CN112654394A - 针对补体成分5的抗体分子和其用途 - Google Patents
针对补体成分5的抗体分子和其用途 Download PDFInfo
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Abstract
公开特异性结合于C5的抗体分子。所述抗体分子可用于治疗、预防和/或诊断病症，如补体相关病症。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2018年6月19日提交的美国临时申请第62/686,982号的权利。前述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
序列表
本申请含有序列表，其已以ASCII格式以电子方式提交并以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII拷贝创建于2019年6月19日，名称为A2176-7000WQ_SL并且大小为101,767个字节。
背景技术
补体蛋白质为先天性免疫反应的一部分。其通过活化不同路径来发挥一系列生物学功能(如调理作用(包覆外源病原体)、起始攻膜复合物和增强发炎)：经典、凝集素和替代。补体路径汇聚成通用路径，其引起C3的裂解或活化以产生C3a或C3b，引起形成各种生物活性分子，如C5a和C5b。实验研究表明，阻断C5裂解成C5a和C5b可具有消炎作用而不影响早期组分的活化和功能(例如Rother RP等人,《自然-生物技术(Nature Biotechnology)》2007；25(11):1256-1264，Fukuzawa T等人,《科学报告(Sci Rep.)2017；7(1):1080；其各自以全文引用的方式并入本文中)。需要研发新的用于治疗、预防和诊断补体相关病症和其它共有类似疾病机制的病症的方法。
发明内容
本公开至少部分提供一种抗体分子，其结合于补体组分5(C5)，例如人类C5(例如包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的人类C5)，并且包含一种或多种本文中公开的功能和结构特性。在一个实施例中，抗体分子结合于C5和/或降低(例如抑制、阻断或中和)其一种或多种活性。在一个实施例中，抗体分子选自表1，或与选自表1的抗体分子竞争结合于C5。在一个实施例中，抗体分子结合于与由选自表1的抗体分子识别的表位相同或重叠的表位。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的一个或多个重链可变区和/或一个或多个轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的一个或多个重链CDR和/或一个或多个轻链CDR。在一个实施例中，还提供编码抗体分子的核酸分子、表达载体、宿主细胞、组合物(例如医药组合物)、试剂盒、容器和用于制备抗体分子的方法。本文中公开的抗体分子适用于降低或抑制补体系统或其组分的不合需要的活化。本文中公开的抗体分子可用于(单独或与其它药剂或治疗模式组合)治疗、预防和/或诊断补体相关病症。
因此，在一个方面，本公开提供一种抗体分子，例如本文中所描述的抗体分子，其具有以下特性中的一种或多种(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种或全部)：
a)以高亲和力结合于C5(例如人类C5)，例如以约50nM或更低的解离常数(KD')，例如约20nM或更低、10nM或更低、9nM或更低、8nM或更低、7nM或更低、6nM或更低、5nM或更低、4nM或更低、3nM或更低、2nM或更低、1nM或更低、0.5nM或更低、0.2nM或更低、0.1nM或更低、0.05nM或更低、0.02nM或更低、0.01nM或更低、0.005nM或更低、0.002nM或更低或0.001nM或更低，例如在0.001nM与10nM之间、在0.001nM与5nM之间、在0.001nM与2nM之间、在0.001nM与1nM之间、在0.001nM与0.5nM之间、在0.001nM与0.2nM之间、在0.001nM与0.1nM之间、在0.001与0.05nM之间、在0.001与0.02nM之间、在0.001与0.005nM之间、在5nM与10nM之间、在2nM与10nM之间、在1nM与10nM之间、在0.5nM与10nM之间、在0.2nM与10nM之间、在0.1nM与10nM之间、在0.05nM与10nM之间、在0.02nM与10nM之间、在0.01nM与10nM之间、在0.005nM与10nM之间、在0.002与10nM之间、在0.002nM与5nM之间、在0.005nM与2nM之间、在0.01nM与1nM之间、在0.02nM与0.5nM之间、在0.05nM与0.2nM之间、在0.001nM与0.002nM之间、在0.002nM与0.005nM之间、在0.005nM与0.01nM之间、在0.01nM与0.02nM之间、在0.02nM与0.05nM之间、在0.05nM与0.1nM之间、在0.1nM与0.2nM之间、在0.2nM与0.5nM之间、在0.5nM与1nM之间、在1nM与2nM之间、在2nM与5nM之间或在5nM与10nM之间，例如在0.1nM与0.6nM之间或在0.2nM与0.53nM之间，例如通过本文中所描述的方法测定；
b)在中性pH值下，以比在酸性pH值(例如低于7、6.5、6、5.5、5或更低的pH值)下的亲和力高至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍的亲和力结合于C5(例如人类C5)；
c)以高亲和力结合于C5(例如人类C5)，例如以约2μg/ml或更低的半最大有效浓度(EC50)，例如约1μg/ml或更低、0.9μg/ml或更低、0.8μg/ml或更低、0.7μg/ml或更低、0.6μg/ml或更低、0.5μg/ml或更低、0.4μg/ml或更低、0.3μg/ml或更低、0.2μg/ml或更低、0.1μg/ml或更低、0.09μg/ml或更低、0.08μg/ml或更低、0.07μg/ml或更低、0.06μg/ml或更低、0.05μg/ml或更低、0.04μg/ml或更低、0.03μg/ml或更低、0.02μg/ml或更低、0.01μg/ml或更低、0.005μg/ml或更低、0.002μg/ml或更低、0.001μg/ml或更低，例如在0.001μg/ml与2μg/ml之间，例如在0.001μg/ml与1μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.05μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.02μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.01μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.005μg/ml之间、在0.002μg/ml与1μg/ml之间、在0.005μg/ml与1μg/ml之间、在0.01μg/ml与1μg/ml之间、在0.02μg/ml与1μg/ml之间、在0.05μg/ml与1μg/ml之间、在0.1μg/ml与1μg/ml之间、在0.2μg/ml与1μg/ml之间、在0.5μg/ml与1μg/ml之间、在0.001μg/ml与1μg/ml之间、在0.002μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.005μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.01μg/ml与0.1μg/ml之间或在0.02μg/ml and 0.05μg/ml之间，例如通过本文中所描述的方法测定；
d)特异性结合于C5(例如人类C5)上的表位，例如与由表1中描述的单克隆抗体(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)所识别的表位相同、类似或重叠的表位；
e)体外、离体或体内降低(例如抑制、阻断或中和)C5(例如人类C5)的一种或多种生物活性；
f)降低(例如抑制、阻断或中和)C5(例如人类C5)的一种或多种生物活性，例如以约50μg/ml或更低的半最大抑制浓度(IC50)，例如约20μg/ml或更低、10μg/ml或更低、9μg/ml或更低、8μg/ml或更低、7μg/ml或更低、6μg/ml或更低、5μg/ml或更低、4μg/ml或更低、3μg/ml或更低、2μg/ml或更低、1μg/ml或更低、0.5μg/ml或更低、0.2μg/ml或更低、0.1μg/ml或更低、0.05μg/ml或更低、0.02μg/ml或更低、0.01μg/ml或更低、0.005μg/ml或更低、0.002μg/ml或更低或0.001μg/ml或更低，例如在0.001μg/ml与10μg/ml之间、在0.001μg/ml与5μg/ml之间、在0.001μg/ml与2μg/ml之间、在0.001μg/ml与1μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、在0.001与0.05μg/ml之间、在0.001与0.02μg/ml之间、在0.001与0.005μg/ml之间、在5μg/ml与10μg/ml之间、在2μg/ml与10μg/ml之间、在1μg/ml与10μg/ml之间、在0.5μg/ml与10μg/ml之间、在0.2μg/ml与10μg/ml之间、在0.1μg/ml与10μg/ml之间、在0.05μg/ml与10μg/ml之间、在0.02μg/ml与10μg/ml之间、在0.01μg/ml与10μg/ml之间、在0.005μg/ml与10μg/ml之间、在0.002与10μg/ml之间、在0.002μg/ml与5μg/ml之间、在0.005μg/ml与2μg/ml之间、在0.01μg/ml与1μg/ml之间、在0.02μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.05μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.002μg/ml之间、在0.002μg/ml与0.005μg/ml之间、在0.005μg/ml与0.01μg/ml之间、在0.01μg/ml与0.02μg/ml之间、在0.02μg/ml与0.05μg/ml之间、在0.05μg/ml与0.1μg/ml之间、在0.1μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.2μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.5μg/ml与1μg/ml之间、在1μg/ml与2μg/ml之间、在2μg/ml与5μg/ml之间或在5μg/ml与10μg/ml之间，例如在1μg/ml与8μg/ml之间或在2μg/ml与6μg/ml之间，例如通过本文中所描述的方法测定；
g)展示与表1中描述的单克隆抗体(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)相同或类似的结合亲和力或特异性或其两者；
h)展示与包含表1中描述的重链可变区和/或轻链可变区(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的重链可变区和/或轻链可变区)的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性或其两者；
i)展示与包含表1中描述的一个或多个(例如两个或三个)重链CDR和/或一个或多个(例如两个或三个)轻链CDR(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的一个或多个(例如两个或三个)重链CDR和/或一个或多个(两个或三个)轻链CDR)的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性或其两者；
j)展示与包含表1中展示的氨基酸序列的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性或其两者；
k)展示与包含由表5中展示的核苷酸序列编码的氨基酸序列的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性或其两者；
l)抑制，例如竞争性地抑制第二抗体分子与C5(例如人类C5)，例如人类C5的结合，其中第二抗体分子为选自表1的抗体分子，例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种；
m)与第二抗体分子竞争结合于C5(例如人类C5)，其中第二抗体分子为选自表1的单克隆抗体，例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种；
n)具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的一种或多种生物特性；
o)具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的一种或多种结构特性；或
p)具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的一种或多种药物动力学特性。
在一个实施例中，抗体分子以高亲和力结合于C5(例如人类C5)，例如以约50nM或更低的KD'，例如约20nM或更低、10nM或更低、9nM或更低、8nM或更低、7nM或更低、6nM或更低、5nM或更低、4nM或更低、3nM或更低、2nM或更低、1nM或更低、0.5nM或更低、0.2nM或更低、0.1nM或更低、0.05nM或更低、0.02nM或更低、0.01nM或更低、0.005nM或更低、0.002nM或更低或0.001nM或更低，例如在0.001nM与10nM之间、在0.001nM与5nM之间、在0.001nM与2nM之间、在0.001nM与1nM之间、在0.001nM与0.5nM之间、在0.001nM与0.2nM之间、在0.001nM与0.1nM之间、在0.001与0.05nM之间、在0.001与0.02nM之间、在0.001与0.005nM之间、在5nM与10nM之间、在2nM与10nM之间、在1nM与10nM之间、在0.5nM与10nM之间、在0.2nM与10nM之间、在0.1nM与10nM之间、在0.05nM与10nM之间、在0.02nM与10nM之间、在0.01nM与10nM之间、在0.005nM与10nM之间、在0.002与10nM之间、在0.002nM与5nM之间、在0.005nM与2nM之间、在0.01nM与1nM之间、在0.02nM与0.5nM之间、在0.05nM与0.2nM之间、在0.001nM与0.002nM之间、在0.002nM与0.005nM之间、在0.005nM与0.01nM之间、在0.01nM与0.02nM之间、在0.02nM与0.05nM之间、在0.05nM与0.1nM之间、在0.1nM与0.2nM之间、在0.2nM与0.5nM之间、在0.5nM与1nM之间、在1nM与2nM之间、在2nM与5nM之间或在5nM与10nM之间，例如在0.1nM与0.6nM之间或在0.2nM与0.53nM之间，例如通过本文中所描述的方法测定。
在一个实施例中，在中性pH值下，抗体分子以比在酸性pH值(例如低于7、6.5、6、5.5、5或更低的pH值)下的亲和力高至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍的亲和力结合于C5(例如人类C5)。
在一个实施例中，抗体分子以高亲和力结合于C5(例如人类C5)，例如以约2μg/ml或更低的EC50，例如约1μg/ml或更低、0.9μg/ml或更低、0.8μg/ml或更低、0.7μg/ml或更低、0.6μg/ml或更低、0.5μg/ml或更低、0.4μg/ml或更低、0.3μg/ml或更低、0.2μg/ml或更低、0.1μg/ml或更低、0.09μg/ml或更低、0.08μg/ml或更低、0.07μg/ml或更低、0.06μg/ml或更低、0.05μg/ml或更低、0.04μg/ml或更低、0.03μg/ml或更低、0.02μg/ml或更低、0.01μg/ml或更低、0.005μg/ml或更低、0.002μg/ml或更低、0.001μg/ml或更低，例如在0.001μg/ml与2μg/ml之间，例如在0.001μg/ml与1μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.05μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.02μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.01μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.005μg/ml之间、在0.002μg/ml与1μg/ml之间、在0.005μg/ml与1μg/ml之间、在0.01μg/ml与1μg/ml之间、在0.02μg/ml与1μg/ml之间、在0.05μg/ml与1μg/ml之间、在0.1μg/ml与1μg/ml之间、在0.2μg/ml与1μg/ml之间、在0.5μg/ml与1μg/ml之间、在0.001μg/ml与1μg/ml之间、在0.002μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.005μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.01μg/ml与0.1μg/ml之间或在0.02μg/ml与0.05μg/ml之间，例如通过本文中所描述的方法测定。
在一个实施例中，抗体分子特异性结合于C5(例如人类C5)上的表位，例如与由表1中描述的单克隆抗体(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)识别的表位相同、类似或重叠的表位。
在一个实施例中，抗体分子体外、离体或体内降低(例如抑制、阻断或中和)C5(例如人类C5)的一种或多种生物活性。
在一个实施例中，抗体分子降低(例如抑制、阻断或中和)C5(例如人类C5)的一种或多种生物活性，例如以约50μg/ml或更低的IC50，例如约20μg/ml或更低、10μg/ml或更低、9μg/ml或更低、8μg/ml或更低、7μg/ml或更低、6μg/ml或更低、5μg/ml或更低、4μg/ml或更低、3μg/ml或更低、2μg/ml或更低、1μg/ml或更低、0.5μg/ml或更低、0.2μg/ml或更低、0.1μg/ml或更低、0.05μg/ml或更低、0.02μg/ml或更低、0.01μg/ml或更低、0.005μg/ml或更低、0.002μg/ml或更低或0.001μg/ml或更低，例如在0.001μg/ml与10μg/ml之间、在0.001μg/ml与5μg/ml之间、在0.001μg/ml与2μg/ml之间、在0.001μg/ml与1μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、在0.001与0.05μg/ml之间、在0.001与0.02μg/ml之间、在0.001与0.005μg/ml之间、在5μg/ml与10μg/ml之间、在2μg/ml与10μg/ml之间、在1μg/ml与10μg/ml之间、在0.5μg/ml与10μg/ml之间、在0.2μg/ml与10μg/ml之间、在0.1μg/ml与10μg/ml之间、在0.05μg/ml与10μg/ml之间、在0.02μg/ml与10μg/ml之间、在0.01μg/ml与10μg/ml之间、在0.005μg/ml与10μg/ml之间、在0.002与10μg/ml之间、在0.002μg/ml与5μg/ml之间、在0.005μg/ml与2μg/ml之间、在0.01μg/ml与1μg/ml之间、在0.02μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.05μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.002μg/ml之间、在0.002μg/ml与0.005μg/ml之间、在0.005μg/ml与0.01μg/ml之间、在0.01μg/ml与0.02μg/ml之间、在0.02μg/ml与0.05μg/ml之间、在0.05μg/ml与0.1μg/ml之间、在0.1μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.2μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.5μg/ml与1μg/ml之间、在1μg/ml与2μg/ml之间、在2μg/ml与5μg/ml之间或在5μg/ml与10μg/ml之间，例如在1μg/ml与8μg/ml之间或在2μg/ml与6μg/ml之间，例如通过本文中所描述的方法测定。
在一个实施例中，抗体分子展示与表1中描述的单克隆抗体(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)相同或类似的结合亲和力或特异性或其两者。
在一个实施例中，抗体分子展示与包含表1中描述的重链可变区和/或轻链可变区(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的重链可变区和/或轻链可变区)的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性或其两者。
在一个实施例中，抗体分子展示与包含表1中描述的一个或多个(例如两个或三个)重链CDR和/或一个或多个(例如两个或三个)轻链CDR(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的一个或多个(例如两个或三个)重链CDR和/或一个或多个(两个或三个)轻链CDR)的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性或其两者。
在一个实施例中，抗体分子展示与包含表1中展示的氨基酸序列的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性或其两者。
在一个实施例中，抗体分子展示与包含由表5中展示的核苷酸序列编码的氨基酸序列的抗体分子相同或类似的结合亲和力或特异性或其两者。
在一个实施例中，抗体分子抑制(例如竞争性地抑制)第二抗体分子与C5(例如人类C5)的结合，其中第二抗体分子为选自表1的抗体分子，例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种。
在一个实施例中，抗体分子与第二抗体分子竞争结合于C5(例如人类C5)，其中第二抗体分子为选自表1的单克隆抗体，例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种。
在一个实施例中，抗体分子具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的一种或多种生物特性。
在一个实施例中，抗体分子具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的一种或多种结构特性。
在一个实施例中，抗体分子具有选自表1的单克隆抗体(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的一种或多种药物动力学特性。
在一个实施例中，抗体分子为合成抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为经分离的抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为重组抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为人类化抗体。在一个实施例中，抗体分子为单特异性抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为多特异性抗体分子。
在一些实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，
其中，VH包含以下中的一个、两个或全部：
(i)HCDR1，其包含氨基酸序列：
GX1X2FX3X4X5Y，
其中：X1为Y、F或H；
X2为I或T；
X3为S或T；
X4为N、S、D或G；并且
X5为F、N或不存在
(SEQ ID NO:87)；
(ii)HCDR2，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4GX5，
其中：X1为L或N；
X2为A或P；
X3为G、T或K；
X4为S、D、N、T或S；并且
X5为S、H或D
(SEQ ID NO:88)；
(iii)HCDR3，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13，
其中：X1为Y或G；
X2为P、Y、S、F或W；
X3为F、S或W；
X4为G或P；
X5为S、N或M；
X6为S、W、T或D；
X7为P、A或V；
X8为N、M或不存在；
X9为W、D或不存在；
X10为E、Y、A或不存在；
X11为F、M或不存在；
X12为D或不存在；并且
X13为Y、V或不存在
(SEQ ID NO:89)；并且
其中VL包含以下中的一个、两个或全部：
(iv)LCDR1，其包含氨基酸序列：
X1AX2X3X4IX5X6X7LX8，
其中：X1为R或G；
X2为S或T；
X3为Q或E；
X4为N、S或G；
X5为N或Y；
X6为N或G；
X7为Y或A；并且
X8为H、N或A
(SEQ ID NO:90)；
(v)LCDR2，其包含氨基酸序列：
X1ASX2X3X4X5，
其中：X1为A、G或D；
X2为N或T；
X3为L或R；
X4为Q、A、Y或E；或
X5为G、D、T或S
(SEQ ID NO:91)；和
(vi)LCDR3，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5X6PX7X8，
其中：X1为L或Q；
X2为Q或N；
X3为T或V；
X4为H或L；
X5为A、N或S；
X6为Y或T；
X7为L、V、W或Y；或
X8为T或S
(SEQ ID NO:92)。
在实施例中，抗体分子包含VH和VL，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，
其中，VH包含以下中的一个、两个或全部：
(i)HCDR1，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5
其中：X1为N、D、S或G；
X2为Y、F或N；
X3为W或Y；
X4为M或I；并且
X5为Q或H
(SEQ ID NO:94)；
(ii)HCDR2，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5X6GX7TX8YX9QKFX10G
其中：X1为E或W；
X2为I或V；
X3为L或N；
X4为P或A；
X5为G、T或K；
X6为T、S、D或N；
X7为S、H或D；
X8为E或N；
X9为A或S；并且
X10为Q或R
(SEQ ID NO:95)；
(iii)HCDR3，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5X6X7X8WX9X10DX11
其中：X1为Y或G；
X2为F、P、Y或W；
X3为F或不存在；
X4为G或不存在；
X5为S或不存在；
X6为T、S或不存在；
X7为P或不存在；
X8为N或不存在；
X9为Y、E、A或G；
X10为F或M；并且
X11为V或Y
(SEQ ID NO:96)；并且
其中VL包含以下中的一个、两个或全部：
(iv)LCDR1，其包含氨基酸序列：
X1AX2X3X4IX5X6X7LX8
其中：X1为G或R；
X2为T或S；
X3为E或Q；
X4为N、G或S；
X5为Y或N；
X6为G或N；
X7为A或Y；并且
X8为N、A或H
(SEQ ID NO:97)；
(v)LCDR2，其包含氨基酸序列：
X1ASX2X3X4X5
其中：X1为G、D或A；
X2为N或T；
X3为L或R；
X4为A、Y、E或Q；并且
X5为D、T、S或G
(SEQ ID NO:98)；和
(vi)LCDR3，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5X6PX7X8
其中：X1为Q或L；
X2为N或Q；
X3为V或T；
X4为L或H；
X5为N、S或A；
X6为T或Y；
X7为L、V、W或Y；并且
X8为S或T
