ES2396419T3 - Compuestos de morfolina para el tratamiento de inflamaciones - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (1) en la que anillo A es un arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado y que puede tenersustituyente/s, o un grupo heterocíclico (monocíclico) aromático de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo anularademás del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo deazufre y átomo de oxígeno o grupos obtenidos de un heterociclo aromático (bicíclico o superior) obtenido mediantela condensación de un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo anular además delátomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre yátomo de oxígeno y un anillo benceno o el grupo heterociclo (monocíclico) aromático mencionado más arriba, cadauno de los que puede estar parcialmente hidrogenado y puede tener sustituyente/s, anillo B es un grupo heterocíclico monocíclico a tricíclico de 5 a 14 miembros divalente que contiene, como átomoanular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno,átomo de azufre y átomo de oxígeno que puede tener sustituyente/s, o un cicloalquileno monocíclico a tricíclico(incluyendo cicloalquileno reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s, en losque dicho/s sustituyente/s es/son seleccionado/s de átomo de halógeno, alquilo C, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, haloalquilo C1-6,arilo C6-14, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-6, ariloxi C6-14, nitro, amino, mono- o di-alquiloamino C1-6,mono- o di-(cicloalquil C3-8)amino, mono- o di-( aril C6-14)amino, acilo C1-11, mono- o di-(acil C1-11)amino, mono- o di-(alcoxi carbonil C1-6)amino, sulfonilamino, amino-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1-6)amino-alquilo C1-6, amino cíclicoC3-8, hidrazino, guanidino, amidino, hidroxiamidino, alcoxi amidino C1-6, aminometilenoamino, imino, carboxi, alcoxiC1-6-carbonilo, carbamoilo, mono- o di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, mono- o di- (aril C6-14)aminocarbonilo, ciano,aralquilo C7-13, mono- o di- (aralquil C7-13)aminocarbonilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3, mono- o di- (heteroarilalquilC1-3)aminocarbonilo, hidroxi, mercapto, alquiltio C1-6, ariltio C6-14, -SO3H, -SO2NH2, sulfonamida, oxo y tioxo, m es un número entero de 0 a 2, n es un número entero de 1 a 5.

Description

Compuestos de morfolina para el tratamiento de inflamaciones.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de morfolina nuevo que tienen afinidad para CCR3. El compuesto y una sal del mismo son útiles como fármaco para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en la que una célula que tiene CCR3 juega un papel importante en la aparición, avance y retención de patología, tal como asma, sinusitis, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y artritis reumatoidea.
Técnica anterior
Como sustancias quimiotácticas que inducen la quimiotaxis e infiltración tópica de leucocito tal como neutrófilo y monocito, existen factores qimiotácticos tales como catabolitos complementarios C3a y C5a, metabolitos de araquidonatos tales como leucotrieno B4 y similares, factor activador de plaquetas y péptido de formilo obtenido de bacteria. Estos son productos secundarios principalmente asociados a lesiones de tejido. Por otro lado, se verificó la presencia de una serie de citocinas que son producidas por la nueva expresión del gen y son responsables de la inducción y activación de leucocitos particulares, a saber, quimiocinas, mediante interleucina (IL-8) (CXCL8) purificada y clonada por Matsuhima et al en 1997 (véase por ejemplo, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU, 84, 9223-9237 (1987) y J. Exp. Med., 167, 1883-1893 (1988)). Existen 42 quimiocinas identificadas hasta hoy, y las quimiocinas se clasifican en cuatro subgrupos en base a las características de sus secuencias de aminoácidos. Es decir, quimiocina C, quimiocina CC, quimiocina CXC y quimiocina CX3C. XCL1 que pertenece a la quimiocina C muestra actividad quimiotáctica para las células T y células NK.
La quimiocina CC muestra actividad quimiotáctica para monocitos distintos de neutrófilos, linfocitos, células Langerhans, células dendríticas, eosinófilos, células mastoides y basófilos. Además, la quimiocina CXC principalmente actúa en la quimiotaxis de neutrófilos según lo representado por la acción de CXCL8, y la quimiocina CX3C principalmente actúa en la quimiotaxis de células NK. Estas quimiocinas exhiben acciones por ala unión a receptores acoplados a la proteína G (receptores de quimiocina) y se han identificado 18 receptores de quimiocina hasta hoy (véase por ejemplo, CELL TECHNOLOGY, 17, 1022-1029 (1998) en Immunity, 12, 121-127 (2000)).
Por ello, una sustancia que inhibe la unión entre la quimiocina y su receptor suprime la quimiotaxis selectiva y activación de leucocitos, y es considerada útil como producto farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas incluyendo enfermedades alérgicas.
Particularmente, una de las características patológicas de asma, sinusitis, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y artritis reumatoidea es la infiltración de eosinófilos en el tejido inflamatorio. Por ello, se considera que los eosinófilos juegan un papel clave en la aparición, avance y retención de estas enfermedades. Se sabe que CCR3, uno de los receptores de quimiocina CC, juega un importante papel en la quimiotaxis con respecto a la lesión inflamatoria y activación de eosinófilos, y CCR3 se expresa no solo en los eosinófilos sino también en la célula inflamatorias tales como células mastoides, basófilos, células dendríticas y células Th2 (J. Clin. Invest., 99(2), 178-184 (1997), J. Exp. Med., 190(2), 267-280 (1999), J. Clin. Invest., 100(5), 1137-1143 (1997), Science, 277, 5334, 2005-2007 (1997), y Pharmacol. Rev., 52(1), 145-176 (2000)). En los modelos de asma y dermatitis atópica de ratón knockout (modificado por ingeniería genética) con gen CCR3, la infiltración de eosinófilos en el pulmón y piel, y la hipersensibilidad de las vías aéreas son suprimidas en comparación con el ratón del tipo salvaje (J. Clin. Invest., 109(5), 621-628 (2002)). También se sabe que la infiltración de eosinófilos activados se observa en extracto de tejido de pólipos nasales de sinusitis, y CCL11, CCL13 y CCL24, que son ligandos fuertes y selectivos de CCR3, que aumentan significativamente en los mismos (J. Immunol., 163(3), 1545-1551 (1999)). Además, CCR3 la células mononucleares positivas se aumentan significativamente en la sangre periférica y fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea en comparación con sujetos saludables (Arthritis Rheum., 44(5), 1022-1032 (2001)).
En consideración de lo anterior, un compuesto que tiene afinidad para CCR3 se espera que sea útil como producto farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de enfermedades inmunes e inflamatorias.
Además, por ejemplo, se han publicado las siguientes referencias de patente con respecto a agentes terapéuticos para enfermedades inmunes e inflamatorias, que muestran afinidad para receptores de quimiocina. El documento WO97/24325 divulga derivados de difenilmetano y el documento WO98/25617 divulga derivados de arilpiperazina, como compuestos que tienen afinidad para receptores de quimiocina, los documentos W098/02151, W098/04554 y W000/34278 divulgan derivados heteroaromáticos tricíclicos que tienen afinidad para receptores de quimiocina, los documentos WO99/55324 y W099/55330 divulgan derivados de fenilalanina que tienen afinidad para receptores de quimiocina, el documento W000/58305 divulga derivados de piperidina que tienen afinidad para receptores de quimiocina, y los documentos W000/31033, W000/53600, W001/14333, W002/66460 y W002/88111 divulgan derivados de piperidina que tienen afinidad para receptores de quimiocina. Además, el documento W002/18335 divulga derivados de amina cíclica que tienen una acción antagonista para CCR3. Además, los documentos W002/26722, W002/26723, W003/82292, W003/82294, W003/82861, W003/82862, W003/82295, W003/82863, W003/99287 y W003/99798 divulgan derivados de morfolina que tienen afinidad para receptores de quimiocina. Sin embargo, estos compuestos no tienen las características estructurales que el compuesto de la presente invención a
5 ser mencionado más abajo muestra como realización preferente (es decir, compuestos que tienen átomo de azufre en la cadena alquileno que tienen anillo morfolina a través de la amida de metileno).
Debido a que hasta la fecha no se ha informado un compuesto de bajo peso molecular clínicamente efectivo que tenga afinidad con CCR3, se espera que un antagonista de CCR3 que tiene una estructura diferente sea un producto farmacéutico para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, incluyendo
10 enfermedades inmunes y alérgicas.
El documento EP243959A divulga un racemato, que es útil como intermediario sintético para el compuesto de la presente invención.
Divulgación de la invención
La presente invención se focaliza en la provisión de un producto farmacéutico que tiene afinidad para CCR3, que es 15 utilizado para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades inmunes e inflamatorias.
En vistas de la situación mencionada más arriba, los presentes inventores han conducido estudios intensivos en un intento por encontrar un compuesto no peptídico que tiene una acción antagonista de CCR3 y se encontró que un compuesto de morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo inhibe la unión del ligando CCR3 a CCR3 y actúa como un antagonista. De ese modo, han descubierto que el compuesto
20 de la presente invención puede ser un producto farmacéutico para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas incluyendo enfermedades inmunes y alérgicas, lo que resultó en la finalización de la presente invención.
Por consiguiente, el aspecto principal de la presente invención es el siguiente.
[1] Un compuesto representado por la fórmula (1)
en la que
anillo A es un arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado y que puede tener sustituyente/s, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 miembros (monocíclico) que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de
30 azufre y átomo de oxígeno o grupos obtenidos de un heterociclo aromático (bicíclico o superior) obtenido mediante la condensación de un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno y un anillo benceno o el grupo heterociclo (monocíclico) aromático mencionado más arriba, cada uno de los que puede estar parcialmente hidrogenado y que puede tener sustituyente/s,
35 anillo B es un grupo heterocíclico monocíclico a tricíclico de 5 a 14 miembros divalente que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno que puede tener sustituyente/s, o un cicloalquileno monocíclico a tricíclico (incluyendo cicloalquileno reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s,
en la que dicho/s sustituyente/s es/son seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8,
40 cicloalquiloxi C3-8, haloalquilo C1-6, arilo C6-14, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ariloxi C6-14, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1-6, mono- o di- (cicloalquilo C3-6) amino, mono- o di-(aril C6-14) amino, acilo C1-11, mono- o di- (acil C1-11) amino, mono- o di- (alcoxi C1-6-carbonil)amino, sulfonilamino, amino-alquilo C1-6, mono- o di- (alquilo C1-6)aminoalquilo C1-6, amino cíclico C3-8, hidrazino, guanidino, amidino, hidroxiamidino, alcoxiamidino C1-6, aminometilenoamino, imino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, mono- o di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, mono-
45 o di- (aril C6-14) aminocarbonilo ciano, aralquilo C7-13, mono-o di- (aralquil C7-13)aminocarbonilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3, mono- o di- (heteroaril-alquil C1-3)-aminocarbonilo, hidroxi, mercapto, alquiltio C1-6, ariltio C6-14, -SO3H, -SO2NH2, sulfonamida, oxo y tioxo,
m es un número entero de 0 a 2,
n es un número entero de 1 a 5,
X es un enlace, -NH-, -NR1- en el que R1 es alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRa- en el que Ra, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -NRaCO-, -NR2CONR3- en el que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, o R2 y R3 en combinación opcionalmente forman, junto con los átomos unidos a los mismos, un anillo que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NRaSO2-, -SO2NRa-, alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un alquenileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s doble/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un alquinileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s triple/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -Xa-O-, -CO-Xa-, -Xa-CO-, -CONRa-Xa-, -Xa-CONRa-, -NRaCO-Xa-, -Xa-NRaCO-, -S-Xa-, -Xa-S-, -SO-Xa-, -Xa-SO-, -NRa-Xa-, -Xa-NRa-, -SO2-Xa-, -Xa-SO2-, -C(=N-CO2-R')-, C(=N-SO22-R1)-, -C(=N-SO2NH2)-, -C(=CH-NO2)-, -C(=N-CN)- o un cicloalquilideno monocíclico a tricíclico (incluyendo cicloalquilideno reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba,
Y es un enlace, -NH-, -NR4- en la que R4, aquí y a continuación, es alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRb- en la que Rb, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -NRbCO-, NR5CONR6- en la que R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, o R5 y R6 en combinación opcionalmente forman, junto con los átomos unidos a los mismos, un anillo que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NRbSO2-, -SO2NRb-, alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un alquenileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s doble/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un alquinileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s triple/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -O-Xb- en la que Xb, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -Xb-O-, -CO-Xb-, -Xb-CO-, -CONRb-Xb-, -Xb- CONRb-, -NRbCO-Xb-, -Xb-NRbCO-, -S-Xb-, - Xb-S-, -SO-Xb-, - Xb-SO-, -NRb-Xb, -Xb-NRb-, -SO2-Xb-, -Xb-SO2- C(=N-CO2-R4)-, -C(=N-SO2NH2)-, -C(=CH-NO2)- o -C(=N-CN)-, y
Z es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un cicloalquilo monocíclico a tricíclico (incluyendo cicloalquilo reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un grupo heterociclo que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, mono- o di-alquilamino C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, acilamino C1-7 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, sulfonilamino que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, hidrazino que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, guanidino que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba o amidino que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
[2] El compuesto descrito en el punto [1] anterior, en el que el anillo B es un grupo heterocíclico monocíclico a tricíclico de 5 a 14 miembros divalente que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, y X es un enlace, -NH-, -NR1- en el que R1 es alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRa_ en el que Ra, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -NRaCO-, -NR2CONR3- en el que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, o R2 y R3 en combinación opcionalmente forman, junto con lo átomos unidos a los mismos, un anillo que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NR3SO2-, -SO2NRa-, alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, un alquenileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 .átomos de carbono, que tiene enlace/s doble/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, un alquinileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s triple/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -O-Xa- en el que Xa , aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -Xa-O-, CO-Xa-, -Xa-CO-, -CONRa-Xa-, -Xa-CONRa-, -NRaCO-Xa-, -Xa-NRaCO-, -S-Xa-, -Xa-S-, -SO-Xa-, -Xa-SO-, -NRa-Xa-, -Xa-NRa-, -SO2-Xa-, -Xa-SO2-, -C(=N-CO2-R1)-, -C(=N-SO2-R1)-, -C(=N-SO2NH2)-, -C(=CH-NO2)- o -C(=N-CN)-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
[3] El compuesto descrito en el punto [1] o [2] más arriba, en el que, en la fórmula (1), m es 0 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
[4] El compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [3] más arriba, en el que, en la fórmula (1), m es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
[5] El compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [4] más arriba, en el que, en la fórmula (1), X es un enlace, -NH-, -NR1-en el que R1 es alquilo C1-6 1 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRa- en el que Ra, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -NRaCO-, -NR2CONR3- en el que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NRaSO2-, -SO2NRa-, un alquenileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s doble/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1], -CO-Xa- en el que Xa aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -Xa-CO-, -CONRa-Xa-, -Xa-CONRa-, -NRaCO-Xa-, -Xa_NRaCO- o un cicloalquilideno monocíclico a tricíclico (incluyendo cicloalquilideno reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, o un hidrato o solvato del mismo.
[6] El compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [5] más arriba, en el que, en la fórmula (1), X es un enlace, -CO-, -CONRa-, en la que Ra, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -NRaCO-, -CO-Xa- en el que Xa, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en punto [1] más arriba, -Xa-CO-, -CONRa-Xa-, -Xa-CONRa-, -NRaCO-Xa- o -Xa-NRaCO-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
[7] El compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [6] más arriba, en el que, en la fórmula (1), Y es un enlace, -NH-, -NR4- en la que R4 es alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -CO-, -CO2-, -OCC-, -CONRb- en el que Rb, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -NRbCO-, -NR5CONR6- en el que R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NRbSO2-, -SO2NRb-, -CO-Xb en el que Xb, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -Xb-CO-, -CONRb-Xb-, -Xb_CONRb-, -NRbCO-Xb- o -Xb-NRbCO-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
[8] El compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [7] más arriba, en el que, en la fórmula (1), Y es un enlace, -CO-, -CONRb en el que Rb, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en punto [1] más arriba, -NRbCO-, -CO-Xb- en el que Xb, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, -Xb-CO-, -CONRb-Xb-, -Xb-CONRb-, NRbCO-X6- o -Xb-NRbCO_, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
[9] El compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [8] más arriba, en el que, en la fórmula (1), Z es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, cicloalquilo monocíclico a tricíclico (incluyendo cicloalquilo reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, grupo heterocíclico que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, mono- o di-alquilamino C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en punto [1] más arriba, acilamino C1-7 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, sulfonilamino que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, hidrazino que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, guanidino que puede tener sustituyente/s según lo definido en punto [1] más arriba, o amidino que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
[10] El compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [9] más arriba, en el que, en la fórmula (1), Z es átomo de hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, alcoxi C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba o grupo heterocíclico que puede tener sustituyente/s, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
[11] El compuesto descrito en el punto [1] más arriba, que está representado por la fórmula (1a)
5 en la que anillo C es un arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, o un grupo heterocíclico (monocíclico) aromático de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno o grupos obtenidos de un heterociclo aromático (bicíclico o superior) obtenido mediante la condensación de un heterociclo aromático de 5 a 7
10 miembros que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno y un anillo benceno o el grupo heterociclo (monocíclico) aromático mencionado más arriba, cada uno de los que puede estar parcialmente hidrogenado y que puede tener sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, y los otros símbolos son según lo definido en el punto [1] más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o
15 solvato de los mismos.
[12] El compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [11] más arriba, en el que, en la fórmula (1), anillo A es fenilo que opcionalmente tiene sustituyente/s según lo definido en el punto [1] más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
[13] El compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [12] más arriba, en el que, en la fórmula (I), n es 1 a 20 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
[14] El compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [13] más arriba, en el que, en la fórmula (1), la configuración absoluta en la posición 2 de morfolina es configuración S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
[15] El compuesto descrito en el punto [1] más arriba, que es seleccionado del grupo que consiste en
25 (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-[4-(3-aminofenil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-[4-(3-carbamoil-4-hidroxifenil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil).acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(piridin-4-il)tiazol-2-iltio]acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-iltio]acetamida,
30 (2S)-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-{4-[(2-amino-2-oxoetil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiazol-2-iltio]acetamida, (2S)-(5-amino-8H-indeno(1,2-d]tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-{4-[(2-amino-2-oxoetil)aminocarbonil]feniltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida,
35 (2S)-{4-[(2-carboxietil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-(5-acetamino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-4-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}butiramida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-2-iltio]acetamida,
(2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-iltio)acetamida, (2S)-(E)-[4-(2-carbamoileten-1-il)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida, (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il] metil}acetamida,
5 (2S)-(4-carboxi-5-metiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-(4-carbamoil-5-metiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}acetamida, (2S)-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-[4-(2-amino-2-oxoetil)aminocarboniltiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-(5-amino-7,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida,
10 (2S)-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(pirimidin-2-iltio)acetamida, (2S)-(3-acetil-2-oxo-2H-cromen-5-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil) morfolin-2-il)metil}acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)acetamida, (2S)-[5-(carbamoilmetil)pirazin-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, y
15 (2S)-4-(ciclopentarresulfonil)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}butiramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
[16] Un antagonista de CCR3 que comprende, como ingrediente activo, el compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [15] más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, o un hidrato o solvato del mismo.
[17] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [15]
20 más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[18] La composición farmacéutica descrita en el punto [17] más arriba, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de asma, sinusitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o artritis reumatoidea.
25 [19] Un compuesto según lo descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [15] más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad que incluye CCR3
[20] El compuesto para el uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad que incluye CCR3 según lo descrito
en el punto [19] más arriba, en el que la enfermedad que incluye CCR3 es asma, sinusitis, rinitis alérgica, dermatitis 30 atópica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o artritis reumatoidea.
[21] Uso del compuesto descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [15] más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, o un hidrato o solvato del mismo para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad que incluye CCR3.
[22] El uso descrito en el punto [21] más arriba, en el que la enfermedad que incluye CCR3 es asma, sinusitis, rinitis
35 alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o artritis reumatoidea.
[23] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (I) en el que anillo A, anillo B, m, n, X, Y y Z son según lo definido en el punto [1] más arriba, o una al del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (6)
en la que cada símbolo es según lo definido en el punto [1] más arriba, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (8)
en la que anillo A es según lo que se define más arriba, o una sal del mismo.
[24] (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]acetamida. 10 [25] (2S)-(4-(2-carboxipropan-2-il)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida.
[26] (2S)-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida.
[27] (2S)-N-{(4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil]-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)acetamida.
[28] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según lo que se describe en uno cualquiera de los
puntos [24] a [27] más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y 15 un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[29] La composición farmacéutica según lo que se describe en el punto [28] más arriba, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de asma, sinusitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o artritis reumatoidea.
En conformidad con la presente invención, las enfermedades en las que una célula que tiene CCR3 juega un papel
20 importante en la aparición, avance y retención de patología, tal como asma, sinusitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y artritis reumatoidea puede tratarse y/o prevenirse.
Mejor modo para realizar la invención
Los términos y símbolos utilizados en la presente descripción son según lo que se define a continuación.
25 Como "átomo de halógeno ", por ejemplo, pueden mencionarse átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.
El arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado y puede tener sustituyente/s" significa por ejemplo, fenilo, naftilo, antrilo e indenilo. Los ejemplos preferentes de los mismos incluyen fenilo y naftilo, y los ejemplos más preferentes incluyen fenilo.
30 La posición de hidrogenación no es particularmente limitada. Como arilo C6-14 parcialmente hidrogenado, por ejemplo, se menciona tetrahidronaftilo e indanilo. Cuando el "arilo C6-14" tiene un "sustituyente", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y arilo tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyentes incluyen átomo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, mono- o di- (acil C1-11)amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo e hidroxiamidino, los ejemplos más preferentes de los mismos incluyen átomo de cloro, átomo de flúor, ciano, nitro, metilo, trifluorometilo, metoxi, hidroxi, amino, acetilamino, carboxi, metoxicarbonilo, carbamoilo e hidroxiamidino, los ejemplos aún más preferentes de los mismos incluyen átomo de flúor, átomo de cloro, metilo y trifluorometilo, y los ejemplos aún más preferentes de los mismos incluyen átomo de flúor y átomo de cloro.
El grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 miembros (monocíclico) que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno incluye, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,3,5-triazinilo, azepinilo y diazepinilo. Los grupos obtenidos de un heterociclo aromático (bicíclico o superior) obtenidos mediante la condensación de un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno y un anillo benceno o el grupo heterociclo (monocíclico) aromático mencionado más arriba incluye, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, quinolilo y isoquinolilo.
El grupo heterocíclico anterior o grupos obtenidos del mismo pueden hidrogenarse parcialmente. La posición de hidrogenación no es particularmente limitada. Como grupo heterocíclico parcialmente hidrogenado, por ejemplo, se mencionan tetrahidrobenzimidazolilo, tetrahidroquinolilo y tetrahidroisoquinolilo.
Los ejemplos preferentes del grupo heterocíclico anterior o grupos obtenidos del mismo incluyen furilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, indolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo y isoquinolilo, y los ejemplos más preferentes incluyen furilo, tienilo, tiazolilo y piridilo.
Cuando el grupo heterocíclico anterior o grupos obtenidos del mismo tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y heteroarilo tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes del sustituyente incluyen átomo de halógeno, ciano y nitro, y los ejemplos más preferentes incluyen átomo de halógeno.
El "grupo heterocíclico" del grupo heterocíclico monocíclico a tricíclico de 5 a 14 miembros que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno que puede tener sustituyente/s" para el anillo B abarba un anillo saturad, un anillo aromático (que abarca "heteroarilo" definido más arriba), y un grupo anular parcialmente hidrogenado del mismo. Como grupo anular parcialmente hidrogenado, por ejemplo, se menciona dihidrofurilo, dihidrotienilo, pirrolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, isotiazolinilo, imidazolinilo, 1,2,4-oxadiazolinilo, 1,3,4-oxadiazolinilo, 1,2,3-triazolinilo, 1,2,4-triazolinilo, 1,2,4-tiadiazolinilo, 1,3,4-tiadiazolinilo, dihidropiridazinilo, tetrahidrobenzimidazolilo, tetrahidroquinolilo y tetrahidroisoquinolilo. Como "grupo anular saturado", por ejemplo, se mencionan pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidrofuranoilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo y homopiperazinilo. Además, el "grupo heterocíclico " abarca un "grupo heterocíclico reticulado " que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, y como grupo anular reticulado , por ejemplo, 3azabiciclo[3,2,2]nonan-3-ilo y 8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ilo.
Cuando el "grupo heterocíclico" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y el grupo heterocíclico tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes " definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que el grupo heterocíclico puede tener incluyen alquilo C1-6, hidroxi, nitro, amino, ciano, carboxi, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo y oxo, y metilo, etoxicarbonilo, carbamoilo y oxo son más preferentes.
Los ejemplos preferentes del "grupo heterocíclico" incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinolizinilo, quinazolilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,8naftiridinilo, acridinilo, purinilo, pteridinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolinilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, piperidilo, piperazinilo, azepinilo, azepanilo, diazepanilo, diazepinilo, tetrahidrofuranoilo, morfolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, indolizinilo, carbazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, cromenilo, isocromanilo, cromenilo, isocromenilo, [1,3]tiazolo[5,4-b]piridilo, 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5, 4-c]piridilo, 1H-benzo[b]azepinilo, 2,3-dihidro-1Hbenzo[b]azepinilo, tieno-[3,2-c]piridilo, 3-azabiciclo[3,2,2]nonan-3-ilo, 8-azabi-ciclo[3,2,1]octan-8-ilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, 8H-indeno[1,2d]tiazolilo y 4x5-dihidro-nafto[1,2-d]tiazolilo, y los ejemplos más preferentes incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]-tienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, 8H-indeno[1,2-d]tiazolilo, 4,5dihidro-nafto[1,2-d]tiazolilo, los ejemplos más preferentes de los mismos incluyen tiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, y los ejemplos aún más preferentes de los mismos incluyen tiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo.
El “grupo heterocíclico de 5-14 miembros divalente que puede tener sustituyente/s" significa un grupo divalente que tiene un enlace en cualquier posición del "grupo heterocíclico" mencionado más arriba. La posición del enlace no es particularmente limitada y la misma puede determinarse apropiadamente dependiendo de la clase del grupo. Los ejemplos preferentes del " grupo heterocíclico de 5-14 miembros divalente" incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 2, 4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo que puede estar parcialmente hidrogenado, indenotiazolilo que puede estar parcialmente hidrogenado, naftotiazolilo que puede estar parcialmente hidrogenado, quinazolilo, cromenilo, tiazolopiridilo que puede estar parcialmente hidrogenado, benzoazepinilo, tienopiridilo, benzotiazolilo, imidazolilo y tetrazolilo, y los ejemplos más preferentes incluyen tienilo, tiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, y los ejemplos más preferentes de los mismos incluyen tiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo. Cuando el "grupo heterocíclico divalente" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y el grupo heterocíclico divalente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de el/los sustituyente/s que el grupo heterocíclico divalente puede tener incluyen alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, átomo de halógeno, oxo y tioxo, los ejemplos más preferentes de los mismos incluyen metilo y oxo, en los que oxo es más preferente.
El "cicloalquileno C3-8" del “cicloalquileno C3-8 que opcionalmente tiene sustituyente/s" significa cicloalquileno monocíclico a tricíclico (incluyendo "cicloalquileno reticulado") que tiene 3 a 8 átomos de carbono y, por ejemplo, se mencionan ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, ciclooctileno, norbornileno, biciclo(2,2,1)heptileno o biciclo[2,2,2]octileno, y preferentemente, se mencionan ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno y ciclohexileno. Cuando “cicloalquileno C3-8" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y cicloalquileno C3-8 tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que el cicloalquileno C3-8 puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, átomo de halógeno, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6.
El "alquilo C1-6" de "alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s" significa alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y, por ejemplo, se mencionan metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1,1,2--trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo y 1-etil-1-Inetilpropilo.
Los ejemplos preferentes de “alquilo C1-6" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y isobutilo, y los ejemplos más preferentes de los mismos incluyen metilo y etilo Cuando "alquilo C1-6" tiene sustituyente/s, la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y alquilo C1-6 tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s y la clase y número del mismo no son particularmente limitados. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que “alquilo C1-6" puede tener incluyen alcoxi C1-6, hidroxi y átomo de halógeno.
Como "anillo" del "anillo que opcionalmente tiene sustituyente/s formados por R2 y R3 junto con los átomos unidos a los mismos” en -NR2CONR3- en el que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo, o R2 y R3 en combinación opcionalmente forman un anillo junto con los átomos unidos a los mismos para X, se mencionan "heterociclo saturado que contiene nitrógeno" (por ejemplo, 1,3-imidazolidin-2-ona y 3,4,5,6-tetrahidro2(1H)-pirimidinona) incluido en el "grupo heterocíclico" definido más arriba.
Cuando el "anillo" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y anillo tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de el/los sustituyente/s que el "anillo" puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi y átomo de halógeno.
El "alquileno C1-6" del "alquileno C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s" significa una cadena de alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono y, por ejemplo, se mencionan metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno. Los ejemplos preferentes de "alquileno C1-6" incluyen metileno, etileno y trimetileno, y los ejemplos más preferentes de los mismos incluyen metileno y etileno.
Cuando "alquileno C1-6" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y aquileno C1-6 tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que "alquileno C1-6" puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, carboxi y carbamoilo, y metilo, isobutilo y carboxi son más preferentes.
Cuando “alquileno C1-6" es sustituido por uno o más alquilo C1-6 mencionado más arriba, esto significa una cadena alquileno ramificada (por ejemplo, metilmetileno, dimetilmetileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, 1,1-dimetiletileno, 2,2dimetiletileno, etilmetileno, dietilmetileno, 1-etiletileno, 2-etiletileno, 1-metiltrimetileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 2metiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, 3,3-dimetiltrimetileno, 1-etiltrimetileno, 2-etiltrimetileno y 3etiltrimetileno).
El "alquenileno C2-6" de “alquenileno C2-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s" es alquenileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s doble/s en cualquier posición del "alquileno C1-6" mencionado más arriba. La posición y número del enlace doble no es particularmente limitado. Como "alquenileno C2-6 ", se mencionan vinileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno y 1-pentenileno, y pueden mencionarse preferentemente vinileno, 1-propenileno y 2-propenileno. Cuando “alquenileno C2-6” tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y alquenileno C2-6 tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que " alquenileno C2-6" puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi y átomo de halógeno,
El "alquinileno C2-6" del “alquinileno C2-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s" es alquinileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s triple/s en cualquier posición del "alquileno C1-6" mencionado más arriba. La posición y número del enlace triple no son particularmente limitados. Como “alquinileno C2-6", se mencionan etinileno, 1-propinileno, 2-propinileno, 1-butinileno, 2-butinileno, 3-butinileno y 1pentinileno, y se mencionan preferentemente etinileno, 1-propinileno y 2-propinileno. Cuando "alquinileno C2-6 " tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y alquinileno C2-6 tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que "alquinileno C2-6" puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi y átomo de halógeno.
El “cicloalquilideno C3-8" del “cicloalquilideno que opcionalmente tiene sustituyente/s" significa cicloalquilo monocíclico a tricíclicoideno (incluyendo " cicloalquilideno reticulado") que tiene 3 a 8 átomos de carbono y, por ejemplo, se mencionan ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, ciclooctilideno, norboilideno, biciclo[2,2,1]heptilideno y bi.ciclo[2,2,2]-octilideno, y se mencionan preferentemente ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno y ciclohexilideno.
Cuando "cicloalquilideno C3-8" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y cicloalquilideno C3-8 tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que cicloalquilideno C3-8 puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, átomo de halógeno, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6. Como "anillo" del "anillo que opcionalmente tiene sustituyente/s formados por R5 y R6 junto con los átomos unidos a los mismos" en –NR5CONR6- en el que R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo, o R5 y R6 en combinación opcionalmente forman un anillo junto con los átomos unidos a los mismos, para Y, se mencionan "heterociclo saturado que contiene nitrógeno" (por ejemplo, 1,3-imidazolidin-2-ona y 3,4,5,6-tetrahidro2(1H)-pirimidinona) incluido en el "grupo heterocíclico" definido más arriba. Cuando el “anillo" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y el anillo tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que el "anillo" puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-8, hidroxi y átomo de halógeno.
El "cicloalquilo C3-8" del "cicloalquilo C3-8 que opcionalmente tiene sustituyente/s" significa cicloalquilo monocíclico a tricíclico (incluyendo "cicloalquilo reticulado") que tiene 3 a 8 átomos de carbono y, por ejemplo, se mencionan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, biciclo[2,2,1]heptilo y biciclo[2,2,2)octilo, y se mencionan preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Cuando "cicloalquilo C3-8" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y cicloalquilo C3-8 tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que el cicloalquilo C3-8 puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi y átomo de halógeno.
El "alcoxi C1-6" del “alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s" significa alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y, por ejemplo, se mencionan metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, isohexiloxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi y 1etil-1-metilpropoxi.
Los ejemplos preferentes de "alcoxi C1-6" incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi, y los ejemplos más preferentes incluyen metoxi y etoxi.
Cuando "alcoxi C1-6" tiene sustituyente/s, la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y alcoxi C1-6 tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s, y la clase y número del sustituyente no son particularmente limitados. Los ejemplos preferentes de lo sustituyente/s que el "alcoxi C1-6" puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi y átomo de halógeno.
El "mono- o di-alquilamino C1-6" del "mono- o di-alquilamino C1-6que opcionalmente tiene sustituyente/s" es alquilamino "mono- o di-sustituido por alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono (número de carbono total de dialquilamino es 2 a 12), y muestra metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, metiletilamino, propilamino, dipropilamino, isopropilamino, diisopropilamino, butilamino, dibutilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino y hexilamino.
Los ejemplos preferentes de "mono- o di-alquilamino C1-6" incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, metiletilamino, propilamino, dipropilamino, isopropilamino y diisopropilamino, y los ejemplos más preferentes incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietil-amino, metiletilamino y propilamino.
Cuando "mono- o di-alquilamino C1-6" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y mono- o di-alquilamino C1-6 tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que el mono- o di-alquilamino C1-6 puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi y átomo de halógeno. El "acilamino C1-7" del " acilamino C1-7 que opcionalmente tiene sustituyente/s" es acilamino en el que el resto acilo es alcanoilo que tiene 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, pivaloilo), alquenoilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, acriloilo, metacriloilo, crotonoilo), alquinoilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, propioloilo) y benzoilo, y muestra acetilamino, propionilamino, butirilamino, valerilamino, pivaloilamino y benzoilamino.
Los ejemplos preferentes de “acilamino C1-7" incluyen acetilamino, propionilamino, butirilamino, valerilamino, pivaloilamino y benzoilamino, y los ejemplos más preferentes de los mismos incluyen acetilamino, propionilamino y benzoilamino. Cuando " acilamino C1-7" tiene "sustituyente/s'', la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y acilamino C1-7 tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que el acilamino C1-7 puede tener incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi y átomo de halógeno.
Cuando "sulfonilamino que opcionalmente tiene sustituyente/s" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y sulfonilamino tiene sustituyente/s seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en el grupo amino. Los ejemplos preferentes de el/los sustituyente/s que la sulfonilamina puede tener incluyen amino, alquilarilo C1-6 y heteroarilo.
Cuando "hidrazino que opcionalmente tiene sustituyente/s" tiene "sustituyente/s”, la clase y número del mismo no son particularmente limitados, e hidrazino tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que hidrazino puede tener incluyen alquilo C1-6, arilo y heteroarilo. Los ejemplos de arilo y heteroarilo son según lo mencionado más arriba.
Cuando "guanidino que opcionalmente tiene sustituyente/s" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y guanidino tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que guanidino puede tener incluyen hidroxi, nitro y ciano.
Cuando "amidino que opcionalmente tiene sustituyente/s" tiene "sustituyente/s", la clase y número del mismo no son particularmente limitados, y amidino tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los "sustituyentes" definidos más abajo en la/s posición/es sustituible/s. Los ejemplos preferentes de los sustituyente/s que amidino puede tener incluyen hidroxi, nitro y ciano.
El "sustituyente" de cada uno de los grupos mencionados más arriba que opcionalmente tienen sustituyentes no es particularmente limitada y, por ejemplo, átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo), alquilo C1-6 (por ejemplo,. grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomo de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1, 1, 2trifnetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etil-2-metilpropil o 1-etil-1-metilpropilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclobutilo, norbornilo, biciclo[2,2,1]heptilo o biciclo[2,2,2 ]octilo), cicloalquiloxi C3-8 (por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclooctiloxi, norborniloxi, biciclo[2,2,1]heptiloxi o biciclo(2,2,2]-octiloxi), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, el alquilo C1-6 mencionado más arriba que tiene al menos un átomo de halógeno mencionado más arriba tal como trifluorometilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, tercpentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 1, 2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, isohexiloxi, 1-metilpentoxi, 2metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi), haloalcoxi C1-6 (por ejemplo, el alcoxi C1-6 mencionado más arriba que tiene al menos uno de los átomos de halógenos mencionados más arriba tal como trifluorometoxi), arilo C6-14 ( por ejemplo, fenilo, naftilo, antrilo), ariloxi C6-14 (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi, antriloxy), hidroxi, nitro, amino, mono- o di-alquilamino C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, diisopropilamino), mono- o di-(cicloalquil C3-8)amino (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, cicloheptilamino, ciclooctilamino, norbornilamino, biciclo[2,2,1]heptilamino, biciclo[2,2,2)octilamino, diciclopropilamino, diciclo-3'3utilamino, diciclopentilamino, diciclohexilamino, dicicloheptilamino, diciclooctilamino, dinorbornilamino, di-(biciclo[2,2,1]heptil)amino, di(biciclo[2,2,2]octil}amino), mono-o di-(aril C6-14)amino (por ejemplo, fenilamino, naftilamino, antrilamino, difenilamino), acilo C1-11 (por ejemplo, alkanoil C1-7 (e . g. , formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo), alquinoilo C3-7 (por ejemplo, acriloilo, metacriloilo, crotonoilo), alquinoilo C3-7 (por ejemplo, propioloilo), aroilo C7-11 (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo) ] , mono- o di- (acil C1-11) amino (por ejemplo, amino que tiene el acilo C1-11 mencionado más arriba tal como acetilamino, benzoilamino), mono- o di- (alcoxi C1-6carbonil)amino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino), sulfonilamino, amino-alquilo C1-6 (por ejemplo, aminometilo, amino-etil), mono- o di- (alquil C1-6) amino- alquilo C1-6 (por ejemplo, metilaminometilo, etilaminometilo), amino ciclico C3-8 (por ejemplo, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino), hidrazino, guanidino, amidino, hidroxialnidino, alcoxiamidino C1-6 (por ejemplo, metoxiamidino, etoxiamidino), aminametilenoamino, imino, carboxi, alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonil), carbamoilo, mono- o di- (alquil C16)aminocarbonilo (por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, dimetil.aminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, etilmetilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, metilpropilaminocarbonilo, diisopropilminocarbonilo), mono-o di-(aril C6-14)aminocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo, naftilaminocarbonilo), ciano, aralquilo C7-13 (por ejemplo, alquilo C1-3 que tiene arilo C6-10 tal como bencilo, 1feniletilo, 2-feniletilo, 1-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 1-(1naftil)etilo, 2-(1-naftil)etilo, 1-(2-naftil)etilo, 2-(2-naftil)etil), mono- o di-(aralquil C7-13)aminocarbanio (por ejemplo, bencilaminocarbonilo, 2-feniletilaminocarbonilo), heteroario (por ejemplo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, azepinilo, diazepinilo), heteroaril-alquilo C1-3 (por ejemplo , el alquilo C1-3 mencionado más arriba que tiene el heteroarilo mencionado más arriba tal como 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 1-(2-piridil)etilo, 1-(3piridil)etilo, 1-(4-piridil)etilo, 2-(2-piridil)etilo, 2-(3-piridil)etilo, 2-(4-piridil)etilo, 3- (2-piridil)propil), mono-o di(heteroaril-alquil C1-3)aminocarbonilo (por ejemplo, 2-piridilmetilaminocarbonilo, 3-piridilmetilaminocarbonil), hidroxi, mercapto, alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio, etiltio), ariltio C6-14 (por ejemplo, feniltio, naftiltio),-SO3H, -SO2NH2, sulfonamida, oxo y tioxo se mencionan. En la fórmula (1), el anillo A es arilo que opcionalmente tiene sustituyente/s,
o heteroarilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, y es preferentemente fenilo que opcionalmente tiene sustituyente/s.
