胶质细胞瘤、喉癌、黑素瘤、神经母细胞瘤、腺癌、神经胶质瘤、软组织肉瘤和多种癌(包括前列腺癌和小细胞肺癌)。合适的癌还包括肿瘤学领域中的任何已知癌，包括但不限于星形细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、少突神经胶质瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、胰腺导管腺癌、小细胞和大细胞肺腺癌、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、上皮腺癌、和其肝转移瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、肝癌、胆管癌、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、基底细胞癌、汗腺瘤、乳头状癌、皮脂腺癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、肾母细胞瘤、睾丸瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、乳腺肿瘤(如导管腺癌和小叶腺癌)、子宫颈鳞状上皮和腺癌、子宫上皮癌和卵巢上皮性癌、前列腺腺癌、膀胱移行性鳞状细胞癌、B和T细胞淋巴瘤(结节性和弥散性)、浆细胞瘤、急性和慢性白血病、恶性黑素瘤、软组织肉瘤和平滑肌肉瘤。
在某些实施例中，癌症可以是黑素瘤、NSCLC、头颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌、TNBC)、胃癌、胆管癌、经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)、非霍奇金淋巴瘤原发性纵隔B-细胞淋巴瘤(NHLPMBCL)、间皮瘤、卵巢癌、肺癌(例如，小细胞肺癌)、食管癌、鼻咽癌(NPC)、胆道癌、结肠直肠癌、宫颈癌或甲状腺癌。
在某些实施例中，待治疗的受试者是哺乳动物(例如，人，非人灵长类、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等)。在某些实施例中，受试者是人。在某些实施例中，受试者疑似患有癌症或有患癌症的风险、或被诊断患有具有异常GPC3表达或活性的癌症或任何其他疾病。
表现出异常的GPC3活性的许多癌症或任何其他疾病的诊断方法以及这些疾病的临床描述是本领域已知的。此类方法包括但不限于例如免疫组织化学、PCR、荧光原位杂交(FISH)。关于异常GPC3活性或表达的诊断方法的其他细节描述于例如Gupta等人(2009)ModPathol[现代病理学].22(1):128-133；Lopez-Rios等人(2013)J Clin Pathol.[临床病理学杂志]66(5):381-385；Ellison等人(2013)J Clin Pathol[临床病理学杂志]66(2):79-89；以及Guha等人(2013)PLoS ONE[美国科学公共图书馆-综合]8(6):e67782中。
可以通过任何合适的途径施用，包括例如静脉内、肌内或皮下。在一些实施例中，本文提供的抗体或抗体衍生物(或其片段)和/或组合物与第二、第三或第四药剂(包括例如抗肿瘤药、生长抑制剂、细胞毒性剂或化学治疗剂)组合施用，以治疗涉及异常GPC3活性的疾病或障碍。这类药剂包括例如多西他赛、吉非替尼、FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸)、伊立替康、顺铂、卡铂、紫杉醇、贝伐单抗(抗VEGF抗体)、FOLFOX-4、输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂、阿法替尼、吉西他滨、卡培他滨、培美曲塞、替万替尼、依维莫司、CpG-ODN、雷帕霉素、来那度胺、维罗非尼、内皮抑素、拉帕替尼、PX-866、Imprime PGG和伊洛替尼。在一些实施例中，将抗体或抗体衍生物(或其片段)缀合至另外的药剂。
在某些实施例中，本文提供的抗体或抗体衍生物(或其片段)和/或组合物与一种或多种其他疗法(例如放射疗法、手术、化学疗法、和/或靶向疗法)组合施用。在某些实施例中，本文提供的抗体、抗体衍生物(或其片段)和/或组合物与放射疗法组合施用。在某些实施例中，本文提供的抗体、抗体衍生物(或其片段)和/或组合物与放射疗法的组合用于治疗本文披露的赘生物或癌症。
取决于待治疗的适应症和本领域技术人员熟悉的与给药相关的因素，本文提供的抗体或抗体衍生物将以在最小化毒性和副作用的同时有效治疗该适应症的剂量施用。对于癌症的治疗，典型的剂量可以是例如在0.001至1000μg的范围内；然而，低于或高于该示例性范围的剂量在本发明的范围内。日剂量可以是总体重的约0.1μg/kg至约100mg/kg，总体重的约0.1μg/kg至约100μg/kg或总体重的约1μg/kg至约100μg/kg。如上提到的，可以通过定期评估治疗的患者来监测治疗或预防功效。对于经若干天或更长时间的重复施用，取决于病症，重复进行治疗直至发生所希望的疾病症状抑制。然而，其他剂量方案可能是有用的并且在本发明的范围内。所希望的剂量可通过单次推注施用组合物、通过多次推注施用组合物、或通过连续输注施用组合物来递送。
包含本文披露的抗体或抗体衍生物的药物组合物可以每天一次、两次、三次或四次施用。组合物也可以以低于每日施用的频率进行施用，例如，每周六次、每周五次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次或每六个月一次。组合物也可以例如在植入物中以缓释配制品施用，该植入物逐渐释放该组合物以在一段时间内使用，并且允许该组合物以较低频率施用，例如每月一次、每2-6个月一次、每年一次、或甚至单次施用。缓释装置(例如圆粒剂型(pellet)、纳米颗粒、微粒、纳米球、微球等)可以通过注射或手术植入各种位置进行施用。
可以通过例如但不限于肿瘤消退、肿瘤重量或尺寸缩小、进展时间、存活持续时间、无进展存活、总体反应率、应答持续时间、生活质量、蛋白质表达和/或活性来评估癌症治疗。可以采用确定疗法功效的方法，包括例如通过放射成像测量反应。
在某些实施例中，将治疗功效测量为肿瘤生长抑制百分比(％TGI)，使用等式100-(T/C x 100)进行计算，其中T是治疗的肿瘤的平均相对肿瘤体积，并且C是未治疗的肿瘤的平均相对肿瘤体积。在某些实施例中，％TGI是约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约91％、约92％、约93％)、约94％)、约95％、或多于95％。
3.2诊断和成像方法
经标记的抗体或抗体衍生物可用于诊断目的，以检测、诊断或监测与GPC3的表达、异常表达和/或活性相关的疾病和/或障碍。例如，本文提供的抗体和抗体衍生物可以用于原位、体内、离体和体外诊断测定或成像测定。用于检测GPC3多肽表达的方法，包括(a)使用一种或多种抗体或抗体衍生物测定多肽在个体的细胞(例如组织)或体液中的表达，和(b)比较该基因表达水平和标准基因表达水平，其中与标准表达水平相比，测定的基因表达水平的增加或减少指示异常表达。
本文提供的另外的实施例包括在动物(例如哺乳动物，如人)中诊断与GPC3的表达或异常表达相关的疾病或障碍的方法。这些方法包含在哺乳动物中检测GPC3分子。在某些实施例中，诊断包括：(a)向哺乳动物施用有效量的经标记的抗体或抗体衍生物；(b)在施用后等待一段时间间隔，以允许经标记的抗体或抗体衍生物优先浓缩在受试者的表达GPC3分子的部位(并且将未结合的经标记的分子清除至背景水平)；(c)确定背景水平；和(d)检测受试者中经标记的分子，使得检测到高于背景水平的经标记的分子指示受试者患有与GPC3表达或异常表达相关的特定疾病或障碍。背景水平可以通过不同方法确定，这些方法包括将所检测到的标记的分子的量与先前针对一个具体系统确定的标准值进行对比。
本文提供的抗体和抗体衍生物可以用于使用本领域技术人员已知的经典免疫组织学方法来测定生物样品中蛋白质水平(例如，参见Jalkanen,等人,J.Cell.Biol.[细胞生物学杂志]101:976-985(1985)；Jalkanen,等人,J.Cell.Biol.[细胞生物学杂志]105:3087-3096(1987))。有用于检测蛋白质基因表达的其他基于抗体的方法包括免疫测定，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)。合适的抗体测定标记是本领域中已知的并且包括酶标记(例如葡萄糖氧化酶)；放射性同位素，例如碘(131I、125I、123I、121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(115mIn、113mIn、112In、111In)、和锝(99Tc、99mTc)、铊(201Ti)、镓(68Ga、67Ga)、钯(103Pd)、钼(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru；鲁米诺；以及荧光标记(例如荧光素及罗丹明及生物素)。
本领域已知的技术可以应用于本文提供的经标记的抗体(或其片段)。此类技术包括但不限于使用双功能缀合剂(参见例如，美国专利号5,756,065；5,714,631；5,696,239；5,652,361；5,505,931；5,489,425；5,435,990；5,428,139；5,342,604；5,274,119；4,994,560；和5,808,003)。
可替代地，或另外地，可以测量细胞中编码GPC3多肽的核酸或mRNA的水平，例如经由使用对应于编码GPC3的核酸或其互补序列的基于核酸的探针的荧光原位杂交；(FISH；参见1998年10月公布的WO 98/45479)，DNA印迹法、RNA印迹法或聚合酶链反应(PCR)技术，例如实时定量PCR(RT-PCR)。还可以通过测量生物流体(例如血清)中的脱落抗原来研究GPC3过表达，例如使用基于抗体的测定(还参见，例如，1990年6月12日发布的美国专利号4,933,294；1991年4月18日发布的WO 91/05264；1995年3月28日发布的美国专利号5,401,638；和Sias等人,J.Immunol.[免疫学杂志]Methods[方法]132:73-80(1990))。除了上述测定之外，本领域技术人员可获得各种体内和离体测定。例如，可以将哺乳动物体内的细胞暴露于抗体，该抗体任选地用可检测标记(例如放射性同位素)进行标记，并且可以例如通过外部扫描放射性或者通过分析取自先前暴露于该抗体的哺乳动物的样品(例如，活体标本检查或其他生物样品)来评估抗体与细胞的结合。
4.药物配制品
本披露的主题还提供了包含本文披露的抗体或抗体衍生物以及药学上可接受的载剂的药物配制品。在某些实施例中，药物组合物可以包含本披露的主题的多种(例如，两种或更多种)抗体和/或抗体衍生物的组合。
在某些实施例中，所披露的药物配制品可以通过将具有所需纯度的抗体或抗体衍生物与一种或多种任选的药学上可接受的载剂组合来制备(Remington's PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学]第16版,Osol,A.编辑(1980))，呈冻干配制品或水溶液形式。例如但不限于，冻干抗体配制品在美国专利号6,267,958中描述。在某些实施例中，水性抗体配制品可以包括在美国专利号6,171,586和WO 2006/044908中描述的那些，后者的配制品包括组氨酸-乙酸盐缓冲液。在某些实施例中，抗体或抗体衍生物可以具有大于约80％，大于约90％，大于约91％，大于约92％，大于约93％，大于约94％，大于95％，大于约96％，大于约97％，大于约98％，大于约99％，大于约99.1％，大于约99.2％，大于约99.3％，大于约99.4％，大于约99.5％，大于约99.6％，大于约99.7％，大于约99.8％或大于约99.9％的纯度。
药学上可接受的载剂通常在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括但不限于：缓冲液(例如磷酸盐、柠檬酸盐、以及其他有机酸)；包括抗坏血酸和甲硫氨酸的抗氧化剂；防腐剂(例如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化六甲铵；氯化苄烷铵、氯化苯乙铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；烷基对羟苯甲酸酯(例如甲基或丙基对羟苯甲酸酯)；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、或赖氨酸；单糖、二糖、以及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的计数离子，例如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白络合物)；和/或非离子型表面活性剂，例如聚乙二醇(PEG)。本文中的示例性药学上可接受的载剂还包括间质药物分散剂，例如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，例如rHuPH20(Baxter International公司)。在美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968中描述了某些示例性的sHASEGP和使用方法，包括rHuPH20。在某些实施例中，sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶(例如软骨素酶)组合。
载剂可以适合于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮施用(例如，通过注射或输注)。根据施用途径，可以将活性化合物(例如，抗GPC3抗体)包被在一种材料中，以保护该化合物免受酸和其他可使化合物失活的自然条件的影响。
本披露的药物组合物也可以组合治疗，即与其他药剂组合施用。在某些实施例中，本文所披露的药物组合物还可以包含多于一种活性成分，这对于所治疗的特定适应症是必需的，例如，具有互补活性且不会产生互相不利影响的那些。在某些实施例中，药物配制品可包含用于治疗由第一治疗剂治疗的相同疾病的第二活性成分。此类活性成分合适地以对于预期目的有效的量组合存在。例如但不限于，本披露的配制品还可以包含多于一种活性成分，这对于所治疗的特定适应症是必要的，优选地是具有互补活性且不会产生互相不利影响的那些。例如，可能期望进一步提供可用于治疗相同疾病的第二治疗剂。此类活性成分合适地以对于预期目的有效的量组合存在。
本披露的组合物可以通过本领域已知的多种方法施用。施用途径和/或方式取决于所需结果。这些活性化合物可以用保护该化合物以便避免快速释放的载剂来制备，例如控释配制品，包括植入物、经皮贴片以及微囊化递送系统。可以使用生物可降解、生物相容的聚合物，如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、以及聚乳酸。制备这类配制品的许多方法由例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems[缓释和控释药物递送系统],J.R.Robinson,编辑,Marcel Dekker,Inc.[马塞尔德克尔公司],纽约,1978描述。在某些实施例中，药物组合物是在美国食品和药物管理局(U.S.Food andDrug Administration)的优质生产规范(Good Manufacturing Practice(GMP))条件下生产的。
也可以制备含有本文披露的抗体或抗体衍生物的缓释制剂。缓释制剂的适合的实例包括含有抗体或抗体衍生物的固体疏水聚合物的半透性基质，该基质处于成型制品的形式(例如薄膜或微胶囊)。在某些实施例中，可以将活性成分包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如分别在胶体药物递送系统中(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)或在粗乳液中的羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此类技术披露于Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]第16版,Osol,A.编辑(1980)。
