JP2022507718A - 放射線核種の大環状錯体およびがんの放射線療法におけるそれらの使用 - Google Patents

放射線核種の大環状錯体およびがんの放射線療法におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本技術は、化合物、ならびに、がん、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の標的放射線療法に有用なかかる化合物を含む組成物を提供し、化合物は、次式（Ｉ）、もしくは薬学的に許容されるその塩（ＩＡ）、もしくは薬学的に許容されるその塩（ＩＩ）、または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｍ１は、出現毎に、独立に、α線放出放射線核種である］によって表される。かかる化合物の相当物もまた開示される。【選択図】図１－１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月２０日出願の米国仮出願第６２／７６９，９８９号、２０１９年１月４日出願の米国仮出願第６２／７８８，７００号、および２０１９年１月１５日出願の米国仮出願第６２／７９２，８３５号の利益および優先権を主張し、その各々は、任意のおよびすべての目的のためにその全体を参照によって本明細書に組み込む。
米国政府ライセンス権
本発明は、米国国立保健研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって与えられた認可番号ＵＬ１ＴＲ００４５７で政府の支援によってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本技術は、一般に、α線放出放射線核種の大環状錯体、ならびにかかる化合物を含む組成物および使用の方法に関する。
一態様では、式Ｉの化合物は、
Figure 2022507718000002
［式中、Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
関連する態様では、式ＩＡの化合物は、
Figure 2022507718000003
［式中、Ｍ１は、α線放出放射線核種であり；
Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらに関連する態様では、本技術は、がん、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の標的放射線療法に有用な化合物（「標的指向化化合物」）を提供し、化合物は、式ＩＩ
Figure 2022507718000004
［式中、Ｍ１は、α線放出放射線核種であり；
Ｚ１は、Ｈまたは－Ｌ３－Ｒ２２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｌ４－Ｒ２４であり、
Ｚ３は、Ｈまたは－Ｌ６－Ｒ２８であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、またはＬ６は、出現毎に、独立に、結合またはリンカー基であり；
Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８は、それぞれ独立に、抗体、抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）、結合部分、結合ペプチド、結合ポリペプチド（例えば、５０個までのアミノ酸を含有する選択的な標的指向化オリゴペプチド）、結合タンパク質、酵素、核酸塩基含有部分（例えば、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＲＮＡベクター、もしくはアプタマー）、またはレクチンを含む］または薬学的に許容されるその塩である。
さらに関連する態様では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。関連する態様では、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチドは、式ＩＡの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含むものが提供される。
本明細書中に開示される任意の実施形態および／または態様では（簡素化のために、以下、「本明細書中に開示される任意の実施形態では」と記載）、抗体が、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブを含むということがあり得る。本明細書中に開示される任意の実施形態では、抗体フラグメントが、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブの抗原結合フラグメントを含むということがあり得る。本明細書中に開示される任意の実施形態では、結合ペプチドが、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはその結合フラグメントを含むということがあり得る。
別の態様では、本技術はまた、本明細書中に開示される式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの化合物（または薬学的に許容されるその塩）、および薬学的に許容される担体または１種もしくは複数の添加剤または充てん剤の実施形態のうちの１つのいずれかを含む組成物（例えば、医薬組成物）および医薬品を提供する。類似の態様では、本技術はまた、本明細書中に開示される本技術の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド、および薬学的に許容される担体または１種もしくは複数の添加剤または充てん剤の実施形態のうちの１つのいずれかを含む組成物（例えば、医薬組成物）および医薬品を提供する。
一態様では、対象を治療する方法であって、本技術の標的指向化化合物を対象に投与するステップ、または、本技術の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドを対象に投与するステップを含む方法が提供される。本明細書中に開示される任意の実施形態では、対象が、がん、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の問題を有するということがあり得る。
一態様では、化合物は、血液タンパク質についての特異親和性が低い血液タンパク質結合部分を有する第１ドメイン、腫瘍抗原についての親和性が高い腫瘍標的指向化部分を有する第２ドメイン、およびキレーターを有する第３ドメインを含むものが提供される。
図１Ａは、［Ｌａ（Ｈｍａｃｒｏｐａ）（Ｈ２Ｏ）］・（ＣｌＯ４）２のＸ線結晶構造を示す図である（図１Ａ、側面図）。楕円体は、５０％確率レベルで描画される。炭素に付着された対陰イオンおよび水素原子は、明瞭にするために省略する。図１Ｂは、［Ｌａ（Ｈｍａｃｒｏｐａ）（Ｈ２Ｏ）］・（ＣｌＯ４）２のＸ線結晶構造を示す図である（図１Ｂ、上面図）。楕円体は、５０％確率レベルで描画される。炭素に付着された対陰イオンおよび水素原子は、明瞭にするために省略する。 図１Ｃは、［Ｌｕ（ｍａｃｒｏｐａ）］・ＣｌＯ４・ＤＭＦのＸ線結晶構造を示す図である（図１Ｃ、側面図）。楕円体は、５０％確率レベルで描画される。炭素に付着された対陰イオンおよび水素原子は、明瞭にするために省略する。図１Ｄは、［Ｌｕ（ｍａｃｒｏｐａ）］・ＣｌＯ４・ＤＭＦのＸ線結晶構造を示す図である（図１Ｄ、上面図）。楕円体は、５０％確率レベルで描画される。炭素に付着された対陰イオンおよび水素原子は、明瞭にするために省略する。 図２Ａは、マウスにおける静脈内注射後に臓器を選択するための２２５Ａｃ（ＮＯ３）３（図２Ａ）の体内分布を示す図である。成人Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、注射の１５分、１時間、または５時間後に屠殺した。各時点についての値は、平均％ＩＤ／ｇ±１ＳＤとして示される。図２Ｂは、マウスにおける静脈内注射後に臓器を選択するための［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋（図２Ｂ）の体内分布を示す図である。成人Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、注射の１５分、１時間、または５時間後に屠殺した。各時点についての値は、平均％ＩＤ／ｇ±１ＳＤとして示される。 図２Ｃは、マウスにおける静脈内注射後に臓器を選択するための［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－（図２Ｃ）の体内分布を示す図である。成人Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、注射の１５分、１時間、または５時間後に屠殺した。各時点についての値は、平均％ＩＤ／ｇ±１ＳＤとして示される。 Ｍａｃｒｏｐａ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－Ｐｈ－ＮＣＳの合成（本技術の実施形態）の模式的な概要図である。 Ｍａｃｒｏｐａ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－Ｐｈ－ＮＣＳの合成（本技術の実施形態）の模式的な概要図である。
次の用語は、下記に定義される通り、全体に用いられる。
本明細書で使用される場合および添付した特許請求の範囲において、単数形の冠詞、例えば、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」およびこれらの要素を記載することに関連する（特に、次の特許請求の範囲に関連する）類似の指示対象は、単数形および複数形を、本明細書において別段の指示がない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、包含するものと解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の詳述は、本明細書において別段の指示がない限り、その範囲内に属する各別々の値に個別に参照される省略表現の方法として働くことを単に意図しており、各別々の値は、本明細書において個別に列挙したかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載したすべての方法は、本明細書において別段の指示がない限りまたは別の方法で文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序において行うことができる。本明細書で提供される任意のおよびすべての例または模範的な言語（例えば、「などの」）の使用は、実施形態をより良く明らかにすることを単に意図しており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲において制限をもたらすものではない。本明細書中の言語は、本質としていかなる特許請求されない要素をも示すものと理解されるべきではない。
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解されており、用いられる文脈に応じてある程度まで変わる。用いられる文脈を示した、当業者に明らかでない用語の使用がある場合、「約」は、ある特定の用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味し、例えば、「約１０ｗｔ％」は、「９ｗｔ％～１１ｗｔ％」を意味すると理解されている。「約」が用語に先行する場合、その用語は、「約」用語ならびに「約」によって修飾されない用語を開示すると解釈されるべきであると理解されるべきであり、例えば、「約１０ｗｔ％」は、「９ｗｔ％～１１ｗｔ％」を開示し、「１０ｗｔ％」も開示する。
一般に、いくつかの元素、例えば、水素すなわちＨへの参照は、その元素のすべての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が、水素すなわちＨを含むことが定義される場合、Ｒ基はまた、重水素およびトリチウムをも含む。したがって、放射性同位体、例えば、トリチウム、Ｃ１４、Ｐ３２およびＳ３５などを含む化合物は、本技術の範囲内である。かかる標識を、本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書における開示に基づき、当業者に容易に明らかである。
一般に、「置換されている」とは、下記に定義される有機基（例えば、アルキル基）を意味し、その中に含有される水素原子への１つまたは複数の結合は、非水素または非炭素原子への単結合により置き換えられている。置換基にはまた、炭素（複数可）または水素（複数可）原子への１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子への二重もしくは三重結合を含めた、１つまたは複数の結合により置き換えられている基が含まれる。したがって、置換基は、別段の指定がない限り、１つまたは複数の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、１、２、３、４、５、または６つの置換基で置換されている。置換基の例には、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシラート；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ５）、スルホンアミド；アミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアナート；イソチオシアナート；シアナート；チオシアナート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）；などが含まれる。
置換されている環基、例えば、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はまた、水素原子への単結合が、炭素原子への単結合によって置き換えられている環および環系を含む。したがって、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はまた、下記に定義される、置換または非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、Ｃｍ～Ｃｎ、例えば、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ８、またはＣ１～Ｃ６は、基の前に用いられる場合、ｍからｎ個の炭素原子を含有する基を意味する。
アルキル基には、１から１２個の炭素原子、通常、１から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、１から８個、１から６個、または１から４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチル基などの基が含まれる。分枝アルキル基の例には、それだけには限らないが、イソプロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２－ジメチルプロピル基が含まれる。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。代表的な置換アルキル基は、置換基、例えば、上記に記載されたものなどで１回または複数回置換されていてもよく、それだけには限らないが、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルなどを含む。
シクロアルキル基には、環（複数可）において３から１２個の炭素原子または、いくつかの実施形態では、３から１０個、３から８個、または３から４個、５、もしくは６個の炭素原子を有する単－、二もしくは三環式アルキル基が含まれる。模範的な単環式シクロアルキル基には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３から８環員を有し、他の実施形態では、炭素原子環の数は、３から５個、３から６個、または３から７個に及ぶ。二環および三環式環系には、架橋シクロアルキル基および縮合環、例えば、それだけには限らないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどが含まれる。シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換シクロアルキル基は、上記で定義した非水素および非炭素基で１回または複数回置換されていてもよい。しかしながら、置換シクロアルキル基にはまた、上記で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている環が含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよく、例えば、それだけには限らないが、２，２－、２，３－、２，４－２，５－または２，６－二置換シクロヘキシル基などであり得、これらは、上記に記載されたものなどの置換基で置換されていてもよい。
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が、上記で定義したシクロアルキル基への単結合によって置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４から１６個の炭素原子、４から１２個の炭素原子を有し、通常、４から１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換シクロアルキルアルキル基は、アルキル、シクロアルキルまたはこの基のアルキルおよびシクロアルキル部分において置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよく、例えば、それだけには限らないが、上記に記載されたものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい。
アルケニル基には、少なくとも１つの二重結合が、２個の炭素原子間で存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。アルケニル基は、２から１２個の炭素原子を有し、通常、２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８個、２から６個、または２から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１つ、２つ、または３つの炭素－炭素二重結合を有する。例には、それだけには限らないが、その中でもとりわけ、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が含まれる。アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。代表的な置換アルケニル基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよく、例えば、それだけには限らないが、上記に記載されたものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい。
シクロアルケニル基には、２個の炭素原子間の少なくとも１つの二重結合を有する、上記で定義したシクロアルキル基が含まれる。シクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１つ、２つまたは３つの二重結合を有し得るが、芳香族化合物を含まない。シクロアルケニル基は、４から１４個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、５から１４個の炭素原子、５から１０個の炭素原子、さらに、５、６、７、または８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが含まれる。
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が、上記で定義したシクロアルケニル基への単結合によって置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換シクロアルケニルアルキル基は、アルキル、シクロアルケニルまたはその基のアルキルおよびシクロアルケニル部分で置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルケニルアルキル基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。
アルキニル基には、少なくとも１つの三重結合が、２個の炭素原子間で存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。アルキニル基は、２から１２個の炭素原子を有し、通常、２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８個、２から６個、または２から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１つ、２つ、または３つの炭素－炭素三重結合を有する。例には、それだけには限らないが、その中でもとりわけ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれる。アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。代表的な置換アルキニル基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよく、例えば、それだけには限らないが、上記に記載されたものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい。
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環式芳香族炭化水素である。本明細書中のアリール基には、単環式、二環式および三環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、それだけには限らないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル（ｈｅｐｔａｌｅｎｙｌ）、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基が含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、これらの環部分において、６～１４個の炭素を含み、その他では、６から１２個、さらに６～１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。語句「アリール基」には、縮合環、例えば、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などを含む基が含まれる。代表的な置換アリール基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよい。例えば、一置換アリール基には、それだけには限らないが、２－、３－、４－、５－、もしくは６－置換フェニルまたはナフチル基が含まれ、上記に記載されたものなどの置換基で置換されていてもよい。
アラルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が、上記で定義したアリール基への単結合によって置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７から１６個の炭素原子、７から１４個の炭素原子、または７から１０個の炭素原子を含む。アラルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換アラルキル基は、アルキル、アリールまたはその基のアルキルおよびアリール部分において置換されていてもよい。代表的なアラルキル基には、それだけには限らないが、ベンジルおよびフェネチル基ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば、４－インダニルエチルが含まれる。代表的な置換アラルキル基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。
ヘテロシクリル基には、３個以上の環員を含む芳香族（ヘテロアリールとも称される）および非－芳香族環化合物を含み、そのうち、１つまたは複数は、ヘテロ原子、例えば、それだけには限らないが、Ｎ、Ｏ、およびＳである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基には、３から１６個の環員を有する一、二および三環式環が含まれ、他のかかる基は、３から６個、３から１０個、３から１２個、または３から１４個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、芳香族、部分的に不飽和および飽和の環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基を包含する。語句「ヘテロシクリル基」には、縮合芳香族および非芳香族基を含むもの、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルを含めた縮合環種が含まれる。この語句には、ヘテロ原子を含有する架橋多環式環系、例えば、それだけには限らないが、キヌクリジルなどが含まれる。ヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基には、それだけには限らないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル，アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンズオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル（ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含まれる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよく、例えば、それだけには限らないが、２－、３－、４－、５－、もしくは６－置換され、または様々な置換基、例えば、上記に記載されたものなどで二置換されているピリジルまたはモルホリニル基であり得る。
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含む芳香族環化合物であり、そのうち、１個または複数は、ヘテロ原子、例えば、それだけには限らないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどである。ヘテロアリール基には、それだけには限らないが、例えば、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などが含まれる。ヘテロアリール基には、すべての環は、芳香族、例えば、インドリル基である縮合環化合物が含まれ、その環のうちの１つのみ、芳香族、例えば、２，３－ジヒドロインドリル基などである縮合環化合物が含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。したがって、語句「ヘテロアリール基」には、縮合環化合物が含まれるならびに環員、例えば、アルキル基のうちの１つに結合される他の基を有するヘテロアリール基が含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記に記載されたものなどの様々な置換基で１回または複数回置換されていてもよい。
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が、上記で定義したヘテロシクリル基への単結合によって置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリルまたはその基のアルキルおよびヘテロシクリル部分において置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、それだけには限らないが、モルホリン－４－イル－エチル、フラン－２－イル－メチル、イミダゾル－４－イル－メチル、ピリジン－３－イル－メチル、テトラヒドロフラン－２－イル－エチル、およびインドル－２－イル－プロピルが含まれる。代表的な置換ヘテロシクリルアルキル基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が、上記で定義したヘテロアリール基への単結合によって置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。ヘテロアラルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換ヘテロアラルキル基は、アルキル、ヘテロアリールまたはその基のアルキルおよびヘテロアリール部分において置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロアラルキル基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。
本技術の化合物内の２点以上の結合（すなわち、二価、三価、または多価）を有する本明細書に記載した基は、接尾辞「エン」の使用により命名される。例えば、二価のアルキル基は、アルキレン基であり、二価のアリール基は、アリーレン基であり、二価のヘテロアリール基は、二価のヘテロアリーレン基などである。本技術の化合物への単一の結合点を有する置換基は、「エン」の命名を用いて適用されない。したがって、例えば、クロロエチルは、クロロエチレンとして本明細書で言及されない。かかる基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
アルコキシ基は、水素原子への結合が、上記で定義した置換または非置換のアルキル基の炭素原子への単結合により置き換えられている、ヒドロキシル基（－ＯＨ）である。直鎖アルコキシ基の例には、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。分枝アルコキシ基の例には、それだけには限らないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。シクロアルコキシ基の例には、それだけには限らないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。アルコキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。代表的な置換アルコキシ基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」は、それぞれ、－Ｃ（Ｏ）－アルキルおよび－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル基を意味することができ、いくつかの実施形態では、アルカノイルまたはアルカノイルオキシ基はそれぞれ、２～５個の炭素原子を含有する。同様に、用語「アリーロイル」および「アリーロイルオキシ」はそれぞれ、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アリール基を意味する。
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」はそれぞれ、酸素原子に結合された置換もしくは非置換のアリール基およびアルキルにおいて酸素原子に結合された置換もしくは非置換のアラルキル基を意味する。例には、それだけには限らないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれる。代表的な置換アリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「カルボン酸」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を有する化合物を意味する。本明細書で使用される場合、用語「カルボキシラート」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基を意味する。「保護されたカルボキシラート」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｇ［式中、Ｇは、カルボキシラート保護基である］を意味する。カルボキシラート保護基は、当業者に周知である。カルボキシラート基官能基のための保護基の広範なリストは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、（第３版、１９９９年）において見出すことができ、これは、その中に記載される手順を用いて加えることも除去することもでき、その全体をおよび本明細書に完全に記載される場合のようにすべての目的のために、参照により本明細書に組み込む。
本明細書で使用される場合、用語「エステル」とは、－ＣＯＯＲ７０基を意味する。Ｒ７０は、本明細書で定義する、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）には、Ｃ－およびＮ－アミド基、すなわち、それぞれ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２、および－ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７２基が含まれる。Ｒ７１およびＲ７２は、独立に、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。したがって、アミド基には、それだけには限らないが、カルバモイル基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれる。いくつかの実施形態では、アミドは、－ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～５アルキル）であり、この基は、「カルボニルアミノ」と名付けられ、その他では、アミドは、－ＮＨＣ（Ｏ）－アルキルであり、この基は、「アルカノイルアミノ」と名付けられる。
本明細書で使用される場合、用語「ニトリル」または「シアノ」とは、－ＣＮ基を意味する。
ウレタン基には、Ｎ－およびＯ－ウレタン基、すなわち、それぞれ、－ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４および－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７４基が含まれる。Ｒ７３およびＲ７４は、独立に、本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｒ７３はまた、Ｈであり得る。
本明細書で使用される場合、用語「アミン」（または「アミノ」）とは、－ＮＲ７５Ｒ７６基［式中、Ｒ７５およびＲ７６は、独立に、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である］を意味する。いくつかの実施形態では、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態において、アミンは、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
用語「スルホンアミド」には、Ｓ－およびＮ－スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、－ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ７９および－ＮＲ７８ＳＯ２Ｒ７９基が含まれる。Ｒ７８およびＲ７９は、独立に、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。したがって、スルホンアミド基には、それだけには限らないが、スルファモイル基（－ＳＯ２ＮＨ２）が含まれる。本明細書中のいくつかの実施形態では、スルホンアミドは、－ＮＨＳＯ２－アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と称される。
用語「チオール」には、－ＳＨ基を意味し、硫化物には、－ＳＲ８０基が含まれ、スルホキシドには、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８１基が含まれ、スルホンには、－ＳＯ２Ｒ８２基が含まれ、スルホニルには、－ＳＯ２ＯＲ８３が含まれる。Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ８３は、それぞれ独立に、本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの実施形態では、硫化物は、アルキルチオ基、－Ｓ－アルキルである。
用語「尿素」とは、－ＮＲ８４－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８５Ｒ８６基を意味する。Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６基は、独立に、水素、または本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
