KR20240000505A - 항gpc3 항체, 다중 특이적 항체 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 GPC3에 결합되는 항체 및 항체 유도체 및 그 사용 방법을 제공한다. 상기 항체 또는 항체 유도체는 GPC3에 결합되는 단일 도메인 항체를 포함한다. 상기 항체 유도체는 GPC3 및 별도의 항원(예를 들어 4-1BB)에 결합되는 다중 특이적 항체이다.
Description
본 출원은 2021년 4월 23일자로 제출된 국제 특허 출원 번호 PCT/CN 2021/089248의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 출원은 GPC3에 결합되는 항체 및 항체 유도체 및 그 사용 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 항체 유도체는 GPC3 및 별도의 항원(예를 들어 4-1BB)에 결합되는 다중 특이적 항체이다.
글리파칸3(GPC3)은 70%를 초과하는 간세포암(HCC) 생검에서 고도로 발현되는 GPI연결된 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 및 세포표면 암태아성 단백질이다. GPC3양성HCC 환자의 무병 생존율은 GPC3음성HCC환자보다 현저히 낮다. GPC3은 가용성GPC3(sGPC3)의 형태로 HCC환자의 말초 혈액에 존재하기도 하나, 건강한 성인의 간 조직, 지방간의 병리학적 샘플 또는 간경화, 간염 또는 손상된 간장에 존재하지 않으며, 이는 GPC3이 알파태아단백질(AFP)보다 더욱 신뢰할 수 있는 종양 마커임을 나타낸다. GPC3은 간세포암, 대부분의 소아 간모세포종, 윌름스종양, 막대모양종양, 특정 생식 세포 종양 서브타입 및 소수의 횡문근육종과 같은 다양한 소아암에서도 발현된다. 그 외, GPC3유전자 돌연변이는 간모세포종 및 윌름스종양을 포함하는 GPC3 발현 암으로 쉽게 진행되는 X연관 과성장 질환인 심프슨-골라비-베멜 증후군(Simpson-Golabi-Behmel Syndrome)을 유발한다. 따라서, 본 분야에서는 암 치료를 위한 GPC3를 표적으로 하는 치료 분자 및 방법을 개발해야 한다.
4-1BB(CD137 및 TNFRSF9라고도 함)은 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼 패밀리(TNFRS)의 막횡단 단백질이다. 4-1BB는 활성화된 NK세포, NKT세포, T세포 및 수지상 세포(DC)를 포함하는 다양한 면역 세포에 존재한다. 뮤린 및 인간 T세포의 연구에 따르면, 4-1BB는 세포 증식, 생존 및 사이토카인 생성을 촉진할 수 있는 것으로 나타났다. 그 외, 4-1BB 작용제 항체는 공동자극 분자의 발현을 증가시키고 세포 용해성 T림프구 반응을 증강시켜, 다양한 모델에서 항종양 효능을 나타낼 수 있다.
단일클론 항체, 항체-약물 접합체, 이중 특이적 항체, 세포 용해성 T림프구 및 CAR T세포는 잠재적인 치료 선택으로 설명되어 있다. 여기서, 항GPC3/CD3 이중 특이적 T세포 리다이렉팅 항체(T cell-redirecting antibodies)(예를 들어 ERY974)는 이미 임상 전 동물 모델 및 인간 시험에서 도입되고 테스트되었다. 그러나, 본 분야는 여전히 GPC3 관련 암을 치료하기 위해 안전하고 유효한 항GPC3 단일 특이적 및 다중 특이적 항체를 필요로 한다.
본 출원은 단일 특이적 항GPC3항체 및 GPC3와 하나 이상의 별도의 표적에 결합되는 다중 특이적 항체를 포함하는 높은 친화력으로 항GPC3항체에 특이적으로 결합되는 단리된 단일클론 항체 및 항체 유도체를 제공한다. 일부 실시예에서, 본 출원의 항체 또는 항체 유도체는 GPC3에 결합되는 단일 도메인 항체를 포함한다. 본 출원은 암과 같은 질환 및 장애의 치료에 사용되는 것과 같은 본 명세서에 개시된 항체, 항체 유도체 및 이러한 항체 및 항체 유도체를 포함하는 약학 조성물의 제조 및 사용 방법을 더 제공한다. 본 발명은 부분적으로 종양세포를 표적으로 하고 및/또는 종양세포에 대한 면역 응답을 증가시켜, 항종양 효능을 개선시킬 수 있는 GPC3에 결합되는 신규 단일 도메인 항체의 발견을 기반으로 한다.
본 출원은 GPC3 및 4-1BB에 결합되는 다중 특이적 항체를 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 다중 특이적 항체는, i) GPC3에 결합되는 단일 도메인 항체를 포함하는 항GPC3 항체를 포함하는, 제1 항원 결합 부분; 및ii) 4-1BB에 결합되는 항4-1BB 항체를 포함하는, 제2 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 VHH를 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체 또는 VHH는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 1 x 10-7 M 이하의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 5 x 10-8 M 이하의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 1 x 10-8 M 이하의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-10 M 내지 약 5 x 10-8 M의 KD로 GPC3에 결합된다.
일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하는 기준 단일 도메인 항체와 교차 경쟁하여 GPC3에 결합되고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3, 또는 SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은, a) SEQ ID NO: 1 및 5 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하는, 중쇄 가변 영역CDR1 ; b) SEQ ID NO: 2 및 6 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하는, 중쇄 가변 영역CDR2; 및 c) SEQ ID NO: 3 및 7 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하는, 중쇄 가변 영역CDR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 CDR1도메인, CDR2도메인 및 CDR3도메인을 포함하며, 여기서 상기 CDR1도메인, 상기 CDR2도메인 및 상기 CDR3도메인은 각각 기준 중쇄 가변 영역에 포함된 CDR1도메인, CDR2도메인 및 CDR3도메인을 포함하고, 상기 기준 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 4, 8 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 SEQ ID NO: 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 4, 8 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 4로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 인간화 프레임워크를 포함한다.
일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분은 기준 항4-1BB 항체와 교차 경쟁하는 항4-1BB 항체를 포함하고, 상기 항체는, a) (1) SEQ ID NO: 51로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 52로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 53으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 54로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 55로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 56으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열; 또는 b) (1) SEQ ID NO: 61로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 62로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 63으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분은, (1) SEQ ID NO: 51로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 52로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 53으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH); 및 (1) SEQ ID NO: 54로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 55로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 56으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분은, (1) SEQ ID NO: 61로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 62로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 63으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 57로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 58로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 67로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 68로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 77로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 78로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는 인간화 항체를 포함한다.
일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분은 항4-1BB 항체를 포함하고, 상기 항체는 두 가닥의 항체 중쇄 및 두 가닥의 항체 경쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 항원 결합 부분은 하나 또는 복수의 항GPC3 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 항원 결합 부분은 2개의 항GPC3 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 적어도 한 가닥의 C말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 각 가닥의 C말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 적어도 한 가닥의 N말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 각 가닥의 N말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 적어도 한 가닥의 C말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 각 가닥의 C말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 적어도 한 가닥의 N말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 각 가닥의 N말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다.
일부 실시예에서, 제1 항원 결합 부분은 링커를 통해 제2 항원 결합 부분에 연결된다. 일부 실시예에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 약 4개 내지 약 30개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 SEQ ID NO: 16-50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분의 항4-1BB 항체는 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 Fc영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분의 항4-1BB 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 Fc영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 인간 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG1 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 S267E 및 L328F의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG4 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG4 Fc영역은 S228P돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 이중 특이적 항체이다.
일부 실시예에서, 상기 다중 특이적 항체는, i) SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 단일 도메인 항GPC3 항체를 포함하는, 제1 항원 결합 부분; 및 ii) (1) SEQ ID NO: 51로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 52로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 53으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 54로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 55로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 56으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 항4-1BB 항체를 포함하는, 제2 항원 결합부분을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 다중 특이적 항체는, i) SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 단일 도메인 항GPC3 항체를 포함하는, 제1 항원 결합 부분; 및 ii) (1) SEQ ID NO: 61로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 62로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 63으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 항4-1BB 항체를 포함하는, 제2 항원 결합부분을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된, SEQ ID NO: 81로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된, SEQ ID NO: 82로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된, SEQ ID NO: 83로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된 SEQ ID NO: 84로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함한다.
본 출원은 치료제에 연결된 본 명세서에 개시된 임의의 다중 특이적 항체를 포함하는 면역 접합체를 제공한다. 일부 실시예에서, 치료제는 세포독소 또는 방사성 동위원소이다.
본 출원은 a) 본 명세서에 개시된 임의의 다중 특이적 항체, 본 명세서에 개시된 임의의 면역 접합체 또는 본 명세서에 개시된 임의의 면역 응답 세포, 및 b) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 출원은 본 명세서에 개시된 임의의 다중 특이적 항체를 코딩하는 핵산, 본 명세서에 개시된 임의의 핵산을 포함하는 벡터 및 본 명세서에 개시된 임의의 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 더 제공한다.
본 출원은 본 명세서에 개시된 다중 특이적 항체를 제조하는 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 숙주 세포에서 다중 특이적 항체를 발현하고 숙주 세포로부터 상기 다중 특이적 항체를 단리하는 단계를 포함한다.
본 출원은 대상체의 종양 부하를 경감시키는 방법을 더 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 다중 특이적 항체, 본 명세서에 개시된 면역 접합체 또는 본 명세서에 개시된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 종양 세포의 수를 줄인다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 종양 크기를 감소시킨다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 대상체의 종양을 근절시킨다. 일부 실시예에서, 종양은 높은 반복서열불안정성(MSI)을 나타낸다. 일부 실시예에서, 종양은 중피종, 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 결장암, 흉막 종양, 교모세포종, 식도암, 위암, 활막 육종, 흉선암, 자궁내막암, 위종양, 담관암, 두경부암, 혈액암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원은 암을 치료 및/또는 예방하거나 암 대상체의 생존 기간을 연장하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 다중 특이적 항체, 본 명세서에 개시된 면역 접합체 또는 본 명세서에 개시된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 암은 높은 반복서열불안정성(MSI)을 나타낸다. 일부 실시예에서, 암은 피종, 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 결장암, 흉막 종양, 교모세포종, 식도암, 위암, 활막 육종, 흉선암, 자궁내막암, 위종양, 담관암, 두경부암, 혈액암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원은 본 명세서에 개시된 약물로 사용되는 임의의 다중 특이적 항체 및/또는 약학 조성물을 더 제공한다. 본 출원은 본 명세서에 개시된 암 치료용 임의의 다중 특이적 항체 및/또는 약학 조성물을 더 제공한다. 일부 실시예에서, 암은 높은 반복서열불안정성(MSI)을 나타낸다. 일부 실시예에서, 암은 피종, 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 결장암, 흉막 종양, 교모세포종, 식도암, 위암, 활막 육종, 흉선암, 자궁내막암, 위종양, 담관암, 두경부암, 혈액암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원은 본 명세서에 개시된 다중 특이적 항체, 본 명세서에 개시된 면역 접합체, 본 명세서에 개시된 약학 조성물, 본 명세서에 개시된 핵산, 본 명세서에 개시된 벡터 또는 본 명세서에 개시된 면역 응답 세포를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시예에서, 키트는 신생물을 치료 및/또는 예방하기 위한 서면 설명서를 더 포함한다.
도 1a 및 도 1b는 각각 본 명세서에 개시된 GPC3 분자 및 예시적 항GPC3 VHH항체의 개략도를 나타낸다. 도 1a는 인간 GPC3 분자의 구조 개략도를 나타내고, 상기 분자는 580개의 아미노산 및 C말단 부분에 가까운 2개의 헤파란 설페이트(HS) 측쇄로 이루어진다. GPC3은 Arg358 및 Cys359 사이에서 푸린에 의해 용해되어 이황화에 의해 연결된 40 kDa의 N말단 서브유닛 및 30 kDa의 C말단서브유닛을 생성할 수 있다. 도 1b는 라마 유래의 VHH-Fc항체 구조(왼쪽 도면) 및 VHH 구조(오른쪽 도면) 모델 개략도를 나타낸다.
도 2는 유세포 분석에 의한 HepG2 간암 세포계에 대한 2개의 탑 VHH-Fc 클론의 결합 능력을 나타낸다. HN3 VHH-Fc은 양성 대조로 사용된다.
도 3a-3d는 ELISA 측정에 의한 인간 GPC3(3a), 시노몰구스 원숭이 GPC3(3b), 마우스 GPC3(3c) 및 인간 GPC3 C말단도 메인(3d)에 대한 1B01 VHH-Fc, HN3 VHH-Fc 및 비푸코실화(AF) 1B01 VHH-Fc의 결합 활성을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 유세포 분석에 의한 HepG2(4a) 및 Hep3B간암 세포(4b)에 대한 항GPC3 항체의 전세포 결합을 나타낸다.
도 5는 인간 PBMC를 이펙터 세포로 사용하고 HeG2간암 세포를 표적 세포로 사용하며, 세포 용해 백분율 측정에 의한 항GPC3 항체의 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC) 활성을 나타낸다.
도 6은 항GPC3 VHH항체 또는 비히클 대조로 처리된 HepG2간암 마우스 모델의 종양 성장 곡선을 나타낸다.
도 7은 항GPC3/4-1BB이중 특이적 항체의 개략도 구조를 나타내고, 여기서 항GPC3 1B01 VHH나노바디는 펩티드 링커를 통해 각 가닥의 중쇄의 N말단에서 항 4-lBB IgG항체에 융합된다.
도 8a 및 도 8b는 유세포 분석 측정에 의한 4-1BB 형질감염된 HEK 293 T세포(8a) 및 HepG2간암 세포(8b)에 대한 항GPC3/4-1BB 이중 특이적 항체의 전세포 결합을 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 GPC3+종양세포가 부재(9a) 또는 존재(9b)하는 경우 4-1BB 신호 전달을 활성화하는 항GPC3/4-1BB 이중 특이적 항체의 능력을 나타낸다. NF-κB루시퍼라제 리포터 유전자 측정법을 사용하여 인간 4-1BB를 발현하는 HEK293세포에서 4-1BB 활성화를 평가하였다.
도 10은 항GPC3/4-1BB 이중 특이적 항체, 대조 이중 특이적 항체 또는 비히클 대조로 처리된 HepG2 간암 마우스 모델의 종양 성장 곡선을 나타낸다.
도 11a-11c는 항GPC3/4-1BB 이중 특이적 항체, 우렐루맙(urelumab) 유사체(항4-1BB 항체) 및 동종형 대조 항체로 처리된 CT-26 결장암 마우스 모델의 측정 결과를 나타낸다. 도 11a는 종양 성장 곡선을 나타낸다. 도 11b는 마지막 용량의 항체 투여 7일 후 혈액 내 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준을 나타낸다. * : p값 < 0.05이고; **: p값 < 0.01이다. 도 11c는 처리된 마우스 체중 증가의 백분율을 나타낸다.
도 2는 유세포 분석에 의한 HepG2 간암 세포계에 대한 2개의 탑 VHH-Fc 클론의 결합 능력을 나타낸다. HN3 VHH-Fc은 양성 대조로 사용된다.
도 3a-3d는 ELISA 측정에 의한 인간 GPC3(3a), 시노몰구스 원숭이 GPC3(3b), 마우스 GPC3(3c) 및 인간 GPC3 C말단도 메인(3d)에 대한 1B01 VHH-Fc, HN3 VHH-Fc 및 비푸코실화(AF) 1B01 VHH-Fc의 결합 활성을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 유세포 분석에 의한 HepG2(4a) 및 Hep3B간암 세포(4b)에 대한 항GPC3 항체의 전세포 결합을 나타낸다.
도 5는 인간 PBMC를 이펙터 세포로 사용하고 HeG2간암 세포를 표적 세포로 사용하며, 세포 용해 백분율 측정에 의한 항GPC3 항체의 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC) 활성을 나타낸다.
도 6은 항GPC3 VHH항체 또는 비히클 대조로 처리된 HepG2간암 마우스 모델의 종양 성장 곡선을 나타낸다.
도 7은 항GPC3/4-1BB이중 특이적 항체의 개략도 구조를 나타내고, 여기서 항GPC3 1B01 VHH나노바디는 펩티드 링커를 통해 각 가닥의 중쇄의 N말단에서 항 4-lBB IgG항체에 융합된다.
도 8a 및 도 8b는 유세포 분석 측정에 의한 4-1BB 형질감염된 HEK 293 T세포(8a) 및 HepG2간암 세포(8b)에 대한 항GPC3/4-1BB 이중 특이적 항체의 전세포 결합을 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 GPC3+종양세포가 부재(9a) 또는 존재(9b)하는 경우 4-1BB 신호 전달을 활성화하는 항GPC3/4-1BB 이중 특이적 항체의 능력을 나타낸다. NF-κB루시퍼라제 리포터 유전자 측정법을 사용하여 인간 4-1BB를 발현하는 HEK293세포에서 4-1BB 활성화를 평가하였다.
도 10은 항GPC3/4-1BB 이중 특이적 항체, 대조 이중 특이적 항체 또는 비히클 대조로 처리된 HepG2 간암 마우스 모델의 종양 성장 곡선을 나타낸다.
도 11a-11c는 항GPC3/4-1BB 이중 특이적 항체, 우렐루맙(urelumab) 유사체(항4-1BB 항체) 및 동종형 대조 항체로 처리된 CT-26 결장암 마우스 모델의 측정 결과를 나타낸다. 도 11a는 종양 성장 곡선을 나타낸다. 도 11b는 마지막 용량의 항체 투여 7일 후 혈액 내 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준을 나타낸다. * : p값 < 0.05이고; **: p값 < 0.01이다. 도 11c는 처리된 마우스 체중 증가의 백분율을 나타낸다.
본 출원은 단일 특이적 항GPC3항체 및 GPC3와 하나 이상의 별도의 표적에 결합되는 다중 특이적 항체를 포함하는 높은 친화력으로 항GPC3항체에 특이적으로 결합되는 단리된 단일클론 항체 및 항체 유도체를 제공한다. 일부 실시예에서, 본 출원의 항체 또는 항체 유도체는 GPC3에 결합되는 단일 도메인 항체를 포함한다. 본 출원은 암과 같은 질환 및 장애의 치료에 사용되는 것과 같은 본 명세서에 개시된 항체, 항체 유도체 및 이러한 항체 및 항체 유도체를 포함하는 약학 조성물의 제조 및 사용 방법을 더 제공한다. 본 발명은 부분적으로 종양세포를 표적으로 하고 및/또는 종양세포에 대한 면역 응답을 증가시켜, 항종양 효능을 개선시킬 수 있는 GPC3에 결합되는 신규 단일 도메인 항체의 발견을 기반으로 한다.
제한이 아닌 명백하게 하기 위해, 본 출원의 주제의 구체적인 실시 형태는 이하의 소절로 나뉜다.
1.
정의;
2.
항체 및 항체 유도체;
3.
사용 방법;
4.
약물 조제품; 및
5.
제품.
1.
정의
본 명세서에서 언급된 용어 "항체"는 전장 항체 및 그 임의의 항원 결합 단편(즉 항체 단편)을 포함한다. "항체"는 독립적인 분자 또는 항체 유도체의 일부분일 수 있다. 예시적 항체 유도체는 다중 특이적 항체(예를 들어 이중 특이적 항체), 항원 인식 수용체(예를 들어 키메라 항원 수용체), 별도의 단백질 또는 비단백질 부분을 포함하는 항체 접합체(예를 들어 항체-약물 접합체 또는 중합체 코팅 항체) 및 항체를 포함한 기타 다기능 분자를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"전장 항체", "완전 항체" 및 "전항체"는 천연 항체 구조와 유사하거나 본 명세서에서 정의된 Fc영역을 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 의미한다. 일부 실시예에서, 전장 항체는 두 가닥의 중쇄 및 두 가닥의 경쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 항원 결합을 담당한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 "VH" 및 "VL"이라고 할 수 있다. 두 가닥의 사슬 중의 가변 영역은 일반적으로 상보적 결정 영역(CDR)(LC-CDR1, LC-CDR2 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄(LC)CDR, HC-CDR1, HC-CDR2 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄(HC)CDR)라고 하는 3 개의 초가변 루프를 포함한다. 본 명세서에 개시된 항체 및 항원 결합 단편의 CDR 경계는 공지된 범례를 통해 정의되거나 확인될 수 있고, 예를 들어 이하의 Kabat, Chothia, MacCallum, IMGT 및 AHo의 범례로 정의되거나 확인된다. 중쇄 또는 경쇄의 3개의 CDR은 프레임워크 영역(FR)이라고 불리는 측면 세그먼트 사이에 삽입되고, 이들은 CDR보다 더욱 보존적이며, 초가변 루프를 지지하는 스캐폴드를 형성한다. 중쇄 및 경쇄의 불변 영역은 항원 결합에 참여하지 않으나, 여러 이펙트 기능을 나타낸다. 항체 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열에 따라 항체를 분류한다. 항체의 5가지 주요 클래스 또는 동종형은 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이고, 각각 α, δ, ε, γ 및 μ중쇄의 존재를 특징으로 한다. 몇가지 주요 항체 클래스는 IgG1(γ1중쇄), IgG2(γ2중쇄), IgG3(γ3중쇄), IgG4(γ4중쇄), IgA1(α1중쇄) 또는 IgA2(α2중쇄)와 같은 서브클래스로 나뉜다. 일부 실시예에서, 전장 항체는 글리코실화된 것이다. 일부 실시예에서, 전장 항체는 그 Fc영역에 연결된 글리칸을 포함한다. 일부 실시예에서, 전장 항체는 분지형 글리칸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 항체의 "항원 결합 부분", "항체 단편" 및 "항체 부분"은 항원과 특이적 결합되는 능력을 보류한 항체의 하나 또는 복수의 단편을 의미한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편을 통해 수행될 수 있는 것을 나타냈다. 항체 단편의 구현예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 선형 항체, 단일사슬 항체 분자(예를 들어 scFv 및 scFv-Fc), 단일 도메인 항체, VHH, VHH-Fc, 나노 항체, 도메인 항체, 2가 도메인 항체, 또는 항원에 결합되는 항체의 임의의 다른 단편 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. "VHH"는 낙타과 동물에서 단리된 단일 도메인 항체를 의미한다. 일부 실시예에서, VHH는 낙타과 동물 중쇄 항체의 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, VHH의 크기는 약 25 kDa를 초과하지 않는다. 일부 실시예에서, VHH의 크기는 약 20 kDa를 초과하지 않는다. 일부 실시예에서, VHH의 크기는 약 15 kDa를 초과하지 않는다.
기준 항체와 "교차 경쟁하여 결합되는 항체"는 경쟁 측정에서 기준 항체와 그 항원의 결합에 대한 차단이 50% 이상에 도달한 항체를 의마하고, 반대로 경쟁 측정에서 기준 항체와 그 항원의 결합이 50% 이상에 도달한다. 항체는, Harlow 및 Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY)에서 예시적 경쟁 측정법으로 서술되었다.
"Fv"는 완전 항원 인식 부위와 항원 결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 상기 단편은 긴밀하게 비공유 결합된 하나의 중쇄 가변 영역 및 하나의 경쇄 가변 영역의 이량체로 구성된다. 이 2개의 도메인의 접힘으로부터 항원 결합을 위한 아미노산 잔기에 기여하고 항체에 항원 결합 특이성을 부여하는 6개의 초가변 루프(중쇄 및 경쇄 각각에 3개의 루프)가 발생된다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인(또는 3개의 항원 특이적 CDR만 포함하는 Fv의 절반)은 항원을 인식하고 결합할 수 있지만, 때로는 완전 결합 부위보다 더 낮은 친화력으로 진행되기도 한다.
"단일사슬 Fv"("sFv" 또는 "scFv"로도 약칭)는 단일 폴리펩티드 사슬로 연결된 VH 및 VL항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 일부 실시예에서, scFv폴리펩티드는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함하고, 상기 폴리펩티드 링커는 scFv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성하도록 한다. scFv에 대한 요약에 관하여, Ploeckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 제113권, Rosenburg 및 Moore편집 Springer-Verlag, 뉴욕, 제269-315페이지(1994)을 참조한다.
본 명세서의 목적을 위해, "수용체 인간 프레임워크" 또는 "인간 프레임워크"는 인간 면역 글로불린 프레임워크 또는 인간 공유 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인(VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인(VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역 글로불린 프레임워크 또는 인간 공유 프레임워크로부터 "유래된" 수용체 인간 프레임워크는 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 아미노산 서열 변화를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하이다. 일부 실시예에서, VL수용체 인간 프레임워크와 VL인간 면역 글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공유 프레임워크 서열은 서열 측면에서 동일하다.
"친화력"은 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호 작용의 합계의 강도를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 바와 같이, "결합 친화력"은 결합 쌍(예를 들어, 항체와 항원)의 구성원 사이의 1 : 1 상호 작용을 반영하는 내부 결합 친화력을 의미한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화력은 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 친화력은 본 분야에 공지된 통상적인 방법(본 명세서에 기재된 것들을 포함)으로 측정할 수 있다. 이하 결합 친화력을 측정하기 위한 구체적인 설명적 및 예시적 실시예를 서술하였다.
"친화력이 성숙된" 항체는 이러한 변화가 없는 모 항체와 비교하여, 하나 또는 복수의 CDR 또는 초가변 영역(HVR)에 하나 또는 복수의 변화가 있는 항체를 의미하고, 상기 변화는 항원에 대한 항체의 개선된 친화력을 제공하였다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "GPC3", "GPC3단백질" 또는 "GPC3폴리펩티드"는 임의의 척추 동물 유래(포유 동물, 예를 들어 영장류 동물(예를 들어 인간 및 시노몰구스 원숭이) 포함)의 임의의 GPC3폴리펩티드, 또는 이의 임의의 단편을 의미하고, 선택적으로 최대 1개, 최대 2개, 최대 3개, 최대 4개, 최대 5개, 최대 6개, 최대 7개, 최대 8개, 최대 9개 또는 최대 10개의 아미노산 치환, 추가 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 상기 용어는 전장인 처리되지 않은 GPC3 및 세포에서 가공하여 생성된 임의의 형태의 GPC3을 포함한다. 상기 용어는 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체와 같은 천연적으로 존재하는 GPC3 변이체를 더 포함한다. 일부 실시예에서, GPC3폴리펩티드는 이하의 NCBI 참조 번호를 갖는 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 100%의 상동성 또는 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 갖는다: NP_001158089.1, NP_001158090.1, NP_001158091.1, NP_004475.1 또는 XP_016884902.1(본 명세서의 상동성은 BLAST 또는 FASTA와 같은 표준 소프트웨어로 확정할 수 있다). 일부 실시예에서, GPC3폴리펩티드는 SEQ ID NO: 14의 전체 또는 연속 부분의 아미노산 서열을 포함하거나 갖는다.
