JP5933562B2 - N−カルボキシアルキル−アウリスタチンおよびその使用 - Google Patents
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Description
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式(I)
の化合物(式中、
Lは、直鎖(C 1 〜C 12 )−アルカンジイルを表し、これはメチルで4回まで置換されていてもよく、ここで、(a)2個の炭素原子が、互いに1,2−、1,3−または1,4−の関係で結合されていてもよく、必要であれば、両原子間に存在する炭素原子を含めて(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル環またはフェニル環を形成していてもよく、あるいは(b)互いに隣接していない3つまでのCH 2 基が−O−に代えて置換されていてもよく、
R 1 は、水素またはメチルを表し、
R 2 は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
あるいは
R 1 とR 2 は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式
の2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基(式中、#は、該分子の他の部分との結合点に印をつけたものである)
を形成しており、
Tは、式−C(=O)−OR 3 、−C(=O)−NR 4 R 5 、−C(=O)−NH−NH−R 6 または−CH 2 −O−R 7 を有する基を表し、ここで、
R 3 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキルまたは(C 3 〜C 10 )−シクロアルキルを表し、該(C 1 〜C 6 )−アルキルはフェニル、ナフチルまたは(C 3 〜C 10 )−シクロアルキルで置換されていてもよく、
R 4 は、水素または(C 1 〜C 6 )−アルキルを表し、
R 5 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキルまたは(C 3 〜C 10 )−シクロアルキルを表し、該(C 1 〜C 6 )−アルキルはフェニルで置換されていてもよいか、
あるいは
R 4 とR 5 は、互いに結合され、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の飽和アザ−複素環式化合物を形成しており(該複素環式化合物は、>N−H、>N−CH
3 または−O−などのさらなる環へテロ原子を含んでいてもよい);該窒素原子に対して1,3−または1,4−のいずれかの位置に存在し、
R 6 は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルキルカルボニル、フェニルまたはベンゾイルを表し、
R 7 は、(C 1 〜C 6 )−アルキルを表し、これはフェニルで置換されていてもよく、また、該フェニルも(C 1 〜C 6 )−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい)
およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物。
(項目2)
項目1に記載のとおりの式(I)の化合物であって、
Lが、直鎖(C 1 〜C 8 )−アルカンジイルを表し、ここで、(a)2個の炭素原子が互いに1,3−または1,4−の関係で連結され、両原子間に存在する1個または2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成しているか、あるいは(b)互いに隣接していない2つまでのCH 2 基が−O−に代えて置換されていてもよく、
R 1 が、水素を表し、
R 2 が、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
あるいは
R 1 とR 2 は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式
の2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基(式中、#は、該分子の他の部分との結合点に印をつけたものである)
を形成しており、
Tが、式−C(=O)−OR 3 、−C(=O)−NR 4 R 5 、−C(=O)−NH−NH−R 6 または−CH 2 −O−R 7 を有する基を表し、ここで、
R 3 は、水素または(C 1 〜C 4 )−アルキルを表し、これはフェニル、ナフチルまたは(C 3 〜C 10 )−シクロアルキルで置換されていてもよく、
R 4 は、水素またはメチルを表し、
R 5 は、水素または(C 1 〜C 4 )−アルキルを表し、これはフェニルで置換されていてもよいか、
あるいは
R 4 とR 5 は互いに結合され、これらが結合している窒素原子と一緒にピペリジン環またはモルホリン環を形成しており、
R 6 は、(C 1 〜C 4 )−アルキルカルボニルまたはベンゾイルを表し、
R 7 は、(C 1 〜C 4 )−アルキルまたはベンジルを表し、これは該フェニル基において(C 1 〜C 4 )−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい、
化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物。
(項目3)
項目1または項目2に記載のとおりの式(I)の化合物であって、
Lが、直鎖(C 1 〜C 6 )−アルカンジイルを表し、
R 1 が、水素を表し、
R 2 が、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
あるいは
R 1 とR 2 は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式
の(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基(式中、
#1は、隣接している窒素原子との結合点に印をつけたものであり、
#2は、T基の結合点に印をつけたものである)
を形成しており、
Tが、式−C(=O)−OR 3 、−C(=O)−NR 4 R 5 、−C(=O)−NH−NH−R 6 または−CH 2 −O−R 7 を有する基を表し、ここで、
R 3 は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルを表し、
R 4 は、水素またはメチルを表し、
R 5 は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルを表し、
R 6 は、ベンゾイルを表し、
R 7 は、ベンジルを表し、これは、該フェニル基においてメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい、
化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物。
(項目4)
式(I−A)
を有する、項目1、2および3に記載のとおりの化合物(式中、L、R 1 、R 2 およびTは、項目1、2または3に定義したとおりであり、ラジカルR 1 およびR 2 を担持しているC X −炭素原子は、該図示した立体配置を有する)
およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物。
(項目5)
式(II)
の化合物(式中、R 1 、R 2 およびTは、項目1〜4に記載の意味に従う)
を、不活性溶媒中で、
[A]塩基誘導性アルキル化によって、
式(III)
の化合物(式中、Lは、項目1および4に示した意味を有し、
E 1 は、水素、(C 1 〜C 4 )−アルキルまたはベンジルを表し、
Xは、クロリド、ブロミド、イオダイド、メシラート、トリフラートもしくはトシラートなどの脱離基を表す)
とカップリングさせて式(IV)
の化合物(式中、E 1 、L、R 1 、R 2 およびTは上記に定義のとおりである)
にし、このとき、E 1 が(C 1 〜C 4 )−アルキルまたはベンジルを表す場合は、このエステルラジカルを一般的な方法を用いて切り離し、
(III)のE 1 が水素を表す場合と同様に、式(I)
が保存されるようにするか、
あるいは
[B]式(V)
の化合物(式中、
E 1 は、水素、(C 1 〜C 4 )−アルキルまたはベンジルを表し、
L A は、項目1〜4に記載のLの意味に従うが、該アルキル鎖長はCH 2 単位1つ分短い)
で、適切な還元剤の存在下で処理することによって式(VI)
の化合物(式中、E 1 、L A 、R 1 、R 2 およびTは上記に定義のとおりである)
にし、このとき、E 1 が(C 1 〜C 4 )−アルキルまたはベンジルを表す場合は、このエステルラジカルを一般的な方法を用いて切り離し、(V)のE 1 が水素を表す場合と同様に、式(I−B)
の本発明に適合するカルボン酸(式中、L A 、R 1 、R 2 およびTは上記に定義のとおりである)
が保存されるようにするか、
のいずれかを行ない、