Como sustituyente del anillo A, átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, particularmente átomo de cloro), alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s (por ejemplo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por átomo/s de halógeno, particularmente metilo, trifluorometilo) o alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s (por ejemplo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por átomo/s de halógeno, particularmente metoxi) son preferentes. El anillo A es particularmente preferentemente fenilo sustituido por 1 o 2 átomos de flúor o átomos de cloro, más preferentemente fenilo sustituido por átomo/s de flúor o átomo/s de cloro en la posición 3 y/o la posición 4, más preferentemente 3,4-diclorofenilo o 3,4-difluarofenilo. El anillo B es grupo heterocíclico divalente que opcionalmente tiene sustituyente/s, cicloalquileno C3-8 que opcionalmente tiene sustituyente/s, preferentemente heteroarileno que opcionalmente tiene sustituyente/s. Los ejemplos preferentes de anillo B incluyen tienileno, piridileno, tiazolileno opcionalmente sustituido por metilo, 1,3,4-tiadiazolileno, piridazinileno que es opcionalmente sustituido por oxo, y opcionalmente parcialmente hidrogenado, indenotiazolileno, naftotiazolileno, tiazolopiridileno y benzotiazolileno, tiazolopiridileno opcionalmente parcialmente hidrogenado, isoxazolileno, pirimidinileno, cromenileno opcionalmente sustituido por oxo, quinazolinileno, benzoazepinileno, tienopiridileno, indanileno opcionalmente sustituido por oxo, furileno, imidazolileno, pirazinileno, ciclopentileno y etrazolileno, los ejemplos más preferentes de los mismos incluyen tienileno, tiazolileno, 1,3,4-tiadiazolileno, y piridazinileno que está opcionalmente sustituido por oxo y opcionalmente parcialmente hidrogenado. Como una realización más preferente, puede mencionarse tiazolileno. Como otra realización aún más preferente, puede mencionarse 1,3,4-tiadiazolileno. Como otra realización aún más preferente, puede mencionarse piridazinileno opcionalmente parcialmente hidrogenado, que es opcionalmente sustituido por oxo. Como sustituyente del anillo B, alquilo C1-6 y oxo son preferentes, y metilo es más preferente.
m es un número entero de 0 a 2, preferentemente 0 o 2, y más preferentemente 0.
n es un número entero de 1 a 5, preferentemente 1 a 3, y más preferentemente 1.
X es un enlace, -NH-, -NR1- en la que R1 es alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, de aquí en adelante los mismos, -CO-, -CO2-, OCO-, -CONRa- en el que Ra es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, de aquí en adelante los mismos, -NRaCO-, -NR2CONR3- en el que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s. Alternativamente, R2 y R3 en combinación opcionalmente forman, junto con los átomos unidos a los mismos, un anillo que opcionalmente tiene sustituyente/s, de aquí en adelante los mismos, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NRaSO2-, -SO2NRa-, alquileno C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, alquenileno C2-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, alquinileno C2-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, -O-Xa en el que Xa es alquileno C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, de aquí en adelante los mismos, -Xa-O-, -CO-Xa-, -Xa-CO-, -CONRa-Xa-, -Xa-CONRa-, -NRaCO-Xa-, -Xa-NRaCO-, -S-Xa_, Xa-S-, -SO-Xa-, -Xa-SO- -NRa-Xa-, _Xa-NRa-, -SO2-Xa-, -Xa-SO2-, -C (=N-CO2-R1) -, -C(=N-SO2-R1) -, -C (-N-SO2NH2) -, C (=CH-NO2) -, -C (=N-CN) -, o cicloalquilideno C3-8 que opcionalmente tiene sustituyente/s;
preferentemente un enlace, -NH-, -NR1-, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRa-, -NRaCO-, -NR2CONR3-, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NRaSO2-, -SO2NRa-, alquenileno C2-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, -Xa-CO-, -CONRa-Xa-, -Xa-CONRa_, NRaCO-Xa-, -Xa-NRaCO- o cicloalquilideno C3-8 que opcionalmente tiene sustituyente/s;
más preferentemente un enlace, -CO-, -CONRa-, -NRaCO-, -CO-Xa-, -Xa-CO-, -CONRa-Xa-, -Xa-CONRa-, -NRaCO-Xa- o -Xa-NRaCO-. Aún más preferentemente, el mismo es un enlace, -CO-, -CO-Xa-, -Xa-CO-, -NRaCO-Xa- o -Xa-NRaCO-, aún más preferentemente un enlace, -CO-,-CO-Xa-, y además más preferentemente -CO-Xa- o -Xa-CO-. R1 es alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, preferentemente alquilo C1-3; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, preferentemente átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; Ra es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, preferentemente átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; Xa es alquileno C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, preferentemente alquileno C1-3.
Y es un enlace, -NH-, -NR4- en el que R4 es alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, de aquí en adelante los mismos, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRb- en el que Rb es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, de aquí en adelante los mismos, - NRbCO-, -NR5CONR6- en el que R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s.
O, R5 y R6 en combinación opcionalmente forman, junto con los átomos unidos a los mismos, a anillo que opcionalmente tiene sustituyente/s, de aquí en adelante los mismos, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2NRbSO2, -SO2NRb-, alquileno C1-6 opcionalmente
que tiene sustituyente/s, alquenileno C2-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, alquileno C2-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, -O-Xb- en el que Xb es alquileno C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, de aquí en adelante los mismos, - Xb -O-, -CO-Xb-, Xb-CO-, -CDNRb-Xb-, -Xb-CONRb-, -NRbCO-Xb-, -Xb-NRbCO-, -S-Xb, -Xb-S-, -SO-Xb-, -Xb-SO-, -NRb-Xb-, -Xb-NRb-, SO2- Xb -, -Xb SO2-, -C (=N-C02-R4) -, -C (=N-SO2-R4) -, -C (=N-SO2NH2) -C(CH-N O2)- o -C (=N-CN)-; preferentemente un enlace, -NH-, -NR4-, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRb-, -NRbCO-, -NR5CONR6-, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NRbSO2-, SO2NRb-, -CO-Xb-, -CONRb Xb-, -Xb-CONRb-, -NRbCO-Xb- o -Xb-NRbCO-; más preferentemente, un enlace, -CO-, -CONRb-, -NRbCO-, -CO-Xb-, -Xb-CO-, -CONRb-Xb-, -Xb-CONRb-, -NRbCO-Xb-`o -Xb-NRbCO-, Y es más preferentemente un enlace, -CO-, -CO-Xb-, Xb-CO-, -NRbCO-Xb- o -Xb-NRbCO-, aún más preferentemente un enlace, -CO-, -CO-Xb- o -Xb-CO-, aún más preferentemente un enlace, -CO-Xb- o - Xb -CO-, además más preferentemente un enlace.
R4 es alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, preferentemente alquilo C1-3; R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, preferentemente átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; Rb es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, preferentemente átomo de hidrógeno o alquilo C1-3; Xb es alquileno C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, preferentemente alquileno C1-3.
Z es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, cicloalquilo C3-8 que opcionalmente tiene sustituyente/s, arilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, grupo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente/s, hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, mono- o di-alquilamino C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, acilamino C1-7 que opcionalmente tiene sustituyente/s, sulfonilamino que opcionalmente tiene sustituyente/s, hidrazino que opcionalmente tiene sustituyente/s, guanidino que opcionalmente tiene sustituyente/s, o amidino que opcionalmente tiene sustituyente/s; preferentemente átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, cicloalquilo C3-8 que opcionalmente tiene sustituyente/s, arilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, grupo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente/s, hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, mono-o di-alquilamino C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, acilamino C1-7 que opcionalmente tiene sustituyente/s, sulfonilamino que opcionalmente tiene sustituyente/s, hidrazino que opcionalmente tiene sustituyente/s, guanidino que opcionalmente tiene sustituyente/s, o amidino que opcionalmente tiene sustituyente/s; más preferentemente, átomo de hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, arilo que opcionalmente tiene sustituyente/s o un grupo heterociclo que opcionalmente tiene sustituyente/s. Más preferentemente, Z es átomo de hidrógeno, hidroxi o amino, aún más preferentemente hidroxi o amino. Como una realización aún más preferible, puede mencionarse hidroxi. Como otra realización aún más preferible, puede mencionarse amino.
Los ejemplos preferentes del grupo representado por Z-Y-X- incluyen átomo de hidrógeno, carboxilo, carboximetilo, amino, carbamoilo, carbamoilmetilo y (2-amino-2-oxoetil)amino-carbonilo.
Como el compuesto representado por la fórmula (1), un compuesto representado por la fórmula (1a)
en la que el anillo C es arilo que opcionalmente tiene sustituyente/s o heteroarilo, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, es también preferente. En la formula (1a), el anillo C es preferentemente fenilo, piridilo, 1.,2,4-oxadiazolilo que puede estar parcialmente
10 hidrogenado, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo o isoxazolilo. Como sustituyente del anillo C, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, nitro, amino, ciano, carboxi, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo y oxo son preferentes, y metoxi, hidroxi, amino, carboxi, metilo, carbamoilo y oxo son más preferentes.
Los compuestos específicos más preferentes de la fórmula (1) incluyen
(2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida,
15 (2S)-[4-(3-aminofenil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-[4-(3-carbamoil-4-hidroxifenil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil).acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(piridin-4-il)tiazol-2-iltio]acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-iltio]acetamida, (2S)-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida,
20 (2S)-{4-[(2-amino-2-oxoetil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiazol-2-iltio]acetamida, (2S)-(5-amino-8H-indeno(1,2-d]tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-{4-[(2-amino-2-oxoetil)aminocarbonil]feniltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-{4-[(2-carboxietil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida,
25 (2S)-(5-acetamino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-4-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}butiramida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-2-iltio]acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-([1.,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-iltio)acetamida, (2S)-(E)-[4-(2-car-bamoileten-1-il)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida,
30 (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-(4-carboxi-5-metiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-(4-carbamoil-5-metiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}acetamida, (2S)-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida,
(2S)-[4-(2-amino-2-oxoetil)aminocarboniltiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida,
(2S)-(5-amino-7,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida,
(2S)-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida,
5 (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(pirimidin-2-iltio)acetamida,
(2S)-(3-acetil-2-oxo-2H-cromen-5-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}acetamida,
(2S)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)acetamida,
(2S)-[5-(carbamoilmetil)pirazin-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, y
(2S)-4-(ciclopentarresulfonil)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}butiramida,
10 Debido a que el compuesto de la fórmula (1) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar presente en forma de un hidrato o un solvato (por ejemplo, solvato de etanol), los hidratos y solvatos del mismo también están comprendidos en la presente invención. Además, debido a que el compuesto de la fórmula (1) tiene un átomo asimétrico, al menos dos clases de isómeros ópticos están presentes. El isómero óptico y racemato del mismo están comprendidos en la presente invención. El compuesto de la fórmula (1) puede sintetizarse mediante lo
15 siguientes procedimientos (1) a (11), un procedimiento en conformidad con el procedimiento, aquellos con experiencia común en la técnica en la síntesis orgánica y un procedimiento en conformidad con el procedimiento descrito en lo documentos W097/24325, W098/25617, W098/02151, W098/04554, W000/34278, W099/55324, W099/55330, W000/58305, W000/31033, W000/53600, W001/14333, W002/66460, W002/88111, W002/18335, W002/26722, W002/26723, W003/82292, W003/82294, W003/82861, W003/82862, W003/82295, W003/82863,
20 W003/99287 y W003/99798.
Los siguientes procedimientos (1) a (11) muestran los ejemplos del procedimiento de producción del compuesto (el compuesto de la fórmula (1)) de la presente invención, que no deben interpretarse como restrictivos.
Los compuestos de las fórmulas (2) a (26) que deben utilizarse para los siguientes procedimientos (1) a (11) pueden sintetizarse mediante un procedimiento conocido por aquellos con experiencia común en la técnica de la síntesis
25 orgánica, y un procedimiento en conformidad con los procedimientos descritos en las referencias mencionadas más arriba.
El término "sustituyente necesario para la construcción de heteroarilo (incluyendo heteroarileno) " utilizado para la explicación de los siguientes procedimientos sintéticos significa un sustituyente necesario para la construcción de heteroarilo, con un catalizador ácido o básico, luz y calor y, en la mayoría de los casos, mediante una reacción por
30 adición o una reacción por condensación que acompaña la eliminación de agua, alcohol, ácido o hidrógeno halogenado.
Como "sustituyente necesario para la construcción de heteroarilo" específico mencionado más arriba, se mencionan cualquiera de las combinaciones de bromoacetilo y tioamida para la construcción de tiazol, cualquiera de las combinaciones de hidroxiamidina y ácido carboxílico para la construcción de 1,2,4-oxadiazol, cualquiera de las
35 combinaciones de hidrazida y ácido carboxílico para la construcción de 1,3,4-oxadiazol, cualquiera de las combinaciones de s-metiltioamida e hidrazida para la construcción de 1,2,4-triazol, cualquiera de las combinaciones de imidato e hidrazida.
El término "bajo enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente" utilizado para la explicación de los siguientes procedimientos sintéticos significa 0°C a 30°C.
40 Procedimiento (1)
Haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2) en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (3)
5 en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (por ejemplo, tetrahidrofurano (de aquí en adelante abreviado como THF), diclorometano, N,N-dimetilformamida (de aquí en adelante abreviada como DMF) o un disolvente mixto de los mismos), en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina y diisopropiletilamina, y utilizando un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (de aquí en adelante abreviada como DCC), N
10 (3-dimetilainopropil) -N'-etilcarbodiimida (de aquí en adelante abreviada como EDC) o un hidrocloruro del mismo, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroxiquinolina (de aquí en adelante abreviada como EEDQ), carbodiimidazol (de aquí en adelante abreviado como CDT), cianuro de dietilfoforilo, benzotriazol-l-iloxi tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (de aquí en adelante abreviado como PyBOP), difenilfosforil azida (de aquí en adelante abreviada como DPPA), cloroformato de isobutilo, cloruro de dietilacetilo o cloruro de trimetilacetilo] olo, o en combinación con un aditivo tal
15 como N-hidroxisuccinimida (de aquí en adelante abreviada como HONSu), hidroxibenzotriazol (de aquí en adelante abreviado como HOBT), o 3-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-1, 2, 3-benzotriazina (de aquí en adelante abreviada como HOOBT), o 4-dimetilaminopiridina (de aquí en adelante abreviada como DMAP), a una temperatura de generalmente -30°C a 80°C, preferentemente -10°C a 25°C, durante 1 - 24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1)
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba. Además, llevando a cabo la reacción similar utilizando un derivado reactivo de un compuesto de la fórmula (2) (por ejemplo, cloruro ácido, acilimidazol), puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1). Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (por ejemplo, THF, diclorometano, cloroformo, benceno o un disolvente mixto de
25 los mismos), en presencia de amina terciaria tal como trietilamina o piridina, bajo enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente durante 1 - 24 horas.
Procedimiento (2)
Haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2)
30 en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (4)
en la que G1 es un grupo protector (por ejemplo, terc-butoxiearbonilo (Bac), benciloxicarbonilo (Cbz), o una sal de adición ácida del mismo, en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (THF, diclorometano, DMF o un disolvente mixto de los mismos), en presencia de una amina terciaria tal como tri-etilamina y diisoprcpiletilamina, y un agente de condensación (igual que el agente de condensación descrito en el procedimiento (1)) bajo enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente durante 1 - 24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (5)
10 en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba. El compuesto se desprotege, cuando el grupo protector es un grupo Boc, por ejemplo, mediante la reacción en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, THF, 1,4dioxano y acetato de etilo, utilizando un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético (de aquí en adelante abreviado como TFA), generalmente -30°C a 60°C durante 10 minuto a 24 horas, y cuando el grupo protector es un grupo Cb2, por ejemplo, por hidrogenación en un disolvente inerte tal como metanol, etanol o acetato
15 de etilo, en presencia de un catalizador tal como paladio carbono, o la reacción utilizando bromuro de hidrógenoácido (por ejemplo, ácido acético) durante generalmente -30°C a 60°C durante 10 minutos a 24 horas, por lo que puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (6)
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba. Haciendo reaccionar este compuesto con un 20 compuesto representado por la fórmula (7)
en la que L1 es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (THF, diclorometano, DMF o un disolvente mixto de los mismos), en presencia de una base tal
25 como trietilamina, piridina, DMAP, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno de sodio e hidróxido de sodio, bajo enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente durante 1 - 24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1)
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba. Además, haciendo reaccionar un compuesto de la 30 fórmula (6) con un aldehído compuesto representado por la fórmula (8)
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, en presencia de borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (metanol, etanol, diclorometano, THF, acetonitrilo, 1,4-dioxano), utilizando, cuando sea necesario, un catalizador ácido tal como ácido acético, ácido p-toluensulfónico, complejo boro trifluoruro - dietil éter, generalmente a 0°C a 100°C durante 10 minuto a 24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1)
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba.
Procedimiento (3)
10 Un compuesto de la fórmula (1), en la que X es -CONH- (CH2)q-en la que q es un número entero de 0 a 6, también puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento. Es decir, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (9)
En la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, con un 15 compuesto representado por la fórmula (10)
en la que q es un número entero de 0 a 6, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (por ejemplo, THF, diclorometano, DMF o un disolvente mixto de los mismos), en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o
20 diisopropiletilamina y un agente de condensación (igual que el agente de condensación descrito en el procedimiento (1)) bajo enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente durante 1 - 24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1)
25 en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba y X es -CONH-(CH2) g-en la que q es un número entero de 0 a 6 Además, llevando a cabo la reacción similar utilizando un derivado reactivo del compuesto de la fórmula (9) (cloruro ácido, imidazol de acilo), puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1).
Procedimiento (4)
Un compuesto de la fórmula (1), en la que X es -NHCO- (CH2) q-en la que q es un número entero de 0 a 6, también puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento. Es decir, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (11)
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal de adición acida del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (12)
en la que q es un número entero de 0 a 6, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, o una sal de
10 adición ácida del mismo, en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción {por ejemplo, THF, diclorometano, DMF o un disolvente mixto de los mismos), en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, y un agente de condensación (igual que el agente de condensación descrito en procedimiento (2)) bajo enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente durante 1 - 24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1)
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, y X es -NHCC-(CH2) q-en la que q es un número entero de 0 a 6. Además, llevando a cabo una reacción similar utilizando un derivado reactivo de un compuesto de la fórmula (12) (cloruro ácido, imidazol de acilo), puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1).
Procedimiento (5)
20 Un compuesto de la fórmula (1), en la que m=0 también puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento. Es decir, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (13)
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, dietil éter, 25 dimetilformamida, agua o un disolvente mixto de los mismos), con un compuesto representado por la fórmula (14)
en la que L2 es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, DMAP, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno
30 de sodio o hidróxido de sodio, bajo enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente durante 1 - 24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1)
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba y m=0. De los compuestos representados por la fórmula (14), un compuesto representado por la siguiente fórmula, en la que n es 1, que es una forma ópticamente activa
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, puede obtenerse haciendo reaccionar a compuesto representado por la fórmula (26)
en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, con un agente halogenado tal como cloro, bromo, tribromuro de piridinio, tribromuro de trimetilfenilamonio o yodo, en un disolvente
10 apropiado que no inhibe la reacción (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, ácido acético o un disolvente mixto de los mismos) a 0°C a 100°C durante 10 minutos - 24 horas. Un compuesto representado por la fórmula (26) y una al de adición ácida del mismo son compuestos nuevo, y pueden producirse por acetilación de una forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (3) mencionada más arriba mediante un procedimiento convencional.
15 Procedimiento (6)
Un compuesto de la fórmula (1), en la que m=0 también puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento. Es decir, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (15)
en la que L4 es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o
20 trifluorometanosulfoniloxi, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, dietil éter, dimetilformamida, agua o un disolvente mixto de los mismos), con un compuesto representado por la fórmula (16)
25 en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, DMAP, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno de sodio o hidróxido de sodio, bajo enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente durante 1 -24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1)
30 en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba y m=0.
Procedimiento (7)
Un compuesto de la fórmula (1), en la que m=1 o 2 también puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento. Es decir, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (17)
5 en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, utilizando un oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (por ejemplo, hidrocarburo halogenados tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo o un disolvente mixto de los mismos), o utilizando un oxidante tal como peróxido de hidrógeno acuoso en un disolvente de ácido carboxílico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido fórmico, a una temperatura de generalmente -30°C a 8O°C, preferentemente
10 10°C a 60°C durante 0,5 - 24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1)
en la que cada símbolo es según lo definido más arriba y m=1 o 2. Cuando, en la reacción mencionada más arriba, un grupo amino irrelevante para la reacción está presente en las sustancias de la reacción, el sustituyente puede protegerse con un grupo protector apropiado, seguido por la reacción y el grupo protector puede eliminarse después 15 de la reacción. Como grupo protector amino utilizado en ese momento, pueden mencionarse carbamatos tales como terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo, amidas tales como formilo, acetilo, trifluoroacetilo y benzoilo, arilalquilo tal como bencilo, p-metoxibencilo y tritilo. Los grupos protectores pueden eliminarse, por ejemplo, por solvólisis utilizando un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido fórmico y ácido trifluoroacético o una base tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, reducción utilizando complejo de hidruro de metal, hidrogenación utilizando catalizador
20 de paladio-carbono o Raney-níquel y oxidización utilizando 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona.
Procedimiento (8)
Un compuesto de la fórmula (1), en la que el anillo B es heteroarileno que opcionalmente tiene sustituyente/s también puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento. Es decir, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (18)
en la que G2 es un sustituyente necesario para la construcción de heteroarilo, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (19)
en la que G3 es un sustituyente necesario para la construcción de heteroarilo, y otros símbolos son según lo que se 30 define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula
(1) en la que el anillo B es heteroarileno que opcionalmente tiene sustituyente/s, y otros símbolos son según lo que se define más arriba.
Procedimiento (9)
5 Un compuesto de la fórmula (1), en la que Z es heteroarilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, también puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento. Es decir, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (20)
G4 (20)
en la que G4 es un sustituyente necesario para la construcción de heteroarilo, o una sal de adición ácida del mismo, 10 con un compuesto representado por la fórmula (21)
en la que G es un sustituyente necesario para la construcción de heteroarilo, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula
(1)
en la que Z es heteroarilo que opcionalmente tiene sustituyente/s, y otros símbolos son según lo que se define más arriba.
Procedimiento (1O)
Un compuesto de la fórmula (1), en la que X es -QI- {CH2)q-en la que Q1 es -NH-, -NR7- en la que R7 es alquilo C1-6
20 que opcionalmente tiene sustituyente/s, átomo de oxígeno o átomo de azufre, y q es un número entero de 0 a 6, también puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento. Es decir, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (22)
en la que G6 es -NH2, -NHR7 en la que R7 es alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, -OH o -SH, y otros 25 símbolos son según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (23)
en la que L4 es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del 30 mismo, en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano,
dietil éter, agua o un disolvente mixto de los mismos), en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, piridina, DMAP, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno de sodio, hidróxido de sodio) bajo enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente durante 1 - 24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1)
5 en la que X es -Q1- (CH2) g-en la que Q1 es -NH-, -NR7- en la que R7 es alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, átomo de oxígeno o átomo de azufre, y q es un número entero de 0 a 6.
Procedimiento (11)
Un compuesto de la fórmula (1), en la que X es -Q2-(CH2) q- en la que Q2 es -NH-, -NR7- en la que R7 es alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, átomo de oxígeno o átomo de azufre, y q es un número entero de 0 a 6, 10 también puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento. Es decir, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (24)
en la que L5 es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del 15 mismo, con un compuesto representado por la fórmula (25)
en la que G7 es -NH2, -NHR7 en la que R7 es alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s, -OH o -SH, y otros símbolos son según lo que se define más arriba, o una sal de adición ácida del mismo, en un disolvente apropiado que no inhibe la reacción (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, dietil éter, agua o un disolvente
20 mixto de los mismos) en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, DMAP, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno de sodio o hidróxido de sodio, bajo enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente durante 1 24 horas, puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (1)
en la que X es -Q2- (CH2)q- en la que Q2 es -NH-, -NR7 en la que R7 es alquilo C1-6 que opcionalmente tiene 25 sustituyente/s, átomo de oxígeno o átomo de azufre, y q es un número entero de 0 a 6.
Como sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (1), pueden mencionarse sales de adicción ácidas con ácido inorgánico y ácido orgánico, y el compuesto de la fórmula (1) puede convertirse en sal mediante le tratamiento con un ácido inorgánico o un ácido orgánico mediante un procedimiento convencional. Además, el hidrato y solvato del compuesto de la fórmula (1) también están comprendidos en la presente invención, y pueden
30 producirse mediante un procedimiento bien conocido.
El compuesto de la presente invención obtenido de ese modo puede aislarse y purificarse mediante un procedimiento convencional tal como recristalización y cromatografía en columna. Cuando el producto resultante obtenido es un racemato, por ejemplo, el mismo puede resolverse en una forma ópticamente activa deseada por recristalización fraccionaria de una sal con un ácido ópticamente activo, o pasando a través de una columna 35 empaquetada con un vehículo ópticamente activo. Cada uno de los diastereómeros puede separarse por recristalización fraccionaria y cromatografía en columna. Lo mimos también pueden obtenerse mediante el uso de un
compuesto de material de partida ópticamente activo. Además, el estereoisómero puede aislarse por recristalización y cromatografía en columna.
Cuando el compuesto de morfolina de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo se utiliza como un agente farmacéutico, el compuesto de la presente invención puede
5 mezclarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, excipiente, ligante, disgregante) y la composición farmacéutica obtenida o preparación (por ejemplo, comprimido, líquido) puede administrarse por vía oral o parenteral. Una composición farmacéutica puede formarse en conformidad con un procedimiento convencional.
La dosis se determina en consideración de la edad, peso corporal, condición de salud general, sexo, dieta, tiempo
10 de administración, procedimiento de administración, relación de depuración, combinación de fármacos, la gravedad del estado de enfermedad de lo pacientes bajo tratamiento en ese momento, y otros factores. Si bien la dosis diaria del compuesto de la presente invención varía dependiendo de la afección y peso corporal de lo pacientes, la clase de compuesto y vía de administración, por ejemplo, dosis oral es 0,01 - 1000 mg/kg de peso corporal/día, que se administra en una a varias porciones por día, y la dosis parenteral es aproximadamente 0,001 - 100 mg/kg de peso
15 corporal/día, que se administra en una a varias porciones por día.
Como enfermedad para ser objetivo del tratamiento y/o profilaxis, por ejemplo, pueden mencionarse las enfermedades en las que una célula que tiene CCR3 juega un papel importante en la aparición avance y retención de patología, tal como asma, sinusitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y artritis reumatoidea.
20 Aquí, el tratamiento en la presente invención significa la administración del compuesto de la presente invención a los fines de la cura de la enfermedad, mejora de la enfermedad, o prevención de la agravación de la enfermedad o prevención de ataque en el individuo que ya sufre la enfermedad (por ejemplo, mamíferos incluyendo seres humanos), y la profilaxis significa la administración del compuesto de la presente invención a los fine de prevenir la aparición de una enfermedad en un individuo saludable libre de una enfermedad (por ejemplo, mamíferos incluyendo
25 seres humanos).
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle a continuación haciendo referencia a los Ejemplos y Ejemplos Experimentales. El espectro 1H-RMN de los compuestos se midió a 300 MHz o 400 MHz. El desplazamiento químico de 1H-RMN se muestra por partes por millón (ppm) del valor delta (l) relativo, utilizando tetrametilsilano (TMS) como 30 estándar interno. La contante de acoplamiento se muestra en hertz (Hz), y la multiplicidad obvia se muestra mediante s (singlete), d (doblete}, t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), dd (doble dobletes) y brs (singlete amplio). Se llevó a cabo la cromatografía en columna utilizando gel de sílice fabricado por Fuji-Silysia Chemical Ltd. El asilamiento preparativo por HPLC se llevó a cabo utilizando una columna fabricada por WATERS o Shiseido Co., Ltd., y un disolvente mixto de solución acuosa de TFA al 0,05% y solución de TEA-acetonitrilo al 0,05% como un
35 eluente.
El término "temperatura ambiente" utilizado en la explicación de los siguientes Ejemplos significa 10°C a 30°C.
Ejemplo 1
Síntesis de (2S)-(4-carboxitiazol-2-iltio)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
40 (1-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)cloroacetamida
dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina (30,5 g) se añadió a cloroformo (400 ml) y solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (400 ml). Después de la adición en gotas de cloruro de cloroacetilo (7,7 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera
45 saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (31,6 g) como un aceite incoloro.
(1-2) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}cloroacetamida El producto resultante (31,0g) de (1-1) se disolvió en acetato de etilo (100 ml), y una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4mol/l (22,5 ml) se añadió en gotas bajo enfriamiento con hielo. Además se añadió etanol para la disolución, y la mezcla se dejó en reposo durante toda la noche y el sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó para dar el compuesto del título (29,8 g) como cristales blancos.
5 (1-3) Síntesis de 4-etoxicarbonil-2-mercaptotiazol
Bromopiruvato de etilo (90%, 100 g) se disolvió completamente en etanol (1000 ml), se añadió ditiocarbamato de amonio (55,9 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, se añadió agua al residuo obtenido. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y éter isopropílico, y se secó para dar el
10 compuesto del título (63,3 g) como un polvo amarillo.
(1-4) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-iltio]acetamida
El producto resultante (776 mg) de (1-2) y el producto resultante (379 mg) de (1-3) se disolvieron en dimetilformamida (6 ml), se añadió carbonato de potasio (829 mg), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
15 con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (850 mg) como un aceite amarillo pálido.
(1-5) Síntesis de (2S)-(4-carboxitiazol-2-iltio)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
20 El producto resultante (850 mg) de (1-4) se disolvió en metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l (4 ml), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a la mezcla de la reacción, y el disolvente orgánico solo se evaporó bajo presión reducida. Se añadió salmuera saturada al residuo obtenido, y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo-metanol. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión
25 reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (479 mg) como un sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,80 (1H, t, J=10,5Hz), 1,99-2,10(1H, m), 2,55(1H, d, J=10,8Hz), 2,65(1H, d, J=10,8Hz), 3,13 (2H, t, J=5,7Hz), 3,36-3,52(4H, m), 3,75(1H, d, J=10,8Hz), 3,99(2H, s), 7,29(1H, dd, J=1,2, 8,1Hz), 7,53-7,59(2H, m),
30 8,31-8,35(2H, m), 12,3(1H, brs).
MS (ESI)m/z :476 [M+H].
Ejemplo 2
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2•-il]metil}acetamida
35 (2-1) Síntesis de 4-etoxicarbonilmetil-2-mercaptotiazol
Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (40,1 g) se obtuvo como cristales blancos a partir de 4-cloroacetato de etilo (47,0 g) y ditiocarbamato de amonio (34,6 g). (2-2) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (21,3 g) se obtuvo como un aceite amarillo
40 pálido a partir del producto resultante (15,5 g) de (1-2) y el producto resultante (8,94 g) de (2-1). (2-3) Síntesis de (2S)-(4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (19,0 g) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (21,3 g) de (2-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,79(1H, t, J=10,8Hz), 2,00-2,11(1H, m), 2,56(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,13(2H, t, J=5 . 7Hz), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,77(1H, d, J.=11,1Hz), 3,92(2H, 5), 7,29(1H, dd, J=1,8, 11,1Hz), 7,38(1H, s), 7,54-7,60(2H, m), H,29-8,32(1H, m), 12,3(1H, brs).
MS (ESI)m/z: 490 [M+H].
Ejemplo 3
Síntesis de (2S)-[4-(3-cianofenil)tiazol-2-iltio]-N-([4-{3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
(3-1) Síntesis de 4-(3-cianofenil)-2-mercaptotiazol Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (4,07 g) se obtuvo como un sólido amarillo
10 pálido a partir de 3'-ciano-2-bromoacetofenona (8,96 g) y ditiocarbamato de amonio (4,41 g). (3-2) Síntesis de (2S)-[4-(3-cianofenil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (264 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
marrón a partir del producto resultante (352 mg) de (1-1) y el producto resultante (218 mg) de (3-1). 1H-RMN(D4SO-d6) 5 1,75(1H, t, J=10,8Hz), 1,91-1,99(1H, m), 2,48(1H, d, J=9,9Hz), 2,59(1I=, d, J=9,9Hz), 3,15(2H,
15 t, J=5 . 7Hz), 3,33-3,52(4H, m), 3,71(1H, d, J=10,5Hz), 4,05(2H, s), 7,20(1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,43(1H, d, J=1,8Hz), 1,55(1H, d, J=8,4Hz), 7,65(1H, t, J=7,8Hz), 7,81(1H, d, J=7,8Hz), 8,25-8,29(2H, m), 8,39-8,41(2H, m). MS (ESI)m/z: 533 [M+H].
Ejemplo 4
Síntesis de (2S)-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il}metil}acetamida 20
(4-1) Síntesis de 4-(4-cianofenil)-2-mercaptotiazol Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (4,24 g) se obtuvo como un sólido amarillo a partir de 4'-ciano-2-bromoacetofenona (5,17 g) y ditiocarbamato de amonio (2,54 g). 25 (4-2) Síntesis de (2S)-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (469 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo a partir del producto resultante (352 mg) de (1-1) y el producto resultante (218 mg) de (4-1). 1H-RMN(DMSO-d6) 5 1,75(1H, t, J=10,8Hz), 1,91-2,00(1H, m), 2,50(1H, d, J=11,1Hz), 2,60(1H, d, J=11,1Hz),
3,15(2H, t, J=5,7Hz), 3,33-3,55(4H, my, 3,71(1H, d, J=11,7Hz), 4,05(2H, s), 7,22(1H, d, J=8,1Hz), 7,14(1H, s), 30 7,56(1H, d, J=8,1Hz), 7,91 (2H, d, J=8 ,5Hz), 8,14(2H, d, J=8. 5Hz), 8,32-8,40(2H, m). MS (ESI)m/z:533 [M+H].
Ejemplo 5
Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-[4-(4-metoxicarbonilfenil)tiazol-2-iltio]-acetamida
(5-1) Síntesis de 2-mercapto-4-(4-metoxicarbanilfenil)tiazol Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (4,81 g) se obtuvo como un sólido amarillo pálido a partir de 4'-metoxi-carbonil-2-cloroacetofenona (7,64 g) y ditiocarbamato de amonio (3,96 g). 5 (5-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}-(4-(4-metoxicarbonilfenil)tiazol-2-iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (650 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo pálido a partir del producto resultante (422 mg) de (1-1) y el producto resultante (302 mg) de (5-1). 1H-RMN(DMSO-d6) 5 1,76(1H, t, J=10,8Hz.), 1,91-2,01(1H, m), '2,50(1H, d, J=11,1Hz), 2,60(1H, d, J=11,1Hz),
3,15(2B, t, J=6. 0Hz), 3,33-3,55(4H, m), 3,71(1H, d, J=9. 3Hz), 3. 8 6 (3H, s), 4,05(2H, s), 7,22(1H, d, J=8,1Hz), 10 7,44(1H, s), :755(1H , d, J=8,1Hz} , 8,01(2H, d, J=8,4Hz), 8,09(2H, d, J=8,4Hz), 8,25(1H, s), 8,35-8,39(1H, m). MS(ESI)m/z:566[M+H}.
Ejemplo 6
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(3-nitrofenil)tiazol-2-iltio]acetamida
15 (6-1) Síntesis de 2-mercapto-4-(3-nitrofenil)tiazol
Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título 21,1 g) se obtuvo como un sólido amarillo a partir de 3'-nitro-2-bromo-acetofenona (25,0 g) y ditiocarbamato de amonio (11,3g). (6-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(3-nitrofenil)tiazol-2-iltiolacetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (4,94 g) se obtuvo como un sólido amorfo
20 amarillo a partir del producto resultante (3,52 g) de (1-1) y el producto resultante (2,38 g) de (6-1). 1H-RMN(DMSO-d6) 5 1,76(1H, t, J=10,8Hz), 1,91-2,01(1H, m), 2,48 ( 1H, d, J=9 . 9Hz), 2,61(1H, d, J=10,8Hz),
3,16(2H, t, J=5,7Hz), 3,33-3,52(4H, m), 3,71(1H, d, J=10,5Hz), 4,05(2H, s), 7,21(1H, d, J=8,1Hz), 7,44(1H, s), 7,55(1H, d, J=8,4Hz), 7,74(1H, t, J=7 . 8Hz), 8,19(1H, d, J=7 ,5Hz), 8,33-8,43(3H, m), 8,71(1H, s). MS (ESI)m/z: 553 [M+H].
25 Ejemplo 7 Síntesis de (2S)-[4-(4-carboxifenil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (388 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido a partir del producto resultante (580 mg) de (5-2).
30 1H-RMN(DMSO-d6) 5 1,76(1H, t, J=10,8Hz), 1,91-2,01(1H, m), 2,50(1H, d, J=11,1Hz), 2,61(1H, d, J=11,1Hz), 3,15 (2H, t, J=5,7Hz), 3,33-3,55(4H, m), 3,71(1H, d, J=10,8Hz), 4,05(2H, s), 7,22(1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,45(1H, d, J=1,8Hz), 7,55(1H, d, J=8,1Hz), 7,99(2H, d, J=8,4Hz), 8,07(2H, d, J=8. 4Hz), 8,22(1H,s), 8,36(1H, t, J=5,7Hz), 13,0(1H, brs).
