JP2014511836A - ヘテロ二量体免疫グロブリン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年3月25日に出願された米国仮出願第61/467,727号(その全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている)の利益を主張する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が12位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が119位にてアミノ酸残基で置換される場合、12位にて置換されたアミノ酸残基と119位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が13位にてアミノ酸残基で置換される場合、26位にて置換されたアミノ酸残基と13位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が27位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が18位にてアミノ酸残基で置換される場合、27位にて置換されたアミノ酸残基と18位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が79位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が84.3位にてアミノ酸残基で置換される場合、79位にて置換されたアミノ酸残基と84.3位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が11位であり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがヒンジ領域を含むドメインである場合、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、ヒンジ領域の3位にて置換されず、
各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH3ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、88位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、85.1位および/または86位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、88位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、88位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で85.1位および/または86位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、
各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH3ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、20位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、26位ならびに3位、22位、27位、79位、81位、84位、85.1位、86位および88位からなる群から選択されるさらなる位置のアミノ酸残基を含み、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で20位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で26位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、88位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、85.1位および/または86位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で85.1位および/または86位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、20位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、26位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で20位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で26位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH4ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置のアミノ酸残基置換を含み、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、22位、26位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置のアミノ酸残基置換を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)第1親免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基を、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置にて置換して、遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖を得るステップと、
(b)第2親免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基を、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置にて置換して、遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖を得るステップと、
(c)前記遺伝子操作免疫グロブリン鎖をコードする核酸を含む宿主細胞を培養するステップであって、培養が、核酸が発現され、遺伝子操作免疫グロブリン鎖が生成されるようなものであるステップと、
(d)ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を宿主細胞培養物から回収するステップと
を含む、ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を生成する方法を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有するドメインを含む多重ドメインタンパク質を用意するステップと、
(b)ドナードメインとして、(a)のドメインとは異なる、タンパク質−タンパク質界面を有するドメインを含む自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーを選択するステップと、
(c)(a)のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインと、(b)のタンパク質−タンパク質界面を有するドナードメインとの3D構造を重畳するステップと、
(d)(a)のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインと(b)のタンパク質−タンパク質界面を有するドナードメインとを重畳した3D構造において露出タンパク質−タンパク質界面残基を同定するステップと、
(e)(a)のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインの同定された露出タンパク質−タンパク質界面アミノ酸残基の少なくとも1つのアミノ酸残基を、(b)のタンパク質−タンパク質界面を有するドナードメインからの同定された露出タンパク質−タンパク質界面アミノ酸残基からの3D構造上同等の位置にてアミノ酸残基で置換するステップと
を含む、多重ドメインタンパク質のドメインのタンパク質−タンパク質界面を遺伝子操作する方法を提供する。
一態様では、本開示は、
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が12位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が119位にてアミノ酸残基で置換される場合、12位にて置換されたアミノ酸残基と119位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が13位にてアミノ酸残基で置換される場合、26位にて置換されたアミノ酸残基と13位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が27位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が18位にてアミノ酸残基で置換される場合、27位にて置換されたアミノ酸残基と18位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が79位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が84.3位にてアミノ酸残基で置換される場合、79位にて置換されたアミノ酸残基と84.3位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が11位であり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがヒンジ領域を含むドメインである場合、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、ヒンジ領域の3位にて置換されず、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が12位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が119位にてアミノ酸残基で置換される場合、12位にて置換されたアミノ酸残基と119位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が13位にてアミノ酸残基で置換される場合、26位にて置換されたアミノ酸残基と13位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が27位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が18位にてアミノ酸残基で置換される場合、27位にて置換されたアミノ酸残基と18位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて非置換または置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が79位にてアミノ酸残基で置換され、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が84.3位にてアミノ酸残基で置換される場合、79位にて非置換または置換されたアミノ酸残基と84.3位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が11位であり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがヒンジ領域を含むドメインである場合、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、ヒンジ領域の3位にて置換されず、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が12位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が119位にてアミノ酸残基で置換される場合、12位にて置換されたアミノ酸残基と119位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が13位にてアミノ酸残基で置換される場合、26位にて置換されたアミノ酸残基と13位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が27位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が18位にてアミノ酸残基で置換される場合、27位にて置換されたアミノ酸残基と18位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が79位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が84.3位にてアミノ酸残基で置換される場合、79位にて置換されたアミノ酸残基と84.3位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が11位であり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがヒンジ領域を含むドメインである場合、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、ヒンジ領域の3位にて置換されず、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて非置換または置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電アミノ酸でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて非置換または置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電アミノ酸でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、好ましくは荷電アミノ酸でなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、好ましくは荷電アミノ酸でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、好ましくは荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、好ましくは荷電アミノ酸でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、好ましくは荷電アミノ酸でなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、好ましくは荷電アミノ酸でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH3ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、88位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、85.1位および/または86位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、88位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、88位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の88位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の85.1位および/または86位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、
各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH3ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、20位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、26位ならびに3位、22位、27位、79位、81位、84位、85.1位、86位および88位からなる群から選択されるさらなる位置のアミノ酸残基を含み、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の20位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の26位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH2ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、88位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、85.1位および/または86位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の88位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の85.1位および/または86位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH2ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、20位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、26位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の20位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の26位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH4ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置のアミノ酸残基置換を含み、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、22位、26位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置のアミノ酸残基置換を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、22位、85.1位、86位、88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、22位、85.1位、86位、88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、好ましくは荷電アミノ酸でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が12位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、119位にてアミノ酸残基で置換される場合、12位にて置換されたアミノ酸残基と119位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、13位にてアミノ酸残基で置換される場合、26位にて置換されたアミノ酸残基と13位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が27位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、18位にてアミノ酸残基で置換される場合、27位にて置換されたアミノ酸残基と18位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が79位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、84.3位にてアミノ酸残基で置換される場合、79位にて置換されたアミノ酸残基と84.3位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が11位であり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがヒンジ領域を含むドメインである場合、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインは、ヒンジ領域の3位にて置換されず、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインは、CH1ドメイン、CH4ドメイン、IGKCドメイン、IGLC1ドメイン、IGLC2ドメイン、IGLC3ドメイン、IGLC6ドメインおよびIGLC7ドメインからなる群から選択されるドメインであり、かつ/あるいは第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基は、3位、5位、7位、11位、12位、13位、18位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置でアミノ酸残基を含み、ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される。
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の88位にて置換されたアミノ酸残基は、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の85.1位および/または86位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される。
第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基は、79位であるかまたは79Fであるかまたは79Fおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって7位、20位、22位、27位、81位、84.2位、88位および90位からなる群から選択される位置もしくは7位、20位、22位、27位、81位、84.2位、85.1位、88位および90位からなる群から選択される位置もしくは7位、20位、22位、27位、81位、84.2位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基であり、ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される。
第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基は、79位であるかまたは79Fであるかまたは79Fおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって7位、20位、22位、27位、81位、84.2位、88位および90位からなる群から選択される位置もしくは7位、20位、22位、27位、81位、84.2位、85.1位、88位および90位からなる群から選択される位置もしくは7位、20位、22位、27位、81位、84.2位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基であり、ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH4ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、22位、26位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を提供する。いくつかの実施形態では、第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインは、自然に存在するCH4ドメインである。
前記第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の前記遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基は、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインとは、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインならびに第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面は、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインおよび第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とは異なる。
第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面は、第4遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とヘテロ二量体形成によりまたはホモ二量体形成により相互作用し、
前記第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の前記遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基は、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第6メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第5メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第6メンバーのドナードメインとは、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインおよび第4遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面は、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインおよび第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とは異なり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とは異なり、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とは異なる。
