TW202221015A

TW202221015A - 單一及雙靶定配體誘導之t細胞銜接體組合物

Info

Publication number: TW202221015A
Application number: TW110128433A
Authority: TW
Inventors: 亞歷山大Ｊ馬丁科; 艾琳Ｆ西蒙茲; 扎卡里Ｂ希爾
Original assignee: 美商索特里亞生物治療藥物公司
Priority date: 2020-07-31
Filing date: 2021-08-02
Publication date: 2022-06-01
Also published as: WO2022026939A2; WO2022026939A3

Abstract

本發明使用「化學誘導之二聚合」之機制以使得能夠精確地在時間上控制患者中T細胞銜接複合物之活性。本發明揭示組合物、製造方法及使用此類T細胞銜接複合物之方法。

Description

單一及雙靶定配體誘導之T細胞銜接體組合物

T細胞銜接體為抗體衍生之治療劑，其經由T細胞受體複合物(TCR)短暫繫栓T細胞至腫瘤細胞上之表面抗原。此引起T細胞活化及T細胞誘導所附接之靶腫瘤細胞裂解的方向。T細胞銜接體之治療潛力例如由博納吐單抗(blinatumomab)(一種經批准用於治療患有復發性/難治性急性淋巴母細胞白血病之成人患者的CD19/CD3雙特異性T細胞銜接體)證實。

第一代T細胞銜接體之一個缺點為極短的血清半衰期。為解決此問題，研發第二代T細胞銜接體，其中T細胞銜接體融合至人類血清白蛋白(HSA)或Fc域(Merlot等人, Future Med Chem. 2015；7:553-556；Kontermann等人, Chem Biotechnol. Pharm Biotechnol. 2011；22:868-876)。然而，增加之血清穩定性已伴隨著增加之毒性，包括急性細胞介素釋放症候群、神經毒性及/或歸因於靶抗原在其他組織中之銜接而引起的毒性。在一些情況下，此類毒性已預防對患者之治療性給藥，從而限制其功效。該等毒性尤其係關於可存在於患者中持續數週之半衰期延長之T細胞銜接體。

本發明藉由提供一種系統來滿足研發更先進療法的需要，該系統能夠精確地在時間上控制T細胞與靶細胞之締合，且藉此能夠更安全且更有效地將生物製劑給藥於患者。

在一個態樣中，本發明提供包含第一CC融合蛋白及第二CC融合蛋白之CC異二聚結合蛋白。第一CC融合蛋白包含第一化學誘導之二聚合(CID)域、視情況選用之域連接子及第一異二聚化Fc域。第二CC融合蛋白包含抗CD3抗原結合域(ABD；αCD3-ABD)、視情況選用之域連接子及第二異二聚化Fc域。

在另一態樣中，本發明提供一種單體CC結合多肽，其包含第一化學誘導之二聚合(CID)域、視情況選用之域連接子、IgG4單體Fc域、視情況選用之域連接子及抗CD3抗原結合域(ABD；αCD3-ABD)。

在另一態樣中，本發明提供包含第一CC融合蛋白及第二CC融合多肽之CC異二聚結合蛋白。第一CC融合蛋白包含第一化學誘導之二聚合(CID)域、視情況選用之域連接子、αCD3-ABD及第一異二聚化Fc域。第二CC融合多肽包含第二異二聚化Fc域。

在一些實施例中，本文所描述之αCD3-ABD為scFv，其包含可變重鏈域(VH)、scFv連接子及可變輕鏈域(VL)。在一些實施例中，αCD3-ABD scFv自N端至C端包含VH-scFv連接子-VL或VL-scFv連接子-VH。

在另一態樣中，本發明提供一種CT異二聚結合蛋白，其包含第一CT融合蛋白及第二CT融合蛋白。第一CT融合蛋白包含第二CID域、視情況選用之域連接子及第三異二聚化Fc域。第二CT融合蛋白包含第一抗腫瘤靶向ABD (αTTABD)、視情況選用之域連接子及第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，如本文進一步所揭示之第一CT融合蛋白或第二CT融合蛋白包含第二αTTABD。在一些實施例中，如本文所揭示之第二CT融合蛋白進一步包含第二αTTABD。

在另一態樣中，本發明提供一種單體CT結合多肽，其包含第二化學誘導之二聚合(CID)域、視情況選用之域連接子、IgG4單體Fc域及抗腫瘤靶向ABD(αTTABD)。在一些實施例中，如本文所揭示之單體CT結合多肽進一步包含另一αTTABD。

在另一態樣中，本發明提供一種CT結合蛋白，其包含兩個CID域、兩個αTTABD、視情況選用之域連接子及均二聚Fc域。

在一些實施例中，CT結合蛋白包含重鏈及輕鏈CT融合多肽：該重鏈包含VH-CH1-鉸鏈域-Fc域，該輕鏈CT融合多肽包含可變輕鏈域、恆定輕鏈域、視情況選用之域連接子及αTTABD，其中來自重鏈之VH及來自輕鏈之VL域形成CID域。在一些實施例中，輕鏈CT融合多肽自N端至C端包含VL-CL-域連接子-αTTABD。在一些實施例中，輕鏈CT融合多肽自N端至C端包含αTTABD-域連接子-VL-CL。

在一些實施例中，CT結合蛋白包含第一CT融合蛋白及第二CT融合蛋白，該第一CT融合蛋白包含VH-CH1-鉸鏈域-Fc域、視情況選用之域連接子及αTTABD；該第二CT融合蛋白包含VL-CL，其中VH域及VL域形成CID域。在一些實施例中，第一CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-VH-CH1-鉸鏈域-Fc域。在一些實施例中，第一CT融合蛋白自N端至C端包含VH-CH1-鉸鏈域-Fc域-域連接子-該αTTABD。

在一些實施例中，CT結合蛋白包含兩個相同融合多肽，其各自包含第二CID域、αTTABD；視情況選用之域連接子；及Fc域。

在另一態樣中，本發明提供一種CT異二聚結合蛋白，其包含第一CT融合蛋白及第二CT融合蛋白。第一CT融合蛋白包含第二化學誘導之二聚合(CID)域、視情況選用之域連接子、αTTABD及第三異二聚化Fc域。第二CT融合蛋白包含第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，第一CT融合蛋白或第二CT融合蛋白進一步包含另一αTTABD。在一些實施例中，第一CT融合蛋白進一步包含另一αTTABD。

在一些實施例中，本文所描述之αTTABD包含VH域及VL域且係選自由以下組成之群：scFv、scFab及Fab。在一些實施例中，αTTABD為scFv，其自N端至C端包含VH-scFv連接子-VL或VL-scFv連接子-VH。

在一些實施例中，第一CID域及/或第二CID域係選自由以下組成之群：蛋白域、scFab、Fab及scFv。

在另一態樣中，本發明提供一種T細胞配體誘導之短暫銜接體(T-LITE)組合物，其包含如本文所描述之CC結合蛋白及如本文所描述之CT結合蛋白，其中在存在CID小分子(CIDSM)之情況下，CC及CT結合蛋白中之第一及第二CID域形成第一CID域-CIDSM-第二CID域之複合物，且T-LITE組合物將結合CD3及該腫瘤或該腫瘤靶向抗原兩者。

在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示之T-LITE組合物，其中該αCD3-ABD為scFv，其包含可變重鏈域(VH)、scFv連接子及可變輕鏈域(VL)。

在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示之T-LITE組合物，其中該scFv自N端至C端包含該VH-該scFv連接子-該VL。

在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示之T-LITE組合物，其中該scFv自N端至C端包含該VL-該scFv連接子-該VH。

在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示之T-LITE組合物，其中該αTTABD包含VH及VL域且係選自由以下組成之群：scFv、scFab及Fab。

在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示之T-LITE組合物，其中該αTTABD為scFv，其自N端至C端包含該VH-scFv連接子-該VL或該VL-scFv連接子-該VH。

在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示之T-LITE組合物，其中該αTTABD為scFab，其自N端至C端包含該VH-scFab連接子-該VL或該VL-scFab連接子-該VH。

在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示之T-LITE組合物，其中該第一CID域係選自由以下組成之群：蛋白域、scFab、Fab及scFv。

在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示之T-LITE組合物，其中CC結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中第一CC融合蛋白自N端至C端包含第一CID-域連接子-第一異二聚化Fc域；且第二CC融合蛋白自N端至C端包含αCD3-ABD-域連接子-第二異二聚化Fc域。在一些實施例中，CC結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中第一CID域包含Fab，該Fab包含VH-CH1及VL-CL；第一CC融合蛋白自N端至C端包含VH-CH1-鉸鏈域-第一異二聚化Fc域；且第二CC融合蛋白自N端至C端包含αCD3-ABD-域連接子-第二異二聚化Fc域。在一些實施例中，CC結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中第一CID域包含scFab；第一CC融合蛋白自N端至C端包含VL-CL-域連接子-VH-CH1-鉸鏈域-第一異二聚化Fc域；且第二CC融合蛋白自N端至C端包含αCD3-ABD-域連接子-第二異二聚化Fc域。在一些實施例中，CC結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中第一CC融合蛋白自N端至C端包含αCD3-ABD-域連接子-第一異二聚化Fc域；且第二CC融合蛋白自N端至C端包含第二異二聚化Fc域-域連接子-第一CID域。在一些實施例中，CC結合蛋白為異二聚結合蛋白；其中第一CC融合蛋白自N端至C端包含第一CID-域連接子-第一異二聚化Fc域；且第二CC融合蛋白自N端至C端包含第二異二聚化Fc域-域連接子-αCD3-ABD。在一些實施例中，CC結合蛋白為異二聚結合蛋白；其中第一CC融合蛋白自N端至C端包含第一CID域-域連接子-αCD3-ABD-域連接子-第一異二聚化Fc域或αCD3-ABD-域連接子-第一CID域-域連接子-第一異二聚化Fc域。在一些實施例中，CC結合蛋白包含多肽，該多肽自N端至C端包含第一CID域-域連接子-αCD3-ABD-域連接子-Fc域；αCD3-ABD-域連接子-第一CID域-域連接子-Fc域；第一CID域-域連接子-Fc域-域連接子-αCD3-ABD；αCD3-ABD-域連接子-第一CID域-域連接子-Fc域；Fc域-域連接子-αCD3-ABD-域連接子-第一CID域；及Fc域-域連接子-第一CID域-域連接子-αCD3-ABD。

在一些實施例中，本發明提供如本文所揭示之T-LITE組合物，其中CT結合蛋白為異二聚結合蛋白；且其中第二CID域為scFab；且第一CT融合蛋白自N端至C端包含VL-CL-scFab連接子-VH-CH1-鉸鏈-第三異二聚化Fc域，或VH-CH1-scFab連接子-VL-CL-鉸鏈-第三異二聚化Fc域；且第二CT融合蛋白自N端至C端包含αTTABD-域連接子-第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD-域連接子-該第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，CT結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中第二CID域為Fab，其包含VH-CH1及VL-CL；第一CT融合蛋白自N端至C端包含VH-CH1-鉸鏈域-第三異二聚化Fc域；且第二CT融合蛋白自N端至C端包含αTTABD-域連接子-第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD-域連接子-該第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，CT結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中第二CID域為蛋白域；第一CT融合蛋白自N端至C端包含第二CID-域連接子-第三異二聚化Fc域；且第二CT融合蛋白自N端至C端包含αTTABD-域連接子-第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD-域連接子-該第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，該CT結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中該第二CID域為scFab；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含VL-CL-scFab連接子-VH-CH1-鉸鏈-該第三異二聚化Fc域，或VH-CH1-scFab連接子-VL-CL-鉸鏈-該第三異二聚化Fc域；且該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD。在一些實施例中，該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD。在一些實施例中，該CT結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中該第二CID域為Fab，其包含VH-CH1及VL-CL；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含該VH-CH1-鉸鏈域-該第三異二聚化Fc域；且該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD。在一些實施例中，該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD。在一些實施例中，該CT結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中該第二CID域為蛋白域；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含第二CID-域連接子-該第三異二聚化Fc域；且該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD。在一些實施例中，該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD。在一些實施例中，CT結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中αTTABD為Fab，其包含VH-CH1及VL-CL；第一CT融合蛋白自N端至C端包含第二CID域-域連接子-第三異二聚化Fc域；且第二CT融合蛋白自N端至C端包含VH-CH1-鉸鏈域-第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD-域連接子-該第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，本文所描述之αTTABD與選自由CD19、HER2、EpCAM及CD20組成之群的人類蛋白質結合。在一些實施例中，本文所描述之αCD3-ABD具有選自SEQ ID NO:336至349之VH及VL序列。

在另一態樣中，本發明提供一種核酸組合物，其包含編碼第一CC融合蛋白之第一多核苷酸及編碼本文所描述之第二CC融合蛋白之第二多核苷酸。此外，本發明提供一種核酸組合物，其包含編碼本文所描述之單體CC融合多肽之多核苷酸。提供一種表現載體組合物，其包含含有第一多核苷酸之第一表現載體及含有第二多核苷酸之第二表現載體。亦提供包含如所揭示之表現載體組合物之宿主細胞。

在另一態樣中，本發明提供一種核酸組合物，其包含編碼第一CT融合蛋白之第一多核苷酸及編碼本文所描述之第二CT融合蛋白之第二多核苷酸。此外，本發明提供一種核酸組合物，其包含編碼本文所描述之單體CT融合多肽之多核苷酸。提供一種表現載體組合物，其包含含有第一多核苷酸之第一表現載體及含有第二多核苷酸之第二表現載體。亦提供包含表現載體組合物之宿主細胞。

在另一態樣中，本發明提供製造T-LITE組合物之方法，該方法包含a)在表現CC異二聚結合蛋白的條件下培養宿主細胞；b)回收CC異二聚結合蛋白；c)在表現CT異二聚結合蛋白的條件下培養宿主細胞；及d)回收CT異二聚結合蛋白。

在另一態樣中，本發明提供一種治療患者之方法，該方法包含向患者投與如本文所揭示之CC結合蛋白、CT結合蛋白及CIDSM。

在一個態樣中，本發明提供一種CC異二聚結合蛋白，其包含第一CC融合蛋白及第二CC融合蛋白，該第一CC融合蛋白包含第一化學誘導之二聚合(CID)域、視情況選用之域連接子及第一異二聚化Fc域；該第二CC融合蛋白包含抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)、視情況選用之域連接子及第二異二聚化Fc域。

在另一態樣中，本發明提供一種單體CC結合多肽，其包含第一CID域、視情況選用之域連接子、IgG4單體Fc域、視情況選用之域連接子及αCD3-ABD。

在另一態樣中，本發明提供一種CC異二聚結合蛋白，其包含第一CC融合多肽及第二CC融合蛋白，該第一CC融合多肽包含第一CID域、視情況選用之域連接子、αCD3-ABD及第一異二聚化Fc域；該第二CC融合蛋白包含第二異二聚化Fc域。

在另一態樣中，本發明提供CTCoS異二聚結合蛋白，其包含第一CTCoS融合蛋白及第二CTCoS融合蛋白，該第一CTCoS融合蛋白包含第二CID域、視情況選用之域連接子及第三異二聚化Fc域；該第二CTCoS融合蛋白包含抗腫瘤靶抗原結合域(αTTABD)、視情況選用之域連接子及第四異二聚化Fc域；其中第一及第二CTCoS融合蛋白中之一者進一步包含共刺激域。

在CTCoS異二聚蛋白之一些實施例中，第二CTCoS融合蛋白包含共刺激域。在一些其他實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含共刺激域。在CTCoS異二聚蛋白之一些實施例中，CID域為Fab且第一CTCoS融合蛋白自N端至C端包含VH-CH1-鉸鏈-該第三異二聚化Fc域及輕鏈VL-CL，其中VH及VL形成Fab。在一些實施例中，αTTABD為scFv，其包含可變重鏈域、可變輕鏈域及scFv連接子。在一些實施例中，αTTABD為Fab。在一些實施例中，共刺激域為scFv，其包含可變重鏈域、可變輕鏈域及scFv連接子。在一些實施例中，共刺激域為抗CD28抗原結合域(αCD28ABD)。在一些實施例中，共刺激域為4-1BBL單體。在一些實施例中，共刺激域為4-1BBL三聚體。在一些實施例中，共刺激域為4-1BBL單體及4-1BBL三聚體。

在另一態樣中，本發明提供CTCoS異二聚結合蛋白，其包含第一CTCoS融合蛋白及第二CTCoS融合蛋白，該第一CTCoS融合蛋白包含第二CID域、視情況選用之域連接子及第三異二聚化Fc域；該第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD、第一共刺激域、視情況選用之域連接子及第四異二聚化Fc域；其中第一及第二CTCoS融合蛋白中之一者包含第二共刺激域。在CTCoS異二聚結合蛋白之一些實施例中，第一共刺激域為抗CD28抗原結合域(αCD28ABD)。在一些實施例中，第二共刺激域為4-1BBL單體或4-1BBL三聚體。在一些實施例中，第二共刺激域為4-1BBL單體。在一些實施例中，第二共刺激域為4-1BBL三聚體。在一些實施例中，第二共刺激域為4-1BBL單體及4-1BBL三聚體。

在另一態樣中，本發明提供共刺激T細胞配體誘導之短暫銜接體(BrighT-LITE)組合物，其包含本文所描述之CC結合蛋白中之任一者及CT結合蛋白中之任一者，其中在存在CID小分子(CIDSM)之情況下，第一及第二CID域形成第一CID域-CIDSM-第二CID域之複合物，使得BrighT-LITE組合物結合CD3及腫瘤或腫瘤靶向抗原兩者。在BrighT-LITE組合物之一些實施例中，αTTABD與選自由CD19、HER2、EpCAM及CD20組成之群的人類蛋白質結合。在BrighT-LITE組合物之一些實施例中，αCD3-ABD具有選自SEQ ID NO:325至338的VH及VL序列。

本發明亦提供核酸組合物。在一些實施例中，核酸組合物包含第一多核苷酸及第二多核苷酸，該第一多核苷酸編碼本文所描述之CC異二聚蛋白中之任一者的第一CC融合蛋白；該第二多核苷酸編碼本文所描述之CC異二聚蛋白中之任一者的第二CC融合蛋白。亦提供一種表現載體組合物，其包含含有第一多核苷酸之第一表現載體及含有第二多核苷酸之第二表現載體。

在一些實施例中，核酸組合物包含編碼如本文所揭示之單體CC結合多肽的多核苷酸。

在一些實施例中，核酸組合物包含第一多核苷酸及第二多核苷酸，該第一多核苷酸編碼本文所描述之CTCoS異二聚結合蛋白中之任一者的第一CTCoS融合蛋白；該第二多核苷酸編碼根據本文所描述之CTCoS異二聚結合蛋白中之任一者的第二CTCoS融合蛋白。亦提供一種表現載體組合物，其包含含有第一多核苷酸之第一表現載體及含有第二多核苷酸之第二表現載體。

本發明亦提供包含本文所描述之表現載體組合物中之任一者的宿主細胞。

本發明進一步提供製造BrighT-LITE組合物之方法，且該方法包含a)在表現CC結合蛋白的條件下培養宿主細胞；b)回收CC結合蛋白；c)在表現CTCoS異二聚結合蛋白的條件下培養宿主細胞；以及d)回收CTCoS異二聚結合蛋白。

本發明進一步提供一種治療患者之方法，且該方法包含向患者投與CC結合蛋白、CTCoS結合蛋白及CIDSM。

在一個態樣中，本發明提供一種CC異二聚結合蛋白，其包含第一CC融合蛋白及第二CC融合蛋白，該第一CC融合蛋白包含第一CID域、視情況選用之域連接子及第一異二聚化Fc域；該第二CC融合蛋白包含：抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)；視情況選用之域連接子；及第二異二聚化Fc域。

在一些實施例中，本發明提供一種單體CC結合多肽，其包含：第一化學誘導之二聚合(CID)域；視情況選用之域連接子；IgG4單體Fc域；視情況選用之域連接子；及抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)。

在一些實施例中，本發明提供一種CC異二聚結合蛋白，其包含第一CC融合蛋白及第二CC融合蛋白，該第一CC融合蛋白包含第一CID域、視情況選用之域連接子、αCD3-ABD及第一異二聚化Fc域；該第二CC融合蛋白包含第二異二聚化Fc域。

在一些實施例中，本文所描述之CC結合蛋白包含具有選自SEQ ID NO:325至338之VH及VL序列的αCD3-ABD。

在另一態樣中，本發明提供CTTCoS異二聚結合蛋白，其包含第一CTTCoS融合蛋白及第二CTTCoS融合蛋白，該第一CTTCoS融合蛋白包含第二CID域、視情況選用之域連接子、第一抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)及第一異二聚化Fc域；該第二CTTCoS融合蛋白包含T細胞共刺激受體結合域(CoS)、視情況選用之域連接子、第二αTTABD及第二異二聚化Fc域。在一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD與相同腫瘤靶向抗原結合。在一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD與兩種不同腫瘤靶向抗原結合。在一些實施例中，腫瘤靶向抗原係選自由CD19、EpCAM及HER2組成之群。在一些實施例中，CoS係選自由以下組成之群：抗CD28抗原結合域(αCD28ABD)、4-1BBL單體及4-1BBL三聚體。

在一些實施例中，第一或第二αTTABD為scFv，其包含可變重鏈域(VH)、可變輕鏈域(VL)及scFv連接子。在一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD皆為scFv，其各自包含可變重鏈域(VH)、可變輕鏈域(VL)及scFv連接子。在一些實施例中，該第一αTTABD及第二αTTABD中之一者為Fab，其包含重鏈VH-CH1及輕鏈VL-CL。在一些實施例中，該第一αTTABD及第二αTTABD皆為Fab，其各自包含重鏈VH-CH1及輕鏈VL-CL。在一些實施例中，第一αTTABD或第二αTTABD為scFab，其包含重鏈VH-CH1、輕鏈VL-CL及scFab連接子。在一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD皆為scFab，其各自包含重鏈VH-CH1、輕鏈VL-CL及scFab連接子。在一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD皆為scFab，其各自包含重鏈VH-CH1、輕鏈VL-CL及Fab連接子。在一些實施例中，第二CID域為Fab、scFv或scFab。在一些實施例中，CoS為Fab、scFv或scFab。

在CTTCoS異二聚結合蛋白之一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD為scFv，CID域為Fab，且CoS為scFv。在一些實施例中，第一CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含第一αTTABD VH-第一αTTABD scFv連接子-第一αTTABD VL-CID VH-CID CH1-鉸鏈域-第一異二聚化Fc域，及CID VL-CL，其中CID VH及CID VL形成CID Fab。在一些實施例中，第一CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含第一αTTABD VL-第一αTTABD scFv連接子-第一αTTABD VH-CID VH-CID CH1-鉸鏈域-第一異二聚化Fc域及CID VL-CL，其中CID VH及CID VL形成Fab。在一些實施例中，第二CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含第二αTTABD VH-第二αTTABD scFv連接子-第二αTTABD VL-CoS VH-CoS scFv連接子-CoS VL-該第二異二聚化Fc域；第二αTTABD VL-第二αTTABD scFv連接子-第二αTTABD VH-CoS VH-CoS scFv連接子-CoS VL-該第二異二聚化Fc域；第二αTTABD VH-第二αTTABD scFv連接子-第二αTTABD VL-CoS VL-CoS scFv連接子-CoS VH-該第二異二聚化Fc域；或第二αTTABD VL-第二αTTABD scFv連接子-第二αTTABD VH-CoS VL-CoS scFv連接子-CoS VH-該第二異二聚化Fc域。

在CTTCoS異二聚結合蛋白之一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD為Fab，且CoS為scFv。在一些實施例中，第一CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含CID-第一αTTABD VH-第一αTTABD CH1-鉸鏈域-第一異二聚化Fc域，以及第一αTTABD VL-CL，其中第一αTTABD VH及第一αTTABD VL形成Fab；且第二CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含CoS VH-CoS scFv連接子-CoS VL-第二αTTABD VH-第二αTTABD CH1-鉸鏈域-第二異二聚化Fc域，以及第二αTTABD VL-CL，其中第二αTTABD VH及第二αTTABD VL形成Fab。在一些實施例中，第一CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含CID-第一αTTABD VH-第一αTTABD CH1-鉸鏈域-第一異二聚化Fc域，以及第一αTTABD VL-CL，其中第一αTTABD VH及第一αTTABD VL形成Fab；且第二CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含CoS VL-CoS scFv連接子-CoS VH-第二αTTABD VH-第二αTTABD CH1-鉸鏈域-第二異二聚化Fc域，以及第二αTTABD VL-CL，其中第二αTTABD VH及第二αTTABD VL形成Fab。

在另一態樣中，本發明提供共刺激T細胞配體誘導之短暫銜接體(BrighT-LITE)組合物，其包含本文所描述之CC結合蛋白中之任一者及本文所描述之CTTCoS結合蛋白中之任一者，其中在存在CID小分子之情況下，第一CID域及第二CID域形成第一CID域-CID小分子-第二CID域之複合物。

本發明亦提供核酸組合物。在一些實施例中，核酸組合物包含編碼本文所描述之第一CC融合蛋白中之任一者的第一多核苷酸，及編碼本文所描述之第二CC融合蛋白中之任一者的第二多核苷酸。亦提供一種表現載體組合物，其包含含有第一多核苷酸之第一表現載體及含有第二多核苷酸之第二表現載體。

在一些實施例中，核酸組合物包含編碼本文所描述之單體CC結合多肽中之任一者的多核苷酸。

在一些實施例中，核酸組合物包含編碼本文所描述之第一CTTCoS融合蛋白中之任一者的第一多核苷酸，及編碼本文所描述之第二CTTCoS融合蛋白中之任一者的第二多核苷酸。亦提供一種表現載體組合物，其包含含有第一多核苷酸之第一表現載體及含有第二多核苷酸之第二表現載體。

本發明進一步提供製造BrighT-LITE組合物之方法，且該方法包含a)在表現CC結合蛋白的條件下培養宿主細胞；b)回收CC結合蛋白；c)在表現CTTCoS異二聚結合蛋白的條件下培養宿主細胞；以及d)回收CTTCoS異二聚結合蛋白。

本發明進一步提供一種治療患者之方法，且該方法包含向患者投與CC結合蛋白、CTTCoS結合蛋白及CIDSM。

A．介紹

當前T細胞銜接治療劑之主要限制為其毒性，包括急性細胞介素釋放症候群、神經毒性及/或「脫靶」毒性(其中治療劑與正常組織而非腫瘤組織結合或除腫瘤組織之外)。本發明藉由控制T細胞銜接複合物之形成來解決當前T細胞銜接治療劑之缺點，其方式為使用圖1A-1E通常所概述之小分子控制其形成及其破壞。此機制在本文中通常稱為「化學誘導之二聚合」或「CID」。在無第三組分(小分子)存在下，兩個CID域彼此不結合。兩個CID域可藉由小分子結合在一起(在本文中通常稱為「CID小分子」或「CID-SM」)。

在一些實施例中，抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)與一個CID域連接，且抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)與另一CID域連接。小分子將兩個CID域結合在一起，且因此使αCD3-ABD及αTTABD結合在一起，允許T細胞銜接及腫瘤殺傷。

在一些實施例中，抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)與一個CID域連接，且第一抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)及第二αTTABD與另一CID域連接。小分子將兩個CID域結合在一起，且因此使αCD3-ABD及兩個αTTABD結合在一起，允許T細胞銜接及腫瘤殺傷。

在一些實施例中，本發明包括藉由將一或多個T細胞共刺激域直接或間接連接至αTTABD來使用共刺激活性。小分子將兩個CID域結合在一起，且因此使αCD3-ABD、αTTABD及共刺激域結合在一起，允許T細胞銜接及腫瘤殺傷。共刺激域之銜接可增加T細胞之活化狀態，導致細胞毒性增強，及相對於包含無共刺激域之αCD3-ABD及αTTABD的雙特異性T細胞銜接體增強之細胞介素概況。

在一些實施例中，抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)與一個CID域連接，且兩個或兩個以上抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)與另一CID域連接。此外，本發明包括藉由將T細胞共刺激域直接地或間接地連接至αTTABD來使用共刺激活性。小分子將兩個CID域結合在一起，且因此使αCD3-ABD、αTTABD及共刺激域結合在一起，允許T細胞銜接及腫瘤殺傷。

然而，當停止或減少向患者投與小分子藥物時，T細胞銜接複合物可隨後分離且複合物之任何毒性降低。操控小分子之濃度可實現對功能性T細胞銜接複合物之形成的時間或空間控制。時間控制可藉由改變血液中之小分子之量(例如，藉由增加、減少或停止向患者投與小分子)來達成。空間控制可藉由在所需藥物活性之特定位點注射小分子來達成(例如經由瘤內注射)。小分子之脈衝給藥可用於向T細胞提供活化期、休息及再活化期，由此模擬對天然病原體之重複暴露。

因此，在一些實施例中，本發明提供T細胞配體誘導之短暫銜接體(T-LITE™)組合物，在本文中有時亦稱為「複合物」。組合物具有以串聯方式或成對起作用以在暴露於CID小分子時產生功能性的兩個獨立蛋白質組分，該小分子使兩個蛋白質組分在複合物中結合在一起。然而，在無CID小分子之情況下，T-LITE™組合物不具有一個複合物中T細胞銜接體的所需兩種功能：結合CD3之能力(且因此活化T細胞介導之細胞毒性)及結合腫瘤細胞之能力。

如下文更充分地論述，本發明之CID域通常成對起作用。在T-LITE™組合物中，一種蛋白質組分具有一個CID域及αCD3-ABD (如本文中更充分地描述可呈多種不同形式)；此蛋白質組分在本文中稱為「CC」結合蛋白，因為其具有CID域及抗CD3抗原結合域。T-LITE™組合物之其他蛋白質組分具有其他CID域及一或多個αTTABD，通常稱為「CT」結合蛋白，因為其具有CID及抗腫瘤靶向抗原結合域。在一些實施例中，T-LITE™組合物之其他蛋白質組分具有其他CID域及一個αTTABD。在一些實施例中，T-LITE™組合物之其他蛋白質組分具有其他CID域、第一αTTABD及第二αTTABD。此外，在本文中之許多實施例中，各蛋白質組分之功能域可使用自發地自組裝之Fc域組裝。在許多實施例中，本發明依賴於含有引起「異二聚化」之胺基酸修飾的Fc域，其中兩個非相同Fc域將自組裝，由此使兩個功能性結合在一起成為CT融合蛋白或CC融合蛋白。CT融合蛋白及CC融合蛋白隨後在存在CID小分子之情況下聚集在一起以形成活性T細胞銜接複合物，如圖1B中通常所示。

此外，如下文進一步論述，就多肽鏈內之功能域之次序而言，T-LITE™複合物之各蛋白質組分可具有多種不同形式。在一些情況下，T-LITE組合物中所採用之蛋白質內的所選域排列提供例如合成、穩定性、親和力或效應功能相較於此項技術中已知的此等結構或彼等結構中之其他者的改良。

在一些實施例中，本發明提供含有一或多個T細胞共刺激域之T細胞配體誘導之短暫銜接體組合物「T-LITE」。該等組合物在本文中稱為BrighT-LITEs™，因為其包括共刺激靶向域，該等共刺激靶向域用於使T-LITE「出現」。BrighT-LITE組合物具有以串聯方式或成對起作用以在暴露於CID小分子時產生功能性的兩個獨立組分，該小分子使兩個組分在複合物中結合在一起。然而，在無CID小分子之情況下，BrighT-LITE組合物不具有一個複合物中T細胞銜接體的所需兩種功能：結合CD3之能力(且因此活化T細胞介導之細胞毒性)及結合腫瘤細胞之能力。

如下文更充分地論述，本發明之CID域通常成對起作用。在BrighT-LITE組合物中，一種蛋白質組分具有一個CID域及αCD3-ABD (如本文中更充分地描述可呈多種不同形式)；此蛋白質組分在本文中稱為「CC」結合蛋白，因為其具有CID域及抗CD3抗原結合域。BrighT-LITE™組合物之其他蛋白質組分具有其他CID域、αTTABD及共刺激域；此蛋白質組分在本文中稱為「CTCoS」結合蛋白。

此外，在本文中之許多實施例中，各蛋白質組分之功能域可使用自發地自組裝之Fc域組裝。在許多實施例中，本發明依賴於含有引起「異二聚化」之胺基酸修飾的Fc域，其中兩個非相同Fc域將自組裝，由此使兩個功能性結合在一起成為CTCoS結合蛋白或CC結合蛋白。CTCoS結合蛋白及CC結合蛋白隨後在存在CID小分子之情況下聚集在一起以形成活性T細胞銜接複合物，如圖1D中通常所示。

此外，如下文進一步論述，就多肽鏈內之功能域之次序以及各蛋白質中多肽鏈之數目而言，BrighT-LITE複合物之各蛋白質組分可具有許多不同形式。在一些情況下，BrighT-LITE組合物中所採用之蛋白質內的所選域排列提供例如合成、穩定性、親和力或效應功能相較於此項技術中已知的結構的改良。

在一些實施例中，本發明包括含有兩種或兩種以上αTTABD之共刺激T細胞配體誘導之短暫銜接體(「T-LITE」)組合物。該等組合物在本文中稱為雙靶定BrighT-LITEs™，因為其包括共刺激靶向域，該等共刺激靶向域用於使T-LITE「出現」。BrighT-LITE組合物具有以串聯方式或成對起作用以在暴露於CID小分子時產生功能性的兩個獨立組分，該小分子使兩個組分在複合物中結合在一起。然而，在無CID小分子之情況下，BrighT-LITE組合物不具有一個複合物中T細胞銜接體的所需兩種功能：結合CD3之能力(且因此活化T細胞介導之細胞毒性)及結合腫瘤細胞之能力。

如下文更充分地論述，本發明之CID域通常成對起作用。在BrighT-LITE組合物中，一種蛋白質組分具有一個CID域及αCD3-ABD (如本文中更充分地描述可呈多種不同形式)；此蛋白質組分在本文中稱為「CC」結合蛋白，因為其具有CID域及抗CD3抗原結合域。BrighT-LITE組合物之另一蛋白質組分包含其他CID域、兩種或兩種以上αTTABD及共刺激域；此蛋白質組分在本文中稱為「CTTCoS」結合蛋白。

在BrighT-LITE組合物中，共刺激域之銜接可增加T細胞之活化狀態，導致細胞毒性增強，及相對於包含無共刺激域之αCD3-ABD及αTTABD的雙特異性T細胞銜接體增強之細胞介素概況。兩種或兩種以上αTTABD可與相同腫瘤抗原或兩種不同腫瘤抗原結合。兩種或兩種以上αTTABD之優點可包括歸因於藉由兩種腫瘤抗原黏合劑提供之增加之親合力賦予腫瘤靶向抗原(TTA)增加之效力。此外，在一些實施例中，具有較低親和力之αTTABD可用於增加CTTCoS結合蛋白之選擇性。使用多價相互作用可促進CTTCoS結合蛋白與表現高位準TTA之細胞的締合。因此，在一些情況下，可相對於表現較低位準之TTA的健康組織達成高TTA表現腫瘤細胞之選擇性。

此外，在本文中之許多實施例中，各蛋白質組分之功能域可使用自發地自組裝之Fc域組裝。在許多實施例中，本發明依賴於含有引起「異二聚化」之胺基酸修飾的Fc域，其中兩個非相同Fc域將自組裝，由此使兩個功能性結合在一起成為CTTCoS結合蛋白或CC結合蛋白。CTTCoS結合蛋白及CC結合蛋白隨後在存在CID小分子之情況下聚集在一起以形成活性T細胞銜接複合物，如圖1E中通常所示。

此外，如下文進一步論述，就多肽鏈內之功能域之次序以及各蛋白質中多肽鏈之數目而言，BrighT-LITE組合物之各蛋白質組分可具有許多不同形式。在一些情況下，BrighT-LITE組合物中所採用之蛋白質內的所選域排列提供例如合成、穩定性、親和力或效應功能相較於此項技術中已知的結構的改良。 B．定義

為了可更全面地理解本申請案，下文闡述若干定義。此類定義意欲涵蓋文法等效物。

除非另外解釋，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之普通技術人員通常所理解之含義相同之含義。

寄存編號：美國國立衛生研究院(National Institute of Health, U.S.A)所維護的分配至NCBI資料庫(美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information))中之各種核酸及胺基酸序列的參考編號。本說明書中所列之寄存編號以引用之方式併入本文中，截至本申請案之申請日，如資料庫中所提供。

本文中之術語「抗原結合域」或「ABD」意謂一組六個互補決定區(CDR)，其在作為多肽序列之一部分存在時特異性結合如本文所論述之靶抗原。因此，舉例而言，結合CD3之ABD在本文中稱為「αCD3-ABD」。如此項技術中已知，此等CDR通常以可變重鏈CDR之第一集合(vhCDR或VHCDR)及可變輕鏈CDR之第二集合(vlCDR或VLCDR)形式存在，各自包含三個CDR：重鏈之vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3及輕鏈之vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3。CDR分別存在於可變重鏈域(VH)及可變輕鏈域(VL)中，且共同形成Fv區。因此，在一些情況下，抗原結合域之六個CDR係由可變重鏈及可變輕鏈提供。舉例而言，在scFv格式中，VH及VL域通常經由使用如本文所概述之連接子共價附接至單一多肽序列中，該單一多肽序列可為(始於N端) VH-連接子-VL或VL-連接子-VH，其中前者通常較佳(取決於所使用之形式，在各側上包括視情況選用之域連接子)。在一些情況下，連接子係如本文所描述之域連接子。

此外，在一些情況下，用於本發明中之ABD可為單域ABD (「sdABD」)。本文中之「單域Fv」、「sdFv」或「sdABD」意謂一般基於駱駝抗體技術僅具有三個CDR之抗原結合域。參見：Protein Engineering 9(7):1129-35 (1994)；Rev Mol Biotech 74:277-302 (2001)；Ann Rev Biochem 82:775-97 (2013)。此等在此項技術中有時稱為「VHH」域。

如本領域技術人員所應瞭解，CDR之確切編號及置放在不同編號系統之間可為不同的。然而，應理解，可變重鏈序列及/或可變輕鏈序列之揭示內容包括相關(固有) CDR之揭示內容。因此，每條可變重鏈區之揭示內容為VHCDR (例如VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3)之揭示內容，且每條可變輕鏈區之揭示內容為VLCDR (例如VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3)之揭示內容。

CDR編號之適用比較如下，參見Lafranc等人, Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77 (2003)。在整個本說明書中，當在可變域(約輕鏈可變區之殘基1-107及重鏈可變區之殘基1-113)中提及殘基時，一般使用Kabat編號系統及Fc區之EU編號系統(例如Kabat等人, SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。表1

	Kabat+ Chothia	IMGT	Kabat	AbM	Chothia	Contact
VHCDR1	26-35	27-38	31-35	26-35	26-32	30-35
VHCDR2	50-65	56-65	50-65	50-58	52-56	47-58
VHCDR3	95-102	105-117	95-102	95-102	95-102	93-101
VLCDR1	24-34	27-38	24-34	24-34	24-34	30-36
VLCDR2	50-56	56-65	50-56	50-56	50-56	46-55
VLCDR3	89-97	105-117	89-97	89-97	89-97	89-96

本文中之「域連接子」或文法等效物意謂使兩個蛋白域連接在一起的連接子，諸如用於連接蛋白之不同域的彼等連接子。在scFv域之情況下，連接VH域及VL域之域連接子稱為「scFv連接子」。如下文更充分地描述，一般而言，存在許多可使用之適合連接子，包括傳統肽鍵，其藉由重組技術產生，該等重組技術允許具有足夠長度及可撓性之兩個域之重組連接以允許各域保留其生物功能。

「表位」係指與稱為互補位之抗體分子之可變區中之特異性抗原結合位點相互作用之決定因素。表位為諸如胺基酸或糖側鏈之分子之群，且通常具有特異性結構特徵以及特異性荷質比特徵。單一抗原可具有超過一個的表位。表位可為構形或線性的。構形表位藉由來自線性多肽鏈之不同鏈段之空間並置胺基酸產生。線性表位是由多肽鏈中的相鄰胺基酸殘基產生的。構形及線性表位之區別可能在於，在變性溶劑存在之情況下，與前者而非後者之結合消失。

本文中之「修飾」意謂多肽序列中之胺基酸取代、插入及/或缺失或化學連接至蛋白質之部分之改變。舉例而言，修飾可為附接至蛋白質之改變的碳水化合物或PEG結構。本文中之「胺基酸修改」意謂多肽序列中之胺基酸取代、插入及/或缺失。為清楚起見，除非另外指出，否則胺基酸修飾始終針對由DNA編碼之胺基酸，例如在DNA及RNA中具有密碼子之20個胺基酸。

本文中之「胺基酸取代」或「取代」意謂用不同胺基酸置換在親本多肽序列中之特定位置處之胺基酸。為清楚起見，已經工程改造以改變核酸編碼序列但不改變起始胺基酸(例如將CGG(編碼精胺酸)交換為CGA(仍編碼精胺酸)以增加宿主生物體表現量)之蛋白質不為「胺基酸取代」；亦即，儘管產生了編碼相同蛋白質之新穎基因，但若蛋白質在其起始之特定位置具有相同胺基酸，則其不為胺基酸取代。

如本文所使用，「胺基酸插入」或「插入」意謂在親本多肽序列中之特定位置添加胺基酸序列。舉例而言，-233E或233E指示在位置233後且在位置234之前插入麩胺酸。此外，-233ADE或A233ADE指示在位置233後且在位置234之前插入AlaAspGlu。

本文所使用之「胺基酸缺失」或「缺失」意謂在親本多肽序列中之特定位置處之胺基酸序列的移除。舉例而言，E233-或E233#、E233()或E233del指示位置233處之麩胺酸缺失。此外，EDA233-或EDA233#指示位置233處開始之序列GluAspAla之缺失。

如本文所使用，「變異體」，例如「變異體多核苷酸序列」、「變異體胺基酸序列」、「變異體多肽」、「變異體蛋白」或「蛋白質變異體」意謂不同於各別親本組合物之組合物，例如多核苷酸序列、胺基酸序列、多肽或蛋白質，例如多核苷酸、胺基酸序列、多肽或蛋白質，例如藉助於至少一種修飾，例如核苷酸或胺基酸修飾。舉例而言，蛋白質變異體可指蛋白質本身、包含蛋白質之組合物或編碼其之胺基酸序列。變異體多肽可指多肽本身、包含多肽之組合物或編碼其之胺基酸序列。變異體多核苷酸可指多核苷酸本身、包含多核苷酸之組合物或編碼其之核酸序列。一般而言，除非本文中另外說明，否則親本組合物為野生型多核苷酸、多肽或蛋白質。

如本文所使用，「野生型或WT」，例如「野生型核苷酸序列」、「野生型胺基酸序列」、「野生型多肽」或「野生型蛋白質」意謂自然界中發現之組合物，例如核苷酸序列、胺基酸序列、多肽或蛋白質，包括對偶基因變異。WT蛋白質具有未經刻意修改之胺基酸序列或核苷酸序列。

非天然存在，例如「非天然存在之變異體」或「非天然存在之修飾」意謂自然界中未觀測到之胺基酸修飾。作為一個非限制性實例，非天然存在之變異體IgG域將包括包含非同型之胺基酸修飾之IgG域。舉例而言，因為IgG中無一者包含位置234及235處之丙胺酸，所以IgG1及IgG4中之取代234A及235A視為位置234處之非天然存在之修飾。

如本文所使用，本文中「蛋白質」意謂至少兩種包括蛋白質、多肽、寡肽及肽之共價附接的胺基酸。蛋白質包含天然存在之胺基酸及肽鍵。此外，蛋白質可包括一或多個側鏈或末端之合成衍生化、糖基化、PEG化、環形變換(circular permutation)、環化、至其他分子之連接子、融合至蛋白質或蛋白域及添加肽標籤或標記。作為「蛋白質」之子集，「多肽」係指作為單一胺基酸鏈的蛋白質，而「蛋白質」可指一或多個胺基酸鏈。

如本文中所使用之「殘基」意謂在蛋白質及其相關胺基酸一致性中之位置。

如本文所使用，「Fab」或「Fab區」意謂包含VH、CH1、VL及CL免疫球蛋白域之多肽。Fab可獨立指代此區域，或在全長抗體或抗體片段之情形下指代此區域。在一些情況下，如下文大體上所概述，Fab可為單鏈Fab (scFab)，其具有藉由具有適當長度及可撓性之scFab連接子連接至VL-CL域的VH-CH1域，其中scFab保留衍生其之完整抗體的特異性。此等域可處於(N端至C端) VH-CH1-scFab連接子-VL-CL或VL-CL-scFab連接子-VH-CH1定向中。

本文所使用之「Fv」或「Fv片段」或「Fv區」意謂包含單一抗體之VL及VH域之多肽。如本領域技術人員所應瞭解，Fv由兩個域、可變重鏈域及可變輕鏈域組成。在sdABD之情況下，Fv域僅包含VHH域。