得られた該式(I)および(I−B)の化合物は、必要に応じて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離され得る、および/または適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換され得ること
を特徴とする、項目1〜4に記載の式(I)の化合物を製造するための方法。
(項目6)
疾患の処置および/または予防のための項目1〜4に記載の化合物。
(項目7)
がんおよび腫瘍疾患を処置および/または予防するための手順における使用のための項目1〜4のうちの1項に記載の化合物。
(項目8)
がんおよび腫瘍疾患を処置および/または予防するための薬物の作製のための項目1〜4のうちの1項に記載の化合物の使用。
(項目9)
項目1〜4のうちの1項に記載の化合物を、1種類以上の不活性な無毒性の薬学的に適し得る賦形剤との組合せで含む薬物。
(項目10)
項目1〜4のうちの1項に記載の化合物を1種類以上の物質との組合せで含む薬物。
(項目11)
がんおよび腫瘍疾患の処置および/または予防のための項目9または10に記載のとおりの薬物。
(項目12)
有効量の少なくとも1種類の、項目1〜4のうちの1項に記載の化合物または項目9〜11のうちの1項に記載の薬物を使用する、ヒトまたは動物のがんおよび腫瘍疾患の処置および/または予防のための方法。
Lは、直鎖(C1〜C12)−アルカンジイルを表し、これはメチルで4回まで置換されていてもよく、(a)2個の炭素原子が、互いに1,2−、1,3−または1,4−の関係で結合されていてもよく、必要であれば、それらの間に存在する炭素原子を含めて、(C3〜C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成しているものでもよく、あるいは(b)互いに隣接していない3つまでのCH2基がOに代えて置換されていてもよく、
R1は、水素またはメチルを表し、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
あるいは
R1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式
を形成しており、
Tは、式−C(=O)−OR3、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−NH−NH−R6または−CH2−O−R7を有する基を表し、ここで、
R3は、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは(C3〜C10)−シクロアルキルを表し、該(C1〜C6)−アルキルはフェニル、ナフチルまたは(C3〜C10)−シクロアルキルで置換されていてもよく、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルを表し、
R5は、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは(C3〜C10)−シクロアルキルを表し、該(C1〜C6)−アルキルはフェニルで置換されていてもよいか、
あるいは
R4とR5は、互いに結合し、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の飽和アザ複素環式化合物を形成しており(該複素環式化合物は、>N−H、>N−CH3または−O−などのさらなる環へテロ原子を含んでいてもよい);上記窒素原子に対して1,3−または1,4−のいずれかの位置に存在し、
R6は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキルカルボニル、フェニルまたはベンゾイルを表し、
R7は、(C1〜C6)−アルキルを表し、これはフェニルで置換されていてもよく、該フェニルも(C1〜C6)−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい)
およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物である。
Lが、直鎖(C1〜C8)−アルカンジイルを表し、そこでは、(a)2個の炭素原子が互いに1,3−または1,4−の関係で連結され、両原子間に存在する1個または2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成しているか、あるいは(b)互いに隣接していない2つまでのCH2基が−O−に代えて置換されていてもよく、
R1が、水素を表し、
R2が、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
あるいは
R1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式
を形成しており、
Tが、式−C(=O)−OR3、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−NH−NH−R6または−CH2−O−R7を有する基を表し、ここで、
R3は、水素または(C1〜C4)−アルキルを表し、これはフェニル、ナフチルまたは(C3〜C10)−シクロアルキルで置換されていてもよく、
R4は、水素またはメチルを表し、
R5は、水素または(C1〜C4)−アルキルを表し、これはフェニルで置換されていてもよいか、
あるいは
R4とR5は互いに結合され、これらが結合している窒素原子と一緒にピペリジン環またはモルホリン環を形成しており、
R6は、(C1〜C4)−アルキルカルボニルまたはベンゾイルを表し、
R7は、(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表し、これはそのフェニル基において(C1〜C4)−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい、
化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物に対して優先的に選択される。
Lが、直鎖(C1〜C6)−アルカンジイルを表し、
R1が、水素を表し、
R2が、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
あるいは
R1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式
#1は、隣接している窒素原子との結合点に印をつけたものであり、
#2は、T基の結合点に印をつけたものである)
を形成しており、
Tが、式−C(=O)−OR3、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−NH−NH−R6または−CH2−O−R7を有する基を表し、ここで、
R3は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルを表し、
R4は、水素またはメチルを表し、
R5は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルを表し、
R6は、ベンゾイルを表し、
R7は、ベンジルを表し、これは、そのフェニル基においてメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい、
化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物も特に好ましい。
およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物も特に重要である。
Lが、プロパン−1,3−ジイルを表す、
式(I)および(I−A)の化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物も特に重要である。
式(II)
を、不活性溶媒中で、
[A]塩基誘導性アルキル化によって、
式(III)
E1は、水素、(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表し、
Xは、クロリド、ブロミド、イオダイド、メシラート、トリフラートもしくはトシラートなどの脱離基を表す)
とカップリングさせて式(IV)
にし、このとき、E1が(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す場合は、このエステルラジカルを一般的な方法を用いて切り離し、
(III)のE1が水素を表す場合と同様に、本発明による式(I)
が保存されるようにするか、
あるいは
[B]適切な還元剤の存在下、式(V)
E1は、水素、(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表し、
LAは、上記でLについて定義のとおりであるが、そのアルキル鎖長はCH2単位1つ分短い)
での処理により式(VI)
にし、このとき、E1が(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す場合は、このエステルラジカルを一般的な方法を用いて切り離し、(V)のE1が水素を表す場合と同様に、式(I−B)
が保存されるようにするか、
のいずれかを行ない、
得られた式(I)および(I−B)の化合物は、必要に応じて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離され得る、および/または適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換され得ること
