TW202128191A - Tim-3抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示維持療法，其包含TIM-3抑制劑。該等維持療法可用於治療癌性病況及病症，包括血液癌。

Description

TIM-3抑制劑及其用途
本發明揭示維持療法，其包含TIM-3抑制劑。
TIM-3為跨膜受體蛋白，其表現於例如分泌IFN-γ的Th1 (T輔助細胞1) CD4+細胞及細胞毒性CD8+ T細胞上。TIM-3一般不表現於原初T細胞上，而是在活化的效應T細胞上上調。TIM-3具有活體內調節免疫性及耐受性的作用(參見Hastings等人,Eur J Immunol . 2009; 39(9):2492-501)。
TIM-3在FoxP3+ Treg上增濃，且組成性表現於樹突狀細胞(DC)、單核球/巨噬細胞及NK細胞上(Anderson等人Science 2007; 318(5853):1141-1143、Ndhlovu等人Blood 2012; 119(16):3734-43)。另外，TIM-3亦經鑑別為存在於白血病母細胞但不存在於正常造血幹細胞中之急性骨髓性白血病(AML)幹細胞抗原，且抗TIM-3抗體治療在小鼠異種移植模型中顯示阻斷AML之植入的功效(Kikushige等人Cell Stem Cell 2010; 7(6): 708-717)。已報導TIM-3阻斷之有前景的臨床前及臨床抗癌活性(Kikushige等人Cell Stem Cell 2010; 7(6):708-717、Sakuishi等人J Exp Med. 2010; 207(10):2187-94、Ngiow等人Cancer Res 2011; 71(10)3540-51、Sakuishi等人J Immunol 2011; 188(1增刊):46.5、Jing等人Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2015; 3(2)、Asayama等人Oncotarget 2017; 8(51):88904-88917)。
急性骨髓性白血病(AML)為以骨髓母細胞在骨髓、周邊血液及髓外組織中之無性擴增為特徵的惡性疾病。AML為成人中之最常見急性白血病形式；估計2019年美國將出現21,450例新AML病例及10,920例因該疾病所致之死亡(美國癌症協會2019)。強化化學療法為一線治療之標準照護，其實現大部分病例之完全緩解(CR)；然而，大部分患者在無額外療法之情況下將經受復發。緩解後同種異體造血幹細胞移植(aHSCT)為患有AML之大部分患者的唯一治癒性治療。
因此，需要調節TIM-3功能及TIM-3表現細胞功能之新穎治療方法，包括利用抗TIM-3抗體分子治療疾病(諸如癌症，包括AML)之組合療法。
本文至少部分揭示維持療法，其包含T細胞免疫球蛋白域及黏蛋白域3 (TIM-3)之抑制劑。在一些實施例中，該維持療法包含以高親和力及特異性結合於TIM-3的抗體分子(例如人類化抗體分子)。在一些實施例中，該維持療法進一步包含低甲基化劑。在一些實施例中，該維持療法進一步包含一或多種治療劑，例如抑制劑。亦提供與本文中所描述之該等組合相關的醫藥組合物及劑量調配物。本文中所描述之該等組合可用於治療或預防病症，諸如癌性病症(例如血液癌)。因此，本文揭示使用該等組合治療各種病症的方法，包括劑量方案。
因此，在一個態樣中，本發明之特徵在於一種治療個體之血液癌(例如急性骨髓性白血病(AML))的方法，其包含向該個體投與有效量之包含TIM-3抑制劑之維持療法。
在一些實施例中，該TIM-3抑制劑包含抗TIM-3抗體分子。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑包含抗TIM-3抗體分子。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑包含MBG453、TSR-022、LY3321367、Sym023、BGB-A425、INCAGN-2390、MBS-986258、RO-7121661、BC-3402、SHR-1702或LY-3415244。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑包含MBG453。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係以約700 mg至約900 mg之劑量投與。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係以約800 mg之劑量投與。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係以約300 mg至約500 mg之劑量投與。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係以約400 mg之劑量投與。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係每四週投與一次。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係在28天週期之第5天投與。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係在28天週期之第5天(+/-3天)投與。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係在28天週期之第1天投與。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係在28天週期之第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或第8天投與。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係靜脈內投與。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係歷經約15分鐘至約45分鐘之時段靜脈內投與。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑係歷經約30分鐘之時段靜脈內投與。
在一些實施例中，該維持療法進一步包含低甲基化劑。在一些實施例中，該低甲基化劑包含阿紮胞苷(azacitidine)、地西他濱(decitabine)、CC-486或ASTX727。
在一些實施例中，該低甲基化劑包含阿紮胞苷。在一些實施例中，該低甲基化劑係以約25 mg/m2 至約75 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，該低甲基化劑係以約50 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，該低甲基化劑係一天投與一次。在一些實施例中，該低甲基化劑係投與連續1至5天。在一些實施例中，該低甲基化劑係投與連續6天。在一些實施例中，該低甲基化劑係在28天週期之第1天至第5天投與連續五天。在一些實施例中，該低甲基化劑係皮下或靜脈內投與。
在一些實施例中，該維持療法進一步包含向該個體投與Bcl-2、CD47、CD70、NEDD8 CDK9、FLT3及KIT中之一或多者之抑制劑。在一些實施例中，該維持療法進一步包含向該個體投與p53之活化劑。在一些實施例中，該Bcl-2抑制劑為維奈托克(venetoclax；ABT-199)、納維托克(navitoclax；ABT-263)、ABT-737、BP1002、SPC2996、APG-1252、甲磺酸奧布托克(obatoclax mesylate；GX15-070MS)、PNT2258或奧利默森(oblimersen；G3139)。在一些實施例中，該Bcl-2抑制劑包含維奈托克。
在一些實施例中，該血液癌為白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些實施例中，該血液癌為急性骨髓性白血病(AML)。在一些實施例中，該血液癌為慢性淋巴球性白血病(CLL)。在一些實施例中，該血液癌為小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。在一些實施例中，該血液癌為多發性骨髓瘤(MM)。在一些實施例中，本發明之特徵在於一種治療骨髓發育不良症候群(MDS)(例如較低危MDS，例如極低危MDS、低危MDS或中危MDS，或較高危骨髓發育不良症候群，例如高危MDS或極高危MDS)的方法。
在一些實施例中，該個體在投與或使用該維持療法之前已接受或經鑑別已接受化學治療劑。在其他實施例中，該個體在投與或使用該維持療法之前已接受或經鑑別已接受造血幹細胞移植(HSCT)。在一些實施例中，該個體在投與或使用該維持療法之前已接受或經鑑別已接受同種異體造血幹細胞移植(aHSCT)。
在一些實施例中，該個體在投與或使用該維持療法之前已接受或經鑑別已接受化學治療劑。在其他實施例中，該個體在投與或使用該維持療法之前已接受或經鑑別已接受造血幹細胞移植(HSCT)。在一些實施例中，該個體在投與或使用該維持療法之前已接受或經鑑別已接受同種異體造血幹細胞移植(aHSCT)。
在一些實施例中，該個體在投與該維持療法之前具有可量測殘存疾病(MRD)。在一些實施例中，該個體在投與該維持療法之前無可量測殘存疾病(MRD)。在一些實施例中，該個體在投與MBG453之前已用化學治療劑治療。在一些實施例中，該個體在投與MBG453之前已藉由造血幹細胞移植(HSCT)治療。在一些實施例中，該個體在投與該化學治療劑或該HSCT之後處於緩解期。在一些實施例中，該個體在投與該維持療法之後具有降低之或不可偵測之MRD水準。
在一些實施例中，該方法進一步包含測定該個體之緩解持續時間。在一些實施例中，該維持療法縮短該個體之復發時間。在一些實施例中，該維持療法將該復發時間增加至少6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、30個月、36個月或更長時間。在一些實施例中，該維持療法維持該個體之緩解。在一些實施例中，該維持療法將該個體之緩解維持至少6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、30個月、36個月或更長時間。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與包含MBG453及阿紮胞苷之組合的維持療法，其中：a) MBG453係在28天給藥週期之第5天以約800 mg之劑量每四週投與一次；且b)阿紮胞苷係在28天給藥週期之第1天至第5天以一天約50 mg/m2 之劑量投與連續五天。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與包含MBG453及阿紮胞苷之組合的維持療法，其中：a) MBG453係在28天給藥週期之第5天以約400 mg之劑量每四週投與一次；且b)阿紮胞苷係在28天給藥週期之第1天至第5天以一天約50 mg/m2 之劑量投與連續五天。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含投與包含MBG453之維持療法，其中MBG453係在28天給藥週期之第1天以800 mg之劑量每四週向該個體投與一次。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含投與包含MBG453之維持療法，其中MBG453係在28天給藥週期之第1天以400 mg之劑量每四週向該個體投與一次。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種降低血液癌細胞之活性(例如生長、存活率或活力或全部)的方法。該方法包括使該細胞與本文所描述之組合接觸。該方法可例如作為治療方案之一部分對個體進行。血液癌細胞可為例如來自本文所描述之血液癌的細胞，該血液癌諸如白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL)、淋巴瘤(例如小淋巴球性淋巴瘤(SLL))及骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM))。
在本文所揭示之方法之某些實施例中，該方法進一步包括測定該個體中之腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)中之TIM-3表現量。在其他實施例中，測定自該個體獲得之樣本(例如液體生物檢體)中之TIM-3表現量(例如使用免疫組織化學)。在某些實施例中，回應於該個體中可偵測水準或升高水準之TIM-3，投與該組合。偵測步驟亦可用於例如監測本文所描述之治療劑之有效性。舉例而言，該偵測步驟可用於監測該組合之有效性。
本文所描述之方法、維持療法、組合物、劑量調配物及套組之額外特徵或實施例包括以下中之一或多者。
TIM-3抑制劑  在一些實施例中，本文所描述之該維持療法包含TIM-3抑制劑，例如抗TIM-3抗體。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自包含表 7 中所示或由表 7 中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的重鏈及輕鏈可變區(例如，來自表 7 中揭示之ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03之重鏈及輕鏈可變區序列)的互補決定區(CDR)(或集合地所有CDR)。在一些實施例中，CDR係根據Kabat定義(例如，如表 7 中所闡述)。在一些實施例中，CDR係根據Chothia定義(例如，如表 7 中所闡述)。在一個實施例中，相對於表 7 中所示或由表 7 中所示核苷酸序列編碼的胺基酸序列，一或多個CDR (或集合地所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，該VH包含SEQ ID NO: 801之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 802之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 803之VHCDR3胺基酸序列；該VL包含SEQ ID NO: 810之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 811之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 812之VLCDR3胺基酸序列，該等序列各自揭示於表 7 中。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，該VH包含SEQ ID NO: 801之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 820之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 803之VHCDR3胺基酸序列；該VL包含SEQ ID NO: 810之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 811之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 812之VLCDR3胺基酸序列，該等序列各自揭示於表 7 中。
在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 806之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 806具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的VH。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 816之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 816具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 822之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 822具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的VH。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 826之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 826具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 806之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO: 816之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 822之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO: 826之胺基酸序列的VL。
在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 807之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 807具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 817之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 817具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 823之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 823具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 827之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 827具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 807之核苷酸序列編碼之VH及由SEQ ID NO: 817之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 823之核苷酸序列編碼的VH及由SEQ ID NO: 827之核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 808之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 808具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的重鏈。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 818之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 818具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 824之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 824具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的重鏈。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO:828之胺基酸序列或與SEQ ID NO:828具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 808之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 818之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 824之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 828之胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 809之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 809具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 819之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 819具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 825之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 825具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 829之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 829具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 809之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 819之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 825之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 829之核苷酸序列編碼的輕鏈。
在一些實施例中，該抗TIM3抗體為MBG453，其揭示於WO2015/117002中。MBG453亦稱為薩巴托利單抗(sabatolimab)。
其他例示性 TIM-3 抑制劑 在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含TSR-022之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含例如如表 8 所揭示的APE5137或APE5121之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。APE5137、APE5121及其他抗TIM-3抗體揭示於以全文引用之方式併入的WO 2016/161270中。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為抗體純系F38-2E2。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含F38-2E2之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為LY3321367 (Eli Lilly)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含LY3321367之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為Sym023 (Symphogen)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含Sym023之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為BGB-A425 (Beigene)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含BGB-A425之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為INCAGN-2390 (Agenus/Incyte)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含INCAGN-2390之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為MBS-986258 (BMS/Five Prime)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含MBS-986258之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為RO-7121661 (Roche)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含RO-7121661之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為LY-3415244 (Eli Lilly)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含LY-3415244之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
其他已知抗TIM-3抗體包括例如WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418及US 9,163,087中描述之彼等抗體，該等文獻以全文引用之方式併入。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體為與本文所描述之抗TIM-3抗體中之一者競爭結合TIM-3及/或結合於TIM-3上之相同抗原決定基的抗體。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為BC-3402 (Wuxi Zhikanghongyi Biotechnology)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含BC-3402之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為SHR-1702 (Medicine Co Ltd.)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含SHR-1702之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。SHR-1702揭示於例如WO2020/038355中。
低甲基化劑  在一些實施例中，本文所描述之該維持療法包含低甲基化劑。在一些實施例中，該低甲基化劑係與TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體分子)組合使用。在一些實施例中，該低甲基化劑係與TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體分子)及Bcl-2抑制劑組合使用。在一些實施例中，該低甲基化劑係與TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體分子)組合使用以治療血液癌。在一些實施例中，血液癌為白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如小淋巴球性淋巴瘤(SLL))或骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM))。在一些實施例中，該低甲基化劑為阿紮胞苷、地西他濱、CC-486或ASTX727。在一些實施例中，該低甲基化劑為阿紮胞苷。在某些實施例中，該低甲基化劑(例如阿紮胞苷)係與抗TIM-3抗體分子(例如MBG453)組合使用。在某些實施例中，該低甲基化劑(例如阿紮胞苷)係與抗TIM-3抗體分子(例如MBG453)組合使用以治療例如已接受AML治療且處於完全緩解中之個體的急性骨髓性白血病(AML)。在一些情況下，該個體已接受化學療法以治療AML。在一些情況下，該個體已接受造血幹細胞移植。在一些情況下，該移植為同種異體造血幹細胞移植。在一些情況下，該患者呈MRD陽性。在一些情況下，該患者呈MRD陰性。在某些實施例中，至少五個(例如5、6、7、8、9、10或更多個)劑量之低甲基化劑係在給藥週期中於投與第一劑量之該抗TIM-3抗體分子(例如MBG453)之前投與。
治療用途  在一些實施例中，本文揭示治療AML、預防AML復發或延長已接受AML治療之患者之緩解期的方法。在某些實施例中，本文所揭示之該治療方法使得該個體之可量測殘存疾病(MRD)水準低於1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.02%或0.01%。在其他實施例中，本文所揭示之該組合使得該個體之MRD水準相較於參考MRD水準低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、200、500或1000倍，該參考MRD水準例如為該個體接受該組合之前的MRD水準。在其他實施例中，在接受該組合之後，本文所描述之個體具有或經鑑別具有低於1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.02%或0.01%之MRD水準。在其他實施例中，本文所揭示之個體具有或經鑑別具有相較於參考MRD水準低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50或100、200、500或1000倍之MRD水準，該參考MRD水準例如為接受該組合之前的MRD水準。在其他實施例中，本文所揭示之方法中之任一者進一步包含測定來自個體之樣本中之MRD水準。在其他實施例中，本文所揭示之組合進一步包含測定個體之緩解持續時間。
在一個態樣中，提供一種治療個體之癌症(例如減少、抑制或延遲其進展中之一或多者)的方法。該方法包含例如根據本文所描述之劑量方案向個體投與治療有效量之本文所揭示之組合，從而治療個體之癌症。
在某些實施例中，用組合治療之癌症包括但不限於血液癌(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)、實體腫瘤及轉移性病變。在一個實施例中，癌症為血液癌。血液癌之實例包括例如白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL)、淋巴瘤(例如小淋巴球性淋巴瘤(SLL))及骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM))。癌症可處於早期、中期、晚期或為轉移癌。
在某些實施例中，癌症為MSI-高癌症。在一些實施例中，癌症為轉移癌。在其他實施例中，癌症為晚期癌症。在其他實施例中，癌症為復發性或難治性癌症。
在其他實施例中，個體具有或經鑑別具有腫瘤浸潤淋巴球(TIL)中之TIM-3表現。在一個實施例中，癌症微環境具有升高之TIM-3表現量。在一個實施例中，癌症微環境具有升高之PD-L1表現量。替代地或組合地，癌症微環境可具有提高之IFNγ及/或CD8表現。
在一些實施例中，個體患有或經鑑別患有腫瘤，該腫瘤具有以下中之一或多者：高PD-L1水準或表現，或腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)+ (例如TIL數目增加)，或其兩者。在某些實施例中，個體患有或經鑑別患有具有高PD-L1水準或表現及TIL+的腫瘤。在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於患有具有以下中之一或多者之腫瘤來鑑別個體：高PD-L1水準或表現，或TIL+，或其兩者。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於患有具有高PD-L1水準或表現及TIL+之腫瘤來鑑別個體。在一些實施例中，TIL+之腫瘤對於CD8及IFNγ呈陽性。在一些實施例中，個體具有或經鑑別具有高百分比的對於PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或更多者呈陽性之細胞。在某些實施例中，個體具有或經鑑別具有高百分比的對於所有PD-L1、CD8及IFNγ均呈陽性之細胞。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於具有高百分比的對於PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或更多者呈陽性之細胞來鑑別個體。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於具有高百分比的對於所有PD-L1、CD8及IFNγ均呈陽性之細胞來鑑別個體。在一些實施例中，個體具有或經鑑別具有PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或更多者，且患有或經鑑別患有血液癌，例如白血病(例如AML或CLL)、淋巴瘤(例如SLL)及/或骨髓瘤(例如MM)中之一或多者。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步描述基於具有PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或更多者以及白血病(例如AML或CLL)、淋巴瘤(例如SLL)及/或骨髓瘤(例如MM)中之一或多者來鑑別個體。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括測定個體之微量殘存疾病或可量測殘存疾病(MRD)之水準。在一些實施例中，MRD係在來自個體之樣本中例如藉由混合嵌合(呈替代物形式)之水準、間期螢光原位雜交(FISH)、習知細胞遺傳學、利用白血病相關表現型(LAP)之標記物的多參數流動式細胞測量術、聚合酶鏈反應(PCR)(包括RT-PCR)或下一代定序(NGS)進行量測。在一些實施例中，若個體為MRD+或具有等於或大於參考值之MRD水準，則向該個體投與本文所描述之維持療法。在其他實施例中，向無可偵測MRD (MRD-)之個體投與維持療法。在一些實施例中，該個體在投與該維持療法之後具有降低之或不可偵測之MRD水準。在一些實施例中，該個體具有相較於參考MRD水準低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、200、500或1000倍的降低之MRD水準，該參考MRD水準例如為該個體在接受該維持療法之前的MRD水準。
本文所揭示之方法、組合物及調配物適用於治療與前述癌症相關之復發性、難治性或轉移性病變。
再者，本發明提供一種增強個體對抗原之免疫反應的方法，其包含根據本文所描述之劑量方案向個體投與：(i)抗原；及(ii)如本文所描述之組合，以便增強個體對抗原之免疫反應。抗原可為例如腫瘤抗原、病毒抗原、細菌抗原或來自病原體之抗原。
如本文所描述之組合可全身性地(例如，經口、非經腸、皮下、靜脈內、經直腸、肌肉內、腹膜內、鼻內、經皮，或藉由吸入或腔內安設)、體表或藉由施用於黏膜(諸如鼻、喉及支氣管)向個體投與。在某些實施例中，抗TIM-3抗體分子係以本文所描述之均一劑量靜脈內投與。
生物標記物  在某些實施例中，本文所揭示之方法中之任一者進一步包括評估或監測本文所描述之療法(例如組合療法)在個體，例如患有癌症(例如本文所描述之癌症)之個體中的有效性。該方法包括獲取對於療法具有效性之值，其中該值指示療法之有效性。
在實施例中，對於療法具有效性之值包含以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者或更多者(例如全部)之量度： (i)腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)表型之參數； (ii)骨髓細胞群體之參數； (iii)表面表現標記物之參數； (iv)免疫反應之生物標記物之參數； (v)系統性細胞介素調節之參數； (vi)循環游離DNA (cfDNA)之參數； (vii)系統性免疫調節之參數； (viii)微生物群落之參數； (ix)循環免疫細胞之活化之標記物的參數； (x)循環細胞介素之參數； (xi)例如量測微量殘存疾病(MRD)之殘存疾病參數。
在一些實施例中，TIL表型之參數包含個體中，例如來自個體之樣本(例如腫瘤樣本)中之TIL計數之蘇木精及伊紅(H&E)染色、CD8、FOXP3、CD4或CD3中的一者、兩者、三者、四者或更多者(例如全部)之水準或活性。
在一些實施例中，骨髓細胞群體之參數包含個體中，例如來自個體之樣本(例如腫瘤樣本)中之CD68或CD163中的一或兩者之水準或活性。
在一些實施例中，表面表現標記物之參數包含個體中，例如來自個體之樣本(例如腫瘤樣本)中之TIM-3、PD-1、PD-L1或LAG-3中的一者、兩者、三者或更多者(例如全部)之水準或活性。在某些實施例中，TIM-3、PD-1、PD-L1或LAG-3之水準係藉由免疫組織化學(IHC)測定。在某些實施例中，測定TIM-3之水準。
在一些實施例中，免疫反應之生物標記物之參數包含個體中，例如來自個體之樣本(例如腫瘤樣本)中之一或多種基於核酸之標記物的水準或序列。
在一些實施例中，系統性細胞介素調節之參數包含個體中，例如來自個體之樣本(例如血液樣本，例如血漿樣本)中之IL-18、IFN-γ、ITAC (CXCL11)、IL-6、IL-10、IL-4、IL-17、IL-15或TGF-β中的一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者或更多者(例如全部)之水準或活性。
在一些實施例中，cfDNA之參數包含個體中，例如來自個體之樣本(例如血液樣本，例如血漿樣本)中之一或多種循環腫瘤DNA (cfDNA)分子之序列或水準。
在一些實施例中，系統性免疫調節之參數包含個體中，例如來自個體之樣本(例如血液樣本，例如PBMC樣本)中之活化免疫細胞(例如CD3表現細胞、CD8表現細胞或兩者)之表型表徵。
在一些實施例中，微生物群落之參數包含個體中，例如來自個體之樣本(例如大便樣本)中之微生物群落中的一或多種基因之序列或表現量。
在一些實施例中，循環免疫細胞之活化之標記物的參數包含樣本(例如血液樣本，例如血漿樣本)中之循環CD8+、HLA-DR+Ki67+、T細胞、IFN-γ、IL-18或CXCL11 (IFN-γ誘導之CCK)表現細胞中的一者、兩者、三者、四者、五者或更多者(例如全部)之水準或活性。
在一些實施例中，循環細胞介素之參數包含個體中，例如來自個體之樣本(例如血液樣本，例如血漿樣本)中之IL-6之水準或活性。
在本文所揭示之任一方法之一些實施例中，該療法包含本文所描述之抗TIM-3抗體分子與免疫檢查點分子之第二抑制劑，例如PD-1之抑制劑(例如抗PD-1抗體分子)或PD-L1之抑制劑(例如抗PD-L1抗體分子)之組合。
在一些實施例中，殘存疾病參數包含殘存疾病之量度(MRD)(亦稱為微量殘存疾病)。在一些實施例中，MRD之水準係在來自個體之樣本中例如藉由混合嵌合(呈替代物形式)之水準、間期螢光原位雜交(FISH)、習知細胞遺傳學、利用白血病相關表現型(LAP)之標記物的多參數流動式細胞測量術、聚合酶鏈反應(PCR)(包括RT-PCR)或下一代定序(NGS)進行量測。
在本文所揭示之任一方法之一些實施例中，(i)至(xi)自中之一或多者之量測係自獲自個體之樣本獲得。在一些實施例中，樣本係選自腫瘤樣本、血液樣本(例如血漿樣本或PBMC樣本)或大便樣本。
在本文所揭示之任一方法之一些實施例中，在接受療法之前、期間或之後評估個體。
在本文所揭示之任一方法之一些實施例中，(i)-(xi)中之一或多者之量測評估基因表現、流動式細胞測量術或蛋白質表現中之一或多者的概況。
在本文所揭示之任一方法之一些實施例中，個體或樣本中水準或活性提高之循環CD8+、HLA-DR+Ki67+、T細胞、IFN-γ、IL-18或CXCL11 (IFN-γ誘導之CCK)表現細胞之一者、兩者、三者、四者、五者或更多者(例如全部)之存在及/或水準或活性降低之IL-6之存在為療法之有效性之積極預測因子。
替代地或與本文所揭示之方法組合，回應於該值，進行以下中之一者、兩者、三者、四者或更多者(例如全部)： (i)向個體投與療法； (ii)投與改變劑量之療法； (iii)改變療法之時程(schedule或time course)； (iv)向個體投與額外藥劑(例如本文所描述之治療劑)與療法之組合；或 (v)向個體投與替代性療法。
本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。
本發明之其他特徵、目標及優勢將自實施方式及圖式以及自申請專利範圍顯而易知。
相關申請案之交叉引用  本申請案主張2019年10月21日申請之美國臨時申請案第62/923,928號、2020年2月18日申請之美國臨時申請案第62/978,262號及2020年10月11日申請之美國臨時申請案第63/090,234號的權益。前述申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
序列表  本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且其全文以引用的方式併入本文中。2020年10月19日創建之該ASCII複本命名為C2160-7029WO_SL.txt且大小為59,572個位元組。
維持療法  TIM-3抑制劑(例如本文所揭示之TIM-3抑制劑)單獨或與一或多種治療劑或模式之組合可用作例如用於治療本文所描述之病症的維持療法。在一些實施例中，低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑)單獨或與第二治療劑或模式(例如TIM-3抑制劑)之組合可用作例如用於治療本文所描述之病症的維持療法。
如本文所用，術語「維持療法」係指用於輔助或增強先前療法以治療病症的療法。舉例而言，先前療法可為用於治療病症之初步治療、誘導療法或一線或二線療法，且維持療法可用於降低復發危險、降低復發頻率及/或延長無病時間間隔之時長。維持療法有時可在延長時段內以規則時間間隔向個體給予。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，維持療法可延長癌症緩解之持續時間，因此實現某些存活益處(Berinstein.Leuk Res. 2006; 30 增刊1: S3-10)。
可向已接受(例如完成)病症之先前療法的任何個體給予維持療法，例如以預防病症之復發或再發。在一些實施例中，向對先前療法具有完全反應(例如完全緩解)(例如回應於先前療法，癌症之所有徵象消失)之個體給予維持療法。在一些實施例中，向對先前療法具有部分反應(例如部分緩解、完全緩解惟血球數未完全恢復等)(例如回應於先前療法，癌症程度降低或腫瘤大小減小)之個體給予維持療法。在一些實施例中，向患有穩定疾病(例如程度或嚴重度既不降低亦不提高之癌症)之個體給予維持療法。在一些實施例中，個體經鑑別需要接受維持療法。
維持療法可或可不包括與先前療法相同之治療劑或模式。在一些實施例中，維持療法包含至少一種用於先前療法中之治療劑。舉例而言，先前療法為組合療法，且維持療法為包括用於先前組合療法中之一種藥劑的單一療法。在其他實施例中，維持療法包含與先前療法相同之治療劑。舉例而言，治療劑可根據與先前療法不同之劑量方案投與。在其他實施例中，維持療法不包括用於先前療法中之任何治療劑。維持療法、先前療法或兩者可為單一療法或組合療法。在一些實施例中，維持療法及先前療法皆為單一療法。在其他實施例中，維持療法為單一療法，且先前療法為組合療法(例如本文所描述之組合)。在一些實施例中，先前療法包含一或多種本文所描述之治療劑或模式，例如一或多個本文所描述之組合。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，免疫調節劑及/或檢查點抑制劑(例如TIM-3抑制劑)可藉由潛在地恢復/改良惡性細胞之免疫監視及破壞而預防或延遲血液學復發。
因此，在一個態樣中，本發明之特徵在於一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與有效量之包含TIM-3抑制劑(例如本文所描述之TIM-3抑制劑)之維持療法，從而治療個體之癌症(例如血液癌)。在一些實施例中，個體在投與維持療法之前已接受或經鑑別已接受先前療法(例如治療劑或模式，或組合，例如，如本文所描述之組合療法)。在一些實施例中，該方法進一步包含在投與維持療法之前向個體投與先前療法(例如治療劑或模式，或如本文所描述之組合)。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種治療個體之癌症之方法，其包含單獨或與第二治療劑，例如TIM-3抑制劑(例如本文所描述之TIM-3抑制劑)組合向個體投與有效量之包含低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑，例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)之維持療法，從而治療個體之癌症(例如血液癌)。在一些實施例中，個體在投與維持療法之前已接受或經鑑別已接受先前療法(例如治療劑或模式，或組合，例如，如本文所描述之組合療法)。在一些實施例中，該方法進一步包含在投與維持療法之前向個體投與先前療法(例如治療劑或模式，或如本文所描述之組合)。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種維持療法，其包含TIM-3抑制劑(例如本文所描述之TIM-3抑制劑)，其用於治療個體之癌症(例如血液癌)。在又一態樣中，本發明之特徵在於TIM-3抑制劑(例如本文所描述之TIM-3抑制劑)之用途，其用於製造作為治療個體之癌症(例如血液癌)的維持療法之藥物。在另一態樣中，本發明之特徵在於一種維持療法，其包含低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑，例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)，其用於治療個體之癌症(例如血液癌)。在又一態樣中，本發明之特徵在於低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑，例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)之用途，其用於製造作為治療個體之癌症(例如血液癌)的維持療法之藥物。在另一態樣中，本發明之特徵在於一種維持療法，其包含TIM-3抑制劑(例如本文所描述之TIM-3抑制劑)與低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑，例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)之組合，其用於治療個體之癌症(例如血液癌)。在又一態樣中，本發明之特徵在於TIM-3抑制劑(例如本文所描述之TIM-3抑制劑)與低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑，例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)之組合的用途，其用於製造作為治療個體之癌症(例如血液癌)的維持療法之藥物。在一些實施例中，個體在使用維持療法之前已接受或經鑑別已接受先前療法(例如治療劑或模式，或組合，包括如本文所描述之組合療法)。在一些實施例中，該用途進一步包含在使用維持療法之前使用先前療法(例如治療劑或模式，或組合，包括如本文所描述之組合療法)。
在再一態樣中，本發明之特徵在於一種用於個體之癌症(例如血液癌)之維持療法的方案，其包含向個體投與有效量之TIM-3抑制劑(例如本文所描述之TIM-3抑制劑)。在再一態樣中，本發明之特徵在於一種用於個體之癌症(例如血液癌)之維持療法的方案，其包含向個體投與有效量之低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑，例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)。在再一態樣中，本發明之特徵在於一種用於個體之癌症(例如血液癌)之維持療法的方案，其包含與有效量之低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑，例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)組合向個體投與有效量之TIM-3抑制劑(例如本文所描述之TIM-3抑制劑)。在一些實施例中，個體在投與維持療法之前已接受或經鑑別已接受先前療法(例如治療劑或模式，或組合，包括如本文所描述之組合療法)。