为了通过某些施用途径施用本披露的抗体或抗体衍生物，可能有必要用防止其失活的材料包被该化合物或与该化合物共同施用。例如，可以在合适的载剂(例如脂质体)或稀释剂中将化合物施用给受试者。药学上可接受的稀释剂包括盐水和缓冲水溶液。脂质体包括水包油包水型CGF乳液以及常规脂质体(Strejan等人(1984)JNeuroimmunol.[神经免疫学杂志]7:27)。
药学上可接受的载剂包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。使用此类介质和试剂用于药物活性的物质是本领域中已知的。
除非任何常规介质或药剂与活性化合物不相容，否则可考虑将其用于本披露的药物组合物中。还可以将补充性活性化合物掺入组合物中。
治疗组合物通常必须是无菌的、基本等渗的，并且在生产和储存条件下是稳定的。该组合物可以配制为一种溶液、微乳液、脂质体，或适合于高药物浓度的其他有序结构。该载剂可以是含有以下物质的溶剂或分散介质：例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)，以及其适合的混合物。恰当的流动性可以(例如)通过使用包衣(如卵磷脂)来维持，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。在许多情况下，在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠将为优选的。可以通过在该组合物中包括例如单硬脂酸盐以及明胶的一种延迟吸收的药剂来实现这些可注射组合物的延长的吸收。
无菌注射溶液可通过将所需量的一种或多种本文披露的抗体或抗体衍生物根据需要与合适的溶剂与上面列举的一种或多种成分的组合掺入，然后进行灭菌微滤(例如通过无菌滤膜过滤)来制备。通常，分散液通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备，该无菌媒介物含有基础分散介质和来自以上列举的那些的其他所需成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，该方法从其先前的无菌过滤溶液中产生活性成分和任何其他所希望的成分的粉末。
还可以用本领域已知的医学装置来施用治疗性组合物。例如，本发明的治疗组合物可以与无针皮下注射装置一起施用，例如在美国专利号5,399,163、5,383,851、5,312,335、5,064,413、4,941,880、4,790,824或4,596,556中披露的装置。可用于本披露的植入物和模块的实例包括：美国专利号4,487,603，其披露了一种用于以受控的速率分配药物的植入式微输液泵；美国专利号4,486,194，其披露了一种用于通过皮肤施用药物的治疗装置；美国专利号4,447,233，其披露了一种用于以精确的输注速率输送药物的药物输注泵；美国专利号4,447,224，其披露了一种用于连续药物输送的可变流量可植入输注设备；美国专利号4,439,196，其披露了一种具有多室隔室的渗透药物递送系统；以及美国专利号4,475,196，其披露了一种渗透药物输送系统。已知许多其他此类植入物、递送系统和模块。
对于治疗组合物，本披露的配制品包括适于口服、经鼻、局部(包括经颊和经舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用的那些配制品。这些配制品可以方便地以单位剂量形式存在并且可以通过药学领域已知的任何方法制备。可以与载剂材料组合以产生单一剂型的抗体或抗体衍生物的量根据所治疗的受试者和特定的施用方式而变化。可以与载剂材料结合以产生单一剂型的抗体或抗体衍生物的量通常是产生治疗效果的组合物的量。通常，以百分数计，这个量的范围是从约0.01％至约99％的活性成分，从约0.1％至约70％，或从约1％至约30％。
用于局部或经皮施用本披露的组合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载剂和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
短语“肠胃外施用”和“经肠胃外施用”是指除了肠施用和局部施用之外的、通常通过注射的施用模式，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外以及胸骨内注射和输注。
这些药物组合物还可以含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、和分散剂。预防存在微生物可以通过上述灭菌程序，以及通过包含不同抗细菌和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯(paraben)、氯代丁醇、苯酚山梨酸等来确保。可能还希望将等渗剂，例如糖、氯化钠等包括于这些组合物中。此外，通过包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶可以引起可注射药物形式的延长吸收。
在某些实施例中，当将本披露的抗体或抗体衍生物作为药物施用给人和动物时，它们可以单独或与药学上可接受的载剂组合的作为药物组合物给予，该药物组合物包含例如约0.01％至约99.5％(或约0.1％至约90％)的抗体或抗体衍生物。
5.制品
当前披露的主题还提供一种制品，该制品包含可用于治疗、预防和/或诊断上述障碍的材料。
在某些实施例中，制品包括容器以及在容器上或与容器相关联的标签或包装插入物。合适的容器的非限制性实例包括瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可以由多种材料(例如玻璃或塑料)形成。容器可以容纳(本身或与另一种组合物组合)有效治疗、预防和/或诊断病症的组合物，并且可具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。
在某些实施例中，组合物中的至少一种活性剂是本披露的抗体或抗体衍生物。标签或包装插入物可指示该组合物用于治疗所选病症。
在某些实施例中，该制品可以包括(a)第一容器，该第一容器中装有组合物，其中该组合物包含本披露的抗体或抗体衍生物；以及(b)第二容器，其中装有组合物，其中该组合物包含其他细胞毒性或治疗剂。在某些实施例中，制品可以进一步包含包装插入物，其指示组合物可以用于治疗特定病症。
可替代地或另外地，制品可以进一步包括另外的容器，例如第二或第三容器，其包括药学上可接受的缓冲剂，例如但不限于注射用抑菌水(BWFI)，磷酸盐缓冲盐水，林格氏溶液和右旋糖溶液。该制品可以包括从商业和用户角度所希望的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
序列表
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
以下实例仅是对本披露的主题的说明，不应以任何方式视为限制。
实例
实例1.抗GPC3 VHH抗体的产生和筛选
用C末端聚组氨酸标签或Fc标签构建重组人GPC3胞外结构域(ECD)蛋白的抗原并在内部纯化。使用最终体积为2ml的1mg免疫原和CFA/IFA佐剂的混合物，使用GPC3 ECD-His对美洲驼进行免疫接种。血清滴度和GPC3特异性抗体的存在通过ELISA使用在免疫前和52天时间点从测试血液中获得的血清来确认。然后收集全血，并分离PBMC。然后从PBMC中分离总RNA，并使用SuperScript IV逆转录酶第一链cDNA合成试剂盒(赛默飞世尔公司(ThermoFisher)#18091050)从总RNA合成抗体V区的cDNA。使用标准方案通过PCR从cDNA扩增VH和VHH抗体基因的可变区，使用的是与V区段退火的正向引物和在IgG1、2和3的美洲驼抗体同种型的CH2区中退火的反向引物。然后通过凝胶提取分离来自IgG2和IgG3美洲驼抗体的VHH基因。进行二级巢式PCR以扩增凝胶纯化的VHH基因的V区段，并添加限制酶位点5'和3'以克隆到噬菌粒载体pADL-23c(抗体设计实验室)中。将连接的DNA转化到电感受态TG1(Lucigen)细胞中(60μLTG1细胞中1.2μg DNA)。重复转化10次，达到108-109个文库大小。将转化物分散在含有2％葡萄糖和100μg/mL羧苄西林的2xYT培养基上，在30℃下孵育过夜。第二天早上，将细菌从平板刮下，合并并储存在-80℃的15％甘油2xYT中。
为了鉴定抗GPC3特异性VHH抗体，将转化的TG1细胞在辅助噬菌体存在下在2xYT培养基中培养并孵育过夜。通过离心收获细胞培养物上清液中的噬菌体，并如前所述使用溶液相淘选进行人GPC3抗原结合物的淘选(Hawkins等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],226(1992),第889页；Vaughan等人,Nat.Biotechnol.[自然生物技术],14(1996),第309页)。在淘选之前，将GPC3-His用EZ-Link磺基-NHS-LC-生物素，No-Weigh形式(赛默飞世尔公司#A39258)进行生物素化。然后将生物素化的人GPC3包被到链霉亲和素偶联的Dynabeads(赛默飞世尔公司#11206D)中。在一轮淘选后，洗脱GPC3的结合物，其用于感染SS320细胞。挑选SS320细胞的菌落并在Y2T培养基中培养，并加入IPTG以分泌VHH抗体。使用重组人GPC3包被板通过ELISA测定筛选具有VHH抗体的上清液。挑选阳性人GPC3结合物进行测序。选择具有不同序列的克隆用于对重组人C末端GPC3和食蟹猴GPC3蛋白进行额外的ELISA筛选。C末端ECD的结合物优于N末端ECD，因为C末端ECD更好地附接在细胞膜上，而N末端ECD更有可能被裂解并从细胞表面去除(图1A)。
使用标准方法使用板结合的GPC3蛋白进行ELISA测定。简而言之，通过在室温下与1μg/mL重组人GPC3-Fc、GPC3 His、GPC3 C末端(LSBIO#LS-G13157-10)或食蟹猴GPC3-His(安迪生物科技公司(R&D Systems))在PBS中孵育过夜来包被96孔ELISA板(Costar高结合(CostarHigh Binding))。然后用洗涤缓冲液PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗涤板四次，并在室温下用5％牛奶的PBS溶液封闭1小时。弃去封闭溶液后，加入细菌上清液并在室温(RT)下孵育30分钟。用PBST洗涤孔3次，然后在室温下与抗c-Myc辣根过氧化物酶(HRP)(杰克逊免疫研究公司(Jackson Immuno Research)，1:10,000稀释度)孵育30分钟。对于噬菌体ELISA，在室温下加入在PBST中以1:1000稀释的抗M13 mAb辣根过氧化物酶(HRP)缀合物(Amersham Pharmacia公司)，持续30分钟。洗涤5次后，向每个孔中加入50μl的3,3',5,5'-四甲基联苯胺溶液(1-StepTM Turbo TMB，皮尔斯公司(Pierce))，在室温下孵育10分钟，并通过加入50μl 1M硫酸停止反应。在微孔板读数器上测量450nm处的吸光度。选择两个顶部克隆1B01和4F2进行进一步测试。
为了评估体外抗原结合，设计了VHH二价嵌合抗体。将人IgG1 Fc融合到每个VHH的C末端以形成美洲驼-人嵌合二价(VHH-Fc，图1B)。将所得构建体在Expi-CHO瞬态系统中表达并在内部纯化。简而言之，通过离心澄清细胞培养基，然后使用0.2um过滤器进行无菌过滤。使用蛋白质A亲和色谱(例如GE的Mabselect)纯化澄清的收获物。洗脱的蛋白质用1MTris pH 8.5中和至pH 5.5。参考抗GPC3 VHH抗体HN3由美国国立卫生研究院开发，并在国际公开号WO 2012145469A1中披露。HN3的二价VHH-Fc形式作为对照抗GPC3 VHH抗体在内部制造。
图2描绘了通过流式细胞术的两个顶部VHH-Fc克隆与HepG2肝癌细胞系的结合能力。HepG2肝癌细胞内源性表达GPC3。HN3 VHH-Fc用作阳性对照。克隆1B01显示对HepG2肝癌细胞系的最佳结合活性，因此被选择用于人源化和进一步表征。
实例2.人源化抗GPC3 VHH-Fc二价抗体的产生
VHH基因与III族的人类VH3家族高度同源，除了FR2中的几个关键氨基酸取代，即Val37→Phe/Tyr，Gly44→Glu，Leu45→Arg和Trp47→Gly(Kabat编号)。为了使1B01抗体人源化，除上述2个关键残基外，将框架1、2、3和4中的“非人”残基替换为最接近的人类VH序列。从公开披露的IgGblast、Abysis和IMGT数据库中对1B01可变区进行同源性搜索。结果，使用IGHV3-64*04。将人源化1B01 VHH-Fc构建体克隆到表达载体(来自EMD密理博公司(EMDMillipore)的AS-puro)中，并通过瞬时转染ExpiCHO产生抗体蛋白并通过蛋白A纯化。上述HN3类似物用作阳性对照。
1B01 VHH-Fc与各种形式的GPC3蛋白的结合能力如图3A-3D所示。首先，与HN3类似物相比，1B01 VHH-Fc及其非岩藻糖基化形式(AF)显示出与人GPC3蛋白更强的结合(图3A)。此外，1B01 VHH-Fc及其非岩藻糖基化形式(AF)均与食蟹猴GPC3蛋白结合，而HN3类似物未显示与食蟹猴GPC3蛋白的任何结合(图3B)。相比之下，HN3与小鼠GPC3蛋白结合，而1B01VHH-Fc及其非岩藻糖基化形式(AF)均未显示与小鼠GPC3蛋白的任何结合(图3C)。此外，1B01 VHH-Fc及其非岩藻糖基化形式(AF)显示出与GPC3的人C末端ECD的强结合，而HN3与GPC3的C末端ECD没有结合(图3D)，表明1B01和HN3与GPC3的不同区域结合。该结果与先前的报告一致，显示HN3与GPC3的N末端和C末端结构域形成的构象表位结合(参见WO2012145469A1)。由于N末端结构域可以在某些生理条件下被裂解并从细胞表面去除，因此与需要N末端结构域进行抗原结合的抗体(如HN3)相比，不依赖N末端结构域进行抗原结合的抗体(如1B01)可以具有更好的肿瘤靶向能力。
实例3.抗GPC3抗体1B01的体外表征
为了评估抗GPC3抗体1B01的结合活性，通过流式细胞术测量抗体对HepG2和Hep3人肝癌细胞系(从ATCC购买)的浓度依赖性结合，每种细胞系都内源性表达GPC3。这些细胞在补充有10％FBS的Eagle最低基础培养基(EMEM)中以单层形式生长。用1x PBS(吉布科公司(Gibco))冲洗细胞两次，并与预热的(37℃)0.05％胰蛋白酶-EDTA溶液孵育5-7分钟。当细胞分离时，通过加入4倍体积的含有10％FBS的完全生长培养基，并通过以1x10个细胞/mL在FACS缓冲液(1％FBS/PBS)中移液轻轻重悬细胞来中和胰蛋白酶。加入稀释至适当浓度的抗GPC3抗体，并在冰上反应30分钟。纯化抗体进行3倍连续稀释(总共8次稀释)，起始浓度为100nM。用FACS缓冲液洗涤细胞一次，并在冰上加入山羊抗人IgG Fc-Alexa 488(杰克逊免疫化学公司(Jackson Immunochemicals))用于检测，持续30分钟。孵育后，将细胞以1500rpm离心3分钟，并除去上清液。将细胞悬浮在100μL FACS缓冲液中并进行流式细胞术。使用CytoFlex(贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter))作为流式细胞仪。
如图4A和4B所示，抗GPC3抗体1B01 VHH-Fc和HN3 VHH-Fc均以剂量依赖性方式与HepG2和Hep3B肝癌细胞系结合。1B01显示出与HepG2细胞的更强结合，而1B01和HN3与HepG2细胞的结合相似。这种差异可能是由于亲合力，因为与Hep3B细胞相比，HepG2细胞表达更高水平的GPC3。
此外，还评估了1B01引发针对人肝癌细胞系的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的能力。简而言之，通过梯度离心从肝素化血液样品中分离人外周血单个核细胞(hPBMC)。靶细胞HepG2和Hep3B细胞用BATDA双(乙酰氧基甲基)2,2’:6’,2”-三吡啶-6,6”-二羧酸酯)DELFIA试剂(解离增强型镧系荧光免疫测定，珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))在37℃下以1×106个细胞/ml的密度标记30分钟，然后用生长培养基洗涤并以每孔5×103个细胞的细胞密度接种。将靶细胞与来自四个健康供体的hPBMC共培养，效应物与靶标(ET)比率为40倍。在37℃下孵育两小时后，使用Varioskan LUX(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific))通过时间分辨荧光(TRF)测量靶细胞溶解。使用抗CD20抗体作为阴性对照。
