TW202200584A - Nlrp3 調節劑 - Google Patents

Nlrp3 調節劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202200584A
TW202200584A TW110109276A TW110109276A TW202200584A TW 202200584 A TW202200584 A TW 202200584A TW 110109276 A TW110109276 A TW 110109276A TW 110109276 A TW110109276 A TW 110109276A TW 202200584 A TW202200584 A TW 202200584A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
alkyl
Prior art date
Application number
TW110109276A
Other languages
English (en)
Inventor
拉朱 穆韓
約翰 那斯
傑森 哈里斯
申東 元
Original Assignee
英商佐馬根生物有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英商佐馬根生物有限公司 filed Critical 英商佐馬根生物有限公司
Publication of TW202200584A publication Critical patent/TW202200584A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Burglar Alarm Systems (AREA)

Abstract

本文中描述NLRP3調節劑，及利用NLRP3調節劑治療疾病、病症或病狀之方法。本文中亦描述含有此類化合物之醫藥組合物。

Description

NLRP3　調節劑
NOD樣受體(NLR)家族含吡啉域(pyrin domain-containing)之蛋白質3 (NLRP3)發炎體(inflammasome)為先天性免疫反應及發炎過程之關鍵組分，且其異常活性在遺傳性病症，諸如冷吡啉(cryopyrin)相關週期性症候群(CAPS)，及複雜性疾病(complex diseases)，諸如多發性硬化症、2型糖尿病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及動脈粥樣硬化中為致病的。關於NLRP3相關疾病之當前治療包括靶向IL-1之生物藥劑。鑒於NLRP3之小分子抑制劑對於改良安全性及患者舒適度及順應性之潛力，其向此等生物製劑提供有吸引力的替代物。
在一個態樣中，本文中提供式(I')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image003
式(I')； 其中： X1 為O、S或N(R3 )； X2 為-N(R4 )-或-C(R4 )2 -； X3 為-N(R5 )-或-C(R5 )2 -； Y1 為O、S或N(R8 )； Y2 為N或C(R9 )； Z1 為O、S、N(R3 )或-C(R17 )=C(R17 )-； Z2 為N或C(R19 )； R1 為
Figure 02_image005
Figure 02_image007
； R2 為
Figure 02_image009
； R3 為氫、-OR14 、-CN、-NO2 或-S(=O)2 R15 ； 各R4 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R5 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R6 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R7 係獨立地選自氫及C1 -C6 烷基； R8 為氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 、-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 或C3 -C6 環烷基； R9 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R11 及R12 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ；或R11 及R12 組合以形成5員或6員環烷基環； R13 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C5 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、苯基或C2 -C9 雜芳基，其中C3 -C5 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、苯基及C2 -C9 雜芳基視情況經1、2、3或4個R16 取代； R14 為氫或C1 -C6 烷基； R15 為C1 -C6 烷基； 各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基，其中C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基視情況經1、2或3個選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基之基團取代； 各R17 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R18 為氫或C1 -C6 烷基； R19 為氫、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； m為0、1或2； n為1、2或3； p為0、1或2； q為0、1、2、3或4； s為1、2或3；及 t為1、2或3。
在另一態樣中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image011
式(I)； 其中： X1 為O、S或N(R3 )； X2 為-N(R4 )-或-C(R4 )2 -； X3 為-N(R5 )-或-C(R5 )2 -； Y1 為O、S或N(R8 )； Y2 為N或C(R9 )； Z1 為O、S、N(R3 )或-C(R17 )=C(R17 )-； Z2 為N或C(R19 )； R1 為
Figure 02_image013
Figure 02_image015
； R2 為
Figure 02_image017
； R3 為氫、-OR14 、-CN、-NO2 或-S(=O)2 R15 ； 各R4 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R5 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R6 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R7 係獨立地選自氫及C1 -C6 烷基； R8 為氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 、-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 或C3 -C6 環烷基； R9 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R11 及R12 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ；或R11 及R12 組合以形成5員或6員環烷基環； R13 為苯基或C2 -C9 雜芳基，其中苯基及C2 -C9 雜芳基視情況經1、2、3或4個R16 取代； R14 為氫或C1 -C6 烷基； R15 為C1 -C6 烷基； 各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基，其中C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基視情況經1、2或3個選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基之基團取代； 各R17 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R18 為氫或C1 -C6 烷基； R19 為氫、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； m為0、1或2； n為1、2或3； p為0、1或2； q為0、1、2、3或4； s為1、2或3；及 t為1、2或3。
在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image019
。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image021
。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9 為氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9 為氫。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為N。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為O。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為S。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為N(R8 )。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 為氫、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 為氫。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 為C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image023