용어 "GPC3의 ECD"는 GPC3의 세포외 도메인을 의미한다. 일부 실시예에서, ECD는 N말단 ECD이다. 일부 실시예에서, ECD는 C말단 ECD이다. 일부 실시예에서, 예시적 GPC3폴리펩티드의 C말단 ECD는 SEQ ID NO: 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
용어 "항GPC3항체" 및 "GPC3에 결합되는 항체"는 GPC3을 표적으로 하는 진단제 및/또는 치료제로서 사용 가능하도록 충분한 친화력으로 GPC3에 결합될 수 있는 항체를 의미한다. 일 실시예에서, BIACORE®표면 플라즈몬 공명 측정법에 의해 측정된 바와 같이, 무관한 비GPC3단백질에 대한 항GPC3항체의 결합 정도는 GPC3에 대한 상기 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 일부 실시예에서, GPC3에 결합되는 항체는 < 약 1 μM, < 약 100 nM, < 약 10 nM, < 약 1 nM, < 약 0.1 nM, < 약 0.01 nM 또는 < 약 0.001 nM(예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-12 M, 예를 들어 10-9 M 내지 10-10 M)의 해리 상수(KD)를 갖는다. 일부 실시예에서, 항GPC3항체는 상이한 종의 GPC3에서 보존적인 GPC3 에피토프에 결합된다. 일부 실시예에서, 항GPC3항체는 단백질의 ECD 내의 GPC3 상의 에피토프에 결합된다. 일부 실시예에서, 항GPC3항체는 단백질의 C말단 ECD 내의 GPC3 상의 에피토프에 결합된다.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되고, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분은 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래되는 항체를 의미한다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 키메라 항체는 낙타과 동물 중쇄 가변 영역 및 인간 Fc영역을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "CDR" 또는 "상보적 결정 영역"은 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 영역 내의 비연속 항원 결합 부위를 의미한다. 이러한 특정 영역은 이미 Kabat et al., J. Biol. Chem, 252:6609-6616 (1977); Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of proteins of immunological interest" (1991); Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987); Al-Lazikani B. et al., J. Mol. Biol., 273: 927-948 (1997); MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996); Abhinandan 및 Martin, Mol. Immunol, 45: 3832-3839 (2008); Lefranc M.P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003); 및 Honegger 및 Plueckthun, J. Mol. Biol., 309:657-670 (2001)에서 설명되었고, 여기서 정의는 서로 비교할 때 아미노산 잔기의 중첩 또는 서브 집합을 포함한다. 그러나, 임의의 정의를 적용하여 항체 또는 이식된 항체 또는 이의 변이체를 지칭하기 위한 CDR은 본 명세서에서 정의되고 사용되는 용어의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 상기 각각의 참조 문헌에 정의된 CDR을 포함하는 아미노산 잔기는 하기 표 1에 비교로서 나열되었다. CDR 예측 알고리즘 및 인터페이스는 본 분야에서 공지된 것이고, 예를 들어 Abhinandan 및 Martin, Mol. Immunol. 45: 3832-3839 (2008); Ehrenmann F. et al., Nucleic Acids Res., 38: D301-D307 (2010); 및 Adolf-Bryfogle J. et al., Nucleic Acids Res., 43: D432-D438 (2015)을 포함한다. 본 단락에 인용된 참조 문헌의 내용은 인용을 통해 그 전체가 본 명세서에 통합되어, 본 출원에 사용되고 본 명세서의 하나 이상의 청구항에 포함될 수 있다.
표 1: CDR 정의
1잔기의 넘버링은 Kabat et al.,의 명명법을 따른다(위와 동일).
2잔기의 넘버링은 Chothia et al.,의 명명법을 따른다(위와 동일).
3잔기의 넘버링은 MacCallum et al.,의 명명법을 따른다(위와 동일).
4잔기의 넘버링은 Lefranc et al.,의 명명법을 따른다(위와 동일).
5잔기의 넘버링은 Honegger 및 Plueckthun의 명명법을 따른다(위와 동일).
"Kabat에서와 같은 가변 도메인 잔기의 넘버링" 또는 "Kabat에서와 같은 아미노산 위치 넘버링" 및 이의 변이체는 상술한 Kabat et al.,의 항체 편집에 사용된 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인의 넘버링 시스템을 의미한다. 이 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 직쇄 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축 또는 삽입에 대응되는 더 적거나 또는 별도의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 이후의 단일 아미노산 삽입(Kabat에 따른 잔기 52a) 및 중쇄FR의 잔기 82 이후에 삽입된 잔기(예를 들어, Kabat에 따른 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 항체 서열과 "표준"Kabat넘버링 서열의 상동성 영역을 정렬함으로써 주어진 항체의 잔기의 Kabat넘버링을 결정할 수 있다.
일부 실시예에서, 단일 도메인 항체(예를 들어, 본 명세서에 개시된 단일 도메인 항GPC3항체)의 CDR을 포함하는 아미노산 잔기는 상술한 Lefranc et al.,의 IMGT 명명법에 따라 정의된 것이다. 일부 실시예에서, 전장 항체의 CDR을 포함하는 아미노산 잔기는 상술한 Kabat et al.,의 Kabat명명법에 의해 정의된 것이다. 일부 실시예에서, 면역 글로불린 중쇄 예를 들어 Fc영역 내의 잔기의 넘버링은 상술한 Kabat et al.,에 서술된 EU 인덱스의 넘버링이다. "Kabat에 서술된 EU인덱스"는 인간IgG1 EU항체의 잔기의 넘버링을 의미한다.
"프레임워크" 또는 "FR"은 본 명세서에 정의된 CDR잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 의미한다.
"인간화" 항체는 비인간 CDR/HVR로부터 유래된 아미노산 잔기 및 인간FR로부터 유래된 아미노산 잔기의 키메라 항체를 의미한다. 일부 실시예에서, 인간화 항체는 실질적으로 적어도 하나, 전형적으로 2개의 가변 도메인의 전부를 포함하고, 여기서 HVR/CDR의 전부 또는 실질적으로 전부는 비인간 항체의 것들에 대응되며, FR의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 항체의 것들에 대응된다. 인간화 항체는 선택적로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체(예를 들어 비인간 항체)의 "인간화 형태"는 인간화된 항체를 의미한다.
"인간 항체"는 아미노산 서열을 갖는 항체이고, 상기 아미노산 서열은 인간에 의해 생성된 항체의 아미노산 서열에 대응되고 및/또는 본 명세서에 개시된 인간 항체를 제조하기 위한 임의의 기술을 사용하여 제조된 항체이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특별히 배제하였다. 본 분야에 공지된 다양한 기술(파지 디스플레이 라이브러리를 포함)을 사용하여 인간 항체를 생성할 수 있다. Hoogenboom 및 Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). 또한 인간 단일클론 항체를 제조할 수 있는 방법은 Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, 제77페이지(1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1): 86-95 (1991)에 설명된 방법이다. 또한 van Dijk 및 van de Winkel, Curr.Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)를 참조한다. 인간 항체는 항원을 항원 공격에 응답하여 이러한 항체를 생성하도록 변형되었지만 내인성 유전자좌가 실효된 유전자 변형 동물(예를 들어 면역화된 xenomice)에 적용하여 제조할 수 있다(예를 들어, XENOMOUSE™기술에 대한 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584 참조). 예를 들어, 인간 B세포 하이브리도마 기술에 의해 생성된 인간 항체에 대해서는 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)를 더 참조한다.
"본 명세서에서 감정된 폴리펩티드 및 항체 서열에 대한 아미노산 서열 동일성 백분율(%)" 또는 "상동성"은 서열(임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 고려)을 정렬한 후, 후보 서열에서 비교된 폴리펩티드의 아미노산 잔기와 동일한 아미노산 잔기의 백분율로 정의된다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적으로, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN, Megalign(DNASTAR) 또는 MUSCLE 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 본 분야의 기술의 다양한 방식으로 정렬을 달성할 수 있다. 당업자는 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개 변수를 확정할 수 있고, 비교되는 서열의 전장 범위 내에서 최대 정렬을 해야 하는 임의의 알고리즘을 포함한다. 그러나, 본 명세서의 목적을 위해, 서열 정렬 컴퓨터 프로그램 MUSCLE을 사용하여 아미노산 서열 동일성 %값(Edgar, R.C., Nucleic Acids Research 32(5):1792-1797, 2004; Edgar, R.C., BMC Bioinformatics 5(1):113, 2004)을 생성할 수 있다.
"상동적"은 2개의 폴리펩티드 사이 또는 2개의 핵산 분자 사이의 서열 유사성 또는 서열 동일성을 의미한다. 2개의 비교 서열 중 하나의 위치가 동일한 염기 또는 아미노산 단량체 서브 유닛에 의해 점유될 때, 예를 들어, 2개의 DNA분자 중 각각의 하나의 위치가 아데닌에 의해 점유되면, 상기 분자는 상기 위치에서 상동적이다. 2개의 서열 사이의 상동성 백분율은 2개의 서열이 공유하는 일치하거나 상동 위치의 수를 비교된 위치의 수로 나눈 값에 100을 곱한 함수이다. 예를 들어, 만약 2개의 서열 중 10개의 위치 중의 6개가 일치하거나 상동적이면, 2개의 서열은 60% 상동적이다. 예를 들어, DNA서열 ATTGCC 및 TATGGC는 50%의 상동성을 갖는다. 일반적으로, 2개의 서열이 최대 상동성을 제공하도록 정렬될 때 비교가 이루어진다.
용어 "불변 도메인"은 면역 글로불린 분자의 일부분을 의미하고, 면역글로불린 분자의 다른 일부분(즉, 가변 도메인)에 비해 더 보존적인 아미노산 서열을 가지며, 상기 아미노산 서열은 항원 결합 부위를 포함한다. 불변 도메인은 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3 도메인(CH로 통칭) 및 경쇄의 CL 도메인을 포함한다.
임의의 포유 동물 종의 항체(예를 들어 면역 글로불린)의 "경쇄"는 모두 그 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 두 가지 유의하게 상이한 유형 중 하나로 지정될 수 있고, 각각 kappa("κ") 및 lambda("λ")이라고 한다.
"CH1 도메인"("H1" 도메인의 "C1"이라고도 함)은 일반적으로 약 아미노산 118로부터 약 아미노산 215(EU넘버링 시스템)까지 연장된다.
"힌지 영역"은 일반적으로 IgG에서 인간 IgG1에 대응되는 Glu216 내지 Pro230의 영역으로 정의된다(Burton, Molec. Immunol. 22:161-206(1985)). 다른 IgG동종형의 힌지 영역은 중쇄 사이에 S-S결합을 형성하는 첫번째와 마지막 시스테인 잔기를 동일한 위치에 배치함으로써 IgG1서열에 정렬될 수 있다.
인간 IgG Fc영역("C2" 도메인이라고도 함)의 "CH2 도메인"은 약 아미노산 231로부터 약 아미노산 340까지 연장된다. CH2도메인은 다른 도메인과 밀접하게 매칭되지 않는다는 점에서 독특하다. 오히려, 2개의 N연결된 분지형 탄수화물 사슬이 완전한 천연 IgG분자의 2개의 CH2도메인 사이에 삽입된다. 탄수화물은 도메인-도메인 매칭된 대체물을 제공하고 CH2 도메인을 안정화하는데 도움이 될 수 있는 것으로 추측된다. Burton, Molec Immunol. 22:161-206(1985).
"CH3 도메인"("C2" 도메인이라고도 함)은 CH2도메인과 Fc영역의 C말단 사이의 잔기(즉, 약 아미노산 잔기 341에서 항체 서열의 C말단까지, 일반적으로 IgG의 아미노산 잔기 446 또는 447에 있음)를 포함한다.
본 명세서 중의 용어 "Fc영역" 또는 "단편 결정화 가능한 영역"은 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C말단 영역을 정의하기 위한 것이다. 면역 글로불린 중쇄의 Fc영역의 경계는 변화될 수 있지만, 일반적으로 인간 IgG중쇄의 Fc영역을 Cys226위치의 아미노산 잔기 또는 Pro230에서 이의 카르복시 말단까지 연장되는 것으로 정의된다. 예를 들어 항체의 생산 또는 정제 기간, 또는 항체 중쇄를 코딩하는 핵산의 재조합 조작에 의해 Fc영역의 C말단 라이신(EU넘버링 시스템에 따른 잔기 447)을 제거할 수 있다. 따라서, 완전한 항체의 조성물은 모든 K447잔기를 제거한 항체 집단, K447잔기를 제거하지 않은 항체 집단 및 K447잔기가 있거나 없는 항체 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체에 적합한 천연 서열 Fc영역은 인간IgG1, IgG2(IgG2A, IgG2B), IgG3 및 IgG4를 포함한다.
"Fc수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc영역에 결합되는 수용체를 설명한다. 바람직한 FcR은 천연 인간FcR이다. 그 외,바람직하게는 FcR은 IgG항체(γ수용체)에 결합하고 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 서브 클래스의 수용체를 포함하는 FcR이며, 대립유전자 변이체 및 이러한 수용체의 스플라이스 형태를 포함하고, FcγRII수용체는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")를 포함하며, 이들은 유사한 아미노산 서열을 갖고, 주요한 구별점은 세포질 도메인이다. 활성화 수용체FcγRIIA는 세포질 도메인에 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 억제성 수용체FcγRIIB는 세포질 도메인에 면역 수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM)를 포함한다. (M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234(1997) 참조). FcR은 Ravetch 및 Kinet, Annu.Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4: 25-34 (1994); 및 de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)에 요약되었다. 본 명세서의 용어 "FcR"은 추후 확인될 FcR을 포함하는 기타 FcR을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프"는 항체 또는 항원 유도체가 결합하는 항원 상의 특정 원자 또는 아미노산 그룹을 의미한다. 2개의 항체 또는 항원 결합 부분이 항원에 경쟁적으로 결합되면, 이들은 항원 내의 동일한 에피토프에 결합될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "특이적 결합", "특이성 인식" 및 "……에 대해 특이적"은 예를 들어 타겟과 항체 또는 항체 부분 사이의 결합과 같은 측정 가능하고 재현 가능한 상호작용을 의미하고, 이는 이질적인 분자(생체 분자 포함) 집단이 존재 시 표적의 존재를 결정한다. 예를 들어, 특이적 인식 표적(에피토프일 수 있음)의 항체 또는 항체 부분은 상기 타겟에 결합하는 항체 또는 항체 부분이고, 친화력, 결합력, 준비성 및/또는 지속 시간은 다른 타겟과의 결합보다 길다. 일부 실시예에서, 항체와 관련되지 않는 표적의 결합 정도는, 예를 들어 방사성면역측정(RIA)에 의해 측정된 항체와 타겟의 결합 정도보다 약 10% 적다. 일부 실시예에서, 표적에 특이적으로 결합되는 항체의 해리 상수(KD) ≤ 10-5 M, ≤ 10-6 M, ≤ 10-7 M, ≤ 10-8 M, ≤ 10-9 M, ≤ 10-10 M, ≤ 10-11 M, 또는 ≤ 10-12 M이다. 일부 실시예에서, 항체는 상이한 종의 단백질에서의 보존된 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합된다. 일부 실시예에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있지만 이를 요구하지는 않는다. 항체 또는 항원 결합 도메인의 결합 특이성은 본 분야에 공지된 방법에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 이러한 방법은 웨스턴 블롯, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-, EIA-, BIACORE™-검사 및 펩티드 스캐닝을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"단리된" 항체(또는 작제물)는 이의 생산 환경의 구성 성분(예를 들어 천연 또는 재조합)으로부터 감정, 단리 및/또는 회수된 항체이다. 일부 실시예에서, 단리된 폴리펩티드는 이의 생산 환경에서 모든 다른 성분과의 결합이 없거나 실질적으로 없다.
본 명세서에 기재된 작제물, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 "단리된" 핵산 분자는 이의 생산 환경에서 일반적으로 이와 관련된 적어도 하나의 오염물 핵산 분자로부터 감정 및 단리된 핵산 분자이다. 일부 실시예에서, 단리된 핵산은 이의 생산 환경과 관련된 모든 다른 성분과의 결합이 없거나 실질적으로 없다. 본 명세서에 기재된 폴리펩티드 및 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자의 형태는 천연적으로 존재하는 형태 또는 배경과 상이하다. 따라서, 단리된 핵산 분자는 세포에 천연적으로 존재하는 본 명세서에 기재된 폴리펩티드 및 항체를 코딩하는 핵산과 상이하다. 단리된 핵산은 일반적으로 핵산 분자를 함유하는 세포에 함유된 핵산 분자를 포함하지만, 상기 핵산 분자는 염색체 외 또는 이의 천연 염색체 위치와 상이한 염색체 위치에 존재한다.
용어 "제어 서열"은 특정 숙주 생체에서 작동 가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필수적인 DNA서열을 의미한다. 예를 들어, 원핵 생물에 사용하기에 적합한 제어 서열은 프로모터, 임의의 오퍼레이터 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호 및 인핸서를 이용하는 것으로 알려져 있다.
핵산이 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 있을 때, 상기 핵산은 "작동 가능하게 연결"된다. 예를 들어, 프리서열(presequence) 또는 분비 리더 서열의 DNA가 폴리펩티드의 분비에 참여하는 프리프로테인으로 발현되면, 프리서열 또는 분비 리더 서열의 DNA는 상기 폴리펩티드의 DNA에 작동 가능하게 연결되고; 프로모터 또는 인핸서가 코딩 서열의 전사에 영향을 미치면, 상기 프로모터 또는 인핸서는 상기 서열에 작동 가능하게 연결되거나; 또는 리보솜 결합 부위가 번역을 용이하게 하도록 위치하면, 상기 리포솜 결합 부위는 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동 가능하게 연결"은 연결되는 DNA서열이 연속적이고, 분비 리더 서열의 경우 연속적이며 판독 프레임에 있음을 의미한다. 그러나, 인핸서는 연속적일 필요가 없다. 편리한 제한 부위에서 연결하여 연결을 구현한다. 만약 이러한 부위가 존재하지 않으면, 일반적인 실천에 따라 합성된 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커를 사용한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 이와 연결된 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 상기 용어는 자가 복제 핵산 구조인 벡터, 및 이들이 도입된 숙주 세포의 게놈에 통합된 벡터를 포함한다. 일부 벡터는 작동 가능하게 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "발현 벡터"로 지칭된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "형질 감염된" 또는 "형질 전환된" 또는 "형질 도입된"은 외인성 핵산을 숙주 세포로 전달하거나 도입하는 과정을 의미한다. "형질 감염된" 또는 "형질 전환된" 또는 "형질 도입된" 세포는 외인성 핵산을 사용하여 형질 감염, 형질 전환 또는 형질 도입된 세포이고, 상기 세포는 1차 대상체 세포 및 이의 자손을 포함한다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 상호 교환적으로 사용되고, 이러한 세포의 자손을 포함하는 외인성 핵산이 도입된 세포를 의미한다. 숙주 세포는 계대 수에 관계없이 1차 형질 전환된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함하는 "형질 전환체" 및 "형질 전환 세포"를 포함한다. 자손의 핵산 함량은 모 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있고, 돌연변이를 함유할 수 있다. 1차 형질 전환된 세포에서 스크리닝되거나 선택된 기능 또는 생물학적 활성과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손은 본 명세서에 포함된다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되고, 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 동물 또는 영장류 동물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 포유 동물을 의미한다. 일부 실시예에서, 대상체는 인간이다.
약제의 "유효량"은 필요한 조제량 및 시간 동안 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하는데 효과적인 양을 의미한다. 상기 특정 조제량은 선택한 특정 약제, 후속 투약 요법(다른 화합물과 병용 여부에 관계없이), 투여 시간, 영상화된 조직 및 이를 포함한 물리적 전달 시스템 중의 하나 또는 복수에 따라 변경될 수 있다.
본 출원의 물질/분자, 작용제 또는 길항제의 "치료 유효량"은 예를 들어 질병 상태, 연령, 성별 및 개체 체중 및 상기 물질/분자, 작용제 또는 길항제가 개체에서 원하는 응답을 유발하는 능력과 같은 요인에 따라 변화될 수 있다. 치료 유효량은 상기 물질/분자, 작용제 또는 길항제의 임의의 독성 또는 유해한 작용이 모두 치료학적으로 유익한 작용에 의해 상쇄되는 양이기도 하다. 치료 유효량은 1회 또는 수회의 투여로 전달될 수 있다.
"예방 유효량"은 용량을 기준으로 하고, 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 지속되는 유효한 양을 의미한다. 전형적으로, 그러나 반드시 그런 것은 아니지만, 예방적 용량은 질환 이전 또는 초기에 대상체 체내에 사용되기 때문에, 이러한 예방 유효량은 치료 유효량보다 적을 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료(treatment 또는 treating)"는 유익하거나 원하는 결과(임상 결과 포함)를 얻기 위한 방법이다. 본 출원의 목적으로, 유익하거나 바람직한 임상 결과는 질병으로 인한 하나 또는 복수 증상 완화, 질병의 정도 감소, 질병의 안정화(예를 들어, 질병의 악화 예방 또는 지연), 질병의 확산을 예방 또는 지연(예를 들어, 전이), 질병의 재발을 예방 또는 지연, 질병의 진행을 지연 또는 완화, 질병 상태 개선, 질병의 완화(부분적으로 또는 전체적으로) 제공, 질병 치료에 필요한 하나 또는 복수의 다른 약물의 조제량 감소, 질병의 진행 지연, 삶의 질 증가 또는 개선, 체중 증가 및/또는 생존 연장 중 하나 또는 복수를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. "치료"는 암의 병리학적 결과(예를 들어, 종양 부피)를 감소시키는 것도 포함한다. 본 출원의 방법은 이러한 치료 측면 중의 임의의 하나 또는 복수를 고려하였다. "치료"는 반드시 치료 중인 질병이 치유된다는 것을 의미하는 것은 아니다.
본 명세서에 서술된 출원의 실시예는 "실시예로 구성되는" 및/또는 "실질적으로 실시예로 구성되는"을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)"은 당업자에 의해 결정된 특정값이 허용 가능한 오차 범위 내에 있음을 의미하고, 이는 상기 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지, 즉 측정 시스템에 의해 제한되는 방식에 부분적으로 의존한다. 일부 실시예에서, "약"은 본 분야의 실천에 따라 3개 이상의 표준 편차 내에 있는 것을 의미할 수 있다. 일부 실시예에서, "약"은 주어진 값의 최대 20%(예를 들어, 최대 10%, 최대 5% 또는 최대 1%)의 범위를 나타낼 수 있다. 일부 실시예에서, 특히 생물학적 시스템 및 방법에 대해, 상기 용어는 5배 이내 또는 2배 이내와 같은 값의 한 자릿수 이내를 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "조절"은 긍정적 또는 부정적 변화를 의미한다. 예시적 조절은 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 50%, 약 75% 또는 약 100%의 변화를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "증가"는 적어도 약 5%의 양의 변화를 의미한다. 변화는 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 30%, 약 50%, 약 75%, 약 100% 또는 이상일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "감소"는 적어도 약 5%의 부의 변화를 의미한다. 변화는 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 30%, 약 50%, 약 75% 또는 심지어 약 100%일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "약 X-Y"는 "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용될 경우, 단수 형태 "하나/한 가지(a)", "또는(or)" 및 "상기(the)"는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.
"이펙터 기능"은 항체 동종형이 상이함에 따라 변화되는 항체의 Fc영역에 기인하는 생물학적 활성을 의미한다. 항체 이펙터 기능의 구현예는 C1q 결합 및 보체 의존성 세포 독성(CDC), Fc수용체 결합, 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포 독성(ADCC), 식세포 작용, 세포 표면 수용체(예를 들어 B세포 수용체)의 하향 조절 및 B세포 활성화를 포함한다.
"면역 접합체"는 하나 또는 복수의 이종 분자(세포 독성제를 포함하지만 이에 한정되지 않음)에 접합된 항체를 의미한다.
용어 "약물 조제품"은 그 중에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태이고, 제형이 투여되는 대상체에 허용 불가능한 독성을 갖는 다른 성분을 포함하지 않는 제제를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약물 조제품 중 활성 성분 이외의 대상체에 독성이 없는 성분을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 완충제, 부형제, 안정제 또는 방부제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체와 항원의 결합에 참여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 의미한다. 일부 실시예에서, 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인(각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 갖고, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 CDR을 포함한다. (예를 들어, Kindt et al., Kuby Immunology, 제61판, W.H. Freeman and Co., 제91페이지(2007) 참조.) 단일VH 또는 VL도메인은 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 그 외, VH 또는 VL 도메인을 사용하여 항원에 결합하는 항체에서 특정 항원에 결합하는 항체를 단리하여, 상보적인 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 각각 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)을 참조한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "항원 인식 수용체"는 이와 항원의 결합에 응답하여 면역 응답 세포(예를 들어 T세포)를 활성화시킬 수 있는 수용체를 의미한다. 항원 인식 수용체의 비제한적인 구현예는 천연 및 변형된 T세포 수용체("TCR") 및 키메라 항원 수용체("CAR")를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 세포외 항원 결합 도메인 및 막횡단 도메인을 포함하는 분자를 의미하고, 상기 세포외 항원 결합 도메인은 면역 응답 세포를 활성화시키거나 자극할 수 있는 세포내 신호 전달 도메인과 융합된다. 일부 실시예에서, CAR의 세포외 항원 결합 도메인은 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 VHH 또는 scFv를 포함한다. 일부 실시예에서, 항체(예를 들어 VHH 또는 scFv)는 막횡단 도메인과 융합되고, 상기 막횡단 도메인은 세포내 신호 전달 도메인과 융합된다. 일부 실시예에서, 항원에 대해 높은 결합 친화력 또는 결합력을 갖는 CAR을 선택한다.
"면역 응답 세포"는 면역 응답에서 작용을 하는 세포 또는 이의 선조 또는 자손을 의미한다.
2.
항체 및 항체 유도체
본 출원은 단일 특이적 항GPC3항체 및 GPC3와 하나 이상의 별도의 표적에 결합되는 다중 특이적 항체를 포함하는 단리된 단일클론 항체 및 항체 유도체를 제공한다. 일부 실시예에서, 본 출원의 항체 또는 항체 유도체는 GPC3에 결합되는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 본 출원은 부분적으로 GPC3에 결합되는 단일 도메인 항체의 발견을 기반으로 하고, 상기 단일 도메인 항체는 항 종양 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 항체는 종양세포를 선택적으로 표적으로 하고 및/또는 GPC3에 의해 매개되는 신호 경를 억제하여, 종양세포에 대한 유익한 항종양 작용을 유도한다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 단일 도메인 항체는 GPC3 기능을 억제하는 길항제 항체이다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 GPC3 단백질을 발현하는 종양세포에 대한 항종양면역 응답을 증강시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 낙타과 동물 항체 또는 VHH항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 그 크기가 IgG, Fab 및/또는 scFv 형태의 기존 항체보다 작아 개선된 조직 침윤 능력을 갖는다.
일부 실시예에서, 본 출원의 항체는 단일 클론 항체(키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체를 포함)이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 항체는 인간화 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 수용체 인간 프레임워크, 예를 들어 인간 면역 글로불린 프레임워크 또는 인간 공유 프레임워크를 포함한다.
일부 실시예에서, 본 출원의 항체는 항체 단편, 예를 들어 Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디 또는 F(ab')2 단편일 수 있다. 일부 실시예에서, 항체는 완전한 IgG 1항체, 또는 본 명세서에 정의된 기타 항체 클래스 또는 동종형과 같은 전장 항체이다. 일부 실시예에서, 본 출원의 항체 또는 항체 유도체는 임의의(본 출원에 따른(예를 들어, 본 명세서에 상세하게 기재된 제2.1-2.12절)) 특징에 단독적으로 또는 조합하여 혼합될 수 있다.
