JP5791707B2 - 新規アウリスタチン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Description
る作用部位に関係なく、例えば、血漿中に存在しているエステラーゼによる非特異的エステル加水分解のために化学的不安定性のリスクに晒される;この非特異的加水分解により、治療におけるかかる化合物の有用性が有意に制限されることがあり得る。
(項目1)
式(I)
(式中、
R 1 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキルまたは式Q 1 −L 1 − * もしくはQ 2 −L 2 − * の基を表し、ここで、
* は、前記窒素原子に対する結合点を表し、
Q 1 は、ヒドロキシカルボニル、(C 1 〜C 4 )−アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、
L 1 は、直鎖(C 1 〜C 12 )−アルカンジイルを表し、前記アルカンジイルは4回までメチルで置換されていてもよく、ここで、(a)2個の炭素原子が、互いに1,2−、1,3−もしくは1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する任意の炭素原子を含めて(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル環もしくはフェニル環を形成し得るか、または(b)互いに隣接していない3つまでのCH 2 基が−O−で置き換えられ得、
Q 2 は、ヒドロキシル、アミノまたはモノ−(C 1 〜C 4 )−アルキルアミノを表し、
L 2 は、直鎖(C 2 〜C 12 )−アルカンジイルを表し、前記アルカンジイルは4回までメチルで置換されていてもよく、ここで、(a)2個の炭素原子が、互いに1,2−、1,3−もしくは1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する任意の炭素原子を含めて(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル環もしくはフェニル環を形成し得るか、または(b)互いに隣接していない3つまでのCH 2 基が−O−で置き換えられ得、
R 2 は、メチルまたはヒドロキシルを表し、
R 3 は、水素またはメチルを表し、
R 4 は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルもしくは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
または
R 3 とR 4 が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、
式
の2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基を形成しており、式中の#は、分子のその他の部分に対する結合点を表し、
N−O基を含有している環Aは、式
の単環式または二環式の必要に応じて置換されている複素環を表し、式中、
** は、カルボニル基に対する結合点を表し、
R 5 およびR 6 は各々、水素、ヒドロキシル、(C 1 〜C 4 )−アルコキシまたはベンジルオキシを表し、
R 7 は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表す)
の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。
(項目2)
R 1 が、水素、(C 1 〜C 4 )−アルキルまたは式Q 1 −L 1 − * もしくはQ 2 −L 2 − * の基を表し、ここで、
* は、前記窒素原子に対する結合点を表し、
Q 1 は、ヒドロキシカルボニルまたは(C 1 〜C 4 )−アルコキシカルボニルを表し、
L 1 は、直鎖(C 1 〜C 12 )−アルカンジイルを表し、ここで、(a)2個の炭素原子が、互いに1,3−もしくは1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する1個もしくは2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成し得るか、または(b)互いに隣接していない3つまでのCH 2 基が−O−で置き換えられ得、
Q 2 は、ヒドロキシル、アミノまたはメチルアミノを表し、
L 2 は、直鎖(C 2 〜C 12 )−アルカンジイルを表し、前記アルカンジイルは、1個もしくは2個のメチルで置換されていてもよく、前記アルカンジイルの互いに隣接していない3つまでのCH 2 基は−O−で置き換えられていてもよく、
R 2 が、メチルまたはヒドロキシルを表し、
R 3 が、水素を表し、
R 4 が、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルもしくは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
または
R 3 とR 4 が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式
の2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基を形成しており、式中の#は、分子のその他の部分に対する結合点を表し、
N−O基を含有している環Aが、式
の単環式または二環式の必要に応じて置換されている複素環を表し、式中、
** は、前記カルボニル基に対する結合点を表し、
R 5 は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表す、
項目1に記載の式(I)の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。
(項目3)
R 1 が、水素、メチルまたは式Q 1 −L 1 − * もしくはQ 2 −L 2 − * の基を表し、ここで、
* は、前記窒素原子に対する結合点を表し、
Q 1 は、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表し、
L 1 は、直鎖(C 1 〜C 6 )−アルカンジイルを表し、ここで、2個の炭素原子が、互いに1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成し得、
Q 2 は、ヒドロキシルまたはアミノを表し、
L 2 は、直鎖(C 2 〜C 6 )−アルカンジイルを表し、
R 2 が、メチルを表し、
R 3 が、水素を表し、
R 4 が、ベンジル、1−フェニルエチルもしくは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
または
R 3 とR 4 が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式
の(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基を形成しており、式中、
#1は、隣接している窒素原子に対する結合点を表し、
#2は、前記カルボニル基に対する結合点を表し、
N−O基を含有している環Aが、式
の単環式または二環式の必要に応じて置換されている複素環を表し、式中、
** は、前記カルボニル基に対する結合点を表し、
R 5 は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表す、
項目1または2に記載の式(I)の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。
(項目4)
式(I−A)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 および環Aは項目1、2または3において規定した意味を有し、原子団R 3 とR 4 を有するC X 炭素原子は、図示したS配置を有する)
である、項目1、2または3に記載の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。
(項目5)
式(II)の化合物
(式中、R 2 は、項目1〜4のいずれかに示した意味を有し、
PGは、例えば、(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す)
を、不活性溶媒中で、(II)のカルボキシル官能基の活性化を伴って、
[A]まず、式(III)の化合物
もしくはその塩とカップリングさせて式(IV)の化合物
(式中、R 2 およびPGは上記に示した意味を有する)
を得、次いで、この化合物を、不活性溶媒中で、カルボキシル官能基の活性化を伴って、式(V)
(式中、R 3 、R 4 および環Aは項目1〜4のいずれかに示した意味を有する)
の化合物もしくはこの化合物の塩とカップリングさせて式(VI)
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、環AおよびPGは上記に示した意味を有する)
の化合物を得るか、または
[B]式(VII)
(式中、R 3 、R 4 および環Aは項目1〜4のいずれかに示す意味を有する)
の化合物もしくはこの化合物の塩とカップリングさせて、同様に式(VI)
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、環AおよびPGは上記に示した意味を有したものである)
の化合物を得、
それぞれで得られる式(VI)の化合物を、次いで、慣用的なペプチド化学の方法によって脱保護し、本発明による式(I−B)
(式中、R 2 、R 3 、R 4 および環Aは上記に示した意味を有する)
の化合物を得、続いて、これを、所望により、(i)式(VIII)
R 1A −X (VIII)
(式中、
R 1A は、項目1〜4のいずれかに示したR 1 の意味を有するが、水素を表すものではなく、
Xは、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、メシラート、トリフラートもしくはトシラートなどの脱離基を表す)
の化合物を用いる塩基誘導性アルキル化によって本発明による式(I−C)
(式中、R 1A 、R 2 、R 3 、R 4 および環Aは上記に示した意味を有する)
の化合物に変換するか、
または(ii)式(IX)
(式中、
R 1B は、上記に示したR 1A の意味を有するが、アルキル鎖長はCH 2 単位1つ分短い)
の化合物との適当な還元剤の存在下での反応によって式(I−D)
(式中、R 1B 、R 2 、R 3 、R 4 および環Aは上記に示した意味を有する)
化合物に変換し、
この様式で得られる式(I−B)、(I−C)および(I−D)の化合物を、必要に応じて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離すること、および/または適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または前記塩の溶媒和物に変換すること
を特徴とする、項目1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物の調製プロセス。
(項目6)
疾患の処置および/または予防のための項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
がんおよび腫瘍障害の処置および/または予防のための方法における使用のための項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