。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image025
。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R10 為氫。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R6 係獨立地選自C1 -C6 烷基。在一些實施例中，為式(I')或式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R6 為-CH3 。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為1。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為2。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為3。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為2。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為1。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image027
Figure 02_image029
。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image031
。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中s為1。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中t為1。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z2 為C(R19 )。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R19 為氫。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z2 為N。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image033
。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z1 為S。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z1 為O。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z1 為-C(R17 )=C(R17 )-。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R17 為氫。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R11 及R12 組合以形成5員或6員環烷基環。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R13 為視情況經1、2、3或4個R16 取代之苯基。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R13 為視情況經1、2、3或4個R16 取代之C2 -C9 雜芳基。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R13 為視情況經1、2、3或4個R16 取代之吡啶基。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R16 為C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image035
。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-N(R4 )-。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4 為氫。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-N(R5 )-。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-C(R5 )2 -。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R5 為氫。在一些實施例中，為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1 為O。
在另一態樣中，本文描述一種醫藥組合物，其包含式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中代謝疾病係選自2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中肝病係選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性脂肪變性肝炎(ASH)、病毒性肝炎及肝硬化。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之肺病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之肺病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中肺病係選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及肺特發性纖維化。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之中樞神經系統疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之中樞神經系統疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中中樞神經系統疾病係選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、肌肉萎縮性側索硬化症及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中發炎性或自體免疫性疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、狼瘡、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之心血管疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之心血管疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該心血管疾病為動脈粥樣硬化或中風。
交叉參考
本申請案主張2020年3月16日申請的美國臨時申請案第62/990,363號之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。 參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經具體且單獨地指示以引用之方式併入一般。定義
在本發明之情形下，將利用多種術語。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與所主張之主題所屬者通常所瞭解相同的含義。在本文中之術語存在複數個定義之情況下，以此章節中之定義為凖。本文所提及之所有專利、專利申請案、公開案及公開之核苷酸及胺基酸序列(例如，GenBank或其他資料庫中可獲得之序列)均以引用之方式併入。在提及URL或其他此類識別符或位址之情況下，應瞭解，雖然此等標識符可改變且網際網路上之特定資訊可變來變去，但可藉由搜索網際網路尋找等效資訊。對其之參考證實此類資訊之可獲得性及公開傳播。
應理解，以上一般描述及以下詳細描述僅為例示性及解釋性的且不限制所主張之任何主題。在本申請案中，除非另外明確陳述，否則單數之使用包括複數。必須指出，除非上下文另外清楚規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。在本申請案中，除非另有說明，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include/includes/included)」)之使用不具限制性。
本文所用之章節標題僅出於組織目的且不應被視為限制所描述之主題。
標準化學術語之定義可見於參考著作中，包括(但不限於) Carey及Sundberg 「Advanced Organic Chemistry 第4版」 第A卷(2000)及第B卷(2001), Plenum Press, New York。除非另外指示，否則使用習知之質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。
除非提供特定定義，否則本文所描述之結合分析化學、合成有機化學及藥物及醫藥化學所採用之命名法及其實驗室程序與技術為本領域中公認之彼等命名法及實驗室程序與技術。標準技術可用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及遞送以及患者治療。標準技術可用於重組DNA、寡核苷酸合成以及組織培養及轉化(例如，電穿孔、脂質體轉染)。可例如使用製造商指定之套組或如此項技術中所通常所實現或如本文所描述來執行反應及純化技術。以上技術及程序一般可由習知方法執行且如在本說明書通篇中所引用及論述之各種一般及更具體參考文獻中所描述。