본 출원의 항체 및 항체 유도체는 예를 들어 신생물 또는 암의 진단 또는 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 출원의 항체를 사용하여 성장이 억제될 수 있는 종양 형성 및 암은 면역 치료법에 영향을 미치는 종양 형성 및 암을 포함한다. 일부 실시예에서, 종양 형성 및 암은 유방암(예를 들어, 유방세포암종), 난소암(예를 들어, 난소세포암종) 및 신세포암종(RCC)을 포함한다. 본 출원의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 기타 암의 구현예로서, 흑색종(예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 전립선암, 결장암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 뇌종양, 만성 또는 급성 백혈병(급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함), 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종, 림프구성 림프종, 원발성 CNS 림프종, T세포 림프종), 비인두암, 두 또는 경부암, 피부암 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 직장암, 항문주위암, 위암, 고환암, 자궁암, 수란관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음암, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 유선암(cancer of the breast gland), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 소아 고형종양, 방광암, 신장암 또는 요관암, 유방골반암(carcinoma of the breast pelvis), 중추신경계(CNS) 신생물, 종양혈관생성, 척추 종양, 뇌줄기신경아교종, 뇌하수체선종, 카포시육종, 포피모양암종, 편평세포암, 석면으로 인한 암(예를 들어, 중피종)을 포함하는 환경유발성암 및 상기 암의 조합을 포함한다.
2.1
예시적 단일 특이적 항체 및 다중 특이적 항체
2.1.1
예시적 항GPC3 항체
본 출원은 GPC3 단백질에 결합되는 단리된 항체를 제공한다. 일부 실시예에서, 본 출원의 항GPC3 항체는 GPC3의 ECD에 결합된다. 일부 실시예에서, 항GPC3 항체는 GPC3의 C말단 ECD에 결합된다. 일부 실시예에서, C말단 ECD는 SEQ ID NO: 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 항GPC3 항체는 본 명세서에 따른 항GPC3 항체(예를 들어 1B01)와 동일한 에피토프에 결합된다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 항GPC3 항체는 GPC3에 기반한 신호 경로의 길항제로 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 항GPC3 항체는 GPC3 단백질에 의존한 신호 경로를 차단하거나 감소시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 항GPC3 항체는 신호 경로의 활성을 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 99% 또는 약 99.9% 감소시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 항GPC3항체를 사용하는 치료는 대상체에서 항종양 효과를 나타냄으로써, 종양 성장을 줄이고 및/또는 대상체의 생존 기간을 연장시킨다. 일부 실시예에서, 항GPC3 항체는 GPC3을 발현하는 종양세포에 대한 면역 세포(예를 들어 T세포 및/또는 NK세포)의 면역 응답 및/또는 항종양 작용을 증가시킨다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체(예를 들어 VHH)를 포함하는 항GPC3 항체는 전장 항체의 Fab도메인에 비해 단일 도메인 항체의 크기가 작아 전장 항체보다 더 작은 분자 크기를 가져, 전장 항체에 비해 예를 들어 종양 부위에서 더욱 우수한 조직 침윤을 촉진할 수 있다. 일부 실시예에서, 항GPC3 항체를 사용한 치료는 전장 항GPC3 항체를 사용한 치료에 비해 더욱 우수한 항종양 효능을 나타낸다.
일부 실시예에서, 항GPC3 항체는 GPC3에 결합되는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 VHH를 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 Fc영역에 연결된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 Fc영역에 연결되지 않는다.
일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-7 M 이하의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-8 M 이하의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 5 x 10-9 M 이하의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-9 M 이하의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-10 M 이하의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-11 M 내지 약 1 x 10-7 M의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-10 M 내지 약 1 x 10-7 M의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-10 M 내지 약 1 x 10-8 M의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-11 M 내지 약 1 x 10-9 M의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 2 x 10-10 M 내지 약 5 x 10-9 M의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-9 M 내지 약 5 x 10-8 M의 KD로 GPC3에 결합된다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-10 M 내지 약 1 x 10-9 M의 KD로 GPC3에 결합된다.
일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 기준 항GPC3 단일 도메인 항체와 교차 경쟁하여 GPC3에 결합되고, 상기 단일 도메인 항체는 SEQ ID NO: 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 기준 항GPC3 단일 도메인 항체와 교차 경쟁하여 GPC3에 결합되고, 상기 단일 도메인 항체는 SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함한다.
일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은, a) SEQ ID NO: 1 및 5 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하는, 중쇄 가변 영역CDR1; b) SEQ ID NO: 2 및 6 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하는, 중쇄 가변 영역CDR2; 및 c) SEQ ID NO: 3 및 7 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하는, 중쇄 가변 영역CDR3을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 CDR1도메인, CDR2도메인 및 CDR3도메인을 포함하며, 여기서 상기 CDR1도메인, 상기 CDR2도메인 및 상기 CDR3도메인은 각각 기준 중쇄 가변 영역에 포함된 CDR1도메인, CDR2도메인 및 CDR3도메인을 포함하고, 상기 기준 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 4, 8 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 SEQ ID NO: 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 단일 도메인 항체는 SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함한다.
일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 4, 8 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일 성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 4, 8 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 4로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 중쇄 가변 영역에 포함된 임의의 아미노산 서열은 최대 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10개의 아미노산 치환, 결실 및/또는 추가를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 아미노산 치환은 보존적 치환이다.
일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 인간화 프레임워크를 포함한다. 일부 실시예에서, 인간화 프레임워크는 SEQ ID NO: 12로 표시되는 중쇄 가변 영역 서열의 프레임워크 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 항GPC3 항체는 Fc영역을 포함하지 않는다. 일부 실시예에서, 항GPC3 항체는 Fc영역을 더 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 인간 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 Fc영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 Fc영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG1 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 변형시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 저하시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 증강시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 S239D, A330L 및 I332E의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, 항GPC3 항체는 SEQ ID NO: 13으로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 중쇄 가변 영역은 링커를 통해 Fc영역에 연결된다. 일부 실시예에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 약 4개 내지 약 30개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 약 4개 내지 약 15개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 SEQ ID NO: 16-50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 항GPC3항체는 전장 면역 글로불린, 단일사슬 Fv(scFv) 단편, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2, Fv 단편, 이황화 결합이 안정적인 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, VHH, Fv-Fc융합물, scFv-Fc융합물, VHH-Fv융합물, 디아바디, 트리바디, 테트라바디 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시예에서, 항체는 항체 유도체로서의 비교적 큰 분자에 포함된다. 일부 실시예에서, 항체 유도체는 이중 특이성 항체와 같은 다중 특이적 항체이고, 여기서, 다중 특이적 항체는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항체 부분을 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 항원은 종양 관련 항원이다. 일부 실시예에서, 종양 관련 항원은 Her-2, EGFR, PD-L1, MSLN, c-Met, B세포 성숙 항원(BCMA), 탄산무수화효소IX(CA1X), 암배아항원(CEA), CD5, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD47, CD49f, CD56, CD74, CD123, CD133, CD138, CD276(B7H3), 상피 당단백질(EGP2), 영양막 세포 표면 항원 2(TROP-2), 상피 당단백질-40(EGP-40), 상피 세포 부착 분자(EpCAM), 수용체 티로신-단백질 키나제 erb-B2, 3, 4, 엽산 결합 단백질(FBP), 태아 아세틸콜린 수용체(AChR), 엽산 수용체-a, 강글리오시드 G2(GD2), 강글리오시드 G3(GD3), 인간 텔로머라제 역전사 효소(hTERT), 키나제 삽입 도멘인 수용체(KDR), Lewis A(CA 1.9.9), Lewis Y(LeY), L1 세포 부착 분자(L1CAM), 뮤신 16(Muc-16), 뮤신 1(Muc-1), NG2D리간드, 암배아항원(h5T4), 전립선 줄기세포 항원(PSCA), 전립선 특이적 막항원(PSMA), 종양 관련 당단백질 72(TAG-72), 클라우딘18.2(CLDN18.2), 혈관 내피 성장인자R2(VEGF-R2), 윌름즈종양 단백질(WT-1), 1형 티로신 단백질 키나제 막관통 수용체(ROR1), PVR, PVRL2 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 제2 항원은 면역 체크포인트 조절제이다. 일부 실시예에서, 면역 체크포인트 조절제는 TIGIT, PD1, CTLA4, LAG-3, 2B4, BTLA 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 항체 유도체 또는 다중 특이적 항체와 제2 항원의 결합은 면역 체크포인트 조절제를 억제한다. 일부 실시예에서, 제2 항원은 면역 공동 자극 분자 또는 T세포 수용체/CD3 복합체의 서브 유닛이다. 일부 실시예에서, 면역 공동 자극 분자는 CD28, ICOS, CD27, 4-1BB, OX40, CD40 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 항체 유도체 또는 다중 특이적 항체와 제2 항원의 결합은 면역 공동 자극 분자를 활성화시킨다. 일부 실시예에서, T세포 수용체/CD3 복합체의 서브 유닛은 CD3γ, CD3δ, CD3ε 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 항체 유도체 또는 다중 특이적 항체와 제2 항원의 결합은 T세포 수용체/CD3 복합체를 활성화시킨다.
일부 실시예에서, 항GPC3항체는 링커를 통해 제2 항원 결합 부분에 연결된다. 일부 실시예에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 약 4개 내지 약 30개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 약 4개 내지 약 15개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 SEQ ID NO: 16-50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 항GPC3항체는 치료제 또는 표지에 접합된다. 일부 실시예에서, 표지는 방사성 동위원소, 형광 염료 및 효소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2.1.2
예시적 항4-1BB 항체
본 출원은 항4-1BB 항체를 더 제공한다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 항4-1BB 항체는 4-1BB 단백질에 높은 친화력으로 결합된다. 일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는 작용제 항체이고, 여기서 4-1BB에 대한 항체 부분의 결합은 4-1BB에 의해 매개된 면역 신호 전달 경로를 증강시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는 T세포 및/또는 NK세포와 같은 면역 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 항체는 중국 특허 출원 번호 CN 202010128290.3에 개시된 임의의 항4-1BB 항체(항CD137항체 또는 항CD137작제물이라고도 함)이고, 상기 중국 특허 출원의 내용은 참조로서 전부 포함된다.
일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는 기준 항4-1BB 항체와 교차 경쟁하고, 상기 기준 항체는, a) (1) SEQ ID NO: 51로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 52로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 53으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 54로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 55로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 56으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열; 또는 b) (1) SEQ ID NO: 61로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 62로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 63으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는, (1) SEQ ID NO: 51로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 52로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 53으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 54로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 55로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 56으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는, (1) SEQ ID NO: 61로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 62로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 63으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 57, 67 및 77로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 58, 68 및 78로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 57, 67 및 77로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 58, 68 및 78로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 57로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 58로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 67로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 68로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 77로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 78로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역에 포함된 아미노산 서열 중 임의의 하나는 최대 약 1개, 약 2개, 약 3개, 약 4개, 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개 또는 약 10개의 아미노산 치환, 결실 및/또는 추가를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 아미노산 치환은 보존적 치환이다.
일부 실시예에서, 항4-1BB 항체는 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 Fc영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 Fc영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 인간 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG1 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 변형시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 증강시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 저하시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 증강시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 S239D, A330L 및 I332E의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 L235V, F243L, R292P 및 Y300L의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 S267E 및 L328F의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 L234A 및 L235A의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG4 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG4 Fc영역은 S228P돌연변이를 포함한다.
일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분의 항4-1BB 항체는 인간화 프레임워크를 포함한다. 일부 실시예에서, 인간화 프레임워크는 SEQ ID NO: 57, 67 및 77로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역 서열의 중쇄 프레임워크 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 인간화 프레임워크는 SEQ ID NO: 58, 68 및 78로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역 서열의 경쇄 프레임워크 서열을 포함한다.
2.1.3
예시적 다중 특이적 항체
본 출원은 이중 특이적 항체와 같은 다중 특이적 항체를 더 제공한다. 다중 특이적 항체는 적어도 두 가지의 상이한 항원 또는 항원 에피토프에 결합 특이성을 갖는 항체 유도체이다. 일부 실시예에서, 결합 특이성은 하나는 GPC3 상에 존재하는 에피토프에 대한 것이고, 다른 하나는 상이한 항원 상에 존재하는 에피토프에 대한 것이다. 일부 실시예에서, 결합 특이성은 하나는 4-1BB 상에 존재하는 에피토프에 대한 것이고, 다른 하나는 상이한 항원 상에 존재하는 에피토프에 대한 것이다. 일부 실시예에서, 본 출원의 다중 특이적 항체는 GPC3 상의 에피토프 및 4-1BB 상의 에피토프에 결합될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 출원의 다중 특이적 항체는 전장 항체, 항체 단편 및/또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 다중 특이적 항체는 GPC3 및 4-1BB에 결합된다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 이중 특이적 항GPC3/항4-1BB 항체이다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 적어도 두 가지의 상이한 결합 특이성을 갖고, 미국 특허 제5,922,845호 및 제5,837,243호; Zeilder (1999) J. Immunol. 163: 1246-1 252; Somasundaram (1999) Hum. Antibodies 9:47-54; Keler (1997) Cancer Res. 57:4008-401 4를 참조한다. 예를 들어, 본 출원의 주제는 GPC3 상에 존재하는 제1 에피토프에 대한 항원 결합 부분 및 4-1BB 상에 존재하는 제2 에피토프에 대한 제2 항원 결합 부분을 포함하는 다중 특이적 항체를 제공하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 본 명세서에 개시된 항GPC3 항체를 포함하는 제1 항원 결합 부분; 및 본 명세서에 개시된 항4-1BB 항체를 포함하는 제2 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 항GPC3/항4-1BB 항체는 4-1BB 신호 전달의 작용제로 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 어떤 이론에도 구속되지 않고, 항GPC3/항4-1BB 항체의 항GPC3 부분은 항체를 종양 부위로 가이드 및/또는 집중시켜, 종양 부위 부근에서 면역 세포의 항종양 기능을 증가시키고 및/또는 말초세포의 독성 및 부작용 저하시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 항GPC3/항4-1BB 항체를 사용하는 치료는 단일 특이적 항GPC3 항체 또는 단일 특이적 항4-1BB 항체를 사용하는 치료에 비해 더욱 우수한 항종양 효능을 나타낸다. 일부 실시예에서, 항GPC3/항4-1BB 항체를 사용하는 치료는 단일 특이적 항GPC3 항체 및 단일 특이적 항4-1BB 항체의 조합을 사용하는 치료에 비해 더욱 우수한 항종양 효능을 나타낸다.
일부 실시예에서, 항GPC3/항4-1BB 다중 특이적 항체는 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분을 포함하고, 상기 제1 항원 결합 부분은 항GPC3 항체를 포함하며, 상기 항체는 GPC3에 결합되는 단일 도메인 항체를 포함하고, 상기 제2 항원 결합 부분은 4-1BB에 결합되는 항4-1BB 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 항원 결합 부분은 본 명세서에 개시된 항GPC3 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분은 본 명세서에 개시된 항4-1BB 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분은 중국 특허 출원 번호 CN 202010128290.3에 개시된 항4-1BB 항체를 포함하고, 상기 중국 특허 출원의 내용은 참조로서 본 명세서에 전부 포함된다.
일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는, i) SEQ ID NO: 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 단일 도메인 항GPC3 항체를 포함하는, 제1 항원 결합 부분; 및 ii) (1) SEQ ID NO: 51로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 52로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 53으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 54로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 55로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 56으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 항4-1BB 항체를 포함하는, 제2 항원 결합부분을 포함한다.
일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는, i) SEQ ID NO: 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 단일 도메인 항GPC3 항체를 포함하는, 제1 항원 결합 부분; 및 ii) (1) SEQ ID NO: 61로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 62로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 63으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 항4-1BB 항체를 포함하는, 제2 항원 결합부분을 포함한다.
일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는, i) SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 단일 도메인 항GPC3 항체를 포함하는, 제1 항원 결합 부분; 및 ii) (1) SEQ ID NO: 51로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 52로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 53으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 54로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 55로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 56으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 항4-1BB 항체를 포함하는, 제2 항원 결합부분을 포함한다.
일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는, i) SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 단일 도메인 항GPC3 항체를 포함하는, 제1 항원 결합 부분; 및 ii) (1) SEQ ID NO: 61로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 62로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 63으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 항4-1BB 항체를 포함하는, 제2 항원 결합부분을 포함한다.
일부 실시예에서, 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체는 인간화 프레임워크를 포함한다. 일부 실시예에서, 인간화 프레임워크는 SEQ ID NO: 12의 중쇄 가변 영역 서열의 프레임워크 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분의 항4-1BB 항체는 인간화 프레임워크를 포함한다. 일부 실시예에서, 인간화 프레임워크는 SEQ ID NO: 57, 67 및 77로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역 서열의 중쇄 프레임워크 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 인간화 프레임워크는 SEQ ID NO: 58, 68 및 78로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역 서열의 경쇄 프레임워크 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 항GPC3/항4-1BB 다중 특이적 항체는 다가 항체일 수 있다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 2가, 3가, 4가, 5가, 6가, 7가 또는 8가일 수 있다. 일부 실시예에서, 항GPC3/항4-1BB 항체의 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분 중 각각은 1가, 2가, 3가, 4가, 5가, 6가, 7가 또는 8가일 수 있다. 일부 실시예에서, 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분 중 각각은 1가이다. 일부 실시예에서, 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분 중 각각은 2가이다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 2가이다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 4가이다.
일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분은 항4-1BB 항체를 포함하고, 상기 항체는 두 가닥의 항체 중쇄 및 두 가닥의 항체 경쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 항원 결합 부분은 하나 또는 복수의 항GPC3 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 항원 결합 부분은 2개의 항GPC3 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 적어도 한 가닥의 C말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 각 가닥의 C말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 적어도 한 가닥의 N말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 각 가닥의 N말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 적어도 한 가닥의 C말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 각 가닥의 C말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 적어도 한 가닥의 N말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다. 일부 실시예에서, 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 각 가닥의 N말단은 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결된다.
일부 실시예에서, 제1 항원 결합 부분은 링커를 통해 제2 항원 결합 부분에 연결된다. 일부 실시예에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 약 4개 내지 약 30개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 약 4개 내지 약 15개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시예에서, 펩티드 링커는 SEQ ID NO: 16-50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 제2 항원 결합 부분의 항4-1BB 항체는 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 Fc영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 Fc영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 인간 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG1 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 변형시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 저하시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 증강시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 S239D, A330L 및 I332E의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 L235V, F243L, R292P 및 Y300L의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 S267E 및 L328F의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 L234A 및 L235A의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG4 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG4 Fc영역은 S228P돌연변이를 포함한다.
일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된 SEQ ID NO: 81로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된, SEQ ID NO: 82로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된, SEQ ID NO: 83로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함한다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된 SEQ ID NO: 84로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함한다.
일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 두 가닥의 항4-1BB 항체 중쇄 및 두 가닥의 항4-1BB 항체 경쇄를 포함하고, 각 가닥의 항체 중쇄는 항GPC3 항체에 연결되고 SEQ ID NO: 81로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 항체 경쇄는 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 두 가닥의 항4-1BB 항체 중쇄 및 두 가닥의 항4-1BB 항체 경쇄를 포함하고, 각 가닥의 항체 중쇄는 항GPC3 항체에 연결되고 SEQ ID NO: 82로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 항체 경쇄는 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 두 가닥의 항4-1BB 항체 중쇄 및 두 가닥의 항4-1BB 항체 경쇄를 포함하고, 각 가닥의 항체 중쇄는 항GPC3 항체에 연결되고 SEQ ID NO: 83으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 항체 경쇄는 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 다중 특이적 항체는 두 가닥의 항4-1BB 항체 중쇄 및 두 가닥의 항4-1BB 항체 경쇄를 포함하고, 각 가닥의 항체 중쇄는 항GPC3 항체에 연결되고 SEQ ID NO: 84로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 항체 경쇄는 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다.
2.2
항체 친화력
일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 유도체는 표적 항원에 대해 높은 결합 친화력을 갖는다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 1 x 10-7 M 이하의 KD로 표적에 결합된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 1 x 10-8 M 이하의 KD로 표적에 결합된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 5 x 10-9 M 이하의 KD로 표적에 결합된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 1 x 10-9 M 이하의 KD로 표적에 결합된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 1 x 10-10 M 이하의 KD로 표적에 결합된다.
일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 1 x 10-11 M 내지 약 1 x 10-7 M의 KD로 표적에 결합된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 1 x 10-10 M 내지 약 1 x 10-7 M의 KD로 표적에 결합된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 1 x 10-10 M 내지 약 1 x 10-8 M의 KD로 표적에 결합된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 1 x 10-11 M 내지 약 1 x 10-9 M의 KD로 표적에 결합된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 2 x 10-10 M 내지 약 5 x 10-9 M의 KD로 표적에 결합된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 1 x 10-9 M 내지 약 5 x 10-8 M의 KD로 표적에 결합된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 약 1 x 10-10 M 내지 약 1 x 10-9 M의 KD로 표적에 결합된다.
항체 또는 항체 유도체의 KD는 본 분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 이러한 방법은 웨스턴 블롯, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-, EIA-, Octet- BIACORE®-검증 및 펩티드 스캔을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시예에서, BIACORE®표면 플라즈몬 공명 측정법으로 KD를 측정할 수 있다. 예를 들어 고정된 항원 CMS 칩에서 약 10개의 응답 단위(RU)로 25℃의 온도 하에서, BIACORE®-2000 또는 BIACORE® 3000(Biacore, Piscataway, NJ)를 사용하여 측정하였으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 공급업체의 설명서에 따라, 카르복시메틸화 글루칸 바이오센서 칩(CMS, Biacore사)을 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(EDC) 및 N-히드록시숙신이미드(NHS)로 활성화시킨다. 항원을 pH 4.8인 10 mM의 아세트산 나트륨으로 5 μg/ml(약 0.2 μM)로 희석한 다음, 5 μl/분의 유속으로 주입하여, 결합 단백질의 약 10개의 응답 단위(RU)를 구현한다. 항원 주입 후, 1 M의 에탄올아민을 주입하여 미반응 그룹을 차단한다. 동역학 측정의 경우, 25℃에서, 0.05%의 폴리소르베이트20(TWEEN-20TM) 계면활성제(PBST)가 포함된 PBS에서의 Fab의 2배의 연속 희석액(0.78 nM 내지 500 nM)을 약 25 μl/분의 유속으로 주입한다. 결합 속도(kon) 및 해리 속도(koff)는 간단한 일대일 랭뮤어 결합 모델(BIACORE® 평가 소프트웨어 버전3.2)을 사용하여, 결합 및 해리 센서그램을 동시에 피팅하여 계산한다. 평형 해리 상수(KD)는 비율 koff/kon으로 계산될 수 있다. 예를 들어, Chen et al,. J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)을 참조한다. 상기 표면 플라즈몬 공명 측정법에 의한 결합 속도(on-rate)가 106 M-1s-1을 초과하는 경우, 결합 속도는 형광 퀀칭 기술로 확정할 수 있고, 이 기술은 증가된 항원 농도(예컨대, 컷오프 구성의 분광 광도계(아비브 기기(Aviv Instruments)) 또는 교반 흡수셀이 있는 8000 시리즈 SLM-AMINCO™ 분광 광도계(ThermoSpectronic사)와 같은 분광기로 측정됨)의 존재 하에서, 25℃에서 PBS(pH 7.2) 중의 20 nM의 항-항원 항체(Fab형태)의 형광 방출 강도(여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm대역)의 증가 또는 감소를 측정한다.
2.3
항체 단편
일부 실시예에서, 본 출원의 항체는 항원 결합 단편 또는 항체 단편을 포함한다. 항체 단편은 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, VHH, Fv 및 scFv단편 및 하기에서 서술되는 기타 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 항체 단편의 요약에 관하여, Hudson et al., Nat. Med. 9: 129-134 (2003)를 참조한다. scFv 단편의 요약에 관하여, 예를 들어, Pluckthtin, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 제113권, Rosenburg 및 Moore편집, (Springer-Verlag, 뉴욕), 제269-31 5페이지 (1994); WO 93/16185; 및 미국 특허 제5,571,894호 및 제5,587,458호을 참조한다. 샐비지 수용체(salvage receptor) 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab) 2단편에 관한 토론은 미국 특허 제5,869,046호를 참조한다.
일부 실시예에서, 본 출원의 항체는 디아바디일 수 있다. 디아바디는 2가 또는 이중 특이성일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 예를 들어, EP 404,097; WO 1993/01 161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134(2003); 및 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448(1993)을 참조한다. 트리바디 및 테트라바디는 Hudson et al., Nat. Med. 9: 129-134(2003)에도 설명되어 있다.
일부 실시예에서, 본 출원의 항체는 단일 도메인 항체를 포함할 수 있다. 단일 도메인 항체는 항체의 전부 또는 부분 중쇄 가변 도메인 또는 전부 또는 부분 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다(매사추세츠주 월섬 Domantis사(Domantis, Inc., Waltham, MA); 예를 들어, 미국 특허 번호 6,248,516 Bl를 참조한다). 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 낙타과 동물 단일 도메인 항체이다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 VHH이다. 일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 인간화된 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 항체 단편은 다양한 기술에 의해 제조될 수 있고, 이러한 기술은 완전한 항체의 단백질 가수분해 소화 및 재조합 숙주 세포(예를 들어, 대장균 또는 파지)의 생산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
2.4
키메라 항체 및 인간화 항체
일부 실시예에서, 본 출원의 항체는 키메라 항체이다. 일부 키메라 항체에 관하여, 예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에 설명되어 있다. 일부 실시예에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역(예를 들어, 마우스의 가변 영역으로부터 유래) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 키메라 항체는 클래스 또는 하위 클래스가 모 항체의 클래스 또는 하위 클래에서 변경된 "클래서 전환" 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 출원의 항체는 인간화 항체일 수 있다. 일반적으로, 비인간 항체를 인간화하여 인간에 대한 면역원성을 감소시키는 동시에, 모 비인간 항체의 특이성과 친화력을 유지한다. 일반적으로, 인간화 항체는 하나 또는 복수의 가변 도메인을 포함하고, 여기서, HVR, 예를 들어CDR(또는 이의 일부)은 비인간 항체로부터 유래되며, 하나 또는 복수의 프레임워크(FR)(또는 이의 임의의 일부)는 인간 항체 서열로부터 유래된다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수도 있다. 일부 실시예에서, 인간화 항체에서의 일부 FR 잔기는 예를 들어 항체 특이성 또는 친화력을 회복하거나 개선하기 위해 비인간 항체(예를 들어, HVR 잔기로부터 유래된 항체)의 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화 항체 및 그 제조 방법은 예를 들어 Almagro 및 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에 설명되었고, 예를 들어, Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); 미국 특허 제5,821,337호, 제7,527,791호, 제6,982,321호 및 제7,087,409호; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005)(SDR (a-CDR)이식 설명); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498(1991)("재생 표면" 설명); Dall'Acqua et al., Methods 36:43-60(2005)("FR 셔플링" 설명); 및 Osbourn et al., Methods 36:61-68(2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260(2000)(FR 셔플링의 "지도 선택" 방법 설명)에 추가로 설명되어 있다.