如图5所示，与对照相比，1B01 VHH-Fc、其非岩藻糖基化形式(AF)和HN3VHH-Fc均显示出剂量依赖性肿瘤溶解，并且与HN3类似物相比，两种形式的1B01在较低浓度下均显示出更强的肿瘤溶解。
实例4.抗GPC3抗体1B01的体内抗肿瘤功效
使用异种移植小鼠模型测定1B01的体内抗肿瘤功效。在含有100μl PBS培养基和MATRIGEL(BD生物科学公司(BD Bioscience))(比率为1:1)的溶液中以5x106个细胞/mL制备HepG2细胞，并皮下植入BALB/c裸鼠(乐斯科生物科技股份有限公司(Biolasco)，中国台湾台北)的两侧胁腹。每周观察和测量肿瘤两次，直到研究结束。肿瘤体积定义为TV＝0.5a×b2，其中a是肿瘤的长直径，b是肿瘤的短直径。治疗在第7-8天开始，此时平均肿瘤体积达到150mm3(每组n＝8只小鼠)。抗体和媒介物(盐水溶液)每周两次腹膜内施用，共六剂。
如图6所示，在2.6mg/kg的相对低剂量下，与媒介物对照组相比，使用1B01处理导致肿瘤体积减小。肿瘤生长抑制(TGI)率为约30％。相比之下，与媒介物对照组相比，使用相同剂量的HN3处理没有显示出肿瘤体积减小。尽管1B01和HN3在高得多的剂量下都可以抑制肿瘤生长(数据未显示)，但低剂量的结果表明，在治疗性抗体难以在肿瘤微环境中达到高浓度的实体瘤中，与HN3类似物相比，1B01可具有增强的抗肿瘤功效。
实例5.靶向GPC3和4-1BB的双特异性抗体的产生
4-1BB是在T细胞上表达的共刺激受体。通过4-1BB信号传导可以增强细胞因子分泌和细胞毒性T细胞活性，同时减少活化诱导的细胞死亡和调节性T细胞浸润到肿瘤中。通过4-1BB激动性抗体激活该受体以降低人类肿瘤负荷的尝试受到肿瘤外毒性和/或缺乏功效的阻碍。在临床研究中，由BMS开发的激动性抗4-1BB抗体乌瑞芦单抗在最初的I期试验中显示出可耐受的副作用，但后续的II期试验显示约10％的患者存在严重肝毒性，导致两人死亡。参见，例如，Yonezawa,A.等人Clinical Cancer Research[临床癌症研究],21(14)；3113-3120(2015)。相比之下，辉瑞公司(Pfizer)开发的激动性抗4-1BB抗体乌托鲁单抗(utomilumab)在高达10mg/kg的剂量下是安全的，但临床功效不足。参见例如，Gopal等人,Clin Cancer Res[临床癌症研究].2020年6月1日；26(11):2524-2534。
此外，通过4-1BB激动性抗体的T细胞共刺激可以受益于向簇4-1BB添加肿瘤靶向功能，从而限制其对肿瘤部位的作用。这种机制允许抗体模拟生理4-1BB配体(4-1BBL)，并可导致增强的4-1BB信号传导和肿瘤抑制。根据此设计了靶向GPC3和4-1BB的双特异性抗体。
如图7所示，通过短肽接头将1B01 VHH抗体与先前在中国专利申请号CN202010128290.3中描述的激动性抗4-1BB单克隆抗体(克隆2-9变体)融合，以产生抗GPC3/4-1BB双特异性分子。将所得构建体(1B01 x 4-1BB变体)在CHO-S细胞中表达，并通过蛋白A亲和色谱(GE Mabselect)和第二步亲和柱(Capto SP)纯化至同质。通过SDS凝胶、尺寸排阻和质谱分析最终产物。以下实例描述了示例性1B01x 4-1BB双特异性抗体(1B01 x 4-1BB-2)的体外和体内功能。
实例6.靶向GPC3和4-1BB的双特异性抗体的体外表征
使用流式细胞术来测定测试抗体的抗原结合特异性和亲和力。用表达人、食蟹猴或小鼠4-lBB蛋白的质粒转染HEK293细胞，以在细胞膜上外源表达4-lBB。在MoFlo分选机(贝克曼公司(Beckman))上对稳定的高表达群体进行分选，并维持在含有500μg/mL G418的DMEM，10％胎牛血清中。将测试抗体以100、20、4、0.8、0.16、0.03和0.0064nM(50uL/孔，单线态)加入测定板的适当孔中。用FACS缓冲液洗涤细胞一次，并在冰上加入山羊抗人IgG Fc-Alexa 488(杰克逊免疫化学公司)用于检测，持续30分钟。孵育后，将细胞以1500rpm离心3分钟，并除去上清液。将细胞悬浮在100mL FACS缓冲液中并进行流式细胞术。使用CytoFlex(贝克曼库尔特公司)作为流式细胞仪。基于美国专利号7,288,638中披露的抗体序列，在内部合成乌瑞芦单抗类似物。
如图8A所示，与亲本抗4-1BB单特异性抗体(克隆2-9)和乌瑞芦单抗类似物相比，1B01 x 4-1BB双特异性抗体显示出与表达4-1BB的HEK 293T细胞的相似结合，而1B01 VHH-Fc抗体没有显示出与相同细胞的显著结合，因为这些细胞不表达GPC3。如图8B所示，与1B01VHH-Fc抗体相比，1B01 x 4-1BB双特异性抗体显示出与HEPG2细胞的相似结合，而IgG1阴性对照抗体(抗RSV蛋白F抗体)没有显示出与相同细胞的显著结合。
为了测量双特异性抗体与GPC3结合时的4-1BB信号传导，产生了人4-1BB依赖性NF-κB报告细胞系。在内部产生了在NF-κB应答元件控制下表达全长人4-1BB(CD137)和萤火虫荧光素酶报告基因的重组HEK293细胞系。将报告细胞在DMEM培养基(Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)30-2002TM)、10％热灭活FBS、10ug/ml嘌呤霉素(GibcoTM嘌呤霉素二盐酸盐)和青霉素链霉素(GibcoTM青霉素-链霉素(10,000U/mL)中培养，并保持在37℃和5％CO2下。
为了测试1B01 x 4-1BB双特异性抗体在表达GPC3的肿瘤细胞存在下特异性激活4-1BB信号传导的能力，将表达4-1BB的HEK293报告细胞系与SKHEP1细胞或GPC3转染的SKHEP1细胞(SKHEP1-GPC3)细胞共培养。首先，将SK-Hep1或SK-Hep1-GPC3肿瘤细胞重悬于DMEM+10％FBS中，并以100μL的体积转移到96孔板(50,000个细胞/孔)的孔中。第二天，除去生长培养基，并在37℃下用各种抗体的连续稀释液处理30分钟，然后洗去抗体以消除多余的抗体并避免钩子效应。随后，将30,000个表达4-1BB的HEK293报告细胞/孔重悬于50ul苯酚红DMEM+10％热灭活FBS中并加入到每个孔中，并将细胞混合物在37℃和5％CO2下孵育6小时。孵育后，将80μL重构的Bright-Glo荧光素酶底物(普洛麦格公司)加入板的孔中，通过温和移液混合并在室温下孵育5分钟。然后使用EnVision平板读取器(珀金埃尔默公司(Perkin-Elmer))读取发光。
如图9A所示，在不表达GPC3的SKHEP1细胞存在下，1B01 x 4-1BB双特异性抗体和抗4-1BB单特异性抗体(克隆2-9)均不能在低于100nM的任何浓度下显著激活4-1BB/NF-κB报告基因。相比之下，图9B显示，在GPC3转染的SKHEP1细胞存在下，与亲本抗4-1BB单特异性抗体相比，1B01 x 4-1BB双特异性抗体能够在低得多的浓度下激活4-1BB/NF-κB报告基因。结果表明，与抗4-1BB单特异性抗体相比，与肿瘤抗原结合为1B01 x 4-1BB双特异性抗体提供了增强的激活4-1BB信号的能力，并且与抗4-1BB单特异性抗体相比，1B01 x 4-1BB双特异性抗体对GPC3阳性肿瘤细胞表现出更强和更具特异性的抗肿瘤功效。
实例7.1B01 x 4-1BB双特异性抗体的体内抗肿瘤功效及毒性
在晚期严重免疫缺陷（ASID）小鼠模型中使用HepG2肝癌肿瘤细胞（内源性表达GPC3）和人PBMC测试1B01 x 4-1BB双特异性抗体的抗肿瘤活性。雌性ASID小鼠从中国台湾台北的实验动物中心获得，并饲养在温度和无菌环境中的笼子中，可以随意获得水和食物。将HepG2细胞悬浮在PBS中，并以5 x 106个细胞/mL在含有MATRIGEL（BD生物科学公司）的溶液中以1 : 1的比率制备，并皮下植入小鼠（乐斯科生物科技股份有限公司，中国台湾台北）的两侧胁腹。治疗在第7-8天开始，此时平均肿瘤体积达到100 mm3（每组n = 8只小鼠）。由于双特异性抗体的抗4-1BB部分不具有小鼠交叉反应性，因此在动物模型中使用人PBMC来提供表达人4-1BB的免疫细胞。为了将人PBMC移植到ASID动物中，首先对小鼠进行辐照，然后静脉内注射人PBMC。外周血中超过25%的人PBMC在植入后持续3周或更长时间。每周两次腹腔内注射10 mg/kg 1B01 x 4-1BB双特异性抗体、包含不相关抗体和抗4-1BB抗体的对照双特异性抗体或盐水对照（媒介物），共5剂。每周观察和测量肿瘤两次，直到研究结束（4周）。肿瘤体积定义为TV = 0.5 a × b2，其中a是肿瘤的长直径，b是肿瘤的短直径。
如图10所示，1B01 x 4-1BB双特异性抗体抑制HepG2肿瘤生长，而对照抗体x4-1BB双特异性抗体没有，表明1B01 x 4-1BB双特异性抗体对GPC3+肿瘤具有特异性抗肿瘤作用。
为了证实1B01 x 4-1BB双特异性抗体的抗肿瘤活性，使用携带CT26肿瘤细胞或GPC3转染的CT26肿瘤细胞(CT26-GPC3)的同基因模型。将1B01 x 4-1BB与先前描述的强4-1BB激动性抗体乌瑞芦单抗类似物进行比较。由于1B01 x 4-1BB和乌瑞芦单抗都不具有小鼠交叉反应性，因此本研究使用了人类4-1BB敲入小鼠(HuGEMM hCD137 KI小鼠，集萃药康生物科技股份有限公司(Gempharmatech Co,Ltd.)，中国南京)。将CT26或CT26-GPC3肿瘤细胞以5x105个细胞/mL在含有100μl PBS培养基的溶液中制备，并皮下植入小鼠(Crown Bio，北京)的右后胁腹区。当平均肿瘤大小达到79.03mm3时进行随机化。将乌瑞芦单抗类似物施用给携带CT26肿瘤的小鼠，将1B01 x 4-1BB双特异性抗体和同种型对照抗体施用给携带CT26-GPC3肿瘤的小鼠。随机化基于“匹配分布”方法/“分层”方法(StudyDirectorTM软件，版本3.1.399.19)/随机区组设计进行。在随机化后每周3次使用卡尺在二维上测量肿瘤体积，使用公式以mm3表示体积：V＝(L x Wx W)/2，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长肿瘤尺寸)，W是肿瘤宽度(垂直于L的最长肿瘤尺寸)。使用StudyDirectorTM软件(版本3.1.399.19)测量体重和肿瘤体积。抗体每周两次腹膜内施用，共五剂。肿瘤生长抑制(TGI)是抗肿瘤活性的指示，并计算为：TGI(％)＝100x(1-T/C)。T和C分别是处理组和对照组在给定日的平均肿瘤体积(或重量)。按照标准动物健康方案处死任何肿瘤超过3000mm3的小鼠。
为了评估肝脏肝毒性，按照制造商的说明，使用ALT/GPT酶促测定试剂盒(BioSino，中国北京)分析血液中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。在抗体处理开始后第14和17天，给小鼠放血，并测量血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平。最后一剂抗体在第12天施用。在处理期间还评估体重增加以评估毒性。
如图11A所示，与对照组相比，1B01 x 4-1BB双特异性抗体和乌瑞芦单抗类似物均显示出显著的肿瘤生长抑制。然而，与乌瑞芦单抗类似物相比，1B01 x 41BB双特异性抗体处理导致血液中ALT水平相对于对照组的增加明显更低(图11B；用IgG4对照、1B01 x 4-1BB和乌瑞芦单抗类似物处理的小鼠的平均ALT水平分别为22.00U/L、30.71U/L和41.86U/L)。此外，与乌瑞芦单抗类似物相比，1B01 x 41BB双特异性抗体处理导致体重增加(图11C)相对于对照组的下降更轻微。结果表明，与乌瑞芦单抗类似物相比，1B01 x 4-1BB双特异性抗体具有显著降低的毒性，同时在降低肿瘤负荷方面同样有效。
除了所描绘和要求保护的各种实施例之外，所披露的主题还针对具有本文所披露和要求保护的特征的其他组合的其他实施例。这样，本文所呈现的特定特征可以在所披露的主题的范围内以其他方式彼此组合，使得所披露的主题包括本文所披露的特征的任何合适的组合。出于展示和说明的目的已经提出了所披露主题的特定实施例的以上说明。以上说明并不旨在是穷尽的或将所披露主题限制于所披露的那些实施例。
对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离所披露主题的精神或范围的情况下，可以对所披露主题的组成和方法进行多种修改和变化。因此，预期的是所披露主题包括在所附权利要求书及其等同物范围之内的修改和变化。
本文引用了多种出版物、专利和专利申请，其内容通过引用以其整体特此并入。
序列表
<110> 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司（SHANGHAI HENLIUS BIOTECH, INC.）
<120> 抗GPC3抗体、多特异性抗体和使用方法
<130> 212949
<150> PCT/CN2021/089248
<151> 2021-04-23
<160> 85
<170> SIPO序列表1.0
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(8)
<223> 4F3美洲驼CDR1
<400> 1
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(8)
<223> 4F3美洲驼CDR2
<400> 2
Ile Ser Thr Gly Gly Lys Ser Thr
1 5
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(12)
<223> 4F3美洲驼CDR3
<400> 3
Ala Lys Gly Gly Lys Ser Arg Ser Tyr Tyr Ser Glu
1 5 10
<210> 4
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(119)
<223> 4F3美洲驼VHH
<400> 4
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Thr Gly Gly Lys Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Lys Ser Arg Ser Tyr Tyr Ser Glu Arg Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(8)
<223> 1B01美洲驼CDR1
<400> 5
Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(8)
<223> 1B01美洲驼CDR2
<400> 6
Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu
1 5
<210> 7
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(15)
<223> 1B01美洲驼CDR3
<400> 7
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 8
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(122)
<223> 1B01美洲驼VHH
<400> 8
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Met Leu Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(8)
<223> 1B01 CDR1
<400> 9
Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 10
