CN103739599B - 3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用 - Google Patents

3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式I所示的3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或其盐：其中R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基；X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X5、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X7选自：氢、氘、C1～C2烷基；3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

Description

3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮及其制备与应用
技术领域
本发明涉及一类新化合物的制备与应用；具体是3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备与作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
禽流感（avian influenza，AI）是由甲型流感病毒引起的一种以侵害呼吸道系统为主的疾病，不仅影响畜牧业的发展，而且对公共健康也构成严重威胁，并严重影响国家经济发展。自1878年在意大利首次被Perroneito报道以来，AI陆续在世界各地均有出现。禽流感病毒（avian influenza virus，AIV）属于甲型流感病毒，根据禽流感病毒对鸡和火鸡的致病性的不同分为高、中、低/非致病性三级，进一步可以分为16个H（H1-H16）亚型和9个N（N1-N9）亚型，在甲型流感病毒众多亚型中，H5和H7为高致病性禽流感病毒。
由于禽流感病毒的血凝素结构特点，一般感染禽类，当病毒在复制过程中发生基因重配，致使结构发生改变，获得感染人的能力。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H10N7和H7N9亚型，2013年12月在我国江西发现了新禽流感H10N9亚型。这些亚型的症状表现各不一样，主要可以表现为呼吸道症状、结膜炎，甚至死亡。其中高致病性H5N1亚型和2013年3月在人体上首次发现的新禽流感H7N9亚型尤为引人关注。
H5N1亚型于1997年在香港首次发现能直接感染人类。截止到2013年3月，全球共报告了人感染高致病性H5N1禽流感634例，其中死亡了371例。病例分布于15个国家，其中，我国发现了45例，死亡30例。大多数人感染H5N1禽流感病例为年轻人和儿童。2009年3月至4月，墨西哥爆发H1N1甲型猪流感疫潮，该病毒成功地适应于人类，并通过人与人传播导致疾病流行。截止到2013年12月世界卫生组织（World Health Organization，WHO）公布的H1N1猪流感确诊131万多人，死亡14000多人。2013年3月，我国首次发现人感染H7N9禽流感病例，为全球首次发现的新禽流感病毒亚型。截止2013年12月26日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊148人，死亡43人。
禽流感是由甲型流感病毒引起的一种禽类烈性传染病，属正粘科病毒，是一类对粘蛋白具有特殊亲和力的RNA病毒。形态近似球形，直径80～120nm，病毒外有包膜，包膜内部位螺旋对称的核衣壳。甲型流感病毒的基因组由8个片段组成，这一特点使其在复制过程中易发生基因重组，导致新病毒株的出现。病毒囊膜表面的血凝素蛋白（HA）和神经氨酸酶（NA）是流感病毒的主要抗原。禽流感病毒通过HA与细胞受体相互作用，再与细胞膜结合，包膜和病毒形成复合物就会被细胞内吞，然后H+进入内吞泡，再经酸化作用，HA构象发生变化，使病毒和内涵体膜相互靠近发生融合。为使病毒RNA释放至胞质中，酸性内涵体中的H+利用M2离子通道进入病毒颗粒内部。随后，病毒RNA进入细胞核进行转录和翻译。最后流感病毒NA作用于宿主细胞表面的唾液酸受体，使其从细胞的结合点上裂解释放。NA抑制剂可以阻断子代病毒颗粒的释放，从而抑制病毒的继续感染，NA还可能在病毒感染呼吸道上皮细胞的早期阶段发挥作用。因此许多研究认为NA可以作为靶点设计新的抗病毒药物。
目前抗禽流感化学药物的研究主要集中在以NA抑制剂、离子通道抑制剂和RNA聚合酶为作用靶点的设计与合成上。由于NA在AIV致病过程中有着重要的作用，NA能切割宿主细胞表面的唾液酸受体，使流感病毒从细胞的结合位点上裂解释放，促进新形成的病毒颗粒从感染的呼吸道粘膜向四周组织扩散。NA抑制剂可以抑制流感病毒裂解释放的过程，从而阻止病毒继续感染其他细胞。NA抑制剂是抗甲型流感病毒的第一线药物，也是众多药物研究工作的热点。到目前为止，作为神经氨酸酶抑制剂已上市的抗流感病毒药物主要有扎那米韦（Zanamivir），奥司米韦（Oseltamivir）和帕拉米韦（Peramivir）。
扎那米韦，是第一个神经氨酸酶抑制剂类流感病毒药物。该药物有较好的安全性，急性毒性低，静脉注射扎那米韦也可以有效抑制高致病性H5N1病毒的感染，但最近研究发现，扎那米韦能有效抑制人神经鞘2（NEU2）和神经鞘3（NEU3）唾液酸酶活性。奥司米韦，是第二个上市的神经氨酸酶抑制剂，它是NA的强效选择性抑制剂，对甲型流具有良好的治疗和预防效果。但AIV容易对奥司米韦产生耐药性，有文献报道其耐药性与神经氨酸酶蛋白的突变有关。帕拉米韦，是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物，是继扎那米韦和奥司米韦研发成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒NA抑制剂。该药物对包H5N1、H1N1在内的多种流感病毒都有良好效果，对耐受扎那米韦和奥司米韦甲型、乙型流感病毒株也有活性。
近年来人们对许多化合物的神经氨酸酶抑制活性进行了研究。中国发明专利（CN200910043678）描述了4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1，3-噻嗪盐的制备方法及其医药上用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
中国发明专利（CN201010225483；CN201110077574）分别描述了4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯和4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或其盐：
其中R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基；X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X5、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X7选自：氢、氘、C1～C2烷基；盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的目的在于提供的3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮选自下列化合物：
本发明的目的在于提供了3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
反应式中R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基；X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X5、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X7选自：氢、氘、C1～C2烷基。