如本文所使用，「單鏈可變片段」或「scFv」係指包含可變重鏈域及可變輕鏈域之抗體片段，其中可變重鏈域及可變輕鏈域經由短可撓性多肽連接子連續地連接，且能夠表現為單一多肽鏈，且其中scFv保留衍生其之完整抗體的特異性。scFv之可變重鏈域及可變輕鏈域可例如呈以下定向中之任一者：可變輕鏈域-scFv連接子-可變重鏈域或可變重鏈域-scFv連接子-可變輕鏈域。

如本文所使用，「效應功能」意謂抗體Fc區之效應功能，其為在抗體Fc區與Fc受體或配體(例如ADCC、ADCP、CDC及其類似者)結合後產生之生物化學事件。

如本文所使用，「Fc」或「Fc區」或「Fc域」意謂包含抗體恆定區之多肽，在一些情況下，排除所有第一恆定區免疫球蛋白域(例如CH1)或其一部分，且在一些情況下，視情況包括鉸鏈域的全部或一部分。對於IgG，Fc域包含免疫球蛋白域CH2及CH3 (Cγ2及Cγ3)，且視情況包含CH1 (Cγ1)與CH2 (Cγ2)之間的鉸鏈區之全部或一部分。因此，在一些情況下，Fc域自N端至C端包括CH2-CH3或鉸鏈-CH2-CH3。在一些實施例中，Fc域來自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4，其中IgG1鉸鏈-CH2-CH3在許多實施例中發現特定用途。此外，在某些實施例中，其中Fc域為人類IgG1 Fc域，鉸鏈包括C220S胺基酸取代。此外，在Fc域為人類IgG4 Fc域之一些實施例中，鉸鏈包括S228P胺基酸取代。雖然Fc區之邊界可改變，但人類IgG重鏈Fc區通常界定為包括相對於其羧基端之殘基E216、C226或A231，其中編號係根據如Kabat中之EU索引。因此，在IgG之情形下，「CH」域如下：「CH1」係指根據如Kabat中之EU索引之位置118-215。「鉸鏈」係指根據如Kabat中之EU索引之位置216-230。「CH2」係指根據如Kabat中之EU索引之位置231-340，且「CH3」係指根據如Kabat中之EU索引之位置341-447。在一些實施例中，如下文更充分地描述，對Fc區進行胺基酸修飾，例如以改變與一或多種FcγR受體或與FcRn之結合。

如本文所使用之「Fcγ受體」、「FcγR」或「FcgammaR」意謂結合IgG抗體Fc區之蛋白質家族之任一成員且由FcγR基因編碼。在人體內，此家族包括但不限於FcγRI (CD64)，包括同功型FcγRIa、FcγRIb及FcγRIc；FcγRII (CD32)，包括同功型FcγRIIa (包括同種異型H131及R131)、FcγRIIb (包括FcγRIIb-1及FcγRIIb-2)及FcγRIIc；及FcγRIII (CD16)，包括同功型FcγRIIIa (包括同種異型V158及F158)及FcγRIIIb (包括同種異型FcγRIIb-NA1及FcγRIIb-NA2) (Jefferis等人, 2002, Immunol Lett 82:57-65, 在此以引用之方式全文併入)以及任何未發現之人類FcγR或FcγR同功型或同種異型。在一些情況下，如本文所概述，減少或消除與FcγR受體中之一或多者之結合。在此類情況下，Fc效應功能減少。舉例而言，減少與FcγRIIIa結合減少了ADCC，且在一些情況下，減少與FcγRIIIa及FcγRIIb結合係所需的。

如本文所使用之「FcRn」或「新生Fc受體」意謂結合IgG抗體Fc區且經FcRn基因至少部分編碼的蛋白質。FcRn可來自任何生物，包括但不限於人類、小鼠、大鼠、家兔及猴。如此項技術中已知，功能性FcRn蛋白質包含兩種多肽，通常稱為重鏈及輕鏈。輕鏈為β-2-微球蛋白且重鏈由FcRn基因編碼。除非本文中另外指出，否則FcRn或FcRn蛋白質係指FcRn重鏈與β-2-微球蛋白之複合物。如本文所論述，需要與FcRn受體結合，且在一些情況下，可引入Fc變異體以增加與FcRn受體之結合。

如本文所使用，「Fc變異體」或「變異體Fc」意謂包含Fc域中之胺基酸修飾的蛋白質。修飾可為添加、缺失或取代。本發明之Fc變異體係根據構成其之胺基酸修飾來定義。因此，舉例而言，Fc L234A/L235A為在相對於親本Fc多肽之位置處具有取代基之Fc變異體，其中編號係根據EU索引。野生型胺基酸之一致性可為非特定的，在此情況下前述變異體稱為Fc 234A/235A。應注意，提供取代之次序係任意的，亦即例如為與Fc變異體相同之Fc變異體，諸如此類。對於本文所論述之所有位置，除非另外指出，否則係關於抗體或其衍生物及片段(例如，Fc域)之胺基酸位置編號係根據EU索引。「EU索引」或「Kabat中之EU索引」或「EU編號」方案係指EU抗體之編號(Edelman等人, 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85，特此以引用之方式全文併入)。修飾可為添加、缺失或取代。

如本文所使用，「融合蛋白」或「融合多肽」意謂共價連接至少兩個蛋白質或蛋白質域，以形成單一胺基酸鏈之蛋白質。融合蛋白可包含人工序列，例如域連接子，及如本文所描述之CID域及αCD3-ABD或αTTABD。本文中之「Fc融合蛋白」意謂包含通常連接(視情況經由如本文所描述之域連接子)至一或多個不同蛋白質域之Fc域的蛋白質。在大多數情況下，兩種Fc融合蛋白將二聚且形成均二聚Fc蛋白或異二聚Fc蛋白。在一些實施例中，異二聚Fc蛋白包括單獨Fc域(例如，「空Fc域」)及Fc融合蛋白。在一些實施例中，異二聚Fc蛋白包括兩種Fc融合蛋白。在一些實施例中，Fc域為單體，諸如當使用不自組裝成二聚體之變異體IgG4 Fc域時。

「融合」或「共價連接」在本文中意謂組分(例如CID域及Fc域)藉由肽鍵直接地或間接地經由本文中所概述之域連接子連接。

本文中之「重鏈恆定區」意指IgG抗體之CH1-鉸鏈-CH2-CH3部分。

「輕鏈恆定區」意指來自κ或λ之CL域。

如本文所使用之「胺基酸」意謂藉由DNA及RNA編碼的20種天然存在之胺基酸中之一者。

如本文所用之「親本多肽」意謂隨後經修改以產生變異體的起始多肽。親本多肽可為天然存在之多肽，或天然存在之多肽的變異體或經工程改造之版本。親本多肽可指多肽本身、包含親本多肽之組合物或編碼其之胺基酸序列。因此，本文所使用之「親本免疫球蛋白」意謂隨後經修飾以產生變異體之未修飾免疫球蛋白多肽，且本文所使用之「親本抗體」意謂隨後經修飾以產生變異體抗體之未修飾抗體。應注意，「親本抗體」包括已知的商業上，以重組方式產生之抗體，如下文所概述。

本文所使用之「位置」意謂蛋白質之序列中之位置。位置可按順序編號或根據建立之形式編號，例如用於抗體編號之EU索引。

本文所使用之「靶抗原」意謂藉由給定抗體之可變區特異性結合之分子。在本發明之情況下，舉例而言，本文中所關注之靶抗原可為CD3蛋白或包括CD19蛋白之腫瘤靶向抗原。因此，「抗CD19結合域」為靶抗原(TTA)結合域，其中靶抗原為CD19。額外靶抗原概述於下文。

本文所使用之「靶細胞」意謂表現靶抗原之細胞。

如本文所使用，「可變域」意指免疫球蛋白之區域，其包含一或多個實質上由分別組成κ、λ及重鏈免疫球蛋白基因座之Vκ (V.κ)、Vλ (V.λ)及/或VH基因中之任一者編碼之Ig域。因此，「可變重鏈域」包含(VH)FR1-vhCDR1-(VH)FR2-vhCDR2-(VH)FR3-vhCDR3-(VH)FR4且「可變輕鏈域」包含(VL)FR1-vlCDR1-(VL)FR2-vlCDR2-(VL)FR3-vlCDR3-(VL)FR4。

本發明之抗體一般為重組的。「重組」意謂抗體係使用重組核酸技術在外源性宿主細胞中產生。

「特異性結合」或「特異性結合至」特定抗原或表位或「對特定抗原或表位具有特異性」意謂與非特異性相互作用可量測地不同的結合。特異性結合可例如藉由與對照分子之結合相比測定分子之結合來量測，對照分子一般為具有不具結合活性之類似結構的分子。舉例而言，可藉由與類似於標靶之對照分子之競爭測定特異性結合。

如本文所使用之術語「Kassoc」或「Ka」意指特定抗體-抗原相互作用之締合速率，而如本文所使用之術語「Kdis」或「Kd」意指特定抗體-抗原相互作用之解離速率。如本文所使用，術語「K _D」意指解離常數，其獲自Kd與Ka之比率(亦即Kd/Ka)且以莫耳濃度(M)表現。抗體之K _D值可使用此項技術中良好確立之方法來測定。在一些實施例中，測定抗體之K _D的方法係藉由使用表面電漿子共振，例如藉由使用諸如BIACORE®系統之生物感測器系統。在一些實施例中，抗體之K _D係藉由生物層干涉術(Bio-Layer Interferometry)測定。在一些實施例中，K _D係使用流式細胞術與表現抗原之細胞來量測。在一些實施例中，用固定之抗原量測K _D值。在其他實施例中，K _D值係用固定之抗體(例如親本小鼠抗體、嵌合抗體或人類化抗體變異體)量測。在某些實施例中，以二價結合模式量測K _D值。在其他實施例中，K _D值以單價結合模式量測。針對特定抗原或表位之特異性結合可例如藉由具有至少約10 ^- ⁷M、至少約10 ^- ⁸M、至少約10 ^- ⁹M、至少約10 ^- ¹⁰M、至少約10 ^- ¹¹M、至少約10 ^- ¹²M、至少約10 ^- ¹³M或至少約10 ^- ¹⁴M之抗原或表位的K _D的抗體展現。通常，特異性結合抗原之抗體相對於抗原或表位應具有比對照分子大20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或10,000倍以上之K _D。

相對於蛋白質序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列且必要時引入間隙以達成最大序列一致性百分比之後，且在不將保守性取代視為序列一致性之一部分之情況下，候選序列中與特異性(親本)序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分比。出於確定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以此項技術之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可用之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可測定用於量測比對之適當參數，包括用於達成所比較序列之全長內之最大比對所需的任何演算法。一個特定程式為美國公開案第20160244525號之段落[0279]至[0280]所概述之ALIGN-2程式，其特此以引用之方式併入本文中。核酸序列之另一近似比對由Smith及Waterman的本地同源性演算法Advances in Applied Mathematics, 2:482-489 (1981)提供。此演算法可藉由使用Dayhoff, Atlas of Protein Sequences and Structure, M.O. Dayhoff編, 增刊5. 3:353-358, National Biomedical Research Foundation, Washington, D.C., USA開發及由Gribskov, Nucl. Acids Res. 14(6):6745-6763 (1986)標準化之計分矩陣施加至胺基酸序列。

用以測定序列之一致性百分比的算法之實施方式之實例係由「BestFit」效用申請案中之遺傳電腦群(Madison, WI)提供。此方法之預設參數描述於Wisconsin Sequence Analysis Package Program Manual, 第8版(1995)(可獲自Genetics Computer Group, Madison, WI)中。在本發明之上下文中建立百分比一致性之另一方法為使用由愛丁堡大學(University of Edinburgh)擁有版權、由John F. Collins及Shane S. Sturrok開發且由IntelliGenetics, Inc發行之程式之MPSRCH封裝(Mountain View, CA)。自此封裝套件，可使用Smith-Waterman演算法，其中預設參數用於計分表(例如，空隙開放罰分12、空隙擴展罰分一，及空隙六)。根據所產生之資料，「匹配」值反映「序列一致性」。用於計算序列之間的一致性或相似性百分比之其他適合的程式一般為此項技術中已知，例如與預設參數一起使用之另一種比對程式為BLAST。舉例而言，程式為BLASTN及BLASTP，可使用以下預設參數來使用BLASTN及BLASTP：遺傳密碼=標準；過濾器=無；股=兩者；截止值=60；期望值=10；矩陣=BLOSUM62；描述=50個序列；分選方式=HIGH SCORE；資料庫=非冗餘，GenBank + EMBL + DDBJ + PDB + GenBank CDS轉譯+瑞士蛋白+ Spupdate + PIR。此等程式之細節可發現於藉由置放http:// in front of blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi定位之網際網路位址。

本發明之胺基酸序列(「本發明序列」)與親本胺基酸序列之間的一致性程度計算為兩個序列之比對中精確匹配之數目除以「本發明序列」之長度或親本序列之長度(無論哪個最短)。結果以一致性百分比表現。

術語「治療(treatment)」、「治療(treating)」、「治療(treat)」及其類似術語係指獲得所需藥理學及/或生理學效果。在完全或部分預防疾病或其症狀之發生或降低其疾病或症狀之可能性方面，該作用可為預防性的，及/或在部分或完全治癒疾病及/或可歸因於疾病之副作用方面，該作用可為治療性的。如本文所使用，「治療」涵蓋哺乳動物、尤其人類之疾病之任何治療，且包括：(a)預防可能易患疾病但尚未診斷出患有該疾病之個體中出現該疾病；(b)抑制疾病，例如遏制其發展或進展；及(c)緩解疾病，例如促使疾病消退及/或緩解一或多種疾病症狀。「治療」亦意謂涵蓋遞送試劑以便提供藥理學效應，即使在不存在疾病或病況之情況下亦如此。舉例而言，「治療」涵蓋可在不存在疾病病況之情況下引發免疫反應或賦予免疫性的組合物之遞送，例如在疫苗之情況下。

組合物之「有效量」或「治療有效量」包括足以向投與組合物之個體提供有益效應的組合物之量。遞送媒劑之「有效量」包括足以有效結合或遞送組合物之量。

術語「核酸」包括RNA或DNA分子，其具有超過一個呈任何形式之核苷酸，包括單股、雙股、寡核苷酸或多核苷酸。術語「核苷酸序列」包括呈單股形式之核酸形式之寡核苷酸或多核苷酸中之核苷酸的排序。

「載體」能夠將基因序列轉移至靶細胞。通常，「載體構築體」、「表現載體」、「基因轉移載體」意謂能夠引導所關注基因之表現且可將基因序列轉移至靶細胞之任何核酸構築體，其可藉由載體之全部或一部分之基因體整合或載體之短暫或可遺傳維護作為染色體外元件實現。因此，該術語包括選殖及表現媒劑，以及整合載體。 C. T細胞配體誘導之短暫銜接體(T-LITE™)組合物

因此，在一些態樣中，本發明提供如圖1A-1C中通常所描繪之T細胞配體誘導之短暫銜接體(T-LITE™)組合物，其與本發明之CID小分子一起成對相互作用以形成活性T細胞銜接複合物。T-LITE™組合物含有至少三個組分:1)「CC組分」，在某些情況下亦稱為「CC融合多肽」、「CC融合蛋白」或「CC結合蛋白」，其包含第一化學誘導之二聚合(CID)域及抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)(本文中亦稱為「CC結合蛋白」)；2)第二組分，「CT組分」在某些情況下亦稱為「CT融合多肽」、「CT融合蛋白」或「CT結合蛋白」，其包含第二CID域及抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)(本文中亦稱為CT結合蛋白)；及3)小分子，其使第一及第二CID域結合在一起，因此導致形成T細胞銜接複合物。T-LITE™組合物可包括一或多種CC結合蛋白及一或多種CT結合蛋白，如本文中大體上所概述。

在許多實施例中，CC及CT結合蛋白中之一者或兩者進一步包含Fc域。在一些情況下，Fc域用以促進彼融合蛋白之血清半衰期之形成及/或延長彼融合蛋白之血清半衰期。亦即，如本文更充分描述，在一些實施例中，形成異二聚Fc域之Fc域可用於形成CC及CT融合蛋白中之任一者或兩者，在此情況下，其稱為CC或CT異二聚結合蛋白。類似地，在一些實施例中，Fc域形成均二聚Fc域，其可用於形成CC及CT融合多肽中之任一者或兩者。

在一些實施例中，CC及CT結合蛋白亦可依賴於使用人類IgG4 Fc域(或其變異體)作為建構本發明之融合蛋白之架構的單體Fc域。在一些實施例中，異二聚Fc域用作CT或CC組分之一且單體IgG4 Fc域用作另一者，例如此等域可如下文更充分論述獨立地混合以形成本發明之複合物。

CID小分子之添加誘導第一及第二CID域之締合，藉此實現CC及CT結合蛋白之締合。在無CID小分子情況下，第一及第二CID域不締合，且因此，T-LITE™組合物在一個複合物中不具有所需兩種功能：結合CD3之能力(且因此活化T細胞細胞毒性)及結合腫瘤細胞之能力。

包括CC及CT結合蛋白的T-LITE™複合物中之各種組分進一步詳細描述於下文中。 1. 化學誘導之二聚合(CID)域

化學誘導之二聚合係一種生物機制，其中兩種蛋白質在二聚試劑存在下非共價締合或僅結合。在本發明中，兩種蛋白質稱為化學誘導之二聚合(CID)域，且二聚試劑稱為「化學誘導之二聚合小分子」或「CID小分子」或「CIDSM」。

在本發明中，CID域以在CIDSM存在下將締合之配對出現。如熟習此項技術者應瞭解，一些CID域對係相同的且藉由CIDSM結合在一起。在其他實施例中，CID對由藉由CIDSM結合在一起之兩個不同CID域構成。

在本發明之一些實施例中，CID域對之兩個成員均衍生自CIDSM之天然存在之結合搭配物。舉例而言，CID由兩種FKBP對分構成，其在FK1012存在下二聚(參見Fegan等人, Chemical Reviews. 110 (6): 3315-36)；CID由兩種變異體FKBP對分構成，其在雷米杜西(rimiducid)存在下二聚(參見Clackson T等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 95(18):10437-42)；CID之一半為FKBP，且CID之另一半為鈣調神經磷酸酶(Calcineurin)，其在FK506存在下二聚( Ho , SN等人, Nature. 382(6594): 822-6)；CID之一半為FKBP，且CID之另一半為CyP-Fas，其在FKCsA存在下二聚(Belshaw, PJ等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 93(10): 4604-7.)；CID之一半為FKBP，且CID之另一半為FRB，其在雷帕黴素(Rapamycin)存在下二聚(Rivera, VM等人, Nature Medicine. 2(9): 1028-32.)；CID之一半為變異體FKBP，且CID之另一半為變異體FRB，其在雷帕黴素類似物存在下二聚(J. Henri Bayle等人, Chemistry and Biology 第13卷, 期刊1, 第99-107頁)；CID之一半為GyrB，且CID之另一半為GyrB，其在香豆黴素(Courmermycin)存在下二聚(Farrar, MA等人, Nature. 383(6596): 178-81)；CID之一半為GAI，且CID之另一半為GID1，其在赤黴素(Gibberellin)存在下二聚(Miyamoto, T等人, Nature Chemical Biology. 8(5): 465-70)；CID之一半為SNAP標籤，且CID之另一半為HaloTag，其在HaXS存在下二聚(Erhart, D等人, Chemistry and Biology. 20(4): 549-57)；且CID之一半為eDHFR，且CID之另一半為HaloTag，其在TMP標籤存在下二聚(Ballister, E等人, Nature Communications. 5(5475))。更多天然存在之CID域對(亦稱為二聚-結合對)且其胺基酸序列可見於WO2014127261A1中，其以全文引用之方式併入本文中。

在本發明之一些實施例中，第一CID域為CID小分子之天然存在之結合搭配物，且第二CID域為特異性結合於在第一CID域與CIDSM之間形成的複合物但在無CID小分子情況下不結合於第一CID域且不結合於游離小分子的抗原結合域(ABD)。「不結合」，意謂第二CID域結合於在第一CID域與CIDSM之間形成的複合物，其中解離常數(K _D)不超過游離第一CID域之K _D及游離CIDSM之K _D的約1/250倍(諸如不超過約1/300、1/350、1/400、1/500、1/600、1/700、1/800、1/900、1/100、1/1100、1/1200、1/1300、1/1400、1/1500倍，或更少)。實例可見於WO2018/213848中，其以引用之方式併入本文中。此第二CID域在此情形下亦可稱為「CID-ABD」；亦即，結合於第一CID域及CIDSM之抗原結合域。

舉例而言，在一些實施例中，第一CID域為Bcl-xL之ABT-737結合域且CID小分子為ABT-737。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖22中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，Bcl-xL之ABT-737結合域包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列。

在另一個實施例中，第一CID域為BCl-2之ABT-199結合域，包括BCL-2及其變異體，諸如截短BCL-2、BCl-2 (C158A, SEQ ID NO:339)、BCl-2 (M157P)、BCl-2 (C158A, M157P)、BCl-2 (C158A、F103, SEQ ID NO:340)及BCL-2 XL環(C158A)。CID小分子為ABT-199。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖23中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離小分子結合。在一些實施例中，第一CID域包含SEQ ID NO: 315、339或340之胺基酸序列。在一些實施例中，第二CID域包含AZ21，其胺基酸序列發現於展示scFv為例示性形式之SEQ ID NO: 343。

在一些實施例中，第一CID域為BCL-2之ABT-263結合域且CID小分子為ABT-263。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖24中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，BCl-2之ABT-263結合域包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之LCL161結合域且CID小分子為LCL161。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖25中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之LCL161結合域包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之GDC-0152結合域且CID小分子為GDC-0152。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖26中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之GDC-0152結合域包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之AT406結合域且CID小分子為AT406。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖27中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之AT406結合域包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之CUDC-427結合域且CID小分子為CUDC-427。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖28中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之CUDC-427結合域包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為FKBP之雷帕黴素(SLF)結合域之合成配體，且CID小分子為SLF。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖29中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，FKBP之SLF結合域包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列。

在本發明之一些其他實施例中，兩個CID域均為抗原結合域(ABD)。第一CID域特異性地結合於充當抗原之CID小分子，且第二CID域特異性地結合於在第一CID域與CID小分子之間形成的複合物，但不結合於第一CID域或游離CID小分子。

在一些實施例中，如圖30A中所展示，CID小分子為胺甲喋呤，且第一CID域為胺甲喋呤ABD，其包含分別包含作為SEQ ID NO: 319、320、321、322、323及324之vh-CDR1、vh-CDR2、vh-CDR3、vl-CDR1、vl-CDR2及vl-CDR3之胺基酸序列的重鏈可變域及輕鏈可變域。例示性第一CID域包括用於Ab0015中之胺甲喋呤Fab。第二CID域包含能夠特異性結合於胺甲喋呤與第一CID域之間的複合物的ABD，且第二CID域包含如圖30B中所示之vhCDR及vlCDR。例示性第二CID域包括Ab0009中使用之AZ118。在一些實施例中，胺甲喋呤ABD係如Gayda等人, Biochemistry 2014 53 (23), 3719-3726中所描述之胺甲喋呤結合Fab。

例示性CID域序列展示於圖18中。

在一些實施例中，CID之第二半包含ABD且與包含小分子之至少一部分及CID之第一半之一部分的複合物之位點結合。在一些實施例中，CID之第二半包含ABD，且與小分子及CID之第一半之複合物的位點結合，其中CID之第二半與包含小分子之至少一個原子及CID之第一半之一個原子的位點結合。

在一些實施例中，CID之第二半與CID之第一半與小分子之複合物結合，其中解離常數(K _D)不超過與游離小分子之各者及CID之游離第一半結合之K _D的約1/250倍(諸如不超過約1/300、1/350、1/400、1/450、1/500、1/600、1/700、1/800、1/900、1/1000、1/1100、1/1200、1/1300、1/1400或1/1500倍中之任一者或更少)。

特異性結合於小分子與同源結合部分之間的複合物之結合部分可根據此項技術中已知之方法產生，參見例如WO2018/213848，其以全文引用之方式併入本文中且更明確而言用於產生CID域之方法。簡言之，由抗體文庫、DARPin文庫、奈米抗體文庫或適體文庫或噬菌體呈現之Fab文庫進行篩選。舉例而言，作為步驟1，可選擇在不存在小分子之情況下不結合至同源結合部分之結合部分，藉此產生一組反向選擇之結合部分；且隨後作為步驟2，可針對結合至小分子及同源結合部分之複合物的結合部分篩選反向選擇之結合部分，藉此產生一組正向選擇之結合部分。篩選步驟1及2可進行一或多輪，其中各輪篩選包含篩選步驟1及篩選步驟2，使得產生特異性結合於小分子與同源結合部分之間的複合物的一組結合部分。在一些實施例中，進行兩輪或兩輪以上篩選，其中用於第一輪篩選之步驟1之結合部分的輸入組為結合分子文庫；用於每輪篩選之步驟2之結合部分的輸入組為來自給定輪篩選的步驟1的反向選擇結合部分的組；第一輪篩選後每輪篩選的步驟1的結合部分的輸入組為來自前一輪篩選的步驟2的正向選擇結合部分的組；且特異性結合於小分子與同源結合部分之間的複合物之結合部分的組為用於最後一輪篩選的步驟2的正向選擇結合部分的組。噬菌體呈現篩選可根據先前建立之方案(參見Seiler等人, Nucleic Acids Res., 42:D12531260 (2014)進行。舉例而言，為選擇BCL-xL及ABT-737之複合物的抗體結合部分，可針對用抗生物素蛋白鏈菌素塗佈之磁珠(Promega)捕獲之經生物素標記之BCL-xL篩選抗體噬菌體文庫。在各選擇之前，噬菌體池可與固定於抗生物素蛋白鏈菌素珠粒上之1 mM BCL-xL在無ABT-737存在下一起培育，以便將任何黏合劑之文庫耗竭至BCL-xL之apo形式。隨後，可移除珠粒且可以1 mM之濃度將ABT-737添加至噬菌體池中。總共，四輪選擇可在減少BCL-xL抗原(100 nM、50 nM、10 nM及10 nM)之量之情況下進行。為了減少非特異性結合噬菌體之有害作用，特異性BCL-xL結合Fab-噬菌體可藉由添加2 g/mL TEV蛋白酶自磁珠選擇性溶離。可隨後分析來自四輪選擇之個別噬菌體純系的定序。 2. Fc域

除CID域以外，CC及CT融合多肽一般包含Fc域。如熟習此項技術者所瞭解，一般存在三種類型之可用於本發明之各種實施例中之Fc域，包括異二聚Fc域、均二聚Fc域及單體Fc域。此外，如下文所充分描述，CC及CT蛋白可併入三種類型之Fc域中之任一者，且此等可另外在蛋白質複合物中混合及匹配。如熟習此項技術者應瞭解，衍生自人類IgG1或IgG2之Fc域例如將自組裝以形成二聚體(如本文所論述，均二聚體或異二聚體)，而衍生自IgG4 Fc域之Fc域係單體的，且不會自組裝。

在一些實施例中，所使用之Fc域具有式(N端至C端)鉸鏈-CH2-CH3，其中鉸鏈為完全或部分鉸鏈序列。在一些實施例中，所使用之Fc域具有式(N端至C端) CH2-CH3。 a．異二聚Fc變異體域

如本文所論述，本發明之一些實施例利用各自含有一對異二聚Fc域中之一者的CC及CT結合蛋白。因此，在一些實施例中，本發明提供異二聚Fc變異體域，其包括促進兩個Fc域異二聚化及/或允許相對於均二聚體易於純化之異二聚體之修飾，在本文中共同稱為「異二聚化變異體」。如此項技術中已知，多種機制可用於產生異二聚Fc域。導致異二聚Fc域產生之胺基酸變異體稱為「異二聚化變異體」。如下文所論述，異二聚化變異體可包括空間變異體(例如下文所描述之「節及孔」變異體及「電荷對」變異體)，其相對於A-A及B-B Fc均二聚體「偏移」A-B Fc異二聚體之形成。

一種機制在此項技術中一般稱為「節及孔」或KIH，其係指產生空間影響以促進異二聚形成且不利於均二聚形成之胺基酸工程改造。亦即，一種單體經工程改造以具有龐大胺基酸(「節」)且另一種經工程改造以減小胺基酸側鏈(「孔」)之尺寸，其相對於均二聚體偏移異二聚體之形成。此等技術及序列描述於Ridgway等人, Protein Engineering 9(7):617 (1996)；Atwell等人, J. Mol. Biol. 1997 270:26；美國專利第8,216,805號、第US 2012/0149876號，其皆特此以全文引用之方式併入。此等參考文獻之圖式(本文中亦特定地以引用之方式併入胺基酸變異體)鑑別多個依賴於「節及孔」之「單體A-單體B」對。此外，如Merchant等人, Nature Biotech. 16:677 (1998)中所描述，此等「節及孔」突變可與二硫鍵組合以偏移形異二聚化之形成。

發現用於產生異二聚體之另一機制有時稱為「靜電導向」或「電荷對」，如Gunasekaran等人, J. Biol. Chem. 285(25):19637 (2010)中所描述，其特此以全文引用之方式併入本文中。此在本文中有時稱為「電荷對」。在此實施例中，使用靜電偏移形成異二聚化。如熟習此項技術者將瞭解，此等機制亦可對pI且從而對純化具有影響，且因此在一些情況下亦可視為pI變異體。然而，由於此等變異體係為迫使發生異二聚化而產生且不作為純化工具使用，因此將其歸類為「空間變異體」。此等包括但不限於D221E/P228E/L368E與D221R/P228R/K409R(例如此等為「單體對應組」)配對及C220E/P228E/368E與C220R/E224R/P228R/K409R配對。

用於引入異二聚化變異體之例示性方法包括對稱-至-不對稱空間互補設計，例如引入KiH、HA-TF及ZW1突變[參見Atwell等人, J Mol Biol (1997) 270(1):26-35；Moore等人, MAbs (2011) 3(6):546-57；Von Kreudenstein等人, MAbs (2013) 5(5):646-54，其皆明確地以全文引用之方式併入本文中]；電荷-至-電荷交換(例如引入DD-KK突變)(參見Gunasekaran等人, J Biol Chem 2010；285:19637-46，以全文引用之方式併入本文中)；電荷-至-空間互補交換加額外長距離靜電相互作用(例如引入EW-RVT突變)(Choi等人, Mol Cancer Ther (2013) 12(12):2748-59，以全文引用之方式併入本文中)；及同型股交換，例如引入股-交換工程改造域(SEED) (Klein等人, MAbs (2012) 4(6):653-63；Von Kreudenstein等人, MAbs (2013) 5(5):646-54，其皆明確地以全文引用之方式併入本文中。) 可引入至Fc域中用於誘導異二聚化之例示性突變概述於表2中。表2.

異二聚Fc域名	配對突變-一個Fc域	配對突變-同源Fc域
KiH	T366W	T366S/L368A/Y407V
KiHS-S	T366W/S354C	T366S/L368A/Y407V/Y349C
HA-TF	S364H/F405A	Y349T/T394F
ZW1	T350V/L351Y/F405A/ Y407V	T350V/T366L/K392L/T394W
7.8.60	K360D/D399M/Y407A	E345R/Q347R/T366V/K409V
DD-KK	K409D/K392D	D399K/E356K
EW-RVT	K360E/K409W	Q347R/D399V/F405T
EW-RVTS-S	K360E/K409W/Y349C	Q347R/D399V/F405T/S354C
SEED	IgG1 CH3上之IgA衍生之45個殘基	IgA CH3上之IgG1衍生之57個殘基
A107	K370E/K409W	E357N/D399V/F405T

在一些實施例中，KIH突變引入IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之Fc域中。額外例示性KIH突變列於表3中，且可見於美國專利第8,216,805號中，其以全文引用之方式併入本文中。表3.

配對突變-一個Fc域	配對突變-同源Fc域
T366Y	Y407T
T366W	Y407A
F405A	T394W
Y407T	T366Y
T366Y/ F405A	T394W/ Y407T
T366W/ F405W	T394S/ Y407A
F405W/Y407A	T366W/T394S
F405W	T394S

除賦予異二聚化之胺基酸取代之外，可將其他胺基酸變化引入Fc域中以用於其他功能，如Fcγ及FcRn受體之改變或消除結合等，其在本文中詳細描述。 b．均二聚Fc域

或者，本發明之一些形式依賴於包括自組裝以形成均二聚Fc域之Fc域。在一些實施例中，用於形成均二聚Fc融合蛋白之Fc域可衍生自IgG之Fc域，包括IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。

在一些實施例中，Fc域衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc域，其包括鉸鏈或部分鉸鏈、CH2域、CH3域。Fc域衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc域，其包括無鉸鏈之CH2域及CH3域。

在一些實施例中，均二聚Fc域之胺基酸序列與具有或不具有鉸鏈之人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc域至少80%、85%、90%或95%一致。

均二聚Fc域亦可包括影響功能性之修飾，包括但不限於改變與一或多種如本文所描述之Fc受體(例如FcγR及FcRn)之結合。

在一些實施例中，人類IgG1 Fc域或其中之變異體用於本發明中(例如SEQ ID NO:369)。 c．單體IgG4 Fc域

在一些實施例中，CC及/或CT結合蛋白包含抑制Fc域之二聚體形成的變異體IgG4 Fc域。

可將一或多個胺基酸取代引入人類IgG4之Fc域中以抑制Fc域之二聚體形成。此等取代可在根據Kabat EU編號系統之以下胺基酸中之一或多者處：349、351、354、356、357、364、366、368、370、392、394、399、405、407、409、409及439。在一些實施例中，IgG4 Fc域包含以下胺基酸取代中之一或多者：L351R、L351D、E357R、E357W、S364R、T366R、L368R、T394R、T394D、D399R、F405R、F405Q、Y407R、Y407D、K409W及R409W。在一些其他實施例中，IgG4 Fc域包含以下組胺基酸取代中之一或多者：Y349D/S354D、L351D/T394D、L351D/K409R、L351R/T394R、E356R/D399R、D356R/D399R、S364R/L368R、S364W/L368W、S364W/K409R、T366R/Y407R、T366W/L368W、L368R/K409R、T394D/K409R、D399R/K409R、D399R/K439D、F405A/Y407A、F405Q/Y407Q、L351R/T364R/T394R及T366Q/F405Q/Y407Q。在一些實施例中，IgG4 Fc域包含L351F、T366R、P395K、F405R及Y407E。在一些實施例中，單體IgG4 Fc域為無鉸鏈的，且包含以下各組胺基酸取代中之一或多者：L351D、L351R、S364R、T366R、L368R、T394D、D399R、F405Q、F405R、Y407R、L351D/T394D、L351D/T394R、S364R/L368R、S364W/L368W、T366R/Y407R及T366W/L368W。使單體IgG4 Fc域穩定之更多突變可見於2016年8月1日美國專利申請公開案第20130177555號，Wilkinson等人, MAbs (2013) 5:606-17及Shan等人, PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0160345，其皆明確地以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，本發明中所使用之單體IgG4 Fc域具有胺基酸序列SEQ ID NO:370。

關於其他Fc域，單體Fc域亦可包括用於功能性改變之額外變異體。 d．Fc域變異體

本文所使用之Fc域可獨立地包括影響功能性之Fc修飾，包括但不限於改變與一或多種Fc受體(例如FcγR及FcRn)之結合。 (i) FcγR變異體

在一些實施例中，本文所使用之Fc域包括一或多個影響與一或多種Fcγ受體(例如，「FcγR變異體」)結合之胺基酸修飾。可使用會導致經增加結合及經減少結合的FcγR變異體(例如胺基酸取代)。舉例而言，已知與FcγRIIIa之結合增加導致ADCC增加(抗體依賴性細胞介導之細胞毒性；細胞介導之反應，其中表現FcγR之非特異性細胞毒性細胞識別靶細胞上之結合抗體且隨後引起靶細胞裂解)。類似地，與FcγRIIb (抑制性受體)之結合減少在某些情況下亦可為有益的。減少FcγR活化及Fc介導之毒性(諸如P329G、L234A、L235A)的FcγR變異體可用於本發明中之Fc融合蛋白中(參見Schlothauer等人Protein Eng Des Sel. 2016;29(10):457-466，以全文引用之方式併入本文中)。舉例而言，併有P329G、L234A、L235A之IgG1 Fc域可用於本發明中，且可經進一步修飾以促進異二聚化。圖20中展示併有P329G、L234A、L235A之例示性IgG1 Fc胺基酸序列。

額外FcγR變異體可包括美國專利第8,188,321號(特定言之圖41)及8,084,582號及美國公開申請案第20060235208號及第20070148170號，其皆明確地以全文引用之方式併入本文中且特定言之針對影響Fcγ受體結合之其中所揭示之變異體。可使用之特定變異體包括但不限於236A、239D、239E、332E、332D、239D/332E、267D、267E、328F、267E/328F、236A/332E、239D/332E/330Y、239D、332E/330L、243A、243L、264A、264V及299T。 (ii) FcRn變異體

此外，本文所使用之Fc域可獨立地包括賦予FcRn增加之結合及增加之血清半衰期的Fc取代。此類修飾揭示於例如美國專利第8,367,805號中，其特此以全文引用之方式併入本文中，且特定言之針對增加與FcRn之結合且延長半衰期之Fc取代。此類修飾包括但不限於434S、434A、428L、308F、259I、428L/434S、259I/308F、436I/428L、436I或V/434S、436V/428L及259I/308F/428L。 (iii)消融變異體

在一些實施例中，本文中所使用之Fc域包括一或多種修飾，其減少或移除Fc域與Fcγ受體中之一或多者或全部(例如，FcγR1、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa等)之正常結合以避免額外作用機制。此類修飾稱為「FcγR消融變異體」或「Fc敲除(FcKO或KO)」變異體。在一些實施例中，尤其在免疫調節蛋白之用途中，需要消除FcγRIIIa結合以消除或顯著減少ADCC活性，使得Fc域中之一者包含一或多種Fcγ受體消融變異體。此等消融變異體描繪於圖31中之美國專利第10,259,887號，其以全文引用之方式併入本文中，且各自可獨立地且視情況包括或排除，根據EU索引，其中較佳態樣利用選自由以下組成之群的消融變異體：G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G及E233P/L234V/L235A/G236del。應注意，本文中所提及之消融變異體消除FcγR結合但一般不消除FcRn結合。 3. 域連接子

在本文中之許多實施例中，域連接子用於在CC及CT結合蛋白中將各種域連接在一起。如熟習此項技術者將瞭解，域連接子之長度及胺基酸組成可視使用域連接子連接之域而變化。 a． scFv連接子

在一些實施例中，域連接子用以將Fv之VH及VL域連接在一起以形成scFv，且可稱為「scFv連接子」。在此等實施例中，scFv連接子足夠長以允許VH及VL域適當締合，使得VH及VL將自組裝形成scFv。

如此項技術中已知，scFv連接子之胺基酸組成經選擇以賦予可撓性，但不干擾可變域，從而允許鏈間摺疊以使兩個可變域在結合一起形成功能性抗原結合位點。在一些實施例中，scFv連接子包含甘胺酸及絲胺酸殘基。scFv連接子之胺基酸序列可經最佳化，例如藉由噬菌體呈現方法最佳化以改良該scFv之特異性抗原結合及生產量。在一些實施例中，scFv連接子包含甘胺酸及絲胺酸殘基。scFv連接子之胺基酸序列可經最佳化，例如藉由噬菌體呈現方法最佳化以改良該scFv之CD3結合及生產量。

適用於連接scFv中之可變輕鏈域及可變重鏈域的肽scFv連接子之實例包括但不限於(GS)n (SEQ ID NO: 325)、(GGS)n (SEQ ID NO: 326)、(GGGS)n (SEQ ID NO: 327)、(GGSG)n (SEQ ID NO: 328)、(GGSGG)n (SEQ ID NO: 329)或(GGGGS)n (SEQ ID NO: 330)，其中n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一個實施例中，scFv連接子可為(GGGGS) ₄(SEQ ID NO: 331)或(GGGGS) ₃(SEQ ID NO: 332)。連接子長度之變化可保持或提高活性，在活性研究中產生優良功效。因此，在一些實施例中，scFv連接子之長度為10至25個胺基酸。在一些實施例中，肽scFv連接子係選自GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 333)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 334)、GGSGGSGGSGGSGG (SEQ ID NO: 335)。

如本文所論述，scFv域可以具有任一定向，亦即，自N端至C端，VH-scFv連接子-VL或VL-scFv連接子-VH。 b． scFab連接子

在一些實施例中，使用域連接子來使輕鏈VL及CL與重鏈之VH及CH1連接，以形成單鏈Fab (scFab)，稱為「scFab連接子」。一般而言，選擇不妨礙抗體組裝或影響Fab對抗原之結合親和力的scFab連接子。此外，scFab連接子對Fab之產率或摺疊呈現連接子序列之極小不良作用。

在一些實施例中，scFab連接子為具有胺基酸序列之多肽連接子，其中胺基酸序列長度為至少30個胺基酸，例如32至80個胺基酸，或34至60個胺基酸。在一個實施例中，scFab連接子係(GxS)nGm，其中G=甘胺酸，S=絲胺酸，(x=3，n=8、9或10且m=0、1、2或3)或(x=4且n=6、7或8且m=0、1、2或3)，較佳其中x=4，n=6或7且m=0、1、2或3，更佳其中x=4，n=7且m=2。在一個實施例中，scFab連接子為(G4S) 6G2。

在一些實施例中，scFab中CL與CH1之間的天然分子間二硫鍵缺失。

在一些實施例中，將二硫鍵引入VH及VL中以進一步使scFab之二硫化物穩定。在一個實施例中，引入之視情況選用之二硫鍵係在位置44處之VH與位置100處之VL之間。在一個實施例中，引入之視情況選用之二硫鍵係在位置105處之VH與位置43處之VL之間(始終根據Kabat EU索引編號)。

scFab之組態可包括VH-CH1-連接子-VL-CL、VL-CL-連接子-VH-CH1、VH-CL-連接子-VL CH1及VL-CH1-連接子-VH-CL。 c．通用域連接子

除scFv連接子及scFab連接子以外，其他域連接子用於連接本發明中之兩個或兩個以上域，例如以連接CID域與CD3或TTA結合域。域連接子可具有足以以使得其相對於彼此呈現正確構形以使得其保留所需活性之方式連接兩個域的長度。一般而言，連接兩個域之連接子可經設計以(1)使兩個域彼此獨立地摺疊及起作用，(2)不具有產生可干擾兩個域之功能域之有序二級結構的傾向，(3)具有可與功能蛋白域相互作用之最小疏水性或帶電荷特徵及/或(4)提供兩個域之空間分離。

域連接子之長度及組成可顯著變化，其限制條件為其可實現其作為分子橋之目的。通常考慮連接子之所欲功能及視情況其他因素，諸如易於合成、穩定性、對某些化學品及/或溫度參數之耐受性及生物相容性來選擇連接子之長度及組成。

舉例而言，域連接子可為包括以下胺基酸殘基之肽：Gly、Ser、Ala或Thr。在一些實施例中，連接肽之長度為約1至50個胺基酸、長度為約1至30個胺基酸、長度為約1至20個胺基酸或長度為約5至約10個胺基酸。在一些實施例中，肽域連接子為(GXS)n或(GXS)nGm與G-甘胺酸、S-絲胺酸及(x=3，n=3、4、5或6，且m=0、1、2或3)或(x=4，n=2、3、4或5且m=0、1、2或3)。例示性肽連接子包括甘胺酸-絲胺酸聚合物，諸如(GS)n、(GGS)n、(GGGS)n、(GGSG)n (GGSGG)n、(GSGGS)n及(GGGGS)n，其中n為至少一個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)之整數；甘胺酸-丙胺酸聚合物；丙胺酸-絲胺酸聚合物；及其他可撓性連接子。

或者，多種非蛋白質聚合物可用作域連接子，包括但不限於聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇及聚丙二醇之共聚物。

域連接子亦可衍生自免疫球蛋白輕鏈，例如Cκ或Cλ。連接子亦可衍生自任何同型之免疫球蛋白重鏈，包括例如Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cγ4、Cα1、Cα2、Cδ、Cε及Cμ。舉例而言，域連接子可包括CL/CH1域之任何長度之任何序列，但不包括CL/CH1域之所有殘基；例如CL/CH1域之第一5-12個胺基酸殘基。

域連接子亦可衍生自其他蛋白質，諸如Ig樣蛋白(例如TCR、FcR、KIR)、鉸鏈區衍生之序列及來自其他蛋白質之其他天然序列。

在一些實施例中，人類IgG抗體之鉸鏈域用作連接子。人類IgGl、IgG2、IgG3及IgG4之鉸鏈域展示於圖25中。在一些情況下，鉸鏈域亦可含有胺基酸取代。舉例而言，可使用包含S228P變異體之來自IgG4的鉸鏈域。在一些實施例中，域連接子為鉸鏈域與可撓性連接子之組合。 4. 抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)

CC結合蛋白之T細胞銜接活性藉由將抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)併入CC結合蛋白中來達成。

作為TCR之一部分，CD3為蛋白質複合物，其包括CD3λ (γ)鏈，CD3δ (δ)鏈及存在於細胞表面上之兩條CD3ε (ε)鏈。CD3與TCR之α (α)及β (β)鏈以及CD3 (ζ)一起締合以形成完整TCR。諸如藉由固定抗CD3抗體在T細胞上聚集CD3產生類似於T細胞受體之銜接但與其純系典型特異性無關之T細胞活化。