用語「アミジン」とは、－Ｃ（ＮＲ８７）ＮＲ８８Ｒ８９および－ＮＲ８７Ｃ（ＮＲ８８）Ｒ８９［式中、Ｒ８７、Ｒ８８、およびＲ８９は、それぞれ独立に、水素、または本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である］を意味する。
用語「グアニジン」とは、－ＮＲ９０Ｃ（ＮＲ９１）ＮＲ９２Ｒ９３［式中、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２およびＲ９３は、それぞれ独立に、水素、または本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である］を意味する。
用語「エナミン」とは、－Ｃ（Ｒ９４）＝Ｃ（Ｒ９５）ＮＲ９６Ｒ９７および－ＮＲ９４Ｃ（Ｒ９５）＝Ｃ（Ｒ９６）Ｒ９７［式中、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６およびＲ９７は、それぞれ独立に、水素、本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である］を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を意味する。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。他の実施形態において、ハロゲンは、塩素または臭素である。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」は、－ＯＨまたはそのイオン化形態、－Ｏ－を意味し得る。
用語「イミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９８Ｃ（Ｏ）Ｒ９９、［式中、Ｒ９８およびＲ９９は、それぞれ独立に、水素、または本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である］を意味する。
用語「イミン」とは、－ＣＲ１００（ＮＲ１０１）および－Ｎ（ＣＲ１００Ｒ１０１）基［式中、Ｒ１００およびＲ１０１は、それぞれ独立に、水素または本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基であり、ただし、Ｒ１００およびＲ１０１は、いずれも同時に水素ではない］を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ニトロ」とは、－ＮＯ２基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「トリフルオロメチル」とは、－ＣＦ３を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「トリフルオロメトキシ」とは、－ＯＣＦ３を意味する。
用語「アジド」とは、－Ｎ３を意味する。
用語「トリアルキルアンモニウム」とは、－Ｎ（アルキル）３基を意味する。トリアルキルアンモニウム基は、正の電荷をもち、したがって、通常、会合陰イオン、例えば、ハロゲン陰イオンなどを有する。
用語「トリフルオロメチルジアジリド」とは、
Figure 2022507718000005
を意味する。
用語「イソシアノ」とは、－ＮＣを意味する。
用語「イソチオシアノ」とは、－ＮＣＳを意味する。
用語「ペンタフルオロスルファニル」とは、－ＳＦ５を意味する。
当業者によって理解される通り、任意のおよびすべての目的のために、特に、書面による説明を提供することに関して、本明細書中に開示されるすべての範囲はまた、任意のおよびすべてのあり得る部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せをも包含する。任意の記載された範囲は、十分に記載され、同じ範囲が少なくとも均等な半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分かれることが可能であると容易に認識することができる。限定しない例として、本明細書中で論じる各範囲は、下部３分の１、中間部３分の１および上部３分の１に容易に分けることができる。当業者によってやはり理解される通り、すべての言語、例えば、「～まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満の」などは、列挙した数に含まれ、続いて、上記で論じられる部分範囲に分けることができる範囲を意味する。最後に、当業者によって理解される通り、範囲は、各個別メンバーを含む。したがって、例えば、１から３個の原子を有する基とは、１、２、または、３個の原子を有する基を意味する。同様に、１～５個の原子を有する基とは、１、２、３、４、または５個の原子を有する基などを意味する。
本明細書に記載した化合物の薬学的に許容される塩は、本技術の範囲内であり、所望の薬理活性を保持し、生物学的に望ましいものである（例えば、その塩は、過度に有毒、アレルゲン性、または刺激性でなく、生物が利用可能である）、酸もしくは塩基付加塩を含む。本技術の化合物が、塩基性基、例えば、アミノ基などを有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（例えば、塩酸、ヒドロホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸）または酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸など）によって形成することができる。本技術の化合物が、酸性基、例えば、カルボン酸基などを有する場合、これは、金属、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋）、アンモニアまたは有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチン）との塩を形成することができる。かかる塩は、本化合物の単離および精製中ｉｎ ｓｉｔｕでまたはその遊離塩基または遊離酸の形態で精製された化合物を、それぞれ適当な酸または塩基と別々に反応させることによりおよびこのようにして形成された塩を単離することにより、調製することができる。
当業者は、本技術の化合物が、互変異性、立体構造異性（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）、幾何異性および／または立体異性の現象を示すことができるということを理解している。本明細書および特許請求の範囲内の式の図が、あり得る互変異性の、立体構造異性体の、立体化学的なまたは幾何異性体の形態のうちの１つのみを表すことができるため、本技術は、本明細書に記載した有用性のうちの１つまたは複数を有する化合物の任意の互変異性の、立体構造異性体の、立体化学的なおよび／または幾何異性体の形態、ならびにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含することが理解されるべきである。
「互変異性体」とは、互いに平衡状態である化合物の異性体の形態を意味する。異性体の形態の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が、固体であるまたは有機溶液または水溶液の形態であるか否かに応じて異なり得る。例えば、水溶液中で、キナゾリノンは、次の異性体の形態を示すことができ、これは、互いに互変異性体と称される。
Figure 2022507718000006
別の例として、グアニジンは、プロトン性有機溶液中の次の異性体の形態を示すことができ、互いに互変異性体とも称される。
Figure 2022507718000007
構造式により化合物を表すことが制限されるため、本明細書に記載した化合物のすべての化学式は、化合物のすべての互変異性型を表し、本技術の範囲内であることが理解されるべきである。
化合物の立体異性体（光学異性体としてもまた公知である）には、特定の立体化学が、明示的に示されない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ体が含まれる。したがって、本技術において用いられる化合物には、描画から明らかである通り、任意のもしくはすべての不斉原子における濃縮されたまたは分解された光学異性体が含まれる。ラセミおよびジアステレオマーの混合物の両方、ならびに個別の光学異性体は、これらの鏡像異性もしくはジアステレオマーのパートナーが実質的にないように、単離するまたは合成することができ、これらの立体異性体は、すべて本技術の範囲内である。
本技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することができる。水和物は、本化合物または本化合物を含む組成物の製造中に形成することができる、または水和物は、本化合物の吸湿性の性質により経時的に形成することができる。本技術の化合物は、その中でもとりわけ、ＤＭＦ、エーテル、およびアルコール溶媒和物を含めて、有機溶媒和物としても存在することができる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機化学または医薬品化学の当業者の技術の範囲内である。
本開示全体で、様々な刊行物、特許および公開された特許明細書は、同定する引用により参照される。本開示の範囲内でやはり、アラビア数字は、参照された引用を意味しており、その完全な文献の詳細は、特許請求の範囲のすぐ前に来ることが示される。これらの刊行物、特許および公開された特許明細書の開示は、本技術をより完全に記載するために、本明細書に参照により本開示に組み込まれる。
本技術
標的放射線療法が、放射性核種の大環状錯体を用いて、ある期間実行されているが、現在使用中の大環状分子（例えば、ＤＯＴＡ）は、一般に、放射性核種、特に、より大型のサイズの放射性核種、例えば、アクチニウム、ラジウム、ビスマス、および鉛同位体などとの安定性が不十分な錯体を形成する。かかる不安定性によって、大環状分子から放射性核種を解離させ、これによって、標的組織への選択性の欠如をもたらし、これはまた、非標的組織への毒性をもたらす。
本技術は、従来の技術のものよりも実質的に安定している新たな大環状錯体を提供する。したがって、これらの新しい錯体は、当技術分野の錯体より非標的組織への毒性が実質的になく、より効率的にがん細胞を有利には標的にすることができる。さらに、新たな錯体は、放射性核種による錯体生成のために、温度の上昇（例えば、少なくとも８０℃）を一般に要するＤＯＴＡ－タイプ錯体と対照的に、有利には、室温で生成することができる。本技術はまた、β放射性核種の代わりに、α線放出放射線核種を特に使用する。α線放出放射線核種は、エネルギーがはるかに高く、したがって、β－放出放射性核種よりも実質的に強力である。
したがって、一態様では、式Ｉの化合物は、
Figure 2022507718000008
［式中、Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
意義深いことに、式（Ｉ）の結合されてない形態は、高放射化学収率で、例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、もしくは９８％でまたは９０％、９５％、９７％、もしくは９８％を超えて、室温（一般に、１８～３０℃、または約２０℃、約２５℃、もしくは約３０℃または２０℃、２５℃、もしくは３０℃以下）で、α線放出放射線核種などの放射性核種と結合させることができる。
関連する態様では、式ＩＡの化合物は、
Figure 2022507718000009
［式中、Ｍ１は、α線放出放射線核種であり；
Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書中に開示される任意の実施形態では、Ｍ１は、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０であるということがあり得る。
さらに関連する態様では、本技術は、がん、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の標的放射線療法に有用な化合物（「標的指向化化合物」）を提供し、化合物は、式ＩＩ
Figure 2022507718000010
［式中、Ｍ１は、α線放出放射線核種であり；
Ｚ１は、Ｈまたは－Ｌ３－Ｒ２２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｌ４－Ｒ２４であり、
Ｚ３は、Ｈまたは－Ｌ６－Ｒ２８であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、またはＬ６は、出現毎に、独立に、結合またはリンカー基であり；
Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８は、それぞれ独立に、抗体、抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）、結合部分、結合ペプチド、結合ポリペプチド（例えば、５０個までのアミノ酸を含有する選択的な標的指向化オリゴペプチド）、結合タンパク質、酵素、核酸塩基含有部分（例えば、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＲＮＡベクター、もしくはアプタマー）、またはレクチンを含む］または薬学的に許容されるその塩である。
式ＩＩに包含される本明細書中に開示される任意の実施形態では、Ｍ１は、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０であり得る。
代表的なＲ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８基は、当業者に公知であるように、表Ａに記載されたこれらの抗体、ならびに、かかる抗体の抗原結合フラグメント、および任意の同等の実施形態を含む。
Figure 2022507718000011
Figure 2022507718000012
Figure 2022507718000013
本明細書中に開示される任意の実施形態では、結合ペプチドが、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはその結合フラグメントを含むということがあり得る。模範的なＰＳＭＡ結合ペプチドには、それだけには限らないが、次の構造
Figure 2022507718000014
［式中、ｎｎは、０、１、または２であり、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、ベンジル、４－メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ－ブチルである］によるものが含まれる。本明細書中の任意の実施形態では、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３の各々が、Ｈであるということがあり得る。
ソマトスタチンは、スキームＡで例示されるが、内分泌系を調節するペプチドホルモンであり、Ｇタンパク質共役型ソマトスタチン受容体との相互作用、および多数の二次的ホルモンの放出の阻害を介して、神経伝達および細胞増殖に影響を与える。ソマトスタチンは、単一のプレプロタンパク質の別の切断によって生成される２つの活性型を有する。５種の公知のソマトスタチン受容体：ＳＳＴ１（ＳＳＴＲ１）；ＳＳＴ２（ＳＳＴＲ２）；ＳＳＴ３（ＳＳＴＲ３）；ＳＳＴ４（ＳＳＴＲ４）；およびＳＳＴ５（ＳＳＴＲ５）が存在し、そのすべては、Ｇタンパク質共役型の７種の膜貫通受容体である。模範的なソマトスタチン受容体アゴニストには、ソマトスタチン自身、ランレオチド、オクトレオタート、オクトレオチド、パシレオチド、およびバプレオチドが含まれる。
Figure 2022507718000015
多くの神経内分泌腫瘍は、ＳＳＴＲ２および他のソマトスタチン受容体を発現する。長時間作用性のソマトスタチンアゴニスト（例えば、オクトレオチド、ランレオチド）を用いて、ＳＳＴＲ２受容体を刺激し、したがって、さらに腫瘍増殖を阻害する。Ｚａｔｅｌｌｉ ＭＣら（２００７年４月）「Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｓ，ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ．１５６ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ２９～３５を参照のこと。オクトレオチドは、天然のソマトスタチンを模倣するオクタペプチドであるが、ｉｎ ｖｉｖｏで有意に長い半減期を有する。オクトレオチドは、成長ホルモンを産生する腫瘍（先端巨大症および巨人症）、外科手術が禁忌である場合、甲状腺刺激ホルモンを分泌する下垂体腫瘍（チロトロピン産生腺腫（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｏｍａ））、カルチノイド症候群に伴う下痢および潮紅のエピソード、ならびに、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍（ビポーマ）の患者の下痢の治療のために用いられる。ランレオチドは、先端巨大症、および神経内分泌腫瘍によって引き起こされた症状、とりわけカルチノイド症候群の管理に用いられる。パシレオチドは、他のソマトスタチンアゴニストと比較して、ＳＳＴＲ５に対する親和性が高いソマトスタチン類似体であり、クッシング病および先端巨大症の治療について承認される。バプレオチドは、硬変性肝疾患およびＡＩＤＳ関連の下痢の患者における食道静脈瘤出血の治療に用いられる。
ボンベシンは、ヨーロッパスズガエル（ボンビナ・ボンビナ）の皮膚から本来単離されたペプチドである。Ｇ細胞からのガストリン放出を刺激するものの他に、ボンベシンは、少なくとも３種のＧタンパク質共役型受容体：ＢＢＲ１、ＢＢＲ２、およびＢＢＲ３を活性化し、かかる活性には、脳内のかかる受容体の拮抗作用が含まれる。ボンベシンはまた、肺の小細胞癌、胃がん、膵がん、および神経芽腫の腫瘍マーカーである。ボンベシン受容体アゴニストには、それだけには限らないが、ＢＢＲ－１アゴニスト、ＢＢＲ－２アゴニスト、およびＢＢＲ－３アゴニストが含まれる。
セプラーゼ（または繊維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ））は、内在性膜セリンペプチダーゼである。ゼラチナーゼ活性の他に、セプラーゼは、腫瘍の進行における二重機能を有する。セプラーゼは、ＥＣＭに対する細胞侵襲性を促進し、腫瘍の成長および増殖も支持する。セプラーゼ係合化合物には、セプラーゼ阻害剤が含まれる。
さらに関連する態様では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。関連する態様では、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチドは、式ＩＡの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含むものが提供される。本明細書中に開示される任意の実施形態では、抗体が、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブを含むということがあり得る。本明細書中に開示される任意の実施形態では、抗体フラグメントが、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブの抗原結合フラグメントを含むということがあり得る。本明細書中に開示される任意の実施形態では、結合ペプチドが、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはその結合フラグメントを含むということがあり得る。
本技術の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチドの例として、結合が、チオシアナート（ｔｈｉｏｃｙａｎｔｅ）結合であることがあり得；チオシアナート結合は、化合物の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じ；化合物は、
Figure 2022507718000016
本技術の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチドの別の例として、結合が、チオシアナート結合であることがあり得；チオシアナート結合は、化合物の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じ；化合物は、
Figure 2022507718000017
本明細書中の任意の実施形態では、構造が、式ＩＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド、式ＩＶの化合物、式ＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド、および、式Ｖの標的指向化化合物を含むということがあり得る。
Figure 2022507718000018
Figure 2022507718000019
Figure 2022507718000020
式Ｖの標的指向化化合物は、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物をＲ２２－Ｗ１と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができ、表Ｂは、代表例（式中、ｎは、出現毎に、独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）を提供する。したがって、Ｒ２２は、相補的化学官能基Ｗ１およびＷ２の反応によって、大環状分子Ｒ２１にコンジュゲートされて、リンカーＬ３を形成することができる。例えば、Ｒ２２－Ｗ１には、タンパク質（例えば、表Ａに開示される代表的な抗体の１つ、またはその抗原結合フラグメント；ＰＳＭＡ結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはそのいずれか１つの結合フラグメント）内の修飾された標的アミノ酸残基が含まれ得る。Ｗ１は、反応性化学官能部分を含み得、その限定しない例は、表Ｂに開示され、Ｗ２は、式ＶのＬ３を提供するためにＷ１と選択的に反応するように選択することができる。
Figure 2022507718000021
Figure 2022507718000022
Figure 2022507718000023
Figure 2022507718000024
Figure 2022507718000025
Figure 2022507718000026
Figure 2022507718000027
Figure 2022507718000028
Figure 2022507718000029
Figure 2022507718000030
本明細書中の任意の実施形態では、構造が、式ＶＩの化合物、式ＶＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド、式ＶＩＩの化合物、式ＶＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド、および、式ＶＩＩＩの標的指向化化合物を含むということがあり得る。
Figure 2022507718000031
Figure 2022507718000032
Figure 2022507718000033
式ＶＩＩＩの標的指向化化合物は、式ＶＩまたはＶＩＩの化合物をＲ２４－Ｗ４と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができ、表Ｃは、代表例（式中、ｎは、出現毎に、独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）を提供する。したがって、Ｒ２４は、相補的化学官能基Ｗ３およびＷ４の反応によって、大環状分子Ｒ２３にコンジュゲートされて、リンカーＬ４を形成することができる。例えば、Ｒ２４－Ｗ４には、タンパク質（例えば、表Ａに開示される代表的な抗体の１つ、またはその抗原結合フラグメント；ＰＳＭＡ結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはそのいずれか１つの結合フラグメント）内の修飾された標的アミノ酸残基が含まれ得る。Ｗ４は、反応性化学官能部分を含み得、その限定しない例は、表Ｃに開示され、Ｗ３は、式ＶＩＩＩのＬ４を提供するためにＷ４と選択的に反応するように選択することができる。
Figure 2022507718000034
Figure 2022507718000035
Figure 2022507718000036
本明細書中の任意の実施形態では、構造が、式ＩＸの化合物、式ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド、式Ｘの化合物、式Ｘの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド、および、式ＸＩの標的指向化化合物を含むということがあり得る。
Figure 2022507718000037
Figure 2022507718000038
Figure 2022507718000039
式ＸＩの標的指向化化合物は、式ＩＸまたはＸの化合物をＲ２６－Ｗ６と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができ、表Ｄは、代表例（式中、ｎは、出現毎に、独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）を提供する。したがって、Ｒ２６は、相補的化学官能基Ｗ５およびＷ６の反応によって、大環状分子Ｒ２５にコンジュゲートされて、リンカーＬ５を形成することができる。例えば、Ｒ２６－Ｗ６には、タンパク質（例えば、表Ａに開示される代表的な抗体の１つ、またはその抗原結合フラグメント；ＰＳＭＡ結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはそのいずれか１つの結合フラグメント）内の修飾された標的アミノ酸残基が含まれ得る。Ｗ６は、反応性化学官能部分を含み得、その限定しない例は、表Ｄに開示され、Ｗ５は、式ＩＸのＬ５を提供するためにＷ６と選択的に反応するように選択することができる。
Figure 2022507718000040
Figure 2022507718000041
Figure 2022507718000042
本明細書中の任意の実施形態では、構造が、式ＸＩＩの化合物、式ＸＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド、式ＸＩＩＩの化合物、式ＸＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド、および、式ＸＩＶの標的指向化化合物を含むということがあり得る。
Figure 2022507718000043
Figure 2022507718000044
Figure 2022507718000045
式ＸＩＶの標的指向化化合物は、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物をＲ２８－Ｗ８と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができ、表Ｅは、代表例（式中、ｎは、出現毎に、独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）を提供する。したがって、Ｒ２８は、相補的化学官能基Ｗ７およびＷ８の反応によって、大環状分子Ｒ２７にコンジュゲートされて、リンカーＬ４を形成することができる。例えば、Ｒ２８－Ｗ８には、タンパク質（例えば、表Ａに開示される代表的な抗体の１つ、またはその抗原結合フラグメント；ＰＳＭＡ結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはそのいずれか１つの結合フラグメント）内の修飾された標的アミノ酸残基が含まれ得る。Ｗ８は、反応性化学官能部分を含み得、その限定しない例は、表Ｅに開示され、Ｗ７は、式ＸＩＶのＬ６を提供するためにＷ８と選択的に反応するように選択することができる。
Figure 2022507718000046
Figure 2022507718000047
Figure 2022507718000048
当業者は、多数の化学的コンジュゲーション戦略が、本技術の標的指向化化合物に容易にアクセスし、それによってタンパク質（例えば、抗体）の曝露したアミノ酸残基は、補欠分子の反応性部分との周知の反応を受けることを認識している。例えば、アミドカップリングは、例として、抗体表面のリジン残基が、末端活性化されたカルボン酸エステルと反応して、安定なアミド結合を生成する、周知の経路である。アミドカップリングは、通常、いくつかのカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰなど）のいずれかによって媒介されるが、これは、他で詳述される（一般に、Ｅｒｉｃ Ｖａｌｅｕｒ＆Ｍａｒｋ Ｂｒａｄｌｅｙ、Ａｍｉｄｅ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ Ｍｙｔｈ ｏｆ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔｓ、３８ ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．ＲＥＶ．６０６（２００９年）を参照のこと）。これらおよび他のアミドカップリング戦略は、Ｔｓｕｃｈｉｋａｍａによって最近の総説で記載されている。（Ｋｙｏｊｉ Ｔｓｕｃｈｉｋａｍａ＆Ｚｈｉｑｉａｎｇ Ａｎ、Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｉｎｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｉｅｓ、９ ＰＲＯＴＥＩＮ ＣＥＬＬ ３３、３６（２０１８年）；また、例えばＡ．Ｃ．Ｌａｚａｒら、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｓｉｚｅ－Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、１９ ＲＡＰＩＤ ＣＯＭＭＵＮ．ＭＡＳＳ ＳＰＥＣＴＲＯＭ．１８０６（２００５年）も参照のこと）。
さらに、当業者は、システインカップリング反応が、タンパク質（例えば、抗体）表面のシステイン残基の曝露したチオール側鎖を介して、チオール反応性末端を有する補欠分子をタンパク質表面にコンジュゲートするのに利用することができることを認識している（一般に、Ｔｓｕｃｈｉｋａｍａ＆Ａｎ、上記、３６～３７頁を参照のこと；また、例えば、Ｐｉｅｒｒｅ Ａｄｕｍｅａｕら、Ｔｈｉｏｌ－Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｒｅａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｔｅ－Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ、２９ ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥ ＣＨＥＭ．１３６４（２０１８年）も参照のこと）。システイン残基が、遊離チオールとして存在するよりも、生理学的条件下で近接のシステイン残基とジスルフィド結合を容易に形成するため、いくつかのシステインカップリング戦略は、ジスルフィドの選択的還元に依存して、より多くの反応性遊離チオールを生成する（同上参照）。当技術分野に知られているシステインカップリング技術には、それだけには限らないが、ｃｙｓアルキル化反応、システイン再架橋反応、および、有機金属パラジウム試薬を用いるｃｙｓアリールカップリングが含まれる（例えば、Ｃ．Ｒ．Ｂｅｈｒｅｎｓら、Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ（ＡＤＣｓ）Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｅｒｃｈａｉｎ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｃｒｏｓｓ－Ｌｉｎｋｉｎｇ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｏｖｅｒ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ＡＤＣｓ、１２ ＭＯＬ．ＰＨＡＲＭ．３９８６（２０１５年）；Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖａら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ、５２６ ＮＡＴＵＲＥ ６８７（２０１５年）を参照のこと；また、Ｔｓｕｃｈｉｋａｍａ、上記、３７頁（集約した例）も参照のこと）。
非天然アミノ酸側鎖を用いるタンパク質コンジュゲーション戦略もまた、当技術分野で周知されている。例えば、「クリック化学反応」は、多様な範囲の反応条件下での速やかな選択的化学変換によって、コンジュゲートされているタンパク質へのアクセスを提供する。クリック化学反応は、水系条件下で、保護されていない官能基の存在にもかかわらず、副産物の形成の少ないペプチドコンジュゲートを得られることで知られている。コンジュゲートされているペプチドの形成におけるクリック反応の重要な限定しない一例は、銅（Ｉ）が触媒するアジド－アルキン１，３－双極子環状付加反応（ＣｕＡＡＣ）である（Ｌｉｙｕａｎ Ｌｉａｎｇ＆Ｄｉｄｉｅｒ Ａｓｔｒｕｃ、Ｔｈｅ Ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）－Ｃａｔａｌｙｓｅｄ Ａｌｋｙｎｅ－Ａｚｉｄｅ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ（ＣｕＡＡＣ）“Ｃｌｉｃｋ”Ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ、２５５ ＣＯＯＲＤ．ＣＨＥＭ．ＲＥＶ．２９３３（２０１１年）を参照のこと；または、例えば、Ｈｅｒｍａｎ Ｓ．Ｇｉｌｌ＆Ｊａｎ Ｍａｒｉｋ、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １８Ｆ－ｌａｂｅｌｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｚｉｄｅ－Ａｌｋｙｎｅ １，３－Ｄｉｐｏｌａｒ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ、６ ＮＡＴＵＲＥ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ １７１８（２０１１年）も参照のこと）。ＣｕＡＡＣクリック反応は、反応速度を向上させるリガンドの存在下で行うことができる。かかるリガンドには、例えば、アミン（例えば、トリス（トリアゾリル）メチルアミン）およびピリジンを含む、多座窒素ドナーが含まれ得る（Ｌｉａｎｇ＆Ａｓｔｒｕｃ、上記、２９３４頁（集約した例）；Ｐ．Ｌ．Ｇｏｌａｓら、３９ ＭＡＣＲＯＭＯＬＥＣＵＬＥＳ ６４５１（２００６年）を参照のこと）。他の広く利用されているクリック反応には、それだけには限らないが、チオール－エン、オキシム、ディールズ－アルダー、マイケル付加、およびピリジルスルフィド反応が含まれる。
銅フリー（Ｃｕフリー）クリック方法もまた、治療および／または診断用の薬剤、例えば、放射線核種（例えば、１８Ｆ）、化学療法剤、染料、造影剤、蛍光標識、化学発光標識、または他の標識の、タンパク質表面への送達のために、当技術分野に知られている。Ｃｕフリークリック方法は、標的分子と補欠分子族との間の安定な共有結合を可能にし得る。Ｃｕフリークリック化学反応は、シクロオクチン（例えば、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ））、ニトロンまたはアジド基などの活性化部分を含む非天然アミノ酸側鎖で修飾されている（例えば、Ｄａｖｉｄ．Ｊ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ １８Ｆ－Ｌａｂｅｌｅｄ Ａｄｎｅｃｔｉｎ ａｓ ａ ＰＥＴ Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ＰＤ－Ｌ１ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、５９ Ｊ．ＮＵＣＬ．ＭＥＤ．５２９（２０１８年）を参照のこと）抗体または抗原結合フラグメントを、アジド、ニトロン、またはシクロオクチン（例えば、ＤＢＣＯ）などの対応するまたは相補的な反応部分を提示する補欠分子族と反応させるステップを含み得る。例えば、標的指向化分子が、シクロオクチンを含む場合、補欠分子族は、アジド、ニトロン、または類似の反応部分を含み得る。標的指向化分子が、アジド、またはニトロンを含む場合、補欠分子族は、相補的なシクロオクチン、アルキン、または類似の反応部分を提示することができる。Ｃｕフリークリック反応は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の存在下、水溶液中、室温で行うことができる。補欠分子族は、（例えば、１８Ｆで）放射能標識することができる、または任意の別の治療および／もしくは診断用の薬剤（例えば、キレート剤）にコンジュゲートされ得る（同上、５３１頁参照）。