인간화에 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 "최적의 피팅" 방법으로 선택한 프레임워크 영역(예를 들어, Sims et al. J. Immunol. 151:2296(1993) 참조); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역에서 유래되는 특정 서브 그룹의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역(예를 들어, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285(1992); 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623(1993) 참조); 인간의 성숙된(체세포 돌연변이) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계 프레임워크 영역(예를 들어 Almagro 및 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008) 참조); FR 라이브러리를 스크리닝하여 얻은 프레임워크 영역(예를 들어 Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684(1997) 및 Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618(1996) 참조)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
2.5
인간 항체
일부 실시예에서, 본 출원의 항체는 인간 항체(예를 들어, 인간 도메인 항체 또는 인간 DAb)일 수 있다. 인간 항체는 본 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 van Dijk 및 van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001), Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008), 및 Chen, Mol. Immunol. 47(4): 912-21 (2010)에 설명되어 있다. 완전한 인간 단일 도메인 항체(또는 DAb)를 생산할 수 있는 유전자 변형 마우스 또는 래트는 본 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, US 20090307787A1, 미국 특허 제8,754,287호, US 20150289489A1, US 20100122358A1 및 WO 2004049794를 참조한다.
유전자 변형 동물에게 면역원을 투여하여 인간 항체(예를 들어 인간DAb)를 제조할 수 있고, 상기 유전자 변형 동물은 항원 공격에 반응하여 완전한 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 완전한 항체를 생산하도록 변형된 것이다. 이러한 동물은 일반적으로 인간 면역글로불린 유전자좌의 전부 또는 일부를 포함하고, 이들은 내인성 면역글로불린 유전자좌를 치환하거나, 염색체 외에 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합된다. 이러한 유전자 변형 마우스에서, 내인성 면역글로불린 유전자좌는 일반적으로 불활성화되었다. 유전자 변형 동물에서 인간 항체를 얻는 방법에 대한 요약은 Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)를 참조한다. 예를 들어 XENOMOUSE™ 기술을 설명한 미국 특허 제6,075,181호 및 제6,150,584호; HuMab® 기술을 설명한 미국 특허 제5,770,429호; K-M MOUSE® 기술을 설명한 미국 특허 제7,041,870호 및 VelociMouse® 기술을 설명한 미국 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900)을 더 참조한다. 이러한 동물에 의해 생산된 완전한 항체로부터의 인간 가변 영역(예를 들어, 상이한 인간 불변 영역에 결합)은 추가로 변형될 수 있다.
인간 항체(예를 들어, 인간 DAb)는 또한 하이브리도마 기반 방법을 통해 제조될 수 있다. 인간 단일클론 항체를 생성하기 위한 인간 골수종 및 마우스인간 이종 골수종 세포계에 대해 설명하였다(예를 들어, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 제51-63페이지 (Marcel Dekker, Inc.), 뉴욕, 1987); 및 Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991) 참조). 인간 B세포 하이브리도마 기술에 의해 생성된 인간 항체는 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562(2006)에도 설명되어 있다. 이 외의 방법은 예를 들어 미국 특허 제7,189,826호(하이브리도마 세포주로부터 단일클론 인간IgM항체의 생산을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268(2006)(인간-인간 하이브리도마 설명)에 설명된 그러한 방법들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기술(Trioma기술)은 Vollmers 및 Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers 및 Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에도 설명되어 있다.
인간 항체(예를 들어 인간DAb)는 인간 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 생산될 수도 있다. 이 후, 이러한 가변 도메인 서열은 원하는 인간 불변 도메인에 결합될 수 있다. 항체 라이브러리에서 인간 항체를 선택하는 기술은 다음과 같이 설명되어 있다.
2.6
라이브러리에서 유도된 항체
본 출원의 항체는 조합 라이브러리에서 필요한 활성 또는 다양한 활성을 갖는 항체를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리를 생성하고 이러한 라이브러리에서 필요한 결합 특성을 갖는 항체를 스크리닝하기 위한 다양한 방법은 본 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은 예를 들어 Hoogenboom et al. Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al. 편집, Human Press, Totowa, NJ, 2001) 에 설명되어 있고, McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks 및 Bradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, 편집, Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2):299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5):1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)과 같은 문헌에 추가로 설명되어 있다. 단일 도메인 항체 라이브러리를 구축하는 방법은 이미 설명하였고, 예를 들어, 미국 특허 제7371849호를 참조한다.
일부 파지 디스플레이 방법에서, 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 통해 VH 및 VL 유전자 라이브러리를 각각 클론하고, 파지 라이브러리에서 무작위로 재조합한 후, Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12:433-455(1994)에서의 설명에 따라 항원 결합 파지를 스크리닝할 수 있다. 파지는 일반적으로 항체 단편을 scFv단편 또는 Fab단편으로 디스플레이한다. 면역원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 구축할 필요 없이 면역원에 대한 높은 친화력의 항체를 제공할 수 있다. 대안적으로, Griffiths et al., EMBO J, 12:725-734(1993)에 설명된 바와 같이, 어떠한 면역도 필요 없이, 천연 라이브러리(예를 들어, 인간으로부터 획득)를 클론하여 광범위한 비자가 및 자가 항원에 대한 항체의 단일 공급원을 제공할 수 있다. 마지막으로, Hoogenboom 및 Winter, J. Mol. Biol. 227:381-388(1992)에 설명된 바와 같이, 줄기세포에서 재배열되지 않은 V유전자 세그먼트를 클론하고, 무작위 서열을 포함하는 PCR프라이머를 사용하여 초가변적 CDR3 영역을 코딩하여 체외에서 재배열을 완성함으로써, 천연 라이브러리를 합성할 수도 있다. 인간 항체 파지 라이브러리를 설명하는 특허 간행물로 예를 들어 미국 특허 제5,750,373호및 미국 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 및 2009/0002360을 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본 명세서에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
2.7
항체 변이체
본 출원은 개시된 항체의 아미노산 서열 변이체를 더 제공한다. 예를 들어, 상기 항체의 결합 친화력 및/또는 기타 생물학적 특성을 개선하여야 할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 적절한 변형을 도입하거나 펩티드 합성에 의헤 제조될 수 있다. 이러한 변형은 항체의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합으로 최종 작제물을 얻을 수 있는 조건은 최종적인(즉, 변형된) 항체가 필요한 특성(예를 들어, 항원 결합)을 갖는 것이다.
2.7.1
치환, 삽입 및 결실 변이체
일부 실시예에서, 하나 또는 복수의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체를 제공한다. 치환 돌연변이 유발의 목적 부위는 HVR(또는 CDR) 및 FR을 포함한다. 보존적 치환은 표 2에서 "바람직한 치환"이라는 표제로 나타낸다. 표 2에서 "예시적 치환"이라는 표제로 더 실질적인 변경을 제공하였고, 하기와 같이 아미노산 측쇄 클래스를 참조하여 추가로 설명된다. 아미노산 치환을 목적 항체에 도입하고, 원하는 활성(예를 들어, 유지/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC)에 대해 생성물을 스크리닝할 수 있다.
표 2. 아미노산 치환
아미노산은 일반적인 측쇄 특성에 따라, (1) 소수성: 노르루신, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 사슬 방향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe 그룹으로 나뉠 수 있다. 일부 실시예에서, 비보존적 치환은 이러한 클래스 중 하나의 구성원을 다른 하나의 클래스로 교환하여야 한다.
일부 실시예에서, 치환 변이체의 한가지 유형은 모 항체(예를 들어, 인간화 또는 인간 항체)의 하나 또는 복수의 초가변 영역 잔기 치환에 관련된다. 일반적으로, 추가 연구를 위해 선택되어 얻은 변이체는 모 항체에 비해 일부 생물학적 특성(예를 들어, 증가된 친화력, 감소된 면역원성)에서 변형(예를 들어, 개선)을 갖고 및/또는 모 항체의 일부 생물학적 특성을 기본적으로 유지하였다. 예시적 치환 변이체는, 예를 들어 파지 디스플레이 기반 친화력 성숙 기술(예를 들어, 본문에 개시된 것들)을 사용하여 편리하게 생성될 수 있는 친화력이 성숙된 항체이다. 간략하게, 하나 또는 복수의 HVR(또는 CDR) 잔기를 돌연변이시키고, 변이체 항체를 파지에 디스플레이하며, 특정 생물학 활성(예를 들어, 결합 친화력)에 대해 스크리닝한다.
예를 들어, 항체 친화력을 개선하기 위해 HVR(또는 CDR)에서 변경(예를 들어, 치환)이 이루어질 수 있다. 이러한 변경은 HVR(또는 CDR) "핫스팟" 즉, 체세포 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이되는 코돈에 의해 코팅된 잔기에서 이루어지고(예를 들어, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196(2008) 참조), 및/또는 SDR(a-CDR)에서 이루어지며, 얻은 변이체VH 또는 VL의 결합 친화력을 테스트한다. 구축 및 2차 라이브러리로부터의 재선택에 의한 친화력 성숙은, 예를 들어, Hoogenboom et al., Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien et al., 편집, Human Press, Totowa, NJ, (2001))에 설명되어 있다. 친화력 성숙의 일부 실시예에서, 다양한 방법(예를 들어, 오류빈발 PCR, 가닥 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드 지정 돌연변이 유발) 중 임의의 하나의 방법에 의해 다양성을 성숙을 위한 가변 유전자에 도입한다. 그 후 2차 라이브러리를 생성한다. 그 후 라이브러리를 스크리닝하여 원하는 친화력을 갖는 임의의 항체 변이체를 감별한다. 다양성을 도입하는 또 다른 방법은 여러 HVR(또는 CDR) 잔기(예를 들어, 한 번에 4-6개 잔기)가 무작위화 되도록 하는 HVR(또는 CDR) 지정 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발 또는 모델링을 사용하여 항원 결합에 관여하는 HVR(또는 CDR) 잔기를 특이적으로 감별할 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3은 자주 표적이 된다.
일부 실시예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 그 변경이 실질적으로 항원에 결합하는 항체의 능력을 감소시키지 않는 한, 하나 또는 복수의 HVR(또는 CDR) 내에서 발생될 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 결합 친화력을 감소시키지 않는 보존적 변경(예를 들어, 본 명세서에 제공된 보존적 치환)은 HVR(또는 CDR)에서 이루어질 수 있다. 이러한 변경은 HVR(또는 CDR) "핫스팟" 또는 CDR 외에 있을 수 있다. 이상 제공된 변이체 VHH서열의 일부 실시예에서, 각각의 HVR(또는 CDR)은 변경되지 않거나, 1개, 2개, 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 포함한다.
Cunningham and Wells(1989) Science, 244:1081-1085에 설명된 바와 같이, 돌연변이 유발을 표적으로 할 수 있는 항체의 잔기 또는 영역을 감정하기 위한 유용한 방법을 "알라닌 스캐닝 돌연변이 유발"이라고 한다. 이러한 방법에서, 표적 잔기의 잔기 또는 잔기 그룹(예를 들어, Arg, Asp, His, Lys 및 Glu와 같이 전하를 띤 잔기)을 감정하고, 중성 또는 음전하를 띤 아미노산(예를 들어, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 치환하여, 항체와 항원의 상호 작용이 영향을 받는지 여부를 확인한다. 아미노산 위치에 별도의 치환을 도입하여, 초기 치환에 대한 기능적 민감성을 증명할 수 있다. 대안적으로 또는 별도로, 항원-항체 복합체의 결정 구조는 항체와 항원 사이의 접촉점 감정에 사용된다. 이러한 접촉 잔기 및 인접 잔기는 치환 후보로서 표적으로 되거나 제거될 수 있다. 변이체를 스크리닝하여 원하는 속성 포함 여부를 확인할 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개 잔기 내지 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드의 길이 범위 내의 아미노기 말단 및/또는 카르복실기 말단 융합, 및 하나 또는 복수 아미노산 잔기의 서열 내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 구현예로서 N말단 메티오닐기 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 기타 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소(예를 들어, ADEPT의 경우) 또는 폴리펩티드에 대한 항체의 N말단 또는 C말단에 대한 융합을 포함한다.
2.7.2
글리코실화 변이체
일부 실시예에서, 항체를 변경하여 작제물의 글리코실화 정도를 증가 또는 감소시킨다. 항체에 대한 글리코실화 부위의 추가 또는 결실은 아미노산 서열을 변경하여 하나 또는 복수의 글리코실화 부위를 생성하거나 제거함으로써 편리하게 구현될 수 있다.
항체가 Fc영역(예를 들어, scFv-Fc)을 포함한 경우, 이에 연결된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유 동물 세포에 의해 생산된 천연 항체는 일반적으로 N-결합에 의해 Fc영역CH2 도메인의 Asn297에 연결된 분지형 바이안테너리 올리고당을 포함한다. 예를 들어 Wright et al., TIBTECH 15:26-32 (1997)를 참조한다. 올리고당은 만노오스, N-아세틸글루코사민(GlcNAc), 갈락토오스 및 시알산과 같은 다양한 탄수화물뿐만 아니라 바이안테너리 올리고당 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 항체 중의 올리고당은 일부 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하도록 변형될 수 있다.
일부 실시예에서, 항체는 탄수화물 구조를 갖고, 상기 탄수화물 구조는 (직접적으로 또는 간접적으로) Fc영역에 부착되는 푸코스에가 부족하다. 예를 들어, 이러한 항체에서의 푸코스 함량은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. WO 2008/077546에 설명된 바와 같이, 푸코스의 양은 MALDI-TOF 질량 분석에 의해 측정된 Asn 297에 부착된 모든 당구조(예를 들어, 복합, 하이브리드 및 높은 만노오스 구조)의 합계에 대한 Asn297의 당 사슬 내 푸코스의 평균량을 계산하여 결정된다. Asn297는 Fc영역의 약 297번 위치에 위치하는 아스파라긴 잔기(Fc영역 잔기의 EU 넘버링)를 의미하고; 그러나, 항체 중의 미세한 서열 변화로 인해, Asn297는 297 상류 또는 하류 약 ± 3개 아미노산 위치, 즉 위치 294 및 300 사이에 위치할 수 있다. 이러한 푸코실화된 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 US 2003/0157108(Presta, L.); US 2004/0093621(교와발효공업 주식회사(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd))을 참조한다. "탈푸코실화" 또는 "푸코스결핍형" 항체 변이체에 관련된 출판물의 구현예로서 US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al., J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)를 포함한다. 디푸코실화된 항체를 생성할 수 있는 세포계의 구현예로는 단백질 푸코실화 작용 결함형의 Lec13 CHO세포(Ripka et al., Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams et al.), 및 α-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자 FUT8, 녹아웃 CHO세포와 같은 녹아웃 세포계(예를 들어, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614(2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688(2006); 및 WO 2003/085107 참조)를 포함한다.
일부 실시예에서, 항체는 항체의 Fc영역에 부착된 바이안테너리 올리고당이 GlcNAc에 의해 이등분되는 이등분된 올리고당을 갖는다. 이러한 항체 변이체는 감소된 푸코실화 글리코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체의 구현예는, 예를 들어 WO 2003/011878(Jean-Mairet et al.,); 미국 특허 제6,602,684호(Umana et al.,); 및 US 2005/0123546(Umana et al.,)에 설명되어 있다. Fc영역에 연결된 올리고당에 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 갖는 항체 변이체를 더 제공한다. 이러한 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 갖는다. 이러한 항체 변이체는, 예를 들어 WO 1997/30087 (Patel et al.,); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에 설명되어 있다.
2.7.3
Fc영역 변이체
일부 실시예에서, 본 출원의 항체 또는 항체 유도체의 Fc영역은 인간 Fc영역 서열(예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc영역)을 포함할 수 있고, 상기 서열은 하나 또는 복수의 아미노산 위치에서의 아미노산 변형(예를 들어, 치환)을 포함된다. 일부 실시예에서, 하나 또는 복수의 아미노산 변형을 항체 부분의 Fc영역(예를 들어 scFv-Fc 또는 VHH-Fc) 내에 도입하여, Fc영역 변이체를 생성할 수 있다.
일부 실시예에서, 일부(그러나 전부가 아닌) 이펙터 기능을 갖는 Fc영역에서, 이러한 기능은 상기 영역이 응용에 적합한 이상적인 후보로 만들 수 있고, 이러한 응용에서 생체 내에서의 항체의 반감기가 중요하지만 일부 이펙터 기능(예를 들어 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 유해하다. 체외 및/또는 체내 세포 독성 측정을 수행하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/소모를 확인할 수 있다. 예를 들어, Fc수용체(FcR) 결합 측정을 수행하여 항체가 FcγR결합 능력이 없지만(따라서 ADCC 활성이 결여될 수 있음), FcRn 결합 능력을 보류할 수 있는 것을 확보할 수 있다. ADCC 매개용 1차 세포 NK세포는 FcγRIII만을 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII를 발현한다. 조혈 세포에서의 FcR발현은 Ravetch 및 Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 제464페이지의 표 2에 요약되어 있다. 목적 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 체외 측정의 비제한적인 구현예는 미국 특허 제5,500,362호(예를 들어 Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063(1986) 참조) 및 Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502(1985); 5,821,337 (Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med., 166:1351-1361 (1987) 참조)에 설명되어 있다. 대안적으로, 비방사성 측정 방법(예를 들어, 유속세포분석용 ACTI™ 비방사성 세포 독성 측정(세포기술사(CellTechnology, Inc.) 마운틴뷰(Mountain View), 캘리포니아주; 및 CytoTox 96®비방사성 세포 독성 측정(프로메가사(Promega), 매디슨, 위스콘신 주) 참조)을 사용할 수 있다. 이러한 측정에 유용한 이펙터 세포는 말초 단핵구(PBMC) 및 자연 살해(NK)세포를 포함한다. 대안적으로 또는 별도로, 예를 들어 동물 모델에서, Clynes et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에 개시된 것과 같이, 체내에서 목적 분자의 ADCC 활성을 평가할 수 있다. C1q 결합 측정을 수행하여 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 이로 인해 CDC 활성이 결여되어 있음을 확인할 수도 있다. 예를 들어, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402중의 C1q 및 C3c 결합 ELISA를 참조한다. 보체 활성화를 평가하기 위해 CDC 측정을 수행할 수 있다(예를 들어, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163(1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052(2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743(2004) 참조). 본 분야에 공지된 방법을 사용하여 FcRn결합 및 체내 제거/반감기 측정을 수행할 수도 있다(예를 들어, Petkova, S.B. et al., Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006) 참조).
감소된 이펙터 기능을 갖는 항체는(미국 특허 제6,737,056호), Fc영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 또는 복수를 갖는 치환된 항체를 포함한다. 이러한 Fc 돌연변이체는 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327에서의 2개 이상의 치환을 갖는 Fc돌변이체를 포함하고, 잔기 265 및 297이 알라닌에 의해 치환된 소위 "DANA" Fc돌변이체(미국 특허 제7,332,581호)를 포함한다.
FcR에 대한 결합이 향상되거나 감소된 일부 항체 변이체가 설명되어 있다. (예를 들어, 미국 특허 제6,737,056호; WO 2004/056312, 및 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)참조).
일부 실시예에서, Fc영역은 잔기의 EU 넘버링에 따른 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG1 Fc영역이다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 L234A돌연변이 및/또는 L235A돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, Fc영역은 IgG2 또는 IgG4 Fc영역이다. 일부 실시예에서, Fc영역은 F234A 및/또는 L235A돌연변이를 포함하는 IgG4 Fc영역이다.
일부 실시예에서, Fc영역은 IgG1 Fc영역이다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 변형시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 저하시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 항체 의존성 세포에 의해 매개된 세포독성(ADCC)을 증강시키는 하나 또는 복수의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 S239D, A330L 및 I332E의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 L235V, F243L, R292P 및 Y300L의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 Fc영역의 위치 298, 333 및/또는 334 위치의 치환에 포함된다. 일부 실시예에서, IgG1 Fc영역은 S267E 및 L328F의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시예에서, Fc영역은 IgG4 Fc영역을 포함한다. 일부 실시예에서, IgG4 Fc영역은 S228P돌연변이를 포함한다.
일부 실시예에서, Fc영역 내의 변경은 C1q결합 및/또는 보체 의존성 세포 독성(CDC) 변경(즉, 향상 또는 감소)을 초래하고, 예를 들어, 미국 특허 제6,194,551호, WO 99/51642 및 Idusogie et al., J. Immunol., 164: 4178-4184 (2000)에 설명되어 있다.
일부 실시예에서, 항체(예를 들어, scFv-Fc 또는 VHH-Fc) 변이체는 변이체 Fc영역을 포함하고, 상기 영역은 반감기 변경 및/또는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 결합을 변경하는 하나 또는 복수의 아미노산 치환을 포함한다. 연장된 반감기 및 신생아 Fc수용체(FcRn)와의 개선된 결합을 갖는 항체는 모IgG를 태아로 전달하는 역할을 하고(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)), US 2005/0014934A1에 설명된 바와 같다(Hinton et al.,). 이러한 항체는 하나 또는 복수의 아미노산 치환을 갖는 Fc영역을 포함하고, 여기서, 이러한 치환은 Fc영역과 FcRn의 결합을 변경시킨다. 이러한 Fc 변이체는 하나 또는 복수의 Fc영역 잔기에서 치환(예를 들어 Fc영역 잔기434의 치환)을 갖는 변이체(미국 특허 제7,371,826호)를 포함한다.
Duncan & Winter, Nature 322:738-40(1988); 미국 특허 제5,648,260호; 미국 특허 제5,624,821호; 및 Fc영역 변이체에 관한 기타 구현예의 WO 94/29351을 더 참조한다.
2.7.4
시스테인 조작된 항체 변이체
일부 실시예에서, 항체의 하나 또는 복수의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된 "thioMAb"와 같은 시스테인 조작된 항체 부분을 생성하여야 할 수 있다. 일부 실시예에서, 치환된 잔기는 항체의 접근 가능한 부위에 나타난다. 이러한 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올기는 항체의 접근 가능한 부위에 위치하고, 항체를 약물 부분 또는 링커-약물 부분과 같은 다른 부분에 결합하여 면역 접합체 생성에 사용할 수 있으며 본 명세서에 추가로 설명한 바와 같다. 일부 실시예에서, 중쇄의 A118(EU넘버링); 및 중쇄 Fc영역의 S400(EU넘버링) 중 어느 하나 또는 복수의 잔기는 시스테인으로 치환될 수 있다. 시스테인 조작된 항체 부분은 예를 들어 미국 특허 제7,521,541호에 설명된 바와 같다.
2.8
항체 유도체
일부 실시예에서, 본 명세서에 따른 항체는 본 분야에 공지되어 있고 용이하게 획득 가능한 기타 단백질 또는 비단백질 부분을 포함하는 항체 유도체로 추가로 변형될 수 있다. 항체 유도에 적합한 비단백질 부분은 수용성 중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 수용성 중합체의 비제한적인 구현예는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 글루칸, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/무수말레산 공중합체, 폴리아미노산(단독 중합체 또는 랜덤 공중합체) 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 단독중합체, 프롤리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올 (예를 들어, 글리세롤), 폴리비닐 알코올 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에 대한 안정성으로 인해 제조 상의 우세를 가질 수 있다. 상기 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지쇄 또는 비분지쇄일 수 있다. 항체에 연결된 중합체의 수는 변경될 수 있고, 연결된 중합체가 하나를 초과하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용되는 중합체 수 및/또는 유형은 하기 요소를 고려하여 결정될 수 있고, 이러한 요소로 개선될 항체의 특정 성질 또는 기능, 항체 유도체가 확정된 진단 조건에 사용되는지 여부 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시예에서, 항체는 하나 또는 복수의 생물학적 활성 단백질, 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함하는 항체 유도체로 추가로 변형될 수 있다. 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되는 "생물학적 활성의" 또는 "생물학적 활성을 갖는"은 체내에서 특정 기능을 수행하는 생물학적 활성을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 이는 특정 생체 분자(예를 들어, 단백질, DNA 등)에 결합된 후, 이러한 생체 분자의 활성을 촉진하거나 억제하는 것을 의미할 수 있다. 일부 실시예에서, 생물학적 활성 단백질 또는 이의 단편은, 활성 약물 물질로서 환자에게 투여되는 단백질 및 폴리펩티드; 질병 또는 병증 예방 또는 치료용, 및 진단 목적용 단백질 및 폴리펩티드(예를 들어, 진단 테스트 또는 체외 측정에 사용되는 효소); 및 질병 예방을 위해 환자에게 투여되는 단백질 및 폴리펩티드(예를 들어, 백신)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
2.9
생산 방법
본 명세서에 개시된 항체 및 항체 유도체는 본 분야에서 이용 가능하거나 공지된 임의의 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호에 기재된 바와 같이, 항체 및 항체 유도체는 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생성될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 항체 및 항체 유도체 생산을 위한 상세한 절차는 아래 구현예에서 설명하도록 한다.
본 출원의 주제는 본 명세서에 개시된 항체 및 항체 유도체를 코딩하는 단리된 핵산을 더 제공한다. 예를 들어, 단리된 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩할 수 있고, 예를 들어, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄를 코딩할 수 있다.
일부 실시예에서, 핵산은 하나 또는 복수의 벡터(예를 들어 발현 벡터)에 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 이에 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 한가지 유형의 벡터는 "플라스미드"이고, 이는 별도의 DNA세그먼트가 연결될 수 있는 환상 이중 가닥 DNA고리를 의미한다. 다른 유형의 벡터는 별도의 DNA세그먼트가 바이러스 게놈에 연결될 수 있는 바이러스 벡터이다. 일부 벡터는 이들이 도입된 숙주 세포에서 자율 복제할 수 있다(예를 들어, 박테리아 복제 기점이 있는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유 동물 벡터). 기타 벡터(예를 들어, 비에피솜 포유 동물 벡터)는 숙주 세포 내로 도입된 후 숙주 세포의 게놈으로 통합되고, 이로써 숙주 게놈과 함께 복제된다. 그 외, 일부 벡터, 발현 벡터는 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에 사용되는 발현 벡터는 종종 플라스미드(벡터)의 형태이다. 그러나, 개시된 주제는 등가 기능을 갖는 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결함형 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스)와 같은 발현 벡터의 기타 형태를 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 유도체의 상이한 부분은 단일 폴리시스트론 발현 키트, 단일 벡터의 다중 발현 키트 또는 복수의 벡터에서 구축될 수 있다. 폴리시스트론 발현 키트를 생산하는 요소의 구현예는 다양한 바이러스 및 비바이러스 내부 리보솜 진입 부위(IRES, 예를 들어, FGF-l IRES, FGF-2 IRES, VEGF IRES, IGF-II IRES, NF-kB IRES, RUNX1 IRES, p53 IRES, A형 간염IRES, C형 간염IRES, 페스티바이러스IRES, 아프타바이러스IRES, 피코르나바이러스IRES, 폴리오바이러스IRES 및 뇌근육염 바이러스IRES) 및 용해 가능한 링커(예를 들어, P2A, T2A, E2A 및 F2A펩티드와 같은 2A펩티드)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 레트로바이러스 벡터와 적절한 패키징 라인의 조합도 적합하고, 여기서, 캡시드 단백질은 인간 세포를 감염시키는 기능을 구비한다. 다양한 양친매성 바이러스 생성 세포계는 공지되었고, PA12(Miller, et al., (1985) Mol. Cell. Biol. 5:431-437); PA317(Miller, et al., (1986) Mol. Cell. Biol. 6:2895-2902); 및 CRIP(Danos et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6460-6464)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. VSVG, RD114 또는 GALV 피막 및 본 분야에 공지된 임의의 다른 유사형 입자와 같은 비양친매성 입자도 적합하다.