在一些實施例中，本文所描述之CC結合蛋白包含特異性結合於人類CD3ε之抗原結合域。

在一些實施例中，αCD3-ABD衍生自單株抗體、多株抗體、重組抗體、人類抗體或人類化抗體。αCD3-ABD可採用任何形式，包括但不限於Fv、scFv及sdAb，諸如駱駝衍生之sdAb及scFab之VHH域。

在一些實施例中，αCD3-ABD包含抗CD3抗體之一組三個輕鏈CDR (vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3)及三個重鏈CDR (vhCDR1、vhCDR2及vhCDR3)。促成CDR組之例示性抗CD3抗體包括但不限於L2K、UCHT1，包括UCHT1.v1及UCHT1.v9之UCHT1變異體、莫羅莫那(muromonab)-CD3 (OKT3)、奧昔珠單抗(otelixizumab，TRX4)、替利珠單抗(teplizumab)(MGA031)、維西珠單抗(visilizumab)(諾維(Nuvion))、SP34、TR-66或X35-3、VIT3、BMA030 (BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLBT3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01及WT-31。αCD3-ABD或αCD3抗體之例示性胺基酸序列提供於圖17中。

在一些實施例中，本發明中之αCD3-ABD具有基於本文所描述之例示性抗CD3抗原結合域中之CDR的0、1、2、3、4、5或6個胺基酸修飾(其中胺基酸取代發現特定用途)。亦即，在一些實施例中，只要6個CDR組中之變化總數小於6個胺基酸修飾，則CDR可經修飾，其中CDR之任何組合改變，例如vlCDR1中可存在一個胺基酸變化，vhCDR2中可存在兩個，vhCDR3中不存在等。

在一些實施例中，αCD3-ABD為人類化的或來自人類。舉例而言，αCD3-ABD可包含：在人類輕鏈構架區中包含人類CDR或非人類輕鏈CDR之輕鏈可變區；及在人類重鏈構架區中包含人類或非人類重鏈CDR之重鏈可變區。在一些實施例中，輕鏈構架區為λ輕鏈構架。在其他實施例中，輕鏈構架區為κ輕鏈構架。

在一些實施例中，αCD3-ABD對CD3表現細胞上之CD3具有親和力，其中K _D為1000 nM或更小、500 nM或更小、200 nM或更小、100 nM或更小、80 nM或更小、50 nM或更小、20 nM或更小、10 nM或更小、5 nM或更小、1 nM或更小或0.5 nM或更小。與CD3結合之親和力可例如藉由表面電漿子共振(SPR)測定。 5. 抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)

本發明中所描述之CT結合蛋白包含一或多個抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)。在一些實施例中，如本文所描述之CT結合蛋白包含一種αTTABD。在一些實施例中，如本文所描述之CT結合蛋白包含超過一種αTTABD。在一些實施例中，如本文所描述之CT結合蛋白包含第一αTTABD及第二αTTABD。在一些實施例中，如本文所揭示之第一αTTABD及第二αTTABD與相同腫瘤靶向抗原結合。在一些實施例中，如本文所揭示之第一αTTABD及第二αTTABD與不同腫瘤靶向抗原結合。在一些實施例中，αTTABD與涉及腫瘤疾病、病症或病況及/或與腫瘤疾病、病症或病況相關之靶抗原結合。在一些實施例中，αTTABD與腫瘤相關抗原結合，該腫瘤相關抗原為細胞表面分子，諸如蛋白質、脂質或多醣。在一些實施例中，αTTABD與在腫瘤細胞或腫瘤微環境上表現之腫瘤相關抗原結合。

本發明中之αTTABD可採用任何形式，包括但不限於完整抗體、Fab、Fv、單鏈可變片段(scFv)、scFab、單域抗體，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。

在一些實施例中，αTTABD與在腫瘤細胞上表現之腫瘤相關抗原結合。舉例而言，腫瘤相關抗原可為CD19，且併有α-CD19抗原結合域(ABD)之T-LITE™可用於靶向表現CD19之腫瘤，諸如大部分B細胞惡性腫瘤，包括但不限於急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及B細胞淋巴瘤。例示性α-CD19 ABD可包括一或多個衍生自博納吐單抗、SAR3419、MEDI-551或Combotox之抗CD19結合域的CDR。在一些其他實施例中，α-CD19 ABD可包括一或多個衍生自抗CD19抗體之CDR，諸如純系FMC63或純系HD37。呈scFv形式之例示性α-CD19 ABD展示於圖18中。

其他腫瘤相關抗原包括但不限於EpCAM、HER2、CD20。α-EpCAM ABD及α-HER2 ABD之例示性胺基酸序列展示於圖18中。 6. T-LITE™複合物之CC及CT組分的形式

如本文大體上概述，本發明提供在CID-SM存在下一起形成T細胞銜接複合物之結合蛋白對(例如CC結合蛋白及CT結合蛋白)。一般而言，各結合蛋白又由兩個融合多肽(一起形成CC結合蛋白或CT結合蛋白)或如下文所概述之單體融合多肽構成。如熟習此項技術者將瞭解，CC結合蛋白及CT結合蛋白可各自獨立地選自單體融合多肽、均二聚融合多肽及異二聚融合多肽。 a．CC結合蛋白

因此，本發明提供形成本發明之CC結合蛋白之CC融合多肽。各CC結合蛋白含有第一CID域及抗CD3 ABD。在一些實施例中，CC結合蛋白不含有Fc域，諸如第一CID域與αCD3-ABD之直接融合。CID域及αCD3-ABD兩者均可採用scFv、Fab、scFab或單域抗體之形式，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。在一些實施例中，CC結合蛋白含有Fc域。在一些情況下，CC結合蛋白為單體。其可包括與αCD3-ABD直接融合之CID域，或其亦可依賴於單體Fc域之使用，如下文更充分地概述。在一些實施例中，CC結合蛋白包含第一及第二CC融合多肽，其作為二聚體(異二聚或均二聚)聚集在一起以提供功能上偶聯至CID域之αCD3-ABD。 (i)單體CC融合多肽

在一些實施例中，CC結合蛋白為單體且依賴於單體IgG4 Fc域之使用。在一些實施例中，CC結合蛋白為包含CID域、αCD3-ABD、視情況選用之域連接子及IgG4單體Fc域的單體蛋白質。CC結合多肽可為自N端至C端具有選自由以下組成之群之結構的融合多肽：CID域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc域；αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-Fc域；CID域-視情況選用之域連接子-Fc域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD；αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc域-視情況選用之域連接子-CID域；Fc域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-CID域；及Fc域-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD。CID及αCD3-ABD中之任一者或兩者可採用形式中之任一者，該等形式包括Fab、scFv、scFab、單域抗體，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。例示性組態展示於圖4中。

在一些情況下，T-LITE組合物中所採用之單體CC結合蛋白之域的所選排列提供例如相對於本文所揭示或此項技術中已知之其他結構在合成、穩定性、親和力或效應功能中的改良。在一些情況下，觀測到例如合成、穩定性、親和力或效應活性增加2倍、3倍或4倍。在一些情況下，觀測到例如穩定性、親和力或效應活性增加5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更高。 (ii)二聚CC結合蛋白

在一些實施例中，CC結合蛋白包含第一及第二CC融合多肽，其作為二聚體(異二聚或均二聚)聚集在一起以提供功能上偶聯至CID域之αCD3-ABD。在此等實施例中，CC結合蛋白依賴於作為二聚體，異二聚Fc域或均二聚Fc域之Fc域的使用。

在一些實施例中，CC結合蛋白為在Fc域中使用異二聚化變異體之CC異二聚結合蛋白。因此，在一些實施例中，CC結合蛋白包含第一及第二CC融合多肽，其中第一及第二CC融合多肽中之一者含有αCD3-ABD且另一者含有CID域。在一些實施例中，CC結合蛋白包含含有αCD3-ABD及CID域兩者之第一CC融合多肽，及包含空Fc域之第二CC融合多肽。在此等實施例中，第一及第二CC融合多肽可具有表4中所示之結構(自N端至C端，其中「DL」表示「域連接子」)。

表4：

	第一CC融合多肽(N端至C端)	第二CC融合多肽(N端至C端)
1	Fc域	CID-DL-Fc域
2	Fc域	αCD3-ABD-DL-Fc域
3	Fc域	αCD3-ABD-DL-CID-DL-Fc域
4	Fc域	CID-DL-αCD3-ABD-DL-Fc域
5	Fc域	Fc域-DL-CID
6	Fc域	Fc域-DL-αCD3-ABD
7	Fc域	Fc域-DL-αCD3-ABD-DL-CID
8	Fc域	Fc域-DL-CID-DL-αCD3-ABD
9	CID-DL-Fc域	αCD3-ABD-DL-Fc域
10	CID-DL-Fc域	αCD3-ABD-DL-CID-DL-Fc域
11	CID-DL-Fc域	CID-DL-αCD3-ABD-DL-Fc域
12	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CID
13	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αCD3-ABD
14	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αCD3-ABD-DL-CID
15	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-αCD3-ABD
16	αCD3-ABD-DL-Fc域	αCD3-ABD-DL-CID-DL-Fc域
17	αCD3-ABD-DL-Fc域	CID-DL-αCD3-ABD-DL-Fc域
18	αCD3-ABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID
19	αCD3-ABD-DL-Fc域	Fc域-DL-αCD3-ABD
20	αCD3-ABD-DL-Fc域	Fc域-DL-αCD3-ABD-DL-CID
21	αCD3-ABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-αCD3-ABD
22	αCD3-ABD-DL-CID-DL-Fc域	CID-DL-αCD3-ABD-DL-Fc域
23	αCD3-ABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CID
24	αCD3-ABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αCD3-ABD
25	αCD3-ABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αCD3-ABD-DL-CID
26	αCD3-ABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-αCD3-ABD
27	CID-DL-αCD3-ABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID
28	CID-DL-αCD3-ABD-DL-Fc域	Fc域-DL-αCD3-ABD
29	CID-DL-αCD3-ABD-DL-Fc域	Fc域-DL-αCD3-ABD-DL-CID
30	CID-DL-αCD3-ABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-αCD3-ABD
31	Fc域-DL-CID	Fc域-DL-αCD3-ABD
32	Fc域-DL-CID	Fc域-DL-αCD3-ABD-DL-CID
33	Fc域-DL-CID	Fc域-DL-CID-DL-αCD3-ABD
34	Fc域-DL-αCD3-ABD	Fc域-DL-αCD3-ABD-DL-CID
35	Fc域-DL-αCD3-ABD	Fc域-DL-CID-DL-αCD3-ABD
36	Fc域-DL-αCD3-ABD-DL-CID	Fc域-DL-CID-DL-αCD3-ABD

如本文中所論述，表4之CID域及αCD3-ABD域中之每一者可選自Fab、scFab、scFv或單域抗體，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。第一CC融合多肽及第二CC融合多肽中之Fc域彼此異二聚。第一CC融合多肽及/或第二CC融合多肽中之CID域可選自本文所描述之CID域對之一半。例示性形式示於圖2及3中。

在一些實施例中，CC結合蛋白為使用自組裝以形成均二聚體之標準Fc域的CC均二聚結合蛋白。在一些實施例中，CID域或αCD3-ABD中之任一者使用傳統四聚抗體之VH及VL而形成，且另一者附接至輕鏈之N端或C端或重鏈之N端。在一些實施例中，CID域或αCD3-ABD中之任一者使用傳統四聚抗體之VH及VL而形成，且另一者附接至Fc域之C端。舉例而言，CID域可採用Fab形式，且αCD3-ABD可採用附接至Fc域之C端的scFv形式。或者，αCD3-ABD可採用Fab形式，且CID域可採用附接至Fc域之C端的scFv形式。在一些實施例中，CID域及αCD3-ABD兩者均採用scFv或scFab形式。自N端至C端，CC結合蛋白包含CID域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-均二聚Fc域或αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-均二聚Fc域。

在一些情況下，T-LITE組合物中所採用之二聚CC結合蛋白之域的所選排列提供例如相對於本文所揭示或此項技術中已知之其他結構在合成、穩定性、親和力或效應功能中的改良。在一些情況下，觀測到例如合成、穩定性、親和力或效應活性增加2倍、3倍或4倍。在一些情況下，觀測到例如穩定性、親和力或效應活性增加5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更高。 (iii)適用CC異二聚結合蛋白

如本文所論述，適用CC異二聚結合蛋白一般展示於圖2A-2D及圖3中，如下文所論述。

CID域及αCD3-ABD可採用多種形式，包括如上文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。在一些實施例中，CID域及αCD3-ABD兩者均採用scFv形式。在一些實施例中，CID域採用Fab形式，且αCD3-ABD採用如圖2B中所示之scFv形式。在一些實施例中，CID域採用scFab形式，且αCD3-ABD採用如圖2C中所示之scFv形式。在一些實施例中，CID域採用單域抗體之形式且αCD3-ABD採用scFv形式。

在一些實施例中，CID域採用Fab形式且αCD3-ABD採用Fab形式。在一些實施例中，CID域採用scFab形式且αCD3-ABD採用Fab形式。在一些實施例中，CID域採用scFv形式且αCD3-ABD採用Fab形式。在一些實施例中，CID域採用單域抗體之形式且αCD3-ABD採用Fab形式。

在一些實施例中，CID域採用Fab形式且αCD3-ABD採用scFab形式。在一些實施例中，CID域採用scFab形式且αCD3-ABD採用scFab形式。在一些實施例中，CID域採用scFv形式且αCD3-ABD採用scFab形式。在一些實施例中，CID域採用單域抗體之形式且αCD3-ABD採用scFab形式。

在一些實施例中，CID域採用Fab形式且αCD3-ABD採用單域抗體之形式。在一些實施例中，CID域採用scFab形式且αCD3-ABD採用單域抗體之形式。在一些實施例中，CID域採用scFv形式且αCD3-ABD採用單域抗體之形式。在一些實施例中，CID域採用單域抗體之形式且αCD3-ABD採用單域抗體之形式。

在另一態樣中，CC異二聚結合蛋白包含Fc融合蛋白及空Fc域。Fc融合蛋白包含CID域、αCD3-ABD、第一異二聚化Fc域及一或多個視情況選用之連接子。空Fc域含有第二異二聚化Fc域，其與第一異二聚化Fc域異二聚。

CID域及αCD3-ABD可採用多種形式，包括如上文所描述之Fab、scFv、scFab或單域抗體。在一些實施例中，CID採用Fab形式，且αCD3-ABD採用Fab、scFv、scFab或單域抗體之形式。在一些實施例中，CID採用scFab形式，且αCD3-ABD採用Fab、scFv、scFab或單域抗體之形式。在一些實施例中，CID採用scFv形式，且αCD3-ABD採用Fab、scFv、scFab或單域抗體之形式。在一些實施例中，CID採用單域抗體之形式，且αCD3-ABD採用Fab、scFv、scFab或單域抗體之形式。

自N端至C端，Fc融合蛋白可具有諸如CID域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc、αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-Fc、αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-CID域，及CID域-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD之組態。例示性組態展示於圖2及3中。 b．CT結合蛋白

類似於CC結合蛋白，本發明提供CT結合蛋白。各CT結合蛋白含有CID域及一或多種抗TTABD (αTTABD)。在一些實施例中，CT結合蛋白不含有Fc域，諸如CID域與一或多個αTTABD之直接融合。CID域及αTTABD兩者均可採用scFv、Fab、scFab或單域抗體之形式，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。例示性CT結合蛋白展示於圖8中。在一些實施例中，CT結合蛋白含有Fc域。在一些情況下，CT結合蛋白依賴於單體Fc域之使用，使得CT結合蛋白為單體，如下文更充分概述。在一些實施例中，CT結合蛋白包含第一及第二CT融合多肽，其作為二聚體(異二聚或均二聚)聚集在一起以提供功能上偶聯至CID域之αTTABD。 (i)單體CT融合多肽

因此，當CT結合蛋白依賴於單體IgG4 Fc域之使用時，CT結合蛋白為自N端至C端具有選自由以下組成之群之結構的融合多肽：CID域-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc域；αTTABD-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-Fc域；CID域-視情況選用之域連接子-Fc域-視情況選用之域連接子-αTTABD；αTTABD-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-Fc域；Fc域-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-CID域及Fc域-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-αTTABD。CID及αTTABD中之任一者或兩者可採用形式中之任一者，該等形式包括Fab、scFv、scFab及單域抗體，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。例示性CT結合蛋白展示於圖7中。

在一些情況下，T-LITE組合物中所採用之單體CT結合蛋白之域的所選排列提供例如相對於本文所揭示或此項技術中已知之其他結構在合成、穩定性、親和力或效應活性中的改良。在一些情況下，觀測到例如合成、穩定性、親和力或效應功能增加2倍、3倍或4倍。在一些情況下，觀測到例如穩定性、親和力或效應功能增加5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更高。 (ii)二聚CT結合蛋白

在一些實施例中，CT結合蛋白包含第一及第二CT融合多肽，其作為二聚體(異二聚或均二聚)聚集在一起以提供功能上偶聯至CID域之αTTABD。在此等實施例中，CT結合蛋白依賴於作為二聚體，異二聚Fc域或均二聚Fc域之Fc域的使用。

在一些實施例中，CT結合蛋白為在Fc域中使用異二聚化變異體之CT異二聚結合蛋白。因此，在一些實施例中，CT結合蛋白包含第一及第二CT融合多肽，其中第一及第二CT融合多肽中之一者含有一或多個αTTABD且另一者含有CID域。在一些實施例中，CT結合蛋白包含含有αTTABD及CID域兩者之第一CT融合多肽，及包含空Fc域之第二CT融合多肽。在一些實施例中，CT結合蛋白包含第一及第二CT融合多肽，其中第一及第二CT融合多肽中之一者含有超過一個αTTABD且另一者含有CID域。在一些實施例中，CT結合蛋白包含第一及第二CT融合多肽，其中第一及第二CT融合多肽中之一者含有兩個αTTABD且另一者含有CID域。在一些實施例中，CT結合蛋白包含第一及第二CT融合多肽，其中第一CT融合多肽含有兩個αTTABD且另一者含有CID域。在一些實施例中，CT結合蛋白包含第一及第二CT融合多肽，其中第二CT融合多肽含有兩個αTTABD且另一者含有CID域。

在一些實施例中，該CT結合蛋白為異二聚結合蛋白，其中該第二CID域為scFab；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含VL-CL-scFab連接子-VH-CH1-鉸鏈-該第三異二聚化Fc域，或VH-CH1-scFab連接子-VL-CL-鉸鏈-該第三異二聚化Fc域；且該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD。在一些實施例中，該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD。

在一些實施例中，該CT結合蛋白為異二聚結合蛋白；其中該第二CID域為Fab，其包含VH-CH1及VL-CL；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含該VH-CH1-鉸鏈域-該第三異二聚化Fc域；且該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD。在一些實施例中，該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD。

在一些實施例中，該CT結合蛋白為異二聚結合蛋白，該第二CID域為蛋白域；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含第二CID-域連接子-該第三異二聚化Fc域；且該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD。在一些實施例中，該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD。

在一些實施例中，第一及第二CT融合多肽可具有如表5中所示之結構(自N端至C端，其中「DL」表示「域連接子」)。

表5：

	第一CT融合多肽(N端至C端)	第二CT融合多肽(N端至C端)
1	Fc域	CID-DL-Fc域
2	Fc域	αTTABD-DL-Fc域
3	Fc域	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域
4	Fc域	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域
5	Fc域	Fc域-DL-CID
6	Fc域	Fc域-DL-αTTABD
7	Fc域	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID
8	Fc域	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD
9	CID-DL-Fc域	αTTABD-DL-Fc域
10	CID-DL-Fc域	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域
11	CID-DL-Fc域	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域
12	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CID
13	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD
14	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID
15	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD
16	αTTABD-DL-Fc域	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域
17	αTTABD-DL-Fc域	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域
18	αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID
19	αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD
20	αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID
21	αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD
22	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域
23	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CID
24	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD
25	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID
26	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD
27	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID
28	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD
29	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID
30	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD
31	Fc域-DL-CID	Fc域-DL-αTTABD
32	Fc域-DL-CID	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID
33	Fc域-DL-CID	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD
34	Fc域-DL-αTTABD	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID
35	Fc域-DL-αTTABD	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD
36	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD
37	αTTABD-DL-αTTABD-DL-Fc域	CID-DL-Fc域
38	αTTABD-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID
39	Fc域-DL-αTTABD-DL-αTTABD	CID-DL-Fc域
40	Fc域-DL-αTTABD-DL-αTTABD	Fc域-DL-CID
41	CID-DL-Fc域	Fc域
42	αTTABD-DL-Fc域	Fc域
43	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域
44	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域
45	Fc域-DL-CID	Fc域
46	Fc域-DL-αTTABD	Fc域
47	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	Fc域
48	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD	Fc域
49	αTTABD-DL-Fc域	CID-DL-Fc域
50	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	CID-DL-Fc域
51	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	CID-DL-Fc域
52	Fc域-DL-CID	CID-DL-Fc域
53	Fc域-DL-αTTABD	CID-DL-Fc域
54	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	CID-DL-Fc域
55	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD	CID-DL-Fc域
56	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	αTTABD-DL-Fc域
57	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	αTTABD-DL-Fc域
58	Fc域-DL-CID	αTTABD-DL-Fc域
59	Fc域-DL-αTTABD	αTTABD-DL-Fc域
60	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	αTTABD-DL-Fc域
61	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD	αTTABD-DL-Fc域
62	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域
63	Fc域-DL-CID	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域
64	Fc域-DL-αTTABD	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域
65	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域
66	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域
67	Fc域-DL-CID	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域
68	Fc域-DL-αTTABD	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域
69	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域
70	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域
71	Fc域-DL-αTTABD	Fc域-DL-CID
72	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	Fc域-DL-CID
73	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD	Fc域-DL-CID
74	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	Fc域-DL-αTTABD
75	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD	Fc域-DL-αTTABD
76	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID
77	CID-DL-Fc域	αTTABD-DL-αTTABD-DL-Fc域
78	Fc域-DL-CID	αTTABD-DL-αTTABD-DL-Fc域
79	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD-DL-αTTABD
80	Fc域-DL-CID	Fc域-DL-αTTABD-DL-αTTABD

如本文中所論述，表5之CID域及αTTABD域中之每一者可選自Fab、scFab、scFv或單域抗體，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。第一CT融合多肽及第二CT融合多肽中之Fc域彼此異二聚。第一CT融合多肽及/或第二CT融合多肽中之CID域可選自本文所描述之CID域對之一半。例示性形式示於圖5、6及9中。

在一些情況下，T-LITE組合物中所採用之二聚CT結合蛋白之域的所選排列提供例如相對於本文所揭示或此項技術中已知之其他結構在合成、穩定性、親和力或效應功能中的改良。在一些情況下，觀測到例如合成、穩定性、親和力或效應活性增加2倍、3倍或4倍。在一些情況下，觀測到例如穩定性、親和力或效應活性增加5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更高。

在一些實施例中，CT結合蛋白為使用自組裝以形成均二聚體之標準Fc域(諸如圖10A-10D中大體上所描繪之彼等)的CT均二聚結合蛋白。在一些實施例中，CID域或一或多個αTTABD中之一者使用傳統四聚抗體之VH及VL而形成，且另一者附接至輕鏈之N端或C端或重鏈之C端。例示性形式展示於圖10A及10B中，其中CID域採用Fab形式，且αTTABD採用scFv形式。或者，αTTABD可採用Fab形式，且CID域可採用附接至αTTABD之輕鏈之N端或C端或重鏈之C端的scFv形式。

在一些實施例中，CID域或αTTABD中之一者使用傳統四聚抗體之VH及VL而形成，且另一者附接至Fc域之C端。例示性形式展示於圖10C中，其中CID域採用Fab形式，且αTTABD採用scFv形式。或者，αTTABD可採用Fab形式，且CID域可採用附接至Fc域之C端的scFv形式。

在一些實施例中，CID域及αTTABD兩者均採用scFv或scFab形式。舉例而言，CT結合蛋白自N端至C端包含CID域-αTTABD-均二聚Fc域或αTTABD-CID域-均二聚Fc域。例示性形式展示於圖10D中。 (iii)適用CT異二聚結合蛋白

在一個態樣中，包含CID域及αTTABD之CT異二聚結合蛋白包含兩種融合蛋白。第一CT融合蛋白包含經由視情況選用之域連接子連接至第一異二聚化Fc域的CID域。第二CC融合蛋白包含經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域的αTTABD。第一及第二異二聚化Fc域異二聚以形成CT異二聚結合蛋白。

在另一態樣中，包含CID域及αTTABD之CT異二聚結合蛋白包含兩種融合蛋白。第一CT融合蛋白包含經由視情況選用之域連接子連接至第一異二聚化Fc域的CID域。第二CC融合蛋白包含經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域之第一αTTABD及第二αTTABD，其中第一αTTABD經由視情況選用之域連接子連接至第二αTTABD。第一及第二異二聚化Fc域異二聚以形成CT異二聚結合蛋白。

在一些實施例中，CID域連接至第一異二聚化Fc域之N端且αTTABD連接至第二異二聚化Fc域之N端。在一些實施例中，CID域連接至第一異二聚化Fc域之N端且αTTABD連接至第二異二聚化Fc域之C端。在一些實施例中，CID域連接至第一異二聚化Fc域之C端且αTTABD連接至第二異二聚化Fc域之N端。

CID域及αTTABD可採用多種形式，包括如上文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。在一些實施例中，CID域及αTTABD兩者均採用scFv形式。在一些實施例中，CID域採用Fab形式，且αTTABD採用如圖5A中所示之scFv形式。在一些實施例中，CID域採用scFab形式，且αTTABD採用如圖5B中所示之scFv形式。在一些實施例中，CID域採用單域抗體之形式且αTTABD採用scFv形式。在一些實施例中，本文所描述之αTTABD包含VH域及VL域。在一些實施例中，本文所描述之αTTABD係選自由以下組成之群：Fab、scFab、scFv、Fab或單域V _H抗體。在一些實施例中，該第一αTTABD及第二αTTABD中之一者為Fab，其包含重鏈VH-CH1及輕鏈VL-CL。在一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD採用如圖5D及5E中所示之Fab形式。在一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD兩者均採用scFab形式。在一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD兩者均採用scFv形式。在一些實施例中，第一αTTABD採用scFab形式且第二αTTABD採用scFv形式。在一些實施例中，第一αTTABD採用scFv形式且第二αTTABD採用scFab形式。在一些實施例中，第一αTTABD採用Fab形式且第二αTTABD採用scFv形式。在一些實施例中，第一αTTABD採用scFv形式且第二αTTABD採用Fab形式。

在一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD兩者均採用scFab形式。在一些實施例中，第一αTTABD及第二αTTABD兩者均採用scFv形式。在一些實施例中，第一αTTABD採用scFab形式且第二αTTABD採用scFv形式。在一些實施例中，第一αTTABD採用scFv形式且第二αTTABD採用scFab形式。

在一些實施例中，CID域採用Fab形式且αTTABD採用Fab形式。在一些實施例中，CID域採用scFab形式且αTTABD採用Fab形式。在一些實施例中，CID域採用scFv形式且αTTABD採用Fab形式。在一些實施例中，CID域採用單域抗體之形式且αTTABD採用Fab形式。

在一些實施例中，CID域採用Fab形式且αCD3-ABD採用scFab形式。在一些實施例中，CID域採用scFab形式且αTTABD採用scFab形式。在一些實施例中，CID域採用scFv形式且αTTABD採用scFab形式。在一些實施例中，CID域採用單域抗體之形式且αTTABD採用scFab形式。

在一些實施例中，CID域採用Fab形式且αTTABD採用單域抗體之形式。在一些實施例中，CID域採用scFab形式且αTTABD採用單域抗體之形式。在一些實施例中，CID域採用scFv形式且αTTABD採用單域抗體之形式。在一些實施例中，CID域採用單域抗體之形式且αTTABD採用單域抗體之形式。

在一些實施例中，CT異二聚結合蛋白包含CID域及兩個αTTABD。兩個αTTABD可與相同腫瘤抗原或兩種不同腫瘤抗原結合。此形式之優點可包括歸因於由兩種腫瘤抗原黏合劑提供之增加的親合力而賦予增加之靶向腫瘤抗原(TTA)的效力。此外，在一些實施例中，具有較低親和力之TTABD可以此形式使用以增加CT結合蛋白之選擇性。使用多價相互作用可促進CT結合蛋白與表現高位準TTA之細胞的締合。因此，在一些情況下，可相對於表現較低位準之TTA的健康組織達成高TTA表現腫瘤細胞之選擇性。因此，使用此形式可降低T-LITE的潛在副作用。第一CT融合蛋白包含CID域、αTTABD、第一異二聚化Fc域及視情況選用之域連接子。第二CT融合蛋白包含經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域的αTTABD。自N端至C端，第一CT融合蛋白可採用各種組態，諸如αTTABD-視情況選用之域連接子-CID-視情況選用之域連接子-Fc、CID-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc、αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-CID、CID-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-αTTABD、Fc-視情況選用之域連接子-CID-視情況選用之域連接子-αTTABD、Fc-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-CID。在第二CT融合蛋白中，αTTABD可連接至第二異二聚化Fc域之N端或C端。第一及第二異二聚化Fc域異二聚以形成CT異二聚結合蛋白。CID域及αTTABD可採用多種形式，包括如上文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。圖9A中展示例示性形式。

在一些實施例中，CT異二聚結合蛋白包含Fc融合蛋白及空Fc域。Fc融合蛋白包含CID域、一或多個αTTABD及第一異二聚化Fc域。空Fc域含有第二異二聚化Fc域，其與第一異二聚化Fc域異二聚。CID域及αTTABD可採用多種形式，包括如上文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。自N端至C端，Fc融合蛋白可具有諸如CID域-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc、αTTABD-視情況選用之域連接子-CID-視情況選用之域連接子-Fc、αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-CID，及CID域-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-αTTABD之組態。例示性組態展示於圖6A-6B中。第一CT融合蛋白包含第二CID域、視情況選用之域連接子及第三異二聚化Fc域。第二CT融合蛋白包含第一抗腫瘤靶向ABD (αTTABD)、視情況選用之域連接子及第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，如本文進一步所揭示之第一CT融合蛋白或第二CT融合蛋白包含第二αTTABD。在一些實施例中，如本文所揭示之第二CT融合蛋白進一步包含第二αTTABD。

在一些實施例中，單體CT結合多肽包含第二化學誘導之二聚合(CID)域、視情況選用之域連接子、IgG4單體Fc域及抗腫瘤靶向ABD (αTTABD)。在一些實施例中，如本文所揭示之單體CT結合多肽進一步包含另一αTTABD。

在一些實施例中，CT結合蛋白包含兩個CID域、兩個αTTABD、視情況選用之域連接子及均二聚Fc域。

在一些實施例中，CT異二聚結合蛋白包含第一CT融合蛋白及第二CT融合蛋白。第一CT融合蛋白包含第二化學誘導之二聚合(CID)域、視情況選用之域連接子、αTTABD及第三異二聚化Fc域。第二CT融合蛋白包含第四異二聚化Fc域。在一些實施例中，第一CT融合蛋白或第二CT融合蛋白進一步包含另一αTTABD。在一些實施例中，第一CT融合蛋白進一步包含另一αTTABD。

在一些實施例中，CT異二聚結合蛋白包含Fc融合蛋白及空Fc域。Fc融合蛋白包含CID域、兩個αTTABD及第一異二聚化Fc域。空Fc域含有第二異二聚化Fc域，其與第一異二聚化Fc域異二聚。CID域及αTTABD可採用多種形式，包括如上文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。自N端至C端，Fc融合蛋白可具有諸如CID-視情況選用之域連接子-第一αTTABD-視情況選用之域連接子-第二αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc、第一αTTABD-視情況選用之域連接子-第二αTTABD-視情況選用之域連接子-CID-視情況選用之域連接子-Fc、第一αTTABD-視情況選用之域連接子-第二αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-CID，及CID-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-第一αTTABD-視情況選用之域連接子-第二αTTABD之組態。 (iv)適用CT均二聚結合蛋白

在一些實施例中，CT結合蛋白為包含兩個相同CID域、兩個相同αTTABD、視情況選用之域連接子及兩個均二聚Fc域的均二聚蛋白。

CID域及αTTABD可採用多種形式，包括Fab、scFab、scFv及單域抗體。

在一些實施例中，CID域採用包含VH-CH1及VL-CL之Fab形式，且αTTABD採用scFv形式。因此，如圖10A中所示，CT結合蛋白包含含有VH-CH1-鉸鏈域-Fc域之兩條重鏈，及自N端至C端含有VL-CL-域連接子-αTTABD或αTTABD-域連接子-VL-CL之兩個輕鏈CT融合蛋白。

在一些實施例中，CID域採用包含VH-CH1及VL-CL之Fab形式，且αTTABD採用scFv形式。因此，如圖10B中所示，CT結合蛋白包含自N端至C端含有αTTABD-域連接子-VH-CH1-鉸鏈域-Fc域之兩條重鏈，及含有VL-CL之兩條輕鏈。或者，如圖10C中所示，CT結合蛋白包含自N端至C端含有VH-CH1-鉸鏈域-Fc域-域連接子-αTTABD之兩條重鏈，及含有VL-CL之兩條輕鏈。

在一些實施例中，CID域及αTTABD均採用scFv形式。因此，如圖10D中所示，CT結合蛋白自N端至C端包含αTTABD-域連接子-CID-視情況選用之域連接子-Fc域，或CID-域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc域的兩個相同融合蛋白。 7. 本發明之T-LITE™的形式

如本文所描述，T-LITE™組合物由兩種(或兩種以上)不同結合蛋白、至少一種CC結合蛋白及至少一種CT結合蛋白構成，該等組合物可以各種組合形式組合。在存在CID小分子之情況下，CC及CT結合蛋白之CID域形成複合物，使得T-LITE™組合物將與CD3及腫瘤兩者結合，變成活性T細胞銜接複合物。

本文所描述之CC結合蛋白中之任一者可與本文所描述之CT結合蛋白中之任一者組合。 8. 例示性CC/CT對

例示性CC結合蛋白展示於圖2A-4中，包括Ab0003、Ab0005、Ab0006、Ab0010、Ab0011、Ab0012、Ab0013、Ab0023、Ab0024、Ab0025、Ab0044、Ab0083、Ab0205、Ab0209、Ab0081、Ab0084、Ab0015、Ab0224、Ab0090、Ab0021、Ab0027、Ab0026、Ab0036、Ab0028、Ab0029、Ab0037及Ab0022。

例示性CT結合蛋白展示於圖5A-圖10D中，包括Ab0007、Ab0016、Ab0099、Ab0115、Ab0197、Ab0198、Ab0208、Ab0009、Ab0082、Ab0085、Ab0002、Ab0004、Ab0048、Ab0086、Ab0047、Ab0225、Ab0238、Ab0243、Ab0032、Ab0033、Ab0062、Ab0019、Ab0038、Ab0039、Ab0030、Ab0060、Ab0095、Ab0008、Ab0014、Ab0017、Ab0150、Ab0018、Ab0034及Ab0035。

CC結合蛋白可與CT結合蛋白配對以形成T-LITE™組合物，如表6中所示。添加小分子誘導CC結合蛋白與CT結合蛋白之締合，形成活性T細胞銜接複合物。表6.

	Ab0003	Ab0005	Ab0006	Ab0010	Ab0011	Ab0012	Ab0013	Ab0023
Ab007	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0016	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0099	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0115	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0197	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0198	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0208	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0009	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0082	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0085	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0002	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0004	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0048	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0086	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0047	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0225	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0238	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0243	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0032	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0033	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0062	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0019	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0038	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0039	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0030	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0060	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0095	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0008	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0014	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0017	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0150	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0018	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0034	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0035	x	x	x	x	x	x	x	x
	Ab0024	Ab0025	Ab0044	Ab0083	Ab0205	Ab0209	Ab0081	Ab0084
Ab007	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0016	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0099	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0115	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0197	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0198	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0208	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0009	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0082	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0085	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0002	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0004	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0048	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0086	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0047	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0225	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0238	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0243	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0032	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0033	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0062	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0019	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0038	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0039	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0030	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0060	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0095	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0008	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0014	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0017	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0150	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0018	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0034	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0035	x	x	x	x	x	x	x	x
	Ab0015	Ab0224	Ab0090	Ab0046	Ab0021	Ab0027	Ab0026	Ab0036
Ab007	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0016	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0099	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0115	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0197	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0198	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0208	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0009	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0082	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0085	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0002	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0004	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0048	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0086	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0047	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0225	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0238	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0243	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0032	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0033	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0062	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0019	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0038	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0039	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0030	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0060	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0095	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0008	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0014	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0017	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0150	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0018	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0034	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0035	x	x	x	x	x	x	x	x
	Ab0028	Ab0029	Ab0037	Ab0022
Ab007	x	x	x	x
Ab0016	x	x	x	x
Ab0099	x	x	x	x
Ab0115	x	x	x	x
Ab0197	x	x	x	x
Ab0198	x	x	x	x
Ab0208	x	x	x	x
Ab0009	x	x	x	x
Ab0082	x	x	x	x
Ab0085	x	x	x	x
Ab0002	x	x	x	x
Ab0004	x	x	x	x
Ab0048	x	x	x	x
Ab0086	x	x	x	x
Ab0047	x	x	x	x
Ab0225	x	x	x	x
Ab0238	x	x	x	x
Ab0243	x	x	x	x
Ab0032	x	x	x	x
Ab0033	x	x	x	x
Ab0062	x	x	x	x
Ab0019	x	x	x	x
Ab0038	x	x	x	x
Ab0039	x	x	x	x
Ab0030	x	x	x	x
Ab0060	x	x	x	x
Ab0095	x	x	x	x
Ab0008	x	x	x	x
Ab0014	x	x	x	x
Ab0017	x	x	x	x
Ab0150	x	x	x	x
Ab0018	x	x	x	x
Ab0034	x	x	x	x
Ab0035	x	x	x	x

在一些實施例中，Ab0004係與Ab0005配對，Ab0004係與Ab0010配對，Ab0004係與Ab0013配對，Ab0004係與Ab0021配對，Ab0004係與Ab0022配對，Ab0004係與Ab0023配對，Ab0004係與Ab0024配對，Ab0004係與Ab0026配對，Ab0004係與Ab0027配對，Ab0004係與Ab0028配對，Ab0004係與Ab0029配對，Ab0004係與Ab0036配對，Ab0004係與Ab0037配對，Ab0007係與Ab0013配對，Ab0009係與Ab0005配對，Ab0014係與Ab0010配對，Ab0014係與Ab0013配對，Ab0016係與Ab0010配對，Ab0016係與Ab0013配對，Ab0017係與Ab0005配對，Ab0017係與Ab0010配對，Ab0017係與Ab0027配對，Ab0019係與Ab0010配對，Ab0019係與Ab0024配對，Ab0019係與Ab0026配對，Ab0019係與Ab0027配對，Ab0019係與Ab0028配對，Ab0019係與Ab0029配對，Ab0019係與Ab0036配對，Ab0033係與Ab0010配對，Ab0046係與Ab0047配對，Ab0047係與Ab0090配對，Ab0048係與Ab0010配對，Ab0048係與Ab0024配對，Ab0048係與Ab0083配對，Ab0060係與Ab0024配對，Ab0060係與Ab0036配對，Ab0086係與Ab0010配對，Ab0086係與Ab0024配對，Ab0099係與Ab0010配對，Ab0150係與Ab0010配對，Ab0198係與Ab0010配對，Ab0198係與Ab0024配對，Ab0225係與Ab0224配對或Ab0238係與Ab0224配對，形成T-LITE™組合物。 D．共刺激T細胞配體誘導之短暫銜接體(BrighT-LITE)組合物

因此，在一些態樣中，本發明提供T細胞配體誘導之短暫銜接體(T-LITE)組合物，其具有共刺激功能性(在本文中稱為BrighT-LITE)。BrighT-LITE組合物含有至少三個組分:1)「CC組分」，在某些情況下亦稱為「CC融合多肽」、「CC融合蛋白」或「CC結合蛋白」，其包含第一化學誘導之二聚合(CID)域及抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)；2)第二組分，「CTCoS組分」在某些情況下亦稱為「CTCoS融合多肽」、「CTCoS融合蛋白」或「CTCoS結合蛋白」，其包含第二CID域、抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)及共刺激域；及3)小分子，其使第一及第二CID域結合在一起，因此導致形成T細胞銜接複合物。如圖1D中大體上所描繪，BrighT-LITE組分與CID小分子一起作用以形成活性T細胞銜接複合物。BrighT-LITE組合物可包括一或多種CC結合蛋白及一或多種CTCoS結合蛋白，如本文中大體上所概述。

在許多實施例中，CC及CTCoS結合蛋白中之一或兩者進一步包含Fc域。在一些情況下，Fc域用以促進彼蛋白之血清半衰期之形成及/或延長彼蛋白之血清半衰期。即，如本文更充分所描述，在一些實施例中，形成異二聚Fc域之Fc域可用於形成CC及CTCoS結合蛋白之一或兩者。在此情況下，其稱為CC或CTCoS異二聚結合蛋白。在一些實施例中，CC及CTCoS結合蛋白亦可依賴於使用人類IgG4 Fc域(或其變異體)作為建構本發明之融合蛋白之架構的單體Fc域。

CID小分子之添加誘導第一及第二CID域之締合，藉此實現CC及CTCoS結合蛋白之締合。在無CID小分子情況下，第一及第二CID域不締合，且因此，BrighT-LITE組合物在一個複合物中不具有所需兩種功能：結合CD3之能力(且因此活化T細胞細胞毒性)及結合腫瘤細胞之能力。

包括CC及CTCoS結合蛋白的BrighT-LITE複合物中之各種組分進一步詳細描述於下文中。 1. 化學誘導之二聚合(CID)域

在本發明之一些實施例中，CID域對之兩個成員均衍生自CIDSM之天然存在之結合搭配物。舉例而言，CID由兩種FKBP對分構成，其在FK1012存在下二聚(參見Fegan等人, Chemical Reviews. 110 (6): 3315-36)；CID由兩種變異體FKBP對分構成，其在雷米杜西存在下二聚(參見Clackson T等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 95(18):10437-42)；CID之一半為FKBP，且CID之另一半為鈣調神經磷酸酶，其在FK506存在下二聚( Ho, SN等人, Nature. 382 (6594): 822-6)；CID之一半為FKBP，且CID之另一半為CyP-Fas，其在FKCsA存在下二聚(Belshaw, PJ等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 93(10): 4604-7.)；CID之一半為FKBP，且CID之另一半為FRB，其在雷帕黴素存在下二聚(Rivera, VM等人, Nature Medicine. 2 (9): 1028-32.)；CID之一半為變異體FKBP，且CID之另一半為變異體FRB，其在雷帕黴素類似物存在下二聚(J. Henri Bayle等人, Chemistry and Biology 第13卷, 期刊1, 第99-107頁)；CID之一半為GyrB，且CID之另一半為GyrB，其在香豆黴素存在下二聚(Farrar, MA等人, Nature. 383 (6596): 178-81)；CID之一半為GAI，且CID之另一半為GID1，其在赤黴素存在下二聚(Miyamoto, T等人, Nature Chemical Biology. 8 (5): 465-70)；CID之一半為SNAP標籤，且CID之另一半為HaloTag，其在HaXS存在下二聚(Erhart, D等人, Chemistry and Biology. 20 (4): 549-57)；且CID之一半為eDHFR，且CID之另一半為HaloTag，其在TMP標籤存在下二聚(Ballister, E等人, Nature Communications. 5 (5475))。更多天然存在之CID域對(亦稱為二聚-結合對)且其胺基酸序列可見於WO2014127261A1中，其以全文引用之方式併入本文中。

舉例而言，在一些實施例中，第一CID域為Bcl-xL之ABT-737結合域且CID小分子為ABT-737。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖22中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，Bcl-xL之ABT-737結合域包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列。

在另一個實施例中，第一CID域為BCl-2之ABT-199結合域，包括BCL-2及其變異體，諸如截短BCL-2、BCl-2 (C158A, SEQ ID NO:347)、BCl-2 (M157P)、BCl-2 (C158A, M157P)及BCL-2 XL環(C158A)。CID小分子為ABT-199。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖23中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離小分子結合。在一些實施例中，第二CID域包含AZ21，其胺基酸序列發現於展示scFv為例示性形式之SEQ ID NO:350。

在一些實施例中，第一CID域為BCL-2之ABT-263結合域且CID小分子為ABT-263。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖24中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，BCl-2之ABT-263結合域包含SEQ ID NO: 358之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之LCL161結合域且CID小分子為LCL161。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖25中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之LCL161結合域包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之GDC-0152結合域且CID小分子為GDC-0152。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖26中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之GDC-0152結合域包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之AT406結合域且CID小分子為AT406。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖27中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之AT406結合域包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之CUDC-427結合域且CID小分子為CUDC-427。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖28中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之CUDC-427結合域包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為FKBP之雷帕黴素(SLF)結合域之合成配體，且CID小分子為SLF。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖29中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，FKBP之SLF結合域包含SEQ ID NO: 359之胺基酸序列。