を特徴とする、本発明の式(I)の化合物を調製するプロセスを提供する。
PGは、アミノ保護基((9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなど)を表す)
を、不活性溶媒中で、(VII)のカルボキシル官能部の活性化の下、
[C]まず、式(VIII)
E2は、水素、(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す)
またはこの化合物の塩とカップリングさせて式(IX)
とし、
このとき、E2が(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す場合は、該エステルラジカルを標準的な手順を用いて切除し、次いで、得られた式(X)
を、不活性溶媒中で、該カルボキシル官能部を活性化させることによって、式(XI)
またはこの化合物の塩とカップリングさせて式(XII)
とするか、
あるいは
[D]式(XIII)
またはこの化合物の塩とカップリングさせて式(XII)
とし、次いで、式(XII)の化合物を通常の様式で脱保護して式(II)
とするか
のいずれかにより作製され得る。
を、縮合剤の補助により、式(XV)
またはこの化合物の塩にカップリングさせて式(XVI)
にし、上記Z−保護基を水素化分解で除去した後、これを、縮合剤の存在下で、式(XVII)
PGは、アミノ保護基((9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなど)を表す)
とカップリングさせて式(XVIII)
にし、最後に、標準的な手順を用いて、(XVIII)のエステル基−C(O)O−E3を交換反応によって遊離カルボン酸(VII)に変換させることにより、作製され得る。
とのカップリングによって式(XX)
にし、その後、Boc保護基の切断を利用可能にすることによって、入手可能である。
スキーム1
アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、5−フルオルデオキシウリジン、5−フルオルデオキシウリジンモノホスフェート、5−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチルL−アルパルテート(PALA)、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。
・単独薬物での処置と比べたときの腫瘍の成長の遅滞、腫瘍の大きさの縮小、さらには、腫瘍の完全な消失における有効性の増大;
・単独療法と比べてより少ない投薬量で化学療法剤を施与できる可能性;
・単独薬物投与と比べてより少ない副作用でより快適な治療ができる可能性
・より広範な腫瘍障害を処置できる可能性;
・より高い治療応答速度の達成;
・現在の標準的な治療と比べて患者の生存率の長期化。
記載の最大用量より多くの量が必要とされ得る可能性がある。多くの量の適用が必要とされる場合、この量を、1日を通して数回のより少ない用量に分配することが推奨され得る。
略号および頭文字:
abs. 無水
Ac アセチル
aq. 水性,水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
br. ブロード(NMRにおいて)
Ex. 実施例
ca. およそ(circa):およそ
CI 化学イオン化(MSにおいて)
d 二重線(NMRにおいて)
d 日間
TLC 薄層クロマトグラフィー
DCI 直接化学イオン化(MSにおいて)
dd 二重線の二重線(NMRにおいて)
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPBS ダルベッコリン酸緩衝塩溶液
dt 三重線の二重線(NMRにおいて)
o.th. 理論値(化学収率について)
EDC N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩
EI 電子衝撃イオン化(MSにおいて)
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSにおいて)
FCS ウシ胎仔血清
Fmoc (9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル
sat. 飽和
GTP グアノシン−5’−三リン酸
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
HOAc 酢酸
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物
HOSu N−ヒドロキシスクシンイミド
HPLC 高圧,高速液体クロマトグラフィー
conc. 濃縮
LC−MS 液体クロマトグラフィー一体型質量分析
m 多重線(NMRにおいて)
min 分
MS 質量分析
MTT 3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド
NMM N−メチルモルホリン
NMP N−メチル−2−ピロリジノン
NMR 核磁気共鳴分光分析
PBS リン酸緩衝塩溶液
Pd/C パラジウム活性炭
quant. 定量的(収率に関して)
quart 四重線(NMRにおいて)
quint 五重線(NMRにおいて)
Rf 保持指数(DCにおいて)
RT 室温
Rt 保持時間(HPLCにおいて)
s 一重線(NMRにおいて)
t 三重線(NMRにおいて
tert. 第三
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外分光分析
v/v 容量対容量比(溶液の)
Z ベンジルオキシカルボニル
tog. 一緒に
HPLCおよびLC−MS法:
方法1(LC−MS):
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;溶離液A:1lの水+0.25mlの99%のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%のギ酸;勾配:0.0分で90%のA→1.2分で5%のA→2.0分で5%のA;流速:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210−400nm。
機器:Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm;溶離液A:1lの水+0.5mlの50%のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%のギ酸;勾配:0.0分で90%のA→0.1分で90%のA→1.5分で10%のA→2.2分で10%のA;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
機器:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;溶離液A:1lの水+0.5mlの50%のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%のギ酸;勾配:0.0分で100%のA→3.0分で10%のA→4.0分で10%のA→4.01分で100%のA(流速2.5ml/分)→5.00分で100%のA;オーブン:50℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
MS機器の型:Micromass ZQ;HPLC機器の型:HP 1100 Series;UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm;溶離液A:1lの水+0.5mlの50%のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%のギ酸;勾配:0.0分で90%のA→2.5分で30%のA→3.0分で5%のA→4.5分で5%のA;流速:0.0分で1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分で2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
機器:HP 1090 Series II;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e,50mm×4.6mm;プレカラム:Merck Chromolith Guard Cartridge Kit RP−18e,5mm×4.6mm;インジェクション容量:5μl;溶離液A:70%HClO4含有水(4ml/リットル),溶離液B:アセトニトリル;勾配:0.00分で20%のB→0.50分で20%のB→3.00分で90%のB→3.50分で90%のB→3.51分で20%のB→4.00分で20%のB;流速:5ml/分;カラム温度:40℃。
機器:DAD 996を備えたWaters 2695;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e,50mm×4.6mm;プレカラム:Merck Chromolith Guard Cartridge Kit RP−18e,5mm×4.6mm;溶離液A:70%HClO4含有水(4ml/リットル),溶離液B:アセトニトリル;勾配:0.00分で5%のB→0.50分で5%のB→3.00分で95%のB→4.00分で95%のB;流速:5ml/分。