本发明的目的在于提供了3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明首次制备了3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或其盐；其具有抗流感药物神经氨酸酶活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
（1）3-(4，4-二甲基-3-氧戊-1-烯-1-基)喹啉-2(1H)-酮的制备
15ml乙醇、0.5g NaOH、2.4g(0.024mol)频那酮，回流，加入3.46g(0.02mol)3-醛基-2(1H)-喹啉酮，TLC监测反应，反应2h。减压蒸馏部分溶剂，析出黄色固体，抽滤，95%乙醇洗涤，干燥得3-(4，4-二甲基-3-氧戊-1-烯-1-基)喹啉-2(1H)-酮，收率87.17%，熔点209～211℃。
（2）3-(4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮的制备
3-(4，4-二甲基-3-氧戊-1-烯-1-基)喹啉-2(1H)-酮、120ml无水乙醇、反应物质量5%Raney Ni，通氢气于80℃反应8h。反应结束，趁热过滤，静置，析出大量略带草绿色针状固体，抽滤，用乙醇洗涤固体，干燥得3-(4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮27.2g，收率90%，熔点183～185℃。
（3）3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮的制备
5.14g(0.02mol)3-(4，4-二甲基-3-氧戊基)喹啉-2(1H)-酮、三氯甲烷与乙酸乙酯各15ml，回流，加入5.76g(0.04mol)CuBr2，TLC监测反应，反应4h。稀盐酸洗涤至无蓝色，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏部分溶剂，于冰箱中析出淡黄色针状固体。抽滤，干燥得3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮4.64g，收率69.1%，熔点190～193℃。
（4）3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol2-(2-羟基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流，TLC监测反应。反应2h，冷却反应液，析出固体，过滤，95%乙醇洗涤，干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率76.7%，熔点257～259℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.93(s，1H，NH)，10.25(br，1H，OH)，8.40(s，1H，N=CH)，7.67(d，J=8.7Hz，2H)，7.55(d，J=7.7Hz，1H)，7.48(t，J=7.3Hz，1H)，7.33(d，J=8.2Hz，1H)，7.21(t，J=7.0Hz，1H)，7.16(t，J=7.6Hz，1H)，6.88(d，J=8.2Hz，1H)，6.84(t，J=7.5Hz，1H)，4.02(s，2H，CH2)，1.35(s，9H，3×CH3）。
实施例2
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol2-(2-羟基-5-氯苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流，TLC监测反应。反应3h，冷却反应液，析出固体，过滤，粗品用无水乙醇重结晶，干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率58.7%，熔点251～254℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.93(s，1H，NH)，10.41(br，1H，OH)，8.21(s，1H，N=CH)，7.67(d，J=7.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(t，J=7.2Hz，1H)，7.31(d，J=8.4Hz，1H)，7.21(dd，J=2.8Hz，J=2.4Hz，1H)，7.15(t，J=7.2Hz，1H)，6.88(d，J=8.8Hz，1H)，3.99(s，2H，CH2)，1.32(s，9H，3×CH3）。
实施例3
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol2-(2-羟基-5-溴苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流，TLC监测反应。反应2h，减压蒸馏部分溶剂，冷却反应液，析出固体，过滤，95%乙醇洗涤，干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率78.4%，熔点259～261℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.91(s，1H，NH)，10.42(br，1H，OH)，8.19(s，1H，N=CH)，7.67(d，J=10.8Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.56(t，J=7.6Hz，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.15(t，J=7.2Hz，1H)，6.83(d，J=8.4Hz，1H)，3.99(s，2H，CH2)，1.31(s，9H，3×CH3）。
实施例4
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol2-(2-羟基-5-硝基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流，TLC监测反应。反应3.5h，冷却反应液，析出固体，过滤，粗品用甲醇重结晶，干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率85.4%，熔点261～263℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.92(s，1H，NH)，11.70(br，1H，OH)，8.42(d，J=2.9Hz，1H)，8.29(s，1H，N=CH)，8.07(dd，J=9.1，2.9Hz，1H)，7.67(d，J=7.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.47(t，J=7.7Hz，1H)，7.32(d，J=8.2Hz，1H)，7.15(t，J=8.0Hz，1H)，7.06(d，J=9.1Hz，1H)，4.01(s，2H，CH2)，1.33(s，9H，3×CH3）。
实施例5
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3，5-二氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol2-(2-羟基-3，5-二氯苄肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流，TLC监测反应。反应3.5h，冷却反应液，析出固体，过滤，95%乙醇洗涤，干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3，5-二氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率72.0%，熔点245～247℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.07(s，1H，NH)，8.31(s，1H，N=CH)，7.66(s，1H)，7.60–7.55(m，2H)，7.41(d，J=2.4Hz，1H)，7.34(d，J=8.5Hz，1H)，7.29(d，J=7.6Hz，1H)，7.20(d，J=2.4Hz，1H)，4.19(s，2H，CH2)，1.58(s，9H，3×CH3）。