일부 실시예에서, 본 출원의 항체 또는 항체 유도체를 코딩하는 핵산 및/또는 핵산을 포함하는 하나 또는 복수의 벡터를 숙주 세포에 도입할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 분야에 공지된 임의의 방법으로 핵산을 세포 내로 도입할 수 있고, 이러한 방법은, 형질 감염, 전기 천공, 미세주입, 핵산 서열을 함유하는 바이러스 또는 파지 벡터로 감염, 세포 융합, 염색체에 의해 매개된 유전자 전달, 미세세포에 의해 매개된 유전자 전달, 스페로플라스트 융합 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 숙주 세포는 단일 도메인 항체 및/또는 단일 도메인 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서 ,숙주 세포는, 예를 들어 (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 벡터, 및 항체의 VH의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제2 벡터로 형질 전환된 숙주 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 숙주 세포는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 림프구(예를 들어, YO, NSO, Sp20세포)와 같은 진핵이다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 유도체를 제조하는 방법은 항체 또는 항체 유도체의 발현에 적합한 조건 하에서 항체 또는 항체 유도체를 코딩하는 핵산이 도입된 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 선택적으로 숙주 세포 및/또는 숙주 세포 배지로부터 항체 또는 항체 유도체를 회수하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 크로마토그래피 기술에 의해 숙주 세포에서 항체 또는 항체 유도체를 회수한다.
본 출원의 항체 또는 항체 유도체의 재조합 생성을 위해, 상술된 항체 또는 항체 유도체를 코딩하는 핵산을 단리하고, 하나 또는 복수의 벡터에 삽입하여, 숙주 세포에서 추가 클로닝 및/또는 발현에 사용될 수 있다. 이러한 핵산은 통상적인 절차를 사용하여(예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함) 용이하게 단리되고 시퀀싱될 수 있다. 항체의 벡터를 클로닝하거나 발현하기에 적합한 숙주 세포는 본 명세서에 기재된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들어, 항체는 특히 글리코실화 및 Fc 이펙터 기능이 필요하지 않은 경우, 박테리아에서 생성될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩티드 발현에 관하여, 예를 들어, 미국 특허 제5,648,237호, 제5,789,199호 및 제5,840,523호를 참조한다. (Charlton, Methods in Molecular Biology, 제248권(B.K.C.Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), 제245-254페이지, 대장간균에서 항체 단편의 발현 설명을 더 참조) 발현 후, 항체 또는 항체 유도체는 가용성 분획으로 세균 셀스트레이너로부터 단리될 수 있고, 추가로 정제될 수 있다.
원핵생물 외에도, 진핵 미생물(예를 들어, 사상성진균 또는 효모균)도 항체 암호화 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이고, 글리코실화 경로가 "인간화"된 진균 및 효모균주를 포함하여, 부분적으로 또는 완전히 인간 글리코실화 양상을 갖는 항체를 생산한다. Gemgross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li et al., Nat. Biotech. 24:21 0-215 (2006)를 참조한다. 글리코실화 항체의 발현에 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체(무척추동물 및 척추동물)로부터 유래될 수도 있다. 무척추동물 세포의 구현예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 여러 베큘로바이러스가 감정되었고, 이들은 곤충 세포와 결합하여 사용될 수 있으며, 특히 열대거세미나방(Spodoptera frugiperda) 세포의 형질 감염에 사용된다. 일부 실시예에서, 식물 세포 배양물을 숙주 세포로 사용할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,959,177호, 제6,040,498호, 제6,420,548호, 제7,125,978호 및 제6,417,429호를 참조한다(유전자 조작된 식물에서 항체를 생산하는 PLANTIBODIES™기술을 설명함).
일부 실시예에서, 척추동물 세포도 숙주로 사용할 수 있다. 예를 들어 현탁액에서 성장하기에 적합한 포유 동물 세포계가 유용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 유용한 포유 동물 숙주 세포계의 비제한적인 구현예로, SY40(COS-7)에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1세포계; 인간 배아 신장 세포계(293 또는 293세포, 예를 들어, Graham et al., J Gen Viral., 36:59 (1977)에서 설명); 베이비 햄스터 신장 세포(BHK); 마우스 세르톨리(sertoli) 세포(TM4세포, 예를 들어, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251(1980)에서 설명); 원숭이 신장 세포(CV 1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76); 인간 자궁 경부암 세포(HELA); 개 신장 세포(MDCK; 버팔로 래트(buffalo rat) 간세포(BRL 3A); 인간 폐 세포(W138); 인간 간세포(Hep 02); 마우스 유방 종양(MMT 060562); TRI세포, 예를 들어 Mather et al., Annals N. Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에서 설명); MRC 5세포; 및 FS4세포가 있다. 기타 유용한 포유 동물 숙주 세포계는 DHFK CHO세포(Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:42 I6 (1980)); 및 골수종세포주(예를 들어 YO, NSO 및 Sp2/0)를 포함하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 포함한다. 항체 또는 항체 유도체 생성에 적합한 일부 포유동물 숙주 세포계의 요약에 관하여, 예를 들어, Yazaki 및 Wu, Methods in Molecular Biology, 제248권(B.K.C.Lo 편집, Humana Press, Totowa, NJ), 제255-268페이지(2003)를 참조한다.
일부 실시예에서, 이중 특이적 및/또는 다중 특이적 항체를 제조하기 위한 기술에는 동일한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄 경쇄쌍의 재조합 발현을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 여기서 한 가닥 또는 두 가닥의 중쇄 또는 경쇄가 상이한 특이성을 갖는 항원 결합 부분(예를 들어, VHH와 같은 단일 도메인 항체)에 융합되며, 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역 글로불린 중쇄 경쇄쌍의 재조합 공동 발현(Milstei n 및 Cuello, Nature 305: 537 (1983)), PCT 특허 출원 번호 WO 93/08829 및 Traunecker et al., EMBO J 10: 3655 (l991) 참조) 및 "노브인홀(knob-in-hole)" 조작에 의한다(예를 들어, 미국 특허 제5,731,168호 참조). 이중 특이적 항체는 항체Fc-이종이량체 분자의 제조(WO 2009/089004A 1); 2개 이상의 항체 또는 단편의 가교(예를 들어, 미국 특허 제4,676,980호 및 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985) 참조); 류신 지퍼를 사용한 이중 특이적 항체의 생성(예를 들어, Kostelny et al., J Immunol., 148(5): 1547-1553 (1992) 참조); "디아바디" 기술을 사용한 이중 특이적 항체 단편의 제조(예를 들어, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448(1993) 참조); 및 단일 가닥Fv(sFv) 이량체의 사용(예를 들어, Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)참조); 및 Tutt et al., J Immunol. 147: 60(1991)에 기재된 바와 같이 삼중 특이적 항체를 제조를 위해 엔지니어링 정전기 조종 효과를 통해 제조될 수도 있다.
본 출원의 이중 특이적 및 다중 특이적 분자는 화학적 기술(예를 들어, Kranz(1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:5807 참조), "polydoma"기술(예를 들어 미국 특허 제4,474,893호 참조) 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수도 있다. 현재 개시된 주제의 이중 특이적 및 다중 특이적 분자는 본 분야에 공지되고 본 명세서에 기재된 방법으로, 제1 에피토프 및 제2 에피토프 결합 특이성과 같은 접합 구성형 결합 특이성을 통해 제조될 수도 있다. 예를 들어, 이중 특이성 및 다중 특이적 분자의 각각의 결합 특이성은 재조합 융합 단백질 기술에 의해 함께 생성될 수 있거나, 개별적으로 생성된 후 서로 접합될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 결합 특이성이 단백질 또는 펩티드인 경우, 다양한 커플링제 또는 가교제를 사용하여 공유 결합할 수 있다. 가교제의 비제한적인 구현예로 단백질A, 카르보디이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트(SATA), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP) 및 설포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카복실레이트(설포-SMCC)를 포함한다(예를 들어 Karpovsky (1984) J. Exp. Med. 160:1686; Liu (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648 참조). 기타 방법으로는 Paulus(Behring Ins. Mitt. (1985) 제78기, 1 18-132; Brennan (1985) Science 229:81-83), Glennie (1987) J Immunol. 139: 2367-2375)에 설명된 방법들을 포함한다. 결합 특이성이 항체(예를 들어, 2가지 인간화 항체)인 경우, 2가닥의 C말단 힌지 영역의 설프히드릴기 결합에 의해 접합될 수 있다. 일부 실시예에서, 접합 전에, 힌지 영역은 홀수 개(예를 들어, 1개)의 설프히드릴기 잔기를 포함하도록 변형될 수 있다.
일부 실시예에서, 이중 특이성 항체의 2가지 결합 특이성은 동일한 벡터에서 코딩될 수 있고, 동일한 숙주 세포에서 발현 및 조립될 수 있다. 이중 특이성 및 다중 특이적 분자가 MAb x MAb, MAb x Fab, Fab x F(ab')2 또는 리간드x Fab 융합 단백질인 경우, 상기 방법은 특히 유용하다. 일부 실시예에서, 본 출원의 이중 특이적 항체는 1개의 단일 가닥 항체 및 결합 결정자를 포함하는 단일 가닥 이중 특이적 분자 또는 2개의 결합 결정자를 포함하는 단일 가닥 이중 특이적 분자와 같은 단일 가닥 분자일 수 있다. 이중 특이성 및 다중 특이적 분자는 단일쇄 분자일 수 있거나 적어도 2개의 단일쇄 분자를 포함할 수도 있다. 이중 특이성 분자 및 다중 특이적 분자의 제조 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제5,260,203호; 미국 특허 제5,455,030호; 미국 특허 제4,881,175호; 미국 특허 제5,132,405호; 미국 특허 제5,091,513호; 미국 특허 제5,476,786호; 미국 특허 제5,013,653호; 미국 특허 제5,258,498호; 및 미국 특허 제5,482,858호에 설명되어 있다. 본 명세서에 "문어 항체"(예를 들어 US 2006/0025576 A1 참조)를 포함하는 3개 이상의 기능성 항원 결합 부위(예를 들어, 에피토프 결합 부위)를 갖는 조작된 항체를 더 포함한다.
일부 실시예에서, 동물 시스템은 본 출원의 항체 또는 항체 유도체의 생성에 사용될 수 있다. 하이브리도마를 제조하기 위한 하나의 동물 시스템은 뮤린 시스템이다.
마우스에서 하이브리도마의 생성은 매우 완벽한 절차를 구축하는 것이다. 융합을 위해 면역화된 비장세포를 단리하기 위한 면역화 방안 및 기술은 당업계에 공지된 기술이다. 융합 파트너(예를 들어, 뮤린 골수종세포) 및 융합 절차도 공지된 것이다(예를 들어 Harlow 및 Lane (1988), Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York 참조).
2.10
측정
본 명세서에 제공된 본 출원의 항체 및 항체 유도체는 본 분야에 공지되고 본 명세서에 제공된 다양한 측정법에 의해 이의 물리적/화학적 성질 및/또는 생물학적 활성에 대해 확인, 스크리닝 또는 특성화할 수 있다.
일부 실시예에서, 공지된 방법(예를 들어, 효소결합면역흡착 측정법(ELISA), 방사 면역 측정법(RIA) 또는 웨스턴 블롯 측정)으로 본 출원의 항체 또는 항체 유도체의 항원 결합 활성을 테스트할 수 있다. 이러한 측정 중 각 측정은 일반적으로 목적 복합체에 특이적으로 표지된 시약(예를 들어, 항체)을 사용하여 특별한 의미를 갖는 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다. 예를 들어, 항체 또는 항체 유도체는 예를 들어 항체 또는 항체 유도체를 식별하여 특이적으로 결합하는 효소 결합 항체 또는 항체 단편을 사용하여 검출될 수 있다. 대안적으로, 항체 또는 항체 유도체는 다양한 기타 면역분석법을 사용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 상기 항체 또는 항체 유도체를 방사성 표지화하고 방사성면역 측정(RIA)에 사용할 수 있다(예를 들어, Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, 1986년 3월, 참조로서 본 명세서에 포함). 가이거(Geiger) 계수기 또는 신틸레이션 계수기를 사용하거나 또는 오토래디오그래피와 같은 수단으로 방사성 동위원소를 검출할 수 있다.
일부 실시예에서, 경쟁 측정법은 GPC3 결합에 대한 본 출원의 항체와 경쟁하는 항체 또는 항체 유도체를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 이러한 경쟁 항체는 본 명세서에 개시된 항체에 결합된 동일한 에피토프(예를 들어, 선형 또는 구상 에피토프)에 결합된다. Morris(1996) "Epitope Mapping Protocols," Methods in Molecular Biology 제66권(Humana Press, Totowa, NJ)에서 항체에 결합된 에피토프를 매핑하기 위한 상세한 예시적인 방법을 제공하였다.
경쟁 측정의 비제한적인 구현예에서, GPC3에 결합되는 제1 표지 항체 또는 항체 유도체 및 제2 미표지 항체를 포함하는 용액에서 고정된 GPC3을 인큐베이션함으로써, 제2 미표지 항체와 제1 항체가 GPC3에 경쟁적으로 결합하는 능력을 테스트할 수 있다. 제2 항체는 하이브리도마 상등액에 존재할 수 있다. 대조로서, 고정된 GPC3을 제1 표지 항체를 포함하지만 제2 미표지 항체를 포함하지 않는 용액에서 인큐베이션한다. GPC3에 대한 1차 항체의 결합을 허용하는 조건 하에서 인큐베이션한 후, 과량의 결합되지 않은 항체를 제거하여, 고정된 GPC3에 관련된 표지의 양을 측정한다. 테스트 시료에서 고정된 GPC3에 관련된 표지의 양이 대조 샘플에 비해 크게 감소되면, 제2 항체가 GPC3에 결합하기 위해 1차 항체와 경쟁하고 있음을 나타낸다. Harlow 및 Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual 제14장 Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY를 참조한다.
본 출원은 생물학적 활성을 갖는 항GPC3 항체 또는 그 항체 유도체를 확인하기 위한 측정법을 제공한다. 생물학적 활성은 예를 들어 면역 세포 활성화 또는 면역 활성화 리포터 유전자(예를 들어, NFAT 리포터 유전자 또는NF-κB 리포터 유전자)를 포함할 수 있다. 체내 및/또는 체외에서 이러한 생물학적 활성을 갖는 항체를 더 제공한다.
2.11
면역 접합체
본 출원의 주제는 하나 또는 복수의 검출 프로브 및/또는 세포 독성제(예를 들어, 화학 치료제 또는 약물, 성장 억제제, 독소(예를 들어, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 유래 효소 활성 독소, 또는 이의 단편)) 또는 방사성 동위원소에 접합된 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 유도체를 포함하는 면역 접합체를 더 제공한다. 예를 들어, 개시된 주제의 항체 또는 항원 결합 부분은 적어도 하나 또는 복수의 기타 결합 분자(예를 들어, 다른 항체, 항체 단편, 펩티드 또는 결합 모방체)에 기능적으로 연결(예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 결합 또는 기타 방식)될 수 있다.
일부 실시예에서, 면역 접합체는 항체 약물 접합체(ADC)이고, 여기서 항체는 하나 또는 복수의 약물에 접합되며, 메이탄시노이드(maytansinoid)(미국 특허 제5,208,020호, 제5,416,064호 및 유럽 특허 EP 0 425 235를 참조); 아우리스타틴(auristatin), 예를 들어 모노메틸 아우리스타틴 약물 부분 DE 및 DF(MMAE 및 MMAF)(미국 특허 제5,635,483호 및 제5,780,588호, 및 제7,498,298호 참조); 돌라스타틴(dolastatin); 칼리케아미신(calicheamicin) 또는 이의 유도체(미국 특허 제5,712,374호, 제5,714,586호, 제5,739,116호, 제5,767,285호, 제5,770,701호, 제5,770,710호, 제5,773,001호 및 제5,877,296호; Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 및 Lode et al., Cancer Res. 58:2925-2928 (1998) 참조); 다우노마이신(daunomycin) 또는 독소루비신(doxorubicin)과 같은 안트라사이클린(anthracycline)(Kratz et al., Current Med Chem. 13:477-523(2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358- 362(2006); Torgov et al., Bioconj.Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King et al., J Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); 및 미국 특허 제6,630,579호 참조); 메토트렉세이트(methotrexate); 빈데신(vindesine); 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 오탁셀과 같은 탁산; 트리코테세네(trichothecene); 및 CC1065를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시예에서, 면역 접합체는 효소 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 본 명세서에 따른 항체를 포함하고, 상기 효소 활성 독소 또는 이의 단편은 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬(슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, α-사르신, 유동단백질, 디안틴 단백질, 피톨라카 아메리카나 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아 억제제, 커신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 억제제, 젤로닌, 미토겔린(mitogellin), 레스트릭톡신(restrictocin), 페노마이신(phenomycin), 에노마이신(enomycin) 및 트리코테센(tricothecenes)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시예에서, 면역 접합체는 방사성 원자에 접합되어 방사성 접합체를 형성하는 본 명세서에 따른 항체를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소는 방사성 접합체 생성에 사용될 수 있다. 비제한적인 구현예로， At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사성 접합체를 검출에 사용하는 경우, 신티그래피 연구를 위한 tc99m 또는 1123과 같은 방사성 원자, 또는 요오드 123, 요오드 131, 인듐 11, 불소 19, 탄소 13, 질소 15, 산소 17, 가돌리늄, 망간 또는 철과 같은 핵 자기 공명(NMR) 영상(자기 공명 영상, MRI라고도 함)을 위한 스핀 표지를 포함할 수 있다.
다양한 이중 기능적 단백질 커플링제(예를 들어 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이중 기능적 유도체(예컨대 디메틸 아디프이미데이트(dimethyl adipimidate ) HCl), 활성 에스테르(예컨대 디숙신이미딜 수베레이트), 알데히드(예컨대 글루타르알데히드), 비스아지도 화합물(예컨대 비스(p-아지도벤조일)헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예컨대 비스-(p-디아조늄벤조일)에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예컨대 톨릴렌 2,6-디이소시아네이트) 및 이중 활성 불소화합물(예컨대 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠))을 사용하여 항체 및 세포 독성제 접합체를 제조할 수 있다. 예를 들어, Vitetta et al., Science, 238: 1098 (1987)에서 설명된 바와 같이 리신 면역독소를 제조할 수 있다. 탄소 4-표지된 l-이소티오시아네이토벤질-3-메틸디에틸렌트리아민-펜타아세트산(MX-DTPA)은 방사성 뉴클레오타이드를 항체에 접합하기 위한 예시적인 킬레이트제이다. WO 94/11026을 참조한다. 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 촉진하는 "절단 가능 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산 불안정성 링커, 펩티다제 민감성 링커, 광 불안정성 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물 함유 링커가 사용될 수 있다(Chari et al., Cancer Res. 52:127-1 31(1992); 미국 특허 제5,208,020호).
본 명세서에서 면역 접합체 또는 ADC는 가교제 제조용 접합체를 명확히 포함하나, 이에 한정되지 않고, 시판 BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB, 및 SVSB(숙신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)(예를 들어, 미국 일리노이주 록퍼드 의피어스 바이오테크놀로지 회사(Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A))를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
2.12
항원 인식 수용체
본 출원의 주제는 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 단편을 포함하는 항원 인식 수용체를 더 제공한다. 항원 인식 수용체는 이와 항원의 결합에 응답하여 면역 응답 세포(예를 들어 T세포)를 활성화, 자극 또는 억제할 수 있는 수용체이다. 항원 인식 수용체의 비제한적인 구현예는 천연 및 재조합 T세포 수용체("TCR"), 키메라 공동 자극 수용체(CCR), 키메라 항원 수용체("CAR") 및 억제성 CAR(iCAR)을 포함한다. 항원 인식 수용체의 설계 및 사용 방법은 본 분야에서 숙지된 것이고, 국제 공개 WO 2018/027155, WO 2019/099483, WO 2019/157454, WO 2019/133969, WO 2019/099993, WO 2015/142314, WO 2018/027197 및 WO 2014055668과 같은 문헌에 기재되어 있다.
일부 실시예에서, 본 출원의 주제는 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공한다. CAR은 조작된 수용체이고, 목적 특이성을 면역 이펙트 세포에 이식하거나 부여할 수 있다. 일부 실시예에서, CAR은 모노클로날 항체의 특이성을 T세포에 이식할 수 있고; 벡터를 통해 코딩 서열의 전이를 촉진한다. 일부 실시예에서, CAR은 "1세대" CAR이고, 일반적으로 막횡단 도메인에 융합된 세포외 항원 결합 도메인(예를 들어 scFv 또는 VHH)으로 조성되며, 상기 막횡단 도메인은 세포질/세포내 신호 전달 도메인에 융합된다. "1세대" CAR은 처음부터 항원 인식을 제공할 수 있고, 이들의 단일 융합 분자 중의 CD3z사슬 신호 전달 도메인을 통해 면역 응답 세포(예를 들어 CD4+ 및 CD8+ T세포)를 활성화시키나, HLA에 의해 매개된 항원 제시와 무관하다. 일부 실시예에서, CAR은 "2세대" CAR이고, 각종 공동 자극 분자(예를 들어, CD28, 4-1BB, ICOS, 0X40, CD27, CD40/My88 및 NKGD2)에서 CAR의 세포질 꼬리 영역까지의 세포내 신호 전달 도메인을 더 포함하여 면역 응답 세포에 별도의 신호를 제공하고, 이로써 "2세대" CAR은 동시에 공동 자극(예를 들어, CD28 또는 4-1BB) 및 활성화(CD3z)를 제공하는 것들을 포함한다. 일부 실시예에서, CAR은 "3세대" CAR이고, 복수의 공동 자극 도메인(예를 들어, CD28 및 4-1BB) 및 활성화(CD3z)를 포함한다. 일부 실시예에서, CAR은 2세대 CAR이다. 일부 실시예에서, CAR은 항원에 결합하는 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 신호 전달 도메인을 포함하고, 여기서, 상기 세포내 신호 전달 도메인은 공동 자극 신호 전달 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인 및 막횡단 도메인 사이의 힌지/간격 영역을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 세포외 항원 결합 도메인은 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 단편은 VHH 또는 scFv를 포함한다.
일부 실시예에서, 본 출원의 주제는 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 단편을 포함하는 재조합 TCR을 제공한다. 천연 TCR은 이황화 결합으로 연결된 이종이량체 단백질을 포함하는 단백질 복합체이고, 상기 이종이량체 단백질은 CD3사슬 분자의 복합체의 일부로 발현되는 두 가닥의 가변 사슬로 이루어진다. 천연 TCR은 T세포 표면에 존재하고, 항원을 주요 조직 상용성 복합체(MHC) 분자와 결합하는 펩티드로 식별하는 역할을 한다. 일부 실시예에서, 천연 TCR은 α사슬 및 β사슬(각각 TRA 및 TRB유전자로 코딩)을 포함한다. 일부 실시예에서, TCR은 γ사슬 및 δ사슬(각각 TRG 및 TRD유전자로 코딩)을 포함한다. α사슬, β사슬, γ사슬 및 δ사슬 각자는 가변(V) 영역 및 불변(C) 영역 이 2 개의 세포외 도메인을 포함한다. 불변 영역은 세포막에 접근하고, 그 후 막횡단 영역 및 짧은 세포질 꼬리 영역에 접근한다. 가변 영역은 펩티드/MHC 복합체에 결합된다. 각 가변 영역은 3 개의 상보적 결정 영역(CDR)을 갖는다. 일부 실시예에서, TCR은 CD3δ, CD3γ, CD3ε 및 CD3ξ와의 수용체 복합체를 포함한다. TCR 복합체가 그 항원 및 MHC(펩티드/MHC)에 결합되는 경우, TCR 복합체를 발현하는 T세포가 활성화된다.
일부 실시예에서, 재조합 TCR은 자연적으로 존재하지 않는 TCR이다. 일부 실시예에서, 재조합 TCR은 재조합 α사슬 및/또는 재조합 b사슬을 포함하고, 여기서, 재조합 α사슬 및/또는 재조합 b사슬의 부분 또는 전체 가변 영역은 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 단편에 의해 대체된다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 단편은 VHH, VH, VL 또는 scFv를 포함한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 단편은 VHH를 포함한다. 일부 실시예에서, 재조합 TCR은 MHC/HLA 비의존성 방식으로 목적 항원에 결합된다. 일부 비제한적인 실시예에 있어서, 항원의 결합은 재조합 TCR을 포함하는 면역 응답 세포를 활성화시킬 수 있다.
본 출원의 주제는 (a) 본 명세서에 개시된 항원 인식 수용체(예를 들어, CAR 또는 TCR)를 포함하는 면역 응답 세포를 제공한다. 일부 실시예에서, 항원 인식 수용체는 면역 응답 세포를 활성화시킬 수 있다. 본 출원의 주제의 면역 응답 세포는 림프계 세포일 수 있다. B세포, T세포 및 자연 살해(NK) 세포를 포함하는 림프계는 항체의 생성, 세포 면역계의 조절, 혈액 중 외래 시약의 검출, 숙주 외래 세포의 검출 등을 제공한다. 림프계의 면역 응답 세포의 비제한적인 구현예는 T세포, 자연 살해(NK) 세포, 배아 줄기세포 및 다기능 줄기세포(예를 들어, 그 중에서 림프 세포를 분화할 수 있는 줄기세포들)를 포함한다. T세포는 흉선에서 성숙되고 주로 세포에 의해 매개된 면역을 담당하는 림프구일 수 있다. T세포는 적응성 면역계에 참여한다. 본 출원의 주제의 T세포는 임의의 유형의 T세포일 수 있고, 보조 T세포, 세포독성 T세포, 기억 T세포(중앙 기억 T세포, 줄기세포 기억 T세포(stem-cell-like memory T cell/stem-like memory T cell) 포함) 및 TEM세포 및 TEMRA세포, 조절성 T세포(억제 T세포로도 칭함), 자연 살해 T세포, 점막 관련 불변 T세포 및 gd T세포와 같은 두 종류의 이펙트 기억 T세포를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 세포독성 T세포(CTL 또는 살상 T세포)는 감염된 체세포 또는 종양 세포 사망을 유도할 수 있는 T림프구서브 집합이다. 환자 자체의 T세포는 항원 인식 수용체(예를 들어 CAR 또는 TCR)로의 도입을 통해 유전 변형을 진행하여 특정 항원을 표적으로 할 수 있다. 일부 실시예에서, 면역 응답 세포는 T세포이다. T세포는 CD4+ T세포 또는 CD8+ T세포일 수 있다. 일부 실시예에서, T세포는 CD4+ T세포이다. 일부 실시예에서, T세포는 CD8+ T세포이다. 자연 살해(NK) 세포는 세포에 의해 매개된 면역의 일부로서 선천적 면역 응답 기간에 작용을 하는 림프 세포일 수 있다. NK세포는 표적 세포에 대해 세포독성 작용을 하도록 미리 활성화시킬 필요가 없다. 본 출원의 주제의 인간 림프구의 유형은, Sadelain, M., et al., 2003 Nat Rev Cancer 3:35-45(유전 변형되어 CAR를 발현하는 외주 공여체 림프구 개시), Morgan, R.A., et al. 2006 Science 314: 126-129(유전 변형되어 a 및 b 이종이량체를 포함하는 전장 종양항원 인식 T세포 수용체 복합체를 발현하는 외주 공여체 림프구 개시), Panelli, M.C., et al. 2000 J Immunol 164:495-504; Panelli, M.C., et al. 2000 J Immunol 164:4382-4392(종양 생검 중 종양 침윤 림프구(TIL) 유래 림프구 배양물 개시), 및 Dupont, J., et al. 2005 Cancer Res 65:5417-5427; Papanicolaou, G.A., et al. 2003 Blood 102:2498-2505(인공 항원 제시 세포(AAPC) 또는 펄스 수지상 세포를 사용하여 항원 특이적 외주 백혈구를 선택적으로 증폭하는 것을 개시함)에 개시된 것과 같은 외주 공여체 림프구를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 면역 응답 세포(예를 들어, T세포)는 자체, 비자체(예를 들어, 동종 이질형), 또는 체외 유도 조작의 선조 세포 또는 줄기세포일 수 있다.