在一些實施例中，TIM-3抑制劑包含抗TIM-3抗體，例如本文所描述之抗TIM-3抗體分子。在一些實施例中，該TIM-3抑制劑包含MBG453。在一些實施例中，在用於個體之癌症之先前療法中投與或使用相同TIM-3抑制劑(例如MBG453)。在其他實施例中，在用於個體之癌症之先前療法中投與或使用不同TIM-3抑制劑(例如本文所描述之TIM-3)。在一些實施例中，在用於個體之癌症之先前療法中不投與或使用相同TIM-3抑制劑(例如MBG453)。在其他實施例中，在用於個體之癌症之先前療法中不投與或使用TIM-3抑制劑。
在一些實施例中，TIM-3抑制劑係以約300 mg至約500 mg (例如約400 mg)或約700 mg至約900 mg (例如約800 mg)之劑量投與。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係以固定劑量投與。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係以劑量累增方案投與，例如以300 mg至約500 mg (例如約400 mg)投與，之後以約700 mg至約900 mg (例如約800 mg)投與。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係每4週投與一次。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係靜脈內投與。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係以約300 mg至500 mg (例如約400 mg)之劑量每四週投與一次。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係以約700 mg至約900 mg (例如約800 mg)之劑量每四週投與一次。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係在28天週期之第1天投與。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係在28天週期之第5天投與。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係在28天週期之第5天(+/-3天)投與。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係在28天週期之第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或第8天投與。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係不早於治療之第1週期的第5天投與。在一些實施例中，維持療法包含在28天週期之第1天、28天週期之第5天、28天週期之第5天、第6天、第7天或第8天，或28天週期之第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或第8天以800 mg之劑量每四週投與一次MBG453。在一些實施例中，維持療法包含在28天週期之第1天、28天週期之第5天、28天週期之第5天、第6天、第7天或第8天，或28天週期之第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或第8天以400 mg之劑量每四週投與一次MBG453。
在一些實施例中，低甲基化劑包含阿紮胞苷、CC-486或ASTX727。在一些實施例中，在用於個體之癌症之先前療法中投與或使用相同低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)。在其他實施例中，在用於個體之癌症之先前療法中投與或使用不同低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑)。在一些實施例中，在用於個體之癌症之先前療法中不投與或使用相同低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)。在其他實施例中，在用於個體之癌症之先前療法中不投與或使用低甲基化劑。在一些實施例中，阿紮胞苷係以約25 mg/m2 至約75 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，阿紮胞苷係以約50 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，阿紮胞苷係一天投與一次。在一些實施例中，阿紮胞苷係靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，阿紮胞苷係靜脈內投與。在一些實施例中，阿紮胞苷係投與連續5至7天。在一些實施例中，阿紮胞苷係在28天週期之第1天至第5天投與連續五天。
在一些實施例中，維持療法包含投與TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體)與低甲基化劑之組合。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453，且低甲基化劑為阿紮胞苷。在一些實施例中，維持療法包含投與MBG453及阿紮胞苷之組合，其中MBG453係在28天給藥週期之第5天(+/-3天)以約400 mg或800 mg之劑量每四週投與一次，且阿紮胞苷係在28天給藥週期之第1天至第5天以一天約50 mg/m2 之劑量投與連續五天。在某些實施例中，至少五個(例如5、6、7、8、9、10或更多個)劑量之低甲基化劑(例如阿紮胞苷)係在給藥週期中於投與第一劑量之抗TIM-3抗體分子(例如MBG453)之前投與。在某些實施例中，抗TIM-3抗體分子(例如MBG453)及低甲基化劑(例如阿紮胞苷)係在同一天(例如28天週期之第5天)投與。在某些實施例中，低甲基化劑係在抗TIM-3抗體分子(例如MBG453)之前投與，例如在投與抗TIM-3抗體分子(例如MBG453)之前至少30至90分鐘(例如至少60分鐘)投與。
在一些實施例中，維持療法用於治療血液癌，例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。舉例而言，本文所描述之TIM-3抑制劑可用於治療癌症惡性病及相關病症，包括但不限於例如急性白血病，例如B細胞急性淋巴球性白血病(BALL)、T細胞急性淋巴球性白血病(TALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)；慢性白血病，例如慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)；額外血液癌或血液科病況，例如B細胞前淋巴球性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突細胞贅瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma)、濾泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma)、毛細胞白血病、小細胞或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴增生病況、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、緣帶淋巴瘤(Marginal zone lymphoma)、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良及骨髓發育不良症候群、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突細胞贅瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、骨髓纖維化、類澱粉蛋白輕鏈澱粉樣變性、慢性嗜中性球白血病、原發性血小板過多症、慢性嗜酸性球白血病、慢性骨髓單核球性白血病、里氏症候群(Richter Syndrome)、混合表型急性白血病、急性雙表型白血病及為結合骨髓血細胞之無效產生(或發育不良)之多種血液學病況的「前白血病」及其類似疾病。
在一些實施例中，維持療法用於治療白血病，例如急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。在一些實施例中，TIM-3抑制劑及/或低甲基化劑用於治療淋巴瘤，例如小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。在一些實施例中，TIM-3抑制劑及/或低甲基化劑用於治療骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)。
在某些實施例中，癌症為白血病，例如AML。在一些實施例中，個體已接受或經鑑別已接受化學療法。在其他實施例中，個體已接受或經鑑別已接受造血幹細胞移植(HSCT)。在一些實施例中，個體已接受或經鑑別已接受同種異體造血幹細胞移植(aHSCT)。在一些實施例中，個體已在化學療法後或HSCT後獲得完全反應。在一些實施例中，個體呈MRD陽性。
不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，可量測殘存疾病(MRD)(亦稱為微量殘存疾病)為患有白血病(例如AML)之患者的復發預測因子，且TIM-3抑制劑(例如本文所描述之TIM-3抑制劑)、低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑，例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)或本文所描述之TIM-3抑制劑及本文所描述之低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)之組合在作為長期維持療法使用時可降低個體之MRD水準且減少疾病復發。患有AML患者通常獲得緩解，但治療後之復發率仍然較高(Jongen-Lavrencic等人NEJM. 2018; 378:1189-1199)。已發現AML患者之MRD之偵測與較高復發率以及較低無復發存活率及較低整體存活明顯相關(Jongen-Lavrencic等人NEJM. 2018; 378:1189-1199)。先前針對白血病(例如AML)進行治療的患者之MRD水準可例如藉由混合嵌合(呈替代物形式)之水準、間期螢光原位雜交(FISH)、習知細胞遺傳學、利用白血病相關表現型(LAP)之標記物的多參數流動式細胞測量術、聚合酶鏈反應(PCR)(包括RT-PCR)或下一代定序(NGS)進行量測(Feller等人Leukemia. 2004; 18:1380-1390)，且描述於例如Ravandi等人Blood Adv . 2018; 2(11): 1356-1366)中。在回溯研究中，在同種異體造血幹細胞移植(aHSCT)後具有可偵測MRD的AML患者具有在統計學上顯著更高之復發發生率(100.0%比8.3%)、更低之整體存活(OS)發生率(16.9%比78.2%)以及較低無白血病存活率(LFS)(0%比76.5%)(Liu等人Bone Marrow Transplantation (2019) 54:567-577)。另外，在額外研究中，藉由NGS量測之MRD預示在aHSCT之後實現完全形態學緩解之AML患者的累積復發發生率(CIR)及OS (Thol F等人Blood (2019) 134 (Supplement_1):184)。
在一些實施例中，向具有MRD (亦即，呈MRD陽性或MRD+)之個體(例如處於緩解期但仍具有MRD之個體)投與包含TIM-3抑制劑、低甲基化劑或TIM-3抑制劑及低甲基化劑兩者的維持療法。在一些實施例中，個體具有等於或大於參考值之MRD值。在某些實施例中，個體在投與維持療法之前已對AML進行治療。在一些實施例中，方法或用途進一步包含測定來自個體之樣本中之MRD水準。在一些實施例中，回應於MRD水準之判定向該個體投與維持療法。舉例而言，若個體為MRD+或具有等於或大於參考值之MRD水準，則向該個體投與包含本文所描述之TIM-3抑制劑的維持療法。在其他實施例中，向無可偵測MRD (MRD-)之個體投與維持療法。
在一些實施例中，個體在投與或使用維持療法、TIM-3抑制劑及/或低甲基化劑之前已接受或經鑑別已接受化學治療劑。在某些實施例中，化學治療劑包含阿紮胞苷、CC-486或ASTX727。在一些實施例中，個體在接受化學治療劑之後具有完全緩解。
在一些實施例中，個體為成人。在一些實施例中，個體為18歲或更年長者。在一些實施例中，個體為青少年。在一些實施例中，個體為12歲或更年長但小於18歲者。
在其他實施例中，個體在投與或使用維持療法、TIM-3抑制劑及/或低甲基化劑之前已接受或經鑑別已接受造血幹細胞移植(HSCT)。在一些實施例中，個體在投與或使用維持療法、TIM-3抑制劑及/或低甲基化劑之前已接受或經鑑別已接受同種異體造血幹細胞移植(aHSCT)。在一些實施例中，個體在接受aHSCT之後處於緩解期。
在一些實施例中，維持療法或TIM-3抑制劑使得個體中之MRD水準低於約1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.02%或0.01%。在一些實施例中，維持療法或TIM-3抑制劑使得個體中之MRD水準相較於參考MRD水準低至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、200、500或1000倍，該參考MRD水準例如為個體在接受維持療法之前的MRD水準。在一些實施例中，維持療法或TIM-3抑制劑使得個體在接受維持療法之後無可偵測MRD。在一些實施例中，維持療法或TIM-3抑制劑(例如MBG453)使得個體在接受至少10至15個連續28天週期(例如12個連續28天週期)之維持療法或TIM-3抑制劑(例如MBG453)之後無可偵測MRD。
在一些實施例中，維持療法或低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)使得個體中之MRD水準低於約1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.02%或0.01%。在一些實施例中，維持療法或低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)使得個體中之MRD水準相較於參考MRD水準低至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、200、500或1000倍，該參考MRD水準例如為個體在接受維持療法之前的MRD水準。在一些實施例中，維持療法或低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)使得個體在接受維持療法之後無可偵測MRD。在一些實施例中，維持療法或低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)使得個體在接受至少10至15個連續28天週期(例如12個連續28天週期)之維持療法或低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)之後無可偵測MRD。
在一些實施例中，維持療法或TIM-3抑制劑及低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)使得個體中之MRD水準低於約1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.02%或0.01%。在一些實施例中，維持療法或TIM-3抑制劑及低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)使得個體中之MRD水準相較於參考MRD水準低至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、200、500或1000倍，該參考MRD水準例如為個體在接受維持療法之前的MRD水準。在一些實施例中，維持療法或TIM-3抑制劑及低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)使得個體在接受維持療法之後無可偵測MRD。在一些實施例中，維持療法或TIM-3抑制劑(例如MBG453)及低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)使得個體在接受至少10至15個連續28天週期(例如12個連續28天週期)之維持療法或TIM-3抑制劑(例如MBG453)及低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)之後無可偵測MRD。
在一些實施例中，個體在接受維持療法之後具有或經鑑別具有低於約1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.02%或0.01%之MRD水準。在一些實施例中，個體具有或經鑑別具有相較於參考MRD水準低至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50或100、200、500或1000倍之MRD水準，該參考MRD水準例如為在接受維持療法之前的MRD水準。
在一些實施例中，維持療法或TIM-3抑制劑使得個體(例如緩解期患者)之緩解持續時間及/或白血病清除率得以改善。在一些實施例中，維持療法或低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)使得個體(例如緩解期患者)之緩解持續時間及/或白血病清除率得以改善。在一些實施例中，維持療法或TIM-3抑制劑及低甲基化劑(例如阿紮胞苷、CC-486或ASTX727)使得個體(例如緩解期患者)之緩解持續時間及/或白血病清除率得以改善。在一些實施例中，方法或用途進一步包含測定個體之緩解持續時間。
急性骨髓性白血病、同種異體造血幹細胞移植及移植物抗宿主疾病 / 移植物抗白血病 急性骨髓性白血病(AML)為以骨髓母細胞在骨髓、周邊血液及髓外組織中之無性擴增為特徵的惡性疾病。AML為成人中之最常見急性白血病形式；估計2019年美國將出現21,450例新AML病例及10,920例因該疾病所致之死亡(美國癌症協會2019)。強化化學療法為一線治療之標準照護，其實現大部分病例之完全緩解(CR)；然而，大部分患者在無額外療法之情況下將經受復發。緩解後同種異體造血幹細胞移植(aHSCT)為患有AML之大部分患者的唯一治癒性治療。
aHSCT為AML之潛在治癒性治療。aHSCT之抗白血病效應視移植前調節療法之細胞毒性及移植後移植物抗白血病(GvL)效應而定(Dickinson等人Front. Immunol . 2017; https://doi.org/10.3389/ fimmu.2017.00496)。
然而，臨床上顯著之急性及慢性移植物抗宿主病(GvHD)發生在aHSCT之後，據報導急性GvHD (aGVHD)之發病率範圍為9%至50%且慢性GvHD (cGVHD)為30%至70%。(Lee SE等人 Bone Marrow Transplantation 2013, 48；Jagasia等人 Blood 2012, 119) (Jagasia等人 Biol Blood Marrow Transplant 2015, 21；Flowers ME及Martin PJ，Blood 2015, 125(4):606-15；Vaughn JE等人BJH 2015, 171:411-416；Flowers等人Blood 2011, 117(11):3214-9；Lee SJ及Flowers ME，Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008, 134-41；Flowers等人Blood 2002, 100(2):415-9)。GvHD之發病率基於若干因素而變化，包括但不限於供體與受體之間的人類白血球抗原(HLA)匹配度、移植物來源、調節方案及GvHD預防。
GvHD仍為嚴重且常見之併發症，導致aHSCT後發病及死亡。然而，國際血液及骨髓移植研究中心(CIBMTR)登記處基於2905位在1999與2012年之間在針對血液惡性病(56% AML)之aHSCT之後罹患II至IV級aGvHD的患者報導的資料之回溯性分析證實了隨時間推移最高級別之aGvHD的變化及III至IV級疾病之比例的減少[1999至2001年、2002至2005年及2006至2012年分別為56%、47%及37%]。另外，整體存活及治療相關死亡率隨著時間推移顯著改善，由於器官衰竭及感染所致之死亡減少。(Khoury等人 Haematologica 2017, 102(5):958-966)。
值得注意的是，對cGvHD之影響及其嚴重度的分析表明cGvHD與免疫介導性GvL效應之間具有緊密關係；如相較於無cGvHD自低復發風險轉變成具有輕度或中度cGvHD之提高的無疾病存活率(DFS)所證實。(Mo X-D等人Bone Marrow Transplant 2015, 50(1):127-33)。
aHSCT 後復發 令人遺憾的是，30-40%之AML患者將在移植之後復發，且其為治療失敗之主要原因(Thekkudan等人Advances in Cell and Gene Therapy 2020, 3(2):e77)。在aHSCT之後復發的患者之最終結果較差。Bejanyan等人公開CIBMT根據1788位在aHSCT之後在第一或第二CR期間復發的AML患者(年齡範圍＜1歲至76歲)報導的最終結果資料。aHSCT後復發之中值時間為7個月(範圍為1至177個月)。43%之患者的aHSCT後復發發生於aHSCT後＜6個月內，39%發生在6個月至2年之間，8%發生在2年至3年之間，且10%發生在≥3年內。復發時，患者接受強化療法，包括單獨的化學療法、供體淋巴球輸注(DLI) +/-化學療法或第二aHSCT +/-化學療法+/- DLI，後續CR率為29%。所有患者之存活率在復發後1年為23%；然而，3年OS與自aHSCT至復發的時間相關，其中aHSCT後疾病復發較早的患者之存活率較差(4%之復發在1至6個月時段期間，12%在6個月至2年時段期間，26%在2至3年時段期間，且38%為≥3年)(Bejanyan等人Biology of Blood and Bone Marrow Transplantation 2015, 21:454-459)。
aHSCT 後之可量測殘存疾病 (MRD) 及復發 若干研究報導，aHSCT後MRD之偵測[藉由多參數流動式細胞測量術(MFC)、聚合酶鏈反應(PCR)、下一代定序(NGS)、混合嵌合(呈替代物形式)之水準、間期螢光原位雜交(FISH)或習知細胞遺傳學]鑑別患者之後續復發高風險、不良最終結果及存活率。(Fang等人 Cancer 2012; 118: 2411-2419.、AppelbaumBest Pract Res Clin Haematol. 2013, 26(3):279-84.、Liu等人Blood 2019, 134 (Suppplement_1):3813、Zhou等人Leukemia 2016, 30(7):1456-64、Thol等人Blood 2018, 132(16):1703-1713、Liu等人Blood 2019, 134 (Suppplement_1):3813)。Liu等人報導，460位接受單倍型相合aHSCT之患者的藉由多色流動式細胞測量術量測之MRD與移植結果之間的關係之回溯研究結果。相較於aHSCT後具有藉由多色流動式細胞測量術量測之陰性MRD的患者，在aHSCT後具有可偵測MRD+之患者具有在統計學上顯著更高之復發發生率(100.0%比8.3%)、更低之整體存活(OS)率(16.9%比78.2%)及更低之無白血病存活率(LFS)(0%比76.5%)。MRD動力學分析揭露，相較於在aHSCT前及aHSCT後具有陰性MRD (MRDneg/MRDneg，n = 344)及具有降低MRD (aHSCT前MRD+之水準在aHSCT後6個月內降低，n = 90)之患者，MRD提高之患者(aHSCT後具有MRD新跡象或MRD之水準升高，n = 26)具有在統計學上顯著更高之累積復發發生率(MRD提高，100.0%；對比之MRDneg/MRDneg，9.6%；及MRD降低，19.2%)以及更差之OS概率(MRD提高，28.5%；對比之MRDneg/MRDneg，76.3%；及MRD降低，76.0%)及LFS (MRD提高，0.0%；對比之MRDneg/MRDneg，73.9%；及MRD降低，74.0%)。此等結果表明移植前MRD評定可適用於風險分層(Liu等人Blood 2019, 134 (Suppplement_1):3813)。
Thol F.等人亦在大部分分析中使用周邊血液樣本報導aHSCT後藉由下一代定序(NGS)量測之MRD的預後影響。在aHSCT後第90天及/或第180天，分別使用有限(每位患者2至4個標記物)及擴展(每位患者2至4個標記物)在16%及20.3%之患者中偵測到藉由NGS量測之MRD陽性。藉由NGS量測之MRD預示在aHSCT之後實現完全形態學緩解的AML患者的累積復發發生率(CIR)及OS。使用擴展標記物方法改善預後能力，其中58% MRD+患者及27% MRD陰性患者具有5年CIR；且MRD+患者之OS降低，此在針對CIR (HR 4.75；CI 2.66-8.50；P=＜0.001)及OS (HR 2.56；CI 1.26-5.20；P＜0.009)之多變數分析中仍然顯著。(Thol F等人 Blood 2019, 134 (Supplement_1): 184)。
TIM-3 阻斷及 薩巴托利單抗 T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域分子3 (TIM-3；亦稱為A型肝炎病毒細胞受體2)為T細胞之負調節劑。TIM-3最初經描述為表現於分泌干擾素-γ (IFN-γ)之活化T輔助細胞(Th) 1 CD4+及細胞毒性CD8+ T細胞上之抑制性蛋白(Monney等人Nature 2002, 415(6871):536-41、Sánchez-Fueyo等人Nat Immunol 2003, 4(11):1093-101)。TIM-3在FoxP3+ Treg上增濃，且組成性表現於DC、單核球/巨噬細胞及NK細胞上(Anderson等人Science 2007; 318(5853):1141-1143、Ndhlovu等人Blood 2012; 119(16):3734-43)。另外，TIM-3亦經鑑別為存在於白血病母細胞但不存在於正常造血幹細胞中之急性骨髓性白血病(AML)幹細胞抗原，且抗TIM-3抗體治療在小鼠異種移植模型中顯示阻斷AML之植入的功效(Kikushige等人Cell Stem Cell 2010; 7(6): 708-717)。已報導TIM-3阻斷之有前景的臨床前及臨床抗癌活性(Kikushige等人Cell Stem Cell 2010; 7(6):708-717、Sakuishi等人J Exp Med. 2010; 207(10):2187-94、Ngiow等人Cancer Res 2011; 71(10)3540-51、Sakuishi等人J Immunol 2011; 188(1增刊):46.5、Jing等人Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2015; 3(2)、Asayama等人Oncotarget 2017; 8(51):88904-88917)。
薩巴托利單抗為TIM-3之一種新穎單株抗體抑制劑，已作為單一藥劑在患有復發性/難治性AML之患者中顯示初步臨床活性跡象且在與低甲基化劑(HMA)組合投與至患有新診斷AML及高危MDS之患者時顯示有前景的功效跡象，包括長達24個月之持久CR。
GvL 之免疫調節及增強 免疫調節劑及/或檢查點抑制劑(包括薩巴托利單抗)可代表藉由增強GvL效應及藉同種異體反應性供體T細胞潛在地恢復/改善惡性細胞之免疫監視及破壞而預防或延遲aHSCT後之血液學復發的有效維持或搶先干預。然而，旨在增強同種異體移植物之GvL效應的干預可與風險增加或急性及慢性GvHD之惡化相關，該風險增加或急性及慢性GvHD之惡化為aHSCT之後的非復發死亡之主要原因。
因此，GvL之薩巴托利單抗介導性增強可潛在地加重GvHD、免疫介導毒性及aHSCT環境中之主要安全性問題。未報導關於薩巴托利單抗在aHSCT後環境中之安全性的資料。然而，與PD-1阻斷相比，關於薩巴托利單抗相關免疫相關不良事件(irAE)之初始可用資料似乎有限且較不常見。
關於15位用薩巴托利單抗與HMA之組合治療MDS及AML的患者的近期報導已成功地在自最後一個劑量之薩巴托利單抗至移植為止的29天中值(範圍為10至145天)內進行至aHSCT。aHSCT後不投與薩巴托利單抗。
報導與GVHD相關之有限毒性[6位患者患有I至II級急性GVHD (皮膚，n=6；較高GI，n=1)，無III級或更高級GVHD。3 患有慢性GVHD之患者：2位肝臟受累，均對類固醇有反應，且一位患有眼部及口部cGVHD]。(Brunner等人 EHA 2020, 294745；EP828)。
阿紮胞苷 阿紮胞苷(AZA)為一種嘧啶類似物及低甲基化劑(HMA)，具有抗贅生性效應。已顯示阿紮胞苷對T細胞之活化及增殖具有效應，表明其在GVL及GVHD中之作用。AZA及其他HMA上調白血病母細胞上沈默之次要組織相容性抗原及腫瘤抗原，從而潛在地加強GVL反應。亦注意到阿紮胞苷有助於T調節細胞(Treg)復原，從而可降低GVHD風險。
已在MDS及AML群體中評估每個28天週期中之7天呈75 mg/m2 皮下或靜脈內劑量之阿紮胞苷與800 mg靜脈內Q4W劑量之薩巴托利單抗的組合之安全性，且認為其安全且可耐受。
阿紮胞苷尚未經批准用於aHSCT後環境。然而，已在aHSCT後環境中之各種臨床研究中作為AML或MDS之搶先或維持療法以不同劑量及時程測試阿紮胞苷(Thekkudan等人Advances in Cell and Gene Therapy 2020, 3(2):e77)。
由de Lima等人(Cancer 2010, 116(23):5420-31)以不同劑量水準(8、16、24、32或40 mg/m2 )進行阿紮胞苷之劑量及時程發現研究，該研究自aHSCT之後第六週開始在一至四個30天週期中對45位患有高危MDS/AML之患者進行持續5天。選擇32 mg/m2 之劑量作為最佳，因為其他劑量累增由於血小板減少症而受限。其結果表明阿紮胞苷可延長無事件存活期(EFS)及整體存活期(OS)。然而，阿紮胞苷劑量與OS或EFS之間無明顯關聯性。
另外，RICAZA階段I/II研究(Craddock C等人Biol Blood Marrow Transplant 2016, 22(2):385-390；Goodyear等人Blood 2012, 119(14):3361-3369)每28天持續5天用36 mg/m2 SC劑量之阿紮胞苷在aHSCT後第+42天開始[中值為54天(範圍為40至194天)]分析AML患者(n=37)的維持影響，持續直至aHSCT後至多1年。大部分患者對阿紮胞苷具有良好耐受性。1年及2年無復發存活率(RFS)分別為57%及49%。CD8+ T細胞對腫瘤抗原之反應的誘導(其為一種經提出之藉由阿紮胞苷增強移植物抗白血病(GvL)之機制)與降低之疾病復發風險(風險比0.30；95%置信區間[CI]，0.10至0.85；P=0.02)及改善之無復發存活率(HR，0.29；95% CI，0.10至0.83；P= 0.02)相關。此增強不與提高之GvHD風險相關，很可能歸因於阿紮胞苷誘導之T調節細胞擴增。所關注的是，在此研究中觀測到之誘導CD8+ T細胞反應之阿紮胞苷之劑量為用於治療患有新生AML或MDS之患者的約二分之一，與以下假設一致：觀測到之復發減少為操縱同種異體反應之後所得且可用低劑量之阿紮胞苷實現。
報導20位患者之II期RELAZA試驗(Platzbecker等人 Leukemia 2012, 26(3):381-9)，該等患者持續4個每28天之週期以75毫克/平方公尺/天SC劑量之阿紮胞苷搶先治療7天以減少CD34細胞嵌合，但仍處於aHCST後之完全緩解中。約80% (16/20)之患者的CD34+供體嵌合增加至＞80%或在不存在復發之情況下，嵌合穩定。在最終復發之彼等患者(13位患者，65%)中，在CD34供體嵌合最初降低至＜80%之後，存在可觀之7個月的延遲。然而，3至4級嗜中性球減少症及血小板減少症常見。
報導關於53位患有晚期MDS或AML之患者的RELAZA2 II期研究之額外資料(Platzbecker等人Lancet Oncol 2018, 19(12):1668-1679)，該等患者在習知化學療法(n= 29)之後或在aHSCT (n= 24)之後實現完全緩解，且在存在可藉由突變體NPM1、白血病特異性融合基因(DEK-NUP214、RUNX1-RUNX1T1、CBFb-MYH11)之定量PCR偵測之微量殘存疾病(MRD)時搶先用阿紮胞苷或藉由在aHSCT之後降低CD34細胞嵌合進行治療。阿紮胞苷劑量為每天75 mg/m2 ，SC，持續29天週期中之7天，持續24個週期。6個週期後，具有MRD陰性反應之患者符合治療遞減條件。24位aHSCT後患者中，17位患者(71%)在開始使用阿紮胞苷之後6個月無復發且存活，且7位患者無反應。在資料截止時，17位有反應患者中之12位存活且處於緩解中。所有經治療患者當中，最常見(3至4級)不良事件為嗜中性球減少症，發生於53位患者中之45位(85%)中。一位患有嗜中性球減少症之患者由於認為可能與研究治療相關之感染而死亡。
因此，阿紮胞苷作為抗白血病藥劑及GvHD之抑制劑的雙重活性以及關於在aHSCT後環境中使用阿紮胞苷的公開資料之可獲得性使得其成為在aHSCT後與薩巴托利單抗組合以降低GvHD之誘發或惡化之潛在風險的誘人搭配物。
CC-486 CC-486 (ONUREG)為阿紮胞苷(胞嘧啶核苷之嘧啶核苷類似物)之口服生物可用調配物，具有抗贅生活性及抗白血病活性。經口投與後，阿紮胞苷由細胞吸收且代謝成三磷酸5-氮雜去氧胞苷。將三磷酸5-氮雜去氧胞苷併入DNA中能可逆地抑制DNA甲基轉移酶且阻斷DNA甲基化。藉由阿紮胞苷使DNA低甲基化可再活化先前由於高甲基化而沈默之腫瘤抑制基因，從而產生抗腫瘤效應。ONUREG經批准用於在強化誘導化學療法之後實現第一完全緩解(CR)或完全緩解惟血球數未完全恢復(CRi)且未能夠完成強化治癒性療法的患有急性骨髓性白血病之成人患者之繼續治療。ONUREG係在28天週期之第1天至第14天以300 mg之劑量每天經口投與一次，使其成為在維持療法中之化學療法後與薩巴托利單抗一起減少血液癌(例如急性骨髓性白血病(AML))患者之殘存疾病及疾病復發的誘人搭配物。
本文中所描述之化合物及組合包括TIM-3抑制劑且可用以治療癌症，例如血液癌。舉例而言，急性骨髓性白血病(AML)為以骨髓母細胞在骨髓、周邊血液及髓外組織中之無性擴增為特徵的惡性疾病。AML為成人中之最常見急性白血病形式；估計2019年美國將出現21,450例新AML病例及10,920例因該疾病所致之死亡(美國癌症協會2019)。AML主要為老年患者疾病，大約三分之二的患者年齡超過60，且呈現疾病之中值年齡為67歲(Noone等人(eds)SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, 國家癌症研究所, 2018)。65歲及65歲以上患者通常患有與不良細胞遺傳學特徵、較差機能狀態及較低完全反應(CR)率以及較高治療相關死亡率及較短總存活期(OS)相關的AML。
由於毒性較高，尤其對於具有明顯合併症及不良細胞遺傳學風險AML之患者，作為一線治療照護標準之強化化學療法被認為不適合於許多老年AML患者。被認為不適合於強化化學療法或造血幹細胞移植(HSCT)的患有AML之患者亞群通常稱作不合適AML (unfit AML)。
低劑量阿糖胞苷為據報導延長存活期且改善此等不合適AML患者之生活品質的第一藥劑(Burnett等人Cancer. 2007; 109(6): 1114-1124)。基於顯示OS之臨床上有意義之改善的3期臨床試驗結果，歐盟已批准將地西他濱及阿紮胞苷用於患有新診斷白血病的並非標準誘導化學療法(或在阿紮胞苷之情況下，HSCT)之候選者的年齡65歲及以上的患者(Kantarjian等人J Clin Oncol. 2012; 30(21):2670-2677；Dombret等人Blood. 2015; 126(3): 291-299)。另外，阿紮胞苷針對老年或不合適AML患者之用途包括於NCCN AML治療指南3.2017版中(O'Donnell等人J Natl Compr Canc Netw. 2017; 15(7):926-957)。
BCL-2之小分子抑制劑維奈托克之過度表現已涉及AML細胞之維持及存活且已與對於化學治療劑之抗性相關(Konopleva等人Cancer Cell. 2006; 10(5): 375-388)，維奈托克已受FDA快速批准以與阿紮胞苷或地西他濱或低劑量阿糖胞苷(cytarabine)組合用於治療年齡75歲或以上或者不適於強化誘導化學療法之成人的新診斷AML。據報導，用維奈托克與阿紮胞苷或地西他濱之組合治療之患者的完全緩解(CR)率及完全緩解惟血球數未完全恢復(CRi)率分別為37%及30%，緩解(CR或CRi)之中值觀測時間為11.3個月(95% CI，8.9個月至未達標)(DiNardo等人Blood. 2019; 133(1):7-17)。此外，僅29%緩解期患者達成低於0.1%之可量測殘存疾病(MRD)水準，表明深度白血病清除率(＜0.1%)仍為大部分患者之一大挑戰。因此，儘管此等結果代表了不合適AML群體之治療的進步，但緩解持續時間及低於0.1%之MRD水準的白血病清除率仍較少，且仍存在此患者群體對新療法選項之未滿足需求。
來自HSCT及供體淋巴球輸注之資料已證實免疫系統在治療白血病，例如急性骨髓性白血病(AML)中之作用。TIM-3為在先天性及後天性免疫反應之負調節中起到複雜作用的檢查點抑制劑。另外，TIM-3表現於白血病幹細胞及白血病先驅細胞上，但不表現於正常造血幹細胞上。此表明TIM-3抑制(例如藉由本文所描述之抗TIM-3抗體分子)可具有免疫調節以及直接抗白血病效應。
低甲基化劑誘導廣泛表觀遺傳效應，例如下調參與細胞週期、細胞分裂及有絲分裂之基因，及上調參與細胞分化之基因。此等抗白血病效應伴隨著TIM-3以及PD-1、PD-L1、PD-L2及CTLA4之表現增加，從而潛在地下調免疫介導之抗白血病效應(Yang等人, 2014,Leukemia , 28(6):1280-8；Ørskov等人, 2015,Oncotarget , 6(11): 9612-9626)。不希望受理論所束縛，咸信在一些實施例中，本文所描述之組合(例如包含本文所描述之抗TIM-3抗體分子之組合)可用於減少免疫抑制腫瘤微環境。
因此，本文至少部分揭示可用以治療或預防病症，諸如癌性病症(例如血液癌)之化合物及組合療法。在一些實施例中，化合物及組合療法係作為AML之維持療法使用。在一些實施例中，維持療法係在個體已接受同種異體造血幹細胞移植之後使用。在一些實施例中，維持療法係在個體已接受使得個體處於緩解期之同種異體造血幹細胞移植之後使用。在一些實施例中，維持療法係在個體已接受化學療法之後使用。在一些實施例中，維持療法係在使個體處於緩解期之化學療法之後使用。在某些實施例中，化合物為TIM-3抑制劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑包含以高親和力及特異性結合於TIM-3的抗體分子(例如人類化抗體分子)。在一些實施例中，TIM-3抑制劑包含MBG453。在一些實施例中，組合進一步包含低甲基化劑。在一些實施例中，低甲基化劑為阿紮胞苷。在一些實施例中，低甲基化劑為CC-486。在一些實施例中，組合進一步包含Bcl-2抑制劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含維奈托克。本文中所描述之化合物及組合可根據本文所描述之劑量方案使用。亦提供與本文中所描述之該等組合相關的醫藥組合物及劑量調配物。
組合之用途 本文中所描述之維持療法、化合物及/或組合可用於調節個體之免疫反應。在一些實施例中，增強、刺激或上調免疫反應。在某些實施例中，抑制、降低或下調免疫反應。舉例而言，組合可例如活體外或離體投與至培養物中之細胞或例如活體內投與至個體以治療、預防及/或診斷各種病症，諸如癌症及免疫病症。在一些實施例中，組合產生協同效應。在其他實施例中，組合產生累加效應。
如本文所用，術語「個體」意欲包括人類及非人類動物。在一些實施例中，個體為人類個體，例如患有特徵為TIM-3功能異常之病症或病況的人類患者。一般而言，個體之至少一些TIM-3蛋白(包括與抗體分子結合之TIM-3抗原決定基)(例如足夠高水準之蛋白質及抗原決定基)支援抗體結合於TIM-3。術語「非人類動物」包括哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為需要增強免疫反應之人類患者。本文中所描述之組合適合於治療患有可藉由調節(例如加強或抑制)免疫反應加以治療之病症的人類患者。在某些實施例中，患者患有或處於患本文所描述之病症(例如本文所描述之癌症)之風險下。
在一些實施例中，本文中所描述之維持療法、化合物及/或組合組合用於治療白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)，例如復發性或難治性AML或新生AML；或慢性淋巴球性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或小淋巴球性淋巴瘤(SLL))、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)(例如具有鱗狀及/或非鱗狀組織結構之NSCLC或NSCLC腺癌)或小細胞肺癌(SCLC))、皮膚癌(例如梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)或黑素瘤(例如晚期黑素瘤))、卵巢癌、間皮瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤(例如血管外皮瘤(HPC))、骨癌(骨肉瘤)、腎癌(例如腎臟癌(例如腎細胞癌))、肝癌(例如肝細胞癌)、膽管癌、肉瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)(例如較低危MDS，例如極低危MDS、低危MDS或中危MDS，或較高危骨髓發育不良症候群，例如高危MDS或極高危MDS)、前列腺癌、乳癌(例如不表現雌激素受體、黃體酮受體或Her2/neu中之一者、兩者或全部的乳癌，例如三陰性乳癌)、大腸直腸癌、鼻咽癌、十二指腸癌、子宮內膜癌、胰臟癌、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC))、肛門癌、胃食道癌(gastro-esophageal cancer)、甲狀腺癌(例如退行性甲狀腺癌)、子宮頸癌或神經內分泌腫瘤(NET)(例如非典型性肺類癌瘤)。
在一些實施例中，癌症為血液癌，例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。舉例而言，本文所描述之組合可用於治療癌症、惡性病及相關病症，包括但不限於例如急性白血病，例如B細胞急性淋巴球性白血病(BALL)、T細胞急性淋巴球性白血病(TALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)；慢性白血病，例如慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)；其他血液癌或血液科病況，例如B細胞前淋巴球性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突細胞贅瘤、伯基特氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴增生病況、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、緣帶淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良及骨髓發育不良症候群(MDS)(例如較低危MDS，例如極低危MDS、低危MDS或中危MDS，或較高危骨髓發育不良症候群，例如高危MDS或極高危MDS)、非霍奇金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突細胞贅瘤、華氏巨球蛋白血症、骨髓纖維化、類澱粉蛋白輕鏈澱粉樣變性、慢性嗜中性球白血病、原發性血小板過多症、慢性嗜酸性球白血病、慢性骨髓單核球性白血病、里氏症候群、混合表型急性白血病、急性雙表型白血病及為結合骨髓血細胞之無效產生(或發育不良)之多種血液學病況的「前白血病」及其類似疾病。
在一些實施例中，本文中所描述之維持療法、化合物及/或組合用於治療白血病，例如急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。在一些實施例中，組合用於治療淋巴瘤，例如小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。在一些實施例中，組合用於治療骨髓發育不良症候群(MDS)(例如較低危MDS，例如極低危MDS、低危MDS或中危MDS，或較高危骨髓發育不良症候群，例如高危MDS或極高危MDS)。在一些實施例中，組合用於治療骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤(MM)。在一些實施例中，化學療法為強化誘導化學療法。舉例而言，本文中所描述之組合可用於治療患有慢性淋巴球性白血病(CLL)或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)之成人患者。
本文中所描述之組合可用於治療骨髓發育不良症候群(MDS)。骨髓發育不良症候群(MDS)通常被視為一組以發育不良及無效血細胞生成為特徵的異質血液科惡性病，具有以骨髓衰竭、周邊血液血球減少為標誌的臨床表現。MDS經分類成亞群，包括但不限於極低危MDS、低危MDS、中危MDS、高危MDS或極高危MDS。在一些實施例中，MDS之特徵在於細胞發生異常、骨髓母細胞及血球減少。
在某些實施例中，癌症為骨髓發育不良症候群，例如較低危MDS (例如極低危MDS、低危MDS或中危MDS)或較高危MDS (例如高危MDS或極高危MDS))。在某些實施例中，癌症為低危骨髓發育不良症候群(MDS)(例如極低危MDS、低危MDS或中危MDS)。在某些實施例中，癌症為較高危骨髓發育不良症候群(MDS)(例如高危MDS或極高危MDS)。
在一些實施例中，MDS為較低危MDS，例如極低危MDS、低危MDS或中危MDS。在一些實施例中，MDS為較高危MDS，例如高危MDS或極高危MDS。在一些實施例中，將在國際預後評分系統(IPSS-R)上小於或等於1.5分之評分分類為極低危MDS。在一些實施例中，將在國際預後評分系統(IPSS-R)上大於2分但小於或等於3分之評分分類為低危MDS。在一些實施例中，將在國際預後評分系統(IPSS-R)上大於3分但小於或等於4.5分之評分分類為中危MDS。在一些實施例中，將在國際預後評分系統(IPSS-R)上大於4.5分但小於或等於6分之評分分類為高危MDS。在一些實施例中，將在國際預後評分系統(IPSS-R)上大於6分之評分分類為極高危MDS。在某些實施例中，個體經鑑別在腫瘤浸潤性淋巴球中具有TIM-3表現。在其他實施例中，個體在腫瘤浸潤性淋巴球中不具有可偵測TIM-3表現量。
在某些實施例中，個體經鑑別在腫瘤浸潤性淋巴球中具有TIM-3表現。在其他實施例中，個體在腫瘤浸潤性淋巴球中不具有可偵測TIM-3表現量。
在一些實施例中，本文所揭示之維持療法、化合物及/或組合使得個體(例如緩解期患者)之緩解持續時間及/或白血病清除率得以改善。舉例而言，在治療之後，個體可具有低於約1%、通常低於0.1%的可量測殘存疾病(MRD)水準。用於測定可量測殘存疾病的方法(例如包括用於急性骨髓性白血病之多參數流動式細胞測量術)描述於例如Schuurhuis等人Blood. 2018; 131(12): 1275-1291、Ravandi等人, Blood Adv. 2018; 2(11): 1356-1366、DiNardo等人 Blood. 2019; 133(1):7-17中。患者之MRD可在基線(亦即治療前)、在治療期間、治療結束及/或直至疾病進展時進行量測。