实施例6
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3，5-二溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol2-(2-羟基-3，5-二溴苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流，TLC监测反应。反应3.5h，减压蒸馏部分溶剂，将剩余反应液冷却后析出固体，过滤，95%乙醇洗涤，干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3，5-二溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率52.5%，熔点258～260℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.92(s，1H，NH)，8.25(s，1H，N=CH)，7.73–7.68(m，2H)，7.65(d，J=8.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.46(t，J=7.7Hz，1H)，7.32(d，J=8.2Hz，1H)，7.15(t，J=7.5Hz，1H)，4.05(s，2H，CH2)，1.33(s，9H，3×CH3）。
实施例7
3-[[4-叔丁基-2-(4-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol2-(4-氟苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流，TLC监测反应。反应3.5h，减压蒸馏部分溶剂，冷却反应液，析出固体，过滤，95%乙醇洗涤，干燥得3-[[4-叔丁基-2-(4-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率81.4%，熔点266～269℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.91(s，1H，NH)，7.97(s，1H，N=CH)，7.67-7.59(m，4H)，7.47(t，J=7.6Hz，1H)，7.32(d，J=8.0Hz，1H)，7.22(t，J=8.8Hz，1H)，7.15(t，J=7.2Hz，1H)，4.00(s，2H，CH2)，1.32(s，9H，3×CH3）。
实施例8
3-[[4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol2-(4-硝基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流，TLC监测反应。反应4h，减压蒸馏部分反应液后析出固体，过滤，95%乙醇洗涤，干燥得3-[[4-叔丁基-2-(4-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率95.6%，熔点237～240℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.92(s，1H，NH)，8.22(d，J=8.4Hz，2H)，8.04(s，1H，N=CH)，7.80(d，J=8.4Hz，2H)，7.67(d，J=7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.47(t，J=7.6Hz，1H)，7.32(d，J=8.4Hz，1H)，7.15(t，J=7.6Hz，1H)，4.02(s，2H，CH2)，1.33(s，9H，3×CH3）。
实施例9
3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可以产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34（H1N1）病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中（pH6.5），加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮及其盐
4．活性结果
优选化合物在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率列入下表：
表3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮对神经氨酸酶的抑制率
由表中数据可知3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮对神经氨酸酶具有较好的抑制活性，可应用于制备神经氨酸酶抑制剂。

Claims (4)

1.化学结构式I所示的化合物或其盐：
其中R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基；X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X5、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X7选自：氢、氘、C1～C2烷基；盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
2.权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物选自：3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-羟基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-羟基-5-氯苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-羟基-5-溴苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-羟基-5-硝基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-羟基-3，5-二氯苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-羟基-3，5-二溴苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-(4-氟苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或3-[[4-叔丁基-2-(2-(4-硝基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮。
3.权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中，R、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1或2所述的化学结构式I所示的化合物或其盐在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
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