がん性障害および腫瘍障害の処置および/または予防のための医薬の調製のための項目1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
(項目9)
項目1〜4のいずれかに記載の化合物を1種類以上の不活性な無毒性の医薬に適した補助剤と組み合せて含む医薬。
(項目10)
項目1〜4のいずれかに記載の化合物を1種類以上のさらなる活性化合物と組み合せて含む医薬。
(項目11)
がん性障害および腫瘍障害の処置および/または予防のための項目9または10に記載の医薬。
(項目12)
有効量の少なくとも1種類の項目1〜4のいずれかに記載の化合物または項目9〜11のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物のがん性障害および腫瘍障害の処置および/または予防のための方法。
本発明は、ここに、一般式(I)
R1は、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは式Q1−L1−*もしくはQ2−L2−*の基を表し、ここで、
*は、窒素原子に対する結合点を表し、
Q1は、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、
L1は、直鎖(C1〜C12)−アルカンジイルを表し、このアルカンジイルは4回までメチルで置換されていてもよく、ここで、(a)2個の炭素原子が、互いに1,2−、1,3−もしくは1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する任意の炭素原子を含めて(C3〜C6)−シクロアルキル環もしくはフェニル環を形成し得るか、または(b)互いに隣接していない3つまでのCH2基が−O−で置き換えられ得、
Q2は、ヒドロキシル、アミノまたはモノ−(C1〜C4)−アルキルアミノを表し、
L2は、直鎖(C2〜C12)−アルカンジイルを表し、このアルカンジイルは4回までメチルで置換されていてもよく、ここで、(a)2個の炭素原子が、互いに1,2−、1,3−もしくは1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する任意の炭素原子を含めて(C3〜C6)−シクロアルキル環もしくはフェニル環を形成し得るか、または(b)互いに隣接していない3つまでのCH2基が−O−で置き換えられ得、
R2は、メチルまたはヒドロキシルを表し、
R3は、水素またはメチルを表し、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルもしくは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
または
R3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、
式
R1が、水素、(C1〜C4)−アルキルまたは式Q1−L1−*もしくはQ2−L2−*の基を表し、ここで、
*は、窒素原子に対する結合点を表し、
Q1は、ヒドロキシカルボニルまたは(C1〜C4)−アルコキシカルボニルを表し、
L1は、直鎖(C1〜C12)−アルカンジイルを表し、ここで、(a)2個の炭素原子が、互いに1,3−もしくは1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する1個もしくは2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成し得るか、または(b)互いに隣接していない3つまでのCH2基が−O−で置き換えられ得、
Q2は、ヒドロキシル、アミノまたはメチルアミノを表し、
L2は、直鎖(C2〜C12)−アルカンジイルを表し、このアルカンジイルは、1個もしくは2個のメチルで置換されていてもよく、このアルカンジイル中の互いに隣接していない3つまでのCH2基が−O−で置き換えられていてもよく、
R2が、メチルまたはヒドロキシルを表し、
R3が、水素を表し、
R4が、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルもしくは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
または
R3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式
**は、カルボニル基に対する結合点を表し、
R5は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表す、
式(I)の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物がより好ましい。
R1が、水素、メチルまたは式Q1−L1−*もしくはQ2−L2−*の基を表し、ここで、
*は、窒素原子に対する結合点を表し、
Q1は、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表し、
L1は、直鎖(C1〜C6)−アルカンジイルを表し、このアルカンジイル中の2個の炭素原子が、互いに1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成し得、
Q2は、ヒドロキシルまたはアミノを表し、
L2は、直鎖(C2〜C6)−アルカンジイルを表し、
R2が、メチルを表し、
R3が、水素を表し、
R4が、ベンジル、1−フェニルエチルもしくは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
または
R3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式
#1は、隣接している窒素原子に対する結合点を表し、
#2は、カルボニル基に対する結合点を表し、
N−O基を含有している環Aが、式
**は、カルボニル基に対する結合点を表し、
R5は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表す、
式(I)の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物が特により好ましい。
の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物である。
PGは、例えば、(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す)
を、不活性溶媒中で、(II)のカルボキシル官能基の活性化を伴って、
[A]まず、式(III)の化合物
の化合物を得、
それぞれで得られる式(VI)の化合物を、次いで、慣用的なペプチド化学の方法によって脱保護し、本発明による式(I−B)
の化合物を得、続いて、これを、所望により、(i)式(VIII)
R1A−X (VIII)
(式中、
R1Aは、上記に示したR1の意味を有するが、水素を表すものではなく、
Xは、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、メシラート、トリフラートもしくはトシラートなどの脱離基を表す)
の化合物を用いる塩基誘導性アルキル化によって本発明による式(I−C)
の化合物に変換し、
この様式で得られる式(I−B)、(I−C)および(I−D)の化合物を、必要に応じて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離すること、および/または適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換すること
を特徴とする、本発明による式(I)の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
PGは、例えば、(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す)
のN−保護されたN−メチル−L−バリンまたはN−メチル−L−トレオニンとカップリングさせて式(XIV)
の化合物を得、続いてBoc保護基を除去することにより得られ得る。一部では、化合物(XX)は、化合物(III)から、適切な保護基を導入することにより得られ得る。
アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン(alfaferone)、アリトレノイン、アロプリノール、アロプリム(aloprim)、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト(anzmet)、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン(cefesone)、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロンリン酸、デレストロジェン、デニロイキンジフチトックス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガード、エリテック、エレンス(ellence)、エメンド(emend)、エピルビシン、エポエチン−α、エポジェン、エプタプラチン、エルガミソール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨル、エチドロン酸、エトプロホス(Etopophos)、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン(farstone)、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム(fligrastim)、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、5−フルオロウラシル(5−FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン(fosteabine)、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−α、インターフェロン−α−2、インターフェロン−α−2α、インターフェロン−α−2β、インターフェロン−α−n1、インターフェロン−α−n3、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−1α、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸化レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビクス(Metvix)、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−89、シンチロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン(teosulfan)、トレチノイン、トレキサル(Trexall)、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカルド、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン;ABI−007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタク(Affinitak)、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、BAY 43−9006(ソラフェニブ)、CCI−779、CDC−501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エクサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンハイドロゲル埋入物、ホルミウム−166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロンPEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−TCS、オシデム、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13−シス−レチノイン(retic)酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T−138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシン−α−1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、トランスMID−107R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸およびこれらの組合せである。
アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ(colaspase)、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、5−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチルL−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンであり得る。
・腫瘍の成長の遅らせること、その大きさの縮小させること、またはさらには、個々の薬物での処置と比べたときのそれを完全に除去することにおける活性の改善;
・単独療法よりも少ない投薬量での化学療法剤の使用の可能性;
・個々の投与と比べて副作用が少ないより耐容性の治療の可能性;
・より広範な腫瘍疾患の処置の可能性;
・治療に対するより高い応答速度の達成;
・今日の標準的な治療と比べて患者の生存期間の長期化
を追求するものであり得る。
略語および頭字語:
方法1(LC−MS):
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;移動相A:1lの水+0.25mlの99%強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%強度のギ酸;勾配:0.0分 90%A→1.2分 5%A→2.0分 5%A;流速:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210〜400nm。
機器:Waters UPLC Acquityを備えたMicromass QuattroPremier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度のギ酸;勾配:0.0分 90%A→0.1分 90%A→1.5分 10%A→2.2分 10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
機器:HPLC Agilent Serie 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度のギ酸;勾配:0.0分 100%A→3.0分 10%A→4.0分 10%A→4.01分 100%A(流速2.5ml/分)→5.00分 100%A;オーブン:50℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
MS機器の型:Micromass ZQ;HPLC機器の型:HP 1100シリーズ;UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度のギ酸;勾配:0.0分 90%A→2.5分 30%A→3.0分 5%A→4.5分 5%A;流速:0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
機器:HP 1090 Serie II;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e,50mm×4.6mm;プレカラム:Merck Chromolith Guard Cartridge Kit RP−18e,5mm×4.6mm;インジェクション容量:5μl;移動相A:70%HClO4含有水(4ml/リットル),移動相B:アセトニトリル;勾配:0.00分 20%B→0.50分 20%B→3.00分 90%B→3.50分 90%B→3.51分 20%B→4.00分 20%B;流速:5ml/分;カラム温度:40℃。
機器:DAD 996を備えたWaters 2695;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e,50mm×4.6mm;プレカラム:Merck Chromolith Guard Cartridge Kit RP−18e,5mm×4.6mm;移動相A:70%HClO4含有水(4ml/リットル),移動相B:アセトニトリル;勾配:0.00分 5%B→0.50分 5%B→3.00分 95%B→4.00分 95%B;流速:5ml/分。
MS機器の型:Waters ZQ;HPLC機器の型:Agilent 1100シリーズ;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度のギ酸;勾配:0.0分 100%A→3.0分 10%A→4.0分 10%A→4.1分 100%A(流速2.5ml/分);オーブン:55℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
MS機器の型:Waters ZQ;HPLC機器の型:Agilent 1100シリーズ;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度のギ酸;勾配:0.0分 100%A→2.0分 60%A→2.3分 40%A→3.0分 20%A→4.0分 10%A→4.2分 100%A(流速2.5ml/分);オーブン:55℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
機器:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;移動相A:1lの水+0.25mlの99%強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%強度のギ酸;勾配:0.0分 95%A→6.0分 5%A→7.5分 5%A;オーブン:50℃;流速:0.35ml/分;UV検出:210−400nm。
出発物質1
(2R,3R)−3−[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチルプロパン酸(Boc−ドリプラン(dolaproine))
(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−(メチルアミノ)ヘプタン酸tert−ブチル塩酸塩(ドライソロイシン−OtBu×HCl)
Nα−(tert−ブトキシカルボニル)−N−ヒドロキシ−L−フェニルアラニンアミド
収量:750mg(理論値の75%)
LC−MS(方法3):Rt=1.67分;MS(ESIpos):m/z=281(M+H)+。
1,2−オキサゾリジン塩酸塩
1,2−オキサジナン塩酸塩
2−オキサ−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン
収量:149mg(理論値の89%)。
1,2−オキサゾリジン−4−オール
[(1S,2R)−1−(ヒドロキシカルバモイル)−2−フェニルシクロプロピル]カルバミン酸tert−ブチル
収量:339mg(理論値の59%)
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=293(M+H)+。
(3R,4S,5S)−4−[{N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル}(メチル)アミノ]−3−メトキシ−5−メチルヘプタン酸tert−ブチル
HPLC(方法5):Rt=2.5分;
LC−MS(方法1):Rt=1.45分;MS(ESIpos):m/z=493(M+H)+。
(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−[メチル(L−バリル)アミノ]ヘプタン酸tert−ブチル
HPLC(方法5):Rt=1.59分;
LC−MS(方法1):Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=359(M+H)+。
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−tert−ブトキシ−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:660mg(理論値の68%)
HPLC(方法5):Rt=3.0分;
LC−MS(方法1):Rt=1.61分;MS(ESIpos):m/z=694(M+H)+。
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(2R,3S,4S)−1−カルボキシ−2−メトキシ−4−メチルヘキサン−3−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.4分;
LC−MS(方法2):Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=638(M+H)+。
[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法2):Rt=1.62分;MS(ESIpos):m/z=235(M−C4H8−CO2+H)+。
(2S)−2−アミノ−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=0.45分;
LC−MS(方法3):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=235(M+H)+。
(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−N−[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法2):Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=504(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=0.94分;
LC−MS(方法1):Rt=0.65分;MS(ESIpos):m/z=404(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−1−(2−オキサ−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−3−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=1.1分;MS(ESIpos):m/z=359(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.45分;
LC−MS(方法3):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=259(M+H)+。