(SEQ ID NO:99)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:48)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:48)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:48)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:48)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:81)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:81)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:81)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:81)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含与单克隆抗体ATG-001的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:1)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含与单克隆抗体ATG-001的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-001的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:1)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-001的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ATG-001的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:1)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ATG-001的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含与单克隆抗体ATG-002的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含与单克隆抗体ATG-002的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-002的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-002的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ATG-002的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ATG-002的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含与单克隆抗体ATG-003的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:3)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含与单克隆抗体ATG-003的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-003的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:3)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-003的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ATG-003的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:3)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ATG-003的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含与单克隆抗体ATG-004的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含与单克隆抗体ATG-004的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-004的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-004的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ATG-004的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ATG-004的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含与单克隆抗体ATG-005的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:1)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含与单克隆抗体ATG-005的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-005的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:1)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-005的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ATG-005的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:1)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ATG-005的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含与单克隆抗体ATG-006的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含与单克隆抗体ATG-006的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-006的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-006的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ATG-006的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ATG-006的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含与单克隆抗体ATG-007的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:3)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含与单克隆抗体ATG-007的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-007的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:3)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-007的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ATG-007的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:3)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ATG-007的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含与单克隆抗体ATG-008的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含与单克隆抗体ATG-008的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-008的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-008的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ATG-008的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ATG-008的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含与单克隆抗体ATG-012的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含与单克隆抗体ATG-012的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-012的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-012的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ATG-012的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ATG-012的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含与单克隆抗体ATG-013的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含与单克隆抗体ATG-013的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-013的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-013的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含单克隆抗体ATG-013的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)；和(ii)VL，其包含单克隆抗体ATG-013的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)。
在一个实施例中，抗体分子为单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013。
在一个实施例中，抗体分子包含一个或多个来源于人类框架生殖系序列的框架区。
在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的VH。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的VL。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的VH和VL。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的VH的一个、两个或三个CDR。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的VL的一个、两个或三个CDR。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的VH的一个、两个或三个CDR，和表1中描述的VL的一个、两个或三个CDR。
在一个实施例中，抗体分子包含两个VH和两个VL。在一个实施例中，抗体分子包含抗原结合片段。在一个实施例中，抗体分子包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv或Fd。
在一个实施例中，抗体分子为IgG抗体分子，例如包含例如选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的IgG(例如IgG2或IgG4)的重链恒定区。在一个实施例中，抗体分子为IgG1抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG1恒定区。在另一实施例中，抗体分子为IgG2抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG2恒定区。在一个实施例中，抗体分子为IgG3抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG3恒定区。在另一实施例中，抗体分子为IgG4抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG4恒定区。在另一实施例中，抗体分子具有嵌合恒定区，其包含IgG2、IgG3和/或IgG4同型。在一个实施例中，重链恒定区包含铰链、CH2或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰。在一个实施例中，抗体分子包含κ或λ轻链的轻链恒定区。
在一个实施例中，抗体分子包含Fc区。在一个实施例中，Fc区在分别对应于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met-428-Leu和Asn-434-Ser取代中的一种或两种，各自根据EU编号。在一个实施例中，Fc区在分别对应于甲硫氨酸252、丝氨酸254和苏氨酸256的残基处包含Met-252-Tyr、Ser-254-Thr和Thr-256-Glu取代中的一种、两种或三种，各自根据EU编号。
在一个方面，本公开提供本文中所描述的抗C5抗体分子，例如本文中所描述的合成或经分离的抗C5抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19或54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28或59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35或66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38或71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43或76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48或81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20或55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28或59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35或66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38或71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43或76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48或81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21或54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29或60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35或66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38或71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43或76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48或81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22或55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29或60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35或66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38或71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43或76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48或81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19或54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28或59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35或66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38或71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44或77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49或82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20或55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28或59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35或66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38或71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44或77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49或82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21或54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29或60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35或66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38或71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44或77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49或82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22或55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29或60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35或66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38或71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44或77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49或82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22或55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29或60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35或66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38或71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44或77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49或82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20或55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28或59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35或66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38或71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44或77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49或82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:48)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:48)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:48)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:48)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:43)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:48)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:19)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:21)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:22)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:29)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:49)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:20)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:28)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:35)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:38)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:44)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:49)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-001的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-001的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:81)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-002的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-002的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:81)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-003的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-003的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:81)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:81)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-004的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:76)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-004的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:81)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-005的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-005的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-006的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-006的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:54)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-007的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-007的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-008的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-008的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:60)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-012的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-012的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)VH，其包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，和
(ii)VL，其包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:82)相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：(i)VH，其包含：HCDR1，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:55)；HCDR2，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:59)；和HCDR3，其包含单克隆抗体ATG-013的HCDR3的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:66)，和(ii)VL，其包含：LCDR1，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:71)；LCDR2，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:77)；和LCDR3，其包含单克隆抗体ATG-013的LCDR3的氨基酸序列(例如SEQID NO:82)。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-001的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:1)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-001的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-002的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-002的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-003的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:3)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-003的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-004的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-004的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:10)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-005的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:1)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-005的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-006的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-006的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-007的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:3)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-007的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-008的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-008的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-012的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:4)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-012的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：(i)VH，其包含与单克隆抗体ATG-013的VH的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:2)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列；或(ii)VL，其包含与单克隆抗体ATG-013的VL的氨基酸序列(例如SEQ ID NO:11)相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基或具有至少85、90、95、96、97、98、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:100的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VH，或由SEQ ID NO:101的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VL，或其两者。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:102的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VH，或由SEQ ID NO:103的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VL，或其两者。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ IDNO:104的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VH，或由SEQ ID NO:105的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VL，或其两者。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:106的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VH，或由SEQ ID NO:107的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VL，或其两者。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:108的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VH，或由SEQ ID NO:109的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VL，或其两者。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:110的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VH，或由SEQ ID NO:111的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VL，或其两者。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:112的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VH，或由SEQ ID NO:113的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VL，或其两者。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:114的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VH，或由SEQ IDNO:115的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的VL，或其两者。