MS(ESI)m/z;552[M+H].
Ejemplo 8
Síntesis de (2S)-[4-(4-carbamoilfenil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-acetamida
El producto resultante (276 mg) del Ejemplo 7 se disolvió en tetrahidrofurano (2,5 ml), se añadieron trietilamina (77 μl) y cloroformato de isobutilo (72 μl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Una solución de amoníaco-metanol 7 mol/l (2 ml) se añadió a la mezcla de la reacción, y la mezcla se agitó a temperatura
10 ambiente durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y etanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (202 mg) como un sólido amorfo blanco.
15 1H-RMN(DMSO-d6) 5 1,76(1H, t, J=10,5Hz), 1,91-2,02(1H, m), 2,50(1H, d, J=11,1Hz), 2,61(1H, d, J=11,1Hz), 3,15(2H, t, J=5,6Hz), 3,33-3,55(4H, m), 3,72(1H, d, J=11,4Hz), 4,04(2H, s), 7,22(1H, dd, J=1,4, 8,2Hz), 7,40(1H, brs), 7,46(1H, d, J=1,4Hz), 7,55(1H, d, J=8 , 2Hz), 7,94(2H, d, J=8,3Hz}, 8,02(3H, m), 8,17(1H, s), 8,36(1H, t, J=5,7Hz)
MS (ESI)m/z: 551 [M+H].
Ejemplo 9
20 Síntesis de (2S)-[4-(3-aminofenil)tiazol-2-iltiol]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Una solución del producto resultante (4,65 g) de (6-2) en tetrahidrofurano (24 ml) y metanol (16 ml) se añadió en gotas a una suspensión acuosa (16 ml) de cloruro de amonio (2,25 g) y hierro en polvo (1,41 g) a 60°C. La mezcla de la reacción se calentó bajo reflujo durante 3,5 horas. Después de permitir que se enfríe, la mezcla de la reacción 25 se filtró a través de celite. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l al filtrado, y el disolvente orgánico solo se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título
30 (3,87 g) como un sólido amorfo amarillo pálido.
1H-RMN(DMSO-d6) 5 1,77(1H, t, J=10,5Hz), 1,91-2,02(1H, m), 2,52(1H, d, J=11,1Hz), 2,62(1H, d, J=11,1Hz), 3,15(2H, t, J=5,7Hz), 3,37-3,53(4H, m), 3,73(1H, d, J=11,4Hz), 3,99(2H, s), 5,13 (2H, s), 6,53(1H, m), 7,05(2H, m), 7,14(1H, s), 7,24(1H, dd, J=1,5, 8,4Hz), 7,49(1H, d, 5=1,5Hz), 7,56(1H, d, J=8,4Hz), 7,79(1H, s), 8,31(1H, t, J=5,7Hz)
MS(ESl)m/z:523[M+H],
35 Ejemplo 10
Síntesis de (2S)-[4-(3-carbamoil-4-hidroxifenil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(10-1) Síntesis de 4-(3-carbamoil-4-hidroxifenil)-2-mercaptotiazol
Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (24,0 g) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 3'-carbamoil-4'-hidroxi-2-bromoacetofenona (25,8 g) y ditiocarbamato de amonio (12,1 g).
5 (10-2) Síntesis de (2S)-[4-(3-carbamoil-4-hidroxifenil)-tiazol-2-iltio]-N-((4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (10,0 g) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (7,03 g) de (1-1) y el producto resultante (5,05 g) de (10-1).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74(1H, t, J=10,8Hz), 1,90-2,02(1H,m), 2,50(1H, d, J=11,1Hz), 2,59(11, d, J=11,1Hz), 10 3,14(2H, n). 3,33-3,52(4H, m), 3,70(1H, d, J=11,1Hz), 4,03 (2H, s), 6,95(1H, d, J=8,7Hz), 7,21(1H, d, J=8,1Hz), 7,45(1H, s), 7,55(1H, d, J=8,1Hz), 7,82{1H, s), 7,94-8,04(2H, m), 8,32-8,39(2H, m), 0,51(1H, brs), 13,2(1H, s).
MS (ESI) m/z: 567 [M+H].
Ejemplo 11
Síntesis de (2S) -N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(piridin-4-il)tiazol-2-iltio)acetamida
(11-1) Síntesis de 2-mercapto-4-(piridina-4-il)tiazol
Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (1,60 g) se obtuvo como un sólido marrón a partir de hidrobromuro de 4-(bromoacetil)piridina (9,06 g) y ditiocarbamato de amonio (10,7g). (11-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(piridin-4-il)tiazol-2-iltio]acetamida
20 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (512 mg) se obtuvo como un sólido blanco a
partir del producto resultante (535 mg) de (1-1) y el producto resultante (295 mg) de (11-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,76(1H, t, J=1 0. 5Hz), 1,90-2,02(1H, m), 2,50 (1H, d, J=11,1Hz), 2,61(1H, d, J=11,1Hz), 3,15(2H, t, J=5,7Hz), 3,33-3,51(4H, m), 3,72(1H, d, J=11,1Hz), 4,05(2H, s), 7,22(1H, d, J=8,4Hz), 7,47(1H, s), 7,56(1H, d, J=8,4Hz), 7,89(2H, d, J=5,7Hz), 8,34-8,40(2H, m), 8,63(214, d, J=5,7Hz).
25 MS (ESI)m/z: 509[M+H].
Ejemplo 12
Síntesis de (2S)-N-{[{4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-{4-(piridin-3-il)tiazol-2-iltiolacetamida
(12-1) Síntesis de 2-mercapto-4-(piridin-3-il)tiazol
Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (3,26 g) se obtuvo como cristales amarillos pálidos a partir de hidrobromuro de 3-(dibromoacetil)piridina (10,8 g) y ditiocarbamato de amonio (13,2 g). (12-2) Síntesis de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il ]metil)-(4-(piridin-3-il)tiazol-2-iltio] acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (283 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
5 amarillo pálido a partir del producto resultante (352 mg) de (1-1) y el producto resultante (194 mg) de (12-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75(1H, t, d=10,5Hz), 1,90-2,00(1H, m), 2,50(1H, d, J=11,1Hz), 2,61(1H, d, J=11,1Hz), 3,15(2H, t, J=5,7Hz), 3,33-3,52(4H, m), 3,71(1H, d, J=11,1Hz), 4,05(2H, s), 7,21-7,24(1H, m), 7,42-7,49(2H, m), 7,56(1H, d, J=8,1Hz), 8,21 (1H, s), 8,26-8,28(1H, m), 8,31-8,39(1H, m), 8,53-8,56(1H, m), 9,16-9,18(1H, m).
MS(ESI)m/z:509 [M+H]. 10 Ejemplo 13 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il}metil-[4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-iltio]acetamida
(13-1} Síntesis de 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-mercaptotiazol Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (6,08 g) se obtuvo como un sólido amarillo a
15 partir de 3',4'-dimetoxi-2-bromoacetofenona (24,0 g) y ditiocarbamato de amonio (6,72 g). (13-2) Síntesis de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-il-tio]acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título {180 mg) se obtuvo como un sólido amarillo
pálido a partir del producto resultante (352 mg) de (1-1) y el producto resultante (253 mg) de (13-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75(1H, t, J=10,5Hz), 1,90-2,02(1H, m), 2,50(1H, d, J=11,1Hz), 2,60(1H, d, J=11,1Hz),
20 3,15(2H, t, J=5,7Hz), 3,33-3,51(4H, m), 3,72(1H, d, J=11,1Hz), 3,78(3H, s), 3,82(3H, s), 4,00(2H, s), 6,99(1H, d. J=9,0Hz), 7,22(1H, d, J=8,1Hz), 7,44-7,50(3H, m), 7,551H, d, J=8,1Hz), 7,91(1H, s), 8,32 (1H, t, J=5,7Hz). MS (ESI)m/z; 558 [M+H].
Ejemplo 14
Síntesis de (2S)-[4-(3-acetaminofenil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilacetamida
A una solución del producto resultante (262 mg) del Ejemplo 9 en piridina (2 ml) se añadió en gotas anhídrido acético (57 μl). La mezcla de la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó
30 mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (279 mg) como un sólido amorfo blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1 ,76 (1H, t, J=10,5Hz), 1,90-2,02(1H, m), 2,05(3H, s), 2,50-2,62(2H, m), 3,15(2H, t, J=5,7Hz), 3,33-3,50(4H, m), 3,72(1H, m), 4 . C0 (2H, s), 7,24(1H, dd, J=2,1, 8,4Hz), 7,34(1H, t, J=8,1Hz), 7,48(1H, d, J=2,1Hz),
35 7,54-5 7,61(3H, m), 7,92(1H, s), 8,09 (1H, s), 8,30-8,34(1H, m), 10,0(1H, s).
MS (ESI)m/z=565 [M+H].
Ejemplo 15
Síntesis de (2S)-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, el compuesto del título (4,07 g) se obtuvo como un sólido amorfo 5 blanco a partir del producto resultante (4,76 g) del punto(1-5).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73(1H, t, J=10,6Hz), 1,92-2,07(1H, m), 2,52(1H, d, J=11,00Hz), 2,58(1H, d, J=11,0Hz), 3,13(2H, t, J=5,7Hz), 3,39-3,52(4H, m), 3,74(1H, d, J=11,4Hz), 3,96(1H, d, J=14,7Hz), 4,03(1H, d, J=14,7Hz), 7,28(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz}, 7,51-7,56(2H, m), 7,64(1H, brs), 7,75(1H, brs), 8,13 (1H, s), 8,31(1H, t, J=6,5Hz).
MS(ESI)m/z: 475[M+H].
10 Ejemplo 16
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-[4-(etilaminocarbonil)tiazol-2-iltiolacetamida
El producto resultante (476 mg) de (1-5) e hidrocloruro de etilamina (98 mg) se disolvieron en dimetilformamida (2
15 ml), después se añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida (288 mg), hidrato de hidroxibenzotriazol (230 mg) y trietilamina {167 μl), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
20 columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (forma libre, 441 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido. Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (357 mg) se obtuvo como cristales amarillos pálidos a partir del residuo obtenido.
'H-RMN (DMSO-d6) 5 1,10 (3H, t, J=7,2Hz), 2,60-2,79(1H, m), 1,89-3,06(1H, m), 3,08-3,31(6H, m), 3,70-4,04(5H, m),
25 4,31(2H, brs), 7,57(1H, d, J=8,1Hz), 7,74(1H, d, J=8,1Hz), 7,91 (1H, brs), 8,13(1H, s), 8,37-8,42(1H, m), 8,56 (1H, brs), 11,4(1H, brs).
MS (ESI)m/z: 503 (M+H) .
Ejemplo 17
Síntesis de (2S)-{4-((2-amino-2-oxoetil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-230 il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (286 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido a partir del producto resultante (476 mg) de (1-5) e hidrocloruro de glicinamida (133 mg).
1H-RMN(DMSO-d6) 5 1,75(1H, t, J=10,5Hz), 1,92-2,05(1H, m), 2,52(1H, d, J=11,1Hz), 2,61{1H, d, J=11,1Hz), 3,13(2H, t, J=5,7Hz), 3,36-3,50(4H, m), 3,70(1H, d, J=11,4Hz), 3,83(2H, d, J=6,0Hz), 4,02(2H, s), 7,09(1H, brs), 7,28(1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,40(1H, brs), 7,53(1H, d, J=1,8Hz), 7,58 (1H, d, J=8 ,1Hz), 8,18(1H, s), 8,34(1H, t, J=5,7Hz), 8,41(1H, t, J=6,0Hz).
MS(ESI)m/z:532(M+H).
Ejemplo 18
Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, el compuesto del título (318 mg) se obtuvo como un sólido 10 amorfo blanco a partir del producto resultante (490 mg) de (2-3).
1N-RMN(DMSO-d6) 5 1,78(1H, t, J=10,5Hz), 1,94-2,09(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,64(1H, d, J=11 ,1Hz), 3,13(2H, t, J=5,7Hz), 3,38-3,52(6H, m), 3,76(1H, d, J=11,4Hz), 3,91(1H, s), 6,97(1H, brs), 7,27-7,31(2H, m), 7,38(1H, brs), 7,53-7,60(2H, m), 8,28(1H, t, J=5,7Hz) .
MS(ESI)m/z:489[M+H].
15 Ejemplo 19
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-(etilaminocarbonilmetil)tiazol-2-iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (425 mg) se obtuvo como cristales 20 blancos a partir del producto resultante (490 mg) de (2-3) e hidrocloruro de etilamina (98 mg).
1H-RMN (DMSO)-d6) 5 1,02(3H, t, J=7,5Hz), 2,60-2,80(1H, m), 2,86-3,28(7H, m), 3,51(2H, s), 3,63-4,01(5H, m), 4,32(2H, brs), 7,30(1H, s), 7,55(1H, d, J=8,1Hz), 7,74(1H, d, J=8,1Hz}, 7,89(1H, s), 8,01(1H, m), 8,46(1H, m), 11,1(1H,brs).
MS(ESI)m/z: 517[M+H].
25 Ejemplo 20
Síntesis de (2S)-(4-[(2-amino-2-oxoetil)aminocarbonilmetil]tiazol-2-iltio)-N-[[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (465 mg) se obtuvo como un sólido 30 amorfo blanco a partir del producto resultante (490 mg) de (2-3) e hidrocloruro de glicinamida (133 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,78 (1H, t, J=10,5Hz), 1,96-2,09(1H, m), 2,55 (1H, d, J=10,8Hz), 2,64(1H, d, J=10,8Hz), 3,13(2H, t, J=5,7Hz), 3,39-3,50(4H, m), 3,60(2H, s), 3,66(2H, d, J=5,6Hz), 3,75(1H, d, J=11,4Hz), 3,92(2H, s), 7,07(1h, brs), 7,28-7,38(3H, m), 7,53-7,60(2H, m), 8,19(1H, t, J=5,6Hz), 8,28(1H, t, J=5,7Hz) .
MS (ESI) m/z: 546 [M+H].
Ejemplo 21
Síntesis de (2S)-(4-[(3-amino-3-oxopropil)aminocarbaniltiazol-2-iltio}-N-([4-(3,4-diclorobencil) morfolin-2-il] metil) acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (384 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (476 mg) de (1-5) e hidrocloruro de p-alaninamida (149 mg).
1H-RMN(DMSO-d6) 5 1,74(1H, t, J=10,5Hz), 1,93-2,04(1H, m) 2,35(2H, t, J=7,2Hz), 2,52(1H, d, J=10,5Hz), 2,59(1H, d, J=10,5Hz), 3,14(2H, t, J=5,7Hz), 3,36-3,51(6H, m), 3,74(1H, d, J=10,8Hz), 3,98(1H, d, J=l4,0Hz), 4,02(1H, d,
10 J==14,0Hz), 6,85(1H, brs), 7,28(1H, dd, J=1,5, 8,4Hz), 7,37(1H, brs), 7,52(1H, d, J=1,5Hz), 7,57(1H, d, J=8,4Hz), 8,14(1H, s), 8,26-8,39(2H, m).
MS(ESI)m/z:546[M+H].
Ejemplo 22
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-(N2-hidroxiamidino)tiazol-2-iltio]acetamida
(22-1) Síntesis de (2S)-(4-cianotiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
El producto resultante (3,45 g) del Ejemplo 15 se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml), y se añadió piridina (1,76 ml). Después de la adición en gotas de trifluoroanhídrido acético (2,05 ml) bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió en agua, y la
20 mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (2,85 g) como un aceite incoloro.
(22-2) Síntesis de (2S)-N-{[{4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(N2-hidroxiamidino)tiazol-2-iltio]-acetamida
25 El producto resultante (2,85 g) de (22-1) se disolvió en etanol (30 ml), se añadieron carbonato de potasio (2,58 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (603 mg), y la mezcla de la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, y el sólido resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (2,32 g) como cristales blancos.
1H-RMN (DMS0-d6) 5 1,75 (1H, t, J=10,5Hz ), 1,92-2,08(1H, m), 2,52(1H, d, J=11,7Hz), 2,61(1H, d, J=11,7Hz), 3,12
30 (2H, t, 7=5,7Hz), 3,39-3,50(4H, m), 3,75(1H, d, J=12,0Hz), 3,95(1H, d, J=14 ,7Hz), 4,01(1H, d, J=14 . 7Hz), 5,77(2H, s), 7,29(1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,53(1H, d, J=1,8Hz), 7,57(1H, d, J=8,1Hz), 7,72(1H, s), 8,32(1H, t, J=5,7Hz), 9,54(1H, brs).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
Ejemplo 23
35 Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) tiazol-2iltio]acetamida
El producto resultante (490 mg) de (22-2) se disolvió en xileno (6 ml) y piridina (1 ml). Después de la adición en gotas de anhídrido acético (104 μl), la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de permitir que se enfríe, se añadió anhídrido acético (28 μl) en gotas, y la mezcla además se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Se 5 añadió acetato de etilo a la mezcla de la reacción, y la mezcla se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (forma libre, 457 mg) como un aceite amarillo pálido. Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (275 mg) se obtuvo como
10 cristales blancos a partir del residuo obtenido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 2,65(3H, s), 2,61-2,89(1H, m), 2,90-3,09(1H, m), 3,10-3,41(4H, m), 3,72-4,04(3H, m), 4,09(2H, s), 4,32(2E, brs), 7,56(1B, d, J=8,1Hz), 7,74(1H, d, J=8,1Hz), 7,90(1H, brs), 8,34(1H, s), 8,51-8,58(1H, m), 11,3(1H, brs).
MS(ESI)m/z:514[M+H].
15 Ejemplo 24
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-(5-etoxicarbonil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-tiazol-2iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 23, el compuesto del título (223 mg) se obtuvo como un sólido 20 amorfo amarillo pálido a partir del producto resultante (1,66 g) de (22-2) y cloroglioxilato de etilo (451μl).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,37(3H, t, J =6 . 9Hz), 1,80(1H, t, J=10,6Hz), 1,97-2,09(1H, m), 2,53(1H, d, J=11,0Hz), 2,65(1H, d, J=11,0Hz), 3,15 (2H, t, J=5,7Hz), 3,40-3,55(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,3Hz), 4,08(1H, s), 4,45(1H, q, J=7,2Hz), 7,29(1H, dd, J=1,7, 8,3Hz), 7,51(1H, d, J=1,7Hz), 7,57(1H, d, J=8,3Hz), 8,40(1H, t, J=5,6Hz), 8,52(1H, s).
MS (ESI)m/z: 572 [M+H].
25 Ejemplo 25
Síntesis de (2S)-[4-(5-carbamoil-1,2,4-oxadiazol.-3-il)-tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida
Una solución de amoníaco-metanol 7 mol/l (2 ml) se añadió al producto resultante (175 mg) del Ejemplo 24, y la
30 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El sólido resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (40 mg) como un sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-d6)5 1,79(1H, t, J=10,6Hz), 1,98-2,09(1H, m), 2,54(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,15(2H, t, J=5,7Hz), 3,38-3,53{4H, m), 3,75(1H, d, J=11,2Hz), 4,07(1H, s), 7,27(1H, dd, J=1,4, 8,3Hz), 7,29(1H, d, J=1,4Hz), 1,57 (1H, d, J=8,3Hz), 8,34-8,40(2H, m), 8,45(1H, brs), 8,80(1H, brs).
35 MS (ESI) m/z :543 (M+-H] .
Ejemplo 26
Síntesis de (2S) -N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(5-nitro-8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-iltio]acetamida
(26-1) Síntesis de 5-nitro—8H-2-mercapto-indeno[1,2-d]tiazol
5 Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (3,4g) se obtuvo como un polvo amarillo a partir de 2-bromo-6-nitro-1-indanona (7,4 g) y ditiocarbamato de amonio (6 g). (26-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(5-nitro-8H-indeno[1,2-ditiazol-2-iltio)acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (520 mg) se obtuvo como un polvo amarillo
pálido a partir del producto resultante (500 mg) de (26-1) y el producto resultante (700 mg) de (1-1). 10 1H-RMN(DMSO-d6) 5 1,75-1,83(1H, m), 1,95-2,03(1H, m), 2,49-2,52(1H, m), 2,62-2,68(1H, m), 3,14-3,19(2H, m),
3,33(2H, s), 3,40-3,51(2H, m), 3,69-3,75(1H, m), 4,03(2H, s), 4,12 (2H, s), 7,17-7,22(1H, m), 7,41(1H, d, J=2,4Hz), 7,52(1H, d, J=8,0Hz), 7,82(1H, d, J=8,0Hz), 8,13-8,18(1H, m), 8,31-8,36(2H, m). MS (ESI)m/z:565[M+H].
Ejemplo 27
15 Síntesis de (2S)-(5-amino-8H-indeno(1,2-d]tiazol-2-iltio)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il ]metil)-acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 9, el compuesto del título (180 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del producto resultante (270 mg) de (26-2).
1H-RMN(DMSO-d6) 5 1,72-1,78 (1H, i), 1,94-2,01(1H, m), 2,50-2,54(1H, m), 2,59-2,64(1H, m), 3,13-3,17(2H, m), 20 3,35(2H, s), 3,43-3,50(2H, m), 3,68-3,75(3H, m), 3,98(2H, s), 5,08(2H, s), 6,45-6,49(1H, m), 6,87-6,89(1H, m), 7,16(1H, d, J=8,0Hz), 7,20-7,23(1H, m), 7,45-7,47 (1H, m), 7,54(1H, d, J=8,0Hz), 8,24-8,29(1H, m).
MS(ESI)m/z:535[M+H].
Ejemplo 28
Síntesis de (2S) -N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4,5-dihidro-8-nitronafto[1,2-d] tiazol-2-iltio)acetamida
(28-1) Síntesis de 1,5-2-mercapto-8-nitronafto[1,2-d]tiazol
Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (0,95 g) se obtuvo como un polvo amarillo a partir de 2-bromo-7-nitro-tetralona (4,5 g) y ditiocarbamato de amonio (3,3 g).
(28-2) Síntesis de (2S)-N-{ (4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}-(4,5-dihidro-8-nitronafto[1, 2-d]tiazol-2iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (800 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (500 mg) de (28-1) y el producto resultante (670 mg) de (1-1).
5 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,81(1H, m), 1,95-2,02(1H, m), 2,49-2,52(1H, m), 2,61-2,66(1H, m), 3,03-3,19(6H, m), 3,35(2H, s), 3,41-3,52(2H, m), 3,69-3,73(1H, m), 4,02(2H, s), 7,21(1H, dd, J=1,6, 8,0Hz), 7,44(1H, d, J=1. 6Hz), 7,52-7,60(2H, m), 8,07(1H, dd, J=2,4, 8,0Hz), 8,34-8,39(1H, m), 8,44(1H, d, J=2,4Hz) .
MS (ESI) m/z: 579 [M+H].
Ejemplo 29
10 Síntesis de (2S)-(8-amino-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin—2-iI]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 9, el compuesto del título (570 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (600 mg) de (28-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,81(1H, m), 1,96-2,04(1H, m), 2,51-2,54(1H, m), 2,61-2,65(1H, m), 2,79(2H, t, J=7,6Hz),
15 2,88(2H, t, J=7,6Hz), 3,12-3,17(2H, m), 3,38(2H, s), 3,40-3,52(2H, m), 3,71-3,74(1H, m), 3,94(2H, s), 4,96(2H, s), 6,42(1H, dd, J=1,6, 8,0Hz), 6,90(1H, d, J=8,0Hz), 7,06(1H, d, J=1,6Hz), 7,24(1H, dd, J=1,6, 8,0Hz), 7,48(1H, d, J=1. 6Hz), 7,55(1H, d, J=8,0Hz), 8,24-8,27(1H, m).
MS(ESI)m/z:549[M+H].
Ejemplo 30
20 Síntesis de (2S)-N-{[4- (3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(tiofen-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (4,2 g) se obtuvo como un aceite marrón a partir de 2-mercaptotiofeno (1 ml) y el producto resultante (3,7 g) de (1-1).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,81(1H, m), 2,02-2,10(1H, m), 2,53-2,65(2H, m), 3,07-3,13(2H, m), 3,40-3,50(6H, m), 3. 25 72-3,80(1H, m), 7,00-7,05(1H, m), 7,15-7,18(1H, m), 7,28-7,34(1H, m), 7,53-7,62(3H, m), 8,04-8,08(1H, m).
MS (ESI) m/z: 431 [M+H].
Ejemplo 31
Síntesis de (2S)-(2-bromotiofen-5-iltio)-N-((4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2- il)metil)acetamida
30 El producto resultante (2,0 g) del Ejemplo 30 se disolvió en ácido acético (40 ml), se añadió tribromuro de piridinio (1,5 g) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (2,0 g) como un polvo blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75-1,80(1H, m), 2,02-2,10(1H, m), 2,54-2,66(2H, m), 3,06-3,13(2H, m), 3,40-3,52(6H, m), 3,74-3,79(1H, m), 3,03(1H, d, J=4,0Hz), 7,15(1H, d, J=4 ,0Hz), 7,28-7,33 (1H, m), 7,53-7,55(1H, m), 7,57(1H, d, J =8,0Hz), 8,07-8,13 (1H, m).
Ejemplo 32
Síntesis de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[5-(piridin-4-il)tiofen-2-iltio)acetamida
10 El producto resultante (500 mg) del Ejemplo 31 y ácido 4-piridilborónico (250 mg) se disolvieron en un disolvente mixto de éter dimetílico de etilenglicol (25 ml) y agua (5 ml), se añadieron carbonato hidrógeno de sodio (500 mg) y tetraquistrifenilfosfina paladio (60 mg), y la mezcla se agitó durante toda la noche a 100°C. la mezcla de la reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó
15 mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente, y el residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (90 mg) como un polvo marrón pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,80(1H, m), 1,97-2,06(1H, m), 2,51-2,54(1H, m), 2,60-2,64(1H, m), 3,08-3,13(2H, m), 3,37-3,47(4H, m), 3,59(2H, s), 3,71-3,76(1H, m), 7,21-7,27(2H, m), 7,47-7,49(1H, m), 7,52-7,59(3H, m), 7,71(1H, d,
20 ,3 8,0Hz), 8,12-8,16 (1H, m), 8,53-8,57(2H, m)
MS (ESI) m/z :508 [M+H].
Ejemplo 33
Síntesis de (2S)-N-([{4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[5-(3-nitrofenil)tiofen-2-iltio] acetamida
25 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 32, el compuesto del título (350 mg) se obtuvo como un polvo amarillo a partir del producto resultante (630 mg) del Ejemplo 31 y ácido 3-nitrofenilborónico (210 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,81(1H, m), 1,96-2,05(1H, m), 2,50-2,55(1H, m), 2,59-2,64(1H, m), 3,08-3,14(2H, m), 3,36-3,47(4H, m), 3,58(2H, s), 3,71-3,76(1H, m), 7,20-7,25(2H, m), 7,43-7,45(1H, m), 7,52(1H, d, J=8,0Hz), 7,65-7,72(2H, m), 8,05(1H, d, J= 8,0Hz), 8,11-8,17(2H, m), 8,32-8,35(1H, m).
30 MS (ESI) m/z :552 [M+H].
Ejemplo 34
Síntesis de (2S)-[5-(3-aminofenil)tiofen-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil} acetamida Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 9, el compuesto del título (190 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del producto resultante (300 mg) del Ejemplo 33.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,79(1H, m), 1,98-2,05(1H, m) , 2,51-2,54(1H, m), 2,60-2,65(1H, m), 3,08-3,13(2H, m),
5 3,37-3,52(6H, m), 3,71-3,76(1H, m), 5,19 (2H, brs), 6,51(1H, d, J=8,0Hz), 6,74(1H, d, J=8,0Hz), 6,78(1H, s), 7,02(1H, t, J=8,0Hz), 7,11(1H, d, J=4,0Hz), 7,22(1H, d, J=4,0Hz), 7,26(1H, s), 7,49(1H, s), 7,55(1H, d, J=8,0Hz), 8,05-8,10(1H, m).
MS (ESI) m/z: 522 [M+H].
10 Ejemplo 35
Síntesis de (2S)-[5-(3-cianofenil)tiofen-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 32, el compuesto del título (150 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del producto resultante (560 mg) del Ejemplo 31 y ácido 3-cianofenilborónico(170 mg).
15 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,81(1H, m), 1,97-2,05(1H, m), 2,51-2,54(1H, m), 2,59-2,64(1H, m), 3,08-3,13(2H, m), 3,36-3,49(4H, m), 3,56(2H, s), 3,71-3,77(1H, m), 7,18-7,26(2H, m), 7,45(1H, s), 7,54(1H, d, J=8,0Hz), 7,57-7,64(2H, m) 1,74 (1H, d, J=8,0Hz), 7,90(1H, d, J=8,0Hz), 8,12 (2H, brs).
MS (ESI) m/z: 532 [M+H].
Ejemplo 36
20 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(5-[3-(N2-hidroxiamidino)fenil]tiofen-2-iltio}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (22-2), el compuesto del título (210 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del producto resultante (500 mg) del Ejemplo 35.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,79(1H, m), 1,97-2,05(1H, m ), 2,51 – 2,54 (1H, m), 2,60-2,65(1H, m), 3,09-3,14(2H, m),
25 3,38-3_48(4H, m), 3,54(2E, s), 3,71-3,76(1H, m), 5,89(2H, s), 7,18(1H, d, J=3. 6Hz), 7 ,23 (1H, d, J=8,4Hz ), 7,39 (1H, t, J=7,6Hz), 7,45(1H, d, J=3,6Hz), 7,48(1H, s), 7,54(1H, d, J=8,4Hz), 7,59-7,64(2H, m), 7,90(1H, s), 8,08-8,13(1H, m), 9,69(1H, s).
MS(ESI)m/z:565[M+H].
Ejemplo 37 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-(4-carboxifeniltio)-N-([4-(3,4-di-clorobencil)morfolin-2-il]metil]acetamida
5 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (1,2 g) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir de ácido 4-mercaptobenzoico (500 mg) y el producto resultante (1,1 g) de (1-1).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,78(1H, m), 1,97-2,06(1H, m), 2,51-2,61(2H, m), 3,10-3,15(2H, m), 3,37-3,49(4H, m), 3,73-3,79(3H, m), 7,24-7,28(1H, m), 7,40(2H, d, J=8,4Hz), 7,50(1H, s), 7,56(1H, d, J=8 ,4Hz), 7,83(2H, d, J=8. 4Hz), 8,22-8,26(1H, m), 12,85(1H, brs).
10 MS(ESI)m/z:469 [M+H].
Ejemplo 38 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-(4-carbamoilfeniltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, el compuesto del título (330 mg) se obtuvo como un polvo
15 blanco a partir del producto resultante (520 mg) del Ejemplo 37. 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,76(1H, m), 1,96-2,04(1H, m), 2,51-2,61(2H, m), 3,09-3,14(2H, m), 3,37-3,48(4H, m), 3,70-3,79(3H, m), 7,25-7,33(2H, m), 7,36(2H, d, J=8,4Hz), 7,50-11,52(1H, m), 7,56(1H, d, J=8,4Hz), 7,80(2H, d, J=8,4Hz), 7*91(1H, brs), 8,17-8,22(1H, m).
MS(ESI)m/z:468 [M+H]. 20 Ejemplo 39 (Ejemplo de Referencia) Síntesis de (2S)-(4-acetaminofeniltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(39-1) Síntesis de (2S)-(4-aminofeniltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (130 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
25 blanco a partir de 4-mercaptoanilina (300 mg) y el producto resultante (850 mg) de (1-1).
(39-2) Síntesis de (2S)-(4-acetaminofeniltio)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14, el compuesto del título {130 mg) se obtuvo como un sólido
amorfo blanco a partir del producto resultante (120 mg) de (39-1).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,68-1,75(1H, m), 1,96-2,05(4H, m), 2,51-2,60(2H, m), 3,06-3,12(2H, m), 3,37-3,41(4H, m), 3,53-3,56 (2H, m), 3,71-3,70(1H, m), 7,25-7,32(3H, m), 7,50-7,58(4H, m), 8,04-8,09(1H, m), 9,93(1H, s).
MS(ESI)m/z:462[M+H].
Ejemplo 40 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-{4-[(2-amino-2-oxoetil)aminocarbonil]-feniltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil) morfolin-2-il)metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (390 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del producto resultante (400 mg) del Ejemplo 37 e hidrocloruro de glicinamida (100 mg).
10 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,77(1H, m), 1,98-2,06(1H, m) 2,51-2,63(2H, m), 3,09-3,15(2H, m), 3,38-3,50(4H, m), 3,71-3,83(5H, m), 7,00(1H, brs), 7,25-7,30(1H, m), 7,33(1H, brs), 7,38(2H, d, J=8,0Hz), 7,51(1H, s), 7,56(1H, d, J=8,0Hz), 7,81(2H, d, J=8,0Hz), 8,18-8,24(1H, m), 8,58-8,63(1H, m).
MS (ESI)m/z:525LM+H] .
Ejemplo 41 (Ejemplo de Referencia)
15 Síntesis de (2S)-{3-[(2-amino-2-oxcetil)aminocarbonil]feniltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}acetamida
(41-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(3-metoxicarbonilfeniltio)acetamida
Ácido 3-mercaptobenzoico (840 mg) y el producto resultante (2,1 g) de (1-2) se disolvieron en dimetilformamida (50 ml), se añadió carbonato de potasio (2,1 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió
20 yoduro de metilo (0,34 ml), y la mezcla además se agitó durante 1 hora. Se vertió agua en la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (2,0g) como un sólido amorfo blanco.
25 (41-2) Síntesis de (2S)-(3-carboxifeniltio)-N-{[4-(3, 4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (800 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (2,0 g) de (41-1).
(41-3) Síntesis de (2S)-(3-[(2-amino-2-oxoetil)aminocarbonil]feniltio}-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin2il]metil}acetamida
30 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (210 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del producto resultante (310 mg) de (41-2) e hidrocloruro de glicinamida (90 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,76(1H, m), 1,97-2,03(1H, m), 2,51-2,61 (2H, m), 3,08-3,13(2H, m), 3,36-3,18(4H, m), 3,70-3,82(5H, m), 7,06(1H, s), 7,28(1H, d, 0=8,0Hz), 7,38-7,43(2H, m), 7,47-7,59(3H, m), 7,66-7,70(1H, m), 7,83 (1H, s), 8,19-8,24(1H, m), 8,67-8,74(1H, m).
35 MS(ESI)m/z:525[M+H].
Ejemplo 42
Síntesis de (2S) -N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-t4-(hidrazinocarbonil)tiazol-2-iltio]acetamida
(42-1) Síntesis de (2S)-(4-(N'-terc-butoxicarbonil-hidrazinocarbonil)tiazol-2-il]tiol-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-25 il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (4,01 g) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (8,45 g) de (1-5) y terc-butoxicarbonil hidrazida (2,81 g).
(42-2) Síntesis de (2S)-N-[(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-[4-(hidrazinocarbonil)tiazol-2-iltio]acetamida
El producto resultante (4,01 g) de (42-1) se disolvió en cloruro de metileno (30 ml), se añadió ácido trifluoroacético
10 (10 ml), y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l al residuo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol para dar el compuesto del título (453 mg) como cristales blancos.
15 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73(1H, t, J=10,5Hz), 1,92-2,07(1H, m), 2,52(1H, d, J=11,1Hz), 2 ,58 (1H, d, J=11,1Hz), 3,13 (2H, t, J=5,7Hz), 3,36-3,49(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,4Hz), 4,01(1H, d, J=14,7Hz), 4,06(1H, d, J=14 ,7Hz), 4,40-4,90(2H, brs), 7,28(1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,53(1H, d, J=1,8Hz), 7,58(1H, d, J=8,1Hz), 8,13(1H, s), 8,34(1H, t, J=5,7Hz), 9,62(1H, s).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
20 Ejemplo 43
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(5-metil-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2iltio]acetamida
El producto resultante (490 mg) de (42-2) e hidrocloruro de imidoacetato de etilo (148 mg) se suspendieron en etanol
25 (5 ml), se añadió trietilamina (167 μl), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Se añadieron Hidrocloruro de imidoacetato de etilo (148 mg) y trietilamina (157 μl) a la mezcla de la reacción, y la mezcla además se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de la reacción, y la mezcla se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo
30 y etanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar un sólido amorfo blanco. La purificación por HPLC dio sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un aceite incoloro. Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (141 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del residuo obtenido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 2,43(3H, s), 2,72-2,82(1H, m), 2,90- 3,07 (1H, m), 3,10-3,36(4H, m), 3,72-4,08(6H, m), 35 4,31(2H, brs), 7,57(1H, d, 3=8,1Hz), 7,73(1H, d, J=8,1Hz), 7,92(1H, s), 8,15(1H, s), 8,56-8,61(1H, m), 11,6 (1 H, brs).
MS (ESI)m/z:513[M+H].
Ejemplo 44
Síntesis de (2S)-{4-[((1S)-2-amino-1-hidroximetil-2-oxoetil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (203 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (476 mg) de (1-5) e hidrocloruro de L-serinamida (169 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,77(1H, t, J=10,8Hz), 1,95-2,07(1H, m), 2,54 (1H, d, J=10,5Hz), 2,63(1H, d, J=10,5Hz),
5 3,15(2H, t, J=5,7Hz), 3,36-3,50(4H, m), 3,59-3,79(3H, m), 4,01 (2H, s), 4,34-4,42(1H, m), 5,05(1H, t, J=5,7Hz), 7,21(1H, brs), 7,29(1H, dd, J=1,8, 8,4Hz), 7,49(1H, brs), 7,54 (1H, d, J=1,8Hz), 7,58(1H, d, J=8,4Hz), 8,03(1H, d, J=8,1Hz), 8,21(1H, s), 8,37(1H, t, J=5,7Hz) .
M5 (ESI)m/z:562 [M+H].
Ejemplo 45
10 Síntesis de hidrocloruro de (2S)-(4-(carboximetilaminocarbonil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida
(45-1) Síntesis de (2S)-(4-(terc-butoxicarbonilmetilaminocarbonil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida
15 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (592 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (476 mg) de (1-5) e hidrocloruro de éster glicina-terc-butílico (201 mg).
(45-2) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-[4-(carboximetilainocarbonil)-tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (42-2), sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título se obtuvo como
20 un aceite incoloro a partir del producto resultante (592 mg) de (45-1). Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (512 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del residuo obtenido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 2,62-2,80(1H, m), 2,88-3,07(1H, m), 3,10-3,30(4H, m), 3,64-4,08(7H, m), 4,29(2H, brs), 7,53(1H, d, J=8,1Hz), 7,74(1H, d, J=8,1Hz), 7,86(1H, s), 8,20(1H, s), 8,51-8,55(1H, m), 8,60(1H, t, J=6,0Hz), 11 ,0 (1H, brs), 12,6(1H, brs).
25 MS(ESI)m/z:533[M+H].
Ejemplo 46
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-(4-[(2-carboxietil)aminocarbonil]-tiazol-2-iltio}-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida
30 (46-1) Síntesis de (2S)-{4-[(2-terc-butoxicarboniletil)-aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (614 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (476 mg) de (1-5) e hidrocloruro de éster 1-alanina-terc-butílico (218 mg).