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとは、ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成する。
さらなる態様では、本発明は、
(a)第1親免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基を、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置にて置換して、遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖を得るステップと、
(b)第2親免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基を、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置にて置換して、遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖を得るステップと、
(c)前記遺伝子操作免疫グロブリン鎖をコードする核酸を含む宿主細胞を培養するステップであって、培養が、核酸が発現され、遺伝子操作免疫グロブリン鎖が生成されるようなものであるステップと、
(d)ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を宿主細胞培養物から回収するステップと
を含む、ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を生成する方法を提供する。
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とヘテロ二量体形成によりまたはホモ二量体形成により相互作用し、
前記第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の前記遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインならびに第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインおよび第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とは異なる方法を提供する。
(a)タンパク質−タンパク質界面を有するドメインを含む多重ドメインタンパク質を用意するステップと、
(b)ドナードメインとして、(a)のドメインとは異なる、タンパク質−タンパク質界面を有するドメインを含む自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーを選択するステップと、
(c)(a)のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインと、(b)のタンパク質−タンパク質界面を有するドナードメインとの3D構造を重畳するステップと、
(d)(a)のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインと(b)のタンパク質−タンパク質界面を有するドナードメインとを重畳した3D構造において露出タンパク質−タンパク質界面残基を同定するステップと、
e)(a)のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインの同定された露出タンパク質−タンパク質界面アミノ酸残基の少なくとも1つのアミノ酸残基を、(b)のタンパク質−タンパク質界面を有するドナードメインからの同定された露出タンパク質−タンパク質界面アミノ酸残基からの3D構造上同等の位置にてアミノ酸残基で置換するステップと
を含む、多重ドメインタンパク質のドメインのタンパク質−タンパク質界面を遺伝子操作する方法を提供する。
本実施例は、CH3ドメインのタンパク質−タンパク質界面(EU残基341〜447)中に、一方の鎖についてヒトT細胞受容体(TCR)定常ドメインアルファ(GenBankデータベース受託番号AAO72258.1[残基135〜225];配列番号1;IMGT(登録商標)参照TRAC[完全配列]、国際免疫遺伝情報システム(登録商標);Lefranc MPら、Nucleic Acids Res、27(1):209〜12ページ(1999);Ruiz Mら、Nucleic Acids Res、28(1):219〜21ページ(2000);Lefranc MP、Nucleic Acids Res、29(1):207〜9ページ(2001);Lefranc MP、Nucleic Acids Res、31(1):307〜10ページ(2003);Lefranc MPら、Dev Comp Immunol、29(3):185〜203ページ(2005);Kaas Qら、Briefings in Functional Genomics&Proteomics、6(4):253〜64ページ(2007))および第2鎖についてヒトTCR定常ドメインベータ(GenBankデータベース受託番号AAA61026.1[残基134〜261]、配列番号2;IMGT(登録商標)参照TRBC2[IMGT(登録商標)残基1.8〜124])からのタンパク質−タンパク質界面残基の部分集合から注意深く選択した変異を有する2つのヒトIGHG1 Fc鎖(各鎖は、ヒトヒンジ(γ1)、CH2およびCH3定常ドメインからなる;EU残基221〜447)が、少なくとも76%の効力を有するヘテロ二量体Fc分子へと集合することを証明する。TRBC2は、ヒトTCR定常ドメインベータについての2つの自然に存在するアロタイプのうちの1つである。TRBC1およびTRBC2はともに、IGHG1 Fc鎖のCH3ドメインを変異させる目的のために同等に用いることができるが、これは、これらのタンパク質−タンパク質界面のアミノ酸配列に差がないからである。
T細胞受容体ドメインは、折り畳み中に凝集および間違った会合を非常にしやすく、このことは、しばしば、正しくないジスルフィド結合形成によりひどくなる(Pecorari Fら、J Mol Biol、285(4):1831〜43ページ(1999))。TCR定常ドメインベータ中で対形成していないシステインを変異させることにより、E.coli中でのTCR分子の生成が容易になることが示されている(Willcox BEら、Protein Sci、8(11):2418〜23ページ(1999))。さらに、この対形成していないシステインは、いくつかのTCR分子結晶構造中で変異されている。BTベータ鎖コードDNA配列中でのC405AおよびC405Sの変異を、ヒトIGHG1からのFc断片(Krapp Sら、J Mol Biol、325(5):979〜89ページ(2003))の結晶構造を、CD1d−α−GalCer特異的TCR分子5E(PDBコード2CDF、Gadola SDら、J Exp Med、203(3):699〜710ページ(2006))の結晶構造およびT細胞受容体(TCR)HA1.7(PDBコード1J8H、Hennecke JおよびWiley DC、J Exp Med、195(5):571〜81ページ(2002))の結晶構造と重畳する分析から導いた。BTベータ鎖の遺伝子操作CH3ドメインは、当初はF405A変異を用いて合成したので、この構築物を直接用いて、F405A変異の導入以外は実施例1に記載するVL−BTベータ鎖と同一の新しいVL−BTベータ鎖を構築した。F405A変異を有するVL−BTベータ鎖を次いで改変して、標準的な突然変異誘発技術を用いて、F405S変異を有する第2VL−BTベータ鎖を創出した。それらのF405AおよびF405S変異以外は実施例1に記載するVL−BTベータ鎖と同一のこれらの2つの新しい鎖は、本明細書においてそれぞれ「VL−BTベータF405A鎖」または「VL−BTベータF405A」および「VL−BTベータF405S鎖」または「VL−BTベータF405S」という。
一方の鎖についてヒトT細胞受容体(TCR)定常ドメインアルファ(GenBankデータベース受託番号AAO72258.1、残基135〜225;配列番号1;IMGT(登録商標)参照TRAC[完全配列]、国際免疫遺伝情報システム(登録商標);Lefranc MPら、Nucleic Acids Res、27(1):209〜12ページ(1999);Ruiz Mら、Nucleic Acids Res、28(1):219〜21ページ(2000);Lefranc MP、Nucleic Acids Res、29(1):207〜9ページ(2001);Lefranc MP、Nucleic Acids Res、31(1):307〜10ページ(2003);Lefranc MPら、Dev Comp Immunol、29(3):185〜203ページ(2005);Kaas Qら、Briefings in Functional Genomics&Proteomics、6(4):253〜64ページ(2007))および第2鎖についてヒトTCR定常ドメインベータ(GenBankデータベース受託番号AAA61026.1[残基134〜261]、配列番号2;IMGT(登録商標)参照TRBC2[IMGT(登録商標)残基1.8〜124])からの鍵となるタンパク質−タンパク質界面残基を起源とする少ない数のアミノ酸置換を有して、可能性のあるホモ二量体の形成を超えてヘテロ二量体を形成するBTアルファおよびベータ鎖の対を同定するために、実施例1および2に記載される2以上の置換を、各鎖に徐々に導入した。
本実施例は、CH3ドメインのタンパク質−タンパク質界面(EU残基341〜447)中に、一方の鎖についてヒトT細胞受容体(TCR)定常ドメインデルタ(GenBankデータベース受託番号AAA61125.1[残基135〜221];配列番号32;IMGT(登録商標)参照TRDC[IMGT(登録商標)残基1.7〜120]、国際免疫遺伝情報システム(登録商標);Lefranc MPら、Nucleic Acids Res、27(1):209〜12ページ(1999);Ruiz Mら、Nucleic Acids Res、28(1):219〜21ページ(2000);Lefranc MP、Nucleic Acids Res、29(1):207〜9ページ(2001);Lefranc MP、Nucleic Acids Res、31(1):307〜10ページ(2003);Lefranc MPら、Dev Comp Immunol、29(3):185〜203ページ(2005);Kaas Qら、Briefings in Functional Genomics&Proteomics、6(4):253〜64ページ(2007))および第2鎖についてヒトTCR定常ドメインガンマ(GenBankデータベース受託番号AAA61110.1[残基145〜245]、配列番号33;IMGT(登録商標)参照TRGC1[IMGT(登録商標)残基1.1〜124])からのタンパク質−タンパク質界面残基の部分集合から注意深く選択した変異を有する2つのヒトIGHG1 Fc鎖(各鎖は、ヒトヒンジ(γ1)、CH2およびCH3定常ドメインからなる;EU残基221〜447)が、少なくとも52%の効力を有するヘテロ二量体Fc分子へと集合することを証明する。TRGC1およびTRDCは、自然に存在するアイソタイプである。TRGC1は、ヒトTCR定常ドメインガンマについての2つの自然に存在するアロタイプのうちの1つである。TRGC1およびTRGC2(2×または3×と称する)はともに、IGHG1 Fc鎖のCH3ドメインを変異させる目的のために同等に用いることができるが、これは、これらのタンパク質−タンパク質界面のアミノ酸配列に差がないからである。
本実施例は、少なくとも3つのヒト免疫グロブリン鎖、すなわちヒト重鎖定常ドメインCH1(γ1)、ヒンジ(γ1)、CH2(γ1)およびBTアルファまたはBTベータ鎖からの遺伝子操作CH3ドメインと融合した重鎖可変ドメインからなる1つの鎖、1つのBTアルファまたは1つのBTベータ鎖、ならびにヒトCκ軽鎖定常ドメインと融合した軽鎖可変ドメインからなる1つの鎖(ここで、CH1(γ1)(IGHG1、EU残基118〜215)とCκ(IGKC、EU残基108〜214)ドメインのタンパク質−タンパク質界面は、それぞれ自然に存在するヒトTCR定常ドメインデルタ(GenBankデータベース受託番号AAA61125.1[残基135−221];配列番号32;IMGT(登録商標)参照TRDC[IMGT(登録商標)残基1.7〜120]、国際免疫遺伝情報システム(登録商標);Lefranc MPら、Nucleic Acids Res、27(1):209〜12ページ(1999);Ruiz Mら、Nucleic Acids Res、28(1):219〜21ページ(2000);Lefranc MP、Nucleic Acids Res、29(1):207〜9ページ(2001);Lefranc MP、Nucleic Acids Res、31(1):307〜10ページ(2003);Lefranc MPら、Dev Comp Immunol、29(3):185〜203ページ(2005);Kaas Qら、Briefings in Functional Genomics&Proteomics、6(4):253〜64ページ(2007))および自然に存在するヒトTCR定常ドメインガンマ(GenBankデータベース受託番号AAA61110.1[残基145〜245];配列番号33;IMGT(登録商標)参照TRGC1[IMGT(登録商標)残基1.1〜124])からのタンパク質−タンパク質界面残基の部分集合を用いて選択した位置にて注意深く置換されている)が、少なくとも50%の効力を有するFAB遺伝子操作ヘテロ二量体免疫グロブリン分子へと集合することを証明する。
本実施例は、少なくとも3つのヒト免疫グロブリン鎖、すなわちヒト重鎖定常ドメインCH1(γ1)、ヒンジ(γ1)、CH2(γ1)およびBTアルファまたはBTベータ鎖からの遺伝子操作CH3ドメインと融合した重鎖可変ドメインからなる1つの鎖、1つのBTアルファまたは1つのBTベータ鎖、ならびにヒトCκ軽鎖定常ドメインと融合した軽鎖可変ドメインからなる1つの鎖(ここで、CH1(γ1)(IGHG1、EU残基118〜215)とCκ(IGKC、EU残基108〜214)ドメインのタンパク質−タンパク質界面は、ヒトCH3(γ1)定常ドメイン(IGHG1、EU残基341〜447;配列番号47)からのタンパク質−タンパク質界面残基の部分集合を用いて選択された位置にて注意深く置換されている)が、少なくとも51.9%の効力を有するFAB遺伝子操作ヘテロ二量体免疫グロブリン分子へと集合することを証明する。
本実施例は、アクセプタードメイン中の新規なタンパク質−タンパク質界面を創出し、1つの遺伝子操作ドメインが別の遺伝子操作ドメインとヘテロ二量体形成またはホモ二量体形成により相互作用することを可能にするためのヒト免疫グロブリンドメイン中の変異の様々なセットを提供する。
7.1.1ヒトTCRα−TCRβ定常ドメインタンパク質−タンパク質界面に基づくヘテロ二量体ドメイン対のモデリング。
a.TCRαに基づく置換。
ヒトTCRα定常ドメイン(ドナードメイン)のタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸配列位置(これらは、親免疫グロブリンドメインのタンパク質−タンパク質界面からの3Dで同等のアミノ酸配列位置を置換するために用いる)を以下に列挙する:
・ヒトTCRαからのドナー位置は、以下のとおりである:20位、22位、26位、79位、85.1位、86位、88位および90位(以下のアミノ酸を有する:K20、V22、T26、Y79、S85.1、V86、W88およびN90)(ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される(国際免疫遺伝情報システム(登録商標);Lefranc MPら、Nucleic Acids Res、27(1):209〜12ページ(1999);Ruiz Mら、Nucleic Acids Res、28(1):219〜21ページ(2000);Lefranc MP、Nucleic Acids Res、29(1):207〜9ページ(2001);Lefranc MP、Nucleic Acids Res、31(1):307〜10ページ(2003);Lefranc MPら、Dev Comp Immunol、29(3):185〜203ページ(2005);Kaas Qら、Briefings in Functional Genomics&Proteomics、6(4):253〜64ページ(2007)))。
・全てのヒト免疫グロブリンドメイン中のアクセプター位置は、以下のとおりである:20位、22位、26位、79位、85.1位、86位、88位および90位;α1:CH2(78)、α2:CH2(78)、ε:CH2(81)およびε:CH3(80)中の79位以外(ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される)。
ヒトTCRβ定常ドメイン(ドナードメイン)のタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸配列位置(これらは、親免疫グロブリンドメインのタンパク質−タンパク質界面からの3Dで同等のアミノ酸配列位置を置換するために用いる)を以下に列挙する:
・ヒトTCRベータからのドナー位置は、以下のとおりである:3位、5位、7位、20位、22位、26位、81位、84.1位、84.3位、85.1位、86位、88位および90位(以下のアミノ酸を有する:E3、A5、F7、T20、V22、T26、D81、L84.1、E84.3、C85.1またはA85.1またはS85.1、S86、R88およびR90)(ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される)。
・全てのヒト免疫グロブリンドメイン中のアクセプター位置は、以下のとおりである:3位、5位、7位、20位、22位、26位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位、88位および90位;α1:CH2(80)、α2:CH2(80)、ε:CH2(83)中の81位以外;α1:CH2(83)、α2:CH2(83)中の84位以外;α1:CH2(84)、α2:CH2(84)中の84.2位以外(ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される)。
ヒトTCRα/β定常ドメインに由来するタンパク質−タンパク質界面を有するヒトIGHG1 CH3ホモ二量体に基づいて新規なヘテロ二量体をモデリングするために、そのタンパク質−タンパク質界面中で選択されたアミノ酸で置換されたヒトIGHG1 CH3単量体の2つのモデルを算出した(方法について上記を参照されたい)。一方の単量体は、そのタンパク質−タンパク質界面中の選択された同等の3D位置にて、ヒトTCRα定常ドメインのタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸で置換され、第2単量体は、そのタンパク質−タンパク質界面中の選択された同等の3D位置にて、ヒトTCRβ定常ドメインのタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸で置換された。2つの遺伝子操作タンパク質ドメインについて得られたモデルのCαトレースを、視覚的検査のために、実験的に解明された親CH3ホモ二量体3D構造(PDBコード1H3U)にさらに重畳した。さらに、遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面のコンピュータ解析を、オンラインPICウェブサーバ(http://crick.mbu.iisc.ernet.in/〜PIC/、Tina KGら、Nucleic Acids Res、35(ウェブサーバ版):W473〜6ページ(2007))を用いて行った。表3および4は、コンピュータ解析および直接測定から同定された遺伝子操作ヘテロ二量体のタンパク質−タンパク質界面中の相互作用残基を列挙する(各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示す)。自然に存在するホモ二量体およびヘテロ二量体タンパク質−タンパク質界面残基に由来する置換を用いてそれらのタンパク質−タンパク質界面中で遺伝子操作された多数の免疫グロブリンドメイン対のモデリングから、残基20、22、26、85.1、86および88、特に残基22、85.1、86および88(番号付けはIMGT(登録商標)に従う)が、遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面間の最も重要な接触を提供することが繰り返し見出された。より全般的に、タンパク質−タンパク質相互作用の視覚的検査および計算(オンラインPICウェブサーバ(http://crick.mbu.iisc.ernet.in/〜PIC/、Tina KGら、Nucleic Acids Res、35(ウェブサーバ版):W473〜6ページ(2007)または当該技術分野において既知の他のタンパク質−タンパク質相互作用プログラムを用いる)により、残基20、22、26、85.1、86および88、特に残基22、85.1、86および88は、全ての遺伝子操作ドメインのヘテロ二量体形成またはホモ二量体形成について最も重要な相互作用を媒介することが見出された。
a.TCRδに基づく置換。
ヒトTCRδ定常ドメイン(ドナードメイン)のタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸配列位置(これらは、親免疫グロブリンドメインのタンパク質−タンパク質界面からの3Dで同等のアミノ酸配列位置を置換するために用いる)を以下に列挙する:
・ヒトTCRデルタからのドナー位置は、以下のとおりである:7位、20位、22位、27位、79位、82位、84.2位、85.1位、86位、88位および90位(以下のアミノ酸を有する:M7、N20、A22、E27、F79、A82、S84.2、N85.1、V86、L88およびK90)(ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される)。
・全てのヒト免疫グロブリンドメイン中のアクセプター位置は、以下のとおりである:7位、20位、22位、27位、79位、81位、84.2位、85.1位、86位、88位、90位;α1:CH2(78)、α2:CH2(78)、ε:CH2(81)およびε:CH3(80)中の79位以外;α1:CH2(80)、α2:CH2(80)、ε:CH2(83)およびε:CH3(82)中の81位以外;α1:CH2(84)、α2:CH2(84)、ε:CH2(84.4)中の84.2位以外(ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される)。
ヒトTCRγ定常ドメイン(ドナードメイン)のタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸配列位置(これらは、親免疫グロブリンドメインのタンパク質−タンパク質界面からの3Dで同等のアミノ酸配列位置を置換するために用いる)を以下に列挙する:
・ヒトTCRガンマからのドナー位置は、以下のとおりである:3位、5位、20位、22位、26位、27位、81位、84位、85.1位、86位および88位(以下のアミノ酸を有する:K3、T5、T20、L22、E26、K27、G81、M84、M85.1、F86およびW88)(ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される)。
・全てのヒト免疫グロブリンドメイン中のアクセプター位置は、以下のとおりである:3位、5位、20位、22位、26位、27位、81位、84位、85.1位、86位、88位;α1:CH2(80)、α2:CH2(80)、ε:CH2(83)中の81位以外;γ1、γ2、γ3、γ3:CH2(全ての83について)、α1:CH2(83)、α2:CH2(83)、ε:CH2(84.1)、μ:CH2(83)およびμ:CH3(83)中の84位以外(ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される)。
ヒトTCRδ/γ定常ドメインに由来するタンパク質−タンパク質界面を有するヒトIGHG1 CH3ホモ二量体に基づいて新規なヘテロ二量体をモデリングするために、そのタンパク質−タンパク質界面中で選択されたアミノ酸で置換されたヒトIGHG1 CH3単量体の2つのモデルを算出した(方法について上記を参照されたい)。一方の単量体は、そのタンパク質−タンパク質界面中の選択された同等の3D位置にて、ヒトTCRδ定常ドメインのタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸で置換され、第2単量体は、そのタンパク質−タンパク質界面中の選択された同等の3D位置にて、ヒトTCRγ定常ドメインのタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸で置換された。2つの遺伝子操作タンパク質ドメインについて得られたモデルのCαトレースを、視覚的検査のために、実験的に解明された親CH3ホモ二量体3D構造(PDBコード1H3U)にさらに重畳した。さらに、遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面のコンピュータ解析を、オンラインPICウェブサーバ(http://crick.mbu.iisc.ernet.in/〜PIC/、Tina KGら、Nucleic Acids Res、35(ウェブサーバ版):W473〜6ページ(2007))を用いて行った。表5および6は、コンピュータ解析および直接測定から同定された遺伝子操作ヘテロ二量体のタンパク質−タンパク質界面中の相互作用残基を列挙する(各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示す)。自然に存在するホモ二量体およびヘテロ二量体タンパク質−タンパク質界面残基に由来する置換を用いてそれらのタンパク質−タンパク質界面中で遺伝子操作された多数の免疫グロブリンドメイン対のモデリングから、残基20、22、26、85.1、86および88、特に残基22、85.1、86および88(番号付けはIMGT(登録商標)に従う)が、遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面間の最も重要な接触を提供することが繰り返し見出された。より全般的に、タンパク質−タンパク質相互作用の視覚的検査および計算(オンラインPICウェブサーバ(http://crick.mbu.iisc.ernet.in/〜PIC/、Tina KGら、Nucleic Acids Res、35(ウェブサーバ版):W473〜6ページ(2007)または当該技術分野において既知の他のタンパク質−タンパク質相互作用プログラムを用いる)により、残基20、22、26、85.1、86および88、特に残基22、85.1、86および88は、全ての遺伝子操作ドメインのヘテロ二量体形成またはホモ二量体形成について最も重要な相互作用を媒介することが見出された。