在一个实施例中，抗体分子为单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:1-9中的任一个的氨基酸序列的VH、包含SEQ ID NO:10-15中的任一个的氨基酸序列的VL，或其两者。
在一个实施例中，抗体分子为抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种。
在一个实施例中，抗体分子为合成抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为经分离的抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为重组抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为人类化抗体。在一个实施例中，抗体分子为单特异性抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为多特异性抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子包含两个重链可变区和两个轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含抗原结合片段。在一个实施例中，抗体分子包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv或Fd。
在一个实施例中，抗体分子为IgG抗体分子，例如包含例如选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的IgG(例如IgG2或IgG4)的重链恒定区。在一个实施例中，抗体分子为IgG1抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG1恒定区。在另一实施例中，抗体分子为IgG2抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG2恒定区。在一个实施例中，抗体分子为IgG3抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG3恒定区。在另一实施例中，抗体分子为IgG4抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG4恒定区。在另一实施例中，抗体分子具有嵌合恒定区，其包含IgG2、IgG3和/或IgG4同型。在一个实施例中，重链恒定区包含铰链、CH2或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰。在一个实施例中，抗体分子包含κ或λ轻链的轻链恒定区。
在一个实施例中，抗体分子包含Fc区。在一个实施例中，Fc区包含一个或多个突变。在一个实施例中，Fc区在对应于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met-428-Leu和Asn-434-Ser取代，各自根据EU编号。在一个实施例中，Fc区在分别对应于甲硫氨酸252、丝氨酸254和苏氨酸256的残基处包含Met-252-Tyr、Ser-254-Thr和Thr-256-Glu取代中的一种、两种或三种，各自根据EU编号。
在一个方面，本公开提供一种抗体分子，其：
a)与抗C5抗体分子竞争结合于C5，所述抗C5抗体分子包含例如表1中所描述的单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)；或
b)结合或大体上结合于与抗C5抗体分子的表位完全或部分重叠的表位，所述抗C5抗体分子包含例如表1中所描述的单克隆抗体ATG-001(例如分别为SEQ ID NO:19、28、35、38、43和/或48，根据Chothia编号，或分别为SEQ ID NO:54、59、66、71、76和/或81，根据Kabat编号)、ATG-002(例如分别为SEQ ID NO:20、28、35、38、43和/或48，根据Chothia编号，或分别为SEQ ID NO:55、59、66、71、76和/或81，根据Kabat编号)、ATG-003(例如分别为SEQID NO:21、29、35、38、43和/或48，根据Chothia编号，或分别为SEQ ID NO:54、60、66、71、76和/或81，根据Kabat编号)、ATG-004(例如分别为SEQ ID NO:22、29、35、38、43和/或48，根据Chothia编号，或分别为SEQ ID NO:55、60、66、71、76和/或81，根据Kabat编号)、ATG-005(例如分别为SEQ ID NO:19、28、35、38、44和/或49，根据Chothia编号，或分别为SEQ ID NO:54、59、66、71、77和/或82，根据Kabat编号)、ATG-006(例如分别为SEQ ID NO:20、28、35、38、44和/或49，根据Chothia编号，或分别为SEQ ID NO:55、59、66、71、77和/或82，根据Kabat编号)、ATG-007(例如分别为SEQ ID NO:21、29、35、38、44和/或49，根据Chothia编号，或分别为SEQ ID NO:54、60、66、71、77和/或82，根据Kabat编号)、ATG-008(例如分别为SEQ ID NO:22、29、35、38、44和/或49，根据Chothia编号，或分别为SEQ ID NO:55、60、66、71、77和/或82，根据Kabat编号)、ATG-012(例如分别为SEQ ID NO:22、29、35、38、44和/或49，根据Chothia编号，或分别为SEQ ID NO:55、60、66、71、77和/或82，根据Kabat编号)或ATG-013(例如分别为SEQ ID NO:22、29、35、38、44和/或49，根据Chothia编号，或分别为SEQ ID NO:55、60、66、71、77和/或82，根据Kabat编号)中的任一种的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
在一个实施例中，抗体分子与抗C5抗体分子竞争结合，所述抗C5抗体分子包含单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的VH和VL。
在一个实施例中，抗体分子结合或大体上结合于与抗C5抗体分子的表位完全或部分重叠的表位，所述抗C5抗体分子包含单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的VH和VL。
在一个实施例中，抗体分子为合成抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为经分离的抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为重组抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为人类化抗体。在一个实施例中，抗体分子为单特异性抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为多特异性抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子与两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部抗C5抗体分子竞争结合，所述抗C5抗体分子包含单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一个实施例中，抗体分子与两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部抗C5抗体分子竞争结合，所述抗C5抗体分子包含单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的VH和VL。
在一个实施例中，抗体分子结合或大体上结合于与两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部抗C5抗体分子的表位完全或部分重叠的表位，所述抗C5抗体分子包含单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一个实施例中，抗体分子结合或大体上结合于与两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部抗C5抗体分子的表位完全或部分重叠的表位，所述抗C5抗体分子包含单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的VH和VL。
在一个实施例中，抗体分子结合或大体上结合于与两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部抗体分子的表位完全或部分重叠的表位，所述抗体分子包含单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一个实施例中，抗体分子包含单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一个实施例中，抗体分子结合或大体上结合于与两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部抗体分子的表位完全或部分重叠的表位，所述抗体分子包含单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的VH和VL。
在一个实施例中，抗体分子为合成抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为经分离的抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为重组抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为人类化抗体。在一个实施例中，抗体分子为单特异性抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为多特异性抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子包含两个重链可变区和两个轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含抗原结合片段。在一个实施例中，抗体分子包含Fab、F(ab')2、Fv、scFv或Fd。
在一个实施例中，抗体分子为IgG抗体分子，例如包含例如选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的IgG(例如IgG2或IgG4)的重链恒定区。在一个实施例中，抗体分子为IgG1抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG1恒定区。在另一实施例中，抗体分子为IgG2抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG2恒定区。在一个实施例中，抗体分子为IgG3抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG3恒定区。在另一实施例中，抗体分子为IgG4抗体分子，例如具有本文中所描述的IgG4恒定区。在另一实施例中，抗体分子具有嵌合恒定区，其包含IgG2、IgG3和/或IgG4同型。在一个实施例中，重链恒定区包含铰链、CH2或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰。在一个实施例中，抗体分子包含κ或λ轻链的轻链恒定区。
在一个实施例中，抗体分子包含Fc区。在一个实施例中，Fc区包含一个或多个突变。在一个实施例中，Fc区在对应于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met-428-Leu和Asn-434-Ser取代，各自根据EU编号。在一个实施例中，Fc区在分别对应于甲硫氨酸252、丝氨酸254和苏氨酸256的残基处包含Met-252-Tyr、Ser-254-Thr和Thr-256-Glu取代中的一种、两种或三种，各自根据EU编号。
在一个方面，本公开提供一种组合物，例如医药组合物，其包含本文中所描述的抗体分子。在一个实施例中，组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在一个方面，本公开提供一种核酸分子，其编码本文中所描述的抗体分子的重链可变区(VH)、轻链可变区(VL)或其两者。
在一个方面，本公开提供一种载体，其包含本文中所描述的核酸分子。
在一个方面，本公开提供一种细胞，例如经分离的细胞，其包含本文中所描述的核酸分子或本文中所描述的载体。
在一个方面，本公开提供一种试剂盒，其包含本文中所描述的抗体分子和抗体分子的使用说明。
在一个方面，本公开提供一种容器，其包含本文中所描述的抗体分子。
在一个方面，本公开提供一种用于制备抗C5抗体分子的方法，所述方法包含在允许产生抗体分子的条件下培养本文中所描述的细胞，由此产生抗体分子。
在一个实施例中，所述方法进一步包含分离抗体分子。
在一个方面，本公开提供一种用于治疗补体相关病症(例如本文中所描述的补体相关病症)的方法，所述方法包含向有需要的个体给予有效量的本文中所描述的抗体分子或本文中所描述的组合物，由此治疗补体相关病症。
在一个实施例中，补体相关病症为发炎。在一个实施例中，补体相关病症选自由以下组成的组：局部缺血-再灌注损伤、非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)、典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)、致密物沉积病(DDD)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、视神经脊髓炎(NMO)、黄斑变性、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重症肌无力、冷凝集素疾病、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre Syndrome)、德高氏病(Degos'disease)、移植排斥反应、败血症、丝球体肾炎和血栓性微血管病(TMA)。在一个实施例中，补体相关病症为PNH。在一个实施例中，补体相关病症为aHUS。
在一个实施例中，个体为人类。在一个实施例中，向个体静脉内给予抗体分子。
在一个实施例中，以0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量向个体给予抗体分子，例如在0.2mg/kg与25mg/kg之间、在0.5mg/kg与10mg/kg之间、在0.5mg/kg与5mg/kg之间、在0.5mg/kg与3mg/kg之间、在0.5mg/kg与2.5mg/kg之间、在0.5mg/kg与2mg/kg之间、在0.5mg/kg与1.5mg/kg之间、在0.5mg/kg与1mg/kg之间、在1mg/kg与1.5mg/kg之间、在1mg/kg与2mg/kg之间、在1mg/kg与2.5mg/kg之间、在1mg/kg与3mg/kg之间、在1mg/kg与2.5mg/kg之间或在1mg/kg与5mg/kg之间。
在一个实施例中，以10mg与1000mg之间的固定剂量向个体给予抗体分子，例如在10mg与500mg之间、在10mg与250mg之间、在10mg与150mg之间、在10mg与100mg之间、在10mg与50mg之间、在250mg与500mg之间、在150mg与500mg之间、在100mg与500mg之间、在50mg与500mg之间、在25mg与250mg之间、在50mg与150mg之间、在50mg与100mg之间、在100mg与150mg之间、在100mg与200mg之间或在150mg与250mg之间。
在一个实施例中，一周一次、一周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每八周一次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次给予抗体分子。
在一个实施例中，给予抗体分子可降低组织(例如血液或血细胞(例如红细胞))中的C5的活性。
在一个实施例中，所述方法进一步包含向个体给予用于补体相关病症的第二疗法。
在一个方面，本公开提供一种用于降低细胞或个体中的C5的活性的方法，所述方法包含使细胞或个体与本文中所描述的抗体分子或本文中所描述的组合物接触或向有需要的个体给予有效量的本文中所描述的抗体分子或本文中所描述的组合物，由此降低C5的活性。
在一个实施例中，细胞为人类细胞。在一个实施例中，个体为人类。
在一个实施例中，体外、离体或体内进行接触步骤。在一个实施例中，向个体静脉内给予抗体分子。
在一个实施例中，以0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量向个体给予抗体分子，例如在0.2mg/kg与25mg/kg之间、在0.5mg/kg与10mg/kg之间、在0.5mg/kg与5mg/kg之间、在0.5mg/kg与3mg/kg之间、在0.5mg/kg与2.5mg/kg之间、在0.5mg/kg与2mg/kg之间、在0.5mg/kg与1.5mg/kg之间、在0.5mg/kg与1mg/kg之间、在1mg/kg与1.5mg/kg之间、在1mg/kg与2mg/kg之间、在1mg/kg与2.5mg/kg之间、在1mg/kg与3mg/kg之间、在1mg/kg与2.5mg/kg之间或在1mg/kg与5mg/kg之间。
在一个实施例中，以10mg与1000mg之间的固定剂量向个体给予抗体分子，例如在10mg与500mg之间、在10mg与250mg之间、在10mg与150mg之间、在10mg与100mg之间、在10mg与50mg之间、在250mg与500mg之间、在150mg与500mg之间、在100mg与500mg之间、在50mg与500mg之间、在25mg与250mg之间、在50mg与150mg之间、在50mg与100mg之间、在100mg与150mg之间、在100mg与200mg之间或在150mg与250mg之间。
在一个实施例中，一周一次、一周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每八周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次给予抗体分子。
在一个实施例中，给予抗体分子可降低组织(例如血液或血细胞(例如红细胞))中的C5的活性。
在一个方面，本公开提供一种本文中所描述的抗体分子或本文中所描述的组合物的用途，其用于治疗本文中所描述的病症或用于制造用以治疗本文中所描述的病症的药剂。
在另一方面，本公开提供本文中所描述的抗体分子或本文中所描述的组合物，其用于治疗本文中所描述的病症。
在一个方面，本公开提供一种用于检测C5分子的方法，所述方法包含使来自个体的细胞或样本与本文中所描述的抗体分子接触，由此检测C5分子。
在一个实施例中，抗体分子与可检测标记偶联。在一个实施例中，体外或离体检测C5分子。在另一实施例中，体内检测C5分子。
本公开涵盖前述方面和/或实施例中的任一个或多个的全部组合，以及与详细说明中所阐述的实施例和实例中的任一个或多个的组合。
本文中的组合物和方法的其它特征、目标和优点将根据说明和图式以及权利要求书显而易见。
附图说明
图1A-1B为一系列图式，其展示使用(图1A)在非还原或还原条件下的SDS-PAGE和(图1B)尺寸排阻色谱(SEC)，所指示的示例性抗C5单克隆抗体的纯度和完整性的评估。ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-005、ATG-006、ATG-007包含如表1中所列举的其相应VH和VL序列以及IgG-1重链恒定区序列；ATG-004和ATG-008包含如表1中所列举的其相应VH和VL序列以及IgG2/4-LS重链恒定区序列；并且ATG-012和ATG-013包含如表1中所列举的其相应VH和VL序列以及IgG2/4-YTE重链恒定区序列。
图2A-2B为一系列展示经工程改造的抗C5单克隆抗体的功能性评估的图式。图2A展示所指示的示例性抗C5单克隆抗体与人类C5的结合。图2B展示由所指示的示例性抗C5单克隆抗体进行的cRBC溶血作用的抑制。ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-005、ATG-006、ATG-007包含如表1中所列举的其相应VH和VL序列以及IgG-1重链恒定区序列；ATG-004和ATG-008包含如表1中所列举的其相应VH和VL序列以及IgG2/4-LS重链恒定区序列；并且ATG-012包含如表1中所列举的其相应VH和VL序列以及IgG2/4-YTE重链恒定区序列。
具体实施方式
本文中公开抗体分子，其以高亲和力和特异性结合于C5，例如人类C5。有利的是，本文中描述的若干抗体分子具有改进的降低(例如抑制、阻断或中和)C5的一种或多种生物活性的能力。还提供编码抗体分子的核酸分子、表达载体、宿主细胞、组合物(例如医药组合物)、试剂盒和用于制备抗体分子的方法。本文中所公开的抗体分子和医药组合物可用于(单独或与其它药剂或治疗模式组合)治疗、预防和/或诊断病症和病状，例如与C5的活化相关的病症和病状。
定义
如本文中所使用，冠词“一(a/an)”是指所述冠词的一个或超过一个(例如至少一个)语法宾语。
除非上下文以其它方式明确指示，否则术语“或”在本文中用于意指术语“和/或”且可与其互换使用。
“约”和“大致”通常应意指鉴于测量值的性质或精确度，所测量的量的可接受的误差程度。示例性误差程度在既定值或值范围的百分(％)的20以内，通常在10％以内，并且更通常在5％以内(例如在4％、3％、2％或1％以内)。
本文中公开的组合物和方法涵盖具有指定序列或与其大体上一致或相似的序列，例如与指定序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％或更高一致性的序列。
在氨基酸序列的情形下，术语“大体上一致”在本文中用于指第一氨基酸含有足够或最小数目的满足以下条件的氨基酸残基：a)与第二氨基酸序列中的所比对的氨基酸残基一致，或b)为第二氨基酸序列中的所比对的氨基酸残基的保守性取代，使得第一和第二氨基酸序列可具有共同结构域和/或共同功能活性。举例来说，与参考序列(例如本文中提供的序列)具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的含有共同结构域的氨基酸序列。
在核苷酸序列的情形下，术语“大体上一致”在本文中用于指第一核酸序列含有足够或最小数目的与第二核酸序列中的所比对的核苷酸一致的核苷酸，使得第一和第二核苷酸序列编码具有共同功能活性的多肽，或编码共同的结构性多肽域或共同的功能性多肽活性。举例来说，与参考序列(例如本文中提供的序列)具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的核苷酸序列。
术语“功能性变异体”是指具有与天然存在的序列大体上一致的氨基酸序列，或由大体上一致的核苷酸序列编码，并且可具有天然存在的序列的一种或多种活性的多肽。
如下进行序列之间的同源性或序列一致性的计算(所述术语在本文中可互换使用)。
为了测定两个氨基酸序列或两个核酸序列的一致性百分比，出于最佳比较目的来比对序列(例如，可将空位引入第一和第二氨基酸或核酸序列中的一种或两种中以用于最佳比对并且出于比较目的，可忽略非同源序列)。在典型实施例中，出于比较目的而比对的参考序列的长度为参考序列的长度的至少30％，例如至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。接着比较相应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。如果第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据，那么分子在所述位置处一致。
两个序列之间的一致性百分比与所述序列共有的一致位置数目有关，并且考虑为了两个序列的最佳比对而需要引入的空位数目和每一空位长度。
可使用数学算法实现序列的比较和两个序列之间的一致性百分比的测定。在一个实施例中，使用Clustal Omega(Sievers等人《分子系统生物学(Mol Syst Biol.)》2011；7:539)测定两个氨基酸或核苷酸序列之间的鉴别百分比。在一个实施例中，使用Kalign2(Lassmann等人《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》2009；37(3):858-65；Lassmann和Sonnhammer《BMC生物信息学(BMC Bioinformatics.)》2005；6:298)测定两个氨基酸或核苷酸序列之间的鉴别百分比。在一个实施例中，使用MAFFT(Katoh和Standley《分子生物学与进化(Mol Biol Evol.)》2013；30(4):772-80)测定两个氨基酸或核苷酸序列之间的鉴别百分比。在一个实施例中，使用MUSCLE(Edgar《核酸研究》2004；32(5):1792-7；Edgar《BMC生物信息学》2004；5:113)测定两个氨基酸或核苷酸序列之间的鉴别百分比。在一个实施例中，使用MView(Brown等人《生物信息学(Bioinformatics.)》1998；14(4):380-1)测定两个氨基酸或核苷酸序列之间的鉴别百分比。其它用于测定两个序列之间的鉴别百分比的方法还描述于例如Li等人《核酸研究》2015；43(W1):W580-4；McWilliam等人《核酸研究》2013；41(网络服务器期刊):W597-600中。
在一个实施例中，两个氨基酸序列之间的一致性百分比使用Needleman和Wunsch(《分子生物学(J Mol Biol.)》1970；48(3):443-53)算法(其已并入GCG软件包(可在www.gcg.com获得)中的GAP程序中)，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，和16、14、12、10、8、6或4的空位权重以及1、2、3、4、5或6的长度权重来测定。在一个实施例中，使用NWSgapdna，使用GCG软件包(可在www.gcg.com获得)中的GAP程序测定两个核苷酸序列之间的一致性百分比。CMP矩阵以及40、50、60、70或80的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重。一种适合的参数集合(和应使用者，除非另外说明)为Blossum 62计分矩阵，其使用空位罚分12、空位扩展罚分4和读框转移空位罚分5。
可使用已并入ALIGN程序(2.0版)中的Meyers和Miller(《生物科学中的计算机应用(Comput Appl Biosci.)》1988；4(1):11-7)的算法，使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4测定两个氨基酸或核苷酸序列之间的一致性百分比。
本文中所描述的核酸和蛋白质序列可用作“查询序列”以对照公用数据库进行搜索，例如以鉴别其它家族成员或相关序列。此类搜索可使用Altschul等人,1990；《分子生物学期刊(J.Mol.Biol.)》215:403-10的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)进行。BLAST核苷酸搜索可用NBLAST程序，分数＝100，字长＝12来进行，以获得与本文中所描述的核酸同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质搜索可用XBLAST程序，分数＝50，字长＝3来进行，以获得与本文中所描述的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为使空位式比对达成比较目的，可如Altschul等人,《核酸研究》1997；25:3389-3402中所描述使用空位式BLAST。当使用BLAST和空位式BLAST程序时，可使用相应程序(例如XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文中所使用，术语“在低严格度、中等严格度、高严格度或极高严格度条件下杂交”描述杂交和洗涤条件。用于进行杂交反应的指导可见于《分子生物学现行规范(Current Protocols in Molecular Biology)》,约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons),N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6中，其以引用的方式并入。所述参考文献中描述水性和非水性方法并且可使用任一种。本文中所提及的特定杂交条件如下：1)低严格度杂交条件为在约45℃下在6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中，随后至少在50℃下(对于低严格度条件来说，洗涤温度可升高到55℃)在0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤两次；2)中等严格度杂交条件为在约45℃下在6X SSC中，随后在60℃下在0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤一次或多次；3)高严格度杂交条件为在约45℃下在6X SSC中，随后在65℃下在0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤一次或多次；和优选地，4)极高严格度杂交条件为在65℃下使用0.5M磷酸钠、7％SDS，随后在65℃下，使用0.2X SSC、1％SDS洗涤一次或多次。除非另外说明，否则极高严格度条件4)为适合的条件和应使用的条件。