MS機器の型:Waters ZQ;HPLC機器の型:Agilent 1100 Series;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;溶離液A:1lの水+0.5mlの50%のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%のギ酸;勾配:0.0分で100%のA→3.0分で10%のA→4.0分で10%のA→4.1分で100%のA(流速2.5ml/分);オーブン:55℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
MS機器の型:Waters ZQ;HPLC機器の型:Agilent 1100 Series;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;溶離液A:1lの水+0.5mlの50%のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%のギ酸;勾配:0.0分で100%のA→2.0分で60%のA→2.3分で40%のA→3.0分で20%のA→4.0分で10%のA→4.2分で100%のA(流速2.5ml/分);オーブン:55℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;溶離液A:1lの水+0.25mlの99%のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%のギ酸;勾配:0.0分で95%のA→6.0分で5%のA→7.5分で5%のA;オーブン:50℃;流速:0.35ml/分;UV検出:210−400nm。
機器:Agilent 1200 Series;カラム:Agilent Eclipse XDB−C18 5μ 4.6mm×150mm;プレカラム:Phenomenex KrudKatcher Disposable Pre−Column;インジェクション容量:5μl;溶離液A:1lの水+0.01%のトリフルオロ酢酸;溶離液B:1lのアセトニトリル+0.01%のトリフルオロ酢酸;勾配:0.00分で10%のB→1.00分で10%のB→1.50分で90%のB→5.5分で10%のB;流速:2ml/分;カラム温度:30℃。
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30mm×2mm;溶離液A:1lの水+0.25mlの99%のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%のギ酸;勾配:0.0分で90%のA→1.2分で5%のA→2.0分で5%のA;流速:0.60ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
出発化合物1
(2R,3R)−3−[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチルプロパン酸(Boc−ドラプロイン)ジシクロヘキシルアミン塩
tert−ブチル−(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−(メチルアミノ)ヘプタノエート−塩酸塩(ドライソロイシン−OtBuxHCl)
tert−ブチル−(3R,4S,5S)−4−[{N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル}(メチル)アミノ]−3−メトキシ−5−メチルヘプタノエート
LC−MS(方法1):Rt=1.45分;MS(ESIpos):m/z=493(M+H)+。
tert−ブチル−(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−[メチル(L−バリル)アミノ]ヘプタノエート
LC−MS(方法1):Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=359(M+H)+。
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−tert−ブトキシ−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=3.0分;
LC−MS(方法1):Rt=1.61分;MS(ESIpos):m/z=694(M+H)+。
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(2R,3S,4S)−1−カルボキシ−2−メトキシ−4−メチルヘキサン−3−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(2R,3S,4S)−1−カルボキシ−2−メトキシ−4−メチルヘキサン−3−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−メトキシプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
ベンジル−(βS)−N−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−β−メチル−L−フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=1.36分;MS(ESIpos):m/z=539(M+H)+。
ベンジル−N−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−L−フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=425(M+H)+。
N−ベンジル−N−メチル−L−フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=369(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.6分;MS(ESIpos):m/z=269(M+H)+。
N−ベンジル−Nα−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−N−メチル−L−フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法2):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=538(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=438(M+H)+。
メチル−N−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−L−フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法3):Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=349(M+H)+。
ベンジル−N−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−L−トリプトファナートトリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.8分;MS(ESIpos):m/z=464(M+H)+。
ベンジル−(1S,2R)−1−({(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フェニルシクロプロパンカルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法2):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=437(M+H)+。
ベンジル−(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.59分;MS(ESIpos):m/z=278(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−メトキシプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=685(M+H)+。
(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニル−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=1.2分;
LC−MS(方法1):Rt=0.52分;MS(ESIpos):m/z=219(M+H)+。
エチル−(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニルシクロプロパンカルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
1−ナフチルメチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニナート
1−ナフチルメチル−L−フェニルアラニナート−塩酸塩