(46-2) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-{4-[(2-carboxietil)amino-carbonil]tiazol-2-iltio}-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
5 Mediante un procedimiento similar al de (42-2), se obtuvo la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un aceite incoloro a partir del producto resultante (592 mg) de (46-1). Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (531 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del residuo obtenido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 2,62—2,81 (1H, m), 2,88-3,07(1H, m), 3,10-3,35(4H, m), 3,42-3,50(2H, m), 3,62-4,11(7H, m), 4,31(2H, brs), 7,57(1H, d, J=8,1Hz), 7,74(1H, d, J=8,1Hz), 7,92 (1H, s), 8,16(1H, s), 3,39(1H, t, J=5,7Hz), 8,55(1H, t,
10 J=5,7Hz), 11,5(1H, brs), 12,4(1H, brs). MS(ESI)m/z:547[M+H].
Ejemplo 47
Síntesis de (2S)-(4-[((1S)-3-amino-1-(terc-butoxicarbonil}-3-oxopropil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N{ ({4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
15 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (625 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (476 mg) de (1-5) e hidrocloruro de éster L-asparagina-terc-butílico (270 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,39 (9H, s), 1,78(1H, t, J=10,5Hz), 1,95-2,07(1H, m), 2,51-2,70(4H, d, J=10,5Hz), 3,14 (2H, t, J=5,7Hz), 3,38-3,50(4H, m), 3,75(1H, d, J=10,8Hz), 4,00(2H, s), 4,60-4,67(1H, m), 6,97(1H, brs), 7,29(1H, d,
20 J=8,4Hz), 7,46(1H, brs), 7,53-7,59(2H, m), 8,21(1H, s), 8,27-8,33(1H, m), 8,47 (1H, d, J=8,1Hz) .
MS (ESI) m/z : 64 6 [M+H].
Ejemplo 48
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-{4-(((1S)-3-amino-1-carboxi-3-oxoprop-il)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il]metil[acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (42-2), se obtuvo la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un aceite incoloro a partir del producto resultante (561 mg) del Ejemplo 47. Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (491 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del residuo obtenido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 2,60-2,82(3H, m), 2,88-3,07(1H, m), 3,09-3,35(4H, m), 3,72-4,12(5H, m), 4,32(2H, brs), 4,6230 4,74(1H, m), 6,98(1H, brs), 7,51(1H, brs), 7,59(1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,73(1H, d, J=8,1Hz), 7,94(1H, d, 3=1 ,8Hz), 8,21(1H, s), 8,42-8,58(2H, m), 11,6(1H, brs).
MS (ESI)m/z: 590 [M+H].
Ejemplo 49
Síntesis de (2S)-{4-[(((1S)-1-carbamoil-3-metil)butil}-aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{[4-(3,4-diclorobenciI)morfolin-235 il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (562 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (476 mg) de (1-5) e hidrocloruro de L-leucinamida (200 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 0,82-0,92(6H, m), 1,49-1,69(3H, m), 1,74(1H, t, J=10,8Hz), 1,93-2,07(1H, m), 2,53(1H, d, J=1
5 0 . 5Hz), 2,60(1H, d, J=10,5Hz), 3,08-3,18(2H, m), 3,36-3,50(4H, m), 3,70-3,76(1H, m), 3,97-4,08(2H, m), 4,38-4,52(1H, m), 7,11(1H, brs), 7,28(1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,49-7,59(3H, m), 8,04 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,19 (1H, s), 8,35(1H, t, J=5,7Hz).
M5 (ESI)m/z: 588 [M+H].
Ejemplo 50
10 Síntesis de hidrocloruro de (2S)-{4-[(((15)-1-carboxi-3-metil)butil)-aminocarbonil]tiazol-2-iltio)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(50-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-{4-[((1S)-1-metoxicarbonil-3-metil)butilaminocarbonilltiazol-2-iltio}-acetamida
15 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (559 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo pálido a partir del producto resultante (976 mg) de (1-5) e hidrocloruro de éster metílico de L-leucina (218 mg).
(50-2) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-{4-[(((1S)-1-carboxi-3-metil)-butil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4diclorobencil)morfolin-2-il)metil}acetamida. Mediante un procedimiento similar al de (1-5), una forma libre del
20 compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (500 mg) de (50-1). Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (470 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del residuo obtenido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 0,80-0,99(6H, m), 1,51-1,70(2H, m), 1,71—1,87 (1H, m), 2,62-2,80 (1H, m), 2,88-3,07(1H, m), 3-10-3,30(4H, m), 3,74-4,13(5H, m), 4,32(2H, brs), 4,40-4,52(1H, m), 7,58 (1H, d, J=8,4Hz), 7,74(1H, d, J=8,4Hz),
25 7,93(1H, s), 8,21(1H, s), 8,32(1H, d, J=8,7Hz), 8,57(1H, t, J=5,7Hz), 11,5(1H, brs), 12,7(1H, brs).
MS(ESI)m/z:589[M+H].
Ejemplo 51.
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-{4-[((1S)-1-carboxietil)aminocarbonil]-tiazol-2-iltio}-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin2-il]metil]acetamida
(51-1) Síntesis de (2S)-{4-[((1S)-1-benciloxicarboniletil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (677 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto resultante (476 mg) de (1-5) y tosilato de éster bencílico de L-alanina (422 mg).
(51-2) Síntesis de (2S)-(4-[((1S)-1-carboxietil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), una forma libre del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (677 mg) de (51-1). Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el 5 compuesto del título (480 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del residuo obtenido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,40(3H, d, J=7,2Hz), 2,64-2,81(1H, m), 2,88-3,07(1H, m), 3,10-3,30(4H, m), 3,71-4,13(5H, m), 4,31(2H, brs), 4,39-4,51(1H, m), 7,57(1H, d, J =8,4Hz), 7,74(1H, d, J=8,4Hz), 7,91(1H, s), 8,20(1H, s), 8,37(1H, d, J=7. 8Hz), 8,55(1H, t, J=5,4Hz), 11,4(1H, brs), 12,7(1H, brs).
MS(ESI)m/z:547 [M+H].
10 Ejemplo 52
Síntesis de (2S)-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-[3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (760 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (776 mg) de (1-2) y 2-amino-5-mercapto-1,3,4-tiadiazol (266 mg).
15 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,79(1H, t, J=10,5Hz), 1,99-2,10(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,11(2H, t, J=5,7Hz), 3,41-3,52(4H, m), 3,70-3,81(3H, m), 7,21-7,33(3H, m), 7,53-7,59(2H, m), 8,20(1H, t, J=5,7Hz) .
MS(ESI)m/z:448 [M+H].
Ejemplo 53
Síntesis de (2S)-(5-acetamino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil) acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14, el compuesto del título (447 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (448 mg) del Ejemplo 52.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,78(1H, t, J=10,5Hz), 1,96-2,09(1H, m), 2,16 (3H, s), 254(1H, d, J=10,8Hz), 2,64(1H, d, J= 10,8Hz), 3,13(2H, t, J=5,7Hz), 3,38-3,52(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 3,94(2H, s), 7,29(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 25 7,53(1H, d, J=1,5Hz), 7,58 (1H, d, J=8 . 1Hz), 8,28 (1H, t, J=5,7Hz), 12,6(1H, s).
MS(ESI)m/z;490[M+H].
Ejemplo 54
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-metil-5-carboxitiazol-2-iltio)acetamida
30 (54-1) Síntesis de 4-metil-5-etoxicarbonil-2-mercaptotiazol
Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (63,9 g) se obtuvo como un sólido amarillo pálido a partir de 2-cloroacetoacetato de etilo (100 g) y ditiocarbamato de amonio (73,6 g).
(54-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-metil-5-etoxicarboniltiazol-2iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (975 mg) se obtuvo como un aceite amarillo 5 pálido a partir del producto resultante (776 mg) de (1-2) y el producto resultante (407 mg) de (54-1).
(54-3) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-metil-5-carboxitiazol-2-iltio)acetamida
El producto resultante (975 mg) de (54-2) se hizo reaccionar mediante un procedimiento similar al de (1-5), y se purificó mediante HPLC para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un aceite incoloro. Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (120 mg) se obtuvo como un sólido blanco a
10 partir del residuo obtenido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 2,55(3E, s), 2,70-2,82(1H, m), 2,90-3,07(1H, m), 3,10-3,34(4H, m), 3,76-4,13(6H, m), 4,32(2H, brs), 7,57(1H, dd, J=1,5, 8,4Hz), 7,74(1H, d, J=8,4Hz), 1,93(1H, d, J=1,5Hz), 8,56(1H, d, J=5,7Hz), 11,5(1H, brs).
MS (ESI)m/z: 490 [M+H].
Ejemplo 55
15 Síntesis de hidrocloruro de (2S)-4-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-([{4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)butiramida
(55-1) Síntesis de 4-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-iltio]butirato de bencilo
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (11,1 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto resultante (8,33 g) de (1-3) y 4-bromobutitaro de bencilo (10,3g)
20 (55-2) Síntesis de ácido 4-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-iltio]butírico
El producto resultante (10,7 g) de (55-1) se disolvió en ácido trifluoroacético (30 ml), se añadió tioanisol (10,3 ml), y la mezcla de la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante 25 cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (5,81 g) como un sólido blanco.
(55-3) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-iltio]-butiramida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (2,61 g) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (3,03 g) de (55-2) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,430 diclorobencil)morfolina (3,48 g).
(55-4) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-4-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]methy1)butiramida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 25, una forma libre del compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (533 mg) de (55-3). Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el 35 compuesto del título (397 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del residuo obtenido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,90-1,99(2H, m), 2,26(2H, t, J=7,2Hz), 2,50-2,89(1H, m), 2,90-3,07(1H, i), 3,08-3,31(6H, m), 3,70-4,01(3H, m), 4,33(2H, brs), 7,56-7,60(2H, m), 7,72-7,75(2H, m), 7,92(1H, brs), 8,10-8,15(2H, m), 11,4(1H, brs).
MS(ESI)m/z:503[M+H].
Ejemplo 56
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-4-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4--(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}butiramida
5 (56-1) Síntesis de 4-[4-(etoxicarbonilmetil)-tiazol-2-iltio]butirato de bencilo
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (2,17 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto resultante (1,57 g) de (2-1) y 4-bromobutirato de bencilo (1,80g)
(56-2) Síntesis de ácido 4-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]butírico
Mediante un procedimiento similar al de (55-2), el compuesto del título (0,82 g) se obtuvo como un aceite incoloro a 10 partir del producto resultante (2,08 g) de (56-1).
(56-3) Síntesis de (2S)-N-d(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2iltio)butiramida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (1,32 g) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (796 mg) de (56-2) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (870 mg).
15 (56-4) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-4--[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}butiramida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 25, se obtuvo la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un aceite incoloro a partir del producto resultante (1,32 g) de (56-3). Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (181 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del residuo obtenido.
20 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,90-1,97(2H, m), 2,24(2H, t, J=7 ,2Hz), 2,63-2,82(1H, m), 2,88-3,29(7H, m), 3,50(2H, s), 3,79-4,01(3H, m), 4,34(2H, brs), 6,98(1H, brs), 7,32(1H, s), 7 ,45 (1H, brs), 7,62(1H, dd, J=1 ,5, 8,1Hz), 7,74(1H, d, J=8,1Hz), 7,97(1H, d, J=1,5Hz), 8,12(1H, d, J=5,7Hz), 11.,8(1H, brs).
MS(ESI)m/z:517[M+H].
Ejemplo 57
25 Síntesis de (2,5)-4-(4-carboxitiazol-2-iltio)-N-[[4-3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)butiramida
Mediante un procedimiento similar al del punto. (1-5), el compuesto del título (1,31 g) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (1,34 g) de (55-3).
30 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,99(3H, m), 2,00-2,11(1H, m), 2,23(2H, t, J=7,2Hz), 2,52(1H, d, J=11,1Hz), 2,61(1H, d, J=11,1Hz), 3,05-3,11(2H, m), 3,20(2H, t, J=7,2Hz), 3,40-3,61(4H, m), 3,74 (1H, d, J=11. 1H), 7,29(1H, dd, J=1,8, 8,4Hz), 7,52-7,59(2H, m), 7,95(1H, dd, J=6,0, 6,0z), 8,35(1H, s).
MS (ESI)m/z:504 [M+H] ,
Ejemplo 58
Síntesis de (2S)-4-[4-(2-amino-2-oxoetil)aminocarboniltiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil}butiramida
5 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (1,12 g) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (1,01 g) del Ejemplo 57 e hidrocloruro de glicinamida (265 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75-2,10(4H, m), 2,24(2H, t, J=7,2Hz), 2,54(1H, d, J=11,1Hz), 2,64(1H, d, J=11,1Hz), 3,06-3,12(2H, m), 3,23(2H, t, J=7,3Hz), 3,40-3,52(4H, m), 3,70-3,83(3H, m), 7,06(1H, brs), 7,28(1H, dd, J=1,7, 8,3Hz), 7,39(1H, brs), 7,53(1H, d, J=1,7Hz), 7,57(1H, d, J=8,3Hz), 7,98(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,18(1H, s), 8,42(1H, t, J=5.
10 8Hz) .
MS(ESI)m/z:560[M+H].
Ejemplo 59
Síntesis de (2S)-N-{{4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-[4-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-2-iltiolacetamida
El producto resultante (457 mg) de (22-1), azida sódica (78 mg) y cloruro de amonio (525 mg) se suspendieron en dimetilformamida (3 ml,), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante
20 cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (193 mg) como un polvo naranja.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,82-1,96(1H, m), 2,02-2,18(1H, m), 2,66(1H, d, J=11 ,4Hz), 2,78 (1H, d, J=11,4Hz), 3,12-3,18(2H, m), 3,39-3,57(4H, m), 3,72(1H, d, J=11,7Hz), 3,92(1H, d, J=15,0Hz), 4,00(1H, d, J=15,0Hz), 7,24(1H, d, J=8,1Hz), 7,49(1H, s), 7,54(1H, d, J=8,1Hz), 8,31 (1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,34(1H, s).
25 MS (ESI) m/z : 500 [M+H].
Ejemplo 60
Síntesis de (2S)-(5-carboximetil-4-metiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}--acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (316 mg) se obtuvo como un sólido amorfo 30 amarillo pálido a partir del producto resultante (388 mg) de (1-2) y 5-carboximetil-4-metil-2-mercaptotiazol (189 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,87(1H, m), 1,97-2,09(1H, m), 2,21(3H, s), 2,55 (1H, d, J=11,1Hz), 2,66 (1H, d, J=11,1Hz), 3,10-3,16(2H, m), 3,39-3,52(4H, m), 3,74(2H, s), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,88(2H, s), 7,2(H, d, J=8,1Hz), 7,53-7,60(2H, m), 8 ,28 (1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z:504 [M+H].
Ejemplo 61
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-metil-5-(1-oxcetil)tiazol-2iltiolacetamida
(61-1) Síntesis de 4-metil-5-(1-oxoetil)-2-mercaptotiazol
Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (25,0 g) se obtuvo como un sólido naranja a partir de 3-cloroacetil-acetona (23,7 g) y ditiocarbamato de amonio (21,4 g).
(61-2) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-metil-5-(1-oxoetil)tiazol-210 iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (forma libre, 455 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto resultante (388 mg) de (1-2) y el producto resultante (173 mg) de (61-1). Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (420 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del residuo obtenido.
15 1H-RMN (DMSO-d6) 5 2,50(3H, s), 2,60(3H, s), 2,70-2,89(1H, m), 2,90-3,07(1H, m), 3,09-3,38(4H, m), 3,76-4,08(5H, m), 4,32(2H, brs), 7,56(1H, d, J=8,4Hz), 7,75(1H, d, J=8,4Hz), 7,91(1H, s), 8,56(1H, dd, J=5,4, 5,4Hz), 11,3 (1H, brs).
MS(ESI)m/z:488[M+H].
Ejemplo 62
Síntesis de (2S)-(5-carbamoilmetil-4-metiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida 20
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (217 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (409 mg) del Ejemplo 60 y cloruro de amonio (321 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,86(1H, m), 1,97-2,09(1H, m), 2,22(3H, s), 2,55(1H, d, J=10,5Hz), 2,66(1H, d, 25 J=10,5Hz), 3,10-3,16(2H, m), 3,39-3,52(6H, m), 3,76(1H, d, J=9. 6Hz), 3,137(2H, s), 7,07(1H, brs), 7,29(1H, d, J=9. 4Hz), 7,53-7,62(3H, m), 8,27(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:503[M+H].
Ejemplo 63
Síntesis de (2S)-(5-carbamoil-4-metiltiazol-2-iltio)-N-4(4-(3,1-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título 1245 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de una forma libre (901 mg) del producto resultante de (54-3) y cloruro de amonio (588 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,86(1H, m), 1,97-2,09(1H, m), 2,22(3H, s), 2,55(1H, d, J=10,5Hz), 2,65 (1H, d, J=10,5Hz), 3,11-3,17(2H, m), 3,38-3,55(4H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,96(2H, s), 7,29(1H, d, J=8,4Hz), 7,41-7,60(4H, m), 8,30(1H, dd, J=5,4, 5,4Hz).
MS (ESI)m/z:489(M+H) .
Ejemplo 64
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-((1,3]tiazolo(5,4-bipiridin-2-iltio) acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (405 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto resultante (388 mg) de (1-2) y 2-mercapto-[1,3] tiazolo-(5,4-b] piridina (168 mg),
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,86(1H, m), 1,93-2,07(1H, m), 2,53(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,13-3,19 (2H, m), 3,37-3,52(4H, m), 3,74(1H, d, J=11,1Hz), 4,16(2H, s ), 7,26(1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,49-7,58(3H, m), 15 8,20(1H, dd, J=1,2, 8,1Hz), 8,40(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,5,0(1H, dd, J=1,5, 4,5Hz).
MS(ESI)m/z:483[M+H].
Ejemplo 65
Síntesis de (2S)-(6-aminobenzotiazol-2-iltio)-N-{[{4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]acetamida
20 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (371 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (388 mg) de (1-2) y 6-amino-2-mercaptobenzotiazol (191 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,68-1,82(1H, m), 1,90-2,07(1H, m), 2,50-2,60(1H, m), 2,62(1H, d, J=10,3Hz), 3,05-3,19(2H, m), 3,35-3,52(4H, m), 3,14(1H, d, J=10,9Hz), 3,99(2H, s), 5,35(2H, s), 6,70(1H, d, J=8,5Hz), 7,00(1H, s), 7-25(1H, d, J=7,8Hz), 7,43-7,58(3H, m), 8,21-8,35(1H, m).
25 MS (ESI)m/z: 497 [M+H].
Ejemplo 66
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2iltio)acetamida
(66-1) Síntesis de 6-terc-butoxicarbonil-2--mercapto-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c] piridina
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (996 mg) se disolvió en THF (15 ml), se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (2,67 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió carbonato hidrógeno de sodio
5 acuoso saturado a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (310 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del residuo obtenido (1,33 g) y ditiocarbamato de amonio (551 mg).
(66-2) Síntesis de (2S)-(6-terc-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo(5,4-c]piridin-2-iltio) -N-{[4-(3,410 diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (558 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto resultante (442 mg) de (1-2) y el producto resultante (310 mg) de (66-1).
(66-3) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3] tiazolo [5,4-c]piridin-2iltio}acetamida
15 Mediante un procedimiento similar al de (42-2), el compuesto del título (286 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (558 mg) de (66-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,86(1H, m), 1,93-2,10(1H, m), 2,50-2,70(4H, m), 2,93(2H, d, J=5,7Hz), 3,09-3,15(2H, m), 3,32-3,52(4H, m), 3,74-3,80(3H, m), 3,88(2H, s), 7,29(1H, dd, J=1,7, 6,4Hz), 7,53-7,60(2H, m), 8 ,27 (1H, dd, J=5,7, 3 5,7Hz).
20 MS(ESI)m/z:487[M+H].
Ejemplo 67
Síntesis de (2S)-[4-(3-carbamoilisoxazol-5-il)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida
(67-1) Síntesis de 4-(3-etoxicarbonilisoxazol-5-il)-2-mercaptotiazol
25 Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (1,12 g) se obtuvo como un sólido amarillo a partir de 5-bromoacetil-3-etoxicarbonilisoxazol (2,00 g) y ditiocarbamato de amonio (841 mg).
(67-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}-[4-(3-etoxicarbonilisoxazol-5-il)tiazol-2iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (1,70 g) se obtuvo como un sólido amorfo 30 naranja a partir del producto resultante (1,16 g) de (1-2) y el producto resultante (769 mg) de (67-1).
(67-3) Síntesis de (2S)-[4-(3-carbamoilisoxazol-5-il)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 25, el compuesto del título (270 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (572 mg) de (67-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,83(1H, m), 1,96-2,07(1H, m), 2,52(1H, d, J=11,1Hz), 2,62(1H, d, J=11,1Hz), 3,1135 3,17(2H, m), 3,34-3,53(4H, m), 3,72(1H, d, J=11,1Hz), 4,04(2H, s), 7,14 (1H, s), 7,25(1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,50(1H, d, J=1,8Hz), 7,56(1H, d, J=8,1Hz), 7,90(1H, brs), 8,20(1H, brs), 8,33 (1H, s), 8,37(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ES )m/z:542 [M+H].
Ejemplo 68
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(2-metoxicarbonilprapan-2-il)tiazol-2-iltio]acetamida
5 (68-1) Síntesis de 4-(2-metoxicarbonilpropan-2-il)-2-mercaptotiazol
Mediante un procedimiento similar al de (66-1), el compuesto del título (782 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir de 2,2-dimetilacetoacetato de metilo (1,44 g).
(68-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil}morfolin-2-il]metil)-[4-(2-metoxicarbonilpropan-2-il)tiazol-2iltio]acetamida
10 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (1,51 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto resultante (1,33 g) de (1-2) y el producto resultante (782 mg) de (68-1)
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,48 (6H, s), 1,72-1,86(1H, m), 1,98-2,11(1H, m), 2,56(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,09-3,15(2H, m), 3,38-3,52(4H, n), 3,58(3H, s), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,90(2H, s), 7,29(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 7,37(1H, s), 7,54(1H, d, J=1,5Hz), 7,58(1H, d, J=8,1Hz), 8,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz) .
15 MS (ESI) m/z: 532[M+H].
Ejemplo 69
Síntesis de (2S)-(4-(2-carboxipropan-2-il)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (183 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
20 blanco a partir del producto resultante (440 mg) de (68-2). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,46(6H, s), 1,73-1,87(1H, m), 2,00-2,11(1H, m), 2,56(1H, d, J=11,1Hz), 2,66(1H, d, J=11,1Hz), 3,10-3,16 (2H, m), 3,38-3,52(4H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,91(2H, s), 7,30(1H, dd, J1,5, 8,2Hz), 7,34(1H, s), 7,54(1H, d, J=1,5Hz), 7,58(1H, d, J=8,2Hz), 8,29(1H, dd, J=5,7Hz).
MS(ESI)m/z:518(M+H). 25 Ejemplo 70 Síntesis de (2S)-(E)-[4-(2-carboxieten-1-il)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(3,4-diclorobeneil)morfolin-2-il]metil)-acetamida
(70-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(hidroximetil)tiazol-2-iltio)acetamida
El producto resultante (2,09 g) de (1-4) se disolvió en etanol (40 ml) y tetrahidrofurano (40 ml), se añadió borohidruro 30 de sodio (454 mg), además se añadió cloruro de litio (509 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se vertió agua en la mezcla de la reacción, el disolvente orgánico solo se evaporó bajo presión reducida,
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (1,53 g) como un aceite incoloro.
5 (70-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-formiltiazol-2-iltio)acetamida
El producto resultante (1,53 g) de (70-1) se disolvió en cloroformo (10 ml), se añadió sulfato de magnesio (500 mg), además se añadió dióxido de manganeso (1,35 g), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Además se añadieron sulfato de magnesio (500 mg) y dióxido de manganeso (1,35 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de celite, y el disolvente se
10 evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (643 mg) como un aceite incoloro.
(70-3) Síntesis de (2S)-(E)-[4-(2-carboxieten-1-il)tiazol-2-iltio]-N-((4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
El producto resultante (643 mg) de (70-2) se disolvió en piridina (5 ml), se añadieron ácido malónico (291 mg) y
15 piperidina (14 μl), y la mezcla se agitó a 100°C durante 3,5 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua, se añadió ácido clorhídrico 1M para ajustar hasta pH=4, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título
20 (618 mg) como un sólido amorfo blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,84(1H, m), 1,98-2,10(1H, m), 2,53(1H, d, J=11,1Hz), 2,63 (1H, d, J=11,1Hz), 3,11-3,17(2H, m), 3,38-3,52(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 401(2H, s), 6,54(1H, d, J= 15,3Hz), 7,28(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 7,45-7,58(3H, m), 7,96(1H, s), 8 . 34 (1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,4(1H, brs).
MS (ESI)m/z:502 [M+H].
25 Ejemplo 71
Síntesis de (2S)-(E)-[4-(2-carbamoileten-1-il)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil} –acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (173 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (301 mg) del Ejemplo 70 y cloruro de amonio (193 mg).
30 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,84(1H, m), 1,98-2,10(1H, m), 2,53(1H, d, J=11,7Hz), 2,63(1H, d, J=11,9Hz), 3,11-3,17(2H, m), 3,38-3,52(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,7Hz), 3,98(2H, s), 6,74(1H, d, J=15,6Hz), 7,11(1H, brs), 7,27-7,33(2H, m), 7,52-7,60(3H, m), 7,82(1H, s), 831(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz) .
MS (ESI) m/z: 501 [M-H] .
Ejemplo 72
35 Síntesis de (2S)-(E)-[5-(2-carboxieten-1-il)-4-metiltiazol-2-iltio]-N-{[4-{3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(72-1) Síntesis de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[5-(hidroximetil)-4-metiltiazol-2-iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (70-1), el compuesto del título (450 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (1,70 g) de (54-2).
(72-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(5-formil-4-metiltiazol-2-iltio) acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (70-2), el compuesto del título (361 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (450 mg) de (72-1).
(72-3) Síntesis de (2S)-(E)-(5-(2-carboxieten-1-il.)-4-metiltiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil) morfolin-25 il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (70-3), el compuesto del título (140 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido a partir del producto resultante (361 mg) de (72-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,86 (1H, m), 1,98-2,10(1H, m), 2,41(3H, s), 2,55(1H, d, J=10,8Hz), 2,65(1H, d, J=10,8Hz), 3,11-3,17(2H, m), 3,38-3,52(4H, m), 3,77(1H, d, J=10,8Hz), 4,00(2H, s), 5,91(1H, d, J=15,6Hz), 7,28(1H, 10 d, J=8,1Hz), 7,51-7,66(3H, m), 8,37(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,5(1H, brs).
MS(ESI)m/z:516[M+H].
Ejemplo 73
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-(1-etoxicarbonilciclopropan-1-il)tiazol-2-iltio]acetamida
15 (73-1) Síntesis de 4-(1-etoxicarbonilciclopropan-1-il)-2-mercaptotiazol
mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (7,56 g) se obtuvo como un aceite amarillo a partir de 1-bromoacetilciclopropanecarboxilato de etilo (13,1 g) y ditiocarbamato de amonio (5,93 g). (73-2) Síntesis de acetato de [4-(1-etoxicarbonilciclopropan-1-il)tiazol-2-iltio]metilo Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (1,61 g) se obtuvo como un aceite amarillo a
20 partir del producto resultante (7,56 g) de (73-1) y bromoacetato de metilo (3,04 ml).
(73-3) Síntesis de ácido [4-(1-etoxicarbonilciclopropan-1-il)tiazol-2-iltio] acético
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (1,06 g) se obtuvo como un aceite amarillo
pálido a partir del producto resultante (1,61 g) de (73-2).
(73-4) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(1-etoxicarbonilciclopropan-il)tiazol-225 iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (675 mg) se obtuvo como un aceite
incoloro a partir del producto resultante (1,06 g) de (73-3) y (2S)- dihidrocloruro de 2-amino-metil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (1,17 g). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,15(3H, t, J=8,1Hz), 1,30-1,41(2H, m), 1,42-1,53(2H, m), 1,70-1,83(1H, m), 1,92-2,08(1H, m),
30 2,55(1H, d, J=10,5Hz), 2,63(1H, d, J=10,5Hz), 3,08-3,16(2H, s m), 3,38-3,51(4H, m), 3,75(1H, d, J=10,5Hz), 3,90(2H,
s), 3,98-4,10(2H, m), 7,29(1H, d, J=8,4Hz), 7,43-7,60(3H, m), 8,27(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z: 544 [M+H].
Ejemplo 74
Síntesis de (2S)-N-I[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(1-carboxiciclopropan-i-il)tiazol-2-iltio]acetamida 35
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (594 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (615 mg) de (73-4).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,34-1,38(2H, m), 1,47-1,52(2H, m), 1,70-1,84(1H, m), 1,95-2,09(1H, m), 2,52(1H, d, J=10,5Hz), 2,63(1H, d, J=10,5Hz), 3,09-3,15(2H, m), 3,38-3,52(4H, m), 3,76(1H, d, J=10,5Hz), 3,90(2H, s), 7,29(1H, dd, J=1,5, 8,4Hz), 7,53-7,60(3H, m), 8,27(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,5(1H, s).
MS (ESI)m/z: 516 [M+H].
Ejemplo 75
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-1[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(75-1) Síntesis de (2S)-N-[(4-terc-butoxicarbonilmorfolin-2-il)metil]cloroacetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-1), el compuesto del título (6,15 g) se obtuvo como un aceite incoloro a partir de 2-aminometil-4-terc-butoxicarbonilmorfolina (4,65 g).
(75-2) Síntesis de (2S)-N-((4-terc-butoxicarbonilmorfolin-2-il)metil]-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]acetamida
15 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (6,80 g) se obtuvo como un aceite amarillo a partir del producto resultante (6,15 g) de (75-1) y el producto resultante (4,48 g) de (2-1 ).
(75-3) Síntesis de (2S)-(4-etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]-N-[(morfolin-2-il)metil]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (42-2), el compuesto del título (3,96g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto resultante (6,80 g) de (75-2).
20 (75-4) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]-N-[(morfolin-2-il)metil]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-2), el compuesto del título (4,40 g) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (3,96 g) de (75-3).
(75-5) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil]-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]acetamida
Se añadió carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado al producto resultante (1,10 g) de (75-4), y la mezcla se
25 extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en cloruro de metileno (15 ml), se añadieron 3,4-difluorobenzaldehído (332 μl) y ácido acético (159 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,18 g) a la mezcla de la reacción, y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado a la
30 mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y acetona como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (830 mg) como un aceite incoloro.
35 (75-6) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil) tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (260 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (291 mg) de (75-5).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,85(1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,56(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J= 11,1Hz), 3,10-3,16(2H, M), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,77(1H, d, J=11,1Hz ), 3,92 (2H, s), 7,13-7,16(1H, m), 7,29-7,42(3H, m), 8,29-8,33(1H, m).
MS(ESI)m/z:458[M+H].
Ejemplo 76
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio] -N-114- (3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil} acetamida
(76-1) Síntesis de (2S)-N-([4-(3-cloro-4-fluorobencil)-morfolin-2-il]metil}-[4-(etoxicarbonilmetil) tiazol-2-iltio]acetamida Mediante un procedimiento similar al de (75-5), el compuesto del título (719 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a
10 partir del producto resultante (792 mg) de (75-4) y 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (349 mg). (76-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (633 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (719 mg) de (76-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,89(1H, m), 1,92-2,11(1H, m), 2,50-2,69(2H, m), 3,10-3,16(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 15 3,67(2H, s), 3,77(1H, d, J=11,1Hz), 3,93(2H, s), 7,25-7,60(4H, m), 8,29-8,35(1H, m). MS (ESI)m/z: 474 [M+H].
Ejemplo 77
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltiol-N-([4-(4-cloro-3-fluorobencil)morfolin-2-il]metil} acetamida
20 (77-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(4-cloro-3-fluorobencil)-morfolin-2-il]metil}-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (75-5), el compuesto del título (735 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (792 mg) de (75-4) y 4-cloro-3-fluorobenz-aldehído (349 mg). (77-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(4-cloro-3-fluorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (621 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
25 blanco a partir del producto resultante (735 mg) de (77-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,88(1H, m), 1,95-2,11(1H, m), 2,56(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,10-
3,16(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3, 77 (1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 7,17(1H, d, J=8,1Hz), 7,33(1H, d, J=10,5Hz), 7,38(1H, s), 7,53(1H, L, J=8,1Hz), 8,29-8,32(1H, m). MS(ESI)m/z:474[M+H].
30 Ejemplo 78 Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(6-fluoronaftil-2-ilmetil)morfolin-2-il)metil}-acetamida
(78-1) Síntesis de (2S)-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(6-fluoronaftil-2-ilmetil)morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (75-5), el compuesto del título (762 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (792 mg) de (75-4) y 6-fluoro-2-naftoaldehído (383 mg). 5 (78-2) Síntesis de (2S)-[9-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(6-fluoronaftil-2-ilmetil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (686 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (762 mg) de (78-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,89(1H, m), 1,92-2,11(1H, m), 2,52-2,76(2H, m), 3,10-3,16(2H, m), 3,34-3,52(4H, m),
3,67(2H, s), 3,77(1H, d, J=11,1Hz), 3,91(2H, s), 7,36 (1H, s), 7,37-7,44(1H, m), 7,53(1H, d, J=8 ,4Hz), 768 (1H, d, J 10 =8,4Hz), 7,83-7,90(2H, m), 7,95-8,01(1H, m), 8,29-8,32(1H, m). MS (ESI)m/z: 490[M+H].
Ejemplo 79
Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil} acetamida
15 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (301 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (458 mg) de (75-6) y cloruro de amonio (321 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,84(1H, m), 1,94-2,09(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,64(1H, d, J=11,1Hz), 3,10-3,17(2H, m), 3,38-3,52(6H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 6,99(1H, brs), 7,10-7,16(1H, m), 7,81-7,42(4H, m), 8,30(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
20 MS (ESI)m/z: 457 [M+H} .
Ejemplo 80
Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il}metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (409 mg) se obtuvo como un aceite
25 incoloro a partir del producto resultante (443 mg) de (76-2) y cloruro de amonio (300 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,85(1H, m), 1,94-2,09(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,64(1H, d, J=11,1Hz), 3,09-3,17(2H, m), 3,38-3,52(6H, m), 3 ,76 (1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 6,99{1H, brs), 7,27-7,41(4H, m), 7,48(1H, dd, J=I.,8, 7,2Hz), 8,30(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z:473 [M+H) . 30 Ejemplo 81 Síntesis de (2S)-(4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio}-N-([4-(4-cloro-3-flucrobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (403 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (424 mg) de (77-2) y cloruro de amonio (287 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,84(1H, m), 1,94-2,09(1H, m), 2,56(1H, d, J=11,1Hz), 2,64(1H, d, J=11,1Hz), 3,10-3,17(2H, m), 3,38-3,52(6H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 6,99(1H, brs), 7,17(1H, dd, J=1,4, 8,2Hz), 7,31(1H, 5), 7,34(1H, d, J=1,4Hz), 7 . 39 (1H, brs), 7,53(1H, t, J= 8 ,2Hz), 8,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z: 473 [M+H3 .
Ejemplo 82
Síntesis de (2S)-{4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio)-N-{[4-(6-fluoronaftil-2-ilmetil)morfolin-2-il]metil}-acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (387 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (462 mg) de (78-2} y cloruro de amonio (303 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,76-1,90(1H, m), 1,99-2,13(1H, m), 2,60(1H, d, J=11,2Hz), 2,70(1H, d, J=l1,2Hz), 3,09-3,17(2H, m), 3,40-3,54(4H, m), 3,59(2H, s), 3,76(1H, d, J=11,2Hz), 3,91(2H, s), 6,98(1H, brs), 7,30(1H, s), 7,32
15 7,43(2H, m}, 7,52(1H, d, J=8,5Hz), 7,68(1H, dd, J=2,6, 10,4Hz), 7,78-7,89(2H, m), 7,91-8,02(1H, m), 8,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z: 489 [M+H].
Ejemplo 83
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(83-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil)cloroacetamida
Mediante un procedimiento similar al del punto {1-1), el compuesto del título (13,4 g) se obtuvo como un aceite amarillo a partir de dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3-clorobencil)morfolina (12,5 g). (83-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3-clorobencil}morfolin-2-il]metil}-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]acetamida
25 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (1,01 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido a partir del producto resultante (1,27 g) de (83-1) y el producto resultante (813mg) de (2-1).
(83-3) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (850 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (1,01 g) de (83-2).
30 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-2,20(2H, m), 2,53-2,79(2H, m), 3,10-3,17(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,79(1H, d, ) J=10 ,7Hz), 3,93(2H, s), 7,20-7,42(5H, m), 8,25-8,36(1H, m). MS(ESI)m/z:456[M+H1.
Ejemplo 84
Síntesis de (2S)-[4-(carbamailmetil)tiazol-2-iltio]-N-{{4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (425 mg) se obtuvo como un aceite
5 incoloro a partir del producto resultante (456 mg) de (83-3) y cloruro de amonio (321 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 l,71-1,85(1H, m), 1,94-2,09(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,09-3,17(2H, m), 3,38-3,52(6H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,91(2H, s), 6,97(1H, brs), 7,20-7,41(6H, m), 8,28(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI) m/z:455 [M+H]. 10 Ejemplo 85 Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(4-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(85-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(4-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]-acetamida
El producto resultante (899 mg) de (75-3) se disolvió en cloruro de metileno (12,5 ml), se añadieron 4
15 clorobenzaldehído (387 mg) y ácido acético (143 1l) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,06 g) a la mezcla de la reacción y la mezcla además se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante
20 cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y acetona como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (1,16 g) como un aceite amarillo pálido.
(85-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(4-clorobencil)morfolin-2-il)metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (904 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (1,16 g) de (65-1).
25 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,68-1,88(1H, m), 1,95-2,10(1H, m), 2,50-2,70(2H, m), 3,09-3,17(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,77(1H, d, J=11,2Hz), 3,92(2H, s), 7,28-7,42(5H, m), 8,32(1H, dd, J=5,5, 5. 5Hz) .
MS (ESI) m/z :456 [M+H].
Ejemplo 86
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(86-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil }- r4- (etoxicarbonilmetil)tiazol-2--iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (908 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 2,3-diclorobenzaldehído (481 mg). (86-2) Síntesis de (2S)-{4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (650 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
5 blanco a partir del producto resultante (908 mg) de (86-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,81-1,96(1H, m), 2,07-2,21(1H, m), 2,53-2,75(2H, m), 3,10-3,19(2H, m), 3,31-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,70-3,80(1H, m), 3,93(2H, s), 7,32-7,38(2H, m), 7,46(1H, dd, J=1,5, 7,8Hz), 7,56(1H, dd, J=1,5, 7,8Hz), 8,32(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,3(1H, brs).