例示性CID域序列展示於圖19中。

特異性結合於小分子與同源結合部分之間的複合物之結合部分可根據此項技術中已知之方法產生，參見例如WO2018/213848，其以全文引用之方式併入本文中且更明確而言用於產生CID域之方法。簡言之，由抗體文庫、DARPin文庫、奈米抗體文庫或適體文庫或噬菌體呈現之Fab文庫進行篩選。舉例而言，作為步驟1，可選擇在不存在小分子之情況下不結合至同源結合部分之結合部分，藉此產生一組反向選擇之結合部分；且隨後作為步驟2，可針對結合至小分子及同源結合部分之複合物的結合部分篩選反向選擇之結合部分，藉此產生一組正向選擇之結合部分。篩選步驟1及2可進行一或多輪，其中各輪篩選包含篩選步驟1及篩選步驟2，使得產生特異性結合於小分子與同源結合部分之間的複合物的一組結合部分。在一些實施例中，進行兩輪或兩輪以上篩選，其中用於第一輪篩選之步驟1之結合部分的輸入組為結合分子文庫；用於每輪篩選之步驟2之結合部分的輸入組為來自給定輪篩選的步驟1的反向選擇結合部分的組；第一輪篩選後每輪篩選的步驟1的結合部分的輸入組為來自前一輪篩選的步驟2的正向選擇結合部分的組；且特異性結合於小分子與同源結合部分之間的複合物之結合部分的組為用於最後一輪篩選的步驟2的正向選擇結合部分的組。

噬菌體呈現篩選可根據先前建立之方案(參見Seiler等人, Nucleic Acids Res., 42:D12531260 (2014)進行。舉例而言，為選擇BCL-xL及ABT-737之複合物的抗體結合部分，可針對用抗生物素蛋白鏈菌素塗佈之磁珠(Promega)捕獲之經生物素標記之BCL-xL篩選抗體噬菌體文庫。在各選擇之前，噬菌體池可與固定於抗生物素蛋白鏈菌素珠粒上之1 mM BCL-xL在無ABT-737存在下一起培育，以便將任何黏合劑之文庫耗竭至BCL-xL之apo形式。隨後，可移除珠粒且可以1 mM之濃度將ABT-737添加至噬菌體池中。總共，四輪選擇可在減少BCL-xL抗原(100 nM、50 nM、10 nM及10 nM)之量之情況下進行。為了減少非特異性結合噬菌體之有害作用，特異性BCL-xL結合Fab-噬菌體可藉由添加2 g/mL TEV蛋白酶自磁珠選擇性溶離。可隨後分析來自四輪選擇之個別噬菌體純系的定序。 2. Fc域

除CID域以外，CC及CTCoS融合多肽一般包含Fc域。如熟習此項技術者所瞭解，一般存在三種類型之可用於本發明之各種實施例中之Fc域，包括異二聚Fc域、均二聚Fc域及單體Fc域。此外，如下文所充分描述，CC及CTCoS蛋白可併入三種類型之Fc域中之任一者，且此等可另外在蛋白質複合物中混合及匹配。如熟習此項技術者應瞭解，衍生自人類IgG1或IgG2之Fc域例如將自組裝以形成二聚體(如本文所論述，均二聚體或異二聚體)，而衍生自IgG4 Fc域之Fc域係單體的，且不會自組裝。

在一些實施例中，所使用之Fc域具有式(N端至C端)鉸鏈-CH2-CH3，其中鉸鏈是完全或部分鉸鏈序列，因為在一些情況下，鉸鏈域可為域連接子。在一些實施例中，所使用之Fc域具有式(N端至C端) CH2-CH3。在一些情況下，如下文所論述，域連接子可用於將Fc域連接至其他組分。 a．異二聚Fc變異體域

如本文所論述，本發明之一些實施例利用各自含有一對異二聚Fc域中之一者的CC及CTCoS結合蛋白。因此，在一些實施例中，本發明提供異二聚Fc變異體域，其包括促進兩個Fc域異二聚化及/或允許相對於均二聚體易於純化之異二聚體之修飾，在本文中共同稱為「異二聚化變異體」。如此項技術中已知，多種機制可用於產生異二聚Fc域。導致異二聚Fc域產生之胺基酸變異體稱為「異二聚化變異體」。如下文所論述，異二聚化變異體可包括空間變異體(例如下文所描述之「節及孔」變異體及「電荷對」變異體)，其相對於A-A及B-B Fc均二聚體「偏移」A-B Fc異二聚體之形成。

一種機制在此項技術中一般稱為「節及孔」或「KIH」，其係指產生空間影響以促進異二聚形成且不利於均二聚形成之胺基酸工程改造。亦即，一種單體經工程改造以具有龐大胺基酸(「節」)且另一種經工程改造以減小胺基酸側鏈(「孔」)之尺寸，其相對於均二聚體偏移異二聚體之形成。此等技術及序列描述於Ridgway等人, Protein Engineering 9(7):617 (1996)；Atwell等人, J. Mol. Biol. 1997 270:26；美國專利第8,216,805號、第US 2012/0149876號，其皆特此以全文引用之方式併入。此等參考文獻之圖式(本文中亦特定地以引用之方式併入胺基酸變異體)鑑別多個依賴於「節及孔」之「單體A-單體B」對。此外，如Merchant等人, Nature Biotech. 16:677 (1998)中所描述，此等「節及孔」突變可與二硫鍵組合以偏移形異二聚化之形成。

用於引入異二聚化變異體之例示性方法包括對稱-至-不對稱空間互補設計，例如引入KiH、HA-TF及ZW1突變[參見Atwell等人, J Mol Biol (1997) 270(1):26-35；Moore等人, MAbs (2011) 3(6):546-57；Von Kreudenstein等人, MAbs (2013) 5(5):646-54，其皆明確地以全文引用之方式併入本文中]；電荷-至-電荷交換(例如引入DD-KK突變)(參見Gunasekaran等人, J Biol Chem 2010；285:19637-46，以全文引用之方式併入本文中)；電荷-至-空間互補交換加額外長距離靜電相互作用(例如引入EW-RVT突變)(Choi等人, Mol Cancer Ther (2013) 12(12):2748-59，以全文引用之方式併入本文中)；及同型股交換，例如引入股-交換工程改造域(SEED) (Klein等人, MAbs (2012) 4(6):653-63；Von Kreudenstein等人, MAbs (2013) 5(5):646-54，其皆明確地以全文引用之方式併入本文中)。可引入至Fc域中用於誘導異二聚化之例示性突變概述於表2中。

在一些實施例中，KIH突變引入IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之Fc域中。額外例示性KIH突變列於表3中，且可見於美國專利第8,216,805號中，其以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，人類IgG1 Fc域或其中之變異體用於本發明中(例如SEQ ID NO:312)。 c．單體IgG4 Fc域

在一些實施例中，CC及/或CTCoS結合蛋白包含抑制Fc域之二聚體形成的變異體IgG4 Fc域。

在一些實施例中，本發明中所使用之單體IgG4 Fc域具有胺基酸序列SEQ ID NO:315。

關於其他Fc域，單體Fc域亦可包括用於功能性改變之額外變異體。 d． Fc域變異體

在一些實施例中，本文所使用之Fc域包括一或多個影響與一或多種Fcγ受體(例如，「FcγR變異體」)結合之胺基酸修飾。引起增加之結合以及減少之結合的FcγR變異體(例如胺基酸取代)可為適用的。舉例而言，已知與FcγRIIIa之結合增加導致ADCC增加(抗體依賴性細胞介導之細胞毒性；細胞介導之反應，其中表現FcγR之非特異性細胞毒性細胞識別靶細胞上之結合抗體且隨後引起靶細胞裂解)。類似地，與FcγRIIb (抑制性受體)之結合減少在某些情況下亦可為有益的。減少FcγR活化及Fc介導之毒性(諸如P329G、L234A、L235A)的FcγR變異體可用於本發明中之Fc融合蛋白中(參見Schlothauer等人Protein Eng Des Sel. 2016;29(10):457-466，以全文引用之方式併入本文中)。舉例而言，併有P329G、L234A、L235A之IgG1 Fc域可用於本發明中，且可經進一步修飾以促進異二聚化。圖23中展示併有P329G、L234A、L235A之例示性IgG1 Fc胺基酸序列。

在一些實施例中，本文中所使用之Fc域包括一或多種修飾，其減少或移除Fc域與Fcγ受體中之一或多者或全部(例如，FcγR1、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa等)之正常結合以避免額外作用機制。此類修飾稱為「FcγR消融變異體」或「Fc敲除(FcKO或KO)」變異體。在一些實施例中，尤其在免疫調節蛋白之用途中，需要消除FcγRIIIa結合以消除或顯著減少ADCC活性，使得Fc域中之一者包含一或多種Fcγ受體消融變異體。此等消融變異體描繪於圖31中之美國專利第10,259,887號，其以全文引用之方式併入本文中，且各自可獨立地且視情況包括或排除，根據EU索引，其中較佳態樣利用選自由以下組成之群的消融變異體：G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G及E233P/L234V/L235A/G236del。應注意，本文中所提及之消融變異體消除FcγR結合但一般不消除FcRn結合。 3. Fc域連接子

適用於連接scFv中之可變輕鏈域及可變重鏈域的肽scFv連接子之實例包括但不限於(GS)n (SEQ ID NO: 390)、(GGS)n (SEQ ID NO: 391)、(GGGS)n (SEQ ID NO: 392)、(GGSG)n (SEQ ID NO: 393)、(GGSGG)n (SEQ ID NO: 394)或(GGGGS)n (SEQ ID NO: 395)，其中n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一個實施例中，scFv連接子可為(GGGGS) ₄(SEQ ID NO: 396)或(GGGGS) ₃(SEQ ID NO: 397)。連接子長度之變化可保持或提高活性，在活性研究中產生優良功效。因此，在一些實施例中，scFv連接子之長度為10至25個胺基酸。在一些實施例中，肽scFv連接子係選自GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 398)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 399)、GGSGGSGGSGGSGG (SEQ ID NO: 400)。

在一些實施例中，scFab連接子為具有胺基酸序列之多肽連接子，其中胺基酸序列長度為至少30個胺基酸，例如32至80個胺基酸，或34至60個胺基酸。在一個實施例中，scFab連接子係(GxS)nGm，其中G=甘胺酸，S=絲胺酸，(x=3，n=8、9或10且m=0、1、2或3)或(x=4且n=6、7或8且m=0、1、2或3)，較佳其中x=4，n=6或7且m=0、1、2或3，更佳其中x=4，n=7且m=2。在一個實施例中，scFab連接子為(GGGGS) ₆G ₂。

scFab之組態可包括VH-CH1-連接子-VL-CL、VL-CL-連接子-VH-CH1、VH-CL-連接子-VL-CH1及VL-CH1-連接子-VH-CL。 c．通用域連接子

舉例而言，域連接子可為包括以下胺基酸殘基之肽：Gly、Ser、Ala或Thr。在一些實施例中，連接肽之長度為約1至50個胺基酸、長度為約1至30個胺基酸、長度為約1至20個胺基酸或長度為約5至約10個胺基酸。在一些實施例中，肽域連接子為(G _XS)n或(G _XS)nGm與G-甘胺酸、S-絲胺酸及(x=3，n=3、4、5或6，且m=0、1、2或3)或(x=4，n=2、3、4或5且m=0、1、2或3)。例示性肽連接子包括甘胺酸-絲胺酸聚合物，諸如(GS)n、(GGS)n、(GGGS)n、(GGSG)n (GGSGG)n、(GSGGS)n及(GGGGS)n，其中n為至少一個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)之整數；甘胺酸-丙胺酸聚合物；丙胺酸-絲胺酸聚合物；及其他可撓性連接子。

在一些實施例中，人類IgG抗體之鉸鏈域用作連接子。人類IgGl、IgG2、IgG3及IgG4之鉸鏈域展示於圖28中。在一些情況下，鉸鏈域亦可含有胺基酸取代。舉例而言，可使用包含S228P變異體之來自IgG4的鉸鏈域。在一些實施例中，域連接子為鉸鏈域與可撓性連接子之組合。 4. 抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)

本發明中所描述之CTCoS結合蛋白包含一或多個抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)。在一些實施例中，αTTABD與涉及腫瘤疾病、病症或病況及/或與腫瘤疾病、病症或病況相關之靶抗原結合。在一些實施例中，αTTABD與腫瘤相關抗原結合，該腫瘤相關抗原為細胞表面分子，諸如蛋白質、脂質或多醣。在一些實施例中，αTTABD與在腫瘤細胞或腫瘤微環境上表現之腫瘤相關抗原結合。

在一些實施例中，αTTABD與在腫瘤細胞上表現之腫瘤相關抗原結合。舉例而言，腫瘤相關抗原可為CD19，且併有α-CD19抗原結合域(ABD)之BrighT-LITE可用於靶向表現CD19之腫瘤，諸如大部分B細胞惡性腫瘤，包括但不限於急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及B細胞淋巴瘤。例示性α-CD19 ABD可包括一或多個衍生自博納吐單抗、SAR3419、MEDI-551或Combotox之抗CD19結合域的CDR。在一些其他實施例中，α-CD19 ABD可包括一或多個衍生自抗CD19抗體之CDR，諸如純系FMC63或純系HD37。呈scFv形式之例示性α-CD19 ABD展示於圖18中。

其他腫瘤相關抗原包括但不限於EpCAM、HER2、CD20。α-EpCAM ABD及α-HER2 ABD之例示性胺基酸序列展示於圖18中。 6.共刺激域(CoS域)

本發明中所描述之CTTCoS結合蛋白包含一或多個T細胞共刺激域(CoS域)。CoS域可為來自抗體或配體之抗原結合域(ABD，一般為形成Fv之VH及VL域)，該等抗體或配體結合並活化T細胞上之共刺激受體，且因此活化T細胞。T細胞上之共刺激受體包括(例如)CD28、ICOS、4-1BB、OX40、CD27、CD40、CD40L及GITR。

因此，舉例而言，CoS域可為ABD，其包含來自促效抗CD28抗體之可變重鏈域及可變輕鏈域，包括例如SEQ ID NO:386。

在一些實施例中，CoS域為結合4-1BB之單體或三聚4-1BBL。可使用單體(SEQ ID NO:387)及三聚(SEQ ID NO:389) 4-1BBL之胺基酸序列。CoS域亦可包含ABD，該ABD包含來自促效抗4-1-BB抗體，諸如BMS-663513烏瑞魯單抗(urelumab)之可變重鏈域及可變輕鏈域。更多抗4-1BB抗體可見於例如美國專利第7,288,638號(以全文引用之方式併入本文中且特定言之針對本文所揭示之抗4-1BB可變重鏈域及可變輕鏈域序列)。

CoS域可為結合ICOS之ICOS-L (CD275)。CoS域亦可為來自活化ICOS之抗ICOS抗體之ABD，諸如包含來自MEDI-570或JTX-2011之可變重鏈域及可變輕鏈域之ABD。

在一些實施例中，CoS域為結合OX40之OX40L (CD252)。CoS亦可包括ABD，其包含來自活化OX40之抗OX40抗體之可變重鏈域及可變輕鏈域(參見例如WO 2006/029879或WO 2010/096418，其以全文引用之方式併入本文中且特定言之針對抗OX40可變重鏈及可變輕鏈序列)。

在一些實施例中，CoS域包括來自活化GITR (諸如TRX518)之抗GITR抗體之ABD (參見例如美國專利第7,812,135號，其以全文引用之方式併入本文中且特定言之針對抗OX40可變重鏈域及可變輕鏈域序列)。

在一些實施例中，CoS域為結合CD27之CD70。CoS域亦可包括來自活化CD27 (諸如瓦里木單抗(varlilumab) CDX-1127)之抗CD27抗體之ABD (參見例如WO 2016/145085及美國專利公開案第US 2011/0274685號及第US 2012/0213771號，其以全文引用之方式併入本文中且特定言之針對抗CD27可變重鏈域及可變輕鏈域序列)。

CoS域可為結合CD40之CD40L (CD154)。CoS域可為結合CD40L之CD40。CoS域可包括來自靶向CD40之促效抗體之ABD，諸如CP-870,893、魯卡木單抗(lucatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)。

CoS域可包括結合至且抑制T細胞上之共抑制受體且因此活化T細胞的抗原結合域或配體。T細胞上之共抑制受體包括例如PD-1、CTLA4、LAG3、B7-H1、B7-1、CD160、BTLA、LAIR1、TIM3、2B4及TIGIT。

舉例而言，本文所使用之CoS域可為來自與PD-1結合之抑制性抗體之ABD，包括但不限於如美國專利公開案第2017/0081409號中所述之納武單抗(nivolumab)、BMS-936558、MDX-1106、ONO-4538、AMP224、CT-011及MK-3475(帕博利珠單抗(pembrolizumab))、測米匹單抗(cemiplimab) (REGN2810)、SHR-1210 (CTR20160175及CTR20170090)、SHR-1210 (CTR20170299及CTR20170322)、JS-001 (CTR20160274)、IBI308 (CTR20160735)、BGB-A317 (CTR20160872)及/或PD-1抗體。存在兩種經審批通過之抗PD-1抗體、帕博利珠單抗(Keytruda®；MK-3475-033)及納武單抗(Opdivo®；CheckMate078)及更多在研發中，其ABD可用於本發明中。例示性抗PD-1抗體序列展示於圖32中。

在一些實施例中，CoS域包含來自抗CTLA4抗體之ABD，諸如伊匹單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)。在一些實施例中，CoS域包含來自抗LAG-3抗體(諸如IMP-321)之ABD。

在一些實施例中，CoS域包含來自抗TIM-3抗體之ABD(參見例如WO 2013/006490或美國專利公開案第US 2016/0257758號，其以全文引用之方式併入本文中，且特定言之針對抗TIM-3可變重鏈域及可變輕鏈域序列)。 7. BrighT-LITE複合物之CC及CTCoS組分之形式

如本文大體上概述，本發明提供在CID-SM存在下一起形成T細胞銜接複合物之結合蛋白對(例如CC結合蛋白及CTCoS結合蛋白)。一般而言，各結合蛋白又由兩種融合蛋白(一起形成CC結合蛋白或CTCoS結合蛋白)或如下文所概述之單體融合多肽構成。如熟習此項技術者將瞭解，CC結合蛋白及CTCoS結合蛋白可各自獨立地選自單體融合多肽、均二聚融合蛋白及異二聚融合蛋白。 a． CC結合蛋白

在一些實施例中，CC結合蛋白為單體且依賴於單體IgG4 Fc域之使用。在一些實施例中，CC結合蛋白為包含CID域、αCD3-ABD、視情況選用之域連接子及IgG4單體Fc域的單體蛋白質。CC結合多肽可為自N端至C端具有選自以下之群之結構的融合多肽：CID域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc域；αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-Fc域；CID域-視情況選用之域連接子-Fc域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD；αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc域-視情況選用之域連接子-CID域；Fc域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-CID域；及Fc域-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD。CID及αCD3-ABD中之任一者或兩者可採用形式中之任一者，該等形式包括Fab、scFv、scFab、單域抗體，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。例示性組態展示於圖4中。

在一些情況下，BrighT-LITE組合物中所採用之單體CC結合蛋白之域的所選排列提供例如相對於本文所揭示或此項技術中已知之其他結構在合成、穩定性、親和力或效應功能中的改良。在一些情況下，觀測到例如合成、穩定性、親和力或效應活性增加2倍、3倍或4倍。在一些情況下，觀測到例如穩定性、親和力或效應活性增加5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更高。 (ii)二聚CC結合蛋白

在一些情況下，BrighT-LITE組合物中所採用之二聚CC結合蛋白之域的所選排列提供例如相對於本文所揭示或此項技術中已知之其他結構在合成、穩定性、親和力或效應功能中的改良。在一些情況下，觀測到例如合成、穩定性、親和力或效應活性增加2倍、3倍或4倍。在一些情況下，觀測到例如穩定性、親和力或效應活性增加5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更高。 (iii)適用CC異二聚結合蛋白

自N端至C端，Fc融合蛋白可具有諸如CID域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc、αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-Fc、αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-CID域，及CID域-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD。例示性組態展示於圖2及3中。 b． CTCoS結合蛋白

類似於CC結合蛋白，本發明提供CTCoS結合蛋白。各CTCoS結合蛋白包含CID域、抗TTABD (αTTABD)及一或多個共刺激域。在一些實施例中，CTCoS結合蛋白不含Fc域，諸如CID域、αTTABD及一或多個共刺激域之直接融合。在一些實施例中，CTCoS結合蛋白含有Fc域。在一些實施例中，CTCoS結合蛋白包含第一及第二CTCoS融合多肽，其作為二聚體(異二聚或均二聚)聚集在一起以提供αTTABD、一或多個共刺激域及CID域之功能性偶聯。CID域、αTTABD及共刺激域中之任一者可採用scFv、Fab、scFab或單域抗體之形式，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。CTCoS結合蛋白之例示性形式展示於圖11A-13中。 (i)二聚CTCoS結合蛋白

在一些實施例中，CTCoS結合蛋白包含第一及第二CTCoS融合多肽，其以異二聚方式聚集在一起以提供αTTABD、一或多個共刺激域及CID域之功能性偶聯。在此等實施例中，CTCoS結合蛋白依賴於Fc域中異二聚化變異體之使用。因此，在一些實施例中，CTCoS結合蛋白包含第一及第二CTCoS融合蛋白，其中第一及第二CTCoS融合蛋白中之一者含有αTTABD且另一者含有CID域，且其中第一及第二CTCoS融合蛋白中之任一者或兩者亦含有共刺激域中之一或多者。

因此，在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域，且第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD及共刺激域。在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域及共刺激域，且第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD。在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域及第一共刺激域，且第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD及第二共刺激域。在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域，且第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD、第一共刺激域及第二共刺激域。在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域、第一共刺激域及第二共刺激域；且第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD。在一些情況下，第一與第二共刺激域相同。在一些情況下，第一及第二共刺激域為不同分子。

表7提供可在存在CID小分子之情況下偶聯以形成BrighT-LITE之第一及第二CTCoS融合蛋白的例示性形式(「DL」表示「視情況選用之域連接子」且「CoS」表示「共刺激域」)。表7：

	第一CTCoS融合蛋白(N端至C端)	第二CTCoS融合蛋白(N端至C端)
1	CID-DL-Fc域	Cos-DL-αTTABD-DL-Fc域
2	CID-DL-Fc域	αTTABD-DL-CoS-DL-Fc域
3	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD-DL-CoS
4	CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CoS-DL-αTTABD-DL
5	αTTABD-DL-Fc域	CoS-DL-CID-DL-Fc域
6	αTTABD-DL-Fc域	CID-DL-CoS-DL-Fc域
7	αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CoS-DL-CID
8	αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-CoS-DL
9	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	CoS-DL-Fc域
10	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CoS
11	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	CoS-DL-CID-DL-Fc域
12	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	CID-DL-CoS-DL-Fc域
13	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CoS-DL-CID
14	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-CoS-DL
15	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	CoS-DL-Fc域
16	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CoS
17	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	CoS-DL-CID-DL-Fc域
18	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	CID-DL-CoS-DL-Fc域
19	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CoS-DL-CID
20	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CID-DL-CoS-DL
21	Fc域-DL-CID	Cos-DL-αTTABD-DL-Fc域
22	Fc域-DL-CID	αTTABD-DL-CoS-DL-Fc域
23	Fc域-DL-CID	Fc域-DL-αTTABD-DL-CoS
24	Fc域-DL-CID	Fc域-DL-CoS-DL-αTTABD-DL
25	Fc域-DL-αTTABD	CoS-DL-Fc域
26	Fc域-DL-αTTABD	Fc域-DL-CoS
27	Fc域-DL-αTTABD	CoS-DL-CID-DL-Fc域
28	Fc域-DL-αTTABD	CID-DL-CoS-DL-Fc域
29	Fc域-DL-αTTABD	Fc域-DL-CoS-DL-CID
30	Fc域-DL-αTTABD	Fc域-DL-CID-DL-CoS-DL
31	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	CoS-DL-Fc域
32	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	Fc域-DL-CoS
33	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	CoS-DL-CID-DL-Fc域
34	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	CID-DL-CoS-DL-Fc域
35	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	Fc域-DL-CoS-DL-CID
36	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	Fc域-DL-CID-DL-CoS-DL
37	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD-DL	CoS-DL-Fc域
38	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD-DL	Fc域-DL-CoS
39	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD-DL	CoS-DL-CID-DL-Fc域
40	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD-DL	CID-DL-CoS-DL-Fc域
41	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD-DL	Fc域-DL-CoS-DL-CID
42	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD-DL	Fc域-DL-CID-DL-CoS-DL

如本文中所論述，表7之CID域、αTTABD及共刺激域中之每一者可選自Fab、scFab、scFv或單域抗體，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。第一CTCoS融合蛋白及第二CTCoS融合蛋白中之Fc域彼此異二聚。第一CTTCoS融合蛋白中之CID域可選自本文所描述之CID域對之一半。第二CTCoS融合蛋白中之CID域可選自CID域對之另一半。CTCoS結合蛋白之一些例示性形式示於圖11A-12B中。

在一些情況下，BrighT-LITE組合物中所採用之二聚CTCoS結合蛋白之域的所選排列提供例如相對於本文所揭示或此項技術中已知之其他結構在合成、穩定性、親和力或效應功能中的改良。在一些情況下，觀測到例如合成、穩定性、親和力或效應活性增加2倍、3倍或4倍。在一些情況下，觀測到例如穩定性、親和力或效應活性增加5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更高。 (ii)適用CTCoS異二聚結合蛋白

在一個態樣中，包含CID域、αTTABD及共刺激域之CTCoS異二聚結合蛋白包含第一CTCoS融合蛋白及第二CTCoS融合蛋白。第一CTCoS融合蛋白包含經由視情況選用之域連接子連接至第一異二聚化Fc域的CID域。第二CTCoS融合蛋白包含經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域的αTTABD。共刺激域包括於第一CTCoS融合蛋白或第二CTCoS融合蛋白中。第一及第二異二聚化Fc域異二聚以形成CTCoS異二聚結合蛋白。

在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域及第一異二聚化Fc域，且第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD、共刺激域及第二異二聚化Fc域。CID域可連接至第一CTCoS融合蛋白中之第一異二聚化Fc域的N端或C端。在第二CTCoS融合蛋白中，αTTABD或共刺激域可連接至第二異二聚化Fc域之N端或C端。在一些實施例中，αTTABD及共刺激域兩者以αTTABD-CoS-Fc域或CoS-αTTABD-Fc域之形式連接至第二異二聚化Fc域之N端，例如自N端至C端。在一些實施例中，αTTABD連接至第二異二聚化Fc域之N端且共刺激域連接至第二異二聚化Fc域之C端。在一些實施例中，共刺激域連接至第二異二聚化Fc域之N端且αTTABD連接至第二異二聚化Fc域之C端。

CID域及αTTABD可採用多種形式，包括如本文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。共刺激域可為如本文所描述之抗體片段或配體。當共刺激域為抗體片段時，其可採用多種形式，包括如本文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。舉例而言，在一些實施例中，CID域、αTTABD及共刺激域採用scFv形式。在一些實施例中，CID域採用Fab形式，且αTTABD及共刺激域採用如圖11A中所示之scFv形式。在一些實施例中，CID域採用scFab形式，且αTTABD及共刺激域採用如圖11B中所示之scFv形式。在一些實施例中，CID域採用Fab、scFv、scFab或單域抗體之形式；αTTABD採用由VH-CH1及VL-CL構成之Fab形式；且共刺激域採用scFv形式。αTTABD經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域，且共刺激域連接至VH-CH1之N端、VL-CL之N端或C端或第二異二聚化Fc域之C端，如圖11C中所示。在一些實施例中，CID域採用Fab、scFv、scFab或單域抗體之形式；共刺激域採用由VH-CH1及VL-CL構成之Fab形式；且αTTABD採用scFv形式。共刺激域經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域，且αTTABD連接至VH-CH1之N端、VL-CL之N端或C端或第二異二聚化Fc域之C端。在一些實施例中，CID域採用Fab、scFv、scFab或連接至第一異二聚化Fc域之單域抗體之形式。αTTABD採用Fab、scFv、scFab或單域抗體之形式，且連接至第二異二聚化Fc域。共刺激域為配體，且連接至αTTABD之N端或第二異二聚化Fc域之C端，如圖11C中所示。

在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域、共刺激域及第一異二聚化Fc域；且第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD及第二異二聚化Fc域。αTTABD可連接至第二CTCoS融合蛋白中之第二異二聚化Fc域的N端或C端。在第一CTCoS融合蛋白中，CID域或共刺激域可連接至第一異二聚化Fc域之N端或C端。在一些實施例中，CID域及共刺激域兩者以CID-CoS-Fc域或CoS-CID-Fc域之形式連接至第一異二聚化Fc域之N端，例如自N端至C端。在一些實施例中，CID域連接至第一異二聚化Fc域之N端且共刺激域連接至第一異二聚化Fc域之C端。在一些實施例中，共刺激域連接至第一異二聚化Fc域之N端且CID域連接至第一異二聚化Fc域之C端。

CID域及αTTABD可採用多種形式，包括如本文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。共刺激域可為如本文所描述之抗體片段或配體。當共刺激域為抗體片段時，其可採用多種形式，包括如本文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。舉例而言，在一些實施例中，CID域、αTTABD及共刺激域均採用scFv形式。在一些實施例中，αTTABD採用Fab形式且CID域及共刺激域採用scFv形式。在一些實施例中，αTTABD採用scFab形式，且CID域及共刺激域採用scFv形式。在一些實施例中，αTTABD採用Fab、scFv、scFab或單域抗體之形式；CID域採用由VH-CH1及VL-CL構成之Fab形式；且共刺激域採用scFv形式。αTTABD經由視情況選用之域連接子連接至第一異二聚化Fc域，且共刺激域連接至CID域之VH-CH1之N端、CID域之VL-CL之N端或C端或第一異二聚化Fc域之C端。在一些實施例中，αTTABD採用Fab、scFv、scFab或單域抗體之形式；共刺激域採用由VH-CH1及VL-CL構成之Fab形式；且CID域採用scFv形式。共刺激域經由視情況選用之域連接子連接至第一異二聚化Fc域，且CID域連接至αTTABD之VH-CH1之N端、αTTABD之VL-CL之N端或C端，或第一異二聚化Fc域之C端。在一些實施例中，αTTABD採用Fab、scFv、scFab或連接至第二異二聚化Fc域之單域抗體之形式。CID採用Fab、scFv、scFab或單域抗體之形式，且連接至第一異二聚化Fc域。共刺激域為配體，且連接至CID域之N端或第一異二聚化Fc域之C端，如圖12A中所示。

在另一態樣中，包含CID域、αTTABD及兩個共刺激域之CTCoS異二聚結合蛋白包含第一CTCoS融合蛋白及第二CTCoS融合蛋白。在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域、第一共刺激域及第一異二聚化Fc域。第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD、第二共刺激域及第二異二聚化Fc域。在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域及第一異二聚化Fc域。第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD、第一及第二共刺激域及第二異二聚化Fc域。在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域、第一及第二共刺激域，及第一異二聚化Fc域。第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD及第二異二聚化Fc域。在一些情況下，第一與第二共刺激域相同。在一些情況下，第一及第二共刺激域為不同分子。

在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域、第一共刺激域(稱為「CoS1」)及第一異二聚化Fc域。例示性形式自N端至C端包括CID-DL-CoS1-DL-Fc域、CoS1-DL-CID-DL-域、CoS1-DL-Fc域-DL-CID、CID-DL-Fc域-DL-CoS1、Fc域-DL-CoS1-DL-CID，或Fc域-DL-CID-DL-CoS1。第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD、第二共刺激域(稱為「CoS2」)及第二異二聚化Fc域。視情況選用之域連接子(稱為「DL」)用於連接各種域。例示性形式自N端至C端包括αTTABD-DL-CoS2-DL-Fc域、CoS2-DL-αTTABD-DL-Fc域、CoS2-DL-Fc域-DL-αTTABD、αTTABD-DL-Fc域-DL-CoS2、Fc域-DL-CoS2-DL-αTTABD或Fc域-DL-αTTABD-DL-CoS2。

在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域及第一異二聚化Fc域。第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD、第一共刺激域(稱為CoS1)、第二共刺激域(稱為CoS2)及第二異二聚化Fc域。例示性形式自N端至C端包括αTTABD-DL-CoS1-DL-CoS2-DL-Fc域、CoS1-DL-CoS2-DL-αTTABD-DL-Fc域、CoS1-DL-αTTABD-DL-CoS2-DL-Fc域、CoS1-DL-Fc域-DL-αTTABD-DL-CoS2、CoS1-DL-Fc域-DL-CoS2-DL-αTTABD、CoS1-DL-αTTABD-DL-Fc域-DL-CoS2、αTTABD-DL-CoS1-DL-Fc域-DL-CoS2、αTTABD-DL-Fc域-DL-CoS1-DL-CoS2、Fc域-DL-CoS1-DL-αTTABD-DL-CoS2、Fc域-DL-αTTABD-DL-CoS1-DL-CoS2及Fc域-DL-CoS1-DL-CoS2-DL-αTTABD。在此等實施例中，CoS1及CoS2可在第二CTCoS融合蛋白中交換位置。

在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含CID域、第一共刺激域(稱為CoS1)、第二共刺激域(稱為CoS2)及第一異二聚化Fc域。第二CTCoS融合蛋白包含αTTABD及第二異二聚化Fc域。例示性形式自N端至C端包括CID-DL-CoS1-DL-CoS2-DL-Fc域、CoS1-DL-CoS2-DL-CID-DL-Fc域、CoS1-DL-CID-DL-CoS2-DL-Fc域、CoS1-DL-Fc域-DL-CID-DL-CoS2、CoS1-DL-Fc域-DL-CoS2-DL-CID、CoS1-DL-CID-DL-Fc域-DL-CoS2、CID-DL-CoS1-DL-Fc域-DL-CoS2、CID-DL-Fc域-DL-CoS1-DL-CoS2、Fc域-DL-CoS1-DL-CID-DL-CoS2、Fc域-DL-CID-DL-CoS1-DL-CoS2及Fc域-DL-CoS1-DL-CoS2-DL-CID。在此等實施例中，CoS1及CoS2可在第一CTCoS融合蛋白中交換位置。

CID域及αTTABD可採用多種形式，包括如本文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。第一或第二共刺激域可為如本文所描述之抗體片段或配體。在一些實施例中，第一共刺激域為抗體片段，且第二共刺激域為配體。在一些實施例中，第一共刺激域為配體，且第二共刺激域為抗體片段。在一些實施例中，第一及第二共刺激域為配體。在一些實施例中，第一及第二共刺激域為抗體片段。當共刺激域為抗體片段時，其可採用多種形式，包括如本文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。

舉例而言，如圖12B中所示，在一些實施例中，第一CTCoS融合蛋白包含連接至第一異二聚化Fc域之CID域，其中CID域呈包含VH-CH1及VL-CL之Fab的形式。第二CTCoS融合蛋白自N端至C端包含αTTABD-DL-CoS1-DL-Fc-DL-CoS2，其中αTTABD及第一共刺激域採用scFv形式。第二共刺激域為連接至第二異二聚化Fc域之C端的配體。

在一些實施例中，如圖12B中所示，第一CTCoS融合蛋白自N端至C端包含CoS1-DL-CID-Fc域，其中CID域呈包含VH-CH1及VL-CL之Fab之形式，且第一共刺激域為連接至VH-CH1及VL-CL之N端的配體(諸如41BBL三聚體)。第二CTCoS融合蛋白自N端至C端包含αTTABD-DL-CoS2-DL-Fc或CoS-DL-αTTABD-DL-Fc，其中αTTABD及第二共刺激域採用scFv形式。 8.本發明之BrighT-LITE之形式

如本文所概述，本發明之BrighT-LITE由兩種(或兩種以上)不同結合蛋白、至少一種CTCoS結合蛋白及至少一種CC結合蛋白構成，其可以各種組合形式組合。在存在CID小分子之情況下，CC及CTCoS結合蛋白之CID域形成複合物，使得BrighT-LITE™組合物將與CD3及腫瘤靶向抗原兩者結合，變成活性T細胞銜接複合物。

本文所描述之CC結合蛋白中之任一者可與本文所描述之CTCoS結合蛋白中之任一者組合。 9.例示性CC/CTCoS對

例示性CTCoS結合蛋白展示於圖11A-13中，包括Ab0073、Ab0076、Ab0148、Ab0171、Ab0212、Ab0213、Ab0216、Ab0221、Ab0217、Ab0228、Ab0232、Ab0233、Ab0239、Ab0240、Ab0244、Ab0245、Ab0075、Ab0114、Ab0074、Ab0112及Ab0119。

CC結合蛋白可與CTCoS結合蛋白配對以形成BrighT-LITE組合物，如表8中所示，添加小分子誘導CC結合蛋白與CTCoS結合蛋白締合，形成活性T細胞銜接複合物。表8.

	Ab0003	Ab0005	Ab0006	Ab0010	Ab0011	Ab0012	Ab0013	Ab0023
Ab0073	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0076	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0148	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0171	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0212	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0213	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0216	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0221	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0217	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0228	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0232	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0233	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0239	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0240	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0244	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0245	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0075	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0114	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0074	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0112	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0119	x	x	x	x	x	x	x	x
	Ab0024	Ab0025	Ab0044	Ab0083	Ab0205	Ab0209	Ab0081	Ab0084
Ab0073	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0076	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0148	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0171	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0212	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0213	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0216	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0221	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0217	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0228	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0232	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0233	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0239	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0240	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0244	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0245	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0075	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0114	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0074	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0112	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0119	x	x	x	x	x	x	x	x
	Ab0224	Ab0090	Ab0046	Ab0021	Ab0027	Ab0026	Ab0036
Ab0073	x	x	x	x	x	x	x
Ab0076	x	x	x	x	x	x	x
Ab0148	x	x	x	x	x	x	x
Ab0171	x	x	x	x	x	x	x
Ab0212	x	x	x	x	x	x	x
Ab0213	x	x	x	x	x	x	x
Ab0216	x	x	x	x	x	x	x
Ab0221	x	x	x	x	x	x	x
Ab0217	x	x	x	x	x	x	x
Ab0228	x	x	x	x	x	x	x
Ab0232	x	x	x	x	x	x	x
Ab0233	x	x	x	x	x	x	x
Ab0239	x	x	x	x	x	x	x
Ab0240	x	x	x	x	x	x	x
Ab0244	x	x	x	x	x	x	x
Ab0245	x	x	x	x	x	x	x
Ab0075	x	x	x	x	x	x	x
Ab0114	x	x	x	x	x	x	x
Ab0074	x	x	x	x	x	x	x
Ab0112	x	x	x	x	x	x	x
Ab0119	x	x	x	x	x	x	x
	Ab0028	Ab0029	Ab0037	Ab0022
Ab0073	x	x	x	x
Ab0076	x	x	x	x
Ab0148	x	x	x	x
Ab0171	x	x	x	x
Ab0212	x	x	x	x
Ab0213	x	x	x	x
Ab0216	x	x	x	x
Ab0221	x	x	x	x
Ab0217	x	x	x	x
Ab0228	x	x	x	x
Ab0232	x	x	x	x
Ab0233	x	x	x	x
Ab0239	x	x	x	x
Ab0240	x	x	x	x
Ab0244	x	x	x	x
Ab0245	x	x	x	x
Ab0075	x	x	x	x
Ab0114	x	x	x	x
Ab0074	x	x	x	x
Ab0112	x	x	x	x
Ab0119	x	x	x	x

在一些實施例中，Ab0073係與Ab0013配對，Ab0073係與Ab0010配對，Ab0212係與Ab0024配對，Ab0228係與Ab0224配對，且Ab0223係與Ab0224配對，形成BrighT-LITE組合物。 E.雙重靶向共刺激T細胞配體誘導之短暫銜接體(BrighT-LITE)組合物

因此，在一些態樣中，本發明提供含有兩種或兩種以上的αTTABD之共刺激T細胞配體誘導之短暫銜接體(BrighT-LITE)組合物。BrighT-LITE組合物含有至少三個組分:1)「CC組分」，在某些情況下亦稱為「CC融合多肽」、「CC融合蛋白」或「CC結合蛋白」，其包含第一化學誘導之二聚合(CID)域及抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)；2)第二組分，「CTCoS組分」在某些情況下亦稱為「CTTCoS融合多肽」、「CTTCoS融合蛋白」或「CTTCoS結合蛋白」，其包含第二CID域、兩種或兩種以上αTTABD及共刺激域；及3)小分子，其使第一及第二CID域結合在一起，因此導致形成T細胞銜接複合物。如圖1E中大體上所描繪，BrighT-LITE組分與CID小分子一起作用以形成活性T細胞銜接複合物。BrighT-LITE組合物可包括一或多種CC結合蛋白及一或多種CTTCoS結合蛋白，如本文中大體上所概述。

在許多實施例中，CC及CTTCoS結合蛋白中之一或兩者進一步包含Fc域。在一些情況下，Fc域用以促進彼蛋白之血清半衰期之形成及/或延長彼蛋白之血清半衰期。即，如本文更充分所描述，在一些實施例中，形成異二聚Fc域之Fc域可用於形成CC及CTTCoS結合蛋白之一或兩者。在此情況下，其稱為CC或CTTCoS異二聚結合蛋白。在一些實施例中，CC及CTTCoS結合蛋白亦可依賴於使用人類IgG4 Fc域(或其變異體)作為建構本發明之融合蛋白之架構的單體Fc域。

CID小分子之添加誘導第一及第二CID域之締合，藉此實現CC及CTTCoS結合蛋白之締合。在無CID小分子情況下，第一及第二CID域不締合，且因此，BrighT-LITE組合物在一個複合物中不具有所需兩種功能：結合CD3之能力(且因此活化T細胞細胞毒性)及結合腫瘤細胞之能力。

包括CC及CTTCoS結合蛋白的BrighT-LITE複合物中之各種組分進一步詳細描述於下文中。 1. 化學誘導之二聚合(CID)域

在本發明之一些實施例中，CID域對之兩個成員均衍生自CIDSM之天然存在之結合搭配物。舉例而言，CID由兩種FKBP對分構成，其在FK1012存在下二聚(參見Fegan等人, Chemical Reviews. 110 (6): 3315-36)；CID由兩種變異體FKBP對分構成，其在雷米杜西存在下二聚(參見Clackson T等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 95(18):10437-42)；CID之一半為FKBP，且CID之另一半為鈣調神經磷酸酶，其在FK506存在下二聚( Ho , SN等人, Nature. 382(6594): 822-6)；CID之一半為FKBP，且CID之另一半為CyP-Fas，其在FKCsA存在下二聚(Belshaw, PJ等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 93(10): 4604-7.)；CID之一半為FKBP，且CID之另一半為FRB，其在雷帕黴素存在下二聚(Rivera, VM等人, Nature Medicine. 2(9): 1028-32.)；CID之一半為變異體FKBP，且CID之另一半為變異體FRB，其在雷帕黴素類似物存在下二聚(J. Henri Bayle等人, Chemistry and Biology 第13卷, 期刊1, 第99-107頁)；CID之一半為GyrB，且CID之另一半為GyrB，其在香豆黴素存在下二聚(Farrar, MA等人, Nature. 383(6596): 178-81)；CID之一半為GAI，且CID之另一半為GID1，其在赤黴素存在下二聚(Miyamoto, T等人, Nature Chemical Biology. 8(5): 465-70)；CID之一半為SNAP標記，且CID之另一半為HaloTag，其在HaXS存在下二聚(Erhart, D等人, Chemistry and Biology. 20(4): 549-57)；且CID之一半為eDHFR，且CID之另一半為HaloTag，其在TMP標記存在下二聚(Ballister, E等人, Nature Communications. 5(5475))。更多天然存在之CID域對(亦稱為二聚-結合對)且其胺基酸序列可見於WO2014127261A1中，其以全文引用之方式併入本文中。

舉例而言，在一些實施例中，第一CID域為Bcl-xL之ABT-737結合域且CID小分子為ABT-737。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖25中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，Bcl-xL之ABT-737結合域包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列。

在一些實施例中，第一CID域為BCL-2之ABT-263結合域且CID小分子為ABT-263。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖27中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，BCl-2之ABT-263結合域包含SEQ ID NO: 358之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之LCL161結合域且CID小分子為LCL161。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖28中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之LCL161結合域包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之GDC-0152結合域且CID小分子為GDC-0152。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖29中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之GDC-0152結合域包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之AT406結合域且CID小分子為AT406。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖30A-30B中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之AT406結合域包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為cIAPl之CUDC-427結合域且CID小分子為CUDC-427。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖31中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，cIAPl之CUDC-427結合域包含SEQ ID NO: 360之胺基酸序列。