应理解，本文中所描述的分子可具有对其功能无显著作用的其它保守性或非必需氨基酸取代。
术语“氨基酸”意图涵盖所有分子，无论天然或合成的，其包括氨基官能团和酸官能团两者并能够包括于天然产生的氨基酸的聚合物中。示例性氨基酸包括天然存在的氨基酸；其类似物、衍生物和同类物；具有变异型侧链的氨基酸类似物；和前述中的任一种的所有立体异构体。如本文中所使用，术语“氨基酸”包括D-或L-光学异构体和肽模拟物。
“保守性氨基酸取代”为其中氨基酸残基经具有类似侧链的氨基酸残基置换的取代。所属领域中已定义具有类似侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β分支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”(如果为单链)在本文中可互换使用以指任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可为直链或分支链，其可包含经修饰的氨基酸，并且其可杂有非氨基酸。所述术语还涵盖已经修饰的氨基酸聚合物；举例来说，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其它操作，如与标记组分结合。多肽可从天然来源分离、可通过重组技术由真核或原核宿主产生，或可为合成程序的产物。
术语“核酸”、“核酸序列”、“核苷酸序列”或“聚核苷酸序列”和“聚核苷酸”可互换地使用。其是指任何长度的核苷酸(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)的聚合形式或其类似物。聚核苷酸可为单链或双链，并且如果为单链，那么可为编码链或非编码(反义)链。聚核苷酸可包含经修饰的核苷酸，如甲基化核苷酸和核苷酸类似物。核苷酸的序列可杂有非核苷酸组分。可在聚合之后进一步修饰聚核苷酸，如通过与标记组分结合。核酸可为重组聚核苷酸，或基因组、cDNA、半合成或合成来源的聚核苷酸，其不存在于自然界中或以非天然排列形式连接于另一聚核苷酸。
如本文中所使用的术语“分离”是指从物质的原始或原生环境(例如天然环境(如果其为天然存在的))移出物质。举例来说，存在于活动物中的天然存在的聚核苷酸或多肽为未经分离的，但通过人类干预而与天然系统中的一些或所有共存物质分离的相同聚核苷酸或多肽为经分离的。此类聚核苷酸可为载体的一部分和/或此类聚核苷酸或多肽可为组合物的一部分，并且仍为经分离的，因为此类载体或组合物不为自然界中发现其的环境的一部分。
在一个实施例中，如本文中所使用，术语“治疗”(例如补体相关病症)意指在给予抗体分子时，与从未给予抗体分子相比，患有病症(例如补体相关病症)和/或经历病症(例如补体相关病症)的症状的个体(例如人类)的症状严重程度将降低和/或更快地康复。在一个实施例中，当治疗补体相关病症时，与可比较的未经治疗的个体相比，经治疗的个体中的C5a和/或C5b的含量可较低。举例来说，在给予本文中所描述的用于有效治疗发炎性病症的抗体分子之后，使用免疫荧光或电子显微法的诊断分析法将检测个体的生物样本中的C5a和/或C5b。在治疗个体中的病症之后，其它分析法(例如尿液测试、血液测试、超声波、X射线或膀胱镜检)也可用于监测患者中的治疗，或检测是否存在病症(例如补体相关病症)的症状，例如症状减少(或不存在)。治疗可例如部分或完全缓解、改善、减轻、抑制或降低病症(例如补体相关病症)的作用或症状的一种或多种临床表现、特征和/或起因的严重程度，和/或降低其发病率，并任选地，延迟其发作。在一个实施例中，治疗用于不呈现病症(例如补体相关病症)的某些病征的个体，和/或仅呈现病症(例如补体相关病症)的早期病征的个体。在一个实施例中，治疗用于呈现病症(例如补体相关病症)的一种或多种确定病征的个体。在一个实施例中，治疗用于诊断为患有病症(例如补体相关病症)的个体。在一个实施例中，病症为本文中所描述的补体相关病症。
如本文中所使用，术语“预防”病症(例如补体相关病症)意指如果个体(例如人类)接受抗体分子，那么所述个体不太可能患有所述病症，例如补体相关病症。在一个实施例中，个体具有产生病症(例如补体相关病症)的风险。在一个实施例中，病症为本文中所描述的补体相关病症。
本文中的组合物和方法的各个方面进一步细节描述于下文中。其它定义阐述于整个说明书中。
补体组分5
补体组分5(也称为C5、C5D、C5a、C5b、CPAMD4、ECLZB或补体C5)为一种蛋白质，其在人类中由C5基因编码。
C5为补体系统的第五组分，其在发炎性和细胞杀伤过程中起作用。C5由通过二硫桥键连接的α和β多肽链构成。C5裂解为C5a和C5b。活化肽C5a(其为具有致痉和趋化活性的过敏毒素)是由α多肽经由用C5-转化酶进行的裂解而衍生。C5b巨分子裂解产物可与C6补体组分形成复合物，并且此复合物为形成包括其它补体组分的攻膜复合物的基础。
示例性补体路径(包括类型、功能和调节)例如由Srijana Khanal,microbeonline.com/complement-system-pathways-functions-regulation/,2017年11月5日描述。
人类C5的示例性氨基酸和核苷酸序列描述于例如SEQ ID NO:53中。
人类C5的氨基酸序列提供如下。
人类C5(SEQ ID NO:53)
人类C5的其它变异型和替代性序列提供为例如Genbank寄存编号NP_001304092.1(同种型2)、NP_001304093.1(同种型3前体)和NP_001726.2(同种型1前原蛋白)，如截至2018年6月11日所列举。编码以上列举的人类C5序列的相应核苷酸序列提供为Genbank寄存编号NM_001317163.1、NM_001317164.1和NM_001735.2，如截至2018年6月11日所列举。
小鼠C5(也称为溶血性补体、Hc、He、C5a或Hfib2)的示例性氨基酸和核苷酸序列分别描述于例如Genbank寄存编号NP_034536.2和NM_010406.2中，如截至2018年6月11日所列举。
小鼠C5的氨基酸序列提供如下。
SEQ ID NO:93
在一个实施例中，当抗C5抗体分子结合或大体上结合于C5时，其结合或大体上结合于C5的一种或多种同种型，例如本文中所描述的人类C5的一种或多种同种型。在一个实施例中，抗体分子结合或大体上结合于具有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的C5。
抗体分子
本文中公开结合于C5的抗体分子，例如本文中所描述的抗C5抗体分子。
如本文中所使用，术语“抗体分子”是指包含至少一个免疫球蛋白可变域序列的蛋白质，例如免疫球蛋白链或其片段。术语“抗体分子”包括例如全长抗体和抗体的抗原结合片段。
举例来说，抗体分子可包括重(H)链可变域序列(本文中缩写为VH)和轻(L)链可变域序列(本文中缩写为VL)。在另一实例中，抗体分子包括两个重(H)链可变域序列和两个轻(L)链可变域序列，由此形成两个抗原结合位点，如Fab、Fab'、F(ab')2、Fc、Fd、Fd'、Fv、单链抗体(例如scFv或sc(Fv)2)、单可变域抗体、双功能抗体(Dab)(二价和双特异性)和嵌合(例如人类化)抗体，其可由完全抗体或使用重组DNA技术重新合成的抗体的修饰产生。这些功能性抗体片段保留与其相应抗原或受体选择性结合的能力。抗体和抗体片段可来自任何抗体类别，包括(但不限于)IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，和来自抗体的任何子类别(例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。抗体分子可为单克隆或多克隆。在实施例中，抗体分子为完全IgG抗体。抗体分子也可为人类、人类化、CDR移植或体外产生的抗体。抗体分子可具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或两种或更多种同型的嵌合体的重链恒定区。抗体分子还可具有选自例如κ或λ的轻链。在本文中，术语“免疫球蛋白”(Ig)可与术语“抗体”互换使用。在实施例中，抗体分子为多特异性抗体分子(例如双特异性抗体分子)。
抗原结合片段的实例包括：(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含两个在铰链区由二硫桥键连接的Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，其由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成；(v)双功能抗体(dAb)片段，其由VH结构域组成；(vi)骆驼或骆驼化可变域；(vii)单链Fv(scFv)，参见例如Bird等人(1988)《科学(Science)》242:423-426；和Huston等人(1988)《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》85:5879-5883；(viii)单结构域抗体。这些抗体片段可使用任何适合的方法(包括所属领域技术人员已知的若干常规技术)获得，并且可以与完整抗体相同的方式，关于效用来筛选片段。
术语“抗体”包括完整分子以及其功能片段。抗体的恒定区可经改变(例如突变)以修饰抗体的特性(例如增加或降低以下中的一种或多种：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应细胞功能或补体功能)。
在一个实施例中，抗体分子为单链抗体。单链抗体(scFV)可经工程改造(参见例如Colcher,D.等人(1999)《纽约科学院年报(Ann N Y Acad Sci)》880:263-80；和Reiter,Y.(1996)《临床癌症研究(Clin Cancer Res)》2:245-52)。单链抗体可经二聚化或多聚化以产生具有针对相同靶蛋白的不同表位的特异性的多价抗体。
在一个实施例中，抗体分子为单结构域抗体。单结构域抗体可包括互补决定区为单结构域多肽的一部分的抗体。实例包括(但不限于)重链抗体、天然不含轻链的抗体、来源于常规4链抗体的单结构域抗体、经工程改造的抗体和除来源于抗体的骨架以外的单结构域骨架。单结构域抗体可为所属领域中的任一种，或任何未来的单结构域抗体。单结构域抗体可来源于任何物种，包括(但不限于)小鼠、人类、骆驼、大羊驼、鱼、鲨鱼、山羊、兔和牛。在一个实施例中，单结构域抗体为天然存在的单结构域抗体，称为不含轻链的重链抗体。此类单结构域抗体公开于例如WO 94/04678中。为了清楚起见，此来源于天然不含轻链的重链抗体的可变域在本文中称为VHH或纳米抗体，以与四链免疫球蛋白的常规VH区分。此类VHH分子可来源于骆驼科(Camelidae)物种(例如骆驼、大羊驼、单峰驼、羊驼和栗色骆马)中产生的抗体。除骆驼科以外的其它物种可产生天然不含轻链的重链抗体；此类VHH属于本发明的范围内。
VH和VL区可再分成高变区，称为“互补决定区”(CDR)，其间穿插有保守性更高的区域，称为“框架区”(FR或FW)。如本文中所使用，术语“互补决定区”和“CDR”是指抗体可变区内的氨基酸序列，其赋予抗原特异性和结合亲和力。通常，各重链可变区中存在三种CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，并且各轻链可变区中存在三种CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。如本文中所使用，术语“框架”、“FW”和“FR”可互换使用。
已通过多种方法精确定义框架区和CDR的程度，参见Kabat,E.A.等人,(1991)“免疫目的的蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)”,第五版,美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)，NIH公开第91-3242号(“Kabat”编号流程)；Chothia,C.等人(1987)《分子生物学期刊》196:901-917(“Chothia”编号流程)；和由牛津分子公司(Oxford Molecular)的AbM抗体模型化软件使用的AbM定义。通常参见例如“抗体可变域的蛋白质序列和结构分析(Protein Sequence andStructure Analysis of Antibody Variable Domains)”,《抗体工程改造实验室手册(Antibody Engineering Lab Manual)》(Duebel,S.和Kontermann,R.编,施普林格(Springer-Verlag),海德堡(Heidelberg))。如本文中所用，根据“Chothia”编号流程定义的CDR有时也称为“高变环”。根据所有定义，各VH和VL通常包括三个CDR和四个FR，其从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
举例来说，根据Kabat，重链可变域(VH)中的CDR氨基酸残基编号为31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)；并且轻链可变域(VL)中的CDR氨基酸残基编号为24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。根据Chothia，VH中的CDR氨基酸编号为26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3)；并且VL中的氨基酸残基编号为26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。通过组合Kabat和Chothia的CDR定义，CDR由人类VH中的氨基酸残基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)以及人类VL中的氨基酸残基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)组成。
通常，除非特定指定，否则本文中所描述的抗C5抗体分子可包括一种或多种KabatCDR和/或Chothia高变环的任何组合，例如表1中所描述。
如本文中所使用，“免疫球蛋白可变域序列”是指可形成免疫球蛋白可变域的结构的氨基酸序列。举例来说，序列可包括天然存在的可变域的氨基酸序列的全部或一部分。举例来说，序列可包括或可不包括一个、两个或更多个N端或C端氨基酸，或可包括与蛋白质结构形成兼容的其它变化。
术语“抗原结合区”是指抗体分子中包含决定子的部分，所述决定子形成结合于抗原(例如C5，例如人类C5)或其表位的界面。关于蛋白质(或蛋白质模拟物)，抗原结合区通常包括(至少例如四个氨基酸或氨基酸模拟物的)一个或多个环，其形成结合于抗原(例如C5，例如人类C5)的界面。通常，抗体分子的抗原结合区包括至少一个或两个CDR和/或高变环，或更通常至少三个、四个、五个或六个CDR和/或高变环。
术语“竞争”或“交叉竞争”在本文中可互换使用，其是指抗体分子干扰抗C5抗体分子(例如本文所提供的抗C5抗体分子)与目标(例如C5，例如人类C5)的结合的能力。干扰结合可为直接或间接的(例如经由抗体分子或目标的变构调节)。可使用竞争结合分析法(例如FACS分析、ELISA或BIACORE分析法)测定抗体分子能够干扰另一抗体分子结合于目标的程度并且因此其是否可被称为竞争。在一个实施例中，竞争结合分析法为定量竞争分析法。在一个实施例中，当在竞争结合分析法(例如本文中所描述的竞争分析法)中，第一抗体分子与目标的结合降低10％或更多，例如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多、99％或更多时，第一抗C5抗体分子称为与第二抗C5抗体分子竞争结合于目标。
如本文中所使用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单一分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物显示针对特定表位的单一结合特异性和亲和力。单克隆抗体可通过融合瘤技术或通过不使用融合瘤技术的方法(例如重组方法)制得。
“有效的人类”蛋白质为不引起中和抗体反应(例如人类抗鼠类抗体(HAMA)反应)的蛋白质。HAMA可在许多情形下存在问题，例如在重复给予抗体分子时，例如在治疗慢性或复发性疾病病状时。由于抗体从血清的清除增强和潜在过敏反应(参见例如Saleh等人,《癌症免疫学与免疫治疗(Cancer Immunol.Immunother.)》,32:180-190(1990)；LoBuglio等人,《杂交瘤(Hybridoma)》,5:5117-5123(1986))，因此HAMA反应可使得重复给予抗体变得潜在无效。
抗体分子可为多克隆或单克隆抗体。在一个实施例中，抗体可以重组方式产生，例如通过任何适合的噬菌体呈现或组合方法产生。
用于产生抗体的各种噬菌体呈现和组合方法为所属领域中已知的(如例如Ladner等人美国专利第5,223,409号；Kang等人国际公开第WO 92/18619号；Dower等人国际公开第WO 91/17271号；Winter等人国际公开WO 92/20791；Markland等人国际公开第WO 92/15679号；Breitling等人国际公开WO 93/01288；McCafferty等人国际公开第WO 92/01047号；Garrard等人国际公开第WO 92/09690号；Ladner等人国际公开第WO 90/02809号；Fuchs等人(1991)《生物/技术(Bio/Technology)》9:1370-1372；Hay等人(1992)《人类抗体杂交瘤(Hum Antibod Hybridomas)》3:81-85；Huse等人(1989)《科学》246:1275-1281；Griffths等人(1993)EMBO J 12:725-734；Hawkins等人(1992)《分子生物学》226:889-896；Clackson等人(1991)《自然(Nature)》352:624-628；Gram等人(1992)PNAS 89:3576-3580；Garrad等人(1991)《生物/技术》9:1373-1377；Hoogenboom等人(1991)《核酸研究(Nuc Acid Res)》19:4133-4137；和Barbas等人(1991)PNAS 88:7978-7982中所描述，其内容皆以引用的方式并入本文中)。
在一个实施例中，抗体分子为完全人类抗体(例如已经基因工程改造以产生来源于人类免疫球蛋白序列的抗体的小鼠中产生的抗体)，或非人类抗体，例如啮齿动物(小鼠或大鼠)、山羊、灵长类动物(例如猴)、骆驼抗体。在一个实施例中，非人类抗体为啮齿动物(例如小鼠或大鼠抗体)。产生啮齿动物抗体的方法在所属领域中已知。
人类单克隆抗体可使用携有人类免疫球蛋白基因而非小鼠系统的转基因小鼠产生。来自经相关抗原免疫的这些转基因小鼠的脾细胞用于产生融合瘤，所述融合瘤分泌对于来自人类蛋白质的表位具有特异性亲和力的人类mAb(参见例如Wood等人国际申请WO91/00906、Kucherlapati等人PCT公开WO 91/10741；Lonberg等人国际申请WO 92/03918；Kay等人国际申请92/03917；Lonberg,N.等人1994《自然》368:856-859；Green,L.L.等人1994《自然-遗传学(Nature Genet.)》7:13-21；Morrison,S.L.等人1994《美国国家科学院院刊》81:6851-6855；Bruggeman等人1993《免疫学年(Year Immunol)》7:33-40；Tuaillon等人1993PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人1991《欧洲免疫学杂志(Eur J Immunol)》21:1323-1326)。
抗体可为其中可变区或其一部分(例如CDR)在非人类生物体(例如大鼠或小鼠)中产生的抗体。嵌合、CDR移植和人类化抗体皆属于本发明内。在非人类生物体(例如大鼠或小鼠)中产生并且接着在人类中经修饰(例如在可变框架或恒定区中)以降低抗原性的抗体属于本发明内。
嵌合抗体可通过任何适合的重组DNA技术产生。若干技术为所属领域中已知的(参见Robinson等人,国际专利公开第WO1987/002671号；Akira等人,欧洲专利申请公开第184,187号；Taniguchi,M.,欧洲专利申请第171,496号；Morrison等人,欧洲专利申请公开第173,494号；Neuberger等人,国际专利申请公开第WO 86/01533号；Cabilly等人美国专利第4,816,567号；Cabilly等人欧洲专利申请公开第125,023号；Better等人(1988《科学》240:1041-1043)；Liu等人(1987)PNAS 84:3439-3443；Liu等人,1987,《免疫学杂志(J.Immunol.)》139:3521-3526；Sun等人(1987)PNAS 84:214-218；Nishimura等人,1987,《癌症研究(Canc.Res.)》47:999-1005；Wood等人(1985)《自然》314:446-449；和Shaw等人,1988,《美国国家癌症研究所杂志(J.Natl Cancer Inst.)》80:1553-1559)。
人类化或CDR移植抗体中至少一个或两个，但通常全部三个受体CDR(重链和/或轻链免疫球蛋白链的CDR)经供体CDR置换。抗体可经非人类CDR的至少一部分置换或仅一些CDR可经非人类CDR置换。仅需要置换人类化抗体结合于脂多醣所需的数目的CDR。在一个实施例中，供体为啮齿动物抗体，例如大鼠或小鼠抗体，并且受体为人类框架或人类共同框架。通常，提供CDR的免疫球蛋白称为“供体”并且提供框架的免疫球蛋白称为“受体”。在一个实施例中，供体免疫球蛋白为非人类(例如啮齿动物)。受体框架通常为天然存在的(例如人类)框架或共同框架，或与其约85％或更高(例如90％、95％、99％或更高)一致的序列。
如本文中所使用，术语“共同序列”是指由相关序列家族中最频繁存在的氨基酸(或核苷酸)形成的序列(参见例如Winnaker,《从基因到克隆(From Genes to Clones)》(德国魏恩海姆(Weinheim,Germany)的Verlagsgesellschaft,1987))。在蛋白质家族中，共同序列中的各位置由所述家族中最频繁出现于所述位置的氨基酸占据。如果两个氨基酸同样频繁地出现，那么共同序列中可包括任一个。“共同框架”是指共同免疫球蛋白序列中的框架区。
抗体可通过任何适合的方法人类化，并且所属领域中已知若干种此类方法(参见例如Morrison,S.L.,1985,《科学》229:1202-1207，Oi等人,1986,《生物技术(BioTechniques)》4:214，和Queen等人US 5,585,089、US 5,693,761和US 5,693,762，其内容皆以引用的方式并入本文中)。
人类化或CDR移植抗体可通过CDR移植或CDR取代来产生，其中免疫球蛋白链中的一个、两个或全部CDR可经置换。参见例如美国专利5,225,539；Jones等人1986《自然》321:552-525；Verhoeyan等人1988《科学》239:1534；Beidler等人1988《免疫学杂志》141:4053-4060；Winter US 5,225,539，其内容皆以引用的方式明确并入本文中。Winter描述一种CDR移植方法，其可用于制备人类化抗体(1987年3月26日申请的英国专利申请GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，其内容以引用的方式明确并入本文中。
还提供其中特定氨基酸已经取代、删除或添加的人类化抗体。从供体选择氨基酸的准则描述于例如US 5,585,089中，例如US 5,585,089的第12-16行，其内容以引用的方式并入本文中。其它用于使抗体人类化的技术描述于Padlan等人的EP 519596 A1(1992年12月23日公开)中。
在一个实施例中，抗体分子具有重链恒定区，所述重链恒定区选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区；确切地说，选自例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的(例如人类)重链恒定区。在另一实施例中，抗体分子具有轻链恒定区，所述轻链恒定区选自例如κ或λ的(例如人类)轻链恒定区。恒定区经改变，例如经突变以改进抗体分子的特性(例如，以提高或降低以下中的一种或多种：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应细胞功能和/或补体功能)。在一个实施例中，抗体分子具有效应功能并且可固定补体。在另一实施例中，抗体分子不募集效应细胞或固定补体。在一个实施例中，抗体分子具有降低的或不具有结合Fc受体的能力。举例来说，其可为同型或亚型、片段或其它突变体，其不支持结合于Fc受体，例如其具有突变型或缺失的Fc受体结合区。
在一个实施例中，改变抗体分子的恒定区。用于改变抗体恒定区的方法为所属领域中已知的。可通过用不同残基置换抗体的恒定部分中的至少一个氨基酸残基来产生具有改变的功能(例如，改变的对效应子配体(如细胞上的FcR)或补体的C1组分的亲和力)的抗体分子(参见例如EP 388,151 A1、美国专利第5,624,821号和美国专利第5,648,260号，其内容皆以引用的方式并入本文中)。还涵盖人类IgG4中使抗体结构稳定的氨基酸突变，如S228P(EU命名法，在Kabat命名法中为S241P)。可描述如果应用于鼠类或其它物种免疫球蛋白那么会降低或消除这些功能的类似变化类型。
在一个实施例中，抗体分子中的仅有的氨基酸为标准氨基酸。在一些实施例中，抗体分子包含天然产生的氨基酸；其类似物、衍生物和同类物；具有变异型侧链的氨基酸类似物；和/或前述中的任一种的全部立体异构体。抗体分子可包含氨基酸和肽模拟物的D-或L-光学异构体。
在一个实施例中，抗体分子包含单克隆抗体(例如，具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)。在一个实施例中，抗体分子包含全长抗体或全长免疫球蛋白链。在一个实施例中，抗体分子包含全长抗体或全长免疫球蛋白链抗原结合或功能性片段。
在一个实施例中，抗体分子为单特异性抗体分子，例如其结合单一表位。举例来说，单特异性抗体分子可具有多个免疫球蛋白可变区序列，其各自结合相同表位。
在一个实施例中，抗体分子为多特异性抗体分子，例如其包含多个免疫球蛋白可变区序列，其中所述多个免疫球蛋白可变区序列中的第一免疫球蛋白可变区序列对第一表位具有结合特异性并且所述多个免疫球蛋白可变区序列中的第二免疫球蛋白可变区序列对第二表位具有结合特异性。在一个实施例中，第一和第二表位在相同抗原，例如相同蛋白质(或多聚蛋白质的子单元)上。在一个实施例中，第一和第二表位重叠。在一个实施例中，第一和第二表位不重叠。在一个实施例中，第一和第二表位在不同抗原，例如不同蛋白质(或多聚蛋白质的不同子单元)上。在一个实施例中，多特异性抗体分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变域。在一个实施例中，多特异性抗体分子为双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。
在一个实施例中，多特异性抗体分子为双特异性抗体分子。双特异性抗体对不超过两个抗原具有特异性。双特异性抗体分子的特征通常在于对第一表位具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变域序列和对第二表位具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变域序列。在一个实施例中，第一和第二表位在相同抗原，例如相同蛋白质(或多聚蛋白质的子单元)上。在一个实施例中第一和第二表位重叠。在一个实施例中，第一和第二表位不重叠。在一个实施例中，第一和第二表位在不同抗原，例如不同蛋白质(或多聚蛋白质的不同子单元)上。在一个实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列，和对第二表位具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列。在一个实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体和对第二表位具有结合特异性的半抗体。在一个实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位的结合特异性的半抗体或其片段和对第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。在一个实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的scFv或其片段和对第二表位具有结合特异性的scFv或其片段。
用于产生双特异性或杂二聚抗体分子的方案在所属领域中已知；包括(但不限于)例如“杵臼”方法，所述方法描述于例如US5731168中；静电操纵Fc配对，如例如WO 09/089004、WO 06/106905和WO 2010/129304中所描述；链交换工程改造域(SEED)杂二聚体形成，如例如WO 07/110205中所描述；Fab臂交换，如例如WO 08/119353、WO 2011/131746和WO2013/060867中所描述；双重抗体结合物，例如使用具有胺反应性基团和硫氢基反应性基团的异双功能试剂通过抗体交联来产生双特异性结构，如例如US 4433059中所描述；经由两个重链之间的二硫键还原和氧化循环，通过将来自不同抗体的半抗体重组(重链-轻链对或Fab)而产生的双特异性抗体决定子，如例如US 4444878中所描述；三功能抗体，例如经由硫氢基反应性基团交联的三个Fab'片段，如例如US5273743中所描述；生物合成结合蛋白质，例如经由C端尾，优选经由二硫键或胺反应性化学交联而交联的scFv对，如例如US5534254中所描述；双功能抗体，例如具有不同结合特异性、经由已置换恒定域的亮氨酸拉链(例如，c-fos和c-jun)而二聚的Fab片段，如例如US5582996中所描述；双特异性和寡特异性单价和寡价受体，例如两种抗体(两个Fab片段)的VH-CH1区，其经由位于一个抗体的CH1区与通常具有相关轻链的另一抗体的VH区之间的多肽间隔子连接，如例如US5591828中所描述；双特异性DNA-抗体结合物，例如抗体或Fab片段经由DNA的双链片段交联，如例如US5635602中所描述；双特异性融合蛋白质，例如含有两个其间具有亲水性螺旋肽接头的scFv和完全恒定区的表达构建体，如例如US5637481中所描述；多价和多特异性结合蛋白，例如第一结构域具有Ig重链可变区的结合区并且第二结构域具有Ig轻链可变区的结合区的多肽二聚体，通常称为双功能抗体(还公开产生双特异性、三特异性或四特异性分子的高阶结构，如例如US5837242中所描述；连接有VL和VH链的微型抗体构建体，所述VL和VH链经由肽间隔子进一步连接于抗体铰链区和CH3区，所述构建体可二聚以形成双特异性/多价分子，如例如US5837821中所描述；经由短肽接头(例如，5或10个氨基酸)或根本不经由接头连接的呈任何取向的VH和VL域，其可形成二聚体，以形成双特异性双功能抗体；三聚体和四聚体，如例如US5844094中所描述；通过与C端的可交联基团发生肽键联而连接的一串VH结构域(或家族成员中的VL结构域)，其进一步与VL结构域缔合以形成一系列FV(或scFv)，如例如US5864019中所描述；和其中VH与VL结构域经由肽接头连接的单链结合多肽经由非共价或化学交联而组合成多价结构(使用scFV或双功能抗体型形式)，以形成例如同二价、异二价、三价和四价结构，如例如US5869620中所描述。上述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