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1−ナフチルメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1−ナフチルメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩
アダマンタン−1−イル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニナート
アダマンタン−1−イル−L−フェニルアラニナート−塩酸塩
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(アダマンタン−1−イルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(アダマンタン−1−イルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩
アダマンタン−1−イルメチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニナート
アダマンタン−1−イルメチル−L−フェニルアラニナート−塩酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;m/z=314(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(アダマンタン−1−イルメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(アダマンタン−1−イルメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩
tert−ブチル−[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート
(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−アミン−塩酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.65分;m/z=242(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩
tert−ブチル−[(2S)−1−(2−ベンゾイルヒドラジノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート
N’−[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ベンゾイルヒドラジノ−塩酸塩
tert−ブチル−[(2S)−1−{[(2S)−1−{[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(2−ベンゾイルヒドラジノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル](メチル)アミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]アミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]メチルカルバメート
(2S)−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(2−ベンゾイルヒドラジノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N,3−ジメチル−2−{[(2S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタノイル]アミノ}ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩
ベンジル−(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=832(M+H)+。
N−ベンジル−L−トリプトファンアミドトリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.66分;MS(ESIpos):m/z=294(M+H)+。
(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.20分;MS(ESIpos):m/z=177(M+H)+。
Nα−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−L−トリプトファンアミドトリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+。
tert−ブチル−4−(ブロモメチル)ベンゾエート
4−({[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}メチル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=1.45分;MS(ESIpos):m/z=442(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.53分;MS(ESIpos):m/z=286(M+H)+。
メチル−4−({[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}メチル)ベンゾエート塩酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=300(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−{[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例1
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1−ナフチルメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.73−0.81(m,3H),0.82−1.05(m,15H),1.19−1.48(m,3H),1.53−2.10(m,4H),2.12−2.41(m,5H),2.79(d,2H),2.85−3.06(m,3H),3.06−3.13(m,3H),3.13−3.28(m,6H),3.35−3.43(m,1H),3.89−4.14(m,1H),4.45−4.81(m,3H),5.48−5.73(m,2H),7.13−7.33(m,5H),7.45−7.53(m,1H),7.53−7.64(m,3H),7.91−8.05(m,3H),8.21−8.60(m,1H),8.69−9.01(m,1H),9.27−9.60(m,1H)[溶媒のピークに隠れたさらなるシグナル]。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(アダマンタン−1−イルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(アダマンタン−1−イルメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.72−0.81(m,3H),0.81−1.00(m,15H),1.03(dd,3H),1.12−1.56(m,3H),1.62−2.45(m,10H),2.61−2.73(m,1H),2.78(br.s,2H),2.84−3.07(m,3H),3.11(br.s,2H),3.17(s,1H),3.21(d,3H),3.26(s,3H),3.30−3.35(m,2H),3.51−3.94(m,4H),4.00(br.s,1H),4.08−4.35(m,1H),4.50(s,1H),4.53(s,1H),4.55−4.78(m,2H),7.12−7.16(m,1H),7.16−7.25(m,4H),7.30(d,1H),7.33−7.42(m,4H),7.76および8.01(2d,1H),8.73−8.98(m,1H)[溶媒のピークに隠れたさらなるシグナル]。