應理解，本文所描述之方法及組合物不限於本文所描述之特定方法、方案、細胞株、構築體及試劑，且因此可變化。亦應瞭解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且並不意欲限制本文所描述之方法、化合物、組合物之範疇。
如本文所用，C1 -Cx 包括C1 -C2 、C1 -C3 . . . C1 -Cx 。C1 -Cx 係指構成其表示之部分(排除視情況存在之取代基)的碳原子數。
「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成之直鏈或分支鏈烴鏈基團，其不含不飽和度。在一些實施例中，「烷基」可具有1至6個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至6」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如「1至6個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍的術語「烷基」之存在)。本文所描述之化合物之烷基可命名為「C1 -C6 烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C1 -C6 烷基」指示烷基鏈中存在一個至六個碳原子，亦即烷基鏈係選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。視結構而定，烷基可為單價基團或二價基團(亦即，伸烷基)。
「烷氧基」係指「-O-烷基」基團，其中烷基如本文中所定義。
術語「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成，含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈基團。烯基之非限制性實例包括-CH=CH2 、-C(CH3 )=CH2 、-CH=CHCH3 、-CH=C(CH3 )2 及-C(CH3 )=CHCH3 。在一些實施例中，烯基可具有2至6個碳。烯基可經取代或未經取代。視結構而定，烯基可為單價基團或二價基團(亦即，伸烯基)。
術語「炔基」係指僅由碳原子及氫原子組成，含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈烴鏈基團。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH3 、-C≡CCH2 CH3 及-C≡CCH2 CH2 CH3 。在一些實施例中，炔基可具有2至6個碳。炔基可經取代或未經取代。視結構而定，炔基可為單價基團或二價基團(亦即，伸炔基)。
「胺基」係指-NH2 基團。
術語「烷基胺」或「烷基胺基」係指-N(烷基)x Hy 基團，其中烷基如本文所定義且x及y係選自以下之群：x=1，y=1及x=2，y=0。當x=2時，烷基與其所連接之氮一起可視情況形成環狀環系統。「二烷基胺基」係指-N(烷基)2 基團，其中烷基係如本文中所定義。
術語「芳族」係指具有非定域π電子系統之平面環，該系統含有4n+2 π個電子，其中n為整數。芳族環可由五個、六個、七個、八個、九個或超過九個原子形成。芳族可以視情況經取代。術語「芳族」包括芳基(例如，苯基、萘基)及雜芳基(例如，吡啶基、喹啉基)兩者。
如本文中所使用，術語「芳基」係指其中形成環之原子中之每一者為碳原子的芳族環。芳基環可由五個、六個、七個、八個、九個或超過九個碳原子形成。芳基可視情況經取代。芳基之實例包括(但不限於)苯基及萘基。視結構而定，芳基可為單價基團或二價基團(亦即，伸芳基)。
「羧基」係指-CO2 H。在一些實施例中，羧基部分可經「羧酸生物電子等排物體」置換，羧酸生物電子等排物體係指展現與羧酸部分類似之物理及/或化學特性的官能基或部分。羧酸生物電子等排物體具有與羧酸基團類似之生物特性。具有羧酸部分之化合物可以具有與羧酸生物電子等排物體交換的羧酸部分，且相較於含羧酸之化合物，具有類似的物理及/或生物特性。舉例而言，在一個實施例中，羧酸生物電子等排物體將在生理pH值下電離至與羧酸基團大致相同的程度。羧酸之生物電子等排物體之實例包括(但不限於)
Figure 02_image037
Figure 02_image039
及類似基團。
術語「環烷基」係指單環或多環非芳族基團，其中形成環之原子(亦即，骨架原子)中之每一者為碳原子。環烷基可為飽和或部分不飽和。環烷基可與芳族環稠合(在此情況下，環烷基經由非芳族環碳原子鍵結)。在一些實施例中，環烷基包括具有3至10個環原子之基團。
術語「雜芳基」或替代地「雜芳族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的芳基。含N之「雜芳族」或「雜芳基」部分係指環之至少一個骨架原子為氮原子的芳族基。
「雜環烷基」或「雜脂環」基係指環烷基，其中至少一個骨架環原子為選自氮、氧及硫之雜原子。基團可與芳基或雜芳基稠合。術語雜脂環亦包括碳水化合物之所有環形式，其包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。除非另外指出，否則雜環烷基在環中具有2至10個碳。應瞭解，當提及雜環烷基中之碳原子之數目時，雜環烷基中之碳原子之數目與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)之總數目(包括雜原子)不相同。
術語「鹵基」或替代地「鹵素」意謂氟、氯、溴及碘。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之烷基。鹵素可為相同的或其可為不同的。鹵烷基之非限制性實例包括-CH2 Cl、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 及其類似物。
術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括經一或多個氟原子取代之烷基及烷氧基。氟烷基之非限制性實例包括-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CF2 CF2 CF3 、-CF(CH3 )3 及其類似物。氟烷氧基之非限制性實例包括-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F、-OCH2 CF3 、-OCF2 CF3 、-OCF2 CF2 CF3 、-OCF(CH3 )2 及其類似物。
術語「雜烷基」係指其中一或多個骨架鏈原子係選自除碳外之原子(例如，氧、氮、硫、磷、矽或其組合)的烷基。雜原子可位於雜烷基之任何內部位置處。實例包括(但不限於) -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH2 -NH-OCH3 、-CH2 -O-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-OCH3 及-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。另外，至多兩個雜原子可以為相連的，諸如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。除雜原子數目外，「雜烷基」可具有1至6個碳原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指當藉由鍵接合之原子視為較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。
術語「部分」係指分子之特定區段或官能基。化學部分為嵌入或附接至分子之通常公認的化學實體。
如本文中所用，單獨出現且無數目標識之取代基「R」係指選自烷基、鹵烷基、雜烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環狀碳鍵結)及雜環烷基之取代基。
「視情況(Optional/ optionally)」意謂隨後描述之事件或狀況可能發生或可能不發生，且本說明書包括該事件或狀況發生時之情形及該事件或狀況未發生時之情形。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及之基團可一或多個經單獨及獨立地選自以下之額外基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OH、烷氧基、芳基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、-CN、炔烴、C1 -C6 烷基炔烴、鹵基、醯基、醯氧基、-CO2 H、-CO2 -烷基、硝基、鹵烷基、氟烷基及胺基，包括經單取代及二取代之胺基(例如，-NH2 、-NHR、-N(R)2 )及其經保護之衍生物。舉例而言，視情況存在之取代基可為Ls Rs ，其中各Ls 係獨立地選自一鍵、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2 NH-、-NHS(=O)2 、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1 -C6 烷基)-或-(C2 -C6 烯基)-；且各Rs 係獨立地選自H、(C1 -C6 烷基)、(C3 -C8 環烷基)、芳基、雜芳基、雜環烷基及C1 -C6 雜烷基。可形成以上取代基之保護衍生物之保護基發現於諸如上述Greene及Wuts之來源中。
如本文所使用，術語「約」或「大致」意謂在20%內，較佳在10%內，且更佳在5%內之給定值或範圍。
如本文中所用，術語「治療有效量」係指在向有需要之哺乳動物投與時有效地至少部分地改善或至少部分地預防與皮膚老化相關之病狀的NLRP3抑制劑之量。
如本文中所使用，術語「表現」包括藉由其將聚核苷酸轉錄成mRNA且轉譯成肽、多肽或蛋白質的方法。
視目標分子而定，術語「調節」涵蓋減弱或增強活性或表現。