(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−N−[(2S)−1−(2−オキサ−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−3−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法6):Rt=2.13分;
LC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=528(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.62分;
LC−MS(方法1):Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=428(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−1−(1,4−ジヒドロ−3H−2,3−ベンゾオキサジン−3−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩
収量:36mg(理論値の35%)
LC−MS(方法3):Rt=2.49分;MS(ESIpos):m/z=383(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.69分;MS(ESIpos):m/z=283(M+H)+。
(2R,3R)−N−[(2S)−1−(1,4−ジヒドロ−3H−2,3−ベンゾオキサジン−3−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法6):Rt=2.35分;
LC−MS(方法2):Rt=1.39分;MS(ESIpos):m/z=552(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.83分;
LC−MS(方法1):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=452(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)プロパン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法6):Rt=2.05分;
LC−MS(方法3):Rt=2.16分;MS(ESIpos):m/z=374(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.53分;
LC−MS(方法1):Rt=0.61分;MS(ESIpos):m/z=274(M+H)+。
(2R,3R)−N−[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩
2工程での収量:62mg(理論値の67%)
HPLC(方法6):Rt=1.65分;
LC−MS(方法1):Rt=0.7分;MS(ESIpos):m/z=443(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−1−(1,2−オキサゾリジン−2−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩
2工程での収量:1650mg(理論値の97%)
HPLC(方法5):Rt=0.29分;
LC−MS(方法1):Rt=0.41分;MS(ESIpos):m/z=221(M+H)+。
(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−N−[(2S)−1−(1,2−オキサゾリジン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩
2工程での収量:110mg(理論値の97%)
HPLC(方法5):Rt=0.52分;
LC−MS(方法3):Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=390(M+H)+。
(2S,3S)−2−アミノ−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−3−フェニルブタン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩
2工程での収量:652mg(理論値の63%)
HPLC(方法5):Rt=0.53分;
LC−MS(方法1):Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=249(M+H)+。
(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−N−[(2S,3S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩
2工程での収量:101mg(理論値の90%)
HPLC(方法5):Rt=1.07分;
LC−MS(方法3):Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=418(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)プロパン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩
2工程での収量:374mg(理論値の47%)
HPLC(方法5):Rt=0.4分;
LC−MS(方法1):Rt=0.5分;MS(ESIpos):m/z=296(M+H)+。
(2R,3R)−N−[(2S)−3−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩
2工程での収量:128mg(理論値の61%)
HPLC(方法5):Rt=0.8分;
LC−MS(方法3):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=465(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(2R,3S,4S)−1−カルボキシ−2−メトキシ−4−メチルヘキサン−3−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=2.2分;
LC−MS(方法2):Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=516(M+H)+。
tert−ブチル(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3,3−ジメチル−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソブタン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−カルボキシレート
HPLC(方法5):Rt=1.92分;
LC−MS(方法7):Rt=2.19分;MS(ESIpos):m/z=470(M+H)+。
tert−ブチル(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3,3−ジフェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−カルボキシレート
HPLC(方法5):Rt=2.07分;
LC−MS(方法1):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=580(M+H)+。
tert−ブチル(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニル-シクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−カルボキシレート
HPLC(方法5):Rt=2.19分;
LC−MS(方法3):Rt=2.28分;MS(ESIpos):m/z=516(M+H)+。
tert−ブチル(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニル-シクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−カルボキシレート
HPLC(方法5):Rt=2.12分;
LC−MS(方法2):Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=516(M+H)+。
[(2S)−1−(4−ヒドロキシ−1,2−オキサゾリジン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(ジアステレオマー1および2)
ジアステレオマー1:
収量:154mg[依然としてN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンが夾雑しており、これを次の工程で除去した]
Rf=0.44(95:5のジクロロメタン/メタノール)。
ジアステレオマー2:
収量:86mg(理論値の16%)
Rf=0.40(95:5のジクロロメタン/メタノール)。
{(2S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾリジン−2−イル]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチル(ジアステレオマー1)
HPLC(方法6):Rt=2.31分;
LC−MS(方法1):Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+。
{(2S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾリジン−2−イル]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチル(ジアステレオマー2)
HPLC(方法6):Rt=2.30分;
LC−MS(方法1):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−1−[4−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾリジン−2−イル]−3−フェニルプロパン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩(ジアステレオマー1)
HPLC(方法6):Rt=1.72分;
LC−MS(方法3):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=327(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−1−[4−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾリジン−2−イル]−3−フェニルプロパン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩(ジアステレオマー2)
HPLC(方法6):Rt=1.80分;
LC−MS(方法3):Rt=1.50分;MS(ESIpos):m/z=327(M+H)+。
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−メトキシプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.40分;
LC−MS(方法1):Rt=1.38分;MS(ESIpos):m/z=807(M+H)+。