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;m/z=822(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=908(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S,3S)−1−(ベンジルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=5.15分;MS(ESIpos):m/z=922(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法2):Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=832(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=5.04分;MS(ESIpos):m/z=947(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(2S)−1−[ベンジル(メチル)アミノ]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=5.01分;MS(ESIpos):m/z=921(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(1S,2R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−フェニルシクロプロピル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=5.1分;MS(ESIpos):m/z=920(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S,2R)−2−フェニル−1−(プロピルカルバモイル)シクロプロピル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法2):Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=871(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−(エトキシ−カルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法2):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=858(M+H)+。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=8.95および8.8(2m,1H),8.85および8.7(2s,1H),7.4−7.1(m,5H),4.8および4.65(2m,1H),4.55(m,1H),4.12−3.95(m,2H),3.9−3.8(m,1H),3.8−3.4(m,5H),3.35,3.30,3.20,3.15,3.10,3.00,2.81and2.79(8s,12H),2.85−2.7(m,2H),2.7−2.6(m,1H),2.4−2.2(m,3H),2.1−1.6(m,9H),1.5−1.2(m,3H),1.2−0.7(m,24H)[溶媒のピークに隠れたさらなるシグナル]。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=4.44分;MS(ESIpos):m/z=817(M+H)+。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=8.95および8.8(2m,1H),8.25および8.0(2d,1H),7.45,7.35および7.0(3s,幅広,2H),7.3−7.1(m,5H),4.8−4.4(2m,3H),3.95(m,1H),3.82(m,1H),3.72(d,1H),3.22,3.18,3.15,3.05および3.00(5s,9H),2.85−2.7(m,4H),2.45−1.6(m,12H),1.5−1.2(m,3H),1.1−0.7(m,21H)[溶媒のピークに隠れたさらなるシグナル]。
(3R,4S,7S,10S)−3−(2−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(2−ベンゾイルヒドラジノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−4−[(2S)−ブタン−2−イル]−7,10−ジイソプロピル−5,11−ジメチル−6,9−ジオキソ−2−オキサ−5,8,11−トリアザペンタデカン−15−酸
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.71−0.81(m,3H),0.82−1.02(m,15H),1.05(d,2H),1.19−1.51(m,3H),1.56−1.89(m,3H),1.89−2.12(m,2H),2.18−2.44(m,5H),2.71−2.90(m,3H),2.94−3.28(m,10H),3.36−3.67(m,3H),3.71−4.02(m,1H),4.53−4.91(m,3H),7.14−7.20(m,1H),7.24(dd,2H),7.31(d,1H),7.35(d,1H),7.52(dd,2H),7.60(dd,1H),7.92(d,2H),8.24および8.46(2d,1H),10.2−10.3(m,1H),10.44−10.52(m,1H)[溶媒のピークに隠れたさらなるシグナル]。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=4.97分;MS(ESIpos):m/z=907(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジル−アミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法2):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=946(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−カルバモイル−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=4.66分;MS(ESIpos):m/z=829(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=4.49分;MS(ESIpos):m/z=856(M+H)+。
N−(5−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=1.6分;
LC−MS(方法11):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=884(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=5.05分;MS(ESIpos):m/z=874(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.0分;
LC−MS(方法9):Rt=5.05分;MS(ESIpos):m/z=913(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=857(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=4.58分;MS(ESIpos):m/z=887(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.8分;MS(ESIpos):m/z=818(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S,3R)−1−(ベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法9):Rt=4.49分;MS(ESIpos):m/z=861(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−{[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(2S)−1−[(4−カルボキシベンジル)オキシ]−3−フェニルプロパン−2−イル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−(5−カルボキシペンチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=974(M+H)+。
本革新的化合物の生物学的活性は、平均的な専門技術者に知られたインビトロおよびインビボ試験によって実証することができる。例えば、本発明の化合物の薬理学的特性および薬物動態特性は、下記のアッセイによって測定することができる。
定義の細胞数のヒト腎癌細胞系786−Oを、富栄養培地中の96ウェルマイクロタイタープレート内で培養し(2500または7000細胞/ウェル)、次いで、37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。18時間後、シード培地を無血清培地または2%FCSを含む培地と交換した。種々の濃度(10−5M〜10−14M)のそれぞれの試験物質を測って分配することにより処理を開始した。48時間〜96時間のインキュベーション時間を選択した。MTTアッセイ(ATCC,Manassas,Virginia,USA,カタログ番号30−1010K)によって増殖を測定した。インキュベーション期間の終了後、MTT試薬を細胞とともに4時間インキュベートした後、デタージェントを測って分配することにより溶解を一晩行なった。生じた染色を570nmで検出した。その他の細胞と同一に処理したが試験物質なしの細胞の増殖を100%の値と定義した。この試験で得られたデータは三連の測定のものを表し、少なくとも2つの実験は互いに独立して行なった。