本技術の本明細書中の任意の実施形態および態様の化合物は、三連の化合物であり得る。しかしながら、かかる三連の化合物は、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＩを含む組成物に限定されない。したがって、一態様では、三連の化合物は、血清アルブミンについての比較的低いが、依然として特異的な親和性を有する第１ドメイン（例えば、０．５～５０×１０－６Ｍ）、例えば本明細書に記載したものだけに限らないが、キレート部分を含む第２ドメイン、および、腫瘍抗原についての親和性が比較的高い腫瘍標的指向化部分（ＴＴＴ）を含む第３ドメイン（例えば、０．５～５０×１０－９Ｍ）を含むものが提供される。次の模範的なペプチド受容体、酵素、細胞接着分子、腫瘍関連抗原、成長因子受容体、および分化抗原のクラスターは、ＴＴＴドメイン：ソマトスタチンペプチド受容体－２（ＳＳＴＲ２）、ガストリン放出ペプチド受容体、セプラーゼ（ＦＡＰ－α）、インクレチン受容体、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体、ＶＩＰ－１、ＮＰＹ、葉酸受容体、ＬＨＲＨ、およびαｖβ３、過剰発現しているペプチド受容体、ニューロン輸送体（例えば、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ））、または他の腫瘍関連タンパク質、例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ－２、ＶＧＦＲ、ＭＵＣ－１、ＣＥＡ、ＭＵＣ－４、ＥＤ２、ＴＦ－抗原、内皮特異的マーカー、ニューロペプチドＹ、ｕＰＡＲ、ＴＡＧ－７２、ＣＣＫ類似体、ＶＩＰ、ボンベシン、ＶＥＧＦＲ、腫瘍特異細胞表面タンパク質、ＧＬＰ－１、ＣＸＣＲ４、ヘプシン、ＴＭＰＲＳＳ２、カスパーゼ、Ａｌｐｈａ Ｖ ｂｅｔａ ６、ｃＭＥＴを構築するのに有用な標的である。他のかかる標的は、当業者に明らかであり、これらと結合する化合物は、ＴＴＴに組み込まれて、三連の放射線治療用化合物を生成することができる。
次の式Ｌ～ＬＩＶは、本技術の三連の化合物用の模範的な一般構造を提供する。
Figure 2022507718000049
［式中、ＴＴＴは、出現毎に、独立に、ソマトスタチンペプチド受容体－２（ＳＳＴＲ２）、ガストリン放出ペプチド受容体、セプラーゼ（ＦＡＰ－α）、インクレチン受容体、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体、ＶＩＰ－１、ＮＰＹ、葉酸受容体、ＬＨＲＨ、αｖβ３、過剰発現しているペプチド受容体、ニューロン輸送体（例えば、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ））、腫瘍関連タンパク質（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ－２、ＶＧＦＲ、ＭＵＣ－１、ＣＥＡ、ＭＵＣ－４、ＥＤ２、ＴＦ－抗原、内皮特異的マーカー、ニューロペプチドＹ、ｕＰＡＲ、ＴＡＧ－７２、ＣＣＫ類似体、ＶＩＰ、ボンベシン、ＶＥＧＦＲ、腫瘍特異細胞表面タンパク質、ＧＬＰ－１、ＣＸＣＲ４、ヘプシン、ＴＭＰＲＳＳ２、カスパーゼ、Ａｌｐｈａ Ｖ ｂｅｔａ ６、ｃＭＥＴ、もしくはそのいずれか２つ以上の組合せ）についての受容体、またはそのいずれか２つ以上の組合せについての結合ドメインであり、
Ｘ５０１は、出現毎に、独立に、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｌ５０１は、出現毎に、独立に、存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－Ｃ１～Ｃ１２アルキレン－、－Ｃ１～Ｃ１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ１～Ｃ１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－アリーレン－、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒｒ－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒｒｒ－ＣＨ２ＣＨ２－、アミノ酸、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個のアミノ酸のペプチド、またはそのいずれか２つ以上の組合せ（式中、ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、ｒｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、ｒｒｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である）（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはアリールである）であり；
Ｒａｄは、出現毎に、独立に、放射線核種を含み、場合によっては、放射線核種をさらに含むことができる部分であり；
Ｌ５０２は、出現毎に、独立に、存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓｓ－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓｓｓ－ＣＨ２ＣＨ２－、アミノ酸、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－（ＣＨ２）４－ＮＨ－、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個のアミノ酸のペプチド、またはそのいずれか２つ以上の組合せ（式中、ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９であり、ｓｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９であり、およびｓｓｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９である）であり；
Ａｌｂは、出現毎に、独立に、アルブミン結合部分であり；
ｐは、出現毎に、独立に、０、１、２、または３であり；
ｑは、出現毎に、独立に、１または２である］。
本明細書中に開示される任意の実施形態では、放射線核種は、１７７Ｌｕ３＋、１７５Ｌｕ３＋、４５Ｓｃ３＋、６６Ｇａ３＋、６７Ｇａ３＋、６８Ｇａ３＋、６９Ｇａ３＋、７１Ｇａ３＋、８９Ｙ３＋、８６Ｙ３＋、８９Ｚｒ４＋、９０Ｙ３＋、９９ｍＴｃ＋１、１１１Ｉｎ３＋、１１３Ｉｎ３＋、１１５Ｉｎ３＋、１３９Ｌａ３＋、１３６Ｃｅ３＋、１３８Ｃｅ３＋、１４０Ｃｅ３＋、１４２Ｃｅ３＋、１５１Ｅｕ３＋、１５３Ｅｕ３＋、１５２Ｄｙ３＋、１４９Ｔｂ３＋、１５９Ｔｂ３＋、１５４Ｇｄ３＋、１５５Ｇｄ３＋、１５６Ｇｄ３＋、１５７Ｇｄ３＋、１５８Ｇｄ３＋、１６０Ｇｄ３＋、１８８Ｒｅ＋１、１８６Ｒｅ＋１、２１３Ｂｉ３＋、２１１Ａｔ＋、２１７Ａｔ＋、２２７Ｔｈ４＋、２２６Ｔｈ４＋、２２５Ａｃ３＋、２３３Ｒａ２＋、１５２Ｄｙ３＋、２１３Ｂｉ３＋、２１２Ｂｉ３＋、２１１Ｂｉ３＋、２１２Ｐｂ２＋、２１２Ｐｂ４＋、２５５Ｆｍ３＋、またはウラン－２３０であり得る。例えば、放射線核種は、任意のα線放出放射線核種、例えば、２１３Ｂｉ３＋、２１１Ａｔ＋、２２５Ａｃ３＋、１５２Ｄｙ３＋、２１２Ｂｉ３＋、２１１Ｂｉ３＋、２１７Ａｔ＋、２２７Ｔｈ４＋、２２６Ｔｈ４＋、２３３Ｒａ２＋、２１２Ｐｂ２＋、または２１２Ｐｂ４＋であり得る。
本明細書中に開示される任意の実施形態では、式Ｌ～ＬＩＶの三連の化合物が、式ＬＶ～ＬＩＸのものであるということがあり得る。
Figure 2022507718000050
Figure 2022507718000051

［式中、Ｌ５０３は、出現毎に、独立に、存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ１２アルキレン－、－Ｃ１～Ｃ１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ１２アルキレン－ＮＲ１０－、－アリーレン－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚ－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚｚ－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚｚｚ－ＣＨ２ＣＨ２－、アミノ酸、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）－（ＣＨ２）４－ＮＨ－、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個のアミノ酸のペプチド、またはそのいずれか２つ以上の組合せ（式中、ｚは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９であり、ｚｚは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９であり、およびｚｚｚは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９である）であり；
ＣＨＥＬは、出現毎に、独立に、場合によっては、キレートされた放射線核種を含む、共有結合されているキレーターである］。
アルブミン結合部分は、対象における化合物の血漿クリアランスの速度を調節し、それによって循環時間を長くし、細胞毒素含有ドメインの細胞毒性作用、ならびに／または、抗原を発現し得る正常な臓器および組織の代わりに血漿空間における画像化剤含有ドメインの撮像能力をコンパートメント化する役割を担う。理論に拘束されることなく、構造のこの成分は、アルブミンおよび／または細胞要素などの血清タンパク質と可逆的に相互作用すると考えられる。血漿または血液の細胞成分についての本アルブミン結合部分の親和性は、対象の血液プールにおいて化合物の滞留時間に影響を与えるように構成することができる。本明細書中の任意の実施形態では、アルブミン結合部分は、血漿の場合、アルブミンと可逆的または不可逆的に結合するように構成することができる。本明細書中の任意の実施形態では、アルブミン結合部分は、ヒト血清アルブミンとの化合物の結合親和性が、約５μＭ～約１５μＭであるように選択することができる。
例として、本明細書中の任意の実施形態のアルブミン結合部分には、単鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、ミリスチン酸、置換もしくは非置換のインドール－２－カルボン酸、置換もしくは非置換の４－オキソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）酪酸、置換もしくは非置換のナフタレンアシルスルホンアミド、置換もしくは非置換のジフェニルシクロヘキサノールホスファートエステル、置換もしくは非置換の２－（４－ヨードフェニル）酢酸、置換もしくは非置換の３－（４－ヨードフェニル）プロピオン酸、または置換もしくは非置換の４－（４－ヨードフェニル）酪酸が含まれ得る。本明細書中の任意の実施形態に含まれ得るアルブミン結合部分のいくつかの代表例には、次：
Figure 2022507718000052
の１つまたは複数が含まれる。
本明細書中の任意の実施形態では、三連の化合物は、
Figure 2022507718000053
［式中、Ｙ５０１、Ｙ５０２、Ｙ５０３、Ｙ５０４、およびＹ５０５は、独立に、Ｈ、ハロ、またはアルキルであり、Ｘ５０３、Ｘ５０４、Ｘ５０５、およびＸ５０６は、それぞれ独立に、ＯまたはＳであり、ａａは、出現毎に、独立に、０、１、または２であり、ｂｂは、出現毎に、独立に、０または１であり、ｃｃは、出現毎に、独立に、０または１であり、ｄｄは、出現毎に、独立に、０、１、２、３、または４である］であるアルブミン結合部分を含み得る。本明細書中の任意の実施形態では、ｂｂおよびｃｃが、同じ値になり得ないということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、Ｙ５０３が、Ｉであり、Ｙ５０１、Ｙ５０２、Ｙ５０３、Ｙ５０４、およびＹ５０５の各々が、それぞれ独立に、Ｈであるということがあり得る。
本技術の任意の実施形態に有用な代表的なキレーターには、それだけには限らないが、次の群：
１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、
１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）、
ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（２Ｂ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳとしても知られる）、
ＰＩＰ－ＤＯＴＡ、
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、
ＰＩＰ－ＤＴＰＡ、
ＡＺＥＰ－ＤＴＰＡ、
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、
トリエチレンテトラアミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’－ヘキサ－酢酸（ＴＴＨＡ）、
７－［２－（ビス－カルボキシメチルアミノ）－エチル］－４，１０－ビス－カルボキシメチル－１，４，７，１０－テトラアザ－シクロドデカ－１－イル－酢酸（ＤＥＰＡ）、
２，２’，２’’－（１０－（２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－５－（４－イソチオシアナトフェニル）ペンチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸（３ｐ－Ｃ－ＤＥＰＡ－ＮＣＳ）、
ＮＥＴＡ、
｛４－カルボキシメチル－７－［２－（カルボキシメチルアミノ）－エチル］－ペルヒドロ－１，４，７－トリアゾニン－１－イル｝－酢酸（ＮＰＴＡ）、
ジアセチルピリジンビス（ベンゾイルヒドラゾン）、
１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロオクタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’，Ｎ’’’’’－六酢酸（ＨＥＨＡ）、
８配位性テレフタルアミドリガンド、
シデロホア、
２，２’－（４－（２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－５－（４－イソチオシアナトフェニル）ペンチル）－１０－（２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）エチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）二酢酸、
Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ）、
６－（（１６－（（６－カルボキシピリジン－２－イル）メチル）－１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７－イル）メチル）－４－イソチオシアナトピコリン酸（ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ）、
１，４，７，１０－テトラアザ－１，４，７，１０－テトラ（２－カルバモイル（ｃａｒｂａｍｏｎｙｌ）メチル）シクロドデカン（ＴＣＭＣ）、
Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザ－１，４，７，１０－テトラ（２－カルバモイルメチル）シクロドデカン（Ｓ－ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＴＣＭＣ）、
Ｒ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザ－１，４，７，１０－テトラ（２－カルバモイルメチル）シクロドデカン（Ｒ－ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＴＣＭＣ）、および
３，９－カルボキシメチル－６－（２－メトキシ－５－イソチオシアナトフェニル）カルボキシメチル－３，６，９，１５－テトラアザビシクロ－［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン
の共有結合されている置換または非置換のキレーターが含まれる。
模範的なこの群のいくつかの要素は、次に例示される。
Figure 2022507718000054
Figure 2022507718000055
「共有結合されている」キレーターが、キレーター（例えば、上に記載されたもの）を意味し、その中に含有される水素原子への１つまたは複数の結合が、Ｒａｄおよび／もしくはＣＨＥＬ部分の残りの原子、Ｌ５０１、ならびに／もしくはＬ５０２への単結合によって置き換えられている、または、２つの原子間のπ結合が、２つ原子の１つから、Ｒａｄおよび／もしくはＣＨＥＬ部分の残りの原子、Ｌ５０１、ならびに／もしくはＬ５０２への単結合によって置き換えられており、２つの原子のもう１つが、例えば水素への新たな結合を含む（例えば、共有結合されているキレーターを提供する、キレーター内の－ＮＣＳ基の反応）ことは理解されるべきである。
本明細書中に開示される任意の実施形態では、三連の化合物のＣＨＥＬが、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＩの化合物において示す通りのキレーターであるということがあり得る。例えば、三連の化合物は、式ＩＩ（式中、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８は、それぞれ独立に、
Figure 2022507718000056
Figure 2022507718000057

である）の標的指向化化合物であり得る。
本明細書中に開示される任意の実施形態では、ＴＴＴは、
Figure 2022507718000058
［式中、Ｗ５０１は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｗｗ－、または－（ＣＨ２）ｏｏ－ＮＨ２－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍｍは、０または１であり；
ｗｗは、１または２であり；
ｏｏは、１または２であり；
Ｐ５０１、Ｐ５０２、およびＰ５０３は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、ベンジル、４－メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ－ブチルである］であり得る。
本明細書中の任意の実施形態では、Ｐ５０１、Ｐ５０２、およびＰ５０３の各々が、Ｈであるということがあり得る。
本技術の三連の化合物は、３つのドメイン：例えば、キレーターを含むドメイン、アルブミン結合基を含むドメイン、または腫瘍標的指向化部分を含むドメインのいずれかの変形を含む。次は、模範的である。
ＲＰＳ－０９２。
Figure 2022507718000059
本明細書中に開示される任意の実施形態では、ＲＰＳ－９２は、場合によっては、２１３Ｂｉ３＋、２１１Ａｔ＋、２２５Ａｃ３＋、１５２Ｄｙ３＋、２１２Ｂｉ３＋、２１１Ｂｉ３＋、２１７Ａｔ＋、２２７Ｔｈ４＋、２２６Ｔｈ４＋、２３３Ｒａ２＋、２１２Ｐｂ２＋、または２１２Ｐｂ４＋をキレート化し得る。
ＮＴＩ－０９３は、ＮＴＩ－０６３の類似体であり、ＴＣＭＣは、キレーターとして用いられる。
Figure 2022507718000060
本明細書中に開示される任意の実施形態では、ＮＴＩ－９３は、場合によっては、２１２Ｐｂ２＋または２１２Ｐｂ４＋をキレート化し得る。
ＮＴＩ－０９４は、ＮＴＩ－０７２の類似体であり、ＴＣＭＣは、キレーターとして用いられる。
Figure 2022507718000061
本明細書中に開示される任意の実施形態では、ＮＴＩ－９４は、場合によっては、２１２Ｐｂ２＋または２１２Ｐｂ４＋をキレート化し得る。
次は、アルブミン結合ドメインの修正を加えた、ＮＴＩ－０６３のブロモ類似体である。
Figure 2022507718000062
次は、アルブミン結合ドメインの修正を加えた、ＮＴＩ－０６３のクロロ類似体である。
Figure 2022507718000063
ＮＴＩ－３０９は、腫瘍標的指向化ドメインを修飾して、セプラーゼ（繊維芽細胞活性化タンパク質／ＦＡＰ）を標的化する。
Figure 2022507718000064
ＮＴＩ－３０９化合物は、キレーターとしてＴＣＭＣを含むことができる。
Figure 2022507718000065
本明細書中に開示される任意の実施形態では、ＮＴＩ－３０９は、場合によっては、２１２Ｐｂ２＋または２１２Ｐｂ４＋をキレート化し得る。
次は、ＮＴＩ－３０９のボロン酸類似体である。
Figure 2022507718000066
次は、キレーターとしてＴＣＭＣを用いた、ＮＴＩ－３０９のボロン酸類似体である。
Figure 2022507718000067
本明細書中に開示される任意の実施形態では、本類似体は、場合によっては、２１２Ｐｂ２＋または２１２Ｐｂ４＋をキレート化し得る。
さらに特定の例として、ＲＰＳ－０７２の誘導体（それ自身ＰＳＭＡを標的化する）は、構築することができ、ＴＴＴは、ランレオチドの誘導体を用いるＳＳＴＲ２受容体についての親和性を有し、本化合物（Ａ）は、３５３７．９３の分子量、およびＣ１６５Ｈ２３５ＩＮ２８Ｏ４４Ｓ３の式を有する。同様に、ＧＲＰ／ボンベシン受容体を標的化するＲＰＳ－０７２の誘導体を調製することができ、本化合物（Ｂ）は、３５３７．９３の分子量、およびＣ１６７Ｈ２４８ＩＮ３１Ｏ４４Ｓの式を有する。
Figure 2022507718000068
Figure 2022507718000069
本技術はまた、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩの化合物、本明細書中に開示される本技術の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドのいずれか１つの実施形態のうちの１つのいずれか、または、本明細書中に開示される三連の化合物、および薬学的に許容される担体または１種もしくは複数の添加剤または充てん剤（別段の指定がない限り、集合的に、「薬学的に許容される担体」と称する）の実施形態のいずれか１つを含む組成物（例えば、医薬組成物）および医薬品を提供する。組成物は、本明細書に記載した方法および治療において用いることができる。医薬組成物は、がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための本技術の化合物の任意の実施形態の有効量、または、がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための本技術の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドの任意の実施形態の有効量、または、がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための本技術の三連の化合物の任意の実施形態の有効量を含むことができる。一態様では、対象を治療する方法であって、本技術の標的指向化化合物を対象に投与するステップ、または、本技術の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチドを対象に投与するステップを含む方法が提供される。本明細書中に開示される任意の実施形態では、対象が、がん、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の問題を有するということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、投与するステップが、がん、および／もしくは化合物のＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための本技術の化合物の任意の実施形態の有効量、または、がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための本技術の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドの任意の実施形態の有効量、または、がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための本技術の三連の化合物の任意の実施形態の有効量を投与するステップを含むということがあり得る。対象は、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、もしくはそのいずれか２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織、および／またはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織の問題を有し得る。本明細書中に開示される任意の実施形態の哺乳動物組織は、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍、肺の小細胞癌、胃がん、膵がん、神経芽腫、および転移性がんの１つまたは複数を含むことができる。本明細書中に開示される任意の実施形態では、対象は、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頚部癌、外陰部癌、子宮内膜癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺がんの１つまたは複数の問題を有し得る。本明細書中に開示される任意の実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）および／または医薬品は、非経口投与用に配合することができる。本明細書中に開示される任意の実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）および／または医薬品は、静脈内投与用に配合することができる。本明細書中に開示される任意の実施形態では、方法の投与ステップは、非経口投与を含むことができる。本明細書中に開示される任意の実施形態では、方法の投与ステップは、静脈内投与を含むことができる。
上記実施形態のうちのいずれかにおいて、有効量は、対象に対して決定することができる。「有効量」とは、所望の効果をもたらすために要する化合物または組成物の量を意味する。有効量の限定しない一例としては、それだけには限らないが、例えば、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頚部癌、外陰部癌、子宮内膜癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺がんの１つまたは複数の治療を含めた、治療（医薬用）用途のための許容される毒性レベルおよびバイオアベイラビリティレベルをもたらす量または用量を含む。有効量の別の例としては、例えば、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頚部癌、外陰部癌、子宮内膜癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺がんの１つまたは複数に伴う症状の軽減、例えば、前立腺がん、乳がん、または膀胱がんの増殖および／または転移の軽減が可能である量または用量を含む。有効量は、組成物のグラム当たりの化合物約０．０１μｇ～約１ｍｇ、好ましくは、組成物のグラム当たりの化合物約０．１μｇ～約５００μｇとなり得る。本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」は、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類などである。通常、対象は、ヒトであり、好ましくは、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頚部癌、外陰部癌、子宮内膜癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん（例えば、結腸腺癌）、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺がんの１つまたは複数の問題を有するまたは問題を有する疑いがあるヒトである。用語「対象」および「患者」は、同義的に用いることができる。
本明細書に記載した本技術の実施形態のいずれかにおいて、医薬組成物は、単位剤形で包装することができる。単位剤形は、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頚部癌、外陰部癌、子宮内膜癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん（例えば、結腸腺癌）、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺がんの１つまたは複数を治療する上で有効である。一般に、本技術の化合物を含めた単位剤形は、患者への考慮に応じて変わる。かかる考慮には、例えば、年齢、プロトコール、状態、性別、疾患の程度、禁忌、併用療法などが含まれる。これらの考慮に基づいた模範的な単位剤形はまた、当技術分野で熟練した医師により、調整されても修正されてもよい。例えば、本技術の化合物を含む患者のための単位剤形は、１×１０－４ｇ／ｋｇ～１ｇ／ｋｇ、好ましくは、１×１０－３ｇ／ｋｇ～１．０ｇ／ｋｇまで変わり得る。本技術の化合物の用量はまた、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇまで変わり得る。適当な単位剤形には、それだけには限らないが、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤．坐剤．パッチ．鼻内スプレー、注射剤、植込み型徐放性配合物、粘膜付着性（ｒｎｕｃｏａｄｈｅｒｅｎｔ）フィルム、局所ワニス、脂質複合体などが含まれる。
医薬組成物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩの化合物の１種もしくは複数、または本技術の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドのいずれか１つ、または、本技術の三連の化合物、薬学的に許容されるその塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、もしくはそれらの溶媒和物の任意の実施形態を、薬学的に許容される担体、添加剤、結合剤、賦形剤などと混合することによって調製して、がん、および／またはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織に伴う障害を予防するおよび治療することができる。本明細書に記載した化合物および組成物を用いて、例えば、前立腺がん、乳がん、または膀胱がんを治療する配合物および医薬品を調製することができる。かかる組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、坐剤、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁液または溶液の形態となり得る。本組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、経鼻、経膣投与により、または植込み型リザーバーによって、様々な投与経路のために配合することができる。非経口投与または全身投与には、それだけに限らないが、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉内注射が含まれる。次の用量形態は、例として示され、本発明の技術（ｉｎｓｔａｎｔ ｐｒｅｓｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を限定するものと解釈すべきでない。
経口、口腔、および舌下投与の場合、散剤、懸濁液、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、およびカプレットは、固体用量形態として許容される。これらは、例えば、本発明の技術の１種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは互変異性体を、少なくとも１種の添加物、例えば、デンプンまたは他の添加物と混合することにより、調製することができる。適当な添加物は、スクロース、ラクトース、セルロース糖（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｕｇａｒ）、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギナート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーまたはグリセリドである。場合によっては、経口剤形は、投与において補助される他の成分、例えば、不活性賦形剤、または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、または保存剤、例えば、パラベンもしくはソルビン酸、または抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステイン、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、矯味剤または付香剤を含有することができる。錠剤および丸剤は、当技術分野で公知の適当なコーティング材料でさらに処理することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、および溶液の形態となり得、これは、不活性賦形剤、例えば、水などを含有することができる。医薬配合物および医薬品は、無菌液体、例えば、それだけには限らないが、油、水、アルコール、およびこれらの組合せを用いて、液体懸濁液または溶液として調製することができる。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤は、経口もしくは非経口投与用に加えることができる。
上記で述べた通り、懸濁液は、油を含むことができる。かかる油には、それだけには限らないが、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれる。懸濁液製剤はまた、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含有することもできる。懸濁液配合物は、アルコール、例えば、それだけには限らないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールを含むことができる。エーテル、例えば、それだけには限らないが、ポリ（エチレングリコール）、石油炭化水素、例えば、鉱油およびペトロラタム；および水はまた、懸濁液配合物において用いることもできる。
注射用剤形には、一般に、水性懸濁液または油性懸濁液が含まれ、これは、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製することができる。注射用形態は、溶液相となっても懸濁液の形態となってもよく、溶媒または賦形剤で調製される。許容される溶媒またはビヒクルには、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｑｕｅｏｕｓ ｓａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が含まれる。あるいは、無菌の油は、溶媒または懸濁化剤として使用することができる。通常、油または脂肪酸は、天然もしくは合成油、脂肪酸、モノ－、ジ－もしくはトリ－グリセリドを含めて、不揮発性である。
注射の場合、医薬配合物および／または医薬品は、前述した適切な溶液による復元に適した粉末であり得る。これらの例には、それだけには限らないが、凍結乾燥、回転乾燥またはスプレー乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒剤、沈殿物、または微粒子物が含まれる。注射の場合、配合物は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組合せを場合によっては、含有することができる。