MS (ESI)m/z: 490 [M+H]. 10 Ejemplo 87 Síntesis de (2S)-{4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(2,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(87-1) Síntesis de (2S)-N-{ 4-(2,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]acetamida Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (1,13 g) se obtuvo como un aceite incoloro a
15 partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 2,4-diclorobenzaldehído (481 mg). (87-2) Síntesis de (2S)-[1-(carboximetil)tiazol-2-iltio)-N-{[4-(2,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil-acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (799 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (1,13 g) de (87-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,80-1,93(1H, m), 2,07-2,21(1H, m), 2,59(1H, d, J=10,8Hz), 2,68(1H, d, J=10,8Hz), 3,09
20 3,19(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,78(1H, d, J=10,8Hz), 3,93(2H, 5), 7,36-7,44(2H, m), 7,49(1H, d, J=8,4Hz), 7,59(1H, d, J=2,1Hz), 8,31 (1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,4(1H, brs). MS(ESI)m/z:490{M+H].
Ejemplo 88
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3,5-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(88-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,5-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (874 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 3,5-diclorobenzaldehído (481 mg).
(88-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,5-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida
30 Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (615 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (874 mg) de (88-1).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,89(1H, m), 1,96-2,11(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz} , 3,09-3,17(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,77(1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 7,34-7,38(3H, m), 7,49(1H, dd, J=1,5, 1,5Hz) , 8,30(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,4(1H, brs).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
Ejemplo 89
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(3-cloro-2-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
5 (89-1) Síntesis de (2S)-N-([4-(3-cloro-2-fluorobencil)-morfolin-2-il]metil}-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (980 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 3-cloro-2-fluorobenz-aldehído (436 mg). (89-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3-cloro-2-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (823 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
10 blanco a partir del producto resultante (980 mg) de (89-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75-1,90(1H, m), 1,99-2,16(1H, m), 2,57(1H, d, J=11,1Hz}, 2,68(1H, d, 3=11,1Hz), 3,09-
3,18(2H, m), 3,34-3,52 (4H, m), 3,67(2H, s), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 7,16-7,24(1H, m), 7,33-7,40(2H, m), 7,45-7,53(1H, m), 8,30(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,4(1H, brs). MS (ESI)m/z:474 [M+H].
15 Ejemplo 90 Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-cloro-4-metilbencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida
(90-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3-cloro-4-metilbencil)-morfolin-2-il]metil}-[4-(etoxicarbonilmetil} tiazol-2-iltio]acetamida Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (1,15 g) se obtuvo como un aceite incoloro a
20 partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 3-cloro-4-metilbenzaldehído (425 mg). (90-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil) tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3-cloro-4-metilbencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (l-5), el compuesto del título (884 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (1,15 g) de (90-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,83(1H, m), 1,92-2,10(1H, m), 2,30(3H, s), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d,
25 J=11,1Hz), 3,08-3,18(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 7,12-7,18 (1H, m), 7,26-7,32(2H, m), 7,37(1H, s), 8,30(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz). MS (ESI) m/z :470 [M+H].
Ejemplo 91
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-cloro-4-metoxibencil)morfolin-2-il)metil)-acetamida
(91-1) Síntesis de (2S)-N-([4-(3-cloro-4-metoxibencil)-morfolin-2-il)metil)-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (1,28 g) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 3-cloro-4-metoxibenzaldehído (469 mg). (91-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3-cloro-4-metoxibencil)morfolin-2-il)-metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (1,01 g) se obtuvo como un sólido amorfo
5 blanco a partir del producto resultante (1,28 g) de (91-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,67-1,80(1H, m), 1,92-2,10(1H, m), 2,50-2,65(2H, m), 3,09-3,17(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,73-3,77(1H, m), 3,83(3H, s), 3,92(2H, s), 7,09(1H, d, J=8,4Hz), 7 ,21 (1H, dd, J=1,8, 8,4Hz), 7,32(1H, d, J=1,8Hz), 7,37(1H, s), 8,30(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz) .
MS(ESI)m/z:486[M+H]. 10 Ejemplo 92 Síntesis de (2S)-[4- (carboximetil)tiazol-2-iltio] -N-{{4-(4-cloro-3-trifluorometilbencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(92-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(4-cloro-3-trifluorometilbencil)morfolin-2-il)metil)-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2iltio]acetamida
15 Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (663 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 4-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído (396 μl)
(92-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(4-cloro-3-trifluorometilbencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (419mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (663 mg) de (92-1).
20 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,88(1 H , m), 1,99-2,14(1H, m), 2,50-2,66 (2H, m), 3,09-3,17(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,73-3,77(1H, m), 3,92(2H, s), 7,37(1H, s), 7,62(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 7,68(1H, d, J=8,1Hz), 7,75(1H, d, J=1,5Hz), 8,30(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,3(1H, brs).
MS (ESI)m/z: 524 [M+H].
Ejemplo 93
25 Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(2,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
(93-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(2,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]acetamida Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (1,02 g) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 2,4-difluorobenzaldehído (301 gr.). 30 (93-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(2,4-difluorobencil)morfolin-2-il] metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (791 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (1,02 g) de (93-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1 ,71-1,88 (1H, m), 1,99-2,11(1H, m), 2,51-2,66(2H, m), 3,06-3,18(2H, m), 3,34-3,52(4H, m),
3,67(2H, s), 3,73-3,78(1H, m), 3,92(2H, s), 6,98-7,10(1H, m), 7,12-7,23(1H, m), 7,37(1H, s), 7,38-7,46(1H, m), 35 8,30(1H, dd, J=5,4, 5,4Hz), 12,4(1H, brs). MS(ESI)m/z:458[M+H].
Ejemplo 94
Síntesis de (2S)-{4-(carboximetil)tiazol-2-iltio)-N-{{4-(3-fluorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
(94-1) Síntesis de (2S)-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3-fluorobencil)morfolin-2-il]metil]-acetamida
5 Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (1,05 g) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 3-fluorobenzaldehído (292 μl). (94-2) Síntesis de (2S)-(4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3-fluorobencil) morfolin-2-il]metil}- acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (768 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (1,05 g) de (94-1).
10 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,91(1H, m), 1,92-2,10(1H, m), 2,50-2,78(2H, m), 3,07-3,19(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,77(1H, d, J=11,0Hz), 3,93(2H, s), 7,00-7,21(3H, m), 7,29-7,41(2H, m), 8,29-8,35(1H, m). MS(ESI)m/z:440[M+H].
Ejemplo 95
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(95-1) Síntesis de (2S)-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-{4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (999 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 4-fluorobenzaldehído (294 1l). (95-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-il-tio]-N-{(4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il)metil) acetamida
20 Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (753 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (999 mg) de (95-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,89(1H, m), 1,92-2,11(1H, m), 2,56(1H, d, J=10,8Hz), 2,66(1H, d, J=10,8Hz), 3,08-3,16 (2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,67(2H, s), 3,76(1H, d, J=10,8Hz), ,3,93(2H, s), 7,10-7,18(2H, m), 7,30-7,38(3H, m), 8,31(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
25 MS(ESI)m/z:440[M+H].
Ejemplo 96
Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{4-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(96-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(4-fluoro-3-tritluorometilbencil)morfolin-2-il]metil)-[4-(etoxicarbonilmetil)tiazol-230 iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (85-1), el compuesto del título (690 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (899 mg) de (75-3) y 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (528 mg).
(96-2) Síntesis de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (616mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (690 mg) de (96-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,91(1H, m), 1,92-2,09(1H, m), 2,50- 2,79(2H, m), 3,06-3,18(2H, m), 3,34-3,52(4H, m),
3,67(2H, s), 3,78(1H, d, J=10,8Hz), 3,93(2H, s), 7,37(1H, s), 7,43-7,52(1H, m), 7,58-7,77(2H, m), 8,23-8,35(1H, m). MS (ESI)m/z:508 [M+H} .
Ejemplo 97
Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(4-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
10 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (573 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (751 mg) de (85-2) y cloruro de amonio (528 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,82(1H, m), 1,94-2,09(1H, m), 2,54(1H, d, J=11,1Hz), 2,64(1H, d, J=11,1Hz), 3,08-3,18(2H, m), 3,38-3,52(6H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,91(2H, s), 6,97(1H, brs), 7,25-7,41(6H, m), 8,26(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
15 MS (ESI)m/z: 455 [M+H].
Ejemplo 98
Síntesis de (2S)-(4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio)-N-{[4-(2,3-diclorobencillmorfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (402 mg) se obtuvo como un sólido
20 amorfo blanco a partir del producto resultante (517 mg) de (86-2) y cloruro de amonio (338 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,81-1,95(1H, m), 2,06-2,20(1H, m), 2,59(1H, d, J=11,4Hz), 2,68(1H, d, J=11,4Hz), 3,09-3,18(2H, m), 3,38-3,52{4H, m), 3,57(2H, s), 3,78(1H, d, J=11,4Hz), 3,92(2H, s), 6,97(1H, brs), 7,27-7,40(3H, m), 7,46(1H, d, J=7,2Hz), 7,55(1H, d, J=7,2Hz), 8,28(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz) .
MS (ESI)m/z: 489 [M+H]. 25 Ejemplo 99 Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(2,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (347 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (440 mg) de (87-2) y cloruro de amonio (288 mg).
30 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,80-1,91(1H, m), 2,04-2,19(1H, m), 2,58(1H, d, J=11,2Hz), 2,67(1H, d, J=I1,2Hz), 3,09-3,10(2H, m), 3,38-3,55(6H, m), 3,77 (11-1, d, J=11,2Hz), 3,92(2H, s), 6,97 (1H, brs), 7,30(1H, s), 7,32-7,42(2H, m), 7,49(1H, d, J=8. 3Hz), 7,58(1H, d, J=2,0Hz), 8,28(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z: 489 [M+H].
Ejemplo 100
Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3, 5--diclorobencil)morfolin-2-il]metil} acetamida
5 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (372 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (615 mg) de (88-2) y cloruro de amonio {402 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,85{1H, m), 1,97-2,10(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,10-3,18(2H, m), 3,38-3,56(6H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 6,97(1H, brs), 7,30-7,41(4H, m), 7,48(1H, d, J=1, 9Hz), 8,28(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
10 MS (ESI)m/z,:489[M+H].
Ejemplo 101
Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol--2-iltio]-N-(4-(3-cloro-2-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (470 mg) se obtuvo como un aceite
15 amarillo pálido a partir del producto resultante (547 mg) de (89-2) y cloruro de amonio (370 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,77-1,89(1H, m), 1,99-2,10(1H, m), 2,57(1H, d, J=11,1Hz), 2,67(1H, d, J=11,1Hz), 3,09-3,18(2H, m), 3,38-3,55(6H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 6,97(1H, brs), 7,17-7,24(1H, m), 7,30(1H, s), 7,32-7,41(2H, m), 7,42-7,51(1H, m), 8,28(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z: 473 [M+H].
20 Ejemplo 102 Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltiol-N-([4-(3-cloro-4-metilbencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (438 mg) se obtuvo como un aceite
incoloro a partir del producto resultante (589 mg) de (90-2) y cloruro de amonio (402 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,81(1H, m), 1,94-2,08(1H, m), 2,30(3H, s), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,64(1H, d,
25 J=11,1Hz), 3,08-3,16(2H, m), 3,38-3,52(6H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 3,91(2H, s), 6,96(1H, brs), 7,15(1H, d, J=7,5Hz), 7,21-7,31(3H, m), 7,37 (1H, brs), 8 . 2 B (1H, dd, J=5,7, 5,7Hz ). MS(ESI)m/z:469[M+H].
Ejemplo 103
Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(3-cloro-4-metoxibencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (590 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (587 mg) de (91-2) y cloruro de amonio (388 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,80(1H, m), 1,94-2,06(1H, m), 2,54(1H, d, J=11,1Hz.), 2,64(1H, d, J=11,1Hz), 3,08-3,15(2H, m), 3,38-3,52(6H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 3,83(3H, s), 3,92(2H, s), 6,98(1H, brs), 7,09(1H, d, J=8,4Hz), 7,21(1H, dd, J=1,8, 8,4Hz), 7,30-7,33(2H, m), 7,38(1H, brs), 8,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z:485 [M+H].
Ejemplo 104
Síntesis de (2S)-[4,-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-([4-(4-cloro-3-trifluorometilbencil)morfolin-2-il]-metil}acetamida
10 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (207 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (254 mg) de (92-2) y cloruro de amonio (156 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75-1,86(1H, m), 2,00-2,11(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=1l,1Hz), 3,09-3,16(2H, m), 3,40-3,52(6H, m), 3,77(1H, d, J=11,1Hz), 3,91(2H, s), 6,98(1H, brs), 7,31(1H, s), 7,38(1H, brs), 7,62(1H, d, J=8,1Hz), 7,69(1H, d, J=8,1Hz), 7,75(1H, s), 8,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
15 MS(ESI)m/z:523[M+H] .
Ejemplo 105 Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(2,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un método similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (581 mg) se obtuvo como un aceite amarillo
20 pálido a partir del producto resultante (651 mg) de (93-2) y cloruro de amonio (457 mg). 1H-NMR(DMSO-d6) 5 1,73-1,83(1H, m), 1,99-2,10(1H, m), 2,56(1H, d, J=11,4Hz), 2,66(1H, d, J=11,4Hz), 3,08-3,16(2H, m), 3,39-3,52(6H, m), 3,76(1H, d, J=11,4Hz), 3,92(2H, s), 6,98(1H, brs), 7,01-7,11(1H, m), 7,15-7,23(1H, m), 7,31(1H, s), 7,32-7,48(2H, m), 8,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:457[M+H]. 25 Ejemplo 106 Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un método similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (379 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (450 mg) de (94-2) y cloruro de amonio (329 mg).
30 1H-NMR(DMSO-d6) 5 1,71-1,83(1H, m), 1,94-2,09(1H, m), 2,56(1H, d, J=10,8Hz), 2, 66 (1H, d, J=10,8Hz), 3,07-3,17(2H, m), 3,39-3,53(6H, m), 3,76(1H, d, J=10,8Hz), 3,92(2H, s), 6,98(1H, brs), 7,02-7,16(3H, m), 7,30-7,41(3H, m), 8,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:439[M+H] .
Ejemplo 107 Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un método similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (410 mg) se obtuvo como un aceite amarillo 5 pálido a partir del producto resultante (522 mg) de (95-2) y cloruro de amonio (381 mg).
1H-NMR(DMSO-d6) 5 1,69-1,80(1H, m), 1,93-2,07(1H, m), 2,54(1H, d, J=11,1Hz), 2,64(1H, d, J=11,1Hz), 3,05-3,16(2H, m), 3,38-3,52(6H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 6,98(1H, brs), 7,08-7,18(2H, m), 7,28-7,37(3H, m), 7,39(1H, brs), 8,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:439[M+H].
10 Ejemplo 108
Síntesis de (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)morfolin-2il]metil}acetamida
Mediante un método similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (389 mg) se obtuvo como un aceite amarillo
15 pálido a partir del producto resultante (489 mg) de (96-2) y cloruro de amonio (309 mg). 1H-NMR(DMSO-d6) 5 1,72-1,84(1H, m), 2,00-2,09(1H, m), 2,54(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,07-3,17(2H, m), 3,40-3,54(6H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,91(2H, s), 6,98(1H, brs), 7,31(1H, s), 7,38(1H, brs), 7,40-7,51(1H, m), 7,62-7,68(2H, m), 8,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:507[M+H]. 20 Ejemplo 109 Síntesis de (2S)-(4-carboxi-5-metiltiazol-2-iltio)-N-f[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(109-1) Síntesis de 4-etoxicarbonil-5-metil-2-mercaptotiazol Mediante un procedimiento similar al de (1-3), el compuesto del título (2,10 g) se obtuvo como cristales blancos a
25 partir de 3-bromo-2-oxobutirato de etilo (8,55 g) y ditiocarbamato de amonio (4,23 g). (109-2) Síntesis de (2S) -N-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}-(4-etoxicarbonil-5-metiltiazol-2-iltio)acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (2,32 g) se obtuvo como un aceite marrón a
partir del producto resultante (1,55 g) de (1-2) y el producto resultante (813 mg) de (109-1). (109-3) Síntesis de (2S)-{4-carboxi-5-metiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-il]metil}acetamida 30 Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (1,94 g) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (2,32 g) de (109-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,85(1H, m), 1,95-2,11(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,4Hz), 2,64(3H, s), 2,65(1H, d, J=11,4Hz), 3,08-3,16(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,4Hz), 3,92(2H, s), 728(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 7,52-7,60(2H, m), 8,31(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz) .
MS (ESI)m/z:490 [M+H].
Ejemplo 110
Síntesis de (2S)-(4-carbamoil-5-metiltiazol-2-iltio)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (250 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (490 mg) de (109-3) y cloruro de amonio (321 mg).
10 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,80(1H, m), 1,94-2,07(1H, m), 2,52(1H, d, J=12,0Hz), 2,59(1H, d, J=12,0Hz), 2,66(3H, s), 3,09-3,17(2H, m), 3,38-3,52(4H, m), 3,75(1H, d, J=12,0Hz), 3,92(2H, d, J=5,1Hz), 7,28(1H, dd, J=l. 5, 8,1Hz), 7,49-7,59(3H, m), 7,65(1H, brs), 8,27(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz) .
MS(ESI)m/z:489[M+H],
Ejemplo 111
15 Síntesis de (2S)-(4-carboxitiazol-2-iltio)-N-([4-(3-Cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(111-1) Síntesis de (2S) -N- ([4-(3-cloro-4-fluorobencil)-morfolin-2-il]metil}cloroacetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-1), el compuesto del título (2,76 g) se obtuvo como un aceite marrón a partir de dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolina (2,32g) 20 (111-2) Síntesis de (2S)-N-{(4-(3-cloro-4-fluorobencil)-morfolin-2-il]metil}-(4-etoxicarboniltiazol-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (2,80 g) se obtuvo como un aceite marrón a partir del producto resultante (2,76 g) de (111-1) y el producto resultante (1,46 g) de (1-3). (111-3) Síntesis de (2S)-(4-carboxitiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (1,88 g) se obtuvo como un sólido amorfo
25 blanco a partir del producto resultante (2,80 g) de (111-2). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,89(1H, m), 1,95-2,15(1H, m), 2,57(1H, d, J=11,1Hz), 2,66(1H, d, J=11,1Hz), 3,08-
3,19(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,76(1H, d, J=10,5Hz), 3,99(2H, s), 7,21-7,42(2H, m), 7,43-7,52(1H, m), 8,27- 8,38(2H, m). MS(ESI)m/z:46O{M+H].
30 Ejemplo 112 Síntesis de (2S)-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (1,47 g) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (1,65 g) de (111-3) y cloruro de amonio (1,15 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,66-1,78(1H, m), 1,91-2,08(1H, m), 2,51(1H, d, J=11,1Hz), 2,59(1H, d, J=11,1Hz), 3,09-3,17(2H, m), 3,36-3,52(4H, m), 3,74(1H, d, J=11,1Hz), 3,96(1H, d, J=11,7Hz), 4,04(1H, d, J=11,7Hz), 7,21-7,39(2H, m), 7,48(1H, dd, J=1,8, 7,2Hz), 7,65(1H, brs), 7,77(1H, brs), 8,14(1H, s), 8,26-8,39(1H, m).
MS(ESI)m/z:459[M+H].
Ejemplo 113
Síntesis de (2S)-(4-carboxitiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(113-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)-morfolin-2-il]metil)cloroacetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-1), el compuesto del título (6,88 g) se obtuvo como un aceite marrón a partir de dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-difluorobencil)morfolina (6,30 g). (113-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,1-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-etoxicarboniltiazol-2-iltio)acetamida
15 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (9,05 g) se obtuvo como un aceite amarillo a partir del producto resultante (6,68 g) de (113-1} y el producto resultante (4,16 g) de (1-3).
(113-3) Síntesis de (2S)-(4-carboxitiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (3,53 g) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (9,05 g) de (113-2).
20 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,87 (1H, m), 1,93-2,12(1H, m), 2,56(1H, d, J=11,1Hz), 2,66(1H, d, J=11,1Hz), 3.OB-3,19(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz ), 4,00(2H, s), 7,03-7,19(1H, m), 7,22-7,43(2H, m), 8,24-8,37(2H, m).
MS (ESI)m/z:444 [M+H].
Ejemplo 114
25 Síntesis de (2S)-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (1,32 g) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (2,09 g) de (113-3) y cloruro de amonio (1,51 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,68-1,79(1H, m), 1,90-2,06(1H, m), 2,51(1H, d, J=11,1Hz), 2,58(1H, d, J=11,1Hz), 3,0830 3,17(2H, m), 3,36-3,52(4H, m), 3,74(1H, d, J=11,1Hz), 3,92-4,09(2H, m), 7,04-7,17(1H, m), 7,23-7,42(2H, m), 7,66(1H, brs), 7,76(1H, brs), 8,14(1H, s), 8,27-8,39(1H, m).
MS(ESI)m/z:443[M+H].
Ejemplo 115
Síntesis de (2S)-(4-(2-amino-2-oxoetil)aminocarbonil-tiazol-2-iltio)-N-([4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2il]metil}acetamida
5 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título {133 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (222 mg) de (113-3) e hidrocloruro de glicinamida (66 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,66-1,79(1H, m), 1,92-2,05(1H, m), 2,52(1H, d, J=11 ,1Hz), 2,60(1H, d, J=11,1Hz), 3,10-3,18(2H, m), 3,36-3,50(4H, m), 3,74(1H, d, J =11,1Hz), 3,83(2H, d, J=6,0Hz), 3,96-4,08(2H, m), 7,04-7,17(2H, m), 7,28-7,42(3H, m), 8,18(1H, s), 8,34(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,41(1H, t, J=6,0Hz).
10 MS(ESI)m/z:500[M+H].
Ejemplo 116
Síntesis de (2S)-[4-(4-carboxifenil)tiazol-2-iltio]-N-4[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il}metil}acetamida
(116-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(4-metoxicarbonilfenil)tiazol-2-iltio)acetamida
15 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (1,46 g) se obtuvo como un aceite amarillo a partir del producto resultante (1,02 g) de (113-1) y el producto resultante (1,61 g) de (5-1). (116-2) Síntesis de (2S)-[4- (4-carboxifenil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (1,10 g) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (1,46 g) de (116-1), 20 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,80(1H, m), 1,91-2,03(1H, m),2,50(1H, d, J=11,1Hz), 2,61(1H, d, J=11,1Hz), 3,10-
3,20(2H, M), 3,33-3,55(4H, m), 3,71(1H, d , J=11,1H z ), 4,04(2H, s), 7,04-7,10(1H, m), 7,18-7,39(2H, m), 7,99(2H, d, J=8,4Hz), 8,06(2H, d, J=8,4Hz), 8,21(1H, s), 8,34(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,9(1H, brs). MS (ESI)m/z: 520 [M+H].
Ejemplo 117
25 Síntesis de (2S)-[4-(4-carbamoilfenil)tiazol-2-iltio]-N-[{4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (152 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (260 mg) de (116-2) y cloruro de amonio (160 mg),
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,81(1H, m), 1,91-2,02(1H, m), 2,50(1H, d, J=11,1Hz), 2,61(1H, d, J=11,1Hz), 3,1030 3,19(2H, m), 3,34-3,52(4H, m), 3,72(1H, d, J=11,1Hz), 4,04(2H, s), 7,02-7,10(1H, m), 7,18-7,41(3H, m), 7,91-8,04(5H, m), 8,17(1H, s), 8,34(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:519[M+H].
Ejemplo 118
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-((4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2iltiolacetamida
5 (118-1) Síntesis de (2S)-[4-(N’-terc-butoxicarbonilhidrazinocarbanil)tiazol-2-iltio]-N-((4-(3,4-difluoro-bencil)morfolin-2il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (1,10 g) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (1,11 g) de (113-3) y terc-butoxicarbonil hidrazida (396 mg).
(118-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-(hidrazinocarbonil)tiazol-2-iltio)acetamida
10 Mediante un procedimiento similar al de (42-2), el compuesto del título (565 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (1,10 g) de (118-1).
(118-3) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-((4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil-[4-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 43, se obtuvo la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del
15 título como un aceite incoloro a partir del producto resultante (565 mg) de (118-2) e hidrocloruro de imidoacetato de etilo (229 mg). Mediante un procedimiento similar al de (1-2), se obtuvo el compuesto del título (53 mg) como un polvo blanco a partir del residuo obtenido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 2,42(3H, s), 2,68-2,80(1H, m), 2,88-3,05(1H, m), 3,10-3,30(4H, m), 3,72-4,10(6H, m), 4,29(2H, brs), 7,36-7,59(2H, m), 7. 75(1H, t, J=8,7Hz), 8,13(1H, s), 8,58(1H, m), 11,5(1H, brs).
20 MS(ESI)m/z:481[M+H].
Ejemplo 119
Síntesis de (2S)-N-([4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil)-[4-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-2-iltio]acetamida
(119-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)-morfolin-2-il]metil}-(4-cianotiazol-2-iltio)acetamida
25 Mediante un procedimiento similar al de (22-1), el compuesto del título (995 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (1,32 g) del Ejemplo 112. (119-2) Síntesis de (2S)-N-{(4-(3-cloro-4-fluorobencil)-morfolin-2-il)metil)-[4-(1H-tetrazol-5-il] tiazol-2-iltio]acetamida Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 59, el compuesto del título (195 mg) se obtuvo como un sólido
amorfo amarillo pálido a partir del producto resultante (995 mg) de (119-1). 30 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,80-1,95(1H, m), 2,02-2,19(1H, m), 2,66(1H, d, J=11,4Hz), 2,78(1H, d, J=11,4Hz), 3,09-
3,19(2H, m), 3,39-3,57(4H, m), 3,74(1H, d, J=11,7Hz), 3,92(1H, d, J=14,6Hz), 4,00(1H, d, J=74,6Hz), 7,18-7,39(2H, m), 7,44(1H, dd, J=1,9, 7,3Hz), 8,22(1H, s), 8,36(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz). MS (ESI)m/z:484 [M+H].
Ejemplo 120
35 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-2-iltio)acetamida
(120-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-cianotiazol-2-iltio)acetamida Mediante un procedimiento similar al de (22-1), el compuesto del título (796 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (1,14 g) del Ejemplo 114. 5 (120-2) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-difluorobencil)-morfolin-2-il]metil)-[4-(-tetrazol-5-il}tiazol-2-iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 59, el compuesto del título (305 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo a partir del producto resultante (796 mg) de (120-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,80-1,95(1H, m), 2,04-2,18(1H, m), 2,66(1H, d, J=12,3Hz), 2,78(1H, d, J=11,4Hz), 3,10-
3,19(2H, m), 3,37-3,59(4H, m), 3,73(1H, d, J=12,3Hz), 3,93(1H, d, J=14 . 6Hz), 4,00 (1H, d, J=14,6Hz), 7,0110 7,16(1H, m), 7,22-7,40(2H, m), 8,28(1H, s), 8,35(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz). MS (ESI) m/z:468 [M+H].
Ejemplo 121
Síntesis de (2S)-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
15 (121-1) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-([4-(3-cloro-4-fluorobencil)-morfolin-2-il]metil}cloroacetamida
Mediante un procedimiento similar al del punto {1-2), el compuesto del título (3,50 g) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo pálido a partir del producto resultante (3,37 g) de (111-1) (121-2) Síntesis de (2S)-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]-metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (435 mg) se obtuvo como un sólido blanco a
20 partir del producto resultante (743 mg) de (121-1) y 2-amino-5-mercapto-1,3,4-tiadiazol (266 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,83{1H, m), 1,98-2,09(1H, m), 2,54(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,08-
3,18(2H, m), 3,41-3,51(4H, m), 3,70-3,82(3H, m), 7,23-7,39(4H, m), 7,49 (1H, dd, J=1,0, 7,2Hz), 8,23(1H, dd., J=5,7, 5,7Hz). MS (ESI)m/z: 432 [M+H].
25 Ejemplo 122 Síntesis de (2S)-(5-acetamino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{(4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14, el compuesto del título (125 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (130 mg) de (121-2).
30 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,81(1H, m), 1,96-2,09(1H, m), 2,16(3H, s), 2,54(1H, d, J=11,1Hz), 2,64(1H, d, J=11,1Hz), 3,08-3,18(2H, m), 3,38-3,54(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 3,94(2H, s), 7,27-7,40(2H, m), 7,48(1H, d, J=7,2Hz), 8,31(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,6(1H, s).
MS(ESI)m/z:474[M+H].
Ejemplo 123
Síntesis de (2S)-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (723 mg) se obtuvo como cristales blancos a 5 partir del producto resultante (1,27 g) de (83-1) y 2-amino-5-mercapto-1,3,4-tiadiazol (533 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,83(1H, m), 1,98-2,10(1H, m), 2,55(1H, d, J=11 ,4Hz), 2,66(1H, d, J=11,4Hz), 3,07-3,17 (2H, m), 3,38-3,54(4H, m), 3,70-3,81(3H, m), 7,21-7,39(6H, m), 8,21(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:414[M+H].
Ejemplo 124
10 Síntesis de (2S)-(5-acetamino-1,3,4-tiadiazo1-2-iltio)-N-([4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14, el compuesto del título (405 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (414 mg) del Ejemplo 123.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,80(1H, m), 1,96-2,09(1H, m), 2,16 (3H, 5), 2,54(1H, d, J=10,8Hz), 2,64(1H, d, 15 J=10,8Hz), 3,08-3,13(2H, m), 3,38-3,51(4H, m), 3 ,75 (1H, d, J=10,8Hz) 3,94(2E, s ), 7,23-7,38(4H, m), 8,31(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,6(1H, s).
MS (ESI) m/z: 4 56 [M+H].
Ejemplo 125 Síntesis de (2S)-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-.[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (333 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (638 mg) de (113-1) y 2-amino-5-mercapto-1,3,4-tiadiazol (266 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,82(1H, m), 1,98-2,08(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,65(1H, d, J=11,1Hz), 3,07-3,16(2H, m), 3,39-3,52(4H, m), 3,70-3,91(3H, m), 7,11-7,18(1H, m), 7,21-7,40(4H, m), 8 ,23 (1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:416[M+H].
Ejemplo 126
Síntesis de (2S)-(5-acetamino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-([4-(3,4-difluorobencil.)morfolin-2-il]metil]acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14, el compuesto del título (220 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (208 mg) del Ejemplo 125.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,82(1H, m), 1,96-2,08(1H, m), 2,16(3H, s), 2,54(1H, d, J=10,8Hz), 2,64(1H, d, J=10,8Hz), 3,07-3,16(2H, m), 3,38-3,52(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 3,94(2H, s), 7,10-7,16(1H, m), 7,27-7,42(2H, m), 8,30(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,6(1H, s).
MS(ESI)m/z:458[M+H].
Ejemplo 127
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)acetamida
10 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (3,38 g) se obtuvo como un sólido amarillo pálido a partir del producto resultante (3,49 g) de (1-2) y 2-mercapto-5-metil-I,3,4-tiadiazol (1,19 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,87(1H, m), 1,99-2,10(1H, m), 2,54(1H, d, J=11,1Hz), 2,65-2,68(4H, m), 3,09-3,18(2H, m), 3,41-3,52(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 4,00(2H, s), 7,30(1H, dd, J1,9, 8 . 3Hz), 7,53-7,60(2H, m), 8,32(1H, dd, 3=5,7, 5,7Hz) .
15 MS(ESI)m/z:447 [M+H].
Ejemplo 128
Síntesis de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(2-[(3-etoxi-1,3-dioxopropil)amino]-1,3,4-tiadiazol-5iltio)acetamida
20 El producto resultante (902 mg) del Ejemplo 52 se disolvió en dimetilformamida (5 ml) y, bajo enfriamiento con hielo, se añadió cloruro de etil malonil (255 1l), y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Se añadieron trietilamina (280 μl) y cloruro de etil malonil (255 μl) a la mezcla de la reacción, y la mezcla además se agitó durante 30 minutos. Se añadió carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El
25 residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (773 mg) como un sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,19(3H, t, J=7,2Hz), 1,74-1 ,86 (1H, m), 1,96-2,09(1H, m), 2,53(1H, d, J=10,8Hz), 2,63(1H, d, J=10,8Hz), 3,10-3,16(2H, m), 3,38-3,52(4H, m), 3,63(2H, s), 3,75(1H, d, J=10,8Hz), 3,95(2H, s), 4,11(2H, q, J=7,2Hz), 7,29(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 7,53-7,59(2H, m), 8,29 (1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,8(1H, s).
MS (ESI) m/z: 562 [M+H].
30 Ejemplo 129
Síntesis de (2S)-{[2-(3-amino-1,3-dioxopropil)aminol-1,3,4-tiadiazol-5-iltio}-N-([4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 25, el compuesto del título (112 mg) se obtuvo como un sólido 35 blanco a partir del producto resultante (562 mg) del Ejemplo 128.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,83(1H, m), 1,94-2,09(1H, m), 2,54(1H, d, J=10,5Hz), 2,65(1H, d, J=10,5Hz), 3,08-3,18(2H, m), 3,38(2H, s), 3,39-3,52(4H, m), 3,73(1H, d, J=10,5Hz), 3,94(2H, s), 7,18(1H, brs), 7,29(1H, d, J=8,4Hz), 7,53-7,59(3H, m), 8,28 (1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,7(1H, s).
MS(ESI)m/z:533[M+H].
Ejemplo 130
Síntesis de (2S)-{[2-(4-amino-1,4-dioxobutil)amino]-1,3,4-tiadiazol-5-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (,123 mg) se obtuvo como un sólido 10 blanco a partir del producto resultante (448 mg) del Ejemplo 52 y ácido succinamico (141 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,85(1H, m), 1,95-2,09(1H, m), 2,42(2H, t, J=6,9Hz), 2,54(1H, d, J=11,1Hz), 2,60-2,70(3H, m), 3,10-3,17(2H, m), 3,38-3,52(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 3,93(2H, s), 6,79(1H, brs), 7,28-7,38(2H, m), 7,53-7,60(2H, m), 8,28(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,6(1H, s).
MS (ESI)m/z:547 [M+H].
15 Ejemplo 131
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(2-(((5S)-2-oxopirrolidin-5-il)carbonilamino]-1,3, 4tiadiazol-5-iltio}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (252 mg) se obtuvo como un sólido 20 amorfo blanco a partir del producto resultante (448 mg) del Ejemplo 52 y ácido L-piroglutámico (155 mg),
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,85(1H, m), 1,90-2,10(2H, m), 2,11-2,21(2H, m), 2,29-2,43(1H, m), 2,54(1H, d, J=10,8Hz), 2,64(1H, d, J=10,8Hz), 3,08-3,18(2H, m), 3,38-3,52(4H, m), 3,74-3,76(1H, m), 3,95(2H, s), 4,29-4,38(1H, m), 7,29(1H, dd, J=1,2, 8,1Hz), 7,53(1H, d, J=1,2Hz), 7,58(1H, d, J=8,1Hz), 7,89(1H, s ), 8,2 9 (1H , dd, J=5,7, 5,7 Hz), 12,8(1H, s).
25 MS(ESI)m/z:559[M+H].
Ejemplo 132
Síntesis de (2S)-N-[[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(2-[((5R)-2-oxopirrolidin-5-il)carbonilamino]-1,3,4-tiadiazol5-iltio}acetamida
30 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (297 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (448 mg) del Ejemplo 52 y ácido D-piroglutámico (155 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,85(1H, m), 1,90-2,10(2H, m), 2,11-2,21(2H, m), 2,29-2,43(1H, m), 2,54(1H, d, J=10,8Hz), 2,64(1H, d, J=10,8Hz), 3,09-3,19(2H, m), 3,40-3,55(4H, m), 3,74-3,76(1H, m), 3,95(2H, s), 4,30-4,40(1H, m), 7,29(1H, dd, J=1,5, 8,4Hz), 753(1H, d, J=1,5Hz), 7,58(1H, d, J=8,4Hz), 7,89(1H, s), 8,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,8(1H, s).
MS(ESI)m/z:559{M+H1.
Ejemplo 133
Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(1,3,4-tiadiazol-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (240 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (300 mg) de (1-2) y 2-mercapto-1,3,4-tiadiazol (100 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,80(1H, m), 1,98-2,06(1H, m), 2,53(1H, d, J=11,1Hz), 2 ,64 (1H, d, J=11 ,1Hz), 3,1010 3,14(2H, m), 3,41-3,48(4H, m), 3,74(1H, d, J=11,1Hz), 4,05(2H, s), 7,28(1H, dd, J=9,4, 1,5Hz), 7,52(1H, d, J=1,5Hz), 7,57(1H, d, J=8,4Hz), 8,36(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 9,50(1H, s),
MS(ESI)m/z:433[M+H].
Ejemplo 134
Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[2-(3-etilureido)-1,3,4-tiadiazol-5-iltio]-acetamida
El producto resultante (250 mg) del Ejemplo 52 se disolvió en tetrahidrofurano (1,8 ml), se añadió isocianato de etilo (50 μl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó con acetato de etilo para
20 dar el compuesto del título (200 mg) como cristales blancos.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1 ,01 (3H, t, J=7,2Hz), 1,72-1,79(1H, m), 1,95-2,04(1H, m), 2,50(1H, d, J=11,1Hz), 2,62(1H, d, J=11,1Hz), 3,08-3,12(4H, m), 3,32-3,48(4H, m), 3,72(1H, d, J=11,1Hz ), 3,85(2H, s), 6,57(1H, brs), 7,26(1H, dd, J=8,4, 1,5Hz), 7,50(1H, d, J=1,5Hz), 7,55(1H, d, J=8,4Hz), 8,24(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 10,92(1H, s).
MS(ESI)m/z:519[M+H].
25 Ejemplo 135
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(2-(2-hidroxiacetamino)-1,3,4-tiadiazol-5-iltio]acetamida
(135-1) Síntesis de (2S)-[2-(2-acetoxiacetamino)-1,3,4-tiadiazol-5-iltiol-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil)acetamida
30 El producto resultante (250 mg) del Ejemplo 52 se disolvió en dimetilformamida (1,6 ml), se añadieron cloruro de acetoxiacetilo (60 μl) y trietilamina (80 μl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (270 mg) como un sólido blanco.
(135-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[2-(2-hidroxiacetilamino)-1,3,4-tiadiazol-5iltio]acetamida
5 El producto resultante (170 mg) de (135-1) se disolvió en metanol (3,0 ml), se añadió carbonato de potasio (45 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua con hielo, la mezcla se neutralizó con un ácido clorhídrico 4N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El cristal obtenido se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (125 mg) como cristales blancos.
10 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,79(1H, m), 1,96-2,04(1H, m), 2,52(1H, d, J=11,1Hz), 2,62(1H, d, J=11,1Hz), 3,08-3,12(2H, m), 3,3-3,5(4H, m), 3,73(1H, d, J=11,1Hz), 3,92(2H, s), 4,14 (2H, d, J=4,5Hz), 5,51(1H, brs), 7,27(1H, d, J=8,1Hz), 7,51(1H, s), 7,55(1H, d, J=8,1Hz), 8,28(1H, dd,
5,7Hz), 12,34(1H, brs).