3.
사용 방법
본 출원의 주제는 개시된 항체 및 항체 유도체를 사용하는 방법을 더 제공한다. 일부 실시예에서, 이러한 방법은 본 출원의 항체 또는 항체 유도체의 치료 용도에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 이러한 방법은 본 출원의 항체 또는 항체 유도체의 진단 용도에 관한 것이다.
3.1
치료 방법
본 출원은 질환 및 장애를 치료하거나 면역 반응을 향상시키기 위한 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 유도체의 사용 방법 및 용도를 제공한다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 항체, 항체 유도체 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 대상체(예를 들어, 포유동물(예를 들어 사람))에게 투여하여 질환 및 장애를 치료하거나 면역 반응을 향상시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 이러한 질환 및 장애는 면역 체크포인트 억제 및/또는 비정상적인 GPC3 활성에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 유도체에 의해 치료될 수 있는 질환 및 장애에는 종양 형성(예를 들어, 암)이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시예에서, 본 출원은 약물의 제조에 사용되는 본 명세서에 설명된 항체 또는 항체 유도체(또는 그 단편)를 제공한다. 일부 실시예에서, 본 출원은 암 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는 본 명세서에 따른 항체 또는 항체 유도체(또는 이의 단편)를 제공한다. 일부 실시예에서, 본 출원은 대상체의 암 치료에 사용되는 본 명세서에 따른 항체 또는 항체 유도체(또는 이의 단편)를 제공한다. 일부 실시예에서, 본 출원은 대상체의 암 치료에 사용되는 본 명세서에 따른 항체 또는 항체 유도체(또는 이의 단편)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 암은 혈액 암(예를 들어, 백혈병, 림프종 및 골수종), 난소암, 유방암, 방광암, 뇌암, 결장암, 장암, 간암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 위 종양, 교모세포종, 후두암, 흑색종, 신경모세포종, 선암, 신경교종, 연조직 육종 및 여러 유형의 암(전립선암 및 소세포 폐암을 포함)일 수 있다. 또한, 적절한 암에는 성상세포종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 핍지교종, 상의세포종, 수모세포종, 원시 신경외배엽 종양(PNET), 연골육종, 골육종, 췌장 관세포암, 소세포 및 대세포 폐선암, 척삭종, 혈관육종, 내피 육종, 편평 세포 암종, 기관지 폐포암, 상피 선암 및 그 간 전이종, 림프관 육종, 림프관 내피 육종, 간암, 담관암, 활막종, 중피종, 유윙 종양, 횡문근 육종, 결장암, 기저 세포암, 땀샘 종양, 유두모양암, 피지선 암, 유두상선암, 낭선암종, 수질 암종, 기관지암, 신장 세포암, 담관암, 융모막암, 정상 피종, 배아암종, 빌름즈종양, 고환 종양, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체 종양, 혈관모세포종, 속귀신경집종, 핍지교종, 뇌수막종, 신경 모세포종, 망막 모세포종, 백혈병, 다발성 골수종, 발텐스트롬 마크로글로불린 혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 유방 종양(예를 들어, 도관 선암 및 소엽 선암), 자궁 경부 편평 상피 및 선암, 자궁 상피암 및 난소 상피암, 전립선 선암, 방광 전이성 편평 세포암, B 세포 및 T 세포 림프종(결절성 및 미만성), 형질세포종, 급성 및 만성 백혈병, 악성 흑색종, 연조직 육종 및 평활근 육종을 포함하되 이에 한정되지 않는 종양학 분야에서 알려진 모든 암도 포함된다.
일부 실시예에서, 암은 흑색종, 비소세포폐암(NSCLC), 두경부암, 요로 상피암, 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 위암, 담관암, 고전형 호지킨 림프종(cHL), 비호지킨 림프종 원발성 종격 B세포 림프종(NHL PMBCL), 중피종, 난소암, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암), 식도암, 비인두암(NPC), 담도암, 결장직장암, 자궁 경부암 또는 갑상선암일 수 있다.
일부 실시예에서, 치료 받을 대상체는 포유동물(예를 들어, 사람, 비인간 영장류, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 면양, 염소, 개, 고양이 등)이다. 일부 실시예에서, 대상체는 사람이다. 일부 실시예에서, 대상체는 암으로 의심되거나, 암에 걸릴 위험이 있거나, 비정상적인 GPC3 발현 또는 활성을 갖는 암 또는 임의의 다른 질환으로 진단 받았다.
비정상적인 GPC3 활성을 나타내는 많은 암 또는 임의의 다른 질환을 진단하는 방법 및 이러한 질환에 대한 임상적 설명은 본 분야에서 공지되어 있다. 이러한 방법에는, 면역조직화학, 중합 효소 연쇄 반응(PCR), 제자리 형광 잡종화(FISH)와 같은 것이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 비정상적인 GPC3활성 또는 발현에 대한 진단 방법의 기타 세부사항은 예를 들어 Gupta et al., (2009) Mod Pathol. 22(1): 128-133; Lopez-Rios et al., (2013) J Clin Pathol. 66(5): 381-385; Ellison et al., (2013) J Clin Pathol 66(2): 79-89;And 및 Guha et al., (2013) PLoS ONE 8(6): e67782에 설명되어 있다.
정맥 내, 근육 내 또는 피하와 같은 임의의 적절한 경로를 통해 투여할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 제공된 항체 또는 항체 유도체(또는 이의 단편) 및/또는 조성물은, 비정상적인 GPC3 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위해 제2 약제, 제3 약제 또는 제4 약제(항종양제, 성장 억제제, 세포독성제 또는 화학치료제 등 포함)와 조합하여 투여된다. 이러한 약제는, 예를 들어, 도세탁셀, 제피티닙, FOLFIRI(이리노테칸, 5-플루오로우라실 및 류코보린), 이리노테칸, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 베바시주맙(항-VEGF 항체), FOLFOX-4(플루오로우라실, 류코보린 및 옥살리플라틴 주입), 아파티닙, 젬시타빈, 카페시타빈, 페메트렉세드, 티반티닙, 에베롤리무스, CpG-ODN, 라파마이신, 레날리도마이드, 베무라페닙, 엔도스타틴, 라파티닙, PX-866, Imprime PGG 및 이로티닙을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체(또는 이의 단편)는 다른 약제에 접합된다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 제공된 항체 또는 항체 유도체(또는 이의 단편) 및/또는 조성물은 한 가지 또는 여러 가지의 다른 요법(예를 들어, 방사선 요법, 수술, 화학 요법 및/또는 표적 요법)과 조합하여 투여된다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 제공된 항체, 항체 유도체(또는 이의 단편) 및/또는 조성물은 방사선 요법과 조합하여 투여된다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 제공된 항체, 항체 유도체(또는 이의 단편) 및/또는 조성물과 방사선 요법의 조합은 본 명세서에 개시된 신생물(neoplasm) 또는 암을 치료하기 위해 사용된다.
치료하고자 하는 적응증 및 당업자에게 익숙한 투여와 관련된 요소에 따라, 본 명세서에 제공된 항체 또는 항체 유도체는 독성 및 부작용을 최소화하면서 해당 적응증을 효과적으로 치료하는 용량으로 투여된다. 암 치료의 경우, 일반적인 용량은 예를 들어 0.001 내지 1000 μg 범위 내일 수 있다. 그러나, 상기 예시적인 범위 미만이거나 초과하는 조제량은 본 발명의 범위 내에 있다. 일일 조제량은 총 체중의 약 0.1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg, 총 체중의 약 0.1 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 또는 총 체중의 약 1 μg/kg 내지 약 100 μg/kg일 수 있다. 위에서 언급했듯이 치료 또는 예방 효능은 치료 받는 환자를 정기적으로 평가하여 모니터링 할 수 있다. 수일 이상 반복 투여는 질병에 의해 결정되고, 원하는 질병 증상이 억제될 때까지 치료를 반복한다. 그러나, 다른 조제량량 방안이 유용할 수 있으며 이는 본 발명의 범위 내에 있다. 원하는 용량은 조성물의 1회 푸시 투여, 조성물의 여러 회 푸시 투여 또는 조성물의 연속 주입에 의해 전달될 수 있다.
본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 유도체를 포함하는 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 본 조성물은 주 6회, 주 5회, 주 4회, 주 3회, 주 2회, 주 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 월 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회 또는 6개월에 1회와 같이 매일 투여하는 빈도보다 낮은 빈도로 투여될 수도 있다. 또한, 조성물은 예를 들어, 이식체에 서방형 조제품으로 투여될 수 있으며, 상기 이식체는 상기 조성물을 점차적으로 방출하여 일정 시간 동안 사용할 수 있으며, 상기 조성물은 한 달에 1회, 2 내지 6개월에 1회, 1년에 1회 또는 심지어 1회 투여하는 것과 같이 비교적 낮은 빈도로 투여될 수 있다. 서방 장치(예를 들어, 원형 과립 제형(펠렛), 나노입자, 미립자, 나노스피어, 미니스피어 등)는 주사로 투여하거나 수술을 통해 다양한 부위에 이식할 수 있다.
암 치료 평가는 종양 소거, 종양의 무게 또는 크기 감소, 진행 시간, 생존 지속 시간, 진행 없는 생존, 전체 반응율, 응답 지속 시간, 삶의 질, 단백질 발현 및/또는 활성 등을 예로 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 방사선 이미징을 통한 반응 측정과 같은 치료의 효과를 결정하는 방법을 사용할 수 있다.
일부 실시예에서, 치료 효과는 등식 100-(T/C x 100)을 사용하여 계산된 종양 성장 억제 백분율(% TGI)로서 측정되며, 여기서, T는 치료된 종양의 평균 상대 종양 부피이고, C는 치료되지 않은 종양의 평균 상대 종양 부피이다. 일부 실시예에서, %TGI는 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 또는 95% 이상이다.
3.2
진단 및 이미징 방법
표지된 항체 또는 항체 유도체는 GPC3의 발현, 비정상적인 발현 및/또는 활성과 관련된 질환 및/또는 장애를 검출, 진단 또는 모니터링하기 위한 진단 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체 및 항체 유도체는 제자리, 체내, 체외 및 시험관 내 진단 분석 또는 이미징 분석에 사용될 수 있다. GPC3 폴리펩티드의 발현을 검출하기 위한 방법은, (a) 하나 또는 복수의 항체 또는 항체 유도체를 사용하여 개체의 세포(예를 들어 조직) 또는 체액에서 폴리펩타티드의 발현을 측정하는 단계, 및 (b) 유전자의 발현 수준을 표준 유전자 발현 수준과 비교하되, 표준 발현 수준에 비해, 측정된 유전자 발현 수준의 증가 또는 감소는 비정상적인 발현을 나타내는 단계를 포함한다.
본 명세서에 의해 제공되는 다른 실시예는 동물(예를 들어 사람과 같은 포유동물)에서GPC3의 발현 또는 비정상적인 발현과 관련된 질환 또는 장애를 진단하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 포유 동물에서 GPC3분자를 검출한다. 일부 실시예에서, 진단은 (a) 포유동물에 유효량의 표지된 항체 또는 항체 유도체를 투여하는 단계; (b) 대상체 내의 GPC3 분자의 발현 부위에서 표지된 항체 또는 항체 유도체가 우선적으로 농축될 수 있도록 (또한 결합되지 않은 표지된 분자를 배경 수준으로 제거하기 위해) 투여 후 일정한 시간을 기다리는 단계; (c) 배경 수준을 결정하는 단계; 및 (d) 배경 수준보다 높게 검출된 표지된 분자가 대상체가 GPC3의 발현 또는 비정상적인 발현과 관련된 특정 질환 또는 장애를 앓고 있음을 나타내도록 대상체에서 표지된 분자를 검출하는 단계를 포함한다. 배경 수준은 검출된 표지 분자의 양을 특정 시스템에 대해 이전에 결정된 표준 값과 비교하는 등 다양한 방법으로 결정할 수 있다.
본 명세서에 의해 제공되는 항체 및 항체 유도체는 당업자에게 알려진 전형적인 면역 조직학 방법을 사용하여 생물학적 샘플에서 단백질 수준을 결정하는 데 사용될 수 있다(예를 들어, Jalkanen, et al., J. Cell. Biol. 101:976-985 (1985); Jalkanen, et al., J. Cell. Biol. 105:3087-3096 (1987)을 참조). 단백질 유전자 발현을 검출하는 데 사용되는 다른 항체를 기반으로 하는 방법으로는 효소 결합 면역 흡착 분석법(ELISA) 및 방사선 면역 분석법(RIA)과 같은 면역 분석법이 있다. 적합한 항체 측정 표지는 본 분야에 알려져 있으며 효소 표지(예를 드어, 글루코스 산화효소); 요오드(131I, 125I, 123I, 121I), 탄소(14C), 황(35S), 삼중수소(3H), 인듐(115mIn, 113mIn, 112In, 111In), 및 테크네튬(99Tc, 99mTc), 탈륨(201Ti), 갈륨(68Ga, 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브덴(99Mo), 제논(133Xe), 불소(18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru와 같은 방사성 동위원소; 루미놀; 및 형광 표지(예를 들어, 플루오레세인, 로다민 및 비오틴)를 포함한다.
본 분야에 알려진 기술은 본 명세서에서 제공하는 표지된 항체(또는 이의 단편)에 적용될 수 있다. 이러한 기술에는 이중 기능 접합제(예를 들어, 미국 특허 제5,756,065호; 제5,714,631호; 제5,696,239호; 제5,652,361호; 제5,505,931호; 제5,489,425호; 제5,435,990호; 제5,428,139호; 제5,342,604호; 제5,274,119호; 제4,994,560호; 제5,808,003호를 참조)의 사용이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
대안적으로 또는 별도로, 세포에서 GPC3 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 또는 mRNA의 수준은, 예를 들어 GPC3을 코딩하는 핵산 또는 그 상보적 서열에 대응되는 핵산 기반 프로브를 사용한 형광동소보합법; (FISH; 1998년 10월에 공보된 WO 98/45479호를 참조), DNA 블롯팅, RNA 블롯팅 또는 실시간 정량 PCR(RT-PCR)과 같은 중합 효소 연쇄 반응(PCR) 기술을 통해 측정할 수 있다. GPC3 과발현은 예를 들어 항체 기반 측정을 사용하여 생물학적 유체(예를 들어, 혈청)에서 탈락된 항원을 측정하여 연구할 수도 있다(예를 들어, 1990년 6월 12일에 발표된 미국 특허 제4,933,294호; 1991년 4월 18일에 발표된 WO 91/05264호; 1995년 3월 28일에 발표된 미국 특허 제5,401,638호; 및 Sias et al., J. Immunol. Methods 132:73-80 (1990)도 참조). 상기 측정 외에도 당업자는 다양한 체내 및 체외 측정을 사용할 수 있다. 예를 들어, 포유동물 체내의 세포는 선택적으로 검출 가능한 표지(예를 들어, 방사성 동위원소)로 표지된 항체에 노출될 수 있으며, 예를 들어 방사능에 대한 외부 스캔 또는 이전에 해당 항체에 노출된 포유동물에서 채취한 시료(예를 들어, 생체 표본 검사 또는 기타 생체 시료)을 분석하여 세포와 항체의 결합을 평가할 수 있다.
4.
약물 조제품
본 출원의 주제는 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조제품을 제공한다. 일부 실시예에서, 약학 조성물은 본 출원 주제의 여러 가지(예를 들어, 두 가지 이상) 항체 및/또는 항체 유도체의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 개시된 약물 조제품은 필요한 순도를 가진 항체 또는 항체 유도체를 임의의 약학적으로 허용 가능한 하나 또는 복수의 담체와 조합하여 동결 건조된 제품 또는 수용액 형태로 제조할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences 제16판, Osol, A. 편집 (1980)). 예를 들어, 동결 건조 항체 조제품은 미국 특허 제6,267,958호에 설명되어 있으나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 수성 항체 조제품은 미국 특허 제6,171,586호 및 WO 2006/044908호에 설명된 것들을 포함할 수 있으며, 후자의 조제품은 히스티딘-아세테이트 버퍼를 포함한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항체 유도체는 순도가 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.1% 이상, 약 99.2% 이상, 약 99.3% 이상, 약 99.4% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 이상 또는 약 99.9% 이상일 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체는 일반적으로 사용되는 조제량 및 농도에서 수용자에게 독성이 없으며 버퍼(예를 들어, 인산염, 구연산염 및 기타 유기산); 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제(예를 들어, 옥타데실디메틸벤질암모늄클로라이드; 헥사메토늄클로라이드; 벤잘코늄클로라이드, 벤제토늄클로라이드; 페놀, 부틸 알코올 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤(예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라벤); 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥사놀; 3-펜탄올; 및 엠-크레졸); 저분자량(잔기가 약 10개 미만) 펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 폴리머; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 포도당, 마노스 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 자당, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 약학적으로 허용 가능한 예시적인 담체는 가용성 중성 활성 히알루로니다제 당단백질(sHASEGP)(예를 들어 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질(예를 들어 rHuPH20(HYLENEX®, Baxter International사))과 같은 간질성 약물 분산제를 더 포함한다. 미국 특허 공개 번호 제2005/0260186호 및 제2006/0104968호에는 rHuPH20을 포함한 일부 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법이 설명되어 있다. 일부 실시예에서, sHASEGP는 하나 이상의 다른 글리코사미노글리카나제(예를 들어, 콘드로이티나아제)와 조합된다.
담체는 정맥 내, 근육 내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입)에 적합할 수 있다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물(예를 들어, 항GPC3 항체)은 해당 화합물이 산 및 기타 화합물을 비활성화시킬 수 있는 자연 조건의 영향을 받지않도록 보호하기 위해 하나의 재료 내에 코팅될 수 있다.
본 출원의 약학 조성물은 또한 조합 요법, 즉 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 출원의 약학 조성물은 치료되는 특정 적응증에 필요한 하나를 초과하는 활성 성분을 포함할 수도 있고, 예를 들어 상호 보완적인 활성을 가지면서 상호 불리한 영향을 미치지 않는 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 조제품은 제1 치료제에 의해 치료되는 동일한 질병의 치료를 위한 제2 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 활성 성분은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적절하게 존재한다. 예를 들어, 본 출원의 조제품은 치료되는 특정 적응증에 필요한 하나를 초과하는 활성 성분을 포함할 수 있고, 바람직하게는 상호 보완적인 활성을 가지며 상호 불리한 영향을 미치지 않는 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 동일한 질병을 치료하는 데 사용될 수 있는 제2 치료제를 추가로 제공하는 것을 기대할 수 있다. 이러한 활성 성분은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적절하게 존재한다.
본 출원의 조성물은 본 분야에서 알려진 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 투여 방식은 원하는 결과에 따라 달라진다. 이러한 활성 화합물은 이식체, 경피 패치 및 미세 캡슐화 전달 시스템을 포함한 방출 제어 조제품과 같이 빠른 방출로부터 화합물을 보호하는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리글리콜 무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리프루사이드 및 폴리락틱산과 같은 생분해성, 생체 상용 중합체를 사용할 수 있다. 이러한 조제품을 제조하는 많은 방법은 예를 들어 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R.Robinson,편집, Marcel Dekker, Inc, 뉴욕, 1978에 설명되어 있다. 일부 실시예에서, 약학 조성물은 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)의 우수제조관리규제(Good Manufacturing Practice(GMP)) 조건에 따라 생산된다.
본 명세서에 개시된 항체 또는 항체 유도체를 함유하는 서방성 제제로 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적절한 실예에는, 항체 또는 항체 유도체의 고체 소수성 폴리머를 함유하는 를 성형 제품(예를 들어, 필름 또는 미니캡슐)의 형태인 반투과성 기질을 포함한다. 일부 실시예에서, 활성 성분을 같은 응집 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 미니캡슐, 예를 들어 각각 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 미세에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 조 에멀젼에서 각각 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-미니캡슐 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)미니캡슐에 봉입할 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 제16판, Osol, A.편집 (1980)에 개시되어 있다.
본 출원의 항체 또는 항체 유도체를 특정 투여 경로를 통해 투여하기 위해, 비활성화를 방지하는 재료로 상기 화합물을 코팅하거나 상기 화합물과 공동-투여하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 적절한 담체(예를 들어, 리포솜) 또는 희석제에서 대상체에게 투여될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 희석제에는 식염수 및 완충 수용액이 포함된다. 리포솜은 수중유중수 CGF 에멀젼 및 통상적인 리포솜을 포함한다(Strejan et al., (1984) J Neuroimmunol. 7:27).
약학적으로 허용 가능한 담체에는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 임시 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 이러한 매질과 시약을 약물 활성의 물질로 사용하는 것은 본 분야에서 알려져 있다.
임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 화합물과 상용되지 않는 한, 본 출원의 약학 조성물에 사용하는 것을 고려될 수 있다. 보충성 활성 화합물도 조성물에 포함될 수 있다.
치료 조성물은 일반적으로 멸균되고 기본적으로 등장성이여야 하며, 생산 및 보관 조건에서 안정적이어야 한다. 상기 조성물은 용액, 미세에멀젼, 리포솜 또는 고농도의 약물에 적합한 기타 질서구조로 조제할 수 있다. 상기 담체는 물, 에탄올, 폴리알콜(예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 (예를 들어) 코팅(예를 들어, 레시틴)을 사용하여 유지되고, 분산체의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써 유지되며, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 대부분의 경우, 당, 폴리알콜(예를 들어, 만니톨, 소르비톨) 또는 염화나트륨과 같은 등장성 제제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직하다. 이러한 주사용 조성물의 연장된 흡수는, 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 연장하는 제제를 조성물에 포함시킴으로써 달성할 수 있다.
멸균 주사 용액은 본 명세서에 개시된 하나 또는 복수의 항체 또는 항체 유도체를 필요에 따라 적절한 용매와 위에 열거된 하나 이상의 성분의 조합으로 혼합한 후 멸균 정밀 여과(예를 들어, 멸균 정밀여과를 통해)함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은, 활성 화합물을 기초 분산 매개물과 상기에 열거된 성분 중 필요한 다른 성분을 포함하는 멸균 매체에 함입하여 제조된다. 멸균 주사용 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조(동결 건조)이고, 상기 방법은 이전에 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분 및 기타 원하는 성분의 분말을 생성한다.
또한, 치료 조성물은 본 분야에서 알려진 의료 기기로 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료 조성물은 미국 특허 제5,399,163호, 제5,383,851호, 제5,312,335호, 제5,064,413호, 제4,941,880호, 제4,790,824호 또는 제4,596,556호에 개시된 것과 같이, 바늘이 없는 피하 주사 장치와 함께 투여될 수 있다. 본 출원에서 사용될 수 있는 이식체 및 모듈의 구현에는 미국 특허 제4,487,603호에 개시된 제어된 속도로 약물을 분배하기 위한 이식형 미세 주입 펌프; 미국 특허 제4,486,194호에 개시된 피부를 통해 약물을 투여하는 치료 장치; 미국 특허 제4,447,233호에 개시된 정확한 주입 속도로 약물을 전달하기 위한 약물 주입 펌프; 미국 특허 제4,447,224호에 개시된 연속적인 약물 전달을 위한 가변 유량 이식형 주입 장치; 미국 특허 제4,439,196호에 개시된 다중 구획을 갖는 삼투성 약물 전달 시스템; 및 미국 특허 제4,475,196호에 개시된 삼투성 약물 전달 시스템이 포함된다. 이 외에도 많은 다른 이식체, 전달 시스템 및 모듈이 알려져 있다.
치료 조성물의 경우, 본 출원의 조제품은 경구, 비강 내, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 조제품을 포함한다. 이러한 조제품은 단위 조제량 형태로 편리하게 존재할 수 있으며, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 재료와 조합하여 단일 제형의 항체 또는 항체 유도체를 생성할 수 있는 양은 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 변화된다. 담체 재료와 조합하여 단일 제형의 항체 또는 항체 유도체를 생성할 수 있는 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 조성물의 양이다. 일반적으로 백분율로 계산하면, 이 양의 범위는 활성 성분의 약 0.01%에서 약 99%, 약 0.1%에서 약 70% 또는 약 1%에서 약 30%이다.
국소 또는 경피 투여를 위한 본 출원의 조성물의 제형은 산제, 스프레이, 연고제, 페이스트, 크림제, 세제, 겔화제, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체와 필요할 수 있는 모든 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
문구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여에 의한"은 경구 투여와 국소 투여 이외의 일반적으로 주사를 통한 투여 방식을 의미하고, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 척수강 내, 낭내, 안구 내, 심장 내, 진피 내, 복막 내, 경기관, 피하, 표피하, 관절 내, 낭하, 지주막하, 척추 내, 경막 외 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
이러한 약학 조성물에는 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제가 포함될 수 있다. 미생물의 존재 예방은 상기 멸균 절자와 파라벤(paraben), 클로로부탄올, 페놀 소르빈산 등과 같은 다양한 항세균 및 항진균제를 포함시킴으로써 확보될 수 있다. 이러한 조성물에는 당 및 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하기를 원할 수도 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트(aluminum monostearate) 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함함으로써 주사용 약물 형태의 흡수를 연장시킬 수 있다.
일부 실시예에서, 본 출원의 항체 또는 항체 유도체가 약물로서 인간 및 동물에 투여되는 경우, 이들은 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 약학 조성물로 투여될 수 있고, 상기 약학 조성물은 예를 들어 약 0.01% 내지 약 99.5%(또는 약 0.1% 내지 약 90%)의 항체 또는 항체 유도체를 포함한다.
5.
제품
현재 개시된 주제는 상기 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한 재료를 포함하는 제품을 더 제공한다.
일부 실시예에서, 제품은 용기 및 용기 또는 용기와 관련된 라벨 또는 패킹 삽입물을 포함한다. 적합한 용기의 비제한적인 구현예에는 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등이 포함된다. 용기는 다양한 재료(예를 들어, 유리 또는 플라스틱)로 형성될 수 있다. 용기는 (단독으로 또는 다른 조성물과 조합하여) 질환의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 조성물을 수용할 수 있고, 멸균된 입구를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥 주사 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 바이알일 수 있다).
