CN101014580A - 吗啉化合物 - Google Patents

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Abstract

由通式(1)表示的化合物或其药物可接受的盐，及其水合物或溶剂化物，其具有对CCR3的亲合性，可以作为用来治疗和/或预防免疫或炎性疾病的药物，其中环A是任选具有取代基的芳基等；环B是任选具有取代基的亚芳基等；m＝0～2；n＝1～5；X是化学键等；Y是化学键等；而Z是氢原子等。

Description

吗啉化合物
技术领域
本发明涉及对CCR3具有亲和性的新型吗啉化合物。该化合物及其盐可用作治疗和/或预防其中具有CCR3的细胞在病理的发作、进展和停滞方面起着重要作用的疾病，比如哮喘、鼻窦炎、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性脊髓炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、风湿性关节炎等的药物。
背景技术
作为诱发白细胞(比如嗜中性细胞、单核细胞等)的趋化性和局部渗透的趋化性物质，存在着传统的趋化性因子，比如补体代谢产物C3a和C5a、花生四烯酸酯代谢产物(比如白细胞三烯B4等)、血小板活化因子、来自细菌的甲酰基肽等。还存在主要与组织损害相联系的次级产物。另一方面，一系列由新的基因表达产生的并负责诱发和活化特定白细胞的细胞活素即趋化因子的存在，已被由Matsushima等人在1987年提纯和基因克隆的白细胞介素(IL-8)(CXCL8)所证实(参见比如，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，9223-9237(1987)和J.Exp.Med.，167，1883-1893(1988))。
迄今为止，还有42种已鉴别的趋化因子，基于其氨基酸的序列，这些趋化因子被分为4个子类。这就是C趋化因子、CC趋化因子、CXC趋化因子和CX3C趋化因子。
属于C趋化因子的XCL1显示出对于T细胞和NK细胞的趋化活性。
CC趋化因子对嗜中性粒细胞、淋巴细胞、朗格汉斯细胞、枝状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱细胞以外的单核细胞显示出趋化活性。再有，CXC趋化因子主要作用于嗜中性粒细胞的趋化性，其以CXCL8的作用为代表，而CX3C趋化因子主要作用于NK细胞的趋化性。这些趋化因子是通过与G-蛋白质偶合受体(趋化因子受体)结合而显示出其作用，而且迄今为止已鉴别出了18种趋化因子受体。(参见比如，CELL TECHNOLOGY，17，1022-1029(1998)和Immunity，12，121-127(2000))。
因此，抑制在趋化因子及其受体之间结合的物质，就抑制了白细胞的选择性趋化性和活化，被认为可用作预防和治疗急性和慢性炎症，包括过敏性疾病的药物。
特别是，哮喘、鼻窦炎、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性脊髓炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、风湿性关节炎等的病理学特征之一就是嗜酸性粒细胞向发炎组织的渗透。因此，据认为嗜酸性粒细胞在这些疾病的发作、进展和停滞方面起着关键性的作用。
众所周知，CCR3，即一种CC趋化因子受体，在对嗜酸性粒细胞的炎性损害的趋化性和活化等方面起着重要的作用，而且CCR3不仅表达在嗜酸性粒细胞中，而且还表达在炎性细胞，比如肥大细胞、嗜碱性细胞、树枝状细胞、Th2细胞等当中(J.Clin.Invest.，99(2)，178-184(1997)，J.Exp.Med.，190(2)，267-280(1999)，J.Clin.Invest.，100(5)，1137-1143(1997)，Science，277，5334，2005-2007(1997)，及Pharmacol.Rev.，52(1)，145-176(2000))。在CCR3基因剔除的老鼠的哮喘和特应性皮炎的模型中，与野生的鼠类相比，嗜酸性粒细胞向肺和皮肤中的渗透和气道超敏反应性都受到抑制(J.Clin.Invest.，109(5)，621-628(2002))。
也已知道，在鼻窦炎的鼻息肉组织提取物中，观察到活化嗜酸性粒细胞的渗透，而在此CCR3的选择性强配体CCL11、CCL13和CCL24则明显增加(J.Immunol.，163(3)，1545-1551(1999))。再有，与健康的主体相比，风湿性关节炎患者的外周血液及滑液中CCR3阳性单核细胞明显增加(Arthritis Rheum.，44(5)，1022-1032(2001))。
考虑到上面的情况，预期对CCR3具有亲和性的化合物，可用作预防或治疗免疫和炎症疾病的药物。
此外，已经出版了比如如下的专利参考文献，它们都涉及到用于免疫和炎症疾病，对趋化因子受体显示出亲和性的治疗剂。WO97/24325公开了二苯基甲烷衍生物，而WO98/25617公开了芳基哌嗪衍生物作为对趋化因子受体具有亲和性的化合物，WO98/02151，WO98/04554和WO00/34278公开了对趋化因子受体具有亲和性的三环的芳杂衍生物等，WO99/55324和WO99/55330公开了对趋化因子受体具有亲和性的苯丙氨酸衍生物等，WO00/58305公开了对趋化因子受体具有亲和性的哌嗪衍生物等，而WO00/31033，WO00/53600，WO01/14333，WO02/66460和WO02/88111公开了对趋化因子受体具有亲和性的哌啶衍生物等。另外，WO02/18335公开了具有CCR3拮抗作用的环胺衍生物。此外，WO02/26722，WO02/26723，WO03/82292，WO03/82294，WO03/82861，WO03/82862，WO03/82295，WO03/82863，WO03/99287和WO03/99798公开了对趋化因子受体具有亲和性的吗啉衍生物等。然而，这些化合物不具有将在下面提到的本发明化合物显示出作为优选实施方案的结构特征(即化合物的亚烷基链上具有硫原子其经由亚甲基酰胺连接吗啉环)。
因为至今没有报道过在临床上有效的具有CCR3亲和性的低分子量化合物，所以预期具有不同结构的CCR3拮抗剂将是用来治疗或预防急性和慢性炎症疾病等，包括免疫和过敏性疾病的药物。
EP243959A公开了在下面显示的通式(26)的消旋物，它可作为本发明化合物的合成中间体。
发明内容
本发明的目的是提供一种对CCR3具有亲和性的药物，该药物可用来治疗和/或预防免疫和炎症疾病。
考虑到如上所述的情况，本发明人进行了深入的研究，试图发现具有CCR3拮抗作用的非肽类化合物。结果发现，吗啉化合物或其可药用的盐或其水合物或溶剂化物，抑制CCR3配体与CCR3结合并起着拮抗剂的作用。因此我们发现，本发明的化合物可以是用来治疗或预防急性和慢性炎症疾病，包括免疫和过敏性疾病的药物，如此就导致完成了本发明。
因此，本发明的主旨如下：
[1]如通式(1)表示的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，
Figure A20058003013700121
其中
环A是任选具有取代基的芳基，或者任选具有取代基的杂芳基，
环B是任选具有取代基的亚芳基，任选具有取代基的二价杂环，或者C3-8任选具有取代基的环亚烷基，
m是0～2的整数，
n是1～5的整数，
X是化学键、-NH-、-NR1-(其中R1是C1-6任选具有取代基的烷基)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(其中Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(其中R2和R3可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，或者R2和R3任选地，与和它们相连的原子一起形成任选具有取代基的环)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基、C2-6任选具有取代基的亚炔基、O-Xa-(其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(＝N-CO2-R1)-、-C(＝N-SO2-R1)-、-C(＝N-SO2NH2)-、-C(＝CH-NO2)-、-C(＝N-CN)-或C3-8任选具有取代基的亚环烷基，
Y是化学键、-NH-、-NR4-(其中R4是C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-(其中Rb是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRbCO-、-NR5CONR6-(其中R5和R6可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，或者R5和R6任选地，与其相连的原子一起形成任选具有取代基的环)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基、C2-6任选具有取代基的亚炔基、-O-Xb-(其中Xb是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xb-O-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-、-Xb-NRbCO-、-S-Xb-、-Xb-S-、-SO-Xb-、-Xb-SO-、-NRb-Xb-、-Xb-NRb-、-SO2-Xb-、-Xb-SO2-、-C(＝N-CO2-R4)-、-C(＝N-SO2-R4)-、-C(＝N-SO2NH2)-、-C(＝CH-NO2)-或-C(＝N-CN)-，以及
Z是氢原子、卤素原子、C1-6任选具有取代基的烷基、C3-8任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基团、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基、C1-7任选具有取代基的酰胺基、任选具有取代基的磺酰胺基、任选具有取代基的肼基、任选具有取代基的胍基或者任选具有取代基的脒基。
[2]如上[1]中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中
环B是任选具有取代基的亚芳基，或者任选具有取代基的二价杂环基，以及
X是化学键、-NH-、-NR1-(其中R1是C1-6任选具有取代基的烷基)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(其中Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(其中R2和R3可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，或者R2和R3任选结合，和与其相连的原子一起形成任选具有取代基的环)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基C2-6任选具有取代基的亚炔基、-O-Xa-(其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(＝N-CO2-R1)-、-C(＝N-SO2-R1)-、-C(＝N-SO2NH2)、-C(＝CH-NO2)-或-C(＝N-CN)-。
[3]如上[1]或[2]中所述的化合物或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，m是0或2。
[4]如上[1]～[3]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中通式(1)中，m是0。
[5]如上[1]～[4]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，X是化学键、-NH-、-NR1-(其中R1是C1-6任选具有取代基的烷基)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(其中Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(其中R2和R3可以相同或不同，而且每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、C2-6任选具有取代基的亚烯基、-CO-Xa-(其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-或C3-8任选具有取代基的环亚烷基。
[6]如上[1]～[5]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，X是化学键、-CO-、-CONRa-(其中Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRaCO-、-CO-Xa-(其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-或-Xa-NRaCO-。
[7]如上[1]～[6]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，Y是化学键、-NH-、-NR4-(其中R4是C1-6任选具有取代基的烷基、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-(其中Rb是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRbCO-、-NR5CONR6-(其中R5和R6可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、-CO-Xb-(其中Xb是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-。
[8]如上[1]～[7]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，Y是化学键、-CO-、-CONRb-(其中Rb是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRbCO-、-CO-Xb-(其中Xb是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-。
[9]如上[1]～[8]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，Z是氢原子、卤素原子、C1-6任选具有取代基的烷基、C3-8任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基、C1-7任选具有取代基的酰胺基、任选具有取代基的磺酰胺基、任选具有取代基的肼基、任选具有取代基的胍基，或任选具有取代基的脒基。
[10]如上[1]～[9]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，Z是氢原子、羟基、氨基、C1-6任选具有取代基的烷基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂环基。
[11]如上[1]中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，它们可用通式(1a)表示：
Figure A20058003013700151
其中，
环C是任选具有取代基的芳基或杂环基，其它符号如在上述[1]中所定义。
[12]如上[1]～[11]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，环A是任选具有取代基的苯基。
[13]如上[1]～[12]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物环溶剂化物，其中在通式(1)中，n是1～3。
[14]如上[1]～[13]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物环溶剂化物，其中在通式(1)中，在吗啉2-位上的绝对构形是S构形。
[15]如上[1]中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，它们选自下面的化合物：
(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-{4-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-(5-氨基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-羧基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-{4-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基]苯基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-{4-[(2-羧基乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-4-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1H-四唑-5-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-([1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫)乙酰胺，
(2S)-(E)-[4-(2-氨基甲酰基乙烯-1-基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-羧基-5-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-氨基甲酰基-5-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(嘧啶-2-基硫)乙酰胺，
(2S)-(3-乙酰基-2-氧-2H-色烯-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)乙酰胺，
(2S)-[6-(氨基甲酰基甲基)吡嗪-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，以及
(2S)-4-(环戊烷磺酰基)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺。
[16]含有如上[1]～[15]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物作为活性成分的CCR3拮抗剂。
[17]含有在如上[1]～[15]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物以及可药用载体的药物组合物。
[18]如上[17]中所述的药物组合物，该组合物是用于预防和/或治疗哮喘、鼻窦炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性脊髓炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎或关节风湿病的药剂。
[19]用于预防和/或治疗涉及CCR3的疾病的方法，该方法包括给予动物有效量的如上[1]～[15]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物。
[20]如上[19]中所述的方法，其中该涉及CCR3的疾病是哮喘、鼻窦炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性脊髓炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎或关节风湿病。
[21]如上[1]～[15]中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物在制造用于预防和/或治疗涉及到CCR3的疾病方面的药剂上的应用。
[22]如上[21]中所述的应用，其中涉及到CCR3的疾病是哮喘、鼻窦炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性脊髓炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎或关节风湿病。
[23]由通式(26)表示的化合物或其盐，
Figure A20058003013700181
其中A是任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂芳基。
[24]由通式(1)表示的化合物或其盐的制备方法，
其中，
环A是任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂芳基，
环B是任选具有取代基的亚芳基、任选具有取代基的二价杂环基或C3-8任选具有取代基的环亚烷基，
m是0～2的整数，
n是1～5的整数，
X是化学键、-NH-、-NR1-(其中R1是C1-6任选具有取代基的烷基)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(其中Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(其中R2和R3可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，或者R2和R3任选地，与它们相连的原子一起形成任选具有取代基的环)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基、C2-6任选具有取代基的亚炔基、-O-Xa-(其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(＝N-CO2-R1)-、-C(＝N-SO2-R1)-、-C(＝N-SO2NH2)-、-C(＝CH-NO2)-、-C(＝N-CN)-或C3-8任选具有取代基的环亚烷基，
Y是化学键、-NH-、-NR4-(其中R4是C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-(其中Rb是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRbCO-、-NR5CONR6-(其中R5和R6可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，或者R5和R6任选地，和与它们相连的原子一起形成任选具有取代基的环)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基、C2-6任选具有取代基的亚炔基、-O-Xb-(其中Xb是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xb-O-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-、-Xb-NRbCO-、-S-Xb-、-Xb-S-、-SO-Xb-、-Xb-SO-、-NRb-Xb-、-Xb-Rb-、-SO2-Xb-、-Xb-SO2-、-C(＝N-CO2-R4)-、-C(＝N-SO2-R4)-、-C(＝N-SO2NH2)-、-C(＝CH-NO2)-或-C(＝N-CN)-，以及
Z是氢原子、卤素原子、C1-6任选具有取代基的烷基、C3-8任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基、C1-7任选具有取代基的酰胺基、任选具有取代基的磺酰胺基、任选具有取代基的肼基、任选具有取代基的胍基或任选具有取代基的脒基，
该方法包括使通式(6)表示的化合物或其盐与由通式(8)表示的化合物或其盐进行反应，
Figure A20058003013700201
其中每一个符号都如上文所定义，
Figure A20058003013700202
其中环A如上文所定义。
按照本发明，可以治疗和/或预防在其病理学的发作、进展和停滞当中，具有CCR3的细胞起着重要作用的疾病，比如哮喘、鼻窦炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性脊髓炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎或关节风湿病等。
本发明的最佳实施方式
在本说明书中使用的术语和符号都如下文所定义。
比如，作为“卤素原子”，可以提到氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“任选具有取代基的芳基”中的“芳基”意味着单环至三环的C6-14芳基，可以提到比如苯基、萘基、蒽基、茚基等。其优选的例子包括苯基、萘基等，更优选的例子包括苯基。
该“芳基”可以是部分氢化的。氢化的位置没有特别的限制。作为部分加氢的芳基，可以提到比如四氢萘基、茚满基等。
当“芳基”具有“取代基”时，取代基的种类和数量没有特别的限制，芳基在可取代的位置上具有1～4个选自如下所定义的“取代基”。芳基能够具有的取代基的优选例子包括卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、单或二(C1-11酰基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基等，其更优选的例子包括氯原子、氟原子、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、氨基、乙酰胺基、羧基、甲氧羰基、氨基甲酰基和羟基脒基，其仍然更优选的例子包括氟原子、氯原子、甲基和三氟甲基，其更为优选的例子包括氟原子和氯原子。
“任选具有取代基的杂芳基”中的“杂芳基”表示5-～7-元芳香族杂环(单环)基团，除碳以外作为环原子的，有选自氮原子、硫原子和氧原子等1～3种的1～4个杂原子，可以提到比如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，3，5-三嗪、氮杂卓基(azepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)等。此外，“杂芳基”还包括由含有1～3种选自氮原子、硫原子和氧原子的1～4个杂原子与碳原子一起作为环原子的5-元～7元芳香族杂环与苯环或如上所述芳香族杂环(单环)稠合得到的芳香族杂环(双环或更多)生成的基团，可以提到比如吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基等。
“杂芳基”是可以部分加氢的。加氢的位置没有特别的限制。作为部分加氢的杂芳基，可以提到比如四氢苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
杂芳基的优选例子包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基，更优选的例子包括呋喃基、噻吩基、三唑基和吡啶基。
当“杂芳基”具有“取代基”时，其种类和数目没有特别的限制，杂芳基在可取代的位置上具有1～4个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。杂芳基可具有的取代基的优选例子包括卤素原子、氰基和硝基，更优选的例子包括卤素原子。
“任选具有取代基的亚芳基”中的“亚芳基”意味着在上述“芳基”的任何位置上还具有键的二价基团，可以提到比如亚苯基、亚萘基、亚茚基等二价基团。
“亚芳基”可以是部分氢化的。氢化的位置没有特别的限制。作为部分氢化亚芳基的例子，可以提到比如四氢亚萘基、亚茚满基等。
亚芳基的优选例子包括亚苯基、亚萘基、亚茚基等，其更优选的例子包括亚苯基等。
当“亚芳基”具有取代基时，其种类和数目没有特别的限制，亚芳基在可取代的位置上具有选自在如下所定义的“取代基”中的1～3个取代基。亚芳基可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氧基等。其更优选的例子包括氧基。
对于环B的“任选具有取代基的二价杂环基”中的“杂环基”，以及对于Z的“任选具有取代基的杂环基”中的“杂环基”，表示含有1～3种选自氮原子、硫原子和氧原子的1～4个杂原子与碳原子一起作为环原子的5-至14-元单环至三环的杂环基。该“杂环基”包括饱和环、芳香环(包括如上所定义的“杂芳基”)以及它们的部分氢化环。作为部分氢化的杂芳基，可以提到比如二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯烷基、噻唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、异噁唑啉基、异噻唑啉基、咪唑啉基、1，2，4-噁二唑啉基、1，3，4-噁二唑啉基、1，2，3-三唑啉基、1，2，4-三唑啉基、1，2，4-噻二唑啉基、1，3，4-噻二唑啉基、二氢哒嗪基、四氢苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
作为“饱和的杂环基”，可以提到比如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。此外，“杂环基”包括含有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子与碳一起作为环原子的“交联的杂环基”，作为交联的环基，可以提到比如3-氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基等。
当“杂环基”具有取代基时，其种类和数目都没有特别的限制，杂环基在可取代的位置上具有1～4个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。杂环基可具有的取代基的优选例子，包括C1-6烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、氧基等，更优选的是甲基、乙氧羰基、氨基甲酰基和氧基。
“杂环基”的优选例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基、酞嗪基、1，8-萘啶基、吖啶基、嘌呤基、蝶啶基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑啉基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，5-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、氮杂卓基、氮杂环庚烷基(azepane)、二氮杂环庚烷基、二氮杂(卓)基、四氢呋喃基、吗啉基、吲哚基、异吲哚基、茚满基、异茚满基、吲唑基、吲嗪基、咔唑基、四氢苯并咪唑基、色满基、异色满基、色烯基、异色烯基、[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶基、4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶基、1H-苯并[b]氮杂卓基、2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、3-氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、8H-茚并[1，2-d]噻唑基、4，5-二氢-萘并[1，2-d]噻唑基等，更优选的例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、8H-茚并[1，2-d]噻唑基、4，5-二氢-萘并[1，2-d]噻唑基，其中更优选的例子包括噻唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基，其尤为优选的例子包括噻唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基和吡嗪基。
“任选具有取代基的二价杂环基”表示在如上所述的“杂环基”的任何位置上具有键的二价基团。该键的位置没有特别的限制，其可适当地依据基团的种类来确定。“二价杂环基”的优选例子包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、可部分氢化的哒嗪基、可部分氢化的茚并噻唑基、可部分氢化的萘并噻唑基、喹唑啉基、色烯基、可部分氢化的噻唑并吡啶基、苯并氮杂卓基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、咪唑基、四唑基等，更优选的例子包括噻吩基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等，其更为优选的例子包括噻唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基和吡嗪基。
当该“二价杂环基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，二价杂环基在可取代的位置上具有1～3个选自如下所定义“取代基”中的取代基。该二价杂环基可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素原子、氧基、硫氧基等，其更优选的例子包括甲基和氧基，其中氧基是更为优选的。
“C3-8任选具有取代基的环亚烷基”中的“C3-8环亚烷基”表示具有3～8个碳原子的单环至三环的环亚烷基(包括“交联的环亚烷基”)，可以提到比如环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、环亚庚基、环亚辛基、亚降冰片基、双环[2.2.1]亚庚基或双环[2.2.2]亚辛基等，优选可提到环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
当“C3-8环亚烷基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，而且C3-8环亚烷基在可取代的位置上具有1～4个选自如下所定义“取代基”中的取代基。C3-8环亚烷基可以具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、卤素原子、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基等。
“C1-6任选具有取代基的烷基”中的“C1-6烷基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，可以提到比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
“C1-6烷基”的优选例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，其更优选的例子包括甲基、乙基等。
当“C1-6烷基”具有取代基时，其种类和数目都没有特别的限制，而且C1-6烷基在可取代的位置上具有1～4个选自如下所定义“取代基”中的取代基，且其种类和数目都没有特别的限制。“C1-6烷基”可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷氧基、羟基、卤素原子等。
作为在-NR2CONR3-中“由R2和R3和与其相连接的原子一起形成的任选具有取代基的环”中的“环”，其中R2和R3可以相同或不同，每一个是氢原子或烷基，或者R2和R3和与其相连的原子任选形成环，对于X，可以提到在如上所定义的“杂环基”中包括的“含氮饱和杂环”(比如1，3-咪唑烷-2-酮、3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮等)。
当“环”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，环在可取代的位置上具有1～3个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。该“环”可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素原子等。
“C1-6任选具有取代基的亚烷基”中的“C1-6亚烷基”表示具有1～6个碳原子的亚烷基，可以提到比如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。“C1-6亚烷基”的优选例子包括亚甲基、亚乙基和三亚甲基，其更优选的例子包括亚甲基和亚乙基。
当“C1-6亚烷基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，而且C1-6亚烷基在可取代的位置上具有1～3个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。“C1-6亚烷基”可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基等，甲基、异丁基和羧基是更优选的。
当“C1-6亚烷基”被一个或几个如上所述的C1-6烷基取代时，这表示具分支的亚烷基链(比如甲基亚甲基、二甲基亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、乙基亚甲基、二乙基亚甲基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、1-甲基三亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、3-甲基三亚甲基、3，3-二甲基三亚甲基、1-乙基三亚甲基、2-乙基三亚甲基、3-乙基三亚甲基等)。
“C2-6任选具有取代基的亚烯基”中的“C2-6亚烯基”是直链或分支链的具有2～6个碳原子的亚烯基链，它在如上所述的“C1-6亚烷基”的任何位置上具有双键。双键的种类和数目都没有特别的限制。作为“C2-6亚烯基”，可以提到1，2-亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-亚戊烯基等，优选可以提到1，2-亚乙烯基、1-亚丙烯基和2-亚丙烯基。当“C2-6亚烯基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，C2-6亚烯基在可取代的位置上具有1～3个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。“C2-6亚烯基”可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素原子等。
“C2-6任选具有取代基的亚炔基”中的“C2-6亚炔基”是直链或分支链的具有2～6个碳原子的亚炔基链，它在如上所述的“C1-6亚烷基”的任何位置上具有三键。该三键的位置和数目都没有特别的限制。作为“C2-6亚炔基”，可以提到亚乙炔基、1-亚丙炔基、2-亚丙炔基、1-亚丁炔基、2-亚丁炔基、3-亚丁炔基、1-亚戊炔基等，优选可提到亚乙炔基、1-亚丙炔基和2-亚丙炔基。当“C2-6亚炔基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，而且C2-6亚炔基在可取代的位置上具有1～3个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。“C2-6亚炔基”可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素原子等。
“C3-8任选具有取代基的环亚烷基”中的“C3-8环亚烷基”表示具有3～8个碳原子的单环至三环的环亚烷基(包括“交联的环亚烷基”)，可以提到比如环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、环亚庚基、环亚辛基、亚降冰片基、双环[2.2.1]亚庚基或双环[2.2.2]亚辛基等，优选可提到环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
当“C3-8环亚烷基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，而且C3-8环亚烷基在可取代的位置上具有1～4个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。C3-8环亚烷基可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、卤素原子、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基等。
作为在-NR5CONR6-中“由R5和R6和与其相连接的原子一起形成的任选具有取代基的环”中的“环”，其中R5和R6可以相同或不同，每一个是氢原子或烷基，或者R5和R6和与其相连的原子任选形成环，对于Y，可以提到在如上所定义的“杂环基”中包括的“含氮饱和杂环”(比如1，3-咪唑烷-2-酮、3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮等)。
当该“环”具有取代基时，其种类和数目都没有特别的限制，环在可取代的位置上具有1～3个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。该“环”可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素原子等。
“C3-8任选具有取代基的环烷基”中的“C3-8环烷基”表示具有3～8个碳原子的单环至三环的环烷基(包括“交联的环烷基”)，可以提到比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基等，优选可提到环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
当“C3-8环烷基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，C3-8环烷基在可取代的位置上具有1～4个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。C3-8环烷基可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素原子等。
“C1-6任选具有取代基的烷氧基”中的“C1-6烷氧基”表示具有1～6个碳原子的直链或分支链的烷氧基，可以提到比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基等。
“C1-6烷氧基”的优选例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，更优选的例子包括甲氧基、乙氧基等。
当“C1-6烷氧基”具有取代基时，其种类和数目都没有特别的限制，C1-6烷氧基在可取代的位置上具有1～4个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。“C1-6烷氧基”可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素原子等。
“任选具有取代基的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基”中的“单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基”是被具有1～6个碳原子的直链或分支链烷基单取代或二取代的烷基氨基(二烷基氨基的总碳原子数是2～12)，其体现为甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基、异丙基氨基、二异丙基氨基、丁基氨基、二丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
“单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基”的优选例子包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基、异丙基氨基、二异丙基氨基等，更优选的例子包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、丙基氨基等。
当“单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，而且单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基在可取代的位置上具有1～4个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素原子等。
“C1-7任选具有取代基的酰胺基”中的“C1-7酰胺基”是酰胺基，其中酰基部分是具有1～7个碳原子的烷酰基(比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基等)、具有3～7个碳原子的烯酰基(比如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基等)、具有3～7个碳原子的炔酰基(比如丙炔酰基)、苯甲酰基等，其体现为乙酰基胺基、丙酰基胺基、丁酰基胺基、戊酰基胺基、新戊酰基胺基、苯甲酰基胺基等。
“C1-7酰基胺基”的优选例子包括乙酰基胺基、丙酰基胺基、丁酰基胺基、戊酰基胺基、新戊酰基胺基、苯甲酰基胺基等，其更优选的例子包括乙酰基胺基、丙酰基胺基、苯甲酰基胺基等。
当“C1-7酰基胺基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，而且C1-7酰基胺基在可取代的位置上具有1～4个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。C1-7酰基胺基可具有的取代基的优选例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素原子等。
