JP5238506B2 - Pim−1および/またはpim−3のピリドピリミジノンインヒビター - Google Patents
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Description
本発明は、PIM−1、PIM−3、またはこれらの組み合わせを阻害するための化合物、このような化合物の薬学的組成物、および、PIM−1、PIM−3、またはこれらの組み合わせの阻害に応答性の疾患または状態を処置する方法に関する。
密接に関連するPIM−1、PIM−2、およびPIM−3から構成されるPIMプロテインキナーゼファミリーは、細胞の生存、増殖および分化のような、多様な生物学的プロセスに関与する。PIM−1は、腫瘍形成に高度に関連する、多数のシグナル伝達経路に関与する[非特許文献1において総説される]。これらの多くは、細胞周期の進行およびアポトーシスに関与する。PIM−1は、アポトーシス促進因子(pro−apoptotic factor)であるBadの不活性化によって抗アポトーシス因子としてはたらくことが示されている。この知見は、細胞死の防止におけるPIM−1の直接的な役割を示唆した。というのも、Badの不活性化は、Bcl−2の活性を増強し得、それゆえ、細胞の生存を促進するからである[非特許文献2]。PIM−1はまた、細胞周期の進行の正の調節因子としても認識されている。PIM−1は、CDC25Aに結合してリン酸化し、これにより、そのホスファターゼ活性およびG1/S遷移の進行における増加をもたらす[非特許文献3において総説される]。さらに、G1/Sの進行を阻害する、サイクリンキナーゼインヒビターp21Wafは、PIM−1によって不活性化されることがわかった[非特許文献4]。さらに、リン酸化によって、Pim−1は、C−TAK1を不活性化し、そして、Cdc25Cを活性化して、G2/M遷移の加速をもたらす[非特許文献5]。
BachmannおよびMoroy、Internat.J.Biochem.Cell Biol.、2005年、第37巻、pp.726−730 Ahoら、FEBS Letters、2004年、第571巻、pp.43−49 Losmanら、JBC、1999年、第278巻、pp.4800−4805 Wangら、Biochim.Biophys.Act.、2002年、第1593巻、pp.45−55 Bachmanら、JBC、2004年、第279巻、pp.48319−48 Hiranoら、Oncogene、2000年、第19巻、pp.2548−2556
本発明は、PIM−1および/またはPIM−3を阻害するための化合物を提供する。本発明の化合物は、以下の一般構造式I:
1つの局面において、本発明は、PIM−1および/またはPIM−3のインヒビターとして有用な、式(I):
Qは、テトラゾリル、カルボキシル、またはヒドロキサム酸であり;
Xは、存在しないか、または、−C(O)−であり;
Yは、NまたはCR5であり;
Zは、NまたはCR2であり;
R1、R2およびR3は、独立して、H、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C0〜C6アルキルNR6R7、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、またはC1〜C6アルキルC(O)OR6であり;
R6およびR7は、各出現例において、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、アリール(例えば、フェニルまたはナフチル)、またはアリールC1〜C6アルキル(例えば、ベンジルまたはフェネチル)であるか;あるいは
Zが炭素である場合、Z、R2、R1およびR1が結合している炭素は、0個、1個、または2個の窒素を含む5員環を形成し得、ここで、該5員環は、芳香族または非芳香族であり;そして、1個または2個の基で置換されており、該5員環の置換基は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;かつ
R4は、C1〜C8アルキル、NR6R7、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルC(O)OR6、アリール、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルC1〜C6アルキルであり、
このC1〜C8アルキル、NR6R7、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルC(O)OR6、アリール、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルC1〜C6アルキルの各々は、1個以上の基で必要に応じて置換され、この基の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C0〜C6アルキルC(O)OR6、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、C0〜C6アルキルNR6R7、−SO2−(C1〜C4アルキル)、S−(C1〜C4アルキル)、C2〜C6アルカノイル、アリール、−O−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル,シクロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、またはC1〜C6アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C6アルキルであり、ここで、R4のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル部分は、さらに、1個以上のオキソ基で置換され得;そして
上記R4のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル置換基の各々は、1個以上の基で必用に応じて置換され、この基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、NR6R7、4−メチルピペラジン−1−イル、CF3、OCF3、C2〜C6アルカノイル、またはC1〜C6アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C6アルキルである。
(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸;
(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−(4−フルオロ−フェニル)−酢酸;
(2−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−(4−フルオロ−フェニル)−酢酸;
(2−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸;
(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−(4−フルオロ−フェニル)−酢酸;
(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸;
(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−(4−フルオロ−フェニル)−酢酸;
(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸;
1−(2−ブロモ−ベンゾイル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
1−(2−フルオロ−ベンゾイル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
1−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
1−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
2−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸;
2−(2−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸;
2−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸;
2−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸;
2−(4−アミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3,5−ジブロモ−安息香酸;
2−(4−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ニコチン酸;
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ニコチン酸;
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ニコチン酸;
2−({[4−(アセチルアミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)−4−クロロ安息香酸;
2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−ニコチン酸;
2−(3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ニコチン酸;
2−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
2−ブロモ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
2−クロロ−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
2−クロロ−N−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンズアミド、
3−(2−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−ナフタレン−2−カルボン酸;
3−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ナフタレン−2−カルボン酸;
3,5−ジブロモ−2−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
3,5−ジブロモ−2−(3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
3,5−ジブロモ−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
3,5−ジブロモ−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
3,5−ジブロモ−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
3,5−ジブロモ−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
3,5−ジブロモ−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
3,5−ジブロモ−2−[(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
3,5−ジブロモ−2−[2−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
3,5−ジブロモ−6−[(1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
3,6−ジブロモ−2−(2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]安息香酸;
3−ブロモ−6−(3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
3−ブロモ−6−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
3−ブロモ−6−(2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
3−ブロモ−6−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
3−クロロ−N−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ベンズアミド;