在其他實施例中，第一CID域為FKBP之雷帕黴素(SLF)結合域之合成配體，且CID小分子為SLF。第二CID域包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其包含如圖32中所示之vhCDR及vlCDR之胺基酸序列。第二CID域與形成於第一CID域與CID小分子之間的複合物特異性地結合，但在沒有CID小分子情況下不與第一CID域結合且不與游離CID小分子結合。在一些實施例中，FKBP之SLF結合域包含SEQ ID NO: 359之胺基酸序列。

例示性CID域序列展示於圖19中。

除CID域以外，CC及CTTCoS融合多肽一般包含Fc域。如熟習此項技術者所瞭解，一般存在三種類型之可用於本發明之各種實施例中之Fc域，包括異二聚Fc域、均二聚Fc域及單體Fc域。此外，如下文所充分描述，CC及CTTCoS蛋白可併入三種類型之Fc域中之任一者，且此等可另外在蛋白質複合物中混合及匹配。如熟習此項技術者應瞭解，衍生自人類IgG1或IgG2之Fc域例如將自組裝以形成二聚體(如本文所論述，均二聚體或異二聚體)，而衍生自IgG4 Fc域之Fc域係單體的，且不會自組裝。

在一些實施例中，所使用之Fc域具有式(N端至C端)鉸鏈-CH2-CH3，其中鉸鏈為完全或部分鉸鏈序列。在一些實施例中，所使用之Fc域具有式(N端至C端) CH2-CH3。在一些情況下，如下文所論述，域連接子可用於將Fc域連接至其他組分。 a．異二聚Fc變異體域

如本文所論述，本發明之一些實施例利用各自含有一對異二聚Fc域中之一者的CC及CTTCoS結合蛋白。因此，在一些實施例中，本發明提供異二聚Fc變異體域，其包括促進兩個Fc域異二聚化及/或允許相對於均二聚體易於純化之異二聚體之修飾，在本文中共同稱為「異二聚化變異體」。如此項技術中已知，多種機制可用於產生異二聚Fc域。導致異二聚Fc域產生之胺基酸變異體稱為「異二聚化變異體」。如下文所論述，異二聚化變異體可包括空間變異體(例如下文所描述之「節及孔」變異體及「電荷對」變異體)，其相對於A-A及B-B Fc均二聚體「偏移」A-B Fc異二聚體之形成。

在一些實施例中，CC及/或CTTCoS結合蛋白包含抑制Fc域之二聚體形成的變異體IgG4 Fc域。

在一些實施例中，本文中所使用之Fc域包括一或多種修飾，其減少或移除Fc域與Fcγ受體中之一或多者或全部(例如，FcγR1、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa等)之正常結合以避免額外作用機制。此類修飾稱為「FcγR消融變異體」或「Fc敲除(FcKO或KO)」變異體。在一些實施例中，尤其在免疫調節蛋白之用途中，需要消除FcγRIIIa結合以消除或顯著減少ADCC活性，使得Fc域中之一者包含一或多種Fcγ受體消融變異體。此等消融變異體描繪於圖31中之美國專利第10,259,887號，其以全文引用之方式併入本文中，且各自可獨立地且視情況包括或排除，根據EU索引，其中較佳態樣利用選自由以下組成之群的消融變異體：G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G及E233P/L234V/L235A/G236del。應注意，本文中所提及之消融變異體消除FcγR結合但一般不消除FcRn結合。 3.域連接子

在一些實施例中，αCD3-ABD包含一組三個輕鏈CDR (vlCDR1、vlCDR2及vlCDR3)及抗CD3抗體之三個重鏈CDR (vhCDR1、vhCDR2及vhCDR3)。促成CDR組之例示性抗CD3抗體包括但不限於L2K、UCHT1，包括UCHT1.v1及UCHT1.v9之UCHT1變異體、莫羅莫那-CD3 (OKT3)、奧昔珠單抗(TRX4)、替利珠單抗(MGA031)、維西珠單抗(諾維)、SP34、TR-66或X35-3、VIT3、BMA030 (BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLBT3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01及WT-31。αCD3-ABD或αCD3抗體之例示性胺基酸序列提供於圖17中。

在一些實施例中，αCD3-ABD對CD3表現細胞上之CD3具有親和力，其中K _D為1000 nM或更小、500 nM或更小、200 nM或更小、100 nM或更小、80 nM或更小、50 nM或更小、20 nM或更小、10 nM或更小、5 nM或更小、1 nM或更小或0.5 nM或更小。與CD3結合之親和力可例如藉由表面電漿子共振(SPR)測定。 5.抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABDs)

本發明中所描述之CTTCoS結合蛋白包含兩個或兩個以上抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)。在一些實施例中，αTTABD與涉及腫瘤疾病、病症或病況及/或與腫瘤疾病、病症或病況相關之靶抗原結合。在一些實施例中，αTTABD與腫瘤相關抗原結合，該腫瘤相關抗原為細胞表面分子，諸如蛋白質、脂質或多醣。在一些實施例中，αTTABD與在腫瘤細胞或腫瘤微環境上表現之腫瘤相關抗原結合。在一些實施例中，CTTCoS結合蛋白中之兩種或兩種以上αTTABD與相同腫瘤相關抗原結合。在一些實施例中，CTTCoS結合蛋白中之兩種或兩種以上αTTABD與不同腫瘤相關抗原結合。

在一些實施例中，CoS域為結合4-1BB之單體或三聚4-1BBL。可使用單體(SEQ ID NO:387)及三聚(SEQ ID NO:389) 4-1BBL之胺基酸序列。CoS域亦可包含ABD，該ABD包含來自促效抗4-1-BB抗體，諸如BMS-663513烏瑞魯單抗之可變重鏈域及可變輕鏈域。更多抗4-1BB抗體可見於例如美國專利第7,288,638號(以全文引用之方式併入本文中且特定言之針對本文所揭示之抗4-1BB可變重鏈域及可變輕鏈域序列)。

在一些實施例中，CoS域為結合CD27之CD70。CoS域亦可包括來自活化CD27 (諸如瓦里木單抗CDX-1127)之抗CD27抗體之ABD (參見例如WO 2016/145085及美國專利公開案第US 2011/0274685號及第US 2012/0213771號，其以全文引用之方式併入本文中且特定言之針對抗CD27可變重鏈域及可變輕鏈域序列)。

CoS域可為結合CD40之CD40L (CD154)。CoS域可為結合CD40L之CD40。CoS域可包括來自靶向CD40之促效抗體之ABD，諸如CP-870,893、魯卡木單抗、達西珠單抗。

舉例而言，本文所使用之CoS域可為來自與PD-1結合之抑制性抗體之ABD，包括但不限於如美國專利公開案第2017/0081409號中所述之納武單抗、BMS-936558、MDX-1106、ONO-4538、AMP224、CT-011及MK-3475(帕博利珠單抗)、測米匹單抗(REGN2810)、SHR-1210 (CTR20160175及CTR20170090)、SHR-1210 (CTR20170299及CTR20170322)、JS-001 (CTR20160274)、IBI308 (CTR20160735)、BGB-A317 (CTR20160872)及/或PD-1抗體。存在兩種經審批通過之抗PD-1抗體、帕博利珠單抗(Keytruda®；MK-3475-033)及納武單抗(Opdivo®；CheckMate078)及更多在研發中，其ABD可用於本發明中。例示性抗PD-1抗體序列展示於圖32中。

在一些實施例中，CoS域包含來自抗CTLA4抗體之ABD，諸如伊匹單抗、曲美單抗。在一些實施例中，CoS域包含來自抗LAG-3抗體(諸如IMP-321)之ABD。

在一些實施例中，CoS域包含來自抗TIM-3抗體之ABD(參見例如WO 2013/006490或美國專利公開案第US 2016/0257758號，其以全文引用之方式併入本文中，且特定言之針對抗TIM-3可變重鏈域及可變輕鏈域序列)。 7. BrighT-LITE複合物之CC及CTTCoS組分之形式

如本文大體上概述，本發明提供在CID-SM存在下一起形成T細胞銜接複合物之結合蛋白對(例如CC結合蛋白及CTTCoS結合蛋白)。一般而言，各結合蛋白又由兩種融合蛋白(一起形成CC結合蛋白或CTTCoS結合蛋白)或如下文所概述之單體融合多肽構成。如熟習此項技術者將瞭解，CC結合蛋白及CTTCoS結合蛋白可各自獨立地選自單體融合多肽、均二聚融合蛋白及異二聚融合蛋白。 a．CC結合蛋白

如本文中所論述，表4之CID域及αCD3-ABD域中之每一者可選自Fab、scFab、scFv或單域抗體，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。第一CC融合多肽及第二CC融合多肽中之Fc域彼此異二聚。第一CC融合多肽及/或第二CC融合多肽中之CID域可選自本文所描述之CID域對之一半。例示性形式示於圖2A-3中。

自N端至C端，Fc融合蛋白可具有諸如CID域-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc、αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-Fc、αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-CID域，及CID域-視情況選用之域連接子-Fc-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD之組態。例示性組態展示於圖2A-2D及3中。 b．CTTCoS結合蛋白

本發明提供CTTCoS結合蛋白。各CTTCoS結合蛋白包含CID域、兩個或兩個以上抗TTABD (αTTABD)及T細胞共刺激域。在一些實施例中，CTTCoS結合蛋白包含Fc域。在一些實施例中，CTTCoS結合蛋白包含第一及第二Fc融合蛋白，其作為二聚體聚集在一起，例如以異二聚方式以提供兩種或兩種以上αTTABD、共刺激域及CID域之功能性偶聯。CID域、αTTABD及共刺激域中之任一者可採用scFv、Fab、scFab或單域抗體之形式，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。CTTCoS結合蛋白之例示性形式展示於圖14-16中。 (i)二聚CTTCoS結合蛋白

在一些實施例中，CTTCoS結合蛋白包含第一及第二CTTCoS融合蛋白，其以異二聚方式聚集在一起以提供兩個或兩個以上αTTABD、共刺激域及CID域之功能性偶聯。在此等實施例中，CTTCoS結合蛋白依賴於Fc域中異二聚化變異體之使用。因此，在一些實施例中，CTTCoS結合蛋白包含第一及第二CTTCoS融合蛋白，其中第一及第二CTTCoS融合蛋白中之一者含有CID域及兩個或兩個以上αTTABD中之至少一者，且另一CTTCoS融合蛋白含有共刺激域及兩個或兩個以上αTTABD中之至少一者。在一些情況下，第一與第二共刺激域相同。在一些情況下，兩個或兩個以上αTTABD與相同腫瘤靶向抗原結合。在一些情況下，兩個或兩個以上αTTABD中之每一者與不同腫瘤靶向抗原結合。

表9提供可在存在CID小分子之情況下偶聯以形成BrighT-LITE之第一及第二CTTCoS融合蛋白的例示性形式(「DL」表示「視情況選用之域連接子」且「CoS」表示「共刺激域」)。表9：

	第一CTTCoS融合蛋白(N端至C端)	第二CTTCoS融合蛋白(N端至C端)
1	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	αTTABD-DL-CoS-DL-Fc域
2	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	CoS-DL- αTTABD-DL-Fc域
3	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	αTTABD-DL-CoS-DL-Fc域
4	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	CoS-DL- αTTABD-DL-Fc域
5	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD-DL-CoS
6	αTTABD-DL-CID-DL-Fc域	Fc域-DL-CoS-DL-αTTABD-DL
7	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-αTTABD-DL-CoS
8	CID-DL-αTTABD-DL-Fc域	Fc域-DL-CoS-DL-αTTABD-DL
9	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	αTTABD-DL-CoS-DL-Fc域
10	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	CoS-DL- αTTABD-DL-Fc域
11	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD-DL	αTTABD-DL-CoS-DL-Fc域
12	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD-DL	CoS-DL- αTTABD-DL-Fc域
13	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	Fc域-DL-αTTABD-DL-CoS
14	Fc域-DL-αTTABD-DL-CID	Fc域-DL-CoS-DL-αTTABD-DL
15	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD-DL	Fc域-DL-αTTABD-DL-CoS
16	Fc域-DL-CID-DL-αTTABD-DL	Fc域-DL-CoS-DL-αTTABD-DL

如本文中所論述，表9之CID域、αTTABD及共刺激域中之每一者可選自Fab、scFab、scFv或單域抗體，諸如駱駝衍生之單域抗體之VHH。第一CTTCoS融合蛋白及第二CTTCoS融合蛋白中之Fc域彼此異二聚。第一CTTCoS融合蛋白中之CID域可選自本文所描述之CID域對之一半。第二CTTCoS融合蛋白中之CID域可選自CID域對之另一半。CTTCoS結合蛋白之一些例示性形式示於圖14及15中。

在一些情況下，BrighT-LITE組合物中所採用之二聚CTTCoS結合蛋白之域的所選排列提供例如相對於本文所揭示或此項技術中已知之其他結構在合成、穩定性、親和力或效應功能中的改良。在一些情況下，觀測到例如合成、穩定性、親和力或效應活性增加2倍、3倍或4倍。在一些情況下，觀測到例如穩定性、親和力或效應活性增加5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更高。 (ii)適用CTTCoS異二聚結合蛋白

在一些實施例中，CTTCoS異二聚結合蛋白包含第一CTTCoS融合蛋白及第二CTTCoS融合蛋白。第一CTTCoS融合蛋白包含CID域、第一αTTABD及第一異二聚化Fc域。第二CTTCoS融合蛋白包含CoS、第二αTTABD以及第二異二聚化Fc域。在一些實施例中，第一CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含αTTABD-視情況選用之域連接子-CID-視情況選用之域連接子-Fc域。第二CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含αTTABD-視情況選用之域連接子-CoS-視情況選用之域連接子-Fc域。此等實施例中之CID域及αTTABD可採用多種形式，包括如本文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。在此等實施例中，CoS可為如本文所描述之抗體片段或配體。當CoS為抗體片段時，其可採用多種形式，包括如本文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。舉例而言，在一些實施例中，CID域、αTTABD及CoS採用scFv形式。在一些實施例中，CID域採用Fab形式，且αTTABD及CoS採用scFv形式，如圖14中所示。在一些實施例中，CID域採用scFab形式且αTTABD及CoS採用scFv形式。在一些實施例中，CID域及CoS採用Fab形式，且αTTABD採用scFv形式。在一些實施例中，CID域及CoS採用scFab形式，且αTTABD採用scFv形式。在一些實施例中，CID為單域分子(例如，BCl-2或其變異體)，且αTTABD及CoS採用scFv形式。在一些實施例中，CID為單域分子(例如，BCl-2或其變異體)，且αTTABD及CoS採用scFab形式。在一些實施例中，CID為單域分子，CoS採用Fab形式，且αTTABD採用scFv形式。在一些實施例中，CID為單域分子，CoS採用scFab形式，且αTTABD採用scFv形式。

在一些實施例中，CTTCoS異二聚結合蛋白包含第一CTTCoS融合蛋白及第二CTTCoS融合蛋白。第一CTTCoS融合蛋白包含CID域、第一αTTABD及第一異二聚化Fc域。第二CTTCoS融合蛋白包含CoS、第二αTTABD以及第二異二聚化Fc域。在一些實施例中，第一CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含CID-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc域。第二CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含CoS-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc域。此等實施例中之CID域及αTTABD可採用多種形式，包括如本文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。在此等實施例中，CoS可為如本文所描述之抗體片段或配體。當CoS為抗體片段時，其可採用多種形式，包括如本文所描述之Fab、scFv、scFab及單域抗體。舉例而言，在一些實施例中，CID域、αTTABD及CoS採用scFv形式。在一些實施例中，αTTABD採用Fab形式，且CID及CoS採用scFv形式。在一些實施例中，αTTABD採用scFab形式，且CID及CoS採用scFv形式。在一些實施例中，αTTABD採用scFab形式，且CID及CoS採用scFab形式。在一些實施例中，αTTABD採用scFv形式，且CID及CoS採用scFab形式。在一些實施例中，CID為單域分子，且αTTABD及CoS採用scFv形式。在一些實施例中，CID為單域分子，αTTABD採用Fab形式，且CoS採用scFv形式，如圖15中所示。在一些實施例中，CID為單域分子，αTTABD採用scFab形式，且CoS採用scFv形式。在一些實施例中，CID為單域分子，αTTABD採用scFab形式，且CoS採用scFab形式。在一些實施例中，CID為單域分子，αTTABD採用scFv形式，且CoS採用scFab形式。 8. 本發明之BrighT-LITE之形式

如本文所概述，本發明之BrighT-LITE由兩種(或兩種以上)不同結合蛋白、至少一種CTTCoS結合蛋白及至少一種CC結合蛋白構成，其可以各種組合形式組合。在存在CID小分子之情況下，CC及CTTCoS結合蛋白之CID域形成複合物，使得BrighT-LITE™組合物將與CD3及腫瘤靶向抗原兩者結合，變成活性T細胞銜接複合物。

本文所描述之CC結合蛋白中之任一者可與本文所描述之CTTCoS結合蛋白中之任一者組合。 9.例示性CC/CTTCoS對

例示性CTTCoS結合蛋白展示於圖14-16中，包括Ab0096、Ab0149、Ab0172、Ab0214、Ab0215、Ab0236、Ab0241及Ab0246。

CC結合蛋白可與CTTCoS結合蛋白配對以形成BrighT-LITE組合物，如表10中所示。添加小分子誘導CC結合蛋白與CTTCoS結合蛋白之締合，形成活性T細胞銜接複合物。表10.

	Ab0003	Ab0005	Ab0006	Ab0010	Ab0011	Ab0012	Ab0013	Ab0023
Ab0096	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0149	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0172	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0214	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0215	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0236	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0241	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0246	x	x	x	x	x	x	x	x
	Ab0024	Ab0025	Ab0044	Ab0083	Ab0205	Ab0209	Ab0081	Ab0084
Ab0096	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0149	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0172	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0214	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0215	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0236	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0241	x	x	x	x	x	x	x	x
Ab0246	x	x	x	x	x	x	x	x
	Ab0224	Ab0090	Ab0046	Ab0021	Ab0027	Ab0026	Ab0036
Ab0096	x	x	x	x	x	x	x
Ab0149	x	x	x	x	x	x	x
Ab0172	x	x	x	x	x	x	x
Ab0214	x	x	x	x	x	x	x
Ab0215	x	x	x	x	x	x	x
Ab0236	x	x	x	x	x	x	x
Ab0241	x	x	x	x	x	x	x
Ab0246	x	x	x	x	x	x	x
	Ab0028	Ab0029	Ab0037	Ab0022
Ab0096	x	x	x	x
Ab0149	x	x	x	x
Ab0172	x	x	x	x
Ab0214	x	x	x	x
Ab0215	x	x	x	x
Ab0236	x	x	x	x
Ab0241	x	x	x	x
Ab0246	x	x	x	x

在一些實施例中，Ab0096係與Ab0010配對，Ab0172係與Ab0024配對，且Ab0214係與Ab0024配對，形成BrighT-LITE組合物。 F．核酸、表現載體、宿主細胞

在一些實施例中，提供編碼本文所描述之T-LITE™組合物的核酸組合物，包括編碼本文所描述之CC及CT結合蛋白之各組分的多核苷酸分子。

在一些實施例中，提供編碼如本文所描述之BrighT-LITE™組合物的核酸組合物，包括編碼如本文所描述之CC及CTCoS結合蛋白之各組分的多核苷酸分子。

在一些實施例中，提供編碼本文所描述之BrighT-LITE™組合物的核酸組合物，包括編碼本文所描述之CC及CTTCoS結合蛋白之各組分的多核苷酸分子。

亦提供含有核酸之表現載體，及經核酸及/或表現載體轉型之宿主細胞。如熟習此項技術者應瞭解，由於遺傳密碼之簡併，本文所描繪之蛋白序列可由任何數目之可能核酸序列編碼。

在一些實施例中，多核苷酸分子以DNA構築體形式提供。

在一些實施例中，將編碼CC及CT結合蛋白之各單體融合蛋白的多核苷酸分子置放於不同表現載體中。在一些實施例中，將編碼CC及CT結合蛋白之各單體融合蛋白的多核苷酸分子置放於單一表現載體中。

在一些實施例中，將編碼CC及CTCoS結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子置放於不同表現載體中。在一些實施例中，將編碼CC及CTCoS結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子置放於單一表現載體中。

在一些實施例中，將編碼CC及CTTCoS結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子置放於不同表現載體中。在一些實施例中，將編碼CC及CTTCoS結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子置放於單一表現載體中。

在一些實施例中，將編碼CC結合蛋白之各單體融合蛋白的多核苷酸分子置放於第一單一表現載體中，且將編碼CT結合蛋白之各單體融合蛋白的多核苷酸分子置放於第二單一表現載體中。

在一些實施例中，將編碼CC結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子置放於第一單一表現載體中，且將編碼CTCoS結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子置放於第二單一表現載體中。

在一些實施例中，將編碼CC結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子置放於第一單一表現載體中，且將編碼CTTCoS結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子置放於第二單一表現載體中。

如此項技術中已知，表現載體可含有適當轉錄及轉譯控制序列，包括但不限於信號及分泌序列、調節序列、啟動子、複製起點、選擇基因等。

表現載體可轉型成宿主細胞，其中其經表現以形成本文所描述之組合物。適當宿主細胞表現系統包括但不限於細菌、昆蟲細胞及哺乳動物細胞。用於表現根據本發明之至少一些實施例之重組抗體的較佳哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠卵巢(CHO細胞)、PER.C6、HEK293及如此項技術中已知之其他者。

在一些實施例中，CC及CT結合蛋白獨立產生及分離。包含編碼CC結合蛋白之各單體融合蛋白的多核苷酸分子的表現載體可轉型成一個宿主細胞。CC結合蛋白之組分由宿主細胞表現，分離且視情況進一步純化。包含編碼CT結合蛋白之各單體融合蛋白的多核苷酸分子的表現載體可轉型成另一宿主細胞。CT結合蛋白之組分由宿主細胞表現，分離且視情況進一步純化。

在一些實施例中，CC及CT結合蛋白一起產生及分離。因此，包含編碼CC結合蛋白及CT結合蛋白之各單體融合蛋白的多核苷酸分子之表現載體可轉型成用於蛋白質表現及進一步分離之單一宿主細胞。

在一些實施例中，CC及CTCoS結合蛋白獨立產生及分離。包含編碼CC結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子的表現載體可轉型成一個宿主細胞。CC結合蛋白之組分由宿主細胞表現，分離且視情況進一步純化。包含編碼CTCoS結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子的表現載體可轉型成另一宿主細胞。CTCoS結合蛋白之組分由宿主細胞表現，分離且視情況進一步純化。

在一些實施例中，CC及CTTCoS結合蛋白獨立產生及分離。包含編碼CC結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子的表現載體可轉型成一個宿主細胞。CC結合蛋白之組分由宿主細胞表現，分離且視情況進一步純化。包含編碼CTTCoS結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子的表現載體可轉型成另一宿主細胞。CTTCoS結合蛋白之組分由宿主細胞表現，分離且視情況進一步純化。

在一些實施例中，CC及CTCoS結合蛋白一起產生及分離。因此，包含編碼CC結合蛋白及CTCoS結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子之表現載體可轉型成用於蛋白質表現及進一步分離之單一宿主細胞。

在一些實施例中，CC及CTTCoS結合蛋白一起產生及分離。因此，包含編碼CC結合蛋白及CTTCoS結合蛋白之各融合蛋白的多核苷酸分子之表現載體可轉型成用於蛋白質表現及進一步分離之單一宿主細胞。 G． 調配物

可將用於實施前文方法之T-LITE™組合物調配至包含適用於所需遞送方法之載劑中的醫藥組合物中。合適的載劑包括在與治療性組合物組合時保持治療性組合物之治療性功能且總體上對患者之免疫系統為非反應性的任何物質。實例包括但不限於多種標準醫藥載劑(諸如無菌磷酸鹽緩衝鹽水溶液、抑菌水及類似者)中之任一者(大體上參見Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, A. Osal.,編, 1980)。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且可包括緩衝液。

可將用於實施前文方法之BrighT-LITE™組合物調配至包含適用於所需遞送方法之載劑中的醫藥組合物中。合適的載劑包括在與治療性組合物組合時保持治療性組合物之治療性功能且總體上對患者之免疫系統為非反應性的任何物質。實例包括但不限於多種標準醫藥載劑(諸如無菌磷酸鹽緩衝鹽水溶液、抑菌水及類似者)中之任一者(大體上參見Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, A. Osal.,編, 1980)。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且可包括緩衝液。

在一些實施例中，CC及CT結合蛋白在同一容器中一起調配。在一些實施例中，CC及CT結合蛋白獨立調配於不同容器中。

在一些實施例中，CID小分子與CC及CT結合蛋白分開調配。CID小分子可併入多種調配物中以用於治療性投與，例如藉由與適當醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合以在所治療之個體中達成所需狀態。

在一些實施例中，CC及CTCoS結合蛋白在同一容器中一起調配。在一些實施例中，CC及CTCoS結合蛋白獨立調配於不同容器中。

在一些實施例中，CID小分子與CC及CTCoS結合蛋白分開調配。CID小分子可併入多種調配物中以用於治療性投與，例如藉由與適當醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合以在所治療之個體中達成所需狀態。

在一些實施例中，CC及CTTCoS結合蛋白在同一容器中一起調配。在一些實施例中，CC及CTTCoS結合蛋白獨立調配於不同容器中。

在一些實施例中，CID小分子與CC及CTTCoS結合蛋白分開調配。CID小分子可併入多種調配物中以用於治療性投與，例如藉由與適當醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合以在所治療之個體中達成所需狀態。 H． 使用組合物之方法

本文所描述之T-LITE™組合物可用於多種治療應用中。通常，患者為人類，但亦可治療非人類哺乳動物，包括轉殖基因哺乳動物。

本文所描述之BrighT-LITE™組合物可用於多種治療應用中。通常，患者為人類，但亦可治療非人類哺乳動物，包括轉殖基因哺乳動物。

在一些實施例中，調配CC及CT結合蛋白且一起投與患者。在一些實施例中，CC及CT結合蛋白分開調配且在預投與兩者之混合物之後一起投與患者。在一些實施例中，分開調配CC及CT結合蛋白且依序投與患者。投與途徑可為例如靜脈內。

在一些實施例中，調配CC及CTCoS結合蛋白且一起投與患者。在一些實施例中，CC及CTCoS結合蛋白分開調配且在預投與兩者之混合物之後一起投與患者。在一些實施例中，分開調配CC及CTCoS結合蛋白且依序投與患者。投與途徑可為例如靜脈內。

在一些實施例中，調配CC及CTTCoS結合蛋白且一起投與患者。在一些實施例中，CC及CTTCoS結合蛋白分開調配且在預投與兩者之混合物之後一起投與患者。在一些實施例中，分開調配CC及CTTCoS結合蛋白且依序投與患者。投與途徑可為例如靜脈內。

在一些實施例中，向同一患者投與CID小分子誘導CC及CT結合蛋白之締合，使腫瘤靶向抗原結合域與T細胞銜接域結合在一起且形成活性T細胞銜接複合物。CID小分子可在投與T-LITE™組合物之前、同時或之後投與。CID小分子可投與多次或以不同劑量投與以調節T細胞銜接複合物之活性。為維持T細胞銜接複合物之活性(亦即腫瘤靶向抗原域與T細胞銜接域之締合)，患者可有規律地給藥CID小分子。給藥頻率視CID小分子的血清半衰期而定。CID小分子之投與途徑可為例如經口、靜脈內、皮下或瘤內。

在一些實施例中，向同一患者投與CID小分子誘導CC及CTCoS結合蛋白之締合，使腫瘤靶向抗原結合域與T細胞銜接域結合在一起且形成活性T細胞銜接複合物。CID小分子可在投與BrighT-LITE™組合物之前、同時或之後投與。CID小分子可投與多次或以不同劑量投與以調節T細胞銜接複合物之活性。為維持T細胞銜接複合物之活性(亦即腫瘤靶向抗原域與T細胞銜接域之締合)，患者可有規律地給藥CID小分子。給藥頻率視CID小分子的血清半衰期而定。CID小分子之投與途徑可為例如經口、靜脈內、皮下或瘤內。

在一些實施例中，向同一患者投與CID小分子誘導CC及CTTCoS結合蛋白之締合，使腫瘤靶向抗原結合域與T細胞銜接域結合在一起且形成活性T細胞銜接複合物。CID小分子可在投與BrighT-LITE™組合物之前、同時或之後投與。CID小分子可投與多次或以不同劑量投與以調節T細胞銜接複合物之活性。為維持T細胞銜接複合物之活性(亦即腫瘤靶向抗原域與T細胞銜接域之締合)，患者可有規律地給藥CID小分子。給藥頻率視CID小分子的血清半衰期而定。CID小分子之投與途徑可為例如經口、靜脈內、皮下或瘤內。

在一些實施例中，在患者需要例如由於安全問題而迅速停止T細胞銜接複合物之活性的情況下，患者將停止給藥CID小分子。此導致CID小分子之清除、CC結合蛋白與CT結合蛋白之解離及T細胞與靶細胞之去偶聯。

在一些實施例中，在患者需要例如由於安全問題而迅速停止T細胞銜接複合物之活性的情況下，患者將停止給藥CID小分子。此導致CID小分子之清除、CC結合蛋白與CTCoS結合蛋白之解離及T細胞與靶細胞之去偶聯。

在一些實施例中，在患者需要例如由於安全問題而迅速停止T細胞銜接複合物之活性的情況下，患者將停止給藥CID小分子。此導致CID小分子之清除、CC結合蛋白與CTTCoS結合蛋白之解離及T細胞與靶細胞之去偶聯。

在一些實施例中，上文所描述之方法實現對患者體內之T細胞銜接複合物之活性的精確時間控制，且該方法適用於治療罹患多種腫瘤疾病或病況之患者。舉例而言，包含αCD19-ABD之T-LITE可用於治療罹患表現CD19之腫瘤的患者，例如大部分B細胞惡性腫瘤，包括但不限於急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及B細胞淋巴瘤。

類似地，包含α EpCAM-ABD之T-LITE可用於治療罹患表現EpCAM之腫瘤的患者。包含α HER2-ABD之T-LITE可用於治療罹患表現HER2之腫瘤的患者。包含α CD20-ABD之T-LITE可用於治療罹患表現CD20之腫瘤的患者。

在一些實施例中，上文所描述之方法實現對患者體內之T細胞銜接複合物之活性的精確時間控制，且該方法適用於治療罹患多種腫瘤疾病或病況之患者。舉例而言，包含αCD19-ABD之BrighT-LITE可用於治療罹患表現CD19之腫瘤的患者，例如大部分B細胞惡性腫瘤，包括但不限於急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及B細胞淋巴瘤。

類似地，包含αEpCAM-ABD之BrighT-LITE可用於治療罹患表現EpCAM之腫瘤的患者。包含αHER2-ABD之BrighT-LITE可用於治療罹患表現HER2之腫瘤的患者。包含α CD20-ABD之BrighT-LITE可用於治療罹患表現CD20之腫瘤的患者。

本文所描述之組合物之投與可以多種方式進行，包括但不限於靜脈內或局部。

在較佳實施例中，給藥量及投與頻率經選擇為治療或預防有效的。如此項技術中已知，任一個患者之劑量視許多因素而定，可能需要年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間及途徑、藥物相互作用及病況嚴重程度。實例實例 1 ： CC 及 CT 結合蛋白之選殖、表現及純化

電腦模擬設計CC及CT結合蛋白之DNA構築體且相應地構築編碼各多肽鏈之合成基因嵌段。使用標準Gibson組裝技術將基因嵌段組裝成pFUSE表現載體。所有蛋白質均經由短暫表現使用Expi293F細胞表現。使用全HIS樹脂自細胞上清液親和純化經表現之蛋白質且用500 mM咪唑+10%甘油溶離。蛋白質經由Superdex 200 16×600製備級SEC管柱或Superdex 200 10×300提高分析級SEC管柱使用AKTA純FPLC進一步純化。收集自SEC管柱純化之溶離份，合併，且藉由SDS-PAGE在還原及非還原條件下進一步分析以用於純度及完整性評估。圖33提供以上方法之概述。

藉由尺寸排阻層析純化的CC結合蛋白(例如Ab0224)及CT結合蛋白(例如Ab0225)在Superdex 200 16×600製備型級SEC管柱上使用AKTA純FPLC的例示性層析圖展示於圖34A中。此等CC及CT結合蛋白一般為單分散的且藉由選擇含有單體峰之溶離份來分離。

在尺寸排阻層析純化步驟之後，藉由SDS-PAGE在還原及非還原條件下進一步評估經分離之CC結合蛋白及CT結合蛋白之完整性及分子量。CC結合蛋白(例如Ab0224)及CT結合蛋白(例如Ab0225)之例示性SDS-PAGE凝膠影像展示於圖34C中。在非還原條件下，Ab0224及Ab0225中之每一者保持完整且作為一個帶遷移。在還原條件下，Ab0224及Ab0225之各別輕鏈及重鏈解離且作為三個帶遷移。圖34C展示所應用之純化步驟足以分離＞95%的純CC結合蛋白及CT結合蛋白。實例 2 ： Jurkat T 細胞共培養分析中之 T - LITE 活性的評估

回應於T細胞受體(TCR)聚集，CD69在T細胞之表面上上調。為了評估T-LITE之活性，在與T-LITE一起培育之後量測T細胞上CD69之位準。如下文所描述使用Jurkat共培養系統。Jurkat永生化T細胞與靶細胞株以10:1之比率混合，且靶細胞株包括Raji細胞(CD19-陽性)、NALM6細胞(CD19-陽性)及SKBR3細胞(Her2-陽性)。Jurkat、Raji及NALM6細胞維持在具有10%胎牛血清之RPMI培養基中。將SKBR3細胞維持在10%胎牛血清之DMEM培養基中。自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)獲得所有細胞株。使用組成型活性雙特異性抗體(例如博納吐單抗)作為陽性對照，在維納妥拉存在或不存在下用T-LITE處理Jurkat共培養系統。如圖35A-35C中所示，以1 nM或10 nM之濃度使用L-LITE之CC結合蛋白，且將增加濃度之CT結合蛋白添加至共培養物中。此不對稱給藥策略提供量測T-LITE複合物在低於AZ21所需之臨界濃度的濃度下結合BCL與維納妥拉之複合物的效能的手段。因為Jurkat T細胞不產生細胞毒性顆粒，所以未量測到靶細胞之細胞毒性。靶細胞經CFSE標記以允許藉由流式細胞術自T細胞加以區分。細胞用1.5%多聚甲醛固定，隨後用經PE標記之抗人類CD69抗體(Biolegend純系FN50)染色。藉由流式細胞術量測T細胞上CD69表面蛋白質之上調。對CD69+T細胞之百分比進行定量。

如圖35A-35C中所示，T-LITE以劑量依賴性方式誘導Jurkat T細胞上之CD69之上調。此作用在多種抗CD3純系(例如L2K及UCHT1.v9)、多種靶細胞株(例如Raji及SKBR3)及多種腫瘤靶抗原(例如CD19及Her2)中穩定。實例 3 ： 原代人類 T 細胞共培養分析中之 T - LITE 介導之 T 細胞活化及細胞毒性的評估

為測試T-LITE是否可再導引T細胞以誘導T細胞依賴性細胞毒性(TDCC)，使用人類原代T細胞共培養系統。以10:1之比率將磁性分離之人類原代T細胞與靶細胞株NALM-6 (CD19-陽性)或SKBR3 (Her2陽性)混合。如圖36A-36D中所示，與維納妥拉或DMSO (充當陰性對照)一起用指定CC及CT結合蛋白處理共培養物。組成型活性雙特異性抗體(例如博納吐單抗、Ab0087及0088)用作陽性對照。如所指示，CD3結合抗體之濃度在1 nM或10 nM下保持恆定，且將不同濃度之CT結合蛋白添加至共培養物。此不對稱給藥策略提供量測T-LITE複合物在低於AZ21所需之臨界濃度的濃度下結合形成於BCL2與維納妥拉之間之複合物的效能的手段。共培養物與T-LITE一起培育42至66小時，且如下所描述進行各種分析。量測T細胞上之CD69上調及針對靶細胞之細胞毒性。用羧基螢光素丁二醯亞胺基酯(CFSE)標記靶細胞，隨後培育L-LITE使得其可藉由流式細胞術與T細胞分離。用CF405M，基於膜滲透率選擇性地標記死亡細胞之螢光蛋白-反應性染料對細胞進行染色。隨後固定細胞，用經PE標記之抗人類CD69抗體染色，且藉由流式細胞術分析。

基於CFSE ^-CF405M ^-細胞群中CD69 ⁺細胞之百分比(活T細胞中之%CD69 ⁺)計算CD69 ⁺活T細胞之百分比。如圖36A-36D中所示，靶向T-LITE之Her2在維納妥拉存在下且以劑量依賴性方式上調經分離之原代人類T-細胞上的CD69。此作用在多種抗CD3 ABD (例如L2K及UCHT1.v9)及多種蛋白質組態(例如Ab0086及Ab0225)中穩定。值得注意的係，T-LITE對Ab0048-Ab0010不誘導原代人類T細胞中之CD69上調，因為其在Jurkat T細胞中誘導。圖37展示T細胞/靶細胞共培養分析中誘導活化Jurkat T細胞或原代T細胞中之額外T-LITE對(在本文中稱為抗體1及抗體2)的活性。對CD69+ T細胞之百分比進行定量且展示EC50。

亦藉由流式細胞術量測針對靶細胞之細胞毒性。基於CFSE ⁺細胞群體中CF405M ⁺細胞之百分比定量針對靶細胞之細胞毒性的百分比。如圖38A-38D中所示，Her2靶向T-LITE以劑量依賴性方式誘導針對Her2陽性靶細胞之細胞毒性。此作用在多種蛋白質組態(例如Ab0086及Ab0225)中穩定。值得注意的係，當Ab0086與包含高親和力抗CD3 ABD (UCHT1.v9)之Ab0024配對，但不與包含低親和力CD3純系(L2K)之Ab0010配對時，觀測到針對靶細胞之細胞毒性，儘管T-LITE對Ab0086-Ab0024及Ab0086-Ab0010均誘導原代人類T-細胞上之CD69上調，如圖36A-36D中所示。亦值得注意的係，T-LITE對Ab004-Ab0010不誘導針對靶細胞之細胞毒性，儘管引起Jurkat T細胞中之CD69上調。圖38E展示在T細胞/靶細胞共培養分析中額外T-LITE對(在本文中稱為抗體1及抗體2)誘導針對靶細胞之細胞毒性。基於CFSE ⁺細胞群體中CF405M ⁺細胞之百分比定量針對靶細胞之細胞毒性的百分比，且展示EC50。

為量測原代T細胞對細胞介素之釋放，在共培養物與T-LITE一起培育42至66小時之後收集細胞培養物上清液。根據製造商說明書(BioLegend)使用LegendPlex Human Th1 Panel定量各種細胞介素，包括IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ及TNF-α。如圖39中所示，在共培養物與T-LITE一起培育46小時後，抗CD19 T-LITE對Ab0048-Ab0010不誘導細胞介素自原代T細胞釋放。然而，觀測到在與Raji靶細胞及NALM6靶細胞之共培養分析中，T-LITE對Ab0048-Ab0010誘導Jurkat T細胞中之CD69上調(資料未示出)。如圖40中所示，抗Her2 T-LITE對Ab0086-Ab0024以維納妥拉依賴性方式誘導細胞介素自原代人類T細胞釋放。如圖41中所示，抗Her2 T-LITE對Ab0225-Ab0224以維納妥拉依賴性方式誘導細胞介素自原代人類T細胞釋放。實例 4 ： 測定在原代人類 T - 細胞共培養分析中誘導 T - LITE 之細胞毒性所需的維納妥拉濃度

人類原代T細胞共培養系統用於鑑別誘導T細胞活化及針對靶細胞之細胞毒性所需的維納妥拉濃度。接種SKBR3靶細胞且使其附著隔夜，隨後添加經分離之人類原代T細胞，E:T比為10:1。共培養物用Her2靶向T-LITE (Ab0086-Ab0024對或Ab0225-Ab0224對)處理，其中維納妥拉之濃度增加持續66-70小時。T-LITE中之各別CC及CT結合蛋白之濃度在10 nM下保持恆定。如上文所描述分析在培育結束時CD69+活T細胞百分比及針對靶細胞之細胞毒性百分比。

如圖42中所示，抗Her2 T-LITE以維納妥拉劑量依賴性方式誘導原代人類T細胞活化及針對Her2陽性靶細胞(例如SKBR3細胞)之細胞毒性。此作用在多個T-LITE組態(例如Ab0086及Ab0225所採用之不同域形式)中穩定。實例 5 ：分析針對靶細胞之 T - LITE 介導之細胞毒性的動力學

分析T細胞共培養系統中之T-LITE介導之靶細胞殺滅的動力學。接種SKBR3細胞且使其附著至ACEA Biosciences e-Plate VIEW 96 PET微量滴定盤隔夜，隨後添加經磁性分離之人類原代T細胞。將T細胞與SKBR3靶細胞以圖43中所指示之比率混合。將具有維納妥拉或DMSO之各種T-LITE添加至具有指定濃度之細胞中，如圖43中所示。在90-100小時時段內每15分鐘量測細胞指數，其提供與附著至組織培養盤之細胞數目相關的值及靶細胞成活力之間接量度。原始細胞指數值相對於添加T細胞以產生歸一化細胞指數值之時間歸一化。

如圖43中所示，Her2靶向T-LITE誘導針對Her2表現靶細胞之維納妥拉依賴性細胞毒性(例如SKBR3細胞)，如在90-100小時時程內即時量測。實例 6 ：活體外 T - LITE 複合物形成

評估活體外L-LITE複合物形成。將Raji (CD19 ⁺)靶細胞與30 nM T-LITE對Ab0046-Ab0047或Ab0048-Ab0010一起培育。隨後將濃度增加之維納妥拉添加至細胞中。隨後將識別Ab0046之單鏈Fab區或Ab0010之人類BCL2部分的PE共軛二級抗體添加至細胞，且藉由流式細胞術分析細胞上之螢光信號。

如圖44中所示，CD19靶向T-LITE對Ab0046-Ab0047以維納妥拉劑量依賴性方式在CD19 ⁺Raji細胞上形成複合物。類似地，CD19靶向T-LITE對Ab0048-Ab0010以維納妥拉劑量依賴性方式在CD19 ⁺Raji細胞上形成複合物。靶細胞上之T-LITE複合物總成的動力學類似於Ab0046-Ab0047與Ab0048-Ab0010之間，不論BCL2是否與CD19 ABD(如Ab0047中所示)或CD3 ABD(如Ab0010中所示)融合。實例 7 ：活體內 T - LITE 複合物形成

為了評估T-LITE之活體內作用，在Her2陽性BT474原位人類乳癌小鼠異種移植模型中測試抗Her2 T-LITE。在右側腹，NOG小鼠植入有17β-雌二醇集結粒，隨後次日在右側乳房脂肪墊中，用8e ⁶未活化之人類PBMC中8e ⁶BT474人類乳癌細胞之混合物培育。具有已建立腫瘤之小鼠在第0天入選。每天經口治療以維納妥拉或媒劑對照開始。第2組(Gr.2)及第3組(Gr.3)中之小鼠接受Ab0224與Ab0225之混合物(各0.8 mg/kg)，靜脈內(i.v.)投與，而第1組(Gr.1)中之小鼠接受媒劑對照。每週兩次進行腫瘤體積之卡尺量測(Caliper measurements)。接受T-LITE抗體及小分子二聚體劑維納妥拉之小鼠與經對照處理之小鼠相比在第14天展示腫瘤消退及顯著延遲腫瘤生長(Gr.1對比Gr.3；P≤0.01)。腫瘤生長延遲為小分子依賴性的(Gr.2對比Gr.3；P≤0.001)。實例 8 ： T - LITE 組分之血漿半衰期

為了評估T-LITE組分之血漿半衰期，將T-LITE組分(例如Ab0024及Ab0048)以1 mg/kg單次推注靜脈內遞送至健康C57BL/6小鼠(n=5)。在14天、3分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時、1天、3天及7天時間點抽取血液(25 µL)。25 µl血液藉由抗凝血劑K3EDT收集，且處理以得到血漿。隨後將10 µl血漿以1:10用含50%甘油之PBS稀釋，且藉由抗人類IgG ELISA一式三份地評估。隨時間繪製T-LITE組分的血漿濃度，且如圖46中所示計算T-LITE組分的血漿半衰期。CID域併入CC或CT結合蛋白(如實例所示之Ab0024及Ab0048)中不會顯著地改變CC或CT蛋白之血漿半衰期。實例 9 ： CC 及 CTCoS 結合蛋白之選殖、表現及純化

電腦模擬設計CC及CTCoS結合蛋白之DNA構築體且相應地構築編碼各多肽鏈之合成基因嵌段。使用標準Gibson組裝技術將基因嵌段組裝成pFUSE表現載體。所有蛋白質均經由短暫表現使用Expi293F細胞表現。使用全HIS樹脂自細胞上清液親和純化經表現之蛋白質且用500 mM咪唑+10%甘油溶離。蛋白質經由Superdex 200 16×600製備級SEC管柱或Superdex 200 10×300提高分析級SEC管柱使用AKTA純FPLC進一步純化。收集自SEC管柱純化之溶離份，合併，且藉由SDS-PAGE在還原及非還原條件下進一步分析以用於純度及完整性評估。圖33提供以上方法之概述。

藉由尺寸排阻層析純化的CC結合蛋白(例如Ab0224)及CTCoS結合蛋白(例如Ab0228)在Superdex 200 16×600製備型級SEC管柱上使用AKTA純FPLC的例示性層析圖展示於圖34A中。此等CC及CTCoS結合蛋白一般為單分散的且藉由選擇含有單體峰之溶離份來分離。

在尺寸排阻層析純化步驟之後，藉由SDS-PAGE在還原及非還原條件下進一步評估經分離之CC結合蛋白及CT結合蛋白之完整性及分子量。CC結合蛋白(例如Ab0224)及CT結合蛋白(例如Ab0228)之例示性SDS-PAGE凝膠影像展示於圖34C中。在非還原條件下，Ab0224及Ab0228中之每一者保持完整且作為一個帶遷移。在還原條件下，Ab0224及Ab0225之各別輕鏈及重鏈解離且作為兩個帶遷移。圖34C展示所應用之純化步驟足以分離＞95%的純CC結合蛋白及CT結合蛋白。實例 10 ： Jurkat T 細胞共培養分析中 BrighT - LITE 活性的評估

回應於T細胞受體(TCR)聚集，CD69在T細胞之表面上上調。為了評估BrighT-LITE之活性，在與BrighT-LITE一起培育之後量測T細胞上CD69之位準。如下文所描述使用Jurkat共培養系統。Jurkat永生化T細胞與靶細胞株Raji (CD19陽性)細胞以10:1之比率混合。Jurkat及Raji細胞維持在具有10%胎牛血清之RPMI培養基中。Jurkat共培養系統在維納妥拉存在或不存在下用BrighT-LITE處理且組成型活性雙特異性抗體(例如博納吐單抗)用作陽性對照。如圖34A及34C中所示，BrighT-LITE之CC結合蛋白以10 nM之濃度使用，且濃度增加之CTCoS結合蛋白添加至共培養物中。此不對稱給藥策略提供量測BrighT-LITE複合物在低於AZ21所需之臨界濃度的濃度下結合BCL與維納妥拉之複合物的效能的手段。因為Jurkat T細胞不產生細胞毒性顆粒，所以未量測到靶細胞之細胞毒性。靶細胞經CFSE標記以允許藉由流式細胞術自T細胞加以區分。細胞用1.5%多聚甲醛固定，隨後用經PE標記之抗人類CD69抗體(Biolegend純系FN50)染色。藉由流式細胞術量測T細胞上CD69表面蛋白質之上調。對CD69+T細胞之百分比進行定量。

如圖47中所示，BrighT-LITE以劑量依賴性方式誘導Jurkat T細胞上之CD69之上調。實例 11 ： 原代人類 T 細胞共培養分析中之 BrighT - LITE 介導之 T 細胞活化及細胞毒性的評估

為測試BrighT-LITE是否可再導引T細胞以誘導T細胞依賴性細胞毒性(TDCC)，使用人類原代T細胞共培養系統。以10:1之比率將磁性分離之人類原代T細胞與靶細胞株NALM-6 (CD19-陽性)、MCF-7 (EpCAM陽性)或SKBR3 (Her2陽性)混合。如圖48A-48C中所示，與維納妥拉或DMSO (充當陰性對照)一起用指定CC及CTCoS結合蛋白處理共培養物。組成型活性雙特異性抗體(例如博納吐單抗、Ab0088及Ab0199)用作陽性對照。如所指示，CD3結合抗體之濃度在1 nM或10 nM下保持恆定，且將不同濃度之CT結合蛋白添加至共培養物。此不對稱給藥策略提供量測BrighT-LITE複合物在低於AZ21所需之臨界濃度的濃度下結合形成於BCL2與維納妥拉之間之複合物的效能的手段。共培養物與BrighT-LITE一起培育42至66小時，且如下所描述進行各種分析。量測T細胞上之CD69上調及針對靶細胞之細胞毒性。用羧基螢光素丁二醯亞胺基酯(CFSE)標記靶細胞，隨後培育BrighT-LITE使得其可藉由流式細胞術與T細胞分離。用CF405M，基於膜滲透率選擇性地標記死亡細胞之螢光蛋白-反應性染料對細胞進行染色。細胞隨後用1.5%多聚甲醛固定，用經PE標記之抗人類CD69抗體染色，且藉由流式細胞術分析。

基於CFSE ^-CF405M ^-細胞群中CD69 ⁺細胞之百分比(活T細胞中之%CD69 ⁺)計算CD69 ⁺活T細胞之百分比。如圖47中所示，BrighT-LITE在維納妥拉存在下且以劑量依賴性方式上調經分離之原代人類T-細胞上的CD69。與各別雙特異性抗體(例如博納吐單抗、Ab0088及Ab0199)相比，BrighT-LITE在上調原代人類T細胞上之CD69方面展示較高功效。此作用在表現不同腫瘤靶抗原(例如Raji、MCF7及SKBR3)、多種抗CD3 ABD(例如L2K及UCHT1.v9)及多種蛋白質組態(例如Ab0024對比Ab0224；Ab0073對比Ab0212對比Ab0228)之多種靶細胞株中穩定。

亦藉由流式細胞術量測針對靶細胞之細胞毒性。基於CFSE ⁺細胞群體中CF405M ⁺細胞之百分比定量針對靶細胞之細胞毒性的百分比。如圖49A-49C中所示，BrighT-LITE以劑量依賴性方式誘導針對靶細胞之細胞毒性。此作用在表現不同腫瘤靶抗原(例如Raji、MCF7及SKBR3)、多種抗CD3 ABD(例如L2K及UCHT1.v9)及多種蛋白質組態(例如Ab0024對比Ab0224；及Ab0073對比Ab0212對比Ab0228)之多種靶細胞株中穩定。

為量測原代T細胞對細胞介素之釋放，在共培養物與BrighT-LITE一起培育42至66小時之後收集細胞培養物上清液。根據製造商說明書(BioLegend)使用LegendPlex Human Th1 Panel定量各種細胞介素，包括IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ及TNF-α。如圖50中所示，BrighT-LITE對Ab0073-Ab0010誘導自原代T細胞釋放細胞介素，而T-LITE對Ab0048-Ab0010並非如此。值得注意的係，BrighT-LITE對Ab0073-Ab0010誘導之所有細胞介素位準高於陽性對照分子Ab0020。如圖51中所示，與T-LITE對Ab0225-Ab0224及陽性對照分子(Ab0088及Ab0227)相比，BrighT-LITE對Ab0228-Ab0224及Ab0228-Ab0233誘導之某些細胞介素(IL-2、IL-6、IL-10、TNFa)位準更高。此效應在多種蛋白質幾何結構(Ab0228對比Ab0233)中穩固。如圖52中所示，與T-LITE對Ab0198-Ab0024或陽性對照分子(Ab0199)相比，BrighT-LITE對Ab0212-Ab0024誘導之某些細胞介素(IL-2、IL-6、IL-10、TNFa)位準更高。星號表示使分析之動態範圍飽和的值。實例 12 ： 測定誘導 BrighT - LITE 介導之 T 細胞活化及細胞毒性所需的維納妥拉濃度

人類原代T細胞共培養系統用於鑑別誘導T細胞活化及針對靶細胞之細胞毒性所需的維納妥拉濃度。接種SKBR3靶細胞且使其附著隔夜，隨後添加經分離之人類原代T細胞，E:T比為10:1。共培養物用Her2靶向BrighT-LITE (Ab0224-Ab0228對)以增加之維納妥拉濃度處理69小時。T-LITE (Ab0224-Ab0225對)用作對照。BrighT-LITE中之各別CC及CTCoS結合蛋白之濃度在10 nM下保持恆定。如上文所描述分析在培育結束時CD69+活T細胞百分比及針對靶細胞之細胞毒性百分比。

如圖53中所示，抗Her2 BrighT-LITE以維納妥拉劑量依賴性方式誘導原代人類T細胞活化及針對Her2陽性靶細胞(例如SKBR3細胞)之細胞毒性。實例 13 ：分析針對靶細胞之 BrighT - LITE 介導之細胞毒性的動力學

分析T細胞共培養系統中之BrighT-LITE介導之靶細胞殺滅的動力學。EpCAM陽性MCF-7細胞且使其附著至ACEA Biosciences e-Plate VIEW 96 PET微量滴定盤隔夜，隨後添加經磁性分離之人類原代T細胞。以10:1之比率將T細胞與MCF-7靶細胞混合。將BrighT-LITE對與維納妥拉或DMSO以指定濃度添加至細胞中，如圖54中所示。在163小時時段內每15分鐘量測細胞指數，其提供與附著至組織培養盤之細胞數目相關的值及靶細胞成活力之間接量度。原始細胞指數值相對於添加T細胞以產生歸一化細胞指數值之時間歸一化。

如圖54中所示，靶向BrighT-LITE之EpCAM誘導針對EpCAM表現靶細胞(例如MCF-7細胞)之維納妥拉依賴性細胞毒性，如在163小時時程內即時量測。值得注意的係，在較高BrighT-LITE劑量(2.5及10 nM)下，在不存在維納妥拉的情況下存在一些出人意料的細胞毒性，但此細胞毒性之動力學比在維納妥拉存在時所觀測到的快速殺死更慢。實例 14 ：活體內 BrighT - LITE 複合物形成

經亞致死照射之小鼠靜脈內接受NALM6白血病細胞(i.v.)。24小時後，將人類外周血液單核細胞(PBMC)靜脈內注射至小鼠中。在第1-5天用抗CD19 BrighT-LITE或對照抗體靜脈內處理小鼠。在第0-24天將小鼠用維納妥拉或媒劑對照溶液經口(p.o.)處理。治療方案如圖55A中所示。在第21天量測體重，且定量重量損失。在研究第22天抽取靜脈血(150 µL)且藉由流式細胞術定量循環白血病母細胞(活的人類CD19-陽性，人類CD3-陰性)。

如圖55B中所示，抗CD19 BrighT-LITE以維納妥拉依賴性方式防止NALM6前B細胞白血病之鼠類異種移植模型中的體重損失。接受經活化之BrighT-LITE (例如Ab0073+Ab0010+維納妥拉)之小鼠展現與使用未配對雙尾t測試(P=0.116)之對照小鼠(接受媒劑對照+維納妥拉)相比體重損失顯著減少。接受經活化之BrighT-LITE(例如Ab0073+Ab0010+維納妥拉)之小鼠亦展現相比於對照小鼠(接受媒劑對照+維納妥拉)及接受未經活化之BrighT-LITE (接受無維納妥拉之媒劑對照)之小鼠的循環白血病母細胞(活的huCD19-陽性，huCD3-陰性)的遏制。實例 15 ： CC 及 CTTCoS 結合蛋白之選殖、表現及純化

電腦模擬設計CC及CTTCoS結合蛋白之DNA構築體且相應地構築編碼各多肽鏈之合成基因嵌段。使用標準Gibson組裝技術將基因嵌段組裝成pFUSE表現載體。所有蛋白質均經由短暫表現使用Expi293F細胞表現。使用全HIS樹脂自細胞上清液親和純化經表現之蛋白質且用500 mM咪唑+10%甘油溶離。蛋白質經由Superdex 200 16×600製備級SEC管柱或Superdex 200 10×300提高分析級SEC管柱使用AKTA純FPLC進一步純化。收集自SEC管柱純化之溶離份，合併，且藉由SDS-PAGE在還原及非還原條件下進一步分析以用於純度及完整性評估。圖33提供以上方法之概述。

CTTCoS結合蛋白(例如Ab0096、Ab0172、Ab0215)之例示性層析圖展示於圖34A中，該等結合蛋白藉由尺寸排阻層析經Superdex 200 16×600製備級SEC管柱使用AKTA純FPLC純化。此等CTTCoS結合蛋白一般為單分散的且藉由選擇含有單體峰之溶離份來分離。

在尺寸排阻層析純化步驟之後，藉由SDS-PAGE在還原及非還原條件下進一步評估經分離之CC結合蛋白及CTTCoS結合蛋白之完整性及分子量。CTTCoS結合蛋白(例如Ab0096、Ab0172、Ab0215)之例示性SDS-PAGE凝膠影像展示於圖34D中。在還原條件下，Ab0096、Ab0172及Ab0215之各別輕鏈及重鏈解離且作為三個帶遷移。所應用之純化步驟足以分離＞95%純CC及CTTCoS結合蛋白。實例 16 ： Jurkat T 細胞共培養分析中 BrighT - LITE 活性的評估

回應於T細胞受體(TCR)聚集，CD69在T細胞之表面上上調。為了評估BrighT-LITE之活性，在與BrighT-LITE一起培育之後量測T細胞上CD69之位準。如下文所描述使用Jurkat共培養系統。Jurkat永生化T細胞與靶細胞株(NALM6細胞，CD19-陽性)以10:1之比率混合。Jurkat及NALM6細胞維持在具有10%胎牛血清之RPMI培養基中。自美國菌種保藏中心(ATCC)獲得所有細胞株。使用組成型活性雙特異性抗體(例如博納吐單抗)作為陽性對照，在維納妥拉存在或不存在下用BrighT-LITE處理Jurkat共培養系統。如圖34A及34D中所示，將以10 nM使用之Bright-LITE之CC結合蛋白及濃度增加之CTTCoS結合蛋白添加至共培養物。此不對稱給藥策略提供量測BrighT-LITE複合物在低於AZ21所需之臨界濃度的濃度下結合BCL與維納妥拉之複合物的效能的手段。因為Jurkat T細胞不產生細胞毒性顆粒，所以未量測到靶細胞之細胞毒性。靶細胞經CFSE標記以允許藉由流式細胞術自T細胞加以區分。細胞用1.5%多聚甲醛固定，隨後用經PE標記之抗人類CD69抗體(Biolegend純系FN50)染色。藉由流式細胞術量測T細胞上CD69表面蛋白質之上調。對CD69+T細胞之百分比進行定量。

如圖56中所示，BrighT-LITE以劑量依賴性方式誘導Jurkat T細胞上之CD69之上調。實例 17 ： 原代人類 T 細胞共培養分析中之 BrighT - LITE 介導之 T 細胞活化及細胞毒性的評估

為測試BrighT-LITE是否可再導引T細胞以誘導T細胞依賴性細胞毒性(TDCC)，使用人類原代T細胞共培養系統。以10:1之比率將磁性分離之人類原代T細胞與靶細胞株，諸如NALM-6 (CD19-陽性)、MCF7 (EpCAM陽性)或SKBR3 (Her2陽性)混合。如圖57A-57C中所示，與維納妥拉或DMSO (充當陰性對照)一起用指定CC及CTTCoS結合蛋白處理共培養物。組成型活性雙特異性抗體(例如博納吐單抗、Ab0088及Ab0199)用作陽性對照。如所指示，CD3結合抗體之濃度在10 nM下保持恆定，且將不同濃度之CTTCoS結合蛋白添加至共培養物。此不對稱給藥策略提供量測BrighT-LITE複合物在低於AZ21所需之臨界濃度的濃度下結合形成於BCL2與維納妥拉之間之複合物的效能的手段。共培養物與BrighT-LITE一起培育44至61小時，且如下所描述進行各種分析。量測T細胞上之CD69上調及針對靶細胞之細胞毒性。用羧基螢光素丁二醯亞胺基酯(CFSE)標記靶細胞，隨後培育BrighT-LITE使得其可藉由流式細胞術與T細胞分離。用CF405M，基於膜滲透率選擇性地標記死亡細胞之螢光蛋白-反應性染料對細胞進行染色。隨後固定細胞，用經PE標記之抗人類CD69抗體染色，且藉由流式細胞術分析。

基於CFSE ^-CF405M ^-細胞群中CD69 ⁺細胞之百分比(活T細胞中之%CD69 ⁺)計算CD69 ⁺活T細胞之百分比。如圖57A-57C中所示，BrighT-LITE在維納妥拉存在下且以劑量依賴性方式上調經分離之原代人類T-細胞上的CD69。此作用在多種抗CD3 ABD (例如L2K及UCHT1.v9)、多種靶細胞株(例如Raji、MCF7及SKBR3)及多種抗體標靶(例如CD19、EpCAM及Her2)中穩定。

亦藉由流式細胞術量測針對靶細胞之細胞毒性。基於CFSE ⁺細胞群體中CF405M ⁺細胞之百分比定量針對靶細胞之細胞毒性的百分比。如圖58A-58C中所示，BrighT-LITE以劑量依賴性方式誘導針對靶細胞之細胞毒性。此作用在多種抗CD3 ABD (例如L2K及UCHT1.v9)、多種靶細胞株(例如Raji、MCF7及SKBR3)及多種抗體標靶(例如CD19、EpCAM及Her2)中穩定。

為量測原代T細胞對細胞介素之釋放，在共培養物與BrighT-LITE一起培育44至61小時之後收集細胞培養物上清液。根據製造商說明書(BioLegend)使用LegendPlex Human Th1 Panel定量各種細胞介素，包括IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ及TNF-α。如圖59中所示，在共培養物與BrighT-LITE一起培育46小時後，抗CD19 BrighT-LITE對Ab0073-Ab0010及Ab0096-Ab0010誘導細胞介素自原代T細胞釋放。然而，無共刺激域對之Ab0048-Ab0010不誘導細胞介素自原代T細胞釋放。值得注意的係，與陽性對照分子(Ab0020)及其單價對應物(Ab0073)相比，具有二價CD19結合(Ab0096)的BrighT-LITE誘導所有細胞介素之位準更高。

如圖60中所示，在共培養物與BrighT-LITE一起培育66小時之後，抗Her2 BrighT-LITE對Ab0172-Ab0024以維納妥拉依賴性方式誘導細胞介素自原代T細胞釋放。值得注意的係，與陽性對照分子(Ab0088及Ab0087)及其單價對應物(Ab0086)相比，具有二價Her2結合(Ab0096)的BrighT-LITE (Ab0096)誘導所有細胞介素之位準更高。

如圖61中所示，在共培養物與BrighT-LITE一起培育67小時之後，抗EpCAM BrighT-LITE對Ab0212-Ab0024及Ab0215-Ab0024以維納妥拉依賴性方式誘導細胞介素自原代T細胞釋放。值得注意的係，與陽性對照分子(Ab0199)及無共刺激域對之對(Ab0198-Ab0024)相比，BrighT-LITE誘導所有細胞介素之位準更高。實例 18 ： 測定在原代人類 T - 細胞共培養分析中誘導 BrighT - LITE 之細胞毒性所需的維納妥拉濃度

人類原代T細胞共培養系統用於鑑別誘導T細胞活化及針對靶細胞之細胞毒性所需的維納妥拉濃度。接種MCF7靶細胞且使其附著隔夜，隨後添加經分離之人類原代T細胞，E:T比為10:1。共培養物用靶向BrighT-LITE之EpCAM (Ab0086-Ab0024對或Ab0225-Ab0224對)處理且增加維納妥拉濃度66小時。BrighT-LITE中各別CC及CTTCoS結合蛋白之濃度在10 nM下保持恆定(Ab0024)及100 pM(Ab0215)。如上文所描述分析在培育結束時CD69+活T細胞百分比及針對靶細胞之細胞毒性百分比。如圖62中所示，抗EpCAM BrighT-LITE以維納妥拉劑量依賴性方式誘導原代人類T細胞活化及針對EpCAM陽性靶細胞之細胞毒性。實例 19 ：分析針對靶細胞之 BrighT - LITE 介導之細胞毒性的動力學

分析T細胞共培養系統中之BrighT-LITE介導之靶細胞殺滅的動力學。接種MCF7細胞且使其附著於96孔微量滴定盤隔夜，隨後添加磁性分離之人類原代T細胞(在T=0 h下，10:1效應細胞:靶細胞比率)。與添加T細胞同時，在指定濃度下添加BrighT-LITE或對照雙特異性抗體。如圖62中所指示，立即(T=0 h)或在以2.4 pM至10 nM之濃度添加T細胞及抗體(T=16 h)之後16小時添加維納妥拉。使用IncuCyte S3活細胞分析系統儀器，在5天時段內每小時獲取螢光顯微圖。IncuCyte軟體包用於對每個視場之螢光標記之MCF7靶細胞的數目進行計數，其提供細胞存活率之直接量測。

如圖63中所示，靶向BrighT-LITE (Ab0214-Ab0010)之EpCAM誘導針對表現EpCAM之靶細胞(例如MCF7細胞)之維納妥拉依賴性細胞毒性，如在5天時程內所量測。值得注意的係，BrighT-LITE之活化依賴於所添加之維納妥拉的時序及濃度。在極低濃度之維納妥拉(亦即2.4 pM)下，BrighT-LITE為非活性的，允許不受控靶細胞生長。在高於2.4 pM之維納妥拉的濃度下，存在腫瘤細胞生長之劑量依賴性抑制。當立即(T=0 h)添加維納妥拉(10 nM)時，腫瘤細胞之計數在大約T=20 h下達到平穩狀態。此平穩段之後，隨著靶細胞經T細胞依賴性細胞毒性殺死而使腫瘤細胞計數下降。當隨後(T=16 h)添加維納妥拉(10 nM)時，腫瘤細胞之計數在大約T=36 h時達到平穩狀態。此平穩段之後，腫瘤細胞計數下降，但斜率較陡，表明T細胞依賴性細胞毒性之速率較快。實例 20 ：活體內 BrighT - LITE 功效

經亞致死照射之小鼠靜脈內接受NALM6白血病細胞(i.v.)。24小時後，將人類外周血液單核細胞(PBMC)靜脈內注射至小鼠中。在第1-5天用抗CD19 BrighT-LITE或對照抗體靜脈內處理小鼠。在第0-24天將小鼠用維納妥拉或媒劑對照溶液經口(p.o.)處理。治療方案如圖64A中所示。在第21天量測體重，且定量重量損失。在研究第22天抽取靜脈血(150 µL)且藉由流式細胞術定量循環白血病母細胞(活的人類CD19-陽性，人類CD3-陰性)。

如圖64B中所示，抗CD19 BrighT-LITE以維納妥拉依賴性方式防止NALM6前B細胞白血病之鼠類異種移植模型中的體重損失。接受經活化之BrighT-LITE (例如Ab0096+Ab0010+維納妥拉)之小鼠展現與使用未配對雙尾t測試之接受非活性BrighT-LITE (接受無維納妥拉之Ab0096+Ab0010)及對照小鼠(接受媒劑對照+維納妥拉)相比體重損失顯著減少。接受經活化之BrighT-LITE (例如Ab0096+Ab0010+維納妥拉)之小鼠亦展現相比於接受未經活化之BrighT-LITE (接受無維納妥拉之媒劑對照)之小鼠的循環白血病母細胞(活的huCD19-陽性，huCD3-陰性)的遏制。實例 21 ： T - LITE 抗體之選殖、表現及純化

T-LITE經電腦模擬構築且相應地構築編碼各多肽鏈之合成基因嵌段。使用標準Gibson組裝技術將基因嵌段組裝成pFUSE表現載體。所有蛋白質均經由短暫表現，使用Expi293F細胞及製造商方案及試劑來表現。在4-5天表現之後，使用全HIS樹脂自細胞上清液親和純化蛋白質且用500 mM咪唑+10%甘油溶離。蛋白質經由Superdex 200 16×600製備級SEC管柱或Superdex 200 10×300提高分析級SEC管柱使用AKTA純FPLC進一步純化。收集對應於單體雙特異性IgG之溶離份，合併且藉由SDS-PAGE在還原及非還原條件下進一步評估純度及完整性。

圖34E展示在親和純化及尺寸排阻層析純化之後Ab0264及Ab0265之SDS-PAGE凝膠影像。在非還原條件下，Ab0264及Ab0265之每條鏈保持完整且作為一個帶遷移。在還原條件下，Ab0264及Ab0265之各別輕鏈及重鏈解離且作為三個帶遷移。圖34B展示藉由尺寸排阻層析經Superdex 200 16×600製備級SEC管柱使用AKTA純FPLC純化的Ab0264及Ab0265之層析圖。實例 22 ： 原代人類 T 細胞共培養分析中之 T - LITE 之評估

為測試T-LITE是否可再導引T細胞以誘導T細胞依賴性細胞毒性(TDCC)，使用人類原代T細胞共培養系統。以10:1之比率混合磁性分離之人類原代T細胞與靶細胞株(用於Her2之MCF7或SKBR3)且用不同濃度之指定抗體處理約60小時。對於使用MCF7或SKBR3靶細胞之實驗，接種靶細胞且使其附著隔夜，隨後添加T細胞。CD3結合抗體之濃度在10 nM下保持恆定。此不對稱給藥策略提供量測T-LITE複合物在低於AZ21所需之臨界濃度的濃度下結合BCL2+維納妥拉的效能的手段。靶細胞經CFSE標記以允許藉由流式細胞術自T細胞加以區分。使用螢光蛋白反應性染料(CF405M)以基於膜滲透率選擇性地標記死亡細胞。儲存細胞培養物上清液以用於隨後細胞介素分析，隨後在抗體染色之前將細胞用1.5%多聚甲醛固定。使用Biolegend PE-抗人類CD69量測表面CD69。對於MCF7或SKBR3分析，在37℃下用TrypLE表現試劑解離黏附細胞20分鐘，隨後在成活力染色及固定之前洗滌。CD69表面蛋白質回應於T細胞受體交聯之上調藉由流式細胞術，藉由計算CD69-陽性細胞之頻率作為CFSE-陰性CF405M-陰性活T細胞之頻率來量測(活T細胞中之%CD69+)。為量測細胞介素產生，根據製造商說明書使用BioLegend LegendPlex Human Th1 Panel量測細胞培養物上清液。

圖65A展示T-LITE以CID小分子(例如維納妥拉)依賴性方式誘導T細胞活化及針對靶細胞之細胞毒性。原代人類T細胞及靶細胞(例如SKBR3及MCF7細胞)以10:1之E:T比率共培養。將如所指示之CC及CT結合蛋白與維納妥拉(Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中，如所指示。T細胞活化(藉由CD69上調量測)及靶細胞細胞毒性由CT滴定以劑量依賴性方式誘導。雙特異性抗體Ab0254用作陽性對照。Ab0264為各自包含BCL-2 (CID域)及兩個腫瘤靶抗原結合域(αHer2ABD)之CT結合蛋白。Ab0224為包含AZ21 (CID域)及CD3抗原結合域之CC結合蛋白。實例 23 ： 測定在原代人類 T - 細胞共培養分析中用 T - LITE 達成細胞毒性所需之維納妥拉濃度

人類原代T細胞共培養系統用於鑑別達成細胞毒性(TDCC)所需之維納妥拉濃度。以10:1之比率混合磁性分離之人類原代T細胞與SKBR3或MCF7靶細胞且用指定抗體處理約60小時。接種MCF7細胞且使其黏著隔夜，隨後添加T細胞。T-LITE抗體之濃度針對Ab0224在10nM下保持恆定且針對Ab0264在10 nM下保持恆定。如上文所描述進行解離、固定、CD69及細胞毒性染色步驟，且藉由流式細胞術量測。

圖65B展示T-LITE以CID小分子(例如維納妥拉)依賴性方式誘導T細胞活化及針對靶細胞之細胞毒性。原代人類T細胞及靶細胞(例如SKBR3及MCF7細胞)以10:1之E:T比率共培養。將如所指示之CC及CT結合蛋白一起添加至共培養物，如所指示，維納妥拉之濃度不同。T細胞活化(藉由CD69上調及細胞介素釋放來量測)及靶細胞細胞毒性係藉由維納妥拉滴定以劑量依賴性方式誘導。雙特異性抗體Ab0254用作陽性對照。Ab0264為各自包含BCL-2 (CID域)及兩個腫瘤靶抗原結合域(αHer2ABD)之CT結合蛋白。Ab0224為包含AZ21 (CID域)及CD3抗原結合域之CC結合蛋白。實例 24 ： 相對於低表現細胞株偏向殺死 HER2 高表現細胞株。

Ab0264在兩個αHER2ABD之LC中含有H91A突變。此藉由此域產生針對HER2之減弱親和力。然而，假定靶抗原在靶細胞上表現較高，則藉由將此等域中之兩者置於同一CT上，此實現靶細胞之高親合力結合。在具有低抗原表現之細胞上未觀測到增加之親合力，此係因為兩種抗原之同時銜接係不利的。利用與HER2-高細胞之此偏向結合，由Ab0264及Ab0224之組合組成之T-LITE展示相對於MCF7細胞(15K HER2副本/細胞)之T細胞偏向活化(如藉由CD69表現及細胞介素釋放所量測)及SKBR3細胞之細胞毒性(1.9M HER2副本/細胞)。參見圖65A及圖65B中之結果。當滴定CID(例如維納妥拉)時觀測到此偏向殺死。高抗原細胞依據CID濃度之偏向靶向表明在相同CT上具有多種低親和力性αTTABD之出人意料的益處。此特性可允許相對於低抗原健康組織選擇性靶向高抗原腫瘤細胞。

提供上述實例以為一般熟習此項技術者提供如何製得並使用本發明之組合物、系統及方法之實施例的完整揭示及描述，且並不意欲限制本發明人定義其發明之範疇。熟習此項技術者顯而易見的進行本發明之上述模式修改意欲在以下申請專利範圍之範疇內。本說明書中提及之所有專利及公開案指示熟習本發明所關於之技術者之技能位準。本發明中所引用之所有參考藉由參考與已個別地以全文引用的方式併入本文中之每一參考之相同範圍併入。

所有標題及章節名稱僅用於清晰及參考目的，且不應視為以任何方式具有限制性。舉例而言，熟習此項技術者應瞭解根據本文所描述之本發明之精神及範疇按需要組合來自不同標題及章節之各種態樣的有用性。

本文中引用之所有參考文獻以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中，其引用程度如同各個別公開案或專利或專利申請案經特定且個別地指示出於所有目的以全文引用之方式併入本文中一般。

如本領域中熟習此項技術者將顯而易見，可在不脫離本申請案之精神及範疇的情況下對其進行多種修改及改變。僅藉助於實例提供本文中所描述之特定實施例及實例。

圖1A闡明本發明之一些實施例之一般作用機制(例如使用Fc異二聚體之作用機制)。小分子使兩個「化學誘導之二聚合」或「CID」域結合在一起且因此使抗CD3 (αCD3)抗原結合域(ABD)與抗腫瘤靶抗原(αTTA)結合域(αTTABD)結合在一起，形成最終活性複合物且允許T細胞銜接及腫瘤殺傷。圖1B及1C描繪各自包含三個不同組分之例示性最終活性複合物：具有CID域且與腫瘤靶抗原(且因此為「CT」構築體)結合之「CT異二聚體」；驅動複合物形成之CID小分子，及具有CID域且與CD3結合之「CC異二聚體」，使得在存在小分子之情況下，複合物形成且具有T細胞銜接活性。Fc域亦展示為異二聚體。圖1D描繪包含三種不同組分之例示性最終活性複合物：具有CID域及CD3抗原結合域之「CC異二聚體」(因此在本文中稱為「CC」結合蛋白)；具有CID域、與腫瘤靶抗原結合之靶向域及共刺激域(CoS)(因此在本文中為「CTCoS」結合蛋白)之「CTCoS異二聚體」；及驅動複合物形成之CID小分子。圖1E描繪包含三種不同組分之例示性最終活性複合物：「CC異二聚體」；具有CID域、與兩個腫瘤靶向抗原(αTTABD)結合之兩個靶向域及共刺激域(CoS)(因此在本文中為「CTTCoS」結合蛋白)之「CTT異二聚體」；及驅動複合物形成之CID小分子。在存在小分子之情況下，形成複合物且其具有T細胞銜接活性。在存在小分子之情況下，形成複合物且其具有T細胞銜接活性。熟習此項技術者應認識到，以圖形方式描繪為圖1中之形狀的「αTTABD」、「αCD3」、「αCD3-ABD」、「αCD28/4-1BB」、「CoS」及「CID」域可呈多種不同形式，包括如本文所揭示且如此項技術中已知之Fab、scFv或scFab。

圖2A-2D闡明CC異二聚結合蛋白之不同形式，其皆含有包含CID域及第一異二聚化Fc域之第一Fc融合體，及包含αCD3-ABD及第二異二聚化Fc域之第二Fc融合蛋白。圖2A展示一個例示性形式，其中CID域(例如BCL-2、塞勒布隆(cereblon) LBD、CIAP)視情況經由域連接子連接至第一異二聚化Fc域；且αCD3-ABD呈scFv形式且視情況經由域連接子連接至第二異二聚化Fc域。圖2B展示另一例示性形式，其中呈Fab形式之CID域(例如，AZ21、胺甲喋呤ABD)視情況經由域連接子連接至第一異二聚化Fc域；且呈scFv形式之αCD3-ABD視情況經由連接子域連接至第二異二聚化Fc域。圖2C展示第三例示性形式，其中CID呈單鏈Fab(例如，AZ21)形式且視情況經由域連接子連接至第一異二聚化Fc域；且αCD3-ABD呈scFv形式且視情況經由域連接子連接至第二異二聚化Fc域。圖2D展示其他例示性形式，其中CID域(例如BCL-2)視情況經由C端上之域連接子連接至第一異二聚化Fc域，且scFv形式中之αCD3-ABD視情況經由N端上之連接子域連接至第二異二聚化Fc域；或CID(例如BCL-2)視情況經由N端上之域連接子連接至第一異二聚化Fc域，且呈scFv形式之αCD3-ABD視情況經由C端上之連接子域連接至第二異二聚化Fc域。在所有形式中，6xHis及/或FLAG表位標籤可包括於Fc域中以促進純化。圖2E闡明含有Fc融合體之CC異二聚結合蛋白之例示性形式，該Fc融合體包含CID域(例如BCL-2)、αCD3-ABD及第一異二聚化Fc域，以及空異二聚化Fc域。Fc融合蛋白自N端至C端可呈CID-視情況選用之域連接子-αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-Fc，或αCD3-ABD-視情況選用之域連接子-CID-視情況選用之域連接子-Fc的形式。CID域及αCD3-ABD可採用多種形式，例如scFv形式。

圖3闡明由第一CC融合多肽及第二CC融合多肽組成之CC異二聚結合蛋白之例示性形式。

圖4闡明包含CID域(例如BCL-2)、αCD3-ABD及IgG4單體Fc域之CC結合蛋白之例示性形式。CID域及αCD3-ABD可採用多種形式，例如scFv形式。CC結合蛋白自N端至C端可呈CID-視情況選用之連接子-Fc-視情況選用之連接子-αCD3-ABD、CID-視情況選用之連接子-αCD3-ABD-視情況選用之連接子-Fc、αCD3-ABD-視情況選用之連接子-CID-視情況選用之連接子-Fc、αCD3-ABD-視情況選用之連接子-Fc-視情況選用之連接子-CID、Fc-視情況選用之連接子-CID-視情況選用之連接子-αCD3-ABD，以及Fc-視情況選用之連接子-αCD3-ABD-視情況選用之連接子-CID。

圖5A-5C闡明CT異二聚結合蛋白之例示性形式，該CT異二聚結合蛋白含有包含CID域及第一異二聚化Fc域之第一Fc融合體，及包含αTTABD及第二異二聚化Fc域之第二Fc融合蛋白。圖5A展示一個例示性形式，其中CID(例如，AZ21、AZ118、AZ113、AZ91)為由VL-CL及VH-CH1構成之Fab，其中VH-CH1經由鉸鏈連接至第一異二聚化Fc域。αTTABD可為經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域的scFv。圖5B展示另一例示性形式，其中CID為經由鉸鏈連接至第一異二聚化Fc域的單鏈Fab(例如，AZ21)。αTTABD可為經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域的scFv。圖5C展示另一例示性形式，其中CID域(例如BCL-2)經由視情況選用之連接子連接至第一異二聚化Fc域。αTTABD可為經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域的scFv，或包含VL-CL及VH-CH1之Fab，其中VH-CH1經由鉸鏈連接至第二異二聚化Fc域。圖5D-5E闡明CT異二聚結合蛋白之例示性形式，該CT異二聚結合蛋白含有包含CID域及第一異二聚化Fc域之第一Fc融合體，及包含αTTABD、第二αTTABD及第二異二聚化Fc域之第二Fc融合蛋白。圖5D及圖5E展示兩個例示性形式，其中CID(例如，BCL-2 C158A、BCL-2 C158A F103A)為蛋白域BCL-2，其中BCL2經由鉸鏈連接至第一異二聚化Fc域。第一αTTABD可為經由視情況選用之域連接子連接至第二αTTABD的Fab。第二αTTABD可為經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域的Fab。例示性序列亦展示於圖5D及5E中。圖5F闡明CT異二聚結合蛋白之額外例示性形式，該CT異二聚結合蛋白由第一CT融合多肽及第二CT融合多肽構成。

圖6A-6B說明CT異二聚結合蛋白之例示性形式，該CT異二聚結合蛋白含有包含CID域、αTTABD及第一異二聚化Fc域以及空異二聚化Fc域的Fc融合體。圖6A展示一種例示性形式，其中αTTABD及CID兩者採用scFv形式。Fc融合蛋白自N端至C端包含αTTABD-視情況選用之域連接子-CID域-視情況選用之域連接子-Fc，或CID-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc。圖6B展示另一例示性形式，其中CID為Fab且αTTABD為scFv。Fc融合蛋白自N端至C端包含αTTABD-視情況選用之域連接子-CID域VH-CID域CH1-鉸鏈-Fc。

圖7闡明包含CID域、αTTABD及IgG4單體Fc域之CT結合蛋白的例示性形式。CID域及αTTABD兩者可採用scFv形式。CT結合蛋白自N端至C端可採用CID-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc或αTTABD-視情況選用之域連接子-CID-視情況選用之域連接子-Fc形式。

圖8闡明CT結合蛋白之例示性形式，其包含αTTABD及CID但無Fc域。CID及αTTABD兩者可採用scFv形式或Fab形式。αTTABD可在其N端或C端處與CID連接。

圖9A闡明CT異二聚結合蛋白之例示性形式，其包含兩個αTTABD及CID域。αTTABD可與相同腫瘤抗原或兩種不同腫瘤抗原結合。CT異二聚結合蛋白可包含由一個αTTABD、視情況選用之域連接子、CID域及第一異二聚化Fc域構成的第一Fc融合蛋白；及由另一個α TTABD、視情況選用之域連接子及第二異二聚化Fc域構成的第二CT融合蛋白。圖9B闡明CT異二聚結合蛋白之例示性形式，該CT異二聚結合蛋白由第一CT融合多肽及第二CT融合多肽構成。

圖10A-10D闡明包含兩種相同Fc融合蛋白之均二聚CT結合蛋白之例示性形式，其中之每一者包含CID域(例如，AZ21)及αTTABD(例如，αCD19)。CID域可採用包含VH-CH1及VL-CL之Fab形式，且αTTABD可採用scFv形式(圖10A-10C)。圖10A展示一個例示性形式，其中VH-CH1經由鉸鏈連接至Fc域，且αTTABD經由視情況選用之域連接子在其N端或C端處連接至VL-CL。圖10B展示一種例示性形式，其中VH-CH1經由鉸鏈連接至Fc域，且αTTABD經由視情況選用之域連接子在其N端處連接至VH-CH1。圖10C展示一個例示性形式，其中VH-CH1經由鉸鏈連接至Fc域，且αTTABD經由視情況選用之域連接子在其C端處連接至Fc域。圖10D展示另一例示性形式，其中CID域及αTTABD兩者可採用scFv形式。Fc融合蛋白自N端至C端含有CID-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc域，或αTTABD-視情況選用之域連接子-CID-視情況選用之域連接子-Fc域。

圖11A-11D闡明CTCoS異二聚結合蛋白之例示性形式，該CTCoS異二聚結合蛋白含有包含CID域及第一異二聚化Fc域之第一CTCoS融合蛋白，以及包含αTTA結合域(αTTABD)、共刺激域(CoS)及第二異二聚化Fc域之第二CTCoS融合蛋白。圖11A展示一個例示性形式，其中CID (例如，AZ21)為由VL-CL及VH-CH1構成之Fab，其中VH-CH1經由鉸鏈連接至第一異二聚化Fc域。或者，CID可為經由視情況選用之連接子連接至第一異二聚化Fc域的單域蛋白(例如BCL-2及其變異體)。αTTABD及CoS可為scFv且經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域。第二Fc融合蛋白自N端至C端含有CoS-視情況選用之域連接子-αTTABD-視情況選用之域連接子-Fc域，或αTTABD-視情況選用之域連接子-CoS-視情況選用之域連接子-Fc域。圖11B展示另一例示性形式，其中CID為經由鉸鏈連接至第一異二聚化Fc域的單鏈Fab(例如，AZ21)。αTTABD及CoS可為scFv且經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域。圖11C展示另一例示性形式，其中CID域(例如BCL-2)經由視情況選用之連接子連接至第一異二聚化Fc域。αTTABD可為包含VL-CL及VH-CH1之Fab，其中VH-CH1經由鉸鏈連接至第二異二聚化Fc域。CoS可採用scFv形式，該scFv經由視情況選用之域連接子連接至VL-CL之N端或C端。或者，CoS可採用經由視情況選用之域連接子連接至VH-CH1之N端的scFv形式。圖11D展示另一例示性形式之CTCoS異二聚結合蛋白，其中CoS為連接至第二異二聚化Fc域之C端的配體。

圖12A闡明CTCoS異二聚結合蛋白之例示性形式，該CTCoS異二聚結合蛋白含有包含CID域、共刺激域(CoS)及第一異二聚化Fc域之第一CTCoS融合蛋白，以及包含αTTABD及第二異二聚化Fc域之第二CTCoS融合蛋白。圖12B闡明CTCoS異二聚結合蛋白之例示性形式，其包含CID域、αTTABD及兩個共刺激域(CoS)。CTCoS異二聚結合蛋白可包括包含CID域(呈Fab形式)及第一異二聚化Fc域之第一Fc融合蛋白，以及包含αTTABD、第一CoS、第二異二聚化Fc域及第二CoS之第二Fc融合蛋白。或者，CTCoS異二聚結合蛋白可包括包含CID域(呈Fab形式)、第一CoS及第一異二聚化Fc域之第一Fc融合蛋白，以及包含αTTABD、第二CoS及第二異二聚化Fc域之第二Fc融合蛋白。

圖13闡明由第一CTCoS融合蛋白及第二CTCoS融合蛋白構成之CTCoS異二聚結合蛋白之例示性形式。

圖14闡明CTTCoS異二聚結合蛋白之例示性形式，該CTTCoS異二聚結合蛋白含有包含CID域、第一抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)及第一異二聚化Fc域之第一CTTCoS融合蛋白，以及包含第二αTTABD、共刺激域(CoS)及第二異二聚化Fc域之第二CTTCoS融合蛋白。在此等例示性形式中，CID (例如，AZ21)為由VL-CL及VH-CH1構成之Fab，其中VH-CH1經由鉸鏈連接至第一異二聚化Fc域。第一αTTABD採用scFv形式且經由視情況選用之域連接子連接至CID之VH-CH1之N端。CoS及第二αTTABD可採用scFv形式且經由視情況選用之域連接子連接至第二異二聚化Fc域。

圖15闡明CTTCoS異二聚結合蛋白之例示性形式，該CTTCoS異二聚結合蛋白含有包含CID域、第一αTTABD及第一異二聚化Fc域之第一CTTCoS融合蛋白，以及包含第二αTTABD、CoS及第二異二聚化Fc域之第二CTTCoS融合蛋白。在此等例示性形式中，第一及第二αTTABD採用包含VH-CHl及Vl-CL之Fab形式，其中第一αTTABD之VH-CH1經由鉸鏈連接至第一異二聚化Fc域，且第二αTTABD之VH-CH1經由鉸鏈連接至第二異二聚化Fc域。CoS經由視情況選用之域連接子連接至第一αTTABD之VH-CH1的N端。CoS可採用scFv形式，且經由視情況選用之域連接子連接至第二αTTABD之VH-CH1的N端。

圖16闡明由第一CTTCoS融合蛋白及第二CTTCoS融合蛋白構成之CTTCoS異二聚結合蛋白的例示性形式。

圖17展示各種αCD3-ABD之胺基酸序列。來自VH及VL之CDR序列帶下劃線，且連接子序列以斜體展示。如熟習此項技術者將瞭解且如本文所概述，當scFv域用於與CD3結合時，其可呈定向、VH-scFv連接子-VL或VL-scFv連接子-VH形式。

圖18展示不同αTTABD之胺基酸序列。來自VH及VL之CDR序列帶下劃線，且連接子序列以斜體展示。如熟習此項技術者將瞭解且如本文所概述，當scFv域用於與腫瘤抗原結合時，其可呈定向、VH-scFv連接子-VL或VL-scFv連接子-VH形式。

圖19展示例示性CID域序列之胺基酸序列，包括CID域對，諸如BCl-2或其變異體與AZ21、塞勒布隆與AZ113，以及CIAP與AZ91之對。來自VH及VL之CDR序列帶下劃線。

圖20展示可用於本發明中之例示性IgG Fc變異體之胺基酸序列。

圖21展示人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4中之鉸鏈域的胺基酸序列。

圖22展示CID域之VH-CDR及VL-CDR之胺基酸序列，其在CID小分子ABT-737存在下能夠與CID域Bcl-xL形成複合物。各純系表示CID域。

圖23展示CID域之VH-CDR及VL-CDR之胺基酸序列，其在CID小分子ABT-199存在下能夠與CID域BCL-2或BCL-2 (C158A)形成複合物。各純系表示CID域。

圖24展示CID域之VH-CDR及VL-CDR之胺基酸序列，其在CID小分子ABT-263存在下能夠與CID域BCL-2形成複合物。各純系表示CID域。

圖25展示CID域之VH-CDR及VL-CDR之胺基酸序列，其在CID小分子LCL161存在下能夠與CID域cIAPl形成複合物。各純系表示CID域。

圖26展示CID域之VH-CDR及VL-CDR之胺基酸序列，其在CID小分子GDC-0152存在下能夠與CID域cIAPl形成複合物。各純系表示CID域。

圖27展示CID域之VH-CDR及VL-CDR之胺基酸序列，其在CID小分子AT406存在下能夠與CID域cIAPl形成複合物。各純系表示CID域。

圖28展示CID域之VH-CDR及VL-CDR之胺基酸序列，其在CID小分子CUDC-427存在下能夠與CID域cIAPl形成複合物。各純系表示CID域。

圖29展示CID域之VH-CDR及VL-CDR之胺基酸序列，其在CID小分子雷帕黴素(rapamycin)存在下能夠與CID域FKBP形成複合物。各純系表示CID域。

圖30A展示與胺甲喋呤結合之Fab之VH-CDR及VL-CDR之胺基酸序列。圖30B展示CID域之VH-CDR及VL-CDR之胺基酸序列，其在CID小分子胺甲喋呤存在下能夠與CID域(即胺甲喋呤結合域)形成複合物。

圖31A及31B提供各種CID域之構架區之胺基酸序列。

圖32展示例示性共刺激域之胺基酸序列。如本文所概述，VH及VL域可以不同形式使用，包括Fab、scFab及scFv構築體。

圖33展示用於產生CC及CT結合蛋白之選殖、蛋白質表現及蛋白質純化步驟的示意性概述。

圖34A展示藉由尺寸排阻層析經Superdex 200 16×600製備級SEC管柱使用AKTA純FPLC純化的Ab0224、Ab0225及Ab0228之層析圖。圖34B展示藉由尺寸排阻層析經Superdex 200 16×600製備級SEC管柱使用AKTA純FPLC純化的Ab0264及Ab0265之層析圖。圖34C展示在親和純化及尺寸排阻層析純化之後Ab0224、Ab0225及Ab0228之SDS-PAGE凝膠影像。在非還原條件下，Ab0224、Ab0225及Ab0228之每條鏈保持完整且作為一個帶遷移。在還原條件下，Ab0224及Ab0225之各別輕鏈及重鏈解離且作為三個帶遷移。圖34D展示在親和純化及尺寸排阻層析純化之後Ab0096、Ab0172及Ab0215之SDS-PAGE凝膠影像。在還原條件下，此等CTTCoS結合蛋白之各別輕鏈及重鏈解離且作為多個帶遷移。圖34E展示在親和純化及尺寸排阻層析純化之後Ab0264及Ab0265之SDS-PAGE凝膠影像。在非還原條件下，Ab0264及Ab0265之每條鏈保持完整且作為一個帶遷移。在還原條件下，Ab0264及Ab0265之各別輕鏈及重鏈解離且作為三個帶遷移。

圖35A-35C以劑量依賴性方式展示Jurkat T細胞之T-LITE誘導之活化。T細胞上之表面CD69上調為T細胞活化之間接量測結果。Jurkat T細胞及各種靶細胞與如所指示之E:T細胞比率共培養。將各種T-LITE組分與如所指示之維納妥拉(venetoclax，Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中。雙特異性抗體博納吐單抗、Ab0087及Ab0088用作陽性對照。Ab0086、Ab0225及Ab0048為各自包含AZ21(CID域)及腫瘤靶抗原結合域(αCD19ABD或αHer2ABD)的CT結合蛋白。Ab0010、Ab0024及Ab0224為各自包含BCl-2 (CID域)及CD3抗原結合域的CC結合蛋白。

圖36A-36D以劑量依賴性方式展示原代T細胞之T-LITE誘導之活化。T細胞上之表面CD69上調為T細胞活化之間接量測結果。原代T細胞及各種靶細胞如所指示以E:T細胞比率共培養。將各種T-LITE組分與如所指示之維納妥拉(Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中。雙特異性抗體博納吐單抗、Ab0087及Ab0088用作陽性對照。Ab0086、Ab0225及Ab0048為各自包含AZ21(CID域)及腫瘤靶抗原結合域(αCD19ABD或αHer2ABD)的CT結合蛋白。Ab0010、Ab0024及Ab0224為各自包含BCl-2 (CID域)及CD3抗原結合域的CC結合蛋白。值得注意的係，T-LITE對Ab0048-Ab0010不誘導原代人類T細胞中之CD69上調，因為其在Jurkat T細胞中誘導。

圖37展示T細胞/靶細胞共培養分析中活化Jurkat T細胞或原代T細胞中之各種T-LITE對(在本文中稱為抗體1及抗體2)。對CD69+ T細胞之百分比進行定量且展示EC50。

圖38A-38D展示以劑量依賴性方式針對靶細胞之T-LITE誘導之細胞毒性。原代T細胞及各種靶細胞如所指示以E:T細胞比率共培養。將各種T-LITE組分與如所指示之維納妥拉(Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中。雙特異性抗體博納吐單抗、Ab0087及Ab0088用作陽性對照。值得注意的係，當Ab0086與包含高親和力抗CD3 ABD (UCHT1.v9)的Ab0024配對，而不與包含低親和力CD3純系(L2K)的Ab0010配對時，觀測到針對靶細胞之細胞毒性。儘管其在Jurkat T細胞中誘導維納妥拉依賴性CD69上調，T-LITE對Ab0048-Ab0010不誘導靶細胞殺傷。圖38E展示在T細胞/靶細胞共培養分析中各種T-LITE對(在本文中稱為抗體1及抗體2)誘導針對靶細胞之細胞毒性。基於CFSE ⁺細胞群體中CF405M ⁺細胞之百分比定量針對靶細胞之細胞毒性的百分比，且展示EC50。

圖39展示來自由T-LITE誘導之原代T細胞的細胞介素釋放。以10:1之比率共培養原代T細胞與NALM6靶細胞。將T-LITE連同維納妥拉(Vtx)或DMSO之各種組分添加至共培養物中。46小時後，分析細胞上清液中若干細胞介素之位準。使用10 nM Ab0086及Ab0010及10 nM維納妥拉(Vtx)。雙特異性抗體博納吐單抗用作陽性對照。

圖40展示來自由T-LITE誘導之原代T細胞的細胞介素釋放。以10:1共培養原代T細胞及SKBR3靶細胞。將T-LITE連同維納妥拉(Vtx)或DMSO之各種組分添加至共培養物中。66小時後分析細胞上清液中各種細胞介素之位準。使用10 nM Ab0086及Ab0024及10 nM維納妥拉(Vtx)。雙特異性抗體Ab0088用作陽性對照。

圖41展示來自由T-LITE誘導之原代T細胞的細胞介素釋放。以10:1比率共培養原代T細胞及SKBR3靶細胞。將T-LITE連同維納妥拉(Vtx)或DMSO之各種組分添加至共培養物中。46小時後分析細胞上清液中各種細胞介素之位準。使用10 nM Ab0225及Ab0224及10 nM維納妥拉(Vtx)。雙特異性抗體Ab0227及Ab0088用作陽性對照。

圖42展示T-LITE以CID小分子(例如維納妥拉)依賴性方式誘導T細胞活化及針對靶細胞之細胞毒性。原代人類T細胞及靶細胞(例如SKBR3細胞)以10:1之E:T比率共培養。將如所指示之CC及CT結合蛋白與一系列濃度增加之維納妥拉一起添加至共培養物。T細胞活化(藉由CD69上調量測)及靶細胞細胞毒性由維納妥拉以劑量依賴性方式誘導。

圖43展示針對在即時細胞殺傷分析中所量測之靶細胞之T-LITE介導之細胞毒性的動力學。T細胞及靶細胞經共培養且比率如所指示。將CT及CC結合蛋白以及維納妥拉或DMSO添加至共培養物中。在0-100小時時段內每15分鐘量測細胞指數，其提供與附著至組織培養盤之靶細胞數目相關的值及靶細胞成活力之間接量度。原始細胞指數值相對於添加T細胞以產生歸一化細胞指數值之時間歸一化。

圖44展示CD19 ⁺Raji表面上之靶向CD19之T-LITE複合物以維納妥拉劑量依賴性方式的組裝。細胞與指定CC及CT結合蛋白以及維納妥拉一起培育。使用特異性識別Ab0046之單鏈Fab區或Ab0010之人類BCL2部分的PE共軛二級抗體，藉由流式細胞術來量測複合物形成。值表示如藉由流式細胞術所測定之PE信號之中值螢光強度(MFI)。

圖45展示在與經CID活化之抗Her2 T-LITE一起投與之BT474原位小鼠異種移植模型中人類乳房腫瘤之生長抑制。誤差條表示平均值之標準誤差(SEM)。採用雙尾學生t檢驗(Two-tailed Student's t-test)以計算P值。

圖46展示健康C57BL/6J小鼠中之T-LITE組分之藥物動力學。CID域併入CT結合蛋白(例如Ab0024及Ab0048)中不會顯著地改變其血漿半衰期。藉由抗人類IgG ELISA測定血漿蛋白濃度。定量蛋白質之血漿半衰期且值指示源自n=5小鼠之平均值+/-SEM。

圖47展示以劑量依賴性方式誘導Jurkat T細胞活化之BrighT-LITE。T細胞上之表面CD69上調為T細胞活化之間接量測結果。Jurkat T細胞及Raji細胞如所指示以10:1比率共培養。將各種BrighT-LITE組分與如所指示之維納妥拉(Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中。雙特異性抗體博納吐單抗用作陽性對照。Ab0073為包含AZ21 (CID域)、腫瘤靶抗原結合域(αCD19ABD)及或αCD28抗原結合域之CTCoS結合蛋白。Ab0013係包含BCl2 (CID域)及CD3抗原結合域之CC結合蛋白。

圖48A-48C展示BrighT-LITE以劑量依賴性方式誘導原代T細胞之活化。T細胞上之表面CD69上調為T細胞活化之間接量測結果。原代T細胞及各種靶細胞如所指示以10:1比率共培養。將各種BrighT-LITE組分與如所指示之維納妥拉(Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中。雙特異性抗體博納吐單抗、Ab0087及Ab0199用作陽性對照。Ab0228、Ab0073及Ab0212為CTCoS結合蛋白，其各自包含CID域、腫瘤靶抗原結合域(αCD19ABD或αHer2ABD，或αEpCAMABD)及αCD28抗原結合域。Ab0224、Ab0010及Ab0024為各自包含CID域及CD3抗原結合域之CC結合蛋白。

圖49A-49C展示BrighT-LITE以劑量依賴性方式誘導靶細胞之細胞毒性。原代T細胞及各種靶細胞如所指示以10:1比率共培養。將各種BrighT-LITE組分與如所指示之維納妥拉(Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中。雙特異性抗體博納吐單抗、Ab0088及Ab0199用作陽性對照。

圖50展示細胞介素自藉由BrighT-LITE誘導之原代T細胞之釋放。以10:1比率共培養原代T細胞及NALM6靶細胞。將10 nM BrighT-LITE或T-LITE之各種組分連同10 nM維納妥拉(Vtx)或DMSO添加至共培養物中。10 nM雙特異性抗體Ab0020用作陽性對照。在BrighT-LITE培養46小時後，分析細胞上清液中各種細胞介素之位準。Ab0073+Ab0010 BrighT-LITE對誘導細胞介素釋放，而Ab0048+Ab0010 T-LITE對未誘導。值得注意的係，Ab0073+Ab0010 BrighT-LITE對誘導之所有細胞介素位準高於陽性對照分子Ab0020。星號表示使分析之動態範圍飽和的值。

圖51展示細胞介素自藉由BrighT-LITE誘導之原代T細胞之釋放。以10:1比率共培養原代T細胞及SKBR3靶細胞。將10 nM BrighT-LITE或T-LITE之各種組分連同10 nM維納妥拉(Vtx)或DMSO添加至共培養物中。10 nM雙特異性抗體Ab0088及Ab0227用作陽性對照。66小時後分析細胞上清液中各種細胞介素之位準。值得注意的係，與T-LITE對Ab0225-Ab0224及陽性對照分子(Ab0088及Ab0227)相比，BrighT-LITE對Ab0228-Ab0224及Ab0228-Ab0233誘導之某些細胞介素(IL-2、IL-6、IL-10、TNFa)位準更高。此效應在多種蛋白質幾何結構(Ab0228對比Ab0233)中穩固。星號表示使分析之動態範圍飽和的值。

圖52展示自藉由BrighT-LITE誘導之原代T細胞之細胞介素釋放。以10:1比率共培養原代T細胞及MCF-7靶細胞。將10 nM BrighT-LITE或T-LITE之各種組分連同10 nM維納妥拉(Vtx)或DMSO添加至共培養物中。10 nM雙特異性抗體Ab0199用作陽性對照。67小時後分析細胞上清液中各種細胞介素之位準。值得注意的係，與T-LITE對Ab0198-Ab0024或陽性對照分子(Ab0199)相比，BrighT-LITE對Ab0212-Ab0024誘導之某些細胞介素(IL-2、IL-6、IL-10、TNFa)位準更高。星號表示使分析之動態範圍飽和的值。

圖53展示BrighT-LITE以CID小分子(例如維納妥拉)依賴性方式誘導靶細胞之T細胞活化及細胞毒性。原代人類T細胞及靶細胞(例如SKBR3細胞)以10:1之E:T比率共培養。將如所指示之CC及CTCoS結合蛋白Ab0224-Ab0228與一系列濃度增加之維納妥拉一起添加至共培養物。T細胞活化(藉由CD69上調量測)及靶細胞細胞毒性由維納妥拉以劑量依賴性方式誘導。T-LITE對Ab0224-Ab0225用作對照。

圖54展示針對在即時細胞殺傷分析中所量測之靶細胞之BrighT-LITE介導之細胞毒性的動力學。T細胞及靶細胞經共培養且比率如所指示。將CTCoS及CC結合蛋白以及維納妥拉或DMSO添加至共培養物中。在163小時時段內每15分鐘量測細胞指數，其提供與附著至組織培養盤之靶細胞數目相關的值及靶細胞成活力之間接量度。原始細胞指數值相對於添加T細胞以產生歸一化細胞指數值之時間歸一化。

圖55A闡明接受抗CD19 BrighT-LITE對或媒劑對照之NALM6 preB白血病之鼠類異種移植模型的實驗方案。圖55B展示與對照小鼠(接受媒劑對照+維納妥拉)相比小鼠重量損失及循環白血病母細胞(存活、huCD19-陽性、huCD3-陰性)之定量。

圖56展示雙重靶向BrighT-LITE以劑量依賴性方式誘導Jurkat T細胞之活化。T細胞上之表面CD69上調為T細胞活化之間接量測結果。如所指示以1:1比率共培養Jurkat T細胞及NALM6細胞。將各種BrighT-LITE組分與如所指示之維納妥拉(Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中。雙特異性抗體博納吐單抗用作陽性對照。Ab0096為包含AZ21 (CID域)、兩個腫瘤靶抗原結合域(αCD19ABD)及或αCD28抗原結合域之CTTCoS結合蛋白。Ab0010係包含BCl2 (CID域)及CD3抗原結合域之CC結合蛋白。

圖57A-57C展示BrighT-LITE以劑量依賴性方式誘導原代T細胞之活化。T細胞上之表面CD69上調為T細胞活化之間接量測結果。原代T細胞及各種靶細胞如所指示以10:1比率共培養。將各種BrighT-LITE組分與如所指示之維納妥拉(Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中。雙特異性抗體博納吐單抗、Ab0088及Ab0199用作陽性對照。Ab0096、Ab0172及Ab0214為CTTCoS結合蛋白，其各自包含CID域、兩個腫瘤靶抗原結合域(αCD19ABD或αHer2ABD或αEpCAMABD)及αCD28抗原結合域。Ab0010及Ab0024為各自包含CID域及CD3抗原結合域之CC結合蛋白。

圖58A-58C展示BrighT-LITE以劑量依賴性方式誘導靶細胞之細胞毒性。原代T細胞及各種靶細胞如所指示以10:1比率共培養。將各種BrighT-LITE組分與如所指示之維納妥拉(Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中。雙特異性抗體博納吐單抗、Ab0088及Ab0199用作陽性對照。

圖59展示細胞介素自藉由BrighT-LITE誘導之原代T細胞之釋放。以10:1比率共培養原代T細胞及NALM6靶細胞。將10 nM BrighT-LITE或T-LITE之各種組分連同10 nM維納妥拉(Vtx)或DMSO添加至共培養物中。10 nM雙特異性抗體Ab0020用作陽性對照。在培養46小時後，分析細胞上清液中各種細胞介素之位準。使用基於BioLegend LegendPlex bead之免疫分析定量細胞介素產生。星號表示使分析之動態範圍飽和的值。

圖60展示細胞介素自藉由BrighT-LITE誘導之原代T細胞之釋放。以10:1比率共培養原代T細胞及SKBR3靶細胞。將10 nM BrighT-LITE或T-LITE之各種組分連同10 nM維納妥拉(Vtx)或DMSO添加至共培養物中。10 nM雙特異性抗體Ab0088及Ab0087用作陽性對照。66小時後分析細胞上清液中各種細胞介素之位準。星號表示使分析之動態範圍飽和的值。

圖61展示自藉由BrighT-LITE誘導之原代T細胞之細胞介素釋放。以10:1比率共培養原代T細胞及MCF-7靶細胞。將10 nM BrighT-LITE或T-LITE之各種組分連同10 nM維納妥拉(Vtx)或DMSO添加至共培養物中。10 nM雙特異性抗體Ab0199用作陽性對照。67小時後分析細胞上清液中各種細胞介素之位準。星號表示使分析之動態範圍飽和的值。

圖62展示BrighT-LITE以CID小分子(例如維納妥拉)依賴性方式誘導靶細胞之T細胞活化及細胞毒性。原代人類T細胞及靶細胞(例如MCF7細胞)以10:1之E:T比率共培養。將100 pM Ab0215及10 nM Ab0024與一系列遞增濃度之維納妥拉一起添加至共培養物中。將細胞培育66小時，且量測CD69陽性活T細胞之百分比及細胞毒性T靶細胞之百分比。

圖63展示針對在即時細胞殺傷分析中所量測之靶細胞之BrighT-LITE介導之細胞毒性的動力學。T細胞及靶MCF7細胞以10:1之比率共培養。將CTTCoS及CC結合蛋白添加至共培養物。在添加T細胞及抗體之後立即(T=0 h)或16小時添加維納妥拉(T=16 h)。使用IncuCyte S3活細胞分析系統儀器，在5天時段內每小時獲取螢光顯微圖。IncuCyte軟體包用於對每個視場之螢光標記之MCF7靶細胞的數目進行計數，其提供細胞存活率之直接量測。

圖64A闡明接受抗CD19 BrighT-LITE對或媒劑對照之NALM6 preB白血病之鼠類異種移植模型的實驗方案。圖64B展示與對照組小鼠(接受媒劑對照+/-維納妥拉或接受博納吐單抗+/-維納妥拉)相比，小鼠重量損失及循環白血病母細胞(存活、huCD19-陽性、huCD3-陰性)之定量。

圖65A展示T-LITE以CID小分子(例如維納妥拉)依賴性方式誘導T細胞活化及針對靶細胞之細胞毒性。原代人類T細胞及靶細胞(例如SKBR3及MCF7細胞)以10:1之E:T比率共培養。將如所指示之CC及CT結合蛋白與維納妥拉(Vtx)或DMSO一起添加至共培養物中，如所指示。T細胞活化(藉由CD69上調量測)及靶細胞細胞毒性由CT滴定以劑量依賴性方式誘導。雙特異性抗體Ab0254用作陽性對照。Ab0264為各自包含BCL-2 (CID域)及兩個腫瘤靶抗原結合域(αHer2ABD)之CT結合蛋白。Ab0224為包含AZ21 (CID域)及CD3抗原結合域之CC結合蛋白。圖65B展示T-LITE以CID小分子(例如維納妥拉)依賴性方式誘導T細胞活化及針對靶細胞之細胞毒性。原代人類T細胞及靶細胞(例如SKBR3及MCF7細胞)以10:1之E:T比率共培養。將如所指示之CC及CT結合蛋白一起添加至共培養物，如所指示，維納妥拉之濃度不同。T細胞活化(藉由CD69上調及細胞介素釋放來量測)及靶細胞細胞毒性係藉由維納妥拉滴定以劑量依賴性方式誘導。雙特異性抗體Ab0254用作陽性對照。Ab0264為各自包含BCL-2 (CID域)及兩個腫瘤靶抗原結合域(αHer2ABD)之CT結合蛋白。Ab0224為包含AZ21 (CID域)及CD3抗原結合域之CC結合蛋白。


          <![CDATA[<110> 美商索特里亞生物治療藥物公司(SOTERIA BIOTHERAPEUTICS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 單一及雙靶定配體誘導之T細胞銜接體組合物]]>
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          Val Tyr Tyr Ser Ser Ile 
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Val Tyr Tyr Ser Tyr Ile 
          1               5       
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          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Ser Ile Tyr Ser Ser Tyr Gly Tyr Thr Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Ser Ile Tyr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 109]]>
          Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Tyr 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 110]]>
          Ser Ile Ser Ser Ser Tyr Gly Ser Thr Tyr 
          1               5                   10  
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          Tyr Ile Tyr Pro Tyr Ser Gly Ser Thr Ser 
          1               5                   10  
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          Tyr Ile Ser Ser Tyr Tyr Gly Ser Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 113]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 113]]>
          Gly Trp Val Gly Met 
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Gly Tyr Pro Trp Tyr Gly Met 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Tyr Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Ala Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Ser Trp Trp Pro Tyr Gly Met 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Ala Ser Val Trp Phe Gly Trp Tyr Val Pro Ser Ala Met 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Gly Ser His Ala His Gly Trp Ala Trp Phe Trp Tyr Gly Met 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Tyr Ser Pro Trp Val Tyr Tyr Pro Tyr Tyr Gly Trp Tyr Ser Gly Met 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Thr Val Arg Gly Ser Lys Lys Pro Tyr Phe Ser Gly Trp Ala Met 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Ser His Ala Trp Gly Trp Val Tyr Ser Tyr Gly Met 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Ser Tyr Gly Tyr Trp Trp Gly Val Tyr Tyr Ser Val Ala Leu 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Pro Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Gly Ser His Gly Tyr Tyr Gly Val Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ile 
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          His Ser Tyr Trp Tyr Ala Cys Ser Ala Met 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Ser Tyr Val His Pro Tyr Tyr Trp Ser Tyr Tyr Ala Met 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Tyr Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser Trp Phe Tyr Trp Gly Leu 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Ser Ser Val Tyr Trp Tyr Tyr Val Tyr Ser Gly Met 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Gly Tyr Tyr Ser Gly Ser Trp Trp Ser Tyr Tyr Pro Ala Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Gly Tyr Trp Ser Phe Tyr Gly Met 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 130]]>
          Ser Gly Tyr His Ala Val Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Ser Tyr Pro Trp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu 
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Gly Gly Tyr Gly Phe Trp Gly Trp Trp Ala Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Ala Tyr Gly Tyr Trp Trp Ser Tyr Pro Gly Ala Phe 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Ala Val His Tyr Trp Ser His Ala Ala His Tyr Gly Met 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          His Ser Tyr Trp Tyr Ala Ser Ser Ala Met 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Ser Gly Phe 
          1           
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Ser Phe Trp Tyr Tyr Ala Leu 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Gly Gly Trp Phe Trp Gly Ser Gly Gly Tyr Ser Ser Ala Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Gly Gly Trp Tyr Trp Ala Ser Gly Ser Tyr Tyr Gly Ala Met 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
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          Ser Gly Gly Ser Gly Met 
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 140]]>
          Gly Ser Ala Tyr Tyr Gly Tyr Gly Gly Trp Ala Tyr Ser Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ala Ile 
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          Val Pro Ser Tyr Phe Tyr Ala Ser Tyr Gly Met 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<400> 142]]>
          Thr Tyr Trp Ser Tyr Met Gly Leu Tyr Ser Pro Ala Met 
          1               5                   10              
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          <![CDATA[<400> 143]]>
          Tyr His Gln Tyr Ala Gly Met 
          1               5           
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          Thr Tyr Tyr Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Phe Trp Ser Ala Leu 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<400> 145]]>
          Tyr Tyr Met Ser Trp Trp Gly Met 
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          <![CDATA[<211> 8]]>
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          Ser Tyr His Tyr Ser Trp Ala Met 
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          1               5                   10              
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          <![CDATA[<400> 148]]>
          Ser Asn Gly Thr Trp Glu Trp Trp Ser Trp Trp Ala Leu 
          1               5                   10              
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          <![CDATA[<211> 18]]>
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          1               5                   10                  15      
          Gly Met 
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 150]]>
          Gly Asn Gly Met Tyr Trp Ala Ile 
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          <![CDATA[<211> 18]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 151]]>
          Tyr Met Gly Gly Trp Tyr Ser Tyr Met Glu Asn His Gln Trp Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu 
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Tyr Tyr Tyr Glu Gly Gly Met 
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 153]]>
          Gln Asp His Trp Tyr Tyr Tyr Gln Trp Pro Ala Ile 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 154]]>
          Ala Ser Tyr Tyr Tyr Ala Met 
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          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Ser Tyr Asp Thr Trp Tyr Trp Trp Gln Tyr Phe Ala Leu 
          1               5                   10              
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211> 6]]>
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          Gly Tyr Trp Pro Ala Leu 
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          <![CDATA[<211> 6]]>
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          <![CDATA[<400> 159]]>
          Tyr Tyr Tyr Gln Gly Leu 
          1               5       
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          <![CDATA[<211> 18]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Gly Met 
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 161]]>
          Ser Tyr Ser Tyr Trp Ala Tyr Phe Ser Tyr Gly Met 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<211> 17]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 162]]>
          Tyr Met Tyr Tyr Tyr Ala Gly Trp Lys Tyr Tyr Ser Tyr Gly Gly Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asn 
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Trp His Tyr Trp Val His Tyr Ile Ser Gly Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 164]]>
          Leu Asn Tyr Tyr Asn Thr Tyr Tyr Leu Lys Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu 
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Ser Ser Gly Tyr Arg Tyr Tyr Trp Lys Trp Gly Val Trp Ser Tyr Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ile 
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 166]]>
          Tyr Gly Tyr Gly Gly Trp Ser Gly Tyr Phe Asp Ile Tyr Ala Leu 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 167]]>
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          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Gly Ser Glu Trp Ser Tyr Ser Gly Ser Trp Ala Pro Tyr Gly Tyr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu 
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 169]]>
          Phe Leu Tyr Tyr Trp His Trp Met Tyr Lys Tyr Pro Trp Met Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Met 
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Tyr Ile Gln Tyr Gly Tyr Leu Tyr His Lys Tyr Gly Ile 
          1               5                   10              
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          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Ser Ser Tyr Ser Trp Tyr Trp Tyr Tyr Tyr Gln Arg Leu Trp Tyr Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala Met 
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Trp Asn Gly Ala Trp Tyr Ser Tyr Gln Gly Gln Trp Glu Ser Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met 
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 173]]>
          Gly Tyr Phe Trp Pro Tyr Tyr Tyr Gln Trp His Tyr Glu Tyr Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu 
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Ser Phe Tyr Asp Val Trp Tyr Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Met Leu Gly Leu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 175]]>
          Ser Thr Phe Ser Phe Tyr His Ser Phe Trp Tyr Pro Ala Tyr Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met 
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 176]]>
          Ser Ser Tyr Ser Val Tyr Trp Ala Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 177]]>
          Ser Ile His Tyr Tyr Ser Tyr Gln Gln His Tyr Tyr Ile Pro Lys Pro 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ala Phe 
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Tyr Gly Trp Arg Tyr Trp Trp Trp Ser Gln Lys Tyr Tyr Val Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Gly Phe 
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Ser Tyr Pro Val Thr Trp Gly Gly Tyr Pro Ala Tyr Gly Met 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Glu Ser Trp Tyr His Tyr Trp Gly Met Gly Phe Ala Tyr Ala Gly Ile 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 181]]>
          Tyr Tyr Tyr Tyr Phe Ser Gly Tyr Gln Tyr Met Tyr Gly Leu 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Tyr Ala Trp Tyr Val Tyr Ala Trp Tyr Arg Tyr Trp Glu Ala Gln Ala 
          1               5                   10                  15      
          Met 
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Ala Ser Tyr Tyr Tyr Arg Trp Trp Gly Trp Tyr Asp Tyr Gly Trp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu 
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Trp Gly Trp Ser Arg Tyr Gly Ser Ser Gly Gly Phe 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Gln Phe Trp His Phe Met Ser Lys Gly Gln Trp Tyr His Gln Ala Met 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Gly Ser Leu Trp Ile Ser Trp Tyr Ile Tyr Tyr Tyr Gln Met Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Phe 
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Gly Gly Tyr Tyr Tyr Ser Glu Ser Arg Tyr Gly Phe Gly Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Tyr Thr Tyr Tyr Val Lys Trp Ala Tyr Tyr Trp Ser Phe Tyr Thr Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu 
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Ser Ala Trp Tyr Tyr Ile His Gly Gly Tyr Gly Trp Ala Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Gln Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Met Ser Tyr His Tyr Gly Gly Leu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Tyr Tyr His Tyr Met Tyr Ser Tyr Ser Ser Lys Lys Tyr Ser Tyr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ala Met 
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Glu Met Tyr Phe Tyr Lys Trp Ser Trp Tyr His Tyr Val Ser Tyr Asp 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu 
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Pro Gly Tyr Ser Gly Trp Tyr Trp His His Gly Phe 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Gly Ser His Tyr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Trp Tyr Tyr Lys Tyr Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu 
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Tyr Glu Tyr Tyr Tyr Trp Tyr Met Ser Val Ser Arg Tyr Tyr Leu Met 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Leu 
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Asn Ser Leu Tyr Met His Trp Ser Trp Asn Gly Tyr Tyr Phe Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met 
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Ser Gly Ser Gly Tyr Glu Trp Tyr Trp Met Gly Met 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Tyr Ser Tyr Thr Tyr Tyr Trp Gly Phe Gln Lys Tyr Tyr Ser Glu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met 
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Met Tyr Pro Trp Tyr Tyr Thr Tyr Pro Trp Gly Phe 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 200]]>
          Tyr Gln Leu Tyr Glu Arg Tyr Trp Tyr Tyr Ser Trp Pro Gly Gly Leu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Ser Ser Gly Tyr Gly Ser Lys Tyr Gly Tyr Tyr Ser Gly Met 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 202]]>
          Glu Phe Trp Tyr Tyr Ile Tyr Arg Asp Phe Tyr Met Leu Leu Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Leu 
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Tyr Arg Tyr Glu Tyr Gln Trp Arg Gly Trp Tyr Tyr Val Ser Phe Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Met 
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 204]]>
          Tyr Asn Tyr Tyr Gly Tyr Ser Ala Glu Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala Met 
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 205]]>
          Gly Ser Trp Tyr Ser His Tyr Tyr Glu Tyr Tyr Tyr Gln Tyr Gly Trp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Met 
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Glu Gly Tyr Tyr Tyr Phe Trp Ser Tyr Tyr Phe Tyr Ser Ser Tyr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu 
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Met Tyr His Tyr Phe Gly Ala Ser Gly Trp Tyr Met Arg Tyr Pro Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ile 
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Tyr Trp Gly Trp Glu Gly Met 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Tyr Trp Tyr Ser Ala Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Ser Pro Ser Tyr Tyr Trp Trp Tyr Arg Trp Tyr Tyr Tyr Gly His Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe 
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Tyr Pro Tyr Trp Gly Ser Val His Gly Ile Gly Trp Thr Tyr Tyr Trp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu 
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Gly Pro Gly Tyr Trp His Tyr Ser Tyr Tyr Phe Tyr Glu Ser Phe Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu 
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Ser Tyr Ala Ser Gly Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Tyr Tyr Trp Gly Phe Pro Ser Leu Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Val Ser Trp Ala Tyr Pro Tyr Leu Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Gly Trp Ser Gly Pro Trp Leu Ile 
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          <![CDATA[<211> 6]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Val Pro Ala Phe Pro Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 218]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 218]]>
          Trp Pro Gly Trp Tyr Pro Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 219]]>
          Ser Ser Tyr Ser Leu Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 220]]>
          Ser Gly Trp Phe Phe Pro Phe 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 221]]>
          Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Gly Pro Ile 
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          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 222]]>
          Ser Tyr Tyr Phe Tyr Ser Gly Pro Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 223]]>
          Tyr Gly Val Trp Ala Phe Leu Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Ser Ala Ser Ser Trp Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Gly Val Ser Trp Phe Phe Ser Pro Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Ser Tyr Gly Trp Pro Trp Tyr Pro Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Ser Gly Ser Trp Gly Phe Leu Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 228]]>
          Ser Trp Trp Tyr Tyr Pro Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 229]]>
          Ser Trp Ala Gly Tyr Pro Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Tyr Gly Gly Ala Leu Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Ser Ser Ser Pro Phe 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Trp Trp Phe Pro Ile 
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          <![CDATA[<400> 233]]>
          Tyr Tyr Ala His Tyr Leu Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Gly Gly Val Leu Ile 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Tyr Pro Ser Gly Leu Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 236]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 236]]>
          Tyr Ser Gly Trp Gly Phe Leu Ile 
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Ser Trp Tyr Ser Leu Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          Tyr Ala Ser Trp Tyr Gly Ala Leu Ile 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 240]]>
          Ser His Ala Tyr Tyr Pro Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Ser His Tyr Tyr Gly Phe Leu Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 242]]>
          His His Ser Leu Ile 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 243]]>
          Ala Ser Pro Trp Gly Phe Leu Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 244]]>
          Ser Ser His Tyr Gly Trp Leu Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 245]]>
          Tyr Gly Tyr Ser Val Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Trp Ser Tyr Pro Tyr Ser Leu Ile 
          1               5               
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 247]]>
          Ser Tyr Tyr Ala Leu Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Tyr Trp Phe Tyr Ser Ser Pro Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 249]]>
          Pro Ser Tyr Trp Gly Phe Leu Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Tyr Tyr Glu Ser Pro Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 251]]>
          Ser Ser Trp Gln Pro Phe 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Gly Trp Arg Gly Ser Leu Val 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 253]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 253]]>
          Ser Ser Ser Ser Leu Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 254]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 254]]>
          Ser Gln Tyr Trp Tyr Leu Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 255]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 255]]>
          Tyr Trp His Tyr Ser Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 256]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 256]]>
          Ser Tyr Tyr Pro Met Pro Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 257]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 257]]>
          Ser Phe Phe Tyr Leu Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 258]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 258]]>
          Ser Gly Tyr Tyr Leu Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 259]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 259]]>
          Met Trp Asp Leu Ser Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 260]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 260]]>
          Ser Gln Arg Trp Tyr Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 261]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 261]]>
          Tyr Tyr Tyr Pro Phe Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 262]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 262]]>
          Tyr Tyr Tyr Trp Tyr Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 263]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 263]]>
          Ser Tyr Tyr His Leu Phe 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 264]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 264]]>
          Ser Tyr Ala Trp His Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 265]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 265]]>
          Tyr Gly Trp Leu Ser Pro Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 266]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 266]]>
          Ser Tyr Ser Ser Ser Pro Val 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 267]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 267]]>
          Tyr Gln Leu Trp Tyr Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 268]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 268]]>
          Gly Ser Ser Thr Pro Ile 
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          <![CDATA[<400> 269]]>
          Ser Gly Ser Val Asn Gly Leu Ile 
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          <![CDATA[<400> 270]]>
          Ser Asp Ile Tyr Tyr Pro Leu 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 271]]>
          Val Gly Gly Gly Leu Ile 
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          <![CDATA[<400> 272]]>
          Glu Tyr Trp Asp Leu Ile 
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          <![CDATA[<400> 273]]>
          Ser Gly Met His Gln Leu Ile 
          1               5           
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          <![CDATA[<400> 274]]>
          Tyr Tyr Tyr Trp Pro Ile 
          1               5       
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          <![CDATA[<400> 275]]>
          Asn Ser Ser Ser Ser Pro Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 276]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<400> 276]]>
          Tyr Ser Tyr Ser Ser Leu Ile 
          1               5           
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          <![CDATA[<400> 277]]>
          Ser Ser Asn Phe Trp Ser Pro Val 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 278]]>
          Ser Tyr Tyr Met Tyr Pro Ile 
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          <![CDATA[<400> 279]]>
          Ser Ser Tyr Tyr Pro Ile 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 280]]>
          Ser Phe Phe Gly Pro Val 
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          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 281]]>
          Ser Tyr Tyr Gly Val Ser Pro Ile 
          1               5               
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 282]]>
          Pro Gly Ser Ser Ser Pro Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 283]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 283]]>
          Ser Tyr Trp Phe Pro Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 284]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 284]]>
          Gly Ser Phe Tyr Gly Asp Leu Ile 
          1               5               
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 285]]>
          Tyr Trp Tyr Trp Arg Pro Leu 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 286]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 286]]>
          Ser Gly Ser Asn Ser Leu Ile 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 287]]>
          Gly Ser Glu Tyr Leu Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 288]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 288]]>
          Ser Ser Gly Ser Pro Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 289]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 289]]>
          Gln Tyr Ser Pro Ala Ser Pro Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 290]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 290]]>
          Met Ser Gln Ser Ser Tyr Leu Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 291]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 291]]>
          Ala Tyr Tyr Tyr Pro Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 292]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 292]]>
          Ser Tyr Tyr Gly Ser Leu Leu 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 293]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 293]]>
          Ser Leu Tyr Met Pro Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 294]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 294]]>
          Ala Tyr Thr Phe Pro Val 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 295]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 295]]>
          Tyr Ser Ser Ser Leu Val 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 296]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 296]]>
          Ile Arg Ser Ser Pro Ile 
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 297]]>
          Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 298]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 298]]>
          Gly Tyr Ser Tyr Ser Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 299]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 299]]>
          Ser Tyr Trp Trp Leu Val 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 300]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 300]]>
          Ser Trp Val Tyr Tyr Pro Ile 
          1               5           
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          <![CDATA[<211> 6]]>
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          <![CDATA[<400> 301]]>
          Ser Glu Ser Ser Pro Ile 
          1               5       
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 302]]>
          Tyr Ser Tyr Leu Phe Leu Val 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 303]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 303]]>
          Glu Tyr Gly Pro Gly Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 304]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 304]]>
          Ser Tyr Ser Pro Ala Leu Val 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 305]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 305]]>
          Tyr Phe Trp Trp His Leu Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 306]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 306]]>
          Tyr Tyr Trp Ser Ser Pro Leu 
          1               5           
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          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 307]]>
          Trp Gln Lys Trp Ser Gly Leu Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 308]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<400> 308]]>
          Trp Gly Ser Phe His Ser Leu Ile 
          1               5               
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          <![CDATA[<400> 309]]>
          His Tyr Tyr Phe Tyr Trp Gly Pro Ile 
          1               5                   
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 310]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 311]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<400> 311]]>
          Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 312]]>
          <![CDATA[<211> 227]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 312]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Lys 
          225         
          <![CDATA[<210> 313]]>
          <![CDATA[<211> 223]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 313]]>
          Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                  35                  40                  45              
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
                          85                  90                  95      
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                      100                 105                 110         
          Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                  195                 200                 205             
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              210                 215                 220             
          <![CDATA[<210> 314]]>
          <![CDATA[<211> 227]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 314]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Lys 
          225         
          <![CDATA[<210> 315]]>
          <![CDATA[<211> 225]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 315]]>
          Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr 
                      20                  25                  30          
          Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
              50                  55                  60                  
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          85                  90                  95      
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Arg 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Lys Pro Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Lys Leu Glu Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Lys 
          225 
          <![CDATA[<210> 316]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 316]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
                      20              
          <![CDATA[<210> 317]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 317]]>
          Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 318]]>
          <![CDATA[<211> 70]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 318]]>
          Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 
                      20                  25                  30          
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro 
          65                  70  
          <![CDATA[<210> 319]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 319]]>
          Gly Phe Ser Ile Thr Ser Pro Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 320]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 320]]>
          Ser Tyr Arg Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 321]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 321]]>
          Tyr Gly Asn Tyr Gly Ala Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 322]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 322]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 323]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 323]]>
          Lys Val Ser Thr Arg Phe Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 324]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 324]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 325]]>
          <![CDATA[<211> 238]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 325]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Ser Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Thr Ser Ser Ser Ile Asn Ile Lys Tyr Ala Asp Ala Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Leu Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ile Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Asp Trp Asp Lys Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Pro Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Asn Lys Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Ser Ser Phe Thr Ile Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Leu Glu Ser Glu Asp Ile Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn 
              210                 215                 220                 
          Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          225                 230                 235             
          <![CDATA[<210> 326]]>
          <![CDATA[<211> 244]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 326]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Val Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 327]]>
          <![CDATA[<211> 244]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 327]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Val Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 328]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 328]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Ala Thr Leu Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys 
          225 
          <![CDATA[<210> 329]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 329]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Ser Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 330]]>
          <![CDATA[<211> 242]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 330]]>
          Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser 
              130                 135                 140                 
          Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 
                      180                 185                 190         
          Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser 
                  195                 200                 205             
          Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 
              210                 215                 220                 
          Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Leu 
          <![CDATA[<210> 331]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 331]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Gly Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 332]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 332]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg Ala Asp Thr Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Asn Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210> 333]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 333]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Pro Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ile Ser Thr Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Phe Arg Gln Tyr Ser Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210> 334]]>
          <![CDATA[<211> 216]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 334]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Pro Asn Ser Val Ser Thr Ser Leu Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Leu Ser Cys Thr Leu Ser Ser Gly Asn Ile Glu Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Tyr Val His Trp Tyr Gln Leu Tyr Glu Gly Arg Ser Pro Thr Thr Met 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Asp Asp Asp Lys Arg Pro Asp Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Phe Leu Thr Ile His Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ala Ile Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys His Ser Tyr Val Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Phe Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215     
          <![CDATA[<210> 335]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 335]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210> 336]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 336]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210> 337]]>
          <![CDATA[<211> 446]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 337]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr His Tyr Asn Gln Lys Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Ala Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val 
              210                 215                 220                 
          Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Ser Lys 
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 338]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 338]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210> 339]]>
          <![CDATA[<211> 242]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 339]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile 
                      180                 185                 190         
          Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln 
                  195                 200                 205             
          Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 340]]>
          <![CDATA[<211> 250]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 340]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu 
                          165                 170                 175     
          Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                      180                 185                 190         
          Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Lys Val 
              210                 215                 220                 
          Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                          245                 250 
          <![CDATA[<210> 341]]>
          <![CDATA[<211> 248]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 341]]>
          Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 
                          165                 170                 175     
          Ile Gly Asp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile His Tyr Asn Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala 
                  195                 200                 205             
          Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Arg Leu Arg Asn Trp Asp Glu Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                          245             
          <![CDATA[<210> 342]]>
          <![CDATA[<211> 243]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 342]]>
          Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Pro Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Lys Cys Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Thr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Leu Tyr Ile Leu Arg Val Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Arg Leu Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser 
                  195                 200                 205             
          Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys 
              210                 215                 220                 
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Leu Lys 
          <![CDATA[<210> 343]]>
          <![CDATA[<211> 242]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 343]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 
                  195                 200                 205             
          Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 
              210                 215                 220                 
          Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Lys 
          <![CDATA[<210> 344]]>
          <![CDATA[<211> 223]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 344]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220             
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          <![CDATA[<400> 345]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          <![CDATA[<400> 346]]>
          Ala His Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Asp Asn Arg Glu Ile Val Met Lys 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ile His Tyr Lys Leu Ser Gln Arg Gly Tyr Glu Trp Asp Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Gly Ala Ala Pro Pro Gly Ala Ala Pro Ala Pro Gly Ile Phe 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Pro Gly His Thr Pro His Pro Ala Ala Ser Arg Asp Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Ala Arg Thr Ser Pro Leu Gln Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gly Pro Ala Leu Ser Pro Val Pro Pro Val Val His Leu Thr Leu 
                          85                  90                  95      
          Arg Gln Ala Gly Asp Asp Phe Ser Arg Arg Tyr Arg Arg Asp Phe Ala 
                      100                 105                 110         
          Glu Met Ser Ser Gln Leu His Leu Thr Pro Phe Thr Ala Arg Gly Arg 
                  115                 120                 125             
          Phe Ala Thr Val Val Glu Glu Leu Phe Arg Asp Gly Val Asn Trp Gly 
              130                 135                 140                 
          Arg Ile Val Ala Phe Phe Glu Phe Gly Gly Val Met Ala Val Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Val Asn Arg Glu Met Ser Pro Leu Val Asp Asn Ile Ala Leu Trp Met 
                          165                 170                 175     
          Thr Glu Tyr Leu Asn Arg His Leu His Thr Trp Ile Gln Asp Asn Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Trp Asp Ala Phe Val Glu Leu Tyr Gly Pro Ser Met Arg 
                  195                 200                 205     
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          <![CDATA[<400> 347]]>
          Ala His Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Asp Asn Arg Glu Ile Val Met Lys 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ile His Tyr Lys Leu Ser Gln Arg Gly Tyr Glu Trp Asp Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Gly Ala Ala Pro Pro Gly Ala Ala Pro Ala Pro Gly Ile Phe 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Pro Gly His Thr Pro His Pro Ala Ala Ser Arg Asp Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Ala Arg Thr Ser Pro Leu Gln Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gly Pro Ala Leu Ser Pro Val Pro Pro Val Val His Leu Thr Leu 
                          85                  90                  95      
          Arg Gln Ala Gly Asp Asp Phe Ser Arg Arg Tyr Arg Arg Asp Phe Ala 
                      100                 105                 110         
          Glu Met Ser Ser Gln Leu His Leu Thr Pro Phe Thr Ala Arg Gly Arg 
                  115                 120                 125             
          Phe Ala Thr Val Val Glu Glu Leu Phe Arg Asp Gly Val Asn Trp Gly 
              130                 135                 140                 
          Arg Ile Val Ala Phe Phe Glu Phe Gly Gly Val Met Ala Val Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Val Asn Arg Glu Met Ser Pro Leu Val Asp Asn Ile Ala Leu Trp Met 
                          165                 170                 175     
          Thr Glu Tyr Leu Asn Arg His Leu His Thr Trp Ile Gln Asp Asn Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Trp Asp Ala Phe Val Glu Leu Tyr Gly Pro Ser Met Arg 
                  195                 200                 205     
          <![CDATA[<210> 348]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Leu Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Pro Tyr Ser Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Tyr Trp Ser Phe Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
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          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
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              210                 215                 220         
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          <![CDATA[<400> 349]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
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          Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
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          Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ala His 
                          85                  90                  95      
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Leu Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Pro Tyr Ser Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Tyr Trp Ser Phe Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
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          Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 
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          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val 
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          Ser Leu Glu Thr Leu Arg Phe Ser Ile Ser Asn Leu Ser Met Gln Thr 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Met Arg Thr Phe Met Tyr Trp Pro Ser Ser Val Pro 
                      20                  25                  30          
          Val Gln Pro Glu Gln Leu Ala Ser Ala Gly Phe Tyr Tyr Val Gly Arg 
                  35                  40                  45              
          Asn Asp Asp Val Lys Cys Phe Cys Cys Asp Gly Gly Leu Arg Cys Trp 
              50                  55                  60                  
          Glu Ser Gly Asp Asp Pro Trp Val Glu His Ala Lys Trp Phe Pro Arg 
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                          85                  90                  95      
          Gln Gly Arg Tyr Pro His Leu Leu Glu Gln Leu Leu Ser Thr Ser 
                      100                 105                 110     
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Pro Ser Tyr Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Tyr Tyr Trp Gln Tyr Tyr Tyr Gln Phe Gly Tyr Pro Phe 
                      100                 105                 110         
          Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
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                          165                 170                 175     
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          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
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          Val Glu Pro Lys Ser Cys 
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          <![CDATA[<400> 353]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Gln Met Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Ser Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
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          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
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          <![CDATA[<400> 354]]>
          Thr Ser Leu Cys Cys Lys Gln Cys Gln Glu Thr Glu Ile Thr Thr Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asn Glu Ile Phe Ser Leu Ser Leu Cys Gly Pro Met Ala Ala Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro His Gly Tyr Val His Glu Thr Leu Thr Val Tyr Lys Ala Cys 
                  35                  40                  45              
          Asn Leu Asn Leu Ile Gly Arg Pro Ser Thr Glu His Ser Trp Phe Pro 
              50                  55                  60                  
          Gly Tyr Ala Trp Thr Val Ala Gln Cys Lys Ile Cys Ala Ser His Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Trp Lys Phe Thr Ala Thr Lys Lys Asp Met Ser Pro Gln Lys Phe 
                          85                  90                  95      
          Trp Gly Leu Thr Arg Ser Ala Leu Leu Pro Thr Ile Pro 
                      100                 105                 
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          <![CDATA[<211> 232]]>
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          <![CDATA[<400> 355]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Val Tyr Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Tyr Ser Tyr Tyr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Tyr His Tyr Met Tyr Ser Tyr Ser Ser Lys Lys Tyr Ser 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
          225                 230         
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          <![CDATA[<400> 356]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Tyr Met 
                          85                  90                  95      
          Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Ser Gln Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                      180                 185                 190         
          Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215     
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          Ser Gln Ser Asn Arg Glu Leu Val Val Asp Phe Leu Ser Tyr Lys Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gln Lys Gly Tyr Ser Trp Ser Gln Phe Ser Asp Val Glu Glu Asn 
                      20                  25                  30          
          Arg Thr Glu Ala Pro Glu Gly Thr Glu Ser Glu Met Glu Thr Pro Ser 
                  35                  40                  45              
          Ala Ile Asn Gly Asn Pro Ser Trp His Leu Ala Asp Ser Pro Ala Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Gly Ala Thr Gly His Ser Ser Ser Leu Asp Ala Arg Glu Val Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Ala Ala Val Lys Gln Ala Leu Arg Glu Ala Gly Asp Glu Phe 
                          85                  90                  95      
          Glu Leu Arg Tyr Arg Arg Ala Phe Ser Asp Leu Thr Ser Gln Leu His 
                      100                 105                 110         
          Ile Thr Pro Gly Thr Ala Tyr Gln Ser Phe Glu Gln Val Val Asn Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Phe Arg Asp Gly Val Asn Trp Gly Arg Ile Val Ala Phe Phe Ser 
              130                 135                 140                 
          Phe Gly Gly Ala Leu Cys Val Glu Ser Val Asp Lys Glu Met Gln Val 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Val Ser Arg Ile Ala Ala Trp Met Ala Thr Tyr Leu Asn Asp His 
                          165                 170                 175     
          Leu Glu Pro Trp Ile Gln Glu Asn Gly Gly Trp Asp Thr Phe Val Glu 
                      180                 185                 190         
          Leu Tyr Gly Asn Asn Ala Ala Ala Glu Ser Arg Lys Gly Gln Glu Arg 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Trp Phe Leu 
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          Ala His Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Asp Asn Arg Glu Ile Val Met Lys 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ile His Tyr Lys Leu Ser Gln Arg Gly Tyr Glu Trp Asp Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Gly Ala Ala Pro Pro Gly Ala Ala Pro Ala Pro Gly Ile Phe 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Pro Gly His Thr Pro His Pro Ala Ala Ser Arg Asp Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Ala Arg Thr Ser Pro Leu Gln Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gly Pro Ala Leu Ser Pro Val Pro Pro Val Val His Leu Thr Leu 
                          85                  90                  95      
          Arg Gln Ala Gly Asp Asp Phe Ser Arg Arg Tyr Arg Arg Asp Phe Ala 
                      100                 105                 110         
          Glu Met Ser Ser Gln Leu His Leu Thr Pro Phe Thr Ala Arg Gly Arg 
                  115                 120                 125             
          Phe Ala Thr Val Val Glu Glu Leu Phe Arg Asp Gly Val Asn Trp Gly 
              130                 135                 140                 
          Arg Ile Val Ala Phe Phe Glu Phe Gly Gly Val Met Cys Val Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Val Asn Arg Glu Met Ser Pro Leu Val Asp Asn Ile Ala Leu Trp Met 
                          165                 170                 175     
          Thr Glu Tyr Leu Asn Arg His Leu His Thr Trp Ile Gln Asp Asn Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Trp Asp Ala Phe Val Glu Leu Tyr Gly Pro Ser Met Arg 
                  195                 200                 205     
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          <![CDATA[<400> 359]]>
          Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe Pro 
          1               5                   10                  15      
          Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Gly Lys Lys Phe Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys Phe 
                  35                  40                  45              
          Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Leu Glu 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400> 360]]>
          Ser Leu Glu Thr Leu Arg Phe Ser Ile Ser Asn Leu Ser Met Gln Thr 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Met Arg Thr Phe Met Tyr Trp Pro Ser Ser Val Pro 
                      20                  25                  30          
          Val Gln Pro Glu Gln Leu Ala Ser Ala Gly Phe Tyr Tyr Val Gly Arg 
                  35                  40                  45              
          Asn Asp Asp Val Lys Cys Phe Cys Cys Asp Gly Gly Leu Arg Cys Trp 
              50                  55                  60                  
          Glu Ser Gly Asp Asp Pro Trp Val Glu His Ala Lys Trp Phe Pro Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Glu Phe Leu Ile Arg Met Lys Gly Gln Glu Phe Val Asp Glu Ile 
                          85                  90                  95      
          Gln Gly Arg Tyr Pro His Leu Leu Glu Gln Leu Leu Ser Thr Ser 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 361]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 361]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro 
                      20  
          <![CDATA[<210> 362]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 362]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Leu Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 363]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 363]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 364]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 364]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 365]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 365]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 366]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 366]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210> 367]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 367]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 368]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 368]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 369]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 369]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 370]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 370]]>
          Glu Val Gln Leu Val Leu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Asn Pro Glu Arg Arg Leu Val Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Thr Gly Gly Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gln Gly Tyr Asp Gly Tyr Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 371]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 371]]>
          Glu Val Gln Leu Val Leu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Asn Pro Glu Arg Arg Leu Val Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Thr Gly Gly Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gln Gly Tyr Asp Gly Tyr Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 372]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 372]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 373]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 373]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Gly Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 374]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 374]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
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                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445         
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          <![CDATA[<400> 375]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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          Ser 
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          <![CDATA[<400> 377]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
              210                 215                 220                 
          Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                          245                 250                 255     
          Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 
                      260                 265                 270         
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
                  275                 280                 285             
          Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
              290                 295                 300                 
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                          325                 330                 335     
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 
                      340                 345                 350         
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
              370                 375                 380                 
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 
                          405                 410                 415     
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
                      420                 425                 430         
          Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440 
          <![CDATA[<210> 378]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 378]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 379]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 379]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 380]]>
          <![CDATA[<211> 440]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 380]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
              210                 215                 220                 
          Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                          245                 250                 255     
          Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 
                      260                 265                 270         
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
                  275                 280                 285             
          Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
              290                 295                 300                 
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                          325                 330                 335     
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 
                      340                 345                 350         
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
              370                 375                 380                 
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 
                          405                 410                 415     
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
                      420                 425                 430         
          Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440 
          <![CDATA[<210> 381]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 381]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 382]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 382]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 383]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 383]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 384]]>
          <![CDATA[<211> 444]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 384]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210> 385]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 385]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 386]]>
          <![CDATA[<211> 241]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 386]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Cys Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 
                  195                 200                 205             
          Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 
              210                 215                 220                 
          Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Ile 
          <![CDATA[<210> 387]]>
          <![CDATA[<211> 184]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 387]]>
          Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu 
                      20                  25                  30          
          Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val 
              50                  55                  60                  
          Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly 
                  115                 120                 125             
          Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val 
              130                 135                 140                 
          His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu 
                      180                 
          <![CDATA[<210> 388]]>
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          <![CDATA[<400> 388]]>
          Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu 
                      20                  25                  30          
          Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val 
              50                  55                  60                  
          Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly 
                  115                 120                 125             
          Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val 
              130                 135                 140                 
          His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu 
                          245                 250                 255     
          Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu 
                      260                 265                 270         
          Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala 
                  275                 280                 285             
          Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu 
                          325                 330                 335     
          Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu 
              370                 375             
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          <![CDATA[<211> 572]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 389]]>
          Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val Leu Leu 
                      20                  25                  30          
          Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val 
              50                  55                  60                  
          Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala Leu His 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly 
                  115                 120                 125             
          Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val 
              130                 135                 140                 
          His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu Thr Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln Asn Val 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly Leu Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr Lys Glu 
                          245                 250                 255     
          Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln Leu Glu 
                      260                 265                 270         
          Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser Leu Ala 
                  275                 280                 285             
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              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn Ser Ala 
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          Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln Arg Leu 
                          325                 330                 335     
          Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro Glu Ile 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Gly Gly Gly Ser Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala Gln 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro Gly 
                      420                 425                 430         
          Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp Thr 
                  435                 440                 445             
          Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe Gln 
              450                 455                 460                 
          Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg Asn 
                      500                 505                 510         
          Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly Gln 
                  515                 520                 525             
          Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala Trp 
              530                 535                 540                 
          Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu 
                          565                 570         
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          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Gly Ser 
                      20  
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          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30  
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          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
                  35                  40  
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          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
                  35                  40  
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          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
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          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                  35                  40                  45              
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          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
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          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  35                  40                  45              
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          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 397]]>
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          <![CDATA[<400> 397]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
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          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
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          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 
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          <![CDATA[<400> 401]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Thr Gly Phe 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210> 402]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 402]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 403]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 403]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Ser 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 404]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 405]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 405]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210> 406]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 406]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 407]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 407]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
                      20              
          <![CDATA[<210> 408]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 408]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 409]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成6×His標籤]]>
          <![CDATA[<400> 409]]>
          His His His His His His 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 410]]>
          <![CDATA[<211> 43]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(40)]]>
          <![CDATA[<223> 此區域可涵蓋8-10個「Gly Gly Gly Ser」重複單元]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (41)..(43)]]>
          <![CDATA[<223> 此區域可涵蓋0-3個殘基]]>
          <![CDATA[<400> 410]]>
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  35                  40              
          <![CDATA[<210> 411]]>
          <![CDATA[<211> 43]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(40)]]>
          <![CDATA[<223> 此區域可涵蓋6-8個「Gly Gly Gly Gly Ser」重複單元]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (41)..(43)]]>
          <![CDATA[<223> 此區域可涵蓋0-3個殘基]]>
          <![CDATA[<400> 411]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  35                  40              
          <![CDATA[<210> 412]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 412]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 413]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(24)]]>
          <![CDATA[<223> 此區域可涵蓋3-6個「Gly Gly Gly Ser」重複單元]]>
          <![CDATA[<400> 413]]>
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 414]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(25)]]>
          <![CDATA[<223> 此區域可涵蓋2-5個「Gly Gly Gly Gly Ser」重複單元]]>
          <![CDATA[<400> 414]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 415]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(24)]]>
          <![CDATA[<223> 此區域可涵蓋3-6個「Gly Gly Gly Ser」重複單元]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (25)..(27)]]>
          <![CDATA[<223> 此區域可涵蓋0-3個殘基]]>
          <![CDATA[<400> 415]]>
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210> 416]]>
          <![CDATA[<211> 28]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(25)]]>
          <![CDATA[<223> 此區域可涵蓋2-5個「Gly Gly Gly Gly Ser」重複單元]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (26)..(28)]]>
          <![CDATA[<223> 此區域可涵蓋0-3個殘基]]>
          <![CDATA[<400> 416]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      20                  25              
          <![CDATA[<210> 417]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細說明見所提交之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 417]]>
          Gly Gly Gly Ser 
          1               
          <![CDATA[<210> 418]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細說明見所提交之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 418]]>
          Gly Gly Ser Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 419]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細說明見所提交之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 419]]>
          Gly Gly Ser Gly Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 420]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細說明見所提交之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 420]]>
          Gly Ser Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 421]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細說明見所提交之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 421]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 422]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 422]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Thr Thr Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 423]]>
          <![CDATA[<211> 691]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 423]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Glu Val Gln Leu Val 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 
                          245                 250                 255     
          Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val 
                      260                 265                 270         
          Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro 
                  275                 280                 285             
          Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 
              290                 295                 300                 
          Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly 
                          325                 330                 335     
          Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      340                 345                 350         
          Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 
                  355                 360                 365             
          Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 
                          405                 410                 415     
          Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 
              450                 455                 460                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          485                 490                 495     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      500                 505                 510         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              530                 535                 540                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          565                 570                 575     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Met Val Phe Asp Leu Pro Pro Ser 
                      580                 585                 590         
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Met Val Lys 
                  595                 600                 605             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              610                 615                 620                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          645                 650                 655     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      660                 665                 670         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys His His His 
                  675                 680                 685             
          His His His 
              690     
          <![CDATA[<210> 424]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 424]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Thr Thr Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 425]]>
          <![CDATA[<211> 438]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 425]]>
          Ala His Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Asp Asn Arg Glu Ile Val Met Lys 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ile His Tyr Lys Leu Ser Gln Arg Gly Tyr Glu Trp Asp Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Gly Ala Ala Pro Pro Gly Ala Ala Pro Ala Pro Gly Ile Phe 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Pro Gly His Thr Pro His Pro Ala Ala Ser Arg Asp Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Ala Arg Thr Ser Pro Leu Gln Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gly Pro Ala Leu Ser Pro Val Pro Pro Val Val His Leu Thr Leu 
                          85                  90                  95      
          Arg Gln Ala Gly Asp Asp Phe Ser Arg Arg Tyr Arg Arg Asp Phe Ala 
                      100                 105                 110         
          Glu Met Ser Ser Gln Leu His Leu Thr Pro Phe Thr Ala Arg Gly Arg 
                  115                 120                 125             
          Phe Ala Thr Val Val Glu Glu Leu Phe Arg Asp Gly Val Asn Trp Gly 
              130                 135                 140                 
          Arg Ile Val Ala Phe Phe Glu Phe Gly Gly Val Met Ala Val Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Val Asn Arg Glu Met Ser Pro Leu Val Asp Asn Ile Ala Leu Trp Met 
                          165                 170                 175     
          Thr Glu Tyr Leu Asn Arg His Leu His Thr Trp Ile Gln Asp Asn Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Trp Asp Ala Phe Val Glu Leu Tyr Gly Pro Ser Met Arg Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
              210                 215                 220                 
          Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
                  275                 280                 285             
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
              290                 295                 300                 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                          325                 330                 335     
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ile Arg Glu Leu Met Thr Ser Asn 
                      340                 345                 350         
          Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                  355                 360                 365             
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
              370                 375                 380                 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                          405                 410                 415     
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435             
          <![CDATA[<210> 426]]>
          <![CDATA[<211> 438]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 426]]>
          Ala His Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Asp Asn Arg Glu Ile Val Met Lys 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ile His Tyr Lys Leu Ser Gln Arg Gly Tyr Glu Trp Asp Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Gly Ala Ala Pro Pro Gly Ala Ala Pro Ala Pro Gly Ile Phe 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Pro Gly His Thr Pro His Pro Ala Ala Ser Arg Asp Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Ala Arg Thr Ser Pro Leu Gln Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gly Pro Ala Leu Ser Pro Val Pro Pro Val Val His Leu Thr Leu 
                          85                  90                  95      
          Arg Gln Ala Gly Asp Asp Ala Ser Arg Arg Tyr Arg Arg Asp Phe Ala 
                      100                 105                 110         
          Glu Met Ser Ser Gln Leu His Leu Thr Pro Phe Thr Ala Arg Gly Arg 
                  115                 120                 125             
          Phe Ala Thr Val Val Glu Glu Leu Phe Arg Asp Gly Val Asn Trp Gly 
              130                 135                 140                 
          Arg Ile Val Ala Phe Phe Glu Phe Gly Gly Val Met Ala Val Glu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Val Asn Arg Glu Met Ser Pro Leu Val Asp Asn Ile Ala Leu Trp Met 
                          165                 170                 175     
          Thr Glu Tyr Leu Asn Arg His Leu His Thr Trp Ile Gln Asp Asn Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Trp Asp Ala Phe Val Glu Leu Tyr Gly Pro Ser Met Arg Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
              210                 215                 220                 
          Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
                  275                 280                 285             
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
              290                 295                 300                 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                          325                 330                 335     
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ile Arg Glu Leu Met Thr Ser Asn 
                      340                 345                 350         
          Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                  355                 360                 365             
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
              370                 375                 380                 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                          405                 410                 415     
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435

Claims

一種CC異二聚結合蛋白，其包含 i)第一CC融合蛋白，其包含： 1) 第一化學誘導之二聚合(chemically induced dimerization；CID)域； 2) 視情況選用之域連接子；及 3) 第一異二聚化Fc域；及 ii)第二CC融合蛋白，其包含： 1) 抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)； 2) 視情況選用之域連接子；及 3) 第二異二聚化Fc域。
一種單體CC結合多肽，其包含： a) 第一化學誘導之二聚合(CID)域； b) 視情況選用之域連接子； c) IgG4單體Fc域； d) 視情況選用之域連接子；及 e) 抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)。
一種CC異二聚結合蛋白，其包含： a) 第一CC融合蛋白，其包含： 1) 第一化學誘導之二聚合(CID)域； 2) 視情況選用之域連接子； 3) αCD3-ABD；及 4) 第一異二聚化Fc域；及 ii) 第二CC融合多肽，其包含： 1) 第二異二聚化Fc域。
一種CT異二聚結合蛋白，其包含： a) 第一CT融合蛋白，其包含： 1) 第二CID域； 2) 視情況選用之域連接子；及 3) 第三異二聚化Fc域；及 b) 第二CT融合蛋白，其包含： 1) 第一抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)； 2) 視情況選用之域連接子；及 3) 第四異二聚化Fc域。
如請求項4之CT異二聚結合蛋白，其中該第一或第二CT融合蛋白進一步包含第二αTTABD。
如請求項4之CT異二聚結合蛋白，其中該第二CT融合蛋白進一步包含第二αTTABD。
一種單體CT結合多肽，其包含： a)第二化學誘導之二聚合(CID)域； b)視情況選用之域連接子； c) IgG4單體Fc域；及 d)抗腫瘤靶向ABD (αTTABD)。
如請求項7之單體CT結合多肽，其進一步包含另一αTTABD。
一種CT結合蛋白，其包含兩個CID域、兩個αTTABD、視情況選用之域連接子及均二聚Fc域。
如請求項9之CT結合蛋白，其中該CT結合蛋白包含： a) 重鏈，其包含VH-CH1-鉸鏈域-Fc域； b) 輕鏈CT融合多肽，其包含可變輕鏈域、恆定輕鏈域、視情況選用之域連接子及αTTABD；其中該VH及該VL域形成CID域。
如請求項10之CT結合蛋白，其中該輕鏈CT融合多肽自N端至C端包含VL-CL-域連接子-αTTABD。
如請求項10之CT結合蛋白，其中該輕鏈CT融合多肽自N端至C端包含αTTABD-域連接子-VL-CL。
如請求項9之CT結合蛋白，其中該CT結合蛋白包含： a) 第一CT融合蛋白，其包含： i) VH-CH1-鉸鏈域-Fc域； ii) 視情況選用之域連接子；及 iii) αTTABD； b) 第二CT融合蛋白，其包含VL-CL；其中該VH及該VL域形成CID域。
如請求項13之CT結合蛋白，其中該第一CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-VH-CH1-鉸鏈域-Fc域。
如請求項13之CT結合蛋白，其中該第一CT融合蛋白自N端至C端包含VH-CH1-鉸鏈域-Fc域-域連接子-該αTTABD。
如請求項9之CT結合蛋白，其包含兩個相同融合多肽，該兩個相同融合多肽各自包含： i) 第二CID域； ii)αTTABD； iii) 視情況選用之域連接子；及 iv) Fc域。
一種CT異二聚結合蛋白，其包含： a) 第一CT融合蛋白，其包含： 1) 第二化學誘導之二聚合(CID)域； 2) 視情況選用之域連接子； 3) αTTABD；及 4) 第三異二聚化Fc域；及 ii) 第二CT融合蛋白，其包含： 1) 第四異二聚化Fc域。
如請求項17之CT異二聚結合蛋白，其中該第一CT融合蛋白進一步包含另一αTTABD。
一種T細胞配體誘導之短暫銜接體(T-cell ligand induced transient engager；T-LITE)組合物，其包含：如請求項1至3中任一項之CC結合蛋白；及如請求項4至18中任一項之CT結合蛋白；其中在存在CID小分子(CID small molecule；CIDSM)之情況下，該第一及第二CID域形成該第一CID域-該CIDSM-該第二CID域之複合物，使得該T-LITE組合物將結合CD3與該腫瘤兩者。
如請求項19之T-LITE組合物，其中該αCD3-ABD為scFv，其包含可變重鏈域(VH)、scFv連接子及可變輕鏈域(VL)。
如請求項20之T-LITE組合物，其中該scFv自N端至C端包含該VH-該scFv連接子-該VL。
如請求項20之T-LITE組合物，其中該scFv自N端至C端包含該VL-該scFv連接子-該VH。
如請求項19至22中任一項之T-LITE組合物，其中該αTTABD包含VH及VL域且係選自由以下組成之群：scFv、scFab及Fab。
如請求項23之T-LITE組合物，其中該αTTABD為scFv，其自N端至C端包含該VH-scFv連接子-該VL或該VL-scFv連接子-該VH。
如請求項23之T-LITE組合物，其中該αTTABD為scFab，其自N端至C端包含該VH-scFab連接子-該VL或該VL-scFab連接子-該VH。
如請求項19至25中任一項之T-LITE組合物，其中該第一CID域係選自由以下組成之群：蛋白域、scFab、Fab及scFv。
如請求項19至31中任一項之T-LITE組合物，其中該CC結合蛋白為異二聚結合蛋白；該第一CC融合蛋白自N端至C端包含該第一CID-域連接子-該第一異二聚化Fc域；及該第二CC融合蛋白自N端至C端包含該αCD3-ABD-域連接子-該第二異二聚化Fc域。
如請求項19至26中任一項之T-LITE組合物，其中該CC結合蛋白為異二聚結合蛋白；該第一CID域包含Fab，該Fab包含VH-CH1及VL-CL；該第一CC融合蛋白自N端至C端包含VH-CH1-鉸鏈域-該第一異二聚化Fc域；及該第二CC融合蛋白自N端至C端包含該αCD3-ABD-域連接子-該第二異二聚化Fc域。
如請求項19至26中任一項之T-LITE組合物，其中該CC結合蛋白為異二聚結合蛋白；該第一CID域，其包含scFab；該第一CC融合蛋白自N端至C端包含VL-CL-域連接子-VH-CH1-鉸鏈域-該第一異二聚化Fc域；及該第二CC融合蛋白自N端至C端包含該αCD3-ABD-域連接子-該第二異二聚化Fc域。
如請求項19至26中任一項之T-LITE組合物，其中該CC結合蛋白為異二聚結合蛋白；該第一CC融合蛋白自N端至C端包含該αCD3-ABD-域連接子-該第一異二聚化Fc域；及該第二CC融合蛋白自N端至C端包含該第二異二聚化Fc域-域連接子-該第一CID域。
如請求項19至26中任一項之T-LITE組合物，其中該CC結合蛋白為異二聚結合蛋白；該第一CC融合蛋白自N端至C端包含該第一CID-域連接子-該第一異二聚化Fc域；及該第二CC融合蛋白自N端至C端包含該第二異二聚化Fc域-域連接子-該αCD3-ABD。
如請求項19至26中任一項之T-LITE組合物，其中該CC結合蛋白為如請求項3之異二聚結合蛋白；該第一CC融合蛋白自N端至C端包含該第一CID域-域連接子-該αCD3-ABD-域連接子-該第一異二聚化Fc域或該αCD3-ABD-域連接子-該第一CID域-域連接子-該第一異二聚化Fc域。
如請求項19至26中任一項之T-LITE組合物，其中該CC結合蛋白包含多肽，該多肽自N端至C端包含：第一CID域-域連接子-αCD3-ABD-域連接子-Fc域；αCD3-ABD-域連接子-第一CID域-域連接子-Fc域；第一CID域-域連接子-Fc域-域連接子-αCD3-ABD；αCD3-ABD-域連接子-第一CID域-域連接子-Fc域；Fc域-域連接子-αCD3-ABD-域連接子-第一CID域及Fc域-域連接子-第一CID域-域連接子-αCD3-ABD。
如請求項19至33中任一項之T-LITE組合物，其中該CT結合蛋白為如請求項4之異二聚結合蛋白；該第二CID域為scFab；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含VL-CL-scFab連接子-VH-CH1-鉸鏈-該第三異二聚化Fc域，或VH-CH1-scFab連接子-VL-CL-鉸鏈-該第三異二聚化Fc域；及該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-該第四異二聚化Fc域。
如請求項34之T-LITE組合物，其中該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD-域連接子-該第四異二聚化Fc域。
如請求項19至33中任一項之T-LITE組合物，其中該CT結合蛋白為如請求項4之異二聚結合蛋白；該第二CID域為Fab，其包含VH-CH1及VL-CL；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含該VH-CH1-鉸鏈域-該第三異二聚化Fc域；及該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-該第四異二聚化Fc域。
如請求項36之T-LITE組合物，其中該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD-域連接子-該第四異二聚化Fc域。
如請求項19至33中任一項之T-LITE組合物，其中該CT結合蛋白為如請求項4之異二聚結合蛋白；該第二CID域為蛋白域；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含第二CID-域連接子-該第三異二聚化Fc域；及該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-該第四異二聚化Fc域。
如請求項38之T-LITE組合物，其中該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD-域連接子-該第四異二聚化Fc域。
如請求項19至33中任一項之T-LITE組合物，其中該CT結合蛋白為如請求項4之異二聚結合蛋白；該第二CID域為scFab；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含VL-CL-scFab連接子-VH-CH1-鉸鏈-該第三異二聚化Fc域，或VH-CH1-scFab連接子-VL-CL-鉸鏈-該第三異二聚化Fc域；及該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD。
如請求項40之T-LITE組合物，其中該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD。
如請求項19至33中任一項之T-LITE組合物，其中該CT結合蛋白為如請求項4之異二聚結合蛋白；該第二CID域為Fab，其包含VH-CH1及VL-CL；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含該VH-CH1-鉸鏈域-該第三異二聚化Fc域；及該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD。
如請求項42之T-LITE組合物，其中該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD。
如請求項19至33中任一項之T-LITE組合物，其中該CT結合蛋白為如請求項4之異二聚結合蛋白；該第二CID域為蛋白域；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含第二CID-域連接子-該第三異二聚化Fc域；及該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD。
如請求項44之T-LITE組合物，其中該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該第四異二聚化Fc域-域連接子-該αTTABD-域連接子-該另一αTTABD。
如請求項19至33中任一項之T-LITE組合物，其中該CT結合蛋白為如請求項4至6中任一項之異二聚結合蛋白；該αTTABD為Fab，其包含VH-VH1及VL-CL；該第一CT融合蛋白自N端至C端包含該第二CID域-域連接子-該第三異二聚化Fc域；及該第二CT融合蛋白自N端至C端包含該VH-CH1-鉸鏈域-該第四異二聚化Fc域。
如前述請求項中任一項之T-LITE組合物，其中該αTTABD與選自由CD19、HER2、EpCAM及CD20組成之群的人類蛋白質結合。
如前述請求項中任一項之T-LITE組合物，其中該αCD3-ABD具有選自SEQ ID NO:336至349之VH及VL序列。
一種核酸組合物，其包含 a) 第一多核苷酸，其編碼如請求項19至48中任一項之該第一CC融合蛋白；及 b) 第二多核苷酸，其編碼如請求項19至48中任一項之該第二CC融合蛋白。
一種核酸組合物，其包含編碼如請求項19至48中任一項之該單體CC融合多肽的多核苷酸。
一種表現載體組合物，其包含： a) 第一表現載體，其包含如請求項49之該第一多核苷酸；及 b) 第二表現載體，其包含如請求項49之該第二多核苷酸。
一種核酸組合物，其包含： a) 第一多核苷酸，其編碼如請求項19至48中任一項之該第一CT融合蛋白；及 b) 第二多核苷酸，其編碼如請求項19至48中任一項之該第二CT融合蛋白。
一種核酸組合物，其包含編碼如請求項19至48中任一項之該單體CT融合多肽的多核苷酸。
一種表現載體組合物，其包含： a) 第一表現載體，其包含如請求項50之該第一多核苷酸； b) 第二表現載體，其包含如請求項50之該第二多核苷酸。
一種宿主細胞，其包含如請求項51之表現載體組合物。
一種宿主細胞，其包含如請求項54之表現載體組合物。
一種製造T-LITE組合物之方法，其包含： a) 在其中表現該CC異二聚結合蛋白的條件下培養如請求項55之宿主細胞； b) 回收該CC異二聚結合蛋白； c) 在其中表現該CT異二聚結合蛋白的條件下培養如請求項56之宿主細胞；及 d) 回收該CT異二聚結合蛋白。
一種治療患者之方法，其包含向該患者投與如請求項19至48中任一項之該CC結合蛋白、該CT結合蛋白及該CIDSM。
一種CC異二聚結合蛋白，其包含 i)第一CC融合蛋白，其包含： 1) 第一化學誘導之二聚合(CID)域； 2) 視情況選用之域連接子；及 3) 第一異二聚化Fc域；及 ii)第二CC融合蛋白，其包含： 1) 抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)； 2) 視情況選用之域連接子；及 3) 第二異二聚化Fc域。
一種單體CC結合多肽，其包含： a) 第一CID域； b)視情況選用之域連接子； c) IgG4單體Fc域； d) 視情況選用之域連接子；及 e) αCD3-ABD。
一種CC異二聚結合蛋白，其包含： a) 第一CC融合蛋白，其包含： 1) 第一CID域； 2) 視情況選用之域連接子； 3) αCD3-ABD；及 3) 第一異二聚化Fc域；及 ii) 第二CC融合蛋白，其包含： 1) 第二異二聚化Fc域。
一種CTCoS異二聚結合蛋白，其包含： a) 第一CTCoS融合蛋白，其包含： i) 第二CID域； ii) 視情況選用之域連接子；及 iii) 第三異二聚化Fc域；及 b) 第二CTCoS融合蛋白，其包含： i) 抗腫瘤靶抗原結合域(αTTABD)； ii) 視情況選用之域連接子；及 iii) 第四異二聚化Fc域；其中該等第一及第二CTCoS融合蛋白中之一者進一步包含共刺激域。
如請求項62之CTCoS異二聚蛋白，其中該第二CTCoS融合蛋白包含該共刺激域。
如請求項62之CTCoS異二聚蛋白，其中該第一CTCoS融合蛋白包含該共刺激域。
如請求項62或63之CTCoS異二聚結合蛋白，其中該CID域為Fab且該第一CTCoS融合蛋白自N端至C端包含VH-CH1-鉸鏈域-該第三異二聚化Fc域，且該CTCoS異二聚結合蛋白進一步包含輕鏈VL-CL，其中該VH及該VL形成該Fab。
如請求項62至64中任一項之CTCoS異二聚結合蛋白，其中該αTTABD為scFv，其包含可變重鏈域、可變輕鏈域及scFv連接子。
如請求項62至65中任一項之CTCoS異二聚結合蛋白，其中該αTTABD為Fab。
如請求項62至67中任一項之CTCoS異二聚結合蛋白，其中該共刺激域為scFv，其包含可變重鏈域、可變輕鏈域及scFv連接子。
如請求項62至68中任一項之CTCoS異二聚結合蛋白，其中該共刺激域為抗CD28抗原結合域(αCD28ABD)。
如請求項62至67中任一項之CTCoS異二聚結合蛋白，其中該共刺激域為4-1BBL單體及4-1BBL三聚體。
一種CTCoS異二聚結合蛋白，其包含： a) 第一CTCoS融合蛋白，其包含： i) 第二CID域； ii) 視情況選用之域連接子；及 iii) 第三異二聚化Fc域；及 b) 第二CTCoS融合蛋白，其包含： i) αTTABD； ii) 第一共刺激域； iii) 視情況選用之域連接子；及 iv) 第四異二聚化Fc域；其中該等第一及第二CTCoS融合蛋白中之一者包含第二共刺激域。
如請求項71之CTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一共刺激域為抗CD28抗原結合域(αCD28ABD)。
如請求項71或72之CTCoS異二聚結合蛋白，其中該第二共刺激域係選自由以下組成之群：4-1BBL單體及4-1BBL三聚體。
一種共刺激T細胞配體誘導之短暫銜接體(BrighT-LITE)組合物，其包含：如請求項59至61中任一項之CC結合蛋白；及如請求項62至71中任一項之CT結合蛋白；其中在存在CID小分子(CIDSM)之情況下，該第一及第二CID域形成該第一CID域-該CIDSM-該第二CID域之複合物，使得該BrighT-LITE組合物結合CD3與該腫瘤兩者。
如請求項74之BrighT-LITE組合物，其中該αTTABD與選自由CD19、HER2、EpCAM及CD20組成之群的人類蛋白質結合。
如請求項74至75中任一項之BrighT-LITE組合物，其中該αCD3-ABD具有選自SEQ ID NO:325至338之VH及VL序列。
一種核酸組合物，其包含 a) 第一多核苷酸，其編碼如請求項59或61之該第一CC融合蛋白；及 b) 第二多核苷酸，其編碼如請求項59或61之該第二CC融合蛋白。
一種核酸組合物，其包含編碼如請求項60之該單體CC融合多肽的多核苷酸。
一種表現載體組合物，其包含： a) 第一表現載體，其包含如請求項77之該第一多核苷酸；及 b) 第二表現載體，其包含如請求項77之該第二多核苷酸。
一種核酸組合物，其包含： a) 第一多核苷酸，其編碼如請求項62至70中任一項之該第一CTCoS融合蛋白；及 b) 第二多核苷酸，其編碼如請求項62至70中任一項之該第二CTCoS融合蛋白。
一種表現載體組合物，其包含： a) 第一表現載體，其包含如請求項80之該第一多核苷酸； b) 第二表現載體，其包含如請求項80之該第二多核苷酸。
一種宿主細胞，其包含如請求項79之表現載體組合物。
一種宿主細胞，其包含如請求項81之表現載體組合物。
一種製造BrighT-LITE組合物之方法，其包含： a) 在其中表現該CC異二聚結合蛋白的條件下培養如請求項24之宿主細胞； b) 回收該CC異二聚結合蛋白； c) 在其中表現該CTCoS異二聚結合蛋白的條件下培養如請求項83之宿主細胞；及 d) 回收該CTCoS異二聚結合蛋白。
一種治療患者之方法，其包含向該患者投與如請求項74至76中任一項之該CC結合蛋白、CTCoS結合蛋白及該CIDSM。
一種CC異二聚結合蛋白，其包含： i)第一CC融合蛋白，其包含： 1) 第一化學誘導之二聚合(CID)域； 2) 視情況選用之域連接子；及 3) 第一異二聚化Fc域；及 ii)第二CC融合蛋白，其包含： 1) 抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)； 2) 視情況選用之域連接子；及 3) 第二異二聚化Fc域。
一種單體CC結合多肽，其包含： a) 第一化學誘導之二聚合(CID)域； b) 視情況選用之域連接子； c)IgG4單體Fc域； d) 視情況選用之域連接子；及 e) 抗CD3抗原結合域(αCD3-ABD)。
一種CC異二聚結合蛋白，其包含： a) 第一CC融合蛋白，其包含： 1) 第一化學誘導之二聚合(CID)域； 2) 視情況選用之域連接子； 3) αCD3-ABD；及 3) 第一異二聚化Fc域；及 ii) 第二CC融合蛋白，其包含： 1) 第二異二聚化Fc域。
如請求項86至88中任一項之CC結合蛋白，其中該αCD3-ABD具有選自SEQ ID NO:325至338之VH及VL序列。
一種CTTCoS異二聚結合蛋白，其包含： a) 第一CTTCoS融合蛋白，其包含： i) 第二CID域； ii) 視情況選用之域連接子； iii) 第一抗腫瘤靶向抗原結合域(αTTABD)； iv)第一異二聚化Fc域；及 b)第二CTTCoS融合蛋白，其包含： i) T細胞共刺激受體結合域(CoS)； ii) 視情況選用之域連接子； iii) 第二αTTABD；及 iv)第二異二聚化Fc域。
如請求項90之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一αTTABD及該第二αTTABD與相同腫瘤靶向抗原結合。
如請求項90之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一αTTABD及該第二αTTABD與兩種不同腫瘤靶向抗原結合。
如請求項90至92中任一項之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該等腫瘤靶向抗原係選自由CD19、EpCAM及HER2組成之群。
如請求項90至93中任一項之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該CoS係選自由以下組成之群：抗CD28抗原結合域(αCD28ABD)、4-1BBL單體及4-1BBL三聚體。
如請求項90至94中任一項之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一αTTABD及第二αTTABD中之一者為scFv，其包含可變重鏈域(VH)、可變輕鏈域(VL)及scFv連接子。
如請求項95之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一αTTABD及第二αTTABD皆為scFv，其各自包含可變重鏈域(VH)、可變輕鏈域(VL)及scFv連接子。
如請求項90至95中任一項之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一αTTABD及第二αTTABD中之一者為Fab，其包含重鏈VH-CH1及輕鏈VL-CL。
如請求項97之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一αTTABD及第二αTTABD皆為Fab，其各自包含重鏈VH-CH1及輕鏈VL-CL。
如請求項90至94中任一項之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一αTTABD及第二αTTABD中之一者為scFab，其包含重鏈VH-CH1、輕鏈VL-CL及scFab連接子。
如請求項99之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一αTTABD及第二αTTABD皆為scFab，其各自包含重鏈VH-CH1、輕鏈VL-CL及Fab連接子。
如請求項90至100中任一項之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第二CID域為Fab、scFv或scFab。
如請求項90至101中任一項之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該CoS為Fab、scFv或scFab。
如請求項102之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一αTTABD及第二αTTABD為scFv，該CID域為Fab，且該CoS為scFv，其中該第一CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含：第一αTTABD VH-第一αTTABD scFv連接子-第一αTTABD VL-CID VH-CID CH1-鉸鏈域-該第一異二聚化Fc域，以及CID VL-CL，其中該CID VH及該CID VL形成該CID Fab；或第一αTTABD VL-第一αTTABD scFv連接子-第一αTTABD VH-CID VH-CID CH1-鉸鏈域-該第一異二聚化Fc域；以及CID VL-CL，其中該CID VH及該CID VL形成該Fab；及其中該第二CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含：第二αTTABD VH-第二αTTABD scFv連接子-第二αTTABD VL-CoS VH-CoS scFv連接子-CoS VL-該第二異二聚化Fc域；第二αTTABD VL-第二αTTABD scFv連接子-第二αTTABD VH-CoS VH-CoS scFv連接子-CoS VL-該第二異二聚化Fc域；第二αTTABD VH-第二αTTABD scFv連接子-第二αTTABD VL-CoS VL-CoS scFv連接子-CoS VH-該第二異二聚化Fc域；或第二αTTABD VL-第二αTTABD scFv連接子-第二αTTABD VH-CoS VL-CoS scFv連接子-CoS VH-該第二異二聚化Fc域。
如請求項102之CTTCoS異二聚結合蛋白，其中該第一及第二αTTABD為Fab，且該CoS為scFv，其中該第一CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含：該CID-第一αTTABD VH-第一αTTABD CH1-鉸鏈域-該第一異二聚化Fc域；以及第一αTTABD VL-CL，其中該第一αTTABD VH及該第一αTTABD VL形成該Fab；且其中該第二CTTCoS融合蛋白自N端至C端包含： CoS VH-CoS scFv連接子-CoS VL-第二αTTABD VH-第二αTTABD CH1-鉸鏈域-該第二異二聚化Fc域，以及第二αTTABD VL-CL，其中該第二αTTABD VH及該第二αTTABD VL形成該Fab；或 CoS VL-CoS scFv連接子-CoS VH-第二αTTABD VH-第二αTTABD CH1-鉸鏈域-該第二異二聚化Fc域；以及第二αTTABD VL-CL，其中該第二αTTABD VH及該第二αTTABD VL形成該Fab。
一種共刺激T細胞配體誘導之短暫銜接體(BrighT-LITE)組合物，其包含如請求項87至105中任一項之該CC結合蛋白及如請求項91至93中任一項之該CTTCoS異二聚結合蛋白，其中在存在CID小分子之情況下，該第一CID域及該第二CID域形成該第一CID域-該CID小分子-該第二CID域之複合物。
一種核酸組合物，其包含 a)第一多核苷酸，其編碼如請求項86或88之該第一CC融合蛋白；及 b) 第二多核苷酸，其編碼如請求項86或88之該第二CC融合蛋白。
一種核酸組合物，其包含編碼如請求項87之該單體CC結合多肽的多核苷酸。
一種表現載體組合物，其包含： a) 第一表現載體，其包含如請求項106之該第一多核苷酸；及 b) 第二表現載體，其包含如請求項106之該第二多核苷酸。
一種核酸組合物，其包含： a) 第一多核苷酸，其編碼如請求項90至104中任一項之該第一CTTCoS融合蛋白；及 b) 第二多核苷酸，其編碼如請求項90至104中任一項之該第二CTTCoS融合蛋白。
一種表現載體組合物，其包含： a) 第一表現載體，其包含如請求項109之該第一多核苷酸； b) 第二表現載體，其包含如請求項109之該第二多核苷酸。
一種宿主細胞，其包含如請求項108之表現載體組合物。
一種宿主細胞，其包含如請求項110之表現載體組合物。
一種製造BrighT-LITE組合物之方法，其包含： a) 在其中表現該CC異二聚結合蛋白的條件下培養如請求項26之宿主細胞； b) 回收該CC異二聚結合蛋白； c) 在其中表現該CTTCoS異二聚結合蛋白的條件下培養如請求項111之宿主細胞；及 d) 回收該CTTCoS異二聚結合蛋白。
一種治療患者之方法，其包含向該患者投與如請求項105之該CC結合蛋白、CTTCoS結合蛋白及該CIDSM。