JP5501615B2 - モルホリン化合物の塩 - Google Patents

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Description

本発明は（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミドの塩及びその医薬用途に関する。
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミドは国際公開 ＷＯ２００６／０２８２８４号パンフレット（特許文献１）に記載されている化合物である。この化合物はＣＣＲ３親和性を示すことが知られており、免疫並びにアレルギー性疾患を含めた急性及び慢性炎症性疾患、例えば、喘息、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性リウマチ性関節炎等の治療又は予防に有用である。
特許文献１の実施例２には、前記化合物のフリー体が記載されているが、前記化合物の塩形態についての具体的な記載はない。
国際公開 ＷＯ２００６／０２８２８４号パンフレット
本発明は、（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミドの新規な塩形態を提供することを課題としている。
本発明者らは上記課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩（以下、本発明化合物ということがある。）がそのフリー体と比較して水分吸着による重量変化を起こしにくい安定な化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１） （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩。
（２） （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の結晶。
（３） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２４．１゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）に記載の結晶。
（４） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２５．６゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）又は（３）に記載の結晶。
（５） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２２．３゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）〜（４）のいずれか１項に記載の結晶。
（６） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２０．９゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）〜（５）のいずれか１項に記載の結晶。
（７） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２０．９゜、２２．３゜、２４．１゜及び２５．６゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す（２）〜（６）のいずれか１項に記載の結晶。
（８） 示差走査熱分析による融点（補外開始温度）が約１６３℃〜約１７１℃である（２）〜（７）のいずれか１項に記載の結晶。
（９） 示差走査熱分析による融点（補外開始温度）が約１６９℃である（２）〜（８）のいずれか１項に記載の結晶。
（１０） 下記のＡ及び／又はＢで示される物理化学的性質を有する（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の結晶。
Ａ：図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｂ：図２に示される示差走査熱分析曲線を有する。
（１１） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２４．９゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）に記載の結晶。
（１２） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２１．７゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）又は（１１）のいずれか１項に記載の結晶。
（１３） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１６．０゜（±０．２゜）付近にピークを示す（２）、（１１）又は（１２）のいずれか１項に記載の結晶。
（１４） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１６．０゜、２１．７゜及び２４．９゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す（２）、（１１）、（１２）又は（１３）のいずれか１項に記載の結晶。
（１５） 示差走査熱分析による融点（補外開始温度）が約１３５℃〜約１４３℃である（２）、（１１）、（１２）、（１３）又は（１４）のいずれか１項に記載の結晶。
（１６） 示差走査熱分析による融点（補外開始温度）が約１４１℃である（２）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）又は（１５）のいずれか１項に記載の結晶。
（１７） 下記のＣ及び／又はＤで示される物理化学的性質を有する（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の結晶。
Ｃ：図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｄ：図４に示される示差走査熱分析曲線を有する。
（１８） （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の非晶質体。
（１９） 下記のＥで示される物理化学的性質を有する（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の非晶質体。