治療癌症之方法 在一個態樣中，本發明係關於使用本文中所描述之維持療法、化合物及/或組合或包含本文中所描述之維持療法、化合物及/或組合之組合物或調配物活體內治療個體，以抑制或減少癌性腫瘤生長。
在某些實施例中，維持療法及/或組合包含TIM-3抑制劑及視情況存在之低甲基化劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑及視情況存在之低甲基化劑係根據本文所揭示之劑量方案投與或使用。在某些實施例中，組合係以有效治療癌症或其症狀之量投與。
本文所描述之維持療法、組合、組合物或調配物可單獨用於抑制癌性腫瘤之生長。或者，本文所描述之組合、組合物或調配物可與以下中之一或多者組合使用：癌症之標準治療照護、另一抗體或其抗原結合片段、免疫調節劑(例如共刺激分子之活化劑或抑制性分子之抑制劑)；疫苗，例如治療性癌症疫苗；或其他形式之細胞免疫療法，如本文所描述。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種抑制個體之腫瘤細胞之生長的方法，其包含例如根據本文所描述之劑量方案向個體投與治療有效量之本文所描述之組合。在一實施例中，組合係呈本文所描述之組合物或調配物形式投與。
在一個實施例中，維持療法及/或組合適合於活體內治療癌症。為實現免疫性之抗原特異性增強，組合可與所關注之抗原一起投與。在投與本文所描述之組合時，該組合可以任一次序或同時投與。
在另一態樣中，提供一種治療個體之方法，例如減少或改善個體之過度增生性病況或病症(例如癌症)，例如實體腫瘤、血液癌、軟組織腫瘤或轉移性病變。該方法包括根據本文所揭示之劑量方案向個體投與本文所描述之組合或包含本文所描述之組合的組合物或調配物。
如本文所用，術語「癌症」意欲包括所有類型的癌性生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉型細胞、組織或器官(無論組織病理型或侵襲階段)。癌性病症之實例包括但不限於血液癌、實體腫瘤、軟組織腫瘤及轉移性病變。
在某些實施例中，癌症為血液癌。血液癌之實例包括但不限於急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性淋巴球性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、B細胞淋巴瘤及彌漫性大B細胞淋巴瘤、前驅體B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、脾緣帶B細胞淋巴瘤(具有或不具有絨毛狀淋巴球)、毛細胞白血病、漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤、MALT型結外緣帶B細胞淋巴瘤、結緣帶B細胞淋巴瘤(具有或不具有單核細胞樣B細胞)、伯基特氏淋巴瘤、前驅體T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病、T細胞前淋巴球性白血病、T細胞顆粒性淋巴球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成人T細胞淋巴瘤/白血病(HTLV 1-陽性)、鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides)/塞紮里症候群(Sézary syndrome)、退行性大細胞淋巴瘤(T細胞/裸細胞，原發性皮膚型)、退行性大細胞淋巴瘤(T-細胞/裸細胞，原發性全身型)、無其他特徵之外周T細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、真性紅血球增多症(PV)、骨髓發育不良症候群(MDS)(例如較低危MDS，例如極低危MDS、低危MDS或中危MDS，或較高危骨髓發育不良症候群，例如高危MDS或極高危MDS)、低惡性度非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)及侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(aNHL)。
在一些實施例中，血液癌為白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如小淋巴球性淋巴瘤(SLL))或骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM))。在一些實施例中，血液癌為骨髓發育不良症候群(MDS)(例如較低危MDS，例如極低危MDS、低危MDS或中危MDS，或較高危骨髓發育不良症候群，例如高危MDS或極高危MDS)。
實體腫瘤之實例包括但不限於各種器官系統之惡性病，例如肉瘤及癌瘤(包括腺癌及鱗狀細胞癌)，諸如影響肝、肺、乳房、淋巴、胃腸道(例如結腸)、肛門、生殖器及泌尿生殖道(例如腎臟、尿道上皮、膀胱)、前列腺、CNS (例如腦、神經或膠細胞)、頭頸部、皮膚、胰臟及咽喉。腺癌包括惡性病，大部分結腸癌、直腸癌、腎癌(例如腎細胞癌(例如透明細胞或非透明細胞腎細胞癌)、肝癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(例如鱗狀或非鱗狀非小細胞肺癌))、小腸癌及食道癌。鱗狀細胞癌包括例如肺、食道、皮膚、頭頸區、口腔、肛門及子宮頸中之惡性腫瘤。在一個實施例中，癌症為黑素瘤，例如晚期黑素瘤。癌症可處於早期、中期、晚期或為轉移癌。亦可使用本文中所描述之組合治療或預防前述癌症之轉移性病變。
在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在其他實施例中，癌症為肺癌，例如小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC)。在其他實施例中，癌症為間皮瘤。在其他實施例中，癌症為皮膚癌，例如梅克爾細胞癌或黑素瘤。在其他實施例中，癌症為腎癌，例如腎細胞癌(RCC)。在其他實施例中，癌症為膀胱癌。在其他實施例中，癌症為軟組織肉瘤，例如血管外皮瘤(HPC)。在其他實施例中，癌症為骨癌，例如骨肉瘤。在其他實施例中，癌症為大腸直腸癌。在其他實施例中，癌症為胰臟癌。在其他實施例中，癌症為鼻咽癌。在其他實施例中，癌症為乳癌。在其他實施例中，癌症為十二指腸癌。在其他實施例中，癌症為子宮內膜癌。在其他實施例中，癌症為腺癌，例如未知腺癌。在其他實施例中，癌症為肝癌，例如肝細胞癌。在其他實施例中，癌症為膽管癌。在其他實施例中，癌症為肉瘤。在某些實施例中，癌症為骨髓發育不良症候群(MDS)(例如高危MDS)。
在另一實施例中，癌症為癌瘤(例如晚期或轉移性癌瘤)、黑素瘤或肺癌，例如非小細胞肺癌。在一個實施例中，癌症為肺癌，例如非小細胞肺癌或小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為I期(例如Ia或Ib期)、II期(例如IIa或IIb期)、III期(例如IIIa或IIIb期)或IV期非小細胞肺癌。在一個實施例中，癌症為黑素瘤，例如晚期黑素瘤。在一個實施例中，癌症為對其他療法無反應的晚期或不可切除性黑素瘤。在其他實施例中，癌症為具有BRAF突變(例如BRAF V600突變)的黑素瘤。在另一實施例中，癌症為肝癌，例如晚期肝癌，伴有或不伴有病毒感染，例如慢性病毒性肝炎。在另一實施例中，癌症為前列腺癌，例如晚期前列腺癌。在又一實施例中，癌症為骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。在又一實施例中，癌症為腎癌，例如腎細胞癌(RCC)(例如轉移性RCC、非透明細胞腎細胞癌(nccRCC)或透明細胞腎細胞癌(CCRCC))。
在一些實施例中，癌症為MSI-高癌症。在一些實施例中，癌症為轉移癌。在其他實施例中，癌症為晚期癌症。在其他實施例中，癌症為復發性或難治性癌症。
生長可使用如本文所揭示之組合、組合物或調配物抑制的例示性癌症包括通常對免疫療法有反應之癌症。另外，可使用本文中所描述之組合治療難治性或復發性惡性病。
可治療之其他癌症之實例包括但不限於基底細胞癌；膽道癌；膀胱癌；骨癌；腦癌及CNS癌；原發性CNS淋巴瘤；中樞神經系統(CNS)贅瘤；乳癌；子宮頸癌；絨毛膜癌；結腸直腸癌；結締組織癌；消化系統癌；子宮內膜癌；食道癌；眼癌；頭頸癌；胃癌；上皮內贅瘤；腎癌；喉癌；白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性或急性白血病)；肝癌；肺癌(例如小細胞及非小細胞)；淋巴瘤，包括霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤；淋巴球性淋巴瘤；黑素瘤，例如皮膚或眼內惡性黑素瘤；骨髓瘤；神經母細胞瘤；口腔癌(例如唇、舌、口及咽)；卵巢癌；胰臟癌；前列腺癌；視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤；直腸癌；呼吸系統癌；肉瘤；皮膚癌；胃癌；睪丸癌；甲狀腺癌；子宮癌；泌尿系統癌、肝癌、肛門區癌、輸卵管癌、陰道癌、外陰癌、小腸癌、內分泌系統癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、兒童實體腫瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括石棉誘發之癌症)以及其他癌瘤及肉瘤，及該等癌症之組合。
如本文所用，術語「個體」意欲包括人類及非人類動物。在一些實施例中，個體為人類個體，例如患有特徵為TIM-3功能異常之病症或病況的人類患者。一般而言，個體之至少一些TIM-3蛋白(包括與抗體分子結合之TIM-3抗原決定基)(例如足夠高水準之蛋白質及抗原決定基)支援抗體結合於TIM-3。術語「非人類動物」包括哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為需要增強免疫反應之人類患者。本文所描述之方法及組合物適合於治療患有可藉由調節(例如加強或抑制)免疫反應加以治療之病症的人類患者。
本文所揭示之方法、維持療法、組合及組合物適用於治療與前述癌症有關的轉移性病變。
在一些實施例中，該方法進一步包含確定腫瘤樣本是否對PD-L1、CD8及IFN-γ中之一或多者呈陽性，且若腫瘤樣本對該等標記物中之一或多個(例如兩個或全部三個)呈陽性，則如本文所描述視情況與一或多種其他免疫調節劑或抗癌劑組合向患者投與治療有效量之抗TIM-3抗體分子。
在一些實施例中，本文所描述之組合用於治療表現TIM-3之癌症。表現TIM-3之癌症包括但不限於子宮頸癌(Cao等人,PLoS One . 2013;8(1): e53834)、肺癌(Zhuang等人,Am J Clin Pathol . 2012;137(6):978-985)(例如非小細胞肺癌)、急性骨髓性白血病(Kikushige等人,Cell Stem Cell. 2010年12月3日;7(6):708-17)、彌漫性大B細胞淋巴瘤、黑素瘤(Fourcade等人,JEM, 2010; 207 (10): 2175)、腎癌(例如腎細胞癌(RCC)，例如腎透明細胞癌、腎乳突狀細胞癌或轉移性腎細胞癌)、鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、鼻咽癌、大腸直腸癌、乳癌(例如不表現雌激素受體、黃體酮受體或Her2/neu中之一者、兩者或全部之乳癌，例如三陰性乳癌)、間皮瘤、肝細胞癌及卵巢癌。表現TIM-3之癌症可為轉移癌。
在其他實施例中，本文所描述之維持療法及/或組合用於治療以巨噬細胞活性或巨噬細胞標記物之高度表現為特徵的癌症。在一實施例中，維持療法及/或組合用於治療以如下巨噬細胞標記物中之一或多者之高度表現為特徵的癌症：LILRB4 (巨噬細胞抑制性受體)、CD14、CD16、CD68、MSR1、SIGLEC1、TREM2、CD163、ITGAX、ITGAM、CD11b或CD11c。此類癌症之實例包括但不限於彌漫性大B細胞淋巴瘤、多形性神經膠母細胞瘤、腎透明細胞癌、胰臟腺癌、肉瘤、肝細胞癌、肺腺癌、腎乳頭狀細胞癌、皮膚黑素瘤、較低級別腦神經膠質瘤、肺鱗狀細胞癌、卵巢漿液性囊腺癌(ovarian serous cystadenocarcinoma)、頭頸部鱗狀細胞癌、侵襲性乳癌、急性骨髓性白血病、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、子宮癌、大腸直腸癌、子宮體子宮內膜癌、甲狀腺癌、膀胱尿道上皮癌、腎上腺皮質癌、腎難染及前列腺腺癌。
本文所描述之維持療法及/或組合療法可包括與一或多種治療劑(例如一或多種抗癌劑、細胞毒性劑或細胞生長抑制劑、激素治療、及/或其他免疫療法)共調配及/或共投與之組合物。在其他實施例中，抗體分子與其他治療性治療模式(包括手術、放射、冷凍手術及/或熱療法)組合投與。此類組合療法可有利地利用較低之治療劑投與劑量，從而避免與各種單一療法相關之可能毒性或併發症。
本文所描述之維持療法、組合、組合物及調配物可進一步與其他藥劑或治療模式(例如例如選自WO 2017/019897之表6中所列之藥劑中之一或多者的第二治療劑)組合使用，該文獻之內容以全文引用之方式併入。在一個實施例中，本文所描述之方法包括以有效治療或預防病症(例如如本文所描述之病症，例如癌症)之量向個體投與如WO2017/019897中所描述之抗TIM-3抗體分子(視情況與PD-1、PD-L1、LAG-3、CEACAM (例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)或CTLA-4之一或多種抑制劑組合)，進一步包括投與選自WO2017/019897之表6中所列之藥劑中之一或多者的第二治療劑。當組合投與時，TIM-3抑制劑、低甲基化劑、一或多種額外藥劑或全部藥劑可以比例如作為單一療法個別地使用的各藥劑之量或劑量高、低或相同的量或劑量投與。在某些實施例中，TIM-3抑制劑、低甲基化劑、一或多種額外藥劑或所有藥劑之投與量或劑量比例如作為單一療法個別地使用的各藥劑之量或劑量低(例如至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。在其他實施例中，產生所需效應(例如治療癌症)之TIM-3抑制劑、Bcl-2抑制劑、低甲基化劑、一或多種額外藥劑或所有藥劑之量或劑量較低(例如低至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。
在其他實施例中，額外治療劑係選自本文所揭示及/或WO 2017/019897之表6中所列的藥劑中之一或多者。在一些實施例中，額外治療劑係選自以下中之一或多者：1)蛋白激酶C (PKC)抑制劑；2)熱休克蛋白90 (HSP90)抑制劑；3)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)及/或雷帕黴素靶蛋白(mTOR)之抑制劑；4)細胞色素P450之抑制劑(例如CYP17抑制劑或17α-羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑)；5)鐵螯合劑；6)芳香酶抑制劑；7)p53抑制劑，例如p53/Mdm2相互作用之抑制劑；8)細胞凋亡誘導劑；9)血管生成抑制劑；10)醛固酮合成酶抑制劑；11)平滑(smoothened；SMO)受體抑制劑；12)促乳素受體(PRLR)抑制劑；13) Wnt信號傳導抑制劑；14) CDK4/6抑制劑；15)纖維母細胞生長因子受體2 (FGFR2)/纖維母細胞生長因子受體4 (FGFR4)抑制劑；16)巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之抑制劑；17) c-KIT、組織胺釋放、Flt3 (例如FLK2/STK1)或PKC中之一或多者之抑制劑；18) VEGFR-2 (例如FLK-1/KDR)、PDGFRβ、c-KIT或Raf激酶C中之一或多者之抑制劑；19)生長抑素促效劑及/或生長激素釋放抑制劑；20)退行性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑；21)似胰島素生長因子1受體(IGF-1R)抑制劑；22) P-醣蛋白1抑制劑；23)血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑；24) BCR-ABL激酶抑制劑；25)FGFR抑制劑；26) CYP11B2抑制劑；27) HDM2抑制劑，例如HDM2-p53相互作用之抑制劑；28)酪胺酸激酶抑制劑；29) c-MET抑制劑；30) JAK抑制劑；31) DAC抑制劑；32) 11β-羥化酶抑制劑；33) IAP抑制劑；34) PIM激酶抑制劑；35)魚鱗癬(Porcupine)抑制劑；36) BRAF抑制劑，例如BRAF V600E或野生型BRAF抑制劑；37) HER3抑制劑；38) MEK抑制劑；或39)脂質激酶抑制劑，例如，如WO 2017/019897之表6中所描述。
包含本文所描述之抗TIM-3抗體分子的組合療法之額外實施例描述於WO2017/019897中，該文獻以全文引用之方式併入。
定義  額外術語在下文及通篇申請案中進行定義。
如本文所用，冠詞「一(a/an)」係指該冠詞之一個或多於一個(例如至少一個)語法對象。
術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與術語「及/或」互換使用，除非上下文另有明確說明。
「約」及「大約」一般應意謂鑒於量測之性質或精確度，所量測之量之可接受誤差程度。例示性誤差程度在既定值或值範圍之20個百分比(%)以內，通常在10%以內，且更通常在5%以內。
「組合」或「與…組合」不意欲暗示療法或治療劑必須同時投與及/或經調配以一起遞送，但此等遞送方法屬於本文中所描述之範疇內。組合中之治療劑可與一或多種其他額外療法或治療劑同時投與，在其之前投與或在其之後投與。治療劑或治療方案可以任何次序投與。一般而言，各藥劑將以針對彼藥劑所確定的劑量及/或時程來投與。應進一步瞭解，此組合中所用之額外治療劑可在單一組合物中一起投與或在不同組合物中分開投與。一般而言，預期組合中所用之額外治療劑的用量不超過其個別使用時的量。在一些實施例中，組合中之用量將低於個別使用量。
在實施例中，額外治療劑以治療性或低於治療性劑量之量投與。在某些實施例中，當第二治療劑與第一治療劑(例如抗TIM-3抗體分子)組合投與時，實現抑制(例如生長抑制)所需之第二治療劑之濃度低於第二治療劑個別投與時之濃度。在某些實施例中，當第一治療劑與第二治療劑組合投與時，實現抑制(例如生長抑制)所需之第一治療劑之濃度低於第一治療劑個別投與時之濃度。在某些實施例中，在組合療法中，實現抑制(例如生長抑制)所需之第二治療劑之濃度低於作為單一療法之第二治療劑之治療性劑量，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。在某些實施例中，在組合療法中，實現抑制(例如生長抑制)所需之第一治療劑之濃度低於作為單一療法之第一治療劑之治療性劑量，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。
術語「抑制」、「抑制劑」或「拮抗劑」包括某一參數(例如既定分子，例如免疫檢查點抑制劑之活性)之降低。舉例而言，此術語包括將活性(例如PD-1或PD-L1活性)抑制至少5%、10%、20%、30%、40%或更多。因此，抑制不必為100%。
術語「活化」、「活化劑」或「促效劑」包括某一參數(例如既定分子，例如共刺激分子之活性)之提高。舉例而言，此術語包括活性(例如共刺激活性)提高至少5%、10%、25%、50%、75%或更多。
術語「抗癌效應」係指可藉由各種手段體現之生物效應，包括但不限於例如腫瘤體積之減小、癌細胞數目之減少、癌轉移數目之減少、預期壽命之增加、癌細胞增殖之減少、癌細胞存活率之降低或與癌性病況相關的各種生理症狀之改善。「抗癌效應」亦可藉由肽、聚核苷酸、細胞及抗體首先預防癌症出現之能力體現。
術語「抗腫瘤效應」係指可藉由多種手段體現之生物效應，包括但不限於例如腫瘤體積之減小、腫瘤細胞數目之減少、腫瘤細胞增殖之減少或腫瘤細胞存活率之降低。
術語「癌症」係指以異常細胞之生長快速且不受控制為特徵的疾病。癌細胞可局部擴散或經由血流及淋巴系統擴散至身體的其他部位。各種癌症之實例描述於本文中且包括但不限於實體腫瘤，例如肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌、胰臟癌、大腸直腸癌、腎癌、肝癌及腦癌，以及血液科惡性病，例如淋巴瘤及白血病，及其類似者。術語「腫瘤」與「癌症」在本文中可互換使用，例如兩個術語涵蓋實體及液體，例如彌漫性或循環腫瘤。如本文所用，術語「癌症」或「腫瘤」包括惡化前以及惡性癌症及腫瘤。
術語「抗原呈遞細胞」或「APC」係指在其表面上呈現與主要組織相容複合體(MHC's)複合之外來抗原的免疫系統細胞，諸如輔助細胞(例如B細胞、樹突狀細胞及其類似物)。T細胞可使用其T細胞受體(TCR)識別此等複合體。APC處理抗原且將其呈遞給T細胞。
術語「共刺激分子」係指T細胞上之同源結合搭配物，其與共刺激配體特異性結合，進而藉由T細胞介導共刺激反應，諸如但不限於增殖。共刺激分子為除抗原受體或其配體以外的細胞表面分子，其為有效免疫反應所需。共刺激分子包括但不限於MHC I類分子、TNF受體蛋白、免疫球蛋白樣蛋白、細胞介素受體、整合素、信號傳導淋巴球性活化分子(SLAM蛋白)、活化NK細胞受體、BTLA、鐸配體受體、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、4-1BB (CD137)、B7-H3、CDS、ICAM-1、ICOS (CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM (LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2R γ、IL7R α、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a及特異性結合CD83之配體。
當在本文中使用術語「免疫效應細胞」或「效應細胞」時，其係指參與免疫反應，例如促進免疫效應反應之細胞。免疫效應細胞之實例包括T細胞，例如α/β T細胞及γ/δ T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞、自然殺手T (NKT)細胞、肥大細胞及骨髓衍生吞噬細胞。
當在本文中使用術語「免疫效應子」或「效應子」、「功能」或「反應」時，其係指例如免疫效應細胞之增強或促進目標細胞之免疫侵襲的功能或反應。例如，免疫效應功能或反應係指T或NK細胞促進目標細胞之殺傷或生長或增殖之抑制的特性。在T細胞之情況下，主要刺激及共刺激為免疫效應功能或反應之實例。
術語「效應功能」係指細胞之特別功能。T細胞之效應功能例如可為溶胞活性或輔助活性，包括分泌細胞介素。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指由投與一或多種療法促使減輕或改善病症(例如增生性病症)之進展、嚴重度及/或持續時間，或改善病症之一或多個症狀(較佳一或多個可辨別症狀)。在特定實施例中，術語「治療」係指改善增生性病症之患者未必可辨別之至少一種可量測物理參數，諸如腫瘤生長。在其他實施例中，術語「治療」係指以物理方式藉由例如穩定可辨別症狀、以生理學方式藉由例如穩定物理參數或此兩者來抑制增生性病症之進展。在其他實施例中，術語「治療」係指減小或穩定腫瘤大小或癌細胞計數。
本發明之組合物、調配物及方法涵蓋具有指定序列或與該序列實質上一致或相似之序列，例如與指定序列具有至少85%、90%、95%一致性或更高一致性之序列的多肽及核酸。在胺基酸序列之上下文中，術語「實質上一致」在本文中用於指代第一胺基酸含有足夠或最小數目之如下胺基酸殘基：i)與第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基一致或ii)為第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基之保守取代，使得第一及第二胺基酸序列可具有共同結構域及/或共同功能活性。舉例而言，含有與參考序列，例如本文所提供之序列具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的共同結構域的胺基酸序列。
在核苷酸序列之上下文中，本文所用之術語「實質上一致」係指第一核酸序列含有足夠或最小數目之核苷酸與第二核酸序列中之比對核苷酸一致，使得第一及第二核苷酸序列編碼具有共同功能活性之多肽或編碼共同結構多肽域或共同功能多肽活性。舉例而言，與參考序列，例如本文所提供之序列具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的核苷酸序列。
術語「功能變異體」係指具有與天然存在之序列實質上一致之胺基酸序列，或由實質上一致之核苷酸序列編碼，且可具有天然存在之序列之一或多種活性的多肽。
如下進行序列之間的同源性或序列一致性之計算(該等術語在本文中可互換使用)。
為了測定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列之一致性百分比，出於最佳比較目的而比對序列(例如可將間隙引入第一及第二胺基酸或核酸序列中之一或兩者中以用於最佳比對且出於比較目的，可忽略非同源序列)。在較佳實施例中，出於比較目的而比對之參考序列之長度為參考序列之長度的至少30%、較佳至少40%、更佳至少50%、60%且更佳至少70%、80%、90%、100%。隨後比較對應胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置由與第二序列中對應位置相同之胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則分子在此位置上一致(如本文中所用，胺基酸或核酸「一致性」等效於胺基酸或核酸「同源性」)。
在考慮到為了兩個序列之最佳比對需要引入的間隙之數目及各間隙之長度的情況下，兩個序列之間的一致性百分比與由該等序列共用之一致位置之數目有關。
可使用數學演算法實現序列比較及兩個序列之間的一致性百分比之測定。在較佳實施例中，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比係使用Needleman及Wunsch ((1970)J. Mol. Biol. 48:444-453)演算法(其已併入GCG套裝軟體(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式中)，使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣以及間隙權數16、14、12、10、8、6或4及長度權數1、2、3、4、5或6來測定。在另一較佳實施例中，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比係使用GCG套裝軟體(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣以及間隙權數40、50、60、70或80及長度權數1、2、3、4、5或6來測定。一種尤佳參數集(及應使用者，除非另有說明)為Blossum 62計分矩陣，其使用間隙罰分12、間隙擴展罰分4及讀框轉移間隙罰分5。
可使用E. Meyers及W. Miller ((1989)CABIOS , 4:11-17)之演算法(其已併入ALIGN程式(2.0版)中)，使用PAM120權數殘基表、間隙長度罰分12及間隙罰分4來測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。
本文所描述之核酸及蛋白質序列可用作「查詢序列」以對照公用資料庫進行搜尋，例如以鑑別其他家族成員或相關序列。此類搜尋可使用Altschul等人(1990)J. Mol. Biol . 215:403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸搜尋可用NBLAST程式(評分=100，字長=12)進行，以獲得與本發明之核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質搜尋可用XBLAST程式(評分=50，字長=3)進行，以獲得與本發明之蛋白分子同源的胺基酸序列。為了使間隙式比對達成比較目的，可如Altschul等人, (1997)Nucleic Acids Res . 25:3389-3402中所描述使用間隙式BLAST。當利用BLAST及間隙式BLAST程式時，可使用各別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所用，術語「在低嚴格度、中嚴格度、高嚴格度或極高嚴格度條件下雜交」描述雜交及洗滌條件。用於進行雜交反應之指南可見於Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6中，其以引用之方式併入。該參考文獻中描述水性及非水性方法且可使用任一者。本文所提及的特定雜交條件如下：1)低嚴格度雜交條件為在約45℃使用6×氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)，隨後至少在50℃ (對於低嚴格度條件而言，洗滌溫度可升高至55℃)用0.2× SSC、0.1% SDS洗滌兩次；2)中嚴格度雜交條件為在約45℃使用6× SSC，隨後在60℃用0.2× SSC、0.1% SDS洗滌一或多次；3)高嚴格度雜交條件為在約45℃使用6× SSC，隨後在65℃用0.2× SSC、0.1% SDS洗滌一或多次；及較佳地，4)極高嚴格度雜交條件為在65℃使用0.5 M磷酸鈉、7% SDS，隨後在65℃、使用0.2× SSC、1% SDS洗滌一或多次。極高嚴格度條件(4)為較佳條件及應使用的條件，除非另有說明。
應理解，本發明之分子可具有額外保守性或非必需胺基酸取代，該等取代對於其功能不具有實質作用。
術語「胺基酸」意欲涵蓋所有分子，無論天然或合成的，其包括胺基官能基及酸官能基兩者且能夠包括於天然存在之胺基酸之聚合物中。例示性胺基酸包括天然存在之胺基酸；其類似物、衍生物及同類物；具有變異側鏈之胺基酸類似物；及前述中之任一者之所有立體異構體。如本文所用，術語「胺基酸」包括D-光學異構體或L-光學異構體及肽模擬物。
「保守性胺基酸取代」為其中胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換的取代。此項技術中已定義具有類似側鏈之胺基酸殘基的家族。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」(若為單鏈)在本文中可互換使用以指代任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸，且其可間雜有非胺基酸。該等術語亦涵蓋已經修飾之胺基酸聚合物；舉例而言，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱，諸如與標記組分結合。多肽可自天然來源中分離，可藉由重組技術、自真核或原核宿主產生，或可為合成程序之產物。
術語「核酸」、「核酸序列」、「核苷酸序列」或「聚核苷酸序列」及「聚核苷酸」可互換使用。其係指任何長度之核苷酸(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)之聚合物形式，或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股的，且若為單股，則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸之序列可間雜有非核苷酸組分。可在聚合之後諸如藉由與標記組分結合而進一步修飾聚核苷酸。核酸可為重組聚核苷酸，或基因組、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其不存在於自然界中或以非天然排列連接至另一聚核苷酸。
如本文所用，術語「經分離」係指自原始或原生環境(例如，若其為天然存在的，則為天然環境)移除物質。舉例而言，存在於活動物中之天然存在之聚核苷酸或多肽未經分離，但藉由人工干預而與天然系統中之一些或所有共存物質分離的相同聚核苷酸或多肽經分離。此類聚核苷酸可為載體之一部分且/或此類聚核苷酸或多肽可為組合物之一部分，且仍經分離以使得此載體或組合物不為自然界中發現其之環境之一部分。
在下文中更詳細地描述本發明之各種態樣。貫穿說明書闡述額外定義。
TIM-3抑制劑  在某些實施例中，本文所描述之維持療法包括TIM-3抑制劑，例如抗TIM-3抗體分子。在一些實施例中，抗TIM-3抗體分子結合於哺乳動物TIM-3，例如人類TIM-3。舉例而言，抗體分子特異性結合於TIM-3上之抗原決定基，例如線形或構形抗原決定基。
如本文所用，術語「抗體分子」係指包含至少一個免疫球蛋白可變域序列之蛋白質，例如免疫球蛋白鏈或其片段。術語「抗體分子」包括例如單株抗體(包括具有免疫球蛋白Fc區之全長抗體)。在一實施例中，抗體分子包含全長抗體或全長免疫球蛋白鏈。在一實施例中，抗體分子包含全長抗體或全長免疫球蛋白鏈之抗原結合片段或功能片段。在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子，例如其包含複數個免疫球蛋白可變域序列，其中該複數個序列中之第一免疫球蛋白可變域序列對第一抗原決定基具有結合特異性且該複數個序列中之第二免疫球蛋白可變域序列對第二抗原決定基具有結合特異性。在一實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子。
在一實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子且結合單一抗原決定基。舉例而言，單特異性抗體分子可具有複數個免疫球蛋白可變域序列，其中之每一者結合同一抗原決定基。
在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子，例如其包含複數個免疫球蛋白可變域序列，其中該複數個序列中之第一免疫球蛋白可變域序列對第一抗原決定基具有結合特異性且該複數個序列中之第二免疫球蛋白可變域序列對第二抗原決定基具有結合特異性。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於同一抗原上，例如同一蛋白質(或多聚體蛋白之亞單元)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於不同抗原上，例如不同蛋白質(或多聚體蛋白之不同亞單元)上。在一實施例中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變域。在一實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子或四特異性抗體分子。
在一實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子。雙特異性抗體對不超過兩個抗原具有特異性。雙特異性抗體分子之特徵為第一免疫球蛋白可變域序列對第一抗原決定基具有結合特異性及第二免疫球蛋白可變域序列對第二抗原決定基具有結合特異性。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於同一抗原上，例如同一蛋白質(或多聚體蛋白之亞單元)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基位於不同抗原上，例如不同蛋白質(或多聚體蛋白之不同亞單元)上。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性的重鏈可變域序列及輕鏈可變域序列以及對第二抗原決定基具有結合特異性的重鏈可變域序列及輕鏈可變域序列。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性的半抗體及對第二抗原決定基具有結合特異性的半抗體。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性之半抗體或其片段及對第二抗原決定基具有結合特異性之半抗體或其片段。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對第一抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段及對第二抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段。在一實施例中，第一抗原決定基位於TIM-3上，且第二抗原決定基位於PD-1、LAG-3、CEACAM (例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)、PD-L1或PD-L2上。
用於產生多特異性(例如雙特異性或三特異性)或異二聚體抗體分子之方案為此項技術中已知；包括但不限於例如：如例如US 5,731,168中所描述之「臼包杵」方法；如例如WO 09/089004、WO 06/106905及WO 2010/129304中所描述之靜電導向Fc配對；如例如WO 07/110205中所描述之股交換工程改造域(SEED)異二聚體形成；如例如WO 08/119353、WO 2011/131746及WO 2013/060867中所描述之Fab臂交換；如例如US 4,433,059中所描述的雙抗體結合物，例如藉由抗體交聯以使用具有胺反應性基團及硫氫基反應性基團之異雙官能試劑產生雙特異性結構；如例如US 4,444,878中所描述的藉由經由兩個重鏈之間的二硫鍵之還原氧化週期自不同抗體重組半抗體(重-輕鏈對或Fab)產生的雙特異性抗體決定子；如例如US 5,273,743中所描述的三官能抗體，例如經由硫氫基反應性基團交聯的三個Fab'片段；如例如US 5,534,254中所描述的生物合成結合蛋白，例如經由C端尾、較佳經由二硫鍵或胺反應性化學交聯而交聯的scFv對；如例如US 5,582,996中所描述的雙官能抗體，例如經由置換恆定域之白胺酸拉鏈(例如c-fos及c-jun)二聚合的具有不同結合特異性的Fab片段；如例如US 5,591,828中所描述的雙特異性及寡特異性單價受體及寡價受體，例如經由一個抗體之CH1區與通常具有相關輕鏈之另一抗體之VH區之間的多肽間隔子連接的兩個抗體(兩個Fab片段)之VH-CH1區；如例如US 5,635,602中所描述的雙特異性DNA抗體結合物，例如經由雙股DNA片段交聯之抗體或Fab片段；如例如US 5,637,481中所描述的雙特異性融合蛋白，例如含有在其與完整恆定區之間具有親水性螺旋肽連接子的兩個scFv之表現構築體；如例如US 5,837,242中所描述的多價及多特異性結合蛋白，例如具有含Ig重鏈可變區之結合區之第一域及含Ig輕鏈可變區之結合區之第二域的多肽之二聚體，一般稱為雙功能抗體(亦揭示產生雙特異性、三特異性或四特異性分子之更高級結構)；如例如US 5,837,821中所描述的具有連接之VL及VH鏈的微型抗體構築體，該等VL及VH鏈進一步由肽間隔子連接至抗體鉸鏈區及CH3區，從而可二聚合而形成雙特異性/多價分子；在任一定向上由短肽連接子(例如5或10個胺基酸)連接或根本不由連接子連接的VH及VL域，其可形成二聚體以形成雙特異性雙功能抗體；如例如US 5,844,094中所描述的三聚體及四聚體；如例如US 5,864,019中所描述的VH域鏈帶(或家族成員中之VL域)，其藉由C端處進一步與VL域相關之可交聯基團的肽鍵聯連接以形成一系列FV(或scFv)；及如例如US 5,869,620中所描述的具有經由肽連接子連接之VH及VL域的單鏈結合多肽，其經由非共價或化學交聯組合成多價結構，以使用scFv或雙功能抗體類型式形成例如同二價、異二價、三價及四價結構。額外例示性多特異性及雙特異性分子及其製備方法見於例如US 5,910,573、US 5,932,448、US 5,959,083、US 5,989,830、US 6,005,079、US 6,239,259、US 6,294,353、US 6,333,396、US 6,476,198、US 6,511,663、US 6,670,453、US 6,743,896、US 6,809,185、US 6,833,441、US 7,129,330、US7,183,076、US7,521,056、US7,527,787、US7,534,866、US7,612,181、US 2002/004587A1、US 2002/076406A1、US 2002/103345A1、US 2003/207346A1、US 2003/211078A1、US 2004/219643A1、US 2004/220388A1、US 2004/242847A1、US 2005/003403A1、US 2005/004352A1、US 2005/069552A1、US 2005/079170A1、US 2005/100543A1、US 2005/136049A1、US 2005/136051A1、US 2005/163782A1、US 2005/266425A1、US 2006/083747A1、US 2006/120960A1、US 2006/204493A1、US 2006/263367A1、US 2007/004909A1、US 2007/087381A1、US 2007/128150A1、US 2007/141049A1、US 2007/154901A1、US 2007/274985A1、US 2008/050370A1、US 2008/069820A1、US 2008/152645A1、US 2008/171855A1、US 2008/241884A1、US 2008/254512A1、US 2008/260738A1、US 2009/130106A1、US 2009/148905A1、US 2009/155275A1、US 2009/162359A1、US 2009/162360A1、US 2009/175851A1、US 2009/175867A1、US 2009/232811A1、US 2009/234105A1、US 2009/263392A1、US 2009/274649A1、EP 346087A2、WO 00/06605A2、WO 02/072635A2、WO 04/081051A1、WO 06/020258A2、WO 2007/044887A2、WO 2007/095338A2、WO 2007/137760A2、WO 2008/119353A1、WO 2009/021754A2、WO 2009/068630A1、WO 91/03493A1、WO 93/23537A1、WO 94/09131A1、WO 94/12625A2、WO 95/09917A1、WO 96/37621A2、WO 99/64460A1。上述申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在其他實施例中，抗TIM-3抗體分子(例如單特異性、雙特異性或多特異性抗體分子)共價連接(例如融合)至另一搭配物(例如蛋白質，例如一個、兩個或更多個細胞介素)，例如呈融合分子(例如融合蛋白)形式。在其他實施例中，融合分子包含一或多個蛋白質，例如一個、兩個或更多個細胞介素。在一個實施例中，細胞介素為選自IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或IL-21中之一者、兩者、三者或更多者之介白素(IL)。在一個實施例中，雙特異性抗體分子具有針對第一目標(例如針對TIM-3)之第一結合特異性、針對第二目標(例如LAG-3或PD-1)之第二結合特異性，且視情況連接至介白素(例如IL-12)域，例如全長IL-12或其部分。
「融合蛋白」及「融合多肽」係指具有至少兩個共價連接在一起之部分的多肽，其中各部分為具有不同特性之多肽。該特性可為生物特性，諸如活體外或活體內活性。該特性亦可為簡單化學或物理特性，諸如與目標分子之結合、反應催化等。兩個部分可藉由單一肽鍵直接連接或經由肽連接子連接，但彼此在閱讀框架中。
在一實施例中，抗體分子包含雙功能抗體及單鏈分子，以及抗體之抗原結合片段(例如Fab、F(ab')2 及Fv)。舉例而言，抗體分子可包括重(H)鏈可變域序列(本文中縮寫為VH)及輕(L)鏈可變域序列(本文中縮寫為VL)。在一實施例中，抗體分子包含或其組成為重鏈及輕鏈(在本文中稱作半抗體)。在另一實例中，抗體分子包括兩個重(H)鏈可變域序列及兩個輕(L)鏈可變域序列，從而形成兩個抗原結合位點，諸如Fab、Fab'、F(ab')2 、Fc、Fd、Fd'、Fv、單鏈抗體(例如scFv)、單可變域抗體、雙功能抗體(Dab)(二價及雙特異性)及嵌合(例如人類化)抗體，其可藉由修飾完全抗體或使用重組DNA技術重新合成之抗體產生。此等功能抗體片段保持與其各別抗原或受體選擇性結合之能力。抗體及抗體片段可來自任何抗體類別(包括但不限於IgG、IgA、IgM、IgD及IgE)，及來自任何抗體子類(例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。抗體分子之製劑可為單株或多株的。抗體分子亦可為人類、人類化、CDR移植或活體外產生之抗體。抗體可具有選自例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。抗體亦可具有選自例如κ或λ之輕鏈。在本文中，術語「免疫球蛋白」(Ig)可與術語「抗體」互換使用。
抗體分子之抗原結合片段之實例包括：(i) Fab片段，由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii) F(ab')2片段，包含兩個藉由二硫橋鍵在鉸鏈區連接之Fab片段之二價片段；(iii)由VH及CH1域組成之Fd片段；(iv)由抗體之單臂之VL及VH域組成之Fv片段，(v)雙功能抗體(dAb)片段，其由VH域組成；(vi)駱駝或駱駝化可變域；(vii)單鏈Fv (scFv)，參見例如Bird等人 (1988)Science 242:423-426；及Huston等人 (1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)；(viii)單域抗體。此等抗體片段係使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得，且以與完整抗體相同之方式來篩選供使用的片段。
術語「抗體」包括完整分子以及其功能片段。抗體之恆定區可改變(例如突變)以修飾抗體之特性(例如，以增加或減少以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能或補體功能)。
抗體分子亦可為單域抗體。單域抗體可包括互補決定區為單域多肽之一部分的抗體。實例包括但不限於重鏈抗體、天然缺乏輕鏈之抗體、來源於習知4鏈抗體之單域抗體、經工程改造之抗體及除來源於抗體之骨架以外的單域骨架。單域抗體可為此項技術中之任一者，或任何未來的單域抗體。單域抗體可來源於任何物種，包括但不限於小鼠、人類、駱駝、駱馬、魚、鯊魚、山羊、兔及牛。根據本發明之另一態樣，單域抗體為天然存在之單域抗體，稱為缺乏輕鏈之重鏈抗體。此類單域抗體揭示於例如WO 94/04678中。為了清楚起見，此來源於天然缺乏輕鏈之重鏈抗體的可變域在本文中稱為VHH或奈米抗體，以與四鏈免疫球蛋白之習知VH區分。此VHH分子可來源於駱駝科物種(例如駱駝、駱馬、單峰駝、羊駝及原駝)中產生之抗體。除駱駝科以外的其他物種可產生天然缺乏輕鏈之重鏈抗體；此類VHH亦屬於本發明之範疇內。
VH區及VL區可再分為高變區，稱為「互補決定區」(CDR)，其間穿插有更保守之區域，稱為「構架區」(FR或FW)。
構架區及CDR之範圍已由多種方法(參見Kabat, E. A.等人(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH刊物第91-3242號；Chothia, C.等人(1987)J. Mol. Biol . 196:901-917；及牛津分子AbM抗體模型化軟體(Oxford Molecular's AbM antibody modeling software)使用之AbM定義精確定義。大體參見例如Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains 。在Antibody Engineering Lab Manual (編者：Duebel, S.及Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)中。
如本文所用之術語「互補決定區」及「CDR」係指在抗體可變區內之胺基酸序列，其賦予抗原特異性及結合親和力。一般而言，各重鏈可變區中存在三個CDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)，且各輕鏈可變區中存在三個CDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)。