術語「活化劑」在本說明書中用於指示引起所指定受體活化之任何分子物種，無論在局部投與該物種時該物種自身結合於受體或該物種之代謝物結合於受體。因此，活化劑可為受體之配位體或其可為代謝成受體之配位體的活化劑，亦即形成於組織中且為實際配位體的代謝物。
術語「患者」或「哺乳動物」係指人類、非人類靈長類動物、犬、貓、牛、綿羊、豬、鼠類或其他獸醫學或實驗室哺乳動物。熟習此項技術者認識到，降低一種哺乳動物物種之病變之嚴重程度的療法預示該療法對另一哺乳動物物種的作用。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。本文所描述之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥學上適合之鹽形式。本文所描述之化合物的較佳醫藥學上可接受之鹽為醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性，不在生物學或其他方面非所需之彼等鹽，且其由無機酸形成，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及其類似酸。亦包括由有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。因此，例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽及其類似鹽。亦考慮胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人,「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997))。鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足量所需酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及特性，不在生物學或其他方面非所需之彼等鹽。此等鹽由無機鹼或有機鹼與游離酸加成來製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係由金屬或胺形成，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然存在之經取代胺)、環胺及鹼離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、N,N -二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、N- 甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N- 乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似者。參見Berge等人，見上文。
如本文中所用，「治療(treatment/treating)」或「緩和(palliating)」或「改善(ameliorating)」在本文中可互換地使用。此等術語係指獲得有益或所需結果之方法，該等結果包括但不限於治療益處及/或預防益處。「治療益處」意謂根除或改善所治療的潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到改善來達成治療益處，儘管該患者仍罹患潛在病症。關於預防益處，向處於患上特定疾病之風險下的患者或向報導稱具有疾病之一或多種生理症狀的患者投與組合物，即使尚未診斷出此疾病。NLRP3 調節劑
NLRP3為感測許多病原體衍生因子、環境及宿主衍生因子之胞內傳訊分子。在活化之後，NLRP3結合於含有半胱天冬酶(caspase)活化及募集域(ASC)之細胞凋亡相關之斑點樣蛋白質。ASC接著聚合以形成稱為ASC斑點之較大聚集體。
經聚合ASC與半胱胺酸蛋白酶半胱天冬酶-1締合以形成被稱為發炎體之複合物。此引起活性半胱天冬酶-1之活化，其裂解促炎性細胞介素IL-1β及IL-18 (分別稱為促IL-ιβ及促IL-18)之前驅體形式，以藉此活化此等細胞介素。半胱天冬酶-1亦介導一種類型之發炎性細胞死亡，稱為細胞焦亡。ASC斑點聚集體亦可募集且活化半胱天冬酶-8，其能夠處理促IL-ιβ及促IL-18且觸發凋亡細胞死亡。
半胱天冬酶-1使促IL-ιβ及促IL-18裂解成其活性形式，其由細胞分泌。活性半胱天冬酶-1亦裂解消皮素-D以觸發細胞焦亡。經由其控制焦亡細胞死亡路徑，半胱天冬酶-1亦介導諸如IL-33及高遷移率族蛋白1 (HMGB1)的報警素(alarmin)分子之釋放。半胱天冬酶-1亦裂解胞內IL-1R2，從而引起其降解且允許IL-1α之釋放。在人類細胞中，半胱天冬酶-1亦可控制IL-37之處理及分泌。多種其他半胱天冬酶-i受質，諸如細胞骨架及糖酵解路徑之組分可促成半胱天冬酶-I依賴性發炎。
將NLRP3依賴性ASC斑點釋放至其可活化半胱天冬酶-1、誘導半胱天冬酶-1受質之處理且傳播發炎的胞外環境中。衍生自NLRP3發炎體活化之活性細胞介素為發炎之重要驅動因子且與其他細胞介素路徑相互作用以成形針對感染及損傷之免疫反應。舉例而言，IL-ιβ傳訊誘導促發炎細胞介素IL-6及TNF之分泌。IL-1β及IL-18與IL-23協同作用以在不存在T細胞受體接合的情況下誘導記憶CD4 Th17細胞及γδ T細胞產生IL-17。IL-18及IL-12亦協同作用以誘導自記憶T細胞及NK細胞產生IFN-γ，從而驅動Th1反應。
遺傳性CAPS疾病穆-韋二氏症候群氏症候群(Muckle-Wells syndrome；MWS)、家族性寒性自體發炎症候群(familial cold autoinflammatory syndrome；FCAS)及新生兒發作的多系統發炎疾病(neonatal-onset multisystem inflammatory disease；NOMID)係由NLRP3之功能獲得型突變引起，因此將NLRP3定義為發炎過程之關鍵組分。NLRP3亦已涉及多種複雜性疾病之發病機制，尤其包括代謝疾病，諸如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風。
NLRP3在中樞神經系統疾病中之作用係新出現的，且已展示肺病亦受NLRP3影響。此外，NLRP3在肝病、腎病及衰老之發展中起作用。使用NLRP3 KO小鼠來定義多種此等相關性，但亦洞察NLRP3在此等疾病中之特異性活化。在2型糖尿病(T2D)中，胰臟中胰島澱粉樣蛋白多肽之沈積活化NLRP3及IL-ιβ傳訊，從而導致細胞死亡及發炎。
關於NLRP3相關疾病之當前治療包括靶向IL-1之生物藥劑。此等為重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)、中和IL-1β抗體卡那吉努單抗(canakinumab)及可溶性誘餌IL1受體利納西普(rilonacept)。已證實此等方法成功治療CAPS，且此等生物藥劑已用於其他IL-1β相關疾病之臨床試驗中。鑒於NLRP3之小分子抑制劑對於經改良安全性(相較於生物製劑，最小感染風險且易於停藥)及患者舒適度及順應性之潛力，其向此等生物製劑提供有吸引力的替代物。
本文所描述之式(I')、(I)或(Ia)之化合物為NLRP3調節劑。本文所描述之式(I')、(I)或(Ia)之化合物及包含此等化合物之組合物適用於治療NLRP3相關疾病，包括但不限於2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image041
式(I')； 其中： X1 為O、S或N(R3 )； X2 為-N(R4 )-或-C(R4 )2 -； X3 為-N(R5 )-或-C(R5 )2 -； Y1 為O、S或N(R8 )； Y2 為N或C(R9 )； Z1 為O、S、N(R3 )或-C(R17 )=C(R17 )-； Z2 為N或C(R19 )； R1 為
Figure 02_image043
Figure 02_image045
； R2 為
Figure 02_image047
； R3 為氫、-OR14 、-CN、-NO2 或-S(=O)2 R15 ； 各R4 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R5 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R6 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R7 係獨立地選自氫及C1 -C6 烷基； R8 為氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 、-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 或C3 -C6 環烷基； R9 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R11 及R12 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ；或R11 及R12 組合以形成5員或6員環烷基環； R13 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C5 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、苯基或C2 -C9 雜芳基，其中C3 -C5 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、苯基及C2 -C9 雜芳基視情況經1、2、3或4個R16 取代； R14 為氫或C1 -C6 烷基； R15 為C1 -C6 烷基； 各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基，其中C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基視情況經1、2或3個選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基之基團取代； 各R17 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R18 為氫或C1 -C6 烷基； R19 為氫、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； m為0、1或2； n為1、2或3； p為0、1或2； q為0、1、2、3或4； s為1、2或3；及 t為1、2或3。