Ｅ：図５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する
（２０） （１）〜（１９）のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
（２１） （１）〜（１９）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含むＣＣＲ３拮抗剤。
（２２） （１）〜（１９）のいずれかに記載の化合物と製薬上許容される添加剤とを含有する医薬組成物。
（２３） 喘息、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、クローン病又は関節リウマチの予防剤及び／又は治療剤である（２２）に記載の医薬組成物。
（２４） （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド カリウム塩。
（２５） （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド カリウム塩の結晶。
（２６） 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２３．１゜、２９．８゜及び３０．７゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項２５に記載の結晶。
（２７） 下記のＦで示される物理化学的性質を有する（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド カリウム塩の結晶。
Ｆ：図６に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミドの新規な塩形態を提供可能である。
化合物１−３の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 化合物１−３のＤＳＣ曲線を示す図である。 化合物２の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 化合物２のＤＳＣ曲線を示す図である。 化合物３の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 化合物４の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 臭化水素酸塩Ｉ形結晶の水分吸着測定の結果を示す図である。 臭化水素酸塩II形結晶の水分吸着測定の結果を示す図である。 フリー体の水分吸着測定の結果を示す図である。
本発明は、下記式（Ｉ）
Figure 0005501615
で示される（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミドの新規な塩形態を提供するものである。
本発明化合物の好ましい態様として（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の結晶を挙げることができる。この結晶（Ｉ形結晶）は図１に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図２に示される示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線を有することが好ましい。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として２０．９°、２２．３°、２４．１°及び／又は２５．６°（それぞれ±０．２°）付近を挙げることができる。また、ＤＳＣによる融点(補外開始温度)は約１６３℃〜約１７１℃、好ましくは約１６９℃を挙げることができる。別の好ましい結晶（II形結晶）としては、図３に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図４に示されるＤＳＣ曲線を有するものを挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として１６．０°、２１．７°及び／又は２４．９°（それぞれ±０．２°）付近を挙げることができる。またＤＳＣによる融点(補外開始温度)は約１３５℃〜約１４３℃、好ましくは約１４１℃を挙げることができる。また、本発明化合物は非晶質体として得ることも可能である。
これらの本発明化合物は、例えば、国際公開 ＷＯ２００６／０２８２８４号パンフレットの実施例２として記載されている合成方法に準じて製造することができる（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド １モルに対して、臭化水素酸を１ないし１０モル、好ましくは１ないし２モル、さらに好ましくは１モルを反応させることにより得ることができる。また、本発明化合物の非晶質体を適当な溶媒、例えばアセトン又は含水アセトン等に溶解させた後に結晶化させることでも得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。さらに、（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド カリウム塩を製造中間体又は原料として用い、過剰量の臭化水素酸を加えて反応させることでも本発明化合物を得ることができる。
このカリウム塩は結晶として得ることができ、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として１１．５°、２３．１°、２６．９°、２９．８°、３０．７°、３１．８°、３４．０°及び／又は３４．５°（それぞれ±０．２°）付近を挙げることができる。カリウム塩の中でテトラヒドロフラン溶媒から結晶化させた化合物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークとしては２θで表される回折角度で２３．１°、２９．８°及び３０．７°（それぞれ±０．２°）付近を挙げることができる。
本発明化合物は溶液状態において、（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミドとして存在し、この化合物はＣＣＲ３とそのリガンドとの結合を阻害し、アンタゴニストとして作用することが知られている（国際公開 ＷＯ２００６／０２８２８４号パンフレット 実験例１の表１）。従って、本発明化合物はＣＣＲ３拮抗剤として有用であり、さらに、ＣＣＲ３を有する細胞が病態の発症、進展、維持において重要な役割を演じている疾患、例えば、喘息、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性リウマチ性関節炎等を治療薬及び／又は予防薬として有用である。