[(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニルシクロプロピル](1,4−ジヒドロ−3H−2,3−ベンゾオキサジン−3−イル)メタノン,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法6):Rt=1.60分;
LC−MS(方法1):Rt=0.70分;MS(ESIpos):m/z=295(M+H)+。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−メチル−L−トレオニル−N−[(2R,3S,4S)−1−カルボキシ−2−メトキシ−4−メチル-ヘキサン−3−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.17分。
HPLC(方法5):Rt=1.50分;
LC−MS(方法2):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=552(M+H)+。
(2R)−2−アミノ−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法6):Rt=1.40分;
LC−MS(方法1):Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=235(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−2−メチル−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=0.45分;
LC−MS(方法2):Rt=0.61分;MS(ESIpos):m/z=249(M+H)+。
実施例1
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=2.73分;
LC−MS(方法4):Rt=3.19分;MS(ESIpos):m/z=1023(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=1.68分;
LC−MS(方法2):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=801(M+H)+
1H−NMR(600 MHz,DMSO−d6):δ=8.8(m,2H),8.7(m,1H),8.42および8.15(2d,1H),7.3−7.1(m,5H),5.12および4.95(2m,1H),4.70および4.62(2m,1H),4.62および4.50(2t,1H),4.1−3.9(m,3H),3.85(m,1H),3.75−3.6(m,2H),3.23,3.18,3.17,3.14,3.02および2.96(6s,9H),3.1−2.9および2.75(2m,2H),2.46(m,3H),2.4−2.1(m,2H),2.05(br.m,2H),1.85−1.55(br.m,6H),1.5−1.2(br.m,3H),1.1−0.8(m,18H),0.75(t,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.69分;
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=845(M+H)+
1H−NMR(600 MHz,DMSO−d6):δ=9.2(m,1H),8.9(m,1H),8.4および8.15(2d,1H),7.3−7.1(m,5H),5.12および4.95(2m,1H),4.70および4.62(2m,1H),4.62および4.55(2t,1H),4.1−3.9(m,3H),3.9−3.7(m,5H),3.23,3.18,3.17,3.15,3.02および2.98(6s,9H),2.95および2.75(2m,2H),2.8(m,3H),2.46−2.00(m,4H),1.85−1.55(br.m,6H),1.5−1.2(br.m,3H),1.1−0.8(m,18H),0.75(t,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N,N−ジメチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.71分;
LC−MS(方法2):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=815(M+H)+
1H−NMR(600 MHz,DMSO−d6):δ=9.55(m,1H),8.9−8.7(m,1H),8.45および8.15(2d,1H),7.3−7.1(m,5H),5.12および4.95(2m,1H),4.70および4.62(2m,1H),4.62および4.55(2t,1H),4.1−3.9(m,3H),3.9−3.6(m,3H),3.55(m,2H),3.23,3.18,3.17,3.15,3.02および2.98(6s,9H),2.95および2.7(2m,2H),2.8−2.7(2 br.s、6H),2.46−2.00(m,4H),1.85−1.55(br.m,6H),1.5−1.2(br.m,3H),1.1−0.8(m,18H),0.75(t,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S,3S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=2.77分;
LC−MS(方法1):Rt=1.5分;MS(ESIpos):m/z=1037(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=1.71分;
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=815(M+H)+
1H−NMR(600 MHz,DMSO−d6):δ=8.87および8.80(2d,2H),8.75(m,1H),8.40および7.98(2d,1H),7.3−7.1(m,5H),5.45および5.2(2t,1H),4.78および4.62(2m,1H),4.73および4.58(2t,1H),4.2−4.0(m,3H),3.7−3.6(m,1H),3.35,3.20,3.18,3.14,3.12および3.00(6s,9H),3.1および2.95(2m,2H),2.46(m,3H),2.4−2.0(m,4H),1.9−1.6(m,4H),1.6−1.2(m,5H),1.1−0.75(m,21H),0.80(t,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサゾリジン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=2.64分;
LC−MS(方法1):Rt=1.44分;MS(ESIpos):m/z=1009(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=1.57分;
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=787(M+H)+
1H−NMR(600 MHz,DMSO−d6):δ=8.9−8.7(m,3H),8.5および8.2(2m,1H),7.3−7.1(m,5H),5.6および5.4(2m,1H),4.7および4.6(2m,1H),4.65および4.55(2t,1H),4.0−3.9(m,3H),3.75−3.6(m,2H),3.23,3.20,3.15,3.05および2.98(5s,9H),3.0および2.7(2m,2H),2.46(m,3H),2.35−2.15(m,4H),2.1−2.0(m,2H),1.85−1.6(m,3H),1.45(m,1H),1.25(m,1H),1.1−0.85(m,18H),0.75(t,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(2−オキサ−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−3−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法6):Rt=2.78分;
LC−MS(方法3):Rt=2.96分;MS(ESIpos):m/z=1047(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.94分;
LC−MS(方法3):Rt=1.71分;MS(ESIpos):m/z=825(M+H)+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=8.9−8.6(m,3H),8.4,8.3,8.1および8.0(4d,1H),7.3−7.1(m,5H),6.7−6.5(m,2H),5.2−4.8(m,3H),4.75−4.55(m,3H),4.05−3.95(m,1H),3.7−3.4(m,4H),3.22,3.17,3.15,3.05,3.02および2.95(6s,9H),3.0および2.7(2 br.m,2H),2.46(m,3H),2.4−1.2(br.m,13H),1.1−0.85(m,18H),0.75(m,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=1.62分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=862(M+H)+
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6):δ=10.85および10.72(2s,1H),8.9−8.6(m,3H),8.45および8.2(2d,1H),7.70および7.72(2s,1H),7.40および7.32(2d,1H),7.01および7.00(2d,1H),5.0−4.85(m,1H),4.7−4.5(m,2H),4.15−4.0(m,2H),3.95−3.75(m,2H),3.7−3.6(m,2H),3.28,3.21,3.16,3.15,3.02および2.96(6s,9H),2.9および2.75(2m,2H),2.46(m,3H),2.4−2.3(m,1H),2.3−2.2(m,1H),2.1−1.95(br.m,2H),1.85−1.7(m,4H),1.7−1.55(m,2H),1.55−1.35(m,2H),1.35(m,1H),1.1−0.8(m,18H),0.75(t,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(1,4−ジヒドロ−3H−2,3−ベンゾオキサジン−3−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法6):Rt=2.93分;
LC−MS(方法3):Rt=3.10分;MS(ESIpos):m/z=1071(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=2.10分;
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=849(M+H)+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=8.90−8.62(m,3H),8.60および8.33(2d,1H),7.35−7.1(m,9H),5.4−5.0(m,4H),4.7−4.5(m,3H),3.95(m,1H),3.7−3.4(m,3H),3.24,3.20,3.18,3.16,3.10および3.08(6s,9H),3.0および2.85(2 br.m,2H),2.46(m,3H),2.3(br.m,2H),2.05(br.m,2H),1.9−1.6(m,3H),1.5−1.2(br.m,2H),1.1−0.85(m,18H),0.75(m,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法6):Rt=2.52分;