定義の細胞数のヒト結腸癌細胞系HT29wt(野生型)を、富栄養培地(10% FCS−RPMI)中の96ウェルマイクロタイタープレート内で培養し(2500細胞/ウェル)、次いで、37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。18時間後、シード培地を、10%のFCSを含む新鮮培地と交換した。それぞれの試験物質を測って分配することにより処理を開始した。10−5M〜10−14M(1:10の希釈度)の濃度の試験対象物質の用量応答曲線を決定した。48時間〜96時間のインキュベーション時間を選択した。MTTアッセイ(ATCC,Manassas,Virginia,USA,カタログ番号30−1010K)によって増殖を検出した。選択したインキュベーション期間の終了後、MTT試薬を細胞とともに4時間インキュベートした後、デタージェントを測って分配することにより溶解を一晩行なった。生じた染色を570nmで検出した。その他の細胞と同一に処理したが試験物質なしの細胞の増殖を100%の値と定義した。この試験で得られたデータは三連の測定のものを表し、少なくとも2つの実験は互いに独立して行なった。
がん細胞は、非常に多くの場合、細胞分裂の増大によって腫瘍形成ももたらす変性細胞である。微小管は、紡錐体器官の紡錘糸を形成しており、細胞周期の必須成分である。微小管の構成と分解の調和により、娘核への染色体の正確な分布を可能とし連続的な動的プロセスを形成する。この動的周期の破壊により欠陥性の細胞分裂がもたらされ、最終的に細胞死に至る。また、がん細胞は、細胞分裂が増大すると、化学療法の不可欠部分である紡錘糸毒に対して特に感受性になる。パクリタキセルまたはエポチロンなどの紡錘糸毒は、微小管の重合速度を大きく増大させるが、ビンカアルカロイド(またはモノメチルアウリスタチンE(MMAE)も)は、微小管の重合速度を有意に低減させる。どちらの場合も、必要な細胞周期のダイナミクスがかなり破壊される。本発明において試験した化合物は、微小管の重合速度の低減をもたらすものである。
方法A:
1mgのそれぞれの試験物質を0.5mlのアセトニトリル/DMSO(9:1)に溶解させ、この溶液から20μlを抽出し、1mlのラット血漿およびヒト血漿にそれぞれ添加し、37℃まで加熱した(それぞれ、Fa.Harlan & WinkelmannのLi−ヘパリン加雄Wistarラットの血漿のおよび採血された全血由来の新鮮ヒト白血球枯渇血漿)。充分に振っておいたこの血漿溶液から、試料の添加の直後に100μlのアリコートを(参照としての基底値)、次いで、各々、5、10、30、60、120、180および240分後、ならびに必要であれば24時間後に100μlのアリコートを抽出し、300μlのアセトニトリルに添加した。沈殿した血漿タンパク質を5000rpmで10分間遠心分離し、30μlの上清を、未変化の試験物質の濃度に関してHPLCによって解析した。定量化は、個々のピークの面積割合によって行なった。
機器:DAD、バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブンおよびサーモスタットを備えたAgilent 1200、カラム:Kromasil 100 C18,250mm×4mm,5μm;カラム温度:45℃;溶離液A:5mlの過塩素酸/1Lの水,溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜8分 98%のA,2%のB;8〜15分 56%のA,44%のB;15〜20分 10%のA,90%のB;20〜21分 10%のA,90%のB;21〜23分 98%のA,2%のB;23〜25分 98%のA,2%のB;流速:2ml/分;UV検出:220nm。
機器:DAD、バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブンおよびサーモスタットを備えたAgilent 1100,カラム:Kromasil 100 C18,250mm×4mm,5μm;カラム温度:45℃;溶離液A:5mlの過塩素酸/1Lの水,溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜3分 98%のA,2%のB;3〜10分 65%のA,35%のB;10〜15分 40%のA,60%のB;15〜21分 10%のA,90%のB;21〜22分 10%のA,90%のB;22〜24分 98%のA,2%のB;24〜26分 98%のA,2%のB;流速:2ml/分;UV検出:220nm。
対応する試験物質を、それぞれラット血漿およびヒト血漿中で、軽く撹拌しながら37℃で5時間インキュベートした。種々の時間点(0、2、5、10、20、30、60、120、180、および300分)で、100μlのアリコートを抽出した。内部標準(10μl)の添加後、200μlのアセトニトリルを添加することによりタンパク質を沈殿させ、上記化合物を実験室用遠心分離機にて5分間遠心分離した。150μlの酢酸アンモニウムバッファー溶液(pH3)を150μlの上清に添加した後、未変化の試験物質の濃度をLC/MSMSによって解析した。
物質の細胞浸透性は、Caco−2細胞を用いたフラックスアッセイでのインビトロ試験によって解析することができる[M.D.TroutmanおよびD.R.Thakker,Pharm.Res.20(8),1210−1224(2003)]。この解析のため、上記細胞を24メンブレンフィルタープレートで15〜16日間培養した。浸透を調べるため、対象試験物質を上記細胞に対して頂端部(A)のHEPESバッファーまたは基底部(B)のHEPESバッファーのいずれかに施与し、2時間インキュベートした。試料を0時間後と2時間後に、シス区画およびトランス区画から採取した。上記試料をHPLC(Agilent 1200,Boeblingen,Germany)によって逆相カラムを用いて分離した。このHPLCシステムは、トリプル四重極質量分析計API 4000(Applied Biosystems Applera,Darmstadt,Germany)にターボイオンスプレーによって連結させた。上記浸透性をPapp値によって評価し、該値は、Schwabらによって公開された式の補助により計算した[D.Schwabら,J.Med.Chem.46、1716−1725(2003)]。物質は、Papp(A−B)に対するPapp(B−A)の比が>2または<0.5である場合、活性であると分類した。
多くの腫瘍細胞は薬物に対する輸送タンパク質を発現し、多くの場合、細胞増殖抑制薬に対する耐性の発達に関与する。したがって、例えばP−糖タンパク質(P−gp)またはBCRPなどの輸送タンパク質の基質でない物質では、有効性の改善を示すことができる。
本発明の化合物は以下のように変換され得る:
錠剤:
組成:
100mgの本発明による化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのコーンスターチ(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(Fa.BASF,Ludwigshafen,Germany)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンからなる組成物を、PVPの5%水溶液(m/m)を用いて造粒する。乾燥後、この顆粒材料をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、慣用的な錠剤用プレス機で打錠する(上記のような錠剤の形態に)。15kNのプレス力が打錠の指標値として使用される。
組成:
1000mgの本発明による化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(登録商標)(FMC社(Pennsylvania,USA)のキサンタンガム)および99gの水。
上記Rhodigelをエタノール中に懸濁させ、この懸濁液に本発明による化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。上記Rhodigelの浸軟が終了するまで撹拌をおよそ6時間継続する。
組成:
500mgの本発明による化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。単回用量100mgの本発明による化合物が20gの経口懸濁剤に相当する。
本発明による化合物をポリエチレングリコールとポリソルベートの組成物中で撹拌する。本発明による化合物が完全に溶解するまで撹拌を継続する。
本発明による化合物を飽和溶解度より下の濃度で、生理学的に許容され得る溶媒(例えば、等張性生理食塩水溶液、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に溶解させる。この溶液を濾過し、次いで、無菌でパイロジェンフリーの注射容器内に充填する。
Claims (17)
- 式(I)
の化合物(式中、
Lは、直鎖(C1〜C12)−アルカンジイルを表し、
R1は、水素またはメチルを表し、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチル、または1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
あるいは
R1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式
の2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基(式中、#は、該分子の他の部分との結合点に印をつけたものである)
を形成しており、
Tは、式−C(=O)−OR3、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−NH−NH−R6または−CH2−O−R7を有する基を表し、ここで、