4,5−ビス(メチルオキシ)−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]安息香酸;
4−ブロモ−2−[(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−(2−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
4−クロロ−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
4−クロロ−2−(3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
4−クロロ−2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
4−クロロ−2−[(1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−[(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−({[2−(メチルオキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸;
4−クロロ−2−({[4−(メチルオキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸;
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
4−クロロ−2−[(1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]安息香酸;
4−クロロ−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]安息香酸;
4−クロロ−2−[(3−フェニルプロパノイル)アミノ]安息香酸;
4−クロロ−2−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]安息香酸;
4−クロロ−2−[(ナフタレン−1−イルカルボニル)アミノ]安息香酸;
4−クロロ−2−[(ナフタレン−2−イルカルボニル)アミノ]安息香酸;
4−クロロ−2−[(フェニルアセチル)アミノ]安息香酸;
4−クロロ−2−[(フェニルカルボニル)アミノ]安息香酸;
4−クロロ−2−[(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)アミノ]安息香酸;
4−クロロ−2−[(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−{[(2−クロロフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸;
4−クロロ−2−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}安息香酸;
4−クロロ−3−(3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
4−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
4−クロロ−N−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ベンズアミド;
5−ブロモ−(3,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2,5−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2,6−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
5−ブロモ−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
5−ブロモ−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
5−ブロモ−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
5−ブロモ−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−(4−エトキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ブロモ−2−[(1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
5−ブロモ−2−[(1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
5−ブロモ−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]安息香酸;
5−ブロモ−2−[(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
5−ブロモ−2−[(ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
5−ブロモ−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−アセチルアミノ]−安息香酸;
5−クロロ−2−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−(2−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−(2−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)安息香酸;
5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−(2,6−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−(4−エトキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−クロロ−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]安息香酸;
5−クロロ−2−[(ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−安息香酸;
5−クロロ−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−安息香酸;
5−ヨード−2−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(2,6−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(2−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(4−エトキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−[(ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−安息香酸(benzoc acid);
5−ヨード−2−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(2,5−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(2−ヨード−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(2−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−ヨード−2−(チオフェン−2−イル)−安息香酸;
5−ヨード−3−(2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−メチル−2−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−メチル−2−(2,6−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
5−メチル−2−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]チオフェン−2−カルボキサミド;
チオフェン−2−カルボン酸(2,3−ジフルオロ−フェニル)アミド;または
チオフェン−2−カルボン酸[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール(tyetrazol)5−イル)−フェニル]−アミド。
本願明細書において使用される場合、以下の用語および句は、一般に、以下に示されるような意味を有することが意図されるが、これらの用語および句が使用される文脈がそうでないと示しているか、または、少し異なるものを意味するとはっきりと規定されている場合は除く。
純粋な形態または適切な薬学的組成物中における、本発明の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩の投与は、同様の有効性を果たすための、任意の容認された投与様式または薬剤によって行われ得る。したがって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口(静脈内、筋肉内、または皮下)、局所、経皮、膣内、膀胱内、クモ膜下槽内、または経直腸で、固形形状、半固形形状、凍結乾燥粉末形状、または、液体の投薬形態の形状(例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁剤、またはエアロゾルなど)で、好ましくは、正確な投薬量の単純な投与に適した単位投薬形態であり得る。
例えば、PIM−1および/またはPIM−3に結合する候補因子をスクリーニングする方法において、本発明の化合物を使用するために、タンパク質が支持体に結合され、そして、本発明の化合物がアッセイに添加される。あるいは、本発明の化合物が支持体に結合され、そして、タンパク質が添加される。新規の結合因子が探索され得る候補因子の分類としては、特異抗体、化学ライブラリのスクリーニングにおいて同定された天然に存在しない結合因子、ペプチドアナログなどが挙げられる。特に興味深いのは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補因子のスクリーニングアッセイである。広範な種々のアッセイ(標識されたインビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合についてのイムノアッセイ、官能基アッセイ(functional assay)(リン酸化アッセイなど)などが挙げられる)がこの目的のために使用され得る。
化合物の合成:
異なる性質の、種々の酸性官能基(例えば、カルボン酸およびテトラゾール)は、本発明の化合物の種々の形態の調製のために異なる合成経路を要求する。スキーム1は、カルボン酸誘導体の調製のための一般的な合成経路を示す。スキーム2は、テトラゾール誘導体のための一般的な合成経路を示す。これらのスキームは、本発明の化合物のための一般的な合成経路を示すが、合成経路を限定することは見込まれていない。これらの一般的な合成の説明に続いて、特定の例が記載される。以下の総括において、特定の反応条件または詳細(例えば、追加される試薬、溶媒、反応温度など)は記載されない。示される一般的な経路は、提供される特定の例と合わせて、当業者が、本発明の化合物を合成することを可能にするのに十分な情報を含む。
2mLのバイアル中、655μL DCEと120μL DMAの混合物中に、2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(7.4mg,40μmol)を溶解させ、続いて、DIPEA(600μmol,15当量)を加えた。2,5−ジメチルフラン−3−カルボン酸(16.8mg,120μmol,3当量)およびPOCl3(18.2mg,120μmol,3当量)を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに700μLのDCEを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた:樹脂結合ジエチレントリアミン(PL−DETA,Polymer Labs,297μmol,7.4当量)および水酸化物イオン交換樹脂(PL−MP Hydroxide,Polymer Labs,800μmol,20当量)。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、300μLのMeOHでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を1mLのDMAおよび280μLの1M NaOH水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相C18分取HPLC(水/アセトニトリル w/0.1%ギ酸、30%〜100%溶出勾配)によりこの溶液から直接単離し、最終生成物(2.3mg,純度95%)を得た。C14H12ClNO4についてのMS(EI):294(M+H)。