本技術の化合物は、鼻または口を通した吸入により肺に投与することができる。吸入用の適当な医薬配合物には、溶液、スプレー、乾燥粉末、または任意の適切な溶媒を含有するエアゾール剤、場合によっては、他の化合物、例えば、それだけには限らないが、安定剤、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組合せが含まれる。担体および安定剤は、特定の化合物の所要量によって変わるが、通常、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝剤、塩、糖類または糖アルコールを含む。水性および非水性（例えば、フッ化炭素噴射剤の形態の）エアゾール剤は、吸入により、本技術の化合物の送達のために通常用いられる。
前述のこれらの代表的な剤形の他に、薬学的に許容される添加剤および担体は、当業者に周知であり、したがって、本発明の技術に含まれる。かかる添加剤および担体は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１年）中に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。本組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他の被包された形態を含むことができる。
特定の用量は、対象の、疾患の状態、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事、投与間隔、投与経路、排泄率、ならびに薬物の組合せに応じて、調整することができる。有効量を含有する上記剤形のうちのいずれかは、ルーチン的な実験の範囲内で十分であり、したがって、本発明の技術の範囲内で十分である。
様々なアッセイおよびモデル系は、本技術による治療の治療効果を決定するために、容易に使用することができる。
示された状態の場合、試験対象は、プラセボによって治療されたまたは他の適当な対照対象と比較して、対象における障害によって引き起こされたまたはそれに伴う１種もしくは複数の症状（複数可）の１０％、２０％、３０％、５０％またはそれ以上の減少、７５～９０％まで、または９５％もしくはそれ以上の減少を示す。
他の態様では、本技術は、式（ＩＩ）による標的指向化組成物の有効量を、がんを有する対象に投与することにより、がんを治療する方法を提供する。がん細胞標的指向化剤が、広範囲のがんのいずれかを標的にするために選択することができるため、治療について本明細書中で考慮されるがんは、限定されない。がんは、本質的にがんの任意のタイプであり得る。例えば、抗体またはペプチドベクターは、広範囲のがんのいずれかを標的にするために生成することができる。本明細書に記載した標的指向化組成物は、通常、血流への注射により投与されるが、投与の他のモード、例えば、経口もしくは局所投与などもまた、考慮される。いくつかの実施形態では、標的指向化組成物は、局所的に、標的細胞が存在する部位において、すなわち、ある特定の組織、臓器、または体液（例えば、血液、脳脊髄液など）中に投与することができる。血流を通して標的に送り込むことができる任意のがんは、本明細書中で特に考慮される。がん細胞を含む適用可能な身体の部位のいくつかの例には、乳房、肺、胃、腸、前立腺、卵巣、子宮頚部、膵臓、腎臓、肝臓、皮膚、リンパ、骨、膀胱、子宮、結腸、直腸、および脳が含まれる。がんはまた、１種もしくは複数の癌、肉腫、リンパ腫、芽細胞腫、または奇形腫（胚細胞腫瘍）の存在を含めることもできる。がんはまた、白血病の形態であり得る。いくつかの実施形態では、がんは、三種陰性乳がんである。
当技術分野で周知の通り、有効成分（複数可）の用量は、一般に、治療対象となる障害または状態、障害または状態の程度、投与の方法、患者のサイズ、および潜在的な副作用に依存する。異なる実施形態では、これらのおよび他の因子に応じて、標的指向化組成物の適当な用量は、正確に、少なくとも、例えば、少なくとも１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、もしくは１５００ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、もしくは１５００ｍｇを超える、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、もしくは１５００ｍｇまでもしくはそれ未満、または前述の模範的な用量のうちのいずれかによって制限された範囲内の用量であり得る。さらに、本組成物は、任意の適当なスケジュール、例えば、１日１回、２回もしくは３回または１、２、３、４、もしくは５日、または１、２、３、もしくは４週間、または１、２、３、４、５、もしくは６カ月間の全治療期間の隔日により、またはその間の時間枠内で、示された量で投与することができる。あるいは、またはさらに、本組成物は、障害または状態の所望の変化が実現するまで、または予防効果が提供されることが考えられるとき、投与することができる。
本明細書中の例は、本技術の利益を例示するためにおよび本技術の化合物またはそれらの塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、もしくは互変異性型を調製するまたはそれらを用いることにより、当技術分野の当業者をさらに補助するために提供される。本明細書中の例はまた、本技術の好ましい態様をより十分に例示するために示される。これらの例は、添付した特許請求の範囲により定義される通り、本技術の範囲を限定するものと解釈すべきではない。これらの例は、前述の本技術の任意の変形法、態様または実施形態を含むことができるまたはそれらに組み込むことができる。前述の変形法、態様または実施形態はまた、さらに、本技術の任意のもしくはすべての他の変形法、態様または実施形態の変形法を含むことができるまたはそれらに組み込むことができる。
模範的な合成手順および特徴付け
材料および器具使用。すべての溶媒および試薬を、別段示されない限り、市販品から購入し、投与するときさらに精製せずに使用した。「乾燥」と示された溶媒は、３Å分子ふるいにかけて貯蔵後得られた。金属塩を、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）から購入し、最も高純度のものを入手し；Ｌｕ（ＣｌＯ４）３は、Ｌｕ１５．１ｗｔ％を含有する水溶液として提供された。２官能性リガンドｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡを、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ（Ｐｌａｎｏ、ＴＸ）から購入した。ＮＭｅ４ＯＨを、Ｈ２Ｏ中の２５ｗｔ％溶液（微量金属ベースで、Ｂｅａｎｔｏｗｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＨ）として購入した。塩酸（ＢＤＨ Ａｒｉｓｔａｒ Ｐｌｕｓ、ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）および硝酸（Ｏｐｔｉｍａ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）は、微量金属グレードのものであった。２２５Ａｃ－錯体チャレンジアッセイのために用いたＣｈｅｌｅｘ １００（ナトリウム形態、５０～１００メッシュ）およびヒト血清を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。脱イオン水（≧１８ＭΩｃｍ）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｄｉｒｅｃｔ－Ｑ（登録商標）３ＵＶまたはＥｌｇａ Ｐｕｒｅｌａｂ Ｆｌｅｘ ２水精製系を用いて、現場で調製した。
反応を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、Ｗｈａｔｍａｎ ＵＶ２５４アルミニウム裏付シリカゲル）によってモニターした。化合物の分析および精製のために用いられるＨＰＬＣ系は、ＣＢＭ－２０Ａ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｂｕｓ ｍｏｄｕｌｅ、ＬＣ－２０ＡＰ（分取用）またはＬＣ－２０ＡＴ（分析用）ポンプ、および２７０ｎｍでのＳＰＤ－２０ＡＶ ＵＶ／Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（株式会社島津製作所、日本）からなる。分析用クロマトグラフィーを、別段示されない限り、流速１．０ｍＬ／分で、Ｕｌｔｒａ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｃ１８カラム、１００Å、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（Ｒｅｓｔｅｋ、Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ、ＰＡ）を用いて行った。精製を、別段示されない限り、流速１４ｍＬ／分でＥｐｉｃ Ｐｏｌａｒ分取用カラム、１２０Å、１０μｍ、２５ｃｍ×２０ｍｍ（ＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｗｅｓｔ Ｂｅｒｌｉｎ、ＮＪ）を用いて行った。勾配ＨＰＬＣ法を、Ｈ２Ｏ（Ａ）およびＭｅＯＨ（Ｂ）またはＡＣＮ（Ｃ）を含有する二成分系移動相（ｂｉｎａｒｙ ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ）を用いて使用した。ＨＰＬＣ方法Ａ：１０％Ｂ（０～５分）、１０～１００％Ｂ（５～２５分）。方法Ｂ：１０％Ｃ（０～５分）、１０～１００％Ｃ（５～２５分）。方法Ｃ：１０％Ｃ（０～５分）、１０～１００％Ｃ（５～４０分）。方法Ｄ：１０％Ｃ（０～５分）、１０～１００％Ｃ（５～２０分）。溶媒系は、０．２％ＴＦＡを用いた方法Ｃを除いて、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有した。ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚ分光計、または広帯域Ｐｒｏｄｉｇｙ ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ分光計において、周囲温度で記録した。化学シフトを、ｐｐｍで報告する。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ内部標準（０ｐｐｍ）、残りの溶媒ピーク、またはアセトニトリル内部標準（Ｄ２Ｏスペクトルにおいて２．０６ｐｐｍ）を参照した。１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、モノフルオロベンゼン内部標準（－１１３．１５ｐｐｍ）を参照した。報告された１Ｈスペクトルにおけるプロトン共鳴の分裂は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｔ＝三重の二重線、ｔｄ＝二重の三重線、およびｂｒ＝広幅と定義される。ＩＲ分光測定を、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３７０ ＤＴＧＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて、サンプルのＫＢｒペレットで行った。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）において正ＥＳＩモードで記録した。ＵＶ／可視スペクトルを、別段示されない限り、１－ｃｍクォーツ製キュベットを用いてＣａｒｙ ８４５４ ＵＶ－Ｖｉｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）上で記録した。元素分析（ＥＡ）を、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ、Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）により行った。
Ｍａｃｒｏｐａ錯体、Ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ、およびＭａｃｒｏｐａ－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ３の合成および特徴付け。Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ）［１０２，１０３］を、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入したまたは文献プロトコール［１０４］によって合成された１，７，１０，１６－テトラオキサ－４，１３－ジアザシクロオクタデカン（７）を用いて調製した。ケリダム酸一水和物（１）を、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）から購入した。ジメチル４－クロロピリジン－２，６－ジカルボキシラート（２）、［１０５］ジメチル４－アジドピリジン－２，６－ジカルボキシラート（３）、［１０６］および６－クロロメチルピリジン－２－カルボン酸メチルエステル（８）、［１０２］を、示された文献プロトコールによって調製した。
［Ｌａ（ｍａｃｒｏｐａ）］２＋の調製。
Figure 2022507718000070
Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ（０．０２３３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（０．６ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。ｐａｌｅ－ｇｏｌｄ溶液を、２５分間還流下で加熱した後、Ｌａ（ＣｌＯ４）３・６Ｈ２Ｏ（０．０２０９ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。沈殿物が直ちに形成された。このクリーム色の懸濁液を、さらに１．５ｈ還流下で撹拌し、冷却し遠心した。上澄みを除去し、ペレットを、２－プロパノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、次いで、ろ紙で風乾して、２－プロパノール０．６４当量を含有する淡黄褐色の固形物（０．０１７７ｇ）として表題錯体を得た。1H NMR (500 MHz, D2O, pD ≒ 9) δ= 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.44 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.75 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 14.0 Hz, 2H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, D2O, pD ≒ 9) δ= 172.62, 158.70, 150.19, 140.94, 126.89, 122.32, 71.88, 70.12, 69.20, 68.05, 60.14, 56.08, 54.01. EA実測値: C, 35.16; H, 4.73; N, 5.91. C26H35LaN4O8・2ClO4・2H2O・0.64iPrOHの計算値: C, 35.53; H, 4.71; N, 5.94. IR (cm-1): 3443, 2913, 1630, 1596, 1461, 1370, 1265, 1083, 948, 839, 770, 678, 617, 513. HPLC tR = 18.104分 (方法A). HRMS (m/z): 669.14289, 335.07519; [C26H34LaN4O8]+および[C26H35LaN4O8]2+の計算値, それぞれ: 669.14346, 335.07537.
［Ｌｕ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋の調製。
Figure 2022507718000071
Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ（０．０７３０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（６１．５μＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。ｐａｌｅ－ｇｏｌｄ溶液を、２５分間還流下で加熱した後、Ｌｕ（ＣｌＯ４）３（０．１３７２ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ Ｌｕ）の２－プロパノール（１．８ｍＬ）水溶液を滴下した。沈殿物が直ちに形成された。還流下でまたはさらに１ｈ撹拌した後、クリーム色の懸濁液を、ＲＴで２０ｈすりつぶし、次いで、遠心した。上澄みを除去し、ペレットを、２－プロパノール（２×２ｍＬ）で洗浄し、次いで、ろ紙で風乾して、残りの２－プロパノールおよびトリエチルアミン塩を含有する淡黄褐色の固形物（０．０６０５ｇ）として表題錯体を得た。1H NMR (600 MHz, D2O, pD ≒ 7-8) δ= 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.56 (td, J = 11.2, 1.7 Hz, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 6H), 4.07 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.38 (td, J = 10.0, 4.7 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.52 (dt, J = 14.8, 4.5 Hz, 2H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, D2O, pD ≒ 7-8) δ= 172.13, 158.67, 148.98, 141.81, 127.38, 122.83, 75.33, 73.12, 71.97, 71.70, 64.65, 57.37, 55.08. IR (cm-1): 3400, 1639, 1396, 1274, 1091, 913, 770, 678, 622. HPLC tR = 安定でない(方法A). HRMS (m/z): 705.17772; [C26H34LuN4O8]+の計算値: 705.17788.
ジメチル４－アミノピリジン－２，６－ジカルボキシラートの調製（４）。
Figure 2022507718000072
ジメチル４－アジドピリジン－２，６－ジカルボキシラート（３、０．９４４５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４１９ｇ）、およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、１８ｍＬ）を、丸底フラスコ中で合わせた。Ｈ２のバルーンでフラスコをパージした後、反応を、Ｈ２雰囲気下で室温で４６ｈ激しく撹拌した。灰色の混合物を、ＤＭＦ（４５０ｍＬ）で希釈し、セライト層でろ過した。０．２２μｍナイロン膜で、その後、ろ過した後、ろ液を、減圧下で６０℃で濃縮し、真空中でさらに乾燥して、淡黄褐色の固形物（０．８２４ｇ、収率９８％）として４を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ= 7.36 (s, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 3.84 (s, 6 H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ= 165.51, 156.24, 148.05, 111.99, 52.29. IR (cm-1): 3409, 3339, 3230, 1726, 1639, 1591, 1443, 1265, 996, 939, 787, 630, 543. HPLC tR = 9.369分 (方法B). HRMS (m/z): 211.07213 [M + H]+; 計算値: 211.07133.
エチル４－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）ピコリナート（５）の調製。
Figure 2022507718000073
４（０．６７７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）還流懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．１７４５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ１ｈ加えて、淡黄色の懸濁液を得た。次いで、反応を、アセトン（３２ｍＬ）で急冷し、減圧下で６０℃で黄褐色の固形物に濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機体を、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で４０℃で濃縮した。真空中でさらに乾燥し、淡黄色の固形物（０．３１０ｇ、収率４９％）として５を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C APT NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ= 165.57, 162.38, 155.68, 147.25, 108.50, 107.01, 63.95, 60.61, 14.24. IR (cm-1): 3439, 3217, 2974, 2917, 1717, 1643, 1600, 1465, 1396, 1378, 1239, 1135, 1022, 974, 865, 783. HPLC tR = 8.461分 (方法B). HRMS (m/z): 197.09288 [M + H]+; 計算値: 197.09207.
エチル４－アミノ－６－（クロロメチル）ピコリナート（６）の調製。
Figure 2022507718000074
塩化チオニル（２．５ｍＬ）および５（０．３０１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で１ｈ撹拌し、次いで、ＲＴで３０分間撹拌した。黄だいだい色の乳剤を、減圧下で４０℃で油性の残留物に濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）で中和し、次いで、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で４０℃で濃縮した。真空中でさらに乾燥し、琥珀色のろう（０．２８７ｇ、収率８０％、残りの酢酸エチルのために補正）として６を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ= 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ= 164.75, 156.42, 156.19, 147.17, 109.79, 109.50, 60.97, 46.47, 14.15. IR (cm-1): 3452, 3322, 3209, 2978, 2922, 1726, 1639, 1604, 1513, 1465, 1378, 1248, 1126, 1026, 983, 861, 783, 752, 700. HPLC tR = 12.364分 (方法B). HRMS (m/z): 215.05903 [M + H]+; 計算値: 215.05818.
メチル６－（（１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７－イル）メチル）ピコリナート（９・２ＴＦＡ・１Ｈ２Ｏ）の調製。
Figure 2022507718000075
７５℃における乾燥ＡＣＮ（１．０７５Ｌ）中の１，７，１０，１６－テトラオキサ－４，１３－ジアザシクロオクタデカン（７、１．９６８８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８３５４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の澄明なおよび無色の溶液を、６（０．９２５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＡＣＮ（１２５ｍＬ）溶液を２時間４０分にわたって滴下した。次いで、フラスコに、冷却器および乾燥チューブを備え付け、わずかに黄色の溶液を、還流下で４２ｈ加熱した。続いて、微細な、白色沈殿物を含有するｄａｒｋ－ｇｏｌｄ溶液を、減圧下で６０℃で琥珀色の油に濃縮した。粗油に、０．１％ＴＦＡ（１０ｍＬ）を含有する１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを加えた。わずかな懸濁液をろ過し、ろ液を、分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で６０℃で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、淡いだいだい色の固形物として９（１．６３５０ｇ、収率５０％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ= 8.75 (br s, 2H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.59 (br s, 8H), 3.50 (br s, 4H), 3.23 (br t, J = 5.1 Hz, 4H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.68, 158.78-157.98 (q, TFA), 151.44, 147.13, 139.01, 128.63, 124.87, 120.08-113.01 (q, TFA), 69.33, 69.00, 65.31, 64.60, 56.43, 53.29, 52.67, 46.32. 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ= -73.84. EA実測値: C, 43.88; H, 5.29; N, 6.28. C20H33N3O6・2CF3COOH・1H2Oの計算値: C, 43.84; H, 5.67; N, 6.39. HPLC tR = 12.372分 (方法B). HRMS (m/z): 412.24568 [M + H]+; 計算値: 412.24421.
エチル４－アミノ－６－（（１６－（（６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７－イル）メチル）ピコリナート（１０）の調製。
Figure 2022507718000076
冷却器および乾燥チューブを備えた丸底フラスコ中に、９（０．４２１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３４００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、および乾燥ＡＣＮ（１０ｍＬ）を加えた。淡黄色の懸濁液を、１５分間にわたって加熱還流し、その後、６（０．１５０８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、残りの酢酸エチルのために補正）を乾燥ＡＣＮ（３．５ｍＬ）中のわずかな懸濁液として加えた。混合物を、還流下で４４ｈ加熱し、次いで、ろ過した。だいだい色のろ液を、減圧下で６０℃でだいだい褐色の油（０．６１２ｇ）まで濃縮し、これを、さらに精製せずに次のステップに用いた。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．３２０２１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃａｌｃ：５９０．３１８４４．
４－アミノ－６－（（１６－（（６－カルボキシピリジン－２－イル）メチル）－１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７－イル）メチル）ピコリン酸（１１・４ＴＦＡ）の調製。
Figure 2022507718000077
化合物１０（０．６１２ｇ）を、６Ｍ ＨＣｌ（７ｍＬ）に溶解し、９０℃で１７ｈ加熱した。わずかな沈殿物を含有するだいだい褐色の溶液を、減圧下で６０℃で淡黄褐色の固形物に濃縮した。この固形物に、０．１％ＴＦＡ（３ｍＬ）を含有する１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを加えた。わずかな懸濁液をろ過し、ろ液を、方法Ａを用いた分取用ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で６０℃で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、オフホワイト色の固形物（０．２９７４ｇ、２ステップにわたって収率４６％）として１１を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ= 8.13-8.08 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (br s), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.57-3.50 (m, 12H), 3.09 (br t, J = 5.2 Hz, 4H). 13C{1H} NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.96, 163.37, 159.47, 158.78-157.98 (q, TFA), 151.93, 151.64, 148.25, 144.68, 139.59, 128.43, 124.96, 120.79-113.68 (q, TFA), 109.40, 108.96, 70.03, 69.89, 67.09, 65.16, 57.28, 55.85, 54.47, 53.81. 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ= -74.03. EA実測値: C, 40.60; H, 4.29; N, 7.04. C26H37N5O8・4CF3COOHの計算値: C, 40.69; H, 4.12; N, 6.98. IR (cm-1): 3387, 3161, 1735, 1670, 1204, 1130, 791, 722. HPLC tR = 11.974分 (方法B); 11.546分 (方法D). HRMS (m/z): 548.26883 [M + H]+; 計算値: 548.27149.
６－（（１６－（（６－カルボキシピリジン－２－イル）メチル）－１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７－イル）メチル）－４－イソチオシアナトピコリン酸（１２、ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ）の調製。
Figure 2022507718000078
１１（０．１５９８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の白色懸濁液を、アセトン（１０ｍＬ）中で還流下で、３０分間加熱した後、ＣＳＣｌ２（ＣＳＣｌ２３０５μＬ、８５％、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）をゆっくりと加えた。得られただいだい色の懸濁液を、還流下で３ｈ加熱し、次いで、３０℃で減圧下で淡いだいだい色の固形物に濃縮した。固形物を、０．２％ＴＦＡ（合計８ｍＬ）を含有する１０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏに少量ずつ溶解し、ろ過し、方法Ｃを用いた分取用ＨＰＬＣにより直ちに精製した。［１０８］純粋な画分を合わせ、ＲＴで減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで、凍結乾燥した。直ちに濃縮することができない画分を、－８０℃で凍結した。イソチオシアナート１２を、白色および淡黄色の固形物（０．０５４７ｇ）の混合物として得、Ｄｒｉｅｒｉｔｅの広口びん中で－８０℃で貯蔵した。公知の濃度のフルオロベンゼンで添加された１２のサンプルの１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲスペクトルからの算出によって、１２が、テトラ－ＴＦＡ塩として単離されたと推定された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.17-8.06 (m, 2H), 8.00 (s w/微細な分裂, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.75 (d w/微細な分裂, J = 7.16 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89-3.79 (m, 8H), 3.62-3.46 (m, 16H). 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ= -74.17. IR (cm-1): 約3500-2800, 2083, 2026, 1735, 1670, 1591, 1448, 1183, 1130, 796, 717. HPLC tR = 15.053分 (方法B); 13.885分 (方法D). HRMS (m/z): 590.22600 [M + H]+; 計算値: 590.22791.
６－（（１６－（（６－カルボキシピリジン－２－イル）メチル）－１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７－イル）メチル）－４－（３－メチルチオウレイド）ピコリン酸（１３、ｍａｃｒｏｐａ－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ３）の調製。
Figure 2022507718000079
化合物１２を、精製ステップが省略されたことを除いて、１１の０．０８７３ｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、前述した通り調製した。代わりに、粗固形物に直接、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２Ｍメチルアミンを加えた。黄褐色がかっただいだい色（ｔａｎ－ｏｒａｎｇｅ）の懸濁液を、ＲＴで２ｈ撹拌し、次いで、ＲＴで減圧下で淡桃色の固形物に濃縮した。固形物を、０．２％ＴＦＡ（２ｍＬ）を含有する１０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、ろ過し、方法Ｃを用いて分取用ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で５０℃で濃縮し、有機溶媒を除去し、次いで、凍結乾燥した。次いで、わずかに粘着性のｄａｒｋ－ｇｏｌｄ固形物を、Ｅｔ２ＯによりＡＣＮから再結晶化した。懸濁液を遠心し、ペレットを、Ｅｔ２Ｏ（２×１．５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、黄褐色の粉末として１３を得た（０．０１６６ｇ、１１から得られた最適化されていない収率２２％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ= 10.56 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.81-7.73 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 4.74-4.48 (m, 4H), 3.82 (br s, 8H), 3.57 (br s, 8H), 3.54-3.25 (m, 8 H), 2.97 (d, J = 4.4 Hz, 4H). 13C{1H} NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 180.71, 165.44, 165.39, 158.77-157.95 (q, TFA), 151.04, 150.96, 149.79, 147.95, 147.71, 139.22, 127.76, 124.55, 119.68-112.66 (q, TFA), 116.45, 114.85, 69.36, 64.52, 64.50, 57.00, 56.75, 53.42, 53.37, 31.02. 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ= -74.49. EA実測値: C, 44.66; H, 5.36; N, 9.83. C28H40N6O8S・2CF3COOH・1H2Oの計算値: C, 44.34; H, 5.12; N, 9.70. HPLC tR = 14.067分 (方法B). HRMS (m/z): 621.26799 [M + H]+; 計算値: 621.27011.