R3は、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは(C3〜C10)−シクロアルキルを表し、(C1〜C6)−アルキルはフェニル、ナフチルまたは(C3〜C10)−シクロアルキルで、必要に応じて置換されており、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルを表し、
R5は、水素、または(C1〜C6)−アルキルを表し、(C1〜C6)−アルキルはフェニルで、必要に応じて置換されているか、
あるいは
R4とR5は、互いに結合され、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の飽和アザ−複素環式化合物を形成しており、該複素環式化合物は、該窒素原子に対して1,3−または1,4−のいずれかの位置に、さらなる環へテロ原子>N−H、>N−CH3または−O−を含んでおり、
R6は、ベンゾイルを表し、
R7は、フェニルで置換されている(C1〜C6)−アルキルを表し、フェニルは、(C1〜C6)−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで、必要に応じて置換されている)
またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。 - 請求項1に記載のとおりの式(I)の化合物であって、
Lが、直鎖(C1〜C8)−アルカンジイルを表し、
R1が、水素を表し、
R2が、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
あるいは
R1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式
を形成しており、
Tが、式−C(=O)−OR3、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−NH−NH−R6または−CH2−O−R7を有する基を表し、ここで、
R3は、水素または(C1〜C4)−アルキルを表し、これはフェニル、ナフチルまたは(C3〜C10)−シクロアルキルで、必要に応じて置換されており、
R4は、水素またはメチルを表し、
R5は、水素または(C1〜C4)−アルキルを表し、これはフェニルで、必要に応じて置換されているか、
あるいは
R4とR5は互いに結合され、これらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン環を形成しており、
R6は、ベンゾイルを表し、
R7は、ベンジルを表し、これは該フェニル基において(C1〜C4)−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで、必要に応じて置換されている、
化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。 - 請求項1または請求項2に記載のとおりの式(I)の化合物であって、
Lが、直鎖(C1〜C6)−アルカンジイルを表し、
R1が、水素を表し、
R2が、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
あるいは
R1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式
の(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基(式中、
#1は、隣接している窒素原子との結合点に印をつけたものであり、
#2は、T基の結合点に印をつけたものである)
を形成しており、
Tが、式−C(=O)−OR3、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−NH−NH−R6または−CH2−O−R7を有する基を表し、ここで、
R3は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルを表し、
R4は、水素またはメチルを表し、
R5は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルを表し、
R6は、ベンゾイルを表し、
R7は、ベンジルを表し、これは、該フェニル基においてメトキシカルボニルまたはカルボキシルで、必要に応じて置換されている、
化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。 - 式(II)
の化合物(式中、R1、R2およびTは、請求項1〜4のうちの1項に記載の意味に従う)
を、不活性溶媒中で、
[A]塩基誘導性アルキル化によって、
式(III)
の化合物(式中、Lは、請求項1〜4のうちの1項に示した意味を有し、
E1は、水素、(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表し、
Xは、脱離基を表す)
とカップリングさせて式(IV)
の化合物(式中、E1、L、R1、R2およびTは上記に定義のとおりである)
にし、このとき、E1が(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す場合は、このエステルラジカルを一般的な方法を用いて切り離し、
(III)のE1が水素を表す場合と同様に、式(I)
が保存されるようにするか、
あるいは
[B]式(V)
の化合物(式中、
E1は、水素、(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表し、
LAは、請求項1〜4のうちの1項に記載のLの意味に従うが、該アルキル鎖長はCH2単位1つ分短い)
で、適切な還元剤の存在下で処理することによって式(VI)
の化合物(式中、E1、LA、R1、R2およびTは上記に定義のとおりである)
にし、このとき、E1が(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す場合は、このエステルラジカルを一般的な方法を用いて切り離し、(V)のE1が水素を表す場合と同様に、式(I−B)
の本発明に適合するカルボン酸(式中、LA、R1、R2およびTは上記に定義のとおりである)
が保存されるようにするか、
のいずれかを行ない、
得られた該式(I)および(I−B)の化合物は、必要に応じて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離され得る、および/または適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換され得ること
を特徴とする、請求項1〜4のうちの1項に記載の式(I)の化合物を製造するための方法。 - 疾患の処置および/または予防のための組成物であって、請求項1〜4のうちの1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物を含む、組成物。
- がんおよび腫瘍疾患を処置および/または予防するための手順における使用のための組成物であって、請求項1〜4のうちの1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物を含む、組成物。
- がんおよび腫瘍疾患を処置および/または予防するための薬物の作製のための、請求項1〜4のうちの1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物の使用。
- 請求項1〜4のうちの1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物を、1種類以上の不活性な無毒性の薬学的に適し得る賦形剤との組合せで含む薬物。
- 請求項1〜4のうちの1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物を1種類以上の物質との組合せで含む薬物。
- がんおよび腫瘍疾患の処置および/または予防のための請求項9または10に記載のとおりの薬物。
- ヒトまたは動物のがんおよび腫瘍疾患の処置および/または予防のための組成物であって、有効量の少なくとも1種類の、請求項1〜4のうちの1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物、または有効量の請求項9〜11のうちの1項に記載の薬物を含む、組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物、あるいは請求項13に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物がタンパク質と連結されている、抗増殖結合体。
- 前記タンパク質が抗体である、請求項14に記載の抗増殖結合体。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物、あるいは請求項13に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、N末端カルボキシアルキル基によって前記抗体と連結されている、請求項15に記載の抗増殖結合体。
- 前記脱離基が、クロリド、ブロミド、イオダイド、メシラート、トリフラートもしくはトシラートである、請求項5に記載の方法。
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