其它用于制备多特异性或双特异性抗体分子的方法可见于例如US5910573、US5932448、US5959083、US5989830、US6005079、US6239259、US6294353、US6333396、US6476198、US6511663、US6670453、US6743896、US6809185、US6833441、US7129330、US7183076、US7521056、US7527787、US7534866、US7612181、US2002/004587、US2002/076406、US2002/103345、US2003/207346、US2003/211078、US2004/219643、US2004/220388、US2004/242847、US2005/003403、US2005/004352、US2005/069552、US2005/079170、US2005/100543、US2005/136049、US2005/136051、US2005/163782、US2005/266425、US2006/083747、US2006/120960、US2006/204493、US2006/263367、US2007/004909、US2007/087381、US2007/128150、US2007/141049、US2007/154901、US2007/274985、US2008/050370、US2008/069820、US2008/152645、US2008/171855、US2008/241884、US2008/254512、US2008/260738、US2009/130106、US2009/148905、US2009/155275、US2009/162359、US2009/162360、US2009/175851、US2009/175867、US2009/232811、US2009/234105、US2009/263392、US2009/274649、EP346087、WO00/06605、WO02/072635、WO04/081051、WO06/020258、WO2007/044887、WO2007/095338A2、WO2007/137760A2、WO2008/119353、WO2009/021754、WO2009/068630、WO91/03493、WO93/23537、WO94/09131、WO94/12625、WO95/09917、WO96/37621、WO99/64460中。上述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
本文中所描述的抗体分子的多肽可直链或分支链，其可包含经修饰的氨基酸，并且其可杂有非氨基酸。抗体分子还可经修饰；例如通过以下方式：双硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化，或任何其它操作，如与标记组分结合。多肽可从天然来源分离、可通过重组技术由真核或原核宿主产生，或可为合成程序的产物。
本文中所描述的抗体分子可以单独中未结合形式使用，或可结合于物质，例如毒素或部分(例如治疗药物；化合物放射；植物、真菌或细菌来源的分子；或生物蛋白质(例如蛋白质毒素)或颗粒(例如重组病毒粒子，例如经由病毒鞘蛋白)。举例来说，抗C5抗体可与放射性同位素(如α-、β-或γ-发射体，或β-和γ-发射体)偶联。
抗体分子可经衍生或连接于另一功能分子(例如另一肽或蛋白质)。如本文中所使用，“衍生化”抗体分子为已经修饰的抗体分子。衍生化方法包括(但不限于)添加荧光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或亲和配体，如生物素。因此，抗体分子意图包括本文中所描述的抗体的衍生化和以其它方式经修饰的形式，包括免疫粘附分子。举例来说，抗体分子可在功能上连接(通过化学偶联、基因融合、非共价结合或以其它方式)于一种或多种其它分子实体，如另一种抗体(例如双特异性抗体或双功能抗体)、可检测试剂、毒素、药剂，和/或可介导抗体或抗体部分与另一分子(如，抗生蛋白链菌素核心区域或聚组氨酸标记)结合的蛋白质或肽。
一些类型的衍生化抗体分子是由两种或更多种抗体(相同类型或不同类型的抗体，例如以产生双特异性抗体)交联而产生。适合的交联剂包括具有两个由适合的间隔子隔开的不同反应性基团的异型双功能性交联剂(例如间-顺丁烯二酰亚胺苯甲酰基-N-羟基丁二酰亚胺酯)或同型双功能性交联剂(例如辛二酸二丁二酰亚胺酯)。此类交联剂可由伊利诺伊州罗克福德的Pierce Chemical公司(Pierce Chemical Company,Rockford,Ill)获得。
抗登革热抗体分子的衍生化(或标记)的适用的可检测试剂包括荧光化合物、各种酶、辅基、发光物质、生物发光物质、荧光发射金属原子(例如铕(Eu)和其它镧系元素)和放射性物质(描述于下文中)。示例性荧光可检测试剂包括荧光素(fluorescein)、异硫氰酸荧光素、若丹明(rhodamine)、5-二甲胺-1-萘磺酰基氯化物、藻红素(phycoerythrin)等。抗体也可用可检测酶衍生化，如碱性磷酸酶、辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、乙酰胆碱酯酶、葡萄糖氧化酶等。当抗体用可检测酶衍生化时，其通过添加供酶用于产生可检测反应产物的其它试剂来检测。举例来说，当存在可检测试剂辣根过氧化酶时，添加过氧化氢和二氨基联苯胺会产生可检测的着色反应产物。抗体分子也可用辅基(例如抗生蛋白链菌素/生物素和抗生素蛋白/生物素)衍生化。举例来说，抗体可用生物素进行衍生化，并且经由间接测量抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素结合来进行检测。适合的荧光物质的实例包括伞酮(umbelliferone)、荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红素；发光物质的实例包括鲁米诺(luminol)；并且生物发光物质的实例包括荧光素酶、荧光素和水母发光蛋白(aequorin)。
可使用经标记的抗体分子，例如在多种情形下以诊断方式和/或以实验方式使用，包括(i)通过标准技术(如亲和色谱或免疫沉淀)分离预定抗原；(ii)检测预定抗原(例如在细胞溶胞物或细胞上清液中)以评估蛋白质的丰度和表达模式；(iii)作为临床测试程序的一部分，监测组织中的蛋白质含量，例如以测定既定治疗方案的功效。
本文中所描述的抗体分子可与另一分子实体结合，通常为标记或治疗性(例如抗微生物(例如抗菌或杀菌)、免疫调节、免疫刺激性、细胞毒性或细胞生长抑制性)试剂或部分。放射性同位素可用于诊断性或治疗性应用中。可与抗体分子偶联的放射性同位素包括(但不限于)α-、β-或γ-发射体，或β-和γ-发射体。此类放射性同位素包括(但不限于)碘(131I或125I)、钇(90Y)、镏(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或213Bi)、铟(111In)、鎝(99mTc)、磷(32P)、铑(188Rh)、硫(35S)、碳(14C)、氚(3H)、铬(51Cr)、氯(36Cl)、钴(57Co或58Co)、铁(59Fe)、硒(75Se)或镓(67Ga)。适用作治疗剂的放射性同位素包括钇(90Y)、镏(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或213Bi)和铑(188Rh)。适用作标记物(例如用于诊断学)的放射性同位素包括碘(131I或125I)、铟(111In)、鎝(99mTc)、磷(32P)、碳(14C)和氚(3H)，或以上列举的治疗性同位素中的一种或多种。
本公开提供经放射性标记的抗体分子和标记抗体分子的方法。在一个实施例中，公开标记抗体分子的方法。所述方法包括使抗体分子与螯合剂接触，由此产生经结合的抗体。经结合的抗体经放射性同位素(例如111铟、90钇和177镏)放射性标记，由此产生经标记的抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子与治疗剂结合。本文中公开治疗活性放射性同位素。其它治疗剂的实例包括(但不限于)紫杉醇(taxol)、细胞松弛素B(cytochalasin B)、短杆菌素D(gramicidin D)、溴化乙锭(ethidium bromide)、吐根素(emetine)、丝裂霉素(mitomycin)、依托泊苷(etoposide)、特诺波赛(tenoposide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、秋水仙碱(colchicine)、小红莓(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(mithramycin)、放线菌素D(actinomycin D)、1-去氢睪固酮、糖皮质激素、普鲁卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素(puromycin)、类美登素(maytansinoids)(例如美登醇(maytansinol)(参见美国专利第5,208,020号))、CC-1065(参见美国专利第5,475,092号、第5,585,499号、第5,846,545号)和其类似物或同系物。治疗剂包括(但不限于)抗代谢物(例如氨甲喋呤(methotrexate)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、达喀尔巴嗪(decarbazine))、烷基化剂(例如氮芥(mechlorethamine)、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、CC-1065、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)和洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、环硫磷酰胺(cyclothosphamide)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、链佐霉素(streptozotocin)、丝裂霉素C(mitomycin C)和顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环霉素(anthracyclinies)(例如道诺霉素(daunorubicin)(先前为柔红霉素(daunomycin))和小红莓)、抗生素(例如放线菌素D(先前为放射菌素)、博莱霉素(bleomycin)、光神霉素和安曲霉素(anthramycin)(AMC))，和抗有丝分裂剂(例如长春新碱、长春碱、紫杉醇和类美登素)。
在一个实施例中，抗C5抗体分子(例如单特异性、双特异性或多特异性抗体分子)与另一搭配物(例如蛋白质，例如融合分子(例如融合蛋白质))共价连接，例如融合。
如本文中所使用，“融合蛋白质”和“融合多肽”是指具有至少两个共价连接在一起的部分的多肽，其中所述部分中的每一个为多肽。在一个实施例中，所述部分中的每一个为具有不同性质的多肽。性质可为生物学性质，如体外或体内活性。性质也可为简单化学或物理性质，如结合于靶分子、催化反应等。两个部分可通过单一肽键直接连接或经由接头(例如肽接头)连接，但彼此在阅读框架中。
在一个方面，本发明提供一种方法，其用于提供特异性结合于C5(例如人类C5)的靶结合剂。举例来说，靶结合分子为抗体分子。所述方法包括：提供包含非人类蛋白质的至少一部分的靶蛋白，所述部分与人类靶蛋白的对应部分同源(例如至少70、75、80、85、87、90、92、94、95、96、97、98％一致)，但相差至少一个氨基酸(例如至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个氨基酸)；获得特异性结合于靶蛋白的结合剂(例如抗体分子)；和评估结合剂在调节靶蛋白的活性方面的功效。所述方法可进一步包括向个体(例如人类个体)给予结合剂(例如抗体分子)或衍生物(例如人类化抗体分子)。
在另一方面，本公开提供用于制备本文中公开的抗体分子的方法。所述方法包括：提供抗原，例如C5(例如人类C5)或其片段；获得特异性结合于抗原的抗体分子；评估抗体分子在调节抗原和/或表达抗原(例如C5，例如人类C5)的生物体的活性方面的功效。所述方法可进一步包括向个体(例如人类)给予抗体分子，包括其衍生物(例如人类化抗体分子)。
本公开提供编码以上抗体分子的经分离的核酸分子、其载体和宿主细胞。核酸分子包括(但不限于)RNA、基因组DNA和cDNA。
示例性抗体分子的氨基酸和核苷酸序列描述于表1-5中。
表1.示例性抗体分子的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的氨基酸序列
表2.示例性VH和VL序列的列表
表3.示例性Chothia CDR序列的列表
表4.示例性Kabat CDR序列的列表
表5.示例性抗体分子的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的核苷酸序列
在一个实施例中，使用CDR的Kabat或Chothia定义，抗体分子包含本文中(例如表1中)所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的VH区的一个、两个或三个CDR。在一个实施例中，使用CDR的Kabat或Chothia定义，抗体分子包含本文中(例如表1中)所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的VL区的一个、两个或三个CDR。实施例中，使用CDR的Kabat或Chothia定义，抗体分子包含本文中(例如表1中)所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的VH区的一个或多个(例如两个或三个)CDR和/或VL区的一个或多个(例如两个或三个)CDR。
在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的一个、两个或三个VH CDR。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的一个、两个或三个VL CDR。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的一个或多个(例如两个或三个)VH CDR和/或一个或多个(例如两个或三个)VL CDR。
在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的抗体分子(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的VH区的一个、两个、三个或四个框架。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的抗体分子(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的VL区的一个、两个、三个或四个框架。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的抗体分子(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的VH区的一个或多个(例如两个、三个或四个)框架和/或VL区的一个或多个(例如两个、三个或四个)框架。
在一个实施例中，抗体分子包含本文中(例如表1中)所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的重链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含本文中(例如表1中)所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含本文中(例如表1中)所描述的抗体分子(例如单克隆抗体ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种)的重链可变区和轻链可变区。
在一个实施例中，抗体分子包含重链可变区，其具有表1中所描述的氨基酸序列或与其大体上一致的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含轻链可变区，其具有表1中所描述的氨基酸序列或与其大体上一致的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含具有表1中描述的氨基酸序列(或与其大体上一致的氨基酸序列)的重链可变区和具有表1中描述的氨基酸序列(或与其大体上一致的氨基酸序列)的轻链可变区。
示例性VH和VL氨基酸序列还描述于表2中。示例性Chothia和Kabat CDR氨基酸序列还分别描述于表3-4中。
在一个实施例中，抗体分子包含由表5中描述的核苷酸序列或与其大体上一致的核苷酸序列编码的重链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含由表5描述描述的核苷酸序列或与其大体上一致的核苷酸序列编码的轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含由表5中描述的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的重链可变区和由表5中描述的核苷酸序列(或与其大体上一致的核苷酸序列)编码的轻链可变区。
在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区。在一个实施例中，重链恒定区为IgG1恒定区或其功能部分。在另一实施例中，重链恒定区为IgG2恒定区或其功能部分。在一个实施例中，抗体分子进一步包含轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区。在一个实施例中，重链恒定区为IgG3恒定区或其功能部分。在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区。在一个实施例中，重链恒定区为IgG4恒定区或其功能部分。在一个实施例中，抗体分子具有嵌合恒定区，其包含IgG2、IgG3和/或IgG4同型。在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区和轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子包含表1中描述的抗体分子的重链恒定区、轻链恒定区以及重链和轻链可变区。在一个实施例中，抗体分子包含重链恒定区、轻链恒定区和可变区，其包含表1中描述的抗体分子的一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR。
示例性重链和轻链恒定区描述于下文中。
>IgG2/4重链-恒定(IgG2/4)
>具有Met-252-Tyr、Ser-254-Thr和Thr-256-Glu取代的IgG2/4重链-恒定(IgG2/4-YTE)
>具有Met-429-Leu和Asn-435-Ser取代的IgG2/4重链-恒定(IgG2/4-LS)
>IgG1重链-恒定(IgG1)
>轻链-恒定
在一个实施例中，抗体分子包含ATG-004或ATG-008的一个或多个(例如全部)CDR和具有如本文中所描述的Met-429-Leu和/或Asn-435-Ser取代的人类IgG2/4嵌合重链恒定区。在一个实施例中，抗体分子包含ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013的一个或多个(例如全部)CDR和如本文中所描述的人类IgG1恒定区。
在一些实施例中，抗体分子包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，
其中，VH包含以下中的一个、两个或全部：
(i)HCDR1，其包含氨基酸序列：
GX1X2FX3X4X5Y，
其中：X1为Y、F或H；
X2为I或T；
X3为S或T；
X4为N、S、D或G；并且
X5为F、N或不存在
(SEQ ID NO:87)；
(ii)HCDR2，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4GX5，
其中：X1为L或N；
X2为A或P；
X3为G、T或K；
X4为S、D、N、T或S；并且
X5为S、H或D
(SEQ ID NO:88)；
(iii)HCDR3，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13，
其中：X1为Y或G；
X2为P、Y、S、F或W；
X3为F、S或W；
X4为G或P；
X5为S、N或M；
X6为S、W、T或D；
X7为P、A或V；
X8为N、M或不存在；
X9为W、D或不存在；
X10为E、Y、A或不存在；
X11为F、M或不存在；
X12为D或不存在；并且
X13为Y、V或不存在
(SEQ ID NO:89)；并且
其中VL包含以下中的一个、两个或全部：
(iv)LCDR1，其包含氨基酸序列：
X1AX2X3X4IX5X6X7LX8，
其中：X1为R或G；
X2为S或T；
X3为Q或E；
X4为N、S或G；
X5为N或Y；
X6为N或G；
X7为Y或A；并且
X8为H、N或A
(SEQ ID NO:90)；
(v)LCDR2，其包含氨基酸序列：
X1ASX2X3X4X5，
其中：X1为A、G或D；
X2为N或T；
X3为L或R；
X4为Q、A、Y或E；或
X5为G、D、T或S
(SEQ ID NO:91)；和
(vi)LCDR3，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5X6PX7X8，
其中：X1为L或Q；
X2为Q或N；
X3为T或V；
X4为H或L；
X5为A、N或S；
X6为Y或T；
X7为L、V、W或Y；或
X8为T或S
(SEQ ID NO:92)。
在一个实施例中，VH包含HCDR1，其包含氨基酸序列：GX1X2FX3X4X5Y(SEQ ID NO:87)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个或全部：X1为Y，X2为I，X3为S，X4为S或X5为N。在一个实施例中，X1不为Y。在一个实施例中，X2不为I。在一个实施例中，X3不为S。在一个实施例中，X4不为S。在一个实施例中，X5不为N。在一个实施例中，HCDR1不包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
在一个实施例中，VH包含HCDR2，其包含氨基酸序列：X1X2X3X4GX5(SEQ ID NO:88)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个或全部：X1为L，X2为P，X3为G，X4为S或X5为S。在一个实施例中，X1不为L。在一个实施例中，X2不为P。在一个实施例中，X3不为G。在一个实施例中，X4不为S。在一个实施例中，X5不为S。在一个实施例中，HCDR1不包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
在一个实施例中，VH包含HCDR3，其包含氨基酸序列：X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13(SEQ ID NO:89)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个或全部：X1为Y，X2为F，X3为F，X4为G，X5为S，X6为S，X7为P，X8为N，X9为W，X10为Y，X11为F，X12为D或X13为V。在一个实施例中，X1不为Y。在一个实施例中，X2不为F。在一个实施例中，X3不为F。在一个实施例中，X4不为G。在一个实施例中，X5不为S。在一个实施例中，X6不为S。在一个实施例中，X7不为P。在一个实施例中，X8不为N。在一个实施例中，X9不为W。在一个实施例中，X10不为Y。在一个实施例中，X11不为F。在一个实施例中，X12不为D。在一个实施例中，或X13不为V。
在一个实施例中，VL包含LCDR1，其包含氨基酸序列：X1AX2X3X4IX5X6X7LX8(SEQ IDNO:90)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部：X1为G，X2为S，X3为E，X4为N，X5为Y，X6为G，X7为A或X8为N。在一个实施例中，X1不为G。在一个实施例中，X2不为S。在一个实施例中，X3不为E。在一个实施例中，X4不为N。在一个实施例中，X5不为Y。在一个实施例中，X6不为G。在一个实施例中，X7不为A。在一个实施例中，或X8不为N。
在一个实施例中，VL包含LCDR2，其包含氨基酸序列：X1ASX2X3X4X5(SEQ ID NO:91)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个或全部：X1为G，X2为N，X3为L，X4为A或X5为D。X1不为G，X2不为N，X3不为L，X4不为A或X5不为D。
在一个实施例中，VL包含LCDR3，其包含氨基酸序列：X1X2X3X4X5X6PX7X8(SEQ ID NO:92)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部：X1为Q，X2为N，X3为V，X4为L，X5为N，X6为T，X7为L或X8为T。在一个实施例中，X1不为Q。在一个实施例中，X2不为N。在一个实施例中，X3不为V。在一个实施例中，X4不为L。在一个实施例中，X5不为N。在一个实施例中，X6不为T。在一个实施例中，X7不为L。在一个实施例中，X8不为T。
在实施例中，抗体分子包含VH和VL，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，
其中，VH包含以下中的一个、两个或全部：
(i)HCDR1，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5
其中：X1为N、D、S或G；
X2为Y、F或N；
X3为W或Y；
X4为M或I；并且
X5为Q或H
(SEQ ID NO:94)；
(ii)HCDR2，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5X6GX7TX8YX9QKFX10G
其中：X1为E或W；
X2为I或V；
X3为L或N；
X4为P或A；
X5为G、T或K；
X6为T、S、D或N；
X7为S、H或D；
X8为E或N；
X9为A或S；并且
X10为Q或R
(SEQ ID NO:95)；
(iii)HCDR3，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5X6X7X8WX9X10DX11
其中：X1为Y或G；
X2为F、P、Y或W；
X3为F或不存在；
X4为G或不存在；
X5为S或不存在；
X6为T、S或不存在；
X7为P或不存在；
X8为N或不存在；
X9为Y、E、A或G；
X10为F或M；并且
X11为V或Y
(SEQ ID NO:96)；并且
其中VL包含以下中的一个、两个或全部：
(iv)LCDR1，其包含氨基酸序列：
X1AX2X3X4IX5X6X7LX8
其中：X1为G或R；
X2为T或S；
X3为E或Q；
X4为N、G或S；
X5为Y或N；
X6为G或N；
X7为A或Y；并且
X8为N、A或H
(SEQ ID NO:97)；
(v)LCDR2，其包含氨基酸序列：
X1ASX2X3X4X5
其中：X1为G、D或A；
X2为N或T；
X3为L或R；
X4为A、Y、E或Q；并且
X5为D、T、S或G
(SEQ ID NO:98)；和
(vi)LCDR3，其包含氨基酸序列：
X1X2X3X4X5X6PX7X8
其中：X1为Q或L；
X2为N或Q；
X3为V或T；
X4为L或H；
X5为N、S或A；
X6为T或Y；
X7为L、V、W或Y；并且
X8为S或T
(SEQ ID NO:99)。
在一个实施例中，VH包含HCDR1，其包含氨基酸序列：X1X2X3X4X5(SEQ ID NO:94)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个或全部：X1为N，X2为Y，X3为W，X4为I或X5为Q。在一个实施例中，X1不为N。在一个实施例中，X2不为Y。在一个实施例中，X3不为W。在一个实施例中，X4不为I。在一个实施例中，X5不为Q。
在一个实施例中，VH包含HCDR2，其包含氨基酸序列：X1X2X3X4X5X6GX7TX8YX9QKFX10G(SEQ ID NO:95)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部：X1为E，X2为I，X3为L，X4为P，X5为G，X6为S，X7为S或X8为E。在一个实施例中，X1不为E。在一个实施例中，X2不为I。在一个实施例中，X3不为L。在一个实施例中，X4不为P。在一个实施例中，X5不为G。在一个实施例中，X6不为S。在一个实施例中，X7不为S。在一个实施例中，或X8不为E。
在一个实施例中，VH包含HCDR3，其包含氨基酸序列：X1X2X3X4X5X6X7X8WX9X10DX11(SEQ ID NO:96)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个或全部：X1为Y，X2为F，X3为F，X4为G，X5为S，X6为S，X7为P，X8为N，X9为Y，X10为F或X11为V。在一个实施例中，X1不为Y。在一个实施例中，X2不为F。在一个实施例中，X3不为F。在一个实施例中，X4不为G。在一个实施例中，X5不为S。在一个实施例中，X6不为S。在一个实施例中，X7不为P。在一个实施例中，X8不为N。在一个实施例中，X9不为Y。在一个实施例中，X10不为F。在一个实施例中，或X11不为V。
在一个实施例中，VL包含LCDR1，其包含氨基酸序列：X1AX2X3X4IX5X6X7LX8(SEQ IDNO:97)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部：X1为G，X2为S，X3为E，X4为N，X5为Y，X6为G，X7为A或X8为N。在一个实施例中，X1不为Y。在一个实施例中，X2不为F。在一个实施例中，X3不为F。在一个实施例中，X4不为G。在一个实施例中，X5不为S。在一个实施例中，X6不为S。在一个实施例中，X7不为P。在一个实施例中，X8不为N。在一个实施例中，X9不为Y。在一个实施例中，X10不为F。在一个实施例中，或X11不为V。
在一个实施例中，VL包含LCDR2，其包含氨基酸序列：X1ASX2X3X4X5(SEQ ID NO:98)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个或全部：X1为G，X2为N，X3为L，X4为A或X5为D。在一个实施例中，X1不为G。在一个实施例中，X2不为N。在一个实施例中，X3不为L。在一个实施例中，X4不为A。在一个实施例中，或X5不为D。
在实施例中，VL包含LCDR3，其包含氨基酸序列：X1X2X3X4X5X6PX7X8(SEQ ID NO:99)，其不具有以下中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部：X1为Q，X2为N，X3为V，X4为L，X5为N，X6为T，X7为L或X8为T。在一个实施例中，X1不为Q。在一个实施例中，X2不为N。在一个实施例中，X3不为V。在一个实施例中，X4不为L。在一个实施例中，X5不为N。在一个实施例中，X6不为T。在一个实施例中，X7不为L。在一个实施例中，或X8不为T.