当“任选具有取代基的磺酰胺基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，而且磺酰胺基在胺基上具有选自如下所定义的“取代基”中的取代基，磺酰胺基可具有的取代基的优选例子包括氨基、C1-6烷基、芳基、杂芳基等。
当“任选具有取代基的肼基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，肼基在可取代的位置上具有1～3个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。肼基可具有的“取代基”的优选例子包括C1-6烷基、芳基、杂芳基等。芳基和杂芳基的例子如上面所提到的。
当“任选具有取代基的胍基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，而胍基在可取代的位置上具有1～3个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。胍基可具有的取代基的优选例子包括羟基、硝基、氰基等。
当“任选具有取代基的脒基”具有“取代基”时，其种类和数目都没有特别的限制，而且脒基在可取代的位置上具有1～3个选自如下所定义的“取代基”中的取代基。脒基可具有的取代基的优选例子包括羟基、硝基、氰基等。
如上所述任选具有取代基的基团中的每一个“取代基”都没有特别的限制，可以提到比如卤素原子(比如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C1-6烷基(比如具有1～6个碳原子的直链或分支链的烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等)、C3-8环烷基(比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基等)、C3-8环烷氧基(比如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、降冰片氧基、双环[2.2.1]庚氧基或双环[2.2.2]辛氧基等)、C1-6卤代烷基(比如具有至少一个如上所述卤素原子的如上所述的C1-6烷基，比如三氟甲基等)、C1-6烷氧基(比如具有1～6个碳原子的直链或分支链的烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基等)、C1-6卤代烷氧基(比如具有至少一个如上所述卤素原子的如上所述C1-6烷氧基，比如三氟甲氧基等)、C6-14芳基(比如苯基、萘基、蒽基等)、C6-14芳氧基(比如苯氧基、萘氧基、蒽氧基等)、羟基、硝基、氨基、单或二C1-6烷基氨基(比如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二异丙基氨基等)、单或二(C3-8环烷基)氨基(比如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、环辛基氨基、降冰片基氨基、双环[2.2.1]庚基氨基、双环[2.2.2]辛基氨基、二环丙基氨基、二环丁基氨基、二环戊基氨基、二环己基氨基、二环庚基氨基、二环辛基氨基、二降冰片基氨基、二(双环[2.2.1]庚基)氨基、二(双环[2.2.2]辛基)氨基等)、单或二(C6-14芳基)氨基(比如苯基氨基、萘基氨基、蒽基氨基、二苯基氨基等)、C1-11酰基[比如C1-7烷酰基(比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)、C3-7烯酰基(比如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基等)、C3-7炔酰基(比如丙炔酰基等)、C7-11芳酰基(比如苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基等)等]、单或二(C1-11酰基)胺基(比如具有如上所述C1-11酰基的胺基，比如乙酰基胺基、苯甲酰基胺基等)、单或二(C1-6烷氧羰基)胺基(比如甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基等)、磺酰胺基、氨基-C1-6烷基(比如氨基甲基、氨基乙基等)、单或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基(比如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基等)、C3-8环胺基(比如吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基等)、肼基、胍基、脒基、羟基脒基、C1-6烷氧基脒基(比如甲氧基脒基、乙氧基脒基等)、氨基亚甲基氨基、亚氨基、羧基、C1-6烷氧羰基(比如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等)、氨基甲酰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基(比如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、二丙基氨基羰基、甲基丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基等)、单或二(C6-14芳基)氨基羰基(比如苯基氨基羰基、萘基氨基羰基等)、氰基、C7-13芳烷基(比如具有C6-10芳基的C1-3烷基，比如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、3-苯基丙基、1-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-(1-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基等)、单或二(C7-13芳烷基)氨基羰基(比如苄基氨基羰基、2-苯基乙基氨基羰基等)、杂芳基(比如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氮杂卓基、二氮杂卓基等)、杂芳基-C1-3烷基(比如具有上述杂芳基的如上所述C1-3烷基，比如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡啶基)丙基等)、单或二(杂芳基-C1-3烷基)氨基羰基(比如2-吡啶基甲基氨基羰基、3-吡啶基甲基氨基羰基等)、羟基、巯基、C1-6烷硫基(比如甲硫基、乙硫基等)、C6-14芳硫基(比如苯硫基、萘硫基等)、-SO3H、-SO2NH2、磺酰胺基、氧基或硫氧基等。
在通式(1)中，环A是任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的杂芳基，优选是任选具有取代基的苯基。
作为环A的取代基，卤素原子(比如氟原子、氯原子等，特别是氯原子)、C1-6任选具有取代基的烷基(比如任选被卤素原子取代的C1-6烷基，特别是甲基、三氟甲基)或C1-6任选具有取代基的烷氧基(比如任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基，特别是甲氧基)等是优选的。
环A特别优选是被1或2个氟原子或氯原子取代的苯基，更优选是在3-位和/或4-位上被氟原子或氯原子取代的苯基，更优选是3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基。
环B是任选具有取代基的亚芳基、任选具有取代基的二价杂环基、C3-8任选具有取代基的环亚烷基，优选是任选具有取代基的亚芳基或任选具有取代基的杂亚芳基。环B的优选例子包括亚苯基、亚噻吩基、亚吡啶基、任选被甲基取代的亚噻唑基、1，3，4-亚噻二唑基、任选被氧基取代并且任选部分氢化的亚哒嗪基、茚并亚噻唑基、萘并亚噻唑基、噻唑并亚吡啶基和苯并亚噻唑基、任选部分氢化的噻唑并亚吡啶基、异亚噁唑基、亚嘧啶基、任选被氧基取代的亚色烯基、亚喹啉基、苯并亚氮杂卓基、噻吩并亚吡啶基、任选被氧基取代的亚茚基、亚呋喃基、亚萘基、亚咪唑基、亚吡嗪基、亚环戊基和亚四唑基，其更优选的例子包括亚苯基、亚噻吩基、亚噻唑基、1，3，4-亚噻二唑基和任选被氧基取代并任选部分氢化的亚哒嗪基。作为更优选的实施方案，可以提到亚噻唑基。作为另一个更为优选的实施方案，可以提到1，3，4-亚噻二唑基。作为又一个更优选的实施方案，可以提到可任选被氧基取代并任选部分氢化的亚哒嗪基。作为环B的取代基，C1-6烷基、氧基等是优选的，甲基是更优选的。
m是0～2的整数，优选为0或2，更优选为0。
N是1～5的整数，优选为1～3，更优选是1。
X是化学键、-NH-、-NR1-(其中R1是C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-(其中Ra是氢原子或者C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRaCO-、-NR2CONR3-(其中R2和R3可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，另外，R2和R3任选地，和与它们相连的原子一起形成任选具有取代基的环，下文相同)、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基、C2-6任选具有取代基的亚炔基、-O-Xa-(其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(＝N-CO2-R1)-、-C(＝N-SO2-R1)-、-C(＝N-SO2NH2)、-C(＝CH-NO2)-、-C(＝N-CN)-，或C3-8任选具有取代基的环亚烷基；优选是化学键、-NH-、-NR1-、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-、-NRaCO-、-NR2CONR3-、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、C2-6任选具有取代基的亚烯基、-CO-Xa-，-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-或C3-8任选具有取代基的环亚烷基；更优选是化学键、-CO-、-CONRa-、-NRaCO-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-或-Xa-NRaCO-。仍然更优选是化学键、-CO-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-NRaCO-Xa-或-Xa-NRaCO-，还更优选是化学键、-CO-、-CO-Xa-，进一步更优选是-CO-Xa-或-Xa-CO-。
R1是C1-6任选具有取代基的烷基、优选是C1-3烷基；R2和R3可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，优选是氢原子或C1-3烷基；Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，优选是氢原子或C1-3烷基；Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，优选是C1-3亚烷基。
Y是化学键、-NH-、-NR4-(其中R4是C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-(其中Rb是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同)、-NRbCO-、-NR5CONR6-(其中R5和R6可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基或者，R5和R6任选地，和与其相连接的原子一起形成任选具有取代基的环，下文相同)，氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基、C2-6任选具有取代基的亚炔基、-O-Xb-(其中Xb是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同)、-Xb-O-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-、-Xb-NRbCO-、-S-Xb-、-Xb-S-、-SO-Xb-、-Xb-SO-、-NRb-Xb-、-Xb-NRb-、-SO2-Xb-、-Xb-SO2-、-C(＝N-CO2-R4)-、-C(＝N-SO2-R4)-、-C(＝N-SO2NH2)-、-C(＝CH-NO2)-或-C(＝N-CN)-；
优选是化学键、-NH-、-NR4-、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-、-NRbCO-、-NR5CONR6-、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-；
更优选是化学键、-CO-、-CONRb-、-NRbCO-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-。
Y更优选是化学键、-CO-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-，更为优选是化学键、-CO-、-CO-Xb-或-Xb-CO-，还更为优选是化学键、-CO-Xb-或-Xb-CO-，进一步更优选是化学键。
R4是C1-6任选具有取代基的烷基，优选是C1-3烷基；R5和R6可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，优选是氢原子或C1-3烷基；Rb是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，优选是氢原子或C1-3烷基；Xb是C1-6任选具有取代基的亚烷基，优选是C1-3亚烷基。
Z是氢原子、卤素原子、C1-6任选具有取代基的烷基、C3-8任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基、C1-7任选具有取代基的酰基胺基、任选具有取代基的磺酰基胺基、任选具有取代基的肼基、任选具有取代基的胍基或任选具有取代基的脒基；
优选是氢原子、卤素原子、C1-6任选具有取代基的烷基、C3-8任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基、C1-7任选具有取代基的酰基胺基、任选具有取代基的磺酰基胺基、任选具有取代基的肼基、任选具有取代基的胍基或任选具有取代基的脒基；
更优选是氢原子、羟基、氨基、C1-6任选具有取代基的烷基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂环基。Z更优选是氢原子、羟基或氨基，还更为优选是羟基还氨基。作为更为优选的实施方案，可以提到羟基。作为还更为优选的另一个实施方案，可以提到氨基。
由Z-Y-X表示的基团的优选例子包括氢原子、羧基、羧甲基、氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基等。
作为用通式(1)表示的化合物，用通式(1a)表示的化合物也是优选的。
Figure A20058003013700331
其中，环C是任选具有取代基的芳基或杂芳基也是优选的，其它符号如在上面所定义。
在通式(1a)中，环C优选是苯基、吡啶基、可部分氢化的1，2，4-噁二唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、异噁唑基等。
作为环C的取代基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、氧基等是优选的，而甲氧基、羟基、氨基、羧基、甲基、氨基甲酰基和氧基是更优选的。
更为优选的通式(1)的化合物包括：
(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-{4-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺盐酸盐，
(2S)-(5-氨基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-羧基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-{4-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基]苯基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-{4-[(2-羧基乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐，
(2S)-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-4-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺盐酸盐，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1H-四唑-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-([1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫)乙酰胺，
(2S)-(E)-[4-(2-氨基甲酰基乙烯-1-基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-羧基-5-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-氨基甲酰基-5-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(嘧啶-2-基硫)乙酰胺，
(2S)-(3-乙酰基-2-氧-2H-色烯-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)乙酰胺，
(2S)-[6-(氨基甲酰基甲基)吡嗪-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，以及
(2S)-4-(环戊烷磺酰基)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺。
由于通式(1)的化合物及其药物可接受的盐可以以水合物或溶剂化物(比如乙醇溶剂化物等)的形式存在，其水合物和溶剂化物也被包括在本发明当中。此外，由于通式(1)的化合物具有非对称原子，存在有至少两种光学异构体。该光学异构体及其消旋体也被包括在本发明中。
该通式(1)的化合物可用下面的方法(1)～(11)、按照该方法的方法、在有机合成中的常规技术已知的方法和按照如下文献中所述的方法合成，这些文献是：WO97/24325，WO98/25617，WO98/02151，WO98/04554，WO00/34278，WO99/55324，WO99/55330，WO00/58305，WO00/31033，WO00/53600，WO01/14333，WO02/66460，WO02/88111，WO02/18335，WO02/26722，WO02/26723，WO03/82292，WO03/82294，WO03/82861，WO03/82862，WO03/82295，WO03/82863，WO03/99287，WO03/99798(这些参考文献都在本说明书中引作参考)。
下面的方法(1)～(11)显示出的本发明化合物(通式(1)的化合物)制造方法的例子，不对本发明构成限制。
将用于下面方法(1)～(11)的通式(2)～(26)的化合物，可通过有机合成领域中常规技术已知的方法和按照在如上所述参考文献中所述的方法合成。
用于说明如下合成方法的术语“构成杂芳基(包括亚杂芳基)所必需的取代基”表示用于构成杂芳基所必需的取代基，通常在酸性或碱性催化剂、光、热等条件下，通过加成反应或缩合反应，伴随着除去水、醇、酸和卤化氢等。
作为如上所述“构成杂芳基所必需的取代基”，可以提到用于构成噻唑的溴乙酰基和硫代酰胺的任何一种组合、用于构成1，2，4-噁二唑的羟基脒和羧酸的任何一种组合、用于构成1，3，4-噁二唑的酰肼和羧酸的任何一种组合、用于构成1，2，4-三唑的S-甲基硫代酰胺和酰肼的任何一种组合以及亚氨酸酯(imidate)和酰肼的任何一种组合等。
在说明下面的合成方法时使用的术语“在冰浴冷却或在室温下”表示0℃～30℃的温度。
方法1
通过通式(2)表示的化合物或其酸加合盐与通式(3)表示的化合物或其酸加合盐反应，可得到通式(1)的化合物，
Figure A20058003013700361
其中，每一个符号都如上所定义，
其中，每一个符号都如上所定义，
反应是在不对该反应造成抑制的适当溶剂(比如四氢呋喃(下面缩写为THF)、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(下面缩写为DMF)或其混合溶剂)中，在叔胺比如三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，并且单独使用缩合剂[比如二环己基碳二亚胺(下面缩写为DCCI)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(下面缩写为EDC)或其盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二羟基喹啉(下面缩写为EEDQ)、碳化二咪唑(下面缩写为CDI)、二乙基磷酰基氰化物、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷(下面缩写为PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(下面缩写为DPPA)、氯甲酸异丁酯、二乙基乙酰氯、三甲基乙酰氯或其盐酸盐]，或者上述缩合剂与添加剂比如N-羟基琥珀酰亚胺(下面缩写为HONSu)、羟基苯并三唑(下面缩写为HOBT)，或3-羟基-4-氧-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(下面缩写为HOOBT)或4-二甲基氨基吡啶(下面缩写为DMAP)等的组合，在一般为-30～80℃，优选为-10℃～25℃的温度下，在1～24h的时间内进行的。
其中每一个符号都如上所定义。
此外，使用通式(2)化合物的活性衍生物(比如酰氯、酰基咪唑等)，进行类似的反应，能够得到通式(1)的化合物。
一般说来，此反应是在不抑制该反应的适当溶剂(比如THF、二氯甲烷、氯仿、苯或其混合溶剂)中，在叔胺如三乙胺等或吡啶等存在下，在冰浴冷却或在室温下进行1～24h。
方法2
通过由通式(2)表示的化合物或其酸加合盐与由通式(4)表示的化合物或其酸加合盐反应，可得到由通式(5)表示的化合物，
Figure A20058003013700372
其中，每一个符号都如上所定义
其中G1是保护基团(比如叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz))反应是在不抑制该反应的适当溶剂(比如THF、二氯甲烷、DMF或它们的混合溶剂)中，在叔胺(比如三乙胺、二异丙基乙胺等)和缩合剂(与在方法(1)中所述的缩合剂相同)存在下，在冰浴冷却或室温下，进行1～24h。
Figure A20058003013700381
其中每一个符号都如上所定义。
将该化合物解保护，例如当保护基团是Boc时，该反应是在惰性溶剂比如乙腈、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等中，使用酸比如盐酸或三氟乙酸(下面缩写为TFA)等，一般在-30～60℃下进行10min～24h；而例如当保护基团是Cbz时，通过在惰性溶剂比如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等中，在催化剂比如钯碳存在下，或者使用溴化氢-酸(比如乙酸等)进行氢化，一般在-30℃～60℃进行10min～24h，由此可得到通式(6)的化合物，
Figure A20058003013700382
其中每一个符号都如上所定义。
通过此化合物与由通式(7)表示的化合物反应，可得到通式(1)表示的化合物，
其中L1是离去基团，比如氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等，其它符号都如上所定义，
反应是在不抑制该反应的适当溶剂(比如THF、二氯甲烷、DMF或它们的混合溶剂)中，在碱比如三乙胺、吡啶、DMAP、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等存在下，在冰浴冷却或室温下进行1～24h，
其中每一个符号都如上所定义。
此外，通过通式(6)的化合物与通式(8)表示的醛类化合物反应，可得到通式(1)表示的化合物，
Figure A20058003013700391
其中每一个符号都如上所定义，
反应在硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等存在下，在不抑制该反应的适当溶剂(甲醇、乙醇、二氯甲烷、THF、乙腈、1，4-二噁烷等)中，如果需要使用酸性催化剂，比如醋酸、对甲苯磺酸、三氟化硼-二乙醚络合物等，一般在0℃～100℃下进行10min～24h，
Figure A20058003013700392
其中每一个符号都如上所定义。
方法(3)
分子中X是-CONH-(CH2)q-，q是0～6的整数的通式(1)的化合物也可以通过下面的方法合成。
即通过通式(9)表示的化合物或其酸加合盐与通式(10)表示的化合物或其酸加合盐反应，可得到通式(1)表示的化合物，
Figure A20058003013700393
其中每一个符号都如上所定义，
Figure A20058003013700394
其中q是0～6的整数，其它符号都如上所定义，
反应是在不抑制该反应的适当溶剂(比如THF、二氯甲烷、DMF或它们的混合溶剂等)中，在叔胺(比如三乙胺、二异丙基乙胺等)和缩合剂(如与在如上所述方法(1)中的缩合剂相同)存在下，在冰浴冷却或室温下进行1～24h，
Figure A20058003013700395
其中每一个符号都如上所定义，且X是-CONH-(CH2)q-，其中q是0～6的整数。
此外，使用通式(9)化合物的活性衍生物(酰氯、酰基咪唑等)，通过类似的反应，能够得到通式(1)的化合物。
方法(4)
分子中X是-NHCO-(CH2)q-，q是0～6的整数的通式(1)的化合物可通过下面的方法合成。
即通过通式(11)的化合物或其酸加合盐与通式(12)的化合物或其酸加合盐反应，可得到由通式(1)表示的化合物，
Figure A20058003013700401
其中每一个符号都如上所定义，
Figure A20058003013700402
其中q是0～6的整数，其它符号都如上所定义，
该反应在不抑制该反应的适当溶剂(比如THF、二氯甲烷、DMF或它们的混合溶剂等)中，在叔胺(比如三乙胺、二异丙基乙胺等)和缩合剂(与在方法(2)中所述的缩合剂同样)存在下，在冰浴冷却或室温下进行1～24h，
其中每一个符号都如上所定义，且X是-NHCO-(CH2)q-，其中q是0～6的整数。
此外，使用通式(12)的活性衍生物(酰氯、酰基咪唑等)，通过类似的反应，可得到由通式(1)表示的化合物。
方法(5)
分子中m＝0的通式(1)化合物还可以通过下面的方法合成。
即通过使通式(13)表示的化合物或其酸加合盐与通式(14)表示的化合物或其酸加合盐反应，可得到通式(1)表示的化合物，
Figure A20058003013700404
其中每一个符号都如上所定义，
该反应在不抑制该反应的适当溶剂(比如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二乙醚、二甲基甲酰胺、水或它们的混合溶剂等)中，在碱比如三乙胺、吡啶、DMAP、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等存在下，在冰浴冷却或室温下进行1～24h，
Figure A20058003013700411
其中L2是离去基团，比如氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等，其它符号都如上所定义，
Figure A20058003013700412
其中每一个符号都如上所定义，且m＝0。
在通式(14)表示的化合物中，由如下通式表示的化合物或其酸加合盐，其中n是1，是一种光学活性的形式
Figure A20058003013700413
其中每一个符号都如上所定义，该化合物可通过由通式(26)表示的化合物或其酸加合盐与卤化试剂如氯、溴、三溴吡啶盐、三溴化三甲基苯基铵、碘等反应而得到，
Figure A20058003013700414
其中每一个符号都如上所定义，
反应在不抑制该反应的适当溶剂(比如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、醋酸或它们的混合溶剂等)中，在0～100℃下进行10min～24h。
由通式(26)表示的化合物及其酸加合盐是新化合物，可通过传统的方法，将由如上所述通式(3)表示的化合物的一种光学活性形式进行乙酰化来制备。
方法(6)
分子中m＝0的通式(1)化合物还可以通过下面的方法合成。
即通过使通式(15)表示的化合物或其酸加合盐，与通式(16)表示的化合物或其酸加合盐反应得到由通式(1)表示的化合物，
反应在不抑制该反应的适当溶剂(比如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二乙醚、二甲基甲酰胺、水或它们的混合溶剂等)中，在碱比如三乙胺、吡啶、DMAP、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等存在下，在冰浴冷却或室温下反应1～24h，
Figure A20058003013700421
其中L3是离去基团，比如氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等，其它符号都如上所定义，
Figure A20058003013700422
其中每一个符号都如上所定义，
Figure A20058003013700423
其中每一个符号都如上所定义，而m＝0。
方法(7)
分子中m＝1或2的通式(1)化合物还可以通过下面的方法合成。
即将通式(17)表示的化合物或其酸加合盐，使用氧化剂比如m-氯过苯甲酸等进行反应，反应在不抑制该反应的适当溶剂(比如卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或其混合溶剂等)中进行；或者使用如双氧水的氧化剂进行反应，反应在羧酸，比如醋酸、三氟乙酸、甲酸等溶剂中进行，在一般为-30～80℃，优选为-10～60℃的温度下，反应0.5～24h，得到通式(1)表示的化合物，
Figure A20058003013700424
其中每一个符号都如上所定义，
Figure A20058003013700425
其中每一个符号都如上所定义，而且m＝1或2。
在如上所述的反应中，当在反应物质中存在着与反应相关的氨基等时，可以用适当地保护基团将该取代基保护起来，随后再进行反应，在反应后可除去该保护基团。作为此时使用的氨基保护基团，可以提到氨基甲酸酯类(比如叔丁氧羰基、苄氧羰基等)、、酰胺类(比如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等)、芳烷基(比如苄基、p-甲氧基苄基、三苯甲基等)等。该保护基团的去除可通过例如使用盐酸、甲酸、三氟乙酸等酸类或氢氧化钠、氢氧化钾等碱类进行溶剂分解，使用金属氢化物络合物等进行还原，使用钯碳催化剂、Raney镍等进行氢化，使用2，3-二氯-5，6-二氰基-p-苯醌进行氧化来实现。
方法(8)
分子中环B是任选具有取代基的亚杂芳基的通式(1)化合物还可以通过下面的方法合成。即使用通式(18)表示的化合物或其酸加合盐与用通式(19)表示的化合物或其酸加合盐反应，得到由通式(1)表示的化合物，
Figure A20058003013700431
其中G2是构成杂芳基所必需的取代基，其它符号都如上所定义，
Figure A20058003013700432
其中G3是构成杂芳基所必需的取代基，其它符号都如上所定义，
其中环B是任选具有取代基的亚杂芳基，其它符号都如上所定义。
方法(9)
分子中Z是任选具有取代基的杂芳基的通式(1)化合物还可以通过下面的方法合成，即通过使由通式(20)表示的化合物或其酸加合盐与由通式(21)表示的化合物或其酸加合盐反应，得到由通式(1)表示的化合物，
G4  (20)
其中G4是构成杂芳基所必需的取代基，
Figure A20058003013700441
其中G5是构成杂芳基所必需的取代基，其它符号都如上所定义，
Figure A20058003013700442
其中Z是任选具有取代基的杂芳基，其它符号都如上所定义。
方法(10)
分子中X是-Q1-(CH2)q-，其中Q1是-NH-、-NR7-，其中R7是C1-6任选具有取代基的烷基、氧原子或硫原子，且q是0～6的整数的通式(1)化合物还可以通过下面的方法合成。
即通过使由通式(22)表示的化合物或其酸加合盐与由通式(23)表示的化合物或其酸加合盐反应，可得到由通式(1)表示的化合物，
Figure A20058003013700443
其中G6是-NH2，-NHR7，其中R7是C1-6任选具有取代基的烷基、-OH或-SH，其它符号都如上所定义，
Figure A20058003013700444
其中L4是离去基团，比如氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等，其它符号都如上所定义，
反应在不抑制该反应的适当溶剂(比如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二乙醚、水或它们的混合溶剂等)中，在碱(比如三乙胺、吡啶、DMAP、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等)存在下，在冰浴冷却或室温下进行1～24h，
Figure A20058003013700445
其中X是-Q1-(CH2)q-，其中Q1是-NH-，-NR7-，其中R7是C1-6任选具有取代基的烷基、氧原子或硫原子，且q是0～6的整数。
方法(11)
分子中X是-Q2-(CH2)q-，其中Q2是-NH-，-NR7-，其中R7是C1-6任选具有取代基的烷基、氧原子或硫原子，q是0～6的整数的通式(1)化合物，还可以通过下面的方法合成。
即通过使由通式(24)表示的化合物或其酸加合盐与由通式(25)表示的化合物或其酸加合盐反应，可得到由通式(1)表示的化合物，
Figure A20058003013700451
其中L5是离去基团比如氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等，其它符号都如上所定义，
Figure A20058003013700452
其中G7是-NH2，-NHR7，其中R7是C1-6任选具有取代基的烷基、-OH或-SH，而其它符号都如上所定义，
反应在不抑制该反应的适当溶剂(比如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二乙醚、水或它们的混合溶剂等)中，在碱比如三乙胺、吡啶、DMAP、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等存在下，在冰浴冷却或室温下进行1～24h，
Figure A20058003013700453
其中X是-Q2-(CH2)q-，其中Q2是-NH-，-NR7-，其中R7是C1-6任选具有取代基的烷基、氧原子或硫原子，而q是0～6的整数。
作为通式(1)化合物的药物可接受的盐，可以提到与无机酸和有机酸的酸加合盐，通过传统的方法，用无机酸或有机酸处理，可将通式(1)的化合物转化为盐。此外，本发明中还包括通式(1)化合物的水合物和溶剂化物，它们可通过已知的方法制造。
如此得到的本发明化合物，可通过传统的方法，比如重结晶、柱状色谱等进行分离和提纯。当得到的产物是消旋体时，可通过与光学活性酸的盐进行分级重结晶，或者通过光学活性载体堆积的柱子，将其转化为所需光学活性的形式。通过分级重结晶、柱状色谱等，可分离非对映体中的每一种。还可以使用光学活性的原料化合物等得到它们。此外，通过重结晶、柱状色谱等能够分离立体异构体。
当本发明的吗啉化合物或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物被用作药物时，本发明的化合物可与可药用载体(比如赋形剂、胶粘剂、崩解剂等)混合，得到的药物组合物或制剂(比如片剂、液体等)可以口服或肠道外给药。可按照传统的方法形成药物组合物。
确定剂量要考虑到年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、给药方法、治愈速度、在治疗时同时服用的药物、病人病症的严重程度和其它的因素。虽然本发明化合物的日剂量因病人的病症和体重、化合物的种类、给药途径等而异，但口服的剂量是0.01～1000mg/kg体重/日，每日给药一次至几次，肠道外给药剂量为大约0.001～100mg/kg体重/日，每日给药一次至几次。
作为治疗和/或预防的目标疾病，可以提到其中具有CCR3的细胞在病理学的发作、进展和停滞当中起着重要作用疾病，比如哮喘、鼻窦炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性脊髓炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、关节风湿病等。在此，在本发明中的治疗是指本发明化合物的给药目的是治愈、改善或防止疾病恶化，防止已经患病的个体(比如包括人在内的哺乳动物)突然发作等，而预防表示本发明化合物的给药目的是防止无病的健康个体㈡匕女口包括人在内的哺乳动物、)发病。
实施例
下面参照实施例和实验的实施例，详细说明本发明，它们都不对本发明构成限制。
化合物的1H-NMR谱是在300 MHz或400 MHz下测量的。1H-NMR的化学位移被表示为相对δ值的百万分之一(ppm)，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。偶联常数表示为赫兹(Hz)，明显的多重性用s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多峰)，dd(双重双峰)，brs(宽单峰)等表示。使用Fuii-Silysia化学公司制造的二氧化硅凝胶进行柱状色谱。使用WATERS或Shiseido有限公司制造的柱子，0.05％的TFA水溶液与0.05％TFA-乙腈溶液作为洗脱液的混合溶剂进行HPLC的制备分离。
在下面的实施例的说明中使用的术语“室温”表示10-30℃。
实施例1
合成(2S)-(4-羧基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700471
(1-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氯乙酰胺
在氯仿(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中加入(2S)-2-氨基甲基4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(30.5g)。在冰浴冷却下滴加氯代乙酰氯(7.7mL)之后，在室温下搅拌混合物3h。在完成反应之后，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂，得到无色油状标题化合物(31.6g)。
(1-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氯乙酰胺盐酸盐
将在(1-1)中得到的产物(31.0g)溶解于乙酸乙酯(100mL)中，在冰浴冷却下滴加4mol/L的盐酸-乙酸乙酯溶液(22.5mL)。进一步加入乙醇进行溶解，将混合物放置过夜，过滤收集得到的固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥得到白色晶体标题化合物(29.8g)。
(1-3)合成4-乙氧羰基-2-巯基噻唑
将溴代戊酸乙酯(90％，100g)完全溶解于乙醇(1000mL)中，加入二硫代甲酸铵(55.9g)，在室温下搅拌混合物2.5h，并在回流下加热1h。在反应结束之后，在减压下蒸出溶剂，在得到的剩余物中加入水。过滤收集固体，用水和异丙基醚洗涤，干燥得到黄色粉末状标题化合物(63.3g)。
(1-4)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧羰基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
将在(1-2)中得到的产物(776mg)和在(1-3)中得到的产物(379mg)溶解于二甲基甲酰胺(6mL)中，加入碳酸钾(829mg)在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取液、用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液通过硅胶柱色谱提纯得到的剩余物。从洗脱液中蒸出溶剂，得到淡黄色油状物的标题化合物(850mg)。
(1-5)合成(2S)-(4-羧基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
将在(1-4)中得到的产物(850mg)溶解于甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(4mL)在室温下搅拌混合物过夜。在反应混合物中加入1mol/L的盐酸，在减压下只蒸出有机溶剂。在得到的剩余物中加入饱和盐水，用氯仿-甲醇混合溶剂萃取混合物。用无水硫酸钠干燥萃取液，在减压下蒸出溶剂。使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱状色谱提纯得到的剩余物。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色固体状标题化合物(479mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.80(1H，t，J＝10.5Hz)，1.99-2.10(1H，m)，2.55(1H，d，J＝10.8Hz)，2.65(1H，d，J＝10.8Hz)，3.13(2H，t，J＝5.7Hz)，3.36-3.52(4H，m)，3.75(1H，d，J＝10.8Hz)，3.99(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝1.2，8.1Hz)，7.53-7.59(2H，m)，8.31-8.35(2H，m)，12.3(1H，brs).
MS(ESI)m/z：476[M+H].
实施例2
合成(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700481
(2-1)合成4-乙氧羰基甲基-2-巯基噻唑
通过与(1-3)同样的方法，从4-氯乙酰乙酸乙酯(47.0g)和二硫代甲酸铵(34.6g)得到白色结晶的标题化合物(40.1g)。
(2-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与(1-4)同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(15.5g)和在(2-1)中得到的产物(8.94g)得到浅黄色油状物的标题化合物(21.3g)。
(2-3)合成(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与(1-5)中同样的方法，从在(2-2)中得到的产物(21.3g)得到白色非晶质固体标题化合物(18.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(1H，t，J＝10.8Hz)，2.00-2.11(1H，m)，2.56(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.13(2H，t，J＝5.7Hz)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.77(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝1.8，11.1Hz)，7.38(1H，s)，7.54-7.60(2H，m)，8.29-8.32(1H，m)，12.3(1H，brs).
MS(ESI)m/z：490[M+H].
实施例3
合成(2S)-[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700491
(3-1)合成4-(3-氰基苯基)-2-巯基噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从3’-氰基-2-溴苯乙酮(8.96g)和二硫代甲酸铵(4.41g)得到淡黄色固体标题化合物(4.07g)。
(3-2)合成(2S)-[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，在(1-1)中得到的化合物(352mg)和在(3-1)中得到的产物(218mg)得到棕色非晶质固体标题化合物(264mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(1H，t，J＝10.8Hz)，1.91-1.99(1H，m)，2.48(1H，d，J＝9.9Hz)，2.59(1H，d，J＝9.9Hz)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.33-3.52(4H，m)，3.71(1H，d，J＝10.5Hz)，4.05(2H，s)，7.20(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.25-8.29(2H，m)，8.39-8.41(2H，m).