5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン:15mLのトルエン中に、2−アミノ−4−クロロベンゾニトリル(1000mg,6.6mmol)、アジ化ナトリウム(555mg,8.5mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(1175mg,8.5mmol)を取った。この懸濁物を、一晩、100℃に加熱した。冷却させた後、この反応混合物を、5mLずつの水で3回洗浄した。この合わせた水性画分を、濃塩酸で酸性化した。この水性溶液から所望の5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリンを沈殿させ、そして、濾過により単離した(1090mg,収率85%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.73(d,1H),6.97(d,1H),6.74(dd,1H);MS(電子スプレー)m/z 196(M+H)。
2mLのバイアル中、655μL DCEと120μL DMAの混合物中に、2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(7.4mg,40μmol)を溶解させ、続いて、DIPEA(600μmol,15当量)を加えた。4−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボン酸(13.7mg,120μmol,3当量)およびPOCl3(28.1mg,120μmol,3当量)を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに700μLのDCEを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた:樹脂結合ジエチレントリアミン(PL−DETA,Polymer Labs,297μmol,7.4当量)および水酸化物イオン交換樹脂(PL−MP Hydroxide,Polymer Labs,800μmol,20当量)。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、300μLのMeOHでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を1mLのDMAおよび280μLの1M NaOH水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相C18分取HPLC(水/アセトニトリル w/0.1%ギ酸、30%〜100%溶出勾配)によりこの溶液から直接単離し、最終生成物(4.7mg,純度92%)を得た。C19H14ClNO4SについてのMS(EI):388(M+H)。
3−クロロ−N−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド:
5mLのジクロロメタン中に、中間体5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン(200mg,1.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(310μL,1.7mmol)を取った。この溶液に、塩化3−クロロチオフェン−2−カルボニル(carboyl)(221mg,1.2mmol)を加えた。この溶液を4時間撹拌し、この時点で、LCMS分析によると、出発物質はもはや検出されなかった。次いで、ジクロロメタン(10ml)をこの溶液に加えた。この溶液を、1N NaOH水溶液で3回抽出した。この水性抽出物を合わせ、そして、pHが1になるまで濃HClを加えた。この得られた沈殿を濾過し、そして、アセトニトリルで洗浄して、最終生成物を生じた(141.1mg,41%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):11.89(s,1H),8.60(s,1H),8.26(d,1H),8.05(d,1H),7.45(d,1H),7.30(d,1H)。C12H7Cl2N5OSについてのMS(EI):340.2(M+H)。
この表題化合物を、5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン(3.6mmol)および塩化ベンゾイルを使用する以外は、本質的に実施例4の方法に従って調製し、所望の生成物(647mg,収率60%)を生じた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.80(s,1H),8.75(d,1H),8.08−8.05(m,3H),7.69−7.62(m,3H),7.49(dd,1H);C14H10ClN5OについてのMS(EI):m/z 300(M+H)。
この表題化合物を、5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン(1.0mmol)および塩化3−メトキシベンゾイルを使用する以外は、本質的に実施例4の方法に従って調製し、所望の生成物(29.1mg,9%)を得た。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 10.81(s,1H),8.75(s,1H),8.06(s,1H),7.60(m,3H),7.25(s,1H),3.89(s,3H)。C15H12ClN5O2についてのMS(EI):329.7(M+H)。
この表題化合物を、5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン(1.0mmol)および塩化3−クロロ塩化ベンゾイルを使用する以外は、本質的に実施例4の方法に従って調製した。沈殿させた後、この生成物を、さらに、逆相C18分取HPLC(水/アセトニトリル w/0.1%ギ酸、30%〜100%溶出勾配)により精製し、所望の生成物(46.0mg,13%)を生じた。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 13.07(s,1H),8.87(s,1H),8.29(s,1H),8.17(s,1H),7.76(m,2H),7.27(s,1H),6.96(s,2H)。C14H9Cl2N5OについてのMS(EI):334.2(M+H)。
この表題化合物を、5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン(1.0mmol)および塩化イソキサゾール−5−カルボニルを使用する以外は、本質的に実施例4の方法に従って調製した。沈殿させた後、この生成物を、さらに、逆相C18分取HPLC(水/アセトニトリル w/0.1%ギ酸、30%〜100%勾配)により精製し、所望の生成物(61.1mg,21%)を生じた。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 11.90(s,1H),8.90(s,1H),8.52(s,1H),8.06(d,1H),7.96(s,1H),7.56(dd,1H),7.30(s,1H)。C11H7ClN6O2についてのMS(EI):290.7(M+H)。
この表題化合物を、5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン(1.0mmol)および塩化ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルを使用する以外は、本質的に実施例4の方法に従って調製した。沈殿させた後、この生成物を、エタノール中で再結晶させることによりさらに精製し、所望の生成物(19.6mg,5%)を生じた。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 8.61(s,1H),8.31(s,1H),8.09(m,3H),7.53(m,3H).C16H10ClN5OSについてのMS(EI):355.8(M+H)。
この表題化合物を、5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン(1.0mmol)および塩化4−クロロベンゾイルを使用する以外は、本質的に実施例4の方法に従って調製し、所望の生成物(126.3mg,37%)を生じた。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 13.62(s,1H),8.87(s,1H),8.22(m,3H),7.72(s,2H),7.25(s,1H)。C14H9Cl2N5OについてのMS(EI):334.165(M+H)。
この化合物を、本質的には実施例4の方法を用いて、N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンズアミドから調製し、以下に概説するように酸塩化物を調製した。
5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリンからのテトラゾールアナログのパラレル合成:
合成方法:2−ドラムバイアルの各々に、固有の酸塩化物(0.5mmol,5当量)を充填した。次いで、96μLのジイソプロピルエチルアミン(0.54mmol,5.4当量)と共に、5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン(ジクロロエタン中0.1M,0.1mmol)の1.0mL溶液を各バイアルに添加した。これらのバイアルに蓋をし、そして、室温にて2時間振盪した。バイアルから蓋を取り、そして、真空遠心分離機で溶媒をエバポレートした。この生成した残留物を、メタノール:ジメチルホルムアミド1:1の溶液に溶解し、そして、各々が0.1%ギ酸を含有する水/アセトニトリルの二重溶出勾配を用いた、Waters Corp FractionLynx SystemにおけるC−18逆相HPLCにより精製した。回収した画分を、LC/MSにより分析し、最高の純度で所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして、予め風袋を計測したバイアルに集めた。全ての酸塩化物は、Sigma Aldrichから入手した。上記のようにして、5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリンを調製した。
この化合物を、塩化ピバロイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.1mg;HPLC純度:100%;C12H14ClN5OについてのMS(EI):m/z 280(M+H)。
この化合物を、塩化4−メトキシベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:12.0mg;HPLC純度:100%;C15H12ClN5O2についてのMS(EI):m/z 330(M+H)。
この化合物を、塩化シクロヘキサンカルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.5mg;HPLC純度:100%;C14H16ClN5OについてのMS(EI):m/z 306(M+H)。
この化合物を、塩化イソブチリルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:1.8mg;HPLC純度:100%;C11H12ClN5OについてのMS(EI):m/z 266(M+H)。
この化合物を、塩化2−メチルブタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.6mg;HPLC純度:100%;C12H14ClN5OについてのMS(EI):m/z 280(M+H)。
この化合物を、塩化4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:3.5mg;HPLC純度:100%;C11H8ClN7OSについてのMS(EI):m/z 322(M+H)。
この化合物を、塩化2−シクロペンチルアセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.6mg;HPLC純度:100%;C14H16ClN5OについてのMS(EI):m/z 306(M+H)。