既定CDR之精確胺基酸序列邊界可使用多種熟知方案中的任一者測定，該等方案包括由Kabat等人(1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人, (1997)JMB 273,927-948 (「Chothia」編號方案)所描述之方案。如本文所用，根據「Chothia」編號方案定義之CDR有時亦稱作「高變環」。
舉例而言，根據Kabat，重鏈可變域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為31-35 (HCDR1)、50-65 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且輕鏈可變域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為24-34 (LCDR1)、50-56 (LCDR2)及89-97 (LCDR3)。根據Chothia，VH中之CDR胺基酸編號為26-32 (HCDR1)、52-56 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且VL中之胺基酸殘基編號為26-32 (LCDR1)、50-52 (LCDR2)及91-96 (LCDR3)。藉由組合Kabat及Chothia兩者之CDR定義，CDR由人類VH中之胺基酸殘基26-35 (HCDR1)、50-65 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)以及人類VL中之胺基酸殘基24-34 (LCDR1)、50-56 (LCDR2)及89-97 (LCDR3)組成。
一般而言，除非特別指示，否則抗TIM-3抗體分子可包括一或多個Kabat CDR及/或Chothia高變環之任何組合，例如表 7 中所描述。在一個實施例中，以下定義用於表7中所描述之抗TIM-3抗體分子：根據Kabat及Chothia兩者之組合CDR定義之HCDR1，及根據Kabat之CDR定義之HCCDR 2-3及LCCDR 1-3。根據所有定義，各VH及VL通常包括三個CDR及四個FR，其自胺基端至羧基端按以下次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
如本文所用，「免疫球蛋白可變域序列」係指可形成免疫球蛋白可變域之結構的胺基酸序列。舉例而言，序列可包括天然存在之可變域之胺基酸序列的全部或部分。舉例而言，序列可或可不包括一個、兩個或更多個N端或C端胺基酸，或可包括與蛋白質結構形成相容的其他變化。
術語「抗原結合位點」係指抗體分子之一部分，其包含形成結合於TIM-3多肽或其抗原決定基之界面的決定子。就蛋白質(或蛋白質模擬物)而言，抗原結合位點通常包括形成結合於TIM-3多肽之界面的(至少四個胺基酸或胺基酸模擬物之)一或多個環。通常，抗體分子之抗原結合位點包括至少一個或兩個CDR及/或高變環，或更通常至少三個、四個、五個或六個CDR及/或高變環。
術語「競爭」或「交叉競爭」在本文中可互換使用以指代抗體分子干擾抗TIM-3抗體分子(例如本文所提供之抗TIM-3抗體分子)結合於目標(例如人類TIM-3)的能力。干擾結合可為直接或間接的(例如經由抗體分子或目標之異位調節)。可使用競爭結合分析(例如FACS分析、ELISA或BIACORE分析)測定抗體分子能夠干擾另一抗體分子結合於目標的程度且因此測定其是否可稱為競爭。在一些實施例中，競爭結合分析為定量競爭分析。在一些實施例中，在競爭結合分析(例如本文所描述之競爭分析)中，當第一抗體分子與目標之結合減少10%或更多，例如20%或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多時，稱第一抗TIM-3抗體分子與第二抗TIM-3抗體分子競爭結合於目標。
如本文所用之術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指單一分子組成之抗體分子之製劑。單株抗體組合物顯示針對特定抗原決定基之單一結合特異性及親和力。單株抗體可藉由融合瘤技術或藉由不使用融合瘤技術之方法(例如重組方法)製得。
「有效的人類」蛋白質為不引起中和抗體反應(例如人類抗鼠類抗體(HAMA)反應)之蛋白質。HAMA可在許多情形下存在問題，例如在重複投與抗體分子時，例如在治療慢性或復發性疾病病況時。由於抗體自血清之清除率增加(參見例如Saleh等人, Cancer Immunol. Immunother. 32:180-190 (1990))及潛在過敏反應(參見例如LoBuglio等人,Hybridoma , 5:5117-5123 (1986))，因此HAMA反應可使得重複投與抗體可能無效。
抗體分子可為多株或單株抗體。在其他實施例中，抗體可以重組方式產生，例如藉由噬菌體呈現或藉由組合方法產生。
用於產生抗體之噬菌體呈現及組合方法為此項技術中已知的(如以下中所描述：例如Ladner等人 美國專利第5,223,409號；Kang等人 國際公開案第WO 92/18619號；Dower等人 國際公開案第WO 91/17271號；Winter等人 國際公開案WO 92/20791；Markland等人 國際公開案第WO 92/15679號；Breitling等人 國際公開案WO 93/01288；McCafferty等人 國際公開案第WO 92/01047號；Garrard等人 國際公開案第WO 92/09690號；Ladner等人 國際公開案第WO 90/02 809號；Fuchs等人 (1991)Bio/Technology 9 :1370-1 372；Hay等人 (1992)Hum Antibody Hybridomas 3:81-85；Huse等人 (1989)Science 246:1275-1281；Griffths等人 (1993)EMBO J 12:725-734；Hawkins等人 (1992)J Mol Biol 226:889-896；Clackson等人 (1991)Nature 352:624-628；Gram等人 (1992)PNAS 89:3576-3580；Garrad等人 (1991)Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom等人 (1991)Nuc Acid Res 19:4133-4137；及Barbas等人 (1991)PNAS 88:7978-7982，全部該等文獻之內容以引用之方式併入本文中)。
在一個實施例中，抗體為完全人類抗體(例如已經基因工程改造以產生來自人類免疫球蛋白序列之抗體之小鼠中產生的抗體)，或非人類抗體，例如嚙齒動物(例如小鼠或大鼠)、山羊、靈長類動物(例如猴)、駱駝抗體。較佳地，非人類抗體為嚙齒動物(小鼠或大鼠抗體)。產生嚙齒動物抗體之方法為此項技術中已知。
人類單株抗體可使用攜有人類免疫球蛋白基因而非小鼠系統之轉殖基因小鼠產生。將來自經所關注之抗原免疫接種之此等基因轉殖小鼠之脾細胞用於產生融合瘤，該等融合瘤分泌對於來自人類蛋白之抗原決定基具有特異性親和力之人類mAb (參見例如Wood等人 國際申請案WO 91/00906、Kucherlapati等人 PCT公開案WO 91/10741；Lonberg等人 國際申請案WO 92/03918；Kay等人 國際申請案92/03917；Lonberg, N.等人 1994Nature 368:856-859；Green, L.L.等人 1994Nature Genet . 7:13-21；Morrison, S.L.等人 1994Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855；Bruggeman等人 1993Year Immunol 7:33-40；Tuaillon等人 1993PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人 1991Eur J Immunol 21:1323-1326)。
抗體可為其中可變區或其部分(例如CDR)在非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生之抗體。嵌合、CDR移植及人類化抗體均屬於本發明。非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生且接著經修飾(例如在可變構架或恆定區中)以降低在人體中之抗原性的抗體屬於本發明。
嵌合抗體可藉由此項技術中已知之重組型DNA技術產生(參見Robinson等人, 國際專利公開案PCT/US86/02269；Akira等人, 歐洲專利申請案184,187；Taniguchi, M., 歐洲專利申請案171,496；Morrison等人, 歐洲專利申請案173,494；Neuberger等人, 國際申請案WO 86/01533；Cabilly等人 美國專利第4,816,567號；Cabilly等人 歐洲專利申請案125,023；Better等人 (1988Science 240:1041-1043)；Liu等人 (1987)PNAS 84:3439-3443；Liu等人, 1987,J. Immunol. 139:3521-3526；Sun等人 (1987)PNAS 84:214-218；Nishimura等人, 1987,Canc. Res . 47:999-1005；Wood等人 (1985)Nature 314:446-449；及Shaw等人, 1988,J. Natl Cancer Inst . 80:1553-1559)。
人類化或CDR移植抗體中將有至少一個或兩個，但通常全部三個受體CDR (重鏈及/或輕鏈免疫球蛋白鏈之CDR)經供體CDR置換。抗體可經非人類CDR之至少一部分置換或僅一些CDR可經非人類CDR置換。僅需要置換人類化抗體結合於TIM-3所需之數目的CDR。較佳地，供體應為嚙齒動物抗體，例如大鼠或小鼠抗體，且受體應為人類構架或人類共同構架。通常，提供CDR之免疫球蛋白稱為「供體」，且提供構架之免疫球蛋白稱為「受體」。在一個實施例中，供體免疫球蛋白為非人類(例如嚙齒動物)。受體構架為天然存在之(例如人類)構架或共同構架，或與其具有約85%或更高、較佳90%、95%、99%或更高一致性的序列。
如本文所用，術語「共同序列」係指由相關序列家族中最頻繁出現之胺基酸(或核苷酸)形成的序列(參見例如Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)。在蛋白質家族中，共同序列中之各位置由該家族中最頻繁出現於該位置處之胺基酸佔據。若兩個胺基酸同樣頻繁地出現，則共同序列中可包括任一個。「共同構架」係指共同免疫球蛋白序列中之構架區。
抗體可藉由此項技術中已知之方法人類化(參見例如Morrison, S. L., 1985,Science 229:1202-1207，Oi等人, 1986,BioTechniques 4:214，及Queen等人 US 5,585,089、US 5,693,761及US 5,693,762，所有該等文獻之內容以引用之方式併入本文中)。
人類化或CDR移植抗體可藉由CDR移植或CDR取代來產生，其中免疫球蛋白鏈中之一個、兩個或所有CDR可經置換。參見例如美國專利5,225,539；Jones等人 1986Nature 321:552-525；Verhoeyan等人 1988Science 239:1534；Beidler等人 1988J. Immunol. 141:4053-4060；Winter US 5,225,539，所有該等文獻之內容以引用之方式明確併入本文中。Winter描述一種CDR移植方法，其可用於製備本發明之人類化抗體(1987年3月26日申請之英國專利申請案GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，其內容以引用之方式明確併入本文中。
其中特定胺基酸已經取代、缺失或添加之人類化抗體亦在本發明之範疇內。用於自供體選擇胺基酸之準則描述於US 5,585,089中，例如US 5,585,089之第12欄至第16欄，該文獻之內容以引用之方式併入本文中。用於使抗體人類化的其他技術描述於1992年12月23日公開的Padlan等人 EP 519596 A1中。
抗體分子可為單鏈抗體。單鏈抗體(scFv)可經工程改造(參見例如Colcher, D.等人 (1999)Ann N Y Acad Sci 880:263-80；及Reiter, Y. (1996)Clin Cancer Res 2:245-52)。單鏈抗體可經二聚合或多聚合以產生對相同目標蛋白之不同抗原決定基具有特異性的多價抗體。
在其他實施例中，抗體分子具有重鏈恆定區，該重鏈恆定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恆定區；特定言之，選自例如IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4之(例如人類)重鏈恆定區。在另一實施例中，抗體分子具有輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區選自例如κ或λ之(例如人類)輕鏈恆定區。恆定區可經改變，例如經突變以修改抗體之特性(例如以增加或減少以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能及/或補體功能)。在一個實施例中，抗體分子具有效應功能且可固定補體。在其他實施例中，該抗體不募集效應細胞或固定補體。在另一實施例中，抗體具有降低的結合Fc受體之能力或不具有該能力。舉例而言，其為不支援Fc受體結合之同型或亞型、片段或其他突變體，例如其具有誘變或缺失之Fc受體結合區。
用於改變抗體恆定區之方法為此項技術中已知的。功能改變(例如對效應配體，諸如細胞上之FcR或補體之C1組分之親和性改變)的抗體可藉由抗體恆定部分中的至少一個胺基酸殘基經不同殘基置換來產生(參見例如EP 388,151 A1、美國專利第5,624,821號及美國專利第5,648,260號，所有該等文獻之內容以引用之方式併入本文中)。可描述若應用於鼠類或其他物種免疫球蛋白則會降低或消除此等功能的類似改變類型。
抗體分子可經衍生化或連接至另一功能分子(例如另一肽或蛋白質)。如本文所用，「衍生化」抗體分子為已經修飾之抗體分子。衍生化方法包括但不限於添加螢光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或親和性配體，諸如生物素。因此，本發明之抗體分子意欲包括本文所描述之抗體之衍生化及以其他方式修飾之形式，包括免疫黏附分子。舉例而言，抗體分子可在功能上連接(藉由化學偶合、基因融合、非共價結合或以其他方式)至一或多種其他分子實體，諸如另一抗體(例如雙特異性抗體或雙功能抗體)、可偵測劑、細胞毒性劑、醫藥劑、及/或可介導抗體或抗體部分與另一分子(諸如抗生蛋白鏈菌素核心區或聚組胺酸標籤)結合的蛋白質或肽。
一種類型之衍生化抗體分子係由兩種或更多種抗體(相同類型或不同類型之抗體，例如用以產生雙特異性抗體)交聯而產生。適合之交聯劑包括具有兩個由適當間隔基分隔開之不同反應性基團的彼等異雙官能交聯劑(例如間順丁烯二醯亞胺苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)或同雙官能交聯劑(例如辛二酸二丁二醯亞胺酯)。此類連接子可自Pierce Chemical Company, Rockford, Ill獲得。
可用於本發明之抗體分子之衍生化(或標記)之適用可偵測劑包括螢光化合物、各種酶、輔基、發光物質、生物發光物質、螢光發射金屬原子(例如銪(Eu)及其他鑭系元素)及放射性物質(描述於下文中)。例示性螢光可偵測劑包括螢光素(fluorescein)、異硫氰酸螢光素、若丹明(rhodamine)、5-二甲胺-1-萘磺醯氯、藻紅素(phycoerythrin)及其類似物。抗體亦可用可偵測酶衍生化，諸如鹼性磷酸酶、辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、乙醯膽鹼酯酶、葡萄糖氧化酶及其類似物。當抗體用可偵測酶衍生化時，其係藉由添加酶用以產生可偵測反應產物之額外試劑來偵測。舉例而言，當存在可偵測劑辣根過氧化酶時，添加過氧化氫及二胺基聯苯胺產生可偵測的著色反應產物。抗體分子亦可用輔基(例如抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生物素蛋白/生物素)衍生化。舉例而言，抗體可用生物素衍生化且經由間接量測抗生物素蛋白或抗生蛋白鏈菌素結合來進行偵測。適合螢光物質之實例包括繖酮(umbelliferone)、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明、二氯三𠯤基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素；發光物質之實例包括魯米諾(luminol)；且生物發光物質之實例包括螢光素酶、螢光素及水母發光蛋白(aequorin)。
可使用經標記之抗體分子，例如在多種情形下以診斷方式及/或以實驗方式使用，包括(i)藉由標準技術(諸如親和層析或免疫沈澱)分離預定抗原；(ii)偵測預定抗原(例如在細胞溶解物或細胞上清液中)以便評估蛋白質之豐度及表現模式；(iii)作為臨床測試程序之一部分，監測組織中之蛋白質水準，例如以確定既定治療方案之功效。
抗體分子可結合於另一分子實體，通常為標記或治療(例如細胞毒性或細胞生長抑制)劑或部分。放射性同位素可用於診斷性或治療性應用中。
本發明提供放射性標記之抗體分子及標記抗體分子之方法。在一個實施例中，揭示一種標記抗體分子之方法。該方法包括使抗體分子與螯合劑接觸，從而產生經結合抗體。
如上文所論述，抗體分子可與治療劑結合。已提及治療活性放射性同位素。其他治療劑之實例包括紫杉醇(taxol)、細胞鬆弛素B(cytochalasin B)、短桿菌素D (gramicidin D)、溴化乙錠(ethidium bromide)、吐根素(emetine)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicin)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神黴素(mithramycin)、放線菌素D (actinomycin D)、1-去氫睪固酮(1-deydrotestosterone)、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)、嘌呤黴素(puromycin)、類美登素(maytansinoids)(例如美登醇(maytansinol))(參見例如美國專利第5,208,020號)、CC-1065 (參見例如美國專利第5,475,092號、第5,585,499號、第5,846,545號)及其類似物或同源物。治療劑包括但不限於抗代謝物(例如甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、達卡巴嗪(decarbazine))、烷基化劑(例如甲氮芥(mechlorethamine)、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、CC-1065、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine) (BSNU)及洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、環硫磷醯胺(cyclothosphamide)、硫酸布他卡因(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、鏈佐黴素(streptozotocin)、絲裂黴素C (mitomycin C)及順-二氯二胺鉑(II) (DDP)順鉑)、蒽環黴素(anthracyclinies) (例如道諾黴素(daunorubicin) (先前為柔紅黴素(daunomycin))及小紅莓)、抗生素(例如放線菌素D (先前為放射菌素)、博萊黴素(bleomycin)、光神黴素及安麯黴素(anthramycin) (AMC))，及抗有絲分裂劑(例如長春新鹼、長春鹼、紫杉醇及類美登素)。
在一個態樣中，本發明提供一者提供特異性結合於本文所揭示之目標(例如TIM-3)之目標結合分子的方法。舉例而言，目標結合分子為抗體分子。該方法包括：提供包含非人類蛋白之至少一部分的目標蛋白，該部分與人類目標蛋白之對應部分同源(至少70%、75%、80%、85%、87%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%一致)，但至少一個胺基酸(例如至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個胺基酸)不同；獲得特異性結合於抗原之抗體分子；及評估結合劑在調節目標蛋白之活性中的功效。該方法可進一步包括向人類個體投與結合劑(例如抗體分子)或衍生物(例如人類化抗體分子)。
本發明提供一種編碼上述抗體分子之經分離核酸分子、其載體及宿主細胞。核酸分子包括但不限於RNA、基因組DNA及cDNA。
例示性 TIM-3 抑制劑 在某些實施例中，本文所描述之組合包含抗TIM3抗體分子。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子揭示於2015年8月6日公開之名稱為「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」之US 2015/0218274中，該文獻以全文引用之方式併入。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自包含表 7 中所示或由表 7 中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的重鏈及輕鏈可變區(例如，來自表 7 中揭示之ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03之重鏈及輕鏈可變區序列)的互補決定區(CDR)(或集合地所有CDR)。在一些實施例中，CDR係根據Kabat定義(例如，如表 7 中所闡述)。在一些實施例中，CDR係根據Chothia定義(例如，如表 7 中所闡述)。在一個實施例中，相對於表 7 中所示或由表 7 中所示核苷酸序列編碼的胺基酸序列，一或多個CDR (或集合地所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，該VH包含SEQ ID NO: 801之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 802之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 803之VHCDR3胺基酸序列；該VL包含SEQ ID NO: 810之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 811之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 812之VLCDR3胺基酸序列，該等序列各自揭示於表 7 中。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，該VH包含SEQ ID NO: 801之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 820之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 803之VHCDR3胺基酸序列；該VL包含SEQ ID NO: 810之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 811之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 812之VLCDR3胺基酸序列，該等序列各自揭示於表 7 中。
在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 806之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 806具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的VH。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 816之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 816具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 822之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 822具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的VH。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 826之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 826具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 806之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO: 816之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，該抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 822之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO: 826之胺基酸序列的VL。
在一個實施例中，該抗體分子包含由SEQ ID NO: 807之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 807具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 817之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 817具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 823之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 823具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 827之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 827具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 807之核苷酸序列編碼的VH及由SEQ ID NO: 817之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 823之核苷酸序列編碼的VH及由SEQ ID NO: 827之核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 808之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 808具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的重鏈。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 818之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 818具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 824之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 824具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的重鏈。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 828之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 828具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 808之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 818之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 824之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 828之胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 809之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 809具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 819之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 819具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 825之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 825具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 829之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 829具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 809之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 819之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 825之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 829之核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所描述之抗體分子可藉由US 2015/0218274中所描述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。表 7 . 例示性抗TIM-3抗體分子之胺基酸及核苷酸序列
ABTIM3-hum11   
SEQ ID NO: 801 (Kabat) HCDR1 SYNMH
SEQ ID NO: 802 (Kabat) HCDR2 DIYPGNGDTSYNQKFKG
SEQ ID NO: 803 (Kabat) HCDR3 VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 804 (Chothia) HCDR1 GYTFTSY
SEQ ID NO: 805 (Chothia) HCDR2 YPGNGD
SEQ ID NO: 803 (Chothia) HCDR3 VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 806 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 807 DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 808 重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 809 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 810 (Kabat) LCDR1 RASESVEYYGTSLMQ
SEQ ID NO: 811 (Kabat) LCDR2 AASNVES
SEQ ID NO: 812 (Kabat) LCDR3 QQSRKDPST
SEQ ID NO: 813 (Chothia) LCDR1 SESVEYYGTSL
SEQ ID NO: 814 (Chothia) LCDR2 AAS
SEQ ID NO: 815 (Chothia) LCDR3 SRKDPS
SEQ ID NO: 816 VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 817 DNA VL GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 818 輕鏈 AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 819 DNA輕鏈 GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
ABTIM3-hum03   
SEQ ID NO: 801 (Kabat) HCDR1 SYNMH
SEQ ID NO: 820 (Kabat) HCDR2 DIYPGQGDTSYNQKFKG
SEQ ID NO: 803 (Kabat) HCDR3 VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 804 (Chothia) HCDR1 GYTFTSY
SEQ ID NO: 821 (Chothia) HCDR2 YPGQGD
SEQ ID NO: 803 (Chothia) HCDR3 VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 822 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 823 DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 824 重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 825 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 810 (Kabat) LCDR1 RASESVEYYGTSLMQ
SEQ ID NO: 811 (Kabat) LCDR2 AASNVES
SEQ ID NO: 812 (Kabat) LCDR3 QQSRKDPST
SEQ ID NO: 813 (Chothia) LCDR1 SESVEYYGTSL
SEQ ID NO: 814 (Chothia) LCDR2 AAS
SEQ ID NO: 815 (Chothia) LCDR3 SRKDPS
SEQ ID NO: 826 VL DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 827 DNA VL GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 828 輕鏈 DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 829 DNA輕鏈 GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包括至少一個或兩個重鏈可變域(視情況包括恆定區)、至少一個或兩個輕鏈可變域(視情況包括恆定區)或其兩者，其包含ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23之胺基酸序列；或如US 2015/0218274之表1至表4中所描述之胺基酸序列；或由表1至表4中之核苷酸序列編碼之胺基酸序列；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或更高一致性)之序列。抗TIM-3抗體分子視情況包含來自重鏈、輕鏈或其兩者之前導序列，如US 2015/0218274中所示；或與其實質上一致之序列。
在又一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自本文所描述之抗體之重鏈可變區及/或輕鏈可變區的互補決定區(CDR)，例如選自以下中之任一者之抗體：ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23；或如US 2015/0218274之表1至表4中所描述；或由表1至表4中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或更高一致性)之序列。
在又一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自包含US 2015/0218274之表1至表4中所示或由表1至表4中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的重鏈可變區的CDR (或集合地所有CDR)。在一個實施例中，相對於表1至表4中所示或由表1至表4中所示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列，一或多個CDR (或集合地所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代或缺失。
在又一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自包含US 2015/0218274之表1至表4中所示或由表1至表4中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的輕鏈可變區的CDR(或集合地所有CDR)。在一個實施例中，相對於表1至表4中所示或由表1至表4中所示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列，一或多個CDR (或集合地所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代或缺失。在某些實施例中，抗TIM-3抗體分子包括輕鏈CDR中之取代，例如輕鏈之CDR1、CDR2及/或CDR3中之一或多個取代。
在另一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自包含US 2015/0218274之表1至表4中所示或由表1至表4中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的重鏈及輕鏈可變區的CDR (或集合地所有CDR)。在一個實施例中，相對於表1至表4中所示或由表1至表4中所示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列，一或多個CDR (或集合地所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代或缺失。
在另一實施例中，抗TIM3抗體分子為MBG453。不希望受理論束縛，通常認為MBG453為可阻斷TIM-3與磷脂醯絲胺酸(PtdSer)之結合的高親和力、配體阻斷、人類化抗TIM-3 IgG4抗體。
MBG453在本文中亦稱作薩巴托利單抗。
其他例示性 TIM-3 抑制劑 在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含TSR-022之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含例如如表 8 所揭示的APE5137或APE5121之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。APE5137、APE5121及其他抗TIM-3抗體揭示於以全文引用之方式併入的WO 2016/161270中。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為抗體純系F38-2E2。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含F38-2E2之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為LY3321367 (Eli Lilly)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含LY3321367之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為Sym023 (Symphogen)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含Sym023之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為BGB-A425 (Beigene)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含BGB-A425之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為INCAGN-2390 (Agenus/Incyte)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含INCAGN-2390之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為MBS-986258 (BMS/Five Prime)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含MBS-986258之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為RO-7121661 (Roche)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含RO-7121661之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為LY-3415244 (Eli Lilly)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含LY-3415244之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈可變區序列及/或輕鏈可變區序列或重鏈序列及/或輕鏈序列。
其他已知抗TIM-3抗體包括例如WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418及US 9,163,087中描述之彼等抗體，該等文獻以全文引用之方式併入。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體為與本文所描述之抗TIM-3抗體中之一者競爭結合TIM-3及/或結合於TIM-3上之相同抗原決定基的抗體。
表 8 . 其他例示性抗TIM-3抗體分子之胺基酸序列
APE5137   
SEQ ID NO: 830 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSA
SEQ ID NO: 831 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKR
APE5121      
SEQ ID NO: 832 VH EVQVLESGGGLVQPGGSLRLYCVASGFTFSGSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKKYYVGPADYWGQGTLVTVSSG
SEQ ID NO: 833 VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQHKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKIEVK
調配物 本文所描述之抗TIM-3抗體分子可經調配成適合於如本文所描述向個體投與(例如靜脈內投與)的調配物(例如劑量調配物或劑型)。本文所描述之調配物可為液體調配物、凍乾調配物或復原調配物。
在某些實施例中，調配物為液體調配物。在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含抗TIM-3抗體分子(例如本文所描述之抗TIM-3抗體分子)及緩衝劑。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含以如下濃度存在之抗TIM-3抗體分子：25 mg/mL至250 mg/mL，例如50 mg/mL至200 mg/mL、60 mg/mL至180 mg/mL、70 mg/mL至150 mg/mL、80 mg/mL至120 mg/mL、90 mg/mL至110 mg/mL、50 mg/mL至150 mg/mL、50 mg/mL至100 mg/mL、150 mg/mL至200 mg/mL或100 mg/mL至200 mg/mL，例如50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、110 mg/mL、120 mg/mL、130 mg/mL、140 mg/mL或150 mg/mL。在某些實施例中，抗TIM-3抗體分子係以80 mg/mL至120 mg/mL (例如100 mg/mL)之濃度存在。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含緩衝劑，該緩衝劑包含組胺酸(例如組胺酸緩衝液)。在某些實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)係以如下濃度存在：1 mM至100 mM，例如2 mM至50 mM、5 mM至40 mM、10 mM至30 mM、15至25 mM、5 mM至40 mM、5 mM至30 mM、5 mM至20 mM、5 mM至10 mM、40 mM至50 mM、30 mM至50 mM、20 mM至50 mM、10 mM至50 mM或5 mM至50 mM，例如2 mM、5 mM、10 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM或50 mM。在一些實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)係以15 mM至25 mM (例如20 mM)之濃度存在。在其他實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)或調配物之pH為4至7，例如5至6，例如5、5.5或6。在一些實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)或調配物之pH為5至6，例如5.5。在某些實施例中，緩衝劑包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液且pH為5至6 (例如5.5)。在某些實施例中，緩衝劑包含組胺酸及組胺酸-HCl。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含以80至120 mg/mL (例如100 mg/mL)之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；及包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液且pH為5至6 (例如5.5)的緩衝劑。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)進一步包含碳水化合物。在某些實施例中，碳水化合物為蔗糖。在一些實施例中，碳水化合物(例如蔗糖)係以如下濃度存在：50 mM至500 mM，例如100 mM至400 mM、150 mM至300 mM、180 mM至250 mM、200 mM至240 mM、210 mM至230 mM、100 mM至300 mM、100 mM至250 mM、100 mM至200 mM、100 mM至150 mM、300 mM至400 mM、200 mM至400 mM或100 mM至400 mM，例如100 mM、150 mM、180 mM、200 mM、220 mM、250 mM、300 mM、350 mM或400 mM。在一些實施例中，調配物包含以200 mM至250 mM (例如220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含以80至120 mg/mL (例如100 mg/mL)之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液的緩衝劑；及以200 mM至250 mM (例如220 mM)之濃度、5至6 (例如5.5)之pH存在的碳水化合物或蔗糖。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)進一步包含界面活性劑。在某些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20。在一些實施例中，界面活性劑或聚山梨醇酯20係以如下濃度存在：0.005 %至0.1% (w/w)，例如0.01%至0.08%、0.02%至0.06%、0.03%至0.05%、0.01%至0.06%、0.01%至0.05%、0.01%至0.03%、0.06%至0.08%、0.04%至0.08%或0.02%至0.08% (w/w)，例如0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%或0.1% (w/w)。在一些實施例中，調配物包含以0.03%至0.05% (例如0.04%)(w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含以80至120 mg/mL (例如100 mg/mL)之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液的緩衝劑；以200 mM至250 mM (例如220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖；及以0.03%至0.05% (例如0.04%)(w/w)之濃度、5至6 (例如5.5)之pH存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含以100 mg/mL之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；包含濃度為20 mM之組胺酸緩衝液(例如組胺酸/組胺酸-HCL)的緩衝劑；以220 mM之濃度存在的碳水化合物或蔗糖；及以0.04% (w/w)之濃度、5至6 (例如5.5)之pH存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。