MS(ESI)m/z：533[M+H].
实施例4
合成(2S)-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700501
(4-1)合成4-(4-氰基苯基)-2-巯基噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从4’-氰基-2-溴苯乙酮(5.17g)和二硫代甲酸铵(2.54g)得到黄色固体状标题化合物(4.24g)。
(4-2)合成(2S)-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从t在(1-1)中得到的产物(352mg)和在(4-1)中得到的产物(218mg)得到黄色非晶质固体的标题化合物(469mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(1H，t，J＝10.8Hz)，1.91-2.00(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.60(1H，d，J＝11.1Hz)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.33-3.55(4H，m)，3.71(1H，d，J＝11.7Hz)，4.05(2H，s)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.44(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，8.14(2H，d，J＝8.5Hz)，8.32-8.40(2H，m).
MS(ESI)m/z：533[M+H].
实施例5
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(4-甲氧羰基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700502
(5-1)合成2-巯基-4-(4-甲氧基羰基苯基)噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从4’-甲氧基羰基-2-氯苯乙酮(7.64g)和二硫代甲酸铵(3.96g)得到淡黄色固体状标题化合物(4.81g)。
(5-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(4-甲氧基羰基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-1)中得到的产物(422mg)和在(5-1)中得到的产物(302mg)得到淡黄色非晶质固体状的标题化合物(650mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(1H，t，J＝10.8Hz)，1.91-2.01(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.60(1H，d，J＝11.1Hz)，3.15(2H，t，J＝6.0Hz)，3.33-3.55(4H，m)，3.71(1H，d，J＝9.3Hz)，3.86(3H，s)，4.05(2H，s)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.44(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，8.09(2H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，s)，8.35-8.39(1H，m).
MS(ESI)m/z：566[M+H].
实施例6
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700511
(6-1)合成2-巯基-4-(3-硝基苯基)噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从3’-硝基-2-溴苯乙酮(25.0g)和二硫代甲酸铵(11.3g)得到黄色固体状标题化合物(21.1g)。
(6-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-1)中得到的产物(3.52g)和在(6-1)中得到的产物(2.38g)得到黄色非晶质固体标题化合物(4.94g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(1H，t，J＝10.8Hz)，1.91-2.01(1H，m)，2.48(1H，d，J＝9.9Hz)，2.61(1H，d，J＝10.8Hz)，3.16(2H，t，J＝5.7Hz)，3.33-3.52(4H，m)，3.71(1H，d，J＝10.5Hz)，4.05(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.44(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz)，8.19(1H，d，J＝7.5Hz)，8.33-8.43(3H，m)，8.71(1H，s).
MS(ESI)m/z：553[M+H].
实施例7
合成(2S)-[4-(4-羧基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700521
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(5-2)中得到的产物(580mg)得到淡黄色固体状的标题化合物(388mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(1H，t，J＝10.8Hz)，1.91-2.01(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.61(1H，d，J＝11.1Hz)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.33-3.55(4H，m)，3.71(1H，d，J＝10.8Hz)，4.05(2H，s)，7.22(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.45(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，8.07(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，s)，8.36(1H，t，J＝5.7Hz)，13.0(1H，brs).
MS(ESI)m/z：552[M+H].
实施例8
合成(2S)-[4-(4-氨基甲酰基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-乙酰胺
Figure A20058003013700522
将在实施例7中得到的产物(276mg)溶解于四氢呋喃(2.5mL)中，加入三乙胺(77μL)和氯甲酸异丁酯(72μL)，在室温下搅拌混合物2.5h。在反应混合物中加入7mol/L氨-甲醇溶液(2mL)，在室温下搅拌混合物40min。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和乙醇混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色非晶质固体的标题化合物(202mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(1H，t，J＝10.5Hz)，1.91-2.02(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.61(1H，d，J＝11.1Hz)，3.15(2H，t，J＝5.6Hz)，3.33-3.55(4H，m)，3.72(1H，d，J＝11.4Hz)，4.04(2H，s)，7.22(1H，dd，J＝1.4，8.2Hz)，7.40(1H，brs)，7.46(1H，d，J＝1.4Hz)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(3H，m)，8.17(1H，s)，8.36(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：551[M+H].
实施例9
合成(2S)-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700531
在60℃下，向氯化铵(2.25g)和铁粉(1.41g)的水(16mL)悬浮液中滴加在(6-2)中得到的产物(4.65g)在四氢呋喃(24mL)和甲醇(16mL)中的溶液。在回流下加热反应混合物3.5h。在让其冷却之后，通过硅藻土过滤反应混合物。在过滤液中加入1mol/L的氢氧化钠水溶液，在减压下只蒸出有机溶剂。用乙酸乙酯萃取剩余物，用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到淡黄色非晶质固体标题化合物(3.87g)。.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(1H，t，J＝10.5Hz)，1.91-2.02(1H，m)，2.52(1H，d，J＝11.1Hz)，2.62(1H，d，J＝11.1Hz)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.37-3.53(4H，m)，3.73(1H，d，J＝11.4Hz)，3.99(2H，s)，5.13(2H，s)，6.53(1H，m)，7.05(2H，m)，7.14(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝1.5Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，s)，8.31(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：523[M+H].
实施例10
合成(2S)-[4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700541
(10-1)合成4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯基)-2-巯基噻唑
通过与(1-3)中同样的方法，从3’-氨基甲酰基-4’-羟基-2-溴苯乙酮(25.8g)和二硫代甲酸铵(12.1g)得到白色固体状标题化合物(24.0g)。
(10-2)合成(2S)-[4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与(1-4)中同样的方法，从在(1-1)中得到的产物(7.03g)和在(10-1)中得到的产物得到非晶质固体标题化合物(10.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74(1H，t，J＝10.8Hz)，1.90-2.02(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.59(1H，d，J＝11.1 Hz)，3.14(2H，m)，3.33-3.52(4H，m)，3.70(1H，d，J＝11.1Hz)，4.03(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，s)，7.94-8.04(2H，m)，8.32-8.39(2H，m)，8.51(1H，brs)，13.2(1H，s).
MS(ESI)m/z：567[M+H].
实施例11
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700542
(11-1)合成2-巯基-4-(吡啶-4-基)噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从4-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(9.06g)和二硫代甲酸铵(10.7g)得到棕色固体标题化合物(1.60g)。
(11-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-1)中得到的产物(535mg)和在(11-1)中得到的产物(295mg)得到白色固体状标题化合物(512mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(1H，t，J＝10.5Hz)，1.90-2.02(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.61(1H，d，J＝11.1Hz)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.33-3.51(4H，m)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，4.05(2H，s)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝5.7Hz)，8.34-8.40(2H，m)，8.63(2H，d，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：509[M+H].
实施例12
合成(2S)-N-{{4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700551
(12-1)合成2-巯基-4-(吡啶-3-基)噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从3-(二溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(10.8g)和二硫代甲酸铵(13.2g)得到淡黄色结晶标题化合物(3.26g)。
(12-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-1)中得到的产物(352mg)和在(12-1)中得到的产物(194mg)得到淡黄色非晶质固体标题化合物(283mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(1H，t，J＝10.5Hz)，1.90-2.00(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.61(1H，d，J＝11.1Hz)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.33-3.52(4H，m)，3.71(1H，d，J＝11.1Hz)，4.05(2H，s)，7.21-7.24(1H，m)，7.42-7.49(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，8.21(1H，s)，8.26-8.28(1H，m)，8.31-8.39(1H，m)，8.53-8.56(1H，m)，9.16-9.18(1H，m).
MS(ESI)m/z：509[M+H].
实施例13
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700561
(13-1)合成4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-巯基噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从3’，4’-二甲氧基-2-溴苯乙酮(24.0g)和二硫代甲酸铵(6.72g)得到黄色固体状标题化合物(6.08g)。
(13-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-1)中得到的产物(352mg)和在(13-1)中得到的产物(253mg)得到淡黄色固体状标题化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(1H，t，J＝1 0.5Hz)，1.90-2.02(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.60(1H，d，J＝11.1Hz)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.33-3.51(4H，m)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，4.00(2H，s)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.44-7.50(3H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，s)，8.32(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：568[M+H].
实施例14
合成(2S)-[4-(3-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700562
向实施例9中得到的产物(262mg)的吡啶(2mL)溶液中滴加醋酸酐(57μL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色非晶质固体标题化合物(279mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(1H，t，J＝10.5Hz)，1.90-2.02(1H，m)，2.05(3H，s)，2.50-2.62(2H，m)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.33-3.50(4H，m)，3.72(1H，m)，4.00(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，7.34(1H，t，J＝8.1Hz)，7.48(1H，d，J＝2.1Hz)，7.54-7.61(3H，m)，7.92(1H，s)，8.09(1H，s)，8.30-8.34(1H，m)，10.0(1H，s).
MS(ESI)m/z：565[M+H].
实施例15
合成(2S)-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700571
通过如在实施例8中的同样方法，从在(1-5)中得到的产物(4.76g)得到白色非晶质固体标题化合物(4.07g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73(1H，t，J＝10.6Hz)，1.92-2.07(1H，m)，2.52(1H，d，J＝11.0Hz)，2.58(1H，d，J＝11.0Hz)，3.13(2H，t，J＝5.7Hz)，3.39-3.52(4H，m)，3.74(1H，d，J＝11.4Hz)，3.96(1H，d，J＝14.7Hz)，4.03(1H，d，J＝14.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.64(1H，brs)，7.75(1H，brs)，8.13(1H，s)，8.31(1H，t，J＝6.5Hz).
MS(ESI)m/z：475[M+H].
实施例16
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙基氨基羰基)噻唑-2-基硫]乙酰胺盐酸盐
将在(1-5)中得到的产物(476mg)和乙二胺盐酸盐(98mg)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(288mg)、羟基苯并三唑水合物(230mg)和三乙胺(167μL)，在室温下搅拌混合物过夜。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到淡黄色非晶质固体状标题化合物(游离形态，441mg)。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到淡黄色晶体标题化合物(357mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，2.60-2.79(1H，m)，2.89-3.06(1H，m)，3.08-3.31(6H，m)，3.70-4.04(5H，m)，4.31(2H，brs)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，brs)，8.13(1H，s)，8.37-8.42(1H，m)，8.56(1H，brs)，11.4(1H，brs).
MS(ESI)m/z：503[M+H].
实施例17
合成(2S)-{4-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700582
用与实施例16同样的方法，从在(1-5)中得到的产物(476mg)和甘氨酰胺盐酸盐(133mg)得到淡黄色固体状标题化合物(286mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(1H，t，J＝10.5Hz)，1.92-2.05(1H，m)，2.52(1H，d，J＝11.1Hz)，2.61(1H，d，J＝11.1Hz)，3.13(2H，t，J＝5.7Hz)，3.36-3.50(4H，m)，3.70(1H，d，J＝11.4Hz)，3.83(2H，d，J＝6.0Hz)，4.02(2H，s)，7.09(1H，brs)，7.28(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.40(1H，brs)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，8.18(1H，s)，8.34(1H，t，J＝5.7Hz)，8.41(1H，t，J＝6.0Hz).
MS(ESI)m/z：532[M+H].
实施例18
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700591
通过与实施例8同样的方法，从在(2-3)中得到的产物(490mg)得到白色非晶质固体状标题化合物(318mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(1H，t，J＝10.5Hz)，1.94-2.09(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.13(2H，t，J＝5.7Hz)，3.38-3.52(6H，m)，3.76(1H，d，J＝11.4Hz)，3.91(1H，s)，6.97(1H，brs)，7.27-7.3 1(2H，m)，7.38(1H，brs)，7.53-7.60(2H，m)，8.28(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：489[M+H].
实施例19
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙基氨基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700592
通过与实施例16同样的方法，从在(2-3)中得到的产物(490mg)和乙胺盐酸盐(98mg)得到白色结晶标题化合物(425mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，2.60-2.80(1H，m)，2.86-3.28(7H，m)，3.51(2H，s)，3.63-4.01(5H，m)，4.32(2H，brs)，7.30(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.89(1H，s)，8.01(1H，m)，8.46(1H，m)，11.1(1H，brs).
MS(ESI)m/z：517[M+H].
实施例20
合成(2S)-{4-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基甲基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-y1]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700601
通过与实施例16同样的方法，从在(2-3)中得到的产物(490mg)和甘氨酰胺盐酸盐(133mg)得到白色非晶质固体标题化合物(465mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(1H，t，J＝10.5Hz)，1.96-2.09(1H，m)，2.55(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64(1H，d，J＝10.8Hz)，3.13(2H，t，J＝5.7Hz)，3.39-3.50(4H，m)，3.60(2H，s)，3.66(2H，d，J＝5.6Hz)，3.75(1H，d，J＝11.4Hz)，3.92(2H，s)，7.07(1H，brs)，7.28-7.38(3H，m)，7.53-7.60(2H，m)，8.19(1H，t，J＝5.6Hz)，8.28(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：546[M+H].
实施例21
合成(2S)-{4-[(3-氨基-3-氧丙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700602
通过与实施例16同样的方法，从在(1-5)中得到的产物(476mg)和β-丙氨酰胺盐酸盐(149mg)得到白色非晶质固体状标题化合物(384mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74(1H，t，J＝10.5Hz)，1.93-2.04(1H，m)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz)，2.52(1H，d，J＝10.5Hz)，2.59(1H，d，J＝10.5Hz)，3.14(2H，t，J＝5.7Hz)，3.36-3.51(6H，m)，3.74(1H，d，J＝10.8Hz)，3.98(1H，d，J＝14.0Hz)，4.02(1H，d，J＝14.0Hz)，6.85(1H，brs)，7.28(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.37(1H，brs)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(1H，s)，8.26-8.39(2H，m).
MS(ESI)m/z：546[M+H].
实施例22
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(N2-羟基脒基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700611
(22-1)合成(2S)-(4-氰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
将在实施例15中得到的产物(3.45g)溶解于四氢呋喃(15mL)中，加入吡啶(1.76mL)。在冰浴冷却下滴加三氟乙酸酐(2.05mL)后，将反应混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到无色油状物标题化合物(2.85g)。
(22-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(N2-羟基脒基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
将在(22-1)中得到的产物(2.85g)溶解于乙醇(30mL)中，加入碳酸钾(2.58g)和盐酸羟胺(603mg)，在室温下搅拌反应混合物过夜。在反应混合物中加入水，过滤收集得到的固体，得到白色晶体标题化合物(2.32g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(1H，t，J＝10.5Hz)，1.92-2.08(1H，m)，2.52(1H，d，J＝11.7Hz)，2.61(1H，d，J＝11.7Hz)，3.12(2H，t，J＝5.7Hz)，3.39-3.50(4H，m)，3.75(1H，d，J＝12.0Hz)，3.95(1H，d，J＝14.7Hz)，4.01(1H，d，J＝14.7Hz)，5.77(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，s)，8.32(1H，t，J＝5.7Hz)，9.54(1H，brs).
MS(ESI)m/z：490[M+H].
实施例23
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700621
将在(22-2)中得到的产物(490mg)溶解于二甲苯(6mL)和吡啶(1mL)中。在滴加醋酸酐(104μL)之后，在回流下加热混合物2h。在让其冷却之后，滴加醋酸酐(28μL)，在回流下进一步加热混合物4h。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂得到淡黄色油状物标题化合物(游离形式，457mg)。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到白色结晶标题化合物(275mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.65(3H，s)，2.67-2.89(1H，m)，2.90-3.09(1H，m)，3.10-3.41(4H，m)，3.72-4.04(3H，m)，4.09(2H，s)，4.32(2H，brs)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90(1H，brs)，8.34(1H，s)，8.51-8.58(1H，m)，11.3(1H，brs).
MS(ESI)m/z：514[M+H].
实施例24
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(5-乙氧基羰基-1，2，4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在实施例23中同样的方法，从在(22-2)中得到的产物(1.66g)和氯乙醛酸乙酯(451μL)得到淡黄色非晶质固体标题化合物(223mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.37(3H，t，J＝6.9Hz)，1.80(1H，t，J＝10.6Hz)，1.97-2.09(1H，m)，2.53(1H，d，J＝11.0Hz)，2.65(1H，d，J＝11.0Hz)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.40-3.55(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.3Hz)，4.08(1H，s)，4.45(1H，q，J＝7.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，7.51(1H，d，J＝1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40(1H，t，J＝5.6Hz)，8.52(1H，s).
MS(ESI)m/z：572[M+H].
实施例25
合成(2S)-[4-(5-氨基甲酰基-1，2，4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
将7mol/L氨-甲醇溶液(2mL)加入到在实施例24中得到的产物(175mg)中，在室温下搅拌混合物1.5h。过滤收集得到的固体，得到白色固体标题化合物(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(1H，t，J＝10.6Hz)，1.98-2.09(1H，m)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.38-3.53(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.2Hz)，4.07(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，7.29(1H，d，J＝1.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，8.34-8.40(2H，m)，8.45(1H，brs)，8.80(1H，brs).
MS(ESI)m/z：543[M+H].
实施例26
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(5-硝基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013700632
(26-1)合成5-硝基-8H-2-巯基-茚并[1，2-d]噻唑
通过如在(1-3)中同样的方法，从2-溴-6-硝基-1-茚酮(7.4g)和二硫代甲酸铵(6g)得到黄色粉末标题化合物(3.4g)。
(26-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(5-硝基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基硫)乙酰胺
通过如在(1-4)中同样的方法，从在(26-1)中得到的产物(500mg)和在(1-1)中得到的产物(700mg)得到淡黄色粉末标题化合物(520mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.83(1H，m)，1.95-2.03(1H，m)，2.49-2.52(1H，m)，2.62-2.68(1H，m)，3.14-3.19(2H，m)，3.33(2H，s)，3.40-3.51(2H，m)，3.69-3.75(1H，m)，4.03(2H，s)，4.12(2H，s)，7.17-7.22(1H，m)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，8.13-8.18(1H，m)，8.31-8.36(2H，m).
MS(ESI)m/z：565[M+H].
实施例27
合成(2S)-(5-氨基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700641
通过与在实施例9中同样的方法，从在(26-2)中得到的产物(270mg)得到白色粉末标题化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.78(1H，m)，1.94-2.01(1H，m)，2.50-2.54(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，3.13-3.17(2H，m)，3.35(2H，s)，3.43-3.50(2H，m)，3.68-3.75(3H，m)，3.98(2H，s)，5.08(2H，s)，6.45-6.49(1H，m)，6.87-6.89(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.23(1H，m)，7.45-7.47(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，8.24-8.29(1H，m).
MS(ESI)m/z：535[M+H].
实施例28
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4，5-二氢-8-硝基萘并[1，2-d]噻唑-2-基硫)乙酰胺
(28-1)合成4，5-二氢-2-巯基-8-硝基萘并[1，2-d]噻唑
通过如在(1-3)中同样的方法，从2-溴-7-硝基-1-四氢萘酮(4.5g)和二硫代甲酸铵(3.3g)，得到黄色粉末标题化合物(0.95g)。
(28-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4，5-二氢-8-硝基萘并[1，2-d]噻唑-2-基硫)乙酰胺
通过如在(1-4)中同样的方法，从在(28-1)中得到的产物(500mg)和在(1-1)中得到的产物(670mg)得到白色非晶质固体标题化合物(800mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.81(1H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.49-2.52(1H，m)，2.61-2.66(1H，m)，3.03-3.19(6H，m)，3.35(2H，s)，3.41-3.52(2H，m)，3.69-3.73(1H，m)，4.02(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝1.6Hz)，7.52-7.60(2H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，8.34-8.39(1H，m)，8.44(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：579[M+H].
实施例29
合成(2S)-(8-氨基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700651
通过与实施例9同样的方法，从在(28-2)中得到的产物(600mg)得到白色非晶质固体标题化合物(570mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.81(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.51-2.54(1H，m)，2.61-2.65(1H，m)，2.79(2H，t，J＝7.6Hz)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，3.12-3.17(2H，m)，3.38(2H，s)，3.40-3.52(2H，m)，3.71-3.74(1H，m)，3.94(2H，s)，4.96(2H，s)，6.42(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz)，7.24(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝1.6Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，8.24-8.27(1H，m).
MS(ESI)m/z：549[M+H].
实施例30
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基1甲基}-(噻吩-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013700661
通过与在(1-4)中同样的方法，从2-巯基噻吩(1mL)和在(1-1)中得到的产物(3.7g)，得到棕色油状物标题化合物(4.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.81(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.53-2.65(2H，m)，3.07-3.13(2H，m)，3.40-3.50(6H，m)，3.72-3.80(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.15-7.18(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.53-7.62(3H，m)，8.04-8.08(1H，m).
MS(ESI)m/z：431[M+H].
实施例31
合成(2S)-(2-溴噻吩-5-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700662
将在实施例30得到的产物(2.0g)溶解于醋酸(40mL)中，加入三溴吡啶盐(1.5g)，在60℃下搅拌混合物1h。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液蒸出溶剂，得到白色粉末标题化合物(2.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.80(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.54-2.66(2H，m)，3.06-3.13(2H，m)，3.40-3.52(6H，m)，3.74-3.79(1H，m)，7.03(1H，d，J＝4.0Hz)，7.15(1H，d，J＝4.0Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.53-7.55(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07-8.13(1H，m).
实施例32
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基硫]乙酰胺
将在实施例31得到的产物(500mg)和4-吡啶基硼酸(250mg)溶解于乙二醇二甲醚(25mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(500mg)和四(三苯基膦)钯(tetrakistriphenylphosphine palladium)(60mg)，在100℃下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液蒸出溶剂，用乙酸乙酯对得到的剩余物进行重结晶，得到淡棕色粉末标题化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.80(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，2.51-2.54(1H，m)，2.60-2.64(1H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.37-3.47(4H，m)，3.59(2H，s)，3.71-3.76(1H，m)，7.21-7.27(2H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.52-7.59(3H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12-8.16(1H，m)，8.53-8.57(2H，m).
MS(ESI)m/z：508[M+H].
实施例33
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[5-(3-硝基苯基)噻吩-2-基硫]乙酰胺
通过与在实施32中同样的方法，从实施例31中得到的产物(630mg)和3-硝基苯基硼酸(210mg)得到黄色粉末标题化合物(350mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.81(1H，m)，1.96-2.05(1H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，3.08-3.14(2H，m)，3.36-3.47(4H，m)，3.58(2H，s)，3.71-3.76(1H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.43-7.45(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65-7.72(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11-8.17(2H，m)，8.32-8.35(1H，m).
MS(ESI)m/z：552[M+H].
实施例34
合成(2S)-[5-(3-氨基苯基)噻吩-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700681
通过如在实施例9中同样的方法，从在实施例33中得到的产物(300mg)得到白色粉末标题化合物(190mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.79(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.5 1-2.54(1H，m)，2.60-2.65(1H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.37-3.52(6H，m)，3.71-3.76(1H，m)，5.19(2H，brs)，6.51(1H，d，J＝8.0Hz)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，6.78(1H，s)，7.02(1H，t，J＝8.0Hz)，7.11(1H，d，J＝4.0Hz)，7.22(1H，d，J＝4.0Hz)，7.26(1H，s)，7.49(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05-8.10(1H，m).
MS(ESI)m/z：522[M+H].
实施例35
合成(2S)-[5-(3-氰基苯基)噻吩-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700682
通过与在实施例32中同样的方法，从在实施例31中得到的产物(560mg)和3-氰基苯基硼酸(170mg)得到白色粉末标题化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.81(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.51-2.54(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.36-3.48(4H，m)，3.56(2H，s)，3.71-3.77(1H，m)，7.18-7.26(2H，m)，7.45(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57-7.64(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(2H，brs).
MS(ESI)m/z：532[M+H].
实施例36
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-{5-[3-(N2-羟基脒基)苯基]噻吩-2-基硫}乙酰胺
Figure A20058003013700691
通过与在(22-2)中同样的方法，从在实施例35中得到的产物(500mg)得到白色粉末标题化合物(210mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.79(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.5 1-2.54(1H，m)，2.60-2.65(1H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.38-3.48(4H，m)，3.54(2H，s)，3.71-3.76(1H，m)，5.89(2H，s)，7.18(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，t，J＝7.6Hz)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.48(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59-7.64(2H，m)，7.90(1H，s)，8.08-8.13(1H，m)，9.69(1H，s).
MS(ESI)m/z：565[M+H].
实施例37
合成(2S)-(4-羧基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700692
通过与在(1-4)中同样的方法，从4-巯基苯甲酸(500mg)和在(1-1)中得到的产物(1.1g)得到白色非晶质固体标题化合物(1.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.78(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，2.51-2.61(2H，m)，3.10-3.15(2H，m)，3.37-3.49(4H，m)，3.73-3.79(3H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22-8.26(1H，m)，12.85(1H，brs).
MS(ESI)m/z：469[M+H].
实施例38
合成(2S)-(4-氨基甲酰基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700701
通过与在实施例8中同样的方法，从在实施例37中得到的产物(520mg)得到白色粉末标题化合物(330mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.76(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.51-2.61(2H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.37-3.48(4H，m)，3.70-3.79(3H，m)，7.25-7.33(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.52(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，brs)，8.17-8.22(1H，m).
MS(ESI)m/z：468[M+H].
实施例39
合成(2S)-(4-乙酰氨基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700702
(39-1)合成(2S)-(4-氨基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过如在(1-4)中同样的方法，从4-巯基苯胺(300mg)和在(1-1)中得到的产物(850mg)得到白色非晶质固体标题化合物(130mg)。
(39-2)合成(2S)-(4-乙酰氨基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例14中同样的方法，从(39-1)中得到的产物(120mg)得到白色非晶质固体标题化合物(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.75(1H，m)，1.96-2.05(4H，m)，2.51-2.60(2H，m)，3.06-3.12(2H，m)，3.37-3.47(4H，m)，3.53-3.56(2H，m)，3.71-3.78(1H，m)，7.25-7.32(3H，m)，7.50-7.58(4H，m)，8.04-8.09(1H，m)，9.93(1H，s).
MS(ESI)m/z：482[M+H].
实施例40
合成(2S)-{4-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基]苯基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700711
通过与在实施例16中同样的方法，从在实施例37中得到的产物(400mg)和甘氨酰胺盐酸盐(100mg)得到白色粉末标题化合物(390mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.77(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，2.51-2.63(2H，m)，3.09-3.15(2H，m)，3.38-3.50(4H，m)，3.71-3.83(5H，m)，7.00(1H，brs)，7.25-7.30(1H，m)，7.33(1H，brs)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，8.18-8.24(1H，m)，8.58-8.63(1H，m).
MS(ESI)m/z：525[M+H].
实施例41
合成(2S)-{3-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基]苯基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700712
(41-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3-甲氧基羰基苯基硫)乙酰胺
将3-巯基苯甲酸(840mg)和在(1-2)中得到的产物(2.1g)溶解于二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸钾(2.1g)，在室温下搅拌混合物4h。加入碘代甲烷(0.34mL)，再搅拌混合物1h。向反应混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色非晶质固体标题化合物(2.0g)。
(41-2)合成(2S)-(3-羧基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(41-1)的中得到的产物(2.0g)得到白色非晶质固体标题化合物(800mg)。
(41-3)合成(2S)-{3-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基]苯基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(41-2)中得到的产物(310mg)和甘氨酰胺盐酸盐(90mg)得到白色粉末标题化合物(210mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.76(1H，m)，1.97-2.03(1H，m)，2.51-2.61(2H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.36-3.48(4H，m)，3.70-3.82(5H，m)，7.06(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38-7.43(2H，m)，7.47-7.59(3H，m)，7.66-7.70(1H，m)，7.83(1H，s)，8.19-8.24(1H，m)，8.67-8.74(1H，m).
MS(ESI)m/z：525[M+H].
实施例42
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(肼羰基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700721
(42-1)合成(2S)-[4-(N’-叔丁氧羰基-肼羰基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(1-5)中得到的产物(8.45g)和叔丁氧碳酰肼(2.81g)得到白色晶体标题化合物(4.01g)。
(42-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(肼羰基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
将在(42-1)中得到的产物(4.01g)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，向剩余物加入1mol/L的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂对得到的剩余物进行重结晶，得到白色晶体标题化合物(453mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73(1H，t，J＝10.5Hz)，1.92-2.07(1H，m)，2.52(1H，d，J＝11.1Hz)，2.58(1H，d，J＝11.1Hz)，3.13(2H，t，J＝5.7Hz)，3.36-3.49(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.4Hz)，4.01(1H，d，J＝14.7Hz)，4.06(1H，d，J＝14.7Hz)，4.40-4.90(2H，brs)，7.28(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13(1H，s)，8.34(1H，t，J＝5.7Hz)，9.62(1H，s).
MS(ESI)m/z：490[M+H].
实施例43
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700731
将在(42-2)中得到的产物(490mg)和咪唑基乙酸乙酯盐酸盐(148mg)悬浮在乙醇(5mL)中，加入三乙胺(167μL)，在回流下加热混合物5h。在反应混合物中加入咪唑基乙酸乙酯盐酸盐(148mg)和三乙胺(167μL)再在回流下加热混合物6h。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和乙醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色非晶质固体，使用HPLC提纯，得到无色油状的标题化合物的三氟乙酸盐。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到白色粉末标题化合物(141mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.43(3H，s)，2.72-2.82(1H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.10-3.36(4H，m)，3.72-4.08(6H，m)，4.3 1(2H，brs)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，s)，8.15(1H，s)，8.56-8.61(1H，m)，11.6(1H，brs).
MS(ESI)m/z：513[M+H].
实施例44
合成(2S)-{4-[((1S)-2-氨基-1-羟基甲基-2-氧乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700741
通过与在实施例16中同样的方法，从在(1-5)中得到的产物(476mg)和L-丝氨酰胺盐酸盐(169mg)得到白色固体标题化合物(203mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(1H，t，J＝10.8Hz)，1.95-2.07(1H，m)，2.54(1H，d，J＝10.5Hz)，2.63(1H，d，J＝10.5Hz)，3.15(2H，t，J＝5.7Hz)，3.36-3.50(4H，m)，3.59-3.79(3H，m)，4.01(2H，s)，4.34-4.42(1H，m)，5.06(1H，t，J＝5.7Hz)，7.21(1H，brs)，7.29(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.49(1H，brs)，7.54(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.21(1H，s)，8.37(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：562[M+H].