在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image049
。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image051
。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image053
。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image055
。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image057
。
在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為1。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為0。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為2。
在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為0。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為2。
在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為1且p為1。
在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 及C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 係獨立地選自C1 -C6 烷基。在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 為-CH3 。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0、1、2或3。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為1。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為2。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為3。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為4。
在一些實施例中，為式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為O。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為S。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為N(R8 )。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為N(R8 )且R8 為氫或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為N。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )且R9 係選自氫及C1 -C6 烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )且R9 為氫。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )且R9 為C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image067
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image069
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image071
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image073
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image075
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image077
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image079
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image081
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image083
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image085
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image087
，s為1且t為1。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image089
，s為1，t為1且Z2 為C(R19 )。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image091
，s為1，t為1且Z2 為C(H)。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image093
，s為1，t為1且Z2 為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image095
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image097
，s為1且t為1。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image099
，s為1，t為1且Z2 為C(R19 )。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image101
，s為1，t為1且Z2 為C(H)。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image103
，s為1，t為1且Z2 為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image105
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image107
且Z1 為S。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image109
且Z1 為-C(R17 )=C(R17 )-。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image111
，Z1 為-C(R17 )=C(R17 )-，且各R17 係獨立地選自氫及鹵素。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image113
且Z1 為-C(H)=C(H)-。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image115
且R11 及R12 組合以形成5員或6員環烷基環。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image117
，且R11 及R12 組合以形成5員環烷基環。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image119
且R11 及R12 係獨立地選自氫、鹵素及C1 -C6 烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image121
且R13 為視情況經1、2或3個R16 取代之C2 -C9 雜芳基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image123
，且R13 為視情況經1或2個R16 取代之吡啶基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image125
，R13 為視情況經1或2個R16 取代之吡啶基，且各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image127
，R13 為視情況經1個R16 取代之吡啶基且R16 係選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image129
，R13 為視情況經1個R16 取代之吡啶基，且R16 為C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image131
，且R13 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基或C2 -C9 雜環烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image133