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(8)
<223> 1B01 CDR2
<400> 10
Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu
1 5
<210> 11
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(15)
<223> 1B01 CDR3
<400> 11
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 12
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(122)
<223> 1B01 VHH
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 13
<211> 354
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(354)
<223> 1B01 VHH Fc
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp
115 120 125
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
145 150 155 160
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
165 170 175
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
180 185 190
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
195 200 205
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
210 215 220
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
225 230 235 240
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
245 250 255
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
260 265 270
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
275 280 285
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
290 295 300
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
305 310 315 320
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
325 330 335
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
340 345 350
Gly Lys
<210> 14
<211> 603
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(603)
<223> 人GPC3多肽
<400> 14
Met Ala Gly Thr Val Arg Thr Ala Cys Leu Val Val Ala Met Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Asp Phe Pro Gly Gln Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Asp
20 25 30
Ala Thr Cys His Gln Val Arg Ser Phe Phe Gln Arg Leu Gln Pro Gly
35 40 45
Leu Lys Trp Val Pro Glu Thr Pro Val Pro Gly Ser Asp Leu Gln Val
50 55 60
Cys Leu Pro Lys Gly Pro Thr Cys Cys Ser Arg Lys Met Glu Glu Lys
65 70 75 80
Tyr Gln Leu Thr Ala Arg Leu Asn Met Glu Gln Leu Leu Gln Ser Ala
85 90 95
Ser Met Glu Leu Lys Phe Leu Ile Ile Gln Asn Ala Ala Val Phe Gln
100 105 110
Glu Ala Phe Glu Ile Val Val Arg His Ala Lys Asn Tyr Thr Asn Ala
115 120 125
Met Phe Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Leu Thr Pro Gln Ala Phe Glu Phe
130 135 140
Val Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val Ser Leu Tyr Ile Leu Gly Ser Asp
145 150 155 160
Ile Asn Val Asp Asp Met Val Asn Glu Leu Phe Asp Ser Leu Phe Pro
165 170 175
Val Ile Tyr Thr Gln Leu Met Asn Pro Gly Leu Pro Asp Ser Ala Leu
180 185 190
Asp Ile Asn Glu Cys Leu Arg Gly Ala Arg Arg Asp Leu Lys Val Phe
195 200 205
Gly Asn Phe Pro Lys Leu Ile Met Thr Gln Val Ser Lys Ser Leu Gln
210 215 220
Val Thr Arg Ile Phe Leu Gln Ala Leu Asn Leu Gly Ile Glu Val Ile
225 230 235 240
Asn Thr Thr Asp His Leu Lys Phe Ser Lys Asp Cys Gly Arg Met Leu
245 250 255
Thr Arg Met Trp Tyr Cys Ser Tyr Cys Gln Gly Leu Met Met Val Lys
260 265 270
Pro Cys Gly Gly Tyr Cys Asn Val Val Met Gln Gly Cys Met Ala Gly
275 280 285
Val Val Glu Ile Asp Lys Tyr Trp Arg Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu
290 295 300
Glu Leu Val Asn Gly Met Tyr Arg Ile Tyr Asp Met Glu Asn Val Leu
305 310 315 320
Leu Gly Leu Phe Ser Thr Ile His Asp Ser Ile Gln Tyr Val Gln Lys
325 330 335
Asn Ala Gly Lys Leu Thr Thr Thr Glu Thr Glu Lys Lys Ile Trp His
340 345 350
Phe Lys Tyr Pro Ile Phe Phe Leu Cys Ile Gly Leu Asp Leu Gln Ile
355 360 365
Gly Lys Leu Cys Ala His Ser Gln Gln Arg Gln Tyr Arg Ser Ala Tyr
370 375 380
Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile Asp Lys Lys Val Leu Lys Val Ala His
385 390 395 400
Val Glu His Glu Glu Thr Leu Ser Ser Arg Arg Arg Glu Leu Ile Gln
405 410 415
Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser Phe Tyr Ser Ala Leu Pro Gly Tyr Ile
420 425 430
Cys Ser His Ser Pro Val Ala Glu Asn Asp Thr Leu Cys Trp Asn Gly
435 440 445
Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr Ser Gln Lys Ala Ala Arg Asn Gly Met
450 455 460
Lys Asn Gln Phe Asn Leu His Glu Leu Lys Met Lys Gly Pro Glu Pro
465 470 475 480
Val Val Ser Gln Ile Ile Asp Lys Leu Lys His Ile Asn Gln Leu Leu
485 490 495
Arg Thr Met Ser Met Pro Lys Gly Arg Val Leu Asp Lys Asn Leu Asp
500 505 510
Glu Glu Gly Phe Glu Ser Gly Asp Cys Gly Asp Asp Glu Asp Glu Cys
515 520 525
Ile Gly Gly Ser Gly Asp Gly Met Ile Lys Val Lys Asn Gln Leu Arg
530 535 540
Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr Asp Leu Asp Val Asp Asp Ala Pro Gly
545 550 555 560
Asn Ser Gln Gln Ala Thr Pro Lys Asp Asn Glu Ile Ser Thr Phe His
565 570 575
Asn Leu Gly Asn Val His Ser Pro Leu Lys Leu Leu Thr Ser Met Ala
580 585 590
Ile Ser Val Val Cys Phe Phe Phe Leu Val His
595 600
<210> 15
<211> 196
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(196)
<223> 人GPC3多肽的C末端ECD
<400> 15
Ser Ala Tyr Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile Asp Lys Lys Val Leu Lys
1 5 10 15
Val Ala His Val Glu His Glu Glu Thr Leu Ser Ser Arg Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ile Gln Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser Phe Tyr Ser Ala Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Ile Cys Ser His Ser Pro Val Ala Glu Asn Asp Thr Leu Cys
50 55 60
Trp Asn Gly Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr Ser Gln Lys Ala Ala Arg
65 70 75 80
Asn Gly Met Lys Asn Gln Phe Asn Leu His Glu Leu Lys Met Lys Gly
85 90 95
Pro Glu Pro Val Val Ser Gln Ile Ile Asp Lys Leu Lys His Ile Asn
100 105 110
Gln Leu Leu Arg Thr Met Ser Met Pro Lys Gly Arg Val Leu Asp Lys
115 120 125
Asn Leu Asp Glu Glu Gly Phe Glu Ser Gly Asp Cys Gly Asp Asp Glu
130 135 140
Asp Glu Cys Ile Gly Gly Ser Gly Asp Gly Met Ile Lys Val Lys Asn
145 150 155 160
Gln Leu Arg Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr Asp Leu Asp Val Asp Asp
165 170 175
Ala Pro Gly Asn Ser Gln Gln Ala Thr Pro Lys Asp Asn Glu Ile Ser
180 185 190
Thr Phe His Asn
195
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 示例性接头16
<400> 16
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 17
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(12)
<223> 示例性接头17
<400> 17
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 18
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(15)
<223> 示例性接头18
<400> 18
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(5)
<223> 示例性接头19
<400> 19
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 示例性接头20
<400> 20
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 21
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(8)
<223> 示例性接头21
<400> 21
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 22
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(12)
<223> 示例性接头22
<400> 22
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 23
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(6)
<223> 示例性接头23
<400> 23
Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(9)
<223> 示例性接头24
<400> 24
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(7)
<223> 示例性接头25
<400> 25
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 26
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(12)
<223> 示例性接头26
<400> 26
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 27