本文所描述之調配物可儲存於容器中。用於本文所描述之調配物中之任一者的容器可包括例如小瓶及視情況存在之塞子、蓋子或兩者。在某些實施例中，小瓶為玻璃小瓶，例如6R白色玻璃小瓶。在其他實施例中，塞子為橡膠塞，例如灰色橡膠塞。在其他實施例中，蓋子為易拉蓋，例如鋁易拉蓋。在一些實施例中，容器包含6R白色玻璃小瓶、灰色橡膠塞及鋁易拉蓋。在一些實施例中，容器(例如小瓶)係單次用容器。在某些實施例中，容器(例如小瓶)中存在25 mg/mL至250 mg/mL，例如50 mg/mL至200 mg/mL、60 mg/mL至180 mg/mL、70 mg/mL至150 mg/mL、80 mg/mL至120 mg/mL、90 mg/mL至110 mg/mL、50 mg/mL至150 mg/mL、50 mg/mL至100 mg/mL、150 mg/mL至200 mg/mL或100 mg/mL至200 mg/mL，例如50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、110 mg/mL、120 mg/mL、130 mg/mL、140 mg/mL或150 mg/mL之抗TIM-3抗體分子。
在另一態樣中，本發明之特徵在於治療套組，其包括本文所描述之抗TIM-3抗體分子、組合物或調配物，以及例如根據本文所描述之劑量方案的使用說明書。
低甲基化劑  在某些實施例中，本文所描述之維持療法包括低甲基化劑。低甲基化劑亦稱為HMA或去甲基劑，其抑制DNA甲基化。在某些實施例中，低甲基化劑阻斷DNA甲基轉移酶之活性。在某些實施例中，低甲基化劑包含阿紮胞苷、地西他濱、CC-486 (Bristol Meyers Squibb)或ASTX727 (Astex)。
例示性低甲基化劑 在一些實施例中，該低甲基化劑包含阿紮胞苷。阿紮胞苷亦稱為5-AC、5-氮雜胞嘧啶核苷、氮雜胞嘧啶核苷、拉達卡黴素(ladakamycin)、5-AZC、AZA-CR、U-18496、4-胺基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三𠯤-2(1H)-酮、4-胺基-1-[(2R,3R ,4S ,5R )-3,4-二羥基-5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-1,3,5-三𠯤-2-酮或VIDAZA®。阿紮胞苷具有以下結構式：
Figure 02_image001
，或其醫藥學上可接受之鹽。
阿紮胞苷為胞嘧啶核苷之具有抗贅生活性之嘧啶核苷類似物。阿紮胞苷併入DNA中，其在DNA中可逆地抑制DNA甲基轉移酶，從而阻斷DNA甲基化。藉由阿紮胞苷使DNA低甲基化可活化由於高甲基化而沈默之腫瘤抑制基因，從而產生抗腫瘤效應。阿紮胞苷亦可併入RNA中，從而破壞正常RNA功能且削弱tRNA胞苷-5-甲基轉移酶活性。
在一些實施例中，阿紮胞苷係以如下劑量投與：約25 mg/m2 至約150 mg/m2 ，例如約50 mg/m2 至約100 mg/m2 、約70 mg/m2 至約80 mg/m2 、約50 mg/m2 至約75 mg/m2 、約75 mg/m2 至約125 mg/m2 、約50 mg/m2 、約75 mg/m2 、約100 mg/m2 、約125 mg/m2 或約150 mg/m2 。在一些實施例中，阿紮胞苷係一天投與一次。在一些實施例中，阿紮胞苷係靜脈內投與。在其他實施例中，阿紮胞苷係皮下投與。在一些實施例中，阿紮胞苷係在例如28天週期中以約50 mg/m2 至約100 mg/m2 (例如約75 mg/m2 )之劑量投與例如約連續5至7天。舉例而言，阿紮胞苷可在28天週期之第1天至第7天以約75 mg/m2 之劑量投與連續七天。作為另一實例，阿紮胞苷可如下投與：在28天週期之第1天至第5天以約75 mg/m2 之劑量投與連續五天，接著中斷兩天，隨後在第8天至第9天投與連續兩天。作為又一實例，阿紮胞苷可如下投與：在28天週期之第1天至第6天以約75 mg/m2 之劑量投與連續六天，接著中斷一天，隨後將准許在第8天投與一次。
在一些實施例中，低甲基化劑包含口服阿紮胞苷(例如CC-486)。在一些實施例中，低甲基化劑包含CC-486。CC-486為阿紮胞苷(胞嘧啶核苷之嘧啶核苷類似物)之口服生物可用調配物，具有抗贅生活性。經口投與後，阿紮胞苷由細胞吸收且代謝成三磷酸5-氮雜去氧胞苷。將三磷酸5-氮雜去氧胞苷併入DNA中能可逆地抑制DNA甲基轉移酶且阻斷DNA甲基化。藉由阿紮胞苷使DNA低甲基化可再活化先前由於高甲基化而沈默之腫瘤抑制基因，從而產生抗腫瘤效應。將三磷酸5-阿紮胞苷併入RNA中可破壞正常RNA功能且削弱tRNA (胞嘧啶-5)-甲基轉移酶活性，從而抑制RNA及蛋白質合成。CC-486描述於例如Laille等人 J Clin Pharmacol. 2014; 54(6):630-639；Mesia等人European Journal of Cancer 2019 123:138-154中。胞嘧啶核苷類似物之口服調配物亦描述於例如PCT公開案第WO 2009/139888號及美國專利第US 8,846,628號中。在一些實施例中，CC-486為ONUREG。在一些實施例中，CC-486係經口投與。在一些實施例中，CC-486係每天投與一次。在一些實施例中，CC-486係以約200 mg至約500 mg (例如300 mg)之劑量投與。在一些實施例中，CC-486係在例如21天或28天週期中之連續5至15天(例如第1天至第14天)投與。在一些實施例中，CC-486係一天投與一次。
其他例示性低甲基化劑 在一些實施例中，低甲基化劑包含地西他濱或ASTX727。地西他濱亦稱為5-氮雜-dCyd、去氧氮雜胞嘧啶核苷(deoxyazacytidine)、德左胞苷(dezocitidine)、5AZA、DAC、2'-去氧-5-氮雜胞嘧啶核苷、4-胺基-1-(2-去氧-β-D-赤-呋喃戊醣基)-1,3,5-三𠯤-2(1H)-酮、5-氮雜-2'-去氧胞苷、5-氮雜-2-去氧胞嘧啶核苷、5-氮雜去氧胞嘧啶核苷或DACOGEN®。地西他濱具有以下結構式：
Figure 02_image003
，或其醫藥學上可接受之鹽。
地西他濱為具有潛在抗贅生活性之胞嘧啶核苷抗代謝物類似物。地西他濱併入DNA中且抑制DNA甲基轉移酶，促成DNA低甲基化及DNA複製S相內停滯。
在一些實施例中，地西他濱係以如下劑量投與：約5 mg/m2 至約50 mg/m2 ，例如約10 mg/m2 至約40 mg/m2 、約20 mg/m2 至約30 mg/m2 、約5 mg/m2 至約40 mg/m2 、約5 mg/m2 至約30 mg/m2 、約5 mg/m2 至約20 mg/m2 、約5 mg/m2 至約10 mg/m2 、約10 mg/m2 至約50 mg/m2 、約20 mg/m2 至約50 mg/m2 、約30 mg/m2 至約50 mg/m2 、約40 mg/m2 至約50 mg/m2 、約10 mg/m2 至約20 mg/m2 、約15 mg/m2 至約25 mg/m2 、約5 mg/m2 、約10 mg/m2 、約15 mg/m2 、約20 mg/m2 、約25 mg/m2 、約30 mg/m2 、約35 mg/m2 、約40 mg/m2 、約45 mg/m2 或約50 mg/m2 。在一些實施例中，地西他濱係靜脈內投與。在某些實施例中，地西他濱係根據三天方案投與，例如藉由持續3天每8小時重複之歷經約3小時的連續靜脈內輸注以約10 mg/m2 至約20 mg/m2 (例如15 mg/m2 )之劑量投與(例如每6週重複週期，例如持續最少4個週期)。在其他實施例中，地西他濱係根據五天方案投與，例如藉由持續5天每天歷經約1小時的連續靜脈內輸注以約10 mg/m2 至約20 mg/m2 (例如15 mg/m2 )之劑量投與(例如每4週重複週期，例如持續最少4個週期)。
在一些實施例中，低甲基化劑包含CDA抑制劑(例如色達瑞丁(cedazuridine)/地西他濱組合劑(例如ASTX727))。在一些實施例中，低甲基化劑包含ASTX727。ASTX727為具有抗贅生活性的包含胞嘧啶核苷脫胺酶(CDA)抑制劑色達瑞丁(亦稱為E7727)及胞嘧啶核苷抗代謝物地西他濱的經口可用組合劑。經口投與ASTX727後，CDA抑制劑E7727結合且抑制CDA，其為主要見於胃腸道(GI)及肝臟中的催化胞嘧啶核苷及胞嘧啶核苷類似物之脫胺作用的酶。此可防止地西他濱分解，從而增加其生物可用性及功效，同時由於投與較低劑量之地西他濱而降低GI毒性。地西他濱經由將其三磷酸酯形式併入DNA中來發揮其抗贅生活性，該併入抑制DNA甲基轉移酶且促成DNA低甲基化。此可干擾DNA複製且減少腫瘤細胞生長。ASTX727揭示於例如Montalaban-Bravo等人Current Opinions in Hematology 2018 25(2):146-153中。在一些實施例中，ASTX727包含例如約50-150 mg (例如約100 mg)色達瑞丁及例如約300-400mg (例如345 mg)地西他濱。在一些實施例中，ASTX727係經口投與。在一些實施例中，ASTX727係在例如28天週期中之連續5至15天(例如第1至第5天)投與。在一些實施例中，ASTX727係一天投與一次。
阿糖胞苷  在一些實施例中，本文所描述之維持療法包括阿糖胞苷。阿糖胞苷亦稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷或4-胺基-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]嘧啶-2-酮。阿糖胞苷具有以下結構式：
Figure 02_image005
，或其醫藥學上可接受之鹽。
阿糖胞苷為具有經修飾糖部分(阿拉伯糖代替核糖)的胞嘧啶核苷抗代謝物類似物。阿糖胞苷經轉化成三磷酸酯形式，其與胞嘧啶核苷競爭併入至DNA中。歸因於阿拉伯糖，DNA分子之旋轉為空間位阻的，且DNA複製停止。阿糖胞苷亦干擾DNA聚合酶。
在一些實施例中，阿糖胞苷係以約5 mg/m2 至約75 mg/m2 (例如30 mg/m2 )投與。在一些實施例中，阿糖胞苷係投與約100 mg/m2 至約400 mg/m2 ，例如100 mg/m2 。在一些實施例中，阿糖胞苷係藉由靜脈內輸注或注射皮下或鞘內投與。在一些實施例中，阿糖胞苷係藉由連續IV輸注以100 mg/m2 /天之劑量投與或以100 mg/m2 之劑量每12小時靜脈內投與。在一些實施例中，阿糖胞苷係投與持續7天(例如第1天至第7天)。在一些實施例中，阿糖胞苷係以在每平方米體表面積5至75 mg之範圍內的劑量鞘內投與。在一些實施例中，阿糖胞苷係每4天一次至一天一次鞘內投與持續4天。在一些實施例中，阿糖胞苷係每4天以30 mg/m2 之劑量投與。
其他組合  本文中所描述之維持療法可進一步包含一或多種其他治療劑、程序或模式。
在一個實施例中，本文所描述之方法包括以有效治療或預防本文所描述之病症之量與治療劑、程序或模式組合向個體投與包含一組合之維持療法，該組合包含本文所描述之TIM-3抑制劑及本文所描述之Bcl-2抑制劑(視情況其進一步包含本文所描述之低甲基化劑)。在某些實施例中，維持療法組合係根據本文所描述之劑量方案投與或使用。在其他實施例中，維持療法組合係呈本文所描述之組合物或調配物形式投與。
TIM-3抑制劑、Bcl-2抑制劑、低甲基化劑及治療劑、程序或模式可同時或以任何次序依序投與或使用。可使用TIM-3抑制劑、Bcl-2抑制劑、低甲基化劑及治療劑、程序或模式之任何組合及順序(例如如本文所描述)。TIM-3抑制劑、Bcl-2抑制劑、低甲基化劑及/或治療劑、程序或模式可在活動性病症之時段期間或在緩解或活動性較低疾病之時段期間投與或使用。TIM-3抑制劑、Bcl-2抑制劑或低甲基化劑可在用治療劑、程序或模式進行治療之前、同時或之後投與。
在某些實施例中，本文所描述之化合物或組合可與以下中之一或多者一起投與：其他抗體分子、化學療法、其他抗癌療法(例如靶向抗癌療法、基因療法、病毒療法、RNA療法、骨髓移植、奈米療法或溶瘤藥物)、細胞毒性劑、基於免疫之療法(例如基於細胞介素或細胞之免疫療法)、手術程序(例如乳房腫瘤切除術或乳房切除術)或放射程序，或前述中之任一者之組合。額外療法可呈佐劑或新輔助療法形式。在一些實施例中，額外療法為酶抑制劑(例如小分子酶抑制劑)或轉移抑制劑。可組合投與的例示性細胞毒性劑包括抗微管劑、拓樸異構酶抑制劑、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、蒽環黴素(anthracycline)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、插入劑、能夠干擾信號轉導路徑之藥劑、促進細胞凋亡之藥劑、蛋白酶體抑制劑及放射(例如局部或全身照射(例如γ照射)。在其他實施例中，額外療法為手術或放射，或其組合。在其他實施例中，額外療法為靶向PI3K/AKT/mTOR路徑中之一或多者的療法、HSP90抑制劑或微管蛋白抑制劑。
替代地或與前述組合進行組合，本文所描述之化合物及/或組合可與以下中之一或多者一起投與或使用：免疫調節劑(例如共刺激分子之活化劑或抑制性分子(例如免疫檢查點分子)之抑制劑)；疫苗，例如治療性癌症疫苗；或細胞免疫療法之其他形式。
替代地或與前述組合進行組合，本文所描述之組合可與Bcl-2、CD47、CD70、NEDD8、CDK9、MDM2、FLT3或KIT之抑制劑中之一或多者一起投與或使用。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係與CD47、CD70、NEDD8、CDK9、MDM2、FLT3或KIT之抑制劑一起投與。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係進一步與CD47、CD70、NEDD8、CDK9、MDM2、FLT3或KIT之抑制劑及/或p53之活化劑組合而與Bcl-2抑制劑(例如本文所描述之Bcl-2)一起投與。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係進一步與CD47、CD70、NEDD8、CDK9、MDM2、FLT3或KIT之抑制劑及/或p53之活化劑組合而與Bcl-2抑制劑(例如本文所描述之Bcl-2)及低甲基化劑(例如本文所描述之低甲基化劑)一起投與。
在某些實施例中，本文中所描述之化合物及/或組合係與共刺激分子或抑制性分子(例如共抑制配體或受體)之調節劑一起投與或使用。
在一個實施例中，本文所描述之化合物及/或組合係與共刺激分子之調節劑(例如促效劑)一起投與或使用。在一個實施例中，共刺激分子之促效劑係選自以下之促效劑(例如促效抗體或其抗原結合片段，或可溶融合物)：OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配體。
在另一實施例中，本文中所描述之化合物及/或組合係與GITR促效劑(例如抗GITR抗體分子)組合投與或使用。
在一個實施例中，本文所描述之化合物及/或組合係與選自以下之抑制性(或免疫檢查點)分子之抑制劑組合投與或使用：PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM (例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGF β。在一個實施例中，抑制劑為可溶配體(例如CTLA-4-Ig)或結合於PD-1、LAG-3、PD-L1、PD-L2或CTLA-4之抗體或抗體片段。
在另一實施例中，本文中所描述之化合物及/或組合係與PD-1抑制劑(例如抗PD-1抗體分子)組合投與或使用。在另一實施例中，本文所描述之抗TIM-3抗體分子係與LAG-3抑制劑(例如抗LAG-3抗體分子)組合投與或使用。在另一實施例中，本文所描述之抗TIM-3抗體分子係與PD-L1抑制劑(例如抗PD-L1抗體分子)組合投與或使用。
在另一實施例中，本文中所描述之化合物及/或組合係與PD-1抑制劑(例如抗PD-1抗體分子)及LAG-3抑制劑(例如抗LAG-3抗體分子)組合投與或使用。在另一實施例中，本文所描述之抗TIM-3抗體分子係與PD-1抑制劑(例如抗PD-1抗體分子)及PD-L1抑制劑(例如抗PD-L1抗體分子)組合投與或使用。在另一實施例中，本文所描述之抗TIM-3抗體分子係與LAG-3抑制劑(例如抗LAG-3抗體分子)及PD-L1抑制劑(例如抗PD-L1抗體分子)組合投與或使用。
在另一實施例中，本文中所描述之化合物及/或組合係與CEACAM抑制劑(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5抑制劑，例如抗CEACAM抗體分子)組合投與或使用。在另一實施例中，抗TIM-3抗體分子係與CEACAM-1抑制劑(例如抗CEACAM-1抗體分子)組合投與或使用。在另一實施例中，抗TIM-3抗體分子係與CEACAM-3抑制劑(例如抗CEACAM-3抗體分子)組合投與或使用。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子係與CEACAM-5抑制劑(例如抗CEACAM-5抗體分子)組合投與或使用。
本文所揭示之分子之組合可分開地(例如呈單獨抗體分子)形式投與或例如呈雙特異性或三特異性抗體分子形式連接。在一個實施例中，投與包括抗TIM-3抗體分子及抗PD-1、抗CEACAM (例如抗CEACAM-1、抗CEACAM-3及/或抗CEACAM-5)、抗PD-L1或抗LAG-3抗體分子之雙特異性抗體。在某些實施例中，本文揭示之抗體之組合用於治療癌症，例如如本文所描述之癌症(例如實體腫瘤或惡性血液病)。
Bcl-2抑制劑  在一些實施例中，本文所描述之維持療法及組合包含B細胞淋巴瘤2 (Bcl-2)之抑制劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係與TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體分子)組合使用。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係與TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體分子)及低甲基化劑組合使用。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係與TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體分子)組合使用，視情況進一步與低甲基化劑組合使用，以治療血液癌。在一些實施例中，血液癌為白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如小淋巴球性淋巴瘤(SLL))或骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤(MM))。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係選自維奈托克、奧利默森(G3139)、APG-2575、APG-1252、納維托克(ABT-263)、ABT-737、BP1002、SPC2996、甲磺酸奧布托克(GX15-070MS)或PNT2258。
例示性 Bcl-2 抑制劑 在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含維奈托克(CAS登記號：1257044-40-8)或美國專利第8,546,399號、第9,174,982號及第9,539,251號中所揭示之化合物，該等專利以全文引用之方式併入。維奈托克亦稱為威托克(venclexta)或ABT-0199或4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-(3-硝基-4-{[(㗁烷-4-基)甲基]胺基}苯磺醯基)-2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基}苯甲醯胺。在某些實施例中，Bcl-2抑制劑為維奈托克。在某些實施例中，Bcl-2抑制劑(例如維奈托克)具有以下化學結構：
Figure 02_image007
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含式I化合物：
Figure 02_image009
(式I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A1 為C(A2 )； A2 為H、F、Br、I或Cl； B1 為R1 、OR1 、NHR1 、NHC(O)R1 、F、Br、I或Cl； D1 為H、F、Br、I或Cl； E1 為H；且 Y1 為H、CN、NO2 、F、Cl、Br、I、CF3 、R17 、OR17 、SR17 、SO2 R17 或C(O)NH2 ； R1 為R4 或R5 ； R4 為環烷基或雜環烷基； R5 為烷基或炔基，其中之各者未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7 、OR7 、NHR7 、N(R7 )2 、CN、OH、F、Cl、Br及I； R7 為R8 、R9 、R10 或R11 ； R8 為苯基； R9 為雜芳基； R10 為環烷基、環烯基或雜環烷基；其中之各者不與R10A 稠合或與R10A 稠合；R10A 為雜芳烴； R11 為烷基，其未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12 、OR12 及CF3 ； R12 為R14 或R16 ； R14 為雜芳基； R16 為烷基； R17 為烷基或炔基，其中之各者未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R22 、F、Cl、Br及I； R22 為雜環烷基； 其中由R4 、R8 、R10 及R22 表示之環狀部分獨立地未經取代或經一個或兩個或三個或四個或五個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R57A 、R27 、OR57 、SO2 R57 、C(O)R57 、C(O)OR57 、C(O)N(R57 )2 、NH2 、NHR57 、N(R57 )2 、NHC(O)R57 、NHS(O)2 R57 、OH、CN、(O)、F、Cl、Br及I； R57A 為螺烷基或螺雜烷基； R57 為R58 、R60 或R61 ； R58 為苯基； R60 為環烷基或雜環烷基； R61 為烷基，其未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R62 、OR62 、N(R62 )2 、C(O)OH、CN、F、Cl、Br及I； R62 為R65 或R66 ； R65 為環烷基或雜環烷基； R66 為烷基，其未經取代或經OR67 取代； R67 為烷基； 其中由R57A 、R58 及R60 表示之環狀部分未經取代或經一個或兩個或三個或四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R68 、F、Cl、Br及I； R68 為R71 或R72 ； R71 為雜環烷基；且 R72 為烷基，其未經取代或經一個或兩個F取代。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含式II化合物：
Figure 02_image011
(式II) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含選自以下之化合物： 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-4-(4-({[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-𠰌啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-(1,4-二㗁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并(2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(1,4-二㗁烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二㗁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二㗁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-{[3-(胺基羰基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-𠰌啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并(2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({2-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(3-𠰌啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-𠰌啉-4-基環己基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-N-{[4-({4-[雙(環丙基甲基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-4-(4-{(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(𠰌啉-3-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-𠰌啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺基}磺醯基)-2-硝基苯氧基]甲基}𠰌啉-4-甲酸第三丁酯； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-(𠰌啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({3-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基]-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(1-𠰌啉-4-基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[4-(二環丙基胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-乙基𠰌啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-四氫-2H-哌喃-4-基𠰌啉-3-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基硫𠰌啉-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-[(1S,3R)-3-𠰌啉-4-基環戊基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-𠰌啉-4-基環戊基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(𠰌啉-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({1-[順-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基吖呾-3-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基吖呾-3-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌𠯤-1-基)-N-(4-((反-4-羥基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺； 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌𠯤-1-基)-N-(4-((順-4-甲氧基環己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺醯基)苯甲醯胺； 順-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[4-(環丙基胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺基}磺醯基)-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{(4-(4-四氫-2H-哌喃-4-基哌𠯤-1-基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-[(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-83yridine83nedin-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-83yridine83nedin-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-83yridine83nedin-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基𠰌啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(4-{[(4-乙醯基𠰌啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-([反-4-(氟甲基)-1-氧呾-3-基吡咯啶-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧呾-3-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(1-環丁基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[{4-([1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-環丁基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環丁基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(4-{[(1-乙醯基哌啶-3-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基sulfon85yridine85nedin-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)eth85yridine85din-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基sulfon85yridine85nedin-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(4-{[(1-乙醯基吡咯啶-3-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(4-{[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羥基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-2-側氧基哌啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)eth86yridine86din-3-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 44-(4 (2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧呾-3-基吖呾-3-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧呾-3-基哌啶-4-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(1-環丙基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧呾-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧呾-3-基吡咯啶-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫-2H-哌喃-4-基𠰌啉-3-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(4-環丁基𠰌啉-3-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫呋喃-3-基𠰌啉-3-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1]-基)-N-({4-[(1-環丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基苯甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-N-[(4-{[4-(乙醯胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟eth87yridine87nedin-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟eth87yridine87nedin-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟eth87yridine87nedin-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟eth87yridine87nedin-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧呾-3-基吡咯啶-3-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-羥基苯甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(3-羥基苯甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)苯甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[順-3-𠰌啉-4-基環戊基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺醯基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧呾-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-氧呾-3-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-羥基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[4-({[(E)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({4-[(1S,4S)-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羥基雙環[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-([2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-側氧基環己基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)eth70yridine70nedin-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧呾-3-基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧呾-3-基吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]𠰌啉-2-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘胺醯基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]甲基}𠰌啉-4-基)乙酸； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧呾-3-基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基𠰌啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸乙酯； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[4-(𠰌啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧呾-3-90yridine90nedin-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-90yridine90nedin-3-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4 (2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]哌𠯤-1-甲酸第三丁酯； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-71yridine71nedin-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-(3R)-四氫呋喃-3-基胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({4-[(1-第三丁基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-({[4-(氧呾-3-基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{(4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)eth92yridine92nedin-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基glyc92yridine92nedin-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧呾-3-92yridine92din-3-基]胺基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘胺醯基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘胺醯基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基meth92yridine92nedin-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(反-4-氰基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({3-氯-4-([(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯戊基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[3-(環丙基胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氫)-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(3-氯-4-{[反-4-(𠰌啉-4-基)環己基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({3-[環丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({3-氯-4-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({3-(環丙基(2.2.2-三氟乙基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(3-氯-4-{[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({3-(環丙基(氧呾-3-基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯胺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-(3,4-二氟-5-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]甲基}𠰌啉-4-甲酸甲酯； 2-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)胺基]甲基}-N-乙基-N-甲基𠰌啉-4-甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺醯基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({3-[環丁基(環丙基)胺基]丙基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-環丙基𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環丙基𠰌啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({3-氯-4-[(4-環丙基𠰌啉-2-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-[(3-氯-4-{[(4-環丙基𠰌啉-2-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}苯基)胺基]甲基}-N-乙基-N-甲基𠰌啉-4-甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(環丙基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(順-4-羥基-4-甲基環己)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{(4-({4-[(2,2-二氟環丙基)胺基]環己基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({4-[(4-環丙基𠰌啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(反-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(順-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧呾-3-基)𠰌啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-({3-氯-4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(環丙基)胺基]-1-氟環己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺； N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯基]胺磺醯基}-2-硝基苯基)𠰌啉-4-甲醯胺；或 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺；或 其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係以如下劑量投與：約10 mg至約500 mg，例如約20 mg至約400 mg、約50 mg至約350 mg、約100 mg至約300 mg、約150 mg至約250 mg、50 mg至約500 mg、約100 mg至約500 mg、約150 mg至約500 mg、約200 mg至約500 mg、約250 mg至約500 mg、約300 mg至約500 mg、約350 mg至約500 mg、約400 mg至約500 mg、約450 mg至約500 mg、約10 mg至約400 mg、約10 mg至約350 mg、約10 mg至300 mg、約10 mg至約250 mg、約10 mg至約200 mg、約10 mg至約150 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約50 mg、約50 mg至約150 mg、約150 mg至約250 mg、約250 mg至約350 mg或約350 mg至約400 mg。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係以如下劑量投與：約20 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係一天投與一次。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係經口投與。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係例如在28天週期之每一天以約350 mg至約450 mg (例如約400 mg)之劑量一天一次經口投與。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑之劑量在第一週期中的4天之時段內漸增以達到約400毫克/天之劑量。舉例而言，第1循環之第1天、第2天、第3天及第4天以及之後的劑量分別為約100 mg、約200 mg、約300 mg及約400 mg。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係以漸增週期投與例如約5週，接著投與固定劑量，持續例如至少約24個月。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係以如下劑量投與：一天一次約10 mg至約30 mg (例如約20 mg)，持續例如約1週；接著一天一次約40 mg至約60 mg (例如約50 mg)，持續例如約1週；接著一天一次約80 mg至約120 mg (例如約100 mg)，持續例如約1週；接著一天一次約150 mg至約250 mg (例如約200 mg)，持續例如約1週；接著一天一次約350 mg至約450 mg (例如約400 mg)，持續例如約1週；及接著為固定劑量，一天一次例如約350 mg至約450 mg (例如約400 mg)，持續例如至少約24個月。