，且R13 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image135
，且R13 為C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image137
，且R13 為C3 -C5 環烷基。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image139
Figure 02_image141
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image143
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image145
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image147
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image149
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image151
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image153
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image155
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image157
。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image159
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image161
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-N(R5 )-。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-N(R5 )-且R5 為氫。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-N(R5 )-且R5 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-C(R5 )2 -。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-C(R5 )2 -且各R5 為氫。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-N(R5 )-。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-N(R5 )-且R5 為氫。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-N(R5 )-且R5 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-C(R5 )2 -。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-C(R5 )2 -且各R5 為氫。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1 為O。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1 為S。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1 為N(R3 )。在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1 為C(NO2 )(R4 )。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image169
式(I)； 其中： X1 為O、S或N(R3 )； X2 為-N(R4 )-或-C(R4 )2 -； X3 為-N(R5 )-或-C(R5 )2 -； Y1 為O、S或N(R8 )； Y2 為N或C(R9 )； Z1 為O、S、N(R3 )或-C(R17 )=C(R17 )-； Z2 為N或C(R19 )； R1 為
Figure 02_image171
Figure 02_image173
； R2 為
Figure 02_image175
； R3 為氫、-OR14 、-CN、-NO2 或-S(=O)2 R15 ； 各R4 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R5 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R6 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R7 係獨立地選自氫及C1 -C6 烷基； R8 為氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 、-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 或C3 -C6 環烷基； R9 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R11 及R12 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ；或R11 及R12 組合以形成5員或6員環烷基環； R13 為苯基或C2 -C9 雜芳基，其中苯基及C2 -C9 雜芳基視情況經1、2、3或4個R16 取代； R14 為氫或C1 -C6 烷基； R15 為C1 -C6 烷基； 各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基，其中C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基視情況經1、2或3個選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基之基團取代； 各R17 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R18 為氫或C1 -C6 烷基； R19 為氫、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； m為0、1或2； n為1、2或3； p為0、1或2； q為0、1、2、3或4； s為1、2或3；及 t為1、2或3。
在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image177
。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image179
。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image181
。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image183
。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image185
。
在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為1。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為0。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為2。
在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為0。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為2。
在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為1且p為1。
在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 及C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 係獨立地選自C1 -C6 烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 為-CH3 。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0、1、2或3。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為1。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為2。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為3。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為4。
在一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image187