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(18)
<223> 示例性接头27
<400> 27
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 28
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(25)
<223> 示例性接头28
<400> 28
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 29
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(30)
<223> 示例性接头29
<400> 29
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 30
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(20)
<223> 示例性接头30
<400> 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(5)
<223> 示例性接头31
<400> 31
Pro Ala Pro Ala Pro
1 5
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(15)
<223> 示例性接头32
<400> 32
Pro Ala Pro Ala Pro Pro Ala Pro Ala Pro Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(7)
<223> 示例性接头33
<400> 33
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
1 5
<210> 34
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(7)
<223> 示例性接头34
<400> 34
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
1 5
<210> 35
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 示例性接头35
<400> 35
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ala Ser Thr Lys
1 5 10
<210> 36
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(36)
<223> 示例性接头36
<400> 36
Ala Ser Thr Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 37
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(4)
<223> 示例性接头37
<400> 37
Ala Ser Thr Lys
1
<210> 38
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(12)
<223> 示例性接头38
<400> 38
Ala Ser Thr Lys Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(7)
<223> 示例性接头39
<400> 39
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Ala
1 5
<210> 40
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(12)
<223> 示例性接头40
<400> 40
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala
1 5 10
<210> 41
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 示例性接头41
<400> 41
Gly Arg Pro Gly Ser Gly Arg Pro Gly Ser
1 5 10
<210> 42
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(20)
<223> 示例性接头42
<400> 42
Gly Arg Pro Gly Ser Gly Arg Pro Gly Ser Gly Arg Pro Gly Ser Gly
1 5 10 15
Arg Pro Gly Ser
20
<210> 43
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 示例性接头43
<400> 43
Gly Arg Gly Gly Ser Gly Arg Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 44
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(20)
<223> 示例性接头44
<400> 44
Gly Arg Gly Gly Ser Gly Arg Gly Gly Ser Gly Arg Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Arg Gly Gly Ser
20
<210> 45
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 示例性接头45
<400> 45
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser
1 5 10
<210> 46
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(20)
<223> 示例性接头46
<400> 46
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly
1 5 10 15
Lys Pro Gly Ser
20
<210> 47
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 示例性接头47
<400> 47
Gly Glu Pro Gly Ser Gly Glu Pro Gly Ser
1 5 10
<210> 48
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(20)
<223> 示例性接头48
<400> 48
Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Glu Gly Gly Ser
20
<210> 49
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 示例性接头49
<400> 49
Gly Asp Pro Gly Ser Gly Asp Pro Gly Ser
1 5 10
<210> 50
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(20)
<223> 示例性接头50
<400> 50
Gly Asp Pro Gly Ser Gly Asp Pro Gly Ser Gly Asp Pro Gly Ser Gly
1 5 10 15
Asp Pro Gly Ser
20
<210> 51
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(5)
<223> 抗4-1BB VH CDR1
<400> 51
Asp Thr Tyr Ile His
1 5
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(17)
<223> 抗4-1BB VH CDR2
<400> 52
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 抗4-1BB VH CDR3
<400> 53
Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(11)
<223> 抗4-1BB VL CDR1
<400> 54
Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(7)
<223> 抗4-1BB VL CDR2
<400> 55
Arg Val Asn Arg Lys Val Asp
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(9)
<223> 抗4-1BB VL CDR3
<400> 56
Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 57
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(119)
<223> 抗4-1BB VH
<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 58
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(110)
<223> 抗4-1BB VL
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
<210> 59
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 链
<222> (1)..(445)
<223> 抗4-1BB HC
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 60
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 链
<222> (1)..(214)
<223> 抗4-1BB LC
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 61
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(5)
<223> 抗4-1BB-1 VH CDR1
<400> 61
Asp Thr Tyr Ile His
1 5
<210> 62
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(17)
<223> 抗4-1BB-1 VH CDR2
<400> 62
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 63
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 抗4-1BB-1 VH CDR3
<400> 63
Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(11)
<223> 抗4-1BB-1 VL CDR1
<400> 64
Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(7)
<223> 抗4-1BB-1 VL CDR2
<400> 65
Arg Val Asn Arg Lys Val Asp
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(9)
<223> 抗4-1BB-1 VL CDR3
<400> 66
Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 67
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(119)
<223> 抗4-1BB-1 VH
<400> 67
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 68
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(110)
<223> 抗4-1BB-1 VL
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
<210> 69
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 链
<222> (1)..(449)
<223> 抗4-1BB-1 HC
<400> 69
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Glu His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 70
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 链
<222> (1)..(214)
<223> 抗4-1BB-1 LC
<400> 70
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 71
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(5)
<223> 抗4-1BB-2 VH CDR1
<400> 71
Asp Thr Tyr Ile His
1 5
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(17)
<223> 抗4-1BB-2 VH CDR2
<400> 72
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 73
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(10)
<223> 抗4-1BB-2 VH CDR3
<400> 73
Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(11)
<223> 抗4-1BB-2 VL CDR1
<400> 74
Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(7)
<223> 抗4-1BB-2 VL CDR2
<400> 75
Arg Val Asn Arg Lys Val Asp
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(9)
<223> 抗4-1BB-2 VL CDR3
<400> 76
Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 77
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(119)
<223> 抗4-1BB-2 VH
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 78
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 结构域
<222> (1)..(110)
<223> 抗4-1BB-2 VL
<400> 78
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
<210> 79
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 链
<222> (1)..(446)
<223> 抗4-1BB-2 HC
<400> 79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 80
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 链