MS (ESI)m/z:506[M+H].
15 Ejemplo 136
Síntesis de (2S)-(5-carboximetiltio-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (970 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (1,0 g) de (1-2) y ácido (5-mercapto-1,3,4-tiadiazol-2-il) tioacético (600 mg).
20 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,77-1,84(1H, m), 2,01-2,09(1H, m), 2,55(1H, d, J=11,1Hz), 2,66(1H, d, J=11,1Hz), 3,09-3,13(2H, m), 3,41-3,51(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 3,97(2H, s), 4,09(2H, s), 7,28(1H, dd, J=8,1, 1,5Hz), 7,53(1H, d, J=1,5Hz), 7,56(1H, d, J=8,1Hz), 8,33(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz) .
MS (ESI)m/z:523[M+H].
Ejemplo 137
25 Síntesis de (2S)-[5-(2-amino-2-oxoetiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (100 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (300 mg) del Ejemplo 136 y cloruro de amonio (185 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,81(1H, m), 1,99-2,06(1H, m), 2,54(1H, d, J=11,1Hz), 2,64(1H, d, J=11,1Hz), 3,0930 3,13(2H, m), 3,27-3,49(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 3,98(4H, s), 7,27-7,30(2H, m), 7,53(1H, s), 7,56(1H, d, J=8,1Hz), 7,69(1H, brs) 8,34 (1H, dd, J=5,4, 5,4Hz) .
MS (ESI) m/z :522 [M+H].
Ejemplo 138
Síntesis de (2S)-[5-(2-metilamino-2-oxoetiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-235 il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (240 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (250 mg) del Ejemplo 136 e hidrocloruro de metilamina (120 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,81(1H, m), 1,98-2,06(1H, m), 2,53(1H, d, J=11,1Hz), 2,59(3H, d, J=4,8Hz), 2,64(1H, d, J=11,1Hz), 3,09-3,13(2H, m), 3,42-3,48(4H, m), 3,74(1H, d, J=11,1Hz), 3,96(2H, s), 3,97(2H, s), 7,28 (1H, dd, J=8,4, 1,8Hz), 7,52(1H, d, J=1,8Hz), 7,56(1H, d, J=8,4Hz), 8,16(1H, brs) 8,32 (1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:536[M+H].
Ejemplo 139
Síntesis de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(5-mercapto-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (550 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo a partir de dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina (1,0 g) y ácido (5mercapto-1,3,4-tiadiazol-2-il)tioacético (600 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,79-1,86(1H, m), 2,05-2,12(1H, m), 2,57(1H, d, J=11,1Hz), 2,67(1H, d, J=11,1Hz), 3,1015 3,13(2H, m), 3,42-3,50(4H, m), 3,76(1H, d, J=11,1Hz), 3,86(2H, s), 7,29(1H, d, J=8,4Hz), 7,54(1H, s), 757(1H, d, J=8. 4Hz), 8,30(1H, dd, J=5,4, 5,4Hz).
MS (ESI)m/z:465[M+H].
Ejemplo 140
Síntesis de (2S)-[5-(2-carboxipropan-2-iltio)-1,3,4-tiadiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil) morfolin-2-il]metil} 20 acetamida
El producto resultante (150 mg) del Ejemplo 139 y carbonato de potasio (130 mg) se disolvieron en dimetilformamida (1,0 ml), se añadió ácido bromoisobutírico (65 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A partir de ese momento, además se añadió ácido bromoisobutílico (65 mg), y la mezcla se agitó durante toda la
25 noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió en agua, y la mezcla se neutralizó con a ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (50 mg) como un sólido blanco.
30 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,52(6H, s), 1,83-1,89(1H, m), 2,06-2,13(1H, m), 2,58(1H, d, J=11,1Hz), 2,71(1H, d, J=11,1Hz), 3,10-3,14(2H, m), 3,44-3,51(4H, m), 3,75(1H, d, J=11,1Hz), 4,02(2H, s), 7,29(1H, d, J=8,4Hz), 7,54(1H, s), 7,57(1H, dd, J=8,1, 2,7Hz), 8,38(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z:551 [M+H].
Ejemplo 141 (Ejemplo de Referencia) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il}metil }-(4-(1-oxoetil)feniltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (477 mg) se obtuvo como un aceite 5 incoloro a partir de ácido (4-acetil-fenil)tioacético (252 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (348 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,80(1H, m), 1,94-2,08(1H, m), 2,52(3H, s), 2,52-2,62(2H, m), 3,08-3,17(2H, m), 3-38-3,52(4H, m), 3,72-3,80(3H, m), 7,26(1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,42(2H, dd, J=1,8, 6. 9Hz), 7-51(1H, d, J=1,8Hz), 7,58(1H, d, J=8,1Hz), 7,87(2H, dd, J=1,8, 6,9Hz), 8,28(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
10 MS (ESI)m/z:467 {M+H] .
Ejemplo 142 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-metoxicarbonilfeniltio)acetamida
El producto resultante (220 mg) del Ejemplo 37 se disolvió en dimetilformamida (3 ml), se añadieron carbonato de
15 potasio (130 mg) y yoduro de metilo (22 μl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (150 mg) como un sólido amorfo blanco.
20 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,76-1,71(1H, m), 1,97-2,03(1H, m), 2,52-2,59(2H, m), 3,11-3,14(2H, m), 3,38(2H, s), 3,40-3,47(2H, m), 3,73-3,77(3H, m), 3,81(3H, s), 7,26(1H, dd, J=1,6, 8,0Hz), 742(2H, d, J=8,4Hz), 7,49(1H, d, J=1,6Hz), 7,56(1H, d, J=8,0Hz), 7,85(2H, d, J=8,4Hz), 8,24(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz).
MS(ESI)m/z:483[M+H].
Ejemplo 143
25 Síntesis de (2S)-(5-carboxipiridin-2-iltio)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (580 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (990 mg) de (1-2) y ácido 6-mercaptonicotinico (440 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,79(1H, m), 1,95-2,02(1H, m), 2,52-2,54(1H, m), 2,59-2,63(1H, m), 3,06-3,17(2H, m), 30 3,43-3,47(4H, m), 3,72-3,76(1H, m), 3,83-3,92(2H, m), 7,28(1H, dd, J=1,6, 8,4Hz), 7,38(1H, d, J=8,4Hz), 7,51(1H, d, J=1,6Hz), 7,57(1H, d, J=8,4Hz), 8,05(1H, dd, J=1,9, 8,4Hz), 8,18 {1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,86(1H, d, J=1,9Hz).
MS(ESI)m/z:470[M+H].
Ejemplo 144 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]-(4-(morfolin-4-ilsulfonil)feniltio]acetamida
5 (144-1) Síntesis de 4-(morfolin-4-ilsulfonil)-feniltioacetato de metilo
Diclorometano (15 ml) y carbonato de potasio (1,3 g) disueltos en agua (15 ml) se añadieron a cloruro de 4fluorobencenosulfonilo (1 g). Después , se añadió morfolina (530 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se extrajo con cloroformo, después el extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo
10 presión reducida para dar un sólido blanco (1,3 g). Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (0,93 g) se obtuvo como un sólido blanco a partir del sólido blanco obtenido (1,3 g) y tioglicolato de metilo (0,6 ml).
(144-2) Síntesis de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)feniltio)acetamida
El producto resultante (400 mg) de (144-1) se disolvió en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), se añadió una
15 solución acuosa de hidróxido de sodio 1mol/l (2 ml), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l (2 ml) a la mezcla de la reacción, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (400 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del residuo obtenido y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (280 mg).
20 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,79(1H, m), 2,00-2,06(1H, m), 2,52-2,57(1H, m), 2,59-2,64(1H, m), 2,86(4H, t, J=4,6Hz), 3,11-3,15(2H, m), 3,40-3,49(4H, ml, 3,61(4H, t, J=4,6Hz), 3,74-3,78(1H, m), 3,79(2H, s), 7,28(1H, dd, J=1,6, 8,3Hz), 7,51-7,58(4H, m), 7,60-7,64(2H, m), 8,27(1H, dd, J=, 5,6, 5,6Hz).
MS (ESI) m/z: 574 [M+H].
Ejemplo 145 (Ejemplo de Referencia)
25 Síntesis de (2S)-N-[[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-sulfamoilfeniltio)acetamida
(145-1) Síntesis de 4-sulfamoilfeniltioacetato de metilo.
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (150 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 4-fluorobencenosulfonamida (1 g) y tioglicolato de metilo (0,62 ml).
30 (145-2) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}-(4-sulfamoilfeniltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (260 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (190 mg) de (145-1) y dihidrocloruro de (2S) -2-amino-metil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (220 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,79(1H, m), 1,99-2,07(1H, m), 2,53-2,57(1H, m), 2,60-2,63(1M, m), 3,10-3,14(2H, m),
35 3,41-3,49(4H, m), 3,74-3,78(3H, m), 7,26-7,31(3H, m), 7,44-7,49(2H, m), 7,53(1H, d, J=1,5Hz), 7,57(1H, d, J=8,4Hz), 7,68-7,73(2H, m), 8,24(1H, dd, J=5,6, 5,6Hz).
MS (ESI)m/z: 504 [M+H].
Ejemplo 146
Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]etil}-(pirimidin-2-iltio)acetamida
5 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (240 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (200 mg) de (1-2) y 2--mercaptopirimidina (70 mg) .
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,81(1H, m), 1,97-2,05(1H, m), 2,52-2,56(1H, m), 2,61-2,66(1H, m), 3,09-3,14(2H, m), 3,41-3,49(4H, m), 3,72-3,77(1H, m), 3,83(2H, s), 7,21(1H, t, J=4,9Hz), 7,29(1H, dd, J=1,8, 8,3Hz), 7,53(1H, d, J=1,8Hz), 7,57 ( 1H, d, J=8,3Hz), 8,14(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,60(2H, d, J=4,9Hz).
10 MS(ESI)m/z:427[M+H].
Ejemplo 147
Síntesis de (2S)-N-((4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(4-metoxipirimidin-2-iltio)acetamida
(147-1) Síntesis de 4-metoxipirimidin-2-iltioacetato de metilo
15 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (310 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir de 2-cloro-4-metoxipirimidina (0,5 g) y tioglicolato de metilo (320μl) . (147-2) Síntesis de (2S)-N-[[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-metoxipirimidin-2-iltio) acetamida Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (400 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
amarillo a partir del producto resultante (310 mg) de (147-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4
20 diclorobencil]morfolina (450 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,80(1H, m), 1,96-2,04(1H, m), 2,51-2,56(1H, m), 2,59-2,64(1H, m), 3,09-3,14(2H, m), 3,41- 3,48(4H, m), 3,71-3,76(1H, m), 3,82(2H, s), 3,90(3H, s), 6,62(1H.. d, J=5,5Hz ), 7,28(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 7,52(1H, d, J=1,5Hz), 7,57(1H, d, J=8,1Hz), 8,11(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,29(1H, d, J=5,5Hz).
MS (ESI)m/z:457 [M+H]. 25 Ejemplo 148 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4,6-dimetoxipirimidin-iltio)acetamida
(.148-1} Síntesis de 4,6-dimetoxipirimidin-2-iltioacetato de metilo
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (370 mg) se obtuvo como un polvo blanco a 30 partir de 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina (0,6 g) y tioglicolato de metilo (320 1l)
(148-2) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil}morfolin-2-il]metil}-(4,6-dimetoxipirimidin-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (300 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del producto resultante (370 mg) de (148-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina (450 mg).
5 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,78(1H, m), 1,95-2,04(1H, m ), 2 . 52-2. 56 (1H, m), 2,58-2,63(1H, m), 3,09-3,14(2H, m), 3,40-3,47(4H, m), 3,71-3,76(1H, m), 3,81(2H, s), 3,85(6H, s), 5,92(1H, s), 7,28(1H, dd, J=1,6, 8,0Hz), 7,52(1H, d, J=1,6Hz), 7,57(1H, d, J=8,0Hz), 8,09(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z: 487 [M+H].
Ejemplo 149
10 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(2,4-dimetoxipirimidin-6-iltio)acetamida
(149-1) Síntesis de 2,4-dimetoxipirimidin-6-iltioacetato de metilo
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (600 Mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir de 4-cloro-2,6-di-metoxipirimidina (550 mg) y tioglicolato de metilo (300 1l).
15 (149-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}-(2,4-dimetoxipirimidin-6-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (510 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (300 mg) de (149-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (380 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,80(1H, m), 1,96-2,04(1H, m), 2,51-2,56(1H, m), 2,58-2,63(1H, m), 3,09-3,15(2H, m),
20 3,40-3,48(4H, m), 3,72-3,76(1H, m), 3,83(2H, s), 3,84(3H, s), 3,87(3H, s), 6,49(1H, s), 7,28(1H, dd, J=1,7, 8,1Hz), 7,52(1H, d, J=1,7Hz), 7,57(1H, d, J=8,1Hz), 8,15(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz).
MS (ESI)m/z:487 [M+H].
Ejemplo 150
Síntesis de (2S)-N-{{4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il}metil)-(pirimidin-5-iltio)acetamida
(150-1) Síntesis de pirimidin-5-iltioacetato de metilo
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (50 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir de 5-bromopirimidina (1 g) y tioglicolato de metilo (600 μl). (150-2) Síntesis de ((2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(pirimidin-5-iltio)acetamida
30 Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (90 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (50 mg) de (150-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (97 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,78(1H, m), 2,00-2,08(1H, m), 2,52-2,62(2H, m), 3,08-3,12(2H, m), 3,36-3,49(4H, m), 3,72-,3,78(3H, m), 7,27-7,31(1H, ml, 7,52-7,59(2H, m), 8,22 (1H, dd, J=5,4, 5,4Hz), 8,79(2H, s), 9,01(1H, s).
35 MS (ESI)m/z:427 [M+H].
Ejemplo 151
Síntesis de (2S)-N-{[4- (3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-metilpirimidin-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (210 mg) se obtuvo como un sólido amorfo 5 blanco a partir del producto resultante (230 mg) de (1-2) y monohidrocloruro de 2-mercapto-4-metilpirimidina (100 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,80(1H, m), 1,96-2,03(1H, m), 2,39(3H, s), 2,51-2,56 (1H, m), 2,61-2,65(1H, m), 3,09-3,14(2H, m), 3,42-3,48(4H, m), 3,72-3,77(1H, m), 3,79-3,82(2H, m), 7,09(1H, d, J=5,0Hz), 7,29 (1H, dd, J=1,4, 8,2Hz), 7,53(1H, d, J=1,4Hz), 7,58(1H, d, J=8,2Hz), 8,15(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,44 (1H, d, J=5,0Hz) .
10 MS (ESI) m/z :941 [M+H].
Ejemplo 152
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il}metil}-(4-trifiuorometilpirimidin-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (180 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
15 blanco a partir del producto resultante (230 mg) de (1-2) y 2-mercapto-4-trifluorometilpirimidina (110 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,76-1,82(1H, m), 1,98-2,07(1H, m), 2,52-2,56(1H, m), 2,63-2,67 (1H, m), 3,09-3,14(2H, m), 3,42-3,50(4H, m), 3,73-3,77(1H, m), 3,92(2H, s), 7,29(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 7,54(1H, d, J=1,5Hz), 7,58(1H, d, J=8,1Hz), 7,71(1H, d, J=5,0Hz), 8,26(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,96 (1H, d, J=5,0Hz).
MS(ESI)m/z:495[M+H]. 20 Ejemplo 153 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il}metil}-(5-etoxicarbonil-4-trifluorometilpirimidin-2-iltio)acetamida
(153-1) Síntesis de ácido 5-etoxicarbonil-4-trifluorometil-pirimidin-2-iltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (1,1 g) se obtuvo como un aceite naranja a 25 partir de 2-cloro-5-etoxicarbonil-4-trifluorometilpirimidina (1 g) y ácido tioglicol (300 1l)
(153-2) Síntesis de (2S)-N-{4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(5-etoxicarbonil-4-trifluorometilpirimidin-2iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (240 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (1 g) de (153-1} y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,430 diclorobencil)morfolina (1,3 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,29(3H, t, J=7,1Hz), 1,75-1,82(1H, m), 1,98-2,07(1H, m), 2,51-2,57(1H, m), 2,63-2,68(1H, m), 3,09-3,17(2H, m), 3,43-3,50(4H, m), 3,73-3,78(1H, m), 3,98(2H, s), 4,34(2H, q, J=7,1Hz), 7,29(1H, dd, J=1,6, 8,4Hz), 7,53(1H, d, J=1,6Hz), 7,57(1H, d, J=8,4Hz), 0,29(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 9,16(1H, s).
MS (ESI)m/z:567 [M+H]
Ejemplo 154
Síntesis de (2S)-(3-carbamoilpiridin-6-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, el compuesto del título (270 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del producto resultante (450 mg) del Ejemplo 143.
10 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,78(1H, m), 2,94-2,01(1H, m), 2,51-2,55(1H, m), 2,59-2,63(1H, m), 3,09-3,14(2H, m), 3,40-3,48{4H, m), 3,72-3,76(1H, m), 3,86-3,90(2H, m), 7,28(1H, dd, J=1,6, 8,2Hz), 7,42(1H, d, J=8,4Hz), 7,52(1H, d, J=1,6Hz), 7,53(1H, brs), 7_57(1H, d, J=8,2Hz), 8,06(1H, dd, J=2,0, 8,4Hz), 8,09(1H, brs), 8,20(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz), 8,86(1H, d, J=2,0Hz) .
MS(ESI)m/z:469(M+H).
15 Ejemplo 155
Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-hidroxi-6-trifluorometilpirimidin-2-il-tio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (390 mg) se obtuvo como un polvo blanco a partir del producto resultante (380 mg) de (1-2) y 4-hidroxi-2-mercapto-6-trifluorometilpirimidina (200 mg).
20 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,85-1,91 (1H, m), 2,08-2,15(1H, m), 2,58-2,62(1H, m), 2,70-2,74 (1H, m), 3,10-3,14(2H, m), 3,43-3,52(4H, m), 3,75-3,79 (1H, m), 3,89(2H, s), 6,60(1H, s), 7,31(1H, dd, J=1,4, 8,3Hz), 7,55(1H, d, J=1,4Hz), 7,59(1H, d, J=8,3Hz), 8,26(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz) .
MS (ESI)m/z: 511 [M+H].
Ejemplo 156
25 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(5-metoxicarbonilpirimidin-2-iltio)acetamida
(156-1) Síntesis de ácido 5-metoxicarbonilpirimidin-2-iltioacético
Se disolvió 2-benciltio-5-metoxicarbonilpirimidina {400 mg) en diclorometano (10 ml). Después, se añadió ácido mcloroperbenzoico (350 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (200 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del residuo obtenido y ácido tioglicol (105 1l) .
(156-2) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(5-metoxicarbonilpirimidin-2-iltio)-acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (220 mg) se obtuvo como un sólido 5 blanco a partir del producto resultante (240 mg) de (156-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (440 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,77-1,82(1H, m), 2,00-2,05(1H, m), 2,53-2,56(1H, m), 2,65-2,67(1H, m), 3,10-3,15(2H, m), 3,42-3,49(4H, m), 3,73-3,77(1H, m), 3,86(3H, s), 3,93(2H, s), 7,29 (1H, dd, J=1,6, 8,1Hz), 7,52(1H, d, J=1,6Hz), 7,57(1H, d, J=6,1Hz), 8,22(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz), 9,00(2H, s).
10 MS (ESI)m/z:485[M+H].
Ejemplo 157
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il}metil}-(5-etoxicarbonil-4-metilpirimidin-2-iltio)-acetamida
(157-1) Síntesis de ácido 5-etoxicarbonil-4-metilpirimidin-2-iltioacético
15 Mediante un procedimiento similar al de (156-1), el compuesto del título (200 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 2-benciltio-5-metoxicarbonil-4-metilpirimidina (400 mg) y ácido tioglicol (100 μl).
(157-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil)-((5-etoxicarbonil-4-metil)-pirimidin-2iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (420 mg) se obtuvo como un sólido 20 amorfo blanco a partir del producto resultante (200 mg) de (157-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (330 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,29(3H, t, J=7,1Hz), 1,76-1,81(1H, m), 1,97-2,04(1H, m), 2,52-2,55(1H, m), 2,61-2,65(1H, m), 2,66(3H, s), 3,11-3,15(2H, m), 3,41-3,49(4H, m), 3,72-3,77(1H, m), 3,89(2H, s), 4,29(2H, q, J=7,1Hz), 7,28(1H, dd, J=1,4, 8,3Hz), 7,52(1H, d, J=1,4Hz), 7,56(1H, d, J=8,3Hz), 8,19(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz), 8,88(1H, s).
25 MS (ESI)m/z: 513 [M+H].
Ejemplo 158 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-[4-(2-carboxietil)feniltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del punto {1-4), el compuesto del título (350 mg) se obtuvo como un sólido 30 amorfo blanco a partir de ácido 3-(4-mercaptofenil)propionico (200 mg) y el producto resultante (400 mg) de (1-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,78{1H, m), 1,98-2,06(1H, m), 2,47-2,67(4H, m), 2,77(2H, t, J=7,6Hz), 3,08-3,12(2H, m), 3,38-3,48(4H, m), 3,58(2H, s), 3,74-3,78(1H, m), 7,14-7,18(2H, m), 7,22-7,30(3H, m), 7,51-7,53(1H, m), 7,56(1H, d, J=8,0Hz), 8,12(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz), 12,08(1H, brs).
MS (ESI)m/z: 497 [M+H].
Ejemplo 159 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-[4-(2-carbamoiletil)feniltiol-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo B, el compuesto del título (220 mg) se obtuvo como un sólido
5 blanco a partir del producto resultante (230 mg) del Ejemplo 158. 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,78(1H, m), 2,00-2,05(1H, m) 2,31(2H, t, J=7,8Hz), 2,52-2,62(2H, m), 2,75(2H, t, J=7,8Hz), 3,08-3,12(2H, m), 3,38-3,48(4H, m), 3,58(2H, s), 3,73-3,78(1H, m), 6,72(1H, brs), 7,12-7,17(2H, m), 7,23-9 7,30(4H, m), 7,52(1H, d, J=1,5Hz), 7,57(1H, d, J=8,4Hz), 8,11(1H, dd, J=5,9, 5,9Hz).
MS(ESI)m/z:496[M+H]. 10 Ejemplo 160 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2--il]metil}-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (450 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir de 7-mercapto-4-metil-2H-cromen-2-ona (200 mg) y el producto resultante (380 mg) de (1-2).
15 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,77(1H, m), 1,95-2,02(1H, m), 2,39(3H, s), 2,50-2,52(1H, m), 2,56-2,59(1H, m), 3,12-3,15(2H, m), 3,36(2H, s), 3,40-3,47(2H, m), 3,72-3,84(3H, m), 6,30(1H, s), 7,21-7,29(2H, m), 7,35(1H, d, J=1,5Hz), 1,46-7,47(1H, m), 7,55(1H, d, J=8,1Hz), 7,66(1H, d, J=8,4Hz), 8,29(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz) .
MS(ESI)m/z:507[M+H].
Ejemplo 161 (Ejemplo de Referencia)
20 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-etoxicarbonilmetilfeniltio)acetamida
(161-1) Síntesis de ácido 4-etoxicarbonilmetilfeniltioacético
4-bromofenilacetato de etilo (500 mg), diisopropiletilamina (700 μl), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (46 mg) y 4, 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (58 mg) se disolvieron en dioxano (5 ml). Después, se añadió
25 ácido tioglicol (140 μl), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 mol/l. Después, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (260 mg) como un aceite incoloro.
(161-2) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(4-etoxicarbonilmetilfeniltio)-acetamida
30 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (220 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (260 mg) de (161-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (350 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,16 (3H, t, J=7,1Hz), 1,73-1,80(1H, m), 1,98-2,07(1H, m), 2,52-2,63(2B, m), 3,08-3,15(2H, m), 3,40-3,49(4H, m), 3,61(2H, s), 3,62(2H, 5), 3,73-3,78(1H, m), 4,05(2H, q, J=7,1Hz), 7,19(2H, d, J=8 . 3Hz), 7,26-7,30(3H, m), 7,53(1H, d, J=1,9Hz), 7,57(1H, d, J=8,5Hz), 8,15(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz).
MS (ESI)m/z:511 [M+H].
5 Ejemplo 162 (Ejemplo de Referencia) Síntesis de (2S)-(4-carboximetilfeniltio)-N-((4-(3,4-diclorobencil) morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (130 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (180 mg) de (161-2). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,79(1H, m), 2,00-2,06(1H, m), 2,52-2,68(2H, m), 3,08-3,12(2H, m), 3,90-3,49(4H, m),
10 3,52(2H, s), 3,61(2H, s), 3,74-3,78(1H, m), 7,17-7,21(2H, m), 7,26-7,31(3H, m), 7,53(1H, d, J=1 ,2Hz), 7,57(1H, d, J=8,3Hz), 8,15(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz) . MS (ESI)m/z:483 [M+H].
Ejemplo 163
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(4-hidroxi-5-metil-pirimidin-2-iltio) acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (270 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 4-hidroxi-2-mercapto-5-metilpirimidina (150 mg) y el producto resultante (380 mg) de (1-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,76-1,82(1H, m), 1,85(3H, s), 1,97-2,06(1H, m), 2,51-2,56(1H, m), 2,63-2,67(1H, m), 3,0820 3,12(2H, m), 3,42-3,49(4H, m), 3-72-3,78(1H, m), 3-80-3,83(2H, m), 7,29(1H, dd, J=1. 5, 8,0Hz), 7,53(1H, d, J=1,5Hz), 7,58(1H, d, J=8,0Hz), 7,69(1H, brs), 8,17(1H, dd, ) J=5,8, 5,8Hz), 12,71(1H, brs).
MS (ESI)m/z: 457 [M+H].
Ejemplo 164
Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(1-hidroxipirimidin-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (130 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 2-tiouracilo (130 mg) y el producto resultante (380 mg) de (1-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,76-1,83(1H, m), 2,00-2,07(1H, m), 2,51-2,57(1H, m), 2,63-2,67(1H, m), 3,09-3,13(2H, m), 3,42-3,49(4H, m), 3,73-3,85(3H, m), 6,13(1H, brs), 7,29(1H, dd, J=1,6, 8,0Hz), 7,53(1H, d, J=1,6Hz), 7,58(1H, d, 30 J=8,0Hz), 7,81(1H, brs), 8,15-8,21(1H, m), 12,74 (1H, brs).
MS (ESI)m/z:443 [M+H].
Ejemplo 165
Síntesis de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]-(4-hidroxi-5-etoxicarbanilpirimidin-2-iltio)-acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (380 mg) se obtuvo como un sólido amarillo a partir de 5-etoxicarbonil-2-tiouracilo (210 mg) y el producto resultante (400 mg) de (1-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,21 (3H, t, J=7,0Hz), 1,76-1,82 (1H, m), 1,97-2,03(1H, m), 2,51-2,53(1H, m), 2,63-2,66(1H, 5 m), 3,05-3,16(2H, m), 3,37-3,47(4H, m), 3,67-3,77(3H, m), 4,15(2H, q, J=7 ,0Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,3, 8,4Hz), 7,52(1H, d, J=1,3Hz), 1,56(1H, d, J=8,4Hz), 8,24-8,29(1H, m), 8,32(1H, s)
MS(ESI)m/z:515[M+H] -
Ejemplo 166
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]-(4-etoxicarbonilmetil-6,7-dimetoxiquinazolin-210 iltio)acetamida
(166-1) Síntesis de 2-cloro-4-[bis(etoxicarbonil)-metil]-6, 7-dimetoxiquinazolina
Se disolvió malonato de dietilo (0,76 ml) en dioxano (25 ml), se añadió hidruro de sodio (200 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina (1,3 g), y
15 la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano para dar el compuesto del título (840 mg) como un sólido blanco.
(166-2) Síntesis de 4-[tris{etoxicarbonil}metil]-2-mercapto-6,7-dimetoxiquinazolina
20 El producto resultante (600 mg) de (166-1) y tiourea (250 mg) se disolvieron en etanol (100 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 48 horas. El sólido amarillo precipitado en la mezcla de la reacción se recolectó por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo para dar el compuesto del título (500 mg) como un sólido amarillo.
(166-3) Síntesis de 4-etoxicarbonilmetil-2-mercapto-6,7-dimetoxiquinazolina
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (71 mg) se obtuvo como un sólido amorfo 25 blanco a partir del producto resultante (180 mg) de (166-2).
(166-4) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3, 4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}-[(4-etoxicarbonilmetil-6,7-dimetoxiquinazolina)-2iltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (18 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (71 mg) de (166-3) y el producto resultante (77 mg) de (1-2).
30 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,17(3H, t, J=7,1Hz), 1,68-1,76(1H, m), 1,85-1,89(1H, m), 2,42-2,46(1H, m), 2,54-2,56(1H, m), 3,11-3,16(2H, m), 3,24(2H, s), 3,35-3,50(2H, m), 3,63-3,68(1H, m), 3,86-3,91(5H, m), 3,97(3H, s), 4,12(2H, q, J=7,1Hz), 4,30(2H, s), 7,16-7,22(2H, m), 7,38(1H, s), 7,43(1H, s), 7,54(1H, d, J=8,0Hz), 8,11-8,17(1H, m).
MS(ESI)m/z:623[M+H].
Ejemplo 167
Síntesis de (2S) -N-((4-(3,4-diclorobencil) morfolin-2-il]metil}-(4-metoxicarbonil-l-metil-2,3-dihidro-1H-benzo[b)azepin7-iltio)acetamida
5 (167-1) Síntesis de ácido 4-metoxicarbonil-1-metil-2,3-dihidro-1H-benzo(b)azepin-7-iltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (430 mg) se obtuvo como un aceite amarillo a partir de 7-bromo-4-metoxicarbonil-l-metil-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepina (600 mg) y ácido tioglicol (140 μI).
{167-2) Síntesis de (2S)-N-((4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il)metil}-(4-metoxicarbonil-1-metil-2,3-dihidro-1Hbenzo(b)azepin-7-iltio)acetamida
10 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (350 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo a partir del producto resultante (420 mg) de (167-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (480 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,76(1H, m), 1,95-2,03(1H, m), 2,51-2,59(2H, m), 2,68-2,72(2H, m), 2,96(3H, s), 3,05-3,10(2H, m), 3,16-3,21(2H, m)3,36-3,49(6H, m), 3,69-3,76(4H, m), 6,78(1H, d, J=8,7Hz), 7,23-7,27(2H, m), 7,40(1H,
15 d, J=2,0Hz), 7,48-7,57(3H, m), 8,01(1H, dd, J=5,6, 5,6Hz).
MS(ESI)m/z;564[M+H].
Ejemplo 168
Síntesis de (2S)-(4-carboxi-l-metil-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-7-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil) morfolin-2il)metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (170 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (330 mg) de (167-2). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,77(1H, m), 1,95-2,03(1H, m), 2,53-2,59(2H, m), 2,65-2,69(2H, m), 2,95(3H, s), 3,05-
3,10(2H, m), 3,14-3,20(2H, m)3,39-3,49(6H, m), 3,71-3,76(1H, m), 6,76(1H, d, J=8 . 6Hz), 7,20-7,28(2H, m), 7,37(1H, 25 d, J=1,1Hz), 7,48-7,57(3H, m), 8,01(1H, dd, J=5,3, 5,3Hz), 12,43(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 550 [M{H] .
Ejemplo: 169
Síntesis de (2S) -N- ([4-(3, 4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(piridin-4-iltio)acetamida Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (290 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir de ácido piridin-4-iltioacético (0,3 g) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (0,6 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,79(1A, m), 1,98-2,06(1H, m), 2,52-2,62(2H, m), 3,10-3,15(2H, m), 3,40-3,49(4H, m), 3,74-3,80(3H, m), 7,25-7,29(3H, m), 7,52(1H, d, J=1,3Hz), 7-57(1H, d, J=8 ,4Hz), 8 ,27-8,32 (1H, m), 8,36(2H, d, J=6,1Hz).
MS(ESI)m/z:426[M+H].
Ejemplo 170
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,1-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(tieno(3,2-c]piridin-4-iltio)acetamida
(170-1) Síntesis de 4-mercaptotieno(3,2-c]piridina
Mediante un procedimiento similar al de (166-2), el compuesto del título (240 mg) se obtuvo como un sólido marrón a partir de 4-clorotieno[3,2-c]piridina (0,5 g) y tiourea (350 mg). (170-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(tieno(3,2-c]piridin-4-iltio)acetamida
15 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (250 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (230 mg) de (170-1) y el producto resultante (500 mg) de (1-2). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,77(1H, m), 1,90-1,98(1H, m), 2,49-2,55(1H, m), 2,58-2,63(1H, m), 3,07-3,16(2H, m), 3,36-3,46(4H, m), 3,69-3,74(1H, m), 3,98-4,02(2H, m), 7,24-7,29(1H, m), 7,49-7,53(2H, m), 7,56(1H, d, J=8,1Hz), 7,4(1H, d, J= 5 . 5Hz } , 7,93(1H, d, J=5,5Hz), 8,18(1H, dd, J=5,6, 5,6Hz), 8,23(1H, d, J=5,7Hz).
20 MS (ESI)m/z:482 [M+H].
Ejemplo 171 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(1-oxoindan-5-iltio)acetamida
(171-1) Síntesis de ácido 1-oxoindan-5-iltioacético
25 Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (100 mg) se obtuvo como un sólido amarillo a partir de 5-bromo-1-indanona (450 mg) y ácido tioglicol (140 μl). (171-2) Síntesis de (2S)-N-((4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}-(1-oxoindan-5-iltio)acetamida Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (90 mg) se obtuvo como un sólido
amorfo blanco a partir del producto resultante (100 mg) de (171-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4
30 diclorobencil}morfolina (160 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,79(1H, m), 1,98-2,04(1H, m), 2,51-2,63(i-I, m), 3,04(2H, t , J=5,4 Hz), 3,1 1-3,15 (2H, m), 3,38-3,49(4H, m), 3,72-3,80(3H, m), 7,24-7,33(2H, m), 7,46-7,59(4H, m), 8,25-8,30(1H, m).
MS(ESI)m/z:479[M+H].
Ejemplo 172
Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-,il]metil)-(2-metoxicarbonilfuran-5-iltio)acetamida
(172-1) Síntesis de ácido 2-metoxicarbonilfuran-5-iltioacético
5 Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (750 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 5-bromo-2-metoxicarbonilfurano (820 mg) y ácido tioglicol (300 μl) (172-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(2-metoxicarbonilfuran.-5-iltio)acetamida Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (1,6 g) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (750 mg) de (172-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4
10 diclorobencil)morfolina (1,2 g). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72-1,79(1H, m), 1,99-2,06(1H, m), 2,53-2,58(1H, m), 2,59-2,64(1H, m), 3,05-3,13(2H, m), 3,39-3,49(4H, m), 363(2H, s), 3,73-3,80(4H, m), 6,69(1H, d, J= 3,6H), 7,30(1H, dd, J=1,3, 8,4Hz), 7,32(1H, d, J=3,6Hz), 7,53-7,56(1H, m), 7,58(1H, d, J=8,4Hz), 8,21(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:473[M+H]. 15 Ejemplo 173 (Ejemplo de Referencia) 1 Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil } - (l-oxoindan-6-iltio)acetamida
(173-1) Síntesis de ácido 1-oxoindan-6-iltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (90 mg) se obtuvo como un sólido blanco a 20 partir de 6-bromo-1-indanona (420 mg) y ácido tioglicol (140 μl).
(173-2) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(1-oxoindan-6-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (180 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (90 mg) de (173-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (140 mg).
25 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,78(1H, m), 1,97-2,05(1H, m), 2,51-2,61(2H, m), 2,62(2H, t, J=5,8Hz), 3,04(2H, t, J=5,8Hz), 3,07-3,12(2H, m), 3,38-3,47(4H, m), 3,69(2H, s), 3,72-3,76(1H, m), 7,27(1H, dd, J=1 ,5, 8 . 3Hz), 7,50-7,53(2H, m), 7,54-7,58(2H, m), 7,60-7,64(1H, m), 8,18(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z: 479 [M+H].
Ejemplo 174
30 Síntesis de (2S)-(3-acetil-2-oxo-2H-cromen-6-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida (174-1) Síntesis de ácido 3-acetil-2-oxo-2H-cromen-6-iltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (300 mg) se obtuvo como un sólido amarillo a partir de 6-bromo-3-acetil-2H-cromen-2-ona (520 mg) y ácido tioglicol (140 μl).
(174-2) Síntesis de (2S)-(3-acetil-2-oxo-2H-cromen-6-iltio)-N-([4-{3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}-acetamida
5 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (100 mg) se obtuvo como un sólido amarillo a partir del producto resultante (300 mg) de (174-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-1-(3,4diclorobencil)morfolina (340 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,68-1,76(1H, m), 1,94-2,02(1H, m), 2,51-2,58(5H, m), 3,08-3,12(2H, m), 3,35-3,45(4H, m), 3,68(2H, s), 3,71-3,75(1H, m), 7,25(1H, dd, J=1,6, 8,3Hz), 7,43(1H, d, J=8,6Hz), 7,49(1H, d, J=1,6HZ), 7 ,55 (1H, d,
10 J=8,3Hz), 7,72(1H, dd, J=2,2, 8,6Hz), 7,94(1H, d, J=2 ,2Hz), 8,18(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,55(1H, s).
MS(ESI)m/z:535[M+H].
Ejemplo 175
Síntesis de (2S) -N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-{4-[bis(etoxicarbonil)metil]pirimidin-2--iltio}acetamida
15 (175-1) Síntesis de 2-cloro-4-[bis(etoxicarbonil)-metil]pirimidina
Mediante un procedimiento similar al de (166-1), el compuesto del título (1,3 g) se obtuvo como un sólido amarillo a partir de 2,4-dicloropirimidina (2 g) y malonato de dietilo (480 mg). (175-2) Síntesis de 4-[bis(etoxicarbonil)metil]-2-mercaptopirimidina Mediante un procedimiento similar al de (166-2), el compuesto del título (510 mg) se obtuvo como un sólido amarillo
20 a partir del producto resultante (530 mg) de (175-1) y tiourea (150 mg).
(175-3) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil }-{4-[bis(etoxicarbonil)metil]pirimidin-2iltio}acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (370mg) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (210 mg) de (175--2) y el producto resultante (300 mg) de (1-2). 25 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,14-1,24(6H, m), 1,75-1,81(1H, m), 1,97-2,06(1H, m), 2,51-2,56(1H, m), 2,62-2,67(1H, m),
3,08-3,13(2H, m), 3,40-3,49(4H, m), 3,72-3,76(1H, m), 3,81(2H, s), 4,13-4,20(4H, m), 5,14(1H, s), 7,25-7,31(2H, m), 7,53(1H, d, J=1,8Hz), 7,57(1H, d, J=8,4Hz), 8,11(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,63(1H, d, J=5,3Hz). MS (ESI)m/z:585 [M+H].