일부 실시예에서, 조성물 내의 적어도 하나의 활성제는 본 출원의 항체 또는 항체 유도체이다. 라벨 또는 패킹 삽입물은 선택된 질환을 치료하는 데 사용되는 상기 조성물을 나타낼 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 제품은 (a) 본 출원의 항체 또는 항체 유도체가 포함된 조성물이 담긴 제1 용기; 및 (b) 다른 세포독성 또는 치료제를 포함하는 조성물이 담긴 제2 용기를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 제품은 조성물이 특정 병증 치료에 사용될 수 있음을 나타내는 패킹 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 별도로, 제품은 주사용 정균수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로오스 용액을 포함하지만 이에 한정되지 않는 약학적으로 허용 가능한 완충제를 포함하는 제2 용기 또는 제3 용기와 같은 별도의 용기를 더 포함할 수 있다. 상기 제품은 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 비롯한 상업적 및 사용자 관점에서 희망하는 기타 재료를 포함할 수 있다.
서열목록
이하 구현예는 본 출원의 주제를 설명하기 위한 것일 뿐이며, 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 간주되어서는 아니된다.
구현예
구현예 1. 항GPC3 VHH항체의 생성 및 스크리닝
C말단 폴리히스티딘 태그 또는 Fc태그를 사용하여 재조합 인간 GPC3 세포외 도메인(ECD) 단백질의 항원을 구축하고 내부에서 정제하였다. 최종 부피가 2 ml인 1 mg의 면역원과 CFA/IFA 좌제의 혼합물을 사용하고, GPC3 ECD-His를 사용하여 라마에 대해 면역 접종하였다. 혈청 역가 및 GPC3 특이적 항체의 존재는 면역 전 및 52일 시점에서 혈액에서 얻은 혈청을 사용하여 ELISA에 의해 확인되었다. 다음 전혈을 수집하고, PBMC를 단리하였다. 다음, PBMC에서 총RNA를 단리하고, SuperScript IV 역전사효소 제1 가닥 cDNA 합성 키트(Thermo Fisher# 18091050)를 사용하여 총RNA로부터 항체V영역의 cDNA를 합성하였다. 표준 방안을 사용하여 PCR에 의해 cDNA로부터 VH 및 VHH항체 유전자의 가변 영역을 증폭시키되, V세그먼트 어닐링된 정방향 프라이머와 IgG1, 2 및 3의 라마 항체 동종형의 CH2 영역에서 어닐링된 역방향 프라이머를 사용하였다. 다음, IgG2 및 IgG3라마 항체 유래의 VHH유전자를 겔 추출에 의해 단리하였다. 2차 네스티드(Secondary nested) PCR을 수행하여 겔 정제된 VHH유전자의 V세그먼트를 증폭하고, 제한효소 부위 5' 및 3'을 추가하여 파스미드 벡터 pADL-23c(항체 설계 실험실)에 클론하였다. 연결된 DNA를 전기감응성 TG1(Lucigen)세포에 형질전환하였다(60 μL TG1세포 내 1.2 μg DNA). 108-109개의 라이브러리 크기에 도달할 때까지 10회 반복 형질전환하였다. 형질전환체를 2% 포도당 및 100 μg/mL 카르베니실린을 함유한 2xYT 배지에 분산시키고, 30℃ 조건 하에서 밤새 인큐베이션하였다. 2일째 아침, 박테리아를 플레이트에서 긁어내고 합병하여 -80℃의 15% 글리세롤 2xYT에 보관하였다.
항GPC3 특이적 VHH항체를 확인하기 위해, 형질전환된 TG1세포를 보조 파지의 존재 하에 2xYT배지에서 밤새 배양 및 인큐베이션하였다. 세포 배양물 상등액 중의 파지를 원심분리하여 얻고, 상술한 바와 같이 용액상 패닝을 사용하여 인간 GPC3항원 결합물의 패닝을 수행하였다(Hawkins et al., J. Mol. Biol., 226 (1992), 제889페이지; Vaughan et al., Nat. Biotechnol., 14 (1996), 제309페이지). 패닝 전, GPC3-His는 EZ-Link설포닐-NHS-LC-비오틴, No-Weigh형태(Thermo Fisher# A39258)로 비오틴화하였다. 다음, 비오틴화된 인간 GPC3을 스트렙토마이신 결합된 Dynabeads(Thermo Fisher# 11206D)에 코팅하였다. 패닝 1회 후, GPC3의 결합물을 용출시키고, 이를 SS320세포의 감염에 사용하였다. SS320세포의 콜로니를 선택하고 Y2T 배지에서 배양하며, IPTG를 첨가하여 VHH항체를 분비하였다. 재조합 인간 GPC3 코팅플레이트를 사용하여 ELISA 측정에 의해 VHH항체가 있는 상등액을 스크리닝하였다. 양성 인간 GPC3 결합물을 선택하여 시퀀싱하였다. 상이한 서열을 갖는 클론의 선택은 재조합 인간 C말단 GPC3 및 시노몰구스 원숭이 GPC3 단백질에 대한 추가적인 ELISA 스크리닝에 사용되었다. C말단 ECD는 세포막에 더 잘 부착되는 반면, N말단 ECD는 분해되어 세포 표면에서 제거될 가능성이 더 높기 때문에 C말단 ECD의 결합물은 N말단 ECD보다 우수하였다(도 1a).
표준 방법을 사용하여 플레이트 결합된 GPC3단백질을 사용하여 ELISA 측정을 수행하였다. 요약하면, 실온 조건 하에서 1 μg/mL의 재조합 인간 GPC3-Fc, GPC3 His, GPC3 C말단(LSBIO# LS-G13157-10) 또는 시노몰구스 원숭이 GPC3-His(R&D Systems)와 PBS에서 밤새 인큐베인션하여 96웰 ELISA플레이트(Costar 높은 결합(Costar High Binding))를 코팅하였다. 다음, 세척 완충액 PBST(PBS, 0.05% Tween-20)으로 플레이트를 4회 세척하고, 실온 조건 하에서 5% 우유의 PBS 용액으로 1시간 동안 차단하였다. 차단 용액을 버린 후, 박테리아 상등액을 추가하고 실온(RT) 조건 하에서 30분 동안 인큐베이션하였다. PBST로 웰을 3회 세척한 후, 실온 조건 하에서 항c-Myc겨자무과산화효소(HRP)(Jackson Immuno Research), 1: 10,000 희석도)와 30분 동안 인큐베이션하였다. 파지 ELISA의 경우, 실온 조건 하에서 PBST에서 1: 1000로 희석된 항M13 mAb겨자무과산화효소(HRP) 접합체(Amersham Pharmacia사)를 첨가하여 30분 동안 지속하였다. 5회 세척 후, 각 웰에 50 μl의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 용액(1-Step™ Turbo TMB, Pierce)을 첨가하고, 실온 조건 하에서 10분 동안 인큐베이션하며, 50 μl의 1 M 황산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 마이크로플레이트 판독기에서 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 2개의 탑 클론 1B01 및 4F2를 선택하여 추가로 측정하였다.
체외 항원 결합을 평가하기 위해, VHH 2가 키메라 항체를 설계하였다. 인간 IgG1 Fc를 각각의 VHH의 C말단에 융합하여 라마-인간 키메라 2가(VHH-Fc, 도 1b)를 형성하였다. 얻은 작제물을 Expi-CHO 일시적 시스템에서 발현하고 내부에서 정제하였다. 요약하면, 세포 배지를 원심분리하여 정화한 다음, 0.2 um 필터를 사용하여 멸균 여과하였다. 단백질A 친화성 크로마토그래피(예를 들어 GE의 Mabselect)를 사용하여 정화된 수확물을 정제하였다. 용출된 단백질을 1 M Tris pH 8.5로 pH 5.5로 중화하였다. 기준 항GPC3 VHH항체 HN3는 미국 국립보건연구원에서 개발했으며, 국제 공개 번호 WO 2012145469A1에 개시되었다. HN3의 2가 VHH-Fc 형태는 대조 항GPC3 VHH항체로서 내부에서 제조되었다.
도 2는 유세포 분석에 의한 HepG2 간암 세포계에 대한 2개의 탑 VHH-Fc 클론의 결합 능력을 나타낸다. HepG2간암 세포는 GPC3을 내인적으로 발현하였다. HN3 VHH-Fc은 양성 대조로 사용된다. 클론1B01은 HepG2간암 세포계에 대해 최고의 결합 활성을 나타내므로, 인간화 및 추가 특성화를 위해 선택되었다.
구현예 2. 인간화 항GPC3 VHH-Fc 2가 항체의 생성
VHH유전자는 FR2 중의 여러 주요 아미노산 치환, 즉 Val37→Phe/Tyr, Gly44→Glu, Leu45→Arg 및 Trp47→Gly(Kabat 넘버링) 외의 III족의 인간 VH3 패밀리와 매우 상동적이다. 1B01항체를 인간화하기 위해, 상기 2개의 주요 잔기 외에, 프레임워크1, 2, 3 및 4 중의 "비인간" 잔기를 가장 가까운 인간 VH 서열로 치환하였다. 공개적으로 개시된 IgGblast, Abysis 및 IMGT데이터베이스에서 1B01가변 영역에 대한 상동성 검색을 수행하였다. 결과적으로, IGHV3-64*04를 사용하였다. 인간화 1B01 VHH-Fc작제물을 발현 벡터(EMD Millipore의 AS-puro)에 클론하고, ExpiCHO를 일시적으로 형질감염시켜 항체 단백질을 생성하고 단백질 A로 정제하였다. 상기 HN3 유사체는 양성 대조로 사용되었다.
다양한 형태의 GPC3 단백질에 대한 1B01 VHH-Fc의 결합 능력은 도 3a 내지 도 3d에 도시된 바와 같다. 먼저, 1B01 VHH-Fc 및 그 비푸코실화 형태(AF)는 HN3 유사체에 비해 인간 GPC3단백질에 더 강한 결합을 보였다(도 3a). 그 외, 1B01 VHH-Fc 및 그 비푸코실화 형태(AF)는 모두 시노몰구스 원숭이 GPC3 단백질에 결합하는 반면, HN3 유사체는 시노몰구스 원숭이 GPC3 단백질과의 어떠한 결합도 보이지 않았다(도 3b). 대조적으로, HN3는 마우스 GPC3단백질에 결합하는 반면, 1B01 VHH-Fc 및 그 비푸코실화 형태(AF)는 모두 마우스 GPC3 단백질과의 어떠한 결합도 보이지 않았다(도 3c). 그 외, 1B01 VHH-Fc 및 그 비푸코실화 형태(AF)는 GPC3의 인간 C말단ECD에 강한 결합을 보이는 반면, HN3는 GPC3의 C말단ECD에 결합되지 않았으며(도 3d), 1B01 및 HN3는 GPC3의 상이한 영역에 결합되는 것을 나타낸다. 상기 결과는 HN3이 GPC3의 N말단 및 C말단 도메인에 형성된 입체 에피토프에 결합한다는 것을 보여주는 이전의 보고와 일치하였다(WO 2012145469A1 참조). N말단 도메인은 특정 생리학적 조건에서 분해되고 세포 표면에서 제거될 수 있기 때문에, 항원 결합에 N-말단 도메인이 필요한 항체(예컨대 HN3)에 비해, 항원 결합을 위한 N말단 도메인에 의존하지 않는 항체(예컨대 1B01)는 더욱 우수한 종양 표적화 능력을 가질 수 있다.
구현예 3. 항GPC3 항체1B01의 체외 특성화
항GPC3 항체1B01의 결합 활성을 평가하기 위해, 유세포 분석에 의해 HepG2 및 Hep3인간 간암 세포계(ATCC로부터 구입)에 대한 항체의 농도 의존적 결합을 측정하고, 각 세포계는 모두 GPC3을 내인적으로 발현하였다. 이러한 세포는 10% FBS가 보충된 Eagle 최소 기본 배지(EMEM)에서 단층 형태로 성장하였다. 1x PBS(Gibco)로 2회 헹구고, 예열된(37℃) 0.05% 트립신-EDTA 용액과 함께 5-7분 동안 인큐베이션하였다. 세포가 단리되면, 트립신은 10% FBS가 함유된 4배 부피의 완전 성장 배지를 첨가하고 FACS완충액(1% FBS/PBS)에 1x10개 세포/mL씩 피펫팅하여 세포를 부드럽게 재부유시켜 중화하였다. 적절한 농도로 희석된 항GPC3 항체를 첨가하고, 아이스배스에서 30분 동안 반응시켰다. 정제된 항체를 3배 연속 희석하되(총 8회 희석), 시작 농도는 100 nM이다. 세포를 FACS완충액으로 1회 세척하고, 검출을 위해 아이스배스에서 염소 항인간 IgG Fc-Alexa 488(Jackson Immunochemicals)을 첨가하여 30분 동안 지속하였다. 인큐베이션 후, 세포를 1500 rpm로 3분 동안 원심분리시키고, 상등액을 버렸다. 세포를 100 μL FACS완충액에 부유시켜 유세포 분석을 진행하였다. CytoFlex(Beckman Coulter)를 유세포 분석기로 사용하였다.
도 4a 및 4b에 도시된 바와 같이, 항GPC3 항체1B01 VHH-Fc 및 HN3 VHH-Fc는 모두 용량 의존적 방식으로 HepG2 및 Hep3B간암 세포계에 결합된다. 1B01은 HepG2세포와 더 강한 결합을 보이는 반면, 1B01 및 HN3은 HepG2세포와의 결합이 유사하였다. 이러한 차이는 친화력에 의한 것일 수 있으며, HepG2세포가 Hep3B세포에 비해 더 높은 수준의 GPC3를 발현하기 때문이다.
그 외, 인간 간암 세포계에 대한 항체 의존적 세포에 의해 매개되는 세포 독성(ADCC)을 유도하는 1B01의 능력을 더 평가하였다. 요약하면, 구배 원심분리에 의해 헤파린화된 혈액 샘플에서 인간 말초 혈액 단핵구(hPBMC)를 분리하였다. 표적 세포HepG2 및 Hep3B세포는 BATDA비스(아세톡시메틸)2, 2': 6', 2"-트리피리딘-6, 6"-디카르복시레이트) DELFIA시약(해리 강화 란탄계 형광 면역 측정, Perkin Elmer)를 사용하여 37℃의 조건 하에서 1 × 106개 세포/ml의 밀도로 30분 동안 표지한 후, 성장 배지로 세척하고 웰당 5 × 103개의 세포의 세포 밀도로 접종하였다. 표적 세포를 4개의 건강한 공여체의 hPBMC와 40배의 표적에 대한 이펙터(ET) 비율로 공동 배양하였다. 37℃의 조건 하에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, Varioskan LUX(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 시간 분해 형광(TRF)으로 표적 세포 용해를 측정하였다. 항CD20 항체를 음성 대조로 하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 1B01 VHH-Fc, 비푸코실화 형태(AF) 및 HN3 VHH-Fc는 대조에 비해 모두 용량 의존적 종양 용해를 보였고, 또한 HN3 유사체에 비해 두 가지 형태의 1B01은 모두 비교적 낮은 농도에서 더 강한 종양 용해를 보였다.
구현예 4. 항GPC3 항체1B01의 체내 항종양 효능
이종 이식 마우스 모델을 사용하여 1B01의 체내 항종양 효능을 측정하였다. 100 μl PBS배지와 MATRIGEL(BD Bioscience)(비율은 1 : 1임)을 함유한 용액에서 5x106개 세포/mL로 HepG2세포를 제조하고, BALB/c누드 마우스(Biolasco, 중국 타이완 타이베이)의 양측 옆구리에 피하 이식하였다. 종양은 연구가 끝날 때까지 매주 2회씩 관찰하고 측정하였다. 종양 부피는 TV = 0.5 a × b2로 정의되고, 여기서 a는 종양의 긴 지름이며, b는 종양의 짧은 지름이다. 치료 7-8일째부터 이때의 평균 종양 부피는 150mm3(군당 n = 8마리의 마우스)에 도달하였다. 항체 및 비히클(염 수용액)을 매주 2회씩 복막 내에 총 6제 투여되었다.
도 6에 도시된 바와 같이, 2.6 mg/kg의 상대적으로 낮은 용량에서, 비히클 대조군에 비해 1B01를 사용하여 처리할 경우 종양 부피가 감소되었다. 종양 성장 억제(TGI)율은 약 30%이다. 대조적으로, 비히클 대조군에 비해 동일한 용량의 HN3으로 처리할 경우 종양 부피 감소가 보이지 않았다. 1B01 및 HN3 모두 훨씬 높은 용량에서 종양 성장을 억제하지만(테이터에서는 현저하지 않음), 낮은 용량의 결과에 따르면, 치료적 항체가 종양 미세 환경에서 고농도에 도달하기 어려운 고형종양에서 1B01은 HN3 유사체에 비해 더욱 강한 항종양 효능을 가질 수 있는 것으로 나타났다.
구현예 5. GPC3 및 4-1BB를 표적으로 하는 이중 특이적 항체의 생성
4-1BB은 T세포에서 발현되는 공동 자극 수용체이다. 4-1BB신호 전달은 사이토카인 분비와 세포 독성 T세포 활성을 증강시키는 동시에, 활성화 유도된 세포 사멸과 조절성 T세포가 종양에 침윤되는 것을 감소시킬 수 있다. 4-1BB 작용성 항체에 의해 상기 수용체를 활성화하여 인간 종양 부하를 줄이는 시도는 종양 외 독성 및/또는 효능 부족으로 인해 방해되었다. 임상 연구에서, BMS에 의해 개발된 작용성 항4-1BB 항체 우렐루맙은 최초의 I상 시험에서 부작용 내성을 나타냈지만, 후속 II상 시험에서 환자의 약 10%에서 심각한 간독성을 보여 2명이 사망하였다. 예를 들어, Yonezawa, A. et al., Clinical Cancer Research, 2 1 (14); 3113-3 120 (2015)을 참조한다. 대조적으로, Pfizer에서 개발한 작용성 항4-1BB 항체 유토밀루맙(utomilumab)은 최대 10 mg/kg의 용량에서 안전하지만 임상 효능이 충분하지 않았다. 예를 들어, Gopal et al., Clin Cancer Res. 2020년 6월 1일;26(11): 2524-2534를 참조한다.
그 외, 4-1BB 작용성 항체에 의한 T세포 공동 자극은 클러스터4-1BB에 종양 표적화 기능을 추가함으로써 이익을 얻을 수 있어, 종양 부위에 대한 효과를 제한할 수 있다. 이러한 메커니즘은 항체가 생리학적 4-1BB리간드(4-1BBL)를 모방하는 것을 허용하여, 증강된 4-1BB 신호 전달 및 종양 억제를 초래할 수 있다. 이에 따라 GPC3 및 4-1BB를 표적으로 하는 이중 특이적 항체를 설계하였다.
도 7에 도시된 바와 같이, 짧은 펩티드 링커에 의해 1B01 VHH항체는 선행 중국 특허 출원 번호 CN 202010128290.3에 설명된 작용성 항4-1BB 단일클론 항체(클론2-9변이체)에 융합되어, 항GPC3/4-1BB 이중 특이적 분자를 생성한다. 얻은 작제물(1B01 x 4-1BB변이체)을 CHO-S세포에서 발현하고, 단백질A 친화성 크로마토그래피(GE Mabselect) 및 제2 단계 친화성 컬럼(Capto SP)에 의해 균질하게 정제하였다. 최종 생성물은 SDS겔, 크기 배제 및 질량 분석에 의해 분석하였다. 이하 구현예는 예시적 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체(1B01 x 4-1BB-2)의 체외 및 체내 기능을 설명하였다.
구현예 6. GPC3 및 4-1BB를 표적으로 하는 이중 특이적 항체의 체외 특성화
유세포 분석으로 항체의 항원 결합 특이성 및 친화력을 측정하였다. 인간, 시노몰구스 원숭이 또는 마우스 4-lBB 단백질을 발현하는 플라스미드로 HEK293세포를 형질감염시켜, 세포막에서 외인적으로 4-lBB를 발현하였다. MoFlo 분류기(Beckman)에서 안정적으로 고발현 군체를 분류하고, 500 μg/mL G418을 함유하는 10% 소태아 혈청인 DMEM에 유지하였다. 테스트 항체를 100 nM, 20 nM, 4 nM, 0.8 nM, 0.16 nM, 0.03 nM 및 0.0064 nM(50 uL/웰, 일중항)으로 테스트 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 세포를 FACS완충액으로 1회 세척하고, 검출을 위해 아이스배스에서 염소 항인간 IgG Fc-Alexa 488(Jackson Immunochemicals)을 첨가하여 30분 동안 지속하였다. 인큐베이션 후, 세포를 1500 rpm로 3분 동안 원심분리시키고, 상등액을 버렸다. 세포를 100 mL FACS완충액에 부유시켜 유세포 분석을 진행하였다. CytoFlex(Beckman Coulter)를 유세포 분석기로 사용하였다. 미국 특허 제7,288,638호에 개시된 항체 서열에 기반하여 내부에서 우렐루맙 유사체를 합성하였다.
도 8a에 도시된 바와 같이, 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체는 모 항4-1BB 단일 특이적 항체(클론2-9) 및 우렐루맙 유사체에 비해, 4-1BB을 발현하는 HEK 293T세포에 유사한 결합을 보이는 반면, 1B01 VHH-Fc항체는 동일한 세포에 유의한 결합을 보이지 않았는데, 이러한 세포가 GPC3를 발현하지 않기 때문이다. 도 8b에 도시된 바와 같이, 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체는 1B01 VHH-Fc 항체에 비해, HEPG2세포에 유사한 결합을 보이는 반면, IgG1음성 대조 항체(항RSV단백질 F항체)는 동일한 세포에 유의한 결합을 보이지 않았다.
GPC3에 결합될 때의 이중 특이적 항체의 4-1BB 신호 전달을 측정하기 위해, 인간 4-1BB 의존적 NF-κB 리포터 세포계를 생성하였다. NF-κB응답 요소 제어 하에 전장 인간 4-1BB(CD137) 및 반딧불 루시퍼라제 리포터 유전자를 발현하는 재조합HEK293세포계를 내부에서 생성하였다. 리포터 세포를 DMEM 배지(Dulbecco 개량 Eagle 배지(DMEM) ATCC® 30-2002™), 10% 열 불활성화FBS, 10 ug/ml 퓨로마이신(Gibco™ 퓨로마이신 디히드로클로라이드) 및 페니실린-스트렙토마이신(Gibco™ 페니실린-스트렙토마이신(10,000 U/mL)에서 배양하고, 37℃ 및 5% CO2 조건 하에서 유지하였다.
GPC3을 발현하는 종양세포 존재 하에서 4-1BB 신호 전달을 특이적으로 활성화시키는 1B01 x 4-1BB이중 특이적 항체의 능력을 테스트하기 위해, 4-1BB을 발현하는 HEK293 리포터 세포계를 SKHEP1세포 또는 GPC3형질감염된 SKHEP1세포(SKHEP1-GPC3)세포와 공동 배양하였다. 먼저, SK-Hep1 또는 SK-Hep1-GPC3종양세포를 DMEM + 10% FBS에 재부유시키고, 100 μL의 부피로 96웰플레이트(50,000개의 세포/웰)의 웰에 옮겼다. 2일째, 성장 배지를 제거하고, 37℃의 조건 하에서 다양한 항체의 연속 희석액으로 30분 동안 처리한 후, 항체를 씻어 여분의 항체를 제거하여 후크 효과를 방지하였다. 이후, 4-1BB을 발현하는 30,000개의 HEK293 리포터 세포/웰로 50 ul 페놀레드 DMEM + 10% 열 불활성화 FBS에 재부유시켜 각 웰에 첨가하고, 세포 혼합물을 37℃ 및 5% CO2 조건 하에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 80 μL의 재작제된 Bright-Glo루시퍼라제 기질(Promega)을 플레이트의 웰에 추가하고, 부드럽게 피펫팅하여 혼합하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 다음, EnVision 플레이트 판독기(Perkin-Elmer)를 사용하여 발광을 판독하였다.
도 9a에 도시된 바와 같이, GPC3를 발현하지 않는 SKHEP1세포 존재 하에서, 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체 및 항4-1BB 단일 특이적 항체(클론2-9)는 모두 100 nM 미만의 농도에서 4-1BB/NF-κB 리포터 유전자를 유의하게 활성화할 수 없었다. 대조적으로, 도 9b에 도시된 바와 같이, GPC3 형질감염된 SKHEP1세포 존재 하에서, 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체는 모 항4-1BB 단일 특이적 항체에 비해 훨씬 낮은 농도에서 4-1BB/NF-κB 리포터 유전자를 활성화할 수 있는 것으로 나타났다. 결과에 따르면, 종양 항원에 대한 결합은 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체가 항4-1BB 단일 특이적 항체에 비해 증강된 4-1BB 신호를 활성화하는 능력을 제공하였고, 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체는 항4-1BB 단일 특이적 항체에 비해 GPC3양성 종양세포에 대해 더욱 강하고 더욱 특이적인 항종양 효능을 갖는 것으로 나타났다.
구현예 7. 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체의 체내 항종양 효능 및 독성
HepG2 간암 종양세포(GPC3을 내인적으로 발현함) 및 인간 PBMC를 사용하여 후기 중증 면역결핍(ASID) 마우스 모델에서 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체의 항종양 활성을 테스트하였다. 암컷 ASID마우스는 국가 실험 동물 센터(National Laboratory Animal Center(NALC), 중국 타이완 타이베이)에서 얻고, 물과 음식을 자유롭게 얻을 수 있는 온도 및 멸균 환경에 있는 케이지에서 사육하였다. HepG2세포를 PBS에 재부유시키고, 5 x 106개의 세포/mL로 MATRIGEL(BD Bioscience)을 함유한 용액에서 1 : 1의 비율로 제조하고, 마우스(Biolasco, 중국 타이완 타이베이)의 양측 옆구리에 피하 이식하였다. 치료 7-8일째부터 이때의 평균 종양 부피는 100mm3(군당 n = 8마리의 마우스)에 도달하였다. 이중 특이적 항체의 항4-1BB부분은 마우스 교차 반응성이 없으므로, 동물 모델에서 인간 PBMC를 사용하여 인간 4-1BB를 발현하는 면역 세포를 제공한다. 인간 PBMC를 ASID 동물에 이식하기 위해, 먼저, 마우스를 조사한 후, 정맥 내에 인간 PBMC를 주사하였다. 말초혈액 내 25%를 초과하는 인간 PBMC는 이식 후 3주 이상 지속되었다. 매주 2회씩 복강내에 10 mg/kg의 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체, 관련 없는 항체 및 항4-1BB 항체를 포함하는 대조 이중 특이적 항체 또는 염수 대조(비히클)를 총 5제 주사하였다. 종양은 연구가 끝날 때까지(4주) 매주 2회씩 관찰하고 측정하였다. 종양 부피는 TV = 0.5 a × b2로 정의되고, 여기서 a는 종양의 긴 지름이며, b는 종양의 짧은 지름이다.
도 10에 도시된 바와 같이, 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체는 HepG2 종양 성장을 억제하는 반면, 대조 항체x 4-1BB 이중 특이적 항체는 억제하지 않으며, 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체가 GPC3+종양에 대해 특이적 항종양 작용이 있는 것을 나타낸다.