LC−MS(方法1):Rt=1.35分;MS(ESIpos):m/z=940(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.94分;
LC−MS(方法2):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=840(M+H)+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=10.8および8.8(2m,3H),8.35および8.05(2d,1H),7.55(m,1H),7.3(d,1H),7.20−6.91(m,3H),5.12および4.95(2m,1H),4.7−4.5(m,2H),4.1−3.9(m,2H),3.85(m,2H),3.75−3.4(m,5H),3.21,3.15,3.14,3.10,2.95および2.85(6s,9H),2.46(m,3H),2.4−2.2(m,2H),2.1−1.9(m,2H),1.85−1.65(m,4H),1.65−1.2(m,3H),1.05および1.0(2d,3H),0.95−0.8(m,15H),0.75(m,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド塩酸塩
HPLC(方法5):Rt=1.63分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=862(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(2S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾリジン−2−イル]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩(ジアステレオマー1)
HPLC(方法5):Rt=2.08分;
LC−MS(方法3):Rt=1.90分;MS(ESIpos):m/z=893(M+H)+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=8.8−8.6(m,3H),8.45および8.4(2d,1H),7.35−7.1(m,10H),5.2および5.0(2m,1H),4.7−4.5(m,5H),4.15(d,1H),4.0−3.6(m,5H),3.6−3.4(m,2H),3.75−3.4(m,5H),3.22,3.16,3.15,3.05および2.96(5s,9H),3.1−2.9および2.8−2.6(2m,2H),2.45および2.44(2s,3H),2.4−2.2(m,2H),2.1−2.0(m,2H),1.85−1.6(m,2H),1.5−1.2(m,3H),1.1−0.8(m,18H),0.75(m,3H)。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(2S)−1−[4−(ベンジルオキシ)−1,2−オキサゾリジン−2−イル]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩(ジアステレオマー2)
HPLC(方法5):Rt=2.11分;
LC−MS(方法7):Rt=1.96分;MS(ESIpos):m/z=893(M+H)+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=8.9−8.6(m,3H),8.45および8.3(2d,1H),7.4−7.1(m,10H),5.2および4.95(2m,1H),4.7−4.5(m,5H),4.25(d,1H),4.0−3.8(m,3H),3.7−3.6(m,2H),3.6−3.4(m,2H),3.23、3.19,3.18,3.15,3.05および2.96(6s,9H),3.1−3.0および2.8−2.65(2m,2H),2.5−2.4(m,3H),2.35−2.15(m,2H),2.1−1.95(m,2H),1.8−1.6(m,2H),1.5−1.2(m,3H),1.1−0.8(m,18H),0.75(m,3H)。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(4−ヒドロキシ−1,2−オキサゾリジン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド(ジアステレオマー2)
HPLC(方法6):Rt=1.74分;
LC−MS(方法8):Rt=2.06分;MS(ESIpos):m/z=803(M+H)+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=8.45および8.2(2d,1H),8.1(m,1H),7.3−7.1(m,5H),5.5(m,1H),5.15および4.95(2m,1H),4.7−4.4(m,3H),4.1−3.9(m,3H),3.5−3.4(m,3H),3.23,3.19,3.18,3.16,3.05および2.96(6s,9H),3.1−3.0および2.8−2.65(2m,2H),2.4−2.15(m,5H),2.1−1.95(m,2H),1.8−1.6(m,3H),1.5−1.2(m,2H),1.05−0.8(m,18H),0.75(m,3H)。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3,3−ジメチル−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソブタン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=1.67分;
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=767(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3,3−ジフェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=1.78分;
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=877(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法6):Rt=1.95分;
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=813(M+H)+。
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6):δ=8.85(m,2H),8.7(m,1H),8.2および7.8(2s,1H),7.3−7.1(m,5H),4.75および4.65(2m,1H),4.7および4.6(2t,1H),4.0−3.9(m,2H),3.85(m,1H),3.75−3.6(m,4H),3.55(m,1H),3.22,3.20,3.18,3.17,3.03および2.98(6s,9H),2.92および2.82(2t,1H),2.5−2.45(m,3H),2.4−1.3(m,15H),1.0−0.7(m,18H),0.65および0.6(2d,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=2.58分;
LC−MS(方法1):Rt=3.10分;MS(ESIpos):m/z=1035(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=1.64分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=813(M+H)+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=8.8(m,2H),8.65(m,2H),7.3−7.1(m,5H),4.8−4.05(m,2H),4.0および3.82(2m,2H),3.8−3.5(m,8H),3.32,3.29,3.20,3.19,3.12および3.00(6s,9H),2.65(t,1H),2.5−2.45(m,3H),2.4−1.3(m,15H),1.15−0.85(m,18H),0.8および0.75(2d,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−(1,4−ジヒドロ−3H−2,3−ベンゾオキサジン−3−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法5):Rt=1.68分;
LC−MS(方法1):Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=1083(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=861(M+H)+。
N−メチル−L−トレオニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法2):Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=937(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=803(M+H)+。
N,N−ジメチル−L−トレオニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法2):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=817(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
HPLC(方法6):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=801(M+H)+
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6):δ=8.8(m,2H),8.65(m,1H),8.32および8.1(2d,1H),7.3−7.1(m,5H),5.05および4.95(2m,1H),4.65(m,1H),4.62および4.56(2t,1H),4.1−3.75(m,5H),3.7−3.45(m,4H),3.28,3.22,3.18,3.17,3.04および2.99(6s,9H),2.9および2.75(2m,2H),2.46(m,3H),2.45−2.2(m,3H),2.1−1.5(m,12H),1.0−0.8(m,18H),0.8および0.75(2d,3H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−2−メチル−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=815(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=1.64分;
LC−MS(方法9):Rt=4.76分;MS(ESIpos):m/z=899(M+H)+