ヒトIGHG1 CH3定常ドメイン(ドナードメイン)のタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸配列位置(これらは、親免疫グロブリンドメインのタンパク質−タンパク質界面からの3Dで同等のアミノ酸配列位置を置換するために用いる)を以下に列挙する:
a.IGHG1のヒトCH3からのドナー位置の第1セットは、以下の位置を含む:3位、5位、12位、13位、18位、20位、22位、79位、81位、84.2位、85.1位、86位および88位(以下のアミノ酸を有する:Q3、Y5、D12、E13、Q18、S20、T22、K79、T81、D84.2、F85.1、Y86およびK88)(ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される)。
ヒトIGHG1 CH3定常ドメイン(CH13)のタンパク質−タンパク質界面に由来する同等の3D位置のアミノ酸を用いてそのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたヒトIGHG1 CH1ドメインについてのモデル、およびヒトIGHG1 CH3定常ドメイン(CK3)のタンパク質−タンパク質界面に由来する同等の3D位置のアミノ酸を用いてそのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたヒトCκドメインについてのモデルを算出した(方法について上記を参照されたい)。2つの遺伝子操作タンパク質ドメインについて得られたモデルのCαトレースを、視覚的検査のために、実験的に解明された親ヒトIGHG1 CH1−Cκヘテロ二量体3D構造(PDBコード1VGE)にさらに重畳した。さらに、遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面のコンピュータ解析を、オンラインPICウェブサーバ(http://crick.mbu.iisc.ernet.in/〜PIC/、Tina KGら、Nucleic Acids Res、35(ウェブサーバ版):W473〜6ページ(2007))を用いて行った。表7および8は、コンピュータ解析および直接測定から同定された遺伝子操作ヘテロ二量体のタンパク質−タンパク質界面中の相互作用残基を列挙する(各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示す)。自然に存在するホモ二量体およびヘテロ二量体タンパク質−タンパク質界面残基に由来する置換を用いてそれらのタンパク質−タンパク質界面中で遺伝子操作された多数の免疫グロブリンドメイン対のモデリングから、残基20、22、26、85.1、86および88、特に残基22、85.1、86および88(番号付けはIMGT(登録商標)に従う)が、遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面間の最も重要な接触を提供することが繰り返し見出された。より全般的に、タンパク質−タンパク質相互作用の視覚的検査および計算(オンラインPICウェブサーバ(http://crick.mbu.iisc.ernet.in/〜PIC/、Tina KGら、Nucleic Acids Res、35(ウェブサーバ版):W473〜6ページ(2007)または当該技術分野において既知の他のタンパク質−タンパク質相互作用プログラムを用いる)により、残基20、22、26、85.1、86および88、特に残基22、85.1、86および88は、全ての遺伝子操作ドメインのヘテロ二量体形成またはホモ二量体形成について最も重要な相互作用を媒介することが見出された。
ヒトTRAC(TCRα、アルファと略称する)、TRBC2(TCRβ、ベータと略称する)、TRDC(TCRδ、デルタと略称する)、TRGC1(TCRγ、ガンマと略称する)およびIGHG1 CH3(CH3と略称する)に由来するドナー位置のまとめは、表9で見出される。各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される。CH3についてのアミノ酸位置(セットi)は、軽鎖ドメイン以外の全てのヒト免疫グロブリンドメインを置換するためのドナー位置である。CH3についてのアミノ酸位置(セットii)は、全てのヒト免疫グロブリン軽鎖ドメインを置換するためのドナー位置である。
より全般的なアプローチでは、3、5、7、12、13、18、20、22、26、27、79、81、82、84、84.1、84.2、84.3、85.1、86、88および90からなる群から選択される免疫グロブリンスーパーファミリーの自然に存在する二量体タンパク質ドメインからのタンパク質−タンパク質界面残基をドナー残基として用いて新しい二量体を創出できる(ここで、各群メンバーのアミノ酸の位置は、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される)。表10は、親ドメイン中の同じ位置にてアミノ酸を置換するために用いることができる、ヘテロ二量体ドナードメインCH1、ならびに異なるアイソタイプを起源とするホモ二量体ドメインCH2、CH3およびCH4からの選択された位置20位、22位、26位、85.1位、86位および88位のアミノ酸残基を示す。表11は、親ドメイン中の同じ位置にてアミノ酸を置換するために用いることができる、様々なヘテロ二量体ヒト免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーからの選択された位置20位、22位、26位、85.1位、86位および88位のアミノ酸残基を示す。
上記のヒト重鎖定常ドメインのほとんどについてのIMGT(登録商標)ユニーク番号付けとEU番号付けとの間の対応は、表12で見出される。ヒトカッパ定常軽鎖ドメインについてのIMGT(登録商標)ユニーク番号付けとEU番号付けとの間の対応、およびヒトラムダ定常軽鎖ドメインについてのIMGT(登録商標)ユニーク番号付けとKabat番号付けとの間の対応はともに、表13で見出される。
http://imgt.cines.fr/textes/IMGTScientificChart/Numbering/Hu_IGHGnber.html;
http://imgt.cines.fr/textes/IMGTScientificChart/Numbering/Hu_IGKCnber.html;
http://imgt.cines.fr/textes/IMGTScientificChart/Numbering/Hu_IGLCnber.html
で見出されるページから見出される。
受容体チロシンキナーゼのHERファミリーは、細胞成長、分化および生存の重要なメディエータである(Earp HSら、Breast Cancer Res Treat、35(1):115〜32ページ(1995));この受容体ファミリーは、4つの別個のメンバー:上皮増殖因子受容体EGFR(ErbB1またはHER1)、HER2(ErbB2またはp185neu)、HER3(ErbB3)およびHER4(ErbB4またはtyro2)を含み、これらは、一般的に、細胞中で様々な組み合わせで見出される(Rowinsky EK、Annu Rev Med、55:433〜57ページ(2004);Hynes NEおよびLane HA、Nat Rev Cancer、5(5):341〜54ページ(2005))。受容体二量体形成は、ErbB機能のためおよびこれらの受容体のシグナル伝達活性のために必須の要件である(Baselga JおよびSwain SM、Nat Rev Cancer、9(7):463〜75ページ(2009));より具体的に、受容体ヘテロ二量体形成は、様々なHERリガンドに対する細胞応答の多様性を増加させると考えられる。HERファミリーからの単一受容体を標的にする治療薬は、現在、乳がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、頭頚部がんおよび膵臓がんのような疾患の処置において用いられている(Engelman JAおよびJanne PA、 Clin Cancer Res、14(10):2895〜9ページ(2008);Baselga JおよびSwain SM、Nat Rev Cancer、9(7):463〜75ページ(2009))。これらの治療法はいくらか成功したが、天然のおよび誘導された耐性ならびに毒性に関連する問題が、これらの効力を現在制限している(Robert Cら、Lancet Oncol、6(7):491〜500ページ(2005);Jones KLおよびBuzdar AU、Lancet Oncol、10(12):1179〜87ページ(2009))。HERファミリーからの複数の受容体を標的にできる治療薬は、臨床効力の改善とより低い毒性とを提供できる。
実施例5は、ヒトTCR定常ドメインデルタおよびガンマのタンパク質−タンパク質界面に基づく改変CH1(γ1)およびCκ定常ドメインの新規なセットを提供する。FAB定常ドメインのこの新しい対は、共通軽鎖を用いることに妥協する必要なしにヒト二重特異性抗体を創出する機会を提供する。
本実施例は、2つのヒトCH3ドメイン、すなわちT細胞受容体(TCR)定常ドメインアルファおよびベータから(実施例1に記載するように)注意深く選択したCH3ドメインのタンパク質−タンパク質界面中の変異を有するIGHG1に由来する1つのドメインとIGHG3に由来する第2ドメインとが、ヘテロ二量体Fc分子へと集合することを証明する。
本実施例は、IGHA1またはIGHA2からのCH3ドメインのタンパク質−タンパク質界面から注意深く選択したCH3ドメインのタンパク質−タンパク質界面中の変異を有するIGHG1に由来する2つのヒトFc鎖が、ヘテロ二量体Fc分子へと集合することを証明し、そのことにより、ホモ二量体免疫グロブリンドメインの2つの異なる対からのタンパク質−タンパク質界面を組み合わせて、新規なヘテロ二量体タンパク質−タンパク質界面対(これは、ホモ二量体免疫グロブリンドメインの自然に存在する対とグラフトさせると、ドメインヘテロ二量体形成を導く)を創出できることを証明する。本明細書に記載する方法の範囲はIGHA1に限定されず、全ての型のホモ二量体免疫グロブリンドメインを用いる広範囲の用途を有することに注意されたい。IGHA1およびIGHA2は同一のCH3ドメインアミノ酸配列を有し、本明細書で用いるIGHA1 CH3アミノ酸配列(配列番号96)は、IGHA2 CH3アミノ酸配列(配列番号97)と完全に交換可能である。
12.1キメラIGHG1−IGHM免疫グロブリンクラスバックグラウンドを有するヘテロ二量体バリアントの構築
本実施例は、それぞれヒトIGHG1ヒンジ、ヒトIGHG1 CH2ドメインおよび遺伝子操作ヒトIGHM CH4ドメインからなる2つの鎖(ここで、1つの鎖は、T細胞受容体(TCR)定常ドメインアルファのタンパク質−タンパク質界面の3Dで同等の位置から注意深く選択したIGHM CH4ドメインのタンパク質−タンパク質界面中の変異を有し、第2鎖は、TCR定常ドメインベータのタンパク質−タンパク質界面の3Dで同等の位置から注意深く選択したIGHM CH4ドメインのタンパク質−タンパク質界面中の変異を有する)が、ヘテロ二量体免疫グロブリンへと集合することを証明し、3Dで同等の位置は、実施例1に記載するものと同一である。
本実施例は、それぞれヒトIGHG1ヒンジ、ヒトIGHG1 CH2ドメインおよび遺伝子操作ヒトIGHE CH4ドメインからなる2つの鎖(ここで、1つの鎖は、T細胞受容体(TCR)定常ドメインアルファのタンパク質−タンパク質界面の3Dで同等の位置から注意深く選択したIGHE CH4ドメインのタンパク質−タンパク質界面中の変異を有し、第2鎖は、TCR定常ドメインベータのタンパク質−タンパク質界面の3Dで同等の位置から注意深く選択したIGHE CH4ドメインのタンパク質−タンパク質界面中の変異を有する)が、ヘテロ二量体免疫グロブリンへと集合することを証明し、3Dで同等の位置は、実施例1に記載するものと同一である。
Claims (211)
- (a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH3ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、88位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、85.1位および/または86位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、88位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、88位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で85.1位および/または86位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、
各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。 - 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、自然に存在するCH3ドメインである、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのアミノ酸配列が、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのアミノ酸配列と比較して、1または複数のアミノ酸残基の挿入を含有しない、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体を形成する、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電アミノ酸でないかまたは88Iでなく、アミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、88Wおよびその保存的アミノ酸置換であり、アミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で85.1位および/または86位にて置換されたアミノ酸残基が、85.1A、85.1S、85.1Cおよび85.1Nならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、かつ/または86Sおよび86Vならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、アミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、88Q、88L、88V、88R、88E、88I、88T、88Y、88Kおよび88Wからなる群から選択され、かつ/または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、20V、20T、20A、20N、20Q、20E、20S、20K、20W、22A、22G、22T、22L、22I、22V、26R、26Q、26T、26K、26V、26S、26N、26E、85.1T、85.1M、85.1A、85.1S、85.1R、85.1H、85.1K、85.1F、85.1C、85.1N、85.1W、86S、86I、86T、86H、86Q、86V、86W、86Yおよび86Fからなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、88Q、88L、88V、88R、88E、88I、88T、88Yおよび88Wからなる群から選択され、かつ/または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、20V、20T、20A、20N、20Q、20E、20S、20K、22A、22G、22T、22L、22I、22V、26Q、26T、26K、26V、26S、26N、26E、85.1T、85.1M、85.1A、85.1S、85.1R、85.1H、85.1K、85.1F、85.1C、85.1N、86S、86I、86T、86H、86Q、86Vおよび86Fからなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、3E、3K、5A、5T、7F、7M、20K、20N、20T、22A、22L、22V、26E、26T、27E、27K、79F、79Y、81A、81G、81D、84L、84M、84.2E、84.2S、85.1A、85.1C、85.1M、85.1N、85.1S、86F、86S、86V、90K、90N、および90Rならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、88位および20位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、85.1位および/または86位および26位のアミノ酸残基ならびに場合によってさらなる位置のアミノ酸残基を含み、アミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、20位、22位、26位、79位、85.1位、86位および90位からなる群から選択される位置であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、20K、22V、26T、79Y、85.1S、86Vおよび90Nならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、84位であるかまたは84Lおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、81位、84.2位、88位および90位からなる群から選択される位置もしくは3位、5位、7位、20位、22位、26位、81位、84.2位、85.1位、88位および90位からなる群から選択される位置もしくは3位、5位、7位、20位、22位、26位、81位、84.2位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、3位、5位、7位、20位、22位、26位、81位、84位、84.2位、88位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、81位、84位、84.2位、85.1位、88位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、81位、84位、84.2位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、85.1位および86位のアミノ酸残基を含むかまたは85.1Cおよびその保存的アミノ酸置換ならびに86Sおよびその保存的アミノ酸置換を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、3E、5A、7F、20T、22V、26T、81D、84L、84.2E、88Rおよび90Rならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- アミノ酸残基置換85.1Cが、アミノ酸残基置換85.1Aまたは85.1Sで置き換えられ、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項17に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、3位、5位、20位、22位、26位、27位、81位、84位、85.1位および86位からなる群から選択される位置であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、3K、5T、20T、22L、26E、27K、81G、84M、85.1M、86Fおよびその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、7位、20位、22位、27位、79位、81位、84.2位、88位および90位からなる群から選択される位置または7位、20位、22位、27位、79位、81位、84.2位、85.1位、88位および90位からなる群から選択される位置または7位、20位、22位、27位、79位、81位、84.2位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、79位であるかまたは79Fおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって7位、20位、22位、27位、81位、84.2位、88位および90位からなる群から選択される位置もしくは7位、20位、22位、27位、81位、84.2位、85.1位、88位および90位からなる群から選択される位置もしくは7位、20位、22位、27位、81位、84.2位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、85.1位および86位のアミノ酸残基を含むかまたは85.1Nおよびその保存的アミノ酸置換ならびに86Vおよびその保存的アミノ酸置換を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、7M、20N、22A、27E、79F、81A、84.2S、85.1N、86V、88Lおよび90Kならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、88Iおよびその保存的アミノ酸置換であり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換された場合によるさらなるアミノ酸残基が、81Wおよびその保存的アミノ酸置換であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項1に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- (a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH3ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、20位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、26位のアミノ酸残基ならびに3位、22位、27位、79位、81位、84位、85.1位、86位および88位からなる群から選択されるさらなる位置のアミノ酸残基を含み、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で20位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で26位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。 - 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、20位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、22位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、26位および86位ならびに場合によって3位、5位、22位、27位、79位、81位、84位、85.1位、88位および90位からなる群から選択されるさらなる位置のアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、20位および22位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、26位のアミノ酸残基ならびに3位、5位、22位、27位、79位、81位、84位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択されるさらなる位置のアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、20位および22位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、26位、27位、79位、81位、84位、84.2位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、26位および86位ならびに場合によって3位、5位、22位、27位、79位、81位、84位、85.1位、88位および90位からなる群から選択されるさらなる位置のアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、自然に存在するCH3ドメインである、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのアミノ酸配列が、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのアミノ酸配列と比較して、1または複数のアミノ酸残基の挿入を含有しない、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体を形成する、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で20位にて置換されたアミノ酸残基が、20Nおよび20Tならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、アミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で26位にて置換されたアミノ酸残基が、26Tおよび26Eならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、アミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で20位にて置換されたアミノ酸残基が、20V、20T、20A、20N、20Q、20K、20S、20Wおよび20Eからなる群から選択され、かつ/または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、22A、22G、22L、22I、22V、22T、26K、26R、26Q、26T、26V、26S、26N、26E、85.1W、85.1F、85.1T、85.1M、85.1A、85.1S、85.1R、85.1H、85.1K、85.1C、85.1N、86W、86Y、86S、86I、86H、86Q、86V、86T、86F、88Q、88L、88V、88R、88E、88T、88I、88Y、88Kおよび88Wからなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で20位にて置換されたアミノ酸残基が、20V、20T、20A、20N、20Q、20K、20Sおよび20Eからなる群から選択され、かつ/または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、22A、22G、22L、22I、22V、26K、26Q、26T、26V、26S、26N、26E、85.1T、85.1M、85.1A、85.1S、85.1R、85.1H、85.1K、85.1C、85.1N、86S、86I、86H、86Q、86V、86T、86F、88Q、88L、88V、88R、88E、88T、88I、88Yおよび88Wからなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、3E、3K、5A、5T、7F、7M、22A、22L、22V、26E、26T、27E、27K、79F、79Y、81A、81G、81D、84L、84M、84.2E、84.2S、85.1A、85.1C、85.1M、85.1N、85.1S、86F、86S、86V、88L、88R、88W、90K、90N、および90Rならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項25に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリンの親ドメインが、IgG1 CH3ドメインである、請求項1から36のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IgG1 CH3ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IgG3 CH3ドメインであるか、または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IgG3 CH3ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IgG1 CH3ドメインである、請求項1から36のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- (a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、88位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、85.1位および/または86位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位および90位からなる群から選択される位置または3位、5位、7位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で85.1位および/または86位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。 - 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、自然に存在するCH2ドメインである、請求項39に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、88Wおよびその保存的アミノ酸置換であり、アミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項39に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で85位および/または86位にて置換されたアミノ酸残基が、85.1Aおよび85.1Nならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、かつ/または86Sおよびその保存的アミノ酸置換であり、アミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項39に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、88Q、88L、88V、88R、88I、88T、88K、88E、88Yおよび88Wからなる群から選択され、かつ/または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、20V、20T、20A、20N、20K、20W、20S、20E、20Q、22A、22G、22T、22L、22V、26Q、26T、26K、26V、26S、26R、26N、26E、85.1R、85.1H、85.1K、85.1T、85.1M、85.1A、85.1S、85.1W、85.1F、85.1C、85.1N、86S、86I、86H、86T、86W、86Y、86V、86Qおよび86Fからなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項39に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で88位にて置換されたアミノ酸残基が、88Q、88L、88V、88R、88I、88T、88K、88E、88Yおよび88Wからなる群から選択され、かつ/または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、20V、20T、20A、20N、20K、20W、20S、22A、22G、22T、22L、22V、26Q、26T、26K、26V、26S、26R、26N、26E、85.1T、85.1M、85.1A、85.1S、85.1W、85.1F、85.1C、85.1N、86S、86I、86H、86T、86W、86Y、86Vおよび86Fからなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項39に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、3E、3K、5A、5T、5Y、7M、7L、20K、20N、20T、20S、22A、22L、22V、26E、26T、27E、27K、79F、79Y、81A、81G、81D、83M、83T、84L、84.2E、84.2S、84.3D、85.1S、85.1A、85.1N、85.1M、85.1F、86S、86F、86Y、90K、90Nおよび90Rならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項39に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、88位および20位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位、86位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項39に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、85.1位および/または86位および26位のアミノ酸残基ならびに場合によってさらなる位置のアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項39に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- (a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、20位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、26位のアミノ酸残基ならびに場合によって3位、5位、7位、20位、22位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、84.3位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で20位にて置換されたアミノ酸残基が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中で26位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用し、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。 - 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、自然に存在するCH2ドメインである、請求項48に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で20位にて置換されたアミノ酸残基が、20Nおよび20Tならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、アミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項48に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で26位にて置換されたアミノ酸残基が、26Tおよび26Eならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、アミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項48に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で20位にて置換されたアミノ酸残基が、20V、20T、20A、20N、20K、20Q、20E、20Wおよび20Sからなる群から選択され、かつ/または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、22A、22G、22T、22L、22V、22I、26Q、26T、26K、26V、26S、26R、26N、26E、85.1R、85.1H、85.1K、85.1T、85.1M、85.1A、85.1S、85.1W、85.1F、85.1C、85.1N、86Q、86S、86I、86H、86T、86W、86Y、86V、86F、88Q、88L、88V、88R、88E、88I、88T、88K、88Y、および88Wからなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項48に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で20位にて置換されたアミノ酸残基が、20V、20T、20A、20N、20K、20Wおよび20Sからなる群から選択され、かつ/または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、22A、22G、22T、22L、22V、26Q、26T、26K、26V、26S、26R、26N、26E、85.1T、85.1M、85.1A、85.1S、85.1W、85.1F、85.1C、85.1N、86S、86I、86H、86T、86W、86Y、86V、86F、88Q、88L、88V、88R、88E、88I、88T、88K、88Yおよび88Wからなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項48に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたさらなるアミノ酸残基が、3E、3K、5A、5T、5Y、7M、7L、22A、22L、22V、26E、26T、27E、27K、79F、79Y、81A、81G、81D、83M、83T、84L、84.2E、84.2S、84.3D、85.1S、85.1A、85.1N、85.1M、85.1F、86S、86F、86Y、88K、88L、88R、88W、90K、90Nおよび90Rならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項48に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IgG1 CH2ドメインであるか、または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IgG1 CH2ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IgG3 CH2ドメインであるか、または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IgG3 CH2ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IgG1 CH2ドメインである、請求項39から54のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の置換されたアミノ酸残基が、隣接しない、請求項1から55のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも2つのアミノ酸残基が置換されている、請求項1から55のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- (a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でなく、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH4ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、22位、26位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。 - 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、自然に存在するCH4ドメインである、請求項58に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのアミノ酸配列が、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのアミノ酸配列と比較して、1または複数のアミノ酸残基の挿入を含有しない、請求項58に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体を形成する、請求項58に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖が、タンパク質−タンパク質界面を有するさらなる遺伝子操作ドメインを含み、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の前記さらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とヘテロ二量体形成によりまたはホモ二量体形成により相互作用し、
前記第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の前記遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインならびに第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインおよび第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とは異なる、
請求項1から61のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。 - 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインならびに第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインが、自然に存在するドメインである、請求項62に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体を形成する、請求項62に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3および第4メンバーが、TCR定常ドメインファミリーから選択される、請求項64に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインと第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインとが、ヘテロ二量体を形成する、請求項62から65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/もしくは第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインが、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択されるIGLCドメインであるかもしくはIGKCドメインであり、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインが、CH1ドメインであるか、または第1および/もしくは第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインが、CH1ドメインであり、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインが、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択されるIGLCドメインであるかもしくはIGKCドメインである、請求項62から65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインとが、自然に存在するホモ二量体を形成する、請求項62に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインおよび自然に存在する免疫グロブリンの第4メンバーのドナードメインが、CH3ドメインである、請求項68に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインおよび自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインが、IgG1 CH3ドメインである、請求項68に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインおよび自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインが、IgA1 CH3ドメインまたはIgA2 CH3ドメインである、請求項68に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とヘテロ二量体形成により相互作用している、請求項62から67のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とホモ二量体形成により相互作用している、請求項68から71のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3および第4メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸残基が、ドメインのコア完全性にとって必須でないアミノ酸である、請求項62から73のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖が、Fc領域を含む、請求項1から74のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/もしくは第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインならびに/または第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも2つのアミノ酸残基が置換されている、請求項62から75のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 全長抗体である、請求項1から76のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- ヘテロ二量体免疫グロブリンもしくはそのヘテロ二量体断片または全長抗体が、二重特異性である、請求項62または77に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 二重特異性ヘテロ二量体免疫グロブリンもしくはそのヘテロ二量体断片または二重特異性全長抗体が、HER2、EGFR、CD19およびVLA−2からなる群から選択される抗原と結合する、請求項78に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 少なくとも1つの追加ポリペプチドが、第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と融合する、請求項1から79のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 前記追加ポリペプチドが、Fab、scFv、ダイアボディ、ドメイン抗体、薬理活性ペプチドもしくはタンパク質、受容体細胞外ドメイン、CDRグラフトポリペプチドおよび治療的遺伝子操作タンパク質足場からなる群から選択される、請求項80に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- (a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20位、22位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、
各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。 - 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、22位、26位、85.1位、86位および88位からなる群から選択される位置にてアミノ酸残基置換を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項82に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、自然に存在するドメインである、請求項82または83に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項82に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とヘテロ二量体形成により相互作用している、請求項82または83に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH4ドメインでない、請求項82または83に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメイン、CH4ドメイン、IGKCドメイン、IGLC1ドメイン、IGLC2ドメイン、IGLC3ドメイン、IGLC6ドメインおよびIGLC7ドメインからなる群から選択されるドメインである、請求項82または83に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインである、請求項82または83に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択されるIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインである、請求項82または83に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20V、20T、20A、20N、20Q、20E、20K、20W、20S、22A、22G、22T、22L、22I、22V、85.1T、85.1M、85.1A、85.1S、85.1R、85.1H、85.1K、85.1W、85.1F、85.1C、85.1N、86S、86I、86T、86H、86Q、86V、86W、86Y、86F、88Q、88L、88V、88R、88E、88T、88I、88K、88Y、および88Wからなる群から選択されるアミノ酸残基置換を含み、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、22A、22G、22T、22L、22I、22V、26Q、26T、26K、26V、26S、26R、26N、26E、85.1T、85.1M、85.1A、85.1S、85.1R、85.1H、85.1K、85.1W、85.1F、85.1C、85.1N、86S、86I、86T、86H、86Q、86V、86W、86Y、86F、88Q、88L、88V、88R、88E、88I、88T、88K、88Y、および88Wからなる群から選択されるアミノ酸残基置換を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項82または83に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20K、20N、20T、20S、22A、22L、22V、22T、85.1S、85.1A、85.1N、85.1M、85.1F、86S、86T、86F、86Y、86V、88W、88R、88L、88Iおよび88Kならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択されるアミノ酸残基置換を含み、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、22A、22L、22V、22T、26E、26T、26K、26R、85.1S、85.1A、85.1N、85.1M、85.1F、86S、86T、86F、86Y、86V、88W、88R、88L、88Iおよび88Kならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択されるアミノ酸残基置換を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項82または83に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、20K、20N、20T、20S、22A、22L、22V、22T、85.1S、85.1A、85.1N、85.1M、85.1F、86S、86F、86Y、86V、88W、88R、88Lおよび88Kならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択されるアミノ酸残基置換を含み、かつ/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、22A、22L、22V、22T、26E、26T、26K、85.1S、85.1A、85.1N、85.1M、85.1F、86S、86F、86Y、86V、88W、88R、88Lおよび88Kならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択されるアミノ酸残基置換を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項82または83に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換が88位である場合、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