实施例45
合成(2S)-[4-(羧基甲基氨基羰基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700742
(45-1)合成(2S)-[4-(叔丁氧羰基甲基氨基羰基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(1-5)中得到的产物(476mg)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(201mg)得到白色非晶质固体标题化合物(592mg)。
(45-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基氨基羰基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐
通过与在(42-2)中同样的方法，从在(45-1)中得到的产物(592mg)得到无色油状物的标题化合物三氟乙酸盐。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物得到白色粉末状标题化合物(512mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62-2.80(1H，m)，2.88-3.07(1H，m)，3.10-3.30(4H，m)，3.64-4.08(7H，m)，4.29(2H，brs)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.86(1H，s)，8.20(1H，s)，8.51-8.55(1H，m)，8.60(1H，t，J＝6.0Hz)，11.0(1H，brs)，12.6(1H，brs).
MS(ESI)m/z：533[M+H].
实施例46
合成(2S)-{4-[(2-羧基乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700751
(46-1)合成(2S)-{4-[(2-叔丁氧羰基乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(1-5)中得到的产物(476mg)和β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(218mg)得到无色油状物标题化合物(614mg)。
(46-2)合成(2S)-{4-[(2-羧基乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐
通过与在(42-2)中同样的方法，从在(46-1)中得到的产物(592mg)得到无色油状物标题化合物的三氟乙酸盐。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到白色粉末状标题化合物(531mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.62-2.81(1H，m)，2.88-3.07(1H，m)，3.10-3.35(4H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.62-4.11(7H，m)，4.31(2H，brs)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，s)，8.16(1H，s)，8.39(1H，t，J＝5.7Hz)，8.55(1H，t，J＝5.7Hz)，11.5(1H，brs)，12.4(1H，brs).
MS(ESI)m/z：547[M+H].
实施例47
合成(2S)-{4-[((1S)-3-氨基-1-(叔丁氧羰基)-3-氧丙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700761
通过与在实施例16中同样的方法，从在(1-5)中得到的产物(476mg)和L-天门冬酰胺叔丁酯盐酸盐(270mg)得到白色非晶质固体标题化合物(625mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，1.78(1H，t，J＝10.5Hz)，1.95-2.07(1H，m)，2.51-2.70(4H，d，J＝10.5Hz)，3.14(2H，t，J＝5.7Hz)，3.38-3.50(4H，m)，3.75(1H，d，J＝10.8Hz)，4.00(2H，s)，4.60-4.67(1H，m)，6.97(1H，brs)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，brs)，7.53-7.59(2H，m)，8.21(1H，s)，8.27-8.33(1H，m)，8.47(1H，d，J＝8.1Hz).
MS(ESI)m/z：646[M+H].
实施例48
合成(2S)-{4-[((1S)-3-氨基-1-羧基-3-氧丙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700762
通过与在(42-2)中同样的方法，从实施例47得到的产物(561mg)得到无色油状物标题化合物。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到白色粉末状标题化合物(491mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.60-2.82(3H，m)，2.88-3.07(1H，m)，3.09-3.35(4H，m)，3.72-4.12(5H，m)，4.32(2H，brs)，4.62-4.74(1H，m)，6.98(1H，brs)，7.51(1H，brs)，7.59(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝1.8Hz)，8.21(1H，s)，8.42-8.58(2H，m)，11.6(1H，brs).
MS(ESI)m/z：590[M+H].
实施例49
合成(2S)-{4-[(((1S)-1-氨基甲酰基-3-甲基)丁基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700771
通过与在实施例16中同样的方法，从在(1-5)中得到的产物(476mg)和L-亮氨酰胺盐酸盐(200mg)得到白色非晶质固体标题化合物(562mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82-0.92(6H，m)，1.49-1.69(3H，m)，1.74(1H，t，J＝10.8Hz)，1.93-2.07(1H，m)，2.53(1H，d，J＝10.5Hz)，2.60(1H，d，J＝10.5Hz)，3.08-3.18(2H，m)，3.36-3.50(4H，m)，3.70-3.76(1H，m)，3.97-4.08(2H，m)，4.38-4.52(1H，m)，7.11(1H，brs)，7.28(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.49-7.59(3H，m)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，s)，8.35(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：588[M+H].
实施例50
合成(2S)-{4-[(((1S)-1-羧基-3-甲基)丁基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700781
(50-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-{4-[((1S)-1-甲氧基羰基-3-甲基)丁基氨基羰基]噻唑-2-基硫}-乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(1-5)中得到的产物(476mg)和L-亮氨酸甲酯盐酸盐(218mg)得到淡黄色非晶质固体标题化合物(559mg)。
(50-2)合成(2S)-{4-[(((1S)-1-羧基-3-甲基)丁基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(50-1)中得到的产物(500mg)得到无色油状物标题化合物的游离形式。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到白色粉末状标题化合物(470mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.99(6H，m)，1.51-1.70(2H，m)，1.71-1.87(1H，m)，2.62-2.80(1H，m)，2.88-3.07(1H，m)，3.10-3.30(4H，m)，3.74-4.13(5H，m)，4.32(2H，brs)，4.40-4.52(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，s)，8.21(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.7Hz)，8.57(1H，t，J＝5.7Hz)，11.5(1H，brs)，12.7(1H，brs).
MS(ESI)m/z：589[M+H].
实施例51
合成(2S)-{4-[((1S)-1-羧基乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700782
(51-1)合成(2S)-{4-[((1S)-1-苄氧羰基乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(1-5)中得到的产物(476mg)和L-丙氨酸苄基酯(422mg)得到淡黄色油状物标题化合物(677mg)。
(51-2)合成(2S)-{4-[((1S)-1-羧基乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(51-1)中得到的产物(677mg)得到无色油状物标题化合物的游离形式。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到白色粉末状标题化合物(480mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(3H，d，J＝7.2Hz)，2.64-2.81(1H，m)，2.88-3.07(1H，m)，3.10-3.30(4H，m)，3.71-4.13(5H，m)，4.31(2H，brs)，4.39-4.51(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，s)，8.20(1H，s)，8.37(1H，d，J＝7.8Hz)，8.55(1H，t，J＝5.4Hz)，11.4(1H，brs)，12.7(1H，brs).
MS(ESI)m/z：547[M+H].
实施例52
合成(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700791
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(776mg)和2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑(266mg)得到白色结晶的标题化合物(760mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(1H，t，J＝10.5Hz)，1.99-2.10(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.11(2H，t，J＝5.7Hz)，3.41-3.52(4H，m)，3.70-3.81(3H，m)，7.21-7.33(3H，m)，7.53-7.59(2H，m)，8.20(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：448[M+H].
实施例53
合成(2S)-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700792
通过与在实施例14中同样的方法，从实施例52得到的产物(448mg)中得到白色晶体的标题化合物(447mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(1H，t，J＝10.5Hz)，1.96-2.09(1H，m)，2.16(3H，s)，2.54(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64(1H，d，J＝10.8Hz)，3.13(2H，t，J＝5.7Hz)，3.38-3.52(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，3.94(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，8.28(1H，t，J＝5.7Hz)，12.6(1H，s).
MS(ESI)m/z：490[M+H].
实施例54
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲基-5-羧基噻唑-2-基硫)乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700801
(54-1)合成4-甲基-5-乙氧基羰基-2-巯基噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从2-氯乙酰乙酸乙酯(100g)和二硫代甲酸铵(73.6g)得到淡黄色固体标题化合物(63.9g)。
(54-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑-2-基硫)乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(776mg)和在(54-1)中得到的产物(407mg)得到淡黄色油状物标题化合物(975mg)。
(54-3)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲基-5-羧基噻唑-2-基硫)乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法使在(54-2)中得到的产物(975mg)进行反应，用HPLC提纯，得到无色油状物标题化合物的三氟乙酸盐。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到白色固体状标题化合物(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.55(3H，s)，2.70-2.82(1H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.10-3.34(4H，m)，3.76-4.13(6H，m)，4.32(2H，brs)，7.57(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，d，J＝1.5Hz)，8.56(1H，d，J＝5.7Hz)，11.5(1H，brs).
MS(ESI)m/z：490[M+H].
实施例55
合成(2S)-4-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺盐酸盐
(55-1)合成4-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基硫]丁酸苄基酯
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-3)中得到产物(8.33g)和4-溴丁酸苄基酯(10.3g)得到淡黄色油状物标题化合物(11.1g)。
(55-2)合成4-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基硫]丁酸
将在(55-1)中得到的产物(10.7g)溶解于三氟乙酸(30mL)中，加入硫代苯甲醚(10.3mL)，在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色固体状标题化合物(5.81g)。
(55-3)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-4-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基硫]丁酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(55-2)中得到的产物(3.03g)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(3.48g)得到无色油状物标题化合物(2.61g)。
(55-4)合成(2S)-4-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺盐酸盐
通过与在实施例25中同样的方法，从在(55-3)中得到的产物(533mg)得到游离态无色油状物标题化合物。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到白色固体状标题化合物(397mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-1.99(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.2Hz)，2.60-2.89(1H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.08-3.31(6H，m)，3.70-4.01(3H，m)，4.33(2H，brs)，7.56-7.60(2H，m)，7.72-7.75(2H，m)，7.92(1H，brs)，8.10-8.15(2H，m)，11.4(1H，brs).
MS(ESI)m/z：503[M+H].
实施例56
合成(2S)-4-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700821
(56-1)合成4-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]丁酸苄基酯
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(2-1)中得到的产物(1.57g)和4-溴丁酸苄基酯(1.80g)得到淡黄色油状物标题化合物(2.17g)。
(56-2)合成4-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]丁酸
通过与在(55-2)中同样的方法，从在(56-1)中得到的产物(2.08g)得到无色油状物标题化合物(0.82g)。
(56-3)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-4-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]丁酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(56-2)中得到的产物(796mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(870mg)得到无色油状物标题化合物(1.32g)。
(56-4)合成(2S)-4-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺盐酸盐
通过与在实施例25中同样的方法，从在(56-3)中得到的产物(1.32g)得到无色油状物标题化合物的三氟乙酸盐。
通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到白色固体状标题化合物(181mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-1.97(2H，m)，2.24(2H，t，J＝7.2Hz)，2.63-2.82(1H，m)，2.88-3.29(7H，m)，3.50(2H，s)，3.79-4.01(3H，m)，4.34(2H，brs)，6.98(1H，brs)，7.32(1H，s)，7.45(1H，brs)，7.62(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(1H，d，J＝1.5Hz)，8.12(1H，d，J＝5.7Hz)，11.8(1H，brs).
MS(ESI)m/z：517[M+H].
实施例57
合成(2S)-4-(4-羧基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺
Figure A20058003013700831
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(55-3)中得到的产物(1.34g)得到白色非晶质固体标题化合物(1.31g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.99(3H，m)，2.00-2.11(1H，m)，2.23(2H，t，J＝7.2Hz)，2.52(1H，d，J＝11.1Hz)，2.61(1H，d，J＝11.1Hz)，3.05-3.11(2H，m)，3.20(2H，t，J＝7.2Hz)，3.40-3.61(4H，m)，3.74(1H，d，J＝11.1H)，7.29(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.52-7.59(2H，m)，7.95(1H，dd，J＝6.0，6.0z)，8.35(1H，s).
MS(ESI)m/z：504[M+H].
实施例58
合成(2S)-4-[4-(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在实施例57中得到的产物(1.01g)和甘氨酰胺盐酸盐(265mg)得到白色非晶质固体标题化合物(1.12g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.10(4H，m)，2.24(2H，t，J＝7.2Hz)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.06-3.12(2H，m)，3.23(2H，t，J＝7.3Hz)，3.40-3.52(4H，m)，3.70-3.83(3H，m)，7.06(1H，brs)，7.28(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，7.39(1H，brs)，7.53(1H，d，J＝1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.18(1H，s)，8.42(1H，t，J＝5.8Hz).
MS(ESI)m/z：560[M+H].
实施例59
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1H-四唑-5-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700841
将在(22-1)中得到的产物(457mg)、叠氮化钠(78mg)和氯化铵(525mg)悬浮在二甲基甲酰胺(3mL)中，在回流下加热混合物4h。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到橙色粉末标题化合物(193mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82-1.96(1H，m)，2.02-2.18(1H，m)，2.66(1H，d，J＝11.4Hz)，2.78(1H，d，J＝11.4Hz)，3.12-3.18(2H，m)，3.39-3.57(4H，m)，3.72(1H，d，J＝11.7Hz)，3.92(1H，d，J＝15.0Hz)，4.00(1H，d，J＝15.0Hz)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.34(1H，s).
MS(ESI)m/z：500[M+H].
实施例60
合成(2S)-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700851
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(388mg)和5-羧基甲基-4-甲基-2-巯基噻唑(189mg)得到淡黄色非晶质固体标题化合物(316mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.87(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.21(3H，s)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.66(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.16(2H，m)，3.39-3.52(4H，m)，3.74(2H，s)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53-7.60(2H，m)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：504[M+H].
实施例61
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-甲基-5-(1-氧乙基)噻唑-2-基硫]乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013700852
(61-1)合成4-甲基-5-(1-氧乙基)-2-巯基噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从3-氯乙酰基丙酮(23.7g)和二硫代甲酸铵(21.4g)得到橙色固体标题化合物(25.0g)。
(61-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-甲基-5-(1-氧乙基)噻唑-2-基硫]乙酰胺盐酸盐
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(388mg)和在(61-1)中得到的产物(173mg)得到淡黄色油状物标题化合物(游离形式，455mg)。通过与在(1-2)中同样的方法，从该得到的剩余物中得到白色固体状标题化合物(420mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，2.60(3H，s)，2.70-2.89(1H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.09-3.38(4H，m)，3.76-4.08(5H，m)，4.32(2H，brs)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，s)，8.56(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz)，11.3(1H，brs).
MS(ESI)m/z：488[M+H].
实施例62
合成(2S)-(5-氨基甲酰基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700861
通过与在实施例16中同样的方法，从在实施例60中得到的产物(409mg)和氯化铵(321mg)得到白色固体标题化合物(217mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.86(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.22(3H，s)，2.55(1H，d，J＝10.5Hz)，2.66(1H，d，J＝10.5Hz)，3.10-3.16(2H，m)，3.39-3.52(6H，m)，3.76(1H，d，J＝9.6Hz)，3.87(2H，s)，7.07(1H，brs)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53-7.62(3H，m)，8.27(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：503[M+H].
实施例63
合成(2S)-(5-氨基甲酰基-4-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700862
通过与在实施例16中同样的方法，从在(54-3)中得到产物的游离形式(901mg)和氯化铵(588mg)得到白色固体状标题化合物(245mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.86(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.22(3H，s)，2.55(1H，d，J＝10.5Hz)，2.65(1H，d，J＝10.5Hz)，3.11-3.17(2H，m)，3.38-3.55(4H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.96(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.60(4H，m)，8.30(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz).
MS(ESI)m/z：489[M+H].
实施例64
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-([1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013700871
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(388mg)和2-巯基-[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶(168mg)得到淡黄色油状物标题化合物(405mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.86(1H，m)，1.93-2.07(1H，m)，2.53(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.13-3.19(2H，m)，3.37-3.52(4H，m)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，4.16(2H，s)，7.26(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.49-7.58(3H，m)，8.20(1H，dd，J＝1.2，8.1Hz)，8.40(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.5，4.5Hz).
MS(ESI)m/z：483[M+H].
实施例65
合成(2S)-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700872
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(388mg)和6-氨基-2-巯基苯并噻唑(191mg)得到白色非晶质固体标题化合物(371mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.82(1H，m)，1.90-2.07(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.62(1H，d，J＝10.3Hz)，3.05-3.19(2H，m)，3.35-3.52(4H，m)，3.74(1H，d，J＝10.9Hz)，3.99(2H，s)，5.35(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.00(1H，s)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43-7.58(3H，m)，8.21-8.35(1H，m).
MS(ESI)m/z：497[M+H].
实施例66
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013700881
(66-1)合成6-叔丁氧羰基-2-巯基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(996mg)溶解于THF(15mL)中，加入苯基三甲基三溴化铵(2.07g)，在室温下搅拌混合物30min。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。通过与在(1-3)中同样的方法，从该得到的剩余物(1.33g)和二硫代甲酸铵(551mg)得到无色油状物标题化合物(310mg)。
(66-2)合成(2S)-(6-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(442mg)和在(66-1)中得到的产物(310mg)得到淡黄色油状物标题化合物(558mg)。
(66-3)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基硫)乙酰胺
通过与在(42-2)中同样的方法，从在(66-2)中得到的产物(558mg)得到无色油状物标题化合物(286mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.86(1H，m)，1.93-2.10(1H，m)，2.50-2.70(4H，m)，2.93(2H，d，J＝5.7Hz)，3.09-3.15(2H，m)，3.32-3.52(4H，m)，3.74-3.80(3H，m)，3.88(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝1.7，6.4Hz)，7.53-7.60(2H，m)，8.27(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：487[M+H].
实施例67
合成(2S)-[4-(3-氨基甲酰基异噁唑-5-基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700891
(67-1)合成4-(3-乙氧基羰基异噁唑-5-基)-2-巯基噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从5-溴乙酰基-3-乙氧基羰基异噁唑(2.00g)和二硫代氨基甲酸铵(841mg)得到黄色固体标题化合物(1.12g)。
(67-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(3-乙氧基羰基异噁唑-5-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(1.16g)和在(67-1)中得到的产物(769mg)得到橙色非晶质固体标题化合物(1.70g)。
(67-3)合成(2S)-[4-(3-氨基甲酰基异噁唑-5-基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例25中同样的方法，从在(67-2)中得到的产物(572mg)得到白色结晶标题化合物(270mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.83(1H，m)，1.96-2.07(1H，m)，2.52(1H，d，J＝11.1Hz)，2.62(1H，d，J＝11.1Hz)，3.11-3.17(2H，m)，3.34-3.53(4H，m)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，4.04(2H，s)，7.14(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90(1H，brs)，8.20(1H，brs)，8.33(1H，s)，8.37(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：542[M+H].
实施例68
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(2-甲氧基羰基丙烷-2-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700901
(68-1)合成4-(2-甲氧基羰基丙烷-2-基)-2-巯基噻唑
通过与在(66-1)中同样的方法，从2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯(1.44g)得到淡黄色油状物标题化合物(782mg)。
(68-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(2-甲氧基羰基丙烷-2-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(1.33g)和在(68-1)中得到的产物(782mg)得到淡黄色油状物标题化合物(1.51g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(6H，s)，1.72-1.86(1H，m)，1.98-2.11(1H，m)，2.56(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.15(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.58(3H，s)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.90(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.37(1H，s)，7.54(1H，d，J＝1.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：532[M+H].
实施例69
合成(2S)-[4-(2-羧基丙烷-2-基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700902
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(68-2)中得到的产物(440mg)得到白色非晶质固体标题化合物(183mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(6H，s)，1.73-1.87(1H，m)，2.00-2.11(1H，m)，2.56(1H，d，J＝11.1Hz)，2.66(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.16(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.91(2H，s)，7.30(1H，dd，J＝1.5，8.2Hz)，7.34(1H，s)，7.54(1H，d，J＝1.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：518[M+H].
实施例70
合成(2S)-(E)-[4-(2-羧基乙烯-1-基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700911
(70-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(羟基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
将在(1-4)中得到的产物(2.09g)溶解于乙醇(40mL)和四氢呋喃(40mL)中，加入硼氢化钠(454mg)，再加入氯化锂(509mg)，在室温下搅拌混合物4.5h。在反应混合物中倒入水，在减压下只蒸出有机溶剂，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到无色油状物的标题化合物(1.53g)。
(70-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲酰基噻唑-2-基硫)乙酰胺
将在(70-1)中得到的产物(1.53g)溶解于氯仿(10mL)，加入硫酸镁(500mg)，再加入二氧化镁(1.35g)，在室温下搅拌混合物过夜。再加入硫酸镁(500mg)和二氧化镁(1.35g)，并在室温下搅拌混合物7h。通过硅藻土过滤反应混合物，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到无色油状物标题化合物(643mg)。
(70-3)合成(2S)-(E)-[4-(2-羧基乙烯-1-基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
将在(70-2)中得到的产物(643mg)溶解于吡啶(5mL)中，加入丙二酸(291mg)和哌啶(14μL)，在100℃下搅拌混合物3.5h。将反应混合物倒入水中，加入1M的盐酸水溶液，调解pH＝4，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色非晶质固体标题化合物(618mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.84(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.53(1H，d，J＝11.1Hz)，2.63(1H，d，J＝11.1Hz)，3.11-3.17(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，4.01(2H，s)，6.54(1H，d，J＝15.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.45-7.58(3H，m)，7.96(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.4(1H，brs).
MS(ESI)m/z：502[M+H].
实施例71
合成(2S)-(E)-[4-(2-氨基甲酰基乙烯-1-基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700921
通过与在实施例16中同样的方法，从在实施例70中得到的产物(301mg)和氯化铵(193mg)得到无色油状物的标题化合物(173mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.84(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.53(1H，d，J＝11.7Hz)，2.63(1H，d，J＝11.9Hz)，3.11-3.17(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.7Hz)，3.98(2H，s)，6.74(1H，d，J＝15.6Hz)，7.11(1H，brs)，7.27-7.33(2H，m)，7.52-7.60(3H，m)，7.82(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：501[M+H].
实施例72
合成(2S)-(E)-[5-(2-羧基乙烯-1-基)-4-甲基噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700922
(72-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[5-(羟基甲基)-4-甲基噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(70-1)中同样的方法，从在(54-2)中得到的产物(1.70g)得到无色油状物的标题化合物(450mg)。
(72-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(5-甲酰基-4-甲基噻唑-2-基硫)乙酰胺
通过与在(70-2)中同样的方法，从在(72-1)中得到的产物(450mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(361mg)。
(72-3)合成(2S)-(E)-[5-(2-羧基乙烯-1-基)-4-甲基噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(70-3)中同样的方法，从在(72-2)中得到的产物(361mg)得到淡黄色固体标题化合物(140mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.72-1.86(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.41(3H，s)，2.55(1H，d，J＝10.8Hz)，2.65(1H，d，J＝10.8Hz)，3.11-3.17(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.77(1H，d，J＝10.8Hz)，4.00(2H，s)，5.91(1H，d，J＝15.6Hz)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.51-7.66(3H，m)，8.37(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.5(1H，brs).
MS(ESI)m/z：516[M+H].
实施例73
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1-乙氧基羰基环丙烷-1-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700931
(73-1)合成4-(1-乙氧基羰基环丙烷-1-基)-2-巯基噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从1-溴乙酰基环丙烷羧酸乙酯(13.1g)和二硫代氨基甲酸铵(5.93g)得到黄色油状物标题化合物(7.56g)。
(73-2)合成[4-(1-乙氧基羰基环丙烷-1-基)噻唑-2-基硫]甲基乙酸酯
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(73-1)中得到的产物(7.56g)和溴乙酸甲酯(3.04mL)得到黄色油状物的标题化合物(1.61g)。
(73-3)合成[4-(1-乙氧基羰基环丙烷-1-基)噻唑-2-基硫]乙酸
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(73-2)中得到的产物(1.61g)得到淡黄色油状物的标题化合物(1.06g)。
(73-4)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1-乙氧基羰基环丙烷-1-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(73-3)中得到的产物(1.06g)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(1.17g)得到无色油状物的标题化合物(675mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H，t，J＝8.1Hz)，1.30-1.41(2H，m)，1.42-1.53(2H，m)，1.70-1.83(1H，m)，1.92-2.08(1H，m)，2.55(1H，d，J＝10.5Hz)，2.63(1H，d，J＝10.5Hz)，3.08-3.16(2H，m)，3.38-3.51(4H，m)，3.75(1H，d，J＝10.5Hz)，3.90(2H，s)，3.98-4.10(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.60(3H，m)，8.27(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：544[M+H].
实施例74
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1-羧基环丙烷-1-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013700941
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(73-4)中得到的产物(615mg)得到白色非晶质固体标题化合物(594mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.38(2H，m)，1.47-1.52(2H，m)，1.70-1.84(1H，m)，1.95-2.09(1H，m)，2.52(1H，d，J＝10.5Hz)，2.63(1H，d，J＝10.5Hz)，3.09-3.15(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.76(1H，d，J＝10.5Hz)，3.90(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.53-7.60(3H，m)，8.27(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.5(1H，s).
MS(ESI)m/z：516[M+H].
实施例75
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700951
(75-1)合成(2S)-N-[(4-叔丁氧羰基吗啉-2-基)甲基]氯乙酰胺
通过与在(1-1)中同样的方法，从2-氨基甲基-4-叔丁氧羰基吗啉(4.65g)得到无色油状物的标题化合物(6.15g)。
(75-2)合成(2S)-N-[(4-叔丁氧羰基吗啉-2-基)甲基]-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(75-1)中得到的产物(6.15g)和在(2-1)中得到的产物(4.48g)得到黄色油状物的标题化合物(6.80g)。
(75-3)合成(2S)-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-[(吗啉-2-基)甲基]乙酰胺
通过与在(42-2)中同样的方法，从在(75-2)中得到的产物(6.80g)得到淡黄色油状物的标题化合物(3.96g)。
(75-4)合成(2S)-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-[(吗啉-2-基)甲基]乙酰胺盐酸盐
通过与在(1-2)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(3.96g)得到白色非晶质固体的标题化合物(4.40g)。
(75-5)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
将饱和碳酸氢钠水溶液加入到在(75-4)中得到的产物(1.10g)中，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸出溶剂。将得到的剩余物溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入3，4-二氟苯甲醛(332μL)和醋酸(159μL)，在室温下搅拌混合物1h。在反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.18g)，在室温下搅拌混合物过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到无色油状物的标题化合物(830mg)。
(75-6)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(75-5)中得到的产物(291mg)得到白色非晶质固体标题化合物(260mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.85(1H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.56(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.16(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.77(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，7.13-7.16(1H，m)，7.29-7.42(3H，m)，8.29-8.33(1H，m).
MS(ESI)m/z：458[M+H].
实施例76
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700961
(76-1)合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(75-5)中同样的方法，从在(75-4)中得到的产物(792mg)和3-氯-4-氟苯甲醛(349mg)得到无色油状物的标题化合物(719mg)。
(76-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(76-1)中得到的产物(719mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(633mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.89(1H，m)，1.92-2.11(1H，m)，2.50-2.69(2H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.77(1H，d，J＝11.1Hz)，3.93(2H，s)，7.25-7.60(4H，m)，8.29-8.35(1H，m).
MS(ESI)m/z：474[M+H].
实施例77
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氯-3-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700971
(77-1)合成(2S)-N-{[4-(4-氯-3-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(75-5)中同样的方法，从在(75-4)中得到的产物(792mg)和4-氯-3-氟苯甲醛(349mg)得到无色油状物的标题化合物(735mg)。
(77-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氯-3-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(77-1)中得到的产物(735mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(621mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.88(1H，m)，1.95-2.11(1H，m)，2.56(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.16(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.77(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝10.5Hz)，7.38(1H，s)，7.53(1H，t，J＝8.1Hz)，8.29-8.32(1H，m).
MS(ESI)m/z：474[M+H].
实施例78
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(6-氟萘基-2-基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700981
(78-1)合成(2S)-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(6-氟萘基-2-基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(75-5)中同样的方法，从在(75-4)中得到的产物(792mg)和6-氟-2-萘甲醛(383mg)得到无色油状物的标题化合物(762mg)。
(78-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(6-氟萘基-2-基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(78-1)中得到的产物(762mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(686mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.89(1H，m)，1.92-2.11(1H，m)，2.52-2.76(2H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.77(1H，d，J＝11.1Hz)，3.91(2H，s)，7.36(1H，s)，7.37-7.44(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83-7.90(2H，m)，7.95-8.01(1H，m)，8.29-8.32(1H，m).
MS(ESI)m/z：490[M+H].
实施例79
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700982
通过与在实施例16中同样的方法，从在(75-6)中得到的产物(458mg)和氯化铵(321mg)得到白色晶体标题化合物(301mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.84(1H，m)，1.94-2.09(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.17(2H，m)，3.38-3.52(6H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，6.99(1H，brs)，7.10-7.16(1H，m)，7.31-7.42(4H，m)，8.30(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：457[M+H].
实施例80
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700991
通过与在实施例16中同样的方法，从在(76-2)中得到的产物(443mg)和氯化铵(300mg)得到无色油状物的标题化合物(409mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.85(1H，m)，1.94-2.09(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.17(2H，m)，3.38-3.52(6H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，6.99(1H，brs)，7.27-7.41(4H，m)，7.48(1H，dd，J＝1.8，7.2Hz)，8.30(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：473[M+H].
实施例81
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氯-3-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013700992
通过与在实施例16中同样的方法，从在(77-2)中得到的产物(424mg)和氯化铵(287mg)得到白色固体状标题化合物(403mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.84(1H，m)，1.94-2.09(1H，m)，2.56(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.17(2H，m)，3.38-3.52(6H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，6.99(1H，brs)，7.17(1H，dd，J＝1.4，8.2Hz)，7.31(1H，s)，7.34(1H，d，J＝1.4Hz)，7.39(1H，brs)，7.53(1H，t，J＝8.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：473[M+H].
实施例82
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(6-氟萘基-2-基甲基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701001
通过与在实施例16中同样的方法，从在(78-2)中得到的产物(462mg)和氯化铵(303mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(387mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.90(1H，m)，1.99-2.13(1H，m)，2.60(1H，d，J＝11.2Hz)，2.70(1H，d，J＝11.2Hz)，3.09-3.17(2H，m)，3.40-3.54(4H，m)，3.59(2H，s)，3.76(1H，d，J＝11.2Hz)，3.91(2H，s)，6.98(1H，brs)，7.30(1H，s)，7.32-7.43(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.6，10.4Hz)，7.78-7.89(2H，m)，7.91-8.02(1H，m)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：489[M+H].