其他例示性 Bcl-2 抑制劑 在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含奧利默森，例如奧利默森鈉(CAS登記號：190977-41-4)。奧利默森或奧利默森鈉亦稱為吉納森思(Genasense)、奧吉默森(Augmerosen)、bcl-2反義寡脫氧核苷酸G3139或庚達卡鈉(heptadecasodium)；1-[(2R ,4S ,5R )-5-[[[(2R ,3S ,5R )-2-[[[(2R ,3S ,5R )-2-[[[(2R ,3S ,5R )-2-[[[(2R ,3S ,5R )-5-(2-胺基-6-側氧基-1H -嘌呤-9-基)-2-[[[(2R ,3S ,5R )-2-[[[(2R ,3S ,5R )-5-(2-胺基-6-側氧基-1H -嘌呤-9-基)-2-[[[(2R ,3S ,5R )-2-[[[(2R ,3S ,5R )-5-(2-胺基-6-側氧基-1H -嘌呤-9-基)-2-[[[(2R ,3S ,5R )-2-[[[(2R ,3S ,5R )-5-(2-胺基-6-側氧基-1H -嘌呤-9-基)-2-[[[(2R ,3S ,5R )-2-[[[(2R ,3S ,5R )-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)-2-[[[(2R ,3S ,5R )-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)-2-[[[(2R ,3S ,5R )-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)-2-[[[(2R ,3S ,5R )-2-[[[(2R ,3S ,5R )-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)-2-[[[(2R ,3S ,5R )-2-(羥甲基)-5-(5-甲基-2,4-二側氧基嘧啶-1-基)氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]-5-(5-甲基-2,4-二側氧基嘧啶-1-基)氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]-5-(6-胺基嘌呤-9-基)氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]-5-(5-甲基-2,4-二側氧基嘧啶-1-基)氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]-5-(6-胺基嘌呤-9-基)氧雜環戊-3-基]氧基-氧離子基膦硫醯基]氧基甲基]-4-羥基氧雜環戊-2-基]-5-甲基嘧啶-2,4-二酮。奧利默森具有分子式C172 H221 N62 O91 P17 S17 。奧利默森鈉為靶向Bcl-2 mRNA之起始密碼子區的硫代磷酸酯反義寡核苷酸之鈉鹽且揭示於例如BanerjeeCurr Opin Mol Ther. 1999; 1(3):404-408中，奧利默森鈉在該起始密碼子區抑制Bcl-2 mRNA轉譯。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含APG-2575。APG-2575亦稱為Bcl-2抑制劑APG 2575、APG 2575或APG2575。APG-2575為具有潛在促細胞凋亡及抗贅生活性的對Bcl-2具有選擇性之抑制劑。經口投與後，Bcl-2抑制劑APG 2575靶向Bcl-2、結合於Bcl-2且抑制Bcl-2之活性。APG-2575揭示於例如Fang等人Cancer Res. 2019 (79) (13增刊) 2058。在一些實施例中，APG-2575係以約20 mg至約800 mg (例如約20 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、600 mg或800 mg)之劑量投與。在一些實施例中，APG-2575係一天投與一次。在一些實施例中，APG-2575係經口投與。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含APG-1252。APG-1252亦稱為Bcl-2/Bcl-XL抑制劑APG-1252或APG 1252。APG-1252為Bcl-2同源物(BH)-3模擬物且為Bcl-2及Bcl-XL之選擇抑制劑，具有潛在促細胞凋亡及抗贅生活性。投與後，APG-1252特異性結合且抑制促存活蛋白Bcl-2及Bcl-XL之活性，從而恢復細胞凋亡過程且抑制Bcl-2/Bcl-XL依賴性腫瘤細胞之細胞增殖。APG-1252揭示於例如Lakhani等人Journal of Clinical Oncology 2018 36:15_suppl, 2594-2594。在一些實施例中，APG-1252係以約10 mg至約400 mg (例如約10 mg、約40 mg、約160 mg或約400 mg)之劑量投與。在一些實施例中，APG-1252係一週投與兩次。在一些實施例中，APG-1252係靜脈內投與。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含納維托克。納維托克亦稱為ABT-263或4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-基]甲基]哌𠯤-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-𠰌啉-4-基-1-苯基氫硫基丁-2-基]胺基]-3-(三氟甲磺醯基)苯基]磺醯基苯甲醯胺。納維托克為合成小分子且為Bcl-2蛋白之拮抗劑。其選擇性地結合於細胞凋亡抑制蛋白Bcl-2、Bcl-XL及Bcl-w，該等蛋白質頻繁過度表現於癌細胞中。抑制此等蛋白質可防止其與觸發細胞凋亡過程之細胞凋亡效應蛋白Bax及Bak結合。納維托克揭示於例如Gandhi等人J Clin Oncol. 2011 29(7):909-916。在一些實施例中，納維托克係經口投與。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含ABT-737。ABT-737亦稱為4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌𠯤-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲胺基)-1-苯基氫硫基丁-2-基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基苯甲醯胺。ABT-737為具有促細胞凋亡及抗贅生活性之小分子Bcl-2同源物3 (BH3)模擬劑。ABT-737結合於抗細胞凋亡Bcl-2蛋白家族(包括Bcl-2、Bcl-xl及Bcl-w)之多個成員之疏水溝。此抑制此等促存活蛋白之活性且經由活化Bak/Bax介導之細胞凋亡而恢復腫瘤細胞中之細胞凋亡過程。ABT-737揭示於例如Howard等人Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2009 65(1):41-54中。在一些實施例中，ABT-737係經口投與。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含BP1002。BP1002為包含靶向Bcl-2 mRNA之不帶電對乙氧基反義寡脫氧核苷酸的反義治療劑。BP1002揭示於例如Ashizawa等人Cancer Research 2017 77(13)中。在一些實施例中，BP1002併入脂質體中以供投與。在一些實施例中，BP1002係靜脈內投與。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含SPC2996。SPC2996為靶向Bcl-2致癌蛋白之mRNA的鎖核酸硫代磷酸酯反義分子。SPC2996揭示於例如Durig等人Leukemia 2011 25(4)638-47中。在一些實施例中，SPC2996係靜脈內投與。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含奧布托克，例如甲磺酸奧布托克(GX15-070MS)。甲磺酸奧布托克亦稱為(2E)-2-[(5E)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亞基]吲哚；甲磺酸。其為奧布托克之甲磺酸鹽，為Bcl-2蛋白家族之合成小分子抑制劑且具有促細胞凋亡及抗贅生活性。奧布托克結合於Bcl-2蛋白家族之成員，從而防止其結合於促細胞凋亡蛋白Bax及Bak。由此促進過度表現Bcl-2之細胞中的細胞凋亡之活化。甲磺酸奧布托克揭示於例如O'Brien等人Blood 2009 113(2):299-305中。在一些實施例中，甲磺酸奧布托克係靜脈內投與。
在一些實施例中，Bcl-2抑制劑包含PNT2258。PNT225為磷酸二酯DNA寡核苷酸，其與BCL2基因之5'非轉譯區中之基因組序列雜交且經由DNA干擾(DNAi)過程抑制其轉錄。PNT2258揭示於例如Harb等人Blood (2013) 122(21):88中。在一些實施例中，PNT2258係靜脈內投與。
CD47抑制劑  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及組合係進一步與CD47抑制劑組合投與。在一些實施例中，CD47抑制劑為瑪格瑞單抗(magrolimab)。
例示性 CD47 抑制劑
在一些實施例中，CD47抑制劑為抗CD47抗體分子。在一些實施例中，抗CD47抗體包含瑪格瑞單抗。瑪格瑞單抗亦稱為ONO-7913、5F9或Hu5F9-G4。瑪格瑞單抗選擇性地結合於表現在腫瘤細胞上之CD47且阻斷CD47與其配體信號調節蛋白α (SIRPα)(表現於吞噬細胞上之蛋白質)之相互作用。此通常防止CD47/SIRPα介導之信號傳導，經由誘導鈣網蛋白(calreticulin)(其特異性地表現於腫瘤細胞之表面上)介導之促吞噬細胞信號傳導而允許巨噬細胞之活化，且促成特異性腫瘤細胞吞噬作用。另外，阻斷CD47信號傳導通常活化抗腫瘤T淋巴球免疫反應及T介導性細胞殺傷。瑪格瑞單抗揭示於例如Sallaman等人Blood 2019 134(Supplement_1):569中。
在一些實施例中，瑪格瑞單抗係靜脈內投與。在一些實施例中，瑪格瑞單抗係在第1週期(例如28天週期)之第1天、第4天、第8天、第11天、第15天及第22天，第2週期(例如28天週期)之第1天、第8天、第15天及第22天，以及第3週期(例如28天週期)之第1天及第15天，以及後續之週期投與。在一些實施例中，瑪格瑞單抗係在例如28天週期之每一週投與至少每週兩次。在一些實施例中，瑪格瑞單抗係以劑量累增方案投與。在一些實施例中，瑪格瑞單抗係以1-30 mg/kg，例如每週1-30 mg/kg投與。
其他 CD47 抑制劑
在一些實施例中，CD47抑制劑為選自以下之抑制劑：B6H12.2、CC-90002、C47B157、C47B161、C47B222、SRF231、ALX148、W6/32、4N1K、4N1、TTI-621、TTI-622、PKHB1、SEN177、MiR-708及MiR-155。在一些實施例中，CD47抑制劑為雙特異性抗體。
在一些實施例中，CD47抑制劑為B6H12.2。B6H12.2揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。B6H12.2為結合於表現於腫瘤細胞上之CD47且阻斷CD47與其配體信號調節蛋白α (SIRPα)之相互作用的人類化抗CD74-IgG4抗體。
在一些實施例中，CD47抑制劑為CC-90002。CC-90002揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。CC-90002為靶向人類細胞表面抗原CD47之單株抗體，具有潛在吞噬作用誘導活性及抗贅生活性。投與後，抗CD47單株抗體CC-90002選擇性地結合於表現在腫瘤細胞上之CD47且阻斷CD47與信號調節蛋白α (SIRPα)(表現於吞噬細胞上之蛋白質)之相互作用。此防止CD47/SIRPα介導之信號傳導且消除吞噬作用之CD47/SIRPα介導之抑制。此誘導由鈣網蛋白(CRT)(其特異性表現於腫瘤細胞之表面上)與表現於巨噬細胞上之低密度脂蛋白(LDL)受體相關蛋白(LRP)的結合介導之促吞噬細胞信號傳導。此促成巨噬細胞活化及腫瘤細胞之特異性吞噬作用。另外，阻斷CD47信號傳導可活化抗腫瘤T淋巴球免疫反應及表現CD47之腫瘤細胞之T細胞介導性殺傷兩者。在一些實施例中，CC-90002係靜脈內投與。在一些實施例中，CC-90002係在28天週期中靜脈內投與。
在一些實施例中，CD47抑制劑為C47B157、C47B161或C47B222。C47B157、C47B161及C47B222揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。C47B157、C47B161及C47B222為結合於表現在腫瘤細胞上之CD47且阻斷CD47與其配體信號調節蛋白α (SIRPα)之相互作用的人類化抗CD74-IgG1抗體。
在一些實施例中，CD47抑制劑為SRF231。SRF231揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。SRF231為靶向人類細胞表面抗原CD47之單株抗體，具有潛在吞噬作用誘導活性及抗贅生活性。投與後，抗CD47單株抗體SRF231選擇性地結合於表現在腫瘤細胞上之CD47且阻斷CD47與信號調節蛋白α (SIRPα)(表現於吞噬細胞上之蛋白質)之相互作用。此防止CD47/SIRPα介導之信號傳導且消除吞噬作用之CD47/SIRPα介導之抑制。此誘導由鈣網蛋白(CRT)(其特異性表現於腫瘤細胞之表面上)與表現於巨噬細胞上之低密度脂蛋白(LDL)受體相關蛋白(LRP)的結合介導之促吞噬細胞信號傳導。此促成巨噬細胞活化及腫瘤細胞之特異性吞噬作用。另外，阻斷CD47信號傳導可活化抗腫瘤T淋巴球免疫反應及表現CD47之腫瘤細胞之T細胞介導性殺傷兩者。
在一些實施例中，CD47抑制劑為ALX148。ALX148揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。ALX148為CD47拮抗劑。其為拮抗人類細胞表面抗原CD47的信號調節蛋白α (SIRPα)之變異體，具有潛在吞噬作用誘導活性、免疫刺激活性及抗贅生活性。投與後，ALX148結合於表現在腫瘤細胞上之CD47且防止CD47與其配體SIRPα (表現於吞噬細胞上之蛋白質)之相互作用。此防止CD47/SIRPα介導之信號傳導且消除吞噬作用之CD47/SIRPα介導之抑制。此誘導由促吞噬細胞信號傳導蛋白鈣網蛋白(CRT)(其特異性表現於腫瘤細胞之表面上)與表現於巨噬細胞上之低密度脂蛋白(LDL)受體相關蛋白(LRP)的結合介導之促吞噬細胞信號傳導。此促成巨噬細胞活化及腫瘤細胞之特異性吞噬作用。另外，阻斷CD47信號傳導可活化抗腫瘤細胞毒性T淋巴球(CTL)免疫反應及表現CD47之腫瘤細胞之T細胞介導性殺傷兩者。在一些實施例中，ALX148係靜脈內投與。在一些實施例中，ALX148係一週投與至少一次。在一些實施例中，ALX148係一週投與至少兩次。
在一些實施例中，CD47抑制劑為W6/32。W6/32揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。W6/32為靶向CD47-MHC-1之抗CD47抗體。
在一些實施例中，CD47抑制劑為4N1K或4N1。4N1K及4N1揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。4N1K及4N1為CD47-SIRPα肽促效劑。
在一些實施例中，CD47抑制劑為TTI-621。TTI-621揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。TTI-621亦稱為SIRPα-IgG1 Fc。TTI-621為由連接至人類免疫球蛋白G1 (IgG1)之Fc域的人類信號調節蛋白α (SIRPα)之N端CD47結合域構成的可溶重組抗體樣融合蛋白，具有潛在免疫檢查點抑制活性及抗贅生活性。投與後，SIRPα-Fc融合蛋白TTI-621選擇性地靶向及結合於表現在腫瘤細胞上之CD47且阻斷CD47與內源性SIRPα (表現在巨噬細胞上之細胞表面蛋白)之相互作用。此防止CD47/SIRPα介導之信號傳導且消除巨噬細胞活化及癌細胞之吞噬作用的CD47/SIRPα介導之抑制。此誘導由鈣網蛋白(CRT)(其特異性表現於腫瘤細胞之表面上)與表現於巨噬細胞上之低密度脂蛋白(LDL)受體相關蛋白-1 (LRP-1)的結合介導之促吞噬細胞信號傳導，且促成巨噬細胞活化及腫瘤細胞之特異性吞噬作用。在一些實施例中，TTI-621係瘤內投與。
在一些實施例中，CD47抑制劑為TTI-622。TTI-622揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。TTI-622亦稱為SIRPα-IgG1 Fc。TTI-622為由連接至來源於人類免疫球蛋白G亞型4 (IgG4)之Fc域的人類信號調節蛋白α (SIRPα；CD172a)之N端CD47結合域構成的可溶重組抗體樣融合蛋白，具有潛在免疫檢查點抑制活性、吞噬作用誘導活性及抗贅生活性。投與後，SIRPα-IgG4-Fc融合蛋白TTI-622選擇性地靶向及結合於表現在腫瘤細胞上之CD47且阻斷CD47與內源性SIRPα (表現在巨噬細胞上之細胞表面蛋白)的相互作用。此防止CD47/SIRPα介導之信號傳導且消除巨噬細胞活化之CD47/SIRPα介導之抑制。此誘導由鈣網蛋白(CRT)(其特異性表現於腫瘤細胞之表面上)與表現於巨噬細胞上之低密度脂蛋白(LDL)受體相關蛋白-1 (LRP-1)的結合引起之促吞噬細胞信號傳導，且促成巨噬細胞活化及腫瘤細胞之特異性吞噬作用。
在一些實施例中，CD47抑制劑為PKHB1。PKHB1揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。PKHB1為結合CD47且阻斷其與SIRPα之相互作用的CD47肽促效劑。
在一些實施例中，CD47抑制劑為SEN177。SEN177揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。SEN177為靶向CD47中之QPCTL的抗體。
在一些實施例中，CD47抑制劑為MiR-708。MiR-708揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。MiR-708為靶向CD47且阻斷其與SIRPα之相互作用的miRNA。
在一些實施例中，CD47抑制劑為MiR-155。MiR-155揭示於例如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1中。MiR-155為靶向CD47且阻斷其與SIRPα之相互作用的miRNA。
在一些實施例中，CD47抑制劑為抗CD74、抗PD-L1雙特異性抗體或抗CD47、抗CD20雙特異性抗體，如Eladl等人Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1所揭示。
在一些實施例中，CD74抑制劑為LicMAB，如例如Ponce等人Oncotarget 2017 8(7):11284-11301所揭示。
CD70抑制劑  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及組合係進一步與CD70抑制劑組合投與。在一些實施例中，CD70抑制劑為庫薩土珠單抗(cusatuzumab)。
例示性 CD70 抑制劑 在一些實施例中，CD70抑制劑為抗CD70抗體分子。在一些實施例中，抗CD70抗體包含庫薩土珠單抗。庫薩土珠單抗亦稱為ARGX-110或JNJ-74494550。庫薩土珠單抗選擇性地結合於CD70且中和其活性，其亦可誘導針對表現CD70之腫瘤細胞的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)反應。庫薩土珠單抗揭示於例如Riether等人Nature Medicine 2020 26:1459-1467。
在一些實施例中，庫薩土珠單抗係靜脈內投與。在一些實施例中，庫薩土珠單抗係皮下投與。在一些實施例中，庫薩土珠單抗係以1-20 mg/kg，例如1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg或20 mg/kg投與。在一些實施例中，庫薩土珠單抗係每兩週投與一次。在一些實施例中，庫薩土珠單抗係每兩週以10 mg/kg投與一次。在一些實施例中，庫薩土珠單抗係每兩週以20 mg/kg投與一次。在一些實施例中，庫薩土珠單抗係在例如28天週期之第3天及第17天投與。
p53 活化劑 在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及組合係進一步與p53活化劑組合投與。在一些實施例中，p53活化劑為APR-246。
例示性 p53 活化劑 在一些實施例中，p53活化劑為APR-246。APR-246為PRIMA-1之甲基化衍生物及結構類似物(p53再活化及大規模細胞凋亡之誘導)。APR-246亦稱為Eprenetapopt、PRIMA-1MET。APR-246經由硫醇基之烷基化共價調節細胞瘤p53之突變形式之核心域。此等調節恢復突變p53之野生型構形及功能，其恢復內源性p53活性，使得腫瘤細胞之細胞週期停滯及細胞凋亡。APR-246揭示於例如Zhang等人Cell Death and Disease 2018 9(439)中。
在一些實施例中，APR-246在例如28天週期之第1天至第4天投與，例如持續12個週期。在一些實施例中，APR-246係每天以4-5 g (例如4.5 g)投與。
NEDD8抑制劑  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及組合係進一步與NEDD8抑制劑組合投與。在一些實施例中，NEDD8抑制劑為NEDD8活化酶(NAE)之抑制劑。在一些實施例中，NEDD8抑制劑為佩沃塔特(pevonedistat)。
例示性 NEDD 抑制劑 在一些實施例中，NEDD8抑制劑為小分子抑制劑。在一些實施例中，NEDD8抑制劑為佩沃塔特。佩沃塔特亦稱為TAK-924、NAE抑制劑MLN4924、Nedd8活化酶抑制劑MLN4924、MLN4924或胺基苯磺酸((1S,2S,4R)-4-(4-((1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基)甲酯。佩沃塔特結合且抑制NAE，此可促成腫瘤細胞增殖及存活之抑制。NAE活化Nedd8 (神經元前驅細胞表現之發育性下調蛋白8)，其為一種修飾與泛素蛋白酶體路徑(UPP)平行但不同的路徑中之細胞目標的類泛素(UBL)蛋白。佩沃塔特揭示於例如Swords等人Blood (2018) 131(13)1415-1424中。
在一些實施例中，佩沃塔特係靜脈內投與。在一些實施例中，佩沃塔特以10-50 mg/m2 ，例如10 mg/m2 、20 mg/m2 、25 mg/m2 、30 mg/m2 或50 mg/m2 投與。在一些實施例中，佩沃塔特係在例如28天週期之第1天、第3天及第5天投與，持續例如至多16個週期。在一些實施例中，佩沃塔特係使用固定劑量投與。在一些實施例中，佩沃塔特係以漸增給藥時程投與。在一些實施例中，佩沃塔特係在例如每一28天週期之第1天以25 mg/m2 及在第8天以50 mg/m2 投與。
CDK9抑制劑  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及組合係進一步與週期蛋白依賴性激酶抑制劑組合投與。在一些實施例中，本文所描述之組合係進一步與CDK9抑制劑組合投與。在一些實施例中，CDK9抑制劑係選自奧爾沃昔布(alvocidib)或奧爾沃昔布前藥TP-1287。
例示性 CDK9 抑制劑 在一些實施例中，CDK9抑制劑為奧爾沃昔布。奧爾沃昔布亦稱為夫拉平度(flavopiridol)、FLAVO、HMR 1275、L-868275或(-)-2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3R,4S)-3-羥基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮鹽酸鹽。奧爾沃昔布為合成N-甲基哌啶基氯苯基黃酮化合物。作為週期蛋白依賴性激酶之抑制劑，奧爾沃昔布藉由防止週期蛋白依賴性激酶(CDK)之磷酸化及下調週期蛋白D1及D3表現來誘導細胞週期停滯，從而促成G1細胞週期停滯及細胞凋亡。此藥劑亦為三磷酸腺苷活性之競爭性抑制劑。奧爾沃昔布揭示於例如Gupta等人Cancer Sensistizing Agents for Chemotherapy 2019: 第125-149頁。
在一些實施例中，奧爾沃昔布係靜脈內投與。在一些實施例中，奧爾沃昔布係在例如28天週期之第1天、第2天及/或第3天投與。在一些實施例中，奧爾沃昔布係使用固定劑量投與。在一些實施例中，奧爾沃昔布係以漸增給藥時程投與。在一些實施例中，奧爾沃昔布係投與4週，接著為2週休息期，持續例如長達最多6個週期(例如28天週期)。在一些實施例中，奧爾沃昔布係以30-50 mg/m2 ，例如30 mg/m2 或50 mg/m2 投與。在一些實施例中，奧爾沃昔布係以30 mg/m2 呈30分鐘靜脈內(IV)輸注形式，接著以30 mg/m2 呈4小時連續輸注形式投與。在一些實施例中，奧爾沃昔布係歷經30分鐘以30 mg/m2 投與，接著歷經4小時以50 mg/m2 投與。在一些實施例中，奧爾沃昔布係以30 mg/m2 呈30分鐘靜脈內(IV)輸注形式、接著以30 mg/m2 呈4小時連續輸注形式投與第一劑量，且歷經30分鐘以30 mg/m2 、接著歷經4小時以50 mg/m2 投與一或多個後續劑量。
其他 CDK9 抑制劑 在一些實施例中，CDK9抑制劑為TP-1287。TP-1287亦稱為磷酸奧爾沃昔布TP-1287或磷酸奧爾沃昔布。TP-1287為具有潛在抗贅生活性的奧爾沃昔布之經口生物可用、高度可溶磷酸酯前藥，其為一種週期蛋白依賴性激酶-9 (CDK9)之強力抑制劑。投與磷酸酯前藥TP-1287後，前藥在腫瘤位點處酶裂解且釋放活性部分奧爾沃昔布。奧爾沃昔布靶向且結合於CDK9，從而減少諸如抗細胞凋亡蛋白MCL-1之CDK9目標基因之表現，且誘導過度表現CDK9之癌細胞中的G1細胞週期停滯及細胞凋亡。TP-1287係揭示於例如Kim等人Cancer Research (2017) Abstract 5133; 會議記錄：AACR年度會議2017 (Proceedings: AACR Annual Meeting 2017)。在一些實施例中，TP-1287係經口投與。
FLT3抑制劑  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及組合係進一步與FTL3抑制劑組合投與。在一些實施例中，FLT3抑制劑係選自吉列替尼(gilteritinib)、喹紮替尼(quizartinib)或克諾拉尼(crenolanib)。
例示性 FLT3 抑制劑 在一些實施例中，FLT3抑制劑為吉列替尼。吉列替尼亦稱為ASP2215。吉列替尼為受體酪胺酸激酶(RTK) FMS相關酪胺酸激酶3 (FLT3、STK1或FLK2)、AXL (UFO或JTK11)及退行性淋巴瘤激酶(ALK或CD246)之經口生物可用抑制劑，具有潛在抗贅生活性。吉列替尼結合且抑制FLT3、AXL及ALK之野生型形式及突變形式。此可促成FLT3、AXL及ALK介導性信號轉導路徑之抑制及過度表現此等RTK之癌細胞類型中腫瘤細胞增殖之減少。吉列替尼揭示於例如Perl等人N Engl J Med (2019) 381:1728-1740中。在一些實施例中，吉列替尼係經口投與。
在一些實施例中，FLT3抑制劑為喹紮替尼。喹紮替尼亦稱為AC220或1-(5-第三丁基-1,2-㗁唑-3-基)-3-[4-[6-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基]脲。喹紮替尼揭示於例如Cortes等人The Lancet (2019) 20(7):984-997中。在一些實施例中，喹紮替尼係經口投與。在一些實施例中，喹紮替尼係以20-60 mg (例如20 mg、30 mg、40 mg及/或60 mg)投與。在一些實施例中，喹紮替尼係一天投與一次。在一些實施例中，喹紮替尼係以均一劑量投與。在一些實施例中，喹紮替尼係以20毫克/天投與。在一些實施例中，喹紮替尼係每天以30 mg投與一次。在一些實施例中，喹紮替尼係每天以40 mg投與一次。在一些實施例中，喹紮替尼係以劑量累增方案投與。在一些實施例中，喹紮替尼係在例如28天週期之第1天至第14天以30毫克/天投與，且在例如28天週期之第15天至第28天以60毫克/天投與。在一些實施例中，喹紮替尼係在例如28天週期之第1天至第14天以20毫克/天投與，且在例如28天週期之第15天至第28天以30毫克/天投與。
在一些實施例中，FLT3抑制劑為克諾拉尼。克諾拉尼為具有潛在抗贅生活性之經口生物可用小分子，其靶向血小板衍生生長因子受體(PDGFR)。克諾拉尼結合且抑制PDGFR，此可促成PDGFR相關信號轉導路徑之抑制且因此抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖。克諾拉尼亦稱為CP-868596。克諾拉尼揭示於例如Zimmerman等人Blood (2013) 122(22):3607-3615中。在一些實施例中，克諾拉尼係經口投與。在一些實施例中，克諾拉尼係每天投與。在一些實施例中，克諾拉尼係以100-200 mg(例如100 mg或200 mg)投與。在一些實施例中，克諾拉尼係一天投與一次、一天投與兩次或一天投與三次。在一些實施例中，克諾拉尼係以200毫克/天分三個相等劑量例如每8個小時進行投與。
KIT抑制劑  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及組合係進一步與KIT抑制劑組合投與。在一些實施例中，KIT抑制劑係選自瑞普替尼(ripretinib)或阿瓦替尼(avapritinib)。
例示性 KIT 抑制劑 在一些實施例中，KIT抑制劑為瑞普替尼。瑞普替尼為腫瘤相關抗原(TAA)肥大細胞/幹細胞因子受體(SCFR)KIT及血小板衍生生長因子受體α (PDGFR-α；PDGFRa)之野生型形式及突變型式的經口生物可用切換袋(switch pocket)控制抑制劑，具有潛在抗贅生活性。經口投與後，瑞普替尼特異性地在其切換袋結合位點靶向且結合KIT及PDGFRa之野生型形式及突變形式，從而防止此等激酶自非活性構形切換至活性構形且使其野生型形式及突變形式不活化。此消除KIT/PDGFRa介導之腫瘤細胞信號傳導且防止KIT/PDGFRa驅動之癌症的擴散。DCC-2618亦抑制若干其他激酶，包括2型血管內皮生長因子受體(VEGFR2；KDR)、血管生成素-1受體(TIE2；TEK)、PDGFR-β及巨噬細胞群落刺激因子1受體(FMS；CSF1R)，從而進一步抑制腫瘤細胞生長。瑞普替尼亦稱為DCC2618、QINLOCK™ (Deciphera)或1-N'-[2,5-二氟-4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧基苯基]-1-N'-苯基環丙烷-1,1-二甲醯胺。在一些實施例中，瑞普替尼係經口投與。在一些實施例中，瑞普替尼係以100-200 mg (例如150 mg)投與。在一些實施例中，瑞普替尼係以三片50 mg錠劑投與。在一些實施例中，瑞普替尼係每天以150 mg投與一次。在一些實施例中，瑞普替尼係每天以三片50 mg錠劑一起投與一次。
在一些實施例中，KIT抑制劑為阿瓦替尼。阿瓦替尼亦稱為BLU-285或AYVAKIT™ (Blueprint Medicines)。阿瓦替尼為血小板衍生生長因子受體α (PDGFRα；PDGFRa)及肥大細胞/幹細胞因子受體c-Kit (SCFR)之特定突變形式之經口生物可用抑制劑，具有潛在抗贅生活性。經口投與後，阿瓦替尼特異性結合且抑制PDGFRa及c-Kit之特定突變形式，包括PDGFRa D842V突變體及各種KIT外顯子17突變體。此促成PDGFRa及c-Kit介導之信號轉導路徑之抑制以及表現此等PDGFRa及c-Kit突變體之腫瘤細胞之增殖的抑制。在一些實施例中，阿瓦替尼係經口投與。在一些實施例中，阿瓦替尼係每天投與。在一些實施例中，阿瓦替尼係以100-300 mg (例如100 mg、200 mg、300 mg)投與。在一些實施例中，阿瓦替尼係一天投與一次。在一些實施例中，阿瓦替尼係一天一次以300 mg投與。在一些實施例中，阿瓦替尼係一天一次以200 mg投與。在一些實施例中，阿瓦替尼係一天一次以100 mg投與。在一些實施例中，阿瓦替尼係在例如28天週期中連續地投與。
PD-1抑制劑  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及/或組合係進一步與PD-1抑制劑組合投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑係選自斯巴達珠單抗(spartalizumab) (PDR001，Novartis)、納武單抗(Nivolumab)(Bristol-Myers Squibb)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)(Merck & Co)、皮立珠單抗(Pidilizumab)(CureTech)、MEDI0680 (Medimmune)、REGN2810 (Regeneron)、TSR-042 (Tesaro)、PF-06801591 (Pfizer)、BGB-A317 (Beigene)、BGB-108 (Beigene)、INCSHR1210 (Incyte)或AMP-224 (Amplimmune)。
例示性 PD-1 抑制劑 在一個實施例中，PD-1抑制劑為抗PD-1抗體分子。在一個實施例中，PD-1抑制劑為如2015年7月30日公開之名稱為「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」之US 2015/0210769中所描述之抗PD-1抗體分子，該文獻以全文引用之方式併入。本文所描述之抗體分子可藉由US 2015/0210769中所描述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。
其他例示性 PD-1 抑制劑 在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為納武單抗(Bristol-Myers Squibb)，亦稱為MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或OPDIVO®。納武單抗(純系5C4)及其他抗PD-1抗體揭示於US 8,008,449及WO 2006/121168中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含納武單抗之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為帕博利珠單抗(Merck & Co)，亦稱為拉立珠單抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或KEYTRUDA®。帕博利珠單抗及其他抗PD-1抗體揭示於Hamid, O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、US 8,354,509及WO 2009/114335中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含帕博利珠單抗之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列，例如如表2中所揭示。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為皮立珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011。皮立珠單抗及其他抗PD-1抗體揭示於Rosenblatt, J.等人(2011)J Immunotherapy 34(5): 409-18、US 7,695,715、US 7,332,582及US 8,686,119中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含皮立珠單抗之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為MEDI0680 (Medimmune)，亦稱為AMP-514。MEDI0680及其他抗PD-1抗體揭示於US 9,205,148及WO 2012/145493中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含MEDI0680之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為REGN2810 (Regeneron)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含REGN2810之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為PF-06801591 (Pfizer)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含PF-06801591之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為BGB-A317或BGB-108 (Beigene)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含BGB-A317或BGB-108之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為INCSHR1210 (Incyte)，亦稱為INCSHR01210或SHR-1210。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含INCSHR1210之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為TSR-042 (Tesaro)，亦稱為ANB011。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含TSR-042之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
其他已知抗PD-1抗體包括例如以下中所描述之彼等抗體：WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731及US 9,102,727，該等文獻以全文引用之方式併入。
在一個實施例中，抗PD-1抗體為與本文所描述之抗PD-1抗體中之一者競爭結合PD-1及/或結合於PD-1上之相同抗原決定基的抗體。
在一個實施例中，PD-1抑制劑為抑制PD-1信號傳導路徑之肽，例如如US 8,907,053中所描述，該文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，PD-1抑制劑為與恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)融合之免疫黏附素(例如包含PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一個實施例中，PD-1抑制劑為AMP-224 (例如揭示於WO 2010/027827及WO 2011/066342中之B7-DCIg (Amplimmune)，該等文獻以全文引用之方式併入)。
PD-L1抑制劑  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及/或組合係進一步與PD-L1抑制劑組合投與。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係選自FAZ053 (Novartis)、阿特珠單抗(Atezolizumab)(Genentech/Roche)、阿維魯單抗(Avelumab)(Merck Serono及Pfizer)、德瓦魯單抗(Durvalumab) (MedImmune/AstraZeneca)或BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)。
例示性 PD-L1 抑制劑 在一個實施例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體分子。在一個實施例中，PD-L1抑制劑為如2016年4月21日公開之名稱為「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」之US 2016/0108123中所揭示之抗PD-L1抗體分子，該文獻以全文引用之方式併入。本文所描述之抗體分子可藉由US 2016/0108123中所描述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。
其他例示性 PD-L1 抑制劑 在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子為阿特珠單抗(Genentech/Roche)，亦稱為MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70或TECENTRIQ™。阿特珠單抗及其他抗PD-L1抗體揭示於US 8,217,149中，該文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包含阿特珠單抗之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子為阿維魯單抗(Merck Serono及Pfizer)，亦稱為MSB0010718C。阿維魯單抗及其他抗PD-L1抗體揭示於WO 2013/079174中，該文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包含阿維魯單抗之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子為德瓦魯單抗(MedImmune/AstraZeneca)，亦稱為MEDI4736。德瓦魯單抗及其他抗PD-L1抗體揭示於US 8,779,108中，該文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包含德瓦魯單抗之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子為BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)，亦稱為MDX-1105或12A4。BMS-936559及其他抗PD-L1抗體揭示於US 7,943,743及WO 2015/081158中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BMS-936559之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
其他已知抗PD-L1抗體包括例如以下中所描述之彼等抗體：WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927及US 9,175,082，該等文獻以全文引用之方式併入。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體為與本文所描述之抗PD-L1抗體中之一者競爭結合PD-L1及/或結合於PD-L1上之相同抗原決定基的抗體。
LAG-3抑制劑  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及/或組合係進一步與LAG-3抑制劑組合投與。在一些實施例中，LAG-3抑制劑係選自LAG525 (Novartis)、BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)或TSR-033 (Tesaro)。
例示性 LAG-3 抑制劑 在一個實施例中，LAG-3抑制劑為抗LAG-3抗體分子。在一個實施例中，LAG-3抑制劑為如2015年9月17日公開之名稱為「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」之US 2015/0259420中所揭示之抗LAG-3抗體分子，該文獻以全文引用之方式併入本文中。本文所描述之抗體分子可藉由US 2015/0259420中所描述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。