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:43的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:43的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:54的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:59的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:81的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:54的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:59的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:81的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其由包含SEQ ID NO:100的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其由包含SEQ ID NO:101的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含由包含SEQ ID NO:100的核苷酸序列的核酸编码的VH和由包含SEQ ID NO:101的核苷酸序列的核酸编码的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:43的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:43的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:59的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:81的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:59的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:81的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其由包含SEQ ID NO:102的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其由包含SEQ ID NO:103的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含由包含SEQ ID NO:102的核苷酸序列的核酸编码的VH和由包含SEQ ID NO:103的核苷酸序列的核酸编码的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:43的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:43的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:54的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:60的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:81的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:54的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:60的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:81的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其由包含SEQ ID NO:104的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其由包含SEQ ID NO:105的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含由包含SEQ ID NO:104的核苷酸序列的核酸编码的VH和由包含SEQ ID NO:105的核苷酸序列的核酸编码的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:43的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:43的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:60的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:81的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:60的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:81的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其由包含SEQ ID NO:106的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其由包含SEQ ID NO:107的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含由包含SEQ ID NO:106的核苷酸序列的核酸编码的VH和由包含SEQ ID NO:107的核苷酸序列的核酸编码的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:54的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:59的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:82的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:54的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:59的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:82的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其由包含SEQ ID NO:108的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其由包含SEQ ID NO:109的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含由包含SEQ ID NO:108的核苷酸序列的核酸编码的VH和由包含SEQ ID NO:109的核苷酸序列的核酸编码的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:59的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:82的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:59的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:82的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其由包含SEQ ID NO:110的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其由包含SEQ ID NO:111的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含由包含SEQ ID NO:110的核苷酸序列的核酸编码的VH和由包含SEQ ID NO:111的核苷酸序列的核酸编码的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:54的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:60的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:82的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:54的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:60的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:82的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其由包含SEQ ID NO:112的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其由包含SEQ ID NO:113的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含由包含SEQ ID NO:112的核苷酸序列的核酸编码的VH和由包含SEQ ID NO:113的核苷酸序列的核酸编码的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:60的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:82的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:60的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:82的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:60的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:82的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含以下中的一个或两个：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含以下中的一个、两个或全部：HCDR1，其包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；HCDR2，其包含与SEQ ID NO:59的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或HCDR3，其包含与SEQ ID NO:66的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列，或
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含以下中的一个、两个或全部：LCDR1，其包含与SEQ ID NO:71的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；LCDR2，其包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列；或LCDR3，其包含与SEQ ID NO:82的氨基酸序列相差不超过1、2或3个氨基酸残基或具有至少85、90、95、99或100％同源性的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含：
(i)重链可变区(VH)，其中重链可变区包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中重链可变区包含：HCDR1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；HCDR2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；和HCDR3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)，其中轻链可变区包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中轻链可变区包含：LCDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；LCDR2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；或LCDR3，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在一个实施例中，抗体分子包含有包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含VH，其由包含SEQ ID NO:114的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含VL，其由包含SEQ ID NO:115的核苷酸序列的核酸编码。在一个实施例中，抗体分子包含由包含SEQ ID NO:114的核苷酸序列的核酸编码的VH和由包含SEQ ID NO:115的核苷酸序列的核酸编码的VL。
在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区，例如本文中所描述的重链恒定区。在一个实施例中，抗体分子进一步包含轻链恒定区，例如本文中所描述的轻链恒定区。在一个实施例中，抗体分子进一步包含重链恒定区(例如本文中所描述的重链恒定区)和轻链恒定区(例如本文中所描述的轻链恒定区)。
在一个实施例中，本文中所描述的抗体分子具有一种或多种(例如2、3、4、5种或全部)以下特性：特异性结合于C5(例如人类C5)；阻止C5裂解，例如裂解成C5a和C5b；阻止红细胞的基于C5的破坏；阻止慢性红细胞破坏或溶血作用；减少发炎；或其任何组合。在一个实施例中，抗体分子包含抗体分子ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013中的任一种的一个或多个(例如2、3、4、5个或全部)CDR、重链可变区或轻链可变区中的一个或两个或重链或轻链中的一个或两个。在一个实施例中，抗体分子适用于治疗肾脏中的病症，例如IgA肾病。在另一实施例中，抗体分子适用于治疗疾病或病症，例如补体相关病症，例如本文中所描述的补体相关病症。
本文中所描述的抗体分子可具有若干有利性质。举例来说，抗体分子可用于有效地治疗、预防或诊断与C5相关的病症，例如本文中所描述的病症，例如补体相关病症，例如本文中所描述的补体相关病症。
在一个实施例中，抗体分子以高亲和力结合于C5，例如人类C5，例如以约50nM或更低的KD'，例如约20nM或更低、10nM或更低、9nM或更低、8nM或更低、7nM或更低、6nM或更低、5nM或更低、4nM或更低、3nM或更低、2nM或更低、1nM或更低、0.5nM或更低、0.2nM或更低、0.1nM或更低、0.05nM或更低、0.02nM或更低、0.01nM或更低、0.005nM或更低、0.002nM或更低或0.001nM或更低，例如在0.001nM与10nM之间、在0.001nM与5nM之间、在0.001nM与2nM之间、在0.001nM与1nM之间、在0.001nM与0.5nM之间、在0.001nM与0.2nM之间、在0.001nM与0.1nM之间、在0.001与0.05nM之间、在0.001与0.02nM之间、在0.001与0.005nM之间、在5nM与10nM之间、在2nM与10nM之间、在1nM与10nM之间、在0.5nM与10nM之间、在0.2nM与10nM之间、在0.1nM与10nM之间、在0.05nM与10nM之间、在0.02nM与10nM之间、在0.01nM与10nM之间、在0.005nM与10nM之间、在0.002与10nM之间、在0.002nM与5nM之间、在0.005nM与2nM之间、在0.01nM与1nM之间、在0.02nM与0.5nM之间、在0.05nM与0.2nM之间、在0.001nM与0.002nM之间、在0.002nM与0.005nM之间、在0.005nM与0.01nM之间、在0.01nM与0.02nM之间、在0.02nM与0.05nM之间、在0.05nM与0.1nM之间、在0.1nM与0.2nM之间、在0.2nM与0.5nM之间、在0.5nM与1nM之间、在1nM与2nM之间、在2nM与5nM之间或在5nM与10nM之间。
在一个实施例中，抗体分子以慢于1×10-4、5×10-5或1×10-5s-1的Koff结合于C5。在一个实施例中，抗体分子以快于1×104、5×104、1×105或5×105M-1s-1的Kon结合于C5。
在一个实施例中，抗体分子以高亲和力结合于C5，例如人类C5，例如以约2μg/ml或更低的EC50，例如约1μg/ml或更低、0.9μg/ml或更低、0.8μg/ml或更低、0.7μg/ml或更低、0.6μg/ml或更低、0.5μg/ml或更低、0.4μg/ml或更低、0.3μg/ml或更低、0.2μg/ml或更低、0.1μg/ml或更低、0.09μg/ml或更低、0.08μg/ml或更低、0.07μg/ml或更低、0.06μg/ml或更低、0.05μg/ml或更低、0.04μg/ml或更低、0.03μg/ml或更低、0.02μg/ml或更低、0.01μg/ml或更低、0.005μg/ml或更低、0.002μg/ml或更低、0.001μg/ml或更低，例如在0.001μg/ml与2μg/ml之间，例如在0.001μg/ml与1μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.05μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.02μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.01μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.005μg/ml之间、在0.002μg/ml与1μg/ml之间、在0.005μg/ml与1μg/ml之间、在0.01μg/ml与1μg/ml之间、在0.02μg/ml与1μg/ml之间、在0.05μg/ml与1μg/ml之间、在0.1μg/ml与1μg/ml之间、在0.2μg/ml与1μg/ml之间、在0.5μg/ml与1μg/ml之间、在0.001μg/ml与1μg/ml之间、在0.002μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.005μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.01μg/ml与0.1μg/ml之间或在0.02μg/ml与0.05μg/ml之间，例如通过本文中所描述的方法测定。
在一个实施例中，抗体分子降低(例如抑制、阻断或中和)C5(例如人类C5)的一种或多种生物活性，例如以约50μg/ml或更低的IC50，例如约20μg/ml或更低、10μg/ml或更低、9μg/ml或更低、8μg/ml或更低、7μg/ml或更低、6μg/ml或更低、5μg/ml或更低、4μg/ml或更低、3μg/ml或更低、2μg/ml或更低、1μg/ml或更低、0.5μg/ml或更低、0.2μg/ml或更低、0.1μg/ml或更低、0.05μg/ml或更低、0.02μg/ml或更低、0.01μg/ml或更低、0.005μg/ml或更低、0.002μg/ml或更低或0.001μg/ml或更低，例如在0.001μg/ml与10μg/ml之间、在0.001μg/ml与5μg/ml之间、在0.001μg/ml与2μg/ml之间、在0.001μg/ml与1μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.1μg/ml之间、在0.001与0.05μg/ml之间、在0.001与0.02μg/ml之间、在0.001与0.005μg/ml之间、在5μg/ml与10μg/ml之间、在2μg/ml与10μg/ml之间、在1μg/ml与10μg/ml之间、在0.5μg/ml与10μg/ml之间、在0.2μg/ml与10μg/ml之间、在0.1μg/ml与10μg/ml之间、在0.05μg/ml与10μg/ml之间、在0.02μg/ml与10μg/ml之间、在0.01μg/ml与10μg/ml之间、在0.005μg/ml与10μg/ml之间、在0.002与10μg/ml之间、在0.002μg/ml与5μg/ml之间、在0.005μg/ml与2μg/ml之间、在0.01μg/ml与1μg/ml之间、在0.02μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.05μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.001μg/ml与0.002μg/ml之间、在0.002μg/ml与0.005μg/ml之间、在0.005μg/ml与0.01μg/ml之间、在0.01μg/ml与0.02μg/ml之间、在0.02μg/ml与0.05μg/ml之间、在0.05μg/ml与0.1μg/ml之间、在0.1μg/ml与0.2μg/ml之间、在0.2μg/ml与0.5μg/ml之间、在0.5μg/ml与1μg/ml之间、在1μg/ml与2μg/ml之间、在2μg/ml与5μg/ml之间或在5μg/ml与10μg/ml之间，例如通过本文中所描述的方法测定。
在一个实施例中，抗体分子结合于C5上的线形或构形表位。在一个实施例中，抗体分子与第二抗体分子(例如表1中描述的单克隆抗体)结合于或大体上结合于C5上的相同、类似或重叠的表位。在一个实施例中，抗体分子与第二抗体分子(例如表1中描述的单克隆抗体)竞争结合于C5。在一个实施例中，表位为构形表位。
在一个实施例中，LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于Chothia CDR标准类别2、1、1、1和2。在一个实施例中，抗体分子包含表6中描述的互补位-互补位接触中的至少一种。
表6.抗C5抗体中之示例性互补位-互补位接触
表位
本文中所描述的抗体分子可结合于C5(例如人类C5)上的表位。举例来说，由本文中所描述的抗体分子结合的表位可包括本文中所描述的C5蛋白质序列中的一个或多个表位接触点。
动物模型
可体内评估本文中所描述的抗体分子，例如使用各种动物模型。举例来说，动物模型可用于测试本文中所描述的抗体分子在抑制C5裂解和/或治疗或预防本文中所描述的病症(例如补体相关病症，例如本文中所描述的补体相关病症)方面的功效。动物模型也可用于例如研究副作用、现场测量抗体分子的浓度、证明C5功能与补体相关病症(例如本文中所描述的补体相关病症)之间的相关性。
可用于评估本文中所描述的抗体分子的补体相关病症(例如本文中所描述的补体相关病症)的示例性动物模型包括(但不限于)C5缺失型小鼠(例如用人类C5重组)。
所属领域中还已知本文中所描述的其它病症的示例性动物模型。可用于评估本文中所描述的抗体分子的动物的示例性类型包括(但不限于)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠和猴。
医药组合物和试剂盒
在一个方面，本公开提供一种组合物，例如药学上可接受的组合物，其包括与药学上可接受的载体共同调配的本文中所描述的抗体分子(例如本文中所描述的人类化抗体分子)。
如本文中所使用，“药学上可接受的载体”包括生理学上兼容的任何和所有溶剂、分散介质、等张剂和吸收延迟剂等。载体可适用于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、经直肠、经脊髓或表皮给药(例如通过注射或输注)。在一个实施例中，医药组合物中的小于约5％，例如小于约4％、3％、2％或1％的抗体分子以聚集体形式存在。在其它实施例中，医药组合物中的至少约95％，例如至少约96％、97％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.8％或更多的抗体分子以单体形式存在。在一个实施例中，通过色谱，例如高效尺寸排阻色谱(HP-SEC)来测定聚集体或单体的量。
本文中所阐述的组合物可呈各种形式。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型，如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散液或悬浮液、脂质体和栓剂。适合的形式视既定给药模式和治疗应用而定。典型的适合的组合物呈可注射或可输注溶液形式。一种适合的给药模式为肠胃外(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)。在一个实施例中，通过静脉内输注或注射来给予抗体分子。在一个实施例中，通过肌肉内或皮下注射来给予抗体。
如本文中所使用的词组“肠胃外给药”和“肠胃外给予”意指通常通过注射进行的除经肠和局部给药以外的给药模式，并包括(但不限于)静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
治疗组合物在制造和储存条件下通常应无菌和稳定的。组合物可调配为溶液、微乳液、分散液、脂质体或其它适合于高抗体浓度的有序结构。无菌可注射溶液可通过将适合的溶剂中的所需量的活性化合物(即，抗体或抗体部分)与以上所列成分之一或组合合并且视需要接着进行过滤灭菌来制备。通常，分散液通过将活性化合物并入含有碱性分散介质和来自上文列举的物质的所需其它成分的无菌媒剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其由预先经无菌过滤的溶液产生活性成分加任何其它所需成分的粉末。可例如通过使用如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持溶液的适当流动性。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包括延迟吸收剂(例如单硬脂酸盐和明胶)来实现。
本文中所描述的抗体分子可通过多种方法给予。所属领域中已知若干种方法，并且在许多治疗性、预防性或诊断性应用中，适合的给药途径/模式为静脉内注射或输注。举例来说，可以小于10mg/分钟，优选小于或等于5mg/分钟的速率通过静脉内输注来给予抗体分子，以达到约1至100mg/m2，优选约5至50mg/m2、约7至25mg/m2并且更优选约10mg/m2的剂量。如熟练技术人员将了解，给药途径和/或模式将视所需结果而变化。在一个实施例中，活性化合物可用将保护化合物以免快速释放的载体制备，如控制释放调配物，包括植入物、经皮贴片和微囊封递送系统。可使用生物可降解、生物兼容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类调配物的许多方法已获得专利或通常为所属领域技术人员已知的。参见例如《缓释与控释药物递送系统(Sustainedand Controlled Release Drug Delivery Systems)》,J.R.Robinson编,Marcel Dekker公司,纽约,1978。
在一个实施例中，抗体分子可经口给予，例如与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起经口给予。抗体分子(和视需要，其它成分)也可密封于硬或软壳明胶胶囊中、压缩成锭剂或直接并入个体的饮食中。对于经口治疗性给药，可将抗体分子与赋形剂合并且以可吸收性锭剂、颊内锭剂、糖衣锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂和其类似形式使用。为通过除肠胃外给药以外的形式给予抗体分子，可能需要用防止化合物不活化的物质包覆化合物或将化合物与防止其不活化的物质共同给予。治疗、预防或诊断组合物也可用医学装置给予，并且所属领域中已知若干种此类医学装置。
调节给药方案以产生所需反应(例如治疗性、预防性或诊断性反应)。举例来说，可单次给予大丸剂、可随时间分若干次给予多次剂量，或可如治疗情况的紧急需要所指示而按比例减少或增加剂量。就给药的简便性和剂量的均一性来说，将肠胃外组合物调配成单位剂型尤其有利。如本文中所使用的单位剂型是指适合作为单个剂量用于所治疗的个体的物理离散单元；各单元含有与所需医药载体结合、经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性化合物。单位剂型的规格由以下指定并且直接取决于：(a)抗体分子的独特特征和所要实现的特定治疗、预防或诊断作用，和(b)用于治疗个体的过敏性的此类抗体分子的混配技术中的固有限制。
抗体分子的治疗、预防或诊断有效量的示例性、非限制性范围为每千克个体体重约0.1-50mg，例如约0.1-30mg/kg，例如约1-30、1-15、1-10、1-5、5-10或1-3mg/kg，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50mg/kg。可以小于10mg/分钟，例如小于或等于5mg/分钟的速率通过静脉内输注来给予抗体分子，以达到约1至100mg/m2，例如约5至50mg/m2、约7至25mg/m2，例如约10mg/m2的剂量。应注意，剂量值可随待缓解的病状的类型和严重程度而变化。此外应理解，对于任何特定个体来说，特定剂量方案应根据个体需要和给予组合物或监督组合物给药的人员的专业判断而随时间调节，并且本文中所阐述的剂量范围仅为示例性并且不意图限制所要求保护的组合物的范围或实践。
本文中的医药组合物可包括“治疗有效量”、“预防有效量”或“诊断有效量”的本文中所描述的抗体分子。
“治疗有效量”是指在所需剂量和时间期的情况下有效实现所需治疗结果时的量。抗体分子的治疗有效量可视如疾病病况、个体的年龄、性别和体重，和抗体或抗体部分引发个体中所需反应的能力等因素变化。治疗有效量也为抗体分子的治疗有益作用超过任何毒性或有害作用时的量。与未经治疗的个体相比，“治疗有效剂量”通常抑制可测量的参数达至少约20％，例如至少约40％、至少约60％或至少约80％。可测量的参数可为例如血尿、有色尿、泡沫尿、疼痛、手部和脚部肿胀(水肿)或高血压。可在预测治疗或预防IgA肾病的功效的动物模型系统中评估抗体分子抑制可测量的参数的能力。或者，可通过检验抗体分子抑制C5裂解的能力来评估组合物的此特性，例如通过体外分析法，例如通过测量C5b含量。
“预防有效量”是指在所需剂量和时间期的情况下有效实现所需预防结果时的量。通常，由于预防剂量是在疾病之前或在疾病早期阶段时用于个体，因此预防有效量将小于治疗有效量。
“诊断有效量”是指在所需剂量和时间期的情况下有效实现所需诊断结果时的量。通常，诊断有效量为可体外、离体或体内诊断病症(例如本文中所描述的病症，例如IgA肾病)的量。
包含本文中所描述的抗体分子的试剂盒也属于本公开。试剂盒可包括一个或多个其它组件，包括：使用说明书；其它试剂，例如标记物、治疗剂，或适用于使抗体分子与标记物或治疗剂螯合或以其它方式偶联的试剂，或放射防护组合物；制备用于给药的抗体分子的装置或其它材料；药学上可接受的载体；和向个体给药的装置或其它材料。
核酸
本公开还提供包含核苷酸序列的核酸，所述核苷酸序列编码抗体分子(例如，抗体分子的重链和轻链可变区和CDR)，如本文中所描述。
举例来说，本公开提供第一和第二核酸，其分别编码选自本文中所公开的抗体分子(例如表1的抗体分子)中的一种或多种的抗体分子或抗体分子的一部分(例如表1的可变区)的重链和轻链可变区。核酸可包含编码本文中的表格中的任一个氨基酸序列的核苷酸序列或与其大体上一致的序列(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或更高一致或与本文中的表格中展示的序列相差不超过3、6、15、30或45个核苷酸的序列)。
在一个实施例中，核酸可包含编码来自重链可变区的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列或与其大体上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或更高一致和/或具有一个或多个取代(例如保守性取代)的序列)，所述重链可变区具有如本文中的表格中所阐述的氨基酸序列。在一个实施例中，核酸可包含编码来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列或与其大体上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或更高一致和/或具有一个或多个取代(例如保守性取代)的序列)，所述轻链可变区具有如本文中的表格中所阐述的氨基酸序列。在一个实施例中，核酸可包含编码来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR的核苷酸序列或与其大体上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或更高一致和/或具有一个或多个取代(例如保守性取代)的序列)，所述重链和轻链可变区具有如本文中的表格中所阐述的氨基酸序列。
在一个实施例中，核酸可包含编码来自重链可变区的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列、与其大体上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或更高一致和/或能够在本文中所描述的严格条件下杂交的序列)，所述重链可变区具有如表5中所阐述的核苷酸序列。在一个实施例中，核酸可包含编码来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR的核苷酸序列或与其大体上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或更高一致和/或能够在本文中所描述的严格条件下杂交的序列)，所述轻链可变区具有如表5中所阐述的核苷酸序列。在一个实施例中，核酸可包含编码来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR的核苷酸序列或与其大体上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或更高一致和/或能够在本文中所描述的严格条件下杂交的序列)，所述重链和轻链可变区具有如表5中所阐述的核苷酸序列。
在一个实施例中，核酸包含如表5中所阐述的核苷酸序列或与其大体上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或更高一致和/或能够在本文中所描述的严格条件下杂交的序列)。在一个实施例中，核酸包含如表5中所阐述的核苷酸序列或与其大体上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或更高一致和/或能够在本文中所描述的严格条件下杂交的序列)的一部分。所述部分可编码例如可变区(例如VH或VL)；一个、两个或三个或更多个CDR；或一个、两个、三个或四个或更多个框架区。
本文中公开的核酸包括脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其类似物。聚核苷酸可为单链或双链，并且如果为单链，那么可为编码链或非编码(反义)链。聚核苷酸可包含经修饰的核苷酸，如甲基化核苷酸和核苷酸类似物。核苷酸的序列可杂有非核苷酸组分。可在聚合之后进一步修饰聚核苷酸，如通过与标记组分结合。核酸可为重组聚核苷酸，或基因组、cDNA、半合成或合成来源的聚核苷酸，其不存在于自然界中或以非天然排列形式连接于另一聚核苷酸。
在一个方面，本申请提供含有本文中所描述的核酸的宿主细胞和载体。核酸可存在于单一载体或相应载体中，所述单一载体或相应载体存在于同一宿主细胞或相应宿主细胞中，如下文中更详细描述。
载体
本文中还提供载体，其包含编码本文中所描述的抗体分子的核苷酸序列。
在一个实施例中，载体包含核苷酸，其编码本文中所描述(例如表1如中所描述)的抗体分子。在另一实施例中，载体包含本文中(例如表5中)所描述的核苷酸序列。载体包括(但不限于)病毒、质粒、粘粒、λ噬菌体或酵母人工染色体(YAC)。