この化合物を、(4R)−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボニル塩化物を用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.6mg;HPLC純度:100%;C17H18ClN5O3についてのMS(EI):m/z 376(M+H)。
この化合物を、塩化3−メチルブタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.1mg;HPLC純度:100%;C12H14ClN5OについてのMS(EI):m/z 280(M+H)。
この化合物を、塩化2−(2−ブロモフェニル)アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:5.1mg;HPLC純度:100%;C15H11BrClN5OについてのMS(EI):m/z 393(M+H)。
この化合物を、塩化5−メチルイソキサゾール−3−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:3.3mg;HPLC純度:100%;C12H9ClN6O2についてのMS(EI):m/z 305(M+H)。
この化合物を、塩化2−(チオフェン−2−イル)アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.7mg;HPLC純度:100%;C13H10ClN5OSについてのMS(EI):m/z 320(M+H)。
この化合物を、塩化2−メチルペンタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:3.3mg;HPLC純度:100%;C13H16ClN5OについてのMS(EI):m/z 294(M+H)。
この化合物を、塩化3−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.3mg;HPLC純度:95%;C16H19Cl2N5OSについてのMS(EI):m/z 391(M+H)。
この化合物を、塩化2−ペンタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.5mg;HPLC純度:100%;C12H14ClN5OについてのMS(EI):m/z 280(M+H)。
この化合物を、塩化1−アダマンタン(adamantane)カルボン酸を用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:1.9mg;HPLC純度:100%;C18H20ClN5OについてのMS(EI):m/z 358(M+H)。
この化合物を、塩化2−エチルブタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.0mg;HPLC純度:100%;C13H16ClN5OについてのMS(EI):m/z 294(M+H)。
この化合物を、塩化ブチリルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.3mg;HPLC純度:100%;C11H12ClN5OについてのMS(EI):m/z 266(M+H)。
この化合物を、塩化シクロペンタンカルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.1mg;HPLC純度:85%;C13H14ClN5OについてのMS(EI):m/z 292(M+H)。
この化合物を、塩化3,5−ジメチルイソキサゾール−4−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.4mg;HPLC純度:100%;C13H11ClN6O2についてのMS(EI):m/z 319(M+H)。
この化合物を、塩化プロピオニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.4mg;HPLC純度:100%;C10H10ClN5OについてのMS(EI):m/z 252(M+H)。
この化合物を、塩化2−フェニルアセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:3.1mg;HPLC純度:100%;C15H12ClN5OについてのMS(EI):m/z 314(M+H)。
この化合物を、塩化4−メチルペンタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:1.9mg;HPLC純度:82%;C13H16ClN5OについてのMS(EI):m/z 294(M+H)。
この化合物を、塩化2−メトキシアセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.4mg;HPLC純度:100%;C10H10ClN5O2についてのMS(EI):m/z 268(M+H)。
この化合物を、塩化1−アセチルピペリジン−4−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:5.0mg;HPLC純度:100%;C15H17ClN6O2についてのMS(EI):m/z 349(M+H)。
この化合物を、塩化2−フェニルブタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:1.5mg;HPLC純度:80%;C17H16ClN5OについてのMS(EI):m/z 342(M+H)。
この化合物を、塩化2−(ジメチルアミノ)アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:3.2mg;HPLC純度:100%;C11H13ClN6OについてのMS(EI):m/z 281(M+H)。
この化合物を、3−クロロ−3−オキソプロパン酸エチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.4mg;HPLC純度:87%;C12H12ClN5O3についてのMS(EI):m/z 310(M+H)。
この化合物を、塩化5−メチル−3−フェニルイソキサゾール−4−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:4.5mg;HPLC純度:100%;C18H13ClN6O2についてのMS(EI):m/z 381(M+H)。
この化合物を、塩化3−メチルベンゾフラン−2−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:1.1mg;HPLC純度:100%;C17H12ClN5O2についてのMS(EI):m/z 354(M+H)。
この化合物を、塩化2−エチルヘキサノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:7.7mg;HPLC純度:100%;C15H20ClN5OについてのMS(EI):m/z 322(M+H)。
この化合物を、塩化2−フェノキシアセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:4.7mg;HPLC純度:100%;C15H12ClN5O2についてのMS(EI):m/z 330(M+H)。
この化合物を、4−クロロ−4−オキソブタン酸メチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:4.8mg;HPLC純度:91%;C12H12ClN5O3についてのMS(EI):m/z 310(M+H)。
この化合物を、塩化(1R,2R)−2−フェニルシクロプロパンカルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:7.3mg;HPLC純度:100%;C17H14ClN5OについてのMS(EI):m/z 340(M+H)。
この化合物を、塩化2−(3−メトキシフェニル)アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:5.9mg;HPLC純度:83%;C16H14ClN5O2についてのMS(EI):m/z 344(M+H)。
この化合物を、塩化2,2−ジフェニルアセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:9.0mg;HPLC純度:100%;C21H16ClN5OについてのMS(EI):m/z 390(M+H)。
この化合物を、塩化3−(2−クロロフェニル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:8.4mg;HPLC純度:100%;C18H12Cl2N6O2についてのMS(EI):m/z 415(M+H)。
この化合物を、塩化2−クロロニコチノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:6.6mg;HPLC純度:100%;C13H8Cl2N6OについてのMS(EI):m/z 335(M+H)。
この化合物を、塩化2−(メチルチオ)ニコチノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:5.2mg;HPLC純度:100%;C14H11ClN6OSについてのMS(EI):m/z 347(M+H)。
この化合物を、塩化3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:8.8mg;HPLC純度:100%;C18H11Cl2FN6O2についてのMS(EI):m/z 433(M+H)。
この化合物を、塩化3−クロロ−4−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.6mg;HPLC純度:100%;C13H9Cl2N5O3S2についてのMS(EI):m/z 418(M+H)。
この化合物を、塩化2,5−ジメチルフラン−3−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:1.5mg;HPLC純度:82%;C14H12ClN5O2についてのMS(EI):m/z 318(M+H)。
この化合物を、塩化ペント−4−エノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:5.7mg;HPLC純度:90%;C12H12ClN5OについてのMS(EI):m/z 278(M+H)。
この化合物を、塩化3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:10.1mg;HPLC純度:100%;C16H8ClF6N5OについてのMS(EI):m/z 436(M+H)。
この化合物を、塩化2−フルオロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:9.0mg;HPLC純度:100%;C14H9ClFN5OについてのMS(EI):m/z 318(M+H)。
この化合物を、塩化2,4−ジフルオロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:9.1mg;HPLC純度:100%;C14H8ClF2N5OについてのMS(EI):m/z 336(M+H)。
この化合物を、塩化2,6−ジフルオロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:6.9mg;HPLC純度:98%;C14H8ClF2N5OについてのMS(EI):m/z 336(M+H)。
この化合物を、塩化2,4−ジクロロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:8.5mg;HPLC純度:100%;C14H8Cl3N5OについてのMS(EI):m/z 368(M+H)。
この化合物を、塩化2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:7.8mg;HPLC純度:100%;C15H9ClF3N5OについてのMS(EI):m/z 368(M+H)。
この化合物を、塩化2−メチルベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:8.9mg;HPLC純度:100%;C15H12ClN5OについてのMS(EI):m/z 314(M+H)。
この化合物を、塩化3−ブロモベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:9.5mg;HPLC純度:100%;C14H9BrClN5OについてのMS(EI):m/z 378(M+H)。
この化合物を、塩化3−フルオロ塩化ベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:7.3mg;HPLC純度:100%;C14H9ClF2N5OについてのMS(EI):m/z 318(M+H)。