其他例示性 LAG-3 抑制劑 在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子為BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，亦稱為BMS986016。BMS-986016及其他抗LAG-3抗體揭示於WO 2015/116539及US 9,505,839中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含BMS-986016之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子為TSR-033 (Tesaro)。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含TSR-033之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子為IMP731或GSK2831781 (GSK及Prima BioMed)。IMP731及其他抗LAG-3抗體揭示於WO 2008/132601及US 9,244,059中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含IMP731之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含GSK2831781之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子為IMP761 (Prima BioMed)。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含IMP761之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
其他已知抗LAG-3抗體包括例如以下中所描述之彼等抗體：WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839，該等文獻以全文引用之方式併入。
在一個實施例中，抗LAG-3抗體為與本文所描述之抗LAG-3抗體中之一者競爭結合LAG-3及/或結合於LAG-3上之相同抗原決定基的抗體。
在一個實施例中，抗LAG-3抑制劑為可溶LAG-3蛋白，例如IMP321 (Prima BioMed)，例如如WO 2009/044273中所揭示，該文獻以全文引用之方式併入。
GITR促效劑  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及/或組合係與GITR促效劑組合投與。在一些實施例中，GITR促效劑為GWN323 (NVS)、BMS-986156、MK-4166或MK-1248 (Merck)、TRX518 (Leap Therapeutics)、INCAGN1876 (Incyte/Agenus)、AMG 228 (Amgen)或INBRX-110 (Inhibrx)。
例示性 GITR 促效劑 在一個實施例中，GITR促效劑為抗GITR抗體分子。在一個實施例中，GITR促效劑為如2016年4月14日公開之名稱為「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy」之WO 2016/057846中所描述的抗GITR抗體分子，該文獻以全文引用之方式併入。本文所描述之抗體分子可藉由WO 2016/057846中所描述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。
其他例示性 GITR 促效劑 在一個實施例中，抗GITR抗體分子為BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb)，亦稱為BMS 986156或BMS986156。BMS-986156及其他抗GITR抗體揭示於例如US 9,228,016及WO 2016/196792中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含BMS-986156之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗GITR抗體分子為MK-4166或MK-1248 (Merck)。MK-4166、MK-1248及其他抗GITR抗體揭示於例如US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684及Mahne等人Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含MK-4166或MK-1248之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗GITR抗體分子為TRX518 (Leap Therapeutics)。TRX518及其他抗GITR抗體揭示於例如US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021及Ponte J等人(2010)Clinical Immunology ; 135:S96中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含TRX518之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗GITR抗體分子為INCAGN1876 (Incyte/Agenus)。INCAGN1876及其他抗GITR抗體揭示於例如US 2015/0368349及WO 2015/184099中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含INCAGN1876之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗GITR抗體分子為AMG 228 (Amgen)。AMG 228及其他抗GITR抗體揭示於例如US 9,464,139及WO 2015/031667中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含AMG 228之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗GITR抗體分子為INBRX-110 (Inhibrx)。INBRX-110及其他抗GITR抗體揭示於例如US 2017/0022284及WO 2017/015623中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，GITR促效劑包含INBRX-110之一或多個CDR序列(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，GITR促效劑(例如融合蛋白)為MEDI 1873 (MedImmune)，亦稱為MEDI1873。MEDI 1873及其他GITR促效劑揭示於例如US 2017/0073386、WO 2017/025610及Ross 等人Cancer Res 2016; 76(14增刊): Abstract nr 561中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，GITR促效劑包含MEDI 1873之糖皮質激素誘導TNF受體配體(GITRL)之IgG Fc域、功能性多聚合域及受體結合域中之一或多者。
其他已知GITR促效劑(例如抗GITR抗體)包括例如WO 2016/054638中所描述之彼等促效劑，該文獻以全文引用之方式併入。
在一個實施例中，抗GITR抗體為與本文所描述之抗GITR抗體中之一者競爭結合GITR及/或結合於GITR上之相同抗原決定基的抗體。
在一個實施例中，GITR促效劑為活化GITR信號傳導路徑之肽。在一個實施例中，GITR促效劑為與恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)融合之免疫黏附素結合片段(例如包含GITRL之細胞外或GITR結合部分的免疫黏附素結合片段)。
IL15/IL-15Ra複合物  在某些實施例中，本文中所描述之維持療法及/或組合係進一步與IL-15/IL-15Ra複合物組合投與。在一些實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物係選自NIZ985 (Novartis)、ATL-803 (Altor)或CYP0150 (Cytune)。
例示性 IL-15/IL-15Ra 複合物 在一個實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物包含與人類IL-15Ra之可溶形式複合的人類IL-15。該複合物可包含與IL-15Ra之可溶形式共價或非共價結合的IL-15。在一特定實施例中，人類IL-15與IL-15Ra之可溶形式非共價結合。在一特定實施例中，該組合物中之人類IL-15包含以全文引用之方式併入本文中的WO 2014/066527中所描述之胺基酸序列，且人類IL-15Ra之可溶形式包含如以全文引用之方式併入的WO 2014/066527中所描述的胺基酸序列。本文所描述之分子可藉由WO 2007/084342中所描述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。
其他例示性 IL-15/IL-15Ra 複合物 在一個實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物為ALT-803，一種IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶複合物)。ALT-803揭示於WO 2008/143794中，該文獻以全文引用之方式併入。
在一個實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物包含與IL-15Ra之sushi域融合的IL-15 (CYP0150，Cytune)。IL-15Ra之sushi域係指開始於IL-15Ra之信號肽之後的第一半胱胺酸殘基且結束於該信號肽之後的第四半胱胺酸殘基的域。IL-15與IL-15Ra之sushi域融合的複合物揭示於WO 2007/04606及WO 2012/175222中，該等文獻以全文引用之方式併入。
醫藥組合物、調配物及套組
在另一態樣中，本發明提供組合物，例如醫藥學上可接受之組合物，其包括與醫藥學上可接受之載劑調配在一起的本文所描述之維持療法及/或組合。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容的任何及所有溶劑、分散介質、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。載劑可適合於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸、經直腸、經脊髓或表皮投與(例如藉由注射或輸注)。
本文所描述之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。較佳形式視所欲投與模式及治療應用而定。典型較佳組合物係呈可注射或可輸注溶液形式。較佳投與模式為非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在一較佳實施例中，抗體係藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一較佳實施例中，抗體係藉由肌肉內或皮下注射投與。
如本文所用之片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除經腸及體表投與以外的投與模式，通常為注射，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。
治療組合物在製造及儲存條件下通常應無菌且穩定。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高抗體濃度之其他有序結構。可藉由視需要將所需量之活性化合物(例如抗體或抗體部分)與以上所列舉成分之一者或組合一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言，藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其自其先前無菌過濾溶液產生活性成分加上任何額外所需成分的粉劑。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持溶液之適當流動性。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)來達成。
本文所描述之組合或組合物可調配於適合於如本文所描述向個體投與(例如靜脈內投與)的調配物(例如劑量調配物或劑型)。本文所描述之調配物可為液體調配物、凍乾調配物或復原調配物。
在某些實施例中，調配物為液體調配物。在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含TIM-3抑制劑(例如本文所描述之抗TIM-3抗體分子)及緩衝劑。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含以如下濃度存在之抗TIM-3抗體分子：25 mg/mL至250 mg/mL，例如50 mg/mL至200 mg/mL、60 mg/mL至180 mg/mL、70 mg/mL至150 mg/mL、80 mg/mL至120 mg/mL、90 mg/mL至110 mg/mL、50 mg/mL至150 mg/mL、50 mg/mL至100 mg/mL、150 mg/mL至200 mg/mL或100 mg/mL至200 mg/mL，例如50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、110 mg/mL、120 mg/mL、130 mg/mL、140 mg/mL或150 mg/mL。在某些實施例中，抗TIM-3抗體分子係以80 mg/mL至120 mg/mL (例如100 mg/mL)之濃度存在。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含緩衝劑，該緩衝劑包含組胺酸(例如組胺酸緩衝液)。在某些實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)係以如下濃度存在：1 mM至100 mM，例如2 mM至50 mM、5 mM至40 mM、10 mM至30 mM、15至25 mM、5 mM至40 mM、5 mM至30 mM、5 mM至20 mM、5 mM至10 mM、40 mM至50 mM、30 mM至50 mM、20 mM至50 mM、10 mM至50 mM或5 mM至50 mM，例如2 mM、5 mM、10 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM或50 mM。在一些實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)係以15 mM至25 mM (例如20 mM)之濃度存在。在其他實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)之pH為4至7，例如5至6，例如5、5.5或6。在一些實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)之pH為5至6，例如5.5。在某些實施例中，緩衝劑包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液且pH為5至6 (例如5.5)。在某些實施例中，緩衝劑包含組胺酸及組胺酸-HCl。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含以80至120 mg/mL (例如100 mg/mL)之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；及包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液且pH為5至6 (例如5.5)的緩衝劑。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)進一步包含碳水化合物。在某些實施例中，碳水化合物為蔗糖。在一些實施例中，碳水化合物(例如蔗糖)係以如下濃度存在：50 mM至500 mM，例如100 mM至400 mM、150 mM至300 mM、180 mM至250 mM、200 mM至240 mM、210 mM至230 mM、100 mM至300 mM、100 mM至250 mM、100 mM至200 mM、100 mM至150 mM、300 mM至400 mM、200 mM至400 mM或100 mM至400 mM，例如100 mM、150 mM、180 mM、200 mM、220 mM、250 mM、300 mM、350 mM或400 mM。在一些實施例中，調配物包含以200 mM至250 mM (例如220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含以80至120 mg/mL(例如100 mg/mL)之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液且pH為5至6 (例如5.5)的緩衝劑；及以200 mM至250 mM(例如220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)進一步包含界面活性劑。在某些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20。在一些實施例中，界面活性劑或聚山梨醇酯20係以如下濃度存在：0.005 %至0.1% (w/w)，例如0.01%至0.08%、0.02%至0.06%、0.03%至0.05%、0.01%至0.06%、0.01%至0.05%、0.01%至0.03%、0.06%至0.08%、0.04%至0.08%或0.02%至0.08% (w/w)，例如0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%或0.1% (w/w)。在一些實施例中，調配物包含以0.03%至0.05% (例如0.04%)(w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含以80至120 mg/mL (例如100 mg/mL)之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液且pH為5至6 (例如5.5)的緩衝劑；以200 mM至250 mM (例如220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖；及以0.03%至0.05% (例如0.04%)(w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，調配物(例如液體調配物)包含以100 mg/mL之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；包含濃度為20 mM之組胺酸緩衝液(例如組胺酸/組胺酸-HCL)且pH為5.5的緩衝劑；以220 mM之濃度存在的碳水化合物或蔗糖；及以0.04% (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，該液體調配物係藉由稀釋包含本文所描述之抗TIM-3抗體分子的調配物來製備。舉例而言，可用包含一或多種賦形劑(例如濃縮賦形劑)之溶液稀釋藥物物質調配物。在一些實施例中，溶液包含組胺酸、蔗糖或聚山梨醇酯20中之一者、兩者或全部。在某些實施例中，溶液包含與藥物物質調配物相同之賦形劑。例示性賦形劑包括但不限於胺基酸(例如組胺酸)、碳水化合物(例如蔗糖)或界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)。在某些實施例中，液體調配物不為復原凍乾調配物。在其他實施例中，液體調配物為復原凍乾調配物。在一些實施例中，調配物以液體形式儲存。在其他實施例中，調配物係以液體形式製備，且隨後例如藉由凍乾或噴霧乾燥而乾燥，之後儲存。
在某些實施例中，每容器(例如小瓶)填充0.5 mL至10 mL (例如0.5 mL至8 mL、1 mL至6 mL或2 mL至5 mL，例如1 mL、1.2 mL、1.5 mL、2 mL、3 mL、4 mL、4.5 mL或5 mL)液體調配物。在其他實施例中，液體調配物填充至容器(例如小瓶)中，以使得每容器(例如小瓶)可抽取至少1 mL(例如至少1.2 mL、至少1.5 mL、至少2 mL、至少3 mL、至少4 mL或至少5 mL)之可抽出體積的液體調配物。在某些實施例中，液體調配物係在臨床地點在不稀釋之情況下自容器(例如小瓶)抽出。在某些實施例中，液體調配物係在臨床地點自藥物物質調配物稀釋及/或自容器(例如小瓶)抽出。在某些實施例中，調配物(例如液體調配物)係在開始向患者輸注之前例如1小時內(例如45分鐘、30分鐘或15分鐘內)注射至輸注袋。
本文所描述之調配物可儲存於容器中。用於本文所描述之調配物中之任一者的容器可包括例如小瓶及視情況存在之塞子、蓋子或兩者。在某些實施例中，小瓶為玻璃小瓶，例如6R白色玻璃小瓶。在其他實施例中，塞子為橡膠塞，例如灰色橡膠塞。在其他實施例中，蓋子為易拉蓋，例如鋁易拉蓋。在一些實施例中，容器包含6R白色玻璃小瓶、灰色橡膠塞及鋁易拉蓋。在一些實施例中，容器(例如小瓶)係單次用容器。在某些實施例中，容器(例如小瓶)中存在25 mg/mL至250 mg/mL，例如50 mg/mL至200 mg/mL、60 mg/mL至180 mg/mL、70 mg/mL至150 mg/mL、80 mg/mL至120 mg/mL、90 mg/mL至110 mg/mL、50 mg/mL至150 mg/mL、50 mg/mL至100 mg/mL、150 mg/mL至200 mg/mL或100 mg/mL至200 mg/mL，例如50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、110 mg/mL、120 mg/mL、130 mg/mL、140 mg/mL或150 mg/mL之抗TIM-3抗體分子。
在一些實施例中，調配物為凍乾調配物。在某些實施例中，凍乾調配物係自包含本文所描述之抗TIM-3抗體分子的液體調配物凍乾或乾燥。舉例而言，每容器(例如小瓶)可填充1至5 mL(例如1至2 mL)之液體調配物，且予以凍乾。
在一些實施例中，調配物為復原調配物。在某些實施例中，復原調配物係自包含本文所描述之抗TIM-3抗體分子的凍乾調配物復原。舉例而言，復原調配物可藉由將凍乾調配物溶解於稀釋劑中以便蛋白質分散於復原調配物中而製備。在一些實施例中，凍乾調配物係用1 mL至5 mL (例如1 mL至2 mL，例如1.2 mL)注射用水或緩衝液復原。在某些實施例中，凍乾調配物係用1 mL至2 mL注射用水例如在臨床地點復原。
在一些實施例中，復原調配物包含抗TIM-3抗體分子(例如本文所描述之抗TIM-3抗體分子)及緩衝劑。
在一些實施例中，復原調配物包含以如下濃度存在之抗TIM-3抗體分子：25 mg/mL至250 mg/mL，例如50 mg/mL至200 mg/mL、60 mg/mL至180 mg/mL、70 mg/mL至150 mg/mL、80 mg/mL至120 mg/mL、90 mg/mL至110 mg/mL、50 mg/mL至150 mg/mL、50 mg/mL至100 mg/mL、150 mg/mL至200 mg/mL或100 mg/mL至200 mg/mL，例如50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、110 mg/mL、120 mg/mL、130 mg/mL、140 mg/mL或150 mg/mL。在某些實施例中，抗TIM-3抗體分子係以80 mg/mL至120 mg/mL (例如100 mg/mL)之濃度存在。
在一些實施例中，復原調配物包含緩衝劑，該緩衝劑包含組胺酸(例如組胺酸緩衝液)。在某些實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)係以如下濃度存在：1 mM至100 mM，例如2 mM至50 mM、5 mM至40 mM、10 mM至30 mM、15至25 mM、5 mM至40 mM、5 mM至30 mM、5 mM至20 mM、5 mM至10 mM、40 mM至50 mM、30 mM至50 mM、20 mM至50 mM、10 mM至50 mM或5 mM至50 mM，例如2 mM、5 mM、10 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM或50 mM。在一些實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)係以15 mM至25 mM (例如20 mM)之濃度存在。在其他實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)之pH為4至7，例如5至6，例如5、5.5或6。在一些實施例中，緩衝劑(例如組胺酸緩衝液)之pH為5至6，例如5.5。在某些實施例中，緩衝劑包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液且pH為5至6 (例如5.5)。在某些實施例中，緩衝劑包含組胺酸及組胺酸-HCl。
在一些實施例中，復原調配物包含以80至120 mg/mL (例如100 mg/mL)之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；及包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液且pH為5至6 (例如5.5)的緩衝劑。
在一些實施例中，復原調配物進一步包含碳水化合物。在某些實施例中，碳水化合物為蔗糖。在一些實施例中，碳水化合物(例如蔗糖)係以如下濃度存在：50 mM至500 mM，例如100 mM至400 mM、150 mM至300 mM、180 mM至250 mM、200 mM至240 mM、210 mM至230 mM、100 mM至300 mM、100 mM至250 mM、100 mM至200 mM、100 mM至150 mM、300 mM至400 mM、200 mM至400 mM或100 mM至400 mM，例如100 mM、150 mM、180 mM、200 mM、220 mM、250 mM、300 mM、350 mM或400 mM。在一些實施例中，調配物包含以200 mM至250 mM (例如220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。
在一些實施例中，復原調配物包含以80至120 mg/mL(例如100 mg/mL)之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液且pH為5至6 (例如5.5)的緩衝劑；及以200 mM至250 mM(例如220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。
在一些實施例中，復原調配物進一步包含界面活性劑。在某些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20。在一些實施例中，界面活性劑或聚山梨醇酯20係以如下濃度存在：0.005 %至0.1% (w/w)，例如0.01%至0.08%、0.02%至0.06%、0.03%至0.05%、0.01%至0.06%、0.01%至0.05%、0.01%至0.03%、0.06%至0.08%、0.04%至0.08%或0.02%至0.08% (w/w)，例如0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%或0.1% (w/w)。在一些實施例中，調配物包含以0.03%至0.05% (例如0.04%)(w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，復原調配物包含以80至120 mg/mL(例如100 mg/mL)之濃度存在之抗TIM-3抗體分子；包含濃度為15 mM至25 mM (例如20 mM)之組胺酸緩衝液且pH為5至6 (例如5.5)的緩衝劑；以200 mM至250 mM(例如220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖；及以0.03%至0.05% (例如0.04%) (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，復原調配物包含以100 mg/mL之濃度存在的抗TIM-3抗體分子；包含濃度為20 mM之組胺酸緩衝液(例如組胺酸/組胺酸-HCL)且pH為5.5的緩衝劑；以220 mM之濃度存在的碳水化合物或蔗糖；及以0.04% (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，調配物經復原，以使得至少1 mL (例如至少1.2 mL、1.5 mL、2 mL、2.5 mL或3 mL)之可抽出體積的復原調配物可自含有復原調配物之容器(例如小瓶)抽取。在某些實施例中，調配物係在臨床地點自容器(例如小瓶)復原及/或抽出。在某些實施例中，調配物(例如復原調配物)在開始向患者輸注之前例如1小時內(例如45分鐘、30分鐘或15分鐘內)注射至輸注袋。
可用於本文所描述之調配物中的其他例示性緩衝劑包括但不限於精胺酸緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液或磷酸鹽緩衝液。可用於本文所描述之調配物中的其他例示性碳水化合物包括但不限於海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇或其組合。本文所描述之調配物亦可含有張力劑，例如氯化鈉；及/或穩定劑，例如胺基酸(例如甘胺酸、精胺酸、甲硫胺酸或其組合)。
可藉由此項技術中已知之各種方法投與抗體分子，但對於許多治療應用，較佳投與途徑/模式為靜脈內注射或輸注。舉例而言，抗體分子可藉由靜脈內輸注以大於20 mg/min (例如20-40 mg/min)且通常大於或等於40 mg/min之速率投與以達至約35至440 mg/m2 、通常約70至310 mg/m2 且更通常約110至130 mg/m2 之劑量。在實施例中，抗體分子可藉由靜脈內輸注以小於10 mg/min、較佳小於或等於5 mg/min之速率投與以達至約1至100 mg/m2 、較佳約5至50 mg/m2 、約7至25 mg/m2 且更佳約10 mg/m2 之劑量。如熟習此項技術者應瞭解，投與途徑及/或模式將視所需結果而變化。在某些實施例中，活性化合物可用將保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物、經皮貼片及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之許多方法已獲得專利或通常為熟習此項技術者已知的。參見例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems , J.R. Robinson編, Marcel Dekker, Inc., New York, 1978。
在某些實施例中，抗體分子可經口投與，例如與惰性稀釋劑或可吸收可食用載劑一起經口投與。化合物(在需要時與其他成分)亦可封閉於硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓縮成錠劑，或直接併入個體之膳食中。對於經口治療性投與，可將化合物與賦形劑合併且以可攝取之錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似者之形式使用。為藉由除非經腸投與以外之形式投與本發明之化合物，可能有必要用防止其失活之物質包覆化合物或將化合物與防止其失活之物質共投與。亦可用此項技術中已知之醫療裝置投與治療組合物。
調節劑量方案以得到最佳所需反應(例如治療反應)。舉例而言，可投與單一推注劑，可隨時間投與若干分次劑量，或可如治療情形之緊急程度所指示而按比例減少或增加劑量。就投與簡便性及劑量均一性而言，將非經腸組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所用之單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的實體離散單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所要治療作用的預定量之活性化合物。本發明之單位劑型之規格係藉由下列情況指定且直接取決於下列情況：(a)活性化合物之獨特特徵及欲實現之特定治療作用，及(b)混配此類用於治療個體敏感性之活性化合物之技術中的固有限制。
抗體分子之治療或預防有效量的例示性非限制性範圍為50 mg至1500 mg，通常100 mg至1000 mg。在某些實施例中，抗TIM-3抗體分子係藉由以約300 mg至約500 mg (例如約400 mg)或約700 mg至約900 mg (例如約800 mg)之劑量(例如均一劑量)注射(例如皮下或靜脈內)來投與。給藥時程(例如均一給藥時程)可在例如一週一次至每2、3、4、5或6週一次之間變化。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子係以約300 mg至500 mg (例如約400 mg)之劑量每兩週投與一次或每四週投與一次。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子係以約700 mg至約900 mg(例如約800 mg)之劑量每兩週投與一次或每四週投與一次。雖然不希望受理論束縛，但在一些實施例中，均一或固定劑量可對患者有益，例如節約藥物供應且減小藥劑學誤差。
抗體分子可藉由靜脈內輸注以大於20 mg/min (例如20-40 mg/min)且通常大於或等於40 mg/min之速率投與以達至約35至440 mg/m2 、通常約70至310 mg/m2 且更通常約110至130 mg/m2 之劑量。在實施例中，約110至130 mg/m2 之輸注速率達成約3 mg/kg之水準。在其他實施例中，抗體分子可藉由靜脈內輸注以小於10 mg/min (例如小於或等於5 mg/min)之速率投與以達至約1至100 mg/m2 (例如約5至50 mg/m2 、約7至25 mg/m2 或約10 mg/m2 )之劑量。在一些實施例中，抗體歷經約30 min之時段輸注。應注意，劑量值可隨待緩解之病況之類型及嚴重度而變化。應進一步理解，對於任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅具例示性且不意欲限制所主張之組合物的範疇或實務。
在一些實施例中，抗TIM3抗體係與本文所描述之低甲基化劑組合投與。低甲基化劑之治療或預防有效量的例示性非限制性範圍為50 mg/m2 至約100 mg/m2 ，通常60 mg/m2 至80 mg/m2 。在某些實施例中，低甲基化劑係藉由注射(例如皮下或靜脈內)以如下劑量投與：約50 mg/m2 至約60 mg/m2 (約75 mg/m2 )、約60 mg/m2 至約70 mg/m2 (約75 mg/m2 )、約70 mg/m2 至約80 mg/m2 (約85 mg/m2 )、約80 mg/m2 至約90 mg/m2 (約95 mg/m2 )或約90 mg/m2 至約100 mg/m2 (約95 mg/m2 )。在一些實施例中，給藥時程(例如均一給藥時程)可在28天週期期間變化，例如第1天至第7天一天一次，第1天至第5天、第8天及第9天一天一次，或第1天至第6天及第8天一天一次。
本發明之醫藥組合物可包括「治療有效量」或「預防有效量」之本發明之抗體或抗體部分。「治療有效量」係指以所需劑量及時間段有效達成所需治療結果之量。經修飾抗體或抗體片段之治療有效量可根據以下因素改變，諸如疾病病況、個體之年齡、性別及體重，及抗體或抗體部分在個體中引發所需反應的能力。治療有效量亦為經修飾之抗體或抗體片段之治療有益效應超過任何毒性或有害效應的量。相對於未經治療之個體，「治療有效劑量」較佳將可量測參數(例如腫瘤生長速率)抑制至少約20%、更佳至少約40%、甚至更佳至少約60%且再更佳至少約80%。化合物抑制可量測參數(例如癌症)之能力可在預測人類腫瘤中之功效的動物模型系統中評估。或者，組合物之此特性可藉由利用熟習此項技術者已知之分析檢查化合物之抑制能力(諸如活體外抑制)來評估。
「預防有效量」係指在所需劑量及時間段有效實現所需預防結果之量。通常，由於預防劑量係在疾病之前或在疾病早期階段時用於個體，因此預防有效量將小於治療有效量。
包含本文所描述之組合、組合物或調配物的套組亦在本發明之範疇內。套組可包括一或多個其他元件，包括：使用說明書(例如根據本文所描述之劑量方案)；其他試劑，例如標記、治療劑或適用於使抗體與標記或治療劑螯合或以其他方式偶合之試劑，或放射防護組合物；製備用於投與之抗體之裝置或其他材料；醫藥學上可接受之載劑；及用於向個體投與之裝置或其他材料。
核酸  在一些實施例中，本文所描述之維持療法及組合包含抗TIM-3抗體。本文所描述之抗TIM-3抗體分子可由本文所描述之核酸編碼。核酸可用於產生本文所描述之抗TIM-3抗體分子。
在某些實施例中，核酸包含編碼如本文所描述的抗TIM-3抗體分子之重鏈及輕鏈可變區以及CDR的核苷酸序列。舉例而言，本發明之特徵在於分別編碼選自本文所揭示之抗體分子中之一或多者(例如US 2015/0218274之表1至表4之抗體)的抗TIM-3抗體分子之重鏈及輕鏈可變區的第一及第二核酸。核酸可包含編碼本文中之表格中的胺基酸序列中之任一者的核苷酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性或與表1至表4中所提供之序列相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸的序列)。舉例而言，本文揭示分別編碼選自以下中之一或多者之抗TIM-3抗體分子之重鏈及輕鏈可變區的第一及第二核酸，例如如表1至4表中所概述之ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中之任一者或與其實質上一致之序列。
在某些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該等CDR具有如表1至表4中所闡述之胺基酸序列或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性及/或具有一或多個取代、例如保守取代之序列)。在一些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該等CDR具有如表1至表4中所闡述之胺基酸序列或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性及/或具有一或多個取代、例如保守取代之序列)。在一些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該等CDR具有如表1至表4中所闡述之胺基酸序列或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性及/或具有一或多個取代、例如保守取代之序列)。
在某些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該等CDR具有如表1至4中所闡述之核苷酸序列或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交的序列)。在一些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該等CDR具有如表1至4中所闡述之核苷酸序列或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交的序列)。在某些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR的核苷酸序列，該等CDR具有如表1至表4中所闡述之核苷酸序列或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性及/或能夠在本文所描述之嚴格條件下雜交的序列)。本文所揭示之核酸包括去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股的，且若為單股，則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸之序列可間雜有非核苷酸組分。可在聚合之後諸如藉由與標記組分結合而進一步修飾聚核苷酸。核酸可為重組聚核苷酸，或基因組、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其不存在於自然界中或以非天然排列連接至另一聚核苷酸。
在某些實施例中，編碼抗TIM-3抗體分子的核苷酸序列經密碼子最佳化。
在一些實施例中，揭示核酸，其包含編碼如本文所描述之抗TIM-3抗體分子之重鏈及輕鏈可變區以及CDR的核苷酸序列。舉例而言，本發明提供根據表1至4的分別編碼抗TIM-3抗體分子之重鏈及輕鏈可變區的第一及第二核酸，或與其實質上一致的序列。舉例而言，核酸可包含根據表1至表4的編碼抗TIM-3抗體分子之核苷酸序列，或與彼核苷酸序列實質上一致之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性或與前述核苷酸序列相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸之序列)。
在某些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列，該等CDR或高變環具有如表1至4中所闡述之胺基酸序列或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性及/或具有一個、兩個、三個或更多個取代、插入或缺失(例如保守取代)的序列)。
在某些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列，該等CDR或高變環具有如表1至4中所闡述之胺基酸序列或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性及/或具有一個、兩個、三個或更多個取代、插入或缺失(例如保守取代)的序列)。
在一些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列，該等CDR或高變環具有如表1至表4中所闡述之胺基酸序列或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或更高一致性及/或具有一個、兩個、三個或更多個取代、插入或缺失(例如保守取代)的序列)。
在一些實施例中，抗TIM-3抗體分子為經分離的或重組的。
在一些態樣中，本申請案之特徵在於含有本文所描述之核酸的宿主細胞及載體。核酸可存在於單一載體或單獨載體中，該單一載體或單獨載體存在於同一宿主細胞或單獨宿主細胞中，如下文中更詳細描述。
載體及宿主細胞  在一些實施例中，本文所描述之維持療法及組合包含抗TIM-3抗體分子。本文所描述之抗TIM-3抗體分子可使用含有本文所描述之核酸的宿主細胞及載體產生。核酸可存在於單一載體或單獨載體中，該單一載體或單獨載體存在於同一宿主細胞或單獨宿主細胞中。
在一個實施例中，載體包含編碼本文所描述之抗體分子之核苷酸。在一個實施例中，載體包含本文所描述之核苷酸序列。載體包括但不限於病毒、質體、黏質體、λ噬菌體或酵母人工染色體(YAC)。
可採用多種載體系統。舉例而言，一種載體利用來源於動物病毒(諸如牛乳頭狀瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、痘瘡病毒、桿狀病毒、反轉錄病毒(勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)、MMTV或MOMLV)或SV40病毒)之DNA元件。另一種載體利用來源於RNA病毒(諸如塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)、東部馬腦炎病毒(Eastern Equine Encephalitis virus)及黃病毒(Flaviviruses))之RNA元件。
另外，可藉由引入一或多個允許選擇經轉染宿主細胞之標記物來選擇將DNA穩定整合至其染色體中之細胞。標記物可例如提供原始營養型(至營養缺陷型宿主)、殺生物劑抗性(例如抗生素)或對於重金屬(諸如銅)之抗性或其類似者。可選標記物基因可直接連接至待表現之DNA序列，或藉由共轉化來引入同一細胞。mRNA之最佳合成亦可能需要額外元件。此等元件可包括剪接信號以及轉錄啟動子、強化子及終止信號。
含有構築體之表現載體或DNA序列一經製備以用於表現，即可將表現載體轉染或引入適當宿主細胞中。為此，可採用多種技術，諸如原生質體融合、磷酸鈣沈澱、電穿孔、反轉錄病毒轉導、病毒轉染、基因槍、基於脂質之轉染或其他習知技術。在原生質體融合之情況下，細胞生長於培養基中且根據適當活性進行篩選。培養所得經轉染細胞及回收產生之抗體分子之方法及條件為熟習此項技術者已知的，且可基於本發明描述，視所採用之特定表現載體及哺乳動物宿主細胞而改變或最佳化。
在某些實施例中，宿主細胞包含編碼本文所描述之抗TIM-3抗體分子之核酸。在其他實施例中，宿主細胞經基因工程改造以包含編碼抗TIM-3抗體分子之核酸。
在一個實施例中，宿主細胞藉由使用表現卡匣而經基因工程改造。片語「表現卡匣」係指能夠影響與核苷酸序列相容之宿主中之基因之表現的核苷酸序列。此類卡匣可包括啟動子、具有或不具有內含子之開放閱讀框架，及終止信號。亦可使用實行表現所需或有助於實行表現的額外因子，諸如誘導型啟動子。在某些實施例中，宿主細胞包含本文所描述之載體。
細胞可為但不限於真核細胞、細菌細胞、昆蟲細胞或人類細胞。適合之真核細胞包括但不限於Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞及MDCKII細胞。適合的昆蟲細胞包括但不限於Sf9細胞。
在一些實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如哺乳動物細胞、昆蟲細胞、酵母細胞或原核細胞，例如大腸桿菌。舉例而言，哺乳動物細胞可為經培養之細胞或細胞株。例示性哺乳動物細胞包括淋巴細胞株(例如NSO)、中國倉鼠卵巢細胞(CHO)、COS細胞、卵母細胞及來自轉殖基因動物之細胞，例如乳房上皮細胞。
實例  實例1-MBG453之臨床前活性 MBG453為阻斷TIM-3與磷脂醯絲胺酸(PtdSer)之結合的高親和力、人類化抗TIM-3 IgG4抗體(Ab)(穩定化鉸鏈，S228P)。來自患有高危MDS且無先前低甲基化劑療法之患者的多中心開放標記Ib期劑量累增研究(CPDR001X2105)的近期結果證實了令人鼓舞之初步成效，整體反應率達58%，包括47%之CR/mCR，氣質有反應者持續參與研究達至兩年(Borate等人.Blood 2019, 134 (Supplement_1):570)。進行臨床前實驗以界定地西他濱及抗TIM-3組合在AML及MDS中之所觀測臨床活性的作用機制。
在基於培養盤之分析中且由先前判定之人類TIM-3之晶體結構支援，確定MBG453部分阻斷TIM-3/半乳糖凝集素-9相互作用(Sabatos-Peyton等人，AACR Annual Meeting Abstract 2016)。確定MBG453介導中等抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)，如藉由在MBG453存在下相對於對照組測定經工程改造的過度表現TIM-3之細胞株的吞噬細胞攝取所量測。在MBG453存在下用地西他濱預處理AML細胞株(Thp-1)增強對T細胞之免疫介導性殺傷的敏感性。MBG453在免疫缺陷宿主的患者來源異種移植研究中並未增強地西他濱之抗白血病活性。
總之，此等結果支援MBG453之直接抗白血病效應及免疫介導性調節。重要的是，MBG453之活體外活性界定了增強T細胞介導之AML細胞殺傷的能力。
實例2-MBG453部分阻斷TIM-3與半乳糖凝集素9之間的相互作用 半乳糖凝集素-9為TIM-3之配體。Asayama等人(Oncotarget 8(51): 88904-88971 (2017)證實TIM-3-半乳糖凝集素9路徑與MDS之發病機制及疾病進展相關。此實例說明MBG453部分阻斷TIM-3與半乳糖凝集素9之間的相互作用之能力。