本発明化合物を前記の予防及び／又は治療薬として使用する場合、通常、本発明化合物を製薬上許容しうる担体と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（例えば、錠剤、液剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。
投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口的には０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、一日１〜数回に分けて投与され、また非経口的には約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
なお、本明細書において、「予防薬」とは疾患を発症していない健常人に対して投与される薬であり、例えば、疾患の発症を防止する目的で投与される薬のことである。「治療薬」とは医師により疾患を発症している診断された人（患者）に対して投与される薬であり、例えば、疾患や症状の軽減、又は健康を回復することを目的として投与される薬である。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止、又は発作の防止であっても、投与されるのが患者であれば治療薬である。
以下、実施例等で本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｓｅｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）等と表記した。
実施例１ （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド臭化水素酸塩の合成（I形結晶）
１−１ （２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝クロロアセトアミドの合成
（２Ｓ）−２−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン・２塩酸塩１２０ｇをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４５０ｍｌに溶解し、次いで水４５０ｍｌを加え、氷浴上で冷却した。炭酸水素ナトリウム９５．５６ｇをゆっくりと加え、添加後、クロロアセチルクロリド２９ｍｌを、内温１５℃以下を保ちながら約１０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で１．５時間攪拌した。１．５時間後、反応混合液に室温下炭酸水素ナトリウム３ｇと、クロロアセチルクロリド２．７ｍｌを順次追加し、さらに１．５時間攪拌した。反応混合液を静置後分液し、有機層を（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝クロロアセトアミドのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液として得た。
１−２ （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド（化合物１−２）の合成
４−エトキシカルボニルメチル−２−メルカプトチアゾール７０．１４ｇを、水３００ｍｌとｔｅｒｔ−ブタノール２５０ｍｌの混合溶液に溶解した後、水浴上で、水酸化ナトリウム２９．４６ｇを加え、１．５時間攪拌した。この反応混合物に上記１−１で得た（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝クロロアセトアミドのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液を加えた。次いで６５℃で６時間攪拌した。反応混合液にｎ−ヘプタン５０ｍｌおよび水５０ｍｌを添加し、室温まで冷却した。反応混合液を静置後分液し、水層はさらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌ／ｎ−ヘプタン２０ｍｌの混合溶媒で洗浄した。水層に６Ｎ塩酸６０ｍｌを加え、酢酸エチル７５０ｍｌで抽出し、さらに酢酸エチル１７５ｍｌ／ｔｅｒｔ−ブタノール２０ｍｌの混合溶媒で２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物１−２の粗生成物１８１ｇを得た。
１−３ （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩（化合物１−３）の合成
１−３−１：化合物１−２の粗生成物１８１ｇをアセトン８００ｍｌに溶解した。セライトフィルターを用いて不溶物を分離し、さらにアセトン２００ｍｌおよび水５ｍｌを加えた。種晶を加えた後室温で１時間、さらに氷浴下２時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、０．５％含水アセトンで洗浄した後、減圧下で乾燥し、化合物１−３の粗生成物１７０．６ｇを得た。
１−３−２：１−３−１と同様の方法を用いて得られた化合物１−３の粗生成物５０７．７ｇをアセトン１０００ｍｌおよび水１２０ｍｌの混合溶媒に６０℃で加熱溶解した。活性炭８．２ｇを加え６０℃で２０分攪拌後、セライトフィルターを用いて活性炭を濾去した。溶解容器およびフィルターを温アセトン３００ｍｌおよび水３０ｍｌの混合溶媒で洗浄した。先の濾液と洗液をあわせ４０℃に加熱し、同温度を保ちながらアセトン３５００ｍｌを加えた。種晶を加えた後室温で４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、１％含水アセトンで洗浄した後、減圧下で乾燥し、化合物１−３を白色結晶として４４３．４９ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７７−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．３８（５Ｈ，ｍ），３．６５−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．０６（３Ｈ，ｍ），４．３４−４．４４（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析
以下の条件でＸＲＤパターンを測定した。
装置：RINT2200/Ultima+（リガク社）