この化合物を、塩化3,4−ジクロロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:7.3mg;HPLC純度:100%;C14H8Cl3N5OについてのMS(EI):m/z 368(M+H)。
この化合物を、塩化3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:1.5mg;HPLC純度:82%;C15H9ClF3N5OについてのMS(EI):m/z 280(M+H)。
この化合物を、塩化3−メチルベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:7.9mg;HPLC純度:100%;C15H12ClN5OについてのMS(EI):m/z 314(M+H)。
この化合物を、塩化4−フルオロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:9.4mg;HPLC純度:100%;C14H9ClFN5OについてのMS(EI):m/z 318(M+H)。
この化合物を、塩化シクロプロパンカルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:8.0mg;HPLC純度:100%;C11H104ClN5OについてのMS(EI):m/z 264(M+H)。
この化合物を、塩化5−クロロ−1−メチル−1H−ピペラゾール−4−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.2mg;HPLC純度:94%;C12H9Cl2N7OについてのMS(EI):m/z 338(M+H)。
この化合物を、塩化3−フェニルプロパノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:3.9mg;HPLC純度:100%;C16H14ClN5OについてのMS(EI):m/z 328(M+H)。
この化合物を、塩化2−(4−クロロフェノキシ)アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:4.8mg;HPLC純度:100%;C15H11Cl2N5O2についてのMS(EI):m/z 365(M+H)。
この化合物を、塩化2−(3−クロロフェノキシ)アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:5.7mg;HPLC純度:100%;C15H11Cl2N5O2についてのMS(EI):m/z 365(M+H)。
この化合物を、塩化2−(3−メトキシフェノキシ)アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:6.1mg;HPLC純度:100%;C16H14ClN5O3についてのMS(EI):m/z 360(M+H)。
この化合物を、塩化3−フェノキシプロパノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:2.6mg;HPLC純度:100%;C16H14ClN5O2についてのMS(EI):m/z 344(M+H)。
この化合物を、塩化3−(4−フルオロフェノキシ)プロパノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:5.2mg;HPLC純度:100%;C16H13ClFN5O2についてのMS(EI):m/z 362(M+H)。
この化合物を、塩化シクロブタンカルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量:5.0mg;HPLC純度:100%;C12H12ClN5OについてのMS(EI):m/z 278(M+H)。
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
密閉したチューブに、4−アミノ−2−クロロ−ピリミジン−5−カルボニトリル(837mg,5.4mmol)、アジ化ナトリウム(7.1mmol,1.3当量)、トリエチルアミン塩酸塩(7.1mmol,1.3当量)および14mLのトルエンを加えた。このチューブを固く蓋をし、そして、この反応物を撹拌し、100℃まで一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、別の漏斗に移し、そして、水で3回洗浄した。この水性抽出物を合わせ、そして、濃HClを用いてpH4まで酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、460mgの生成物を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。C5HClN7についてのMS(EI):198(M+H)。
マイクロ波管において、2−クロロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン(200mg,1.0mmol)を、3mLのジオキサンおよびDIPEA(1.5mmol,1.5当量)に溶解させた。ベンジルアミン(5.0mmol,5.0当量)を加えた後、この管に蓋をし、そして、CEM Discoverマイクロ波反応器において、20分を3回の間隔で合計60分にわたり120℃まで照射した。LC/MSを20分ごとに取り、出発物質の消失を追跡した。出発物質が完全に消費された後、この反応物を室温まで冷却させ、そして、沈殿物を形成させた。この固形物を濾過により回収し、水で数回、次いで、温EtOAcで洗浄した。これを、真空下で乾燥させて、27mgの所望の生成物を得た。この物質を、さらに精製することなく先で用いた。C12H12N8についてのMS(EI):269(M+H)。
1mLのDCE中のN2−ベンジル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(27mg,0.1mmol)の溶液に、DIPEA(0.3mmol,3.0当量)を加え、その後、塩化チオフェン−2−カルボニル(0.15mmol,1.5当量)を加えた。この反応物を、室温で2時間撹拌した。この粗反応混合物を真空下で濃縮し、そして、この残留物を、酢酸エチル中に再度溶解させた。この有機溶液を、水で数回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。この残留物を逆相HPLCにより精製し、4.8mgの所望の化合物を得た。1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 9.07(t,1H),7.81(dd,1H),7.77(dd,1H),7.36−7.29(m,4H),7.28−7.23(m,1H),7.16(t,1H),4.45(d,2H)。C17H14N8OSについてのMS(EI):379(M+H)。
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(200mg,1.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(285μL,1.6mmol)を、ジクロロメタン(4mL)およびジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に溶解した。塩化3−クロロチオフェン−2−カルボニル(235mg,1.3mmol)を滴下した。この反応混合物を、一晩、室温にて撹拌した。この溶媒を真空下で除去し、そして、この残留物を25mLの酢酸エチルに再度溶解させた。この反応混合物を、10mLずつの水、0.1M NaOH、および飽和NaCl水溶液で1回ずつ洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥させ、そして、ヘキサンを加えて、90mgの固形物を沈殿させた。この物質を、さらに精製することなく使用した。C13H9Cl2NO3SについてのMS(EI):330(M+H)。
4−クロロ−2−(3−クロロチオフェン−2−カルボキサミド)安息香酸メチル(90mg,0.27mmol)を4mLのジメチルアセタミドに溶解させた。1M NaOH(1mL)を加え、そして、この反応物を室温にて一晩撹拌した。1M HClをこの反応混合物に加えることによって、この生成物を沈殿させた。この生成物を濾過し、そして、真空下で乾燥させて、69mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):12.08(s,1H),8.68(d,1H),8.05(d,1H),8.03(d,1H),7.32(dd,1H),7.28(d,1H);C12H7Cl2NO3SについてのMS(EI):316(M+H)。
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(200mg,1.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1045μL,5.9mmol)を、ジクロロメタン(4mL)およびジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に溶解した。塩化ベンゾチオチオフェン−2−カルボニル(1060mg,5.4mmol)を、一度に添加した。この反応混合物を、一晩、室温にて撹拌した。この溶媒を真空下で除去し、そして、この残留物を25mLの酢酸エチルに再度溶解させた。この反応混合物を、10mLずつの水、0.1M NaOH、および飽和NaCl水溶液で1回ずつ洗浄した。この有機層を、MgSO4で乾燥し、そして、真空下で濃縮した。この粗製物質をさらに精製することなく用いた。C13H9Cl2NO3SについてのMS(EI):330(M+H)。
2−(ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド)−4−クロロ安息香酸メチル(1mmol)を4mLのジメチルアセタミドに溶解させた。1M NaOH(1mL)を加え、そして、この反応物を室温にて一晩撹拌した。1M HClをこの反応混合物に加えることによって、この生成物を沈殿させた。この生成物を濾過し、そして、真空下で乾燥して、20mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):12.49(s,1H),8.69(d,1H),8.12−8.07(m,4H),7.57−7.48(m,2H),7.32(dd,1H);C16H10ClNO3SについてのMS(EI):332(M+H)。
4−クロロ−2−[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]安息香酸:
2mLのバイアル中、655μL DCEおよび120μL DMAの混合物中に、2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(7.4mg,40μmol)を溶解させ、続いて、DIPEA(600μmol,15当量)を加えた。シクロペンタンカルボン酸(13.7mg,120μmol,3当量)およびPOCl3(18.2mg,120μmol,3当量)を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに700μLのDCEを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた:樹脂結合ジエチレントリアミン(PL−DETA,Polymer Labs,297μmol,7.4当量)および水酸化物イオン交換樹脂(PL−MP Hydroxide,Polymer Labs,800μmol,20当量)。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、300μLのMeOHでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を1mLのDMAおよび280μLの1M NaOH水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相C18分取HPLC(水/アセトニトリル w/0.1%ギ酸、30%〜100%溶出勾配)によりこの溶液から直接単離し、最終生成物(4.3mg,純度99%)を得た。C13H14ClNO3についてのMS(EI):268(M+H)。