1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체의 항종양 활성을 검증하기 위해, CT26 종양세포 또는 GPC3 형질감염된 CT26 종양세포(CT26-GPC3)를 보유하는 공통 유전자 모델을 사용하였다. 1B01 x 4-1BB를 이전에 설명된 강력한 4-1BB 작용성 항체 우렐루맙 유사체와 비교하였다. 1B01 x 4-1BB와 우렐루맙 유사체는 모두 마우스 교차 반응성이 없으므로, 본 연구는 인간 4-1BB 녹인 마우스(HuGEMM hCD137 KI마우스, Gempharmatech Co, Ltd., 중국 난징)를 사용하였다. CT26 또는 CT26-GPC3종양세포를 5 x 105개 세포/mL로 100 μL PBS 배지를 함유한 용액에서 제조하고, 마우스(Crown Bio, 베이징)의 오른쪽 뒷쪽 옆구리에 피하 이식하였다. 평균 종양 크기가 79.03 mm3에 도달할 때 무작위화하였다. 우렐루맙 유사체를 CT26 종양을 보유한 마우스에 투여하고, 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체 및 동종형 대조 항체를 CT26-GPC3 종양을 보유한 마우스에 투여하였다. 무작위화는 "매칭 분포" 방법/"분층" 방법(StudyDirector™소프트웨어, 3.1.399.19버전)/랜덤 블록 설계를 기반으로 진행되었다. 무작위화 후 매주 3회씩 캘리퍼스를 사용하여 2차원적으로 종양 부피를 측정하고, 공식을 사용하여 mm3로 부피: V = (L x W x W)/2를 나타내며, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이(가장 긴 종양 크기)이며, W는 종양 폭(L에 수직인 가장 긴 종양 크기)이다. StudyDirector™소프트웨어(3.1.399.19버전)를 사용하여 체중 및 종양 부피를 측정하였다. 항체는 매주 2회씩 복막 내에 총 5제 투여되었다. 종양 성장 억제(TGI)는 항종양 활성의 지표이며, TGI (%) = 100 x (1-T/C)로 계산된다. T와 C는 각각 주어진 날에 처리군과 대조군의 평균 종양 부피(또는 무게)이다. 표준 동물 건강 방안에 따라 임의의 종양이 3000 mm3를 초과하는 마우스를 희생시켰다.
간장 간독성을 평가하기 위해, 제조업체의 설명에 따라 ALT/GPT효소 분석 키트(BioSino, 중국 베이징)를 사용하여 혈액 내 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준을 분석하였다. 항체 처리 시작 후 14일 및 17일에 마우스에서 채혈하여 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수준을 측정하였다. 마지막 1제 항체를 12일째에 투여하였다. 처리 기간 동안 체중 증가를 더 평가하여 독성을 평가하였다.
도 11a에 도시된 바와 같이, 1B01 x 4-1BB이중 특이적 항체 및 우렐루맙 유사체는 대조군에 비해 모두 유의한 종양 성장 억제를 나타냈다. 그러나, 1B01 x 41BB이중 특이적 항체 처리는 우렐루맙 유사체에 비해 혈액 내 ALT 수준이 대조군의 증가에 비해 유의하게 더 낮았다(도 11b; IgG4 대조, 1B01 x 4-1BB 및 우렐루맙 유사체로 처리된 마우스의 평균 ALT 수준은 각각 22.00 U/L, 30.71 U/L 및 41.86 U/L임). 그 외, 1B01 x 41BB 이중 특이적 항체 처리는 우렐루맙 유사체에 비해, 체증 증가(도 11c)가 대조군의 감소에 비해 더욱 경미하였다. 결과에 따르면, 1B01 x 4-1BB 이중 특이적 항체는 우렐루맙 유사체에 비해 유의하게 낮은 독성을 갖는 동시에, 종양 부하 감소 측면에서 마찬가지로 유효하였다.
도시되고 보호받고자 하는 다양한 실시예 외에, 개시된 주제는 또한 본문에 개시되고 보호받고자 하는 특징의 다른 조합의 다른 실시예에 관한 것이다. 이와 같이, 본 명세서에 제시된 특정 특징은 개시된 주제의 범위 내에서 다른 방식으로 서로 조합되어, 개시된 주제에 본문에 개시된 특징의 임의의 적합한 조합을 포함하도록 할 수 있다. 예시 및 설명의 목적으로 개시된 주제의 구체적인 실시예에 대한 전술한 설명을 제출하였다. 이상 설명은 개시된 주제를 개시된 실시예로 완전하게 제한하거나 제한하려는 의도가 아니다.
당업자에게 있어서, 개시된 주제의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는 경우, 개시된 주제의 조성 및 방법에 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있는 것은 명백하다. 따라서, 개시된 주제는 청구범위 및 그 균등물의 범위 내에서 수정 및 변형을 포함하도록 의도된다.
본문은 다양한 간행물, 특허 및 특허 출원을 인용하였고, 그 전체 내용은 참조로서 통해 통합된다.
Sequence Listing
<110> SHANGHAI HENLIUS BIOTECH, INC.
<120> ANTI-GPC3 ANTIBODIES, MULTISPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE
<130> 212949
<150> PCT/CN2021/089248
<151> 2021-04-23
<160> 85
<170> SIPOSequenceListing 1.0
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<223> 4F3 llama CDR1
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(8)
<223> 4F3 llama CDR2
<400> 2
Ile Ser Thr Gly Gly Lys Ser Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
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<223> 4F3 llama CDR3
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Ala Lys Gly Gly Lys Ser Arg Ser Tyr Tyr Ser Glu
1 5 10
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<221> DOMAIN
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Thr Gly Gly Lys Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Lys Ser Arg Ser Tyr Tyr Ser Glu Arg Gly Gln Gly
100 105 110
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<400> 8
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Met Leu Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(8)
<223> 1B01 CDR1
<400> 9
Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(8)
<223> 1B01 CDR2
<400> 10
Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(15)
<223> 1B01 CDR3
<400> 11
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(122)
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<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(354)
<223> 1B01 VHH Fc
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp
115 120 125
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130 135 140
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
145 150 155 160
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
165 170 175
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
180 185 190
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
195 200 205
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
210 215 220
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
225 230 235 240
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
245 250 255
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
260 265 270
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
275 280 285
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
290 295 300
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
305 310 315 320
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
325 330 335
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
340 345 350
Gly Lys
<210> 14
<211> 603
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(603)
<223> Human GPC3 polypeptide
<400> 14
Met Ala Gly Thr Val Arg Thr Ala Cys Leu Val Val Ala Met Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Asp Phe Pro Gly Gln Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Asp
20 25 30
Ala Thr Cys His Gln Val Arg Ser Phe Phe Gln Arg Leu Gln Pro Gly
35 40 45
Leu Lys Trp Val Pro Glu Thr Pro Val Pro Gly Ser Asp Leu Gln Val
50 55 60
Cys Leu Pro Lys Gly Pro Thr Cys Cys Ser Arg Lys Met Glu Glu Lys
65 70 75 80
Tyr Gln Leu Thr Ala Arg Leu Asn Met Glu Gln Leu Leu Gln Ser Ala
85 90 95
Ser Met Glu Leu Lys Phe Leu Ile Ile Gln Asn Ala Ala Val Phe Gln
100 105 110
Glu Ala Phe Glu Ile Val Val Arg His Ala Lys Asn Tyr Thr Asn Ala
115 120 125
Met Phe Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Leu Thr Pro Gln Ala Phe Glu Phe
130 135 140
Val Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val Ser Leu Tyr Ile Leu Gly Ser Asp
145 150 155 160
Ile Asn Val Asp Asp Met Val Asn Glu Leu Phe Asp Ser Leu Phe Pro
165 170 175
Val Ile Tyr Thr Gln Leu Met Asn Pro Gly Leu Pro Asp Ser Ala Leu
180 185 190
Asp Ile Asn Glu Cys Leu Arg Gly Ala Arg Arg Asp Leu Lys Val Phe
195 200 205
Gly Asn Phe Pro Lys Leu Ile Met Thr Gln Val Ser Lys Ser Leu Gln
210 215 220
Val Thr Arg Ile Phe Leu Gln Ala Leu Asn Leu Gly Ile Glu Val Ile
225 230 235 240
Asn Thr Thr Asp His Leu Lys Phe Ser Lys Asp Cys Gly Arg Met Leu
245 250 255
Thr Arg Met Trp Tyr Cys Ser Tyr Cys Gln Gly Leu Met Met Val Lys
260 265 270
Pro Cys Gly Gly Tyr Cys Asn Val Val Met Gln Gly Cys Met Ala Gly
275 280 285
Val Val Glu Ile Asp Lys Tyr Trp Arg Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu
290 295 300
Glu Leu Val Asn Gly Met Tyr Arg Ile Tyr Asp Met Glu Asn Val Leu
305 310 315 320
Leu Gly Leu Phe Ser Thr Ile His Asp Ser Ile Gln Tyr Val Gln Lys
325 330 335
Asn Ala Gly Lys Leu Thr Thr Thr Glu Thr Glu Lys Lys Ile Trp His
340 345 350
Phe Lys Tyr Pro Ile Phe Phe Leu Cys Ile Gly Leu Asp Leu Gln Ile
355 360 365
Gly Lys Leu Cys Ala His Ser Gln Gln Arg Gln Tyr Arg Ser Ala Tyr
370 375 380
Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile Asp Lys Lys Val Leu Lys Val Ala His
385 390 395 400
Val Glu His Glu Glu Thr Leu Ser Ser Arg Arg Arg Glu Leu Ile Gln
405 410 415
Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser Phe Tyr Ser Ala Leu Pro Gly Tyr Ile
420 425 430
Cys Ser His Ser Pro Val Ala Glu Asn Asp Thr Leu Cys Trp Asn Gly
435 440 445
Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr Ser Gln Lys Ala Ala Arg Asn Gly Met
450 455 460
Lys Asn Gln Phe Asn Leu His Glu Leu Lys Met Lys Gly Pro Glu Pro
465 470 475 480
Val Val Ser Gln Ile Ile Asp Lys Leu Lys His Ile Asn Gln Leu Leu
485 490 495
Arg Thr Met Ser Met Pro Lys Gly Arg Val Leu Asp Lys Asn Leu Asp
500 505 510
Glu Glu Gly Phe Glu Ser Gly Asp Cys Gly Asp Asp Glu Asp Glu Cys
515 520 525
Ile Gly Gly Ser Gly Asp Gly Met Ile Lys Val Lys Asn Gln Leu Arg
530 535 540
Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr Asp Leu Asp Val Asp Asp Ala Pro Gly
545 550 555 560
Asn Ser Gln Gln Ala Thr Pro Lys Asp Asn Glu Ile Ser Thr Phe His
565 570 575
Asn Leu Gly Asn Val His Ser Pro Leu Lys Leu Leu Thr Ser Met Ala
580 585 590
Ile Ser Val Val Cys Phe Phe Phe Leu Val His
595 600
<210> 15
<211> 196
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(196)
<223> C-terminal ECD of Human GPC3 polypeptide
<400> 15
Ser Ala Tyr Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile Asp Lys Lys Val Leu Lys
1 5 10 15
Val Ala His Val Glu His Glu Glu Thr Leu Ser Ser Arg Arg Arg Glu
20 25 30
Leu Ile Gln Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser Phe Tyr Ser Ala Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Ile Cys Ser His Ser Pro Val Ala Glu Asn Asp Thr Leu Cys
50 55 60
Trp Asn Gly Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr Ser Gln Lys Ala Ala Arg
65 70 75 80
Asn Gly Met Lys Asn Gln Phe Asn Leu His Glu Leu Lys Met Lys Gly
85 90 95
Pro Glu Pro Val Val Ser Gln Ile Ile Asp Lys Leu Lys His Ile Asn
100 105 110
Gln Leu Leu Arg Thr Met Ser Met Pro Lys Gly Arg Val Leu Asp Lys
115 120 125
Asn Leu Asp Glu Glu Gly Phe Glu Ser Gly Asp Cys Gly Asp Asp Glu
130 135 140
Asp Glu Cys Ile Gly Gly Ser Gly Asp Gly Met Ile Lys Val Lys Asn
145 150 155 160
Gln Leu Arg Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr Asp Leu Asp Val Asp Asp
165 170 175
Ala Pro Gly Asn Ser Gln Gln Ala Thr Pro Lys Asp Asn Glu Ile Ser
180 185 190
Thr Phe His Asn
195
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(12)
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Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(15)
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<400> 18
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(5)
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<400> 19
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
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<212> PRT
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
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<221> DOMAIN
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<220>
<221> DOMAIN
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Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
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<220>
<221> DOMAIN
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Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
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<220>
<221> DOMAIN
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(18)
<223> Exemplary linker27
<400> 27
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly
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<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(25)
<223> Exemplary linker28
<400> 28
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
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<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(30)
<223> Exemplary linker29
<400> 29
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 30
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(20)
<223> Exemplary linker30
<400> 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 31
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
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<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(15)
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<400> 32
Pro Ala Pro Ala Pro Pro Ala Pro Ala Pro Pro Ala Pro Ala Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
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<212> PRT
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<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(7)
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<400> 34
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1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ala Ser Thr Lys
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
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<400> 36
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
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1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
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<400> 39
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(12)
<223> Exemplary linker40
<400> 40
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
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<223> Exemplary linker41
<400> 41
Gly Arg Pro Gly Ser Gly Arg Pro Gly Ser
1 5 10
<210> 42
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(20)
<223> Exemplary linker42
<400> 42
Gly Arg Pro Gly Ser Gly Arg Pro Gly Ser Gly Arg Pro Gly Ser Gly
1 5 10 15
Arg Pro Gly Ser
20
<210> 43
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
<223> Exemplary linker43
<400> 43
Gly Arg Gly Gly Ser Gly Arg Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 44
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(20)
<223> Exemplary linker44
<400> 44
Gly Arg Gly Gly Ser Gly Arg Gly Gly Ser Gly Arg Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Arg Gly Gly Ser
20
<210> 45
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
<223> Exemplary linker45
<400> 45
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser
1 5 10
<210> 46
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(20)
<223> Exemplary linker46
<400> 46
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly
1 5 10 15
Lys Pro Gly Ser
20
<210> 47
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
<223> Exemplary linker47
<400> 47
Gly Glu Pro Gly Ser Gly Glu Pro Gly Ser
1 5 10
<210> 48
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(20)
<223> Exemplary linker48
<400> 48
Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Glu Gly Gly Ser
20
<210> 49
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
<223> Exemplary linker49
<400> 49
Gly Asp Pro Gly Ser Gly Asp Pro Gly Ser
1 5 10
<210> 50
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(20)
<223> Exemplary linker50
<400> 50
Gly Asp Pro Gly Ser Gly Asp Pro Gly Ser Gly Asp Pro Gly Ser Gly
1 5 10 15
Asp Pro Gly Ser
20
<210> 51
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(5)
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<400> 51
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1 5
<210> 52
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(17)
<223> Anti-4-1BB VH CDR2
<400> 52
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(10)
<223> Anti-4-1BB VH CDR3
<400> 53
Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(11)
<223> Anti-4-1BB VL CDR1
<400> 54
Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(7)
<223> Anti-4-1BB VL CDR2
<400> 55
Arg Val Asn Arg Lys Val Asp
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(9)
<223> Anti-4-1BB VL CDR3
<400> 56
Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 57
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(119)
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1 5 10 15
Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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1 5 10 15
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20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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245 250 255
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260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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35 40 45
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<221> DOMAIN
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Glu His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
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Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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210
<210> 71
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<222> (1)..(17)
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<220>
<221> DOMAIN
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<222> (1)..(446)
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Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> CHAIN
<222> (1)..(214)
<223> Anti-4-1BB-2 LC
<400> 80
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr
85 90 95
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100 105 110
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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<222> (1)..(579)
<223> 1B01 x 4-1BB HC
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165 170 175
Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser
180 185 190
Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr
195 200 205
Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met
225 230 235 240
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
245 250 255
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
260 265 270
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
275 280 285
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
290 295 300
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys
325 330 335
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu
340 345 350
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
355 360 365
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
370 375 380
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
385 390 395 400
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
405 410 415
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
420 425 430
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
435 440 445
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile
450 455 460
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
465 470 475 480
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
485 490 495
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
500 505 510
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
515 520 525
Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
530 535 540
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
545 550 555 560
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
565 570 575
Pro Gly Lys
<210> 82
<211> 583
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> CONFLICT
<222> (1)..(583)
<223> 1B01 x 4-1BB-1 HC
<400> 82
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
130 135 140
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Asn Ile Gln Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser
180 185 190
Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr
195 200 205
Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met
225 230 235 240
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
245 250 255
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
260 265 270
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
275 280 285
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
290 295 300
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
325 330 335
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
340 345 350
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
355 360 365
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
370 375 380
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
385 390 395 400
Asp Val Glu His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
405 410 415
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
420 425 430
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
435 440 445
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Phe
450 455 460
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
465 470 475 480
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
485 490 495
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
500 505 510
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
515 520 525
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
530 535 540
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
545 550 555 560
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
565 570 575
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
580
<210> 83
<211> 580
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> CHAIN
<222> (1)..(580)
<223> 1B01 x 4-1BB-2 HC
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
130 135 140
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Asn Ile Gln Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser
180 185 190
Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr
195 200 205
Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met
225 230 235 240
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
245 250 255
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
260 265 270
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
275 280 285
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
290 295 300
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
325 330 335
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
340 345 350
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
355 360 365
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
370 375 380
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
385 390 395 400
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
405 410 415
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
420 425 430
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
435 440 445
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
450 455 460
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
465 470 475 480
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
485 490 495
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
500 505 510
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
515 520 525
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
530 535 540
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
545 550 555 560
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
565 570 575
Ser Leu Gly Lys
580
<210> 84
<211> 578
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> CHAIN
<222> (1)..(578)
<223> 1B01 x 4-1BB-3 HC
<400> 84
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Val Gly Leu Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Ala Asn Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Arg Arg Gly Gly Thr Phe Thr Val Gly Ser Tyr Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Arg Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Arg Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn
145 150 155 160
Ile Gln Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Gly Asn Leu His Tyr Ala Leu Met Asp Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
260 265 270
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
275 280 285
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
290 295 300
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
305 310 315 320
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
325 330 335
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
340 345 350
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
355 360 365
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
370 375 380
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
385 390 395 400
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
405 410 415
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
420 425 430
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
435 440 445
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
450 455 460
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
465 470 475 480
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
485 490 495
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
500 505 510
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
515 520 525
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
530 535 540
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
545 550 555 560
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
565 570 575
Gly Lys
<210> 85
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> CHAIN
<222> (1)..(214)
<223> 1B01 x 4-1BB LC
<400> 85
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Pro Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Lys Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Asp Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (79)
- GPC3 및 4-1BB에 결합되는 다중 특이적 항체로서,
i) GPC3에 결합되는 단일 도메인 항체를 포함하는 항GPC3 항체를 포함하는, 제1 항원 결합 부분; 및
ii) 4-1BB에 결합되는 항4-1BB 항체를 포함하는, 제2 항원 결합 부분을 포함하는 GPC3 및 4-1BB에 결합되는 다중 특이적 항체. - 제1항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 VHH를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체 또는 상기 VHH는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 1 x 10-7 M 이하의 KD로 GPC3에 결합되는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 5 x 10-8 M 이하의 KD로 GPC3에 결합되는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 1 x 10-8 M 이하의 KD로 GPC3에 결합되는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 약 1 x 10-10 M 내지 약 5 x 10-8 M의 KD로 GPC3에 결합되는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하는 기준 단일 도메인 항체와 교차 경쟁하여 GPC3에 결합되고, 상기 중쇄 가변 영역은,
a) SEQ ID NO: 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3, 또는
b) SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변영역은,
a) SEQ ID NO: 1 및 5 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하는, 중쇄 가변 영역CDR1;
b) SEQ ID NO: 2 및 6 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하는, 중쇄 가변 영역CDR2; 및
c) SEQ ID NO: 3 및 7 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하는, 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 CDR1도메인, CDR2도메인 및 CDR3도메인을 포함하며, 상기 CDR1도메인, 상기 CDR2도메인 및 상기 CDR3도메인은 각각 기준 중쇄 가변 영역에 포함된 CDR1도메인, CDR2도메인 및 CDR3도메인을 포함하고, 상기 기준 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 4, 8 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 SEQ ID NO: 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 4, 8 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 4로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 도메인 항체는 인간화 프레임워크를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항원 결합 부분은 기준 항4-1BB 항체와 교차 경쟁하는 항4-1BB 항체를 포함하고, 상기 항체는,
a) (1) SEQ ID NO: 51로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 52로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 53으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 54로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 55로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 56으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열; 또는
b) (1) SEQ ID NO: 61로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 62로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 63으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항원 결합 부분은, (1) SEQ ID NO: 51로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 52로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 53으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 54로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 55로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 56으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항원 결합 부분은, (1) SEQ ID NO: 61로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 62로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 63으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항원 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 57로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 58로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항원 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 67로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 68로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항원 결합 부분은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 77로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 78로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항4-1BB 항체는 인간화 항체를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항원 결합 부분은 항4-1BB 항체를 포함하고, 상기 항체는 두 가닥의 항체 중쇄 및 두 가닥의 항체 경쇄를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 항원 결합 부분은 하나 또는 복수의 항GPC3 항체를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 항원 결합 부분은 2개의 항GPC3 항체를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 적어도 한 가닥의 C말단은 상기 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결되는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 각 가닥의 C말단은 상기 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결되는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 적어도 한 가닥의 N말단은 상기 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결되는 다중 특이적 항체. - 제30항에 있어서,
상기 두 가닥의 항4-1BB 경쇄 중 각 가닥의 N말단은 상기 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결되는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 적어도 한 가닥의 C말단은 상기 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결되는 다중 특이적 항체. - 제32항에 있어서,
상기 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 각 가닥의 C말단은 상기 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결되는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 적어도 한 가닥의 N말단은 상기 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결되는 다중 특이적 항체. - 제34항에 있어서,
상기 두 가닥의 항4-1BB 중쇄 중 각 가닥의 N말단은 상기 제1 항원 결합 부분의 항GPC3 항체에 연결되는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 항원 결합 부분은 링커를 통해 상기 제2 항원 결합 부분에 연결되는 다중 특이적 항체. - 제36항에 있어서,
상기 링커는 펩티드 링커인 다중 특이적 항체. - 제37항에 있어서,
상기 펩티드 링커는 약 4개 내지 약 30개의 아미노산을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제37항 또는 제38항에 있어서,
상기 펩티드 링커는 SEQ ID NO: 16-50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항원 결합 부분의 항4-1BB 항체는 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 Fc영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc영역을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항원 결합 부분의 항4-1BB 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 Fc영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc영역을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제40항 또는 제41항에 있어서,
상기 Fc영역은 인간 Fc영역을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 Fc영역은 IgG1 Fc영역을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제43항에 있어서,
상기 IgG1 Fc영역은 S267E 및 L328F의 돌연변이를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 Fc영역은 IgG4 Fc영역을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제44항에 있어서,
상기 IgG4 Fc영역은 S228P 돌연변이를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중 특이적 항체는 이중 특이적 항체인 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중 특이적 항체는,
i) SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 단일 도메인 항GPC3 항체를 포함하는, 제1 항원 결합 부분; 및
ii) (1) SEQ ID NO: 51로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 52로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 53으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 54로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 55로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 56으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 항4-1BB 항체를 포함하는, 제2 항원 결합부분을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중 특이적 항체는,
i) SEQ ID NO: 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR1, SEQ ID NO: 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR2, 및 SEQ ID NO: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역CDR3을 포함하는 단일 도메인 항GPC3 항체를 포함하는, 제1 항원 결합 부분; 및
ii) (1) SEQ ID NO: 61로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (2) SEQ ID NO: 62로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (3) SEQ ID NO: 63으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열; 및 (1) SEQ ID NO: 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (2) SEQ ID NO: 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (3) SEQ ID NO: 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함하는 항4-1BB 항체를 포함하는, 제2 항원 결합부분을 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된, SEQ ID NO: 81로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된, SEQ ID NO: 82로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된, SEQ ID NO: 83으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함하는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중 특이적 항체는 항GPC3 항체에 연결된, SEQ ID NO: 84로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 중쇄 및 SEQ ID NO: 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 항4-1BB 항체 경쇄를 포함하는 다중 특이적 항체. - 치료제에 연결된 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 다중 특이적 항체를 포함하는 면역 접합체.
- 제54항에 있어서,
상기 치료제는 세포독소인 면역 접합체. - 제55항에 있어서,
상기 치료제는 방사성 동위원소인 면역 접합체. - a) 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 다중 특이적 항체 또는 제54항 중 제56항 중 어느 한 항에 따른 면역 접합체, 및 b) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 다중 특이적 항체를 코딩하는 핵산.
- 제58항에 따른 핵산을 포함하는 벡터.
- 제58항에 따른 핵산 또는 제59항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제60항에 따른 숙주 세포에서 상기 다중 특이적 항체를 발현하고 상기 숙주 세포로부터 상기 항체를 단리하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 다중 특이적 항체를 제조하는 방법.
- 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 다중 특이적 항체, 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 면역 접합체 또는 제57항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 종양 부하를 경감시키는 방법.
- 제62항에 있어서,
상기 방법은 종양 세포의 수를 줄이는 방법. - 제62항 또는 제63항에 있어서,
상기 방법은 종양 크기를 감소시키는 방법. - 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 대상체의 종양을 근절시키는 방법. - 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 종양은 높은 현미부수체 불안정성(MSI)을 나타내는 방법. - 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 종양은 중피종, 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 결장암, 흉막 종양, 교모세포종, 식도암, 위암, 활막 육종, 흉선암, 자궁내막암, 위종양, 담관암, 두경부암, 혈액암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 다중 특이적 항체, 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 면역 접합체 또는 제57항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료 및/또는 예방하는 방법.
- 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 다중 특이적 항체, 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 면역 접합체 또는 제57항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암 대상체의 생존 기간을 연장하는 방법.
- 제68항 또는 제69항에 있어서,
상기 암은 높은 현미부수체 불안정성(MSI)을 나타내는 방법. - 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 중피종, 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 결장암, 흉막 종양, 교모세포종, 식도암, 위암, 활막 육종, 흉선암, 자궁내막암, 위종양, 담관암, 두경부암, 혈액암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
약물로서 사용되는 다중 특이적 항체. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
암을 치료하기 위한 다중 특이적 항체. - 제57항에 있어서,
약물로서 사용되는 약학 조성물. - 제57항에 있어서,
암을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제73항 또는 제75항에 있어서,
상기 암은 높은 현미부수체 불안정성(MSI)을 나타내는 다중 특이적 항체 또는 약물 조성물. - 제73항 또는 제75항에 있어서,
상기 암은 중피종, 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 결장암, 흉막 종양, 교모세포종, 식도암, 위암, 활막 육종, 흉선암, 자궁내막암, 위종양, 담관암, 두경부암, 혈액암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다중 특이적 항체 또는 약물 조성물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 다중 특이적 항체, 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 면역 접합체, 제57항에 따른 약학 조성물, 제58항에 따른 핵산 또는 제59항에 따른 벡터를 포함하는 키트.
- 제78항에 있어서,
신생물을 치료 및/또는 예방하기 위한 서면 설명서를 더 포함하는 키트.
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