の88位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用する第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換されたアミノ酸残基が、85.1位および/もしくは86位であるか、または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換が88位である場合、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の88位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用する第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換されたアミノ酸残基が、85.1位および/もしくは86位であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項82から93のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換が85.1位である場合、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の85.1位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用する第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換されたアミノ酸残基が、86位であるか、または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換が85.1位である場合、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の85.1位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用する第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換されたアミノ酸残基が、86位であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項82から93のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換が22位である場合、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の22位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用する第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換されたアミノ酸残基が、22位および/もしくは86位であるか、または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換が22位である場合、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の22位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用する第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換されたアミノ酸残基が、22位および/もしくは86位であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項82から93のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換が20位である場合、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の20位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用する第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換されたアミノ酸残基が、26位であるか、または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換が20位である場合、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の20位にて置換されたアミノ酸残基と相互作用する第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメイン中の置換されたアミノ酸残基が、26位であり、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項82から93のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、3位、5位、7位、11位、12位、13位、18位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位および90位からなる群から選択される位置にてさらなるアミノ酸残基置換を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項82から97のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、3位、5位、7位、11位、12位、13位、18位、20位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位および90位からなる群から選択される位置にてさらなるアミノ酸残基置換を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項83から97のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- (a)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、
(b)タンパク質−タンパク質界面を有する遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖であって、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と
を含み、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH2ドメインでなく、CH3ドメインでなく、VLドメインでなく、VHドメインでなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が12位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が119位にてアミノ酸残基で置換される場合、12位にて置換されたアミノ酸残基と119位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が13位にてアミノ酸残基で置換される場合、26位にて置換されたアミノ酸残基と13位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が5位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換される場合、5位にて置換されたアミノ酸残基と20位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が27位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が18位にてアミノ酸残基で置換される場合、27位にて置換されたアミノ酸残基と18位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が20位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が26位にてアミノ酸残基で置換される場合、20位にて置換されたアミノ酸残基と26位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が79位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が84.3位にてアミノ酸残基で置換される場合、79位にて置換されたアミノ酸残基と84.3位にて置換されたアミノ酸残基とが、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGLCドメインまたはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがCH1ドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換され、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面が86位にてアミノ酸残基で置換される場合、両方の86位にて置換されたアミノ酸残基が、荷電対でなく、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがIGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が11位であり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインがヒンジ領域を含むドメインである場合、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、ヒンジ領域の3位にて置換されず、
各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、
ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。 - 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメイン、CH4ドメイン、IGKCドメイン、IGLC1ドメイン、IGLC2ドメイン、IGLC3ドメイン、IGLC6ドメインおよびIGLC7ドメインからなる群から選択されるドメインであり、第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、3位、5位、7位、11位、12位、13位、18位、20位、22位、26位、27位、79位、81位、83位、84位、84.2位、85.1位、86位、88位および90位からなる群から選択される位置のアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、IMGT(登録商標)番号付けに従って示される、請求項100に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、ヘテロ二量体を形成する、請求項82または100に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とホモ二量体形成により相互作用している、請求項102に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、ホモ二量体を形成する、請求項82または100に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体を形成する、請求項82または100に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1および第2メンバーが、TCR定常ドメインファミリーから選択される、請求項82または100に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインアルファ(配列番号1)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインベータ(配列番号2)であるか、または自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインベータ(配列番号2)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインアルファ(配列番号1)である、請求項82または100に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 配列番号2中のアミノ酸75位のシステイン(C)が、アラニン(A)またはセリン(S)で置換されている、請求項107に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインガンマ(配列番号33)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインデルタ(配列番号32)であるか、または自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインデルタ(配列番号32)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインガンマ(配列番号33)である、請求項82または100に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するホモ二量体を形成する、請求項82または100に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインおよび自然に存在する免疫グロブリンの第2メンバーのドナードメインが、CH3ドメインである、請求項110に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインおよび自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、IgG1 CH3ドメインである、請求項110に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインおよび自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、IgA1 CH3ドメインまたはIgA2 CH3ドメインである、請求項110に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、さらに、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、さらに、前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換されている、請求項82から113のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つの3D構造上の位置が、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面の同一の3D構造上の位置と比較して異なるアミノ酸残基である、請求項82から114のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でない、請求項82から115のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1および第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸残基が、ドメインのコア完全性にとって必須でないアミノ酸である、請求項82から116のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- ヘテロ二量体免疫グロブリン断片が、少なくとも2つの遺伝子操作ドメインを含み、第1遺伝子操作ドメインが、第2遺伝子操作ドメインと非同一であり、両方の遺伝子操作ドメインが、それらのタンパク質−タンパク質界面を介する相互作用により集合している、請求項82から117のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、114位、116位、118位、123位、124位、131位、133位、137位、138位、160位、162位、164位、165位、167位、174位、176位、178位および180位からなる群から選択される位置のアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択されるIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、114位、116位、118位、122位、131位、133位、137位、138位、160位、162位、165位、167位、174位、176位、178位および180位からなる群から選択される位置のアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、Kabat番号付けに従って示される、請求項90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、S131V、S131T、S131A、S131N、S131Q、S131E、S131K、S131W、V133A、V133G、V133T、V133L、V133I、N137Q、N137T、N137K、N137V、N137S、N137R、N137E、S174T、S174M、S174A、S174R、S174H、S174K、S174W、S174F、S174C、S174N、S176I、S176T、S176H、S176Q、S176V、S176W、S176Y、S176F、T178Q、T178L、T178V、T178R、T178E、T178I、T178K、T178YおよびT178Wからなる群から選択されるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、S114E、S114K、S114Q、F116A、F116T、F116Y、F118M、F118L、E123D、Q124E、S131K、S131T、S131N、V133L、V133A、V133T、N137T、N137E、N137K、N138K、N138E、Q160Y、Q160F、Q160K、S162A、S162G、S162D、S162T、T164V、T164M、E165L、D167E、D167S、S174A、S174M、S174N、S174F、S176F、S176V、S176Y、T178W、T178R、T178L、T178K、T180N、T180RおよびT180Kならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択されるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択されるIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、131V、131A、131N、131Q、131E、131K、131W、131S、133A、133G、133T、133L、133I、137Q、137T、137K、137V、137R、137N、137E、174T、174M、174S、174R、174H、174K、174W、174F、174C、174N、176I、176T、176H、176Q、176W、176Y、176V、176F、178Q、178L、178V、178R、178E、178T、178I、178K、178Eおよび178Wからなる群から選択されるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、Kabat番号付けに従って示される、請求項90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択されるIGLCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、114E、114K、114Q、116A、116Y、118M、118L、122D、131K、131N、133A、133L、133T、137T、137E、137K、138E、138K、160Y、160F、160K、162D、162A、162G、165L、165M、167E、167S、174N、174M、174F、174S、176V、176F、176Y、178W、178R、178L、178K、180N、180R、および180Kならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択されるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、Kabat番号付けに従って示される、請求項90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、178位のアミノ酸残基を含むかまたはT178Wおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって131位、137位、160位、176位および180位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、174位のアミノ酸残基を含むかまたはS174Aおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって114位、116位、131位、137位、162位、165位、167位、178位および180位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、178位のアミノ酸残基を含むかまたはT178Wおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって114位、116位、131位、133位、137位、138位、162位、164位、174位および176位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、176位のアミノ酸残基を含むかまたはS176Vおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって118位、131位、133位、138位、160位、162位、167位、174位、178位および180位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであり、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、176位のアミノ酸残基を含むかまたはS176Yおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって114位、116位、118位、123位、124位、133位、137位、160位、162位、164位、174位および178位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、124位、126位、128位、133位、134位、139位、141位、143位、147位、148位、168位、170位、173位、175位、181位、183位、185位および187位からなる群から選択される位置のアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89または90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、141V、141T、141N、141Q、141E、141K、141W、141S、143A、143T、143L、143I、143V、147Q、147T、147V、147S、147R、147N、147E、181T、181M、181A、181R、181H、181K、181W、181F、181C、181N、183I、183H、183Q、183V、183T、183W、183Y、183F、185Q、185L、185R、185E、185I、185T、185K、185Yおよび185Wからなる群から選択されるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89または90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、S124E、S124K、S124Q、F126A、F126T、F126Y、L128F、L128M、K133D、S134E、T139Q、A141K、A141T、A141N、A141S、G143V、G143A、G143L、G143T、K147T、K147E、D148E、D148K、H168Y、H168F、H168K、F170D、F170A、F170G、F170T、V173L、V173M、Q175E、Q175S、Q175D、S181A、S181N、S181M、S181F、S183V、S183F、S183Y、V185W、V185R、V185L、V185K、T187N、T187KおよびT187Rならびにその保存的アミノ酸置換からなる群から選択されるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89または90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、185位のアミノ酸残基を含むかまたはV185Wおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって141位、143位、147位、168位、183位および187位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89または90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、181位のアミノ酸残基を含むかまたはS181Aおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって124位、126位、128位、141位、143位、147位、170位、173位、175位、185位および187位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89または90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、185位のアミノ酸残基を含むかまたはV185Wおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって124位、126位、141位、143位、147位、148位、170位、173位、181位および183位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89または90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、183位のアミノ酸残基を含むかまたはS183Vおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって128位、141位、143位、148位、168位、170位、175位、181位、185位および187位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89または90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面中で置換されたアミノ酸残基が、183位のアミノ酸残基を含むかまたはS183Yおよびその保存的アミノ酸置換ならびに場合によって124位、126位、133位、134位、139位、141位、143位、168位、170位、175位、181位および185位からなる群から選択される位置のさらなるアミノ酸残基を含み、各群メンバーのアミノ酸の位置が、EU番号付けに従って示される、請求項89または90に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の置換されたアミノ酸残基が、隣接しない、請求項82から137のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも2つのアミノ酸残基が置換されている、請求項82から138のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのアミノ酸配列が、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのアミノ酸配列と比較して、1または複数のアミノ酸残基の挿入を含有しない、請求項82から139のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖が、互いに少なくとも1アミノ酸または少なくとも2アミノ酸または少なくとも3アミノ酸または少なくとも4アミノ酸または少なくとも5アミノ酸または少なくとも5から10アミノ酸または少なくとも10から30アミノ酸異なるアミノ酸配列を有する、請求項82から140のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 少なくとも1つの追加ポリペプチドが、第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と融合する、請求項82から141のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 前記追加ポリペプチドが、Fab、scFv、ダイアボディ、ドメイン抗体、薬理活性ペプチドもしくはタンパク質、受容体細胞外ドメイン、CDRグラフトポリペプチドおよび治療的遺伝子操作タンパク質足場からなる群から選択される、請求項142に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖が、タンパク質−タンパク質界面を有するさらなる遺伝子操作ドメインを含み、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の前記さらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とヘテロ二量体形成によりまたはホモ二量体形成により相互作用し、