2mLのバイアル中、655μL DCEおよび120μL DMAの混合物中に、2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(7.4mg,40μmol)を溶解させ、続いて、DIPEA(600μmol,15当量)を加えた。ピコリン酸(14.8mg,120μmol,3当量)およびPOCl3(18.2mg,120μmol,3当量)を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに700μLのDCEを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた:樹脂結合ジエチレントリアミン(PL−DETA,Polymer Labs,297μmol,7.4当量)および水酸化物イオン交換樹脂(PL−MP Hydroxide,Polymer Labs,800μmol,20当量)。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、300μLのMeOHでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を1mLのDMAおよび280μLの1M NaOH水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相C18分取HPLC(水/アセトニトリル w/0.1%ギ酸、30%〜100%溶出勾配)によりこの溶液から直接単離し、最終生成物(3.0mg,純度95%)を得た。C13H9ClN2O3についてのMS(EI):277(M+H)。
2mLのバイアル中、655μL DCEおよび120μL DMAの混合物中に、2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(7.4mg,40μmol)を溶解させ、続いて、DIPEA(600μmol,15当量)を加えた。2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボン酸(23.6mg,120μmol,3当量)およびPOCl3(18.2mg,120μmol,3当量)を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに700μLのDCEを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた:樹脂結合ジエチレントリアミン(PL−DETA,Polymer Labs,297μmol,7.4当量)および水酸化物イオン交換樹脂(PL−MP Hydroxide,Polymer Labs,800μmol,20当量)。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、300μLのMeOHでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を1mLのDMAおよび280μLの1M NaOH水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相C18分取HPLC(水/アセトニトリル w/0.1%ギ酸、30%〜100%溶出勾配)によりこの溶液から直接単離し、最終生成物(3.2mg,純度98%)を得た。C12H6Cl3NO3SについてのMS(EI):351(M+H)。
2mLのバイアル中、655μL DCEおよび120μL DMAの混合物中に、2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(7.4mg,40μmol)を溶解させ、続いて、DIPEA(600μmol,15当量)を加えた。ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(21.4mg,120μmol,3当量)およびPOCl3(18.2mg,120μmol,3当量)を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに700μLのDCEを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた:樹脂結合ジエチレントリアミン(PL−DETA,Polymer Labs,297μmol,7.4当量)および水酸化物イオン交換樹脂(PL−MP Hydroxide,Polymer Labs,800μmol,20当量)。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、300μLのMeOHでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を1mLのDMAおよび280μLの1M NaOH水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相C18分取HPLC(水/アセトニトリル w/0.1%ギ酸、30%〜100%溶出勾配)によりこの溶液から直接単離し、最終生成物(2.9mg,純度95%)を得た。C16H10ClNO3SについてのMS(EI):332(M+H)。
ルシフェラーゼをベースとした化学発光を用いた残存ATPの定量により、ペプチド基質依存性の加水分解をモニタリングすることによって、PIMキナーゼ活性を測定した。化合物の評価のために、DMSO中に溶解した化合物(0.5μl)を、アッセイ緩衝液(20mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、0.03% Tritonおよび1mM DTT)中に溶解したPIM−1および/またはPIM−3(10μl)に加えた。室温にて30分間プレインキュベーションした後、アッセイ緩衝液中のATPおよび基質ペプチドAKRRRLSA(10μl)を加えることにより反応を開始した。最終的な酵素、ATPおよびペプチドの濃度は、それぞれ、1〜2nM、500nM、および10μMであった。室温にて120分間インキュベートした後、10μlのKinase−Glo(Promega)を加えることによって反応の進行を定量し、そしてVictorリーダー(Perkin Elmer)において化学発光を測定した。化合物を除いた反応を用いて、最大の反応の進行を決定した。反応から化合物と酵素とを除いたものを用いて、ゼロ反応(zero reaction)の進行を決定した。
Claims (41)
- 式I:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Qは、テトラゾリルであり;
Xは、存在しないか、または、−C(O)−であり;
Yは、NまたはCR5であり;
Zは、NまたはCR2であり;
R1はハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C 0 〜C 6 アルキルNR 6 R 7 、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、またはC1〜C6アルキルC(O)OR6であり;
R2およびR3は、独立して、H、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C 0 〜C 6 アルキルNR 6 R 7 、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、またはC1〜C6アルキルC(O)OR6であり;
R6およびR7は、各出現例において、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、アリール、またはアリールC1〜C6アルキルであり;R5は、H、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;かつ
R4は、C1〜C8アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルC(O)OR6、アリール、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルC1〜C6アルキルであり、
該C1〜C8アルキル、C 1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルC(O)OR6、アリール、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルC1〜C6アルキルの各々は、1個以上の基で必要に応じて置換され、該基の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C0〜C6アルキルC(O)OR6、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、C0〜C6アルキルNR6R7、−SO2−(C1〜C4アルキル)、S−(C1〜C4アルキル)、C2〜C6アルカノイル、アリール、−O−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、またはC1〜C6アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C6アルキルであり、ここで、該R4のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル部分は、さらに、1個以上のオキソ基で置換され得;そして
該R4のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル置換基の各々は、1個以上の基で必用に応じて置換され、該基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、NR6R7、4−メチルピペラジン−1−イル、CF3、OCF3、C2〜C6アルカノイル、またはC1〜C6アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C6アルキルであり;ただし、以下の化合物:
2−ブロモ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンズアミド、及び
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]チオフェン−2−カルボキサミドは、請求項1に包含されない、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで
Xは、−C(O)−であり;かつ
R4は、1個以上の基で必要に応じて置換されたC1〜C7アルキルであり、該C1〜C7アルキルの置換基の各々は、独立して、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、−C0〜C6アルキルC(O)OR6、−O−アリール、またはアリールであり、該アリールは、1個以上の基で必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチルであり、該フェニルまたはナフチルの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、NR6R7、4−メチルピペラジン−1−イル、CF3、OCF3、C2〜C6アルカノイル、またはC1〜C6アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C6アルキルである、化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、ここで
Yは、CR5であり;
Zは、CR2であり;かつ
R2およびR5は、独立してHまたはハロゲンである、化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、ここで
R1は、ハロゲンであり;
R3は、H、クロロ、ブロモ、メチル、NR6R7、またはメトキシであり;及び、
R6およびR7は、各出現例において、独立して、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、またはフェニルC1〜C4アルキルである、化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、ここで
R4は、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、NR6R7、−C0〜C6アルキルC(O)OR6、−O−フェニルで必要に応じて置換されたC1〜C7アルキルであり、該フェニルは、1個、2個または3個の基で必要に応じて置換され、該基は、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシル、4−メチルピペラジン−1−イル、CF3、またはOCF3である、化合物。 - 請求項5に記載の化合物であって、ここで
R4は、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、3−ペンチル、プロピル、エチル、イソペンチル、メトキシメチル、フェニルで置換されたプロピル、−(C1〜C4アルキル)−NR6R7であり、ここで、R6およびR7は、独立して、H、またはC1〜C4アルキル;C1〜C4アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C2アルキルである、化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、ここで
R4は、C2〜C4アルケニルで置換されたC2〜C4アルキルであるか、または