Ejemplo 176
30 Síntesis de (2S) -N- ((4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il}metil}-(3-metoxicarbonil-2-oxo-2H-cromen- 6-iltio)acetamida
(176-1) Síntesis de ácido 3-metoxicarbonil-2-oxo-2H-cromen-6-iltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (830 mg) se obtuvo como un sólido amarillo a partir de 6-bromo-3-metoxicarbonil-2H-cromen-2-ona (1 g) y ácido tioglicol (700 μl)
(176-2) Síntesis de (2S)-N-(({4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil)-(3-metoxicarbonil-2-oxo-2H-cromen-6iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (1,1 g) se obtuvo como un sólido amarillo a partir del producto resultante (820 mg) de (176-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,45 diclorobencil)morfolina (970 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,68-1,73(1H, m), 1,93-2,01(1H, m), 2,51-2,58(2H, m), 3,07-3,12(2H, m), 3,35-3,45(4H, m), 3,68(2H, s), 3,71-3,75(1H, m), 3,82(3H, s), 7,25(1H, dd, J=1,7, 8,0Hz), 7,42 (1H, d, J= 8,7Hz), 7,49(1H, d, J=1,7Hz),7.,56(1H, d, J=8,0Hz), 7 ,73 (1H, dd, J=2,2, 8,7Hz), 7,92(1H, d, J=2,2Hz), 8,22(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz), 8,70(1H, s).
10 MS (ESI)m/z:551 [M+H} .
Ejemplo 177 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(4-metoxicarbonilfenilsulfinil)acetamida
(177-1) Síntesis de ácido 4-metoxicarbonilfeniltioacético
15 Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (2,1 .g) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 4-brornobenzoato de metilo (3 g) y ácido tioglicol (1 ml).
(177-2) Síntesis de ácido 4-metoxicarbonilfenilsulfinilacético
El producto resultante (300 mg) de (177-1) se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido mcloroperbenzoico (290 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el sólido precipitado en la 20 mezcla de la reacción se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (230 mg) como un sólido blanco.
{177-3) Síntesis de (2S)-N-{{4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}-(4-metoxicarbonilfenilsulfinil)-acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (410 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (230 mg) de (177-2) y (2S)--2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina dihidrocloruro de (330 mg).
25 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1 ,72-1. B2 (1H, m), 1,98-2,08(1H, m), 2 ,52-2,58 (1H, m), 2,61-2,66(1H, m), 3,02-3,17(2H, m), 3,30-3,50(4H, m), 3,72-3,83(2H, m), 3,86-3,93(4H, m), 7,27-7,33(1H, m), 7,53-7,57(1H, m), 7,59(1H, d, J =8,3Hz), 7,81 (2H, d, J=8,4Hz), 8,13(2H, d, J=8,4Hz), 8,24-8,29(1H, m).
MS (ESI)m/z:499[M+H].
Ejemplo 178 (Ejemplo de Referencia)
30 Síntesis de (2S)-(4-carboxifenilsulfinil) -N-{[4-(3, 4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (95 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (400 mg) de (177-3).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,84(1H, m), 2,02-2,10(1H, m), 2,53-2,58(1H, m), 2,62-2,67(1H, m), 3,01-3,19(2H, m), 35 3,42-3,49(4H, m), 3,73-3,91(3-, m), 7,31(1H, d, J=8,1Hz), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=B, 1Hz), 7,78(2H, d, J=8 ,2Hz), 8,10(2H, d, J=8,2Hz), 8,20-8,25(1H, m), 13,21{1H, brs).
MS(ESI)m/z:485[M+H].
Ejemplo 179 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S) -N-((4-(3,4-diclorobencil) morfolin-2-il]metil)-(2-metoxicarbonilnaftalen-6-iltio)acetamida
5 (179-1) Síntesis de ácido 2-metoxicarbonilnaftalen-6-iltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (460 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de metil 6-bromo-2-naftoato (1 g) y ácido tioglicol (300 μl).
(179-2) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}-(2-metoxicarbonilnaftalen-6-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (870 mg) se obtuvo como un sólido
10 amorfo blanco a partir del producto resultante (460 mg) de (179-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (570 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,62-1,69(1H, m), 1,83-1,92(1H, m), 2,41-2,49(2H, m), 3,09-3,20(4H, m), 3,36-3,44(2H, m), 3,68-3,73(1H, m), 3,83-3,86(2H, m), 3,89(3H, s), 7,15(1H, dd, J=1,1, 8,4Hz), 7,37(1H, d, J=1,1Hz), 7,52(1H, d, J=8,4Hz), 7,53-7,57(1H, m), 7,87-7,91(2H, m), 7,93-7,98(1H, m), 807(1H, d, J= 8,7Hz), 8,32(1H, dd, J=5,7, 5 . 7Hz),
15 8,56(1H, s).
MS (ESI) m/z :533 [M+H].
Ejemplo 180 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-(2--carboxinaftalen-6-iltio)-N-{[{4-(3,4--diclorobencil)morfolin-2-il] metil]-acetam
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título {430 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (750 mg) de (179-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,64-1,72(1H, m), 1,86-1,95(1H, m), 2,43-2,54(2H, m), 3,10-3,16(2H, in), 3,23(2H, s), 3,36-3,45(2H, m), 3,69-3,74(1H, m), 3,78-3,85(2H, m), 7,17(1H, dd, J=1,3, 8,3Hz), 7,41(1H, d, J=1,3Hz.), 7,50-7,55(2H,
25 m), 7,84-7,88(2H, m), 7,96(1H, d, J=8,6Hz), 8 ,03 (1H, d, J=8,7Hz), 8,26(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz), 8,54(1H, s), 12,99(1H, brs).
MS(ESI)m/z:5l9[M+H].
Ejemplo 181
Síntesis de (2S)-(2-carboxifuran-5-iltio)-N-{[4- (3,4-diclorobencil.)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (210 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (1,6 g) de (172-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,77-1,84(1H, m), 2,04-2,11(1H, m), 2,55-2,60(1H, m), 2,63-2,68(1H, m), 3,08-3,12(2H, m), 3,43-3,51(4H, m), 3,60(2H, s), 3,74-3,79(1H, m), 6,65(1H, d, J=3 . 2H), 7,19(1H, d, J=3 . 2Hz), 7,28-7,32(1H, m), 7,53-7,59(2H, m), 8,14-8,20(1H, m).
MS(ESI)m/z:459[M+H].
Ejemplo 182
Síntesis de (2S)-(3-carboxi-2-oxo-2H-cromen-6-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (270 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo a partir del producto resultante (780 mg) de (176-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,76(1H, m), 1,95-2,04(1H, m), 2,51-2,60(2H, m), 3,07-3,12(2H, m), 3,37-3,46(4H, m), 3,66-3,76(3H, m), 7,26(1H, dd, J=1,4, 8,4Hz), 7,40(1H, d, J=8,7Hz), 7,50(1H, d, J=1,4Hz), 7,55(1H, d, J=8,4Hz), 15 7,71(1H, dd, J=2,2, 8,7Hz), 7,90(1H, d, J=2,2Hz), 8,18(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,64(1H, s).
MS (ESI)m/z:537 [M+H].
Ejemplo 183 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-(3-carboxifeniltio)-N-U4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil) acetamida
20 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (3 g) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir de ácido 3-mercaptobenzoico (1,26 g) y el producto resultante (3,2 g) de (1-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,77(1H, m), 1,98-2,04(1H, m), 2,52-2,59(2H, m), 3,08-3,13(2H, m), 3,39-3,47(4H, m), 3,68-3,76(3H, m), 7,27(1H, dd, J=1,2, 8,3Hz), 7,42(1H, t, J=7,8Hz), 7,51(1H, d, J=1,2Hz), 7,55-7,60(2H, m), 7,74(1H, d, J=7,8Hz), 7,86(1H, s), 8,24(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz).
25 MS (ESI)m/z:469 [M+H].
Ejemplo 184 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-(3-carbamoilfeniltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, el compuesto del título (200 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (250 mg) del Ejemplo 183.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,76(1H, m), 1,96-2,04(1H, m), 2,51-2,60(2H, m), 3,08-3,13(2H, m), 3,38-3,47(4H, m), 3,69-3,76(3H, m), 7,27 (1H, dd, J=1,5, 8,0Hz), 7,34-7,42(2H, m), 7,45-7,50(1H, m), 7,52 (1H, d, J=1,5Hz), 7,56(1H, d, J=8,0Hz), 7,64-7,70(1H, m), 7,81(1H, s), 7,96(1H, brs), 8,15(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz).
MS (ESI)m/z:468[M+H].
Ejemplo 185 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(3-metoxicarbonilmetilfeniltio)acetamida
10 (185-1) Síntesis de ácido 3-metoxicarbonilmetilfeniltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (450 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir de 3-bromofenilacetato de metilo (1 g) y ácido tioglicol (900 μl).
{185-2) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il)metil]-(3-metoxicarbonilmetilfeniltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (170 mg) se obtuvo como un sólido
15 amorfo blanco a partir del producto resultante (450 mg) de (185-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (600 mg),
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,72 – 1,79 (1H , m), 1,98-2,06(1H, m), 2,52-2,62(2H, m), 3,08-3,13(2H, m), 3,40-3,48(4H, m), 3,60(3H, s), 3,63(2H, s), 3,64(2H, s), 3,73-3,78(1H, m), 7,05-7,10(1H, m), 7,19-7,30(4H, m), 7,52(1H, d, J=1,6Hz), 7,57(1H, d, J=8,0Hz), 8,15(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
20 MS (ESI)m/z: 497 [M+H].
Ejemplo 186 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-(3-carboximetilfeniltio)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (140 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
25 blanco a partir del producto resultante (160 mg) de (185-2). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,79 (1H, m), 1,99-2,06(1H, m), 2,52-2,62(2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,41-3,49(4H, m), 3,53(2H, s), 3,63(2H, s), 3,74-3,79(1H, m), 7,05-7,09(1H, m), 7,19-7,30(4H, m), 7,52 (1H, d, J=1 ,2Hz), 7,57(1H, d, J=8 ,3Hz), 8 . 1 5 (1H, dd, J=5,6, 5,6Hz).
MS (ESI)m/z: 483 [M+H]. 30 Ejemplo 187 Síntesis de (2S)-N-{(4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-hidroxipirimidin-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (80 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 2-mercaptouracilo (135 mg) y el producto resultante (400 mg) de (111-1).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75-1,82(1H, m), 1,97-2,06(1H, m), 2,51-2,57(1H, m), 2,63-2,68(1H, m), 3,09-3,14(2H, m), 3,39-3,50(4H, m), 3,73-3,77(1H, m), 3,79-3,87(2H, m), 6,12(1H, brs), 7,27-7,41(2H, m), 7,46-7,50(1H, m), 7,82 (1H, brs), 8,15-8,22 (1H, m), 12,74(1H, brs).
MS (ESI)m/z:427 [M-H] .
Ejemplo 188 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-N-((4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(4-metoxicarbonilfeniltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (610 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (330 mg) de (177-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3-cloro-4fluorobencil)morfolina (490 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,76(1H, m), 1,95-2,03(1H, m), 2,51-2,59(2H, m), 3,09-3,14(2H, m), 3,36(2H, s), 3,39
15 3,48(2H, m), 3,72-3,77(3H, m), 3,83(3H, s), 7,23-7,29(1H, m), 7,34(1H, dd, J=8,7, 9,1Hz), 7,40-7,46(3H, m), 7,83-7,87(2H, m), 8,24(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz) .
MS (ESI)m/z: 467 [M+H].
Ejemplo 189 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-(4-carboxifeniltio)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (340 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (420 mg) del Ejemplo 188.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,75(1H, m), 1,96-2,02(1H, m), 2,51-2,59(2H, m), 3,10-3,14(2H, m), 3,37(2H, s), 3,43-3,47(2H, m), 3,71-3,79(3H, m), 7,24-7,29(1H, m), 7 ,33 (1H, dd, J=8,7, 9,1Hz), 7,40(2H, d, J=8,5Hz), 7,43-7,46(1H, 25 m), 7,83(2H, d, J=8,5Hz), 8,23(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 12,8 5 (1H, brs).
MS (ESI)m/z:453 [M+H].
Ejemplo 190 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-(4-carbamoilfeniltio)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, el compuesto del título (130 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (220 mg) del Ejemplo 189.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,75(1H, m), 1,96-2,03(1H, m), 2,51-2,60(2H, m), 3,10-3,14(2H, m), 3,37(2H, s), 3,405 3,47(2H, m), 3,71-3,78(3H, m), 7,24-7,38(5H, m), 7,44-7,47(1H, m), 7,80(2H, d, J=8,2Hz), 7,91 (1H, brs), 8,20(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z: 452 [M+H].
Ejemplo 191 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-(4-carboxifenilsulfonil)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida 10
(191-1) Síntesis de ácido 4-metoxicarbonilfenilsulfonilacético Mediante un procedimiento similar al de (177-2), el compuesto del título (310 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (450 mg) de (177-1). 15 (191-2) Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}-(4-metoxicarbonilfenilsulfonil)acetamida Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (140 mg) se obtuvo como un sólido
amorfo blanco a partir del producto resultante (310 mg) de (191-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (420 mg). (191-3) Síntesis de (2S)-(4-carboxifenilsulfonil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]acetamida
20 Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (70 mg) se obtuvo como un sólido blanco a
partir del producto resultante (140 mg) de (191-2). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,78(1H, m), 2,00-2,07(1H, m), 2,54-2,62(2H, m), 2,99-3,11(2H, m), 3,40-3,50(4H, m), 3,73-3,77(1H, m), 4,36(2H, s), 7,28-7,32(1H, m), 7,53-7,59(2H, m), 7,96(2H, d, J=8,1Hz), 8,15(2H, d, J=8,1Hz), 8,29(1H, dd, J 5,4, 5,4Hz).
25 MS (ESI)m/z:501[M+H].
Ejemplo 192
Síntesis de (2S)-N-{t4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)- (1-metil-1H-imidazol-2-iltio) acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (250 mg) se obtuvo como un sólido amorfo 30 blanco a partir de 2-mercapto-1-metil-1H-imidazol (180 mg) y el producto resultante (610 mg) de (1-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,79 (1H, m), 2,00-2,07 (1H, m), 2,50-2,56(1H, m), 2,62-2,65(1H, m), 3,07-3,10(2H, m), 3,40-3,49(4H, m), 3,57(3H, s), 3,62(2H, s), 3,74-3,77(1H, m), 6,90(1H, s), 7,22(1H, s), 7,30(1H, dd, J=1,8, 8,2Hz), 7,54 (1H, d, J=1,8Hz), 7,57(1H, d, J=8,2Hz), 8,23(1H, dd, J=5,6, 5,6Hz) .
MS(ESI)m/z:429[M+H].
Ejemplo 193 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(2-metoxicarbonil-2-propoxi)feniltio]-5 acetamida
(193-1) Síntesis de 2-(4-bromofenoxi)-2-metilpropionato de metilo
Ácido 2-(4-bromofenoxi)-2-metilpropiónico (1 g) se disolvió en metanol (5 ml), se añadió una cantidad catalítica de
10 cloruro de tionilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió salmuera saturada a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo-metanol. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (920 mg) como un aceite incoloro.
(193-2) Síntesis de ácido 4-(2-metoxicarbonil-2-propoxi)-feniltioacético
15 Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (430 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (440 mg) de (193-1) y ácido tioglicol (120 μl).
(193-3) Síntesis de (2S)-N-{{4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}-[4-(2-metoxicarbonil-2-propoxi}feniltio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (630 mg) se obtuvo como un sólido
20 amorfo blanco a partir del producto resultante (420 mg) de (193-2) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (510 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,49(6H, s), 1,72-1,78(1H, m), 1,98-2,07(1H, m), 2,52-2,62(2H, m), 3,07-3,11(2H, m), 3,38-3,48(4H, m), 3,52(2H, s), 3,68(3H, s), 3,73-3,77(1H, m), 6,73(2H, d, J=8,6Hz), 7,25-7,31(3H, m), 7,53(1H, d, J=1,3Hz), 7,57(1H, d, J=8,1Hz), 8,05-8,09(1H, m).
25 MS (ESI)m/z:541 [M+H].
Ejemplo 194 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-[4-(2-carboxi-2-propoxi)feniltio)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (360 mg) se obtuvo como un sólido amorfo 30 blanco a partir del producto resultante (500 mg) de (193-3).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,48(6H, s), 1,74-1,79(1H, m), 2, 00-2,07 (1H, m), 2,54-2,57(1H, m), 2,60-2,62(1H, m), 3,07-3,10(2H, m), 3,38-3,49(4H, m), 3,51(2H, s), 3,74-3,77(1H, m), 6,77(2H, d, J=8,9Hz), 7,25-7,31(3H, m), 7,53-7,58(2H$ m), 8,06(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS (ESI)m/z: 527 [M+H].
Ejemplo 195 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-(4-(2-carbamoil-2-propoxi)feniltio]-N-(f4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, el compuesto del título (180 mg) se obtuvo como un sólido
5 amorfo blanco a partir del producto resultante (240 mg) del Ejemplo 194. 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,40(6H, s), 1,75-1,80(1H, m), 2,01-2,07(1H, m), 2,54-2,57(1H, m), 2,61-2,64(1H, m), 3,07-3,13(2H, m), 3,40-3,50(4H, m), 3,53(2H, s), 3,74-3,78(1H, m), 6,82-6,86(2H, m), 7,22-7,32(4H, m), 7,47(1H, brs), 7,52-7,59(2H, m), 8,06-8,12(1H, m).
MS(ESI)m/z:526[M+H]. 10 Ejemplo 196 Síntesis de (2S) -N-([4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)-acetamida
(196-1) Síntesis de 3-mercapto-6-metoxipiridazina
Mediante un procedimiento similar al de (166-2), el compuesto del título (1,4 g) se obtuvo como un sólido amarillo a 15 partir de 3-cloro-6-metoxipiridazina (2,1 g) y tiourea (1,7 g).
(196-2) Síntesis de 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltioacetato de etilo
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), un polvo blanco se obtuvo a partir del producto resultante (1,4 g) de (196-1) y bromoacetato de etilo (1,3 ml), y el polvo se disolvió en una solución de etanol- cloruro de hidrógeno 1 mol/L (20 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas. El sólido precipitado en la mezcla de la reacción se
20 recolectó por filtración para dar el compuesto del título (950 mg) como un sólido blanco
(196-3) Síntesis de ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (280 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (790 mg) de (196-2).
(196-4) Síntesis de (2S)-N-{[4-{3-cloro-4-fluorobencil)-morfolin-2-il]etil)-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)acetamida
25 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (260 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (280 mg) de (196-3) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3-cloro-4flluorobencil)morfolina (520 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,79(1H, m), 1,97-2,04(1H, m), 2,51-2,55(1H, m), 2,61-2,64(1H, m), 3,09-3,12(2E, m), 3,40-3,48(4H, m), 3,72-3,76(3H, m), 6,81-6,84(1H, m), 7,27-7,40(3H, m), 7,47-7,50(1H, In), 8,13(1H, dd, J=5,8,
30 5,8Hz), 12,97(1H, s).
MS (ESI)m/z: 427 [M+H) .
Ejemplo 197
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio) acetamida Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (150 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (300 mg) de (196-2) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3-clorobencil)morfolina (400 mg).
5 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,79(1H, m), 1,98-2,44 (1H, m), 2-52-m), m), 2,62-2,65(1H, m), 3,09-3,12(2H, m), 3,40-3,49(4H, m), 3,72-3,76(3H, m), 6,82(1H, d, J=9,8Hz), 7,24-7,36(4H, m), 7,39(11-1, d, J=9,8Hz), 8,13(1H, dd, J=5,7,5,7Hz), 12,96(1x, s).
MS(ESI)m/z:409[M+H].
Ejemplo 198
10 Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (110 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (300 mg) de (196-2) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4difluarobencil)morfolina (400 mg).
15 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,79(1H, m), 1,98-2,04(1H, m), 2,51-2,55(1H, m), 2,61-2,64(1H, m), 3,09-3,12(2H, m), 3,41-3,49(4H, m), 3,71-3,77(3H, m), 6,82(1H, d, J=9,8Hz), 7,12-7,16(1H, m), 7,29-7,41(3H, m), 8,13(1H, dd, J=5,5, 5,5Hz), 12,97(1H, s).
MS (ESI)m/z: 411 [M+H].
Ejemplo 199 (Ejemplo de Referencia)
20 Síntesis de (2S)-4-(4-carboxifeniltio)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil)butiramida
(199-1) Síntesis de { 2S) -N-; [4-(3, 4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil)-4-clorobutiramida Mediante un procedimiento similar al de (1-1), el compuesto del título (1,4 g) se obtuvo como un aceite incoloro a partir de dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina (2 g) y cloruro de 4-clorobutirilo (680 μl). 25 (199-2) Síntesis de (2S)-4-(4-carboxifeniltio)-N-[[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)butiramida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (190 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir de ácido 4-mercaptobenzoico (160 mg) y el producto resultante (410 mg) de (199-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75-1,84(3H, m), 2,02-2,09(1H, m), 2,23(2H, t, J= 7 . 1Hz), 2,54-2,58(1H, m), 2,64-2,68(1H,
m), 3,01(2H, t, J=7,1Hz), 3,08-3,11(2H, m), 3,44-3,51(4H, m), 3,74-3,78(1H, m), 7,28(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 7,37(2H, 30 d, J=8,4Hz), 7,52(1H, d, J=1,5Hz), 7,57(1H, d, J=8,1Hz), 7,85(2H, d, J=8,4Hz), 7,93(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz). MS(ESI)m/z:497 [M+H].
Ejemplo 200 (Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-3-(4-carboxifeniltio)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)propionamida
(200-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3, 4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil]-3-cloropropionamida 5 Mediante un procedimiento similar al de (1-1), el compuesto del título (600 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a
partir de dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina (500 mg) y cloruro de 3-cloropropionilo (160 1l). (200-2) Síntesis de (2S)-3-(4-carboxifeniltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}propionamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (240 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
10 blanco a partir de ácido 4-mercaptobenzoico (200 mg) y el producto resultante (600 mg) de (200-1). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,77-1.,83(1H, m), 2,02-2,09(1H, m), 2,45(2H, t, J=6,9Hz), 2,55-2,58(1H, m), 2,66-2,69(1H, m), 3,08-3,11(2H, m), 3,20(2H, t, J=6,9Hz), 3,42-3,52(4H, m), 3,74-3,78(1H, m), 7,2B-7,31(1H, m), 7,35(2H, d, J=8,2Hz), 7,53-7,58(2H, m), 7 ,84 (2H, d, J=8,2Hz), 8,01(1H, dd, J=5,4, 5,4Hz), 12,85(1H, m)„
MS {ESI)m/z:483 [M+H]. 15 Ejemplo 201 Síntesis de (2S)-N-![4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)butiramida
(201-1) Síntesis de 4- (6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-iltio)butirato de metilo
Mediante un procedimiento similar al de (196-2), el compuesto del título (350 mg) se obtuvo como un sólido amarillo 20 a partir del producto resultante (300 mg) de (196-1) y 4-clorobutirato de metilo.
(201-2) Síntesis de (2S)-N-((4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)butiramida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (460 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (350 mg) de (201-1) y dihidrocloruro de (2S) -2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (340 mg).
25 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,83(3H, m), 2,02-2,08(1H, m), 2,18(2H, t, J=7 . 2Hz), 2,55-2,58(1H, m), 2,63-2,66(1H, m), 2,95(2H, t, J=7,2Hz), 3,05-3,09(2H, m), 3,39-3,51(4H, m), 3,74-3,78(1H, m), 6,80(1H, d, J=9,8Hz), 7,28-7,33(2H, m), 7,53(1H, d, J=1,7Hz), 7,57(1H, d, J=8,1Hz), 7,93(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz), 12,95(1H, s).
MS(ESI)m/z:471[M+H].
Ejemplo 202
30 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(2-etoxicarbonilpiridin-5-iltio)acetamida (202-1) Síntesis de ácido 2-etoxicarbonilpiridin-5-iltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (600 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir de 5-bromo-2-etoxicarbonilpiridina (970 mg) y ácido tioglicol (350 μl).
5 (202-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(2-etoxicarbonilpiridin-5-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (730 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (600 mg) de (202-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (550 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,29(3H, t, J=7 . 1Hz), 1,70-1,75(1H, m), 1,97-2,03(1H, m), 2,52-2,59(2H, m), 3,10-3,14(2H,
10 m), 3,39-3,48(4H, m), 3,73-3,77(1H, m), 3,3(2H, s), 4,00(2H, q, J=7,1Hz), 7,27(1H, dd, J=1,5, 8,4Hz), 7,51(1H, d, J=1 ,5Hz), 7,57(1B, d, J=8,4Hz), 7,91(1H, dd, J=2,2, 8,4Hz), ,7,96(1H, d, J=8,4Hz), 8,31(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8 . 62 (1H, d, J=2,2Hz) .
MS (ESI) m/z :498 [M+H].
Ejemplo 203
15 Síntesis de (2S)-(2-carboxipiridin-5-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (460 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (620 mg) de (202-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,84(1H, m), 1,95-2,10(1H, m), 2,51-2,69(2H, m), 3,10-3,15(2H, m), 3,40-3,51(4H, m), 20 3,75-3,86(3H, m), 7,28-7,31(1H, m), 7,53-7,60(2H, m), 7,90(1H, dd, J=2,2, 8,1Hz), 7,94(1H, d, J=8,1Hz), 8,30 -8. 3 1 (1H, m), 8,60(1H, d, J=2 ,2Hz).
MS(ESI)m/z:470[M+H].
Ejemplo 204
Síntesis de (2S)-(2-carbamoilpiridin-5-iltio)-N-{{4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, el compuesto del título (230 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (270 mg) del Ejemplo 203.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,74(1H, m), 1,97-2,04 (1H, m), 2,52-2,60(2H, m), 3,10-3,13(2H, mi, 3,39-3,47(4H, m), 3,74-3,83(3H, m), 7,27(1H, dd, J=1,6, 8,4Hz), 7,52(1H, d, J=1,6Hz), 7,57(1H, d, J=8,4Hz), 7,61(1H, brs), 7,9130 7,96(2H, m), 8,04(1H, brs), 8,27(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,54(1H, s).
MS (ESI)m/z:469[M+H].
Ejemplo 205
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il}metil)-(3-etoxicarbonilpiridin-5-iltio)acetamida
5 (205-1) Síntesis de ácido 3-etoxicarbonilpiridin-5-iltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (580 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir de 5-bromo-3-etoxi-carbonilpiridina (670 mg) y ácido tioglicol (300 μl).
(205-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-{3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-(3-etoxicarbonilpiridin-5-iltio)-acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (480 mg) se obtuvo como un sólido
10 amorfo blanco a partir del producto resultante (260 mg) de (205-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (350 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,32 (3H, t, J=7,1Hz), 1,70-1,75(1H, m), 1,97-2,04(1H, m), 2,52-2,59(2H, m), 3,08-3,11(2H, m), 3,39-3,47(4H, m), 3,72-3,77(3H, m), 4,34(2H, q, J=7,1Hz), 7,27(1H, dd, J=1,5, 8,3Hz), 7,51(1H, d, J=1,5Hz), 7,56(1H, d, J=8,3Hz), 8,22-8,28(2H, m), 8,77{1H, d, J=2,3Hz), 8,88(1H, d, J=1,8Hz).
15 MS (ESI)m/z: 498 [M+H) .
Ejemplo 206
Síntesis de (2S)-(3-carboxipiridin-5-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
20 Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (240 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir del producto resultante (410 mg) de (205-2).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,76(1H, m), 1,98-2,05(1H, m), 2,52-2,60(2H, m), 3,00-3,12(2H, m), 3,38-3,47(4H, m), 3,72-3,77(3H, m), 7,28(1H, dd, J=1,8, 8,4Hz), 7,52{1H, d, J=1,8Hz), 7,56(1H, d, J=8,4Hz), 8,21-8,22(1H, ), 8,25(1H, dd, J=5,8, 5. 8Hz), 973(1H, c, J=2,2Hz), 8,86 (1H, d, J=1,6Hz).
25 MS (ESI)m/z: 470 [M+H].
Ejemplo 207
Síntesis de (2S)-(3-carbamoilpiridin-5-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, el compuesto del título (150 mg) se obtuvo como un sólido 30 amorfo blanco a partir del producto resultante (180 mg) del Ejemplo 206.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,69-1,75(1H, m), 1,97-2,04(1H, m), 2,51-2,60(2H, m), 3,08-3,12(2H, m), 3,37-3,47(4H, m), 3,71-3,79(3H, m), 7,28(1H, dd, J=1,5, 8,2Hz), 7,53(1H, d, J=1,5Hz), 7,57(1H, d, J=8,2Hz), 7,66(1H, brs), 8,16(1H, brs), 8,18-8,20(1H, m), 8,22(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz), 8,65(1H, d, J=2,2Hz), 8,33(1H, d, J=1,5Hz) .
MS(ESI)m/z:469[M+H].
Ejemplo 208
Síntesis de (2S)-(E)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[5-(2-carboxieten-1-il)piridin-2-iltio]-acetamida
(208-1) Síntesis de (E)-5-(2-terc-butoxicarbonileten-1-il) piridin-2-iltioacetato de etilo
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (600 mg) se obtuvo como un sólido amorfo 10 blanco a partir de (E)-2-cloro-5-(2-terc-butoxicarbonileten-1-il)piridina (800 mg) y tioglicolato de metilo (290 μl).
(208-2) Síntesis de (2S)-(E)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-il}metil}-[5-(2-carboxieten-1-il)piridin-2-tio]acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), un sólido amorfo blanco se obtuvo a partir del producto resultante (440 mg) de (208-1) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina (420 mg). El sólido se disolvió en ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y el residuo
15 obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (310 mg) como un sólido amorfo blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,70-1,82(1N, m), 1,93-2,10(1H, m), 2,51-2,70(2H, m), 3,10-3,20(2H, m), 3,40-3,60(4H, m), 3,75-3,92(3H, m), 6,60(1H, d, J=16,2Hz), 7,30-7,36(1H, m), 7,38 (1H, d, J=8,4Hz), 7,58(1H, d, J=16,2Hz), 7,5920 7,63(2H, m), 8,03(1H, dd, J=2,0, 8,4Hz), 8,17-3,26(1H, m), 8,64(1H, d, J=2,0Hz), 12,44(1H, brs).
MS(ESI)m/z:496[M+H].
Ejemplo 209
Síntesis de (2S)-(3-cloropiridazin-6-iltio) -N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
25 Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (220 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 3-cloropiridazin-6-iltioacetato de metilo (219 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,77-1,82(1H, m), 1,99-2,06(1H, m), 2_52-2,55(1H, m), 2,65-2,68(1H, m), 3,11-3,14(2H, m), 3,45-3,50(4H, m), 3,73-3,76(1H, m), 3,98(2H, s), 7,28-7,30(1H, m), 7,53(1H, s), 7,56 (1H, d, J=8,0Hz), 7,74 (1H, d, J=9,3Hz), 7,80(1H, d, J=9,3Hz), 8,26(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
30 MS (ESI)m/z: 461 [M+H].
Ejemplo 210
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-{3-(metoxicarbonil)metiltiopiridazin-6-iltio]acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (54 mg) se obtuvo como un aceite amarillo a partir del producto resultante {462 mg) del Ejemplo 209 y tioglicolato de metilo (91 μl)
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75-1,80(1H, m), 1,99-2,04(1H, m), 2,53-2,55(1H, m), 2,62-2,65(1H, m), 3,10-3,13(2H, m), 3,43-3,48(4H, m), 3,64(3H, s), 3,73-3,76(1H, m), 3,96(2H, s), 4,15 (2H, s), 7,28-7,30(1H, m), 7,53-7,59(4H, m), 8,24-8,27(1H, m).
MS(ESI)m/z:531 [M+H].
Ejemplo 211
Síntesis de (2S) -N- { (4- { 3, 4-diclorobencil) morfolin-2-il]metil)-(3-metoxipiridazin-6-iltio) acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (109 mg) se obtuvo como un aceite marrón a partir de 3-metoxipiridazin-6-iltioacetato de metilo (214 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (348 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75-1,81(1H, m), 1,99-2,04(1H, m), 2,52-2,55(1H, m), 2,62-2,65(1H, m), 3,11-3,14(2H, m), 15 3,44-3,48(4H, m), 3,73-3,76(1H, m), 3,91(2H, s), 3,95(3H, s), 7,13(1H, d, J=9,0Hz), 7,27-7,29(1H, m), 7,52(1H, d, J=1,6Hz), 7,59(2H, t, J=9,4Hz), 8,19(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz).
MS(ESI)m/z:457[M+H].
Ejemplo 212
Síntesis de (2S)-(3-acetaminopiridazin-6-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida 20
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (55 mg) se obtuvo como un sólido marrón a partir de 3-acetaminopiridazin-6-iltioacetato de metilo (483 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (696 mg).
25 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,78 (1H, m), 2,00-2,02 (1H, m), 2,11(3H, s), 2,50-2,63(2H, m), 3,12(2H, brs), 3,37-3,43(4H, m), 3,72-3,75(1H, m), 3,94(2H, s), 7,27.-7,29(1H, m), 7,52-7,66(3H, m), 8,15-8,20(2H, m), 10,99(1H, s). MS (ESI)m/z:484 [M+H]. Ejemplo 213 Síntesis de (2S)-(2-cloropirazin-3-iltio)-N-((4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (170 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo pálido a partir de 2-cloropirazin-3-iltioacetato de metilo (981 mg) y dihidrocloruro de (2S)-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (1,57 g)
5 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,76-1,81 (1H, m), 2,00-2,07(1H, m), 2,50-2,57(1H, m), 2,63-2,66(1H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,31-49(4H, m), 3,74-3,77(1H, m), 3,91(2H, s, 7,28-7,31(1H, m), 7,54-7,59(2H, m), 8,20-8,23(2H, m), 8,45(1H, d, J=2,4Hz).
MS (ESI)m/z:461 [M+H].
Ejemplo 214
10 Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}- (6-oxo-1, 6-dihidrapiridazin-3-iltio) acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (108 mg) se obtuvo como un sólido marrón a partir de 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltioacetato de metilo (203 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (348 mg).
15 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75-1,80(1H, m), 2,00-2,05(1H, m), 2,50-2,65(2H, m), 3,11(2H, brs), 3,45(4H, brs), 3,72(3H, brs), 6,81-6,83(1H, m), 7,29-7,31(1H, m), 7,37-7,40(1H, m), 7,54-7,59(2H, m), 8,13(1H, brs), 12,97(1H, brs).
MS (ESI)m/z: 443 [M+H].
Ejemplo 215
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(pirazin-2-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (1,0 g) se obtuvo como un sólido blanco a partir de pirazin-2-iltioacetato de metilo (829 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina (1,57 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,80(1H, m), 2,02-2,03(1H, m), 2,54-2,56(1H, m), 2,61-2,64(1H, m), 3,10-3,13(2H, m),
25 3,45-3,48(4H, m), 3,74-3,76(1H, m), 3,88(2H, s), 7,28-7,30(1H, m), 7,53(1H, s), 7,58(1H, d, J=8,0Hz), 8,20 (1H, brs), 8,33(1H, s), 8,42(1H, s), 8,62(1H, s).
MS (ESI)m/z: 427 [M+H].
Ejemplo 216
Síntesis de (2S)-N-{ (4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil[-(3,6-dimetilpirazin-2-iltio)acetamida Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (330 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 3,6-dimetilpirazin--2-iltioacetato de metilo (488 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (800 mg).
5 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,73-1,78(1H, m), 1,95-2,02(1H, m), 2,38(3H, s), 2,40(3H, s), 2,49-2,55(1H, m), 2,60-2,63(1H, m), 3,10-3,13(2H, m), 3,41-3,48(4H, m), 3,72-3,75(1H, m), 3,85-3,90(2H, m), 7,27-7,29(1H, m), 7,52(1H, d, J=1,7Hz) 7,57(1H, d, J=8,4Hz), 8,09 (1H, s), 8,12(1H, dd, J=5,8, 5,8Hz) .
MS(ESI)m/z:455[M+H].
Ejemplo 217
10 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(6-metilpiridazin-3-iltio)acetamida
(2171) Síntesis de 3-cloro- 6-di-(terc-butoxicarbonil)metilpiridazina
Hidruro de sodio (60%, 333 mg) se suspendió en dioxano (20 ml), se añadió di(terc-butil)malonato (1,13 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 3,6-dicloropiridazina (0,75 g) a la mezcla de 15 la reacción y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con a solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el
20 compuesto del título (1,44 g) como un sólido amarillo.
(217-2) Síntesis de 6-di-(terc-butoxicarbonil)metilpiridazin-3-iltioacetato de metilo
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (1,64 g) se obtuvo como un aceite amarillo a partir del producto resultante (1,82 g) de (217-1) y tioglicolato de metilo (499 μl).
(217-3) Síntesis de (2S)-[6-di-(terc-butoxicarbonil)-metilpiridazin-3-iltio]-N-1[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-225 il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (940 mg) se obtuvo como un aceite marrónrojo a partir del producto resultante (1,21 g) de (217-2) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (1,04 g).
(217-4) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(6-metilpiridazin-3-iltio)acetamida
30 El producto resultante (940 mg) de (217-3} se disolvió en ácido trifluoroacético (6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se ajustó hasta pH=4 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l. Se añadió salmuera saturada a la solución obtenida, y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo-metanol. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
35 utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (265 mg) como un sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,79-1,82(1H, m), 1,99-2,03(1H, m), 2,52-2,56(4H, m), 2,68-2,70(1H, m), 3,12-3,15(2H, m), 3,41-3,43(4H, m), 3,73-3,76(1H, m), 3,95(2H, s), 7,28(1H, d, J=7,9Hz), 7,41(1H, d, J=8,8Hz), 7,52-7,58(3H, m), 8,23(1H, dd. J=5,6, 5,6Hz).
40 MS (ESI) m/z: 441 [M+H].
Ejemplo 218
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(3-metoxicarbonilpiridazin-6-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (388 mg) se obtuvo como un sólido 5 blanco a partir de ácido 3-metoxicarbonilpiridazin-6-iltioacético (799 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (1,22 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,77-1,82(1H, m), 1,98-2,05(1H, m), 2,49-2,54(1H, m), 2,66-2,69(1H, m), 3,12-3,15(2H, m), 3,45-3,51 (4H, m), 3,73-3,76(1H, m), 3,88(3H, s), 4,07(2H, s), 7,27-7,29(1H, m), 7,51(1H, s), 7,57(1H, d, J=8,0Hz), 7,87(1H, d, J=9,0Hz), 8,00 (1H, d, J=9,0Hz), 8,30(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
10 MS (ESI)m/z: 485[M+H].
Ejemplo 219
Síntesis de (2S)-(3-carboxipiridazin-6-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-5), el compuesto del título (164 mg) se obtuvo como un sólido blanco a
15 partir del producto resultante (270 mg) del Ejemplo 218. 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,81-1,87(1H, m), 2,04-2,10(1H, m), 2,55-2,58(1H, m), 2,70-2,73(1H, m), 3,10-3,18(2H, m), 3,43-3,55(4H, m), 3,74-3,77(1H, m), 4,06(2H, s), 7,28-7,30(1H, m), 7,53(1H, d, J=1,3Hz), 7,57(1H, d, J=8,2Hz), 7,83(1H, d, J=9,0Hz), 7,97(1H, d, J=9,0Hz), 8,29(1H, dd, J=5,6, 5,6Hz)
MS(ESI)m/z:471[M+H]. 20 Ejemplo 220 Síntesis de (2S)-(3-carbamoilpiridazin-6-iltio)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil)acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (46 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido a partir del producto resultante (67 mg) del Ejemplo 219 y cloruro de amonio {46 mg).