可使用多种载体系统。举例来说，一种载体利用来源于动物病毒(如牛乳头瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、痘疮病毒、杆状病毒、反转录病毒(劳斯肉瘤病毒(Rous SarcomaVirus)、MMTV或MOMLV)或SV40病毒)的DNA组件。另一种载体利用来源于RNA病毒(如胜利基森林病毒(Semliki Forest virus)、东部马脑炎病毒(Eastern Equine Encephalitisvirus)和黄病毒(Flaviviruses))的RNA组件。
此外，可通过引入一个或多个允许选择经转染的宿主细胞的标记物来选择将DNA稳定整合至其染色体中的细胞。标记物可例如提供原始营养型(至营养缺陷型宿主)、杀生物剂抗性(例如抗生素)或对重金属(如铜)的抗性等。可选标记基因可直接连接于待表达的DNA序列，或通过共转化来引入相同细胞。mRNA的最佳合成还可能需要其它组件。这些组件可包括剪接信号以及转录启动子、强化子和终止信号。
在含有构建体的表达载体或DNA序列准备用于表达之后，可将表达载体转染或引入适合的宿主细胞中。多种技术可用于实现此目的，如原生质体融合、磷酸钙沉淀、电致孔、反转录病毒转导、病毒转染、基因枪、基于脂质的转染或其它常规技术。在原生质体融合的情况下，细胞生长于培养基中并根据适合的活性进行筛选。
用于培养所得经转染的细胞和回收所产生的抗体分子的方法和条件为所属领域技术人员已知的，并可基于本发明描述，视所使用的特定表达载体和哺乳动物宿主细胞而变化或优化。
细胞
本公开还提供细胞(例如宿主细胞)，其包含编码如本文中所描述的抗体分子的核酸。举例来说，宿主细胞可包含核酸分子，其具有表5中所描述的核苷酸序列、与其大体上同源的序列(例如与其至少约85％、90％、95％、99％或更高一致和/或能够在本文中所描述的严格条件下杂交的序列)，或所述核酸中的一种的一部分。此外，宿主细胞可包含核酸分子，其编码表1的氨基酸序列、与其大体上同源的序列(例如与其至少约80％、85％、90％、95％、99％或更高一致的序列)，或所述序列中的一个的一部分。
在一个实施例中，宿主细胞经基因工程改造以包含编码本文中所描述的抗体分子的核酸。
在一个实施例中，使用表达卡匣对宿主细胞进行基因工程改造。词组“表达卡匣”是指核苷酸序列，其能够影响与此类序列兼容的宿主中的基因表达。此类卡匣可包括启动子、具有或不具有内含子的开放阅读框架，和终止信号。还可使用需要或有助于实现表达的其它因子，如诱导型启动子。
本公开还提供包含本文中所描述的载体的宿主细胞。
细胞可为(但不限于)真核细胞、细菌细胞、昆虫细胞或人类细胞。适合的真核细胞包括(但不限于)Vero细胞、HeLa细胞、COS细胞、CHO细胞、HEK293细胞、BHK细胞和MDCKII细胞。适合的昆虫细胞包括(但不限于)Sf9细胞。在一个实施例中，细胞(例如宿主细胞)为经分离的细胞。
抗体分子的用途
本文中公开的抗体分子以及本文中公开的医药组合物具有体外、离体和体内治疗、预防和/或诊断效用。
在一个实施例中，抗体分子降低(例如抑制、阻断或中和)C5的一种或多种生物活性(例如C5的裂解)。举例来说，这些抗体分子可体外或离体给予培养物中的细胞或给予个体(例如人类个体，例如体内)，以降低(例如抑制、阻断或中和)C5的一种或多种生物活性。在一个实施例中，抗体分子抑制或大体上抑制C5(例如人类C5)的裂解(例如以形成C5a和C5b)。因此，在一个方面，本公开提供用于治疗、预防或诊断个体中的病症(例如本文中所描述的病症，例如IgA肾病)的方法，其包含向个体给予本文中所描述的抗体分子，使得治疗、预防或诊断病症。举例来说，本公开提供一种方法，其包含使本文中所描述的抗体分子与培养物中的细胞接触(例如体外或离体)，或向个体给予本文中所描述的抗体分子(例如体内)，以治疗、预防或诊断病症，例如与补体相关病症(例如本文中所描述的补体相关病症)相关的病症。
如本文中所使用，术语“个体”意图包括人类和非人类动物。在一个实施例中，个体为人类个体，例如罹患补体相关病症(例如本文中所描述的补体相关病症)或具有罹患补体相关病症(例如本文中所描述的补体相关病症)的风险的人类患者。术语“非人类动物”包括哺乳动物和非哺乳动物，如非人类灵长类动物。在一个实施例中，个体为人类。本文中所描述的方法和组合物适用于治疗人类患者中的补体相关病症，例如本文中所描述的补体相关病症。罹患补体相关病症(例如本文中所描述的补体相关病症)的患者包括产生补体相关病症，例如本文中所描述的补体相关病症，但(至少暂时)无症状的患者；呈现补体相关病症(例如本文中所描述的补体相关病症)的症状的患者；或罹患与补体相关病症(例如本文中所描述的补体相关病症)有关或相关的病症的患者。
治疗或预防病症的方法
本文中所描述的抗体分子可用于治疗或预防补体相关病症或其症状。
在一个实施例中，病症与C5含量异常相关。在一个实施例中，使用抗体分子治疗罹患本文中所描述的病症或具有产生本文中所描述的病症的风险的个体。
示例性补体相关病症包括(但不限于)AP相关病症和/或CP相关病症。此类病症包括(但不限于)类风湿性关节炎(RA)；抗磷脂抗体综合征；狼疮性肾炎；局部缺血-再灌注损伤；非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)；典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)；致密物沉积病(DDD)；阵发性夜间血红素尿症(PNH)；视神经脊髓炎(NMO)；多灶性运动神经病(MMN)；多发性硬化(MS)；黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(AMD))；溶血作用、肝酶升高和低血小板(HELLP)综合征；血栓性血小板减少性紫癜(TTP)；自发性流产；少免疫性血管炎；大疱性表皮松懈；复发性流产；重症肌无力；和创伤性脑损伤。
在一个实施例中，补体相关病症为补体相关血管病症，如(但不限于)与糖尿病相关的血管病症(例如眼部病症)、视网膜中央静脉阻塞、心脏血管病症、心肌炎、脑血管病症、周边(例如肌肉骨胳)血管病症、肾血管病症、肠系膜/肠溶性血管病症、移植和/或再植血管重建、血管炎、亨-丝氏紫癜性肾炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis)、全身性红斑狼疮相关血管炎、与类风湿性关节炎相关的血管炎、免疫复合血管炎、高安氏病(Takayasu's disease)、扩张型心肌症、糖尿病性血管病、川崎氏病(Kawasaki's disease)(动脉炎)、静脉气体血栓(VGE)以及支架置入、冠状动脉旋磨术和经皮经管冠状动脉血管成形术(PTCA)后的再狭窄。
其它补体相关病症包括(但不限于)重症肌无力、冷凝集素疾病、皮肌炎、格雷夫氏病(Graves'disease)、动脉粥样硬化、阿尔茨海默症(Alzheimer's disease)、格-巴二氏综合征、德高氏病、移植排斥反应(例如移植排斥)、败血症、烧伤(例如重度烧伤)、全身性发炎性反应败血症、败血性休克、脊髓损伤、丝球体肾炎、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、I型糖尿病、牛皮癣、天疱疮、自体免疫溶血性贫血(AIHA)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、古巴士德氏综合征(Goodpasture syndrome)、抗磷脂综合征(APS)和恶性APS(CAPS)。在一些实施例中，本文中所描述的高浓度抗体溶液可用于用以治疗血栓性微血管病(TMA)(例如与补体相关病症(如本文中所描述的任一种补体相关病症)相关的TMA)的方法中。
补体相关病症还包括补体相关性肺病，如(但不限于)哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肺气肿、支气管扩张症、阻塞性细支气管炎、肺泡炎、类肉瘤病、肺纤维化和胶原蛋白血管病症。
在一个实施例中，补体相关病症选自局部缺血-再灌注损伤、非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)、典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)、致密物沉积病(DDD)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、视神经脊髓炎(NMO)、黄斑变性、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重症肌无力、冷凝集素疾病、格-巴二氏综合征、德高氏病、移植排斥反应、败血症、丝球体肾炎和血栓性微血管病(TMA)。
通常以保持患者的系统中具有治疗有效量的抗体分子的频率给予本文中所描述的抗体分子直到患者康复。举例来说，可以实现足以使至少约1、2、5、10、20、30或40个抗体分子结合每个C5分子的血清浓度的频率给予抗体分子。在一个实施例中，每1、2、3、4、5、6或7天一次、每1、2、3、4、5或6周一次或每1、2、3、4、5或6个月一次给予抗体分子。
给予各种抗体分子的方法在所属领域中已知并描述于下文中。所使用的抗体分子的适合的剂量将取决于个体的年龄和体重以及所使用的特定药物。
在一个实施例中，向个体(例如人类个体)静脉内给予抗体分子。在一个实施例中，以0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量向个体给予抗体分子，例如在0.2mg/kg与25mg/kg之间、在0.5mg/kg与10mg/kg之间、在0.5mg/kg与5mg/kg之间、在0.5mg/kg与3mg/kg之间、在0.5mg/kg与2.5mg/kg之间、在0.5mg/kg与2mg/kg之间、在0.5mg/kg与1.5mg/kg之间、在0.5mg/kg与1mg/kg之间、在1mg/kg与1.5mg/kg之间、在1mg/kg与2mg/kg之间、在1mg/kg与2.5mg/kg之间、在1mg/kg与3mg/kg之间、在1mg/kg与2.5mg/kg之间或在1mg/kg与5mg/kg之间。在一个实施例中，以10mg与1000mg之间的固定剂量向个体给予抗体分子，例如在10mg与500mg之间、在10mg与250mg之间、在10mg与150mg之间、在10mg与100mg之间、在10mg与50mg之间、在250mg与500mg之间、在150mg与500mg之间、在100mg与500mg之间、在50mg与500mg之间、在25mg与250mg之间、在50mg与150mg之间、在50mg与100mg之间、在100mg与150mg之间、在100mg与200mg之间或在150mg与250mg之间。在一个实施例中，一周一次、一周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每八周一次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次给予抗体分子。在一个实施例中，一周一次、一周两次、每两周一次或每四周一次给予0.5mg/kg至3mg/kg或50mg至150mg的抗体分子。
抗体分子可单独或与第二药剂(例如细菌性药剂、毒素或蛋白质，例如第二抗C5抗体分子)结合使用。此方法包括：向需要此类治疗的个体给予单独的或与第二药剂结合的抗体分子。抗体分子可用于递送多种治疗剂(例如毒素)或其混合物。
发炎性病症
在一个实施例中，补体相关病症为发炎性病症，例如PNH或aHUS。在一个实施例中，使用抗体分子治疗与发炎性病症(例如PNH或aHUS)相关的症状或其组合。
阵发性夜间血红素尿症(PNH)的特征通常在于红细胞破坏(溶血性贫血)、血凝块(栓塞)和骨髓功能减弱(例如血液组分的产量不足)。
非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)通常与补体系统的慢性、不受控活化相关。aHUS的特征通常在于全身性血栓性微血管病(TMA)，全身小型血管中形成血凝块，其会引起中风、心脏病发作、肾衰竭和死亡。
组合疗法
抗体分子可与其它疗法组合使用。举例来说，组合疗法可包括与一种或多种其它治疗剂(例如本文中所描述的一种或多种其它治疗剂)共同调配和/或共同给予的抗体分子。在其它实施例中，抗体分子与其它治疗性治疗模式(例如本文中所描述的其它治疗性治疗模式)组合给予。此类组合疗法可有利地利用较低的治疗剂给予剂量，因此避免与各种单药疗法相关的可能毒性或并发症。
如本文中所使用，“组合”给予意指在个体罹患病症之前或在个体罹患病症期间将两种(或更多种)不同治疗递送至个体。在一个实施例中，预防性递送两种或更多种治疗，例如在个体罹患病症或诊断患有病症之前。在另一实施例中，在个体产生或诊断患有病症之后递送两种或更多种治疗。在一个实施例中，一种治疗的递送在第二治疗的递送开始时仍在进行，使得存在重叠。此在本文中有时称为“同时”或“并行递送”。在其它实施例中，一种治疗的递送在另一治疗的递送开始之前结束。在任一种情况的实施例中，治疗由于组合给药而更有效。举例来说，与在不存在第一治疗的情况下给予第二治疗时所发现相比，第二治疗更有效，例如使用较少第二治疗即可发现同等作用，或第二治疗以更大的程度减少症状，或对于第一治疗可发现类似情形。在一个实施例中，递送实现症状或其它与病症相关的参数的降低大于在不存在一种治疗的情况下递送另一种治疗时所观测到的结果。两种治疗的作用可部分加合、完全加合或大于加合。传递可使得所递送的第一治疗的作用在递送第二治疗时仍可检测。
在一个实施例中，其它药剂为第二抗体分子，例如与第一抗体分子不同的抗体分子。可组合使用的示例性抗体分子包括(但不限于)表1中列举的抗体分子的任何组合。
在一个实施例中，抗体分子与第二疗法组合给予以治疗或预防补体相关病症，例如本文中所描述的补体相关病症。
本文中的“治疗或预防病症的方法”章节中还描述可与本文中所描述的抗体分子或组合物组合使用以治疗或预防其它病症的示例性疗法。
诊断方法
在一些方面，本公开提供用于体外(例如在生物样本，如活体组织切片或血液样本中)或体内(例如个体中的体内成像)检测是否存在C5(例如人类C5)的诊断方法。所述方法包括：(i)使样本与本文中所描述的抗体分子接触，或向个体给予抗体分子；(任选地)(ii)使参考样本(例如对照样本(例如对照生物样本，如活体组织切片或血液样本))或对照个体与本文中所描述的抗体分子接触；和(iii)检测抗体分子与样本或个体中的C5之间或与对照样本或个体之间复合物的形成，其中样本或个体中复合物的形成相对于对照样本或个体出现的变化(例如统计显著变化)指示样本中存在C5。抗体分子可直接地或间接地用可检测物质标记以促进经结合或未经结合的抗体的检测。适合的可检测物质包括各种酶、辅基、荧光物质、发光物质和放射性物质，如上文所描述和下文更详细地描述。
术语“样本”是指用于检测多肽(例如C5)或编码多肽的核酸的样本并包括(但不限于)细胞、细胞溶胞物、细胞的蛋白质或膜提取物、体液(如血液)或组织样本(如活体组织切片)。
可通过测量或观察结合于C5的抗体分子或未结合的抗体分子来检测抗体分子与C5之间的复合物形成。可使用任何适合的检测分析法，并且常规检测分析法包括酶联免疫吸附分析法(ELISA)、放射免疫分析法(RIA)或组织免疫组织化学。替代标记抗体分子，可通过利用以可检测物质标记的标准物和未经标记的抗体分子的竞争免疫分析法在样本中分析C5的存在。在此分析法中，组合生物样本、经标记的标准物和抗体分子并测定结合于未经标记的结合分子的经标记的标准物的量。样本中C5的量与结合于抗体分子的经标记的标准物的量成反比。
本文中所描述的抗体分子可用于诊断可通过本文中所描述的抗体分子治疗或预防的病症。本文中所描述的检测或诊断方法可与本文中所描述的其它方法组合使用以治疗或预防本文中所描述的病症。
本公开还包括以下编号段落中的任一个：
1.一种能够结合于补体组分5(C5)的经分离的抗体分子，其包含：
(a)重链可变区(VH)，其包含SEQ ID NO:87的HCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:88的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:89的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区(VL)，其包含SEQ IDNO:90的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:91的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:92的LCDR3氨基酸序列；或
(b)VH，其包含SEQ ID NO:94的HCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:95的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:96的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:97的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:98的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:99的LCDR3氨基酸序列。
2.如段落1的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:87的HCDR1氨基酸序列、SEQID NO:88的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:89的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:90的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:91的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:92的LCDR3氨基酸序列。
3.如段落1的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:94的HCDR1氨基酸序列、SEQID NO:95的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:96的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:97的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:98的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:99的LCDR3氨基酸序列。
4.如段落1至3中任一项的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:16-23中的任一个的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:24-30中的任一个的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:31-36中的任一个的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:37-41中的任一个的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:42-46中的任一个的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:47-52中的任一个的LCDR3氨基酸序列。
5.如段落4的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:19的HCDR1氨基酸序列、SEQID NO:28的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ IDNO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:43的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列。
6.如段落4的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:20的HCDR1氨基酸序列；SEQID NO:28的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ IDNO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:43的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列。
7.如段落4的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:21的HCDR1氨基酸序列；SEQID NO:29的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ IDNO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:43的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列。
8.如段落4的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:22的HCDR1氨基酸序列；SEQID NO:29的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ IDNO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:43的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列。
9.如段落4的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:19的HCDR1氨基酸序列；SEQID NO:28的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ IDNO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:44的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列。
10.如段落4的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:20的HCDR1氨基酸序列；SEQID NO:28的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ IDNO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:44的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列。
11.如段落4的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:21的HCDR1氨基酸序列；SEQID NO:29的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ IDNO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:44的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列。
12.如段落4的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:22的HCDR1氨基酸序列；SEQID NO:29的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ IDNO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:44的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列。
13.如段落1至3中任一项的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:54-58中的任一个的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:59-65中的任一个的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66-70中的任一个的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:71-75中的任一个的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:76-80中的任一个的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:81-86中的任一个的LCDR3氨基酸序列。
14.如段落13的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:54的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:59的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:76的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:81的LCDR3氨基酸序列。
15.如段落13的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:55的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:59的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:76的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:81的LCDR3氨基酸序列。
16.如段落13的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:54的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:60的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:76的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:81的LCDR3氨基酸序列。
17.如段落13的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:55的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:60的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:76的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:81的LCDR3氨基酸序列。
18.如段落13的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:54的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:59的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:77的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:82的LCDR3氨基酸序列。
19.如段落13的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:55的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:59的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:77的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:82的LCDR3氨基酸序列。
20.如段落13的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:54的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:60的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:77的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:82的LCDR3氨基酸序列。
21.如段落13的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:55的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:60的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:77的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:82的LCDR3氨基酸序列。
22.如段落1至21中任一项的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:1-9中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VH。
23.如段落22的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1-9中的任一个的氨基酸序列的VH。
24.如段落1至21中任一项的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:10-15中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VL。
25.如段落24的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:10-15中的任一个的氨基酸序列的VL。
26.如段落1至21中任一项的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:1-9中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VH，和包含与SEQ ID NO:10-15中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VL。
27.如段落26的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1-9中的任一个的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10-15中的任一个的氨基酸序列的VL。
28.如段落1至27中任一项的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
29.如段落1至27中任一项的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
30.如段落1至27中任一项的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
31.如段落1至27中任一项的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
32.如段落1至27中任一项的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
33.如段落1至27中任一项的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
34.如段落1至27中任一项的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
35.如段落1至27中任一项的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
36.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含抗原结合片段。
37.如段落36的抗体分子，其中抗原结合片段包含Fab、F(ab')2、Fv或scFv。
38.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或两种或更多种同型的嵌合体(例如IgG2/4)的重链恒定区的重链恒定区，并且任选地，其中重链恒定区包含铰链、CH2或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰，如在IgG2/4-LS或IgG2/4-YTE中所见。
39.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
40.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或两种或更多种同型(例如IgG2和IgG4)的嵌合体的重链恒定区的重链恒定区，和选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
41.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含Fc区。
42.如段落41的抗体分子，其中Fc区在分别对应于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met-429-Leu和Asn-435-Ser取代中的一种或两种，各自根据EU编号。
43.如段落41或42的抗体分子，其中Fc区在分别对应于甲硫氨酸252、丝氨酸254和苏氨酸256的残基处包含Met-252-Tyr、Ser-254-Thr和Thr-256-Glu取代中的一种、两种或三种，各自根据EU编号。
44.如前述段落中任一项的抗体分子，其包含两个VH和两个VL。
45.如前述段落中任一项的抗体分子，其中所述抗体分子为人类化抗体分子。
46.如前述段落中任一项的抗体分子，其中所述抗体分子为单克隆抗体分子。
47.如前述段落中任一项的抗体分子，其中所述抗体分子为合成抗体分子。
48.如前述段落中任一项的抗体分子，其中所述抗体分子为单特异性抗体分子。
49.如前述段落中任一项的抗体分子，其为多特异性抗体分子。
50.如前述段落中任一项的抗体分子，其为双特异性抗体分子。
51.如前述段落中任一项的抗体分子，其中C5为人类C5。
52.如前述段落中任一项的抗体分子，其以小于0.1μg/ml或0.6nM的KD'结合于人类C5。
53.如前述段落中任一项的抗体分子，其以0.03与0.08μg/ml之间或0.2nM与0.53nM之间的KD'结合于人类C5。
54.如前述段落中任一项的抗体分子，其以小于2μg/ml(例如小于0.5μg/ml)的EC50结合于人类C5，如通过ELISA所测定。
55.如前述段落中任一项的抗体分子，其以0.01μg/ml与2μg/ml之间(例如0.02μg/ml与0.2μg/ml之间)的EC50结合于人类C5，如通过ELISA所测定。
56.如前述段落中任一项的抗体分子，其以0.03μg/ml与0.8μg/ml之间(例如0.03μg/ml与0.16μg/ml之间)的EC50结合于人类C5，如通过ELISA所测定。
57.如前述段落中任一项的抗体分子，其以小于10μg/ml的IC50抑制溶血作用，如通过体外溶血作用分析法所测定。
58.如前述段落中任一项的抗体分子，其以0.5μg/ml与6μg/ml之间(例如2μg/ml与6μg/ml之间)的IC50抑制溶血作用，如通过体外溶血作用分析法所测定。
59.如前述段落中任一项的抗体分子，其以0.5μg/ml与3.3μg/ml之间(例如2.3μg/ml与3.3μg/ml之间)的IC50抑制溶血作用，如通过体外溶血作用分析法所测定。
60.如前述段落中任一项的抗体分子，其结合于包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的人类C5。
61.如前述段落中任一项的抗体分子，其中：
(1)LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于Chothia CDR标准类别2、1、1、1和2；和