Ｍａｃｒｏｐａ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－Ｐｈ－ＮＣＳの調製。
改善した安定性を有するＭａｃｒｏｐａ－ＮＣＳの別の実施形態の合成の模式的な概要図は、図３に提供される。本化合物は、後述する通り評価され、抗体、抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）、およびペプチドへのそれらの結合に対する放射線核種のキレート化、ならびに、治療用化合物の製造、および治療用放射線の標的送達におけるその必然的な使用に有用である。合成の詳細情報は、下記に提供される。
Figure 2022507718000080
化合物１（０．７２５ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．８０２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＮＢＳ（２．１８０．５４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、５分間滴下した。得られた溶液を、０℃で２時間撹拌し、濃縮した。得られた粗生成物を、濃縮し、コンビフラッシュ（ヘキサン中の５～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物２（収率＝７６％）を得た。
Figure 2022507718000081
ジメチル４－ヒドロキシピリジン－２，６－ジカルボキシラート（０．２５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６５０ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ２条件下でＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２（０．２９９ｇ，、１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを、減圧下で除去し、水を加え、ＤＣＭで抽出した。得られた粗生成物を、濃縮し、コンビフラッシュ（ヘキサン中の５～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３（収率＝２１％）を得た。
Figure 2022507718000082
化合物３（０．２１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２：１、１５ｍＬ）およびＮａＢＨ４（０．０２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に溶解し、室温（Ｎ２条件下）で一度に加えた。得られた溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。溶媒を除去し、水を、得られた残留物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、減圧下で除去し、得られた粗生成物を、コンビフラッシュ（ヘキサン中の５０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物４（収率＝３７％）を得た。化合物４（０．２０１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（０．１９８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、０℃（Ｎ２下）に冷却し、ＰＰｈ３（０．１５７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の（ＤＣＭ、５ｍＬ）溶液を１０分間滴下した。得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去して、粗反応混合物を得たが、これを、コンビフラッシュ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物５（収率＝７０％）を得た。
Figure 2022507718000083
７５℃における乾燥ＡＣＮ（１．０７５Ｌ）中の１，７，１０，１６－テトラオキサ－４，１３－ジアザシクロオクタデカン（１．９６８８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８３５４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の澄明なおよび無色の溶液に、メチル６－（クロロメチル）ピコリナート（０．９２５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＡＣＮ（１２５ｍＬ）溶液を２時間４０分にわたって滴下した。次いで、フラスコに、冷却器および乾燥チューブを備え付け、わずかに黄色の溶液を、還流下で４２ｈ加熱した。続いて、微細な、白色沈殿物を含有するｄａｒｋ－ｇｏｌｄ溶液を、減圧下で６０℃で琥珀色の粘着性の固形物、化合物６に濃縮したが、これを、さらに精製することなく、合成の次のステップで用いた。
Figure 2022507718000084
乾燥ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物６（０．２０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ＡＣＮ（２ｍＬ）中の化合物５（０．２３３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたイオン溶液を、室温で１２ｈ撹拌した。溶媒を除去し、粗化合物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを用いるコンビフラッシュによって精製して、化合物７を得た。
Figure 2022507718000085
化合物７（０．０８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）に溶解し、室温で２ｈ～３ｈ撹拌した。出発物質の完了後（ＬＣＭＳによって示される）、ＨＣｌ水溶液を、減圧下で除去し、化合物８を含有する粗反応混合物を、さらに精製することなく、合成の次のステップで用いた。
Figure 2022507718000086
粗ｄｅｂｏｃ生成物を、ＴＨＦ：１Ｍ ＬｉＯＨ（１：１、５ｍＬ）に溶解し、反応の完了まで撹拌した。得られた粗生成物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し、化合物９を得た。
Figure 2022507718000087
ＮＥｔ３（７．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、（８：２）アセトニトリルおよび水（１ｍＬ）中の化合物９（２６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、ジ－２－ピリジルチオノカルボナート（１８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、室温で加え、１ｈ激しく撹拌した。粗反応混合物を、ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物１０（ｍａｃｒｏｐａ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－Ｐｈ－ＮＣＳ）を得た。
Figure 2022507718000088
Ｘ線回折試験。Ｘ線回折に適したＨ２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏの単結晶を、室温で放置した後、飽和Ｈ２Ｏ：アセトン（１：５）溶液から成長させた。［Ｌａ（Ｈｍａｃｒｏｐａ）（Ｈ２Ｏ）］・（ＣｌＯ４）２の単結晶を、錯体を加えた後、酸性にした水溶液（ｐＨおよそ２）へのＴＨＦの蒸気拡散によって成長させた。［Ｌｕ（ｍａｃｒｏｐａ）］・ＣｌＯ４・ＤＭＦの単結晶を、錯体のＤＭＦ溶液にＥｔ２Ｏを蒸気拡散することによって成長させた。
Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ、［Ｌａ（Ｈｍａｃｒｏｐａ）（Ｈ２Ｏ）］・（ＣｌＯ４）２、および［Ｌｕ（ｍａｃｒｏｐａ）］・ＣｌＯ４・ＤＭＦについてのＸ線回折データを、２２３ＫにおけるＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ２ ＣＣＤ Ｋａｐｐａ回折計（Ｍｏ Ｋα、λ＝０．７１０７３Å）において収集した。これらの構造を、ＳＨＥＬＸＴ［１０９］を用いたｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐｈａｓｉｎｇ法によって解析し、改良戦略を確立した後、ＳＨＥＬＸＬ［１１０］を用いた完全行列最小二乗法（ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ）によるすべてのデータにおけるＦ２に対して精密化した。［１１１］すべての非水素原子を、異方的に精密化した。水素原子を、幾何学的に算出された位置においてモデルに含め、ｒｉｄｉｎｇ ｍｏｄｅｌを用いて精密化した。窒素および酸素に結合した水素原子は、差フーリエ合成に位置し、続いて、距離制限を利用して半分自由に精密化した。すべての水素原子の等方性変位パラメータを、これらが連結する原子のＵ値の１．２倍に固定した（メチル基の場合１．５倍）。［Ｌａ（Ｈｍａｃｒｏｐａ）（Ｈ２Ｏ）］・（ＣｌＯ４）２の場合、水の部分的に占有された溶媒分子を、単位格子に含めたが、満足にモデルにすることができなかった。したがって、この溶媒を、Ｏｌｅｘ２における溶媒マスキング機能により、特定の原子の位置を用いずに、全体的な散乱への拡散の寄与として処理した。［１１２］
ＭａｃｒｏｐａによるＬａ３＋およびＬｕ３＋滴定。１０ｍＭ ３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝液のｐＨを、ＮＭｅ４ＯＨ水溶液を用いて７．４に調整した。イオン強度を、ＮＭｅ４Ｃｌを用いて１００ｍＭで設定した。ＬａＣｌ３・６．８Ｈ２Ｏ（４０ｍＭ）およびＬｕＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（２１ｍＭ）の原液を、１ｍＭ ＨＣｌで調製した。Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ（８．８ｍＭ）の原液を、ＭＯＰＳ緩衝液中で調製した。これらの原液から、ｍａｃｒｏｐａ（１００μＭ）およびＬａＣｌ３またはＬｕＣｌ３を含有する滴定溶液を、ＭＯＰＳ中で調製した。滴定剤のアリコート５～１０μＬを、ＭＯＰＳ中のｍａｃｒｏｐａ（１００μＭ）３０００μＬを含有するキュベットに加えることにより、ＲＴで各金属イオン滴定を行った。各サンプルを、スペクトルを獲得する前に加える毎に５分間平衡させた。金属イオンの錯体生成を、ｍａｃｒｏｐａのλｍａｘである２６８ｎｍにおける吸収度の減少によりモニターした。滴定剤を、スペクトルの変化がさらに検出されなくなるまで加えた。
ＭａｃｒｏｐａのＬａ３＋およびＬｕ３＋錯体の動力学的不活性：トランスキレート化チャレンジ。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、１００ｍＭ）の原液を、ＮＭｅ４ＯＨ水溶液を用いて初回懸濁液のｐＨを６．６に調整することにより、（前述した通り調製した）ＭＯＰＳ緩衝液中で作製した。ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ、１２５ｍＭ）の原液を、ＥＤＴＡについて記載された通り、ｐＨを７．４に調整することにより、Ｈ２Ｏ中で調製した。この溶液を、Ｈ２Ｏで連続的に希釈して、ＤＴＰＡの１２．５ｍＭおよび１．２５ｍＭ溶液を生成した。
ｍａｃｒｏｐａの予め形成されたＬａ３＋およびＬｕ３＋錯体を、ＥＤＴＡによりチャレンジした。ＭＯＰＳ緩衝液中のＥＤＴＡ（９８．７ｍＭ）およびｍａｃｒｏｐａ（１００μＭ）を含有する溶液のアリコートを、錯体の各溶液に加えることより、チャレンジを開始した。最終のＭ：ｍａｃｒｏｐａ：ＥＤＴＡ比は、およそ１：１：２０（Ｌａ）および１：１：１０（Ｌｕ）であった。溶液を、任意のスペクトルの変化について、２１日間にわたって、ＵＶ分光測定により繰り返して分析した。各溶液の最終ｐＨは、７．１８から７．２５の間であった。
Ｌａ３＋およびｍａｃｒｏｐａの間でｉｎ ｓｉｔｕで形成された錯体を、過剰のＤＴＰＡを用いて、さらに厳しくチャレンジした。前述のＬａＣｌ３およびｍａｃｒｏｐａ原液を用いて調製した、錯体５００μＭを含有する溶液を、５分間平衡させた。続いて、これをキュベットに分割し、１２５ｍＭ ＤＴＰＡ、１２．５ｍＭ ＤＴＰＡ、１．２５ｍＭ ＤＴＰＡ、またはＭＯＰＳで希釈して、１０００－、１００－、１０－、もしくは０－倍の過剰のＤＴＰＡおよび１００μＭ濃度のｍａｃｒｏｐａを含有する溶液を生成した。これらの溶液を、任意のスペクトルの変化について２１日間にわたって、ＵＶ分光測定により繰り返して分析した。各溶液の最終ｐＨは、７．１１から７．４２の間であった。
ＭａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡの２２５Ａｃ放射能標識。２２５Ａｃおよび２２５Ｒａを、炭化ウランの破砕反応によって生成し、ＴＲＩＵＭＦ（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）における同位体分離器および加速器（ＩＳＡＣ：Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ ａｎｄ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ）オンライン同位体分離（ＩＳＯＬ）能を用いて、質量分離器により他の放射性核種から下流で分離し、文献プロトコールによって収集した。［１０３，１０４］次いで、２２５Ａｃを、ＤＧＡカラム［１０５，１０６］（分枝、５０～１００μｍ、Ｅｉｃｈｒｏｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）によって２２５Ｒａから分離し、放射能標識実験において用いるための０．０５Ｍ ＨＮＯ３中で得た。アルミニウム－裏打ＴＬＣプレート（シリカゲル６０、Ｆ２５４、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、２２５Ａｃ放射能標識反応の進行を分析した。シリカゲル（ｉＴＬＣ－ＳＧ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）を含浸させたインスタント薄層クロマトグラフィー紙を、Ｌａ３＋および血清安定性チャレンジに用いた。ＴＬＣプレートを展開し、次いで、少なくとも８ｈ後に、ＢｉｏＳｃａｎ Ａｕｔｏｃｈａｎｇｅｒ １０００およびＷｉｎＳｃａｎソフトウェアを備えたＢｉｏＳｃａｎ系２００イメージングスキャナーにおいてカウントして、娘同位体が完全に減衰する時間を可能にし、測定された放射活性シグナルが、親２２５Ａｃによって生成されたことを保証した。２２５Ａｃ、２２１Ｆｒ、および２１３Ｂｉの定量的な放射能測定を、ＮＩＳＴ－追跡可能混合１３３Ｂａおよび１５２Ｅｕ源を用いて校正された高純度ゲルマニウム（ＨＰＧｅ）検出器（Ｃａｎｂｅｒｒａ ＧＲ１５２０、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いたγ－分光測定によって決定された。検出器の不感時間に、すべての測定の場合１０％以下を維持した。データを、Ｇｅｎｉｅ２０００ソフトウェア（ｖ３．４、Ｃａｎｂｅｒｒａ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いて分析した。
濃度依存。ｍａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡの様々な濃度を、２２５Ａｃ３＋で放射能標識して、放射能標識＞９５％がさらに生じる最低濃度を決定した。Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ（１０－３～１０－８Ｍ）およびＨ４ＤＯＴＡ（１０－３、１０－５、および１０－７Ｍ）の原液を、Ｈ２Ｏ中で調製した。各放射能標識反応の場合、リガンド（１０μＬ）および２２５Ａｃ（１０～２６ｋＢｑ、１０～３０μＬ）を、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ６、０．１５Ｍ、１５０μＬ）に順次加えて、最終リガンド濃度を、ｍａｃｒｏｐａの場合５．３×１０－５～５．９×１０－１０ＭおよびＤＯＴＡの場合５．９×１０－５～５．９×１０－９Ｍを得た。すべての標識化反応の最終ｐＨは、５．５から６の間であった。反応溶液を、周囲温度でまたは８０℃で維持した。反応の進行を、ＴＬＣプレートに反応溶液３～５μＬをスポットすることにより、５分および３０分の時点でモニターした。これらのプレートを、１０％ＭｅＯＨを含有する０．４Ｍクエン酸ナトリウム（ｐＨ４）の移動相で展開し、次いで、カウントした。これらの条件下で、［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋および［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－は、ベースライン（ＲＦ＝０）に留まり、任意のキレート化されない２２５Ａｃ（２２５Ａｃ－クエン酸塩）は、溶媒先端と共に移動した（ＲＦ＝１）。放射化学収率（ＲＣＹｓ）を、ラジオクロマトグラムにおいてピーク下面積を積分することによりおよび２２５Ａｃ－錯体（ＲＦ＝０）に伴うカウントを、ＴＬＣプレートの長さに沿って積分した全カウントで割ることにより算出した。
ＭａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡの２２５Ａｃ錯体の動力学的不活性。
概要。Ｌａ（ＮＯ３）３（０．００１Ｍまたは０．１Ｍ）の原液を、Ｈ２Ｏ中で調製した。ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ６、０．１５Ｍ、１５０μＬ）中でｍａｃｒｏｐａ（１０－５Ｍ原液１０μＬ；１．０×１０－１０モル）またはＤＯＴＡ（１０－３Ｍ原液１０μＬ；１．０×１０－８モル）および２２５Ａｃ（１０μＬ、２６ｋＢｑ）を含有する放射能標識したサンプルに、５０倍モル過量のＬａ３＋を加えた（０．００１Ｍまたは０．１Ｍ原液５μＬを、それぞれ、ｍａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡを含有する溶液に加えた）。溶液を室温で維持し、８日間にわたっていくつかの時点でｉＴＬＣにより分析した。ｉＴＬＣプレートを、溶離液としてクエン酸（０．０５Ｍ、ｐＨ５）を用いて展開した。これらの条件下で、［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋および［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－は、ベースラインに留まり（ＲＦ＝０）、任意のキレート化されない２２５Ａｃ（２２５Ａｃ－クエン酸塩）は、溶媒先端と共に移動した（ＲＦ＝１）。未変化のままである錯体のパーセントを、ラジオクロマトグラムにおいてピーク下面積を積分することによりおよび２２５Ａｃ－錯体（ＲＦ＝０）に伴うカウントを、ｉＴＬＣプレートの長さに沿って積分した全カウントで割ることにより算出した。
Ｌａ３＋によるトランスメタル化反応。［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋および［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－を、それぞれ、ｍａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡの１０－５Ｍおよび１０－３Ｍ原液（１０μＬ）を用いて調製して、最終リガンド濃度５．９×１０－７Ｍ（ｍａｃｒｏｐａ）および５．９×１０－５Ｍ（ＤＯＴＡ）を得た。移動相として１０％ＭｅＯＨを含有する０．４Ｍクエン酸ナトリウム（ｐＨ４）を用いたＴＬＣにより、放射化学収率＞９０％を確認した後、ヒト血清（標識化反応体積に基づいた等容量）１６０μＬを、それぞれの各放射能標識した溶液に加えた。対照溶液をも調製し、水をリガンドのために置換した。溶液を、８日間にわたってｉＴＬＣによりモニターした。プレートを、溶離液としてＥＤＴＡ（５０ｍＭ、ｐＨ５）によって展開した。これらの条件下で、［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋および［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－錯体は、ベースラインに留まり（ＲＦ＝０）、血清によりトランスキレート化されていた任意の２２５Ａｃ（２２５Ａｃ－ＥＤＴＡ）は、溶媒先端と共に移動した（ＲＦ＝１）。未変化のままである錯体のパーセントを算出した。
ＭａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡの２２５Ａｃ錯体のｉｎ ｖｉｖｏ体内分布。すべての実験は、ブリティッシュコロンビア大学の施設内動物管理委員会（ＩＡＣＣ：Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認され、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って行った。雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（６～８週齢、２０～２５ｇ）合計９匹を、各放射性金属錯体の体内分布試験のために用い、各時点毎にｎ＝３である。
Ｍａｃｒｏｐａ（ＮＨ４ＯＡｃ中の溶液１ｍｇ／ｍＬのうち１００μＬ）を、ＮＨ４ＯＡｃ（１Ｍ、ｐＨ７）３８７μＬで希釈し、次いで、２２５Ａｃ（ＮＯ３）３（およそ１５７ｋＢｑ）のアリコート（２０３μＬ）を加え；この溶液のｐＨを、１Ｍ ＮａＯＨ（２１０μＬ、微量金属グレード）を加えることにより、６．５～７に調整した。周囲温度で５分後、反応溶液を、ＴＬＣ（溶離液として０．４Ｍクエン酸ナトリウム（ｐＨ４））により分析し、これによって、放射化学収率＞９５％を確認した。反応を、終夜進行させ、放射化学収率が、翌朝、再び＞９５％であることを確認した。この期間で、マウスを、２％イソフルランにより麻酔し、［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋錯体およそ１００μＬ（１０～１５ｋＢｑ）を、各マウスの尾静脈に注射した。注射後、マウスを、回復させ、ケージの中で自由に動き回らせ、注射の１５分後、１ｈ後、または５ｈ後にＣＯ２吸入により安楽死させた（各時点毎にｎ＝３）。血液を、心臓穿刺により収集し、シンチレーション測定のための適切な試験管に入れた。収集した組織には、心臓、肝臓、腎臓、肺、小腸、大腸、脳、膀胱、脾臓、胃、膵臓、骨、甲状腺、尾部、尿、および糞便が含まれる。組織を、秤量し、次いで、３つのエネルギーウィンドウ：６０～１２０ｋｅＶ（ウィンドウＡ）、１８０～２６０ｋｅＶ（ウィンドウＢ）、および４００～４８０ｋｅＶ（ウィンドウＣ）を用いて、校正されたγ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｃｏｂｒａ ＩＩモデル５００２）によりカウントした。測定を、屠殺直後および７日後に行い；カウントは、注射時から補正された崩壊であり、次いで、組織（％ＩＤ／ｇ）のグラム当たりの注入量（％ＩＤ）の百分率に変換した。データ間の差は示されず；したがって、体内分布を、ウィンドウＡを用いて直ちに得られたデータを用いて報告した。
［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－および２２５Ａｃ（ＮＯ３）３の体内分布試験を、次の修正により、［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋について前述した通り行った。［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－を、２２５Ａｃ（ＮＯ３）３（３３８μＬ、１．１ＭＢｑ）を、ＤＯＴＡ（１００μｇ、Ｈ２Ｏ中の２０ｍｇ／ｍＬ）のＮＨ４ＯＡｃ（４６７μＬ、０．１５Ｍ、ｐＨ７）溶液に加えることにより、調製した。溶液のｐＨを、ＮＨ４ＯＡｃ（１５０μＬ、１Ｍ、ｐＨ７）を用いて７に調整し、溶液を、８５℃で４５分間加熱した。ＲＣＹ＞９９％を、前述した通りＴＬＣにより確認した。［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－を、食塩水で最終濃度０．０５ＭＢｑ／１００μＬまで希釈し、１００μＬを、各マウスに注射した。２２５Ａｃ（ＮＯ３）３（およそ５８μＬ、０．４ＭＢｑ）を、希釈し、［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－と同じ方式で注射した。［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－試験中５ｈの時点で安楽死させた１匹のマウスは、注射直後に死亡した。同じ方式において、２２５Ａｃ（ＮＯ３）３試験中で１ｈの時点で安楽死させた１匹のマウスは死亡した。
Ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳおよびｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡの加水分解。ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ（化合物１２、ｎ＝４）またはｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（ｎ＝５）およそ１ｍｇを含有するスクリューキャップ式バイアルに、０．１５４Ｍ ＮａＣｌを含有する０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３緩衝液（ｐＨ９．１）１ｍＬを加え、これは、予め平衡させたキレックスのカラムを通していた。１分間撹拌した後、各溶液を、０．２μｍのＰＥＳまたはＰＴＦＥ膜でろ過した。アリコート５μＬを、４６～７２ｈにわたって様々な時点でバイアルから除去し、ＨＰＬＣにより分析した。方法Ｄを、ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳの場合に使用した。方法Ｂを、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡの場合、Ｅｐｉｃ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８カラム、１２０Å、１０μｍ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（ＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｗｅｓｔ Ｂｅｒｌｉｎ、ＮＪ）を用いて、流量１ｍＬ／分で使用した。サンプリング間で、バイアルを、光から離れて室温（２３±１℃）で貯蔵した。加水分解は、（１２に対応して）１３．８分または（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡに対応して）１８．４１７分におけるピークが、消失したまたは無視できる統合があった後、完了と考えた。ｌｎピーク面積対時間のプロットで行った直線回帰では、負のスロープとして擬－一次速度定数（ｋｏｂｓ）を示した。半減期（ｔ１／２）を、方程式ｔ１／２＝０．６９３／ｋｏｂｓを用いて算出した。各化合物の半減期を、平均±１標準偏差として報告する。
Ｌａ３＋によるＭａｃｒｏｐａ－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ３コンジュゲートの滴定。１３の原液（０．７６０ｍＭ）をＭＯＰＳの代わりにＡＣＮ中で調製したことを除いて、Ｌａ３＋によるｍａｃｒｏｐａ－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ３コンジュゲート（１３）の滴定を、ｍａｃｒｏｐａの場合ｐＨ７．４で行った。サンプル中のＡＣＮの量は、３．３容量％を上回らなかった。各アリコートを加えた後、３分の待ち時間によって、サンプルが、スペクトル獲得前に平衡状態に達するのに十分であることが判明した。金属イオンの錯体生成を、３００ｎｍにおける吸収度の増加を用いてモニターした。滴定終了時の溶液のｐＨは、７．４３であった。
Ｌａ－Ｍａｃｒｏｐａ－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ３の動力学的不活：トランスキレート化チャレンジ。ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ；１２５ｍＭおよび１２．５ｍＭ）の溶液を、ＭＯＰＳ中緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した。ｍａｃｒｏｐａ－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ３（１２６．７μＭ、ＡＣＮ 体積による１６．７％）およびＬａＣｌ３（１２６．２μＭ）を含有するＭＯＰＳ溶液を、前述の原液を用いて調製し、１０分間平衡させた。続いて、これをキュベットに分割し、１２５ｍＭ ＤＴＰＡ、１２．５ｍＭ ＤＴＰＡ、またはＭＯＰＳで希釈して、１０００－、１００－、または０－倍過量のＤＴＰＡを含有する溶液を生成した。各キュベット中のｍａｃｒｏｐａ－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ３の最終濃度は、２５．３μＭであった。これらの溶液を、任意のスペクトルの変化について２１日間にわたってＵＶ分光測定することにより繰り返して分析した。各溶液の最終ｐＨは、７．４２から７．４９の間であった。実験を、３回行った。
２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の模範的な合成および生物活性。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－エチニルフェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタマート（２１４）の調製。
Figure 2022507718000089
アルキン２１４を、公開された方法［２４７］によって調製し、オフホワイト色の粉末として単離された。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.51 (dd, 1H, J1= 8.2 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.28 (br s, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.41 (s, 18H), 1.37 (s, 9H).