前記第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の前記遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、
自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成し、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインならびに第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインおよび第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とは異なる、
請求項82または100に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。 - 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3および第4メンバーが、TCR定常ドメインファミリーから選択される、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインアルファ(配列番号1)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインベータ(配列番号2)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインデルタ(配列番号32)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインガンマ(配列番号33)である、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインデルタ(配列番号32)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインガンマ(配列番号33)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインアルファ(配列番号1)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインベータ(配列番号2)である、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインアルファ(配列番号1)またはTCR定常ドメインデルタ(配列番号32)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインベータ(配列番号2)またはTCR定常ドメインガンマ(配列番号33)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3および第4メンバーのドナードメインが、IgG1 CH3ドメイン(配列番号47)であり、ただし自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーがTCR定常ドメインアルファ(配列番号1)である場合、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインがTCR定常ドメインベータ(配列番号2)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインがTCR定常ドメインデルタ(配列番号32)である場合、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインがTCR定常ドメインガンマ(配列番号33)である、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインアルファ(配列番号1)またはTCR定常ドメインデルタ(配列番号32)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインベータ(配列番号2)またはTCR定常ドメインガンマ(配列番号33)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3および第4メンバーのドナードメインが、ヒトIGHA1 CH3ドメイン(配列番号96)またはヒトIGHA2 CH3ドメイン(配列番号97)であり、ただし自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーがTCR定常ドメインアルファ(配列番号1)である場合、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインがTCR定常ドメインベータ(配列番号2)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインがTCR定常ドメインデルタ(配列番号32)である場合、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインがTCR定常ドメインガンマ(配列番号33)である、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインおよび自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインが、IgA1 CH3ドメインまたはIgA2 CH3ドメインである、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインならびに第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインが、自然に存在するドメインである、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインが、CH1、CH2、CH3、CH4、IGKC、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択される、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインが、CH1、CH2、CH3、CH4、IGKC、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択される、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインと第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインとが、ヘテロ二量体を形成する、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインと第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインとが、ホモ二量体を形成する、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインと第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でない、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインならびに第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインが、CH3ドメインである、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインならびに第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインが、IgG1 CH3ドメインである、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/もしくは第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインが、IgG1 CH3ドメインであり、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインが、IgG3 CH3ドメインであるか、または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/もしくは第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインが、IgG3 CH3ドメインであり、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインが、IgG1 CH3ドメインである、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/もしくは第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインならびに/または第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の置換されたアミノ酸残基が、隣接しない、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/もしくは第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインならびに/または第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも2つのアミノ酸残基が置換されている、請求項144に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- Fc領域を含む、請求項82から161のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 全長抗体である、請求項82から161のいずれか一項に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- ヘテロ二量体免疫グロブリンもしくはそのヘテロ二量体断片または全長抗体が、二重特異性である、請求項144または163に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- 二重特異性ヘテロ二量体免疫グロブリンもしくはそのヘテロ二量体断片または二重特異性全長抗体が、HER2、EGFR、CD19およびVLA−2からなる群から選択される抗原と結合する、請求項164に記載のヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片。
- (a)第1親免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基を、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置にて置換して、遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖を得るステップと、
(b)第2親免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基を、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置にて置換して、遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖を得るステップと、
(c)前記遺伝子操作免疫グロブリン鎖をコードする核酸を含む宿主細胞を培養するステップであって、培養が、核酸が発現され、遺伝子操作免疫グロブリン鎖が生成されるようなものであるステップと、
(d)ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を宿主細胞培養物から回収するステップと
を含む、ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を生成する方法。 - ドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置にて置換される、親免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面のアミノ酸残基が、両方のドメインのアルファ炭素トレースを重ね合わせることにより親ドメインのタンパク質−タンパク質界面上に重畳した場合に、親ドメインの最も近い残基と6Å未満以内の距離の3Dの位置を占めるドナードメインのタンパク質−タンパク質界面中のアミノ酸残基であり、ドナードメインが、親ドメインとは異なる、請求項166に記載の方法。
- 第1親免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1、CH2、CH3、CH4、IGKC、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択される、請求項166に記載の方法。
- 第2親免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1、CH2、CH3、CH4、IGKC、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択される、請求項166に記載の方法。
- 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、ホモ二量体を形成する、請求項166に記載の方法。
- 第1および/または第2親免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH3ドメインである、請求項166に記載の方法。
- 第1および/または第2親免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH4ドメインである、請求項166に記載の方法。
- 第1および第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、ヘテロ二量体を形成する、請求項166に記載の方法。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであるか、または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインである、請求項166に記載の方法。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択されるIGLCドメインであるかもしくはIGKCドメインであるか、または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択されるIGLCドメインであるかもしくはIGKCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインである、請求項166に記載の方法。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択されるIGLCドメインであるか、または第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6およびIGLC7からなる群から選択されるIGLCドメインであり、第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインが、CH1ドメインである、請求項166に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体を形成する、請求項166から176のいずれか一項に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1および第2メンバーが、TCR定常ドメインファミリーから選択される、請求項166から177のいずれか一項に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインアルファ(配列番号1)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインベータ(配列番号2)である、請求項178に記載の方法。
- 配列番号2中のアミノ酸75位のシステイン(C)が、アラニン(A)またはセリン(S)で置換されている、請求項179に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインガンマ(配列番号33)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインデルタ(配列番号32)である、請求項178に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するホモ二量体を形成する、請求項166に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインおよび自然に存在する免疫グロブリンの第2メンバーのドナードメインが、CH3ドメインである、請求項182に記載の方法。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインと第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でない、請求項166に記載の方法。
- 第1および/または第2親免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の置換されたアミノ酸残基が、隣接しない、請求項166に記載の方法。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのアミノ酸配列が、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の親ドメインのアミノ酸配列と比較して、1または複数のアミノ酸残基の挿入を含有しない、請求項166に記載の方法。
- 第1および/または第2親免疫グロブリン鎖の親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも2つのアミノ酸残基が置換されている、請求項166に記載の方法。
- 第1および第2親免疫グロブリン鎖が、Fc領域を含む、請求項166に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1および第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からのアミノ酸残基が、ドメインのコア完全性にとって必須でないアミノ酸である、請求項166から188のいずれか一項に記載の方法。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖が、タンパク質−タンパク質界面を有するさらなる遺伝子操作ドメインを含み、前記第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または前記第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の前記さらなる遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とヘテロ二量体形成によりまたはホモ二量体形成により相互作用し、
前記第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の前記遺伝子操作ドメインの親ドメインのタンパク質−タンパク質界面の少なくとも1つのアミノ酸残基が、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの3D構造上同等の位置でアミノ酸残基で置換され、
第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインならびに第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面が、第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインおよび第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインのタンパク質−タンパク質界面とは異なる、
請求項166に記載の方法。 - 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第3メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第4メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体または自然に存在するホモ二量体を形成する、請求項190に記載の方法。
- 第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖のさらなる遺伝子操作ドメインと第3遺伝子操作免疫グロブリン鎖の遺伝子操作ドメインとが、同一でない、請求項190に記載の方法。
- ヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片が、全長抗体である、請求項166または190のいずれか一項に記載の方法。
- ヘテロ二量体免疫グロブリンもしくはそのヘテロ二量体断片または全長抗体が、二重特異性である、請求項166または193のいずれか一項に記載の方法。
- 二重特異性ヘテロ二量体免疫グロブリンもしくはそのヘテロ二量体断片または二重特異性抗体が、HER2、EGFR、CD19およびVLA−2からなる群から選択される抗原と結合する、請求項194に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加ポリペプチドが、第1および/または第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖と融合する、請求項166から190のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加ポリペプチドが、Fab、scFv、ダイアボディ、ドメイン抗体、薬理活性ペプチドもしくはタンパク質、受容体細胞外ドメイン、CDRグラフトポリペプチドおよび治療的遺伝子操作タンパク質足場からなる群から選択される、請求項196に記載の方法。
- (a)タンパク質−タンパク質界面を有するドメインを含む多重ドメインタンパク質を用意するステップと、
(b)ドナードメインとして、(a)のドメインとは異なる、タンパク質−タンパク質界面を有するドメインを含む自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーを選択するステップと、
(c)(a)のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインと、(b)のタンパク質−タンパク質界面を有するドナードメインとの3D構造を重畳するステップと、
(d)(a)のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインと(b)のタンパク質−タンパク質界面を有するドナードメインとを重畳した3D構造において露出タンパク質−タンパク質界面残基を同定するステップと、
e)(a)のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインの同定された露出タンパク質−タンパク質界面アミノ酸残基の少なくとも1つのアミノ酸残基を、(b)のタンパク質−タンパク質界面を有するドナードメインからの同定された露出タンパク質−タンパク質界面アミノ酸残基からの3D構造上同等の位置にてアミノ酸残基で置換するステップと
を含む、多重ドメインタンパク質のドメインのタンパク質−タンパク質界面を遺伝子操作する方法。 - (a)の多重ドメインタンパク質のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインが、別のドメインとホモ二量体を形成できる、請求項198に記載の方法。