<222> (1)..(214)
<223> 抗4-1BB-2 LC
<400> 80
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 81
<211> 579
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 链
<222> (1)..(579)
<223> 1B01 x 4-1BB HC
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
130 135 140
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Asn Ile Gln Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser
180 185 190
Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr
195 200 205
Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met
225 230 235 240
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
245 250 255
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
260 265 270
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
275 280 285
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
290 295 300
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys
325 330 335
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu
340 345 350
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
355 360 365
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
370 375 380
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
385 390 395 400
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
405 410 415
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
420 425 430
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
435 440 445
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile
450 455 460
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
465 470 475 480
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
485 490 495
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
500 505 510
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
515 520 525
Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
530 535 540
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
545 550 555 560
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
565 570 575
Pro Gly Lys
<210> 82
<211> 583
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> CONFLICT
<222> (1)..(583)
<223> 1B01 x 4-1BB-1 HC
<400> 82
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
130 135 140
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Asn Ile Gln Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser
180 185 190
Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr
195 200 205
Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met
225 230 235 240
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
245 250 255
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
260 265 270
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
275 280 285
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
290 295 300
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
325 330 335
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
340 345 350
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
355 360 365
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
370 375 380
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
385 390 395 400
Asp Val Glu His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
405 410 415
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
420 425 430
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
435 440 445
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Phe
450 455 460
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
465 470 475 480
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
485 490 495
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
500 505 510
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
515 520 525
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
530 535 540
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
545 550 555 560
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
565 570 575
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
580
<210> 83
<211> 580
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 链
<222> (1)..(580)
<223> 1B01 x 4-1BB-2 HC
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
130 135 140
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Asn Ile Gln Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser
180 185 190
Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr
195 200 205
Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met
225 230 235 240
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
245 250 255
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
260 265 270
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
275 280 285
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
290 295 300
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
325 330 335
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
340 345 350
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
355 360 365
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
370 375 380
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
385 390 395 400
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
405 410 415
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
420 425 430
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
435 440 445
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
450 455 460
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
465 470 475 480
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
485 490 495
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
500 505 510
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
515 520 525
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
530 535 540
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
545 550 555 560
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
565 570 575
Ser Leu Gly Lys
580
<210> 84
<211> 578
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 链
<222> (1)..(578)
<223> 1B01 x 4-1BB-3 HC
<400> 84
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Arg Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Arg Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn
145 150 155 160
Ile Gln Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
260 265 270
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
275 280 285
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
290 295 300
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
305 310 315 320
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
325 330 335
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
340 345 350
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
355 360 365
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
370 375 380
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
385 390 395 400
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
405 410 415
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
420 425 430
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
435 440 445
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
450 455 460
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
465 470 475 480
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
485 490 495
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
500 505 510
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
515 520 525
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
530 535 540