实施例83
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701002
(83-1)合成(2S)-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氯乙酰胺
通过与在(1-1)中同样的方法，从(2S)-2-氨基甲基-4-(3-氯苄基)吗啉二盐酸盐(12.5g)得到黄色油状物的标题化合物(13.4g)。
(83-2)合成(2S)-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(83-1)中得到的产物(1.27g)和在(2-1)中得到的产物(813mg)得到淡黄色油状物的标题化合物(1.01g)。
(83-3)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(83-2)中得到的产物(1.01g)得到白色非晶质固体的标题化合物(850mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-2.20(2H，m)，2.53-2.79(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.79(1H，d，J＝10.7Hz)，3.93(2H，s)，7.20-7.42(5H，m)，8.25-8.36(1H，m).
MS(ESI)m/z：456[M+H].
实施例84
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701011
通过与在实施例16中同样的方法，从在(83-3)中得到的产物(456mg)和氯化铵(321mg)得到无色油状物的标题化合物(425mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.85(1H，m)，1.94-2.09(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.17(2H，m)，3.38-3.52(6H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.91(2H，s)，6.97(1H，brs)，7.20-7.41(6H，m)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：455[M+H].
实施例85
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701012
(85-1)合成(2S)-N-{[4-(4-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
将在(75-3)中得到的产物(899mg)溶解于二氯甲烷(12.5mL)中，加入4-氯苯甲醛(387mg)和醋酸(143μL)，在室温下搅拌混合物1h。在反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g)，在室温下进一步搅拌混合物过夜。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到淡黄色油状物标题化合物(1.16g)。
(85-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(85-1)中得到的产物(1.16g)得到白色非晶质固体的标题化合物(904mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.88(1H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.50-2.70(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.77(1H，d，J＝11.2Hz)，3.92(2H，s)，7.28-7.42(5H，m)，8.32(1H，dd，J＝5.5，5.5Hz).
MS(ESI)m/z：456[M+H].
实施例86
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701021
(86-1)合成(2S)-N-{[4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(899mg)和2，3-二氯苯甲醛(481mg)得到无色油状物的标题化合物(908mg)。
(86-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(86-1)得到的产物(908mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(650mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.96(1H，m)，2.07-2.21(1H，m)，2.53-2.75(2H，m)，3.10-3.19(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.70-3.80(1H，m)，3.93(2H，s)，7.32-7.38(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，8.32(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.3(1H，brs).
MS(ESI)m/z：490[M+H].
实施例87
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(2，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701031
(87-1)合成(2S)-N-{[4-(2，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(899mg)和2，4-二氯苯甲醛(481mg)得到无色油状物的标题化合物(1.13g)。
(87-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(2，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(87-1)中得到的产物(1.13g)得到白色非晶质固体的标题化合物(799mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.93(1H，m)，2.07-2.21(1H，m)，2.59(1H，d，J＝10.8Hz)，2.68(1H，d，J＝10.8Hz)，3.09-3.19(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.78(1H，d，J＝10.8Hz)，3.93(2H，s)，7.36-7.44(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.1Hz)，8.31(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.4(1H，brs).
MS(ESI)m/z：490[M+H].
实施例88
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，5-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701041
(88-1)合成(2S)-N-{[4-(3，5-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(899mg)和3，5-二氯苯甲醛(481mg)得到无色油状物的标题化合物(874mg)。
(88-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，5-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(88-1)中得到的产物(874mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(615mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.89(1H，m)，1.96-2.11(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.17(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.77(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，7.34-7.38(3H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.5，1.5Hz)，8.30(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.4(1H，brs).
MS(ESI)m/z：490[M+H].
实施例89
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-2-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701042
(89-1)合成(2S)-N-{[4-(3-氯-2-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(899mg)和3-氯-2-氟苯甲醛(436mg)得到无色油状物的标题化合物(980mg)。
(89-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-2-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(89-1)中得到的产物(980mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(823mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.75-1.90(1H，m)，1.99-2.16(1H，m)，2.57(1H，d，J＝11.1Hz)，2.68(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.18(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，7.16-7.24(1H，m)，7.33-7.40(2H，m)，7.45-7.53(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.4(1H，brs).
MS(ESI)m/z：474[M+H].
实施例90
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-4-甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701051
(90-1)合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(899mg)和3-氯-4-甲基苯甲醛(425mg)得到无色油状物的标题化合物(1.15g)。
(90-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-4-甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(90-1)中得到的产物(1.15g)得到白色非晶质固体的标题化合物(884mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.83(1H，m)，1.92-2.10(1H，m)，2.30(3H，s)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.18(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，7.12-7.18(1H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.37(1H，s)，8.30(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：470[M+H].
实施例91
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
(91-1)合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(899mg)和3-氯-4-甲氧基苯甲醛(469mg)得到无色油状物的标题化合物(1.28g)。
(91-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(91-1)中得到的产物(1.28g)得到白色非晶质固体标题化合物(1.01g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67-1.80(1H，m)，1.92-2.10(1H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.73-3.77(1H，m)，3.83(3H，s)，3.92(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝1.8Hz)，7.37(1H，s)，8.30(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：486[M+H].
实施例92
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氯-3-三氟甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701071
(92-1)合成(2S)-N-{[4-(4-氯-3-三氟甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从(75-3)中得到的产物(899mg)和4-氯-3-三氟甲基苯甲醛(396μL)得到无色油状物的标题化合物(663mg)。
(92-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氯-3-三氟甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(92-1)中得到的产物(663mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(419mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.88(1H，m)，1.99-2.14(1H，m)，2.50-2.66(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.73-3.77(1H，m)，3.92(2H，s)，7.37(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝1.5Hz)，8.30(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.3(1H，brs).
MS(ESI)m/z：524[M+H].
实施例93
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(2，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701072
(93-1)合成(2S)-N-{[4-(2，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(899mg)和2，4-二氟苯甲醛(301μL)得到无色油状物的标题化合物(1.02g)。
(93-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(2，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(93-1)中得到的产物(1.02g)得到白色非晶质固体的标题化合物(791mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.88(1H，m)，1.99-2.11(1H，m)，2.51-2.66(2H，m)，3.06-3.18(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.73-3.78(1H，m)，3.92(2H，s)，6.98-7.10(1H，m)，7.12-7.23(1H，m)，7.37(1H，s)，7.38-7.46(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz)，12.4(1H，brs).
MS(ESI)m/z：458[M+H].
实施例94
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
(94-1)合成(2S)-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(899mg)和3-氟苯甲醛(292μL)得到无色油状物的标题化合物(1.05g)。
(94-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(94-1)中得到的产物(1.05g)得到白色非晶质固体的标题化合物(768mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.91(1H，m)，1.92-2.10(1H，m)，2.50-2.78(2H，m)，3.07-3.19(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.77(1H，d，J＝11.0Hz)，3.93(2H，s)，7.00-7.21(3H，m)，7.29-7.41(2H，m)，8.29-8.35(1H，m).
MS(ESI)m/z：440[M+H].
实施例95
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
(95-1)合成(2S)-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(899mg)和4-氟苯甲醛(294μL)得到无色油状物的标题化合物(999mg)。
(95-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(95-1)中得到的产物(999mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(753mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.89(1H，m)，1.92-2.11(1H，m)，2.56(1H，d，J＝10.8Hz)，2.66(1H，d，J＝10.8Hz)，3.08-3.16(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.76(1H，d，J＝10.8Hz)，3.93(2H，s)，7.10-7.18(2H，m)，7.30-7.38(3H，m)，8.31(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：440[M+H].
实施例96
合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
(96-1)合成(2S)-N-{[4-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(乙氧基羰基甲基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(85-1)中同样的方法，从在(75-3)中得到的产物(899mg)和4-氟-3-三氟甲基苯甲醛(528mg)得到无色油状物的标题化合物(690mg)。
(96-2)合成(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(96-1)中得到的产物(690mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(616mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.91(1H，m)，1.92-2.09(1H，m)，2.50-2.79(2H，m)，3.06-3.18(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.78(1H，d，J＝10.8Hz)，3.93(2H，s)，7.37(1H，s)，7.43-7.52(1H，m)，7.58-7.77(2H，m)，8.23-8.35(1H，m).
MS(ESI)m/z：508[M+H].
实施例97
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701101
通过与在实施例16中同样的方法，从在(85-2)中得到的产物(751mg)和氯化铵(528mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(573mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.82(1H，m)，1.94-2.09(1H，m)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.18(2H，m)，3.38-3.52(6H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.91(2H，s)，6.97(1H，brs)，7.25-7.41(6H，m)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：455[M+H].
实施例98
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701102
通过与在实施例16中同样的方法，从在(86-2)中得到的产物(517mg)和氯化铵(338mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(402mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.95(1H，m)，2.06-2.20(1H，m)，2.59(1H，d，J＝11.4Hz)，2.68(1H，d，J＝11.4Hz)，3.09-3.18(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.57(2H，s)，3.78(1H，d，J＝11.4Hz)，3.92(2H，s)，6.97(1H，brs)，7.27-7.40(3H，m)，7.46(1H，d，J＝7.2Hz)，7.55(1H，d，J＝7.2Hz)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：489[M+H].
实施例99
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(2，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701111
通过与在实施例16中同样的方法，从在(87-2)中得到的产物(440mg)和氯化铵(288mg)得到白色晶体标题化合物(347mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.91(1H，m)，2.04-2.19(1H，m)，2.58(1H，d，J＝11.2Hz)，2.67(1H，d，J＝11.2Hz)，3.09-3.18(2H，m)，3.38-3.55(6H，m)，3.77(1H，d，J＝11.2Hz)，3.92(2H，s)，6.97(1H，brs)，7.30(1H，s)，7.32-7.42(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：489[M+H].
实施例100
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，5-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(88-2)中得到的产物(615mg)和氯化铵(402mg)得到无色油状物的标题化合物(372mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.85(1H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.18(2H，m)，338-3.56(6H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，6.97(1H，brs)，7.30-7.41(4H，m)，7.48(1H，d，J＝1.9Hz)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：489[M+H].
实施例101
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-2-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701121
通过与在实施例16中同样的方法，从在(89-2)中得到的产物(547mg)和氯化铵(370mg)得到淡黄色油状物的标题化合物(470mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.89(1H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.57(1H，d，J＝11.1Hz)，2.67(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.18(2H，m)，3.38-3.55(6H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，6.97(1H，brs)，7.17-7.24(1H，m)，7.30(1H，s)，7.32-7.41(2H，m)，7.42-7.51(1H，m)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：473[M+H].
实施例102
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-4-甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701122
通过与在在实施例16中同样的方法，从在(90-2)中得到的产物(589mg)和氯化铵(402mg)得到无色油状物的标题化合物(438mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.81(1H，m)，1.94-2.08(1H，m)，2.30(3H，s)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.16(2H，m)，3.38-3.52(6H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，3.91(2H，s)，6.96(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝7.5Hz)，7.21-7.31(3H，m)，7.37(1H，brs)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：469[M+H].
实施例103
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701131
通过与在实施例16中同样的方法，从在(91-2)中得到的产物(587mg)和氯化铵(388mg)得到无色油状物的标题化合物(590mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.80(1H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.15(2H，m)，3.38-3.52(6H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，3.83(3H，s)，3.92(2H，s)，6.98(1H，brs)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.30-7.33(2H，m)，7.38(1H，brs)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：485[M+H].
实施例104
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氯-3-三氟甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701132
通过与在实施例16中同样的方法，从在(92-2)中得到的产物(254mg)和氯化铵(156mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(207mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.86(1H，m)，2.00-2.11(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.16(2H，m)，3.40-3.52(6H，m)，3.77(1H，d，J＝11.1Hz)，3.91(2H，s)，6.98(1H，brs)，7.31(1H，s)，7.38(1H，brs)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：523[M+H].
实施例105
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(2，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701141
通过与在实施例16中同样的方法，从在(93-2)中得到的产物(651mg)和氯化铵(457mg)得到淡黄色油状物的标题化合物(581mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.83(1H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.56(1H，d，J＝11.4Hz)，2.66(1H，d，J＝11.4Hz)，3.08-3.16(2H，m)，3.39-3.52(6H，m)，3.76(1H，d，J＝11.4Hz)，3.92(2H，s)，6.98(1H，brs)，7.01-7.11(1H，m)，7.15-7.23(1H，m)，7.31(1H，s)，7.32-7.48(2H，m)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：457[M+H].
实施例106
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701142
通过与在实施例16中同样的方法，从在(94-2)中得到的产物(450mg)和氯化铵(329mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(379mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.83(1H，m)，1.94-2.09(1H，m)，2.56(1H，d，J＝10.8Hz)，2.66(1H，d，J＝10.8Hz)，3.07-3.17(2H，m)，3.39-3.53(6H，m)，3.76(1H，d，J＝10.8Hz)，3.92(2H，s)，6.98(1H，brs)，7.02-7.16(3H，m)，7.30-7.41(3H，m)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：439[M+H].
实施例107
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701151
通过与在实施例16中同样的方法，从在(95-2)中得到的产物(522mg)和氯化铵(381mg)得到淡黄色油状物的标题化合物(410mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.80(1H，m)，1.93-2.07(1H，m)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.05-3.16(2H，m)，3.38-3.52(6H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，6.98(1H，brs)，7.08-7.1 8(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.39(1H，brs)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：439[M+H].
实施例108
合成(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氟-3-三氟甲基苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(96-2)中得到的产物(489mg)和氯化铵(309mg)得到淡黄色油状物的标题化合物(389mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.84(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.07-3.17(2H，m)，3.40-3.54(6H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.91(2H，s)，6.98(1H，brs)，7.31(1H，s)，7.38(1H，brs)，7.40-7.51(1H，m)，7.62-7.68(2H，m)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：507[M+H].
实施例109
合成(2S)-(4-羧基-5-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
(109-1)合成4-乙氧基羰基-5-甲基-2-巯基噻唑
通过与在(1-3)中同样的方法，从3-溴-2-氧丁酸乙酯(8.55g)和二硫代氨基甲酸铵(4.23g)得到白色晶体标题化合物(2.10g)。
(109-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-乙氧基羰基-5-甲基噻唑-2-基硫)乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(1.55g)和在(109-1)中得到的产物(813mg)得到棕色油状物的标题化合物(2.32g)。
(109-3)合成(2S)-(4-羧基-5-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(109-2)中得到的产物(2.32g)得到白色非晶质固体的标题化合物(1.94g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.85(1H，m)，1.95-2.11(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.4Hz)，2.64(3H，s)，2.65(1H，d，J＝11.4Hz)，3.08-3.16(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.4Hz)，3.92(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.52-7.60(2H，m)，8.31(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：490[M+H].
实施例110
合成(2S)-(4-氨基甲酰基-5-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701162
通过与在实施例16中同样的方法，从在(109-3)中得到的产物(490mg)和氯化铵(321mg)得到白色晶体标题化合物(250mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.80(1H，m)，1.94-2.07(1H，m)，2.52(1H，d，J＝12.0Hz)，2.59(1H，d，J＝12.0Hz)，2.66(3H，s)，3.09-3.17(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.75(1H，d，J＝12.0Hz)，3.92(2H，d，J＝5.1Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.49-7.59(3H，m)，7.65(1H，brs)，8.27(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：489[M+H].
实施例111
合成(2S)-(4-羧基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701171
(111-1)合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}氯乙酰胺
通过与在(1-1)中同样的方法，从(2S)-2-氨基甲基-4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉二盐酸盐(2.32g)得到棕色油状物的标题化合物(2.76g)。
(111-2)合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基硫)乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(111-1)中得到的产物(2.76g)和在(1-3)中得到的产物(1.46g)得到棕色油状物的标题化合物(2.80g)。
(111-3)合成(2S)-(4-羧基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(111-2)中得到的产物(2.80g)得到白色非晶质固体的标题化合物(1.88g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.89(1H，m)，1.95-2.15(1H，m)，2.57(1H，d，J＝11.1Hz)，2.66(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.19(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.76(1H，d，J＝10.5Hz)，3.99(2H，s)，7.21-7.42(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，8.27-8.38(2H，m).
MS(ESI)m/z：460[M+H].
实施例112
合成(2S)-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701181
通过与在实施例16中同样的方法，从在(111-3)中得到的产物(1.65g)和氯化铵(1.15g)得到白色非晶质固体的标题化合物(1.47g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.78(1H，m)，1.91-2.08(1H，m)，2.51(1H，d，J＝11.1Hz)，2.59(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.17(2H，m)，3.36-3.52(4H，m)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，3.96(1H，d，J＝11.7Hz)，4.04(1H，d，J＝11.7Hz)，7.21-7.39(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝1.8，7.2Hz)，7.65(1H，brs)，7.77(1H，brs)，8.14(1H，s)，8.26-8.39(1H，m).
MS(ESI)m/z：459[M+H].
实施例113
合成(2S)-(4-羧基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701182
(113-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}氯乙酰胺
通过与在(1-1)中同样的方法，从(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氟苄基)吗啉二盐酸盐(6.30g)得到棕色油状物的标题化合物(6.88g)。
(113-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基硫)乙酰胺
通过与在(14)中同样的方法，从在(113-1)中得到的产物(6.88g)和在(1-3)中得到的产物(4.16g)得到黄色油状物的标题化合物(9.05g)。
(113-3)合成(2S)-(4-羧基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(113-2)中得到的产物(9.05g)得到白色非晶质固体的标题化合物(3.53g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.87(1H，m)，1.93-2.12(1H，m)，2.56(1H，d，J＝11.1Hz)，2.66(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.19(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，4.00(2H，s)，7.03-7.19(1H，m)，7.22-7.43(2H，m)，8.24-8.37(2H，m).
MS(ESI)m/z：444[M+H].
实施例114
合成(2S)-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701191
通过与在实施例16中同样的方法，从在(113-3)中得到的产物(2.09g)和氯化铵(1.51g)得到白色非晶质固体的标题化合物(1.32g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.79(1H，m)，1.90-2.06(1H，m)，2.51(1H，d，J＝11.1Hz)，2.58(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.17(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92-4.09(2H，m)，7.04-7.17(1H，m)，7.23-7.42(2H，m)，7.66(1H，brs)，7.76(1H，brs)，8.14(1H，s)，8.27-8.39(1H，m).
MS(ESI)m/z：443[M+H].
实施例115
合成(2S)-[4-(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701192
通过与在实施例16中同样的方法，从在(113-3)中得到的产物(222mg)和甘氨酰胺盐酸盐(66mg)得到白色固体状标题化合物(133mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.79(1H，m)，1.92-2.05(1H，m)，2.52(1H，d，J＝11.1Hz)，2.60(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.18(2H，m)，3.36-3.50(4H，m)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，3.83(2H，d，J＝6.0Hz)，3.96-4.08(2H，m)，7.04-7.17(2H，m)，7.28-7.42(3H，m)，8.18(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.41(1H，t，J＝6.0Hz).
MS(ESI)m/z：500[M+H].
实施例116
合成(2S)-[4-(4-羧基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701201
(116-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(4-甲氧基羰基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(113-1)中得到的产物(1.02g)和在(5-1)中得到的产物(1.61g)得到黄色油状物的标题化合物(1.46g)。
(116-2)合成(2S)-[4-(4-羧基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(116-1)中得到的产物(1.46g)得到白色非晶质固体的标题化合物(1.10g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.80(1H，m)，1.91-2.03(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.61(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.20(2H，m)，3.33-3.55(4H，m)，3.71(1H，d，J＝11.1Hz)，4.04(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.18-7.39(2H，m)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.9(1H，brs).
MS(ESI)m/z：520[M+H].
实施例117
合成(2S)-[4-(4-氨基甲酰基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701211
通过与在实施例16中同样的方法，从在(116-2)中得到的产物(260mg)和氯化铵(160mg)得到白色固体状标题化合物(152mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.81(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.61(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.19(2H，m)，3.34-3.52(4H，m)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，4.04(2H，s)，7.02-7.10(1H，m)，7.18-7.41(3H，m)，7.91-8.04(5H，m)，8.17(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：519[M+H].
实施例118
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013701212
(118-1)合成(2S)-[4-(N′-叔丁氧羰基肼基羰基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(113-3)中得到的产物(1.11g)和叔丁氧羰基酰肼(396mg)得到白色固体状标题化合物(1.10g)。
(118-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(肼基羰基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在(42-2)中同样的方法，从在(118-1)中得到的产物(1.10g)得到白色非晶质固体的标题化合物(565mg)。
(118-3)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺盐酸盐
通过与在实施例43中同样的方法，从在(118-2)中得到的产物(565mg)和咪唑羧酸乙酯盐酸盐(229mg)得到无色油状物的标题化合物的三氟乙酸盐。通过与在(1-2)中同样的方法，从上述得到的剩余物得到白色粉末状标题化合物(53mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(3H，s)，2.68-2.80(1H，m)，2.88-3.05(1H，m)，3.10-3.30(4H，m)，3.72-4.10(6H，m)，4.29(2H，brs)，7.36-7.59(2H，m)，7.75(1H，t，J＝8.7Hz)，8.13(1H，s)，8.58(1H，m)，11.5(1H，brs).
MS(ESI)m/z：481[M+H].
实施例119
合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1H-四唑-5-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013701221
(119-1)合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-氰基噻唑-2-基硫)乙酰胺
通过与在(22-1)中同样的方法，从在实施例112中得到的产物(1.32g)得到无色油状物的标题化合物(995mg)。
(119-2)合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1H-四唑-5-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在实施例59中同样的方法，从在(119-1)中得到的产物(995mg)得到淡黄色非晶质固体的标题化合物(195mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.95(1H，m)，2.02-2.19(1H，m)，2.66(1H，d，J＝11.4Hz)，2.78(1H，d，J＝11.4Hz)，3.09-3.19(2H，m)，3.39-3.57(4H，m)，3.74(1H，d，J＝11.7Hz)，3.92(1H，d，J＝14.6Hz)，4.00(1H，d，J＝14.6Hz)，7.18-7.39(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.9，7.3Hz)，8.22(1H，s)，8.36(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：484[M+H].
实施例120
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1H-四唑-5-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
(120-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-氰基噻唑-2-基硫)乙酰胺
通过与在(22-1)中同样的方法，从实施例114中得到的产物(1.14g)得到无色油状物的标题化合物(796mg)。
(120-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1H-四唑-5-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺
通过与在实施例59中同样的方法，从在(120-1)中得到的产物(796mg)得到黄色非晶质固体的标题化合物(305mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.95(1H，m)，2.04-2.18(1H，m)，2.66(1H，d，J＝12.3Hz)，2.78(1H，d，J＝11.4Hz)，3.10-3.19(2H，m)，3.37-3.59(4H，m)，3.73(1H，d，J＝12.3Hz)，3.93(1H，d，J＝14.6Hz)，4.00(1H，d，J＝14.6Hz)，7.01-7.16(1H，m)，7.22-7.40(2H，m)，8.28(1H，s)，8.35(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：468[M+H].
实施例121
合成(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
(121-1)合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}氯乙酰胺盐酸盐
通过与在(1-2)中同样的方法，从在(111-1)中得到的产物(3.37g)得到淡黄色非晶质固体的标题化合物(3.50g)。
(121-2)合成(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(121-1)中得到的产物(743mg)和2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑(266mg)得到白色固体状标题化合物(435mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.83(1H，m)，1.98-2.09(1H，m)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.18(2H，m)，3.41-3.51(4H，m)，3.70-3.82(3H，m)，7.23-7.39(4H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.8，7.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：432[M+H].
实施例122
合成(2S)-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例14中同样的方法，从在(121-2)中得到的产物(130mg)得到白色晶体标题化合物(125mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.81(1H，m)，1.96-2.09(1H，m)，2.16(3H，s)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.18(2H，m)，3.38-3.54(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，3.94(2H，s)，7.27-7.40(2H，m)，7.48(1H，d，J＝7.2Hz)，8.31(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.6(1H，s).
MS(ESI)m/z：474[M+H].
实施例123
合成(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701251
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(83-1)中得到的产物(1.27g)和2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑(533mg)得到白色晶体标题化合物(723mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.83(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.4Hz)，2.66(1H，d，J＝11.4Hz)，3.07-3.17(2H，m)，3.38-3.54(4H，m)，3.70-3.81(3H，m)，7.21-7.39(6H，m)，8.21(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：414[M+H].
实施例124
合成(2S)-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701252
通过与在实施例14中同样的方法，从在实施例123中得到的产物(414mg)得到白色晶体标题化合物(405mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.80(1H，m)，1.96-2.09(1H，m)，2.16(3H，s)，2.54(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64(1H，d，J＝10.8Hz)，3.08-3.13(2H，m)，3.38-3.51(4H，m)，3.75(1H，d，J＝10.8Hz)，3.94(2H，s)，7.23-7.38(4H，m)，8.31(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.6(1H，s).
MS(ESI)m/z：456[M+H].
实施例125
合成(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701253
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(113-1)中得到的产物(638mg)和2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑(266mg)得到白色晶体标题化合物(333mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.82(1H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65(1H，d，J＝11.1Hz)，3.07-3.16(2H，m)，3.39-3.52(4H，m)，3.70-3.91(3H，m)，7.11-7.18(1H，m)，7.21-7.40(4H，m)，8.23(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：416[M+H].
实施例126
合成(2S)-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701261
通过与在实施例14中同样的方法，从在实施例125中得到的产物(208mg)得到白色晶体标题化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.82(1H，m)，1.96-2.08(1H，m)，2.16(3H，s)，2.54(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64(1H，d，J＝10.8Hz)，3.07-3.16(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，3.94(2H，s)，7.10-7.16(1H，m)，7.27-7.42(2H，m)，8.30(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.6(1H，s).
MS(ESI)m/z：458[M+H].
实施例127
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(3.49g)2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(1.19g)得到淡黄色固体状的标题化合物(3.38g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.87(1H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.65-2.68(4H，m)，3.09-3.18(2H，m)，3.41-3.52(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，4.00(2H，s)，7.30(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.53-7.60(2H，m)，8.32(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：447[M+H].
实施例128
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-{2-[(3-乙氧基-1，3-二氧丙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-5-基硫}乙酰胺
Figure A20058003013701271
将在实施例52中得到的产物(902mg)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中，在冰浴冷却下加入乙基丙二酰氯(255μL)，并搅拌混合物40min。在反应混合物中加入三乙胺(280μL)和乙基丙二酰氯(255μL)，再搅拌混合物30min。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥，在减压下蒸出溶剂。用乙酸乙酯洗涤剩余物，得到白色固体状标题化合物(773mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.74-1.86(1H，m)，1.96-2.09(1H，m)，2.53(1H，d，J＝10.8Hz)，2.63(1H，d，J＝10.8Hz)，3.10-3.16(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.63(2H，s)，3.75(1H，d，J＝10.8Hz)，3.95(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.53-7.59(2H，m)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.8(1H，s).
MS(ESI)m/z：562[M+H].
实施例129
合成(2S)-{[2-(3-氨基-1，3-二氧丙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-5-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701272
通过与在实施例25中同样的方法，从在实施例128中得到的产物(562mg)得到白色固体状标题化合物(112mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.83(1H，m)，1.94-2.09(1H，m)，2.54(1H，d，J＝10.5Hz)，2.65(1H，d，J＝10.5Hz)，3.08-3.18(2H，m)，3.38(2H，s)，3.39-3.52(4H，m)，3.75(1H，d，J＝10.5Hz)，3.94(2H，s)，7.18(1H，brs)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53-7.59(3H，m)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.7(1H，s).
MS(ESI)m/z：533[M+H].
实施例130
合成(2S)-{[2-(4-氨基-1，4-二氧丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑-5-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在实施例52中得到的产物(448mg)和琥珀酸酰胺(141mg)白色固体状标题化合物(123mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.85(1H，m)，1.95-2.09(1H，m)，2.42(2H，t，J＝6.9Hz)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.60-2.70(3H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，3.93(2H，s)，6.79(1H，brs)，7.28-7.38(2H，m)，7.53-7.60(2H，m)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.6(1H，s).
MS(ESI)m/z：547[M+H].
实施例131
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-{2-[((5S)-2-氧吡咯烷-5-基)羰基氨基]-1，3，4-噻二唑-5-基硫}乙酰胺
Figure A20058003013701282
通过与在实施例16中同样的方法，从在实施例52中得到的产物(448mg)和L-焦谷氨酸(155mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(252mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.85(1H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.29-2.43(1H，m)，2.54(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64(1H，d，J＝10.8Hz)，3.08-3.18(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.74-3.76(1H，m)，3.95(2H，s)，4.29-4.38(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝1.2，8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝1.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.89(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.8(1H，s).
MS(ESI)m/z：559[M+H].
实施例132
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-{2-[((5R)-2-氧吡咯烷-5-基)羰基氨基]-1，3，4-噻二唑-5-基硫}乙酰胺
Figure A20058003013701291
通过与在实施例16中同样的方法，从在实施例52中得到的产物(448mg)和D-焦谷氨酸(155mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(297mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.85(1H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.29-2.43(1H，m)，2.54(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64(1H，d，J＝10.8Hz)，3.09-3.19(2H，m)，3.40-3.55(4H，m)，3.74-3.76(1H，m)，3.95(2H，s)，4.30-4.40(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.8(1H，s).
MS(ESI)m/z：559[M+H].
实施例133
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(1，3，4-噻二唑-2-基硫)乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(300mg)和2-巯基-1，3，4-噻二唑(100mg)得到白色晶体标题化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.80(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，2.53(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.14(2H，m)，3.41-3.48(4H，m)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，4.05(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，8.36(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，9.50(1H，s).
MS(ESI)m/z：433[M+H].
实施例134
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[2-(3-乙基脲基)-1，3，4-噻二唑-5-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013701301
将在实施例52中得到的产物(250mg)溶解于四氢呋喃(1.8mL)中，加入异氰酸乙酯(50μL)，在室温下搅拌混合物4.5h。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。用乙酸乙酯洗涤得到的剩余物，得到白色晶体标题化合物(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，1.72-1.79(1H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.50(1H，d，J＝11.1Hz)，2.62(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.12(4H，m)，3.32-3.48(4H，m)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，3.85(2H，s)，6.57(1H，brs)，7.26(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.50(1H，d，J＝1.5Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，10.92(1H，s).