R4は、C1〜C3アルコキシで置換されたC2〜C4アルキルであるか、または
R4は、NR6R7で置換されたC2〜C4アルキルであるか、または
R4は、−C0〜C6アルキルC(O)OR6で置換されたC2〜C4アルキルであって、ここで、R6およびR7は、独立して、HもしくはC1〜C4アルキルである、化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、ここで
R4は、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ブチル、イソペンチル、ペント−3−イル、ペント−2−イル、またはn−ヘプチルである、化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、ここで
R4は、−O−フェニルで置換されたC1〜C2アルキルであり、該フェニルは、1個、2個または3個の基で置換されており、該基は、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシル、4−メチルピペラジン−1−イル、CF3、またはOCF3である、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで
Xは、−C(O)−であり;かつ
R4は、アリールまたはアリールC1〜C6アルキルであり、該アリールまたはアリールC1〜C6アルキルの各々は、1個以上の基で必要に応じて置換されており、該アリールまたはアリールC1〜C6アルキルの置換基の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、NR6R7、C2〜C6アルカノイル、アリール、またはC1〜C6アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C6アルキルであり、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、該アリールは、1個以上の基で必要に応じて置換され、該アリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはヒドロキシである、化合物。 - 請求項10に記載の化合物であって、ここで
Yは、CR5であり;
Zは、CR2であり;かつ
R2およびR5は、独立して、Hまたはハロゲンである、
化合物。 - 請求項11に記載の化合物であって、ここで
R1は、ハロゲンであり;
R3は、H、クロロ、ブロモ、メチル、NR6R7、またはメトキシであり;及び、
R6およびR7は、各出現例において、独立して、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、またはフェニルC1〜C4アルキルである、化合物。 - 請求項12に記載の化合物であって、ここで
R4は、フェニル、ナフチル、フェニルC1〜C4アルキル、またはナフチルC1〜C4アルキルであり、該フェニル、ナフチル、フェニルC1〜C4アルキル、またはナフチルC1〜C4アルキルの各々は、1個、2個または3個のハロゲン、またはC1〜C4アルコキシ、またはNR6R7で必要に応じて置換されており;ここで、R6およびR7は、独立して、H、C1〜C4アルキル、またはC2〜C4アルカノイルである、化合物。 - 請求項12に記載の化合物であって、ここで
R4は、フェニルまたはフェニルC1〜C4アルキルであり、該フェニルまたはフェニルC1〜C4アルキルの各々のフェニル部分は、1個または2個の基で必要に応じて置換されており、該基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、またC1〜C2ハロアルコキシである、化合物。 - 請求項13に記載の化合物であって、ここで
R4は、ナフチルまたはナフチルC1〜C2アルキルであり、該ナフチルまたはナフチルC1〜C2アルキルの各々は、1個、2個または3個の、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲン、メトキシ、ならびに−NHC(O)CH3で必要に応じて置換される、化合物。 - 請求項14に記載の化合物であって、ここで
R4は、フェニルまたはフェニルC1〜C4アルキルであり、該R4のフェニル部分は、2個の基で置換され、該基の各々は、独立して、ハロゲン、CF3、OCF3、メチル、またはメトキシである、化合物。 - 請求項14に記載の化合物であって、ここで
R4は、フェニルまたはフェニルC1〜C4アルキルであり、該R4のフェニル部分は、2位において1個の基で置換されており、該基は、フルオロ、ブロモ、メチル、もしくはメトキシであるか;または
該R4のフェニル部分は、3位において1個の基で置換されており、該基は、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、もしくはメチルであるか;または
該R4のフェニル部分は、4位において1個の基で置換されており、該基は、メトキシ、フルオロ、もしくはクロロである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで
Xは、−C(O)−であり;かつ
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルの各々は、1個以上の基で必要に応じて置換されており、該基の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、SO2−(C1〜C4アルキル)、−S−(C1〜C4アルキル)、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、NR6R7、C2〜C6アルカノイル、アリール、またはC1〜C6アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C6アルキルであり、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、該アリールは、1個以上の基で必要に応じて置換され、該アリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはヒドロキシである、化合物。 - 請求項18に記載の化合物であって、ここで
Yは、CR5であり;
Zは、CR2であり;かつ
R2およびR5は、独立して、Hまたはハロゲンである、化合物。 - 請求項19に記載の化合物であって、ここで
R1は、ハロゲンであり;
R3は、H、クロロ、ブロモ、メチル、NR6R7、またはメトキシであり;及び、
R6およびR7は、各出現例において、独立して、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、またはフェニルC1〜C4アルキルである、化合物。 - 請求項20に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリール基は、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラゾリル、またはフラニルであり、該チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラゾリル、またはフラニルの各々は、1個以上の基で必要に応じて置換され、該基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−S−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルコキシ、またはアリールであり、ここで、該アリールは、1個以上の基で置換されたフェニルであり、該フェニルの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C
1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、またはヒドロキシである、化合物。 - 請求項21に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリール基は、チエニルであり、該チエニルは、1個のハロゲン、同じであっても異なっていてもよい2個のハロゲン、または、フェニルで置換されており、該フェニルは、1個以上の基で必要に応じて置換されており、該フェニルの置換基は、独立して、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、メチル、メトキシ、またはヒドロキシである、化合物。 - 請求項22に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリール基は、非置換のチエニルである、化合物。 - 請求項21に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキル基のヘテロアリール部分は、C1〜C4アルキルで必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、化合物。 - 請求項21に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキル基のヘテロアリール部分は、1個または
2個の基で必要に応じて置換されたピラゾリルであり、該ピラゾリルの置換基の各々は、独立して、C1〜C4アルキルまたはハロゲンである、化合物。 - 請求項21に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキル基のヘテロアリール部分は、1個または2個の基で必要に応じて置換されたイソキサゾリルであり、該イソキサゾリルの置換基の各々は、独立して、C1〜C4アルキルまたはフェニルであり、該C1〜C4アルキルまたはフェニルは、1個、2個または3個の基で必要に応じて置換され、該C1〜C4アルキルまたはフェニルの置換基は、独立して、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、またはハロゲンである、化合物。 - 請求項21に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキル基のヘテロアリール部分は、1個または2個の基で必要に応じて置換されたフラニルであり、該フラニルの置換基の各々は、独立して、C1〜C4アルキルまたはCO2(C1〜C4アルキル)である、化合物。 - 請求項21に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキル基のヘテロアリール部分は、1個、2個または3個の基で必要に応じて置換されたベンゾチエニルであり、該ベンゾチエニルの置換基の各々は、独立して、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、またはハロゲンである、化合物。 - 請求項21に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキル基のヘテロアリール部分は、1個または2個の基で必要に応じて置換されたピリジルであり、該ピリジルの置換基の各々は、ハロゲン、−S−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシである、化合物。 - 請求項21に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1〜C6アルキル基のヘテロアリール部分は、1個または2個の基で必要に応じて置換されたベンゾフラニルであり、該ベンゾフラニルの置換基の各々は、独立して、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、またはハロゲンである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで
Xは、−C(O)−であり;かつ
R4は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキルであり、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキルの各々は、1個以上の基で必要に応じて置換され、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキルの置換基の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、NR6R7、C2〜C6アルカノイル、アリール、またはC1〜C6アルコキシカルボニルで置換されるC1〜C6アルキルであり、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、該アリールは、1個以上の基で必要に応じて置換され、該アリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはヒドロキシである、化合物。 - 請求項31に記載の化合物であって、ここで