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
545 550 555 560
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
565 570 575
Gly Lys
<210> 85
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 链
<222> (1)..(574)
<223> 1B01 x 4-1BB LC
<400> 85
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (79)
1.一种结合GPC3和4-1BB的多特异性抗体，其包含：
i)第一抗原结合部分，其包含含有与GPC3结合的单结构域抗体的抗GPC3抗体；以及
ii)第二抗原结合部分，其包含与4-1BB结合的抗4-1BB抗体。
2.如权利要求1所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含VHH。
3.如权利要求1或2所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体或该VHH包含重链可变区(VH)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体以1x10-7M或更小的KD结合GPC3。
5.如权利要求1-4中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体以5x10-8M或更小的KD结合GPC3。
6.如权利要求1-5中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体以1x10-8M或更小的KD结合GPC3。
7.如权利要求1-6中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体以约1x10-10M至约5x 10-8M的KD结合GPC3。
8.如权利要求1-7中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体与包含重链可变区的参考单结构域抗体交叉竞争结合GPC3，该重链可变区包含：
a)包含SEQ ID NO:1中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:2中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和包含SEQ ID NO:3中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3，或
b)包含SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和包含SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3。
9.如权利要求1-8中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含：
a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:1和5中任一个的氨基酸序列，或该氨基酸序列的包含至多约3个氨基酸取代的变体；
b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:2和6中任一个的氨基酸序列，或该氨基酸序列的包含至多约3个氨基酸取代的变体；以及
c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:3和7中任一个的氨基酸序列，或该氨基酸序列的包含至多约3个氨基酸取代的变体。
10.如权利要求1-9中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域，其中该CDR1结构域、该CDR2结构域和该CDR3结构域分别包含参考重链可变区中包含的CDR1结构域、CDR2结构域和CDR3结构域，该参考重链可变区包含选自由SEQ ID NO:4、8和12组成的组的氨基酸序列。
11.如权利要求1-9中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含含有SEQID NO:1中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ ID NO:2中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:3中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3。
12.如权利要求1-9中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含含有SEQID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1，含有SEQ ID NO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2，和含有SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3。
13.如权利要求1-12中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含与选自由SEQ ID NO:4、8和12组成的组的氨基酸序列具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列。
14.如权利要求1-13中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:4中所示氨基酸序列。
15.如权利要求1-13中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:8中所示氨基酸序列。
16.如权利要求1-13中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:12中所示氨基酸序列。
17.如权利要求1-16中任一项所述的多特异性抗体，其中该单结构域抗体包含人源化框架。
18.如权利要求1-17中任一项所述的多特异性抗体，其中该第二抗原结合部分包含与参考抗4-1BB抗体交叉竞争的抗4-1BB抗体，该抗体包含：
a)重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:51中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:52中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:53中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:54中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:55中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ IDNO:56中所示氨基酸序列的CDR-L3；或
b)重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:61中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:62中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:63中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:64中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:65中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ IDNO:66中所示氨基酸序列的CDR-L3。
19.如权利要求1-18中任一项所述的多特异性抗体，其中该第二抗原结合部分包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:51中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:52中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:53中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:54中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:55中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:56中所示氨基酸序列的CDR-L3。
20.如权利要求1-18中任一项所述的多特异性抗体，其中该第二抗原结合部分包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:61中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:62中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:63中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:64中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ ID NO:65中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:66中所示氨基酸序列的CDR-L3。
21.如权利要求1-20中任一项所述的多特异性抗体，其中该第二抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:57中所示氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:58中所示氨基酸序列。
22.如权利要求1-20中任一项所述的多特异性抗体，其中该第二抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:67中所示氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:68中所示氨基酸序列。
23.如权利要求1-20中任一项所述的多特异性抗体，其中该第二抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:77中所示氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:78中所示氨基酸序列。
24.如权利要求1-23中任一项所述的多特异性抗体，其中该抗4-1BB抗体包含人源化抗体。
25.如权利要求1-24中任一项所述的多特异性抗体，其中该第二抗原结合部分包含抗4-1BB抗体，该抗体包含两条抗体重链和两条抗体轻链。
26.如权利要求1-25中任一项所述的多特异性抗体，其中该第一抗原结合部分包含一个或多个抗GPC3抗体。
27.如权利要求1-26中任一项所述的多特异性抗体，其中该第一抗原结合部分包含两个抗GPC3抗体。
28.如权利要求1-27中任一项所述的多特异性抗体，其中两条抗4-1BB轻链中的至少一条的C末端与该第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。
29.如权利要求28所述的多特异性抗体，其中该两条抗4-1BB轻链中每条的C末端与该第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。
30.如权利要求1-29中任一项所述的多特异性抗体，其中两条抗4-1BB轻链中的至少一条的N末端与该第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。
31.如权利要求30所述的多特异性抗体，其中该两条抗4-1BB轻链中每条的N末端与该第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。
32.如权利要求1-31中任一项所述的多特异性抗体，其中两条抗4-1BB重链中的至少一条的C末端与该第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。
33.如权利要求32所述的多特异性抗体，其中该两条抗4-1BB重链中每条的C末端与该第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。
34.如权利要求1-33中任一项所述的多特异性抗体，其中该两条抗4-1BB重链中的至少一条的N末端与该第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。
35.如权利要求34所述的多特异性抗体，其中该两条抗4-1BB重链中每条的N末端与该第一抗原结合部分的抗GPC3抗体连接。
36.如权利要求1-35中任一项所述的多特异性抗体，其中该第一抗原结合部分通过接头与该第二抗原结合部分连接。
37.如权利要求36所述的多特异性抗体，其中该接头是肽接头。
38.如权利要求37所述的多特异性抗体，其中该肽接头包含约4至约30个氨基酸。
39.如权利要求37或38所述的多特异性抗体，其中该肽接头包含选自由SEQ ID NO:16-50组成的组的氨基酸序列。
40.如权利要求1-39中任一项所述的多特异性抗体，其中该第二抗原结合部分的抗4-1BB抗体包含选自下组的Fc区，该组由以下组成：IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的Fc区。
41.如权利要求1-40中任一项所述的多特异性抗体，其中该第二抗原结合部分的抗4-1BB抗体包含选自下组的Fc区，该组由以下组成：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区。
42.如权利要求40或41所述的多特异性抗体，其中该Fc区包含人Fc区。
43.如权利要求40-42中任一项所述的多特异性抗体，其中该Fc区包含IgG1 Fc区。
44.如权利要求43所述的多特异性抗体，其中该IgG1 Fc区包含S267E和L328F的突变。
45.如权利要求40-42中任一项所述的多特异性抗体，其中该Fc区包含IgG4 Fc区。
46.如权利要求44所述的多特异性抗体，其中该IgG4 Fc区包含S228P突变。
47.如权利要求1-46中任一项所述的多特异性抗体，其中该多特异性抗体是双特异性抗体。
48.如权利要求1-47中任一项所述的多特异性抗体，其包含：
i)第一抗原结合部分，其包含单结构域抗GPC3抗体，该抗体包含含有SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2、和包含SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；以及
ii)第二抗原结合部分，其包含抗4-1BB抗体，该抗体包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含(1)包含SEQ ID NO:51中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:52中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:53中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:54中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ IDNO:55中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:56中所示氨基酸序列的CDR-L3。