MS(ESI)m/z：519[M+H].
实施例135
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[2-(2-羟基乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-5-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013701311
(135-1)合成(2S)-[2-(2-乙酰氧基乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-5-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
将在实施例52中得到的产物(250mg)溶解于二甲基甲酰胺(1.6mL)中，加入乙酰氧基乙酰氯(60μL)和三乙胺(80μL)，在室温下搅拌混合物1.5h。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。用乙酸乙酯洗涤得到的剩余物，得到白色固体状标题化合物(270mg)。
(135-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[2-(2-羟基乙酰基氨基)-1，3，4-噻二唑-5-基硫]乙酰胺
将在(135-1)中得到的产物(170mg)溶解于甲醇(3.0mL)中，加入碳酸钾(45mg)，并在室温下搅拌混合物2h。将反应混合物倒入冰水中，用4N的盐酸水溶液中合混合物，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液，在减压下蒸出溶剂。用乙酸乙酯洗涤得到的晶体，得到白色晶体标题化合物(125mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.79(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.52(1H，d，J＝11.1Hz)，2.62(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08-3.12(2H，m)，3.3-3.5(4H，m)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.92(2H，s)，4.14(2H，d，J＝4.5Hz)，5.51(1H，brs)，7.27(1H，d，J＝8.1Hz)，7.51(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.34(1H，brs).
MS(ESI)m/z：506[M+H].
实施例136
合成(2S)-(5-羧基甲基硫-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701312
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(1.0g)和(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代乙酸(600mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(970mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.84(1H，m)，2.01-2.09(1H，m)，2.55(1H，d，J＝11.1Hz)，2.66(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.13(2H，m)，3.41-3.51(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，3.97(2H，s)，4.09(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，8.33(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：523[M+H].
实施例137
合成(2S)-[5-(2-氨基-2-氧乙基硫)-1，3，4-噻二唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在实施例136中得到的产物(300mg)和氯化铵(185mg)得到白色固体状的标题化合物(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.81(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.54(1H，d，J＝11.1Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.13(2H，m)，3.27-3.49(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，3.98(4H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.53(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，7.69(1H，brs)8.34(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz).
MS(ESI)m/z：522[M+H].
实施例138
合成(2S)-[5-(2-甲基氨基-2-氧乙基硫)-1，3，4-噻二唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701322
通过与在实施例16中同样的方法，从在实施例136中得到的产物(250mg)和甲胺盐酸盐(120mg)得到白色晶体标题化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.81(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，2.53(1H，d，J＝11.1Hz)，2.59(3H，d，J＝4.8Hz)，2.64(1H，d，J＝11.1Hz)，3.09-3.13(2H，m)，3.42-3.48(4H，m)，3.74(1H，d，J＝11.1Hz)，3.96(2H，s)，3.97(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，8.16(1H，brs)8.32(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：536[M+H].
实施例139
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701331
通过与在实施例16中同样的方法，从(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(1.0g)和(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代乙酸(600mg)得到黄色非晶质固体的标题化合物(550mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-1.86(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.57(1H，d，J＝11.1Hz)，2.67(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.13(2H，m)，3.42-3.50(4H，m)，3.76(1H，d，J＝11.1Hz)，3.86(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz).
MS(ESI)m/z：465[M+H].
实施例140
合成(2S)-[5-(2-羧基丙烷-2-基硫)-1，3，4-噻二唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701341
将在实施例139中得到的产物(150mg)和碳酸钾(130mg)溶解于二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入溴代异丁酸(65mg)，在室温下搅拌混合物4.5h。然后，再加入溴代异丁酸(65mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，用1N的盐酸水溶液中合混合物并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液，在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色固体状的标题化合物(50mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.52(6H，s)，1.83-1.89(1H，m)，2.06-2.13(1H，m)，2.58(1H，d，J＝11.1Hz)，2.71(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.14(2H，m)，3.44-3.51(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz)，4.02(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝8.1，2.7Hz)，8.38(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：551[M+H].
实施例141
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1-氧乙基)苯基硫]乙酰胺
Figure A20058003013701342
通过与在实施例16中同样的方法，从(4-乙酰基苯基)硫代乙酸(252mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(348mg)得到无色油状物的标题化合物(477mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.80(1H，m)，1.94-2.08(1H，m)，2.52(3H，s)，2.52-2.62(2H，m)，3.08-3.17(2H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.72-3.80(3H，m)，7.26(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.42(2H，dd，J＝1.8，6.9Hz)，7.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.87(2H，dd，J＝1.8，6.9Hz)，8.28(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：467[M+H].
实施例142
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲氧羰基苯基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701351
将在实施例37中得到的产物(220mg)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(130mg)和碘代甲烷(22μL)，在室温下搅拌混合物4h。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥萃取液，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色非晶质固体的标题化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.71(1H，m)，1.97-2.03(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，3.11-3.14(2H，m)，3.38(2H，s)，3.40-3.47(2H，m)，3.73-3.77(3H，m)，3.81(3H，s)，7.26(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝1.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：483[M+H].
实施例143
合成(2S)-(3-羧基吡啶-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701352
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(990mg)和6-巯基烟酸(440mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(580mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.79(1H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.52-2.54(1H，m)，2.59-2.63(1H，m)，3.06-3.17(2H，m)，3.43-3.47(4H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.83-3.92(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝1.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.9，8.4Hz)，8.18(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.86(1H，d，J＝1.9Hz).
MS(ESI)m/z：470[M+H].
实施例144
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(吗啉-1-基磺酰基)苯基硫]乙酰胺
(144-1)合成4-(吗啉-1-基磺酰基)苯基硫乙酸甲酯
将二氯甲烷(15mL)和碳酸钾(1.3g)溶解于水(15mL)中，将其加入到4-氟苯磺酰氯(1g)中。然后，加入吗啉(530μL)，并在室温下搅拌混合物1.5h。在反应结束之后，用氯仿萃取混合物，然后用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸出溶剂。得到白色固体(1.3g)。通过与在(1-4)中同样的方法，从得到的白色固体(1.3g)和硫代乙醇酸甲酯(0.6mL)得到白色固体状的标题化合物(0.93g)。
(144-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(吗啉，1-基磺酰基)苯基硫]乙酰胺
将在(144-1)中得到的产物(400mg)溶解于甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(2mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。在反应混合物中加入1mol/L的盐酸(2mL)，并在减压下蒸出溶剂。通过与在实施例16中同样的方法，从上述得到的剩余物和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(280mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(400mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.79(1H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.52-2.57(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，2.86(4H，t，J＝4.6Hz)，3.11-3.15(2H，m)，3.40-3.49(4H，m)，3.61(4H，t，J＝4.6Hz)，3.74-3.78(1H，m)，3.79(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，7.51-7.58(4H，m)，7.60-7.64(2H，m)，8.27(1H，dd，J＝，5.6，5.6Hz).
MS(ESI)m/z：574[M+H].
实施例145
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-氨磺酰基苯基硫)乙酰胺
(145-1)合成4-氨磺酰基苯基硫乙酸甲酯
通过与在(1-4)中同样的方法，从4-氟苯磺酰胺(1g)和硫代乙醇酸甲酯(0.62mL)得到白色固体状标题化合物(150mg)。
(145-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-氨磺酰基苯基硫)乙酰胺
通过与在(144-2)中同样的方法，从在(145-1)中得到的产物(190mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(220mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(260mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.79(1H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.53-2.57(1H，m)，2.60-2.63(1H，m)，3.10-3.14(2H，m)，3.41-3.49(4H，m)，3.74-3.78(3H，m)，7.26-7.31(3H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68-7.73(2H，m)，8.24(1H，dd，J＝5.6，5.6Hz).
MS(ESI)m/z：504[M+H].
实施例146
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(嘧啶-2-基硫)乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(200mg)和2-巯基嘧啶(70mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.81(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.52-2.56(1H，m)，2.61-2.66(1H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.41-3.49(4H，m)，3.72-3.77(1H，m)，3.83(2H，s)，7.21(1H，t，J＝4.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.60(2H，d，J＝4.9Hz).
MS(ESI)m/z：427[M+H].
实施例147
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲氧基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701381
(147-1)合成4-甲氧基嘧啶-2-基硫乙酸甲酯
通过与在(1-4)中同样的方法，从2-氯-4-甲氧基嘧啶(0.5g)和硫代乙醇酸甲酯(320μL)得到无色油状物标题化合物(310mg)。
(147-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲氧基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
通过与在(144-2)中同样的方法，从在得(147-1)中到的产物(310mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(450mg)得到黄色非晶质固体的标题化合物(400mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.80(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.41-3.48(4H，m)，3.71-3.76(1H，m)，3.82(2H，s)，3.90(3H，s)，6.62(1H，d，J＝5.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，8.11(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.29(1H，d，J＝5.5Hz).
MS(ESI)m/z：457[M+H].
实施例148
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701391
(148-1)合成4，6-二甲氧基嘧啶-2-基硫乙酸甲酯
通过与在(1-4)中同样的方法，从2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(0.6g)和硫代乙醇酸甲酯(320μL)得到白色粉末状标题化合物(370mg)。
(148-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
通过与在(144-2)中同样的方法，从在(148-1)中得到的产物(370mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(450mg)得到白色粉末状的标题化合物(300mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.78(1H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.52-2.56(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.40-3.47(4H，m)，3.71-3.76(1H，m)，3.81(2H，s)，3.85(6H，s)，5.92(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝1.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：487[M+H].
实施例149
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(2，4-二甲氧基嘧啶-6-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701392
(149-1)合成2，4-二甲氧基嘧啶-6-基硫乙酸甲酯
通过与在(1-4)中同样的方法，从4-氯-2，6-二甲氧基嘧啶(550mg)和硫代乙醇酸甲酯(300μL)得到无色油状物标题化合物(600mg)。
(149-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(2，4-二甲氧基嘧啶-6-基硫)乙酰胺
通过与在(144-2)中同样的方法，从在(149-1)中得到的产物(300mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(380mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(510mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.80(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，3.09-3.15(2H，m)，3.40-3.48(4H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.83(2H，s)，3.84(3H，s)，3.87(3H，s)，6.49(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.52(1H，d，J＝1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：487[M+H].
实施例150
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(嘧啶-5-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701401
(150-1)合成嘧啶-5-基硫代乙酸甲酯
通过与在(1-4)中同样的方法，从5-溴嘧啶(1g)和硫代乙醇酸甲酯(600μL)得到无色油状物的标题化合物(50mg)。
(150-2)合成((2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(嘧啶-5-基硫)乙酰胺
通过与在(144-2)中同样的方法，从在(150-1)中得到的产物(50mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(97mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.78(1H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.52-2.62(2H，m)，3.08-3.12(2H，m)，3.36-3.49(4H，m)，3.72-3.78(3H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.52-7.59(2H，m)，8.22(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz)，8.79(2H，s)，9.01(1H，s).
MS(ESI)m/z：427[M+H].
实施例151
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(230mg)和2-巯基-4-甲基嘧啶单盐酸盐(100mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(210mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.80(1H，m)，1.96-2.03(1H，m)，2.39(3H，s)，2.51-2.56(1H，m)，2.61-2.65(1H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.42-3.48(4H，m)，3.72-3.77(1H，m)，3.79-3.82(2H，m)，7.09(1H，d，J＝5.0Hz)，7.29(1H，dd，J＝1.4，8.2Hz)，7.53(1H，d，J＝1.4Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.44(1H，d，J＝5.0Hz).
MS(ESI)m/z：441[M+H].
实施例152
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-三氟甲基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701412
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(230mg)和2-巯基-4-三氟甲基嘧啶(110mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.82(1H，m)，1.98-2.07(1H，m)，2.52-2.56(1H，m)，2.63-2.67(1H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.42-3.50(4H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.92(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.54(1H，d，J＝1.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.71(1H，d，J＝5.0Hz)，8.26(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.96(1H，d，J＝5.0Hz).
MS(ESI)m/z：495[M+H].
实施例153
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701421
(153-1)合成5-乙氧基羰基-4-三氟甲基嘧啶-2-基硫代乙酸
通过与在(1-4)中同样的方法，从2-氯-5-乙氧基羰基-4-三氟甲基嘧啶(1g)和硫代乙醇酸(300μL)得到橙色油状物的标题化合物(1.1g)。
(153-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(153-1)中得到的产物(1g)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(1.3g)得到白色非晶质固体的标题化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75-1.82(1H，m)，1.98-2.07(1H，m)，2.51-2.57(1H，m)，2.63-2.68(1H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.43-3.50(4H，m)，3.73-3.78(1H，m)，3.98(2H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝1.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，8.29(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，9.16(1H，s).
MS(ESI)m/z：567[M+H].
实施例154
合成(2S)-(3-氨基甲酰基吡啶-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701422
通过与在实施例8中同样的方法，从在实施例143中得到的产(450mg)得到白色粉末状的标题化合物(270mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.78(1H，m)，1.94-2.01(1H，m)，2.51-2.55(1H，m)，2.59-2.63(1H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.40-3.48(4H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.86-3.90(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝1.6Hz)，7.53(1H，brs)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，8.09(1H，brs)，8.20(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，8.86(1H，d，J＝2.0Hz).
MS(ESI)m/z：469[M+H].
实施例155
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-羟基-6-三氟甲基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701431
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(380mg)和4-羟基-2-巯基-6-三氟甲基嘧啶(200mg)得到白色粉末状标题化合物(390mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-1.91(1H，m)，2.08-2.15(1H，m)，2.58-2.62(1H，m)，2.70-2.74(1H，m)，3.10-3.14(2H，m)，3.43-3.52(4H，m)，3.75-3.79(1H，m)，3.89(2H，s)，6.60(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝1.4Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：511[M+H].
实施例156
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(5-甲氧羰基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701432
(156-1)合成5-甲氧羰基嘧啶-2-基硫代乙酸
将2-苄基硫-5-甲氧基羰基嘧啶(400mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中。然后加入m-氯过氧苯甲酸(350mg)，并在室温下搅拌混合物2h。在减压下蒸出溶剂之后，通过与在(1-4)中同样的方法，从该得到的剩余物和硫代乙醇酸(105μL)得到白色固体状标题化合物(200mg)。
(156-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(5-甲氧基羰基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(156-1)中得到的产物(240mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(440mg)得到白色固体状标题化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.82(1H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.53-2.56(1H，m)，2.65-2.67(1H，m)，3.10-3.15(2H，m)，3.42-3.49(4H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.86(3H，s)，3.93(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，7.52(1H，d，J＝1.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，8.22(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，9.00(2H，s).
MS(ESI)m/z：485[M+H].
实施例157
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(5-乙氧基羰基-4-甲基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701441
(157-1)合成5-乙氧基羰基-4-甲基嘧啶-2-基硫代乙酸
通过与在(156-1)中同样的方法，从2-苄基硫-5-甲氧基羰基-4-甲基嘧啶(400mg)和硫代乙醇酸(100μL)得到白色固体状标题化合物(200mg)。
(157-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[(5-乙氧基羰基-4-甲基)嘧啶-2-基硫]乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(157-1)中得到的产物(200mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(330mg)得到白色非晶质固体标题化合物(420mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.76-1.81(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.52-2.55(1H，m)，2.61-2.65(1H，m)，2.66(3H，s)，3.11-3.15(2H，m)，3.41-3.49(4H，m)，3.72-3.77(1H，m)，3.89(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝1.4Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，8.19(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，8.88(1H，s).
MS(ESI)m/z：513[M+H].
实施例158
合成(2S)-[4-(2-羧基乙基)苯基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701451
通过与在(1-4)中同样的方法，从3-(4-巯基苯基)丙酸(200mg)和在(1-2)中得到的产物(400mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(350mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.78(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，2.47-2.67(4H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08-3.12(2H，m)，3.38-3.48(4H，m)，3.58(2H，s)，3.74-3.78(1H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.22-7.30(3H，m)，7.51-7.53(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，12.08(1H，brs).
MS(ESI)m/z：497[M+H].
实施例159
合成(2S)-[4-(2-氨基甲酰基乙基)苯基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701452
通过与在实施例8中同样的方法，从在实施例158中得到的产物(230mg)得到白色固体状标题化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.78(1H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.31(2H，t，J＝7.8Hz)，2.52-2.62(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.8Hz)，3.08-3.12(2H，m)，3.38-3.48(4H，m)，3.58(2H，s)，3.73-3.78(1H，m)，6.72(1H，brs)，7.12-7.17(2H，m)，7.23-7.30(4H，m)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝5.9，5.9Hz).
MS(ESI)m/z：496[M+H].
实施例160
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701461
通过与在(1-4)中同样的方法，从7-巯基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(200mg)和在(1-2)中得到的产物(380mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(450mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.77(1H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.39(3H，s)，2.50-2.52(1H，m)，2.56-2.59(1H，m)，3.12-3.15(2H，m)，3.36(2H，s)，3.40-3.47(2H，m)，3.72-3.84(3H，m)，6.30(1H，s)，7.21-7.29(2H，m)，7.35(1H，d，J＝1.5Hz)，7.46-7.47(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，8.29(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：507[M+H].
实施例161
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-乙氧基羰基甲基苯基硫)乙酰胺
(161-1)合成4-乙氧基羰基甲基苯基硫代乙酸
将4-溴苯基乙酸乙酯(500mg)、二异丙基乙胺(700μL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(58mg)溶解于二噁烷(5mL)中。然后，加入硫代乙醇酸(140μL)，并在回流下加热混合物4h。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯洗涤水相，并用1mol/L的盐酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸出溶剂，得到无色油状物的标题化合物(260mg)。
(161-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-乙氧基羰基甲基苯基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(161-1)中得到的产物(260mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(350mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.73-1.80(1H，m)，1.98-2.07(1H，m)，2.52-2.63(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.40-3.49(4H，m)，3.61(2H，s)，3.62(2H，s)，3.73-3.78(1H，m)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.30(3H，m)，7.53(1H，d，J＝1.9Hz)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，8.15(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：511[M+H].
实施例162
合成(2S)-(4-羧基甲基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701471
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(161-2)中得到的产物(180mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.79(1H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.52-2.68(2H，m)，3.08-3.12(2H，m)，3.40-3.49(4H，m)，3.52(2H，s)，3.61(2H，s)，3.74-3.78(1H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.26-7.31(3H，m)，7.53(1H，d，J＝1.2Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：483[M+H].
实施例163
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-羟基-5-甲基-嘧啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701481
通过与在(1-4)中同样的方法，从4-羟基-2-巯基-5-甲基嘧啶(150mg)和在(1-2)中得到的产物(380mg)得到白色固体状标题化合物(270mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.82(1H，m)，1.85(3H，s)，1.97-2.06(1H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.63-2.67(1H，m)，3.08-3.12(2H，m)，3.42-3.49(4H，m)，3.72-3.78(1H，m)，3.80-3.83(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，brs)，8.17(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，12.71(1H，brs).
MS(ESI)m/z：457[M+H].
实施例164
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-羟基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从2-硫脲嘧啶(130mg)和在(1-2)中得到的产物(380mg)得到白色固体状标题化合物(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1-76-1.83(1H，m)，2.00-2.07(1H，m)，2.51-2.57(1H，m)，2.63-2.67(1H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.42-3.49(4H，m)，3.73-3.85(3H，m)，6.13(1H，brs)，7.29(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝1.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，brs)，8.15-8.21(1H，m)，12.74(1H，brs).
MS(ESI)m/z：443[M+H].
实施例165
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-羟基-5-乙氧羰基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701491
通过与在(1-4)中同样的方法，从5-乙氧基羰基-2-硫脲嘧啶(210mg)和在(1-2)中得到的产物(400mg)得到黄色固体状标题化合物(380mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.76-1.82(1H，m)，1.97-2.03(1H，m)，2.51-2.53(1H，m)，2.63-2.66(1H，m)，3.05-3.16(2H，m)，3.37-3.47(4H，m)，3.67-3.77(3H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.3，8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝1.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24-8.29(1H，m)，8.32(1H，s).
MS(ESI)m/z：515[M+H].
实施例166
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-乙氧羰基甲基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701492
(166-1)合成2-氯-4-[二(乙氧基羰基)甲基]-6，7-二甲氧基喹唑啉
将丙二酸二乙酯(0.76mL)溶解于二噁烷(25mL)中，加入氢化钠(200mg)，并在室温下搅拌混合物30min。然后，加入2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.3g)，并在回流下加热混合物3.5h。在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸出溶剂。用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂对得到的剩余物进行重结晶，得到白色固体状的标题化合物(840mg)。
(166-2)合成4-[二(乙氧基羰基)甲基]-2-巯基-6，7-二甲氧基喹唑啉
将在(166-1)中得到的产物(600mg)和硫脲(250mg)溶解于乙醇(100mL)中，并在回流下加热混合物48h。过滤收集在反应混合物中沉淀的黄色固体，用水和乙酸乙酯洗涤，得到黄色固体状标题化合物(500mg)。
(166-3)合成4-乙氧基羰基甲基-2-巯基-6，7-二甲氧基喹唑啉
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(166-2)中得到的产物(180mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(71mg)。
(166-4)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[(4-乙氧基羰基甲基-6，7-二甲氧基喹唑啉)-2-基硫]乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(166-3)中得到的产物(71mg)和在(1-2)中得到的产物(77mg)得到白色固体状标题化合物(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68-1.76(1H，m)，1.85-1.89(1H，m)，2.42-2.46(1H，m)，2.54-2.56(1H，m)，3.11-3.16(2H，m)，3.24(2H，s)，3.35-3.50(2H，m)，3.63-3.68(1H，m)，3.86-3.91(5H，m)，3.97(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30(2H，s)，7.16-7.22(2H，m)，7.38(1H，s)，7.43(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11-8.17(1H，m).
MS(ESI)m/z：623[M+H].
实施例167
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲氧基羰基-1-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701511
(167-1)合成4-甲氧基羰基-1-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基硫代乙酸
通过与在(161-1)中同样的方法，从7-溴-4-甲氧羰基-1-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓(600mg)和硫代乙醇酸(140μL)得到黄色油状物的标题化合物(430mg)。
(167-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲氧羰基-1-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(167-1)中得到的产物(420mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(480mg)得到黄色非晶质固体的标题化合物(350mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.76(1H，m)，1.95-2.03(1H，m)，2.51-2.59(2H，m)，2.68-2.72(2H，m)，2.96(3H，s)，3.05-3.10(2H，m)，3.16-3.21(2H，m)3.36-3.49(6H，m)，3.69-3.76(4H，m)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，7.23-7.27(2H，m)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.48-7.57(3H，m)，8.01(1H，dd，J＝5.6，5.6Hz).
MS(ESI)m/z：564[M+H].
实施例168
合成(2S)-(4-羧基-1-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701512
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(167-2)中得到的产物(330mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(170mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.77(1H，m)，1.95-2.03(1H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，2.95(3H，s)，3.05-3.10(2H，m)，3.14-3.20(2H，m)3.39-3.49(6H，m)，3.71-3.76(1H，m)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.28(2H，m)，7.37(1H，d，J＝1.1Hz)，7.48-7.57(3H，m)，8.01(1H，dd，J＝5.3，5.3Hz)，12.43(1H，brs).
MS(ESI)m/z：550[M+H].
实施例169
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(吡啶-4-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701521
通过与在实施例16中同样的方法，从吡啶-4-基硫代乙酸(0.3g)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(0.6g)得到白色非晶质固体的标题化合物(290mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.79(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，2.52-2.62(2H，m)，3.10-3.15(2H，m)，3.40-3.49(4H，m)，3.74-3.80(3H，m)，7.25-7.29(3H，m)，7.52(1H，d，J＝1.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，8.27-8.32(1H，m)，8.36(2H，d，J＝6.1Hz).
MS(ESI)m/z：426[M+H].
实施例170
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701522
(170-1)合成4-巯基噻吩并[3，2-c]吡啶
通过与在(166-2)中同样的方法，从4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(0.5g)和硫脲(350mg)得到棕色固体的标题化合物(240mg)。
(170-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基硫)乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(170-1)中得到的产物(230mg)和在(1-2)中得到的产物(500mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(250mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.77(1H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.49-2.55(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，3.07-3.16(2H，m)，3.36-3.46(4H，m)，3.69-3.74(1H，m)，3.98-4.02(2H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝5.5Hz)，7.93(1H，d，J＝5.5Hz)，8.18(1H，dd，J＝5.6，5.6Hz)，8.23(1H，d，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：482[M+H].
实施例171
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(1-氧代茚满-5-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701531
(171-1)合成1-氧代茚满-5-基硫乙酸
通过与在(161-1)中同样的方法，从5-溴-1-茚满酮(450mg)和硫代乙醇酸(140μL)得到黄色固体的标题化合物(100mg)。
(171-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(1-氧代茚满-5-基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(171-1)中得到的产物(100mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(160mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.79(1H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.51-2.63(4H，m)，3.04(2H，t，J＝5.4Hz)，3.11-3.15(2H，m)，3.38-3.49(4H，m)，3.72-3.80(3H，m)，7.24-7.33(2H，m)，7.46-7.59(4H，m)，8.25-8.30(1H，m).
MS(ESI)m/z：479[M+H].
实施例172
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(2-甲氧羰基呋喃-5-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701541
(172-1)合成2-甲氧羰基呋喃-5-基硫代乙酸
通过与在(161-1)中同样的方法，从5-溴-2-甲氧羰基呋喃(820mg)和硫代乙醇酸(300μL)得到白色固体状的标题化合物(750mg)。
(172-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(2-甲氧羰基呋喃-5-基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(172-1)中得到的产物(750mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(1.2g)得到白色非晶质固体的标题化合物(1.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.79(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，3.05-3.13(2H，m)，3.39-3.49(4H，m)，3.63(2H，s)，3.73-3.80(4H，m)，6.69(1H，d，J＝3.6H)，7.30(1H，dd，J＝1.3，8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝3.6Hz)，7.53-7.56(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：473[M+H].
实施例173
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(1-氧代茚满-6-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701542
(173-1)合成1-氧代茚满-6-基硫代乙酸
通过与在(161-1)中同样的方法，从6-溴-1-茚满酮(420mg)和硫代乙醇酸(140μL)得到白色固体状标题化合物(90mg)。
(173-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(1-氧代茚满-6-基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(173-1)中得到的产物(90mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(140mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.78(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.51-2.61(2H，m)，2.62(2H，t，J＝5.8Hz)，3.04(2H，t，J＝5.8Hz)，3.07-3.12(2H，m)，3.38-3.47(4H，m)，3.69(2H，s)，3.72-3.76(1H，m)，7.27(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.50-7.53(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.60-7.64(1H，m)，8.18(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：479[M+H].
实施例174
合成(2S)-(3-乙酰基-2-氧-2H-色烯-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701551
(174-1)合成3-乙酰基-2-氧-2H-色烯-6-基硫代乙酸
通过与在(161-1)中同样的方法，从6-溴-3-乙酰基-2H-色烯-2-酮(520mg)和硫代乙醇酸(140μL)得到黄色固体状的标题化合物(300mg)。
(174-2)合成(2S)-(3-乙酰基-2-氧-2H-色烯-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(174-1)中得到的产物(300mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(340mg)得到黄色固体状的标题化合物(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.76(1H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.51-2.58(5H，m)，3.08-3.12(2H，m)，3.35-3.45(4H，m)，3.68(2H，s)，3.71-3.75(1H，m)，7.25(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝1.6Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.94(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.55(1H，s).
MS(ESI)m/z：535[M+H].
实施例175
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-{4-[二(乙氧羰基)甲基]嘧啶-2-基硫}乙酰胺
Figure A20058003013701561
(175-1)合成2-氯-4-[二(乙氧羰基)甲基]嘧啶
通过与在(166-1)中同样的方法，从2，4-二氯嘧啶(2g)和丙二酸二乙酯(480mg)得到黄色固体状标题化合物(1.3g)。
(175-2)合成4-[二(乙氧羰基)甲基]-2-巯基嘧啶
通过与在(166-2)中同样的方法，从在(175-1)中得到的产物(530mg)和硫脲(150mg)得到黄色固体状的标题化合物(510mg)。
(175-3)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-{4-[二(乙氧羰基)甲基]嘧啶-2-基硫}乙酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(175-2)中得到的产物(210mg)和在(1-2)中得到的产物(300mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(370mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.24(6H，m)，1.75-1.81(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.62-2.67(1H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.40-3.49(4H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.81(2H，s)，4.13-4.20(4H，m)，5.14(1H，s)，7.25-7.31(2H，m)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.63(1H，d，J＝5.3Hz).
MS(ESI)m/z：585[M+H].
实施例176
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3-甲氧羰基-2-氧-2H-色烯-6-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701571
(176-1)合成3-甲氧羰基-2-氧-2H-色烯-6-基硫代乙酸
通过与在(161-1)中同样的方法，从6-溴-3-甲氧基羰基-2H-色烯-2-酮(1g)和硫代乙醇酸(700μL)得到黄色固体状标题化合物(830mg)。
(176-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3-甲氧基羰基-2-氧-2H-色烯-6-基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(176-1)中得到的产物(820mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(970mg)得到黄色固体状标题化合物(1.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.73(1H，m)，1.93-2.01(1H，m)，2.51-2.58(2H，m)，3.07-3.12(2H，m)，3.35-3.45(4H，m)，3.68(2H，s)，3.71-3.75(1H，m)，3.82(3H，s)，7.25(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49(1H，d，J＝1.7Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，8.70(1H，s).
MS(ESI)m/z：551[M+H].
实施例177合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲氧羰基苯基亚磺酰)乙酰胺
(177-1)合成4-甲氧羰基苯基硫代乙酸
通过与在(161-1)中同样的方法，从4-溴苯甲酸甲酯(3g)和硫代乙醇酸(1mL)得到白色固体状标题化合物(2.1g)。
(177-2)合成4-甲氧羰基苯基亚磺酰乙酸
将在(177-1)中得到的产物(300mg)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入m-氯过苯甲酸(290mg)。在室温下搅拌混合物2h，过滤收集在反应混合物中沉淀的固体，得到白色固体状标题化合物(230mg)。
(177-3)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲氧羰基苯基亚磺酰)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(177-2)中得到的产物(230mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(330mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(410mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.82(1H，m)，1.8-2.08(1H，m)，2.52-2.58(1H，m)，2.61-2.66(1H，m)，3.02-3.17(2H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.72-3.83(2H，m)，3.86-3.93(4H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24-8.29(1H，m).