Yは、CR5であり;
Zは、CR2であり;かつ
R2およびR5は、独立して、Hまたはハロゲンである、化合物。 - 請求項32に記載の化合物であって、ここで
R1は、ハロゲンであり;
R3は、H、クロロ、ブロモ、メチル、NR6R7、またはメトキシであり;及び、
R6およびR7は、各出現例において、独立して、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、またはフェニルC1〜C4アルキルである、化合物。 - 請求項33に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロフラニルであり、該3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロフラニルの各々は、1個以上の基で必要に応じて置換され、該基の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、NR6R7、C2〜C6アルカノイル、アリール、またはC1〜C6アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C6アルキルであり、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、該アリールは、1個以上の基で必要に応じて置換され、該アリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C
6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはヒドロキシである、化合物。 - 請求項34に記載の化合物であって、ここで
R4は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、1個以上のメチル基で置換された3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、C2〜C4アルカノイルで置換されたピペリジニル、またはテトラヒドロフラニルである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで
Xは、−C(O)−であり;かつ
R4は、シクロアルキルまたはシクロアルキルC1〜C6アルキルであり、該シクロアルキルまたはシクロアルキルC1〜C6アルキルの各々は、1個以上の基で必要に応じて置換され、該シクロアルキルまたはシクロアルキルC1〜C6アルキルの置換基の各々は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、NR6R7、C2〜C6アルカノイル、アリール、またはC1〜C6アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C6アルキルであり;ここで、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、該アリールは、1個1以上の基で必要に応じて置換され、該アリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはヒドロキシである、化合物。 - 請求項36に記載の化合物であって、ここで
Yは、CR5であり;
Zは、CR2であり;かつ
R2およびR5は、独立して、Hまたはハロゲンである、化合物。 - 請求項37に記載の化合物であって、ここで
R1は、ハロゲンであり;
R3は、H、クロロ、ブロモ、メチル、NR6R7、またはメトキシであり;及び、
R6およびR7は、各出現例において、独立して、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、またはフェニルC1〜C4アルキルである、化合物。 - 請求項37に記載の化合物であって、ここで
R4は、シクロヘキシル、トリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカニル、シクロペンチル、またはシクロペンチルメチルであり、該シクロヘキシル、トリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカニル、シクロペンチル、またはシクロペンチルメチルの各々は、1個以上の基で必要に応じて置換され、該置換基の各々は、独立して、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、またはフェニルである、化合物。 - 請求項39に記載の化合物であって、ここで
R4は、シクロヘキシル、トリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカニル、シクロペンチル、またはシクロペンチルメチルであり、該シクロヘキシル、トリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカニル、シクロペンチル、またはシクロペンチルメチルの各々は、非置換である、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、以下:
3−クロロ−N−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド;
4−メトキシ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルブタンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド;
4−クロロ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−シクロペンチルアセタミド;
(4R)−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−メチルブタンアミド;
2−(2−ブロモフェニル)−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセタミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−5−メチルイソキサゾール−3−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−(2−チエニル)アセタミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルペンタンアミド;
3−クロロ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ペンタンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]イソキサゾール−5−カルボキサミド;
(3s,5s,7s)−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]トリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカン−1−カルボキサミド;
N−[5−メチル−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−エチルブタンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ブタンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3,5−ジメチルイソキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]プロパンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−フェニルアセタミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−メチルペンタンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−(メチルオキシ)アセタミド;
1−アセチル−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−フェニルブタンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−N〜2〜,N〜2〜−ジメチルグリシンアミド;
3−{[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピオン酸エチル;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−5−メチル−3−フェニルイソキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−メチル−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−エチルヘキサンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−(フェニルオキシ)アセタミド;
4−{[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソブタン酸メチル;
(1R,2R)−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−[3−(メチルオキシ)フェニル]アセタミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,2−ジフェニルアセタミド;
3−(2−クロロフェニル)−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−5−メチルイソキサゾール−4−カルボキサミド;
2−クロロ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−(メチルチオ)ピリジン−3−カルボキサミド;
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−5−メチルイソキサゾール−4−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,5−ジメチルフラン−3−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ペント−4−エタンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,4−ジフルオロベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルベンズアミド;
3−ブロモ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−フルオロベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−メチルベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−フルオロベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
5−クロロ−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1−メチル−1H−ピペラゾール−4−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−フェニルプロパンアミド;
2−[(4−クロロフェニル)オキシ]−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセタミド;
2−[(3−クロロフェニル)オキシ]−N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセタミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−{[3−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}アセタミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−(フェニルオキシ)プロパンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−3−[(4−フルオロフェニル)オキシ]プロパンアミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド;
N−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]オキシ}アセタミド;
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