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6):δ=8.95および8.8(2m,1H),8.88および8.65(2s,1H),7.4−7.1(m,5H),5.0,4.78,4.65および4.55(4m,2H),4.1−3.7(m,5H),3.32,3.29,3.20,3.12,3.1および3.0(6s,9H),2.75(m,2H),2.63(t,1H),2.4−2.2(m,4H),2.1−1.2(m,12H),1.2−0.8(m,16H),0.75(m,3H)[さらなるシグナルがH2OピークおよびDMSOピーク下に隠れている]。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:34mg(理論値の70%)
HPLC(方法5):Rt=1.64分;
LC−MS(方法9):Rt=4.77分;MS(ESIpos):m/z=887(M+H)+。
N−(4−カルボキシベンジル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:7.5mg(理論値の48%)
HPLC(方法5):Rt=1.75分;
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=947(M+H)+。
N−(5−カルボキシペンチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.68分;
LC−MS(方法9):Rt=4.86分;MS(ESIpos):m/z=927(M+H)+。
N−(2−アミノエチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、ビス(トリフルオロ酢酸)塩
収量:49mg(2工程で理論値の62%)
HPLC(方法5):Rt=1.58分;
LC−MS(方法2):Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=844(M+H)+
1H−NMR(600 MHz,DMSO−d6):δ=8.25(m,1H),8.45および8.15(2d,1H),7.65−7.55(m,3H),7.23−7.1(m,5H),5.12および4.95(2m,1H),4.72および4.62(2m,1H),4.6および4.52(2t,1H),4.2−3.8(m,4H),3.7(d,1H),3.23,3.20,3.19,3.18,3.03および2.98(6s,9H),3.0−2.7(m,6H),2.4−1.2(m,15H),1.05,1.0,0.88および0.82(4d,6H),0.92(m,6H),0.73(m,6H)[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。
N−(3−アミノプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:11mg(2工程で理論値の41%)
HPLC(方法5):Rt=1.53分;
LC−MS(方法1):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=870(M+H)+。
N−(4−メトキシ−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソ-プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:4mg(理論値の43%)
HPLC(方法5):Rt=1.73分;
LC−MS(方法9):Rt=4.91分;MS(ESIpos):m/z=901(M+H)+。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:7.6mg(2工程で理論値の55%)
HPLC(方法6):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.70分;MS(ESIpos):m/z=901(M+H)+。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:69mg(2工程で理論値の65%)
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=912(M+H)+。
本発明による化合物の生物学的活性は、当業者に知られたインビトロおよびインビボ検査によって実証することができる。例えば、本発明による化合物の薬理学的特性および薬物動態特性は、下記のアッセイを採用して調べることができる。
規定細胞数のヒト腎がん細胞株786−Oを、96ウェルマイクロタイタープレート内の完全培地中に播種し(2500または7000細胞/ウェル)、37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。18時間後、播種培地を無血清培地または2%FCSを含む培地と置き換えた。種々の濃度(10−5M〜10−14M)のそれぞれの試験物質の添加によって処理を開始した。選択したインキュベーション時間は48時間〜96時間であった。MTTアッセイ(ATCC,Manassas,Virginia,USA,カタログ番号30−1010K)を採用して増殖を測定した。インキュベーション時間後、MTT試薬を細胞とともに4時間インキュベートし、続いて、洗浄剤を添加することにより細胞を一晩溶解させた。形成された色素を570nmで検出した。試験物質で処理しなかったが、それ以外は同一に処理した細胞の増殖を100%と規定した。この試験で得たデータは三連の測定値であり、少なくとも2回の独立した実験を行った。
規定細胞数のヒト結腸癌細胞株HT29wt(野生型)を、96ウェルマイクロタイタープレート内の完全培地(10%FCS−RPMI)中に播種し(2500細胞/ウェル)、37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。18時間後、播種培地を、10%FCSを含む新鮮培地と置き換えた。それぞれの試験物質の添加によって処理を開始した。試験対象の物質から、10−5M〜10−14Mの濃度範囲(1:10の希釈列)の用量/活性曲線を作成した。選択したインキュベーション時間は48時間〜96時間とした。MTTアッセイ(ATCC,Manassas,Virginia,USA,カタログ番号30−1010K)を採用して増殖を測定した。インキュベーション時間後、MTT試薬を細胞とともに4時間インキュベートし、続いて、洗浄剤を添加することにより細胞を一晩で溶解させた。形成された色素を570nmで検出した。試験物質で処理しなかったが、それ以外は同一に処理した細胞の増殖を100%と規定した。この試験で得たデータは三連の測定値であり、少なくとも2回の独立した実験を行った。
がん細胞は、多くの場合、細胞分裂の増大の結果として、腫瘍の形成もまたもたらす変性細胞である。微小管は、紡錐体装置の紡錘糸を形成しており、細胞周期の必須の構成要素である。微小管の調節された構築および破壊により、娘細胞での染色体の厳密な分裂が可能になり、連続的な動的プロセスが構成される。この動的プロセスの破壊により、不正確な細胞分裂がもたらされ、最終的に細胞死がもたらされる。しかしながら、がん細胞の細胞分裂の増大により、該細胞は、特に、化学療法の固定構成要素を構成する紡錘糸毒に対して感受性にもなる。パクリタキセルまたはエポチロンなどの紡錘糸毒は、微小管の重合速度の急激な増大をもたらすものであるが、ビンカアルカロイドあるいはモノメチルアウリスタチンE(MMAE)は、微小管の重合速度の急激な低減をもたらすものである。どちらの場合も、細胞周期の必要なダイナミズムが決定的に破壊される。本発明との関連における試験対象の化合物は、微小管の重合速度の低減をもたらすものである。
方法A:
1mgの対象試験物質を0.5mlのアセトニトリル/DMSO(9:1)に溶解させた。この溶液から、20μlを取り出し、1mlのラットまたはヒト血漿に37℃で添加した(Harlan & WinkelmannのLiヘパリンを加えた雄Wistarラットの血漿または全血試料由来の新鮮ヒト白血球枯渇血漿)。激しく振ったこの血漿溶液から、100μlのアリコートを、試料の添加の直後(参照としての初期値)、次いで、5、10、30、60、120、180および240分後、ならびに必要に応じて24時間後に取り出し、300μlのアセトニトリルに添加した。沈殿した血漿タンパク質を5000rpmで10分間の遠心分離によって除去し、30μlの上清みをHPLCにより、未修飾試験物質の含有量について解析した。定量は、対応するピークの面積パーセンテージによるものとした。
機器:DAD、バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブンおよびサーモスタットを備えたAgilent 1200;カラム:Kromasil 100 C18,250mm×4mm,5μm;カラム温度:45℃;移動相A:5mlの過塩素酸/1lの水,移動相B:アセトニトリル;勾配:0〜8分 98%A,2%B;8〜15分 56%A,44%B;15〜20分 10%A,90%B;20〜21分 10%A,90%B;21〜23分 98%A,2%B;23〜25分 98%A,2%B;流速:2ml/分;UV検出:220nm。
機器:DAD、バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブンおよびサーモスタットを備えたAgilent 1100;カラム:Kromasil 100 C18,250mm×4mm,5μm;カラム温度:45℃;移動相A:5mlの過塩素酸/1lの水,移動相B:アセトニトリル;勾配:0〜3分 98%A,2%B;3〜10分 65%A,35%B;10〜15分 40%A,60%B;15〜21分 10%A,90%B;21〜22分 10%A,90%B;22〜24分 98%A,2%B;24〜26分 98%A,2%B;流速:2ml/分;UV検出:220nm。
試験物質を、ラット血漿またはヒト血漿中で37℃にて5時間にわたって静かに攪拌しながらインキュベートした。種々の時点(0、2、5、10、20、30、60、120、180および300分)で、100μlのアリコートを取り出した。内部標準(10μl)の添加後、200μlのアセトニトリルの添加によってタンパク質を沈殿させ、混合物をエッペンドルフ遠心機にて5分間遠心分離した。150μlの酢酸アンモニウムバッファー(pH3)を150μlの上清みに添加後、未修飾試験物質の含有量をLC/MSMSによって解析した。
物質の細胞透過性は、Caco−2細胞を用いた流入アッセイでのインビトロ試験によって調べることができる[M.D.TroutmanおよびD.R.Thakker,Pharm.Res.20(8),1210−1224(2003)]。この目的で、細胞を24ウェルフィルタープレートで15〜16日間培養した。透過の測定のため、それぞれの作業実施例をHEPESバッファー中で細胞に、先端部(A)または基底部(B)のいずれかに適用し、2時間インキュベートした。0時間後および2時間後、試料をシス区画およびトランス区画から採取した。試料をHPLC(Agilent 1200,Boeblingen,Germany)により逆相カラムを用いて分離した。このHPLCシステムを、Turbo Ion Spray Interfaceを介してTriple Quadropol質量分析計API 4000(Applied Biosystems Applera,Darmstadt,Germany)に連結させた。透過性をPapp値に基づいて評価し、該値は、Schwabらによって公開された式を用いて計算した[D.Schwabら,J.Med.Chem.46,1716−1725(2003)]。物質は、Papp(A−B)に対するPapp(B−A)の比率が>2または<0.5である場合、能動輸送されたと分類した。