MS(ESI)m/z：499[M+H].
实施例178
合成(2S)-(4-羧基苯基亚磺酰)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701581
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(177-3)中得到的产物(400mg)得到白色固体状的标题化合物(95mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.84(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)，2.62-2.67(1H，m)，3.01-3.19(2H，m)，3.42-3.49(4H，m)，3.73-3.91(3H，m)，7.31(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，8.10(2H，d，J＝8.2Hz)，8.20-8.25(1H，m)，13.21(1H，brs).
MS(ESI)m/z：485[M+H].
实施例179
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(2-甲氧羰基萘-6-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701591
(179-1)合成2-甲氧羰基萘-6-基硫乙酸
通过与在(161-1)中同样的方法，从6-溴-2-萘甲酸甲酯(1g)和硫代乙醇酸(300μL)得到白色固体状标题化合物(460mg)。
(179-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(2-甲氧羰基萘-6-基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(179-1)中得到的产物(460mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(570mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(870mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.69(1H，m)，1.83-1.92(1H，m)，2.41-2.49(2H，m)，3.09-3.20(4H，m)，3.36-3.44(2H，m)，3.68-3.73(1H，m)，3.83-3.86(2H，m)，3.89(3H，s)，7.15(1H，dd，J＝1.1，8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝1.1Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53-7.57(1H，m)，7.87-7.91(2H，m)，7.93-7.98(1H，m)，8.07(1H，d，J＝8.7Hz)，8.32(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.56(1H，s).
MS(ESI)m/z：533[M+H].
实施例180
合成(2S)-(2-羧基萘-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701592
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(179-2)中得到的产物(750mg)得到白色固体状标题化合物(430mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64-1.72(1H，m)，1.86-1.95(1H，m)，2.43-2.54(2H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.23(2H，s)，3.36-3.45(2H，m)，3.69-3.74(1H，m)，3.78-3.85(2H，m)，7.17(1H，dd，J＝1.3，8.3Hz)，7.41(1H，d，J＝1.3Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.84-7.88(2H，m)，7.96(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，8.26(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，8.54(1H，s)，12.99(1H，brs).
MS(ESI)m/z：519[M+H].
实施例181
合成(2S)-(2-羧基呋喃-5-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(172-2)中得到的产物(1.6g)得到白色固体状标题化合物(210mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.84(1H，m)，2.04-2.11(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.63-2.68(1H，m)，3.08-3.12(2H，m)，3.43-3.51(4H，m)，3.60(2H，s)，3.74-3.79(1H，m)，6.65(1H，d，J＝3.2H)，7.19(1H，d，J＝3.2Hz)，7.28-7.32(1H，m)，7.53-7.59(2H，m)，8.14-8.20(1H，m).
MS(ESI)m/z：459[M+H].
实施例182
合成(2S)-(3-羧基-2-氧-2H-色烯-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701602
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(176-2)中得到的产物(780mg)得到黄色非晶质固体的标题化合物(270mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.76(1H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.51-2.60(2H，m)，3.07-3.12(2H，m)，3.37-3.46(4H，m)，3.66-3.76(3H，m)，7.26(1H，dd，J＝1.4，8.4Hz)，7.40(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝1.4Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，7.90(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.64(1H，s).
MS(ESI)m/z：537[M+H].
实施例183
合成(2S)-(3-羧基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701611
通过与在(1-4)中同样的方法，从3-巯基苯甲酸(1.26g)和在(1-2)中得到的产物(3.2g)得到白色非晶质固体的标题化合物(3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.77(1H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.39-3.47(4H，m)，3.68-3.76(3H，m)，7.27(1H，dd，J＝1.2，8.3Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝1.2Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，s)，8.24(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：469[M+H].
实施例184
合成(2S)-(3-氨基甲酰基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701612
通过与在实施例8中同样的方法，从在实施例183中得到的产物(250mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.76(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.51-2.60(2H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.38-3.47(4H，m)，3.69-3.76(3H，m)，7.27(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.34-7.42(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64-7.70(1H，m)，7.81(1H，s)，7.96(1H，brs)，8.15(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：468[M+H].
实施例185
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3-甲氧羰基甲基苯基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701621
(185-1)合成3-甲氧羰基甲基苯基硫代乙酸
通过与在(161-1)中同样的方法，从3-溴苯基乙酸甲酯(1g)和硫代乙醇酸(900μL)得到无色油状物的标题化合物(450mg)。
(185-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3-甲氧基羰基甲基苯基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(185-1)中得到的产物(450mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(600mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(170mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.79(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，2.52-2.62(2H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.40-3.48(4H，m)，3.60(3H，s)，3.63(2H，s)，3.64(2H，s)，3.73-3.78(1H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.19-7.30(4H，m)，7.52(1H，d，J＝1.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：497[M+H].
实施例186
合成(2S)-(3-羧基甲基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701622
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(185-2)中得到的产物(160mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(140mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.79(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.52-2.62(2H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.41-3.49(4H，m)，3.53(2H，s)，3.63(2H，s)，3.74-3.78(1H，m)，7.05-7.09(1H，m)，7.19-7.30(4H，m)，7.52(1H，d，J＝1.2Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，dd，J＝5.6，5.6Hz).
MS(ESI)m/z：483[M+H].
实施例187
合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-羟基嘧啶-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701631
通过与在(1-4)中同样的方法，从2-巯基脲嘧啶(135mg)和在(111-1)中得到的产物(400mg)得到白色固体状的标题化合物(80mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.82(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，2.51-2.57(1H，m)，2.63-2.68(1H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.39-3.50(4H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.79-3.87(2H，m)，6.12(1H，brs)，7.27-7.41(2H，m)，7.46-7.50(1H，m)，7.82(1H，brs)，8.15-8.22(1H，m)，12.74(1H，brs).
MS(ESI)m/z：427[M+H].
实施例188
合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲氧羰基苯基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701632
通过与在实施例16中同样的方法，从在(177-1)中得到的产物(330mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉二盐酸盐(490mg)得到白色非晶质固体标题化合物(640mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.76(1H，m)，1.95-2.03(1H，m)，2.5 1-2.59(2H，m)，3.09-3.14(2H，m)，3.36(2H，s)，3.39-3.48(2H，m)，3.72-3.77(3H，m)，3.83(3H，s)，7.23-7.29(1H，m)，7.34(1H，dd，J＝8.7，9.1Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.83-7.87(2H，m)，8.24(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：467[M+H].
实施例189
合成(2S)-(4-羧基苯基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701641
通过与在(1-5)中同样的方法，从实施例188中得到的产物(420mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(340mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.75(1H，m)，1.96-2.02(1H，m)，2.51-2.59(2H，m)，3.10-3.14(2H，m)，3.37(2H，s)，3.43-3.47(2H，m)，3.71-3.79(3H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝8.7，9.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43-7.46(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，8.23(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.85(1H，brs).
MS(ESI)m/z：453[M+H].
实施例190
合成(2S)-(4-氨基甲酰基苯基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701651
通过与在实施例8中同样的方法，从在实施例189中得到的产物(220mg)得到白色固体状的标题化合物(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.75(1H，m)，1.96-2.03(1H，m)，2.51-2.60(2H，m)，3.10-3.14(2H，m)，3.37(2H，s)，3.40-3.47(2H，m)，3.71-3.78(3H，m)，7.24-7.38(5H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，brs)，8.20(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：452[M+H].
实施例191
合成(2S)-(4-羧基苯基磺酰基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701652
(191-1)合成4-甲氧羰基苯基磺酰基乙酸
通过与在(177-2)中同样的方法，从在(177-1)中得到的产物(450mg)得到(177-1)白色非晶质固体的标题化合物(310mg)。
(191-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(4-甲氧羰基苯基磺酰基)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(191-1)中得到的产物(310mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(420mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(140mg)。
(191-3)合成(2S)-(4-羧基苯基磺酰基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(191-2)中得到的产物(140mg)得到白色固体状标题化合物(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.78(1H，m)，2.00-2.07(1H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.99-3.11(2H，m)，3.40-3.50(4H，m)，3.73-3.77(1H，m)，4.36(2H，s)，7.28-7.32(1H，m)，7.53-7.59(2H，m)，7.96(2H，d，J＝8.1Hz)，8.15(2H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz).
MS(ESI)m/z：501[M+H].
实施例192
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701661
通过与在(1-4)中同样的方法，从2-巯基-1-甲基-1H-咪唑(180mg)和在(1-2)中得到的产物(610mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(250mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.79(1H，m)，2.00-2.07(1H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.62-2.65(1H，m)，3.07-3.10(2H，m)，3.40-3.49(4H，m)，3.57(3H，s)，3.62(2H，s)，3.74-3.77(1H，m)，6.90(1H，s)，7.22(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝5.6，5.6Hz).
MS(ESI)m/z：429[M+H].
实施例193
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(2-甲氧羰基-2-丙氧基)苯基硫]乙酰胺
Figure A20058003013701662
(193-1)合成2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酸(1g)溶解于甲醇(5mL)中，加入具有催化量的磺酰氯，并在室温下搅拌混合物7h。在反应混合物中加入饱和盐水，用氯仿-甲醇混合溶剂萃取混合物。用无水硫酸钠干燥萃取液，并在减压下蒸出溶剂，得到无色油状物的标题化合物(920mg)。
(193-2)合成4-(2-甲氧羰基-2-丙氧基)苯基硫代乙酸
通过与在(161-1)中同样的方法，从在(193-1)中得到的产物(440mg)和硫代乙醇酸(120μL)得到无色油状物的标题化合物(430mg)。
(193-3)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(2-甲氧羰基-2-丙氧基)苯基硫]乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(193-2)中得到的产物(420mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(510mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(630mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.49(6H，s)，1.72-1.78(1H，m)，1.98-2.07(1H，m)，2.52-2.62(2H，m)，3.07-3.11(2H，m)，3.38-3.48(4H，m)，3.52(2H，s)，3.68(3H，s)，3.73-3.77(1H，m)，6.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.31(3H，m)，7.53(1H，d，J＝1.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05-8.09(1H，m).
MS(ESI)m/z：541[M+H].
实施例194
合成(2S)-[4-(2-羧基-2-丙氧基)苯基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701671
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(193-3)中得到的产物(500mg)得到白色非晶质固体状标题化合物(360mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(6H，s)，1.74-1.79(1H，m)，2.00-2.07(1H，m)，2.54-2.57(1H，m)，2.60-2.62(1H，m)，3.07-3.10(2H，m)，3.38-3.49(4H，m)，3.51(2H，s)，3.74-3.77(1H，m)，6.77(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.31(3H，m)，7.53-7.58(2H，m)，8.06(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：527[M+H].
实施例195
合成(2S)-[4-(2-氨基甲酰基-2-丙氧基)苯基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701681
通过与在实施例8中同样的方法，从在实施例194中得到的产物(240mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(6H，s)，1.75-1.80(1H，m)，2.01-2.07(1H，m)，2.54-2.57(1H，m)，2.61-2.64(1H，m)，3.07-3.13(2H，m)，3.40-3.50(4H，m)，3.53(2H，s)，3.74-3.78(1H，m)，6.82-6.86(2H，m)，7.22-7.32(4H，m)，7.47(1H，brs)，7.52-7.59(2H，m)，8.06-8.12(1H，m).
MS(ESI)m/z：526[M+H].
实施例196
合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701682
(196-1)合成3-巯基-6-甲氧基哒嗪
通过与在(166-2)中同样的方法，从3-氯-6-甲氧基哒嗪(2.1g)和硫脲(1.7g)得到黄色固体状的标题化合物(1.4g)。
(196-2)合成6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫代乙酸乙酯
通过与在(1-4)中同样的方法，从在(196-1)中得到的产物(1.4g)和溴代乙酸乙酯(1.3mL)得到白色粉末，将此粉末溶解于1mol/L的盐酸-乙醇溶液(20mL)中，在回流下加热混合物5h。过滤收集在反应混合物中沉淀的固体，得到白色固体状的标题化合物(950mg)。
(196-3)合成6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫代乙酸
通过与在(1-5)中同样的方法，从在(196-2)中得到的产物(790mg)得到白色固体状标题化合物(280mg)。
(196-4)合成(2S)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)乙酰胺
通过与在实施例16中同样的方法，从在(196-3)中得到的产物(280mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉二盐酸盐(520mg)得到白色固体状标题化合物(260mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.79(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.51-2.55(1H，m)，2.61-2.64(1H，m)，3.09-3.12(2H，m)，3.40-3.48(4H，m)，3.72-3.76(3H，m)，6.81-6.84(1H，m)，7.27-7.40(3H，m)，7.47-7.50(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，12.97(1H，s).
MS(ESI)m/z：427[M+H].
实施例197
合成(2S)-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)乙酰胺
通过与在(144-2)中同样的方法，从在(196-2)中得到的产物(300mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3-氯苄基)吗啉二盐酸盐(400mg)得到白色固体状标题化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.79(1H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.52-2.55(1H，m)，2.62-2.65(1H，m)，3.09-3.12(2H，m)，3.40-3.49(4H，m)，3.72-3.76(3H，m)，6.82(1H，d，J＝9.8Hz)，7.24-7.36(4H，m)，7.39(1H，d，J＝9.8Hz)，8.13(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，12.96(1H，s).
MS(ESI)m/z：409[M+H].
实施例198
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701701
通过与在(144-2)中同样的方法，从在(196-2)中得到的产物(300mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氟苄基)吗啉二盐酸盐(400mg)得到白色固体状标题化合物(110mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.79(1H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.51-2.55(1H，m)，2.61-2.64(1H，m)，3.09-3.12(2H，m)，3.41-3.49(4H，m)，3.71-3.77(3H，m)，6.82(1H，d，J＝9.8Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.29-7.41(3H，m)，8.13(1H，dd，J＝5.5，5.5Hz)，12.97(1H，s).
MS(ESI)m/z：411[M+H].
实施例199
合成(2S)-4-(4-羧基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺
Figure A20058003013701702
(199-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-4-氯丁酰胺
通过与在(1-1)中同样的方法，从(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(2g)和4-氯丁酰氯(680μL)得到无色油状物标题化合物(1.4g)。
(199-2)合成(2S)-4-(4-羧基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺
通过与在(1-4)中同样的方法，从4-巯基苯甲酸(160mg)和在(199-1)中得到的产物(410mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(190mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.84(3H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.23(2H，t，J＝7.1Hz)，2.54-2.58(1H，m)，2.64-2.68(1H，m)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，3.08-3.11(2H，m)，3.44-3.51(4H，m)，3.74-3.78(1H，m)，7.28(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：497[M+H].
实施例200
合成(2S)-3-(4-羧基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丙酰胺
Figure A20058003013701711
(200-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-3-氯丙酰胺
通过如在(1-1)中同样的方法，从(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(500mg)和3-氯代丙酰氯(160μL)得到无色油状物的标题化合物(600mg)。
(200-2)合成(2S)-3-(4-羧基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丙酰胺
通过如在(1-4)中同样的方法，从4-巯基苯甲酸(200mg)和在(200-1)中得到的产物(600mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.83(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.45(2H，t，J＝6.9Hz)，2.55-2.58(1H，m)，2.66-2.69(1H，m)，3.08-3.11(2H，m)，3.20(2H，t，J＝6.9Hz)，3.42-3.52(4H，m)，3.74-3.78(1H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.58(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，8.01(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz)，12.85(1H，m).
MS(ESI)m/z：483[M+H].
实施例201
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-4-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)丁酰胺
Figure A20058003013701721
(201-1)合成4-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)丁酸甲酯
通过如在(196-2)中同样的方法，从在(196-1)中得到的产物(300mg)和4-氯丁酸甲酯得到黄色固体状标题化合物(350mg)。
(201-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-4-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)丁酰胺
通过如在(144-2)中同样的方法，从在(201-1)中得到的产物(350mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(340mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(460mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.83(3H，m)，2.02-2.08(1H，m)，2.18(2H，t，J＝7.2Hz)，2.55-2.58(1H，m)，2.63-2.66(1H，m)，2.95(2H，t，J＝7.2Hz)，3.05-3.09(2H，m)，3.39-3.51(4H，m)，3.74-3.78(1H，m)，6.80(1H，d，J＝9.8Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.53(1H，d，J＝1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，12.95(1H，s).
MS(ESI)m/z：471[M+H].
实施例202
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(2-乙氧羰基吡啶-5-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701731
(202-1)合成2-乙氧羰基吡啶-5-基硫乙酸
通过如在(161-1)中同样的方法，从5-溴-2-乙氧羰基吡啶(970mg)和硫代乙醇酸(350μL)得到无色油状物的标题化合物(600mg)。
(202-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(2-乙氧羰基吡啶-5-基硫)乙酰胺
通过如在实施例16中同样的方法，从在(202-1)中得到的产物(600mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(550mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(730mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.75(1H，m)，1.97-2.03(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，3.10-3.14(2H，m)，3.39-3.48(4H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.83(2H，s)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，8.31(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.62(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(ESI)m/z：498[M+H].
实施例203
合成(2S)-(2-羧基吡啶-5-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701732
通过如在(1-5)中同样的方法，从在(202-2)中得到的产物(620mg)得到白色固体状标题化合物(460mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.84(1H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.51-2.69(2H，m)，3.10-3.15(2H，m)，3.40-3.51(4H，m)，3.75-3.86(3H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.90(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30-8.34(1H，m)，8.60(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(ESI)m/z：470[M+H].
实施例204
合成(2S)-(2-氨基甲酰基吡啶-5-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701741
通过如在实施例8中同样的方法，从在实施例203中得到的产物(270mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(230mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.74(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.10-3.13(2H，m)，3.39-3.47(4H，m)，3.74-3.83(3H，m)，7.27(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝1.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，brs)，7.91-7.96(2H，m)，8.04(1H，brs)，8.27(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.54(1H，s).
MS(ESI)m/z：469[M+H].
实施例205
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3-乙氧羰基吡啶-5-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701742
(205-1)合成3-乙氧羰基吡啶-5-基硫代乙酸
通过如在(161-1)中同样的方法，从5-溴-3-乙氧羰基吡啶(670mg)和硫代乙醇酸(300μL)得到无色油状物标题化合物(580mg)。
(205-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3-乙氧羰基吡啶-5-基硫)乙酰胺
通过如在实施例16中同样的方法，从在(205-1)中得到的产物(260mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(350mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(480mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.75(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.52-2.59(2H，m)，3.08-3.11(2H，m)，3.39-3.47(4H，m)，3.72-3.77(3H，m)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.5 1(1H，d，J＝1.5Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，8.22-8.28(2H，m)，8.77(1H，d，J＝2.3Hz)，8.88(1H，d，J＝1.8Hz).
MS(ESI)m/z：498[M+H].
实施例206
合成(2S)-(3-羧基吡啶-5-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701751
通过如在(1-5)中同样的方法，从在(205-2)中得到的产物(410mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.76(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.52-2.60(2H，m)，3.08-3.12(2H，m)，3.38-3.47(4H，m)，3.72-3.77(3H，m)，7.28(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21-8.22(1H，m)，8.25(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，8.73(1H，d，J＝2.2Hz)，8.86(1H，d，J＝1.6Hz).
MS(ESI)m/z：470[M+H].
实施例207
合成(2S)-(3-氨基甲酰基吡啶-5-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过如在实施例8中同样的方法，从在实施例206中得到的产物(180mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.75(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.51-2.60(2H，m)，3.08-3.12(2H，m)，3.37-3.47(4H，m)，3.71-3.79(3H，m)，7.28(1H，dd，J＝1.5，8.2Hz)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.66(1H，brs)，8.16(1H，brs)，8.18-8.20(1H，m)，8.22(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.2Hz)，8.33(1H，d，J＝1.5Hz).
MS(ESI)m/z：469[M+H].
实施例208
合成(2S)-(E)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[5-(2-羧基乙烯-1-基)吡啶-2-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013701761
(208-1)合成(E)-5-(2-叔丁氧基羰基乙烯-1-基)吡啶-2-基硫代乙酸甲酯
通过如在(1-4)中同样的方法，从(E)-2-氯-5-(2-叔丁氧基羰基乙烯-1-基)吡啶(800mg)和硫代乙醇酸甲酯(290μL)得到白色非晶质固体的标题化合物(600mg)。
(208-2)合成(2S)-(E)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[5-(2-羧基乙烯-1-基)吡啶-2-基硫]乙酰胺
通过如在(144-2)中同样的方法，从在(208-1)中得到的产物(440mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(420mg)得到白色非晶质固体。将此固体溶解于三氟乙酸(3mL)中，并搅拌混合物1h。蒸出溶剂，得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色非晶质固体标题化合物(310mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.82(1H，m)，1.93-2.10(1H，m)，2.51-2.70(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.40-3.60(4H，m)，3.75-3.92(3H，m)，6.60(1H，d，J＝16.2Hz)，7.30-7.36(1H，m)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.2Hz)，7.59-7.63(2H，m)，8.03(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，8.17-8.26(1H，m)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)，12.44(1H，brs).
MS(ESI)m/z：496[M+H].
实施例209
合成(2S)-(3-氯哒嗪-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701771
通过如在(144-2)中同样的方法，从3-氯哒嗪-6-基硫代乙酸甲酯(219mg)得到白色固体状标题化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.82(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.52-2.55(1H，m)，2.65-2.68(1H，m)，3.11-3.14(2H，m)，3.45-3.50(4H，m)，3.73-3.76(1H，m)，3.98(2H，s)，7.28-7.30(1H，m)，7.53(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝9.3Hz)，7.80(1H，d，J＝9.3Hz)，8.26(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：461[M+H].
实施例210
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[3-(甲氧羰基)甲基硫哒嗪-6-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013701772
通过如在(1-4)中同样的方法，从在实施例209中得到的产物(462mg)和硫代乙醇酸甲酯(91μL)得到黄色油状物标题化合物(54mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.80(1H，m)，1.99-2.04(1H，m)，2.53-2.55(1H，m)，2.62-2.65(1H，m)，3.10-3.13(2H，m)，3.43-3.48(4H，m)，3.64(3H，s)，3.73-3.76(1H，m)，3.96(2H，s)，4.15(2H，s)，7.28-7.30(1H，m)，7.53-7.59(4H，m)，8.24-8.27(1H，m).
MS(ESI)m/z：531[M+H].
实施例211
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3-甲氧基哒嗪-6-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701781
通过如在(144-2)中同样的方法，从3-甲氧基哒嗪-6-基硫乙酸甲酯(214mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(348mg)得到棕色油状物标题化合物(109mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.81(1H，m)，1.99-2.04(1H，m)，2.52-2.55(1H，m)，2.62-2.65(1H，m)，3.11-3.14(2H，m)，3.44-3.48(4H，m)，3.73-3.76(1H，m)，3.91(2H，s)，3.95(3H，s)，7.13(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.29(1H，m)，7.52(1H，d，J＝1.6Hz)，7.59(2H，t，J＝9.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：457[M+H].
实施例212
合成(2S)-(3-乙酰氨基哒嗪-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701782
通过如在(144-2)中同样的方法，从3-乙酰氨基哒嗪-6-基硫代乙酸甲酯(483mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(696mg)得到棕色油状物标题化合物(55mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.78(1H，m)，2.00-2.02(1H，m)，2.11(3H，s)，2.50-2.63(2H，m)，3.12(2H，brs)，3.37-3.43(4H，m)，3.72-3.75(1H，m)，3.94(2H，s)，7.27-7.29(1H，m)，7.52-7.66(3H，m)，8.15-8.20(2H，m)，10.99(1H，s).
MS(ESI)m/z：484[M+H].
实施例213
合成(2S)-(2-氯吡嗪-3-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701791
通过如在(144-2)中同样的方法，从2-氯吡嗪-3-基硫乙酸甲酯(981mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(1.57g)得到淡黄色非晶质固体的标题化合物(170mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.81(1H，m)，2.00-2.07(1H，m)，2.50-2.57(1H，m)，2.63-2.66(1H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.31-49(4H，m)，3.74-3.77(1H，m)，3.91(2H，s)，7.28-7.31(1H，m)，7.54-7.59(2H，m)，8.20-8.23(2H，m)，8.45(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：461[M+H].
实施例214
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701792
通过如在(144-2)中同样的方法，从6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫乙酸甲酯(203mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(348mg)得到棕色固体状标题化合物(108mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.80(1H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.11(2H，brs)，3.45(4H，brs)，3.72(3H，brs)，6.81-6.83(1H，m)，7.29-7.31(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.54-7.59(2H，m)，8.13(1H，brs)，12.97(1H，brs).
MS(ESI)m/z：443[M+H].
实施例215
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(吡嗪-2-基硫)乙酰胺
通过如在(144-2)中同样的方法，从吡嗪-2-基硫乙酸甲酯(829mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(1.57g)得到白色固体状标题化合物(1.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.80(1H，m)，2.02-2.03(1H，m)，2.54-2.56(1H，m)，2.61-2.64(1H，m)，3.10-3.13(2H，m)，3.45-3.48(4H，m)，3.74-3.76(1H，m)，3.88(2H，s)，7.28-7.30(1H，m)，7.53(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，brs)，8.33(1H，s)，8.42(1H，s)，8.62(1H，s).
MS(ESI)m/z：427[M+H].
实施例216
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3，6-二甲基吡嗪-2-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701802
通过如在(144-2)中同样的方法，从3，6-二甲基吡嗪-2-基硫乙酸甲酯(488mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(800mg)得到白色固体状标题化合物(330mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.78(1H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.38(3H，s)，2.40(3H，s)，2.49-2.55(1H，m)，2.60-2.63(1H，m)，3.10-3.13(2H，m)，3.41-3.48(4H，m)，3.72-3.75(1H，m)，3.85-3.90(2H，m)，7.27-7.29(1H，m)，7.52(1H，d，J＝1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，s)，8.12(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：455[M+H].
实施例217
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-甲基哒嗪-3-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701811
(217-1)合成3-氯-6-二-(叔丁氧羰基)甲基哒嗪
将氢化钠(60％，333mg)悬浮在二噁烷(20mL)中，加入丙二酸二(叔丁基酯)(1.13mL)，并在室温下搅拌混合物30min。在反应混合物中加入3，6-二氯哒嗪(0.75g)，并在回流下加热混合物1h。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到黄色固体状标题化合物(1.44g)。
(217-2)合成6-二-(叔丁氧基羰基)甲基哒嗪-3-基硫乙酸甲酯
通过如在(1-4)中同样的方法，从在(217-1)中得到的产物(1.82g)和硫代乙醇酸甲酯(499μL)得到黄色油状物标题化合物(1.64g)。
(217-3)合成(2S)-[6-二-(叔丁氧基羰基)甲基哒嗪-3-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过如在(144-2)中同样的方法，从在(217-2)中得到的产物(1.2g)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(1.04g)得到红棕色油状物标题化合物(940mg)。
(217-4)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-甲基哒嗪-3-基硫)乙酰胺
将在(217-3)中得到的产物(940mg)溶解于三氟乙酸(6mL)中，并在室温下搅拌混合物1h。用1mol/L的氢氧化钠水溶液将反应混合物调节到pH＝4。在得到的溶液中加入饱和盐水，并用氯仿-甲醇的混合溶剂萃取混合物。用无水硫酸钠干燥萃取液，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色固体状的标题化合物(265mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-1.82(1H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.52-2.56(4H，m)，2.68-2.70(1H，m)，3.12-3.15(2H，m)，3.41-3.48(4H，m)，3.73-3.76(1H，m)，3.95(2H，s)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.58(3H，m)，8.23(1H，dd，J＝5.6，5.6Hz).
MS(ESI)m/z：441[M+H].
实施例218
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3-甲氧羰基哒嗪-6-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701821
通过如在实施例16中同样的方法，从3-甲氧基羰基哒嗪-6-基硫乙酸(799mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(1.22g)得到白色固体状的标题化合物(388mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.82(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.49-2.54(1H，m)，2.66-2.69(1H，m)，3.12-3.15(2H，m)，3.45-3.51(4H，m)，3.73-3.76(1H，m)，3.88(3H，s)，4.07(2H，s)，7.27-7.29(1H，m)，7.51(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，d，J＝9.0Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.30(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：485[M+H].
实施例219
合成(2S)-(3-羧基哒嗪-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701822
通过如在(1-5)中同样的方法，从在实施例218中得到的产物(270mg)得到白色固体状标题化合物(164mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.87(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.55-2.58(1H，m)，2.70-2.73(1H，m)，3.10-3.18(2H，m)，3.43-3.55(4H，m)，3.74-3.77(1H，m)，4.06(2H，s)，7.28-7.30(1H，m)，7.53(1H，d，J＝1.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝5.6，5.6Hz).
MS(ESI)m/z：471[M+H].
实施例220
合成(2S)-(3-氨基甲酰基哒嗪-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701831
通过如在实施例16中同样的方法，从在实施例219中得到的产物(67mg)和氯化铵(46mg)得到淡黄色固体状标题化合物(46mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.80(1H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.62-2.65(1H，m)，3.12-3.14(2H，m)，3.42-3.48(4H，m)，3.73-3.76(1H，m)，4.06(2H，s)，7.27-7.29(1H，m)，7.52(1H，d，J＝1.2Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz)，8.24(1H，dd，J＝5.6，5.6Hz)，8.40(1H，brs).
MS(ESI)m/z：470[M+H].
实施例221
合成(2S)-[6-(羧基甲基)吡嗪-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701832
(221-1)合成2-氯-6-二-(叔丁氧基羰基)甲基吡嗪
通过如在(217-1)中同样的方法，二-(叔丁氧基羰基)丙二酸(2.26mL)2，6-二氯吡嗪(1.49g)得到白色固体状标题化合物(2.11g)。
(221-2)合成6-二-(叔丁氧基羰基)甲基吡嗪-2-基硫乙酸甲酯
通过如在(1-4)中同样的方法，从在(221-1)中得到的产物(2.11g)和硫代乙醇酸甲酯(581μL)得到黄色油状物标题化合物(1.92g)。
(221-3)合成(2S)-[6-二-(叔丁氧基羰基)甲基吡嗪-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过如在(144-2)中同样的方法，从在(221-2)中得到的产物(1.20g)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(1.04g)得到白色固体状标题化合物(1.57g)。
(221-4)合成(2S)-[6-(羧基甲基)吡嗪-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过如在(217-4)中同样的方法，从在(221-3)中得到的产物(1.57g)得到白色固体状标题化合物(707mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.91(1H，brs)，1.99(1H，brs)，2.49-2.51(1H，m)，2.67(1H，brs)，3.11-3.14(2H，m)，3.49-3.57(4H，m)，3.79-3.82(3H，m)，3.86(2H，s)，7.31-7.33(1H，m)，7.59-7.61(2H，m)，8.21(1H，brs)，8.31(1H，s)，8.49(1H，s)11.43(1H，brs).