將TIM-3融合蛋白(R&D Systems)以2 µg/ml於PBS (磷酸鹽緩衝生理鹽水)中塗佈於標準MesoScale 96孔培養盤(Meso Scale Discovery)上，且在室溫下培育六小時。用PBST (含有0.05% Tween-20之PBS緩衝液)洗滌培養盤三次，且在4℃用含有5% Probumin (Millipore)之PBS阻斷過夜。培育後，用PBST洗滌培養盤三次，且將稀釋於分析稀釋劑(2% Probumin、0.1% Tween-20、0.1% Triton X-100 (Sigma)及10% StabilGuard (SurModics))中的未標記之抗體(F38-2E2 (BioLegend)；MBG453；MBG453 F(ab')2；MBG453 F(ab)；或對照重組人類半乳糖凝集素-9蛋白)以連續稀釋形式添加至培養盤，且在室溫下於定軌振盪器上培育一小時。隨後用PBST洗滌培養盤三次，且在室溫下於定軌振盪器上將於分析稀釋劑中稀釋至100 nM的按照製造商說明書經MSD SULFOTag (Meso Scale Discovery)標記之半乳糖凝集素-9添加至培養盤中，保持一小時。用PBST再次洗滌培養盤三次，且將Read Buffer T (1×)添加至培養盤中。在MA600成像儀上讀取培養盤，且評定競爭以作為抗體阻斷Gal9-SULFOTag信號與TIM-3受體之能力的量度。如圖 1 中所示，MBG453 IgG4、MBG453 F(ab')2、MBG453 F(ab)及2E2部分阻斷TIM-3與半乳糖凝集素-9之間的相互作用，而對照半乳糖凝集素-9蛋白則不。
實例3-MBG453經由接合FcγR1介導抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP) 藉由在37℃、5% CO2下用20 ng/ml佛波醇-12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)刺激兩天至三天來將THP-1效應細胞(人類單核球性AML細胞株)分化成吞噬細胞。在燒瓶中於FACS緩衝液(含2mM EDTA之PBS)中洗滌經PMA刺激之THP-1細胞，且隨後藉由用Accutase (Innovative Cell Technologies)處理來分離。按照製造商說明書用5.5 µM CellTrace CFSE (ThermoFisherScientific)標記過度表現TIM-3之目標Raji細胞。在96孔培養盤中將THP-1細胞及過度表現TIM-3之CFSE+ Raji細胞與MBG453、MabThera抗CD20 (Roche)陽性對照或陰性對照抗體(具有不由Raji TIM-3+細胞表現之目標的hIgG4抗體)之稀釋液以1:5之效應子:目標(E:T)比共培養(於分析開始時在室溫於100×g下旋轉1分鐘)。在37℃、5% CO2下將共培養物培育30-45分鐘。隨後用4%甲醛固定(自16%儲備液稀釋，ThermoFisherScientific)使吞噬作用停止，且用APC結合抗CD11c抗體(BD Bioscience)對細胞染色。藉由基於流動式細胞測量術之分析在BD FACS Canto II上量測ADCP。以對於CFSE (表示經吞噬Raji細胞目標)及來自THP-1 (效應子)群體之CD11c呈雙陽性的THP-1細胞之百分比來評估吞噬作用。如圖 2 中所示，MBG453 (正方形)以劑量依賴性方式增強TIM-3+ Raji細胞之THP-1細胞吞噬作用，其隨後相對於抗CD20陽性對照(空心圓)達到平穩。以三角形展示陰性對照IgG4抗體。
在與經工程改造效應子Jurkat細胞之共培養分析中將表現TIM-3之Raji細胞用作目標細胞，該等Jurkat細胞在NFAT (活化T細胞之核因子)反應元件(NFAT-RE；Promega)控制下經穩定轉染以過度表現FcγRIa(CD64)及螢光素酶報導基因。在96孔培養盤中將目標TIM-3+ Raji細胞與Jurkat-FcγRIa報導細胞以6:1之E:T比及MBG453或抗CD20 MabThera參考對照(Roche)之梯度濃度(500 ng/ml至6 pg/ml)共培育。隨後在分析開始時將培養盤在室溫於300×g下離心5分鐘，且在37℃、5% CO2 濕潤培育箱中培育6小時。在細胞溶解及添加受質溶液(Bio-GLO)之後藉由螢光素酶活性定量藉由與FcγRIa結合而誘導的NFAT依賴性報導基因表現之活化。如圖 3 中所示，MBG453顯示FcγRIa報導細胞株之中等劑量-反應接合，如藉由螢光素酶活性所量測。在單獨分析中，MBG453並未接合FcγRIIa (CD32a)。
實例4-MBG453增強經地西他濱預處理之AML細胞之免疫介導性殺傷 將THP-1細胞接種於完全RPMI-1640 (Gibco)培養基(補充有2 mM麩醯胺酸、100 U/ml青黴素-鏈黴素、10 mM HEPES、1 mM NaPyr及10%胎牛血清(FBS))中。在37℃、5% CO2 下添加地西他濱(250或500 nM；每天補充至培養基，持續五天)或DMSO對照以進行5天之培育。在接種THP-1細胞後兩天，藉由將檸檬酸鈉CPT管在1,800×g下離心20分鐘來將健康人類供體周邊血液單核細胞(PBMC；Medcor)與全血分離。完成旋轉時，將試管倒置10次以混合血漿層及PBMC層。以2×體積之PBS/MACS緩衝液(Miltenyi)洗滌細胞，且在250×g下離心5分鐘。抽取上清液，且在移液後添加1 mL PBS/MACS緩衝液以洗滌細胞集結粒。添加19 mL PBS/MACS緩衝液，接著重複離心。抽取上清液，且將細胞集結粒再懸浮於1 mL完全培養基中，接著移液至單一細胞懸浮液，且用完全RPMI使體積達至10 mL。在37℃、5% CO2 下將100 ng/mL抗CD3 (eBioscience)添加至培養基中以進行48小時之刺激。在用地西他濱或DMSO培養5天之後，收集THP-1細胞且根據製造商說明書用CellTracker™ Deep Red Dye(ThermoFisher)標記。
將經標記之THP-1細胞(經地西他濱預處理或經DMSO對照處理)與受激PBMC以1:1、1:2及1:3之效應子:目標(E:T)比(針對各供體最佳化，其中目標細胞數目恆定於10,000個細胞/孔(Costar 96孔平底培養盤))共培養。用1 µg/mL之hIgG4同型對照或MBG453處理各孔。將培養盤置於Incucyte S3中，且每4小時捕捉影像相位及紅色螢光通道，持續5天。完成分析時，使用Incucyte影像分析軟體以第一成像時間點標準化目標細胞數目(紅色事件)。
如圖 4 中所示，THP-1細胞與抗CD3活化之PBMC的共培養引起THP-1細胞之殺傷，其在分析之最後時間點在相對於hIgG4同型對照之MBG453存在下增強(底部小提琴圖中之條柱，各點代表單個健康PBMC供體)。此殺傷藉由用地西他濱預處理THP-1細胞而進一步增強(頂部小提琴圖中之條柱，各點代表單個健康PBMC供體)。總之，此等資料表明MBG453阻斷TIM-3，增強THP-1 AML細胞之免疫介導性殺傷，其中用地西他濱預處理進一步增強此活性。
實例5-免疫缺陷宿主中患者來源之異種移植物之MBG453及地西他濱介導性殺傷的研究 在兩個AML患者來源之異種移植(PDX)模型HAMLX21432及HAMLX5343中評估在存在及不存在地西他濱之情況下MBG453的活性。在每次投藥之前新近將地西他濱(TCI America)調配於5%於水中之右旋糖(D5W)中，且每天投與，持續5天。以10 mL/kg腹膜內(i.p.)投與，最終劑量體積為1 mg/kg。在PBS中將MBG453調配至最終濃度為1 mg/mL。每週以10 mL/kg之體積腹膜內投與，最終劑量為10 mg/kg，其中在地西他濱之最終劑量之後24小時在給藥第6天開始處理。MBG453及地西他濱之組合具良好耐受性，如藉由兩個模型之體重變化監測及健康狀況視覺檢查兩者所量測。
對於一項研究，向小鼠靜脈內(i.v.)注射2×106 個細胞，該等細胞係自含有IDH1R132H突變之AML PDX #21432模型的活體內繼代5分離。動物一達到平均39%之白血病負擔，則將其隨機分為處理組。在隨機分組當天開始處理，且持續21天。動物處於研究中直至分別達到個別評估指標為止，該等評估指標由大於90%人類CD45+細胞之循環白血病負擔、＞20%之體重減輕、後肢麻痹徵象或不良身體狀況定義。用單獨的地西他濱處理植入HAML21432之小鼠證實在大約植入後第49天或處理開始後第14天達到峰值的中等抗腫瘤活性(圖5)。此時，經地西他濱處理之組的平均值為51%及47%之hCD45+細胞，分別使用單一藥劑及與MBG453之組合(圖 5 )。同時，未經處理及經MBG453處理之組隊白血病負擔分別為81%及77%。然而，在植入後第56天，經地西他濱處理之組在循環中之白血病負擔增加至66%及61%之hCD45+細胞。在此模型中，當地西他濱與MBG453組合時，未觀測到組合活性(圖 5 )。未經處理及經MBG453單一藥劑處理之組皆在第56天結束時達到90%白血病負擔之去除。
對於另一研究，向小鼠靜脈內注射2×106 個細胞，該等細胞係自含有突變KRASG12D、WT1及PTPN11之AML PDX #5343模型的活體內繼代4分離。動物一達到平均20%之白血病負擔，則將其隨機分為處理組。在隨機分組當天開始處理，且持續3週。動物處於研究中直至分別達到個別評估指標為止，該等評估指標由大於90%人類CD45+細胞之循環白血病負擔、＞20%之體重減輕、後肢麻痹徵象或不良身體狀況定義。用單獨的地西他濱處理之植入HAML5343之小鼠顯示在大約植入後第53天或處理開始後第21天達到峰值之顯著抗腫瘤活性。此時，經地西他濱處理之組的平均值為1%及1.3%之hCD45+細胞，分別使用單一藥劑及與MBG453之組合(圖 6 )。同時，未經處理之組的白血病負擔為91%。經MBG453處理之組在第53天僅剩餘一隻動物。在此模型中，當地西他濱與MBG453組合時，未觀測到組合活性(圖 6 )。在此模型中，腫瘤負擔之顯著降低在地西他濱單一藥劑組及地西他濱/MBG453組合組中相當。
用於AML PDX植入之Nod scid γ (NSG；NOD.Cg-prkdc＜scid＞Il2rg＜tm1wj1＞/SzJ，Jackson)模型缺乏免疫細胞，諸如表現TIM-3之T細胞、NK細胞及骨髓細胞，表明MBG453可能需要某些免疫細胞功能以增強地西他濱在小鼠模型中之活性。
實例6-MBG453增強經工程改造以過度表現TIM-3之Thp-1 AML細胞之殺傷 THP-1細胞在細胞表面上表現TIM-3 mRNA，但幾乎不表現TIM-3蛋白。用由慢病毒載體編碼之Flag標籤工程改造THP-1細胞以穩定地過度表現TIM-3，而親本THP-1細胞不在表面上表現TIM-3蛋白。根據製造商說明書，用2 µM CFSE (Thermo Fisher Scientific)標記經TIM-3 Flag標記之THP-1細胞，且用2 µM CTV (Thermo Fisher Scientific)標記THP-1親本細胞。在96孔圓底培養盤中進行共培養分析。以1:1比率混合THP-1細胞，總共每孔100,000個THP-1細胞(50,000個表現TIM-3之THP-1且50,000個THP-1親本細胞)且在不同量之抗CD3/抗CD28 T細胞活化珠粒(ThermoFisherScientific)及25 µg/ml MBG453 (完全抗體)、MBG453 F(ab)或hIgG4同型對照存在下用100,000個T細胞共培養三天，該等T細胞係使用人類pan T細胞分離套組(Miltenyi Biotec)自健康人類供體PBMC (Bioreclamation)純化。隨後偵測細胞且藉由流動式細胞測量術計數。計算表現TIM-3之THP-1細胞與親本THP-1細胞之間的比率(曲線圖之y軸中之「倍數」)，且將其以無抗CD3/抗CD28珠粒刺激之條件標準化。曲線圖之x軸標示呈每細胞珠粒數目形式之刺激量。資料表示兩個獨立實驗中之一者。如圖 7 中所見，MBG453 (三角形)而非MBG453 F(ab) (空心正方形)相對於親本對照THP-1細胞增強過度表現TIM-3之THP-1細胞的T細胞介導性殺傷，表明MBG453之Fc部分對於THP-1 AML細胞之MBG453增強T細胞介導性殺傷可能十分重要。
實例7-在同種異體幹細胞移植之後存在可量測殘存疾病之情況下薩巴托利單抗作為AML個體治療的Ib/II期開放標籤研究 此研究之主要目的在於測試如下假設：在向aHSCT後具有MRD+的處於形態學完全緩解中之AML/繼發性AML個體投與時，用單獨的或呈組合形式之薩巴托利單抗搶先治療是否可增強GvL反應及預防或延遲形態學/血液科復發(在研究治療之6個週期之後，維持形態學完全緩解而不發生血液科復發)。
用於患者選擇及豐富的 MRD ： aHSCT後MRD陽性鑑別處於後續復發、不良最終結果及不良存活率高風險下之患者。因此，陽性MRD可充當疾病復發之預測子，豐富試驗群體，且提供在aHSCT後AML患者中測試各種移植後搶先療法的環境。利用免疫系統增強GvL效應為具有+MRD之aHSCT後環境中的干預目標之一。
薩巴托利單抗單一療法之安全準備期 ： GvL之薩巴托利單抗介導性增強可潛在地加重GvHD、免疫介導毒性及aHSCT環境中之主要安全性問題。未報導關於薩巴托利單抗在aHSCT後環境中之安全性的資料，因此至關重要之安全目標將在於評定治療引發aGVHD及cGVHD、免疫相關及其他不良事件之發生及嚴重度。
研究將開始於安全準備期(Safety Run-in)，其用以評定是否可在aHSCT後環境中投與薩巴托利單抗而不會產生不可接受水準之治療引發毒性(亦即劑量限制性毒性；主要安全目的)，包括治療引發aGvHD或cGvHD之風險增加或惡化以及在研究治療之2個週期之後出現的嚴重免疫相關毒性。將以比當前用於除aHSCT環境以外之MDS及AML環境中之劑量(亦即800 mg靜脈內Q4W)低的MBG453劑量(亦即400 mg靜脈內Q4W)開始進行安全準備期。若未觀測到不可接受之毒性，則隨後將評估以800 mg靜脈內Q4W治療的新個體組。
隨後，在安全準備期期間，薩巴托利單抗將作為單一療法以及與阿紮胞苷之組合以建議擴展劑量進行評估。
與阿紮胞苷之組合： 阿紮胞苷尚未經批准用於aHSCT後環境中，然而，已在aHSCT後環境中之各種臨床研究中作為AML或MDS之搶先或維持療法以不同劑量及時程進行測試。
阿紮胞苷作為抗白血病藥劑及GvHD之抑制劑的雙重活性以及關於在aHSCT後環境中使用阿紮胞苷的公開資料之可獲得性使得其成為在aHSCT後與薩巴托利單抗組合以降低GvHD之誘發或惡化之潛在風險的誘人搭配物。
研究設計 ： 此為薩巴托利單抗作為單一療法及與阿紮胞苷之組合的Ib/II期開放標記多中心研究，其在已接受一次aHSCT且處於形態學CR (骨髓母細胞＜ 5%且無髓外疾病)但MRD+ (本地評定)之AML/繼發性AML個體中於aHSCT後第100天至第365天之間的任何時候進行(在免疫抑制藥物逐漸減少之後至少2週確認MRD陽性)。
第1部分為用以評定當作為單一藥劑投與時薩巴托利單抗在aHSCT後環境中是否安全的安全準備期，該投與在每個28天週期之第1天根據Q4W方案以兩個劑量水準400 mg及800 mg進行。在先前研究中，已證實薩巴托利單抗作為單一藥劑及與HMA之組合具有安全性及良好耐受性。然而，尚未在aHSCT後環境中對薩巴托利單抗進行探索；因此，安全性之主要評定將基於研究治療之前2個週期期間的不可接受毒性水準[亦即治療引發劑量限制性毒性(DLT)，包括但不限於aGVHD及cGVHD]。
若觀測到之DLT率不超過此起始劑量下之可接受臨限值，則個體將參與第二組安全準備期且用劑量水準800 mg Q4W之薩巴托利單抗治療。針對各劑量水準，可評估個體之所需數目一經確認，將暫停登入直至個體完成DLT觀測週期為止。
第2部分將評定當作為單一療法及/或與阿紮胞苷組合以在第1部分中測定之建議擴展劑量投與薩巴托利單抗時的初始反應評定以及安全性、PK及MRD狀態。第2部分將在單一療法擴展及組合組中招募個體。個體將隨機分組至第2部分中的此兩個組中之一：組合組(第3組)及擴展單一療法組(第4組)，且隨機分組比率將視已用所選擴展劑量水準之薩巴托利單抗治療的來自安全準備期部分(第1部分)的個體之數目而定。開放組合組及青少年組之決策將主要基於第1部分中所獲得之安全性資料。開放薩巴托利單抗單一療法擴展組之決策將基於可獲得安全性、初始反應評定、PK及MRD評定之總體評定。
在單一療法擴展組(第4組)中，將經由歷經30分鐘(至多2小時，根據臨床指示)之IV輸注在每個28天週期之第1天(Q4W)以指定劑量水準400 mg或800 mg呈單一藥劑形式投與薩巴托利單抗。
在薩巴托利單抗與阿紮胞苷之組合組(第3組)中，在參與者已接受至少5個劑量之阿紮胞苷之後，將在除第1週期以外之每個28天週期之第5天(+3天)根據Q4W方案靜脈內投與薩巴托利單抗，在第1週期中，不應在第5天之前投與薩巴托利單抗。在共投與阿紮胞苷及薩巴托利單抗當天(例如週期之第5天)，應首先投與阿紮胞苷，之後投與薩巴托利單抗。在開始薩巴托利單抗輸注之前，必須與阿紮胞苷投與(IV或SC)之間施加最短一小時之中斷。
若在任一薩巴托利單抗劑量水準下均未鑑別出安全問題，則薩巴托利單抗之較佳劑量水準將為800 mg靜脈內Q4W。將在第1天至第5天以50 mg/m2 靜脈內或皮下投與阿紮胞苷，每週期持續5天。
研究治療將投與達最多24個週期或直至參與者如由ELN 2017 (Dohner等人 2017)所定義經歷血液科復發(骨髓母細胞≥5%；或血液中再次出現母細胞；或罹患髓外疾病)或不可接受的毒性為止，以較早者為準。對於實現陰性MRD其維持MRD陰性達12個連續週期的參與者，可由研究人員酌情提前中斷研究治療(薩巴托利單抗單一療法或薩巴托利單抗與阿紮胞苷之組合)。
在各組中，將藉由標準血液科/形態學準則根據研究人員之評定評估反應狀態。將由Novartis中央實驗室以與血液科/形態學疾病相同之時程評估MRD狀態。將在本地以相同時程評定MRD狀態。
完成治療期之後，所有參與者將進入治療後隨訪，直至血液科復發或開始新療法為止。另外，在治療結束時呈MRD陰性狀態之參與者將繼續在中心進行評定直至MRD+為止，或直至研究治療結束之後12個月，以較早者為準。
本申請案之實施例  以下為本申請案中揭示之實施例。實施例包括但不限於： 1. 一種維持療法，其包含TIM-3抑制劑，該維持療法用於治療個體之急性骨髓性白血病(AML)。 2. 一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與有效量之包含TIM-3抑制劑之維持療法，從而治療該AML。 3. 如實施例1之維持療法或如實施例2之方法，其中該TIM-3抑制劑包含抗TIM-3抗體分子(例如本文所描述之抗TIM-3抗體分子)。 4. 如實施例1或3所使用之維持療法或如實施例2或3之方法，其中該抗TIM-3抗體包含MBG453。 5. 如實施例1或3至4中任一項所使用之維持療法或如實施例2至4中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約700 mg至約900 mg之劑量投與。 6. 如實施例1或3至5中任一項所使用之維持療法或如實施例2至5中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約800 mg之劑量投與。 7. 如實施例1或3至4中任一項所使用之維持療法或如實施例2至4中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約300 mg至約500 mg之劑量投與。 8. 如實施例1、3至4或7中任一項所使用之維持療法或如實施例2至4或7中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約400 mg之劑量投與。 9. 如實施例1或3至8中任一項所使用之維持療法或如實施例2至8中任一項之方法，其中該TIM-3係在28天週期之第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或第8天投與。 10.    如實施例1或3至9中任一項所使用之維持療法或如實施例2至9中任一項之方法，其中該TIM-3係在28天週期之第1天投與。 11.     如實施例1或3至9中任一項所使用之維持療法或如實施例2至9中任一項之方法，其中該TIM-3係在28天週期之第5天投與。 12.    如實施例1或3至11中任一項所使用之維持療法或如實施例2至11中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係每四週投與一次。 13.    如實施例1或3至12中任一項所使用之維持療法或實施例2至12中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係靜脈內投與。 14.    如實施例1或3至13中任一項所使用之維持療法或如實施例2至13中任一項之方法，其中該維持療法進一步包含低甲基化劑(HMA)(例如本文所描述之低甲基化劑)。 15.    如實施例1或3至14中任一項所使用之維持療法或如實施例2至14中任一項之方法，其中該低甲基化劑包含阿紮胞苷、地西他濱、CC-486或ASTX727。 16.    如實施例1或3至15中任一項所使用之維持療法或如實施例2至15中任一項之方法，其中該低甲基化劑包含阿紮胞苷。 17.    如實施例1或3至16中任一項所使用之維持療法或如實施例2至16中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係以約25 mg/m2 至約75 mg/m2 之劑量投與。 18.    如實施例1或3至17中任一項所使用之維持療法或如實施例2至17中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係以約50 mg/m2 之劑量投與。 19.    如實施例1或3至18中任一項所使用之維持療法或如實施例2至18中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係一天投與一次。 20.    如實施例1或3至19中任一項所使用之維持療法或如實施例2至19中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係投與連續5至7天。 21.    如實施例1或3至20中任一項所使用之維持療法或如實施例2至20中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係投與連續5天。 22.    如實施例1或3至21中任一項所使用之維持療法或如實施例2至21中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係在28天週期之第1天至第5天投與連續多日。 23.    如實施例1或3至22中任一項所使用之維持療法或如實施例2至22中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係皮下或靜脈內投與。 24.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該維持療法進一步包含例如根據本文所描述之方法投與Bcl-2抑制劑、CD47抑制劑、CD70抑制劑、NEDD8抑制劑、CDK9抑制劑、FLT3抑制劑、KIT抑制劑或p53活化劑(例如全部如本文所描述之Bcl-2抑制劑、CD47抑制劑、CD70抑制劑、NEDD8抑制劑、CDK9抑制劑、FLT3抑制劑、KIT抑制劑或p53活化劑)或其任何組合。 25.    如實施例24所使用之維持療法或如實施例24之方法，其中該Bcl-2抑制劑為維奈托克(ABT-199)、納維托克(ABT-263)、ABT-737、BP1002、SPC2996、APG-1252、甲磺酸奧布托克(GX15-070MS)、PNT2258或奧利默森(G3139)。 26.    如實施例24或25所使用之維持療法或如實施例24或25之方法，其中該Bcl-2抑制劑包含維奈托克。 27.    一種維持療法，其包含TIM-3抑制劑及低甲基化劑(HMA)，該維持療法用於治療個體之急性骨髓性白血病(AML)。 28.    一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與有效量之包含TIM-3抑制劑及低甲基化劑(HMA)之維持療法，從而治療該AML。 29.    如實施例27之維持療法或如實施例28之方法，其中該TIM-3抑制劑包含抗TIM-3抗體分子(例如本文所描述之抗TIM-3抗體分子)。 30.    如實施例27或29所使用之維持療法或如實施例28或29之方法，其中該抗TIM-3抗體包含MBG453。 31.    如實施例27或29至30中任一項所使用之維持療法或如實施例28至30中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約700 mg至約900 mg之劑量投與。 32.    如實施例27或29至31中任一項所使用之維持療法或如實施例28至31中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約800 mg之劑量投與。 33.    如實施例27或29至30中任一項所使用之維持療法或如實施例28至30中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約300 mg至約500 mg之劑量投與。 34.    如實施例27或29至30或33中任一項所使用之維持療法或如實施例28至30或33中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約400 mg之劑量投與。 35.    如實施例27或29至34中任一項所使用之維持療法或如實施例28至34中任一項之方法，其中該TIM-3係在28天週期之第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或第8天投與。 36.    如實施例27或29至35中任一項所使用之維持療法或如實施例28至35中任一項之方法，其中該TIM-3係在28天週期之第1天投與。 37.    如實施例27或29至36中任一項所使用之維持療法或如實施例28至36中任一項之方法，其中該TIM-3係在28天週期之第5天投與。 38.    如實施例27或29至37中之任一項所使用之維持療法或如實施例28至37中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係每四週投與一次。 39.    如實施例27或29至38中任一項所使用之維持療法或實施例28至38中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係靜脈內投與。 40.    如實施例27或29至39中任一項所使用之維持療法或如實施例28至39中任一項之方法，其中該低甲基化劑包含阿紮胞苷、地西他濱、CC-486或ASTX727。 41.    如實施例27或29至40中任一項所使用之維持療法或如實施例28至40中任一項之方法，其中該低甲基化劑包含阿紮胞苷。 42.    如實施例27或29至41中任一項所使用之維持療法或如實施例28至41中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係以約25 mg/m2 至約75 mg/m2 之劑量投與。 43.    如實施例27或29至42中任一項所使用之維持療法或如實施例28至42中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係以約50 mg/m2 之劑量投與。 44.    如實施例27或29至43中任一項所使用之維持療法或如實施例28至43中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係一天投與一次。 45.    如實施例27或29至44中任一項所使用之維持療法或如實施例28至44中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係投與連續5至7天。 46.    如實施例27或29至45中任一項所使用之維持療法或如實施例28至45中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係投與連續5天。 47.    如實施例27或29至46中任一項所使用之維持療法或如實施例28至46中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係在28天週期之第1天至第5天投與連續多日。 48.    如實施例27或29至47中任一項所使用之維持療法或如實施例28至47中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係皮下或靜脈內投與。 49.    如實施例27或29至48中任一項所使用之維持療法或如實施例28至48中任一項之方法，其中該維持療法進一步包含例如根據本文所描述之方法投與Bcl-2抑制劑、CD47抑制劑、CD70抑制劑、NEDD8抑制劑、CDK9抑制劑、FLT3抑制劑、KIT抑制劑或p53活化劑(例如全部如本文所描述之Bcl-2抑制劑、CD47抑制劑、CD70抑制劑、NEDD8抑制劑、CDK9抑制劑、FLT3抑制劑、KIT抑制劑或p53活化劑)或其任何組合。 50.    如實施例49所使用之維持療法或如實施例49之方法，其中該Bcl-2抑制劑為維奈托克(ABT-199)、納維托克(ABT-263)、ABT-737、BP1002、SPC2996、APG-1252、甲磺酸奧布托克(GX15-070MS)、PNT2258或奧利默森(G3139)。 51.    如實施例49或50所使用之維持療法或如實施例49或50之方法，其中該Bcl-2抑制劑包含維奈托克。 52.    一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與包含MBG453之維持療法，其中MBG453係在28天給藥週期之第1天以800 mg之劑量每四週向該個體投與一次。 53.    一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與包含MBG453之維持療法，其中MBG453係在28天給藥週期之第1天以400 mg之劑量每四週向該個體投與一次。 54.    一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與包含MBG453及阿紮胞苷之組合的維持療法，其中： a) MBG453係在28天給藥週期之第5天以約800 mg之劑量每四週投與一次；且 b)阿紮胞苷係在28天給藥週期之第1天至第5天以一天約50 mg/m2 之劑量投與連續五天。 55.    一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與包含MBG453及阿紮胞苷之組合的維持療法，其中： a) MBG453係在28天給藥週期之第5天以約400 mg之劑量每四週投與一次；且 b)阿紮胞苷係在28天給藥週期之第1天至第5天以一天約50 mg/m2 之劑量投與連續五天。 56.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該個體在投與該維持療法之前具有可量測殘存疾病(MRD)。 57.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該個體在投與該維持療法之前無可量測殘存疾病(MRD)。 58.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該個體在投與該維持療法之前已接受或經鑑別已接受化學治療劑。 59.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該個體在投與該維持療法之前已接受或經鑑別已接受造血幹細胞移植(HSCT)。 60.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該造血幹細胞移植(HSCT)為同種異體造血幹細胞移植(aHSCT)。 61.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該個體係在投與該化學治療劑或該HSCT之後處於緩解期。 62.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其進一步包含在投與該維持療法之前測定來自該個體之樣本中之MRD水準。 63.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其進一步包含在投與該維持療法之後測定來自該個體之樣本中之MRD水準。 64.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該個體在投與該維持療法之後具有降低的或不可偵測之MRD水準。 65.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該維持療法使得該個體中之可量測殘存疾病(MRD)之水準相較於參考MRD水準低於1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.02%或0.01%，該參考MRD水準例如為該個體在接受該維持療法之前的MRD水準。 66.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該維持療法使得該個體中之MRD水準相較於參考MRD水準低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、200、500或1000倍，該參考MRD水準例如為該個體在接受該維持療法之前的MRD水準。 67.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其進一步包含測定該個體之緩解持續時間。 68.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該維持療法增加該個體復發之時間。 69.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該維持療法將該復發時間增加至少6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、30個月、36個月或更長時間。 70.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該維持療法維持該個體之緩解。 71.    如前述實施例中任一項所使用之維持療法或如前述實施例中任一項之方法，其中該維持療法將該個體之緩解維持至少6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、30個月、36個月或更長時間。
以引用之方式併入  本文提及之所有公開案、專利及寄存編號以全文引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利特別且個別地指定為以引用之方式併入一般。
等效物  雖然已論述本發明之特定實施例，但以上說明書具說明性而非限制性。熟習此項技術者在審閱本說明書及下文申請專利範圍後，將顯而易知本發明之諸多變化形式。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書以及此類變化形式應參照申請專利範圍確定。
圖 1 為描繪MBG453對TIM3與半乳糖凝集素-9之間的相互作用之影響的曲線圖。評定競爭以作為抗體阻斷針對TIM-3受體之Gal9-SULFOTag信號的能力之量度，其展示於Y軸。抗體之濃度展示於X軸。圖 2 為展示MBG453介導中等的抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)的曲線圖。在MBG453、利妥昔單抗(Rituximab)及對照hIgG4單株抗體之各種測試濃度下定量吞噬作用之百分比。圖 3 為展現如藉由螢光素酶活性所量測的FcγR1a之MBG453接合的曲線圖。在所測試抗體之各種濃度下，藉由螢光素酶活性定量由MBG453或抗CD20 MabThera參考對照組與FcγRIa之結合誘導的NFAT依賴性報導基因表現之活化。圖 4 展示MBG453增強經地西他濱預處理之AML細胞的免疫介導性殺傷。圖 5 為描繪AML患者來源之異種移植(PDX)模型HAMLX21432中，MBG453在存在及不存在地西他濱之情況下的抗白血病活性的曲線圖。將MBG453呈單一藥劑型式每週一次(在給藥之第6天起)以10 mg/kg腹膜內投與，或與地西他濱組合每日一次以1 mg/kg腹膜內投與總共5個劑量(自開始給藥起)。初始組大小：4個動物。在植入後第27天開始的21天給藥期期間，每週記錄體重(AML PDX 模型#21432  2×106 個細胞/動物)。在第56天記錄所有最終資料。藉由FACS分析以人類CD45+細胞於周邊血液中之百分比形式來量測白血病負擔。圖 6 為描繪AML患者來源之異種移植(PDX)模型HAMLX5343中，MBG453在存在及不存在地西他濱之情況下的抗白血病活性的曲線圖。在植入後第32天開始處理(2百萬個細胞/動物)。將MBG453呈單一藥劑形式每週一次(在給藥之第6天起)以10 mg/kg腹膜內投與，或與地西他濱組合每日一次以1 mg/kg腹膜內投與總共5個劑量(自開始給藥起)。初始組大小：4個動物。在21天給藥期期間每週記錄體重。在第56天記錄所有最終資料。藉由FACS分析以CD45+細胞於周邊血液中之百分比形式來量測白血病負擔。圖 7 為描繪經工程改造而過度表現TIM-3之THP-1 AML細胞相對於親本對照THP-1細胞的MBG453增強之殺傷的曲線圖。計算表現TIM-3之THP-1細胞與親本THP-1細胞之間的比率(曲線圖之y軸中之「倍數」)，且將其以無抗CD3/抗CD28珠粒刺激之條件標準化。曲線圖之x軸標示呈每細胞珠粒數目形式之刺激量。資料表示兩個獨立實驗中之一者。
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Claims (46)

  1. 一種維持療法，其包含TIM-3抑制劑，該維持療法用於治療個體之急性骨髓性白血病(AML)。
  2. 一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與有效量之包含TIM-3抑制劑之維持療法，從而治療該AML。
  3. 如請求項1之維持療法或如請求項2之方法，其中該TIM-3抑制劑包含抗TIM-3抗體分子。
  4. 如請求項1或3所使用之維持療法或如請求項2或3之方法，其中該抗TIM-3抗體包含MBG453。
  5. 如請求項1或3至4中任一項所使用之維持療法或如請求項2至4中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約700 mg至約900 mg之劑量投與。
  6. 如請求項1或3至5中任一項所使用之維持療法或如請求項2至5中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約800 mg之劑量投與。
  7. 如請求項1或3至4中任一項所使用之維持療法或如請求項2至4中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約300 mg至約500 mg之劑量投與。
  8. 3至4或7中任一項所使用之維持療法或如請求項2至4或7中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係以約400 mg之劑量投與。
  9. 如請求項1或3至8中任一項所使用之維持療法或如請求項2至8中任一項之方法，其中該TIM-3係在28天週期之第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或第8天投與。
  10. 如請求項1或3至9中任一項所使用之維持療法或如請求項2至9中任一項之方法，其中該TIM-3係在28天週期之第1天投與。
  11. 如請求項1或3至9中任一項所使用之維持療法或如請求項2至9中任一項之方法，其中該TIM-3係在28天週期之第5天投與。
  12. 如請求項1或3至11中任一項所使用之維持療法或如請求項2至11中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係每四週投與一次。
  13. 如請求項1或3至12中任一項所使用之維持療法或如請求項2至12中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係靜脈內投與。
  14. 如請求項1或3至13中任一項所使用之維持療法或如請求項2至13中任一項之方法，其中該維持療法進一步包含低甲基化劑。
  15. 如請求項1或3至14中任一項所使用之維持療法或如請求項2至14中任一項之方法，其中該低甲基化劑包含阿紮胞苷(azacitidine)、地西他濱(decitabine)、CC-486或ASTX727。
  16. 如請求項1或3至15中任一項所使用之維持療法或如請求項2至15中任一項之方法，其中該低甲基化劑包含阿紮胞苷。
  17. 如請求項1或3至16中任一項所使用之維持療法或如請求項2至16中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係以約25 mg/m2 至約75 mg/m2 之劑量投與。
  18. 如請求項1或3至17中任一項所使用之維持療法或如請求項2至17中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係以約50 mg/m2 之劑量投與。
  19. 如請求項1或3至18中任一項所使用之維持療法或如請求項2至18中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係一天投與一次。
  20. 如請求項1或3至19中任一項所使用之維持療法或如請求項2至19中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係投與連續5至7天。
  21. 如請求項1或3至20中任一項所使用之維持療法或如請求項2至20中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係投與連續5天。
  22. 如請求項1或3至21中任一項所使用之維持療法或如請求項2至21中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係在28天週期之第1天至第5天投與連續多日。
  23. 如請求項1或3至22中任一項所使用之維持療法或如請求項2至22中任一項之方法，其中該阿紮胞苷係皮下或靜脈內投與。
  24. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該維持療法進一步包含投與Bcl-2、CD47、CD70、NEDD8、CDK9、FLT3及KIT中之一或多者之抑制劑及/或p53之活化劑。
  25. 如請求項24所使用之維持療法或如請求項24之方法，其中該Bcl-2抑制劑為維奈托克(venetoclax；ABT-199)、納維托克(navitoclax；ABT-263)、ABT-737、BP1002、SPC2996、APG-1252、甲磺酸奧布托克(obatoclax mesylate；GX15-070MS)、PNT2258或奧利默森(oblimersen；G3139)。
  26. 如請求項24或25所使用之維持療法或如請求項24或25之方法，其中該Bcl-2抑制劑包含維奈托克。
  27. 一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與包含MBG453之維持療法，其中MBG453係在28天給藥週期之第1天以800 mg之劑量每四週向該個體投與一次。
  28. 一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與包含MBG453之維持療法，其中MBG453係在28天給藥週期之第1天以400 mg之劑量每四週向該個體投與一次。
  29. 一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與包含MBG453及阿紮胞苷之組合的維持療法，其中： a) MBG453係在28天給藥週期之第5天以約800 mg之劑量每四週投與一次；且 b)阿紮胞苷係在28天給藥週期之第1天至第5天以一天約50 mg/m2 之劑量投與連續五天。
  30. 一種治療個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向該個體投與包含MBG453及阿紮胞苷之組合的維持療法，其中： a) MBG453係在28天給藥週期之第5天以約400 mg之劑量每四週投與一次；且 b)阿紮胞苷係在28天給藥週期之第1天至第5天以一天約50 mg/m2 之劑量投與連續五天。
  31. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該個體在投與該維持療法之前具有可量測殘存疾病(MRD)。
  32. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該個體在投與該維持療法之前無可量測殘存疾病(MRD)。
  33. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該個體在投與該維持療法之前已接受或經鑑別已接受化學治療劑。
  34. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該個體在投與該維持療法之前已接受或經鑑別已接受造血幹細胞移植(HSCT)。
  35. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該造血幹細胞移植(HSCT)為同種異體造血幹細胞移植(aHSCT)。
  36. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該個體係在投與該化學治療劑或該HSCT之後處於緩解期。
  37. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含在投與該維持療法之前測定來自該個體之樣本中之MRD水準。
  38. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含在投與該維持療法之後測定來自該個體之樣本中之MRD水準。
  39. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該個體在投與該維持療法之後具有降低的或不可偵測之MRD水準。
  40. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該維持療法使得該個體中之可量測殘存疾病(MRD)之水準相較於參考MRD水準低於1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.02%或0.01%，該參考MRD水準例如為該個體在接受該維持療法之前的MRD水準。
  41. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該維持療法使得該個體中之MRD水準相較於參考MRD水準低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、200、500或1000倍，該參考MRD水準例如為該個體在接受該維持療法之前的MRD水準。
  42. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含測定該個體之緩解持續時間。
  43. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該維持療法增加該個體復發之時間。
  44. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該維持療法將該復發時間增加至少6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、30個月、36個月或更長時間。
  45. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該維持療法維持該個體之緩解。
  46. 如前述請求項中任一項所使用之維持療法或如前述請求項中任一項之方法，其中該維持療法將該個體之緩解維持至少6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、30個月、36個月或更長時間。
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