- (a)の多重ドメインタンパク質のタンパク質−タンパク質界面を有するドメインが、別のドメインとヘテロ二量体を形成できる、請求項198に記載の方法。
- 多重ドメインタンパク質のドメイン中および自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーのドナードメイン中で同定される露出界面残基が、ドメインのコア完全性にとって必須でない、請求項198に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーが、自然に存在するヘテロ二量体である、請求項198に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーが、TCR定常ドメインファミリーから選択される、請求項198に記載の方法。
- 免疫グロブリンスーパーファミリーの自然に存在するメンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインアルファ(配列番号1)またはTCR定常ドメインベータ(配列番号2)である、請求項198に記載の方法。
- 配列番号2中のアミノ酸75位のシステイン(C)が、アラニン(A)またはセリン(S)で置換されている、請求項204に記載の方法。
- 免疫グロブリンスーパーファミリーの自然に存在するメンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインガンマ(配列番号33)またはTCR定常ドメインデルタ(配列番号32)である、請求項198に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーが、自然に存在するホモ二量体である、請求項198に記載の方法。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの少なくとも1つのアミノ酸残基で置換されたタンパク質−タンパク質界面を有する少なくとも1つの遺伝子操作ドメインを含む第1遺伝子操作免疫グロブリン鎖と、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインのタンパク質−タンパク質界面からの少なくとも1つのアミノ酸残基で置換されたタンパク質−タンパク質界面を有する少なくとも1つの遺伝子操作ドメインを含む第2遺伝子操作免疫グロブリン鎖とを含むヘテロ二量体免疫グロブリンまたはそのヘテロ二量体断片を遺伝子操作により得るための、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1および第2メンバーのドナードメインの使用であって、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインと自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインとが、自然に存在するヘテロ二量体を形成する、使用。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1および第2メンバーのドナードメインが、T細胞受容体鎖から選択される、請求項208に記載の使用。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインアルファ(配列番号1)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインベータ(配列番号2)である、請求項208に記載の使用。
- 自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインデルタ(配列番号32)であり、自然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2メンバーのドナードメインが、TCR定常ドメインガンマ(配列番号33)である、請求項208に記載の使用。
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EP (1) | EP2688909A2 (ja) |
JP (4) | JP2014511836A (ja) |
KR (2) | KR20200052383A (ja) |
CN (3) | CN107840894A (ja) |
AU (2) | AU2012235758B2 (ja) |
BR (1) | BR112013023918A2 (ja) |
CA (1) | CA2812739A1 (ja) |
EA (2) | EA028804B1 (ja) |
HK (1) | HK1248717A1 (ja) |
IL (2) | IL228387B (ja) |
MX (2) | MX358752B (ja) |
NZ (1) | NZ608724A (ja) |
SG (2) | SG188638A1 (ja) |
WO (1) | WO2012131555A2 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018535196A (ja) * | 2015-10-02 | 2018-11-29 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 多重特異性抗体 |
JP2019500007A (ja) * | 2015-10-02 | 2019-01-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 四価多重特異性抗体 |
JP6496095B1 (ja) * | 2017-09-29 | 2019-04-03 | 中外製薬株式会社 | 血液凝固第viii因子(fviii)補因子機能代替活性を有する多重特異性抗原結合分子および当該分子を有効成分として含有する薬学的製剤 |
JP2019516364A (ja) * | 2016-04-28 | 2019-06-20 | ビオミューネクス・ファルマシューティカルBiomunex Pharmaceuticals | Egfr及びher2をターゲティングする二重特異性抗体 |
US10450381B2 (en) | 2010-11-17 | 2019-10-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of treatment that include the administration of bispecific antibodies |
JP2021512624A (ja) * | 2018-02-11 | 2021-05-20 | ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドBeijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗pd−1/抗vegf天然抗体構造様ヘテロ二量体型二重特異性抗体及びその製造 |
Families Citing this family (156)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1523496T1 (sl) | 2002-07-18 | 2011-11-30 | Merus B V | Rekombinantno proizvajanje zmesi protiteles |
USRE47770E1 (en) | 2002-07-18 | 2019-12-17 | Merus N.V. | Recombinant production of mixtures of antibodies |
ES2592271T3 (es) | 2005-03-31 | 2016-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Métodos de producción de polipéptidos mediante la regulación de la asociación de los polipéptidos |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
EP3029066B1 (en) | 2010-07-29 | 2019-02-20 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
CN103429737B (zh) | 2010-11-30 | 2020-07-14 | 中外制药株式会社 | 细胞毒诱导治疗剂 |
CA2825081A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Birgit Bossenmaier | Antigen binding proteins |
CA2824824A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monovalent antigen binding proteins |
NZ608724A (en) * | 2011-03-25 | 2015-12-24 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Hetero-dimeric immunoglobulins |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
CN104011207B (zh) | 2011-10-31 | 2018-09-18 | 中外制药株式会社 | 控制了重链与轻链的缔合的抗原结合分子 |
EA035344B1 (ru) | 2012-04-20 | 2020-05-29 | Мерюс Н.В. | Способ получения двух антител из одной клетки-хозяина |
US20130336973A1 (en) * | 2012-05-10 | 2013-12-19 | Zymeworks Inc. | Heteromultimer Constructs of Immunoglobulin Heavy Chains with Mutations in the Fc Domain |
IN2015MN00139A (ja) | 2012-09-25 | 2015-10-16 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | |
HUE042040T2 (hu) | 2012-09-27 | 2019-06-28 | Merus Nv | Bispecifikus IGG antitestek mint T-sejt kapcsolók |
AU2013326974B2 (en) | 2012-10-03 | 2019-01-03 | Zymeworks Bc Inc. | Methods of quantitating heavy and light chain polypeptide pairs |
CA2892059C (en) * | 2012-11-21 | 2023-02-14 | Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | Bispecific antibody |
KR102545617B1 (ko) * | 2012-11-28 | 2023-06-20 | 자임워크스 비씨 인코포레이티드 | 가공된 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍 및 이들의 용도 |
US9914785B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-03-13 | Zymeworks Inc. | Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
CA3211863A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
AU2014207549B2 (en) | 2013-01-15 | 2018-12-06 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
US10544187B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-01-28 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
KR102561553B1 (ko) * | 2013-03-15 | 2023-07-31 | 젠코어 인코포레이티드 | 이형이량체 단백질 |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
SG11201602261VA (en) | 2013-09-27 | 2016-04-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for producing polypeptide heteromultimer |
MX2016003593A (es) | 2013-10-11 | 2016-06-02 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos de cadena ligera variable comun intercambiada de dominio multiespecifico. |
EP3066133A1 (en) * | 2013-11-04 | 2016-09-14 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins |
CA2931356A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Zymeworks Inc. | Bispecific antigen-binding constructs targeting her2 |
PE20210107A1 (es) | 2013-12-17 | 2021-01-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd3 y metodos de uso |
SG10201913289TA (en) | 2014-02-28 | 2020-02-27 | Merus Nv | Antibody that binds erbb-2 and erbb-3 |
JP6771385B2 (ja) | 2014-02-28 | 2020-10-21 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | 二重特異性抗体および医薬組成物 |
AU2015237184B2 (en) * | 2014-03-28 | 2020-11-26 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind to CD38 and CD3 |
UA117289C2 (uk) | 2014-04-02 | 2018-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Мультиспецифічне антитіло |
CN113092788A (zh) | 2014-04-02 | 2021-07-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 检测多特异性抗体轻链错配的方法 |
ES2962694T3 (es) | 2014-05-02 | 2024-03-20 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Composiciones y procedimientos relacionados con construcciones de Fc manipuladas |
US10392438B2 (en) * | 2014-05-16 | 2019-08-27 | Pfizer Inc. | Bispecific antibodies |
EP4026850A1 (en) * | 2014-05-28 | 2022-07-13 | Zymeworks Inc. | Modified antigen binding polypeptide constructs and uses thereof |
US10526391B2 (en) | 2014-07-22 | 2020-01-07 | The University Of Notre Dame Du Lac | Molecular constructs and uses thereof |
EP2982692A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-10 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
GB201414823D0 (en) | 2014-08-20 | 2014-10-01 | Argen X Bv | Multispecific antibodies |
AU2015314744A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-03-02 | Genentech, Inc. | Anti-CLL-1 antibodies and immunoconjugates |
ES2850325T3 (es) | 2014-10-09 | 2021-08-27 | Engmab Sarl | Anticuerpos biespecíficos contra CD3epsilon y ROR1 |
MA41480A (fr) * | 2014-10-17 | 2017-12-19 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Anticorps qui se lient au ccr6 et leurs utilisations |
MA40894A (fr) * | 2014-11-04 | 2017-09-12 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Immunoglobulines hétéro-dimères reciblant des lymphocytes t cd3/cd38 et leurs procédés de production |
US11773166B2 (en) | 2014-11-04 | 2023-10-03 | Ichnos Sciences SA | CD3/CD38 T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins and methods of their production |
EP3023437A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-25 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
CU24597B1 (es) | 2014-11-26 | 2022-05-11 | Xencor Inc | Anticuerpos biespecíficos heterodiméricos que se unen a cd3 y cd20 |
TN2017000222A1 (en) | 2014-11-26 | 2018-10-19 | Xencor Inc | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38 |
AU2015354360B2 (en) * | 2014-11-27 | 2021-09-09 | Zymeworks Bc Inc. | Methods of using bispecific antigen-binding constructs targeting HER2 |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
US10428155B2 (en) | 2014-12-22 | 2019-10-01 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
MA41375A (fr) | 2015-01-22 | 2017-11-28 | Lilly Co Eli | Anticorps igg bispécifiques et leurs procédés de préparation |
US10227411B2 (en) | 2015-03-05 | 2019-03-12 | Xencor, Inc. | Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions |
WO2016159213A1 (ja) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
WO2016172485A2 (en) * | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genentech, Inc. | Multispecific antigen-binding proteins |
WO2016204966A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
CN107847568B (zh) | 2015-06-16 | 2022-12-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗cll-1抗体和使用方法 |
PE20180330A1 (es) | 2015-06-16 | 2018-02-13 | Genentech Inc | Anticuerpos madurados por afinidad y humanizados para fcrh5 y metodos para su uso |
CA2991880A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Merus N.V. | Human cd3 binding antibody |
EP3307321A4 (en) | 2015-08-26 | 2019-04-17 | Bison Therapeutics Inc. | MULTISPECIFIC ANTIBODY PLATFORM AND ASSOCIATED METHODS |
EP3150637A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multispecific antibodies |
RU2018116846A (ru) | 2015-10-08 | 2019-11-08 | Займворкс Инк. | Антигенсвязывающие полипептидные конструкции, содержащие легкие цепи каппа и лямбда, и их применения |
EP3912998A3 (en) | 2015-10-23 | 2022-02-23 | Merus N.V. | Binding molecules that inhibit cancer growth |
CA3007030A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma |
CN106883297B (zh) * | 2015-12-16 | 2019-12-13 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 基于ch3结构域的异二聚体分子、其制备方法及用途 |
WO2017117179A1 (en) * | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bispecific antibodies having constant region mutations and uses therefor |
JP7082604B2 (ja) | 2016-03-21 | 2022-06-08 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 多重特異性および多機能性分子ならびにその使用 |
EP3433273B1 (en) | 2016-03-25 | 2021-12-29 | Biomunex Pharmaceuticals | Binding molecules to cd38 and pd-l1 |
BR112018074032A2 (pt) | 2016-05-23 | 2019-02-26 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | composições e métodos relacionados a construtos de fc manipulados |
WO2017218707A2 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Xencor, Inc. | Bispecific checkpoint inhibitor antibodies |
KR20190020341A (ko) | 2016-06-28 | 2019-02-28 | 젠코어 인코포레이티드 | 소마토스타틴 수용체 2에 결합하는 이종이량체 항체 |
WO2018016881A1 (ko) * | 2016-07-19 | 2018-01-25 | (주)아이벤트러스 | 이중 특이성 단백질 및 이의 제조 방법 |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
BR112019006074A2 (pt) | 2016-09-29 | 2019-06-18 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | heterodímero, método de produção do heterodímero, métodos de produção de um heterodímero, ácido nucleico, vetor ou sistema de vetores, célula, composição farmacêutica e método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um sujeito em necessidade do mesmo |
JP7142630B2 (ja) | 2016-10-14 | 2022-09-27 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL15/IL15Rαヘテロ二量体FC-融合タンパク質 |
CA3042435A1 (en) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