25 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,80(1H, m), 1,98-2,04(1H, m), 2,50-2,55(1H, m), 2,62-2,65(1H, m), 3,12-3,14(2H, m), 3,42-3,48(4H, m), 3,73-3,76(1H, m), 4,06(2H, s), 7,27-7 ,29 (1H, m), 7,52(1H, d, J=1,2Hz), 7,57(1H, d, J=8,4Hz), 7,85(2H, d, J=9,0Hz), 7,99(1H, d, J=9,0Hz), 8,24(1H, dd, J=5,6, 5,6Hz), 8,40(1H, brs).
MS (ESI) m/z:470 [M+H ] .
Ejemplo 221
30 Síntesis de (2S)-[6-(carboximetil)pirazin-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
(221-1) Síntesis de 2-cloro-6-di-(terc-butoxicarbonil)metilpirazina Mediante un procedimiento similar al de (217-1), el compuesto del título (2,11 g) se obtuvo como un sólido blanco a partir de ácido di-(terc-butoxicarbonil)malónico (2,26 ml) y 2,6-dicloropirazina (1,49 g) 5 (221-2) Síntesis de 6-di-(terc-butoxicarbonil)metilpirazin-2-iltioacetato de metilo
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (1,92 g) se obtuvo como un aceite amarillo a partir del producto resultante (2,11 g) de (221-1) y tioglicolato de metilo (581 1l) (221-3) Síntesis de (2S)-[6-di-(terc-butoxicarbonil)-metilpirazin-2-iltio]-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2
il]metil}acetamida 10 Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (1,57 g) se obtuvo como un sólido blanco a
partir del producto resultante (1,20 g) de (221-2) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina (1,04 g). (221-4) Síntesis de (2S)-[6-(carboximetil)pirazin-2-iltio]-N-((4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida Mediante un procedimiento similar al de (217-4), el compuesto del título (707 mg) se obtuvo como un sólido blanco a
15 partir del producto resultante (1,57 g) de (221-3). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,91(1H, brs), 1,99(1H, brs), 2,49-2,51(1H, m), 2,67(1H, brs), 3,11-3,14(2H, m), 3,49-3,57(4H,
m), 3,79-3,82(3H, m), 3,86(2H, s), 7,31-7 ,33 (1H, m), 7,59-:1,61(2H, m), 8,21(1H, brs), 8,31(1H, s), 8,49(1H, s) 11,43 (1H, brs). MS (ESI)m/z: 485 [M+H]
20 Ejemplo 222 Síntesis de (2S)-(3-aminopiridazin-6-iltio)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
El producto resultante (270 mg) del Ejemplo 212 se disolvió en un ácido clorhídrico1 mol/l, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se ajustó hasta pH=9 con una solución acuosa de hidróxido de 25 sodio 1 mol/l. La solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (56 mg) como un sólido blanco,'
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,79-1,84(1H, m), 2,06-2,08(1H, m), 2,55-2.,58 (1H, m), 2,64-2,67(1H, m), 3,09-3,12(2H, m), 30 3,43-3,52(4H, m), 3,74-3,62(3H, m), 6,32(2H, s), 6,74(1H, d, J=9,4Hz), 7,25-7,31(2H, m), 7,54-7,59(2H, m), 8,13 (1H, dd, J=5,8, 5,8Hz).
MS (ESI)m/z:442 [M+H]
Ejemplo 223
Síntesis de (2S)-[6-(carbamoilmetil)pirazin-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil }acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (200 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (700 mg) del Ejemplo 221 y cloruro de amonio (430 mg)° mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1 ,72-1 ,78 (13, m), 1,99-2,03(1H, m), 2,50-2,54(1H, m), 2,58-2,61(1H, m;, 3,10-3,13(2H, m), 3,42-3,47(4H, m), 3,61(2H, s), 3,72-3,75(1H, m), 3,85(2H, s), 7,07(1H, brs), 7,28(1H, d, J=7,9Hz), 7,52-7,58(3H, m), 8,15-8,16(1H, m), 8,27(1H, s), 8,46(1H, s).
MS (ESI) m/z :484 [M+H].
Ejemplo 224
Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-[6-(metoxicarbonil)metilpiridazin-3-iltio]-acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (88 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (388 mg) de (1-2) y 3-mercapto-6-metoxi-carbonilmetilpiridazina (190 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,77-1,82(1H, m), 1,99-2,02(1H, m), 2,51-2,54(1H, m), 2,67-2. 69 (1H, m), 3,11-314(2H, m), 3,42-3,49(4H, m), 3,62(3H, s), 3,73-3,75(1H, m), 3,97(2H, s), 4,06(2H, s), 7,28-7,30(1H, m), 7,51-7,54(2H, m), 15 7,58(1H, d, d=8,4Hz), 7,67(1H, d, J=6,4Hz), 8,24(1H, brs). MS(ESI)m/z:499[M+H].
Ejemplo 225
Síntesis de (2S)-(E)-[6-(2-carboxieten-l-il)piridazin-3-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin.-2-il]metil}-acetamida
(225-1) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3, 4-diclorobencil)-morfolin-2-il]metil}-( 6-(hidroximetil)piridazin--3-iltio]acetamida
20 Mediante un procedimiento similar al de (70-1), el compuesto del título (310 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (815 mg) del Ejemplo 218. (225-2) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(3-formilpiridazin-6-iltio)acetamida Mediante un procedimiento similar al de (70-2), el compuesto del título (134 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a
partir del producto resultante (310 mg) de (225-1).
25 (225-3) Síntesis de (2S)-(E)-[6-(2-carboxieten-1-il)piridazin-3-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2il]metil)acetamida Mediante un procedimiento similar al de (70-3), el compuesto del título (16 mg) se obtuvo como un sólido amorfo
blanco a partir del producto resultante (134 mg) de (225-2) y ácido malónico (61 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,76-1,82(1H, m), 1,98-2,03(1H, m), 2,50-2,54(1H, m), 2,64-2,67(1H, m), 3,12-3,15(2H, m),
30 3,37-3,48(4H, m), 3,73-3,76(1H, m), 4,00(2H, s), 6,91(1H, d, J=16,2Hz), 727(1H, d, J=7 . 7Hz), 7,50-7,57(2H, m), 7,65(1H, d, J=16,2Hz), 7,75(1H, d, J=9,0Hz), 7,99(1H, d, J=9,0Hz), 8,26(1H, dd, J=5,5, 5,5Hz), 12,74(1H, brs). MS (ESI)m/z: 497 [M+H].
Ejemplo 226
Síntesis de (2S)-(6-(carbamoilmetil)piridazin-3-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 25, el compuesto del título (415 mg) se obtuvo como un sólido
5 blanco a partir del producto resultante (720 mg) del Ejemplo 224. 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,76-1,82(1H, m), 1,99-2,02(1H, m), 2,52-2,55(1H, m), 2,65-2,67(1H, m), 3,11-3,14(2H, m), 3,43-3,49(4H, m), 3,72-3,76(3H, m), 3,96(2H, s), 7,04(1H, brs), 7,28-7,30(1H, m), 7,47(1H, d, J=8,8Hz), 7,53(1H, d, J=1,9Hz), 7,56-7,62(3H, m), 8,23(1H, brs)
MS (ESI)m/z: 484 [M+H]. 10 Ejemplo 227 Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]-(6-tioxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (157 mg) se obtuvo como un sólido amarillo a partir de 6-tioxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltioacetato de metilo (432 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4
15 diclorobencil)morfolina (696 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,79(1H, m), 1,99-2,02(1H, m), 2,05-2,56(1H, m), 2,63-2,66(1H, m), 3,10-3,13(2H, m), 3,44-3,49(4H, m), 3,74-3,80(3H, m), 7,28-7,32(2H, m), 7,47(1H, d, J=9. 5Hz), 7,55-7,60(2H, m), 8 ,22-8 ,25 (1H, m), 14,68(1H, brs).
MS(ESI)m/z:459[M+H].
20 Ejemplo 228
Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil-(6-oxo-1-metil-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)-acetamida
Mediante un procedimiento similar al de (144-2), el compuesto del título (143 mg) se obtuvo como un sólido blanco a partir de 6-oxo-1metil-1,6-dihidropiridazin-3-iltioacetato de metilo (100 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4
25 (3,4-diclorobencil)morfolina (163 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,75-1,80(1H, m), 2,00-2,05 (1H, m), 2,50-2,56(1H, m), 2,62-2,65(1H, m), 3,11-3,14(2H, m), 3,43-3,47(4H, m), 3,59(3H, s), 3,72-3,77(3H, m), 6,87-6,89(1H, m), 7,28-7,32(1H, m), 7,40-7,42 (1H, m), 7,53-7,59(2H, m), 8,15-8,18 (1H, m).
MS (ESI)m/z:457 [M+H].
30 Ejemplo 229
Síntesis de (2S)-(ciclopentiltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]acetamida Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (150 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir del producto resultante (388 mg) de (1-2) y ciclopentilmercaptan (118 1l).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,30-1,71(6H, m), 1,71-1,95(3H, m), 2,02-2,13(1H, m), 2,53-2,69(2H, m), 3,01-3,14(5H, m), 3,39-3,54(4H, m), 3,78(1H, d, J=11,4Hz), 7,30(1H, dd, J=1,8, 8,4Hz), 7,55(1H, d, J=1,8Hz), 7,58(1H, d, J=8,4Hz), 8,04(1H, t, J=5,8Hz).
M5(ESI)m/z:417[M+H].
Ejemplo 230
Síntesis de (2S) -4- (ciclopentiltio) -N- [ [4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]butiramida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (325 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido 4-ciclo-pentiltiobutírico (244 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (348 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,30-1,82(9H, m), 1,84-2,10(5H, m), 2,45(2H, t, J=7,2Hz), 2,52-2,69(2H, m), 2,98-3,12(3H, m)
15 3,38-3,52(4H, m), 3,72-3,80(1H, m), 7,30(1H, dd, 3=1,9, 8,3Hz), 7,54(1H, d, J=1,9Hz), 7,59(1H, d, J=8,3Hz), 7,91(1H, t, J= 5,8Hz) .
MS (ESI)m/z:445[M+H].
Ejemplo 231
Síntesis de (2S)-4--(ciclopentanosulfonil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}butiramida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (39 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido 4-ciclopentanosulfonilbutírico (264 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-amino-metil-4-(3,4diclorobencil)morfolina (348 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,50-1,72(4H, m), 1,73-1,99(7H, m), 2,00-2,10(1H, m), 2,23(2H, t, J=7,2Hz), 2,52-2,70(2H, m),
25 2,95-3,12(4H, m), 3,38-3,62 (5H, m), 3,72-3,80(1H, m), 7,30(1H, dd, J=1,2, 8,4Hz), 7,55(1H, d, J=1,2Hz), 7,59(1H, d, J=8,4Hz), 7,96(1H, t, J=5,7Hz).
MS(ESI)m/z:477[M+H].
Ejemplo 232
Síntesis de (2S)-4-(ciclopentanosulfonil)-N-[(4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il)metil] butiramida Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (317 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido 4-ciclopentanosulfonilbutírico (264 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3-cloro-4fluorobencil)morfolina (332 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,50-1,72(4H, m), 1,73-1,99(7H, m), 2,00-2,10(1H, m), 2,23(2H, t, J=7,2Hz), 2,52-2,70(2H, m), 2,95-3,12(4H, m), 3,38-3,62(5H, m), 3,70-3,80(1H, m), 7,27-7,39(2H, m), 7,49(1H, dd, J=1,8, 7,2Hz), 7,96(1H, t, J=5,7Hz) .
MS (ESI)m/z: 461 [M+H].
Ejemplo 233
Síntesis de (2S)-4-(ciclopentanosulfonil) -N-([4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil]butiramida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (290 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido 4-ciclopentanosulfonilbutírico (264 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3clorobencil)morfolina (314 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,50-1,72(4H, m), 1,73-1,99(7H, m), 2,00-2,10(1H, m), 2,23(2H, t, J=7,2Hz), 2,52-2,70(2H, m), 15 2,95-3,12(4H, m), 3,39-3,62(5H, m), 3,70-3,80(1H, m), 7,21-7,39(4H, m), 7,96(1H, t, J=5,7Hz).
MS (ESI) m/z: 443 [M+H].
Ejemplo 234
Síntesis de (2S)-4-(ciclopentanosulfonil)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}butiramida
20 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (336 mg) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido 4-ciclopentanosulfonilbutírico (264 mg) y dihidrocloruro de (2S) -2-aminometil-4-(3,4difluorobencil)morfolina (315 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,50-1,72(4H, m), 1,73-1,99(7H, m), 2,00-2,10(1H, m), 2,23(2H, t, J=7,2Hz), 2,52-2,69(2H, m), 2,95-3,12(4H, m), 3,38-3,62(5H, m), 3,70-3,80(1H, m), 7,07-7,18 (1H, m), 7,28-7,44(2H, m), 7,96(1H, t, J=5,7Hz).
25 MS (ESI)m/z:445[M+H].
Ejemplo 235
Síntesis de (2S)-4-{ciclopentiltio)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il)metil}butiramida
Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título (353 mg) se obtuvo como un aceite 30 incoloro a partir de ácido 4-ciclopentiltiobutírico (244 mg) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-{4-(3,4difluorobencil)morfolina (315 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,30-1,80(9H, m), 1,83-2,09(5H, m), 2,44(2H, t, J=7,2Hz), 2,52-2,69(2H, m), 2,98-3,12 (3H, m), 3,38-3,52 (4H, m), 3,72-3,80(1H, m), 7,09-7,18(1H, m), 7,28-7,41(2H, m), 7,89(1H, t, J=5,7Hz).
MS (ESI)m/z: 413[M+H].
Ejemplo 236
Síntesis de (2S)-N-([4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il-metil}-(1-metil-1H-tetrazol-5-iltio) acetamida
5 Mediante un procedimiento similar al de (1-4), el compuesto del título (367 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (388 mg) de (1-2) y 5-mercapto-1-metil-1H-tetrazol (122 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,87(1H, m), 1,96-2,10(1H, m), 2,51-2,69(2H, m), 3,08-3,14(2H, m), 3,39-3,52(4H, m), 3,70-3,81(1H, m), 3,96(3H, s), 4,02 (2H, s), 7,30(1H, dd, J=1,8, 8,4Hz), 7,54 (1H, d, J=1,8Hz), 7,59(1H, d, J=8,4Hz), 8,37(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
10 MS (ESI) m/z:431 [M+H].
Ejemplo 237
Síntesis de (2S)-(2-carboxitiofen-5-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metilacetamida
(237-1) Síntesis de ácido 2-bromo-5-etoxicarboniltiofeno 2-bromo-5-tiofenecarboxilico (500 mg) se disolvió en etanol (5 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (50 μl) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Además se 15 añadió ácido sulfúrico concentrado (50 μl) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Después, la mezcla se permitió que regrese a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del
20 título (500 mg) como un aceite amarillo.
(237-2) Síntesis de ácido 2-etoxicarboniltiofen-5-iltioacético
Mediante un procedimiento similar al de (161-1), el compuesto del título (390 mg) se obtuvo como un aceite incoloro a partir del producto resultante (500 mg) de (237-1) y ácido tioglicol (150 μl).
(237-3) Síntesis de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]-(2-etoxicarboniltiofen-5-iltio)acetamida
25 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco a partir del producto resultante (390 mg) de (237-2) y dihidrocloruro de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina (550 mg).
(237-4) Síntesis de (2S)-(2-carboxitiofen-5-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
La cantidad total del producto resultante de (237-3) se disolvió en etanol (5 ml), se añadió una solución acuosa de
30 hidróxido de sodio 1 mol/l (5 ml), y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (485 mg) como un sólido
35 blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,79(1H, m), 2,00-2,06(1H, m). 2,54(1H, d, J=11,4Hz), 2,621H, d, J=11,4Hz), 3,10-3,13 (2H, m), 3,40-3,49(4H, m), 3,65(2H, d, J=1,8Hz), 3,74-3,77(1H, m), 7,15(1H, d, J=3,9Hz), 7 . 29 (1H, dd, J=2,0, 8,4Hz), 7,53(1H, d, J=2,0Hz) 7,55-7,60 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
MS(ESI)m/z:475[M+H].
40 Ejemplo 238
Síntesis de (2S)-[5-(4-carboxifenil)tiofen-2-iltio]-N-{[9-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
El producto resultante (200 mg) del Ejemplo 31, tetraquistrifenilfosfinapaladio (25 mg), carbonato de sodio (200 mg) y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (105 mg) se disolvieron en una solución mixta de etilenglicol dimetil éter {4 ml) y agua (250 1l), y la mezcla se calentó bajo reflujo a 130°C durante 6 horas. Después, se añadió agua a la mezcla 5 de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando cloroformo como un eluente. El eluente se evaporó y el aceite amarillo obtenido se disolvió en etanol (2 ml). Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (50 μl) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se ajustó hasta pH=5 con ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó, y el disolvente se evaporó bajo
10 presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (90 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,79(1H, m), 1,96-2,03(1H, m), 2,5(1H, m), 2,62(1H, d, J=11,0Hz), 3,10-3,13(2H, m), 3,3-3,4(4H, m), 3,57(2H, s), 3,73(1H, d, J=11,0Hz), 7,20-7,24(2H, m), 7,45(1H, s), 7,53(1H, d, J=8,1Hz), 7,57(1H, d,
15 J=3,4Hz), 7,72(2H, d, J=8,1Hz), 7,94(2H, d, J=8,1Hz), 8,13(1H, brs).
MS(ESI)m/z:551[M+H].
Ejemplo 239
Síntesis de (2S)-[5-(3-carboxifenil)tiofen-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida
20 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 238, el compuesto del título (45 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido a partir del producto resultante (200 mg) del Ejemplo 31 y ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico (105 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,74-1,79(1H, m), 1,97-2,03(1H, m), 2,5(1H, m), 2,62(1H, d, J=11,1Hz), 3,10-3,13(2H, m), 3,30-3,47(4H, m), 3,55(2H, s), 3,73(1H, d, J=11,1Hz), 7,19(1H, d, J=3,7Hz), 7,22(1H, dd, J=1,4, 8,0Hz), 7,45(1H, d,
25 J=1,4Hz), 7,50-7,54(3H, m), 7,86(2H, dd, J=1,4, 8,0Hz), 8,00-8,14(2H, m).
MS (ESI)m/z:551 [M+H].
Ejemplo 240
Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiazol-2-iltio]acetamida
El producto resultante (245 mg) de (22-2) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml), se añadió carbonildiimidazol (122 mg), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de permitir que se enfríe, se añadió carbonildiimidazol (122 mg), y la mezcla además se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de la 35 reacción, y la mezcla se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
utilizando un disolvente mixto de cloroformo y metanol como un eluente. El disolvente se evaporó a partir del eluente para dar el compuesto del título (87 mg) como un sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,71-1,84(1H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,53-2,69(2H, m), 3,07-3,18(2H, m), 3,39-3,53(4H, m), 3,69-3,78(1H, m), 3,92-4,04(2H, fa), 7,29(1H, dd, J=2,1, 8,1Hz), 7,52(1H, d, J=2,1Hz), 7,57(1H, d, J=8,1Hz), 8,17(1H, s), 8,33(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz) .
MS (ESI)m/z:516 [M+H].
Ejemplo 241(Ejemplo de Referencia)
Síntesis de (2S)-N-[[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il-metil}acetamida
10 Mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 135, el compuesto del título (530 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco a partir de (2S)-2-aminometil-4-(3,4-diclorobencil)morfolina (0,6 g) y cloruro de acetilo (370 1l) .
1H-RMN (DMSO-d6) 5 I,75-1,81(4H, m), 2,01-2,08(1H, m), 2,54-2,58(1H, m), 2,65-2,68(1H, m), 3,03-3,08(2H, m), 3,41-3,50(4H, m), 3,74-3,78(1H, m), 7,30(1H, dd, J=1,6, 8,3Hz), 7,55(1H, d, J=1,6Hz), 7,59(1H, d, J=8,3Hz), 7,93(1H, dd, J=5,7, 5,7Hz).
15 MS (ESI)m/z:317 [M+H].
Ejemplo Experimental 1: Ensayo inhibidor de unión de quimiocina a eosinófilos humanos
Los eosinófilos humanos se separaron por el procedimiento de selección CD16 negativo a partir de sangre periférica tratada con anticoagulación de sujeto saludable (por ejemplo, J. Immunol. Methods, vol. 145, páginas 105-110, 1991). Los eosinófilos separados (2X105 células), 50 pmol/L[125I]-eotaxin (2000 Ci/mmol, fabricado por Amersham 20 Pharmacia Biotech) y un compuestos de ensayo se mezclaron en 0,1 ml de tampón de unión (50 mmol/l HEPES, 1 mmol/l CaCl2, 5 mmol/l MgCl2, albúmina de suero bovino 0,5% (BSA), 0,1 % azida sódica, pH 7,4), y la mezcla se incubó en una placa de selección múltiple (fabricada por MILLIPORE) a 25°C durante 1 hora. Después de la incubación, la mezcla de la reacción en la placa de selección múltiple se filtró por colector al vacío, y se lavó con 0,6 ml de un tampón de lavado frío (50 mmol/l HEPES, 1 mmol/l CaCl2,5 mmol/l MgC12, 0,5 mol/l NaCl, 0,1% azida
25 sódica, pH 7,4), y se midió la radioactividad mantenida en el filtro. Los compuestos de la presente invención mostraron una actividad inhibidora de unión contra la quimiocina en este ensayo. Lo valores IC50 (concentración del compuesto de ensayo necesaria para la reducción de la unión de [1251)-eotaxina a eosinófilos humano en 50 %) de algunos de lo compuestos de la presente invención fueron los siguientes.
Tabla 1 Ejemplo Experimental 2: Efecto en la concentración de calcio intracelular
Compuestos
IC50 (mmol/l)
Ejemplo 2
2,4
Ejemplo 9
12,7
Ejemplo 10
2,4
Ejemplo 11
0,8
[Ejemplo 13
0,4
Ejemplo 15
0,4
'Ejemplo 17
0,9
Ejemplo 23
1,0
Ejemplo 27
2,3
El efecto del compuesto de la presente invención en la movilización de calcio intracelular en los eosinófilos de la sangre periférica de sujeto saludable con la estimulación de CCL11 se examinó mediante el siguiente procedimiento.
Los eosinófilos separados de la sangre periférica de sujeto saludable se suspendieron en solución salina taponada 5 con fosfato que contenía albúmina de suero bovino al 0,5%, y se incubaron a 37°C durante 45 minutos en presencia de 51mol/l de Fura-2 AM (fabricado por DOJINDO LABORATORIES).
Después de la incubación, las células se lavaron 3 veces con un tampón de medición (10 mmol/l HEPES, y solución de sal balanceada de Hanks que contenía albúmina de suero bovino al 0,5%,) para eliminar Fura-2 AM que no se incorporó en las células. Finalmente, las células se ajustaron hasta 1x106 células/ml con el tampón de medición y se 10 conservaron en un lugar oscuro hasta la medición. El calcio intracelular se midió utilizando FDSS3000 fabricado por Hamamatsu Photonics K.K. En otras palabras, la suspensión de células (0,1 ml) cargada con Fura-2 AM se colocó en una placa de 96 pocillo para la medición, la intensidad de fluorescencia a la luz de excitación en longitudes de onda 340 nm y 380 nm se midió por FDSS3000, la relación de la intensidad de fluorescencia a la luz de excitación en estas dos longitudes de onda se determinó, en base a lo que se calculó la concentración de calcio intracelular.
15 Como agonista, se utilizó CCL11 (1,0 nmol/l), que es un ligando selectivo de CCR3, y la actividad antagonista se determinó como 50% de relación de supresión (valor IC50) del incremento en la concentración de calcio intracelular, cuando los eosinófilos se trataron con diversas concentraciones del compuesto de la presente invención 3 minuto antes de la estimulación del agonista.
Tabla 2
compuestos
IC50(nmol/l)
Ejemplo 2
1,8
Ejemplo 15
1,6
Ejemplo 17
2,5
Ejemplo 23
0,8
Ejemplo 46
3,1
Ejemplo 53
5,3
Ejemplo 55
1,1
Ejemplo 59
2,1
Ejemplo 64
0,3
Ejemplo 71
0,5
Ejemplo 79
0,9
Ejemplo 107
2,5
Ejemplo 109
22,3
Ejemplo 110
1,5
Ejemplo 112
0,9
Ejemplo 115
2,6
Ejemplo 123
2,6
Ejemplo 125
3,6
Ejemplo 146
2,5
Ejemplo 174
16,2
Ejemplo 198
3,9
Ejemplo 207
2,4
Ejemplo 223
0,1
Ejemplo 232
38,5
Ejemplo Experimental 3: Efecto en el modelo de edema de oreja bifásico y alergia inducida por antígeno
El efecto in del compuesto de la presente invención se examinó utilizando un modelo de edema de oreja bifásico y alergia inducida por ovoalbúmina de ratón (OVA). El modelo se preparó en conformidad con el procedimiento de 5 Sugawara et al. (Allergy & Clinical Immunology International, Supplement No. 2, P 785, 2000). En otras palabras, los ratones BALB/c macho se inmunizaron por inyección intraperitoneal con 10 μg de OVA y 1 mg de gel de hidróxido de aluminio (Alum). A los 14 días después de la inmunización, OVA (5 1g) se inyectó por vía subcutánea a ambas orejas del ratón, por lo que se indujo el edema de oreja. El espesor de las orejas se midió utilizando un medidor de enfermedad dial inmediatamente antes de la inyección subcutánea y 1 y 24 horas después de la inyección
10 subcutánea de OVA. El compuesto de la presente se administró por vía oral a 3 mg/kg o 10 mg/kg una vez por día utilizando una aguja de cebadura por vía oral desde 2 días antes de la inducción del edema de oreja. Las dosis de algunos de los compuestos de la presente invención que mostraron una acción supresora significativa en comparación con el grupo de administración del vehículo se muestran en la siguiente Tabla.
Tabla 3
compuestos
Fase inmediata (mg/kg} Fase tardía (mg/kg)
Ejemplo 2
3 3
Ejemplo 17
3 3
Ejemplo 46
10 10
Ejemplo 53
3 3
Ejemplo 64
10 3
Ejemplo 123
10 10
Ejemplo 125
10 3
Ejemplo 146
3 3
Ejemplo 198
10 10
15 Aplicabilidad Industrial
El compuesto de la presente invención es un antagonista que inhibe la unión de los eosinófilos humanos y CCL11, que es una quimiocina selectiva de CCR3, y también inhibe un incremento en la movilización de calcio intracelular, que es inducido por CCL11. Por ello, el compuesto es considerado útil como agente farmacéutico para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inmunes e inflamatorias.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (1)
    en la que
    5 anillo A es un arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado y que puede tener sustituyente/s, o un grupo heterocíclico (monocíclico) aromático de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno o grupos obtenidos de un heterociclo aromático (bicíclico o superior) obtenido mediante la condensación de un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo anular además del
    10 átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno y un anillo benceno o el grupo heterociclo (monocíclico) aromático mencionado más arriba, cada uno de los que puede estar parcialmente hidrogenado y puede tener sustituyente/s,
    anillo B es un grupo heterocíclico monocíclico a tricíclico de 5 a 14 miembros divalente que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, 15 átomo de azufre y átomo de oxígeno que puede tener sustituyente/s, o un cicloalquileno monocíclico a tricíclico (incluyendo cicloalquileno reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s, en los que dicho/s sustituyente/s es/son seleccionado/s de átomo de halógeno, alquilo C, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C38, haloalquilo C1-6,arilo C6-14, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-6, ariloxi C6-14, nitro, amino, mono- o di-alquiloamino C1-6, mono-o di-(cicloalquil C3-8)amino, mono- o di-( aril C6-14)amino, acilo C1-11, mono- o di-(acil C1-11)amino, mono- o di
    20 (alcoxi carbonil C1-6)amino, sulfonilamino, amino-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1-6)amino-alquilo C1-6, amino cíclico C3-8, hidrazino, guanidino, amidino, hidroxiamidino, alcoxi amidino C1-6, aminometilenoamino, imino, carboxi, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, mono- o di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, mono- o di- (aril C6-14)aminocarbonilo, ciano, aralquilo C7-13, mono- o di- (aralquil C7-13)aminocarbonilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3, mono- o di- (heteroaril- alquil C1-3)aminocarbonilo, hidroxi, mercapto, alquiltio C1-6, ariltio C6-14, -SO3H, -SO2NH2, sulfonamida, oxo y tioxo,
    25 m es un número entero de 0 a 2,
    n es un número entero de 1 a 5,
    X es un enlace, -NH-, -NR1- en el que R1 es alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRa en el que Ra, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -NRaCO-, NR2CONR3- en el que R2 y R3 pueden ser 30 iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, o R2 y R3 en combinación opcionalmente forman, junto con los átomos unidos a los mismos, un anillo que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, NRaSO2-, -SO2NRa-, alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un alquenileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s doble/s en 35 cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un alquinileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s triple/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -O-Xa- en el que Xa, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -Xa-O-, -CO-Xa-, -Xa-CO-, -CONRa
    40 Xa-, -Xa-CONRa-, -NRaCO-Xa-, -Xa-NRaCO-, -S-Xa-, -Xa-S-, -SO-Xa-, -Xa-SO-, -NRa-Xa-, -Xa-NRa-, -SO2-Xa-, -Xa-SO2-, -C(=N-CO2-R')-, -C(=N-SO22-R')-, -C(=N-SO2NH2)-, -C(=CH-NO2)-, -C(=N-CN)- o un cicloalquilideno monocíclico a tricíclico (incluyendo cicloalquilideno reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba,
    Y es un enlace, -NH-, -NR4- en el que R4, aquí y a continuación, es alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según
    45 lo que se define más arriba, -CO-, -CO2-,-OCO-, -CONRb- en el que Rb, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -NRbCO-, -NR5CONR6-en el que R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, o R5 y R6 en combinación opcionalmente forman, junto con los átomos unidos a los mismos, un anillo que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, átomo de
    50 oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, NRbSOZ-, -SO2NRb-, alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un alquenileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s doble/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un alquinileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s triple/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -O-Xb- en el que Xb, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, -Xb-O-, -CO-Xb-, -Xb-CO-, -CONRb-Xb-, -Xb- CONRb-, -NRbCO-Xb-, -Xb-NRbCO-, -S-Xb-, - Xb-S-, -SO-Xb-, - Xb-SO-, -NRb-Xb, -Xb-NRb-, -SO2-Xb-, -Xb-SO2- C(=N-CO2-R4)-, -C(=N-SO2NH2)-, -C(=CH-NO2)- o -C(=N-CN)-, y
    Z es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un cicloalquilo monocíclico a tricíclico (incluyendo cicloalquilo reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, un grupo heterociclo que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, mono o di-alquilamino C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, acilamino C1-7 que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, sulfonilamino que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, hidrazino que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba, guanidino que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba o amidino que puede tener sustituyente/s según lo que se define más arriba,
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que anillo B es un grupo heterocíclico monocíclico a tricíclico de 5 a 14 miembros divalente que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, y X es un enlace, -NH-, -NR1- en la que R1 es alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRa- en el que Ra, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -NRaCO-, -NR2CONR3- en el que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, o R2 y R3 en combinación opcionalmente forman, junto con los átomos unidos a los mismos, un anillo que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, átomo de oxígeno, átomo de azufre, SO-, -SO2-, -NRaSO2-, -SO2NRa-, alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, un alquenileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s doble/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, un alquinileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s triple/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono y que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -O-Xa- en el que Xa, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -Xa-O-, -CO-Xa-, -Xa-CO-, -CONRa-Xa-, -Xa-CONRa-, -NRaCO-Xa-, -Xa-NRaCO-, -S-Xa-, -Xa-S-, -SO-Xa-, -Xa-SO-, -NRa-Xa-, -Xa-NRa-, -SO2-Xa-, -Xa-SO2-, -C(=N-CO2-R1)-, -C(=N-SO2-R1)-, -C(=N-SO2NH2)-, -C(=CH-NO2)- o -C(=N-CN)-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que, en la formula (1), m es 0 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  4. 4.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que, en la fórmula (1), m es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  5. 5.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, en la fórmula (1), X es un enlace, -NH-, -NR1- en el que R1 es alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRa en el que Ra, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -NRaCO-, NR2CONR3- en el que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NRaSO2-, -SO2NRa-, un alquenileno de cadena ramificada o cadena lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono, que tiene enlace/s doble/s en cualquier posición de la cadena alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -CO-Xa- en el que Xa, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -Xa-CO-, -CONRa-Xa-, -Xa-CONRa-, -NRaCO-Xa-, -Xa-NRaCO- o un cicloalquilideno monocíclico a tricíclico (incluyendo cicloalquilideno reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
  6. 6.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que, en la fórmula (1), X es un enlace, -CO-, -CONRa- en el que Ra, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -NRaCO-, -CO-Xa- en el que Xa, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -Xa-CO-, -CONRa-Xa-, -Xa
    CONRa-, -NRaCO-Xa- o -Xa-NRaCO-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
  7. 7.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, en la fórmula (1), Y es un enlace, -NH-, -NR4- en el que R4 es alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -CO-, -CO2-, -OCO-, -CONRb en el que Rb, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 l que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -NRbCO-, NR5CONR6- en el que R5 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -NRbSO2-, -SO2NRb-, -CO-Xb- en el que Xb, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -Xb-CO-, -CONRb-Xb-, -Xb..CONRb-, -NRbCO-Xb- o -Xb-NRbCO-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
  8. 8.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que, en la fórmula (1), Y es un enlace, -CO-, -CONRb- en el que Rb, aquí y a continuación, es átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -NRbCO-, -CO-Xb- en el que Xb, aquí y a continuación, es alquileno C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, -Xb-CO-, -CONRb-Xb-, -Xb-CONRb-, -NRbCO-Xb- o -Xb-NRbCO-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
  9. 9.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que, en la fórmula (1), Z es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, cicloalquilo monocíclico a tricíclico (incluyendo cicloalquilo reticulado) que tiene 3 a 8 átomos de carbono que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, grupo heterocíclico que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, mono- o di- alquilamino C3-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, acilamino C1-7 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, sulfonilamino que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, hidrazino que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, guanidino que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, o amidino que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
  10. 10.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que, en la fórmula (1), Z es átomo de hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, alcoxi C1-6 que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1 o grupo heterocíclico que puede tener sustituyente/s, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (1a)
    en la que anillo C es un arilo C6-14 monocíclico a tricíclico que puede estar parcialmente hidrogenado que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, o un grupo heterocíclico (monocíclico) aromático de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno o grupos obtenidos de un heterociclo aromático (bicíclico o superior) obtenido mediante la condensación de un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo anular además del átomo de carbono, 1 a 3 clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno y un anillo benceno o el grupo heterociclo (monocíclico) aromático mencionado más arriba, cada uno de los que puede estar parcialmente hidrogenado y que puede tener sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, y los otros símbolos son según lo definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  12. 12.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que, en la fórmula (1), anillo A es fenilo que opcionalmente tiene sustituyente/s según lo definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo,
  13. 13.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que, en la fórmula (1), n es 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  14. 14.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que, en la fórmula (1), la configuración absoluta en la posición 2 de morfolina es la configuración S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  15. 15.
    El compuesto de la reivindicación 1, que es seleccionado de (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-[4-(3-aminofenil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-[4-(3-carbamoil-4-hidroxifenil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil).acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(piridin-4-il)tiazol-2-iltio]acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-iltio]acetamida, (2S)-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-{4-[(2-amino-2-oxoetil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiazol-2-iltio]acetamida, (2S)-(5-amino-8H-indeno(1,2-d]tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-{4-[(2-amino-2-oxoetil)aminocarbonil]feniltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-{4-[(2-carboxietil)aminocarbonil]tiazol-2-iltio}-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-(5-acetamino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-4-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}butiramida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-[4-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-2-iltio]acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-iltio)acetamida, (2S)-(E)-[4-(2-carbamoileten-1-il)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil)acetamida, (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-[4-(carbamoilmetil)tiazol-2-iltio]-N-{(4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il] metil}acetamida, (2S)-(4-carboxi-5-metiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-(4-carbamoil-5-metiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil}acetamida, (2S)-(4-carbamoiltiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-[4-(2-amino-2-oxoetil)aminocarboniltiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-(5-amino-7,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, (2S)-N-{(4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-(pirimidin-2-iltio)acetamida, (2S)-(3-acetil-2-oxo-2H-cromen-5-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil) morfolin-2-il)metil}acetamida, (2S)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)acetamida, (2S)-[5-(carbamoilmetil)pirazin-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida, y (2S)-4-(ciclopentanosulfonil)-N-{[4-(3-cloro-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}butiramida, o una sal farmacéuticamente
    aceptable de los mismos, o un hidrato o solvato de los mismos.
  16. 16.
    Un antagonista CCR3 que comprende como ingrediente activo, el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  17. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y un vehículo 5 farmacéuticamente aceptable.
  18. 18.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 17, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de asma, sinusitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o artritis reumatoidea.
  19. 19.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del
    10 mismo, o un hidrato o solvato del mismo para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad que incluye CCR3.
    20 El compuesto para el uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad que incluye CCR3 de la reivindicación 19, en la que la enfermedad que incluye CCR3 es asma, sinusitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o artritis reumatoidea.
    15 21. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad que incluye CCR3.
  20. 22. Uso de la reivindicación 21, en la que la enfermedad que incluye CCR3 es asma, sinusitis, rinitis alérgica,
    dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o artritis 20 reumatoidea.
  21. 23. Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (1)
    en la que anillo A, anillo B, m, n, X, Y y Z son según lo definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (6)
    en la que cada símbolo es según lo que se define más arriba, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la formula (8)
    en la que anillo A es según lo que se define más arriba, o una sal del mismo. 30 24. (2S)-[4-(carboximetil)tiazol-2-iltio]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida.
  22. 25. (2S}-[4-(2-carboxipropan-2-il)tiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida. (2S)-(5-amino-I,3,4-tiadiazol-2-iltio)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida.
  23. 27.
    (2S)-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iltio)acetamida.
  24. 28.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  25. 29.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 28, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de asma, sinusitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, mielitis alérgica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o artritis reumatoidea.
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