条件：
Ｘ線管球：Ｃｕ Ｋα１
管電流：４０ ｍＡ
管電圧：４０ ｋＶ
走査速度：４゜／ｍｉｎ
書き出し範囲：２θ＝２〜３５゜
得られた粉末Ｘ線回折パターンを図１に示した。
結晶の特徴的なピークは、２θで表される回折角度として２０．９°、２２．３°、２４．１°及び２５．６°（それぞれ±０．２゜）付近であった。
示差走査熱分析(ＤＳＣ)
得られた化合物 ２．８ｍｇを示差走査熱測定装置ＤＳＣ８２１ｅ（メトラー・トレド社）にのせ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ（２５〜２００℃、窒素４０ｍＬ／ｍｉｎ）で測定した。その結果、融点(補外開始温度)は約１６９℃付近に認められた。得られたＤＳＣ曲線を図２に示した。
元素分析
得られた化合物について元素分析を実施したところ、C：39.99, H:3.70, N:7.39, S:11.19, Cl:12.41, Br:13.60（理論値；C：39.94, H:3.88, N:7.35, S:11.22, Cl:12.41, Br:13.99）であった。
また、化合物１−２は次の方法により合成することも可能である。
（２Ｓ）−［４−（エトキシカルボニルメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド（化合物Ａ）の合成
国際公開 ＷＯ０６／０２８２８４号パンフレットの実施例７５に記載の方法に準じて製造することができる（２Ｓ）−［４−（エトキシカルボニルメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−［（モルホリン−２−イル）メチル］アセトアミド５００ｍｇと３，４−ジクロロベンズアルデヒドをジクロロメタン７ｍｌに溶解した後、室温で酢酸０．８５ｍｌを添加した。室温で１時間攪拌した後、反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５９０ｍｇを加え、さらに室温で６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、続いて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を減圧留去し、化合物Ａを淡黄色油状物として３６０ｍｇ得た。
化合物１−２の合成
３５０ｍｇの化合物Ａをテトラヒドロフラン１．５ｍｌとメタノール１．５ｍｌに溶解した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を２ｍｌ加えた後、有機溶媒のみ減圧留去した。得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、続いて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、化合物１−２を無色無定形固体として２７０ｍｇ得た。
実施例２ （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩（化合物２）の合成（II形結晶）
０．３４ｇの化合物１−３に５％含水アセトン４ｍｌを加えて６０℃にて加熱還流して完全に溶解させた。この溶液を急激に０℃まで冷却し、種晶を少量加えると結晶性の白沈が生じた。更に同温度で５分間攪拌し、沈殿物を濾取し、室温で２時間減圧乾燥して化合物２を白色結晶として０．１８ｇ得た。
ＸＲＤ分析
実施例１に記載したＸＲＤ分析条件と同条件で測定した粉末Ｘ線回折パターンを図３に示した。結晶の特徴的なピークは２θで表される回折角度として１６．０°、２１．７°及び２４．９°（それぞれ±０．２゜）付近であった。
示差走査熱分析(ＤＳＣ)
得られた化合物 １．３ｍｇを示差走査熱測定装置ＤＳＣ８２１ｅ（メトラー・トレド社）にのせ、昇温速度４０℃／ｍｉｎ（２５〜２００℃，窒素４０ ｍＬ／ｍｉｎ）で測定した。その結果、第一融点(補外開始温度)は約１４１℃付近に認められた。得られたＤＳＣ曲線を図４に示した。
元素分析
得られた化合物について元素分析を実施したところ、C：39.33, H:3.75, N:7.20, S:11.06, Cl:12.16, Br:13.38（理論値；C：39.94, H:3.88, N:7.35, S:11.22, Cl:12.41, Br:13.99）であった。
実施例３ （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩（化合物３）の合成（非晶質体）
２ｇの実施例１で得られた化合物１−３を遊星ボールミル粉砕機（FRITSCH社製 P-7型）を用いて、９００ｒｐｍにて１時間粉砕を行い、化合物３を白色固体として得た。
ＸＲＤ分析
実施例１に記載したＸＲＤ分析条件と同条件で測定した粉末Ｘ線回折パターンを図５に示した。特徴的なピークは２θで表される回折角度として全く示すことはなく、非晶質体特有のブロードなパターン（ハロー）を示した。
実施例４ （２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド カリウム塩（化合物４）の合成
ＷＯ２００６／０２８２８４号パンフレット実施例２に記載の方法に準じて得られた化合物１−２約５ｍｇにテトラヒドロフラン５００μＬを添加して溶解し、これに１．７ｍｏｌ／Ｌの水酸化カリウム水溶液を１０μＬ加えて、十分に混ぜ合わせた後、４０℃に加温し、その後、室温にて溶媒を自然蒸散させることにより、白色固体を得た。
ＸＲＤ分析
走査速度を２゜／ｍｉｎにした以外は実施例１に記載したＸＲＤ分析条件と同条件で測定した。得られた粉末Ｘ線回折パターンを図６に示した。結晶の特徴的なピークは２θで表される回折角度として２３．１°、２９．８°及び３０．７°（それぞれ±０．２゜）付近であった。
試験例１ 水分吸着測定
吸湿性の指標となる水分吸着測定を、DVS-1型水分吸着装置（SMS社製）を用い、以下の条件で行った。試料約７ｍｇを用いて、相対湿度０％から９０％までの範囲について、１０％毎に相対湿度を上昇させた後、最終的に相対湿度９５％まで上昇させた。設定した相対湿度毎に重量変化を記録し、相対湿度０％における重量をもとに変化量（％）に換算をした。試料は国際公開 ＷＯ２００６／０２８２８４号パンフレット実施例２に記載の方法に準じて得られた化合物１−２（以下、フリー体という。）、実施例１に記載の方法により得られた化合物１−３（以下、臭化水素酸塩Ｉ形結晶という。）及び実施例２に記載の方法により得られた化合物２（以下、臭化水素酸塩II形結晶という。）を用いた。