SG10201913260VA (en) | 2016-11-18 | 2020-03-30 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Anti-pd-1/anti-her2 natural antibody structural heterodimeric bispecific antibody and method of preparing the same |
BR112019013955A2 (pt) | 2017-01-06 | 2020-02-11 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Composições e métodos relacionados a construtos de fc manipulados |
KR20190102259A (ko) * | 2017-01-10 | 2019-09-03 | 인트렉손 코포레이션 | 신규의 유전자 스위치 발현 시스템을 통한 폴리펩티드의 발현 조절 |
KR20240023449A (ko) | 2017-02-08 | 2024-02-21 | 드래곤플라이 쎄라퓨틱스, 인크. | 천연 킬러 세포의 활성화를 위한 다중-특이적 결합 단백질 및 암 치료에서의 그의 치료적 용도 |
MX2019009566A (es) * | 2017-02-10 | 2020-01-20 | Dragonfly Therapeutics Inc | Proteinas de union a bcma, nkg2d y cd16. |
US20200291089A1 (en) | 2017-02-16 | 2020-09-17 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
CA3054079A1 (en) | 2017-02-20 | 2018-08-23 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding her2, nkg2d and cd16 |
EP3601366A1 (en) | 2017-03-27 | 2020-02-05 | Biomunex Pharmaceuticals | Stable multispecific antibodies |
JP2020511993A (ja) | 2017-03-31 | 2020-04-23 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | NRG1融合遺伝子を有する細胞の処置における使用のためのErbB−2及びErbB3結合二重特異性抗体 |
US20200385472A1 (en) * | 2017-04-28 | 2020-12-10 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof |
US20210246227A1 (en) | 2017-05-31 | 2021-08-12 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof |
US11084863B2 (en) | 2017-06-30 | 2021-08-10 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15 IL-15alpha and antigen binding domains |
WO2019031965A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Merus N.V. | ANTIBODIES THAT BIND EGFR AND CMET |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
EP3446710A1 (en) | 2017-08-25 | 2019-02-27 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Methods of inactivating viral contaminants |
AU2018334886A1 (en) | 2017-09-22 | 2020-04-09 | WuXi Biologics Ireland Limited | Novel bispecific polypeptide complexes |
MA50185A (fr) | 2017-09-22 | 2020-07-29 | Wuxi Biologics Ireland Ltd | Nouveaux complexes polypeptidiques cd3/cd19 bispécifiques |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
US11312770B2 (en) | 2017-11-08 | 2022-04-26 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences |
WO2019125732A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Xencor, Inc. | Engineered il-2 fc fusion proteins |
WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
EP3749346A4 (en) | 2018-02-08 | 2021-12-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | VARIABLE DOMAINS OF ANTIBODIES TARGETING THE NKG2D RECEIVER |
MA51793A (fr) | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation |
WO2019153200A1 (zh) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
EP3765516A2 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
US20210238280A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-08-05 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
EP3773911A2 (en) | 2018-04-04 | 2021-02-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
JP2021521784A (ja) | 2018-04-18 | 2021-08-30 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15RaFc融合タンパク質とPD−1抗原結合ドメインを含むPD−1標的化ヘテロダイマー融合タンパク質およびそれらの使用 |
CA3097741A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Xencor, Inc. | Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains |
WO2019232484A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Compugen Ltd | Anti-pvrig/anti-tigit bispecific antibodies and methods of use |
CN112584859A (zh) | 2018-07-02 | 2021-03-30 | 美国安进公司 | 抗steap1抗原结合蛋白 |
CA3105448A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
WO2020053301A1 (en) | 2018-09-11 | 2020-03-19 | Ichnos Sciences S.A. | Compositions comprising a bispecific antibody, bufffer and one or more stabilizing agents |
JP2022502683A (ja) | 2018-09-25 | 2022-01-11 | イクノス サイエンシズ エスエー | 生体試料中の抗体の定量化 |
CN113195523A (zh) | 2018-10-03 | 2021-07-30 | Xencor股份有限公司 | IL-12异源二聚体Fc融合蛋白 |
MA53862A (fr) | 2018-10-12 | 2022-01-19 | Xencor Inc | Protéines de fusion fc d'il-15/il-15ralpha ciblant pd-1 et utilisations dans des polythérapies faisant intervenir celles-ci |
WO2020132646A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains |
EP3902823A1 (en) | 2018-12-24 | 2021-11-03 | Sanofi | Multispecific binding proteins with mutant fab domains |
GB2599227B (en) | 2019-02-21 | 2024-05-01 | Marengo Therapeutics Inc | Multifunctional molecules that bind to T cells and uses thereof to treat autoimmune disorders |
GB2597851A (en) | 2019-02-21 | 2022-02-09 | Marengo Therapeutics Inc | Antibody molecules that bind to NKP30 and uses thereof |
AU2020224154A1 (en) | 2019-02-21 | 2021-09-16 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
EP3927744A1 (en) | 2019-02-21 | 2021-12-29 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
AU2020226904A1 (en) | 2019-02-21 | 2021-09-16 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
CA3131654A1 (en) | 2019-02-26 | 2020-09-03 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies and patient stratification with bispecific anti-egfr/c-met antibodies |
WO2020180726A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
WO2020182984A2 (en) | 2019-03-13 | 2020-09-17 | Ichnos Sciences SA | Non-consensus glycosylation of bispecific antibodies |
CN113692416A (zh) * | 2019-03-25 | 2021-11-23 | 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 | 蛋白质异二聚体及其用途 |
JOP20210304A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | علاجات مركبة باستخدام الأجسام المضادة ثنائية النوعية المضادة لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)/ مستقبل عامل نمو خلايا الكبد (c-Met) ومثبطات كيناز التيروسين الخاصة بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) من الجيل الثالث |
TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
AU2020403145A1 (en) | 2019-12-13 | 2022-07-07 | Genentech, Inc. | Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use |
PE20230036A1 (es) | 2019-12-23 | 2023-01-10 | Denali Therapeutics Inc | Variantes de progranulina |
WO2021138407A2 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof |
EP4139363A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
IL298731A (en) | 2020-06-12 | 2023-02-01 | Ichnos Sciences S A | Antibody Diluent Formulation |
US11919958B2 (en) | 2020-08-19 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Anti-CD28 compositions |
AU2021331076A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-04-06 | Marengo Therapeutics, Inc. | Antibody molecules that bind to NKp30 and uses thereof |
EP4204458A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Marengo Therapeutics, Inc. | Methods of detecting trbc1 or trbc2 |
JP2023542080A (ja) | 2020-08-26 | 2023-10-05 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | カルレティキュリンに結合する多機能性分子およびその使用 |
WO2022053715A1 (en) | 2020-09-14 | 2022-03-17 | Ichnos Sciences SA | Antibodies that bind to il1rap and uses thereof |
KR20230088370A (ko) | 2020-09-18 | 2023-06-19 | 아이크노스 사이언스 에스. 아. | Cd47-cd38 이중특이성 항체 |
WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
KR20230154311A (ko) | 2021-03-10 | 2023-11-07 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd3 및 gpc3에 결합하는 이종이량체 항체 |
CA3214757A1 (en) | 2021-04-08 | 2022-10-13 | Andreas Loew | Multifuntional molecules binding to tcr and uses thereof |
WO2023052556A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Ichnos Sciences SA | Methods of inactivating viral contaminants with a mixture of solvent and detergent |
WO2023137322A1 (en) * | 2022-01-11 | 2023-07-20 | Adimab, Llc | Variant ch3 domains engineered for preferential ch3 heterodimerization, multi-specific antibodies comprising the same, and methods of making thereof |
WO2023213998A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Ichnos Sciences SA | Cd3/bcma/cd38 trispecific antibodies |
WO2023240109A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific molecules for modulating t-cell activity, and uses thereof |
WO2024073482A1 (en) * | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Dren Bio, Inc. | Multispecific antibodies and methods of use thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009531040A (ja) * | 2006-03-24 | 2009-09-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 操作されたヘテロ二量体タンパク質ドメイン |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
JPH11507535A (ja) | 1995-06-07 | 1999-07-06 | イムクローン システムズ インコーポレイテッド | 腫瘍の成長を抑制する抗体および抗体フラグメント類 |
NZ331539A (en) * | 1996-02-20 | 2000-01-28 | Applied Research Systems | Hybrid proteins from two coexpressed receptors to form a heterodimer |
JP4213224B2 (ja) * | 1997-05-02 | 2009-01-21 | ジェネンテック,インコーポレーテッド | ヘテロマルチマー及び共通成分を有する多重特異性抗体の製造方法 |
PT1517921E (pt) | 2002-06-28 | 2006-09-29 | Domantis Ltd | Ligandos duplamente especificos com semi-vida no soro aumentada |
WO2007056858A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses |
JP2009541275A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 二重特異性抗体の生産 |
ES2774337T3 (es) * | 2008-01-07 | 2020-07-20 | Amgen Inc | Método para fabricación de moléculas heterodímeras Fc de anticuerpos utilizando efectos de conducción electrostática |
WO2010095031A2 (en) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Humanized antibodies that bind to cd19 and their uses |
AU2011325833C1 (en) * | 2010-11-05 | 2017-07-13 | Zymeworks Bc Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain |
NZ608724A (en) * | 2011-03-25 | 2015-12-24 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Hetero-dimeric immunoglobulins |
EP3066133A1 (en) * | 2013-11-04 | 2016-09-14 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins |
-
2012
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2013
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2014
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2015
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2017
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- 2017-07-10 JP JP2017134473A patent/JP2018008957A/ja active Pending
-
2018
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-
2019
- 2019-02-28 US US16/288,980 patent/US20200024367A1/en active Pending
- 2019-11-21 IL IL270815A patent/IL270815B2/en unknown
- 2019-11-22 JP JP2019211789A patent/JP7431560B2/ja active Active
-
2022
- 2022-03-31 JP JP2022059036A patent/JP7439159B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009531040A (ja) * | 2006-03-24 | 2009-09-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 操作されたヘテロ二量体タンパク質ドメイン |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10450381B2 (en) | 2010-11-17 | 2019-10-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of treatment that include the administration of bispecific antibodies |
JP2018535196A (ja) * | 2015-10-02 | 2018-11-29 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 多重特異性抗体 |
JP2019500007A (ja) * | 2015-10-02 | 2019-01-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 四価多重特異性抗体 |
JP7239321B2 (ja) | 2015-10-02 | 2023-03-14 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 四価多重特異性抗体 |
JP7239320B2 (ja) | 2015-10-02 | 2023-03-14 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 多重特異性抗体 |
JP2019516364A (ja) * | 2016-04-28 | 2019-06-20 | ビオミューネクス・ファルマシューティカルBiomunex Pharmaceuticals | Egfr及びher2をターゲティングする二重特異性抗体 |
JP7258556B2 (ja) | 2016-04-28 | 2023-04-17 | ビオミューネクス・ファルマシューティカル | Egfr及びher2をターゲティングする二重特異性抗体 |
JP6496095B1 (ja) * | 2017-09-29 | 2019-04-03 | 中外製薬株式会社 | 血液凝固第viii因子(fviii)補因子機能代替活性を有する多重特異性抗原結合分子および当該分子を有効成分として含有する薬学的製剤 |
WO2019065795A1 (ja) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | 中外製薬株式会社 | 血液凝固第viii因子(fviii)補因子機能代替活性を有する多重特異性抗原結合分子および当該分子を有効成分として含有する薬学的製剤 |
US10759870B2 (en) | 2017-09-29 | 2020-09-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Multispecific antigen-binding molecules having blood coagulation factor VIII (FVIII) cofactor function-substituting activity and pharmaceutical formulations containing such a molecule as an active ingredient |
JP2021512624A (ja) * | 2018-02-11 | 2021-05-20 | ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドBeijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗pd−1/抗vegf天然抗体構造様ヘテロ二量体型二重特異性抗体及びその製造 |
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