(2)抗体分子包含表6中描述的互补位-互补位接触中的至少一种。
62.一种能够结合于C5的抗体分子，其包含有包含HCDR1、HCDR2和HCDR3的VH，和包含LCDR1、LCDR2和LCDR3的VL，其中：
(1)LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于Chothia CDR标准类别2、1、1、1和2；和
(2)抗体分子包含表6中描述的互补位-互补位接触中的至少一种。
63.一种抗体分子，其与如前述段落中任一项的抗体分子竞争结合于C5。
64.一种抗体分子，其结合于与由如前述段落中任一项的抗体分子所识别的表位相同或重叠的表位。
65.一种医药组合物，其包含如前述段落中任一项的经分离的抗体分子和药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。
66.一种经分离的核酸，其编码如段落1至65中任一项的抗体分子的VH、VL或其两者。
67.一种表达载体，其包含如段落66的核酸。
68.一种宿主细胞，其包含如段落66的核酸或如段落67的载体。
69.一种用于制备抗体分子的方法，其包含在适合基因表达的条件下培养如段落68的宿主细胞。
70.一种用于抑制C5的方法，其包含使C5与如段落1至64中任一项的抗体分子或如段落65的医药组合物接触。
71.如段落70的方法，其中接触步骤体外、离体或体内进行。
72.一种用于治疗病症的方法，其包含向有需要的个体给予可有效治疗病症的量的如段落1至64中任一项的抗体分子或如段落65的医药组合物。
73.如段落72的方法，其中所述病症为补体相关病症，任选地，其中所述补体相关病症选自局部缺血-再灌注损伤、非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)、典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)、致密物沉积病(DDD)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、视神经脊髓炎(NMO)、黄斑变性、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重症肌无力、冷凝集素疾病、格-巴二氏综合征、德高氏病、移植排斥反应、败血症、丝球体肾炎或血栓性微血管病(TMA)。
74.如段落72或73的方法，其中以0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量向个体给予抗体分子。
75.如段落72至74中任一项的方法，其进一步包含给予第二治疗剂或仪器治疗。
76.如段落75的方法，其中在给予抗体分子之前、期间或之后给予第二治疗剂或仪器治疗。
77.一种用于预防病症的方法，其包含向有需要的个体给予可有效治疗病症的量的如段落1至64中任一项的抗体分子或如段落65的医药组合物。
78.如段落77的方法，其中所述病症为补体相关病症，任选地，其中所述补体相关病症选自局部缺血-再灌注损伤、非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)、典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)、致密物沉积病(DDD)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、视神经脊髓炎(NMO)、黄斑变性、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重症肌无力、冷凝集素疾病、格-巴二氏综合征、德高氏病、移植排斥反应、败血症、丝球体肾炎或血栓性微血管病(TMA)。
79.一种用于检测C5的方法，其包含(i)使样本或个体与如段落1至64中任一项的抗体分子在允许发生抗体分子与C5的相互作用的条件下接触，和(ii)检测抗体分子与样本或个体之间的复合物形成。
80.如段落79的方法，其进一步包含使参考样本或个体与如段落1至64中任一项的抗体分子在允许发生抗体分子与C5的相互作用的条件下接触，和(ii)检测抗体分子与样本或个体之间的复合物形成。
81.如段落1至64中任一项的抗体分子或如段落66的医药组合物，其用于治疗个体中的病症。
82.如段落84的供使用的抗体分子或医药组合物，其中所述病症为补体相关病症，任选地，其中所述补体相关病症选自局部缺血-再灌注损伤、非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)、典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)、致密物沉积病(DDD)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、视神经脊髓炎(NMO)、黄斑变性、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重症肌无力、冷凝集素疾病、格-巴二氏综合征、德高氏病、移植排斥反应、败血症、丝球体肾炎或血栓性微血管病(TMA)。
83.一种如段落1至64中任一项的抗体分子或如段落66的医药组合物的用途，其用于制造用以治疗个体中的病症的药剂。
84.如段落83的用途，其中所述病症为补体相关病症，任选地，其中所述补体相关病症选自局部缺血-再灌注损伤、非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)、典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)、致密物沉积病(DDD)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、视神经脊髓炎(NMO)、黄斑变性、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重症肌无力、冷凝集素疾病、格-巴二氏综合征、德高氏病、移植排斥反应、败血症、丝球体肾炎或血栓性微血管病(TMA)。
实例
实例1：抗C5单克隆抗体(mAb)产生和表征
产生抗C5单克隆抗体
补体蛋白汇聚成通用路径，其引起C3的裂解或活化以产生C3a或C3b，引起形成各种生物活性分子，如C5a和C5b。
产生多种示例性抗C5 mAb(称为ATG-001、ATG-002、ATG-003、ATG-004、ATG-005、ATG-006、ATG-007、ATG-008、ATG-012或ATG-013)。
抗C5单克隆抗体的功能性分析
示例性抗C5 mAb表达于Expi CHO细胞中并使用SDS-PAGE在还原和非还原条件下分析纯度。在还原条件下，mAb以25kDa和50kDa的两个单独的谱带形式迁移，分别匹配轻链和重链多肽的分子量。在非还原条件下，观测到mAb为150kDa的单一谱带，其对应于完整抗体的分子量(图1A)。mAb的尺寸排阻色谱(SEC)分析表明大部分抗体呈单体状态(图1B)。
使用ELISA，在pH 7.4下测试示例性抗体与人类C5的结合。示例性抗体的EC50值表明示例性抗体对人类C5呈现强结合亲和力(图2A)。此外，示例性抗体以剂量依赖性方式抑制鸡红细胞的溶血作用，其中半最大抑制浓度(IC50)范围在0.5-6μg/ml之间，表明示例性抗体抑制C5活性(图2B)。
这些数据表明经工程改造的抗体在生物化学和体外研究中呈现抗C5活性。
以引用的方式并入
本文中提及的所有公开、专利和寄存编号皆以全文引用的方式并入本文中，如同各个别公开或专利专门并单独地指定为以引用的方式并入。
等效物
尽管已论述本发明的特定实施例，但以上说明为说明性而非限制性。所属领域技术人员在审阅本说明书和以下权利要求书后，将显而易见本发明的多种变化形式。本发明的完整范围以及其等效物的完整范围，和说明书，以及此类变化形式，应参考权利要求书确定。
Claims (84)
1.一种能够结合于补体组分5(C5)的经分离的抗体分子，其包含：
(a)重链可变区(VH)，其包含SEQ ID NO:87的HCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:88的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:89的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:90的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:91的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:92的LCDR3氨基酸序列；或
(b)VH，其包含SEQ ID NO:94的HCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:95的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:96的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:97的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:98的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:99的LCDR3氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:87的HCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:88的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:89的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:90的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:91的LCDR2氨基酸序列和SEQID NO:92的LCDR3氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:94的HCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:95的HCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:96的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:97的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:98的LCDR2氨基酸序列和SEQID NO:99的LCDR3氨基酸序列。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:16-23中的任一个的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:24-30中的任一个的HCDR2氨基酸序列；和SEQ IDNO:31-36中的任一个的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:37-41中的任一个的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:42-46中的任一个的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:47-52中的任一个的LCDR3氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:19的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:28的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:43的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列。
6.根据权利要求4所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:20的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:28的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:43的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列。
7.根据权利要求4所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:21的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:29的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:43的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列。
8.根据权利要求4所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:22的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:29的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:43的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列。
9.根据权利要求4所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:19的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:28的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:44的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列。
10.根据权利要求4所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:20的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:28的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:44的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列。
11.根据权利要求4所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:21的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:29的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:44的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列。
12.根据权利要求4所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:22的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:29的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:35的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:38的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:44的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:54-58中的任一个的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:59-65中的任一个的HCDR2氨基酸序列；和SEQID NO:66-70中的任一个的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:71-75中的任一个的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:76-80中的任一个的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:81-86中的任一个的LCDR3氨基酸序列。
14.根据权利要求13所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:54的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:59的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:76的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:81的LCDR3氨基酸序列。
15.根据权利要求13所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:55的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:59的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:76的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:81的LCDR3氨基酸序列。
16.根据权利要求13所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:54的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:60的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:76的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:81的LCDR3氨基酸序列。
17.根据权利要求13所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:55的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:60的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:76的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:81的LCDR3氨基酸序列。
18.根据权利要求13所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:54的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:59的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:77的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:82的LCDR3氨基酸序列。
19.根据权利要求13所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:55的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:59的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:77的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:82的LCDR3氨基酸序列。
20.根据权利要求13所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:54的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:60的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:77的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:82的LCDR3氨基酸序列。
21.根据权利要求13所述的抗体分子，其包含VH，其包含SEQ ID NO:55的HCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:60的HCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:66的HCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:71的LCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:77的LCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:82的LCDR3氨基酸序列。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:1-9中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VH。
23.根据权利要求22所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1-9中的任一个的氨基酸序列的VH。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:10-15中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VL。
25.根据权利要求24所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:10-15中的任一个的氨基酸序列的VL。
26.根据权利要求1至21中任一项所述的抗体分子，其包含有包含与SEQ ID NO:1-9中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VH，和包含与SEQ ID NO:10-15中的任一个至少85％、90％或95％一致的氨基酸序列的VL。
27.根据权利要求26所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1-9中的任一个的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10-15中的任一个的氨基酸序列的VL。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
31.根据权利要求1至27中任一项所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL。
32.根据权利要求1至27中任一项所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
33.根据权利要求1至27中任一项所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
34.根据权利要求1至27中任一项所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
35.根据权利要求1至27中任一项所述的抗体分子，其包含有包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VL。
36.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含抗原结合片段。
37.根据权利要求36所述的抗体分子，其中所述抗原结合片段包含Fab、F(ab')2、Fv或scFv。
38.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或两种或更多种同型的嵌合体(例如IgG2/4)的重链恒定区的重链恒定区，并且任选地，其中所述重链恒定区包含铰链、CH2或CH3区中的一个或多个氨基酸修饰，如在IgG2/4-LS或IgG2/4-YTE中所见。
39.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
40.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或两种或更多种同型(例如IgG2和IgG4)的嵌合体的重链恒定区的重链恒定区，和选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
41.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含Fc区。
42.根据权利要求41所述的抗体分子，其中所述Fc区在分别对应于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met-429-Leu和Asn-435-Ser取代中的一种或两种，各自根据EU编号。
43.根据权利要求41或42所述的抗体分子，其中所述Fc区在分别对应于甲硫氨酸252、丝氨酸254和苏氨酸256的残基处包含Met-252-Tyr、Ser-254-Thr和Thr-256-Glu取代中的一种、两种或三种，各自根据EU编号。
44.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其包含两个VH和两个VL。
45.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子为人类化抗体分子。
46.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子为单克隆抗体分子。
47.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子为合成抗体分子。
48.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子为单特异性抗体分子。
49.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其为多特异性抗体分子。
50.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其为双特异性抗体分子。
51.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中所述C5为人类C5。
52.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其以小于0.1μg/ml或0.6nM的KD'结合于人类C5。
53.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其以0.03与0.08μg/ml之间或0.2nM与0.53nM之间的KD'结合于人类C5。
54.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其以小于2μg/ml(例如小于0.5μg/ml)的EC50结合于人类C5，如通过ELISA所测定。
55.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其以0.01μg/ml与2μg/ml之间(例如0.02μg/ml与0.2μg/ml之间)的EC50结合于人类C5，如通过ELISA所测定。
56.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其以0.03μg/ml与0.8μg/ml之间(例如0.03μg/ml与0.16μg/ml之间)的EC50结合于人类C5，如通过ELISA所测定。
57.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其以小于10μg/ml的IC50抑制溶血作用，如通过体外溶血作用分析法所测定。
58.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其以0.5μg/ml与6μg/ml之间(例如2μg/ml与6μg/ml之间)的IC50抑制溶血作用，如通过体外溶血作用分析法所测定。
59.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其以0.5μg/ml与3.3μg/ml之间(例如2.3μg/ml与3.3μg/ml之间)的IC50抑制溶血作用，如通过体外溶血作用分析法所测定。
60.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其结合于包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的人类C5。
61.根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子，其中：
(1)LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于Chothia CDR标准类别2、1、1、1和2；和
(2)所述抗体分子包含表6中描述的互补位-互补位接触中的至少一种。
62.一种能够结合于C5的抗体分子，其包含有包含HCDR1、HCDR2和HCDR3的VH，和包含LCDR1、LCDR2和LCDR3的VL，其中：
(1)LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1和HCDR2分别属于Chothia CDR标准类别2、1、1、1和2；和
(2)所述抗体分子包含表6中描述的互补位-互补位接触中的至少一种。
63.一种抗体分子，其与根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子竞争结合于C5。
64.一种抗体分子，其结合于与由根据前述权利要求中任一项所述的抗体分子所识别的表位相同或重叠的表位。
65.一种医药组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的经分离的抗体分子和药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。
66.一种经分离的核酸，其编码根据权利要求1至64中任一项所述的抗体分子的VH、VL或其两者。
67.一种表达载体，其包含根据权利要求66所述的核酸。
68.一种宿主细胞，其包含根据权利要求66所述的核酸或根据权利要求67所述的载体。
69.一种制备抗体分子的方法，其包含在适合基因表达的条件下培养根据权利要求68所述的宿主细胞。
70.一种抑制C5的方法，其包含使C5与根据权利要求1至64中任一项所述的抗体分子或根据权利要求65所述的医药组合物接触。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述接触步骤体外、离体或体内进行。
72.一种治疗病症的方法，其包含向有需要的个体给予可有效治疗所述病症的量的根据权利要求1至64中任一项所述的抗体分子或根据权利要求65所述的医药组合物。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述病症为补体相关病症，任选地，其中所述补体相关病症选自局部缺血-再灌注损伤、非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)、典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)、致密物沉积病(DDD)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、视神经脊髓炎(NMO)、黄斑变性、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重症肌无力、冷凝集素疾病、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre Syndrome)、德高氏病(Degos'disease)、移植排斥反应、败血症、丝球体肾炎或血栓性微血管病(TMA)。
74.根据权利要求72或73所述的方法，其中以0.1mg/kg与50mg/kg之间的剂量向所述个体给予所述抗体分子。
75.根据权利要求72至74中任一项所述的方法，其进一步包含给予第二治疗剂或仪器治疗。
76.根据权利要求75所述的方法，其中在给予所述抗体分子之前、期间或之后给予所述第二治疗剂或仪器治疗。
77.一种预防病症的方法，其包含向有需要的个体给予可有效治疗所述病症的量的根据权利要求1至64中任一项所述的抗体分子或根据权利要求65所述的医药组合物。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述病症为补体相关病症，任选地，其中所述补体相关病症选自局部缺血-再灌注损伤、非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)、典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)、致密物沉积病(DDD)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、视神经脊髓炎(NMO)、黄斑变性、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重症肌无力、冷凝集素疾病、格-巴二氏综合征、德高氏病、移植排斥反应、败血症、丝球体肾炎或血栓性微血管病(TMA)。
79.一种检测C5所述的方法，其包含(i)使样本或个体与根据权利要求1至64中任一项所述的抗体分子在允许发生所述抗体分子与C5的相互作用的条件下接触，和(ii)检测所述抗体分子与所述样本或个体之间的复合物形成。
80.根据权利要求79所述的方法，其进一步包含使参考样本或个体与根据权利要求1至64中任一项所述的抗体分子在允许发生所述抗体分子与C5的相互作用的条件下接触，和(ii)检测所述抗体分子与所述样本或个体之间的复合物形成。
81.根据权利要求1至64中任一项所述的抗体分子或根据权利要求65所述的医药组合物，其用于治疗个体中的病症。
82.根据权利要求81所述的供使用的抗体分子或医药组合物，其中所述病症为补体相关病症，任选地，其中所述补体相关病症选自局部缺血-再灌注损伤、非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)、典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)、致密物沉积病(DDD)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、视神经脊髓炎(NMO)、黄斑变性、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重症肌无力、冷凝集素疾病、格-巴二氏综合征、德高氏病、移植排斥反应、败血症、丝球体肾炎或血栓性微血管病(TMA)。
83.一种根据权利要求1至64中任一项所述的抗体分子或根据权利要求65所述的医药组合物的用途，其用于制造治疗个体中的病症的药剂。
84.根据权利要求83所述的用途，其中所述病症为补体相关病症，任选地，其中所述补体相关病症选自局部缺血-再灌注损伤、非典型性溶血性尿毒综合征(aHUS)、典型性或感染性溶血性尿毒综合征(tHUS)、致密物沉积病(DDD)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、视神经脊髓炎(NMO)、黄斑变性、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重症肌无力、冷凝集素疾病、格-巴二氏综合征、德高氏病、移植排斥反应、败血症、丝球体肾炎或血栓性微血管病(TMA)。
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