多くの腫瘍細胞は薬物に対して輸送タンパク質を発現し、これには、高頻度で細胞増殖抑制薬に対する耐性の発現が伴う。したがって、かかる輸送タンパク質(例えば、P−糖タンパク質(P−gp)またはBCRPなど)の基質でない物質では、活性プロフィールの改善が示され得る。
本発明による化合物は、以下のような医薬製剤に変換され得る:
錠剤:
組成:
100mgの本発明による化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,Germany)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、PVPの5%強度の水溶液(w/w)を用いて造粒する。乾燥後、この顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、慣用的な錠剤用プレス機でプレスする(錠剤形式については上記参照)。プレスの推奨値として15kNのプレス力が使用される。
組成:
1000mgの本発明による化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(登録商標)(FMC(Pennsylvania,USA)製のキサンタンガム)および99gの水。
Rhodigelをエタノール中に懸濁させ、この懸濁液に本発明による化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物をおよそ6時間、Rhodigelの膨潤が終了するまで撹拌する。
組成:
500mgの本発明による化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口液剤が、本発明による化合物の単独用量100mgに相当する。
本発明による化合物をポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に、撹拌しながら懸濁させる。撹拌操作を、本発明による化合物が完全に溶解するまで継続する。
本発明による化合物を、飽和溶解度より下の濃度で、生理学的に許容され得る溶媒(例えば、等張性生理食塩水溶液、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に溶解させる。この溶液を滅菌濾過に供し、滅菌された発熱物質を含まない注射容器内に移す。
Claims (23)
- 式(I)
R1は、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは式Q1−L1−*もしくはQ2−L2−*の基を表し、ここで、
*は、前記窒素原子に対する結合点を表し、
Q1は、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C4)−アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、
L1は、直鎖(C1〜C12)−アルカンジイルを表し、前記アルカンジイルは4回までメチルで置換されていてもよく、ここで、(a)2個の炭素原子が、互いに1,2−、1,3−もしくは1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する任意の炭素原子を含めて(C3〜C6)−シクロアルキル環もしくはフェニル環を形成し得るか、または(b)互いに隣接していない3つまでのCH2基が−O−で置き換えられ得、
Q2は、ヒドロキシル、アミノまたはモノ−(C1〜C4)−アルキルアミノを表し、
L2は、直鎖(C2〜C12)−アルカンジイルを表し、前記アルカンジイルは4回までメチルで置換されていてもよく、ここで、(a)2個の炭素原子が、互いに1,2−、1,3−もしくは1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する任意の炭素原子を含めて(C3〜C6)−シクロアルキル環もしくはフェニル環を形成し得るか、または(b)互いに隣接していない3つまでのCH2基が−O−で置き換えられ得、
R2は、メチルまたはヒドロキシルを表し、
R3は、水素またはメチルを表し、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルもしくは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
または
R3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、
式
N−O基を含有している環Aは、式
**は、カルボニル基に対する結合点を表し、
R5およびR6は各々、水素、ヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコキシまたはベンジルオキシを表し、
R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表す)
の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。 - R1が、水素、(C1〜C4)−アルキルまたは式Q1−L1−*もしくはQ2−L2−*の基を表し、ここで、
*は、前記窒素原子に対する結合点を表し、
Q1は、ヒドロキシカルボニルまたは(C1〜C4)−アルコキシカルボニルを表し、
L1は、直鎖(C1〜C12)−アルカンジイルを表し、ここで、(a)2個の炭素原子が、互いに1,3−もしくは1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する1個もしくは2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成し得るか、または(b)互いに隣接していない3つまでのCH2基が−O−で置き換えられ得、
Q2は、ヒドロキシル、アミノまたはメチルアミノを表し、
L2は、直鎖(C2〜C12)−アルカンジイルを表し、前記アルカンジイルは、1個もしくは2個のメチルで置換されていてもよく、前記アルカンジイルの互いに隣接していない3つまでのCH2基は−O−で置き換えられていてもよく、
R2が、メチルまたはヒドロキシルを表し、
R3が、水素を表し、
R4が、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルもしくは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
または
R3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式
N−O基を含有している環Aが、式
**は、前記カルボニル基に対する結合点を表し、
R5は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。 - R1が、水素、メチルまたは式Q1−L1−*もしくはQ2−L2−*の基を表し、ここで、
*は、前記窒素原子に対する結合点を表し、
Q1は、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表し、
L1は、直鎖(C1〜C6)−アルカンジイルを表し、ここで、2個の炭素原子が、互いに1,4−の関係で架橋され、これらの間に存在する2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成し得、
Q2は、ヒドロキシルまたはアミノを表し、
L2は、直鎖(C2〜C6)−アルカンジイルを表し、
R2が、メチルを表し、
R3が、水素を表し、
R4が、ベンジル、1−フェニルエチルもしくは1H−インドール−3−イルメチルを表すか、
または
R3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式
#1は、隣接している窒素原子に対する結合点を表し、
#2は、前記カルボニル基に対する結合点を表し、
N−O基を含有している環Aが、式
**は、前記カルボニル基に対する結合点を表し、
R5は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表す、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。 - 式(II)の化合物
PGは、例えば、(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す)
を、不活性溶媒中で、(II)のカルボキシル官能基の活性化を伴って、
[A]まず、式(III)の化合物
を得、次いで、この化合物を、不活性溶媒中で、カルボキシル官能基の活性化を伴って、式(V)
の化合物もしくはこの化合物の塩とカップリングさせて式(VI)
の化合物を得るか、または
[B]式(VII)
の化合物もしくはこの化合物の塩とカップリングさせて、同様に式(VI)
の化合物を得、
それぞれで得られる式(VI)の化合物を、次いで、慣用的なペプチド化学の方法によって脱保護し、本発明による式(I−B)
の化合物を得、続いて、これを、所望により、(i)式(VIII)
R1A−X (VIII)
(式中、
R1Aは、請求項1〜4のいずれかに示したR1の意味を有するが、水素を表すものではなく、
Xは、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、メシラート、トリフラートもしくはトシラートなどの脱離基を表す)
の化合物を用いる塩基誘導性アルキル化によって本発明による式(I−C)
の化合物に変換するか、
または(ii)式(IX)
R1Bは、上記に示したR1Aの意味を有するが、アルキル鎖長はCH2単位1つ分短い)
の化合物との適当な還元剤の存在下での反応によって式(I−D)
化合物に変換し、
この様式で得られる式(I−B)、(I−C)および(I−D)の化合物を、必要に応じて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離すること、および/または適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または前記塩の溶媒和物に変換すること
を特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物の調製プロセス。 - 疾患の処置および/または予防のための組成物であって、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
- がんおよび腫瘍障害の処置および/または予防のための方法における使用のための組成物であって、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
- がん性障害および腫瘍障害の処置および/または予防のための医薬の調製のための請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を1種類以上の不活性な無毒性の医薬に適した補助剤と組み合せて含む医薬。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を1種類以上のさらなる活性化合物と組み合せて含む医薬。
- がん性障害および腫瘍障害の処置および/または予防のための請求項9または10に記載の医薬。
- 有効量の少なくとも1種類の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物または請求項9〜11のいずれかに記載の医薬を含む、ヒトおよび動物のがん性障害および腫瘍障害の処置および/または予防のための組成物。
- タンパク質に結合した請求項1〜4または13〜21のいずれかに記載の化合物を含む、抗増殖性コンジュゲート。
- 前記タンパク質は抗体である、請求項22に記載の抗増殖性コンジュゲート。
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