その結果、図７〜９に示した通り、フリー体は相対湿度７０％において、３．３％も吸湿して重量増加する（図９）のに対して、臭化水素酸塩Ｉ形結晶（図７）及び、臭化水素酸塩II形結晶（図８）は、０．１％及び１．４％しか吸湿性を示さなかった。湿度に対して、重量変化が少ないことは、医薬品の原薬の仕込み量を管理する上で重要な要素である。本発明化合物の結晶である臭化水素酸塩Ｉ形結晶及び臭化水素酸塩II形結晶は、医薬品の原薬として相応しい物性を有していることが明らかとなった。
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の結晶は湿度に対して、重量変化が少なく安定であり、医薬品の原薬として優れた化合物である。
本出願は、日本で出願された特願２００６−１９０４３７を基礎としており、その内容は、本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (7)

  1. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２０．９゜、２２．３゜、２４．１゜及び２５．６゜（それぞれ±０．２゜）にピークを示す（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の結晶。
  2. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２０．９゜、２２．３゜、２４．１゜及び２５．６゜（それぞれ±０．２゜）にピークを示し、示差走査熱分析による融点（補外開始温度）が１６３℃〜１７１℃である（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の結晶。
  3. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２０．９゜、２２．３゜、２４．１゜及び２５．６゜（それぞれ±０．２゜）にピークを示し、示差走査熱分析による融点（補外開始温度）が１６９℃である（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の結晶。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載の結晶を含む医薬。
  5. 請求項１〜３のいずれかに記載の結晶を有効成分として含むＣＣＲ３拮抗剤。
  6. 請求項１〜３のいずれかに記載の結晶と製薬上許容される添加剤とを含有する医薬組成物。
  7. 喘息、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、クローン病又は関節リウマチの予防剤及び／又は治療剤である請求項６に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014015489A (ja) * 2006-07-11 2014-01-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp モルホリン化合物の塩

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6382816B2 (ja) * 2013-07-24 2018-08-29 田辺三菱製薬株式会社 眼科疾患治療剤
WO2020203822A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 千寿製薬株式会社 血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防のための併用医薬

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005097120A (ja) * 2000-10-06 2005-04-14 Mochida Pharmaceut Co Ltd ４−ヒドロキシピペリジン誘導体の非潮解性塩
WO2006028284A1 (ja) * 2004-09-08 2006-03-16 Mitsubishi Pharma Corporation モルホリン化合物
JP2006514952A (ja) * 2002-12-23 2006-05-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 臭化水素酸エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）およびその製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101137880B1 (ko) 2004-12-31 2012-04-20 엘지디스플레이 주식회사 쉬프트 레지스터 및 그 구동 방법
WO2008007691A1 (fr) * 2006-07-11 2008-01-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Sels de composé de morpholine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005097120A (ja) * 2000-10-06 2005-04-14 Mochida Pharmaceut Co Ltd ４−ヒドロキシピペリジン誘導体の非潮解性塩
JP2006514952A (ja) * 2002-12-23 2006-05-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 臭化水素酸エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）およびその製造方法
WO2006028284A1 (ja) * 2004-09-08 2006-03-16 Mitsubishi Pharma Corporation モルホリン化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7012004075; 粟津荘司他，　最新薬剤学，　第７版，　２００１，　ｐ．１９９ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014015489A (ja) * 2006-07-11 2014-01-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp モルホリン化合物の塩

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