２，５－ジオキソピロリジン－１－イルＮ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リシナート（２１５）の調製。
Figure 2022507718000090
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカルボナート（２．７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液を、アルゴン下で室温で撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．８６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を、終夜撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。リジン２１５を、白色の粉末（２．５ｇ、４１％）として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.76 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 5.46 (br s, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.23 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.14 (br s, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ２－（Ｎ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジル）－Ｎ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（２１６）の調製。
Figure 2022507718000091
Ｌ－Ｌｙｓ（Ｚ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物に、リジン２１５（２．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加え、反応物を、アルゴン下で室温で終夜撹拌した。次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジリジン２１６を、白色の粉末（２．２ｇ、７２％）として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.76 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.32 (m, 8H), 6.69 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.06 (m, 4H), 4.72 (br s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (m, 4H).
２，５－ジオキソピロリジン－１－イル２－（４－ヨードフェニル）アセタート（２１７）の調製。
Figure 2022507718000092
２－（４－ヨードフェニル）酢酸（７８６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（６７１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、アルゴン下で室温で１５分間撹拌した。次いで、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（３６８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７ｈ撹拌した。次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＮＨＳエステル２１７を、白色の固形物（７６０ｍｇ、７０％）として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.69 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 3.88 (s, 2H), 2.83 (s, 4H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ２－（Ｎ２－（１－アジド－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オイル）－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジル）－Ｎ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（２１８）の調製。
Figure 2022507718000093
Ｆｍｏｃ－保護されたジリジン２１６（７６８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ＮＨＥｔ２（２．０７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温で終夜撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、黄色の油である粗生成物を、さらに精製することなく用いた。この油（１８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液、およびアジド－ＰＥＧ６－ＮＨＳエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；Ｂｒｏａｄｐｈａｒｍ、ＵＳＡ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を順次加え、反応物を、室温で終夜撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく、無色の油（１８４ｍｇ；９５％）としてアジド２１８を得た。質量(ESI+): 926.4 [M+H]+. 質量計算値= 925.54.
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（１－（（９Ｓ，１２Ｓ）－９－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－３，１１，１４－トリオキソ－１－フェニル－２，１７，２０，２３，２６，２９，３２－ヘプタオキサ－４，１０，１３－トリアザテトラトリアコンタン－３４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタマート（２１９）の調製。
Figure 2022507718000094
０．５Ｍ ＣｕＳＯ４ １００μＬおよび１．５Ｍ アスコルビン酸ナトリウム１００μＬのＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、５分間混合し、次いで２１８（１８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２１４（１３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を、室温で４５分間撹拌した。次いで、減圧下で濃縮し、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０～３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、だいだい色の油（２８５ｍｇ；８７％）としてトリアゾール２１９を得た。質量(ESI+): 1557.2 [M+H]+. 質量計算値= 1555.90.
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（１－（（２３Ｓ，２６Ｓ）－２６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－３３－（４－ヨードフェニル）－２１，２４，３２－トリオキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２２，２５，３１－トリアザトリトリアコンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタマート（２２０）の調製。
Figure 2022507718000095
Ｃｂｚ保護されたトリアゾール２１９（２８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２口フラスコにおいてＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、懸濁液を振とうし、フラスコを真空にした。次いで、懸濁液を、Ｈ２雰囲気下に置いて、終夜撹拌した。セライトでろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせたろ液を、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく用いた、無色の油（１１７ｍｇ；４５％）として遊離アミンを得た。質量(ESI+): 1423.8 [M+H]+. 質量計算値= 1422.77.アミン（１１７ｍｇ、８２μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３μＬ、１３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を、アルゴン下で室温で撹拌した。次いで、２１７（３７ｍｇ、１０３μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加え、反応物を、室温で２ｈ撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。有機層を、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、無色の半固形物として粗生成物を得た。粗生成物を、ｐｒｅｐ ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製して、無色の油（３４ｍｇ；２５％）としてヨウ化フェニル２２０を得た。質量(ESI+): 1666.6 [M+H]+. 質量計算値= 1665.80.
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（（２３Ｓ，２６Ｓ）－２６－カルボキシ－２３－（４－（３－（２－カルボキシ－６－（（１６－（（６－カルボキシピリジン－２－イル）メチル）－１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７－イル）メチル）ピリジン－４－イル）チオウレイド）ブチル）－３３－（４－ヨードフェニル）－２１，２４，３２－トリオキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２２，２５，３１－トリアザトリトリアコンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（２２１、ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０）の調製。
Figure 2022507718000096
２２０（３４ｍｇ、２０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応物を、室温で５ｈ撹拌した。次いで、減圧下で濃縮し、粗生成物を、Ｈ２Ｏに希釈し、凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として遊離アミンを得た。質量(ESI+): 1342.5 [M+H]+. 質量(ESI-): 1340.6 [M-H]-. 質量計算値= 1341.50.
アミン（９ｍｇ、６．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ（１５ｍｇ、２５．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で２ｈ撹拌した。揮発物を、減圧下で除去し、粗生成物を、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、白色の粉末（５．４ｍｇ；４２％）としてｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０（２２１）を得た。質量(ESI+): 1932.76 [M+H]+. 1931.09 [M+H]-. 質量計算値= 1931.91.
２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の放射性合成の調製。
概要。すべての試薬は、別段示されない限り、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、試薬級であった。塩酸（ＨＣｌ）は、微量成分分析品質のためのｔｒａｃｅＳＥＬＥＣＴ（登録商標）（＞９９．９９９％）であった。アルミニウム裏付シリカ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートを、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。０．０５Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃの原液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標）水における希釈によって調製した。
放射能標識手順。２２５Ａｃ（ＮＯ３）３（Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）の０．０５Ｍ ＨＣｌ（９７０μＬ中の１７．９ＭＢｑ）溶液に、ＤＭＳＯ中のｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の１ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬを加えた。ｐＨは、１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ ９０μＬを加えることで５～５．５に上昇させた。反応物を、周期的に振とうしながら、室温で２０分間放置した。次いで、反応溶液２００μＬを除去し、市販の生理食塩水３．８ｍＬ（脱Ｈ２Ｏ中の０．９％ＮａＣｌ；ＶＷＲ）で希釈して、９１０ｋＢｑ／ｍＬの濃度で溶液を得た。アリコートを、最終溶液から除去し、アルミニウム裏付シリカＴＬＣプレート上でスポットして、放射化学収率を決定した。０．０５Ｍ ＨＣｌ中の２２５Ａｃ（ＮＯ３）３溶液のアリコートを、対照として、平行するレーンにスポットした。プレートで、１０％ｖ／ｖ ＭｅＯＨ／１０ｍＭ ＥＤＴＡ移動相において直ちに展開を行い、次いで、放射化学平衡が達成されることを可能にするように８ｈ静置した。プレートを、蛍光面上で３分間露光した後、Ｃｙｃｌｏｎｅ Ｐｌｕｓ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で可視化した。放射化学収率を、２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の全活性に対する比として表し、９８．１％であると決定した。
２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の体内分布試験。
細胞培養。ＰＳＭＡ発現ヒト前立腺がん細胞株、ＬＮＣａＰを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから取得した。細胞培養供給品は、別段示されない限り、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製であった。ＬＮＣａＰ細胞を、３７℃／５％ＣＯ２の加湿インキュベーターにおいて、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、４ｍＭ Ｌ－グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２．５ｍｇ／ｍＬのＤ－グルコース、および５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ－１６４０培地中で維持した。細胞を、０．２５％トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）でそれらをインキュベートすることによって、１２ウェルアッセイプレートへの輸送または移送のために、フラスコから除去した。
異種移植片のマウスへの接種。すべての動物試験は、ワイルコーネル医科大学の施設内動物管理委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認され、ＵＳＰＨＳ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ Ｈｕｍａｎｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓによって記載されているガイドラインに従って実施した。動物を、１２ｈの明所／暗所サイクルの承認された施設において、標準条件下で飼育した。食物および飲料水は、試験の期間にわたって制約なしに与えた。オスのヘアレスｎｕ／ｎｕマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した。マウスにおける接種のために、ＬＮＣａＰ細胞を、ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌの１：１混合物（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）において、４×１０７細胞／ｍＬで懸濁した。各マウスは、細胞懸濁液０．２５ｍＬを左脇腹に注射した。腫瘍が、１００～４００ｍｍ３の範囲であった場合、体内分布を行った。
ＬＮＣａＰ異種移植マウスにおける２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の体内分布。１５匹のＬＮＣａＰ異種移植腫瘍を担持するマウス（時点当たり５匹）は、８５～９５ｋＢｑおよび１００ｎｇ（５０ｐｍｏｌ）の各リガンドのボーラス注射で静脈内注射した。マウスを、注入の４、２４、および９６ｈ後に頸部脱臼によって屠殺した。血液サンプルを除去し、完全な体内分布試験を、次の臓器（内容物を含む）：心臓、肺、肝臓、小腸、大腸、胃、脾臓、膵臓、腎臓、筋肉、骨、および腫瘍で行った。組織を、秤量し、２４７０ Ｗｉｚａｒｄ自動ガンマカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。１％ＩＤ／ｍＬのサンプルを、減衰補正を実施させることを可能にする、各セットの組織サンプルの前後にカウントした。計数値は、減衰、および注入された活性に対する補正を行い、組織の取り込みを、グラム当たりの注入量のパーセント（％ＩＤ／ｇ）として表した。標準誤差の測定は、各データポイントで計算した。
Figure 2022507718000097
Figure 2022507718000098
Ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳおよびｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ ＤＯＴＡのトラスツズマブへのコンジュゲーション。
概要。すべてのガラス器具を、１Ｍ ＨＣｌ中で終夜洗浄した。食塩水（０．１５４Ｍ ＮａＣｌ）およびすべての緩衝液を、適切な緩衝液で予め平衡させたキレックス－１００のカラムに通した。トラスツズマブ（Ｔｍａｂ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）を、製造業者のプロトコールに従って、Ｚｅｂａスピン脱塩カラム（２ｍＬまたは５ｍＬ、４０ＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて、移動相として食塩水により精製した。精製されたＴｍａｂの濃度を、Ａ２８０およびε２８０ １．４４６ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１を用いた、ランベルト・ベールの法則によって算出した。［１０７］精製されたＴｍａｂおよびＴｍａｂコンジュゲートを、４℃で貯蔵した。
Ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳのＴｍａｂへのコンジュゲーション。ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ（１２）４．４ｍｇ／ｍＬを含有する原液を、０．１５４Ｍ ＮａＣｌを含有する０．１Ｍ ｐＨ９．１ ＮａＨＣＯ３緩衝液中で調製し、－８０℃で貯蔵した。貯蔵中の１２の安定性を、分析用ＨＰＬＣによって検証した。Ｔｍａｂおよび１２の最終濃度が、それぞれ５．１ｍｇ／ｍＬおよび０．５９ｍｇ／ｍＬであるように、食塩水（７４μＬ）中のＴｍａｂの一部に、１２（５２μＬ）およびＮａＨＣＯ３緩衝液（２６６μＬ）を加えた。Ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳは、１２（テトラ－ＴＦＡ塩）について分子量１０４５．７６ｇ／ｍｏｌに基づいたＴｍａｂに対して１６倍のモル過剰であるということが推定された。この溶液のｐＨは、リトマス試験紙により８から９の間であった。溶液を、室温で１７．５ｈ穏やかに振動させ、次いで、スピンカラムを用いて精製した。
ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡのＴｍａｂへのコンジュゲーション。ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ３．０５ｍｇ／ｍＬを含有する原液を、Ｈ２Ｏ中で調製し、－８０℃で貯蔵した。Ｔｍａｂおよびｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡの最終濃度が、それぞれ、５．１ｍｇ／ｍＬおよび０．３８ｍｇ／ｍＬ（Ｌの１６倍のモル過剰）であるように、食塩水（６６μＬ）中のＴｍａｂの一部に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（４９μＬ）およびＮａＨＣＯ３緩衝液（２７４．５μＬ）を加えた。この溶液のｐＨは、リトマス試験紙により８から９の間であった。溶液を、室温で１７．５ｈ穏やかに振動させ、次いで、スピンカラムを用いて精製した。
ＢＣＡアッセイにより複合タンパク質濃度の決定。Ｍａｃｒｏｐａ－ＴｍａｂおよびＤＯＴＡ－Ｔｍａｂコンジュゲート中のタンパク質の濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、マイクロプレートプロトコール）を用いて決定した。Ｔｍａｂを、タンパク質標準として使用した。精製されたＴｍａｂの原液を、食塩水で希釈し、この溶液（１．８３ｍｇ／ｍＬ）の濃度を、ＮａｎｏＤｒｏｐ １０００分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて決定した。標準曲線は、測定された濃度範囲（０～１８２８μｇ／ｍＬ）にわたって直線であった（ｒ２＝０．９９６６）。各コンジュゲートのタンパク質濃度を、２回の独立した希釈から算出し、それぞれ３回測定し、これらの結果を平均して、ｍａｃｒｏｐａ－Ｔｍａｂについてのタンパク質濃度４．５５７ｍｇ／ｍＬおよびＤＯＴＡ－Ｔｍａｂについてのタンパク質濃度２．８３９ｍｇ／ｍＬを得た。
ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦによるリガンド対タンパク質比分析。ＴｍａｂにコンジュゲートしたｍａｃｒｏｐａまたはＤＯＴＡリガンドの平均数を、他で記載された手順を用いてＡｌｂｅｒｔａ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ａｎｄ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（アルバータ大学、Ｃａｎａｄａ）で、Ｂｒｕｋｅｒ ａｕｔｏｆｌｅｘ ｓｐｅｅｄにおいてＭＡＬＤＩ－ＴｏＦ ＭＳ／ＭＳにより決定した。［１０８］精製されたＴｍａｂおよびこれらのコンジュゲートを、２回分析し、クロマトグラムから得られた［Ｍ＋Ｈ］＋質量信号を、各化合物毎に平均した。各コンジュゲート毎のリガンド対タンパク質（Ｌ：Ｐ）比を、Ｔｍａｂの分子量をコンジュゲートの分子量から減算し、続いて、２官能性リガンドの質量で割ることにより得た。
Ｔｍａｂコンジュゲートの２２５Ａｃ放射能標識および錯体の血清安定性。
概要。シリカゲルを含浸させたインスタント薄層クロマトグラフィー紙（ｉＴＬＣ－ＳＧ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）を用いて、２２５Ａｃ放射能標識反応の進行をモニターし、血清安定性を決定した。ＴＬＣプレートを、後述する通り展開し、次いで、ＢｉｏＳｃａｎ Ａｕｔｏｃｈａｎｇｅｒ １０００およびＷｉｎＳｃａｎソフトウェアを装備したＢｉｏＳｃａｎ Ｓｙｓｔｅｍ ２００イメージングスキャナーにおいて、少なくとも８ｈ後にカウントして、娘同位体についての時間を完全に崩壊させ、測定した放射活性シグナルが、親２２５Ａｃにより生成されたことを保証した。
２２５Ａｃ放射能標識試験。ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ６、０．１５Ｍ）で作製された総反応体積２００μＬ中で、２２５Ａｃ（１０または２０ｋＢｑ、７～１０μＬ）を、ｍａｃｒｏｐａ－Ｔｍａｂ（５．５～２２μＬ）またはＤＯＴＡ－Ｔｍａｂ（８．８１～３５．２μＬ）２５～１００μｇと混合し、ｐＨを、ＮａＯＨで、およそ５に調整した。対照溶液をやはり調製し、この中に改質されてないＴｍａｂ（２５μｇ）が、コンジュゲートの代わりに置換された。反応溶液を、周囲温度で維持し、ｉＴＬＣストライプにおいて３回８μＬをスポットすることにより、５分、３０分、１ｈ、２ｈ、３ｈ、および４ｈの時点で分析した。ストライプを、０．０５Ｍクエン酸（ｐＨ５）の移動相で展開した。これらの条件下で、２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－Ｔｍａｂおよび２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｔｍａｂは、プレート（ＲＦ＝０）のベースラインに留まり、任意のキレート化されない２２５Ａｃ（２２５Ａｃ－クエン酸塩）は、溶媒先端と共に移動した（ＲＦ＝１）。放射化学収率（ＲＣＹｓ）を、ラジオクロマトグラムにおいてピーク下面積を積分し、２２５Ａｃ－錯体（ＲＦ＝０）に伴うカウントを、ＴＬＣプレートの長さに沿って積分した全カウントで割ることにより算出した。
ヒト血清中の２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－Ｔｍａｂの安定性。２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－Ｔｍａｂの溶液を、タンパク質１００μｇを用いて調製した。ＲＣＹ＞９５％が達成されているＴＬＣにより確認した後、ヒト血清を、室温に解凍し、放射能標識した免疫錯体に加えて、体積による９０％血清を含有する溶液を得た。サンプルを、３７℃でインキュベートした。７日間にわたる様々な時点で、アリコート（１５～３０μＬ）を、サンプルから除去し、ｉＴＬＣストライプにおいて３回スポットした。ストライプを、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ、ｐＨ５．２）移動相を用いて展開し、カウントした。これらの条件下で、２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－Ｔｍａｂは、ベースラインに留まり（ＲＦ＝０）、血清によりトランスキレート化している任意の２２５Ａｃ（２２５Ａｃ－ＥＤＴＡ）は、溶媒先端と共に移動した（ＲＦ＝１）。未変化のままである錯体のパーセントを算出した。
追加チャレンジとして、別々のアリコート（３９μＬ）を、１日目および７日目に血清サンプルからやはり除去し、５０ｍＭ ＤＴＰＡ（ｐＨ７、１３μＬ）と混合して、放射性免疫錯体により緩く結合されるに過ぎなかった任意の２２５Ａｃが解離するようにチャレンジした。この溶液を３７℃で１５分間インキュベートした後、アリコート（３０μＬ）を、ｉＴＬＣプレート上で３回スポットし、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ、ｐＨ５．２）移動相を用いて展開した。未変化のままである錯体のパーセントを算出した。
［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋、［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－、および２２５Ａｃ（ＮＯ３）３のｉｎ ｖｉｖｏ体内分布試験。
Figure 2022507718000099
Figure 2022507718000100
Figure 2022507718000101
Figure 2022507718000102
Figure 2022507718000103
Figure 2022507718000104
Figure 2022507718000105
Figure 2022507718000106
Figure 2022507718000107
２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－Ｔｍａｂのｉｎ ｖｉｖｏ試験。
下記の表４に示される時点で、血清中の錯体のアリコートを除去し、放射性－ＴＬＣにより直接分析したまたは過量のＤＴＰＡと最初に混合して、任意の緩やかに結合された２２５Ａｃを除去した。示された崩壊補正値は、ＥＤＴＡ移動相への曝露後、ＴＬＣプレート上のＲＦ＝０における錯体を伴う％活性を表す。報告された不確実性（±１ＳＤ）は、各時点において３回ＴＬＣプレートをスポットすることに由来した。未変化の錯体が残存する％は、ＤＴＰＡチャレンジにかけなかったサンプルに対してＤＴＰＡチャレンジにかけたサンプルの場合有意な差はなかった（ｐ＞０．０５、両側ｔ検定）。これらの結果により、２２５Ａｃが、７日間にわたって、ヒト血清中でｍａｃｒｏｐａ－Ｔｍａｂにより強力に結合されたままであることが実証される。
Figure 2022507718000108
イオンキレート化のための１８員の大環状リガンドの特徴付け
ラジウム－２２３（２２３Ｒａ）は、がん患者における臨床使用について承認される第１の治療的アルファ（α）線放出放射線核種であり、骨転移を根絶する上で有効である。軟部組織転移についてのα粒子の治療可能性を活かすために、標的α粒子療法（ＴＡＴ）の戦略が、明らかになっており、この戦略では、致死的α放出放射性核種は、２官能性キレーターを用いて腫瘍標的指向化ベクターにコンジュゲートされて、細胞毒性α放射線をがん細胞に選択的に送達される。アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ）は、抗体に基づく標的指向化ベクターに適合するその１０日間の長期の半減期を有し、細胞に対して極めて致死的である４種の高エネルギーα放出をもたらすので、ＴＡＴにおける使用について試験した。１２員のテトラアザ大環状分子Ｈ４ＤＯＴＡは、現在、２２５Ａｃ３＋イオンのキレート化のための現況技術であるが、金属イオンのイオン半径が増加する場合、Ｈ４ＤＯＴＡの錯体の熱力学的安定性は低下し、このリガンドは、Ａｃ３＋イオン（周期表における最大＋３イオン）のうちのそのキレート化に最適でないことが示される。本技術の大環状錯体は、公知の錯体に比べ有意な（ｓｉｇｎｉｆｉａｎｔ）および予期しない改善を示し、本例（Ｈ２ｍａｃｒｏｐａおよびＨ２ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ；スキーム１）によって、本技術による改善された２２５Ａｃ２官能性キレーターが例示される。
スキーム１．Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ、Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ（「ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ」）、およびｍａｃｒｏｐａ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－Ｐｈ－ＮＣＳの構造。
Figure 2022507718000109
以前の試験によって、ランタニドシリーズ全体についての熱力学的親和性が評価されるｍａｃｒｏｐａが、より小型のＬｕ３＋、Ｃａ２＋、およびＣｍ３＋イオンに比べて、より大型の金属イオンＬａ３＋、Ｐｂ２＋、およびＡｍ３＋について選択的であることが示された。［２４－２６］理論に縛られることを望まずに、ｍａｃｒｏｐａは、大型のＡｃ３＋イオンを効率的にキレートするはずであるということが考えられた。そのＡｃ－キレート化特性を評価する前に、錯体形成を、ｍａｃｒｏｐａと冷Ｌａ３＋およびＬｕ３＋イオンとの間でｉｎ ｓｉｔｕで評価した。これらの試験において、Ｌａ３＋を、わずかにより小型であるにもかかわらず化学的に類似であるため（１．０３Å、ＣＮ６）、２２５Ａｃ３＋用の非－放射活性サロゲートとして用いた。ｍａｃｒｏｐａによるより小型のＬｕ３＋イオン（０．８６１Å、ＣＮ６）の錯体生成を、そのサイズ－選択性を探索するために調査した。Ｌａ３＋およびＬｕ３＋滴定によって、ｐＨ７．４でのｍａｃｒｏｐａに対するこれらの金属イオンの高親和性が確認された。これは以前に測定された安定性定数（対数ＫＬａＬ＝１４．９９、対数ＫＬｕＬ＝８．２５）と整合する。［２４］ｉｎ ｓｉｔｕで形成されたこれらの錯体の動力学的不活性を、Ｌｕ３＋およびＬａ３＋イオンについてのｍａｃｒｏｐａより熱力学的親和性が高い、過量のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）キレーターを用いてこれらをチャレンジすることにより調査した。［２７］Ｌｕ３＋イオンは、ＥＤＴＡ１０当量のみを加えても１分以内にトランスキレート化され、一方、Ｌａ３＋錯体は、ＤＴＰＡ１０００当量の存在下で、２１日間未変化のままであった。これらの結果によって、Ｌａ３＋のトランスキレート化をＤＴＰＡが強力に熱力学的に優先するにもかかわらず、ｍａｃｒｏｐａ錯体の高レベルの動力学的不活性は、検出可能な時間尺度においてこのプロセスを抑制することが実証される。
ｍａｃｒｏｐａのＬａ３＋およびＬｕ３＋錯体を単離し、これらの固体構造を、Ｘ線結晶構造解析により解明した（図１Ａ～１Ｄ）。Ｌａ３＋およびＬｕ３＋イオンは、上記の１８員の大環状分子に存在し、２つのピコリナートアームは、大環状分子の同じ側に位置する。Ｌｕ３＋イオンの配位圏は、両方のピコリナートアームが脱プロトン化されたｍａｃｒｏｐａの１０のドナーにより満たされ；対照的に、より大型のＬａ３＋イオンは、大環状分子を潜り抜ける内圏水分子の取り込みにより１１－配位錯体を形成する。最近のＥＸＡＦＳ試験によって、Ａｃ３＋は、水溶液中で１１の配位数が好ましいことが実証されているため、ｍａｃｒｏｐａが安定した１１－配位錯体を形成する能力は、特に重要である。［２９，３０］
Ｍａｃｒｏｐａを、より大型の、放射活性２２５Ａｃ３＋イオンのキレート化について試験し、ＤＯＴＡと比較した。両方のリガンド（５９μＭ）を、ｐＨ５．５～６で０．１５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中で２２５Ａｃ（２６ｋＢｑ）を用いてインキュベートし、錯体生成反応を、５分後に放射性－ＴＬＣによりモニターした。意外なことに、ｍａｃｒｏｐａは、ＲＴでたった５分後にすべての２２５Ａｃと錯体を形成し、ＤＯＴＡは、これらの条件下で１０％結合されたに過ぎなかった。Ｌ：Ｍ比１８００のみである、ｍａｃｒｏｐａの１００倍低い濃度（０．５９μＭ）で、放射能標識は、ＲＴで５分でさらに完全であった。この濃度で、ＤＯＴＡは、２２５Ａｃを有する錯体を形成することに失敗した。まとめると、これらの試験によって、ｍａｃｒｏｐａは、周囲温度およびμＭ以下のリガンド濃度、ＤＯＴＡが失敗する条件下で、優れた放射能標識速度論を示すことを明らかにしている。
２２５Ａｃの長い半減期は、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるその安定した錯体保持から、遊離の２２５Ａｃ３＋の放出から生じる正常組織へのオフターゲットの損傷を回避させることが必要である。さらに、トランスメタル化反応およびトランスキレート化に対する２２５Ａｃ錯体の安定性が高いことが必要である。動力学的不活性を決定するために、［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋を、この金属イオンについてｍａｃｒｏｐａの高親和性が確立されたため、Ｌａ３＋でチャレンジした。リガンド濃度に対して５０倍過量のＬａ３＋を、ＲＴでｍａｃｒｏｐａの２２５Ａｃ放射能標識した溶液（０．５９μＭ）に加えた。７日間にわたって、２２５Ａｃ錯体の９８％は、放射性－ＴＬＣにより未変化のままであり、大過剰モル当量（ｌａｒｇｅ ｍｏｌａｒ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）のＬａ３＋は、２２５Ａｃ３＋を置き換えることができないということを示す。ヒト血清中の［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋の安定性をやはり、放射性－ＴＬＣにより評価し、２２５Ａｃ３＋が、少なくとも８日間、ｍａｃｒｏｐａにより結合されたままであることが明らかになった。
［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋錯体の体内分布の評価
［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋のｉｎ ｖｉｖｏにおける安定性を、その体内分布を、２２５Ａｃ（ＮＯ３）３および［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－の体内分布と比較することにより試験した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、各放射性金属錯体１０～５０ｋＢｑを尾静脈を介して注射し、１５分、１ｈ、または５ｈ後に屠殺した。各臓器で保持した２２５Ａｃの量を、γ計測によって定量化し、組織のグラム当たりの注入量のパーセント（％ＩＤ／ｇ）として報告した。これらの試験の結果を、表１～３にまとめる。ｉｎ ｖｉｖｏにおける放射性同位体の喪失をもたらす２２５Ａｃ錯体の不適切な安定性を、マウスの肝臓、脾臓、および骨における２２５Ａｃの蓄積により明らかにする。［１１，１２，３２］図２Ａでは、結合されてない２２５Ａｃ（ＮＯ３）３の肝臓および脾臓中の大きな蓄積と連結して、ゆっくりとした血液クリアランスおよび排出が実証される。［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋の体内分布プロファイル（図３Ｂ）は、２２５Ａｃ（ＮＯ３）３の体内分布プロファイルと明らかに異なる。［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋は、マウスから速やかに除去され、注射後１ｈ毎に血液中で非常に少ない活性が測定された。注入量の大部分は、腎臓で排出され、続いて、尿中で検出され、注射の１５分後および１ｈ後にマウスにおいて観察された［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋の中程度の腎臓および膀胱の取り込みを実証している。重要なことに、［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋は、試験の時間経過にわたって、いかなる臓器においても蓄積されず、錯体が、ｉｎ ｖｉｖｏで遊離の２２５Ａｃ３＋を放出しないことが示された。その体内分布プロファイルは、［２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］－の体内分布プロファイルと類似し（図３Ｃ）、これは、ｉｎ ｖｉｖｏで２２５Ａｃ３＋を保持することが前もって示されている。［７］
［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋ＴＡＴ錯体の合成および特徴付け
［２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］＋錯体の固有の安定性によって、ｍａｃｒｏｐａは、腫瘍標的指向化コンストラクトに取り込まれた。そのコンジュゲーションを容易にするために、反応性イソチオシアナート官能基を、ｍａｃｒｏｐａのピコリナートアームのうちの１つに設置して、新規な２官能性リガンドｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ（スキーム１）を得た。上記参照で例示した通り、ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳを、８つのステップにわたって合成し、従来の技法によって特徴付けられた。１つの腫瘍標的指向化コンストラクトの場合、ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳを、乳がんおよび他のがんにおいてヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を標的とするＦＤＡ－によって承認されたモノクローナル抗体である、トラスツズマブ（Ｔｍａｂ）にコンジュゲートした。［３３］数週間の生物学的半減期によって［３４，３５］、Ｔｍａｂは、長命な２２５Ａｃ放射性核種を腫瘍細胞に往復させる理想的なベクターである。２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－Ｔｍａｂは、３７℃でヒト血清中で優れた安定性を示し；７日後、錯体の＞９９％は、未変化のままであった（表４）。総合して、これらの結果によって、抗体コンストラクトならびに他のがんを標的化したコンストラクトにおける２２５Ａｃ用のキレーターとしての、ｍａｃｒｏｐａの効果が明らかになる。
参照文献
7. M. R. McDevitt, D. Ma, L. T. Lai, J. Simon, P. Borchardt, R. K. Frank, K. Wu, V. Pellegrini, M. J. Curcio, M. Miederer, et al., Science 2001, 294, 1537.