49.如权利要求1-47中任一项所述的多特异性抗体，其包含：
i)第一抗原结合部分，其包含单结构域抗GPC3抗体，该抗体包含含有SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:6中所示氨基酸序列的重链可变区CDR2、和包含SEQ ID NO:7中所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；以及
ii)第二抗原结合部分，其包含抗4-1BB抗体，该抗体包含：重链可变结构域(VH)序列，其包含(1)包含SEQ ID NO:61中所示氨基酸序列的CDR-H1，(2)包含SEQ ID NO:62中所示氨基酸序列的CDR-H2，和(3)包含SEQ ID NO:63中所示氨基酸序列的CDR-H3；和轻链可变结构域(VL)序列，其包含：(1)包含SEQ ID NO:64中所示氨基酸序列的CDR-L1，(2)包含SEQ IDNO:65中所示氨基酸序列的CDR-L2，和(3)包含SEQ ID NO:66中所示氨基酸序列的CDR-L3。
50.如权利要求1-49中任一项所述的多特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:81中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。
51.如权利要求1-49中任一项所述的多特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:82中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。
52.如权利要求1-49中任一项所述的多特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:83中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。
53.如权利要求1-49中任一项所述的多特异性抗体，其包含包含SEQ ID NO:84中所示氨基酸序列的与抗GPC3抗体连接的抗4-1BB抗体重链和包含SEQ ID NO:85中所示氨基酸序列的抗4-1BB抗体轻链。
54.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体。
55.如权利要求54所述的免疫缀合物，其中该治疗剂是细胞毒素。
56.如权利要求55所述的免疫缀合物，其中该治疗剂是放射性同位素。
57.一种药物组合物，其包含：a)如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体或如权利要求54-56中任一项所述的免疫缀合物，以及b)药学上可接受的载剂。
58.一种核酸，其编码如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体。
59.一种载体，其包含如权利要求58所述的核酸。
60.一种宿主细胞，其包含如权利要求58所述的核酸或如权利要求59所述的载体。
61.一种制备如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体的方法，该方法包括在如权利要求60所述的宿主细胞中表达该多特异性抗体并从该宿主细胞中分离该多特异性抗体。
62.一种减轻受试者的肿瘤负荷的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体、如权利要求54-56中任一项所述的免疫缀合物或如权利要求57所述的药物组合物。
63.如权利要求62所述的方法，其中该方法减少肿瘤细胞的数量。
64.如权利要求62或63所述的方法，其中该方法减小肿瘤大小。
65.如权利要求62-64中任一项所述的方法，其中该方法根除受试者的肿瘤。
66.如权利要求62-65中任一项所述的方法，其中该肿瘤表现出高微卫星不稳定性(MSI)。
67.如权利要求62-66中任一项所述的方法，其中该肿瘤选自下组，该组由以下组成：间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胸膜肿瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、子宫内膜癌、胃肿瘤、胆管癌、头颈癌、血液癌及其组合。
68.一种治疗和/或预防癌症的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体、如权利要求54-56中任一项所述的免疫缀合物或如权利要求57所述的药物组合物。
69.一种延长癌症受试者存活期的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体、如权利要求54-56中任一项所述的免疫缀合物或如权利要求57所述的药物组合物。
70.如权利要求68或69所述的方法，其中该癌症表现出高微卫星不稳定性(MSI)。
71.如权利要求68-70中任一项所述的方法，其中该癌症选自下组，该组由以下组成：间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胸膜肿瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、子宫内膜癌、胃肿瘤、胆管癌、头颈癌、血液癌及其组合。
72.如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体，其用作药物。
73.如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体，其用于治疗癌症。
74.如权利要求57所述的药物组合物，其用作药物。
75.如权利要求57所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
76.如权利要求73所述的多特异性抗体或如权利要求75所述的药物组合物，其中该癌症表现出高微卫星不稳定性(MSI)。
77.如权利要求73所述的多特异性抗体或如权利要求75所述的药物组合物，其中该癌症选自下组，该组由以下组成：间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胸膜肿瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、子宫内膜癌、胃肿瘤、胆管癌、头颈癌、血液癌及其组合。
78.一种试剂盒，其包含如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体、如权利要求54-56中任一项所述的免疫缀合物、如权利要求57所述的药物组合物、如权利要求58所述的核酸或如权利要求59所述的载体。
79.如权利要求78所述的试剂盒，其还包含用于治疗和/或预防赘生物的书面说明书。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2021/089248 | 2021-04-23 | ||
| CN2021089248 | 2021-04-23 | ||
| PCT/CN2022/088436 WO2022223019A1 (en) | 2021-04-23 | 2022-04-22 | Anti-gpc3 antibodies, multispecific antibodies and methods of use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117425678A true CN117425678A (zh) | 2024-01-19 |
Family
ID=83722716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280029316.6A Pending CN117425678A (zh) | 2021-04-23 | 2022-04-22 | 抗gpc3抗体、多特异性抗体和使用方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240043558A1 (zh) |
| EP (1) | EP4326780A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024515202A (zh) |
| KR (1) | KR20240000505A (zh) |
| CN (1) | CN117425678A (zh) |
| AU (1) | AU2022260298A1 (zh) |
| CA (1) | CA3216342A1 (zh) |
| IL (1) | IL307923A (zh) |
| WO (1) | WO2022223019A1 (zh) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI726842B (zh) * | 2014-04-07 | 2021-05-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 免疫活化抗原結合分子 |
| ES2809125T3 (es) * | 2015-09-23 | 2021-03-03 | Bristol Myers Squibb Co | Moléculas de armazón a base de fibronectina de unión a glipicano-3 |
| US11649286B2 (en) * | 2017-06-25 | 2023-05-16 | Systimmune Inc. | Tri-specific antibodies |
| US11952422B2 (en) * | 2017-12-05 | 2024-04-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule comprising altered antibody variable region binding CD3 and CD137 |
| CN108659129B (zh) * | 2018-05-17 | 2021-08-03 | 新疆大学 | 一种抗gpc3蛋白的纳米抗体及其制备方法和应用 |
| CA3113539A1 (en) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Zymeworks Inc. | Antibody constructs binding 4-1bb and tumor-associated antigens and uses thereof |
| CN113474359A (zh) * | 2019-02-26 | 2021-10-01 | 皮里斯制药有限公司 | 对cd137和gpc3特异性的新型融合蛋白 |
| CN110551222B (zh) * | 2019-08-27 | 2023-06-06 | 重庆市畜牧科学院 | 一种新型双功能抗体及其用途 |
| EP4110827A1 (en) * | 2020-02-28 | 2023-01-04 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-cd137 constructs, multispecific antibody and uses thereof |
| KR20220148209A (ko) * | 2020-02-28 | 2022-11-04 | 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. | 항cd137 작제물 및 그 용도 |
| CN115151573A (zh) * | 2020-02-28 | 2022-10-04 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗cd137构建体、多特异性抗体及其用途 |
-
2022
- 2022-04-22 AU AU2022260298A patent/AU2022260298A1/en active Pending
- 2022-04-22 CA CA3216342A patent/CA3216342A1/en active Pending
- 2022-04-22 WO PCT/CN2022/088436 patent/WO2022223019A1/en active Application Filing
- 2022-04-22 KR KR1020237036873A patent/KR20240000505A/ko unknown
- 2022-04-22 EP EP22791125.2A patent/EP4326780A1/en active Pending
- 2022-04-22 CN CN202280029316.6A patent/CN117425678A/zh active Pending
- 2022-04-22 JP JP2023564466A patent/JP2024515202A/ja active Pending
- 2022-04-22 IL IL307923A patent/IL307923A/en unknown
-
2023
- 2023-10-20 US US18/491,160 patent/US20240043558A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3216342A1 (en) | 2022-10-27 |
| US20240043558A1 (en) | 2024-02-08 |
| IL307923A (en) | 2023-12-01 |
| WO2022223019A1 (en) | 2022-10-27 |
| JP2024515202A (ja) | 2024-04-05 |
| KR20240000505A (ko) | 2024-01-02 |
| EP4326780A1 (en) | 2024-02-28 |
| AU2022260298A1 (en) | 2023-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110818795B (zh) | 抗tigit抗体和使用方法 | |
| US20230037911A1 (en) | Anti-tigit antibodies, multispecific antibodies comprising the same, and methods of using the same | |
| WO2021139780A1 (en) | Anti-tigit antibodies, multispecific antibodies comprising the same and methods of using the same | |
| WO2022063316A1 (en) | Anti-cd47 antibodies and methods of use | |
| WO2022223019A1 (en) | Anti-gpc3 antibodies, multispecific antibodies and methods of use | |
| WO2022223018A1 (en) | Anti-gpc3 antibodies and methods of use | |
| WO2023179740A1 (en) | Anti-msln antibodies and methods of use | |
| WO2024061297A1 (en) | Anti-b7h3 antibodies, multispecific antibodies and methods of use | |
| WO2024061306A1 (en) | Anti-b7h3 antibodies and methods of use | |
| WO2023109901A1 (en) | Anti-ox40 antibodies and methods of use | |
| CN116723861A (zh) | 抗GARP/TGFβ抗体及使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |