TW202315887A - 抗pla2g2d構築體及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申請案提供結合於PLA2G2D之抗PLA2G2D構築體(例如抗PLA2G2D抗體)、編碼該抗PLA2G2D之胺基酸序列之核酸分子、包含該等核酸分子之載體、含有該等載體之宿主細胞、製備該抗PLA2G2D構築體之方法、含有該抗PLA2G2D構築體之醫藥組合物以及該抗PLA2G2D構築體或組合物之使用方法。
Description
本發明係關於抗PLA2G2D構築體(諸如抗PLA2G2D抗體)及其用途。
免疫系統對感染或疾病起反應之機制視先天及後天免疫之元件之間的複雜相互作用而定。對免疫反應之不合需要之抑制始終為患者自身免疫系統或諸如對抗疾病或感染之免疫療法的有前景之治療的主要障礙。舉例而言，用免疫療法治療患者之工作中的基本問題在於荷瘤狀態係與源於腫瘤及宿主之紊亂免疫系統的免疫抑制機制相關，從而防止療法達成理想功效。
第IID組分泌性磷脂酶A2係人體中由PLA2G2D基因編碼的一種酶。PLA2G2D (sPLA2-IID)大量表現於脾及淋巴結中且藉由動員抗發炎ω3 PUFA代謝物使Th1及Th17免疫反應減弱。
本文所提及之所有出版物、專利、專利申請案及公開之專利申請案的揭示內容特此以全文引用的方式併入本文中。
本申請案在一個態樣中提供一種抗PLA2G2D構築體，其包含：包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗體部分。
在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
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在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 268之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 245之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 246之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 248之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 249之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 250之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 258之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 133、140、145、151、162、165、170、174、178、185、188、192、196、203、206、216、223、228、232、238、242、262或268之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 284或285之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 286或287之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 288、47或19之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 250、258、94或106之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 246或254之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 247或255之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 250、258、94或106之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 9、32或67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 10、33、68或274之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 11、34或69之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 297之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 1、51或116之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2、52、117之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3、53或118之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6、56或121之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 59或108之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 60或109之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 61或110之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，VH包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 68、274或304之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：包含SEQ ID NO: 306或97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 307或98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 39、99或53之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 308或54之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 41、101或55之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 309或102之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，本申請案提供一種抗PLA2G2D構築體，其包含特異性結合於PLA2G2D之抗體部分，該抗體部分包含：
1) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 7中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 8中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
2) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 15中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
3) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 23中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 24中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
4) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 30中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 31中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
6) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 43中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 44中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
7) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 49中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 50中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
8) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 57中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 58中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
9) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 65中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 66中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
10) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 70中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 71中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
11) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 75中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 76中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
12) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 80中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 81中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
13) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 87中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 88中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
14) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 95中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 96中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
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47) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 251中所闡述之序列之V
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48) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 259中所闡述之序列之V
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49) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 265中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 266中所闡述之序列之V
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50) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 271中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 272中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；或
51) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 276中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 277中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 7、15、23、30、35、43、49、57、65、70、75、80、87、95、103、114、122、129、137、143、148、153、158、155、163、168、172、166、176、183、186、190、179、193、198、201、204、209、212、220、225、229、235、239、243、251、259、265、271及276中任一者之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；及/或其中V
L包含SEQ ID NO: 8、16、24、31、36、44、50、58、66、71、76、81、88、96、104、107、115、123、130、138、144、149、154、159、156、164、169、173、167、177、184、187、191、180、194、199、202、205、210、213、221、226、230、236、240、244、252、260、266、272及277中任一者之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
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L包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 190之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 191之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 199之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 204之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 259之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 260之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 266之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中之任一者的一些實施例中，抗體部分為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定化Fv片段(dsFv)、(dsFv)
2、Fv-Fc融合物、scFv-Fc融合物、scFv-Fv融合物、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。在一些實施例中，該抗體部分為全長抗體。
在一些實施例中，根據上述抗PLA2G2D構築體中之任一者，抗體部分具有選自由以下組成之群的Fc片段：來自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM及其組合及混合物的Fc片段。在一些實施例中，Fc片段係選自由以下組成之群：來自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其組合及混合物的Fc片段。在一些實施例中，該Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所降低。在一些實施例中，該Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所增強。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，構築體為全長抗體、融合蛋白或免疫結合物。
在根據上述抗PLA2G2D構築體中任一者之一些實施例中，PLA2G2D為人類PLA2G2D。
在另一態樣中，本申請案提供一種抗PLA2G2D構築體，其與上述抗PLA2G2D構築體中之任一者競爭PLA2G2D之結合抗原決定基。
在另一態樣中，本申請案提供一種醫藥組合物，其包含上述抗PLA2G2D構築體中之任一者及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本申請案提供一種編碼上述抗PLA2G2D構築體中之任一者的經分離核酸。
在另一態樣中，本申請案提供一種載體，其包含上述經分離核酸中之任一者。
在另一態樣中，本申請案提供一種經分離之宿主細胞，其包含上述經分離核酸或載體中之任一者。
在另一態樣中，本申請案提供一種製造抗PLA2G2D構築體之方法，其包含：a)在有效表現抗PLA2G2D構築體之條件下培養上述經分離宿主細胞中之任一者；及b)自宿主細胞獲得所表現之抗PLA2G2D構築體。
在另一態樣中，本申請案提供一種治療個體之疾病或病狀的方法，其包含向該個體投與有效量的上述抗PLA2G2D構築體或醫藥組合物中之任一者。在一些實施例中，疾病或病狀為癌症，視情況，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，該癌症為晚期或惡性腫瘤。在一些實施例中，該癌症之PLA2G2D表現量增加。在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳癌、肝癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、頭頸癌、胰臟癌、腎癌、前列腺癌、尿道上皮癌、睪丸癌、卵巢癌及黑色素瘤。在一些實施例中，該疾病或病狀為病毒感染。在一些實施例中，PLA2G2D在感染部位處之表現量高於未感染部位處之表現量。
在一些實施例中，根據上述任何治療方法，該方法進一步包含投與第二藥劑。在一些實施例中，該第二藥劑係選自由以下組成之群：化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生成劑、生長抑制劑及抗贅生劑。在一些實施例中，該第二藥劑為免疫調節劑。在一些實施例中，免疫調節劑為免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑特異性靶向PD-L1、PD-L2、CTLA4、PD-L2、PD-1、CD47、TIGIT、GITR、TIM3、LAG3、CD27、4-1BB或B7H4。在一些實施例中，該第二藥劑包含細胞，該細胞包含特異性結合於腫瘤抗原之嵌合抗原受體。在一些實施例中，同時或同步投與抗PLA2G2D構築體及第二藥劑。在一些實施例中，依序投與抗PLA2G2D構築體及第二藥劑。在一些實施例中，非經腸投與抗PLA2G2D構築體及/或第二藥劑。
在根據上述治療方法中任一者的一些實施例中，將抗PLA2G2D構築體直接投與至癌症組織或感染位點。
在根據上述治療方法中任一者的一些實施例中，抗PLA2G2D構築體係以約0.001 µg/kg至約100 mg/kg之劑量投與。
在根據上述治療方法中任一者的一些實施例中，在投與抗PLA2G2D構築體之後，個體在癌症組織中或在感染部位處的免疫細胞數目增加。在一些實施例中，免疫細胞為T細胞。在一些實施例中，T細胞為活化T細胞。在一些實施例中，在投與抗PLA2G2D構築體之後，癌症組織中或感染部位處之免疫細胞數目增加至少約5%。
在根據上述治療方法中任一者的一些實施例中，在投與抗PLA2G2D構築體之後，癌症組織中或感染部位處之免疫細胞產生含量增加之細胞介素。在一些實施例中，該細胞介素為IFNγ及/或IL-2。在一些實施例中，在投與抗PLA2G2D構築體之後，細胞介素之含量增加至少約5%。
本申請案提供特異性結合於PLA2G2D之新穎抗PLA2G2D構築體(諸如抗PLA2G2D單株或多特異性抗體)、製備抗PLA2G2D構築體之方法，以及使用該等構築體之方法(例如治療疾病或病狀之方法)。
I. 定義
應理解，本文中本申請案所描述之術語的實施例「包含(comprising)」包括「由實施例組成」及/或「基本上由實施例組成」。
除非另外特別指示，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本申請案所屬技術者通常所理解相同之含義。另外，類似或等效於本文中所描述之方法或材料的任何方法或材料可在實踐本申請案時使用。出於本申請案之目的，定義以下術語。
術語「抗體」係以其最廣泛意義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、全長抗體及其抗原結合片段，只要其展現所需抗原結合活性即可。術語「抗體部分」係指全長抗體或其抗原結合片段。
全長抗體包含兩個重鏈及兩個輕鏈。輕鏈及重鏈之可變區負責抗原結合。重鏈及輕鏈之可變域可分別稱作「V
H」及「V
L」。兩個鏈中之可變區一般均含有三個稱為互補決定區(CDR)(輕鏈(LC) CDR，包括LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3；重鏈(HC) CDR，包括HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3)之高度可變環。本文所揭示之抗體及抗原結合片段之CDR邊界可藉由Kabat、Chothia或Al-Lazikani公約(Al-Lazikani 1997；Chothia 1985；Chothia 1987；Chothia 1989；Kabat 1987；Kabat 1991)界定或鑑別。重鏈或輕鏈之三個CDR插入於稱為構架區(FR)之側接伸長段之間，該等側接伸長段比CDR更高度保守且形成支撐高變環之骨架。重鏈及輕鏈之恆定區不參與抗原結合，但展現各種效應功能。抗體係基於其重鏈之恆定區之胺基酸序列而指定。抗體之五種主要類別或同型為IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其特徵在於分別存在α、δ、ε、γ及μ重鏈。若干主要抗體類別劃分成如下子類，諸如lgG1 (γ1重鏈)、lgG2 (γ2重鏈)、lgG3 (γ3重鏈)、lgG4 (γ4重鏈)、lgA1 (α1重鏈)或lgA2 (α2重鏈)。
如本文所用之術語「抗原結合片段」係指抗體片段，包括例如雙功能抗體、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定化Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、雙特異性dsFv (dsFv-dsFv')、二硫鍵穩定化雙功能抗體(ds雙功能抗體)、單鏈Fv(scFv)、scFv二聚體(二價雙功能抗體)、由包含一或多個CDR之抗體的一部分形成之多特異性抗體、駱駝單域抗體、奈米抗體、域抗體、二價域抗體或結合於抗原但不包含完整抗體結構之任何其他抗體片段。抗原結合片段能夠結合於與親本抗體或親本抗體片段(例如親本scFv)所結合抗原相同之抗原。在一些實施例中，抗原結合片段可包含接枝至來自一或多種不同人類抗體之構架區的來自特定人類抗體之一或多個CDR。
「Fv」為含有完整抗原識別及抗原結合位點之最小抗體片段。此片段由緊密、非共價結合之一個重鏈可變區域與一個輕鏈可變區域之二聚體組成。自此兩個域之摺疊產生六個高變環(來自重鏈及輕鏈之各3個環)，其促進胺基酸殘基之抗原結合且向抗體賦予抗原結合特異性。然而，即使是單一可變域(或僅包含對抗原具有特異性之三個CDR的Fv之一半)亦能夠識別及結合抗原，但通常親和力比整個結合位點低。
「單鏈Fv」(亦縮寫為「sFv」或「scFv」)為包含連接至單一多肽鏈中之V
H及V
L抗體域的抗體片段。在一些實施例中，scFv多肽在V
H與V
L域之間進一步包含多肽連接子，其使得scFv能夠形成用於抗原結合的所需結構。關於scFv之評述，參見Plückthun,
The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg及Moore編，Springer-Verlag, New York, 第269-315頁(1994)。
如本文所用，術語「CDR」或「互補決定區」欲意謂重鏈與輕鏈多肽兩者之可變區內發現的非相鄰抗原組合位點。此等特定區已由Kabat等人, J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)；Kabat等人, U.S. Dept. of Health and Human Services, 「Sequences of proteins of immunological interest」 (1991)；Chothia等人, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)；Al-Lazikani B.等人, J. Mol. Biol., 273: 927-948 (1997)；MacCallum等人, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)；Abhinandan及Martin,
Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008)；Lefranc M.P.等人,
Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003)；及Honegger及Plückthun,
J. Mol. Biol., 309:657-670 (2001)描述，其中定義包括當彼此比較時胺基酸殘基之重疊或子集。儘管如此，提及抗體或接枝抗體之CDR的任一定義或其變體之應用意欲屬於如本文所定義及使用之術語的範疇內。涵蓋以上所引用參考文獻中之每一者所定義的CDR的胺基酸殘基在下文闡述於表1中以作為比較。CDR預測演算法及界面為此項技術中已知的，包括例如Abhinandan及Martin,
Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008)；Ehrenmann F.等人,
Nucleic Acids Res., 38: D301-D307 (2010)；及Adolf-Bryfogle J.等人,
Nucleic Acids Res., 43: D432-D438 (2015)。此段落中所引用之參考文獻之內容以全文引用的方式併入本文中，以供用於本申請案中且可能包括於本文之一或多個技術方案中。在一些實施例中，本文提供之CDR序列係基於IMGT定義。舉例而言，CDR序列可藉由VBASE2工具(http://www.vbase2.org/vbase2.php, 亦參見Retter I、Althaus HH、Münch R、Müller W: VBASE2, an integrative V gene database. Nucleic Acids Res. 2005年1月1日；33 (資料庫發佈): D671-4，其以全文引用之方式併入本文中)測定。
表 1 ： CDR 定義
1殘基編號遵循Kabat等人(見上文)之命名法
2殘基編號遵循Chothia等人(見上文)之命名法
3殘基編號遵循MacCallum等人(見上文)之命名法
4殘基編號遵循Lefranc等人(見上文)之命名法
5殘基編號遵循Honegger及Plückthun (見上文)之命名法
| Kabat 1 | Chothia 2 | MacCallum 3 | IMGT 4 | AHo 5 | |
| V HCDR1 | 31-35 | 26-32 | 30-35 | 27-38 | 25-40 |
| V HCDR2 | 50-65 | 53-55 | 47-58 | 56-65 | 58-77 |
| V HCDR3 | 95-102 | 96-101 | 93-101 | 105-117 | 109-137 |
| V LCDR1 | 24-34 | 26-32 | 30-36 | 27-38 | 25-40 |
| V LCDR2 | 50-56 | 50-52 | 46-55 | 56-65 | 58-77 |
| V LCDR3 | 89-97 | 91-96 | 89-96 | 105-117 | 109-137 |
表述「如Kabat中之可變域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變體係指Kabat等人(見上文)的用於抗體之編譯之重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有對應於可變域之FR或高變區(HVR)之縮短或其中之插入的更少或附加胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可包括H2之殘基52後的單一胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a)及重鏈FR殘基82後的插入殘基(例如根據Kabat之殘基82a、82b及82c等)。給定抗體之殘基Kabat編號可藉由在抗體之序列之同源區與「標準」Kabat編號序列比對來判定。
除非本文另有指示，否則免疫球蛋白重鏈中殘基之編號係如Kabat等人(見上文)之EU索引之編號。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。
「構架」或「FR」殘基為除如本文所定義之CDR殘基以外的彼等可變域殘基。
非人類(例如嚙齒動物)抗體之「人源化」形式為含有源於非人類抗體之最小序列之嵌合抗體。在極大程度上，人源化抗體為人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體的高變區(HVR)之殘基經來自諸如具有所需抗體特異性、親和力及能力之小鼠、大鼠、家兔或非人類靈長類動物之非人類物種(供體抗體)的高變區之殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之構架區(FR)殘基經對應非人類殘基置換。此外，人源化抗體可包含在受體抗體或供體抗體中未發現之殘基。進行此等修飾以進一步改進抗體效能。一般而言，人源化抗體將包含至少一個且通常兩個可變域中的基本上所有可變域，其中所有或基本上所有高變環對應於非人類免疫球蛋白之高變環且所有或基本上所有FR為人類免疫球蛋白序列之FR。人源化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，通常人類免疫球蛋白之恆定區的至少一部分。更多細節參見Jones等人,
Nature321:522-525 (1986)；Riechmann等人,
Nature332:323-329 (1988)；及Presta,
Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)。
「人類抗體」係具有對應於由人類產生及/或已使用如本文所揭示之任一種人類抗體製備技術所製備的抗體之胺基酸序列的抗體。人類抗體之此定義特定地排除包含非人類抗原結合殘基之人源化抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之各種技術產生，包括噬菌體呈現庫。Hoogenboom及Winter,
J. Mol. Biol.,227:381 (1991)；Marks等人,
J. Mol. Biol.,222:581 (1991)。Cole等人,
Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, 第77頁(1985)；Boerner等人,
J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)中描述之方法亦可用於製備人類單株抗體。亦參見van Dijk及van de Winkel,
Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)。人類抗體可藉由將抗原投與至轉殖基因動物來製備，該轉殖基因動物經修飾以回應於抗原攻擊而產生此類抗體，但其內源基因座已失能，例如經免疫異種小鼠(xenomice)(參見例如關於XENOMOUSE™技術之美國專利第6,075,181號及6,150,584號)。亦參見例如關於經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體的Li等人，
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。
關於本文中鑑別之多肽及抗體序列的「胺基酸序列一致性百分比(%)」或「同源性」定義為在序列比對後，在將任何保守取代考慮為序列一致性之一部分的情況下，候選序列中與所比較多肽中胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比目的之比對可以此項技術中之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign (DNASTAR)或MUSCLE軟體。熟習此項技術者可測定用於量測比對之適當參數，包括達成所比較序列之全長內之最大比對所需的任何演算法。然而，出於本文之目的，使用序列比較電腦程式MUSCLE產生胺基酸序列一致性%值(Edgar, R.C.,
Nucleic Acids Research32(5):1792-1797, 2004；Edgar, R.C.,
BMC Bioinformatics5(1):113, 2004)。
「同源」係指兩個多肽之間或兩個核酸分子之間的序列類似性或序列一致性。當兩個比較序列中之一個位置由相同鹼基或胺基酸單體子單元佔據時，例如若兩個蛋白質分子中之每一者中的一個位置被離胺酸佔據或若兩個DNA分子中之每一者中的一個位置由腺嘌呤佔據，則該等分子在該位置處同源。兩個序列之間的同源性百分比為兩個序列共用之匹配或同源位置之數目除以所比較位置之數目乘以100之函數。舉例而言，若兩個序列中之6/10個位置匹配或同源，則兩個序列為60%同源。舉例而言，蛋白質序列SGTSTD與TGTSDA共有50%同源性。一般而言，當兩個序列經比對以產生最大同源性時進行比較。
術語「恆定域」係指具有比含有抗原結合位點的免疫球蛋白之部分(亦即可變域)更保守之胺基酸序列的免疫球蛋白分子之另一部分。恆定域含有重鏈之C
H1、C
H2及C
H3域(統稱為C
H)及輕鏈之CHL (或C
L)域。
來自任何哺乳動物物種的抗體(免疫球蛋白)的「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列而指定為兩種稱為kappa(「κ」)及lambda(「λ」)的明顯不同類型中之一者。
「CH1域」(亦稱作「H1」域之「C1」)通常自約胺基酸118延伸至約胺基酸215 (EU編號系統)。
「鉸鏈區」通常定義為對應於人類IgG1之Glu216至Pro230的區域(Burton,
Molec. Immunol.22:161-206 (1985))。其他IgG同型之鉸鏈區可藉由將形成重鏈間S-S鍵之第一個及最後一個半胱胺酸殘基置放在相同位置而與IgG1序列比對。
人類IgG Fc區之「CH2域」(亦稱作「C2」域)通常自約胺基酸231延伸至約胺基酸340。CH2域的獨特之處在於其不與另一域緊密配對。實際上，兩個N連接分支鏈碳水化合物鏈插入於完整天然IgG分子之兩個CH2域之間。已推測碳水化合物可為域-域配對提供替代物且有助於CH2域穩定化。Burton,
Molec Immunol.22:161-206 (1985)。
「CH3域」(亦稱作「C2」域)包含Fc區中CH2域之C端的殘基伸長段(亦即，約胺基酸殘基341至典型地在IgG之胺基酸殘基446或447的抗體序列C端)。
術語「Fc區」或「片段可結晶區」在本文中用於定義免疫球蛋白重鏈之C端區，包括原生序列Fc區及變異Fc區。儘管免疫球蛋白重鏈之Fc區之邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自位置Cys226處之胺基酸殘基或自Pro230伸長至其羧基端。可例如在抗體之製備或純化期間，或藉由以重組方式工程改造編碼抗體重鏈之核酸，移除Fc區之C端離胺酸(根據EU編號系統之殘基447)。因此，完整抗體之組合物可包含已移除所有K447殘基之抗體群、未移除K447殘基之抗體群以及含有具有及不具有K447殘基之抗體之混合物的抗體群。用於本文所描述之抗體的適合之原生序列Fc區包括人類IgG1、IgG2 (IgG2A、IgG2B)、IgG3及IgG4。
「Fc受體」或「FcR」描述結合抗體之Fc區之受體。較佳FcR為原生序列人類FcR。此外，較佳FcR為結合IgG抗體之受體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII、FcRN及FcγRIII子類之受體，包括此等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式，FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有主要在其細胞質域中不同的類似胺基酸序列。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制模體(ITIM)。參見M. Daëron,
Annu. Rev. Immunol.15:203-234 (1997)。FcRN對於抗體再循環至血液而言為關鍵的，使得抗體之血清半衰期延長。FcR綜述於Ravetch及Kinet,
Annu. Rev. Immunol9: 457-92 (1991)；Capel等人,
Immunomethods4: 25-34 (1994)；及de Haas等人,
J. Lab. Clin. Med.126: 330-41 (1995)中。本文中之術語「FcR」亦涵蓋包括未來鑑別之FcR的其他FcR。
如本文所用之術語「抗原決定基」係指抗體或抗體部分所結合之抗原上之特定原子或胺基酸群。若兩個抗體或抗體部分展現對於抗原之競爭性結合，則其可結合抗原內之相同抗原決定基。
如本文所用，當在等莫耳濃度之第一抗體或其片段存在下，第一抗體或其片段將第二抗體或其片段目標抗原結合抑制至少約50% (諸如至少約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%中之任一者)時，第一抗體或其片段與第二抗體或其片段「競爭」結合於目標抗原，或反之亦然。基於抗體之交叉競爭而將其「分組」之高通量方法描述於PCT公開案第WO 03/48731號中。
如本文所用，術語「特異性結合」、「特異性辨識」或「對...具有特異性」係指可量測及可再現相互作用，諸如目標與抗體或抗體部分之間的結合，其在異質分子(包括生物分子)群體存在下決定目標之存在。舉例而言，特異性識別目標(其可為抗原決定基)之抗體或抗體部分為結合此目標之親和力、親合力、容易性及/或持續時間大於其與其他目標之結合的抗體或抗體部分。在一些實施例中，抗體與不相關目標結合之程度小於抗體與目標結合之約10%，如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測。在一些實施例中，特異性結合目標之抗體之解離常數(K
D)為≤10
-5M、≤10
-6M、≤10
-7M、≤10
-8M、≤10
-9M、≤10
-10M、≤10
-11M或≤10
-12M。在一些實施例中，抗體特異性結合在來自不同物種之蛋白質當中保守的蛋白質上之抗原決定基。在一些實施例中，特異性結合可包括排他性結合，但並非必需。抗體或抗原結合域之結合特異性可藉由此項技術中已知之方法以實驗方式測定。此類方法包含但不限於西方墨點法、ELISA、BLI、RIA、ECL、IRMA、EIA、BIACORE
TM測試及肽掃描。
「經分離」或「經純化」抗體(或構築體)為已自其產生環境之組分鑑別、分離及/或回收之抗體(或構築體)(例如天然或重組)。較佳地，經分離多肽與來自其產生環境之所有其他組分無關聯。
編碼本文所描述之構築體、抗體或其抗原結合片段之「經分離」核酸分子為自其產生環境中通常與其相關之至少一種雜質核酸分子鑑別及分離的核酸分子。較佳地，經分離核酸與所有與產生環境有關之組分無關聯。編碼本文所描述之多肽及抗體之經分離核酸分子呈除其在自然界中所發現之形式或設定以外的形式。因此，經分離核酸分子與本文所描述之天然存在於細胞中之編碼多肽及抗體之核酸不同。經分離核酸分子包括通常含有核酸分子之細胞中所含的核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或存在於不同於其天然染色體位置之染色體位置處。
術語「控制序列」係指在特定宿主生物體中表現可操作連接之編碼序列所需的DNA序列。適合於原核生物之控制序列例如包括啟動子、視情況存在之操縱序列及核糖體結合位點。已知真核細胞利用啟動子、多腺苷酸化信號及強化子。
核酸在其與另一核酸序列處於功能關係時「可操作地連接」。舉例而言，若前序列(presequence)或分泌性前導序列之DNA表現為參與多肽分泌之前蛋白，則其與該多肽之DNA可操作地連接；若啟動子或強化子影響編碼序列之轉錄，則其與該序列可操作地連接；或若核糖體結合位點經定位以便有助於轉譯，則其與編碼序列可操作地連接。一般而言，「可操作地連接」意謂連接之DNA序列相鄰，且在分泌性前導序列之情況下，相鄰且在閱讀框中。然而，強化子不必為相鄰的。連接藉由在適宜限制位點處接合來實現。若此類位點不存在，則根據習知實踐使用合成寡核苷酸轉接子或連接子。
如本文所用之術語「載體」係指能夠傳播至其所連接之另一核酸的核酸分子。該術語包括呈自我複製核酸結構之載體以及併入其已引入至之宿主細胞之基因體中的載體。某些載體能夠導引其可操作地連接之核酸的表現。此類載體在本文中稱作「表現載體」。
如本文所用，術語「轉染」或「轉化」或「轉導」係指將外源性核酸轉移至或引入至宿主細胞中的過程。「經轉染」或「經轉化」或「經轉導」細胞為經外源性核酸轉染、轉化或轉導之細胞。該細胞包括初代個體細胞及其子代。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已引入外源性核酸之細胞，包括此類細胞之子代。宿主細胞包括「轉化體」及「經轉化細胞」，其包括初代經轉化細胞及自其衍生之子代(不考慮繼代次數)。子代之核酸含量與親本細胞可能不完全相同，且可含有突變。本文包括針對原始轉化細胞篩檢或選擇的具有相同功能或生物活性之突變型子代。
術語「免疫結合物」包括對治療劑或可偵測標記與抗體(諸如本文所描述之抗體部分)之共價鍵聯的提及。鍵聯可為直接或經由連接子(諸如肽連接子)間接鍵聯。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。出於本申請案之目的，有益或所需臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：緩解一或多種由疾病導致之症狀、降低疾病程度、使疾病穩定化(例如預防或延遲疾病惡化)、預防或延遲疾病擴散(例如轉移)、預防或延遲疾病復發、延遲或減緩疾病進程、改善疾病狀態、提供疾病緩解(部分或完全)、減少治療疾病所需的一或多種其他藥物之劑量、延遲疾病進程、提高或改善生活品質、增加體重增長及/或延長存活期。「治療」亦包涵癌症之病理性結果(諸如(例如)腫瘤體積)之減少。本申請案之方法考慮此等治療態樣中之任何一或多者。
在癌症之情況下，術語「治療」包括以下中之任一者或全部：抑制癌細胞生長、抑制癌細胞複製、減輕整體腫瘤負荷及改善與疾病相關之一或多種症狀。
術語「抑制(inhibition/inhibit)」係指任何表現型特徵減少或停止，或彼特徵之發生率、程度或可能性降低或停止。「降低」或「抑制」係使活性、功能及/或量相較於參考減少、降低或停滯。在某些實施例中，「降低」或「抑制」意謂整體減少20%或更多之能力。在另一實施例中，「降低」或「抑制」意謂整體減少50%或更多之能力。在又一實施例中，「降低」或「抑制」意謂總體減少75%、85%、90%、95%或更多之能力。
如本文所用，「參考」係指出於比較目的使用之任何樣本、標準或程度。參考可自健康及/或非病變樣本獲得。在一些實例中，參考可自未經處理之樣本獲得。在一些實例中，參考係自個體之非病變或未經處理之樣本獲得。在一些實施例中，參考係自一或多個不為個體或患者之健康個體獲得。
如本文所用，「延遲疾病發展」意謂推遲、阻礙、減緩、延緩、穩定、抑制及/或延遲疾病(諸如癌症)之發展。視疾病病史及/或所治療之個體而定，此延遲可具有不同時間長度。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該個體不罹患疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，諸如癌轉移發展。
如本文所用之「預防」包括個體疾病之發病或復發方面提供預防作用，該個體可能易患該疾病但尚未診斷患有該疾病。
如本文所用，「抑制」功能或活性為當與除相關條件或參數以外在其他方面相同之條件相比或者與另一條件相比時，減小功能或活性。舉例而言，抑制腫瘤生長之抗體使腫瘤生長速率相較於缺乏抗體情況下的腫瘤生長速率減小。
術語「個體(subject/individual)」及「患者(patient)」在本文中可互換使用以指代哺乳動物，包括但不限於人類、牛類、馬、貓類、犬類、嚙齒動物或靈長類動物。在一些實施例中，該個體為人類。
藥劑之「有效量」係指在所需劑量下及在所需時間段內有效達成所需治療性或預防性結果的量。具體劑量將視以下中之一或多者而變化：所選特定藥劑、所遵循之給藥方案、是否與其他化合物組合投與、投與時序、待造影之組織及載送其之實體遞送系統。
本申請案之物質/分子、促效劑或拮抗劑構築體之「治療有效量」可根據以下因素而變化：諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重，以及該物質/分子、促效劑或拮抗劑在個體體內引發所需反應之能力。治療有效量亦為治療學有益作用超過物質/分子(促效劑或拮抗劑)之任何有毒或有害作用的量。治療有效量可按一或多次投與遞送。
「預防有效量」係指在必需劑量下及在必需時間段內有效達成所需預防結果的量。通常但不一定，由於個體在患病之前或在疾病早期使用預防劑量，所以預防有效量將小於治療有效量。
術語「醫藥調配物」及「醫藥組合物」係指所呈形式允許活性成分之生物活性有效，且不含對調配物將投與之個體具有不可接受毒性之其他組分的製劑。此類調配物可為無菌的。
「醫藥學上可接受之載劑」係指與治療劑一起使用之此項技術中習知之無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、調配助劑或載劑，其共同包含用於向個體投與之「醫藥組合物」。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且與調配物之其他成分相容。醫藥學上可接受之載劑適於所用之調配物。
「無菌」調配物為無菌性的或基本上不含活微生物及其孢子。
與一或多種其他治療劑「組合」投與包括同時(並行)及以任何次序連續或依序投與。
術語「並行」在本文中用於指代投與兩種或更多種治療劑，其中至少一部分投與在時間上重疊或一種治療劑的投與係在相對於另一種治療劑的投與的較短時間段內。舉例而言，兩種或更多種治療劑之投與時間相隔不超過約60分鐘，諸如不超過以下中之任一者：約30、15、10、5或1分鐘。
術語「依序」在本文中用於指代如下投與兩種或更多種治療劑：其中一或多種藥劑之投與在中斷一或多種其他藥劑之投與之後繼續。舉例而言，投與兩種或更多種治療劑的投與時間相隔超過約15分鐘，諸如以下中之任一者：約20、30、40、50或60分鐘，1天、2天、3天、1週、2週或1個月，或更長。
如本文所用，「結合」係指除一種治療模式以外亦投與另一種治療模式。因此，「結合」係指在向個體投與一種治療模式之前、期間或之後投與另一種治療模式。
術語「藥品說明書」用以指代慣常包括於治療性產品之商業包裝中的說明書，其含有關於與使用此類治療性產品有關之適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌及/或警告的資訊。
「製品」為任何製造品(例如封裝或容器)或套組，其包含至少一種試劑，例如用於治療疾病或病症(例如癌症)之藥物，或用於特異性偵測本文所描述之生物標記物之探針。在某些實施例中，製造品或套組係以用於執行本文所描述之方法之單元的形式推銷、分銷或出售。
本文中對「約」一個值或參數之提及包括(及描述)彼值或參數本身之變化。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
如本文所用，提及「不為」一值或參數一般意謂且描述「除一值或參數外」。舉例而言，方法不用於治療X型癌症意謂該方法用於治療除X型外之類型之癌症。
本文所用之術語「約X至Y」具有與「約X至約Y」相同之含義。
除非上下文另外明確指示，否則如在本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個(種)提及物。
II. 抗PLA2G2D構築體
在一個態樣中，本申請案提供抗PLA2G2D構築體，其包含特異性結合於如本文中所描述之PLA2G2D的抗PLA2G2D抗體部分。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 137中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 138中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 143中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 144中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 153中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 154中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 148中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 149中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 158中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 159中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 155中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 156中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 163中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 164中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 168中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 169中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 166中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 167中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 172中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 173中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 176中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 177中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 190中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 191中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 190之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 191之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 183中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 184中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 179中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 180中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 193中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 194中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 200之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 200之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 201中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 202中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 204中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 205中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 204之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 185之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 185之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 186中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 187中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 186之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 207之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 208之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 207之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 208之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 209中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 210中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 198中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 199中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 199之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 212中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 213中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 220中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 221中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 225中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 226中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 229中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 230中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 235中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 236中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 239中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 240中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 243中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 244中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 265中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 266中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 266之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 268之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 268之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 271中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 272中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列，或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 49中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 50中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 23中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 24中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 30中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 31中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 80中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 81中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 87中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 88中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 129中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 130中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 95中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 96中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 103中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 107中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 245之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 246之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 248之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 249之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 250之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 245之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 246之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 248之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 249之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 250之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 251中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 252中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 258之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 258之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 259中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 260中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 259之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 260之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 15中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 75中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 76中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 7中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 8中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 57中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 58中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 122中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 123中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 65中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 66中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 114中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 115中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 43中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 44中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 276中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 277中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上述胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗PLA2G2D抗體之人源化抗體，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 103中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 104中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或包含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 133、140、145、151、162、165、170、174、178、185、188、192、196、203、206、216、223、228、232、238、242、262或268之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 284或285之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 286或287之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 288、47或19之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 250、258、94或106之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 246或254之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 247或255之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 250、258、94或106之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 9、32或67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 10、33、68或274之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 11、34或69之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 297之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 1、51或116之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2、52、117之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3、53或118之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6、56或121之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 59或108之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 60或109之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 61或110之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 68、274或304之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：包含SEQ ID NO: 306或97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 307或98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 39、99或53之胺基酸序列的HC-CDR3；且V
L包含：包含SEQ ID NO: 308或54之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 41、101或55之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 309或102之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H及/或V
L進一步包含信號傳導肽。在一些實施例中，信號肽融合至V
H及/或V
L之N端。在一些實施例中，信號肽具有SEQ ID No: 310-340中任一者中所闡述之胺基酸序列。
在一些實施例中，構築體包含或為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定化Fv片段(dsFv)、(dsFv)
2、V
HH、Fv-Fc融合體、scFv-Fc融合物、scFv-Fv融合物、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為全長抗體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為scFv。
在一些實施例中，上述抗PLA2G2D抗體部分包含選自由以下組成之群的免疫球蛋白之Fc片段：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM及其組合及混合物。在一些實施例中，上述抗PLA2G2D抗體部分或全長抗體包含選自由以下組成之群的免疫球蛋白之Fc片段：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其組合及混合物。在一些實施例中，Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所降低。在一些實施例中，Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所增強。在一些實施例中，Fc片段經改變以相較於相應野生型Fc片段延長血清半衰期。在一些實施例中，Fc片段經改變以相較於相應野生型Fc片段減小血清半衰期。
在一些實施例中，抗體部分包含本文所描述之任一抗體部分之人源化抗體。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含或為抗PLA2G2D融合蛋白。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含或為多特異性抗PLA2G2D構築體(諸如雙特異性抗體)。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含或為抗PLA2G2D免疫結合物。
在一些實施例中，該PLA2G2D為人類PLA2G2D。
PLA2G2D
PLA2G2D (第IID組磷脂酶A2，sPLA2-IID)為磷脂酶A2家族之分泌成員。磷脂酶A2家族成員水解甘油磷脂之sn-2脂肪酸酯鍵以產生溶血磷脂及游離脂肪酸。迄今為止，已在哺乳動物中鑑別10種sPLA2同功異型物(IB、IIA、IIC、IID、IIE、IIF、III、V、X及XII)。除第III組同功異型物以外的此等同功異型物具有高度保守之催化位點、Ca 2+結合環及14-19 kDa之共同分子量。在此等sPLA2同功異型物中，sPLA2-IIA、sPLA2-IIC、sPLA2-IID、sPLA2-IIE、sPLA2-IIF及sPLA 2-V具有相同染色體基因座(1p34-p36)，其通常稱作第II組子族sPLA2。第II組子族sPLA2之生物特徵為除sPLA 2-IIC (人類中之假基因)以外之幾乎所有同功異型物與發炎及免疫過程相關。
人類PLA2G2D為在精確保守位置處具有14個半胱胺酸的鹼性蛋白(pI約8.7)。可能因為其陽離子性質，當過度表現於經培養細胞中時，PLA2G2D活體外結合於肝素或細胞表面上之硫酸肝素。
在一些實施例中，PLA2G2D包含SEQ ID NO: 349或350中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，PLA2G2D包含SEQ ID NO: 353或354中所闡述之胺基酸序列。
a) 抗體親和力
抗體部分之結合特異性可藉由此項技術中已知之方法以實驗方式測定。此類方法包含但不限於西方墨點法、ELISA、RIA、ECL、IRMA、EIA、BLI、BIACORE
TM測試、流動式細胞量測術及肽掃描。
在一些實施例中，抗體部分與PLA2G2D之間結合之K
D為約10
-7M至約10
-12M、約10
-7M至約10
-8M、約10
-8M至約10
-9M、約10
-9M至約10
-10M、約10
-10M至約10
-11M、約10
-11M至約10
-12M、約10
-7M至約10
-12M、約10
-8M至約10
-12M、約10
-9M至約10
-12M、約10
-10M至約10
-12M、約10
-7M至約10
-11M、約10
-8M至約10
-11M、約10
-9M至約10
-11M、約10
-7M至約10
-10M、約10
-8M至約10
-10M、或約10
-7M至約10
-9M。在一些實施例中，抗體部分與PLA2G2D之間結合之K
D高於約10
-7M、10
-8M、10
-9M、10
-10M、10
-11M或10
-12M中之任一者。在一些實施例中，PLA2G2D為人類PLA2G2D。
在一些實施例中，抗體部分與PLA2G2D之間結合之K
on為約10
3M
-1s
-1至約10
8M
-1s
-1、約10
3M
-1s
-1至約10
4M
-1s
-1、約10
4M
-1s
-1至約10
5M
-1s
-1、約10
5M
-1s
-1至約10
6M
-1s
-1、約10
6M
-1s
-1至約10
7M
-1s
-1、或約10
7M
-1s
-1至約10
8M
-1s
-1。在一些實施例中，抗體部分與PLA2G2D之間結合之K
on為約10
3M
-1s
-1至約10
5M
-1s
-1、約10
4M
-1s
-1至約10
6M
-1s
-1、約10
5M
-1s
-1至約10
7M
-1s
-1、約10
6M
-1s
-1至約10
8M
-1s
-1、約10
4M
-1s
-1至約10
7M
-1s
-1、或約10
5M
-1s
-1至約10
8M
-1s
-1。在一些實施例中，抗體部分與PLA2G2D之間結合之K
on不超過約10
3M
-1s
-1、10
4M
-1s
-1、10
5M
-1s
-1、10
6M
-1s
-1、10
7M
-1s
-1或10
8M
-1s
-1中之任一者。在一些實施例中，PLA2G2D為人類PLA2G2D。
在一些實施例中，抗體部分與PLA2G2D之間結合之K
off為約1 s
-1至約10
-6s
-1、約1 s
-1至約10
-2s
-1、約10
-2s
-1至約10
-3s
-1、約10
-3s
-1至約10
-4s
-1、約10
-4s
-1至約10
-5s
-1、約10
-5s
-1至約10
-6s
-1、約1 s
-1至約10
-5s
-1、約10
-2s
-1至約10
-6s
-1、約10
-3s
-1至約10
-6s
-1、約10
-4s
-1至約10
-6s
-1、約10
-2s
-1至約10
-5s
-1、或約10
-3s
-1至約10
-5s
-1。在一些實施例中，抗體部分與PLA2G2D之間結合之K
off為至少約1 s
-1、10
-2s
-1、10
-3s
-1、10
-4s
-1、10
-5s
-1或10
-6s
-1中之任一者。在一些實施例中，PLA2G2D為人類PLA2G2D。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分或抗PLA2G2D構築體之結合親和力比現有抗PLA2G2D抗體(例如抗人類PLA2G2D抗體)高(例如K
D值較小)。
b) 嵌合或人源化抗體
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利案第4,816,567號；及Morrison等人,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))中。在一些實施例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如源於小鼠之可變區)及人類恆定區。在一些實施例中，嵌合抗體為「類別轉換(class switched)」抗體，其中類別或子類已自親本抗體之類別或子類變化。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體為人源化抗體。通常，可使非人類抗體人源化以降低對人類之免疫原性，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人源化抗體包含一或多個可變域，其中HVR (例如CDR) (或其部分)源於非人類抗體，且FR (或其部分)源於人類抗體序列。人源化抗體視情況亦將包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如HVR殘基所來源之抗體)之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。
人源化抗體及製備方法綜述於例如Almagro及Fransson,
Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)中，且進一步描述於例如Riechmann等人,
Nature332:323-329 (1988)；Queen等人,
Proc. Nat'l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人,
Methods36:25-34 (2005)(描述SDR (a-CDR)移植)；Padlan,
Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (描述「表面重塑(resurfacing)」)；Dall'Acqua等人,
Methods36:43-60 (2005)(描述「FR改組」)；及Osbourn等人,
Methods36:61-68 (2005)及Klimka等人,
Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000)(描述FR改組之「導引選擇」方法)。
可用於人源化之人類構架區包括但不限於：使用「最佳擬合(best-fit)」方法選擇之構架區(參見例如Sims等人,
J. Immunol. 151:2296 (1993))；源於具有輕鏈或重鏈可變區之特定子組之人類抗體的共同序列之構架區(參見例如Carter等人,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；及Presta等人,
J. Immunol., 151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson,
Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))；及源於篩選FR庫之構架區(參見例如Baca等人,
J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)及Rosok等人,
J. Biol. Chem.271:22611-22618 (1996))。
應理解，小鼠來源之抗體之人源化為常見且常用之技術。因此應理解，序列表中所揭示之任何及所有抗PLA2G2D抗體之人源化型式可用於臨床前或臨床環境。在任何所提及之抗PLA2G2D抗體或其抗原結合區之人源化型式用於此類臨床前或臨床環境中的情況下，預期隨後人源化之型式具有與原始非人源化型式相同或類似的生物活性及概況。
c) 人類抗體
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分為人類抗體(稱為人類域抗體或人類DAb)。可使用此項技術中已知之各種技術產生人類抗體。人類抗體大體上描述於van Dijk及van de Winkel,
Curr Opin. Pharmacol.
5: 368-74 (2001)、Lonberg,
Curr. Opin. Immunol.20:450-459 (2008)及Chen,
Mol. Immunol.47(4):912-21 (2010)中。此項技術中已知能夠產生完全人類單域抗體(或DAb)之轉殖基因小鼠或大鼠。參見例如US20090307787A1、美國專利第8,754,287號、US20150289489A1、US20100122358A1及WO2004049794。
人類抗體(例如人類DAb)可藉由向經修飾以回應於抗原攻毒而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的轉殖基因動物投與免疫原來製備。此類動物通常含有全部或一部分人類免疫球蛋白基因座，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般不活化。關於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法的綜述，參見Lonberg,
Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。
亦參見例如描述XENOMOUSE
TM技術之美國專利第6,075,181號及第6,150,584號；描述HUMAB
®技術之美國專利第5,770,429號；及描述K-M MOUSE
®技術之美國專利第7,041,870號；及描述VELOCIMOUSE
®技術之美國專利申請公開案第US 2007/0061900號。可例如藉由與不同人類恆定區組合來進一步修飾由此類動物產生之完整抗體之人類可變區。
人類抗體(例如人類DAb)亦可藉由基於融合瘤之方法製備。已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類融合骨髓瘤細胞株(參見例如Kozbor
J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur等人,
Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人,
J. Immunol., 147: 86 (1991))。經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)中。其他方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述自融合瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni,
Xiandai Mianyixue26(4):265-268 (2006)(描述人類-人類融合瘤)中所描述之彼等方法。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術(Trioma technology))亦描述於Vollmers及Brandlein,
Histology and Histopathology,20(3):927-937 (2005)以及Vollmers及Brandlein,
Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)中。
人類抗體(例如人類DAb)亦可藉由分離選自人類源性噬菌體呈現庫之Fv純系可變域序列而產生。此類可變域序列隨後可與所需人類恆定域組合。下文描述用於自抗體庫選擇人類抗體之技術。
d) 庫來源抗體
本文所描述之抗PLA2G2D抗體部分可藉由篩選組合庫中具有一或多種所需活性的抗體來分離。舉例而言，此項技術中已知用於產生噬菌體呈現庫及篩選此類庫中具有所需結合特徵之抗體的各種方法。此類方法綜述於例如Hoogenboom等人
Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, 2001) 中，且進一步描述於例如McCafferty等人,
Nature348:552-554；Clackson等人,
Nature352: 624-628 (1991)；Marks等人,
J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Marks及Bradbury,
Methods in Molecular Biology248:161-175 (Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu等人,
J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人,
J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人,
J. Immunol. Methods284(1-2): 119-132(2004)中。已描述用於構築單域抗體庫之方法，例如參見美國專利第7371849號。
在某些噬菌體呈現方法中，V
H及V
L基因之譜系分別藉由聚合酶鏈反應(PCR)選殖且在噬菌體庫中隨機重組，隨後可如Winter等人,
Ann. Rev. Immunol. 12: 433-455 (1994)中所描述篩選其中之抗原結合噬菌體。噬菌體通常以scFv片段或Fab片段形式呈現抗體片段。來自經免疫來源之庫提供抗免疫原之高親和力抗體而無需構築融合瘤。或者，可選殖(例如自人類)原生譜系以提供針對廣泛範圍之非自體抗原以及自體抗原之單個抗體來源而無需任何免疫，如Griffiths等人,
EMBO J, 12: 725-734 (1993)所描述。最終，原始庫亦可藉由自幹細胞選殖未經重排之V基因區段，且使用含有隨機序列之PCR引子編碼高變CDR3區及實現活體外重排來以合成方式製備，如由Hoogenboom及Winter,
J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)所描述。描述人類抗體噬菌體庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。
自人類抗體庫分離之抗體或抗體片段在本文中視為人類抗體或人類抗體片段。
e) 取代、插入、缺失及變異體
在一些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。用於取代型突變誘發之所關注位點包括HVR (或CDR)及FR。保守性取代展示於表2中標題「較佳取代」下。更多實質性變化提供於表2中標題「例示性取代」下，且如下文關於胺基酸側鏈類別進一步描述。胺基酸取代可經引入至所關注抗體中，且篩選具有所需活性之產物，該所需活性例如為保持/改善抗原結合、減少免疫原性或改善ADCC或CDC。
表 2. 胺基酸取代
| 原始殘基 | 例示性取代 | 較佳取代 |
| Ala (A) | Val；Leu；Ile | Val |
| Arg (R) | Lys；Gln；Asn | Lys |
| Asn (N) | Gln；His；Asp, Lys；Arg | Gln |
| Asp (D) | Glu；Asn | Glu |
| Cys (C) | Ser；Ala | Ser |
| Gln (Q) | Asn；Glu | Asn |
| Glu (E) | Asp；Gln | Asp |
| Gly (G) | Ala | Ala |
| His (H) | Asn；Gln；Lys；Arg | Arg |
| Ile (I) | Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 | Leu |
| Leu (L) | 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe | Ile |
| Lys (K) | Arg；Gln；Asn | Arg |
| Met (M) | Leu；Phe；Ile | Leu |
| Phe (F) | Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr | Tyr |
| Pro (P) | Ala | Ala |
| Ser (S) | Thr | Thr |
| Thr (T) | Val；Ser | Ser |
| Trp (W) | Tyr；Phe | Tyr |
| Tyr (Y) | Trp；Phe；Thr；Ser | Phe |
| Val (V) | Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 | Leu |
胺基酸可根據常見側鏈特性分組：(1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)鹼性：His、Lys、Arg；(5)影響鏈定向的殘基：Gly、Pro；且(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代將必然伴有將此等類別中之一者之成員換成另一類別。
一種類型之取代型變異體涉及取代親本抗體(例如人源化或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，經選擇用於進一步研究之所得變異體相對於親本抗體將在某些生物特性方面具有修飾(例如改善)(例如親和力提高、免疫原性降低)及/或將實質上保留親本抗體之某些生物特性。一種例示性取代型變異體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術(諸如本文所描述之技術)便利地產生。簡言之，使一或多個HVR殘基突變，且在噬菌體上呈現變異抗體並針對特定生物活性(例如結合親和力)進行篩選。
可在HVR中進行改變(例如取代)，例如以改善抗體親和力。可在HVR「熱點(hotspot)」(亦即，在體細胞成熟過程中經歷高頻率突變之由密碼子編碼之殘基)(參見例如Chowdhury,
Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008))及/或SDR (a-CDR)中進行此類改變，其中測試所得變異體V
H或V
L之結合親和力。藉由構築二級庫及自二級庫再選擇來達成親和力成熟已描述於例如Hoogenboom等人
Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001))中。在親和力成熟之一些實施例中，藉由各種方法(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定向突變誘發)中之任一種將多樣性引入選用於成熟之可變基因中。隨後產生二級庫。隨後篩選該庫以鑑別具有所需親和力或分子行為之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及將若干HVR殘基(例如一次4至6個殘基)隨機分組之HVR引導方法。參與抗原結合之HVR殘基可例如使用丙胺酸掃描突變誘發或模型化來特異性地鑑別。尤其通常以HC-CDR3及LC-CDR3為目標。
在一些實施例中，取代、插入或缺失可發生在一或多個HVR內，只要此類改變不實質上降低抗體結合抗原之能力即可。舉例而言，可在HVR中進行不實質上降低結合親和力之保守性改變(例如，如本文所提供之保守性取代)。此類改變可位於HVR「熱點」或CDR外部。
一種適用於鑑別突變誘發可靶向之抗體之殘基或區的方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，如Cunningham及Wells (1989)
Science, 244:1081-1085所描述。在此方法中，殘基或目標殘基之群組(例如帶電殘基，諸如Arg、Asp、His、Lys及Glu)經鑑別且經中性或帶負電胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)置換以判定抗體與抗原之相互作用是否受影響。可在胺基酸位置引入其他取代，展現對初始取代之功能敏感性。或者或另外，抗原-抗體複合物之晶體結構用以鑑別抗體與抗原之間的接觸點。此類接觸殘基及相鄰殘基可作為取代候選物之目標或排除在取代候選物之外。可篩選變異體以判定其是否含有抗體之所需特性。
胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有一百個或更多殘基之多肽範圍內的胺基端及/或羧基端融合，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體之N端或C端與酶(例如對於ADEPT而言)或延長抗體之血清半衰期之多肽的融合體。
f) 糖基化變異體
在一些實施例中，改變抗PLA2G2D抗體部分以提高或降低構築體糖基化的程度。在抗體上添加糖基化位點或使抗體缺失糖基化位點可藉由改變胺基酸序列以便產生或移除一或多個糖基化位點來便利地實現。
在抗體部分包含Fc區之情況下，可改變與其連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之原生抗體通常包含分支鏈雙觸角寡醣，其一般藉由N鍵連接至Fc區之C
H2域之Asn297。參見例如Wright等人
TIBTECH15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至雙觸寡醣結構之「主幹」中之GlcNAc的岩藻糖。在一些實施例中，可抗體部分中之寡醣進行修飾以便產生具有某些經改善特性之抗體變異體。
在一個實施例中，抗PLA2G2D抗體部分具有缺乏連接(直接地或間接地)至Fc區之岩藻糖的碳水化合物結構。舉例而言，此類抗體中之岩藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%，或20%至40%。岩藻糖之量係藉由相對於如藉由MALDI-TOF質譜量測之連接至Asn297之所有醣結構(例如複合、雜交及高甘露糖結構)的總和，計算糖鏈內Asn297處之岩藻糖之平均量來測定，如例如WO 2008/077546中所描述。Asn297係指位於Fc區中約位置297 (Fc區殘基之EU編號)處的天冬醯胺殘基；然而，歸因於抗體之輕微序列變化，Asn297亦可位於位置297上游或下游約±3個胺基酸處，亦即位置294與300之間。此類岩藻糖基化變異體可具有改善之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻糖基化」或「岩藻糖缺乏」抗體變異體相關之公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人
J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人
Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻糖基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人
Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號，Presta, L；及WO 2004/056312 A1, Adams等人, 尤其實例11)及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因
FUT8基因剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人
Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人,
Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分具有等分寡醣，例如其中連接至抗體之Fc區的雙觸角寡醣係藉由GlcNAc等分。此類抗體變異體可具有減少之岩藻糖基化及/或改善之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US 2005/0123546 (Umana等人)中。亦提供寡醣中之至少一個半乳糖殘基與Fc區連接的抗體變異體。此類抗體變異體可具有改善之CDC功能。此類抗體變異體描述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)中。
g) Fc區變異體
在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分包含Fc片段。
術語「Fc區」、「Fc域」、「Fc片段」或「Fc」係指含有恆定區之至少一部分的免疫球蛋白重鏈之C端非抗原結合區。該術語包括原生Fc區及變異Fc區。在一些實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226延伸至重鏈之羧基端。然而，Fc區之C端離胺酸(Lys447)可存在或可不存在，而不影響Fc區之結構或穩定性。除非本文中另有規定，否則IgG或Fc區中胺基酸殘基之編號係根據抗體之EU編號系統，亦稱為EU索引，如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所描述。
在一些實施例中，Fc片段係來自選自由以下組成之群的免疫球蛋白：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM以及其組合及混合物。在一些實施例中，Fc片段係來自選自由以下組成之群的免疫球蛋白：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4以及其組合及混合物。
在一些實施例中，Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所降低(諸如如藉由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之水準所量測，效應功能降低至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%或95%)。
在一些實施例中，Fc片段為IgG1 Fc片段。在一些實施例中，IgG1 Fc片段包含L234A突變及/或L235A突變。在一些實施例中，Fc片段為IgG2或IgG4 Fc片段。在一些實施例中，Fc片段為包含S228P、F234A及/或L235A突變之IgG4 Fc片段。在一些實施例中，Fc片段包含N297A突變。在一些實施例中，Fc片段包含N297G突變。
在一些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入至抗體部分之Fc區中，藉此產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如取代)的人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在一些實施例中，Fc片段具有一些而非所有效應功能，此使得其成為對於其中活體內抗體部分半衰期至關重要，而某些效應功能(諸如補體及ADCC)不必要或有害的應用而言理想之候選。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以證實CDC及/或ADCC活性之降低/消除。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確認抗體缺乏FcγR結合(因此很可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet,
Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)之第464頁之表2中。用以評定所關注分子之ADCC活性的活體外分析之非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人
Proc. Nat'l Acad. Sci. USA83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人,
Proc. Nat'l Acad. Sci. USA82:1499-1502 (1985)；第5,821,337號(參見Bruggemann, M.等人,
J. Exp. Med.166:1351-1361 (1987))中。或者，可採用非放射性分析方法(參見例如用於流動式細胞測量術之ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA)；及CytoTox 96
®非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI)。適用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及天然殺手(NK)細胞。或者或另外，可例如在動物模型中，諸如Clynes等人
Proc Nat'l Acad Sci USA95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型中活體內評定所關注分子之ADCC活性。亦可進行C1q結合分析以證實抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為了評定補體活化，可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人,
J. Immunol. Methods202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人,
Blood101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S.及M.J. Glennie,
Blood103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知之方法(參見例如Petkova, S. B.等人,
Int'l. Immunol.18(12):1759-1769 (2006))進行FcRn結合及活體內清除率/半衰期測定。
效應功能降低之抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者之取代的彼等抗體(美國專利第6,737,056號)。此類Fc突變體包括具有胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩處或更多處之取代的Fc突變體，包括殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」 Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。在一些實施例中，Fc片段包含N297A突變。在一些實施例中，Fc片段包含N297G突變。
描述具有改善或減弱之FcR結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312及Shields等人,
J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)。)
在一些實施例中，Fc片段為IgG1 Fc片段。在一些實施例中，IgG1 Fc片段包含L234A突變及/或L235A突變。在一些實施例中，IgG1 Fc片段包含L235A突變及/或G237A突變。在一些實施例中，Fc片段為IgG2或IgG4 Fc片段。在一些實施例中，Fc片段為包含S228P、F234A及/或L235A突變之IgG4 Fc片段。
在一些實施例中，抗體部分包含具有一或多個改善ADCC之胺基酸取代，例如Fc區之位置298、333及/或334 (殘基之EU編號)處之取代的Fc區。
在一些實施例中，改變發生於Fc區中，從而產生改變之(亦即改善或減弱之) C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)，例如如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人
J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所描述。
在一些實施例中，抗體部分變異體包含變異Fc區，該變異Fc區包含一或多個改變半衰期及/或改變新生兒Fc受體(FcRn)結合的胺基酸取代。半衰期延長且與負責將母體IgG轉移至胎兒之新生兒Fc受體(FcRn)(Guyer等人,
J. Immunol.117:587 (1976)及Kim等人,
J. Immunol.24:249 (1994))之結合改善的抗體描述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)中。彼等抗體包含其中具有一或多個改變Fc區與FcRn之結合之取代的Fc區。此類Fc變異體包括在Fc區殘基中之一或多者處具有取代，例如Fc區殘基434之取代的Fc變異體(美國專利第7,371,826號)。
關於Fc區變異體之其他實例，亦參見Duncan及Winter,
Nature322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；以及WO 94/29351。
h) 經半胱胺酸工程改造之抗體變異體
在一些實施例中，可能需要產生經半胱胺酸工程改造之抗體部分，例如「thioMAb」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，經取代之殘基存在於抗體之可接近位點處。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，反應性硫醇基藉此定位於抗體之可接近位點處且可用於使抗體與其他部分(諸如藥物部分或連接子-藥物部分)結合，以產生如本文中進一步描述之免疫結合物。在一些實施例中，以下殘基中之任何一或多者可經半胱胺酸取代：重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。可如例如美國專利第7,521,541號中所描述產生經半胱胺酸工程改造之抗體部分。
i) 抗體衍生物
在一些實施例中，本文中所描述之抗體部分可進一步經修飾以包含此項技術中已知且可易於獲得之其他非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇之共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三㗁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及聚葡萄糖或聚(n-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如丙三醇)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其在水中之穩定性而可在製造中具有優勢。聚合物可具有任何分子量，且可為分支鏈或非分支鏈。連接至抗體之聚合物的數目可變化，且若連接超過一種聚合物，則聚合物可為相同或不同分子。一般而言，用於衍生化之聚合物的數目及/或類型可基於包括但不限於待改善抗體之特定特性或功能、抗體衍生物是否將用於限定條件下之診斷等考慮因素來判定。
在一些實施例中，抗體部分可經進一步修飾以包含一或多種生物活性蛋白、多肽或其片段。如本文可互換使用之「生物活性(Bioactive)」或「生物學上具有活性(biologically active)」意謂在體內展示進行特定功能之生物活性。舉例而言，其可意謂與諸如蛋白質、DNA等之特定生物分子組合，且隨後促進或抑制此類生物分子之活性。在一些實施例中，生物活性蛋白質或其片段包括作為活性藥物物質向患者投與以用於預防或治療疾病或病狀的蛋白質及多肽；以及用於達成診斷目的之蛋白質及多肽，諸如用於診斷測試或活體外分析之酶；以及向患者投與以預防疾病之蛋白質及多肽，諸如疫苗。
抗PLA2G2D融合蛋白
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含抗PLA2G2D抗體部分(例如抗PLA2G2D scFv)及第二部分。
在一些實施例中，第二部分包含半衰期延長部分。在一些實施例中，半衰期延長部分為白蛋白結合部分(例如白蛋白結合抗體部分)。在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分及半衰期延長部分經由連接子(諸如「連接子」部分中所描述之連接子中之任一者)連接。
抗PLA2G2D免疫結合物
在一些實施例中，本文中所描述之抗PLA2G2D構築體進一步包含第二部分。在一些實施例中，第二部分包含治療劑。在一些實施例中，第二部分包含標記。在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體部分及第二部分經由連接子(諸如「連接子」部分中所描述之連接子中之任一者)連接。
在一些實施例中，第二藥劑為細胞毒性劑。在一些實施例中，細胞毒性劑為化學治療劑。在一些實施例中，細胞毒性劑為生長抑制劑。在一些實施例中，細胞毒性劑為毒素(例如蛋白質毒素、細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素或其片段)。在一些實施例中，細胞毒性劑為放射性同型(亦即放射結合物)。
免疫結合物允許將藥物部分靶向遞送至組織(諸如腫瘤)，且在一些實施例中允許其中之細胞內積聚，其中全身性投與未結合藥物可引起對正常細胞之不可接受水準之毒性(Polakis P. (2005) Current Opinion in Pharmacology 5:382-387)。
抗體-藥物結合物(ADC)為靶向化學治療性分子，其藉由使強效細胞毒性藥物靶向表現抗原之腫瘤細胞來組合抗體與細胞毒性藥物兩者之特性(Teicher, B. A. (2009) Current Cancer Drug Targets 9:982-1004)，從而藉由最大化功效及最小化脫靶毒性而增強治療指數(Carter, P. J.及Senter P. D. (2008) The Cancer Jour: 14(3):154-169；Chari, R. V. (2008) ACC. Chen. Res. 41.98-107)。
在治療癌症之情形下，本申請案之ADC化合物包括具有抗癌活性之化合物。在一些實施例中，ADC化合物包括結合(亦即共價連接)於藥物部分之抗體。在一些實施例中，抗體經由連接子共價連接於藥物部分。在一些實施例中，第二藥劑經由連接子(諸如本文中所描述之連接子)連接至抗PLA2G2D抗體部分。在一些實施例中，連接子為可裂解連接子。在一些實施例中，連接子不可裂解。
本申請案之抗體-藥物結合物(ADC)選擇性地將有效劑量之藥物遞送至腫瘤組織，由此可實現較大選擇性，亦即較低有效劑量，同時增加治療指數(「治療範圍」)。抗體-藥物結合物(ADC)之藥物部分可包括具有細胞毒性或細胞生長抑制作用之任何化合物、部分或基團。藥物部分可藉由包括但不限於微管蛋白結合、DNA結合或嵌入及抑制RNA聚合酶、蛋白質合成及/或拓樸異構酶來賦予其細胞毒性及細胞生長抑制作用。例示性藥物部分包括但不限於美登素(maytansinoid)、海兔毒素(dolastatin)、奧瑞他汀(auristatin)、卡奇黴素(calicheamicin)、吡咯并苯并二氮呯(PBD)、奈莫柔比星(nemorubicin)及其衍生物、PNU-159682、蒽環黴素(anthracy cline)、多卡黴素(duocarmycin)、長春花生物鹼、紫杉烷(taxane)、新月毒素(trichothecene)、CC1065、喜樹鹼(camptothecin)、依利奈法德(elinafide)及具有細胞毒性活性之其立體異構體、等價異構物(isos tere)、類似物及衍生物。
本文中所描述之免疫結合物之產生可見於例如US 9,562,099及US7,541,034中，其以全文引用之方式併入本文中。
連接子
在一些實施例中，本文中所描述之抗PLA2G2D構築體包含兩個部分(例如上述構築體中的抗PLA2G2D抗體部分及半衰期延長部分、抗PLA2G2D抗體部分及第二結合部分)之間的一或多個連接子。抗PLA2G2D構築體中所用之連接子之長度、可撓性程度及/或其他特性對特性可具有一些影響，包括但不限於對一或多種特定抗原或抗原決定基之親和力、特異性或親合力。舉例而言，可選擇較長連接子以確保兩個相鄰域在空間上彼此無干擾。在一些實施例中，連接子(諸如肽連接子)包含可撓性殘基(諸如甘胺酸及絲胺酸)，以使得相鄰域相對於彼此自由移動。舉例而言，甘胺酸-絲胺酸二聯體可為適合的肽連接子。在一些實施例中，連接子為非肽連接子。在一些實施例中，連接子為肽連接子。在一些實施例中，連接子係不可裂解連接子。在一些實施例中，連接子為可裂解連接子。
其他連接子考慮因素包括對所得化合物之物理或藥物動力學特性的影響，諸如溶解度、親脂性、親水性、疏水性、穩定性(更穩定或更不穩定以及計劃降解)、剛性、可撓性、免疫原性、抗體結合調節、併入至微胞或脂質體中之能力及其類似特性。
a) 肽連接子
肽連接子可具有天然存在之序列或非天然存在之序列。舉例而言，源於僅重鏈抗體之鉸鏈區的序列可用作連接子。參見例如WO1996/34103。
肽連接子可具有任何適合之長度。在一些實施例中，肽連接子之長度為以下中之任一者：至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、75、100個或更多個胺基酸。在一些實施例中，肽連接子之長度為以下中之任一者：不超過約100、75、50、40、35、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5個或更少個胺基酸。在一些實施例中，肽連接子之長度為以下中之任一者：約1個胺基酸至約10個胺基酸、約1個胺基酸至約20個胺基酸、約1個胺基酸至約30個胺基酸、約5個胺基酸至約15個胺基酸、約10個胺基酸至約25個胺基酸、約5個胺基酸至約30個胺基酸、約10個胺基酸至約30個胺基酸長、約30個胺基酸至約50個胺基酸、約50個胺基酸至約100個胺基酸或約1個胺基酸至約100個胺基酸。
此類肽連接子之必需技術特徵為該肽連接子不包含任何聚合活性。肽連接子之特徵(其包含不存在促進二級結構)在此項技術中已知且例如描述於Dall'Acqua等人(Biochem. (1998) 37, 9266-9273)；Cheadle等人(Mol Immunol (1992) 29, 21-30)及Raag及Whitlow (FASEB (1995) 9(1), 73-80)中。在「肽連接子」之情形下，尤佳胺基酸為Gly。此外，亦不促進任何二級結構之肽連接子較佳。域彼此間的連接可藉由例如基因工程化來提供。用於製備融合及可操作地連接之雙特異性單鏈構築體且將其在哺乳動物細胞或細菌中表現的方法為此項技術中熟知的(例如WO 99/54440, Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N. Y. 1989及1994或Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y., 2001)。
肽連接子可為蛋白酶，尤其基質金屬蛋白酶(MMP)不可裂解之穩定連接子。
連接子亦可為可撓性連接子。例示性可撓性連接子包括甘胺酸聚合物(G)
n(SEQ ID NO: 341)、甘胺酸-絲胺酸聚合物(包括例如(GS)
n(SEQ ID NO: 342)、(GSGGS)
n(SEQ ID NO: 343)、(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 344)及(GGGS)
n(SEQ ID NO: 345)，其中n為至少為一之整數)、甘胺酸-丙胺酸聚合物、丙胺酸-絲胺酸聚合物及其他此項技術中已知之可撓性連接子。甘胺酸及甘胺酸-絲胺酸聚合物相對非結構化，且因此可能能夠充當組分之間的中性繫鏈。甘胺酸甚至比丙胺酸進入顯著更多的φ-ψ空間，且所受限制比具有較長側鏈之殘基少得多(參見Scheraga, Rev. Computational Chem. 11 173-142 (1992))。一般熟習此項技術者將認識到，抗體融合蛋白質之設計可包括完全或部分可撓的連接子，使得連接子可包括可撓性連接子部分以及一或多個賦予較小可撓性之結構的部分，以得到所需抗體融合蛋白質結構。
此外，例示性連接子亦包括胺基酸序列，諸如(GGGGS)
n(SEQ ID NO: 344)，其中n為1與8之間的整數，例如(GGGGS)
3(SEQ ID NO: 346；下文稱作「(G4S)3」或「GS3」)或(GGGGS)
6(SEQ ID NO: 347；下文稱作「(G4S)6」或「GS6」)。在一些實施例中，肽連接子包含胺基酸序列(GSTSGSGKPGSGEGS)n (SEQ ID NO: 348)，其中n為1與3之間的整數。
b)
非肽連接子
兩個部分之偶合可藉由將結合兩個分子之任何化學反應實現，只要兩種組分均保留其相應活性即可，例如分別結合於抗PLA2G2D多特異性抗體中之PLA2G2D及第二藥劑。此連接可包括許多化學機制，例如共價結合、親和力結合、插入、配位結合及錯合。在一些實施例中，結合為共價結合。共價結合可藉由現有側鏈之直接縮合或藉由併入外部橋連分子來實現。在此情形中，許多二價或多價連接劑可適用於偶合蛋白質分子。舉例而言，代表性偶合劑可以包括有機化合物，諸如硫酯、碳化二亞胺、丁二醯亞胺酯、二異氰酸酯、戊二醛、重氮苯及六亞甲基二胺。此清單不意欲窮舉此項技術中已知之偶合劑的各種類別，而是例示更常用偶合劑(參見Killen及Lindstrom, Jour. Immun. 133:1335-2549 (1984)；Jansen等人, Immunological Reviews 62:185-216 (1982)；及Vitetta等人, Science 238:1098 (1987))。
可適用於本申請案中之連接子描述於文獻中(參見例如Ramakrishnan, S.等人, Cancer Res. 44:201-208 (1984)，其描述MBS (M-順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)之用途)。在一些實施例中，本文所用之非肽連接子包括：(i) EDC (1-乙基-3-(3-二甲胺基-丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；(ii) SMPT (4-丁二醯亞胺基氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫基)-甲苯(Pierce Chem.Co.，目錄號(21558G)；(iii) SPDP (6[3-(2-吡啶基二硫基)丙醯胺基]己酸丁二醯亞胺基酯(Pierce Chem. Co.，目錄號21651G)；(iv)磺酸基-LC-SPDP (6[3-(2-吡啶基二硫基)-丙醯胺]己酸磺酸基丁二醯亞胺基酯(Pierce Chem. Co.，目錄號2165-G)；及(v)與EDC結合之磺酸基-NHS (N-羥基磺酸基-丁二醯亞胺：Pierce Chem. Co.，目錄號24510)。在一些實施例中，連接子為包含PEG之連接子。
上述連接子包含具有不同屬性之組分，從而可產生具有不同物理化學特性之雙特異性抗體。舉例而言，烷基羧酸之磺酸基-NHS酯的穩定性大於芳族羧酸之磺酸基-NHS酯。包含NHS-酯之連接子之溶解度低於磺酸基-NHS酯。此外，連接子SMPT包含位阻二硫鍵，且可形成穩定性增強之抗體融合蛋白質。二硫鍵之穩定性通常小於其他鍵，因為二硫鍵在活體外裂解，使得抗體融合蛋白質之可用性較差。特別地，磺酸基-NHS可增強碳化二亞胺偶合之穩定性。碳化二亞胺偶合(諸如EDC)在結合磺酸基-NHS使用時，形成的酯對水解之抗性大於單獨的碳化二亞胺偶合反應。
III. 製備方法
在一些實施例中，提供一種製備特異性結合於PLA2G2D之抗PLA2G2D構築體或抗體部分的方法，以及一種在製備抗PLA2G2D構築體或抗體部分期間產生的組合物，諸如聚核苷酸、核酸構築體、載體、宿主細胞或培養基。本文所描述之抗PLA2G2D構築體或抗體部分或組合物可藉由如下文大體描述及實例中更具體描述的多種製程製備。
1. 抗體表現及產生
本文所描述之抗體(包括抗PLA2G2D單株抗體、抗PLA2G2D雙特異性抗體及抗PLA2G2D抗體部分)可使用此項技術中之任何已知方法來製備，包括下文及實例中所描述之方法。
c) 單株抗體
單株抗體可自實質上均質抗體群體(亦即，除可少量存在之可能天然存在之突變及/或轉譯後修飾(例如異構化、醯胺化)以外，組成該群體之個別抗體為相同的)獲得。因此，修飾語「單株」指示抗體不為離散抗體之混合物的特徵。舉例而言，單株抗體可藉由Kohler等人,
Nature,256:495 (1975)首次描述之融合瘤方法製備，或可藉由重組DNA方法(美國專利第4,816,567號)製備。在融合瘤方法中，如上文所描述使小鼠或其他適合的宿主動物(諸如倉鼠或駱馬)免疫以產生淋巴球，該等淋巴球產生或能夠產生將特異性結合用於免疫之蛋白質的抗體。或者，淋巴球可活體外免疫。隨後使用適合之融合劑(諸如聚乙二醇)使淋巴球與骨髓瘤細胞融合，以形成融合瘤細胞(Goding,
Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 第59-103頁(Academic Press, 1986))。關於駱駝之免疫，亦參見實例1。
免疫劑將通常包括抗原性蛋白質或其融合變異體。一般而言，若需要人類來源之細胞，則使用周邊血液淋巴球(「PBL」)，或若需要非人類哺乳動物來源，則使用脾細胞或淋巴結細胞。隨後使用適合之融合劑(諸如聚乙二醇)使淋巴球與永生化細胞株融合以形成融合瘤細胞。Goding,
Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press (1986), 第59-103頁。
永生化細胞株通常為經轉化哺乳動物細胞，尤其嚙齒動物、牛類及人類來源之骨髓瘤細胞。通常，採用大鼠或小鼠骨髓瘤細胞株。將由此製備之融合瘤細胞接種且生長於適合培養基中，該培養基較佳含有一或多種抑制非融合親本骨髓瘤細胞生長或存活的物質。舉例而言，若親本骨髓瘤細胞不含酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT或HPRT)，則用於融合瘤之培養基通常將包括次黃嘌呤、胺基蝶呤及胸苷(HAT培養基)，該等物質阻止缺乏HGPRT之細胞之生長。
較佳永生化骨髓瘤細胞為有效融合、支援由所選抗體產生細胞進行之穩定的大量抗體產生且對諸如HAT培養基之培養基具有敏感性的永生化骨髓瘤細胞。其中，較佳為鼠類骨髓瘤株，諸如可自Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, Calif. USA獲得之源於MOPC-21及MPC-11小鼠腫瘤之鼠類骨髓瘤株，及可自American Type Culture Collection, Manassas, Va. USA獲得之SP-2細胞(及其衍生物，例如X63-Ag8-653)。亦已描述用於產生人類單株抗體的人類骨髓瘤及小鼠-人類融合骨髓瘤細胞株(Kozbor,
J., Immunol., 133:3001 (1984)；Brodeur 等人,
Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
分析生長融合瘤細胞之培養基中針對抗原之單株抗體的產生情況。較佳地，由融合瘤細胞產生之單株抗體的結合特異性係藉由免疫沈澱或藉由活體外結合分析(諸如流動式細胞測量術、放射免疫分析(RIA)或酶聯免疫吸附分析(ELISA))來測定。
可分析培養融合瘤細胞之培養基中針對所需抗原之單株抗體之存在。較佳地，可藉由免疫沈澱或藉由活體外結合分析(諸如放射免疫分析(RIA)或酶聯分析(ELISA)或BLI)來測定單株抗體之結合親和力及特異性。此類技術及分析為此項技術中已知的。舉例而言，可藉由Munson等人,
Anal. Biochem., 107:220 (1980)之史卡查分析(Scatchard analysis)來測定結合親和力。
在鑑別產生具有所需特異性、親和力及/或活性之抗體的融合瘤細胞之後，可藉由限制稀釋程序次選殖純系且藉由標準方法(Goding, 見上文)使其生長。用於此目的之適合的培養基包括例如D-MEM或RPMI-1640培養基。另外，融合瘤細胞可呈哺乳動物中之腫瘤形式活體內生長。
藉由習知免疫球蛋白純化程序，諸如蛋白質A-瓊脂糖、羥磷灰石層析、離子交換層析、凝膠電泳、透析或親和層析自培養基、腹水液或血清適當地分離由次純系分泌之單株抗體。
單株抗體亦可藉由重組DNA方法製備，諸如美國專利第4,816,567號中描述及如上文所描述之方法。編碼單株抗體之mRNA易於使用習知程序分離及定序(例如藉由使用能夠特異性結合於編碼鼠類抗體之重鏈及輕鏈之cDNA的寡核苷酸探針)。融合瘤細胞充當此類mRNA之較佳來源。一經分離，即可將cDNA置於表現載體中，隨後轉染至不另外產生免疫球蛋白之宿主細胞，諸如大腸桿菌細胞、猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞中，以便在此類重組宿主細胞中合成單株抗體。關於具有編碼抗體之DNA之細菌中之重組表現的評述文章包括Skerra等人,
Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993)及Plückthun,
Immunol. Revs. 130:151-188 (1992)。
在另一實施例中，可自使用McCafferty等人,
Nature348:552-554 (1990)中所描述之技術產生之抗體噬菌體庫分離抗體。Clackson等人,
Nature,352:624-628 (1991)及Marks等人,
J. Mol. Biol.,222:581-597 (1991)描述使用噬菌體庫分別分離出鼠類及人類抗體。後續出版物描述藉由鏈改組來產生高親和力(nM範圍)人類抗體(Marks等人,
Bio/Technology, 10:779-783 (1992))，以及作為用於構築極大型噬菌體庫之策略的組合性感染與活體內重組(Waterhouse等人,
Nucl. Acids Res., 21:2265-2266 (1993))。因此，此等技術為用於分離單株抗體之傳統單株抗體融合瘤技術的可行替代方案。
亦可例如藉由用編碼序列而非同源鼠類序列取代人類重鏈及輕鏈恆定域(US 4,816,567；Morrison等人,
Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984))或藉由使非免疫球蛋白多肽之所有或一部分編碼序列共價接合至免疫球蛋白編碼序列來修飾DNA。通常，用此類非免疫球蛋白多肽取代抗體之恆定域，或用其取代抗體之一個抗原結合位點之可變域以產生嵌合二價抗體，該嵌合二價抗體包含一個對抗原具有特異性之抗原結合位點及另一個對不同抗原具有特異性之抗原結合位點。
本文中所描述之單株抗體可為單價的，其製備為此項技術中熟知的。舉例而言，一種方法涉及免疫球蛋白輕鏈及經修飾之重鏈之重組表現。通常在Fc區中之任一點處截短重鏈以防止重鏈交聯。或者，相關半胱胺酸殘基可經另一胺基酸殘基取代或缺失以防止交聯。活體外方法亦適用於製備單價抗體。可使用此項技術中已知之常規技術實現抗體之消化以產生其片段，尤其Fab片段。
亦可使用合成蛋白質化學之已知方法(包括涉及交聯劑之方法)活體外製備嵌合或雜交抗體。舉例而言，可使用二硫鍵交換反應或藉由形成硫醚鍵來構築免疫毒素。適用於此目的之試劑之實例包括亞胺基硫醇酯及甲基-4-巰基丁醯亞胺酯。
2. 編碼抗體部分之核酸分子
在一些實施例中，提供一種聚核苷酸，其編碼本文所描述之抗PLA2G2D構築體或抗體部分中之任一者。在一些實施例中，提供一種使用如本文中所描述之方法中之任一者製備的聚核苷酸。在一些實施例中，核酸分子包含聚核苷酸，其編碼抗體部分(例如抗PLA2G2D抗體部分)之重鏈或輕鏈。在一些實施例中，核酸分子包含編碼抗體部分(例如抗PLA2G2D抗體部分)之重鏈之聚核苷酸及編碼輕鏈之聚核苷酸兩者。在一些實施例中，第一核酸分子包含編碼重鏈之第一聚核苷酸且第二核酸分子包含編碼輕鏈之第二聚核苷酸。
在一些此類實施例中，重鏈及輕鏈由一個核酸分子表現，或以兩個各別多肽形式由兩個各別核酸分子表現。在一些實施例中，諸如當抗體為scFv時，單一聚核苷酸編碼包含連接在一起之重鏈及輕鏈兩者的單一多肽。
在一些實施例中，編碼抗體部分(例如抗PLA2G2D抗體部分)之重鏈或輕鏈的聚核苷酸包含編碼前導序列之核苷酸序列，該前導序列在轉譯時位於重鏈或輕鏈之N端處。如上文所論述，前導序列可為原生重鏈或輕鏈前導序列，或可為另一異源前導序列。
在一些實施例中，聚核苷酸為DNA。在一些實施例中，聚核苷酸為RNA。在一些實施例中，RNA為mRNA。
核酸分子可使用此項技術中習知的重組DNA技術構築。在一些實施例中，核酸分子為適合在所選宿主細胞中表現的表現載體。
d) 核酸構築體
在一些實施例中，提供一種核酸構築體，其包含本文描述的聚核苷酸中之任一者。在一些實施例中，提供一種使用本文所描述之任何方法製備的核酸構築體。
在一些實施例中，核酸構築體進一步包含可操作地連接至聚核苷酸之啟動子。在一些實施例中，聚核苷酸對應於基因，其中啟動子為基因之野生型啟動子。
3. 載體
在一些實施例中，提供一種載體，其包含編碼本文所描述之任一抗體部分(例如抗PLA2G2D抗體部分)或本文所描述之核酸構築體之重鏈及/或輕鏈的任何聚核苷酸。在一些實施例中，提供一種使用本文描述之任何方法製備的載體。亦提供如下載體，其包含編碼本文所描述之任一抗PLA2G2D構築體，諸如抗體、scFv、融合蛋白或其他形式之構築體(例如抗PLA2G2D scFv)的聚核苷酸。此類載體包括但不限於DNA載體、噬菌體載體、病毒載體、反轉錄病毒載體等。在一些實施例中，載體包含編碼重鏈之第一聚核苷酸序列及編碼輕鏈之第二聚核苷酸序列。在一些實施例中，重鏈及輕鏈由載體以兩個各別多肽形式表現。在一些實施例中，重鏈及輕鏈係作為單一多肽之一部分表現，諸如當抗體係scFv時。
在一些實施例中，第一載體包含編碼重鏈之聚核苷酸且第二載體包含編碼輕鏈之聚核苷酸。在一些實施例中，第一載體及第二載體以類似量(諸如類似莫耳量或類似質量)轉染至宿主細胞中。在一些實施例中，將介於5:1與1:5之間的莫耳比或質量比的第一載體及第二載體轉染至宿主細胞中。在一些實施例中，使用介於1:1與1:5之間的質量比的編碼重鏈之載體及編碼輕鏈之載體。在一些實施例中，使用1:2之質量比的編碼重鏈之載體及編碼輕鏈之載體。
在一些實施例中，選擇最佳化的載體以在CHO或CHO源性細胞或在NSO細胞中表現多肽。例示性的此類載體描述於例如Running Deer等人,
Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)中。
4. 宿主細胞
在一些實施例中，提供一種宿主細胞，其包含本文所描述的任何多肽、核酸構築體及/或載體。在一些實施例中，提供一種使用本文所描述之任何方法製備的宿主細胞。在一些實施例中，宿主細胞能夠在醱酵條件下產生本文所描述之抗體部分中之任一者。
在一些實施例中，本文所描述之抗體部分(例如抗PLA2G2D抗體部分)可表現於原核細胞，諸如細菌細胞；或真核細胞，諸如真菌細胞(諸如酵母)、植物細胞、昆蟲細胞及哺乳動物細胞中。此類表現可例如根據此項技術中已知之程序來進行。可用於表現多肽之例示性真核細胞包括但不限於COS細胞，包括COS 7細胞；293細胞，包括293-6E細胞；CHO細胞，包括CHO-S、DG44、Lec13 CHO細胞、CHOZN
®及FUT8 CHO細胞；PER.C6
®細胞(Crucell)；及NSO細胞。在一些實施例中，本文所描述之抗體部分(例如抗PLA2G2D抗體部分)可表現於酵母中。參見例如美國公開案第US 2006/0270045 A1號。在一些實施例中，特定真核宿主細胞係基於其對抗體部分之重鏈及/或輕鏈進行所需轉譯後修飾的能力而加以選擇。舉例而言，在一些實施例中，CHO細胞產生多肽，該等多肽之唾液酸化程度高於293細胞中所產生之相同多肽。
向所需宿主細胞中引入一或多種核酸可藉由任何方法實現，包括但不限於磷酸鈣轉染、DEAE-聚葡萄糖介導之轉染、陽離子脂質介導之轉染、電穿孔、轉導、感染等。非限制性例示性方法描述於例如Sambrook等人, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第3版Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)中。核酸可根據任何適合方法短暫或穩定轉染於所需宿主細胞中。
本申請案亦提供包含本文所描述之聚核苷酸或載體中之任一者的宿主細胞。在一些實施例中，本發明提供一種包含抗PLA2G2D抗體之宿主細胞。能夠過度表現異源DNA之任何宿主細胞可用於分離編碼所關注之抗體、多肽或蛋白質的基因的用途。哺乳動物宿主細胞之非限制性實例包括但不限於COS、HeLa及CHO細胞。亦參見PCT公開案第WO 87/04462號。適合之非哺乳動物宿主細胞包括原核生物(諸如大腸桿菌(
E. coli)或枯草芽孢桿菌(
B. subtillis))及酵母(諸如釀酒酵母(
S. cerevisae)、粟酒裂殖酵母(
S. pombe)或乳酸克魯維酵母(
K. lactis))。
在一些實施例中，抗體部分產生於細胞游離系統中。非限制性例示性細胞游離系統描述於例如Sitaraman等人,
Methods Mol. Biol.498: 229-44 (2009)；Spirin,
Trends Biotechnol.22: 538-45 (2004)；Endo等人,
Biotechnol. Adv.21: 695-713 (2003)中。
5. 培養基
在一些實施例中，提供一種培養基，其包含本文所描述之任何抗體部分、聚核苷酸、核酸構築體、載體及/或宿主細胞。在一些實施例中，提供一種使用本文所描述之任何方法製備的培養基。
在一些實施例中，培養基包含次黃嘌呤、胺基喋呤及/或胸苷(例如HAT培養基)。在一些實施例中，培養基不包含血清。在一些實施例中，培養基包含血清。在一些實施例中，培養基為D-MEM或RPMI-1640培養基。在一些實施例中，培養基為化學成分確定的。在一些實施例中，該化學成分確定的培養基對宿主細胞株進行最佳化。
6. 抗體部分之純化
抗PLA2G2D構築體(例如抗PLA2G2單株抗體或多特異性抗體)可藉由任何適合方法純化。此類方法包括但不限於使用親和基質或疏水相互作用層析。適合之親和配體包括ROR1 ECD及結合抗體恆定區之配體。舉例而言，蛋白質A、蛋白質G、蛋白質A/G或抗體親和管柱可用於結合恆定區及純化包含Fc片段之抗PLA2G2D構築體。疏水相互作用層析(例如丁基或苯基管柱)亦可適用於純化一些多肽，諸如抗體。離子交換層析(例如陰離子交換層析及/或陽離子交換層析)亦可適合於純化一些多肽，諸如抗體。混合模式層析(例如逆相/陰離子交換、逆相/陽離子交換、親水相互作用/陰離子交換、親水相互作用/陽離子交換等)亦可適合於純化一些多肽，諸如抗體。此項技術中已知許多用於純化多肽之方法。
IV. 治療方法
在一個態樣中，本申請案提供治療個體之疾病或病狀(諸如癌症或感染性疾病)的方法，其包含向該個體投與有效量之抗PLA2G2D構築體(諸如本文中所描述之抗PLA2G2D構築體中的任一者)。請注意，本文中所描述之方法雖然一般出於簡潔目的進行描述，但意欲獨立地應用於本文中所描述之抗PLA2G2D構築體中之每一者。
在一些實施例中，提供一種治療個體中之癌症(諸如實體腫瘤、結腸癌、黑色素瘤或T細胞淋巴瘤)的方法，其包含向該個體投與有效量之抗PLA2G2D構築體(諸如本文中所描述之抗PLA2G2D構築體中的任一者)。在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體為單株抗體。在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體為包含抗PLA2G2D抗體部分及第二部分之融合蛋白或免疫結合物，該第二部分諸如包含細胞介素(諸如促炎性細胞介素)之第二部分。在一些實施例中，PLA2G2D為人類PLA2G2D。在一些實施例中，相較於參考組織(諸如健康個體中之對應組織)，癌症組織之PLA2G2D表現量增加。在一些實施例中，該癌症為晚期或惡性腫瘤。在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳癌、肝癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、頭頸癌、胰臟癌、腎癌、前列腺癌、尿道上皮癌、睪丸癌、卵巢癌及黑色素瘤。在一些實施例中，該方法進一步包含投與第二藥劑。在一些實施例中，該第二藥劑係選自由以下組成之群：化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生成劑、生長抑制劑及抗贅生劑。在一些實施例中，該第二藥劑為免疫調節劑。在一些實施例中，免疫調節劑為免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑特異性靶向PD-L1、PD-L2、CTLA4、PD-L2、PD-1、CD47、TIGIT、GITR、TIM3、LAG3、CD27、4-1BB或B7H4。在一些實施例中，該第二藥劑包含細胞，該細胞包含特異性結合於腫瘤抗原之嵌合抗原受體。在一些實施例中，同時或同步投與抗PLA2G2D構築體及第二藥劑。在一些實施例中，依序投與抗PLA2G2D構築體及第二藥劑。在一些實施例中，非經腸投與抗PLA2G2D構築體及/或第二藥劑。在一些實施例中，將抗PLA2G2D構築體直接投與至患病組織。
在一些實施例中，提供一種治療個體之感染性疾病(諸如病毒感染性疾病)的方法，其包含向該個體投與有效量之抗PLA2G2D構築體(諸如本文中所描述之抗PLA2G2D構築體中之任一者)。在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體包含抗PLA2G2D抗體。在一些實施例中，抗PLA2G2D抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體為包含抗PLA2G2D抗體部分及第二部分之融合蛋白或免疫結合物。在一些實施例中，第二部分包含細胞介素(諸如促發炎細胞介素)。在一些實施例中，PLA2G2D為人類PLA2G2D。在一些實施例中，相較於參考組織(諸如健康個體中之對應組織)，感染部位之PLA2G2D表現量增加。在一些實施例中，該方法進一步包含投與第二藥劑。在一些實施例中，第二藥劑包含免疫療法。在一些實施例中，同時或同步投與抗PLA2G2D構築體及第二藥劑。在一些實施例中，依序投與抗PLA2G2D構築體及第二藥劑。在一些實施例中，非經腸投與抗PLA2G2D構築體及/或第二藥劑。在一些實施例中，將抗PLA2G2D構築體直接投與至患病組織。
本文中所描述之抗PLA2G2D構築體之投與亦可適用於促進局部免疫反應、促進免疫細胞(諸如T細胞)之增殖及/或活化及促進有利腫瘤微環境。在一些實施例中，提供一種促進患有癌症(諸如實體腫瘤)之個體中之癌症組織中的局部免疫反應的方法，其包含投與本文所描述之抗PLA2G2D構築體中之任一者。在一些實施例中，提供一種促進具有感染(諸如病毒感染)之個體之感染部位中的局部免疫反應的方法，其包含投與本文所描述之抗PLA2G2D構築體中之任一者。
在一些實施例中，提供一種促進患有癌症(諸如實體腫瘤)之個體之癌症組織中的T細胞增殖及/或活化的方法，其包含投與本文所描述之抗PLA2G2D構築體中之任一者。在一些實施例中，提供一種促進具有感染(諸如病毒感染)之個體之感染部位中的T細胞增殖及/或活化的方法，其包含投與本文所描述之抗PLA2G2D構築體中之任一者。在一些實施例中，T細胞為CD4+ T細胞。在一些實施例中，T細胞為CD8+ T細胞。
在一些實施例中，提供一種促進患有癌症(諸如實體腫瘤)之個體之癌症組織中的有利腫瘤微環境的方法，其包含投與本文所描述之抗PLA2G2D構築體中之任一者。在一些實施例中，提供一種促進具有感染(諸如病毒感染)之個體之感染部位中的有利微環境的方法，其包含投與本文所描述之抗PLA2G2D構築體中之任一者。「促進有利腫瘤微環境」一般係指或包含將對癌症療法(諸如免疫療法)具有抗性之腫瘤組織轉化為對癌症療法之抗性較小的腫瘤組織。
A. 疾病或病狀
本文所描述之方法適用於在體內存在經抑制免疫反應的疾病及病狀，該等經抑制免疫反應至少部分地致使疾病之治療有效性較低。例示性疾病包括癌症或感染性疾病(諸如病毒感染性疾病)。
7. 癌症
在一些實施例中，本文中所描述之疾病或病狀為癌症。可使用本文所描述之任一方法治療的癌症包括任何類型之癌症。待用如本申請案中所描述之藥劑治療的癌症類型包括但不限於癌瘤、母細胞瘤、肉瘤、良性及惡性腫瘤以及惡性病，例如肉瘤、癌瘤及黑色素瘤。成人腫瘤/癌症及小兒腫瘤/癌症亦包括在內。
在各種實施例中，癌症為早期癌症、非轉移癌、原發癌、晚期癌症、局部晚期癌症、轉移癌、緩解期癌症、復發性癌症、輔助情形下之癌症、新輔助情形下之癌症或實質上難以用療法治療之癌症。
在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。
在一些實施例中，癌症為液體腫瘤。
在一些實施例中，當PLA2G2D之表現量(例如藉由免疫組織化學評定)比參考組織中之PLA2G2D之表現量高至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%時，癌症組織具有高PLA2G2D表現量。在一些實施例中，當PLA2G2D之表現量(例如藉由免疫組織化學評定)比參考組織中之PLA2G2D之表現量高至少約1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍或50倍時，癌症組織具有高PLA2G2D表現量。在一些實施例中，參考組織為健康個體中之對應組織。在一些實施例中，參考組織中之PLA2G2D表現量為患有相同或類似癌症之個體群組(諸如10、30、50、100名個體)中之相同組織中的平均PLA2G2D表現量。在一些實施例中，參考組織為亦患有癌症但如由生物標記物(諸如高M2巨噬細胞或諸如PD-1或PD-L1之免疫檢查點藥劑之高表現)所指示在癌症組織中具有抑制程度較小之免疫反應的個體之對應組織。
在一些實施例中，癌症組織具有癌症組織中之高度T細胞浸潤(例如，高CD3 T細胞、高CD8 T細胞、高CD4 T細胞、活化T細胞、活化CD8 T細胞或活化CD4 T細胞)。在一些實施例中，當癌症中之T細胞之數目比參考組織中之對應T細胞之數目大至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%時，癌症組織具有高度T細胞浸潤。在一些實施例中，當癌症中之T細胞之數目比參考組織中之對應T細胞之數目大至少約1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍時，存在高度T細胞浸潤。在一些實施例中，參考組織為健康個體中之對應組織。在一些實施例中，參考組織中之對應T細胞之數目為患有相同或類似癌症之個體群組(諸如10、30、50、100名個體)中之相同組織中的對應T細胞之平均數目。在一些實施例中，參考組織為亦患有癌症但如由生物標記物(諸如高M2巨噬細胞、諸如PD-1或PD-L1之免疫檢查點藥劑之高表現、PLA2G2D之高表現量)所指示在癌症組織中具有抑制程度較小之免疫反應的個體之對應組織。
在一些實施例中，相較於參考組織中之免疫細胞數目，癌症在癌症組織中之免疫細胞(諸如活化T細胞、活化CD4+ T細胞或活化CD8+ T細胞)之數目減少(諸如減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%)。在一些實施例中，相較於參考組織中之活化免疫細胞數目，癌症在癌症組織中之活化免疫細胞(諸如活化T細胞、活化CD4+ T細胞或活化CD8+ T細胞)之數目減少(諸如減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%)。在一些實施例中，相較於參考組織中之細胞介素水準，癌症組織之細胞介素(諸如促發炎細胞介素，諸如IFNγ或IL-2)之水準降低(諸如降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%)。
在一些實施例中，參考組織為健康個體中之對應組織。在一些實施例中，參考組織為亦患有癌症但在癌症組織中具有抑制程度較小之免疫反應的個體中之對應組織。可藉由量測以下各者來評定免疫反應之抑制：a)免疫細胞(例如CD3+細胞)之數目；b)免疫細胞之增殖/擴增狀態；c)免疫細胞之活化狀態；及/或d)細胞介素水準。在一些實施例中，a)至d)中之任一者或多者係在癌症組織中量測。在一些實施例中，免疫細胞為T細胞。在一些實施例中，免疫細胞為CD8+ T細胞(諸如活化CD8+ T細胞)。在一些實施例中，免疫細胞為CD4+ T細胞(諸如活化CD4+ T細胞)。
可藉由本申請案之方法治療的癌症之實例包括但不限於肛門癌、星形細胞瘤(例如小腦及大腦星形細胞瘤)、基底細胞癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦腫瘤(例如神經膠質瘤、腦幹神經膠質瘤、小腦或大腦星形細胞瘤(例如星形細胞瘤、惡性神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤及神經膠母細胞瘤))、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌(例如子宮癌)、食道癌、眼癌(例如眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤)、胃(gastric/stomach)癌、胃腸基質瘤(GIST)、頭頸癌、肝細胞(肝)癌(例如肝癌瘤及肝腫瘤)、肝癌、肺癌(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及鱗狀細胞肺癌)、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、間皮瘤、骨髓發育不良症候群、鼻咽癌、神經母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺癌、腹膜癌、垂體瘤、直腸癌、腎癌、腎盂及輸尿管癌(移行細胞癌)、橫紋肌肉瘤、皮膚癌(例如非黑色素瘤(例如鱗狀細胞癌)、黑色素瘤及梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma))、小腸癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、甲狀腺癌及結節性硬化症。癌症之額外實例可見於The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第19版, § on Hematology and Oncology, 由Merck Sharp & Dohme Corp.公開, 2011 (ISBN 978-0-911910-19-3)；The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第20版, § on Hematology and Oncology, 由Merck Sharp & Dohme Corp.公開, 2018 (ISBN 978-0-911-91042-1) (2018數位線上版見於Merck Manuals之網際網路網站)；及SEER Program Coding and Staging Manual 2016，其中之每一者以全文引用之方式併入以用於所有目的。
在一些實施例中，疾病或病狀結腸癌。
在一些實施例中，疾病或病狀為黑色素瘤。
在一些實施例中，疾病或病狀為T細胞淋巴瘤。
8. 感染性疾病
在一些實施例中，疾病或病狀為感染性疾病。在一些實施例中，感染性疾病為病毒感染性疾病。
在一些實施例中，病毒感染性疾病之特徵在於感染以下病毒：肝炎病毒、人類免疫缺乏病毒(HIV)、小核糖核酸病毒、脊髓灰白質炎病毒、腸病毒、人類柯薩奇病毒(Coxsackie virus)、流感病毒、鼻病毒、埃可病毒(echovirus)、風疹病毒、腦炎病毒、狂犬病病毒、疱疹病毒、乳突狀瘤病毒、多瘤病毒、RSV、腺病毒、黃熱病病毒、登革熱病毒、副流行性感冒病毒、出血熱病毒、痘病毒、水痘帶狀疱疹病毒、副流行性感冒病毒、呼腸孤病毒(reovirus)、環狀病毒(orbivirus)、輪狀病毒(rotavirus)、細小病毒(parvovirus)、非洲豬瘟病毒、麻疹、冠狀病毒(諸如SARS-CoV、MER-CoV、2019-nCoV)、埃博拉病毒(Ebola virus)、腮腺炎或諾沃克病毒(Norwalk virus)。在一些實施例中，病毒感染性疾病之特徵在於感染諸如CMV、EBV、HBV、KSHV、HPV、MCV、HTLV-1、HIV-1或HCV之致癌病毒。在一些實施例中，編碼參與病毒感染性疾病發展及/或進展之蛋白質之一或多個基因包括但不限於編碼以下之基因：RSV核衣殼、Pre-gen/Pre-C、Pre-S1、Pre-S2/S,X、HBV保守序列、HIV Gag聚合蛋白(p55)、HIV Pol聚合蛋白、HIV Gag-Pol前驅體(p160)、HIV基質蛋白(MA，p17)、HIV衣殼蛋白(CA，p24)、HIV間隔肽1 (SP1，p2)、HIV核衣殼蛋白(NC，p9)、HIV間隔肽2 (SP2，p1)、HIV P6蛋白、HIV逆轉錄酶(RT，p50)、HIV RNase H (p15)、HIV整合酶(IN，p31)、HIV蛋白酶(PR，p10)、HIV Env (gp160)、gp120、gp41、HIV反式活化劑(Tat)、病毒粒子蛋白(Rev)之表現之HIV調節因子、HIV慢病毒蛋白R (Vpr)、HIV Vif、HIV陰性因子(Nef)、HIV病毒蛋白U (Vpu)、人類CCR5、miR-122、EBOV聚合酶L、VP24、VP40、GP/sGP、VP30、VP35、NPC1及TIM-1，包括其突變體。
在一些實施例中，病毒感染性疾病之特徵在於感染冠狀病毒。在一些實施例中，病毒感染性疾病之特徵在於感染流感病毒。
感染部位係指體內病毒以有效數目出現及/或引起顯著損害之組織。在一些實施例中，相較於參考組織，感染部位之PLA2G2D表現量增加。在一些實施例中，相較於參考組織中之PLA2G2D表現量，感染部位中之PLA2G2D表現量增加至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%。在一些實施例中，相較於參考組織中之PLA2G2D表現量，感染部位中之PLA2G2D表現量增加至少約1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。
在一些實施例中，相較於參考組織中之免疫細胞數目，感染部位在感染部位中之免疫細胞(諸如活化T細胞、活化CD4+ T細胞或活化CD8+ T細胞)之數目減少(諸如減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%)。在一些實施例中，相較於參考組織中之活化免疫細胞數目，感染部位在感染部位中之活化免疫細胞(諸如活化T細胞、活化CD4+ T細胞或活化CD8+ T細胞)之數目減少(諸如減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%)。在一些實施例中，相較於參考組織中之細胞介素水準，感染部位之細胞介素(諸如促發炎細胞介素，諸如IFNγ或IL-2)之水準降低(諸如降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%)。
在一些實施例中，參考組織為健康個體中之對應組織。在一些實施例中，參考組織為亦具有病毒感染(諸如相同類型之病毒感染)但在感染部位中具有抑制程度較小之免疫反應的個體中之對應組織。可藉由量測以下各者來評定免疫反應之抑制：a)免疫細胞之數目；b)免疫細胞之增殖/擴增狀態；c)免疫細胞之活化狀態；及/或d)細胞介素水準。在一些實施例中，評定循環中之免疫細胞。在一些實施例中，評定患病組織中之免疫細胞。在一些實施例中，評定淋巴組織(諸如淋巴結)中之免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞為T細胞。在一些實施例中，免疫細胞為CD8+ T細胞(諸如活化CD8+ T細胞)。在一些實施例中，免疫細胞為CD4+ T細胞(諸如活化CD4+ T細胞)。
B. 個體
在一些實施例中，個體為哺乳動物(諸如人類)。
在一些實施例中，基於患病組織中PLA2G2D之高表現選擇進行治療之個體。在一些實施例中，組織為癌症組織。在一些實施例中，組織為感染部位。
在一些實施例中，相較於參考組織中之PLA2G2D表現量，感染部位中之PLA2G2D表現量增加至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%。在一些實施例中，相較於參考組織中之PLA2G2D表現量，感染部位中之PLA2G2D表現量增加至少約1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。
在一些實施例中，基於經抑制免疫反應之指示選擇進行治療之個體。在一些實施例中，個體在患病組織中具有經抑制免疫反應。在一些實施例中，組織為癌症組織。在一些實施例中，組織為感染部位。
如上文所描述，可藉由量測以下各者來評定免疫反應之抑制：a)免疫細胞之數目；b)免疫細胞之增殖/擴增狀態；c)免疫細胞之活化狀態；及/或d)細胞介素水準。在一些實施例中，評定循環中之免疫細胞。在一些實施例中，評定患病組織中之免疫細胞。在一些實施例中，評定淋巴組織(諸如淋巴結)中之免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞為T細胞。在一些實施例中，免疫細胞為CD8+ T細胞(諸如活化CD8+ T細胞)。在一些實施例中，免疫細胞為CD4+ T細胞(諸如活化CD4+ T細胞)。
在一些實施例中，相較於參考組織中之免疫細胞數目，個體在組織(諸如癌症組織或感染部位)中之免疫細胞(諸如活化T細胞、活化CD4+ T細胞或活化CD8+ T細胞)之數目減少(諸如減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%)。在一些實施例中，相較於參考組織中之活化免疫細胞數目，個體在組織(諸如癌症組織或感染部位)中之活化免疫細胞(諸如活化T細胞、活化CD4+ T細胞或活化CD8+ T細胞)之數目減少(諸如減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%)。在一些實施例中，相較於參考組織中之細胞介素水準，個體在組織(諸如癌症組織或感染部位)中之細胞介素(諸如促發炎細胞介素，諸如IFNγ或IL-2)之水準降低(諸如降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%)。
在一些實施例中，參考組織為健康個體中之對應組織。在一些實施例中，參考組織為亦患有相同或類似疾病或病狀但在癌症組織中具有抑制程度較小之免疫反應的個體中之對應組織。
在一些實施例中，個體具有受損之免疫系統。
在一些實施例中，個體為至少約60、65、70、75、80、85或90歲。
在一些實施例中，個體具有至少一種先前療法。在一些實施例中，先前療法包含放射療法、化學療法及/或免疫療法。在一些實施例中，個體對先前療法具有抗性、難治性或復發性。
C. 組合療法
本申請案亦提供向個體投與有效量之抗PLA2G2D構築體以治療疾病或病狀(諸如癌症或感染性疾病)的方法，其中方法進一步包含投與第二藥劑或療法。在一些實施例中，第二藥劑或療法為用於治療疾病或病狀之標準或常用藥劑或療法。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體與第二藥劑或療法同時投與。在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體與第二藥劑或療法並行投與。在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體與第二藥劑或療法依序投與。
癌症之例示性組合療法
在一些實施例中，第二藥劑或療法包含化學治療劑。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含手術。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含放射療法。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含免疫療法。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含細胞療法(諸如包含免疫細胞(例如CAR T細胞)之細胞療法)。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含血管生成抑制劑。
在一些實施例中，第二藥劑係選自由以下組成之群：化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生成劑、生長抑制劑及抗贅生劑。
在一些實施例中，第二藥劑為化學治療劑。在一些實施例中，第二藥劑為抗代謝劑。在一些實施例中，抗代謝劑為5-FU。
在一些實施例中，第二藥劑為免疫調節劑。在一些實施例中，免疫調節劑為免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑特異性靶向PD-L1、PD-L2、CTLA4、PD-L2、PD-1、CD47、TIGIT、GITR、TIM3、LAG3、CD27、4-1BB或B7H4。在一些實施例中，第二藥劑為抗PD-1抗體或其片段。在一些實施例中，第二藥劑為抗PD-L1抗體或其片段。
在一些實施例中，第二藥劑包含細胞(諸如免疫細胞，諸如T細胞)，該細胞包含特異性結合於腫瘤抗原之嵌合抗原受體。
感染性疾病(諸如病毒感染性疾病)之例示性組合療法。
在一些實施例中，第二藥劑或療法包含核苷酸類似物。
在一些實施例中，第二藥劑或療法包含核苷類似物。
在一些實施例中，第二藥劑或療法包含蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含洛匹那韋(Lopinavir)。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含利托那韋(ritonavir)。
在一些實施例中，第二藥劑或療法包含神經胺糖酸苷酶抑制劑。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含紮那米韋(zanamivir)。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含奧司他韋(oseltamivir)。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含帕拉米韋(peramivir)。
在一些實施例中，第二藥劑或療法包含帽依賴性核酸內切酶抑制劑。在一些實施例中，第二藥劑或療法包含巴洛沙韋(baloxavir)。
在一些實施例中，第二藥劑或療法包含唾液酸酶。
第二藥劑及抗PLA2G2D構築體可依序、並行或同時投與。在一些實施例中，第二藥劑在抗PLA2G2D構築體之前投與。在一些實施例中，第二藥劑在抗PLA2G2D構築體之後投與。
D. 給藥方案及投與途徑
向個體(諸如人類)投與之抗PLA2G2D構築體及(在一些實施例中)如本文所描述之第二藥劑之劑量可隨特定組合物、投與方法及所治療之疾病或病狀之特定種類及階段而變化。該量應足以產生所需反應，諸如針對疾病或病狀之治療反應。在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體及/或第二藥劑之量為治療有效量。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體之量為足以減少個體中免疫反應之抑制之量。免疫反應之抑制是否減少及抑制減少程度可藉由以下中之任一者指示。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體之量為足以在投與抗PLA2G2D構築體之後將免疫細胞(諸如T細胞，諸如CD4+及/或CD8+ T細胞)之數目增加至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的量。在一些實施例中，評定循環中之免疫細胞。在一些實施例中，評定患病組織中之免疫細胞。在一些實施例中，評定淋巴組織(諸如淋巴結)中之免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞包含骨髓細胞(諸如樹突狀細胞)。在一些實施例中，免疫細胞包含NK細胞。在一些實施例中，免疫細胞包含T細胞，諸如CD4+及/或CD8+ T細胞。在一些實施例中，在投與抗PLA2G2D構築體之後約1、2、3、4、5、6或7天評定免疫細胞之數目。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體之量為足以在投與抗PLA2G2D構築體之後使活化免疫細胞(諸如活化CD4+及/或CD8+ T細胞)之數目增加至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的量。在一些實施例中，評定循環中之活化免疫細胞。在一些實施例中，評定患病組織中之活化免疫細胞。在一些實施例中，評定淋巴組織(諸如淋巴結)中之活化免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞包含骨髓細胞(諸如樹突狀細胞)。在一些實施例中，免疫細胞包含NK細胞。在一些實施例中，免疫細胞包含T細胞，諸如CD4+及/或CD8+ T細胞。在一些實施例中，在投與抗PLA2G2D構築體之後約1、2、3、4、5、6或7天評定活化免疫細胞之數目。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體之量為足以在投與抗PLA2G2D構築體之後使免疫細胞或活化免疫細胞之增殖增加至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的量。在一些實施例中，評定循環中之免疫細胞或活化免疫細胞。在一些實施例中，評定患病組織中之免疫細胞或活化免疫細胞。在一些實施例中，評定淋巴組織(諸如淋巴結)中之免疫細胞或活化免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞包含骨髓細胞(諸如樹突狀細胞)。在一些實施例中，免疫細胞包含NK細胞。在一些實施例中，免疫細胞包含T細胞，諸如CD4+及/或CD8+ T細胞。在一些實施例中，在投與抗PLA2G2D構築體之後約1、2、3、4、5、6或7天評定免疫細胞或活化免疫細胞之增殖。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體之量為足以在投與抗PLA2G2D構築體之後將細胞介素水準(諸如促發炎細胞介素，諸如IFNγ或IL-2)提高至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%70%、80%、90%或100%的量。在一些實施例中，評定患病組織中之細胞介素水準。在一些實施例中，在投與抗PLA2G2D構築體之後約1、2、3、4、5、6或7天評定細胞介素之水準。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體之量為足以在投與之後使抑制免疫細胞減少至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的量。在一些實施例中，抑制免疫細胞包含調節性T細胞。在一些實施例中，抑制免疫細胞包含骨髓源性抑制細胞。在一些實施例中，評定循環中之抑制免疫細胞。在一些實施例中，評定患病組織中之抑制免疫細胞。在一些實施例中，評定淋巴組織(諸如淋巴結)中之抑制免疫細胞。在一些實施例中，在投與抗PLA2G2D構築體之後約1、2、3、4、5、6或7天評定抑制免疫細胞之數目。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體之量為足以在投與抗PLA2G2D構築體之後使個體中之體液性免疫反應增加至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的量。可藉由量測靶向疾病相關抗原之抗體(諸如IgG抗體)或在循環中產生此類抗體之漿母細胞來評定體液性免疫反應。在一些實施例中，在投與抗PLA2G2D構築體之後約7至28天(諸如約7至14天)評定體液性免疫反應。
抗PLA2G2D構築體之量為足以相較於相同個體在治療之前的對應腫瘤大小、癌細胞數目或腫瘤生長速率或相較於其他不接受治療之個體中的對應活性將腫瘤大小減小、將癌細胞數目減少或將腫瘤生長速率降低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者的量。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體係以每公斤總體重約0.001 µg至約100 mg，例如約0.005 μg/kg至約50 mg/kg、約0.01 μg/kg至約10 mg/kg或約0.01 μg/kg至約1 mg/kg之劑量投與。
在一些實施例中，根據本文中所描述之方法中之任一者，抗PLA2G2D構築體及/或第二藥劑組合物係靜脈內、動脈內、腹膜內、囊泡內、皮下、鞘內、肺內、肌肉內、氣管內、眼內、體表、經皮、經口或藉由吸入投與。在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體及/或第二藥劑係靜脈內投與。
在一些實施例中，抗PLA2G2D構築體係直接投與至患病組織。
V. 組合物、套組及製品
本文亦提供組合物(諸如調配物)，其包含：本文所描述之抗PLA2G2D構築體或抗PLA2G2D抗體部分中之任一者，編碼抗體部分之核酸，包含編碼抗體部分之核酸的載體，或包含核酸或載體之宿主細胞。
本文所描述之抗PLA2G2D構築體之適合調配物可藉由將具有所需純度之抗PLA2G2D構築體或抗PLA2G2D抗體部分與視情況存在之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(
Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980))混合成凍乾調配物或水溶液形式而獲得。可接受載劑、賦形劑或穩定劑係在所用劑量及濃度下對接受者無毒的，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；氯化苯甲烴銨、氯化苯索銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。適於皮下投與之凍乾調配物描述於WO97/04801中。此類凍乾調配物可藉由適合稀釋劑復原至高蛋白質濃度，且經復原調配物可皮下投與至本文中之待造影、診斷或治療之個體。
待用於活體內投與之調配物必須為無菌的。此容易藉由例如經無菌過濾膜過濾來實現。
亦提供包含本文所描述之抗PLA2G2D構築體或抗PLA2G2D抗體部分中之任一者的套組。套組可用於調節本文所描述之細胞組合物的方法或治療方法中的任一者。
在一些實施例中，提供一種包含特異性結合於PLA2G2D之抗PLA2G2D構築體的套組。
在一些實施例中，套組進一步包含能夠遞送抗PLA2G2D構築體至個體中之裝置。對於諸如非經腸遞送之應用，一種類型之裝置為用於注射組合物至個體體內之注射器。吸入裝置亦可用於某些應用。
在一些實施例中，套組進一步包含用於治療疾病或病狀，例如癌症、感染性疾病、自體免疫疾病或移植之治療劑。
本申請案之套組係在適合的包裝中。適合的包裝包括但不限於小瓶、瓶子、罐、可撓性包裝(例如密封Mylar或塑膠袋)及其類似物。套組可視情況提供諸如緩衝劑之其他組分及說明性資訊。
因此，本申請案亦提供製品。製品可包含容器及在容器上或容器隨附之標籤或藥品說明書。適合容器包括小瓶(諸如密封小瓶)、瓶子、罐、可撓性包裝及其類似物。一般而言，容器容納組合物，且可具有無菌接取口(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有皮下注射針可刺穿之塞子的小瓶)。標籤或藥品說明書指示組合物用於對個體進行造影、診斷或治療個體之特定病狀。標籤或藥品說明書將進一步包含關於向個體投與組合物及對個體進行造影之說明。標籤可指示關於復原及/或使用之指導。容納組合物之容器可為多次使用之小瓶，其允許重複投與(例如，2至6次投與)復原調配物。藥品說明書係指市售診斷產品包裝中通常所包括之含有關於適應症、使用、劑量、投與、與此類診斷產品之使用有關之禁忌及/或警告之資訊的說明。另外，製品可進一步包含第二容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所需之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭及注射器。
套組或製品可包括多個單位劑量之組合物以及使用說明，以對於在藥房(例如醫院藥房及配藥房)中儲存及使用而言足夠之量包裝。
熟習此項技術者將認識到，在本發明之範疇及精神內，若干實施例為可能的。現將參考以下非限制性實例來更詳細地描述本發明。以下實例進一步說明本發明，但當然不應解釋為以任何方式限制其範疇。
實例
以下實例僅意欲例示本申請案，且因此不應視為以任何方式限制本申請案。以下實例及詳細描述係以說明而非限制之方式提供。
實例1.抗PLA2G2D抗體之產生
融合瘤產生
為產生針對PLA2G2D之抗體，用重組人類或小鼠PLA2G2D標記之蛋白質或在細胞表面上異位表現人類PLA2G2D (PLA2G2D-TM，其中人類PLA2G2D在C端上與穿膜肽酶A β次單元之跨膜區融合)之HEK293T細胞對Balb/c小鼠或NZB/W小鼠、PLA2G2D KO小鼠或Lewis大鼠進行免疫。將小鼠在多個部位使用弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant；CFA)或RIBI佐劑進行免疫以獲得多次免疫加強。在最後一次加強免疫之後七天藉由隱靜脈切開進行測試出血。當抗體力價足夠高時，經由側尾靜脈給與小鼠最終IV加強免疫。在最後一次加強免疫之後四天，處死經免疫接種之動物且分離脾臟。融合瘤係藉由脾細胞與Sp2/0骨髓瘤細胞電融合產生。將融合細胞塗鋪於HAT選擇培養基中之96孔盤中且生長10至14天以產生融合瘤純系。
酶聯免疫吸附分析(ELISA)
藉由ELISA分析融合瘤純系與人類PLA2G2D蛋白質之結合。96孔高結合板塗佈有含重組人類或小鼠PLA2G2D蛋白質之PBS且在4℃下培育過夜。將各孔在含有0.5% Tween-20 之PBS (PBST)中洗滌兩次，且在室溫下用含有0.5% FCS之PBST阻斷一小時。在洗滌之後，添加上清液且在室溫下培育1小時。隨後移除上清液且用PBST洗滌各孔三次，然後以最佳化稀釋法在含有0.5% FBS之PBST中添加辣根過氧化酶結合之山羊抗小鼠IgG或山羊抗大鼠IgG抗體(Jackson Immuno)，持續一小時。將各孔用PBST洗滌三次，在室溫下用50 μl ABTS受質(Sigma Aldrich)顯影15至30分鐘且在405 nm下讀取。藉由限制稀釋法次選殖對PLA2G2D有反應的親本融合瘤且藉由ELISA再確認其與PLA2G2D之結合。擴增陽性結合子且藉由蛋白質G (HiTrap Protein G HP, GE Healthcare)純化上清液中之抗體。
流動式細胞測量術
藉由流動式細胞測量術進一步測試來自ELISA-陽性純系或經純化抗體之上清液結合於表現於HEK-293T細胞之細胞表面上之人類及小鼠PLA2G2D (如上文所描述之PLA2G2D-TM融合蛋白)的能力。收集表現PLA2G2D-TM之293T細胞且將1×10
5個細胞/孔塗鋪於96孔U底培養盤中且移除上清液。將50 μl指定稀釋度或濃度之融合瘤上清液或純化抗體添加至各孔中且在4℃下培育30分鐘。用PBS洗滌分析盤2次且在4℃下在PBS中以1:400稀釋度使用經PE標記之山羊抗小鼠或抗大鼠抗體(Biolegend)偵測抗體結合30分鐘。將培養盤洗滌2次且在BD LSRFortessa X-20流式細胞儀(Becton Dickinson)上分析。
所有含有表3至5A中所示之序列的抗體能夠結合於人類PLA2G2D。圖1展示代表性抗體均結合於表現於293T細胞上之人類PLA2G2D。一些抗體亦結合於小鼠PLA2G2D。
序列分析
分析所有構築體之序列資料且判定重鏈及輕鏈之共同序列。參見表3至5，其列出多種抗PLA2G2D抗體之V
H、V
L及CDR序列以及共同序列。
表3. 多種抗體之V
HCDR及共同序列
表4. 多種抗體之V
LCDR及共同序列。
表5.多種抗體之V
H及V
L胺基酸序列。
實例2.單株抗體之活體外功能表徵
| CDRH1 | CDRH2 | CDRH3 | |
| A組 | |||
| 44.110G5.B6 | TSGLGVS (SEQ ID NO: 131) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RRSLYFYFDV (SEQ ID NO: 133) |
| 44.20H2.A8 | TSGMAVS (SEQ ID NO: 139) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | REGDWYFDV (SEQ ID NO: 140) |
| 44.14G5.F1 | TSGMCVS (SEQ ID NO: 150) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | KGRDYGFDY (SEQ ID NO: 151) |
| 44.25D8.D4 | TSGMAVS (SEQ ID NO: 139) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RGPGTWYFDV (SEQ ID NO: 145) |
| 44.7A3.E10 | TSGMGVA (SEQ ID NO: 157) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RGPGTWYFDV (SEQ ID NO: 145) |
| 44.19A6.A10 | TSGMGVG (SEQ ID NO: 160) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RGPGTWYFDV (SEQ ID NO: 145) |
| 44.7A10.A5 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | PAYYSNHLFAY (SEQ ID NO: 162) |
| 44.7F10.F2 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RAVKDWYFDV (SEQ ID NO: 165) |
| 44.8A6.A9 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RASGDYSNFGFAY (SEQ ID NO: 170) |
| 44.16H2.A4 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RYGSLYFDY (SEQ ID NO: 174) |
| 44.94G5.A2 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RPEAPYYDYDGFAY (SEQ ID NO: 188) |
| 44.18G6.F2.C8 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | KHSDYWFAY (SEQ ID NO: 178) |
| 44.91D9.C9 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | KHSDYWFAY (SEQ ID NO: 178) |
| 44.96D4.C4 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RESKYFYFDY (SEQ ID NO: 192) |
| 44.100H6.E1.C3 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RESKYFYFDY (SEQ ID NO: 192) |
| 44.101H5.B4 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RESRYFYFDY (SEQ ID NO: 203) |
| 44.25E8.E6.D1 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RASVEFYFDY (SEQ ID NO: 185) |
| 44.102H3.E12 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RASVDFYFDY (SEQ ID NO: 206) |
| 44.99G5.A10 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDNDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 195) | RASLKFFFDY (SEQ ID NO: 196) |
| 44.111C11.F7 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | PAFYSNHLFAY (SEQ ID NO: 211) |
| 47.17B2 | TSPLGVS (SEQ ID NO: 214) | HIYWDDDKRYNPSLQN (SEQ ID NO: 215) | RDGSNFYFDY (SEQ ID NO: 216) |
| 44.92F6.C9 | TSPMGVS (SEQ ID NO: 222) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RRGDSFYFDY (SEQ ID NO: 223) |
| 47.17G1.E12 | TSRMGVS (SEQ ID NO: 227) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RALYDYGADFYFDV (SEQ ID NO: 228) |
| 47.25C3.C5 | TSRMGVS (SEQ ID NO: 227) | HIYWDDDKRYDPSLKS (SEQ ID NO: 231) | RALSDYGSDFYFDV (SEQ ID NO: 232) |
| 44.19B8.H11 | TSSMGVS (SEQ ID NO: 237) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RAGNFFYFDV (SEQ ID NO: 238) |
| 44.91D1.E4 | TSTMGVS (SEQ ID NO: 241) | HIYWDDDKRYNPSLKS (SEQ ID NO: 132) | RRVYDFDFDY (SEQ ID NO: 242) |
| 47.62F9.G1 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDDNRYNASLKS (SEQ ID NO: 261) | RTPFDFGFDY (SEQ ID NO: 262) |
| 47.34G6.H6 | TSGMGVS (SEQ ID NO: 161) | HIYWDDANRYNPSLES (SEQ ID NO: 267) | RSGDWYFDV (SEQ ID NO: 268) |
| A組共同序列 | TSX 1X 2X 3VX 4X 1X 2X 3= GLG、GMA、GMC、GMG、PLG、PMG、RMG、TMG或SMG，X 4= A、G或S (SEQ ID NO: 279) | HIYWDX 1X 2X 3RYX 4X 5SLX 6X 7X 1X 2X 3= DDK、NDK、DDN或DAN；X 4X 5= NP、DP或NA；X 6X 7= KS、QN或ES。 (SEQ ID NO: 280) | SEQ ID NO: 133、140、145、151、162、165、170、174、178、185、188、192、196、203、206、216、223、228、232、238、242、262或268 |
| B組 | |||
| 48.73A4.B6 | NYWMT (SEQ ID NO: 45) | SITDTGGITYYPDSVKG (SEQ ID NO: 46) | RDLPGYQWDY (SEQ ID NO: 47) |
| 48.9C4.E4 | DYNMA (SEQ ID NO: 17) | SISTGGDNTYCRDSVKG (SEQ ID NO: 18) | HDTIRVDA (SEQ ID NO: 19) |
| 48.55A7.A10 | DYNMA (SEQ ID NO: 17) | SISTGGANTYCRDSVKG (SEQ ID NO: 278) | HDTIRVDA (SEQ ID NO: 19) |
| 48.4B12.F8 | NNGVS (SEQ ID NO: 25) | AISSGGSTYYNSDLKS (SEQ ID NO: 26) | VGDDRFDY (SEQ ID NO: 27 ) |
| 48.33E9.B12 | SKGVS (SEQ ID NO: 77) | AISSSGSTYYDSPLKS (SEQ ID NO: 78) | VGDDRFDY (SEQ ID NO: 27) |
| 48.34F9.E10.C5 | SNGVT (SEQ ID NO: 82) | AISSGGTTYYDSALKS (SEQ ID NO: 83) | VGGDRFDY (SEQ ID NO: 84) |
| 48.60E11.A7 | TNGVS (SEQ ID NO: 124) | AISSGGSTYYNSALKT (SEQ ID NO: 125) | AGGNRFAY (SEQ ID NO: 126) |
| B組共同序列 | X 1X 2GVX 3X 1X 2= NN、SK、SN或TN；X 3= S或T (SEQ ID NO: 284) 或 X 1YX 2MX 3X 1= N或D，X 2= W、V或N，X 3= T、V或A (SEQ ID NO: 285) | SIX 1X 2X 3GGX 4X 5TYX 6X 7DSVKG X 1X 2X 3= TDT、SA或ST，X 4X 5= I、DD、DN或AN，X 6X 7= YP、YR或CR。 (SEQ ID NO: 286) 或 AISSX 1GX 2TYYX 3SX 4LKX 5X 1= S或G，X 2= S或T，X 3= N或D，X 4= D、P或A，X 5= S或T (SEQ ID NO: 287) | X 1GX 2X 3RFX 4Y X 1= A或V，X 2X 3= DD、GD或GN，X 4= D或A。 (SEQ ID NO: 288) 或SEQ ID NO: 47或19 |
| C組 | |||
| 48.15C1.A6 | SYDMH (SEQ ID NO: 89) | VIWSNGNTHYNSTLKS (SEQ ID NO: 90) | YPFAY (SEQ ID NO: 91) |
| 48.29H4.A5 | SYDMQ (SEQ ID NO: 97) | AIWANGNIQYNSILKS (SEQ ID NO: 98) | FRFDY (SEQ ID NO: 99) |
| 48.51A2.B12 | TYAMGVG (SEQ ID NO: 245) | NIWWDDDKFYNPSLKN (SEQ ID NO: 246) | LGVRWSHYFDY (SEQ ID NO: 247) |
| 48.26G10.A9 | TYAMH (SEQ ID NO: 253) | YIGPGSGSTWYNENFKG (SEQ ID NO: 254) | GGYSGDDWFAY (SEQ ID NO: 255) |
| C組-1 共同序列 | SYDMX 1X 1= H或Q (SEQ ID NO: 291) | X 1IWX 2NGNX 3X 4YNSX 5LKS X 1= V或A，X 2= S或A，X 3X 4= TH或IQ，X 5= T或I。 (SEQ ID NO: 292) | X 1X 2FX 3Y X 1X 2= YP或FR，X 3= A或D。 (SEQ ID NO: 293) |
| C組-2 共同序列 | TYAMX 1X 2X 3X 1X 2X 3= GVG或H (SEQ ID NO: 294) | SEQ ID NO: 246或254 | SEQ ID NO: 247或255 |
| D組 | |||
| 44.93D1.E7 | DYDMH (SEQ ID NO: 9) | AIDPETGGTTYNQKFKG (SEQ ID NO: 10) | LAWFAY (SEQ ID NO: 11) |
| 44.64E1.B12 | SGYYWN (SEQ ID NO: 67) | YISYDGSNNYNPSLKS (SEQ ID NO: 68) | WGYYDSRIDY (SEQ ID NO: 69) |
| 44.18E2.G12 | SGYYWN (SEQ ID NO: 67) | YISYDGSKNYNPSLKS (SEQ ID NO: 274) | WGYYDSRIDY (SEQ ID NO: 69) |
| 44.66C9.H2 | SGYYWN (SEQ ID NO: 67) | YISYDGSNNYNPSLKS (SEQ ID NO: 68) | WGYYDSRIDY (SEQ ID NO: 69) |
| E組 | |||
| 34.58E8.E10.E7 | DSLMH (SEQ ID NO: 1) | WIDPEDGETKYAPKFQD (SEQ ID NO: 2) | GTGTDY (SEQ ID NO: 3) |
| 48.7C11.D10.D2 | NYYMA (SEQ ID NO: 51) | SISTGGGITYFRDSVKG (SEQ ID NO: 52) | HDYGGSYWYFDF (SEQ ID NO: 53) |
| 44.11E7.E11 | TFGMGVG (SEQ ID NO: 116) | HIWWDDDKYYNPALKS (SEQ ID NO: 117) | DIGNYFDY (SEQ ID NO: 118) |
| F組 | |||
| 44.91E11.H9 | RYWMH (SEQ ID NO: 59) | RIHPSDSDTNYNQKFKD (SEQ ID NO: 60) | NWDGAWFNY (SEQ ID NO: 61) |
| 48.25B3.A6 | SYHVH (SEQ ID NO: 108) | VMWSDGDTSHKSALKS (SEQ ID NO: 109) | DSSTEGIPFDY (SEQ ID NO: 110) |
| G組 | |||
| 44.64E1.B12 | SGYYWN (SEQ ID NO: 67) | YISYDGSNNYNPSLKS (SEQ ID NO: 68) | WGYYDSRIDY (SEQ ID NO: 69) |
| 44.18E2.G12 | SGYYWN (SEQ ID NO: 67) | YISYDGSKNYNPSLKS (SEQ ID NO: 274) | WGYYDSRIDY (SEQ ID NO: 69) |
| G組共同序列 | SGYYWN (SEQ ID NO: 67) | YISYDGSX 1NYNPSLKS X 1= K或N (SEQ ID NO: 304) | WGYYDSRIDY (SEQ ID NO: 69) |
| H組 | |||
| 48.74C11.G4 | NYVMV (SEQ ID NO: 37) | SISAGGDDTYYRDSVKG (SEQ ID NO: 38) | DMGNSGSYCFDY (SEQ ID NO: 39) |
| 48.29H4.A5 | SYDMQ (SEQ ID NO: 97) | AIWANGNIQYNSILKS (SEQ ID NO: 98) | FRFDY (SEQ ID NO: 99) |
| 48.7C11.D10.D2 | NYYMA (SEQ ID NO: 51) | SISTGGGITYFRDSVKG (SEQ ID NO: 52) | HDYGGSYWYFDF (SEQ ID NO: 53) |
| H組共同序列 | NYX 1MX 2X 1= V或Y，X 2= V或A (SEQ ID NO: 306) 或SEQ ID NO: 97 | SISX 1GGX 2X 3TYX 4RDSVKG X 1= A或T，X 2X 3= DD或GI，X 4= Y或F。 (SEQ ID NO: 307) 或SEQ ID NO: 98 | SEQ ID NO: 39、99或53 |
| CDRL1 | CDRL2 | CDRL3 | |
| A組 | |||
| 44.110G5.B6 | SAISSVSYMY (SEQ ID NO: 134) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSYPPT (SEQ ID NO: 136) |
| 44.20H2.A8 | SASSRISYMY (SEQ ID NO: 141) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHTSPLT (SEQ ID NO: 142) |
| 44.14G5.F1 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSYPPT (SEQ ID NO: 136) |
| 44.25D8.D4 | SASSSVVYMY (SEQ ID NO: 146) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSSPLT (SEQ ID NO: 147) |
| 44.7A3.E10 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSSPLT (SEQ ID NO: 147) |
| 44.19A6.A10 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSSPLT (SEQ ID NO: 147) |
| 44.7A10.A5 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSSPLT (SEQ ID NO: 147) |
| 44.7F10.F2 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSYPPT (SEQ ID NO: 136) |
| 44.8A6.A9 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSILAS (SEQ ID NO: 171) | QQYHSYPPT (SEQ ID NO: 136) |
| 44.16H2.A4 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHTYPPM (SEQ ID NO: 175) |
| 44.94G5.A2 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHTYPPT (SEQ ID NO: 189) |
| 44.18G6.F2.C8 | SASSRVRYIY (SEQ ID NO: 181) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHTYPLT (SEQ ID NO: 182) |
| 44.91D9.C9 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSSPLT (SEQ ID NO: 147) |
| 44.96D4.C4 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSYPPT (SEQ ID NO: 136) |
| 44.100H6.E1.C3 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | DTSKLAS (SEQ ID NO: 200) | QQYHSYPPT (SEQ ID NO: 136) |
| 44.101H5.B4 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSYPPT (SEQ ID NO: 136) |
| 44.25E8.E6.D1 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSYPPT (SEQ ID NO: 136) |
| 44.102H3.E12 | SAGSSVSFMY (SEQ ID NO: 207) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QHYHSYPPT (SEQ ID NO: 208) |
| 44.99G5.A10 | SATSTISYMY (SEQ ID NO: 197) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSYPPT (SEQ ID NO: 136) |
| 44.111C11.F7 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSSPLT (SEQ ID NO: 147) |
| 47.17B2 | SASSTVRYIY (SEQ ID NO: 217) | RTSNLAF (SEQ ID NO: 218) | QQYHSFPLT (SEQ ID NO: 219) |
| 44.92F6.C9 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSYPLT (SEQ ID NO: 224) |
| 47.17G1.E12 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHTYPLT (SEQ ID NO: 182) |
| 47.25C3.C5 | SASSIVSYMY (SEQ ID NO: 233) | RTSTLAS (SEQ ID NO: 234) | QQYHTYPLT (SEQ ID NO: 182) |
| 44.19B8.H11 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHTYPPT (SEQ ID NO: 189) |
| 44.91D1.E4 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO: 152) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHSYPPT (SEQ ID NO: 136) |
| 47.62F9.G1 | SASSRVSYMY (SEQ ID NO: 263) | RTSNLAS (SEQ ID NO: 135) | QQYHTFPLT (SEQ ID NO: 264) |
| 47.34G6.H6 | SASSIVRYIY (SEQ ID NO: 269) | RTFNLAS (SEQ ID NO: 270) | QQYHTYPLT (SEQ ID NO: 182) |
| A組共同序列 | SAX 1SX 2X 3X 4YX 5Y X 1= I、S、T或G，X 2X 3X 4= SVS、RIS、SVV、RVR、TIS、TVR、IVS、RVS或IVR，X 5= M或I。 (SEQ ID NO: 281) | X 1TX 2X 3LAX 4X 1= R或D，X 2X 3= SN、SI、SK、ST或FN，X 4= S或F。 (SEQ ID NO: 282) | QX 1YHX 2X 3PX 4X 5X 1= Q或H，X 2X 3= SY、TS、SS、TY、SF或TF，X 4X 5= PT、LT或PM (SEQ ID NO: 283) |
| B組 | |||
| 48.73A4.B6 | SGDELSNKYAL (SEQ ID NO: 48) | KDSERPS (SEQ ID NO: 21) | LSTYSDDDLPV (SEQ ID NO: 22) |
| 48.9C4.E4 | SGDELSNKYAH (SEQ ID NO: 20) | KDSERPS (SEQ ID NO: 21) | LSTYSDDDLPV (SEQ ID NO: 22) |
| 48.55A7.A10 | SGDELSNKYAH (SEQ ID NO: 20) | KDSERPS (SEQ ID NO: 21) | LSTYSDDDLPV (SEQ ID NO: 22) |
| 48.4B12.F8 | SGDELSNKYVH (SEQ ID NO: 28) | KDSERPS (SEQ ID NO: 21) | LSTYCDDDLPV (SEQ ID NO: 29) |
| 48.33E9.B12 | SGDELSNKYVH (SEQ ID NO: 28) | KDSERPS (SEQ ID NO: 21) | LSTFNDDDLPV (SEQ ID NO: 79) |
| 48.34F9.E10.C5 | SGDELSRKYVH (SEQ ID NO: 85) | KDSERPS (SEQ ID NO: 21) | LSTYGVDDLPV (SEQ ID NO: 86) |
| 48.60E11.A7 | SGDELSNKYTH (SEQ ID NO: 127) | KDSERPS (SEQ ID NO: 21) | LSSYTDDDILV (SEQ ID NO: 128) |
| B組共同序列 | SGDELSX 1KYX 2X 3 a) X 1= N或R，及 b1) X 2= A、V或T，及X 3= H或L，或b2) X 2X 3= AL、VH、AH或TH。 (SEQ ID NO: 289) | KDSERPS (SEQ ID NO: 21) | LSX 1X 2X 3X 4DDX 5X 6V X 1X 2X 3X 4= TYSD、TFND、TYGV、TYSD、TYCD或SYTD，X 5X 6= LP或IL (SEQ ID NO: 290) |
| C組 | |||
| 48.15C1.A6 | RASQDIGDYLR (SEQ ID NO: 92) | GATNLAN (SEQ ID NO: 93) | LQHKEYFPT (SEQ ID NO: 94) |
| 48.29H4.A5 (LC2) | RASQDIGNYLR (SEQ ID NO: 105) | GATNLAN (SEQ ID NO: 93) | LQHNEYPLT (SEQ ID NO: 106) |
| 48.51A2.B12 | RASQDIGNFLS (SEQ ID NO: 248) | GATNLED (SEQ ID NO: 249) | LQYEKYFT (SEQ ID NO: 250) |
| 48.26G10.A9 | QASQDIGNNLI (SEQ ID NO: 256) | YATNLAN (SEQ ID NO: 257) | LQYKQSPLT (SEQ ID NO: 258) |
| C組共同序列 | X 1ASQDIGX 2X 3LX 4X 1= R或Q，X 2X 3= NF、NN、DY或NY，X 4= S、I或R。 (SEQ ID NO: 295) | X 1ATNLX 2X 3X 1= G或Y，X 2X 3= ED或AN (SEQ ID NO: 296) | SEQ ID NO: 250、258、94或106 |
| D組 | |||
| 44.93D1.E7 | ITSTDIDDDMN (SEQ ID NO: 12) | EGNTLRP (SEQ ID NO: 13) | LQSDNLPLT (SEQ ID NO: 14) |
| 44.66C9.H2 | ITSTDIDDDMN (SEQ ID NO: 12) | EGNTLRP (SEQ ID NO: 13) | LQSDNLPFT (SEQ ID NO: 273) |
| 44.64E1.B12 | ITSTDIDDDMN (SEQ ID NO: 12) | EGNTLRP (SEQ ID NO: 13) | LQSDNLPFT (SEQ ID NO: 273) |
| 44.18E2.G12 | ITSTDIDDDMN (SEQ ID NO: 12) | EGNTFRP (SEQ ID NO: 275) | LQSDNLPFT (SEQ ID NO: 273) |
| D組共同序列 | ITSTDIDDDMN (SEQ ID NO: 12) | EGNTX 1RP X 1= L或F (SEQ ID NO: 297) | LQSDNLPX 1T X 1= L或F (SEQ ID NO: 298) |
| E組 | |||
| 34.58E8.E10.E7 | KSSQSLLNSSNQKNYLA (SEQ ID NO: 4) | FASTRES (SEQ ID NO: 5) | QQHYSTPWT (SEQ ID NO: 6) |
| 48.7C11.D10.D2 | KSSQSLLYNENKKNYLA (SEQ ID NO: 54) | WASSRES (SEQ ID NO: 55) | QQYYNFPYT (SEQ ID NO: 56) |
| 44.11E7.E11 | KSSQSVLYSSNQRNYLA (SEQ ID NO: 119) | WASTRES (SEQ ID NO: 120) | HQYLSSYT (SEQ ID NO: 121) |
| E組共同序列 | KSSQSX 1LX 2X 3X 4NX 5X 6NYLA X 1= L或V，X 2X 3X 4= NSS、YNE或YSS，X 5X 6= QK、KK或QR (SEQ ID NO: 299) | X 1ASX 2RES X 1= F或W，X 2= T或S。 (SEQ ID NO: 300) | SEQ ID NO: 6、56或121 |
| F組 | |||
| 44.91E11.H9 | RASKSVSTSGYSYMH (SEQ ID NO: 62) | LASNLES (SEQ ID NO: 63) | QHSRELPFT (SEQ ID NO: 64) |
| 48.25B3.A6 | RASQSVSMSRFYLMH (SEQ ID NO: 111) | RASNLAS (SEQ ID NO: 112) | QQTRESPRT (SEQ ID NO: 113) |
| F組共同序列 | RASX 1SVSX 2SX 3X 4X 5X 6MH X 1= K或Q，X 2= T或M，X 3X 4X 5X 6= GYSY或RFYL (SEQ ID NO: 301) | X 1ASNLX 2S X 1= L或R，X 2= E或A。 (SEQ ID NO: 302) | QX 1X 2REX 3PX 4T X 1X 2= HS或QT，X 3= L或S，X 4= F或R。 (SEQ ID NO: 303) |
| G組 | |||
| 44.64E1.B12 | ITSTDIDDDMN (SEQ ID NO: 12) | EGNTLRP (SEQ ID NO: 13) | LQSDNLPFT (SEQ ID NO: 273) |
| 44.18E2.G12 | ITSTDIDDDMN (SEQ ID NO: 12) | EGNTFRP (SEQ ID NO: 275) | LQSDNLPFT (SEQ ID NO: 273) |
| G組共同序列 | SEQ ID NO: 12 | EGNTX 1RP X 1= L或F (SEQ ID NO: 305) | SEQ ID NO: 273 |
| H組 | |||
| 48.74C11.G4 | LASEGISSCLA (SEQ ID NO: 40) | GGNNLQI (SEQ ID NO: 41) | QQSYKFPYT (SEQ ID NO: 42) |
| 48.29H4.A5 (LC) | LASEDIYSNLA (SEQ ID NO: 100) | DASSLQD (SEQ ID NO: 101) | QHHRDSPLT (SEQ ID NO: 102) |
| 48.7C11.D10.D2 | KSSQSLLYNENKKNYLA (SEQ ID NO: 54) | WASSRES (SEQ ID NO: 55) | QQYYNFPYT (SEQ ID NO: 56) |
| H組共同序列 | LASEX 1IX 2SX 3LA X 1= G或D，X 2= S或Y，X 3= C或N。 (SEQ ID NO: 308) 或SEQ ID NO: 54 | SEQ ID NO: 41、101或55 | QQX 1YX 2FPYT X 1= S或Y，X 2= K或N (SEQ ID NO: 309) 或SEQ ID NO: 102 |
| VH | VL | ||
| 1. | 34.58E8.E10.E7 | SEQ ID NO: 7 | SEQ ID NO: 8 |
| 2. | 44.93D1.E7 | SEQ ID NO: 15 | SEQ ID NO: 16 |
| 3. | 48.9C4.E4 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 24 |
| 4. | 48.4B12.F8 | SEQ ID NO: 30 | SEQ ID NO: 31 |
| 5. | 48.74C11.G4 | SEQ ID NO: 43 | SEQ ID NO: 44 |
| 6. | 48.73A4.B6 | SEQ ID NO: 49 | SEQ ID NO: 50 |
| 7. | 48.7C11.D10.D2 | SEQ ID NO: 57 | SEQ ID NO: 58 |
| 8. | 44.91E11.H9 | SEQ ID NO: 65 | SEQ ID NO: 66 |
| 9. | 44.64E1.B12 | SEQ ID NO: 70 | SEQ ID NO: 71 |
| 10. | 44.66C9.H2 (HC/LC) | SEQ ID NO: 75 | SEQ ID NO: 76 |
| 11. | 48.33E9.B12 | SEQ ID NO: 80 | SEQ ID NO: 81 |
| 12. | 48.34F9.E10.C5 | SEQ ID NO: 87 | SEQ ID NO: 88 |
| 13. | 48.15C1.A6 | SEQ ID NO: 95 | SEQ ID NO: 96 |
| 14. | 48.29H4.A5 | SEQ ID NO: 103 | SEQ ID NO: 104 |
| 15. | 48.29H4.A5 (LC2) | SEQ ID NO: 103 | SEQ ID NO: 107 |
| 16. | 48.25B3.A6 | SEQ ID NO: 114 | SEQ ID NO: 115 |
| 17. | 44.11E7.E11 | SEQ ID NO: 122 | SEQ ID NO: 123 |
| 18. | 48.60E11.A7 | SEQ ID NO: 129 | SEQ ID NO: 130 |
| 19. | 44.110G5.B6 | SEQ ID NO: 137 | SEQ ID NO: 138 |
| 20. | 44.20H2.A8 | SEQ ID NO: 143 | SEQ ID NO: 144 |
| 21. | 44.25D8.D4 | SEQ ID NO: 148 | SEQ ID NO: 149 |
| 22. | 44.14G5.F1 | SEQ ID NO: 153 | SEQ ID NO: 154 |
| 23. | 44.7A3.E10 | SEQ ID NO: 158 | SEQ ID NO: 159 |
| 24. | 44.19A6.A10 | SEQ ID NO: 155 | SEQ ID NO: 156 |
| 25. | 44.7A10.A5 | SEQ ID NO: 163 | SEQ ID NO: 164 |
| 26. | 44.7F10.F2 | SEQ ID NO: 168 | SEQ ID NO: 169 |
| 27. | 44.8A6.A9 | SEQ ID NO: 172 | SEQ ID NO: 173 |
| 28. | 48.55A7.A10 | SEQ ID NO: 166 | SEQ ID NO: 167 |
| 29. | 44.16H2.A4 | SEQ ID NO: 176 | SEQ ID NO: 177 |
| 30. | 44.18G6.F2.C8 | SEQ ID NO: 183 | SEQ ID NO: 184 |
| 31. | 44.25E8.E6.D1 | SEQ ID NO: 186 | SEQ ID NO: 187 |
| 32. | 44.94G5.A2 | SEQ ID NO: 190 | SEQ ID NO: 191 |
| 33. | 44.91D9.C9 | SEQ ID NO: 179 | SEQ ID NO: 180 |
| 34. | 44.96D4.C4 | SEQ ID NO: 193 | SEQ ID NO: 194 |
| 35. | 44.99G5.A10 | SEQ ID NO: 198 | SEQ ID NO: 199 |
| 36. | 44.100H6.E1.C3 | SEQ ID NO: 201 | SEQ ID NO: 202 |
| 37. | 44.101H5.B4 | SEQ ID NO: 204 | SEQ ID NO: 205 |
| 38. | 44.102H3.E12 | SEQ ID NO: 209 | SEQ ID NO: 210 |
| 39. | 44.111C11.F7 | SEQ ID NO: 212 | SEQ ID NO: 213 |
| 40. | 47.17B2 | SEQ ID NO: 220 | SEQ ID NO: 221 |
| 41. | 44.92F6.C9 | SEQ ID NO: 225 | SEQ ID NO: 226 |
| 42. | 47.17G1.E12 | SEQ ID NO: 229 | SEQ ID NO: 230 |
| 43. | 47.25C3.C5 | SEQ ID NO: 235 | SEQ ID NO: 236 |
| 44. | 44.19B8.H11 | SEQ ID NO: 239 | SEQ ID NO: 240 |
| 45. | 44.91D1.E4 | SEQ ID NO: 243 | SEQ ID NO: 244 |
| 46. | 48.51A2.B12 | SEQ ID NO: 251 | SEQ ID NO: 252 |
| 47. | 48.26G10.A9 | SEQ ID NO: 259 | SEQ ID NO: 260 |
| 48. | 47.62F9.G1 | SEQ ID NO: 265 | SEQ ID NO: 266 |
| 49. | 47.34G6.H6 | SEQ ID NO: 271 | SEQ ID NO: 272 |
| 50. | 44.18E2.G12 | SEQ ID NO: 276 | SEQ ID NO: 277 |
藉由抗PLA2G2D抗體阻斷PLA2G2D與活化T細胞之結合
先前發現PLA2G2D優先結合於活化T細胞，但僅最低限度地結合於靜息T細胞，表明PLA2G2D可藉由直接結合活化後的T細胞而賦予抑制性信號傳導。因此，設計了一種用以判定抗PLA2G2D抗體是否可阻礙PLA2G2D結合於活化T細胞並有可能阻斷免疫抑制的分析。在37℃下用抗CD3及抗CD28抗體(Invitrogen)刺激人類PBMC培養物內之T細胞24小時。隨後收穫PBMC培養物，洗滌，且在4℃下在10 µg/ml PLA2G2D抗體或小鼠IgG2a同型對照抗體(Invitrogen)存在下與2 µg/ml人類PLA2G2D-Fc蛋白或對照人類IgG1-Fc蛋白一起培育30分鐘。用PBS洗滌細胞3次，且隨後在4℃下用PE結合之山羊抗人類IgG1抗體(Invitrogen)與螢光團結合之抗CD3、抗CD4及抗CD8抗體(Biolegend)及Live/Dead可固定死細胞染料(Molecular Probes)一起染色30分鐘，洗滌，隨後藉由FACS進行分析。
如圖2中所示，藉由閘控T細胞上之PLA2G2D-Fc染色之平均螢光強度(MFI)所量測，許多PLA2G2D抗體能夠減少PLA2G2D與活化T細胞之結合。相比之下，對照小鼠IgG2a同型對照對於PLA2G2D結合無顯著影響。
在PBMC培養物中藉由抗PLA2G2D抗體逆轉PLA2G2D依賴性T細胞抑制
為判定PLA2G2D抗體是否可中和T細胞功能之PLA2G2D依賴性抑制，使用一種與先前顯示為展現PLA2G2D抑制活性之方法(圖2)類似的方法。如所指示，以200 µl RPMI (Corning)之最終體積，在1 µg/ml可溶性人類PLA2G2D-Fc蛋白(Sino Biological)及10 µg/ml PLA2GD抗體或對照mIgG2a同型對照抗體(Invitrogen)存在下，用1 µg/ml抗CD3 (OKT3，Invitrogen)及0.2 µg/ml抗CD28 (CD28.2，Invitrogen)刺激96孔圓底培養盤中每孔含有2×10
5個PBMC的三組孔。在37℃下培育PBMC培養物48小時，之後收集上清液並使用MSD V-plex分析(Meso Scale Discovery)量測IL-2水準。
表3至表5中所揭示之抗體不僅結合於人類PLA2G2且亦逆轉經T細胞活化之PBMC中對IL-2分泌的PLA2G2D介導之抑制。如圖3中所示，代表性抗PLA2G2D抗體能夠逆轉在此分析中對IL-2分泌之PLA2G2D介導之抑制，且在許多情況下提高IL-2產量超過基線。
序列表
| SEQ ID NO. | 描述 | 核苷酸或胺基酸序列 |
| 例示性抗PLA2G2D抗體序列 | ||
| 1. | 34.58E8.E10.E7 HC-CDR1 (Kabat) | DSLMH |
| 2. | 34.58E8.E10.E7 HC CDR2 (Kabat) | WIDPEDGETKYAPKFQD |
| 3. | 34.58E8.E10.E7 HC CDR3 (Kabat) | GTGTDY |
| 4. | 34.58E8.E10.E7 LC CDR1 (Kabat) | KSSQSLLNSSNQKNYLA |
| 5. | 34.58E8.E10.E7 LC CDR2 (Kabat) | FASTRES |
| 6. | 34.58E8.E10.E7 LC CDR3 (Kabat) | QQHYSTPWT |
| 7. | 34.58E8.E10.E7 VH胺基酸序列 | EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDSLMHWVKQRPEQGLEWIGWIDPEDGETKYAPKFQDKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAIYYCAGGTGTDYWGQGTTLTVSS |
| 8. | 34.58E8.E10.E7 VL胺基酸序列 | DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYFASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCQQHYSTPWTFGGGTKLEIK |
| 9. | 44.93D1.E7 HC CDR1 (Kabat) | DYDMH |
| 10. | 44.93D1.E7 HC CDR2 (Kabat) | AIDPETGGTTYNQKFKG |
| 11. | 44.93D1.E7 HC CDR3 (Kabat) | LAWFAY |
| 12. | 44.93D1.E7 LC CDR1 (Kabat) [又，44.66C9.H2及44.64E1.B12] | ITSTDIDDDMN |
| 13. | 44.93D1.E7 LC CDR2 (Kabat) [又，44.66C9.H2及44.64E1.B12] | EGNTLRP |
| 14. | 44.93D1.E7 LC CDR3 (Kabat) | LQSDNLPLT |
| 15. | 44.93D1.E7 VH胺基酸序列 | QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYDMHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTTYNQKFKGKAILTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRLAWFAYWGQGTLVTVSA |
| 16. | 44.93D1.E7 VL胺基酸序列 | ETTVTQSPASLSMAVGEKVTIRCITSTDIDDDMNWFHQKPGEPPKLLISEGNTLRPGVPSRFSSSGYGTDFVFTIENMLSEDVADYYCLQSDNLPLTFGAGTKLELK |
| 17. | 48.9C4.E4 HC CDR1 (Kabat) | DYNMA |
| 18. | 48.9C4.E4 HC CDR2 (Kabat) | SISTGGDNTYCRDSVKG |
| 19. | 48.9C4.E4 HC CDR3 (Kabat) | HDTIRVDA |
| 20. | 48.9C4.E4 LC CDR1 (Kabat) | SGDELSNKYAH |
| 21. | 48.9C4.E4 LC CDR2 (Kabat) [又，48.4B12.F8、48.73A4.B6 、48.33E9.B12 、48.34F9.E10.C5及48.60E11.A7] | KDSERPS |
| 22. | 48.9C4.E4 LC CDR3 (Kabat) [又，48.73A4.B6] | LSTYSDDDLPV |
| 23. | 48.9C4.E4 VH胺基酸序列 | EVRLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFNDYNMAWVRHPPTKGLEWVASISTGGDNTYCRDSVKGRFTLSRDNAKNTLYLQMDSLKSEDTATYYCVRHDTIRVDAWGQGASVTVSS |
| 24. | 48.9C4.E4 VL胺基酸序列 | SYELIQPPSASVTLENTVSITCSGDELSNKYAHWYQQKPDKTILEVMYKDSERPSGISDRFSGSSSGTTAILTIRDAQAEDEADYYCLSTYSDDDLPVFGGGTKLTVL |
| 25. | 48.4B12.F8 HC CDR1 (Kabat) | NNGVS |
| 26. | 48.4B12.F8 HC CDR2 (Kabat) | AISSGGSTYYNSDLKS |
| 27. | 48.4B12.F8 HC CDR3 [又，48.33E9.B12] (Kabat) | VGDDRFDY |
| 28. | 48.4B12.F8 LC CDR1 (Kabat) [又，48.33E9.B12] | SGDELSNKYVH |
| 29. | 48.4B12.F8 LC CDR3 (Kabat) | LSTYCDDDLPV |
| 30. | 48.4B12.F8 VH胺基酸序列 | QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTNNGVSWVRQPPGKGLEWIAAISSGGSTYYNSDLKSRLSIGRDTSKSQVFLEMNSLQTEDTAIYFCTRVGDDRFDYWGQGVMVTVSS |
| 31. | 48.4B12.F8 VL胺基酸序列 | SYELIQPPSASVTLENTVSITCSGDELSNKYVHWYQQKPDKTILEVMYKDSERPSGISDRFSGSSSGTTAILTIRDAQAEDAADYYCLSTYCDDDLPVFGGGTKLTVL |
| 32. | ||
| 33. | ||
| 34. | ||
| 35. | ||
| 36. | ||
| 37. | 48.74C11.G4 HC CDR1 (Kabat) | NYVMV |
| 38. | 48.74C11.G4 HC CDR2 (Kabat) | SISAGGDDTYYRDSVKG |
| 39. | 48.74C11.G4 HC CDR3 (Kabat) | DMGNSGSYCFDY |
| 40. | 48.74C11.G4 LC CDR1 (Kabat) | LASEGISSCLA |
| 41. | 48.74C11.G4 LC CDR2 (Kabat) | GGNNLQI |
| 42. | 48.74C11.G4 LC CDR3 (Kabat) | QQSYKFPYT |
| 43. | 48.74C11.G4 VH胺基酸序列 | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTYSNYVMVWVRQAPTKGLEWVASISAGGDDTYYRDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMDTLRSEDTATYYCARDMGNSGSYCFDYWGQGVMVTVSS |
| 44. | 48.74C11.G4 VL胺基酸序列 | DIQMTQSPASLSASLGEIISIECLASEGISSCLAWYQQKPGKSPQLLIYGGNNLQIGVPSRFSGSGSGTQYSLKISNMQPEDEGDYFCQQSYKFPYTFGAGTKLELK |
| 45. | 48.73A4.B6 HC CDR1 (Kabat) | NYWMT |
| 46. | 48.73A4.B6 HC CDR2 (Kabat) | SITDTGGITYYPDSVKG |
| 47. | 48.73A4.B6 HC CDR3 (Kabat) | RDLPGYQWDY |
| 48. | 48.73A4.B6 LC CDR1 (Kabat) | SGDELSNKYAL |
| 49. | 48.73A4.B6 VH胺基酸序列 | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCVASGFTFNNYWMTWIRQAPGKRLEWVASITDTGGITYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRSEDTATYYCTRRDLPGYQWDYWGQGVMVTVSS |
| 50. | 48.73A4.B6 VL胺基酸序列 | SYELIQPPSASVTLENTVSITCSGDELSNKYALWYQQKPDKTILEVMYKDSERPSGISDRFSGSSSGTTAILTIRDAQAEDEADYYCLSTYSDDDLPVFGGGTKLTVL |
| 51. | 48.7C11.D10.D2 HC CDR1 (Kabat) | NYYMA |
| 52. | 48.7C11.D10.D2 HC CDR2 (Kabat) | SISTGGGITYFRDSVKG |
| 53. | 48.7C11.D10.D2 HC CDR3 (Kabat) | HDYGGSYWYFDF |
| 54. | 48.7C11.D10.D2 LC CDR1 (Kabat) | KSSQSLLYNENKKNYLA |
| 55. | 48.7C11.D10.D2 LC CDR2 (Kabat) | WASSRES |
| 56. | 48.7C11.D10.D2 LC CDR3 (Kabat) | QQYYNFPYT |
| 57. | 48.7C11.D10.D2 VH胺基酸序列 | EVQLVESGGGLVQPGRSMKLSCAALGFTFSNYYMAWVRQAPTKGLEWVASISTGGGITYFRDSVKGRVTLSRDNEKSTLYLQMDSLRSEDTATYYCARHDYGGSYWYFDFWGPGTMVTVSS |
| 58. | 48.7C11.D10.D2 VL胺基酸序列 | DIVMTQTPSSQAVSAGEKVTMNCKSSQSLLYNENKKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASSRESGAPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQQYYNFPYTFGAGTKLELK |
| 59. | 44.91E11.H9 HC CDR1 (Kabat) | RYWMH |
| 60. | 44.91E11.H9 HC CDR2 (Kabat) | RIHPSDSDTNYNQKFKD |
| 61. | 44.91E11.H9 HC CDR3 (Kabat) | NWDGAWFNY |
| 62. | 44.91E11.H9 LC CDR1 (Kabat) | RASKSVSTSGYSYMH |
| 63. | 44.91E11.H9 LC CDR2 (Kabat) | LASNLES |
| 64. | 44.91E11.H9 LC CDR3 (Kabat) | QHSRELPFT |
| 65. | 44.91E11.H9 VH胺基酸序列 | QVQLQQPGTELVKPGASVKVSCKASGYTFTRYWMHWVRQRPGQGLEWIGRIHPSDSDTNYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCASNWDGAWFNYWGQGTLVTVSA |
| 66. | 44.91E11.H9 VL胺基酸序列 | DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYSYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPFTFGSGTKLEIK |
| 67. | 44.64E1.B12 HC CDR1 (Kabat) [又，44.66C9.H2] | SGYYWN |
| 68. | 44.64E1.B12 HC CDR2 (Kabat) [又，44.66C9.H2] | YISYDGSNNYNPSLKS |
| 69. | 44.64E1.B12 HC CDR3 (Kabat) [又，44.66C9.H2] | WGYYDSRIDY |
| 70. | 44.64E1.B12 VH胺基酸序列 | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGSNNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARWGYYDSRIDYWGQGTTLTVSS |
| 71. | 44.64E1.B12 VL胺基酸序列 | ETTVTQSPASLSMAIGEKVTIRCITSTDIDDDMNWFQQKPGEPPKLLISEGNTLRPGVPSRFSSNGSGTDFVFTIENMLSEDVADYYCLQSDNLPFTFGAGTKVELK |
| 72. | ||
| 73. | ||
| 74. | ||
| 75. | 44.66C9.H2 VH胺基酸序列 | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGSNNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARWGYYDSRIDYWGQGTTLTVSS |
| 76. | 44.66C9.H2 VL胺基酸序列 | ETTVTQSPASLSMAIGEKVTIRCITSTDIDDDMNWFQQKPGEPPKLLISEGNTLRPGVPSRFSSNGSGTDFVFTIENMLSEDVADYYCLQSDNLPFTFGAGTKVELK |
| 77. | 48.33E9.B12 HC CDR1 (Kabat) | SKGVS |
| 78. | 48.33E9.B12 HC CDR2 (Kabat) | AISSSGSTYYDSPLKS |
| 79. | 48.33E9.B12 LC CDR3 (Kabat) | LSTFNDDDLPV |
| 80. | 48.33E9.B12 VH胺基酸序列 | QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSKGVSWVRQPPGKGLEWIAAISSSGSTYYDSPLKSRLSISRDTSKSQVFLKMNSLQTEDTAIYFCTRVGDDRFDYWGQGVMVTVSS |
| 81. | 48.33E9.B12 VL胺基酸序列 | SYELIQPPSASVTLENTVSITCSGDELSNKYVHWYQQKPDKTILEVMYKDSERPSGISDRFSGSSSGTTAILTIRDAQAEDEADYYCLSTFNDDDLPVFGGGTKLTVL |
| 82. | 48.34F9.E10.C5 HC CDR1 (Kabat) | SNGVT |
| 83. | 48.34F9.E10.C5 HC CDR2 (Kabat) | AISSGGTTYYDSALKS |
| 84. | 48.34F9.E10.C5 HC CDR3 (Kabat) | VGGDRFDY |
| 85. | 48.34F9.E10.C5 LC CDR1 (Kabat) | SGDELSRKYVH |
| 86. | 48.34F9.E10.C5 LC CDR3 (Kabat) | LSTYGVDDLPV |
| 87. | 48.34F9.E10.C5 VH胺基酸序列 | QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSNGVTWVRQPPGKGLEWIAAISSGGTTYYDSALKSRLSISRDTSKSQVFLQMNSLQTEDTATYFCARVGGDRFDYWGQGVMVTVSS |
| 88. | 48.34F9.E10.C5 VL胺基酸序列 | SYELIQPPSASVTLENTVSITCSGDELSRKYVHWYQQKPDKTILEVMYKDSERPSGISDRFSGSSSGTTASLTIRDAQAEDEADYYCLSTYGVDDLPVFGGGTKLTVL |
| 89. | 48.15C1.A6 HC CDR1 (Kabat) | SYDMH |
| 90. | 48.15C1.A6 HC CDR2 (Kabat) | VIWSNGNTHYNSTLKS |
| 91. | 48.15C1.A6 HC CDR3 (Kabat) | YPFAY |
| 92. | 48.15C1.A6 LC CDR1 (Kabat) | RASQDIGDYLR |
| 93. | 48.15C1.A6 LC CDR2 (Kabat) [又，48.29H4.A5] | GATNLAN |
| 94. | 48.15C1.A6 LC CDR3 (Kabat) | LQHKEYFPT |
| 95. | 48.15C1.A6 VH胺基酸序列 | QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLISYDMHWVRQPPGEGLEWMGVIWSNGNTHYNSTLKSRLSISRDTSKSQVFLEMNSLQTEDTAIYFCSRYPFAYWGQGTLVTVSS |
| 96. | 48.15C1.A6 VL胺基酸序列 | DIQMTQSPSSLPASLGDRVTITCRASQDIGDYLRWFQQKPGKSPRLMIFGATNLANGVPSRFSGSRSGSDYSLTINSLESEDLAIYYCLQHKEYFPTFGGGTKLELK |
| 97. | 48.29H4.A5 HC CDR1 (Kabat) | SYDMQ |
| 98. | 48.29H4.A5 HC CDR2 (Kabat) | AIWANGNIQYNSILKS |
| 99. | 48.29H4.A5 HC CDR3 (Kabat) | FRFDY |
| 100. | 48.29H4.A5 LC CDR1 (Kabat) | LASEDIYSNLA |
| 101. | 48.29H4.A5 LC CDR2 (Kabat) | DASSLQD |
| 102. | 48.29H4.A5 LC CDR3 (Kabat) | QHHRDSPLT |
| 103. | 48.29H4.A5 VH胺基酸序列 | QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFALTSYDMQWVRQPPGKGLEWMGAIWANGNIQYNSILKSRLSISRDTSKSQVFLKMNSLQTEDTAIYFCARFRFDYWGQGVMVTVSS |
| 104. | 48.29H4.A5 VL胺基酸序列 | DIQMTQSPASLSASLGETVTIECLASEDIYSNLAWYQQKPGKSPQLLIYDASSLQDGVPSRFSGSESGTQYSLEINSLQSEDAVTYFCQHHRDSPLTFGSGTKLEIK |
| 105. | 48.29H4.A5 LC2 CDR1 (Kabat) | RASQDIGNYLR |
| 106. | 48.29H4.A5 LC2 CDR3 (Kabat) | LQHNEYPLT |
| 107. | 48.29H4.A5 LC2胺基酸序列 | DIQMTQSPSSLPASLGDRVTITCRASQDIGNYLRWFQQKPGKSPRLMIYGATNLANGVPSRFSGSRSGSDYSLTINSLESEDMAIYYCLQHNEYPLTFGSGTKLEIK |
| 108. | 48.25B3.A6 HC CDR1 (Kabat) | SYHVH |
| 109. | 48.25B3.A6 HC CDR2 (Kabat) | VMWSDGDTSHKSALKS |
| 110. | 48.25B3.A6 HC CDR3 (Kabat) | DSSTEGIPFDY |
| 111. | 48.25B3.A6 LC CDR1 (Kabat) | RASQSVSMSRFYLMH |
| 112. | 48.25B3.A6 LC CDR2 (Kabat) | RASNLAS |
| 113. | 48.25B3.A6 LC CDR3 (Kabat) | QQTRESPRT |
| 114. | 48.25B3.A6 VH胺基酸序列 | QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYHVHWVRQPPGKGLEWMGVMWSDGDTSHKSALKSRLSISRDTSKSQVFLKMNSLQTEDTATYYCARDSSTEGIPFDYWGQGAMVTVSS |
| 115. | 48.25B3.A6 VC胺基酸序列 | DIVLTQSPALAVSLGQRATISCRASQSVSMSRFYLMHWYQQKPGQQPKVLIYRASNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTINPVQADDIATYYCQQTRESPRTFGGGTKLELK |
| 116. | 44.11E7.E11 HC CDR1 (Kabat) | TFGMGVG |
| 117. | 44.11E7.E11 HC CDR2 (Kabat) | HIWWDDDKYYNPALKS |
| 118. | 44.11E7.E11 HC CDR3 (Kabat) | DIGNYFDY |
| 119. | 44.11E7.E11 LC CDR1 (Kabat) | KSSQSVLYSSNQRNYLA |
| 120. | 44.11E7.E11 LC CDR2 (Kabat) | WASTRES |
| 121. | 44.11E7.E11 LC CDR3 (Kabat) | HQYLSSYT |
| 122. | 44.11E7.E11 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTFGMGVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWDDDKYYNPALKSRLTISKDTSKNQVFLKIANVDTADTATYYCARDIGNYFDYWGQGTTLTVSS |
| 123. | 44.11E7.E11 VC胺基酸序列 | NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSVLYSSNQRNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCHQYLSSYTFGGGTKLEIK |
| 124. | 48.60E11.A7 HC CDR1(Kabat) | TNGVS |
| 125. | 48.60E11.A7 HC CDR2 (Kabat) | AISSGGSTYYNSALKT |
| 126. | 48.60E11.A7 HC CDR3 | AGGNRFAY |
| 127. | 48.60E11.A7 LC CDR1 | SGDELSNKYTH |
| 128. | 48.60E11.A7 LC CDR3 (Kabat) | LSSYTDDDILV |
| 129. | 48.60E11.A7 VH胺基酸序列 | QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTASGFSLTTNGVSWVRQPPGKGLEWIAAISSGGSTYYNSALKTRLSISRDTSKSQVFLKMNSLQTKDTAIYFCTSAGGNRFAYWGQGTLVTVSS |
| 130. | 48.60E11.A7 VL胺基酸序列 | SYELIQPPSASVTLENTVSITCSGDELSNKYTHWFQQKPDKTILEVMYKDSERPSGISDRFSGSSSGTTAILTIRDAQAEDEADYYCLSSYTDDDILVFGGGTKLTVL |
| 131. | 44.110G5.B6 HC CDR1 (Kabat) | TSGLGVS |
| 132. | 44.110G5.B6 HC CDR2 (Kabat) [又，44.20H2.A8、44.25D8.D4、44.14G5.F1、44.7A3.E10、44.19A6.A10、44.7A10.A5、44.7F10.F2、44.8A6.A9、44.16H2.A4、44.18G6.F2.C8、44.25E8.E6.D1、44.94G5.A2、44.91D9.C9、44.96D4.C4、44.100H6.E1.C3、44.101H5.B4、44.102H3.E12、44.111C11.F7、44.92F6.C9、47.17G1.E12、44.19B8.H11、44.91D1.E4, | HIYWDDDKRYNPSLKS |
| 133. | 44.110G5.B6 HC CDR3 (Kabat) | RRSLYFYFDV |
| 134. | 44.110G5.B6 LC CDR1 (Kabat) | SAISSVSYMY |
| 135. | 44.110G5.B6 LC CDR2 (Kabat) [又，44.20H2.A8、44.25D8.D4、44.14G5.F1、44.7A3.E10 F1、44.19A6.A10、44.7A10.A5、44.7F10.F2、44.16H2.A4、44.18G6.F2.C8、44.25E8.E6.D1、44.94G5.A2、44.91D9.C9、44.96D4.C4、44.99G5.A10、44.101H5.B4、44.102H3.E12、44.111C11.F7、44.92F6.C9、47.17G1.E12、44.19B8.H11、44.91D1.E4、47.62F9.G1 | RTSNLAS |
| 136. | 44.110G5.B6 LC CDR3 (Kabat) [又，44.14G5.F1 LC CDR3、44.7F10.F2、44.8A6.A9、44.25E8.E6.D1、44.96D4.C4、44.99G5.A10、44.100H6.E1.C3、44.101H5.B4、44.91D1.E4 ] | QQYHSYPPT |
| 137. | 44.110G5.B6 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGLGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARRRSLYFYFDVWGTGTTVTVSS |
| 138. | 44.110G5.B6 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPTIMSASPGEKVTISCSAISSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPPTFGSGTKLEIK |
| 139. | 44.20H2.A8 HC CDR1 (Kabat) [又，44.25D8.D4 HC CDR1] | TSGMAVS |
| 140. | 44.20H2.A8 HC CDR3 (Kabat) | REGDWYFDV |
| 141. | 44.20H2.A8 LC CDR1 (Kabat) | SASSRISYMY |
| 142. | 44.20H2.A8 LC CDR3 (Kabat) | QQYHTSPLT |
| 143. | 44.20H2.A8 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLNTSGMAVSWIRQSSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDISRNQVFLKITSVDTADTATYFCARREGDWYFDVWGTGTTVTVSS |
| 144. | 44.20H2.A8 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEMVTISCSASSRISYMYWYQQKPGSSPKPWIFRTSNLASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHTSPLTFGAGTKLELK |
| 145. | 44.25D8.D4 HC CDR3 (Kabat) [44.7A3.E10、44.19A6.A10] | RGPGTWYFDV |
| 146. | 44.25D8.D4 LC CDR1 (Kabat) | SASSSVVYMY |
| 147. | 44.25D8.D4 LC CDR3 (Kabat) [又，44.7A3.E10 F1 LC CDR3、44.19A6.A10、44.7A10.A5、44.91D9.C9、44.111C11.F7] | QQYHSSPLT |
| 148. | 44.25D8.D4 VH | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMAVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTTDTATYYCARRGPGTWYFDVWGTGTTVTVSS |
| 149. | 44.25D8.D4 VL | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVVYMYWYQQQPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSSPLTFGAGTKLELK |
| 150. | 44.14G5.F1 HC CDR1 (Kabat) | TSGMCVS |
| 151. | 44.14G5.F1 HC CDR3 (Kabat) | KGRDYGFDY |
| 152. | 44.14G5.F1 LC CDR1 (Kabat) [又，44.7A3.E10 F1, 44.19A6.A10、44.7A10.A5、44.7F10.F2、44.8A6.A9、44.16H2.A4、44.25E8.E6.D1、44.94G5.A2、44.91D9.C9、44.96D4.C4、44.100H6.E1.C3、44.101H5.B4、44.111C11.F7、44.92F6.C9、47.17G1.E12、44.19B8.H11、44.91D1.E4] | SASSSVSYMY |
| 153. | 44.14G5.F1 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMCVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITGVDTADTATYYCALKGRDYGFDYWGHGTTLTVSS |
| 154. | 44.14G5.F1 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTIGSMEAEDAATYYCQQYHSYPPTFGGGTRLEIK |
| 155. | 44.19A6.A10 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLTTSGMGVGWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTTDTATYYCARRGPGTWYFDVWGTGTTVTVSS |
| 156. | 44.19A6.A10 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAAAYYCQQYHSSPLTFGAGTKLELK |
| 157. | 44.7A3.E10 HC CDR1 (Kabat) | TSGMGVA |
| 158. | 44.7A3.E10 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVAWIRRPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARRGPGTWYFDVWGTGTTVTVSS |
| 159. | 44.7A3.E10 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSSPLTFGAGTKLELK |
| 160. | 44.19A6.A10 HC CDR1 (Kabat) | TSGMGVG |
| 161. | 44.7A10.A5 HC CDR1 (Kabat) [又，44.7F10.F2、44.8A6.A9、44.16H2.A4、44.18G6.F2.C8、44.25E8.E6.D1、44.94G5.A2、44.91D9.C9、44.96D4.C4、44.99G5.A10、44.100H6.E1.C3、44.101H5.B4、44.102H3.E12、44.111C11.F7、47.62F9.G1、47.34G6.H6] | TSGMGVS |
| 162. | 44.7A10.A5 HC CDR3 (Kabat) | PAYYSNHLFAY |
| 163. | 44.7A10.A5 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARPAYYSNHLFAYWGQGTLVTVSA |
| 164. | 44.7A10.A5 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSSPLTFGAGTKLELK |
| 165. | 44.7F10.F2 HC CDR3 (Kabat) | RAVKDWYFDV |
| 166. | 48.55A7.A10 VH胺基酸序列 | EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFSFNDYNMAWVRQAPTKGLEWVASISTGGANTYCRDSVKGRFTLSRDNAKNTLYLQMDSLKSEDTATYYCARHDTIRVDAWGQGASVTVSS |
| 167. | 48.55A7.A10 VL胺基酸序列 | SYELIQPPSASVTLENTVSITCSGDELSNKYAHWYQQKPDKTILEVMYKDSERPSGISDRFSGSSSGTTAILTIRDAQAEDEADYYCLSTYSDDDLPVFGGGTKLTVL |
| 168. | 44.7F10.F2 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLTHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARRAVKDWYFDVWGTGTTVTVSS |
| 169. | 44.7F10.F2 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPPTFGSGTKLEIK |
| 170. | 44.8A6.A9 HC CDR3 (Kabat) | RASGDYSNFGFAY |
| 171. | 44.8A6.A9 LC CDR3 (Kabat) | RTSILAS |
| 172. | 44.8A6.A9 VH胺基酸序列 | QVILKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKVTSVDTTDTATYYCARRASGDYSNFGFAYWGRGTLVTVSA |
| 173. | 44.8A6.A9 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSILASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPPTFGGGTKLEIK |
| 174. | 44.16H2.A4 HC CDR3 (Kabat) | RYGSLYFDY |
| 175. | 44.16H2.A4 LC CDR3 (Kabat) | QQYHTYPPM |
| 176. | 44.16H2.A4 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARRYGSLYFDYWGQGTTLTVSS |
| 177. | 44.16H2.A4 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPVIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHTYPPMFGGGTKLEIK |
| 178. | 44.18G6.F2.C8 HC CDR3 (Kabat) [又，44.91D9.C9] | KHSDYWFAY |
| 179. | 44.91D9.C9 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARKHSDYWFAYWGQGTLVTVSA |
| 180. | 44.91D9.C9 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSSPLTFGAGTKLELK |
| 181. | 44.18G6.F2.C8 LC CDR1 (Kabat) | SASSRVRYIY |
| 182. | 44.18G6.F2.C8 LC CDR3 (Kabat) [又，47.17G1.E12、47.25C3.C5、47.34G6.H6] | QQYHTYPLT |
| 183. | 44.18G6.F2.C8 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLTTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARKHSDYWFAYWGQGTLVTVSA |
| 184. | 44.18G6.F2.C8 VL胺基酸序列 | QIILTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSRVRYIYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHTYPLTFGAGTKLELK |
| 185. | 44.25E8.E6.D1 HC CDR3 (Kabat) | RASVEFYFDY |
| 186. | 44.25E8.E6.D1 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARRASVEFYFDYWGQGTTLTVSS |
| 187. | 44.25E8.E6.D1 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPIRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPPTFGGGTKLEIK |
| 188. | 44.94G5.A2 HC CDR3 (Kabat) | RPEAPYYDYDGFAY |
| 189. | 44.94G5.A2 LC CDR3 (Kabat) [又，44.19B8.H11] | QQYHTYPPT |
| 190. | 44.94G5.A2 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLNITSVDTADTATYYCARRPEAPYYDYDGFAYWGQGTLVTVSA |
| 191. | 44.94G5.A2 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHTYPPTFGGGTKLEIK |
| 192. | 44.96D4.C4 HC CDR3 (Kabat) [又，44.100H6.E1.C3, | RESKYFYFDY |
| 193. | 44.96D4.C4 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLSISKDTSRNQVFLKITSVDTVDTATYYCARRESKYFYFDYWGQGTTLTVSS |
| 194. | 44.96D4.C4 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPSIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPPTFGSGTKLEIK |
| 195. | 44.99G5.A10 HC CDR2 (Kabat) | HIYWDNDKRYNPSLKS |
| 196. | 44.99G5.A10 HC CDR3 (Kabat) | RASLKFFFDY |
| 197. | 44.99G5.A10 LC CDR2 (Kabat) | SATSTISYMY |
| 198. | 44.99G5.A10 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDNDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARRASLKFFFDYWGQGTTLTVSS |
| 199. | 44.99G5.A10 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSATSTISYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPPTFGGGTKLEIK |
| 200. | 44.100H6.E1.C3 LC CDR2 (Kabat) | DTSKLAS |
| 201. | 44.100H6.E1.C3 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADSATYYCARRESKYFYFDYWGQGTTLTVSS |
| 202. | 44.100H6.E1.C3 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPPTFGSGTKLEIK |
| 203. | 44.101H5.B4 HC CDR3 (Kabat) | RESRYFYFDY |
| 204. | 44.101H5.B4 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSLSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARRESRYFYFDYWGQGATLTVSS |
| 205. | 44.101H5.B4 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIFRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPPTFGSGTKLEIK |
| 206. | 44.102H3.E12 HC CDR3 (Kabat) | RASVDFYFDY |
| 207. | 44.102H3.E12 LC CDR1 (Kabat) | SAGSSVSFMY |
| 208. | 44.102H3.E12 LC CDR3 (Kabat) | QHYHSYPPT |
| 209. | 44.102H3.E12 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITNVDTADTATYFCARRASVDFYFDYWGQGSNLTVSS |
| 210. | 44.102H3.E12 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSAGSSVSFMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQHYHSYPPTFGGGTKLEIK |
| 211. | 44.111C11.F7 HC CDR3 (Kabat) | PAFYSNHLFAY |
| 212. | 44.111C11.F7 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKNTSRNQVFLKITDVDTADSATYYCARPAFYSNHLFAYWGQGTLVTVSA |
| 213. | 44.111C11.F7 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSSPLTFGAGTKLELK |
| 214. | 47.17B2 HC CDR1 (Kabat) | TSPLGVS |
| 215. | 47.17B2 HC CDR2 (Kabat) | HIYWDDDKRYNPSLQN |
| 216. | 47.17B2 HC CDR3 (Kabat) | RDGSNFYFDY |
| 217. | 47.17B2 LC CDR1 (Kabat) | SASSTVRYIY |
| 218. | 47.17B2 LC CDR2 (Kabat) | RTSNLAF |
| 219. | 47.17B2 LC CDR3 (Kabat) | QQYHSFPLT |
| 220. | 47.17B2 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLNTSPLGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLQNRLTISKDTSRNQVFLKISSVDTADTATYYCARRDGSNFYFDYWGQGTTLTVSS |
| 221. | 47.17B2 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSTVRYIYWYYQKPGSSPTPWIYRTSNLAFGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSFPLTFGAGTKLELK |
| 222. | 44.92F6.C9 HC CDR1 (Kabat) | TSPMGVS |
| 223. | 44.92F6.C9 HC CDR3 (Kabat) | RRGDSFYFDY |
| 224. | 44.92F6.C9 LC CDR3 (Kabat) | QQYHSYPLT |
| 225. | 44.92F6.C9 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSPMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISRDTSRNQVFLKITTVDTADTATYFCARRRGDSFYFDYWGQGTTLTVSS |
| 226. | 44.92F6.C9 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPLTFGAGTKLELK |
| 227. | 47.17G1.E12 HC CDR1 (Kabat) [47.25C3.C5] | TSRMGVS |
| 228. | 47.17G1.E12 HC CDR3 (Kabat) | RALYDYGADFYFDV |
| 229. | 47.17G1.E12 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSRMGVSWIRQPSRKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLRINNVDTADTATYYCARRALYDYGADFYFDVWGTGTTVTVSS |
| 230. | 47.17G1.E12 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSAFPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHTYPLTFGAGTKLELK |
| 231. | 47.25C3.C5 HC CDR2 (Kabat) | HIYWDDDKRYDPSLKS |
| 232. | 47.25C3.C5 HC CDR3 (Kabat) | RALSDYGSDFYFDV |
| 233. | 47.25C3.C5 LC CDR1 (Kabat) | SASSIVSYMY |
| 234. | 47.25C3.C5 LC CDR2 (Kabat) | RTSTLAS |
| 235. | 47.25C3.C5 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSRMGVSWIRQSSRKGLEWLAHIYWDDDKRYDPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARRALSDYGSDFYFDVWGTGTTVTVSS |
| 236. | 47.25C3.C5 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSIVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSTLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHTYPLTFGAGTKLELK |
| 237. | 44.19B8.H11 HC CDR1 (Kabat) | TSSMGVS |
| 238. | 44.19B8.H11 HC CDR3 (Kabat) | RAGNFFYFDV |
| 239. | 44.19B8.H11 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSSMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKISNVDTADAATYYCARRAGNFFYFDVWGTGTTVTVSS |
| 240. | 44.19B8.H11 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHTYPPTFGGGTKLEIK |
| 241. | 44.91D1.E4 HC CDR1 (Kabat) | TSTMGVS |
| 242. | 44.91D1.E4 HC CDR3 (Kabat) | RRVYDFDFDY |
| 243. | 44.91D1.E4 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGTLQSSQTLSLTCSFSGFSLNTSTMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARRRVYDFDFDYWGQGTTLTVSS |
| 244. | 44.91D1.E4 VH胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYFCQQYHSYPPTFGGGTKLEIK |
| 245. | 48.51A2.B12 HC CDR1 (Kabat) | TYAMGVG |
| 246. | 48.51A2.B12 HC CDR2 (Kabat) | NIWWDDDKFYNPSLKN |
| 247. | 48.51A2.B12 HC CDR3 (Kabat) | LGVRWSHYFDY |
| 248. | 48.51A2.B12 LC CDR1 (Kabat) | RASQDIGNFLS |
| 249. | 48.51A2.B12 LC CDR2 (Kabat) | GATNLED |
| 250. | 48.51A2.B12 LC CDR3 (Kabat) | LQYEKYFT |
| 251. | 48.51A2.B12 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTYAMGVGWIRQPSGKGLEWLANIWWDDDKFYNPSLKNRLTISRDTSTNQAFLKITNVDSADTATYYCSRLGVRWSHYFDYWGQGVMVTVSS |
| 252. | 48.51A2.B12 VL胺基酸序列 | DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQDIGNFLSWFQQKPGKSPRLMIYGATNLEDGVPSRFSGSRSGSDYSLTISSLESEDTAIYYCLQYEKYFTFGSGTKLEIK |
| 253. | 48.26G10.A9 HC CDR1 (Kabat) | TYAMH |
| 254. | 48.26G10.A9 HC CDR2 (Kabat) | YIGPGSGSTWYNENFKG |
| 255. | 48.26G10.A9 HC CDR3 (Kabat) | GGYSGDDWFAY |
| 256. | 48.26G10.A9 LC CDR1 (Kabat) | QASQDIGNNLI |
| 257. | 48.26G10.A9 LC CDR2 (Kabat) | YATNLAN |
| 258. | 48.26G10.A9 LC CDR3 (Kabat) | LQYKQSPLT |
| 259. | 48.26G10.A9 VH胺基酸序列 | QVQLQQSGAELAKPGSSVKISCKASGYTFTTYAMHWIKQTTGQALEWTGYIGPGSGSTWYNENFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTPADTAVYYCARGGYSGDDWFAYWGQGTLVTVSS |
| 260. | 48.26G10.A9 VL胺基酸序列 | DILMTQSPSSMSASLGDRVTITCQASQDIGNNLIWFQQKPGKSPRRMIYYATNLANGVPSRFSGSRSGSDYSLTIISLESEDMADYHCLQYKQSPLTFGSGTKLEIK |
| 261. | 47.62F9.G1 HC CDR2 (Kabat) | HIYWDDDNRYNASLKS |
| 262. | 47.62F9.G1 HC CDR3 (Kabat) | RTPFDFGFDY |
| 263. | 47.62F9.G1 LC CDR1 (Kabat) | SASSRVSYMY |
| 264. | 47.62F9.G1 LC CDR3 (Kabat) | QQYHTFPLT |
| 265. | 47.62F9.G1 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGVLQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDNRYNASLKSRLIISKDTSRNQVFLKITSVDTADSATYYCARRTPFDFGFDYWGQGTTLTVSS |
| 266. | 47.62F9.G1 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSAFPGEKVTISCSASSRVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISSMETEDAATYYWQQYHTFPLTFGSGTKLEIK |
| 267. | 47.34G6.H6 HC CDR2 (Kabat) | HIYWDDANRYNPSLES |
| 268. | 47.34G6.H6 HC CDR3 (Kabat) | RSGDWYFDV |
| 269. | 47.34G6.H6 LC CDR1 (Kabat) | SASSIVRYIY |
| 270. | 47.34G6.H6 LC CDR2 (Kabat) | RTFNLAS |
| 271. | 47.34G6.H6 VH胺基酸序列 | QVTLKESGPGILQSSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDANRYNPSLESRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCAWRSGDWYFDVWGTGTTVTVSS |
| 272. | 47.34G6.H6 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTLSCSASSIVRYIYWYQQKPGSSPKPWIYRTFNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISTMEAEDAATYYCQQYHTYPLTFGAGTKLELK |
| 273. | 44.64E1.B12 LC CDR3 [又，44.66C9.H2] | LQSDNLPFT |
| 274. | 44.18E2.G12 CDRH2 | YISYDGSKNYNPSLKS |
| 275. | 44.18E2.G12 CDRL2 | EGNTFRP |
| 276. | 44.18E2.G12 VH | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGSKNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARWGYYDSRIDYWGQGTTLTVSS |
| 277. | 44.18E2.G12 VL | ETTVTQSPASLSMAIGEKVTIRCITSTDIDDDMNWYQQKPGEPPKLLISEGNTFRPGVPSRFSSSGYGTDFVFTIENMLSEDVADYYCLQSDNLPFTFGAGTKVELK |
| 278. | 48.55A7.A10 CDRH2 | SISTGGANTYCRDSVKG |
| 279. | A組共同序列 - CDRH1 | TSX 1X 2X 3VX 4X 1X 2X 3= GLG、GMA、GMC、GMG、PLG、PMG、RMG、TMG或SMG，X 4= A、G或S |
| 280. | A組共同序列 - CDRH2 | HIYWDX 1X 2X 3RYX 4X 5SLX 6X 7X 1X 2X 3= DDK、NDK、DDN或DAN；X 4X 5= NP、DP或NA；X 6X 7= KS、QN或ES。 |
| 281. | A組共同序列 - CDRL1 | SAX 1SX 2X 3X 4YX 5Y X 1= I、S、T或G，X 2X 3X 4= SVS、RIS、SVV、RVR、TIS、TVR、IVS、RVS或IVR，X 5= M或I。 |
| 282. | A組共同序列 - CDRL2 | X 1TX 2X 3LAX 4X 1= R 或D，X 2X 3= SN、SI、SK、ST或FN，X 4= S或F。 |
| 283. | A組共同序列 - CDRL3 | QX 1YHX 2X 3PX 4X 5X 1= Q或H，X 2X 3= SY、TS、SS、TY、SF或TF，X 4X 5= PT、LT或PM |
| 284. | B組共同序列 - CDRH1 | X 1X 2GVX 3X 1X 2= NN、SK、SN或TN；X 3= S或T |
| 285. | B組共同序列 - CDRH1 | X 1YX 2MX 3X 1= N或D，X 2= W、V或N，X 3= T、V或A |
| 286. | B組共同序列 - CDRH2 | SIX 1X 2X 3GGX 4X 5TYX 6X 7DSVKG X 1X 2X 3= TDT、SA或ST，X 4X 5= I、DD、DN或AN，X 6X 7= YP、YR或CR。 |
| 287. | B組共同序列 - CDRH2 | AISSX 1GX 2TYYX 3SX 4LKX 5 X 1= S或G，X 2= S或T，X 3= N或D，X 4= D、P或A，X 5= S或T |
| 288. | B組共同序列 - CDRH3 | X 1GX 2X 3RFX 4Y X 1= A或V，X 2X 3= DD、GD或GN，X 4= D或A。 |
| 289. | B組共同序列 - CDRL1 | SGDELSX 1KYX 2X 3 a) X 1= N或R，及 b1) X 2= A、V或T，及X 3= H或L或b2) X 2X 3= AL、VH、AH或TH。 |
| 290. | B組共同序列 - CDRL3 | LSX 1X 2X 3X 4DDX 5X 6V X 1X 2X 3X 4= TYSD、TFND、TYGV、TYSD、TYCD或SYTD，X 5X 6= LP或IL |
| 291. | C組-1 共同序列 - CDRH1 | SYDMX 1X 1= H或Q |
| 292. | C組-1 共同序列 - CDRH2 | X 1IWX 2NGNX 3X 4YNSX 5LKS X 1= V或A，X 2= S或A，X 3X 4= TH或IQ，X 5= T或I。 |
| 293. | C組-1 共同序列 - CDRH3 | X 1X 2FX 3Y X 1X 2= YP或FR，X 3= A或D。 |
| 294. | C組-2 共同序列 - CDRH1 | TYAMX 1X 2X 3X 1X 2X 3= GVG或H |
| 295. | C組共同序列 - CDRL1 | X 1ASQDIGX 2X 3LX 4X 1= R或Q，X 2X 3= NF、NN、DY或NY，X 4= S、I或R。 |
| 296. | C組共同序列 - CDRL2 | X 1ATNLX 2X 3X 1= G或Y，X 2X 3= ED或AN |
| 297. | D組共同序列 - CDRL2 | EGNTX 1RP X 1= L或F |
| 298. | D組共同序列 - CDRL3 | LQSDNLPX 1T X 1= L或F |
| 299. | E組共同序列 - CDRL1 | KSSQSX 1LX 2X 3X 4NX 5X 6NYLA X 1= L或V，X 2X 3X 4= NSS、YNE或YSS，X 5X 6= QK、KK或QR |
| 300. | E組共同序列 - CDRL2 | X 1ASX 2RES X 1= F或W，X 2= T或S |
| 301. | F組共同序列 - CDRL1 | RASX 1SVSX 2SX 3X 4X 5X 6MH X 1= K或Q，X 2= T或M，X 3X 4X 5X 6= GYSY或RFYL |
| 302. | F組共同序列 - CDRL2 | X 1ASNLX 2S X 1= L或R，X 2= E或A。 |
| 303. | F組共同序列 - CDRL3 | QX 1X 2REX 3PX 4T X 1X 2= HS或QT，X 3= L或S，X 4= F或R。 |
| 304. | G組共同序列 - CDRH2 | YISYDGSX 1NYNPSLKS X 1= K或N |
| 305. | G組共同序列 - CDRL2 | EGNTX 1RP X 1= L或F |
| 306. | H組共同序列 - CDRH1 | NYX 1MX 2X 1= V或Y，X 2= V或A |
| 307. | H組共同序列 - CDRH2 | SISX 1GGX 2X 3TYX 4RDSVKG X 1= A或T，X 2X 3= DD或GI，X 4= Y或F。 |
| 308. | H組共同序列 - CDRL1 | LASEX 1IX 2SX 3LA X 1= G或D，X 2= S或Y，X 3= C或N |
| 309. | H組共同序列 - CDRL3 | QQX 1YX 2FPYT X 1= S或Y，X 2= K或N |
| 例示性信號傳導序列 | ||
| 310. | 信號傳導序列 | MKCSWVIFFLMAVVIGVNS |
| 311. | 信號傳導序列 | MESQTQVLMFLLLWVSGACA |
| 312. | 信號傳導序列 | MDIRLSLAFLLLFIKGVQC |
| 313. | 信號傳導序列 | MVWTSLLLPLLSLYAGSVT |
| 314. | 信號傳導序列 | MEWSWVFLFLLSVIAGVQS |
| 315. | 信號傳導序列 | MFSLALLLSLLLLCVSDSRA |
| 316. | 信號傳導序列 | MAVLVLLLCLVTFPRCVLS |
| 317. | 信號傳導序列 | MKFSWVIFFLMAVVTGVNS |
| 318. | 信號傳導序列 | MAVPTQLLGLLLLWITDAIC |
| 319. | 信號傳導序列 | MDISLSLAFLVLFIKGVQC |
| 320. | 信號傳導序列 | MESQTQVLMSLLLWVSGTCG |
| 321. | 信號傳導序列 | MRWSCIILFLVATATGVHS |
| 322. | 信號傳導序列 | METDTLLLWVLLLWVPGSTG |
| 323. | 信號傳導序列 | MKVLSLLYLLTAIPGILS |
| 324. | 信號傳導序列 | MSVPTQVLGLLLLWLTGARC |
| 325. | 信號傳導序列 | MTVLVLLLCLVTFPSCVLS |
| 326. | 信號傳導序列 | MLAHAQFLGLLLLWFPGARC |
| 327. | 信號傳導序列 | MGVPTQLLGLLLLWITDGIC |
| 328. | 信號傳導序列 | MAVLVLLLCLMTFPSCVLS |
| 329. | 信號傳導序列 | METDRLLLWALLLWVPGSTG |
| 330. | 信號傳導序列 | MGRLTSSFLLLIVPAYVLS |
| 331. | 信號傳導序列 | MESQTQVFLSLLLWVSGTCG |
| 332. | 信號傳導序列 | MDRLTSSFLLLIVPAYVLS |
| 333. | 信號傳導序列 | MDFQVQIFSFLLISASVIMSRG |
| 334. | 信號傳導序列 | MDRLSSSFLLLLVPAYVLS |
| 335. | 信號傳導序列 | MDFQVQIFSFLLISASVILSRG |
| 336. | 信號傳導序列 | MDFQVQIFSFLLISASVVMSRG |
| 337. | 信號傳導序列 | MDRLTSSILLLIVPAYVLS |
| 338. | 信號傳導序列 | MRAHTQFIGLLWLWFAGARC |
| 339. | 信號傳導序列 | MEWNWVFLFLLSVTAGVHS |
| 340. | 信號傳導序列 | MRAHTQFLGFLLLWFPGARC |
| 例示性連接子序列 | ||
| 341. | 連接子 | (G) n, n＞=1 |
| 342. | 連接子 | (GS) n, 8＞=n＞=1 |
| 343. | 連接子 | (GSGGS) n, 8＞=n＞=1 |
| 344. | 連接子 | (GGGGS) n, 8＞=n＞=1 |
| 345. | 連接子 | (GGGS) n, 8＞=n＞=1 |
| 346. | 連接子 | (GGGGS) 3 |
| 347. | 連接子 | (GGGGS) 6 |
| 348. | 連接子 | (GSTSGSGKPGSGEGS) n3＞=n＞=1 |
| 例示性PLA2G2D序列 | ||
| 349. | 人類PLA2G2D (具有信號肽) UniProtKB/Swiss-Prot: Q9UNK4.2 | MELALLCGLVVMAGVIPIQGGILNLNKMVKQVTGKMPILSYWPYGCHCGLGGRGQPKDATDWCCQTHDCCYDHLKTQGCSIYKDYYRYNFSQGNIHCSDKGSWCEQQLCACDKEVAFCLKRNLDTYQKRLRFYWRPHCRGQTPGC |
| 350. | 人類PLA2G2D (無信號肽) GenBank: EAW94915.1 | GILNLNKMVKQVTGKMPILSYWPYGCHCGLGGRGQPKDATDWCCQTHDCCYDHLKTQGCSIYKDYYRYNFSQGNIHCSDKGSWCEQQLCACDKEVAFCLKRNLDTYQKRLRFYWRPHCRGQTPGC |
| 351. | PLA2G2D H67A (具有信號肽) | MELALLCGLVVMAGVIPIQGGILNLNKMVKQVTGKMPILSYWPYGCHCGLGGRGQPKDATDWCCQTADCCYDHLKTQGCSIYKDYYRYNFSQGNIHCSDKGSWCEQQLCACDKEVAFCLKRNLDTYQKRLRFYWRPHCRGQTGC |
| 352. | PLA2G2D H47A (無信號肽) | GILNLNKMVKQVTGKMPILSYWPYGCHCGLGGRGQPKDATDWCCQTADCCYDHLKTQGCSIYKDYYRYNFSQGNIHCSDKGSWCEQQLCACDKEVAFCLKRNLDTYQKRLRFYWRPHCRGQTGC |
| 353. | 人類PLA2G2D GenBenk: AAQ88969.1 | MELALLCGLVVMAGVIPIQGGILNLNKMVKQVTGKMPILSYWPYGCHCGLGGRGQPKDATDWCCQTHDCCYDHLKTQGCGIYKDNNKSSIHCMDLSQRYCLMAVFNVIYLENEDSE |
| 354. | PLA2G2D (無信號肽) | GILNLNKMVKQVTGKMPILSYWPYGCHCGLGGRGQPKDATDWCCQTHDCCYDHLKTQGCGIYKDNNKSSIHCMDLSQRYCLMAVFNVIYLENEDSE |
| 355. | 例示性信號傳導序列 | MKFSWVIFFLMAVVTGVNSE |
圖1展示藉由流動式細胞測量術所偵測，抗PLA2G2D抗體或同型對照抗體結合於人類及小鼠PLA2G2D-TM之覆蓋直方圖，該人類及小鼠PLA2G2D-TM穩定地表現於HEK-293T細胞或親本未經轉染之HEK-293T細胞之表面上。
圖2展示PLA2G2D-Fc結合於PBMC培養物中之活化T細胞的平均螢光強度(MFI)可由抗PLA2G2D抗體的存在阻斷。
圖3展示對經T細胞活化之PBMC培養物中IL-2分泌之PLA2G2D-Fc介導之抑制可藉由添加抗PLA2G2D抗體逆轉。
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Claims (43)
- 一種抗PLA2G2D構築體，其包含含有重鏈可變區(V H)及輕鏈可變區(V L)之抗體部分，其中： 1)該V H包含：包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 2)該V H包含：包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 3)該V H包含：包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 4)該V H包含：包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 5)該V H包含：包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 6)該V H包含：包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 7)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 8)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 9)該V H包含：包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 10)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 11)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 12)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 13)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 14)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 15)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 16)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 200之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 17)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 18)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 185之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 19)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 207之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 208之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 20)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 21)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 22)該V H包含：包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 23)該V H包含：包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 24)該V H包含：包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 25)該V H包含：包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 26)該V H包含：包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 27)該V H包含：包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 28)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 29)該V H包含：包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 268之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 30)該V H包含：包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 31)該V H包含：包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 32)該V H包含：包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 33)該V H包含：包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 34)該V H包含：包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 35)該V H包含：包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 36)該V H包含：包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 37)該V H包含：包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 38)該V H包含：包含SEQ ID NO: 245之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 246之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 248之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 249之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 250之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 39)該V H包含：包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 258之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 40)該V H包含：包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 42)該V H包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 43)該V H包含：包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 44)該V H包含：包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 45)該V H包含：包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 46)該V H包含：包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 47)該V H包含：包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 49)該V H包含：包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 50)該V H包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 51)該V H包含：包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HC-CDR3或其在HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的LC-CDR3或其在LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； 52)該V H包含：包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 133、140、145、151、162、165、170、174、178、185、188、192、196、203、206、216、223、228、232、238、242、262或268之胺基酸序列的HC-CDR3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列的LC-CDR3； 53)該V H包含：包含SEQ ID NO: 284或285之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 286或287之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 288、47或19之胺基酸序列的HC-CDR3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列的LC-CDR3； 54)該V H包含：包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列的HC-CDR3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 250、258、94或106之胺基酸序列的LC-CDR3； 55)該V H包含：包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 246或254之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 247或255之胺基酸序列的HC-CDR3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 250、258、94或106之胺基酸序列的LC-CDR3； 56)該V H包含：包含SEQ ID NO: 9、32或67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 10、33、68或274之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 11、34或69之胺基酸序列的HC-CDR3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 297之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的LC-CDR3； 57)該V H包含：包含SEQ ID NO: 1、51或116之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 2、52、117之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 3、53或118之胺基酸序列的HC-CDR3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 6、56或121之胺基酸序列的LC-CDR3； 58)該V H包含：包含SEQ ID NO: 59或108之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 60或109之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 61或110之胺基酸序列的HC-CDR3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的LC-CDR3； 59)該V H包含：包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 68、274或304之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HC-CDR3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的LC-CDR3；或 60)該V H包含：包含SEQ ID NO: 306或97之胺基酸序列的HC-CDR1、包含SEQ ID NO: 307或98之胺基酸序列的HC-CDR2及包含SEQ ID NO: 39、99或53之胺基酸序列的HC-CDR3；且該V L包含：包含SEQ ID NO: 308或54之胺基酸序列的LC-CDR1、包含SEQ ID NO: 41、101或55之胺基酸序列的LC-CDR2及包含SEQ ID NO: 309或102之胺基酸序列的LC-CDR3。
- 一種抗PLA2G2D構築體，其包含特異性結合於PLA2G2D之抗體部分，該抗體部分包含： 1) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 7中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 8中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 2) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 15中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 3) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 23中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 24中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 4) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 30中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 31中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 6) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 43中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 44中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 7) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 49中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 50中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 8) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 57中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 58中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 9) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 65中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 66中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 10) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 70中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 71中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 11) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 75中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 76中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 12) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 80中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 81中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 13) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 87中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 88中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 14) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 95中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 96中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 15) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 103中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 104中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 16) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 103中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 107中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 17) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 114中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 115中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 18) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 122中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 123中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 19) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 129中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 130中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 20) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 137中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 138中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 21) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 143中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 144中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 22) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 148中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 149中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 23) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 153中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 154中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 24) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 158中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 159中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 25) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 155中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 156中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 26) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 163中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 164中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 27) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 168中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 169中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 28) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 172中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 173中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 29) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 166中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 167中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 30) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 176中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 177中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 31) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 183中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 184中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 32) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 186中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 187中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 33) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 190中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 191中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 34) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 179中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 180中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 35) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 193中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 194中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 36) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 198中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 199中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 37) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 201中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 202中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 38) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 204中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 205中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 39) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 209中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 210中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 40) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 212中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 213中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 41) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 220中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 221中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 42) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 225中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 226中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 43) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 229中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 230中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 44) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 235中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 236中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 45) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 239中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 240中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 46) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 243中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 244中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 47) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 251中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 252中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 48) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 259中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 260中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 49) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 265中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 266中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； 50) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 271中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 272中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；或 51) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 276中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 277中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
- 如請求項1或請求項2之抗PLA2G2D構築體，其中該V H包含SEQ ID NO: 7、15、23、30、35、43、49、57、65、70、75、80、87、95、103、114、122、129、137、143、148、153、158、155、163、168、172、166、176、183、186、190、179、193、198、201、204、209、212、220、225、229、235、239、243、251、259、265、271及276中之任一者之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；及/或其中該V L包含SEQ ID NO: 8、16、24、31、36、44、50、58、66、71、76、81、88、96、104、107、115、123、130、138、144、149、154、159、156、164、169、173、167、177、184、187、191、180、194、199、202、205、210、213、221、226、230、236、240、244、252、260、266、272及277中之任一者之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
- 如請求項1至3中任一項之抗PLA2G2D構築體，其中： 1)該V H包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 2)該V H包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 3)該V H包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 4)該V H包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 6)該V H包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 7)該V H包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 8)該V H包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 9)該V H包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 10)該V H包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 11)該V H包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 12)該V H包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 13)該V H包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 14)該V H包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 15)該V H包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 16)該V H包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 17)該V H包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 18)該V H包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 19)該V H包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 20)該V H包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變體；且該V L包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變體， 21)該V H包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 22)該V H包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 23)該V H包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 24)該V H包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 25)該V H包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 26)該V H包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 27)該V H包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 28)該V H包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 29)該V H包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 30)該V H包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 31)該V H包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 32)該V H包含SEQ ID NO: 186之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 33)該V H包含SEQ ID NO: 190之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 191之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 34)該V H包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 35)該V H包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 36)該V H包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 199之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 37)該V H包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 38)該V H包含SEQ ID NO: 204之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 39)該V H包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 40)該V H包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 41)該V H包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 42)該V H包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 43)該V H包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 44)該V H包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 45)該V H包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 46)該V H包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 47)該V H包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 48)該V H包含SEQ ID NO: 259之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 260之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 49)該V H包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 266之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， 50)該V H包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體，或 51)該V H包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列或包含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
- 如請求項1至4中任一項之抗PLA2G2D構築體，其中該抗體部分為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定化Fv片段(dsFv)、(dsFv) 2、Fv-Fc融合物、scFv-Fc融合物、scFv-Fv融合物、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。
- 如請求項5之抗PLA2G2D構築體，其中該抗體部分為全長抗體。
- 如請求項1至6中任一項之抗PLA2G2D構築體，其中該抗體部分具有選自由以下組成之群的Fc片段：來自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM及其組合及混合物的Fc片段。
- 如請求項7之抗PLA2G2D構築體，其中該Fc片段係選自由以下組成之群：來自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其組合及混合物的Fc片段。
- 如請求項7或請求項8之抗PLA2G2D構築體，其中該Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所降低。
- 如請求項7或請求項8之抗PLA2G2D構築體，其中該Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所增強。
- 如請求項1至10中任一項之抗PLA2G2D構築體，其中該構築體為全長抗體、融合蛋白或免疫結合物。
- 如請求項1至11中任一項之抗PLA2G2D構築體，其中該PLA2G2D為人類PLA2G2D。
- 一種抗PLA2G2D構築體，其與如請求項1至12中任一項之抗PLA2G2D構築體競爭PLA2G2D之結合抗原決定基。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之抗PLA2G2D構築體及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種經分離核酸，其編碼如請求項1至13中任一項之抗PLA2G2D構築體或其部分。
- 一種載體，其包含如請求項15之經分離核酸。
- 一種經分離宿主細胞，其包含如請求項15之經分離核酸或如請求項16之載體。
- 一種製造抗PLA2G2D構築體之方法，其包含： a)在有效表現該抗PLA2G2D構築體之條件下培養如請求項16之經分離宿主細胞；及 b)自該宿主細胞獲得該經表現之抗PLA2G2D構築體。
- 一種治療個體之疾病或病狀的方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項1至13中任一項之抗PLA2G2D構築體或如請求項14之醫藥組合物。
- 如請求項19之方法，其中該疾病或病狀為癌症，視情況，該癌症為實體腫瘤。
- 如請求項19之方法，其中該癌症為晚期或惡性腫瘤。
- 如請求項20或請求項21之方法，其中該癌症之PLA2G2D表現量增加。
- 如請求項20至22中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳癌、肝癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、頭頸癌、胰臟癌、腎癌、前列腺癌、尿道上皮癌、睪丸癌、卵巢癌及黑色素瘤。
- 如請求項19之方法，其中該疾病或病狀為病毒感染。
- 如請求項24之方法，其中PLA2G2D在感染部位處之表現量高於未感染部位之表現量。
- 如請求項19至25中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與第二藥劑。
- 如請求項26之方法，其中該第二藥劑係選自由以下組成之群：化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生成劑、生長抑制劑及抗贅生劑。
- 如請求項27之方法，其中該第二藥劑為免疫調節劑。
- 如請求項28之方法，其中該免疫調節劑為免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項29之方法，其中該免疫檢查點抑制劑特異性靶向PD-L1、PD-L2、CTLA4、PD-L2、PD-1、CD47、TIGIT、GITR、TIM3、LAG3、CD27、4-1BB或B7H4。
- 如請求項26之方法，其中該第二藥劑包含細胞，該細胞包含特異性結合於腫瘤抗原之嵌合抗原受體。
- 如請求項26至31中任一項之方法，其中該抗PLA2G2D構築體及該第二藥劑係同時或同步投與。
- 如請求項26至31中任一項之方法，其中該抗PLA2G2D構築體及該第二藥劑係依序投與。
- 如請求項26至33中任一項之方法，其中該抗PLA2G2D構築體及/或該第二藥劑係非經腸投與。
- 如請求項19至34中任一項之方法，其中該抗PLA2G2D構築體係直接投與至該癌症組織或感染部位。
- 如請求項19至35中任一項之方法，其中該抗PLA2G2D構築體係以約0.001 μg/kg至約100 mg/kg之劑量投與。
- 如請求項19至36中任一項之方法，其中在投與該抗PLA2G2D構築體之後，該個體在該癌症組織中或在該感染部位處的免疫細胞數目增加。
- 如請求項37之方法，其中該等免疫細胞為T細胞。
- 如請求項38之方法，其中該等T細胞為活化T細胞。
- 如請求項37至39中任一項之方法，其中在投與該抗PLA2G2D構築體之後，該癌症組織中或該感染部位處之免疫細胞數目增加至少約5%。
- 如請求項20至40中任一項之方法，其中在投與該抗PLA2G2D構築體之後，該癌症組織中或該感染部位處之免疫細胞產生含量增加之細胞介素。
- 如請求項41之方法，其中該細胞介素為IFNγ及/或IL-2。
- 如請求項41或42之方法，其中在投與該抗PLA2G2D構築體之後，該細胞介素之含量增加至少約5%。
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