MS(ESI)m/z：485[M+H].
实施例222
合成(2S)-(3-氨基哒嗪-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701841
将在实施例212中得到的产物(270mg)溶解于1mol/L的盐酸水溶液中，并在回流下加热混合物1h。用1mol/L的氢氧化钠水溶液将反应混合物调节到pH＝9。用乙酸乙酯萃取得到的溶液。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱实施例212提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色固体状的标题化合物(58mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-1.84(1H，m)，2.06-2.08(1H，m)，2.55-2.58(1H，m)，2.64-2.67(1H，m)，3.09-3.12(2H，m)，3.43-3.52(4H，m)，3.74-3.82(3H，m)，6.32(2H，s)，6.74(1H，d，J＝9.4Hz)，7.25-7.31(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，8.13(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz).
MS(ESI)m/z：442[M+H].
实施例223
合成(2S)-[6-(氨基甲酰基甲基)吡嗪-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701851
通过如在实施例16中同样的方法，从在实施例221中得到的产物(700mg)和氯化铵(430mg)得到白色固体状标题化合物(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.78(1H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.50-2.54(1H，m)，2.58-2.61(1H，m)，3.10-3.13(2H，m)，3.42-3.47(4H，m)，3.61(2H，s)，3.72-3.75(1H，m)，3.85(2H，s)，7.07(1H，brs)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.52-7.58(3H，m)，8.15-8.16(1H，m)，8.27(1H，s)，8.46(1H，s).
MS(ESI)m/z：484[M+H].
实施例224
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[6-(甲氧羰基)甲基哒嗪-3-基硫]乙酰胺
Figure A20058003013701861
通过如在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(388mg)和3-巯基-6-甲氧基羰基甲基哒嗪(190mg)得到白色固体状标题化合物(88mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.82(1H，m)，1.99-2.02(1H，m)，2.51-2.54(1H，m)，2.67-2.69(1H，m)，3.11-3.14(2H，m)，3.42-3.49(4H，m)，3.62(3H，s)，3.73-3.75(1H，m)，3.97(2H，s)，4.06(2H，s)，7.28-7.30(1H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，brs).
MS(ESI)m/z：499[M+H].
实施例225
合成(2S)-(E)-[6-(2-羧基乙烯-1-基)哒嗪-3-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701862
(225-1)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[6-(羟基甲基)哒嗪-3-基硫]乙酰胺
通过如在(70-1)中同样的方法，从在实施例218中得到的产物(815mg)得到无色油状物标题化合物(310mg)。
(225-2)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(3-甲酰基哒嗪-6-基硫)乙酰胺
通过如在(70-2)中同样的方法，从在(225-1)中得到的产物(310mg)得到无色油状物标题化合物(134mg)。
(225-3)合成(2S)-(E)-[6-(2-羧基乙烯-1-基)哒嗪-3-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
通过如在(70-3)中同样的方法，从在(225-2)中得到的产物(134mg)和丙二酸(61mg)得到白色非晶质固体的标题化合物(16mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.82(1H，m)，1.98-2.03(1H，m)，2.50-2.54(1H，m)，2.64-2.67(1H，m)，3.12-3.15(2H，m)，3.37-3.48(4H，m)，3.73-3.76(1H，m)，4.00(2H，s)，6.91(1H，d，J＝16.2Hz)，7.27(1H，d，J＝7.7Hz)，7.50-7.57(2H，m)，7.65(1H，d，J＝16.2Hz)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz)，8.26(1H，dd，J＝5.5，5.5Hz)，12.74(1H，brs).
MS(ESI)m/z：497[M+H].
实施例226
合成(2S)-[6-(氨基甲酰基甲基)哒嗪-3-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701871
通过如在实施例25中同样的方法，从在实施例224中得到的产物(720mg)得到白色固体状标题化合物(415mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.76-1.82(1H，m)，1.99-2.02(1H，m)，2.52-2.55(1H，m)，2.65-2.67(1H，m)，3.11-3.14(2H，m)，3.43-3.49(4H，m)，3.72-3.76(3H，m)，3.96(2H，s)，7.04(1H，brs)，7.28-7.30(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝1.9Hz)，7.56-7.62(3H，m)，8.23(1H，brs)
MS(ESI)m/z：484[M+H].
实施例227
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-硫酮-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)乙酰胺
Figure A20058003013701872
通过如在(144-2)中同样的方法，从6-硫酮-1，6-二氢哒嗪-3-基硫乙酸甲酯(432mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(696mg)得到黄色固体状标题化合物(157mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.79(1H，m)，1.99-2.02(1H，m)，2.05-2.56(1H，m)，2.63-2.66(1H，m)，3.10-3.13(2H，m)，3.44-3.49(4H，m)，3.74-3.80(3H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.47(1H，d，J＝9.5Hz)，7.55-7.60(2H，m)，8.22-8.25(1H，m)，14.68(1H，brs).
MS(ESI)m/z：459[M+H].
实施例228
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基-(6-氧-1-甲基-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)}乙酰胺
Figure A20058003013701881
通过如在(144-2)中同样的方法，从6-氧-1-甲基-1，6-二氢哒嗪-3-基硫乙酸甲酯(100mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(163mg)得到白色固体状标题化合物(143mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.80(1H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.62-2.65(1H，m)，3.11-3.14(2H，m)，3.43-3.47(4H，m)，3.59(3H，s)，3.72-3.77(3H，m)，6.87-6.89(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.40-7.42(1H，m)，7.53-7.59(2H，m)，8.15-8.18(1H，m).
MS(ESI)m/z：457[M+H].
实施例229
合成(2S)-(环戊基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701882
通过如在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(388mg)和环戊基硫醇(118μL)得到白色晶体的标题化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.71(6H，m)，1.71-1.95(3H，m)，2.02-2.13(1H，m)，2.53-2.69(2H，m)，3.01-3.14(5H，m)，3.39-3.54(4H，m)，3.78(1H，d，J＝11.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，t，J＝5.8Hz).
MS(ESI)m/z：417[M+H].
实施例230
合成(2S)-4-(环戊基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺
通过如在实施例16中同样的方法，从4-环戊基硫丁酸(244mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(348mg)得到白色晶体标题化合物(325mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.82(9H，m)，1.84-2.10(5H，m)，2.45(2H，t，J＝7.2Hz)，2.52-2.69(2H，m)，2.98-3.12(3H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.72-3.80(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.54(1H，d，J＝1.9Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，t，J＝5.8Hz).
MS(ESI)m/z：445[M+H].
实施例231
合成(2S)-4-(环戊烷磺酰基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺
通过如在实施例16中同样的方法，从4-环戊烷磺酰基丁酸(264mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(348mg)得到白色晶体标题化合物(39mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.72(4H，m)，1.73-1.99(7H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.23(2H，t，J＝7.2Hz)，2.52-2.70(2H，m)，2.95-3.12(4H，m)，3.38-3.62(5H，m)，3.72-3.80(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝1.2Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：477[M+H].
实施例232
合成(2S)-4-(环戊烷磺酰基)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺
Figure A20058003013701901
通过如在实施例16中同样的方法，从4-环戊烷磺酰基丁酸(264mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉二盐酸盐(332mg)得到白色晶体标题化合物(317mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.72(4H，m)，1.73-1.99(7H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.23(2H，t，J＝7.2Hz)，2.52-2.70(2H，m)，2.95-3.12(4H，m)，3.38-3.62(5H，m)，3.70-3.80(1H，m)，7.27-7.39(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.8，7.2Hz)，7.96(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：461[M+H].
实施例233
合成(2S)-4-(环戊烷磺酰基)-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺
Figure A20058003013701902
通过如在实施例16中同样的方法，从4-环戊烷磺酰基丁酸(264mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3-氯苄基)吗啉二盐酸盐(314mg)得到白色晶体标题化合物(290mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.72(4H，m)，1.73-1.99(7H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.23(2H，t，J＝7.2Hz)，2.52-2.70(2H，m)，2.95-3.12(4H，m)，3.39-3.62(5H，m)，3.70-3.80(1H，m)，7.21-7.39(4H，m)，7.96(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：443[M+H].
实施例234
合成(2S)-4-(环戊烷磺酰基)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺
Figure A20058003013701911
通过如在实施例16中同样的方法，从4-环戊烷磺酰基丁酸(264mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氟苄基)吗啉二盐酸盐(315mg)得到白色晶体标题化合物(336mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.72(4H，m)，1.73-1.99(7H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.23(2H，t，J＝7.2Hz)，2.52-2.69(2H，m)，2.95-3.12(4H，m)，3.38-3.62(5H，m)，3.70-3.80(1H，m)，7.07-7.18(1H，m)，7.28-7.44(2H，m)，7.96(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：445[M+H].
实施例235
合成(2S)-4-(环戊基硫)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺
Figure A20058003013701912
通过如在实施例16中同样的方法，从4-环戊基硫丁酸(244mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氟苄基)吗啉二盐酸盐(315mg)得到无色油状物的标题化合物(351mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.80(9H，m)，1.83-2.09(5H，m)，2.44(2H，t，J＝7.2Hz)，2.52-2.69(2H，m)，2.98-3.12(3H，m)，3.38-3.52(4H，m)，3.72-3.80(1H，m)，7.09-7.18(1H，m)，7.28-7.41(2H，m)，7.89(1H，t，J＝5.7Hz).
MS(ESI)m/z：413[M+H].
实施例236
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)乙酰胺
通过如在(1-4)中同样的方法，从在(1-2)中得到的产物(388mg)5-巯基-1-甲基-1H-四唑(122mg)得到无色油状物的标题化合物(367mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.87(1H，m)，1.96-2.10(1H，m)，2.51-2.69(2H，m)，3.08-3.14(2H，m)，3.39-3.52(4H，m)，3.70-3.81(1H，m)，3.96(3H，s)，4.02(2H，s)，7.30(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝1.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，8.37(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：431[M+H].
实施例237
合成(2S)-(2-羧基噻吩-5-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701922
(237-1)合成2-溴-5-乙氧羰基噻吩
将2-溴-5-噻吩羧酸(500mg)溶解于乙醇(5mL)中，加入浓硫酸(50μL)并在回流下加热混合物4h。再加入浓硫酸(50μL)并在回流下加热混合物5h。然后，让混合物恢复到室温。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到黄色油状物标题化合物(500mg)。
(237-2)合成2-乙氧基羰基噻吩-5-基硫乙酸
通过如在(161-1)中同样的方法，从在(237-1)再得到的产物(500mg)和硫代乙醇酸(150μL)得到无色油状物标题化合物(390mg)。
(237-3)合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(2-乙氧羰基噻吩-5-基硫)乙酰胺
通过如在实施例16中同样的方法，从在(237-2)中得到的产物(390mg)和(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉二盐酸盐(550mg)得到白色固体状标题化合物。
(237-4)合成(2S)-(2-羧基噻吩-5-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
将在(237-3)中得到的全部产物溶解于乙醇(5mL)中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(5mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。在反应混合物中加入1mol/L盐酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸钠干燥萃取液，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂得到白色固体状标题化合物(485mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.79(1H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.54(1H，d，J＝11.4Hz)，2.62(1H，d，J＝11.4Hz)，3.10-3.13(2H，m)，3.40-3.49(4H，m)，3.65(2H，d，J＝1.8Hz)，3.74-3.77(1H，m)，7.15(1H，d，J＝3.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)7.56-7.60(2H，m)，8.17(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：475[M+H].
实施例238
合成(2S)-[5-(4-羧基苯基)噻吩-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701931
将在实施例31中得到的产物(200mg)、四(三苯基膦)钯(25mg)、碳酸钠(200mg)和4-甲氧羰基苯基硼酸(105mg)溶解于乙二醇二甲醚(4mL)和水(250μL)的混合溶剂中，并在130℃回流下加热混合物6h。然后在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。在减压下蒸发萃取液，剩余物使用氯仿作为洗脱液通过柱状色谱提纯。蒸发洗脱液，将得到的黄色油状物溶解于乙醇(2mL)中。加入1N的氢氧化钠水溶液(50μL)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N的盐酸将反应混合物调节到pH＝5，并用氯仿萃取混合物。干燥萃取液，并在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到淡黄色固体状标题化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.79(1H，m)，1.96-2.03(1H，m)，2.5(1H，m)，2.62(1H，d，J＝11.0Hz)，3.10-3.13(2H，m)，3.3-3.4(4H，m)，3.57(2H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，7.20-7.24(2H，m)，7.45(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝3.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，8.13(1H，brs).
MS(ESI)m/z：551[M+H].
实施例239
合成(2S)-[5-(3-羧基苯基)噻吩-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701941
通过如在实施例238中同样的方法，从在实施例31中得到的产物(200mg)和3-甲氧基羰基苯基硼酸(105mg)得到淡黄色固体状标题化合物(45mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.79(1H，m)，1.97-2.03(1H，m)，2.5(1H，m)，2.62(1H，d，J＝11.1Hz)，3.10-3.13(2H，m)，3.30-3.47(4H，m)，3.55(2H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，7.19(1H，d，J＝3.7Hz)，7.22(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)，7.45(1H，d，J＝1.4Hz)，7.50-7.54(3H，m)，7.86(2H，dd，J＝1.4，8.0Hz)，8.00-8.14(2H，m).
MS(ESI)m/z：551[M+H].
实施例240
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(5-氧-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺盐酸盐
Figure A20058003013701951
将在(22-2)中得到的产物(245mg)溶解于1，4-二噁烷(5mL)中，加入羰基二咪唑(122mg)，并在回流下加热混合物2h。在让其冷却之后，加入羰基二咪唑(122mg)，再在回流下加热混合物2h。在反应混合物中加入乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，及在减压下蒸出溶剂。得到的剩余物使用氯仿和甲醇的混合溶剂作为洗脱液，通过硅胶柱色谱提纯。从洗脱液中蒸出溶剂，得到白色固体状标题化合物(87mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.84(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.53-2.69(2H，m)，3.07-3.18(2H，m)，3.39-3.53(4H，m)，3.69-3.78(1H，m)，3.92-4.04(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝2.1，8.1Hz)，7.52(1H，d，J＝2.1Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，s)，8.33(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：516[M+H].
实施例241
合成(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺
Figure A20058003013701952
通过如在实施例135中同样的方法，从(2S)-2-氨基甲基-4-(3，4-二氯苄基)吗啉(0.6g)和乙酰氯(370μL)得到白色非晶质固体的标题化合物(530mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.81(4H，m)，2.01-2.08(1H，m)，2.54-2.58(1H，m)，2.65-2.68(1H，m)，3.03-3.08(2H，m)，3.41-3.50(4H，m)，3.74-3.78(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝1.6Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，dd，J＝5.7，5.7Hz).
MS(ESI)m/z：317[M+H].
实验的实验例1：趋化因子对人类嗜酸性粒细胞结合抑制的测试
通过CD16负选择法从经过抗凝处理的健康主体外周血液中分离出人类嗜酸性粒细胞(比如J.Immunol.Methods，vol.145，pages 105-110，1991)。在0.1mL的结合缓冲液(50mmol/L HEPES、1mmol/L CaCl2、5mmol/L MgCl2、0.5％胎牛血清(BSA)、0.1％叠氮化钠，pH7.4)中，混合被分离的嗜酸性粒细胞(2×105个细胞)、50pmol/L的[125I]-嗜酸粒细胞趋化因子(eotaxin)(2000Ci/mmoL，由Amersham Pharmacia Biotech公司制造)和测试化合物，并在多重筛选板(MILLIPORE公司制造)上在25℃下培养该混合物1h。在培养之后，通过真空歧管过滤在多重筛选板上的反应混合物，并用0.6mL冷洗涤缓冲液(50mmol/L的HEPES、1mmol/L CaCl2、5mmol/L MgCl2，、0.5mol/L NaCl、0.1％叠氮化钠，pH7.4)洗涤，并测量保持在过滤器上的放射性。在此测试中，本发明的化合物显示出对趋化因子的结合抑制活性。某些本发明化合物的IC50值(为了使[125I]-嗜酸粒细胞趋化因子对人类嗜酸性粒细胞的结合降低50％所必需的测试化合物的浓度)如下。
表1
    化合物     IC50(nmol/L)
    实施例2     2.4
    实施例9     12.7
    实施例10     2.4
    实施例11     0.8
    实施例13     0.4
    实施例15     0.4
    实施例17     0.9
    实施例23     1.0
    实施例27     2.3
    实施例37     34.3
实验的实验例2：对细胞内钙浓度的影响
通过如下的方法检验在CCL11刺激时，本发明化合物对健康主体的外周血液中嗜酸性粒细胞细胞内钙转移的影响。
将从健康主体的外周血液中分离的嗜酸性粒细胞悬浮在0.5％的含有牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中，并在5μmol/L的Fura-2 AM(DOJINDOLABORATORIES公司制造)存在下，在37℃下培养45min。
在培养之后，用测量缓冲液(10mmol/L HEPES和0.5％含有牛血清白蛋白的hanks’平衡盐溶液)将该细胞洗涤3次，以除去没有结合入细胞的Fura-2AM。
最后，用测量缓冲液将细胞调节到1×106个细胞/mL并在测试前一直保存在暗处。使用Hamamatsu Photonics K.K.制造的FDSS 3000测定细胞内的钙浓度。换句话说，将载有Fura-2 AM的细胞悬浮液(0.1mL)放置在96穴的培养板上准备测试，用FDSS 3000测量对波长340nm和380nm的激发光线的荧光强度，测定在这两处波长下荧光强度与激发光强度之比，基于此计算出细胞内钙的浓度。使用本身是CCR3的选择性配体的CCL11(1.0nmol/L)作为拮抗剂，测定在拮抗刺激之前3min用不同浓度的本发明化合物处理嗜酸性粒细胞时，对细胞内钙浓度增加的抑制率为50％时的拮抗活性(IC50值)。
表2
    化合物     IC50(nmol/L)
    实施例2     1.8
    实施例15     1.6
    实施例17     2.5
    实施例23     0.8
    实施例37     4.9
    实施例40     2.0
    实施例46     3.1
    实施例53     5.3
    实施例55     1.1
    实施例59     2.1
    实施例64     0.3
    实施例71     0.5
    实施例79     0.9
    实施例107     2.5
    实施例109     22.3
    实施例110     1.5
    实施例112     0.9
    实施例115     2.6
    实施例123     2.6
    实施例125     3.6
    实施例146     2.5
    实施例174     16.2
    实施例198     3.9
    实施例207     2.4
    实施例223     0.1
    实施例232     38.5
3：对抗原诱发过敏性和二次性耳水肿模型的影响
使用小鼠卵白蛋白(OVA)诱发的过敏性和二次性耳水肿模型，检测本发明化合物在活体内的影响。按照Sugawara等人(Allergy & Clinical ImmunologyInternational，Supplement No.2，785页，2000)的方法准备该模型。换句话说，通过腹膜内注射10μg的OVA和1mg氢氧化铝凝胶(Alum)对雄性BALB/c小鼠进行免疫接种。在免疫接种14天之后，在小鼠的双耳处皮下注射OVA(5μg)，由此诱发耳水肿。使用盘式厚度仪，在皮下注射之前和皮下注射OVA之后1h和24h直接测量耳的厚度。将本发明的化合物悬浮在载体0.5％的羟丙基甲基纤维素溶液中，使用口饲针从诱发耳水肿之前两天开始，每日一次口服给药3mg/kg或10mg/kg。某些本发明的化合物显示出比口服载体组有明显抑制作用的剂量如在下面表中所示。
表3
  化合物     中期(mg/kg)     后期(mg/kg)
  实施例2     3     3
  实施例17     3     3
  实施例37     3     3
  实施例40     3     3
  实施例46     10     10
  实施例53     3     3
  实施例64     10     3
  实施例123     10     10
  实施例125     10     3
  实施例146     3     3
  实施例198     10     10
工业上可应用性
本发明的化合物是抑制人类嗜酸性粒细胞和作为CCR3的选择性趋化因子的CCL11结合的拮抗剂，它们还抑制由CCL11诱发的细胞内钙转移量的增加。因此，认为该化合物可用于治疗和/或预防免疫和炎性疾病的药物。
本申请基于在日本提交的专利申请号为No.2004-261655的专利申请，其内容全部在此引作参考。

Claims (24)

1.如通式(1)表示的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，
Figure A2005800301370002C1
其中
环A是任选具有取代基的芳基，或者任选具有取代基的杂芳基，
环B是任选具有取代基的亚芳基，任选具有取代基的二价杂环，或者C3-8任选具有取代基的环亚烷基，
m是0～2的整数，
n是1～5的整数，
X是化学键、-NH-、-NR1-，其中R1是C1-6任选具有取代基的烷基、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-，其中Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-NRaCO-、-NR2CONR3-，其中R2和R3可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，或者R2和R3任选地，与和它们相连的原子一起形成任选具有取代基的环、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基、C2-6任选具有取代基的亚炔基、O-Xa-，其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(＝N-CO2-R1)-、-C(＝N-SO2-R1)-、-C(＝N-SO2NH2)-、-C(＝CH-NO2)-、-C(＝N-CN)-或C3-8任选具有取代基的亚环烷基，
Y是化学键、-NH-、-NR4-，其中R4是C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-，其中Rb是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-NRbCO-、-NR5CONR6-，其中R5和R6可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，或者R5和R6任选地，与其相连的原子一起形成任选具有取代基的环、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基、C2-6任选具有取代基的亚炔基、-O-Xb-，其中Xb是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同、-Xb-O-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-、-Xb-NRbCO-、-S-Xb-、-Xb-S-、-SO-Xb-、-Xb-SO-、-NRb-Xb-、-Xb-NRb-、-SO2-Xb-、-Xb-SO2-、-C(＝N-CO2-R4)-、-C(＝N-SO2-R4)-、-C(＝N-SO2NH2)-、-C(＝CH-NO2)-或-C(＝N-CN)-，以及
Z是氢原子、卤素原子、C1-6任选具有取代基的烷基、C3-8任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基团、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基、C1-7任选具有取代基的酰胺基、任选具有取代基的磺酰胺基、任选具有取代基的肼基、任选具有取代基的胍基或者任选具有取代基的脒基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中
环B是任选具有取代基的亚芳基，或者任选具有取代基的二价杂环基，以及
X是化学键、-NH-、-NR1-，其中R1是C1-6任选具有取代基的烷基、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-，其中Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-NRaCO-、-NR2CONR3-，其中R2和R3可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，或者R2和R3任选结合，和与其相连的原子一起形成任选具有取代基的环、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基C2-6任选具有取代基的亚炔基、-O-Xa-，其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(＝N-CO2-R1)-、-C(＝N-SO2-R1)-、-C(＝N-SO2NH2)、-C(＝CH-NO2)-或-C(＝N-CN)-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，m是0或2。
4.根据权利要求1～3中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中通式(1)中，m是0。
5.根据权利要求1～4中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，X是化学键、-NH-、-NR1-，其中R1是C1-6任选具有取代基的烷基、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-，其中Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-NRaCO-、-NR2CONR3-，其中R2和R3可以相同或不同，而且每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、C2-6任选具有取代基的亚烯基、-CO-Xa-，其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-或C3-8任选具有取代基的环亚烷基。
6.根据权利要求1～5中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，X是化学键、-CO-、-CONRa-，其中Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-NRaCO-、-CO-Xa-，其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-或-Xa-NRaCO-。
7.根据权利要求1～6中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，Y是化学键、-NH-、-NR4-，其中R4是C1-6任选具有取代基的烷基、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-，其中Rb是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-NRbCO-、-NR5CONR6-，其中R5和R6可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、-CO-Xb-，其中Xb是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-。
8.根据权利要求1～7中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，Y是化学键、-CO-、-CONRb-，其中Rb是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-NRbCO-、-CO-Xb-，其中Xb是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-或-Xb-NRbCO-。
9.根据权利要求1～8中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，Z是氢原子、卤素原子、C1-6任选具有取代基的烷基、C3-8任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基、C1-7任选具有取代基的酰胺基、任选具有取代基的磺酰胺基、任选具有取代基的肼基、任选具有取代基的胍基，或任选具有取代基的脒基。
10.根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，Z是氢原子、羟基、氨基、C1-6任选具有取代基的烷基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂环基。
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，它们可用通式(1a)表示：
Figure A2005800301370005C1
其中，
环C是任选具有取代基的芳基或杂环基，其它符号如在权利要求1中所定义。
12.根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中在通式(1)中，环A是任选具有取代基的苯基。
13.根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物环溶剂化物，其中在通式(1)中，n是1～3。
14.根据权利要求1～13中任何一项中所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物环溶剂化物，其中在通式(1)中，在吗啉2-位上的绝对构形是S构形。
15.根据权利要求1所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，它们选自下面的化合物：
(2S)-[4-(羧基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-{4-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-(5-氨基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-羧基苯基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-{4-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基]苯基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-{4-[(2-羧基乙基)氨基羰基]噻唑-2-基硫}-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-4-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-[4-(1H-四唑-5-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-([1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫)乙酰胺，
(2S)-(E)-[4-(2-氨基甲酰基乙烯-1-基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(氨基甲酰基甲基)噻唑-2-基硫]-N-{[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-羧基-5-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-氨基甲酰基-5-甲基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(4-氨基甲酰基噻唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-[4-(2-氨基-2-氧乙基)氨基羰基噻唑-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-(嘧啶-2-基硫)乙酰胺，
(2S)-(3-乙酰基-2-氧-2H-色烯-6-基硫)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，
(2S)-N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-(6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基硫)乙酰胺，
(2S)-[6-(氨基甲酰基甲基)吡嗪-2-基硫]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺，以及
(2S)-4-(环戊烷磺酰基)-N-{[4-(3-氯-4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}丁酰胺。
16.含有权利要求1～15中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物作为活性成分的CCR3拮抗剂。
17.含有权利要求1～15中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物以及可药用载体的药物组合物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，该组合物是用于预防和/或治疗哮喘、鼻窦炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性脊髓炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎或关节风湿病的药剂。
19.用于预防和/或治疗涉及CCR3的疾病的方法，该方法包括给予动物有效量的权利要求1～15中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中该涉及CCR3的疾病是哮喘、鼻窦炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性脊髓炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎或关节风湿病。
21.根据权利要求1～15中任何一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物在制造用于预防和/或治疗涉及到CCR3的疾病方面的药剂上的应用。
22.根据权利要求21中所述的应用，其中涉及到CCR3的疾病是哮喘、鼻窦炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性脊髓炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎或关节风湿病。
23.由通式(26)表示的化合物或其盐，
其中A是任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂芳基。
24.由通式(1)表示的化合物或其盐的制备方法，
其中，
环A是任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂芳基，
环B是任选具有取代基的亚芳基、任选具有取代基的二价杂环基或C3-8任选具有取代基的环亚烷基，
m是0～2的整数，
n是1～5的整数，
X是化学键、-NH-、-NR1-，其中R1是C1-6任选具有取代基的烷基、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRa-，其中Ra是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-NRaCO-、-NR2CONR3-，其中R2和R3可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，或者R2和R3任选地，与它们相连的原子一起形成任选具有取代基的环、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基、C2-6任选具有取代基的亚炔基、-O-Xa-，其中Xa是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同、-Xa-O-、-CO-Xa-、-Xa-CO-、-CONRa-Xa-、-Xa-CONRa-、-NRaCO-Xa-、-Xa-NRaCO-、-S-Xa-、-Xa-S-、-SO-Xa-、-Xa-SO-、-NRa-Xa-、-Xa-NRa-、-SO2-Xa-、-Xa-SO2-、-C(＝N-CO2-R1)-、-C(＝N-SO2-R1)-、-C(＝N-SO2NH2)-、-C(＝CH-NO2)-、-C(＝N-CN)-或C3-8任选具有取代基的环亚烷基，
Y是化学键、-NH-、-NR4-，其中R4是C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-CO-、-CO2-、-OCO-、-CONRb-，其中Rb是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，下文相同、-NRbCO-、-NR5CONR6-，其中R5和R6可以相同或不同，每一个是氢原子或C1-6任选具有取代基的烷基，或者R5和R6任选地，和与它们相连的原子一起形成任选具有取代基的环、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NRbSO2-、-SO2NRb-、C1-6任选具有取代基的亚烷基、C2-6任选具有取代基的亚烯基、C2-6任选具有取代基的亚炔基、-O-Xb-，其中Xb是C1-6任选具有取代基的亚烷基，下文相同、-Xb-O-、-CO-Xb-、-Xb-CO-、-CONRb-Xb-、-Xb-CONRb-、-NRbCO-Xb-、-Xb-NRbCO-、-S-Xb-、-Xb-S-、-SO-Xb-、-Xb-SO-、-NRb-Xb-、-Xb-NRb-、-SO2-Xb-、-Xb-SO2-、-C(＝N-CO2-R4)-、-C(＝N-SO2-R4)-、-C(＝N-SO2NH2)-、-C(＝CH-NO2)-或-C(＝N-CN)-，以及
Z是氢原子、卤素原子、C1-6任选具有取代基的烷基、C3-8任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6任选具有取代基的烷氧基、任选具有取代基的单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基、C1-7任选具有取代基的酰胺基、任选具有取代基的磺酰胺基、任选具有取代基的肼基、任选具有取代基的胍基或任选具有取代基的脒基，
该方法包括使通式(6)表示的化合物或其盐与由通式(8)表示的化合物或其盐进行反应，
Figure A2005800301370009C1
其中每一个符号都如上文所定义，
Figure A2005800301370009C2
其中环A如上文所定义。
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