11. I. A. Davis, K. A. Glowienka, R. A. Boll, K. A. Deal, M. W. Brechbiel, M. Stabin, P. N. Bochsler, S. Mirzadeh, S. J. Kennel, Nucl. Med. Biol. 1999, 26, 581.
12. K. A. Deal, I. A. Davis, S. Mirzadeh, S. J. Kennel, M. W. Brechbiel, J. Med. Chem. 1999, 42, 2988.
24. A. Roca-Sabio, M. Mato-Iglesias, D. Esteban-Gomez, E. Toth, A. de Blas, C. Platas-Iglesias, T. Rodriguez-Blas, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3331.
25. R. Ferreiros-Martinez, D. Esteban-Gomez, E. Toth, A. de Blas, C. Platas-Iglesias, T. Rodriguez-Blas, Inorg. Chem. 2011, 50, 3772.
26. M. P. Jensen, R. Chiarizia, I. A. Shkrob, J. S. Ulicki, B. D. Spindler, D. J. Murphy, M. Hossain, A. Roca-Sabio, C. Platas-Iglesias, A. de Blas, et al., Inorg. Chem. 2014, 53, 6003.
27. A. E. Martell, R. M. Smith, Critical Stability Constants: Vol. 1, Plenum Press, New York; London, 1974.
29. M. G. Ferrier, E. R. Batista, J. M. Berg, E. R. Birnbaum, J. N. Cross, J. W. Engle, H. S. La Pierre, S. A. Kozimor, J. S. Lezama Pacheco, B. W. Stein, et al., Nat. Commun. 2016, 7, 12312.
30. M. G. Ferrier, B. W. Stein, E. R. Batista, J. M. Berg, E. R. Birnbaum, J. W. Engle, K. D. John, S. A. Kozimor, J. S. Lezama Pacheco, L. N. Redman, ACS Cent. Sci. 2017, 3, 176.
32. G. J. Beyer, R. Bergmann, K. Schomacker, F. Rosch, G. Schafer, E. V Kulikov, A. F. Novgorodov, Isot. Isot. Environ. Heal. Stud. 1990, 26, 111.
33. M. M. Moasser, Oncogene2007, 26, 6469.
34. B. Leyland-Jones, K. Gelmon, J.-P. Ayoub, A. Arnold, S. Verma, R. Dias, P. Ghahramani, J. Clin. Oncol. 2003, 21, 3965.
35. D. Leveque, L. Gigou, J. P. Bergerat, Curr. Clin. Pharmacol. 2008, 3, 51.
37. A. P. Kozikowski, F. Nan, P. Conti, J. Zhang, E. Ramadan, T. Bzdega, B. Wroblewska, J. H. Neale, S. Pshenichkin, J. T. Wroblewski, J. Med. Chem. 2001, 44, 298.
38. K. P. Maresca, S. M. Hillier, F. J. Femia, D. Keith, C. Barone, J. L. Joyal, C. N. Zimmerman, A. P. Kozikowski, J. A. Barrett, W. C. Eckelman, et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 347.
39. S. M. Hillier, K. P. Maresca, F. J. Femia, J. C. Marquis, C. A. Foss, N. Nguyen, C. N. Zimmerman, J. A. Barrett, W. C. Eckelman, M. G. Pomper, et al., Cancer Res. 2009, 69, 6932.
40. J. A. Barrett, R. E. Coleman, S. J. Goldsmith, S. Vallabhajosula, N. A. Petry, S. Cho, T. Armor, J. B. Stubbs, K. P. Maresca, M. G. Stabin, et al., J. Nucl. Med. 2013, 54, 380.
41. J. Kelly, A. Amor-Coarasa, A. Nikolopoulou, D. Kim, C. Williams Jr., S. Ponnala, J. W. Babich, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2017, 44, 647.
42. A. Ghosh, W. D. W. Heston, J. Cell. Biochem. 2004, 91, 528.
43. M. S. Dennis, M. Zhang, Y. Gloria Meng, M. Kadkhodayan, D. Kirchhofer, D. Combs, L. A. Damico, J. Biol. Chem. 2002, 277, 35035.
44. C. E. Dumelin, S. Trussel, F. Buller, E. Trachsel, F. Bootz, Y. Zhang, L. Mannocci, S. C. Beck, M. Drumea-Mirancea, M. W. Seeliger, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3196.
102. M. Mato-Iglesias, A. Roca-Sabio, Z. Palinkas, D. Esteban-Gomez, C. Platas-Iglesias, E. Toth, A. de Blas, T. Rodriguez-Blas, Inorg. Chem. 2008, 47, 7840-7851.
103. A. Roca-Sabio, M. Mato-Iglesias, D. Esteban-Gomez, E. Toth, A. de Blas, C. Platas-Iglesias, T. Rodriguez-Blas, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3331-3341.
104. V. J. Gatto, G. W. Gokel, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 8240-8244.
105. E. R. Neil, M. A. Fox, R. Pal, L.-O. Palsson, B. A. O’Sullivan, D. Parker, Dalton Trans. 2015, 44, 14937-14951.
106. Z. E. A. Chamas, X. Guo, J.-L. Canet, A. Gautier, D. Boyer, R. Mahiou, Dalton Trans. 2010, 39, 7091-7097.
108. D. T. Corson, C. F. Meares, Bioconjug. Chem. 2000, 11, 292-299.
109. G. M. Sheldrick, Acta Crystallogr. Sect. A 2015, 71, 3-8.
110. G. M. Sheldrick, Acta Crystallogr. Sect. A 2008, 64, 112-122.
111. P. Muller, Crystallogr. Rev. 2009, 15, 57-83.
112. O. V Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, H. Puschmann, J. Appl. Crystallogr.2009, 42, 339-341.
113. J. Dilling, R. Krucken, L. Merminga, Eds., ISAC and ARIEL: The TRIUMF Radioactive Beam Facilities and the Scientific Program, Springer, Dordrecht, Netherlands, 2014.
114. J. R. Crawford, P. Kunz, H. Yang, P. Schaffer, T. J. Ruth, Appl. Radiat. Isot. 2017, 122, 222-228.
115. B. Zielinska, C. Apostolidis, F. Bruchertseifer, A. Morgenstern, Solvent Extr. Ion Exch. 2007, 25, 339-349.
116. V. Radchenko, J. W. Engle, J. J. Wilson, J. R. Maassen, F. M. Nortier, W. A. Taylor, E. R. Birnbaum, L. A. Hudston, K. D. John, M. E. Fassbender, J. Chromatogr. A 2015, 1380, 55-63.
117. M. P. Miranda-Hernandez, E. R. Valle-Gonzalez, D. Ferreira-Gomez, N. O. Perez, L. F. Flores-Ortiz, E. Medina-Rivero, Anal. Bioanal. Chem. 2016, 408, 1523-1530.
118. E. W. Price, K. J. Edwards, K. E. Carnazza, S. D. Carlin, B. M. Zeglis, M. J. Adam, C. Orvig, J. S. Lewis, Nucl. Med. Biol. 2016, 43, 566-576.
119. J. Kelly, A. Amor-Coarasa, A. Nikolopoulou, D. Kim, C. Williams, S. Ponnala, J. W. Babich, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2017, 44, 647-661.
いくつかの実施形態を例示し記載しており、当業者は、前述の明細書を読んだ後、改変、当量の置換および本明細書に記載される本技術の化合物またはそれらの塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体もしくはラセミ混合物への他のタイプの変更を行うことができる。前述の各態様および実施形態はまた、他の態様および実施形態のうちのいずれかまたはすべてに関して開示される、かかる変法または態様を含めることも、そこに取り込むこともできる。
本技術は、本明細書に記載した特定の態様に関して制限されるものではなく、これは、本技術の個別の態様の単一の例示として意図される。本技術の多くの修正および変更は、当業者に明らかである通り、その精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。本技術の範囲内で、機能的に等価な方法は、本明細書中で列挙されたものの他に、前述の説明から当業者に明らかである。かかる修正および変更は、添付した特許請求の範囲に属することを意図する。本技術が、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物または生物系に限定されず、これは、もちろん変わり得るということが理解されるべきである。本明細書において用いられる専門用語は、特定の態様のみを記載する目的のためであり、限定することを意図しないこともやはり理解されるべきである。したがって、本明細書が、添付した特許請求の範囲、本明細書中の定義およびそれらの任意の当量によってのみ示される本技術の幅、範囲および精神により模範的なもののみと考えられるものであるということが意図される。
本明細書に例示的に記載した実施形態は、本明細書に詳細に開示されない、任意の１種または複数の要素、１種または複数の制限の非存在下で適当に実行することができる。したがって、例えば、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、広くおよびそれだけには限らないが、読み取られるものとする。さらに、本明細書中で使用される用語および表現は、説明のために用いられており、制限のために用いられるものではなく、示されるおよび記載される特徴またはそれらの一部の任意の相当物を除外するかかる用語および表現の使用において意図されないが、様々な修正が、特許請求された技術の範囲内で可能であることが認識される。さらに、語句「本質的にからなる」は、詳細に列挙したこれらの要素および特許請求された技術の基本的なおよび新規な特性に実質的に影響を与えない追加の要素を含むことが理解される。語句「からなる」は、指定されない任意の要素を除外する。
さらに、本開示の特徴または態様が、マーカッシュ群の用語に記載される場合、当業者は、本開示が、それによって、マーカッシュ群の任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してやはり記載されることを認識している。一般的な開示に属するより狭い種および亜属のグループ化のそれぞれはまた、本発明の一部を形成する。これには、本発明の一般的な説明が含まれ、条件付きでまたは任意の対象をその属から除外する消極的な限定によって、切断された材料か否かに関わらず、本明細書中で詳細に列挙される。
当業者によって理解される通り、任意のおよびすべての目的のために、特に、書面による説明を示すことに関して、本明細書中に開示されるすべての範囲はまた、任意のおよびすべてのあり得る部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せをも包含する。任意の列挙された範囲は、十分に記載するおよび同じ範囲を少なくとも２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分けることが可能であると容易に認識することができる。限定しない例として、本明細書中で論じる各範囲は、下部３分の１、中間部３分の１および上部３分の１などに容易に分けることができる。当業者によってやはり理解される通り、すべての言語、例えば、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より少ない」などには、列挙した数が含まれ、続いて、上記で論じた通り部分範囲に分けることができる範囲を意味する。最後に、当業者によって理解される通り、範囲には、各個別のメンバーが含まれる。
本明細書中で参照されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、および他の文献（例えば、学術誌、論文および／または教科書）を、各個別の特許公報、特許出願、発行された特許、または他の文献が、その全体を参照により組み込むことを詳細におよび個別に示したかのように、参照により本明細書に組み込む。参照により組み込まれた、本文中に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する限りでは、除外される。
本技術は、それだけに限らないが、次のアルファベットが記載された（ｌｅｔｔｅｒｅｄ）段落に列挙した、特徴および特徴の組合せを含むことができ、次の段落が、そこに付加された特許請求の範囲内で制限されるものと解釈すべきではないことが理解されるまたはすべてのかかる特徴が、かかる特許請求の範囲に必ずしも含まなくてもよいということが義務付けられている。
Ａ． 式Ｉ
Figure 2022507718000110
［式中、
Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｂ． 式ＩＩＩ
Figure 2022507718000111
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ａの化合物。
Ｃ．
Figure 2022507718000112
または薬学的に許容されるその塩である、段落Ａまたは段落Ｂの化合物。
Ｄ． 式Ｉの化合物が、式ＶＩ
Figure 2022507718000113
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ａの化合物。
Ｅ． 式Ｉの化合物が、式ＩＸ
Figure 2022507718000114
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ａの化合物。
Ｆ． 式Ｉの化合物が、式ＸＩＩ
Figure 2022507718000115
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ａの化合物。
Ｇ． 式ＩＡ
Figure 2022507718000116
［式中、
Ｍ１は、α線放出放射線核種であり；
Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｈ． Ｍ１が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落Ｇの化合物。
Ｉ． 式Ｉの化合物が、式ＩＶ
Figure 2022507718000117
［式中、Ｍ２は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ｇまたは段落Ｈの化合物。
Ｊ． Ｍ２が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落Ｉの化合物。
Ｋ．
Figure 2022507718000118
である、段落Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｌ． Ｍ２が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落Ｋの化合物。
Ｍ． 式ＩＡの化合物が、式ＶＩＩＩ
Figure 2022507718000119
［式中、Ｍ３は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ｇまたは段落Ｈの化合物。
Ｎ． Ｍ３が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落Ｍの化合物。
Ｏ． 式ＩＡの化合物が、式Ｘ
Figure 2022507718000120
［式中、Ｍ４は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ｇまたは段落Ｈの化合物。
Ｐ． Ｍ４が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落Ｏの化合物。
Ｑ． 式ＩＡの化合物が、式ＸＩＩＩ
Figure 2022507718000121
［式中、Ｍ５は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ｇまたは段落Ｈの化合物。
Ｒ． Ｍ５が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落Ｑの化合物。
Ｓ． 式ＩＩ
Figure 2022507718000122
［式中、
Ｍ１は、α線放出放射線核種であり；
Ｚ１は、Ｈまたは－Ｌ３－Ｒ２２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｌ４－Ｒ２４であり、
Ｚ３は、Ｈまたは－Ｌ６－Ｒ２８であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、またはＬ６は、出現毎に、独立に、結合またはリンカー基であり；
Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８は、それぞれ独立に、抗体、抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）、結合部分、結合ペプチド、結合ポリペプチド（例えば、５０個までのアミノ酸を含有する選択的な標的指向化オリゴペプチド）、結合タンパク質、酵素、核酸塩基含有部分（例えば、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＲＮＡベクター、もしくはアプタマー）、またはレクチンを含む］
の標的指向化化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｔ． Ｍ１が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落Ｓの標的指向化化合物。
Ｕ． Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８が、それぞれ独立に、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、エタラシズマブ、そのいずれかの抗原結合フラグメント、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはそのいずれかの結合フラグメントを含む、段落Ｓまたは段落Ｔの標的指向化化合物。
Ｖ． 式ＩＩの標的指向化化合物が、式Ｖ
Figure 2022507718000123
［式中、Ｍ２は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ｓ～Ｕのうちのいずれか１つの標的指向化化合物。
Ｗ． Ｍ２が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落Ｖの標的指向化化合物。
Ｘ． 式ＩＩの標的指向化化合物が、式ＶＩＩＩ
Figure 2022507718000124
［式中、Ｍ３は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ｓ～Ｕのうちのいずれか１つの標的指向化化合物。
Ｙ． Ｍ３が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落Ｘの標的指向化化合物。
Ｚ． 式ＩＩの標的指向化化合物が、式ＸＩ
Figure 2022507718000125
［式中、Ｍ４は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ｓ～Ｕのうちのいずれか１つの標的指向化化合物。
ＡＡ． Ｍ４が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落Ｚの標的指向化化合物。
ＡＢ． 式ＩＩの標的指向化化合物が、式ＸＩＶ
Figure 2022507718000126
［式中、Ｍ５は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落Ｓ～Ｕのうちのいずれか１つの標的指向化化合物。
ＡＣ． Ｍ５が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落ＡＢの標的指向化化合物。
ＡＤ． 式Ｉ
Figure 2022507718000127
［式中、
Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］の化合物、または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＥ． 抗体が、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブを含む、段落ＡＤの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＦ． 抗体フラグメントが、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブの抗原結合フラグメントを含む、段落ＡＤまたは段落ＡＥの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＧ． 結合ペプチドが、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはその結合フラグメントを含む、段落ＡＤ～ＡＦのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＨ． 式Ｉの化合物が、式ＩＩＩ
Figure 2022507718000128
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落ＡＤ～ＡＧのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＩ． 結合が、チオシアナート結合であることがあり；チオシアナート結合が、化合物の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じ；化合物が、
Figure 2022507718000129
または薬学的に許容されるその塩である、段落ＡＤ～ＡＨのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＪ． 式Ｉの化合物が、式ＶＩ
Figure 2022507718000130
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落ＡＤ～ＡＧのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＫ． 式Ｉの化合物が、式ＩＸ
Figure 2022507718000131
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落ＡＤ～ＡＧのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＬ． 式Ｉの化合物が、式ＸＩＩ
Figure 2022507718000132
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落ＡＤ～ＡＧのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＭ． 式ＩＡ
Figure 2022507718000133
［式中、
Ｍ１は、α線放出放射線核種であり；
Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
αは、０または１であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］の化合物、または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＮ． Ｍ１が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落ＡＭの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＯ． 抗体が、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブを含む、段落ＡＭまたは段落ＡＮの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＰ． 抗体フラグメントが、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブの抗原結合フラグメントを含む、段落ＡＭ～ＡＯのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＱ． 結合ペプチドが、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはその結合フラグメントを含む、段落ＡＭ～ＡＰのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＲ． 式Ｉの化合物が、式ＩＶ
Figure 2022507718000134
［式中、Ｍ２は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落ＡＭ～ＡＱのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＳ． Ｍ２が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落ＡＲの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＴ． 結合が、チオシアナート結合であることがあり；チオシアナート結合が、化合物の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じ；化合物が、
Figure 2022507718000135
または薬学的に許容されるその塩である、段落ＡＲの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＵ． Ｍ２が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落ＡＴの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＶ． 式ＩＡの化合物が、式ＶＩＩＩ
Figure 2022507718000136
［式中、Ｍ３は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落ＡＭ～ＡＱのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＷ． Ｍ３が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落ＡＶの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＸ． 式ＩＡの化合物が、式Ｘ
Figure 2022507718000137
［式中、Ｍ４は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落ＡＭ～ＡＱのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＹ． Ｍ４が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落ＡＸの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＡＺ． 式ＩＡの化合物が、式ＸＩＩＩ
Figure 2022507718000138
［式中、Ｍ５は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落ＡＭ～ＡＱのうちのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＢＡ． Ｍ５が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、段落ＡＺの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
ＢＢ． 薬学的に許容される担体、および段落Ａ～Ｒのいずれか１つの化合物を含む組成物。
ＢＣ． 薬学的に許容される担体、および段落Ｓ～ＡＣのいずれか１つの標的指向化化合物を含む、または、薬学的に許容される担体、および段落ＡＤ～ＢＡのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドを含む組成物。
ＢＤ． 対象において、がん、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の標的放射線療法に有用な医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、および段落Ｓ～ＡＣのいずれか１つの化合物、または、段落ＡＤ～ＢＡのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドを含む医薬組成物。
ＢＥ． がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための有効量の化合物、または、がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための有効量の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドを含む、段落ＢＤの医薬組成物。
ＢＦ． 対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、もしくはそのいずれか２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織、および／またはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織の問題を有する、段落ＢＤまたは段落ＢＥの医薬組成物。
ＢＧ． 対象が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍、肺の小細胞癌、胃がん、膵がん、神経芽腫の１つまたは複数の問題を有する、段落ＢＤ～ＢＦのいずれか１つの医薬組成物。
ＢＨ． 対象が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頚部癌、外陰部癌、子宮内膜癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺がんの１つまたは複数の問題を有する、段落ＢＤ～ＢＧのいずれか１つの医薬組成物。
ＢＩ． 静脈内投与用に配合され、場合によっては、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水を含む、段落ＢＤ～ＢＨのいずれか１つの医薬組成物。
ＢＪ． 化合物の有効量が、医薬組成物のグラム当たり化合物約０．０１μｇ～約１０ｍｇである、段落ＢＤ～ＢＩのいずれか１つの医薬組成物。
ＢＫ． 注射用剤形で提供される、段落ＢＤ～ＢＪのいずれか１つの医薬組成物。
ＢＬ． 対象を治療する方法であって、段落Ｓ～ＡＣのいずれか１つの標的指向化化合物を対象に投与するステップ、または、段落ＡＤ～ＢＡのいずれか１つの修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチドを投与するステップを含む方法。
ＢＭ． 対象が、がん、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の問題を有する、段落ＢＬの方法。
ＢＮ． がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための有効量の化合物、または、がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための有効量の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドを投与するステップを含む、段落ＢＭの方法。
ＢＯ． 対象に投与される場合、対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、もしくはそのいずれか２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の問題を有する、段落ＢＬ～ＢＮのいずれか１つの方法。
ＢＰ． 哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍、肺の小細胞癌、胃がん、膵がん、神経芽腫、および転移性がんの１つまたは複数を含む、段落ＢＬ～ＢＯのいずれか１つの方法。
ＢＱ． 対象が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頚部癌、外陰部癌、子宮内膜癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺がんの１つまたは複数の問題を有する、段落ＢＬ～ＢＰのいずれか１つの方法。
ＢＲ． 投与するステップが、非経口投与を含む、段落ＢＬ～ＢＱのいずれか１つの方法。
ＢＳ． 投与するステップが、静脈内投与を含む、段落ＢＬ～ＢＲのいずれか１つの方法。
ＢＴ． 有効量が、対象の体重のキログラム当たり約０．１μｇ～約５０μｇである、段落ＢＬ～ＢＳのいずれか１つの方法。
ＢＵ． 血液タンパク質についての特異親和性が低い血液タンパク質結合部分を有する第１ドメイン、腫瘍抗原についての親和性が高い腫瘍標的指向化部分を有する第２ドメイン、およびキレーターを有する第３ドメインを含む化合物。
ＢＶ． 腫瘍抗原が、ＰＳＭＡ、ボンベシン、ソマトスタチン受容体、またはセプラーゼである、段落ＢＵの化合物。
ＢＷ． 血液タンパク質結合部分が、約０．５～５０×１０－６Ｍのアルブミンについての特異親和性を有し、腫瘍標的指向化部分が、約０．５～５０×１０－９Ｍの腫瘍抗原についての特異親和性を有する、段落ＢＵまたは段落ＢＶの化合物。
ＢＸ． 次の構造
Figure 2022507718000139
によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
ＢＹ． ２１３Ｂｉ３＋、２１１Ａｔ＋、２２５Ａｃ３＋、１５２Ｄｙ３＋、２１２Ｂｉ３＋、２１１Ｂｉ３＋、２１７Ａｔ＋、２２７Ｔｈ４＋、２２６Ｔｈ４＋、２３３Ｒａ２＋、２１２Ｐｂ２＋、または２１２Ｐｂ４＋をキレート化する、段落ＢＸの化合物を含む組成物。
ＢＺ． 対象を治療する方法であって、段落ＢＹの組成物を対象に投与するステップを含む方法。
ＣＡ． 対象が、がん、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の問題を有する、段落ＢＺの方法。
ＣＢ． がん、および／またはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための有効量の組成物を投与するステップを含む、段落ＣＡの方法。
ＣＣ． 対象が、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の問題を有する、段落ＢＺ～ＣＢのいずれか１つの方法。
ＣＤ． 哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍、肺の小細胞癌、胃がん、膵がん、神経芽腫、および転移性がんの１つまたは複数を含む、段落ＢＺ～ＣＣのいずれか１つの方法。
ＣＥ． 対象が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頚部癌、外陰部癌、子宮内膜癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺がんの１つまたは複数の問題を有する、段落ＢＺ～ＣＤのいずれか１つの方法。
ＣＦ． 投与するステップが、非経口投与を含む、段落ＢＺ～ＣＥのいずれか１つの方法。
ＣＧ． 投与するステップが、静脈内投与を含む、段落ＢＺ～ＣＦのいずれか１つの方法。
ＣＨ． 有効量が、対象の体重のキログラム当たり約０．１μｇ～約５０μｇである、段落ＢＺ～ＣＧのいずれか１つの方法。
他の実施形態は、かかる特許請求の範囲が権利を与えられる相当物の完全な範囲と共に、次の特許請求の範囲に記載される。

Claims (77)

  1. 式Ｉ
    Figure 2022507718000140
    ［式中、Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
    Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
    Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
    αは、０または１であり；
    Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
    Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
    Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
    Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  2. 式ＩＩＩ
    Figure 2022507718000141
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2022507718000142
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 式Ｉの化合物が、式ＶＩ
    Figure 2022507718000143
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  5. 式Ｉの化合物が、式ＩＸ
    Figure 2022507718000144
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  6. 式Ｉの化合物が、式ＸＩＩ
    Figure 2022507718000145
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. 式ＩＡ
    Figure 2022507718000146
    ［式中、Ｍ１は、α線放出放射線核種であり；
    Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
    Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
    Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
    αは、０または１であり；
    Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
    Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
    Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
    Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｍ１が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項７に記載の化合物。
  9. 式Ｉの化合物が、式ＩＶ
    Figure 2022507718000147
    ［式中、Ｍ２は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項７または請求項８に記載の化合物。
  10. Ｍ２が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項９に記載の化合物。
  11. Figure 2022507718000148
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｍ２が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 式ＩＡの化合物が、式ＶＩＩＩ
    Figure 2022507718000149
    ［式中、Ｍ３は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩ある、請求項７または請求項８に記載の化合物。
  14. Ｍ３が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 式ＩＡの化合物が、式Ｘ
    Figure 2022507718000150
    ［式中、Ｍ４は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項７または請求項８に記載の化合物。
  16. Ｍ４が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 式ＩＡの化合物が、式ＸＩＩＩ
    Figure 2022507718000151
    ［式中、Ｍ５は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項７または請求項８に記載の化合物。
  18. Ｍ５が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 式ＩＩ
    Figure 2022507718000152
    ［式中、Ｍ１は、α線放出放射線核種であり；
    Ｚ１は、Ｈまたは－Ｌ３－Ｒ２２であり、
    Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｌ４－Ｒ２４であり、
    Ｚ３は、Ｈまたは－Ｌ６－Ｒ２８であり；
    αは、０または１であり；
    Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
    Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、またはＬ６は、出現毎に、独立に、結合またはリンカー基であり；
    Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８は、それぞれ独立に、抗体、抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）、結合部分、結合ペプチド、結合ポリペプチド（例えば、５０個までのアミノ酸を含有する選択的な標的指向化オリゴペプチド）、結合タンパク質、酵素、核酸塩基含有部分（例えば、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＲＮＡベクター、もしくはアプタマー）、またはレクチンを含む］の標的指向化化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  20. Ｍ１が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項１９に記載の標的指向化化合物。
  21. Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２８が、それぞれ独立に、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、エタラシズマブ、そのいずれかの抗原結合フラグメント、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはそのいずれかの結合フラグメントを含む、請求項１９または請求項２０に記載の標的指向化化合物。
  22. 式ＩＩの標的指向化化合物が、式Ｖ
    Figure 2022507718000153
    ［式中、Ｍ２は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の標的指向化化合物。
  23. Ｍ２が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項２２に記載の標的指向化化合物。
  24. 式ＩＩの標的指向化化合物が、式ＶＩＩＩ
    Figure 2022507718000154
    ［式中、Ｍ３は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の標的指向化化合物。
  25. Ｍ３が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項２４に記載の標的指向化化合物。
  26. 式ＩＩの標的指向化化合物が、式ＸＩ
    Figure 2022507718000155
    ［式中、Ｍ４は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の標的指向化化合物。
  27. Ｍ４が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項２６に記載の標的指向化化合物。
  28. 式ＩＩの標的指向化化合物が、式ＸＩＶ
    Figure 2022507718000156
    ［式中、Ｍ５は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の標的指向化化合物。
  29. Ｍ５が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項２８に記載の標的指向化化合物。
  30. 式Ｉ
    Figure 2022507718000157
    ［式中、Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
    Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
    Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
    αは、０または１であり；
    Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
    Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
    Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
    Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］の化合物、または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  31. 抗体が、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブを含む、請求項３０に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  32. 抗体フラグメントが、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブの抗原結合フラグメントを含む、請求項３０または請求項３１に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  33. 結合ペプチドが、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはその結合フラグメントを含む、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  34. 式Ｉの化合物が、式ＩＩＩ
    Figure 2022507718000158
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  35. 結合が、チオシアナート結合であることがあり；チオシアナート結合が、化合物の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じ；化合物が、
    Figure 2022507718000159
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  36. 式Ｉの化合物が、式ＶＩ
    Figure 2022507718000160
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  37. 式Ｉの化合物が、式ＩＸ
    Figure 2022507718000161
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  38. 式Ｉの化合物が、式ＸＩＩ
    Figure 2022507718000162
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  39. 式ＩＡ
    Figure 2022507718000163
    ［式中、Ｍ１は、α線放出放射線核種であり；
    Ｚ１は、Ｈまたは－Ｘ１－Ｗ２であり、
    Ｚ２は、ＯＨまたはＮＨ－Ｗ３であり、
    Ｚ３は、ＨまたはＷ７であり；
    αは、０または１であり；
    Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
    Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
    Ｗ５およびＷ７は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｗ－Ｒ’（式中、ｗは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、または－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－ＯＲ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）であり、その各々は、場合によっては、ハロ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙｘ－Ｒ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｚ－ＯＲ’（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）、－ＳＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２（ＯＲ’）、－ＳＯ２ＮＲ’２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＮＲ’－ＮＨ２、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’、－ＳＯ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、またはエポキシド基の１つまたは複数で置換されていてもよく；
    Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、ハロ、－Ｎ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ５～Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］の化合物、または薬学的に許容されるその塩の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じる結合を含む、修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  40. Ｍ１が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項３９に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  41. 抗体が、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブを含む、請求項３９または請求項４０に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  42. 抗体フラグメントが、ベリムマブ、モガムリズマブ、ブリナツモマブ、イブリツモマブ チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、モキセツモマブ パスドトクス、ブレンツキシマブ ベドチン、ダラツムマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、ジヌツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、シルツキシマブ、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、オララツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、カプロマブ ペンデチド、エロツズマブ、デノスマブ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、アレムツズマブ、シクスツムマブ、ギレンツキシマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、またはエタラシズマブの抗原結合フラグメントを含む、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  43. 結合ペプチドが、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）結合ペプチド、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、セプラーゼ結合化合物、またはその結合フラグメントを含む、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  44. 式Ｉの化合物が、式ＩＶ
    Figure 2022507718000164
    ［式中、Ｍ２は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  45. Ｍ２が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項４４に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  46. 結合が、チオシアナート結合であることがあり；チオシアナート結合が、化合物の、抗体、抗体フラグメント、または結合ペプチドへのコンジュゲーションから生じ；化合物が、
    Figure 2022507718000165
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項４４に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  47. Ｍ２が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項４６に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  48. 式ＩＡの化合物が、式ＶＩＩＩ
    Figure 2022507718000166
    ［式中、Ｍ３は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  49. Ｍ３が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項４８に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  50. 式ＩＡの化合物が、式Ｘ
    Figure 2022507718000167
    ［式中、Ｍ４は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  51. Ｍ４が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項５０に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  52. 式ＩＡの化合物が、式ＸＩＩＩ
    Figure 2022507718000168
    ［式中、Ｍ５は、α線放出放射線核種である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  53. Ｍ５が、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ３＋）、ラジウム－２２３（２３３Ｒａ２＋）、ビスマス－２１３（２１３Ｂｉ３＋）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ２＋および／もしくは２１２Ｐｂ４＋）、テルビウム－１４９（１４９Ｔｂ３＋）、フェルミウム－２５５（２５５Ｆｍ３＋）、トリウム－２２７（２２７Ｔｈ４＋）、トリウム－２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン－２１１（２１１Ａｔ＋）、アスタチン－２１７（２１７Ａｔ＋）、またはウラン－２３０である、請求項５２に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチド。
  54. 薬学的に許容される担体、および請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
  55. 薬学的に許容される担体、および請求項１９～２９のいずれか一項に記載の標的指向化化合物を含む、または、薬学的に許容される担体、および請求項３０～５３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドを含む組成物。
  56. 対象において、がん、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の標的放射線療法に有用な医薬組成物であって、薬学的に許容される担体、および請求項１９～２９のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項３０～５３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドを含む医薬組成物。
  57. がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための有効量の化合物、または、がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための有効量の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドを含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
  58. 対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、もしくはそのいずれか２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織、および／またはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織の問題を有する、請求項５６または請求項５７に記載の医薬組成物。
  59. 対象が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍、肺の小細胞癌、胃がん、膵がん、神経芽腫の１つまたは複数の問題を有する、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  60. 対象が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頚部癌、外陰部癌、子宮内膜癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺がんの１つまたは複数の問題を有する、請求項５６～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  61. 静脈内投与用に配合され、場合によっては、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水を含む、請求項５６～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  62. 化合物の有効量が、医薬組成物のグラム当たり化合物約０．０１μｇ～約１０ｍｇである、請求項５７～６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  63. 注射用剤形で提供される、請求項５６～６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  64. 対象を治療する方法であって、請求項１９～２９のいずれか一項に記載の標的指向化化合物を対象に投与するステップ、または、請求項３０～５３のいずれか一項に記載の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、または修飾された結合ペプチドを投与するステップを含む方法。
  65. 対象が、がん、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の問題を有する、請求項６４に記載の方法。
  66. がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための有効量の化合物、または、がん、および／もしくはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を治療するための有効量の修飾された抗体、修飾された抗体フラグメント、もしくは修飾された結合ペプチドを投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
  67. 対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、もしくはそのいずれか２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織、および／または前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織の問題を有する、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍、肺の小細胞癌、胃がん、膵がん、神経芽腫、および転移性がんの１つまたは複数を含む、請求項６４～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 対象が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頚部癌、外陰部癌、子宮内膜癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺がんの１つまたは複数の問題を有する、請求項６４～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 投与するステップが、非経口投与を含む、請求項６４～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 投与するステップが、静脈内投与を含む、請求項６４～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 有効量が、対象の体重のキログラム当たり約０．１μｇ～約５０μｇである、請求項６６～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 血液タンパク質についての特異親和性が低い血液タンパク質結合部分を有する第１ドメイン、腫瘍抗原についての親和性が高い腫瘍標的指向化部分を有する第２ドメイン、およびキレーターを有する第３ドメインを含む化合物。
  74. 腫瘍抗原が、ＰＳＭＡ、ボンベシン、ソマトスタチン受容体、またはセプラーゼである、請求項７３に記載の化合物。
  75. 血液タンパク質結合部分が、約０．５～５０×１０－６Ｍのアルブミンについての特異親和性を有し、腫瘍標的指向化部分が、約０．５～５０×１０－９Ｍの腫瘍抗原についての特異親和性を有する、請求項７３に記載の化合物。
  76. 次の構造
    Figure 2022507718000169
    によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  77. ２１３Ｂｉ３＋、２１１Ａｔ＋、２２５Ａｃ３＋、１５２Ｄｙ３＋、２１２Ｂｉ３＋、２１１Ｂｉ３＋、２１７Ａｔ＋、２２７Ｔｈ４＋、２２６Ｔｈ４＋、２３３Ｒａ２＋、２１２Ｐｂ２＋、または２１２Ｐｂ４＋をキレート化する、請求項７６に記載の化合物を含む組成物。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020273654A1 (en) * 2019-05-10 2021-11-25 Janssen Biotech, Inc. Macrocyclic chelators and methods of use thereof
WO2021250240A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Orano Diaza-18-crown-6 derivative useful for chelating radium, conjugate and radium chelate comprising the same, and uses thereof
CA3200975A1 (en) * 2020-11-10 2022-05-19 Janssen Biotech, Inc. Macrocyclic compounds and methods of use thereof
CA3205707A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Fei Shen Immunoconjugates comprising kallikrein related peptidase 2 antigen binding domains and their uses
TW202241526A (zh) * 2021-02-01 2022-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於靶向放射療法之多聚體螯合劑化合物
AU2022228911A1 (en) * 2021-03-04 2023-09-21 Kyoto University Compound and radioactive labeling compound
KR20230165818A (ko) * 2021-04-02 2023-12-05 더 존스 홉킨스 유니버시티 섬유아세포 활성화 단백질 알파 및/또는 전립선-특이적 막 항원을 표적화하는 이종이가 및 동형이가 제제
WO2022251496A1 (en) * 2021-05-26 2022-12-01 Cornell University Rigidified macrocycles, complexes with radionuclides, and use in targeted radiotherapy of cancer
CA3219934A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Rhys Salter Compositions and methods for the treatment of prostate cancer
WO2023049963A1 (en) * 2021-09-29 2023-04-06 The University Of Melbourne Macrocycle containing compounds and radiolabelled complexes thereof, as ligands in targeted radiotherapy applications
WO2023144723A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Janssen Biotech, Inc. Immunoconjugates comprising kallikrein related peptidase 2 antigen binding domains and their uses
WO2023215293A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating – bio-nanoparticles (ce-bnp)
WO2023215560A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Atoosa Corporation Tumor cell/immune cell multivalent receptor engager – bio-nanoparticle (timre-bnp)
EP4279092A1 (en) * 2022-05-17 2023-11-22 Bayer AG Radiopharmaceutical complexes targeting prostate-specific membrane antigen
WO2023222557A1 (en) * 2022-05-17 2023-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Radiopharmaceutical complexes targeting prostate-specific membrane antigen and its combinations
CN115304582B (zh) * 2022-07-20 2023-05-12 北京法伯新天医药科技有限公司 FAP-α特异性肿瘤诊断显像剂
WO2024026072A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Ratio Therapeutics, Inc. Fibroblast activation protein-targeted compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US5846534A (en) 1988-02-12 1998-12-08 British Technology Group Limited Antibodies to the antigen campath-1
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
DK0669836T3 (da) 1992-11-13 1996-10-14 Idec Pharma Corp Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
JP4138013B2 (ja) 1996-12-23 2008-08-20 イミュネックス・コーポレーション Ｔｎｆスーパーファミリーのメンバーであるｎｆ−ｋａｐｐａ ｂの受容体アクティベーターに対するリガンド
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
DE69942021D1 (de) 1998-04-20 2010-04-01 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
HU229039B1 (en) 1998-04-21 2013-07-29 Amgen Res Munich Gmbh Cd19xcd3 specific polypeptides and uses thereof
US7070959B1 (en) 1999-06-08 2006-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
WO2001014424A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
CA2401491C (en) 2000-03-03 2011-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ccr4-binding antibody and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
PT2275449T (pt) 2000-06-16 2016-12-27 Human Genome Sciences Inc Anticorpos que se ligam imunoespecificamente a blys
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
US7355012B2 (en) 2001-09-26 2008-04-08 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Mutated anti-CD22 antibodies with increased affinity to CD22-expressing leukemia cells
ES2624547T3 (es) 2001-11-14 2017-07-14 Janssen Biotech, Inc. Anticuerpos anti il 6, composiciones, métodos y usos
DK1916001T3 (da) 2002-03-04 2011-07-18 Imclone Llc KDR-specifikke humane antistoffer og anvendelser deraf
AU2003217930A1 (en) 2002-03-04 2003-09-22 Medimmune, Llc The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents
SG10201700289RA (en) 2002-05-02 2017-02-27 Wyeth Corp Calicheamicin derivative-carrier conjugates
JP4741838B2 (ja) 2002-07-31 2011-08-10 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド 癌、自己免疫疾患または感染症を治療するための薬物結合体およびその使用
KR101348472B1 (ko) 2002-10-17 2014-01-07 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
US7638605B2 (en) 2003-05-01 2009-12-29 ImClone, LLC Fully human antibodies directed against the human insulin-like growth factor-1 receptor
US7709610B2 (en) 2003-05-08 2010-05-04 Facet Biotech Corporation Therapeutic use of anti-CS1 antibodies
AU2005206277B2 (en) 2004-01-22 2011-06-23 Merck Patent Gmbh Anti-cancer antibodies with reduced complement fixation
DK1735348T3 (da) 2004-03-19 2012-07-16 Imclone Llc Humant anti-epidermalt vækstfaktorreceptorantistof
EP2567976B1 (en) 2005-03-23 2017-07-19 Genmab A/S Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
CN105315373B (zh) 2005-05-09 2018-11-09 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
CA2678008C (en) 2005-06-17 2013-07-30 Imclone Systems Incorporated Methods of treating a secondary bone tumor with anti-pdgfralpha antibodies
EP1979379B1 (en) 2005-12-02 2013-09-18 Dana-Farber Cancer Institute Carbonic anhydrase ix (g250) antibodies and methods of use thereof
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
KR101562580B1 (ko) 2007-06-18 2015-10-22 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
EP2033657A1 (de) 2007-09-04 2009-03-11 Trion Pharma Gmbh Intraoperative trifunktionale Antikörper-Applikation zur Prophylaxe intraperitonealer Tumorzelldissemination
SG196798A1 (en) 2008-12-09 2014-02-13 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
CA2778714C (en) 2009-11-24 2018-02-27 Medimmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
PT2785375T (pt) 2011-11-28 2020-10-29 Merck Patent Gmbh Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes
GB201208309D0 (en) * 2012-05-11 2012-06-27 Algeta As Complexes
US20130309234A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Trion Pharma Gmbh Correlation of de novo-induced tumor-associated humoral immune responses with improved clinical outcome
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
EP3029032A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-08 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Bifunctional do2pa derivatives, chelates with metallic cations and use thereof
EP3901258A1 (en) * 2016-01-11 2021-10-27 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Chimeric proteins and methods of immunotherapy
US11285227B2 (en) 2017-04-05 2022-03-29 Cornell University Trifunctional constructs with tunablepharmacokinetics useful in imaging and anti-tumor therapies

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