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為O。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為S。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為N(R8 )。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為N(R8 )且R8 為氫或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為N。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )且R9 係選自氫及C1 -C6 烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )且R9 為氫。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )且R9 為C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image195
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image197
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image199
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image201
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image203
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image205
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image207
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image209
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image211
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image213
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image215
，s為1且t為1。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image217
，s為1，t為1且Z2 為C(R19 )。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image219
，s為1，t為1且Z2 為C(H)。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image221
，s為1，t為1且Z2 為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image223
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image225
且Z1 為S。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image227
且Z1 為-C(R17 )=C(R17 )-。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image229
且Z1 為-C(H)=C(H)-。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image231
，且R11 及R12 組合以形成5員或6員環烷基環。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image233
，q為1且R13 為視情況經1、2或3個R16 取代之C2 -C9 雜芳基。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image235
，q為1且R13 為視情況經1或2個R16 取代之吡啶基。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image237
，q為1，R13 為視情況經1或2個R16 取代之吡啶基，且各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image239
，q為1，R13 為視情況經1個R16 取代之吡啶基且R16 係選自鹵素、C1- C6 烷基、C1- C6 鹵烷基及C1- C6 烷氧基。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image241
，q為1，R13 為視情況經1個R16 取代之吡啶基且R16 為C1- C6 烷氧基。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image243
Figure 02_image245
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image247
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image249
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image251
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image253
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image255
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image257
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image259
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image261
。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image263
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-N(R5 )-。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-N(R5 )-。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-N(R5 )-。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-N(R5 )-且R5 為氫。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-N(R5 )-且R5 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-C(R5 )2 -。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-C(R5 )2 -且各R5 為氫。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-N(R5 )-。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-N(R5 )-且R5 為氫。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-N(R5 )-且R5 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-C(R5 )2 -。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-C(R5 )2 -且各R5 為氫。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1 為O。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1 為S。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1 為N(R3 )。在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1 為C(NO2 )(R4 )。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image265
式(Ia)； 其中： Y1 為O、S或N(R8 )； Y2 為N或C(R9 )； Z1 為O、S、N(R3 )或-C(R17 )=C(R17 )-； Z2 為N或C(R19 )； R1 為
Figure 02_image267
Figure 02_image269
； R2 為
Figure 02_image271
； 各R6 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R7 係獨立地選自氫及C1 -C6 烷基； R8 為氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 、-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 或C3 -C6 環烷基； R9 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R11 及R12 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ；或R11 及R12 組合以形成5員或6員環烷基環； R13 為苯基或C2 -C9 雜芳基，其中苯基及C2 -C9 雜芳基視情況經1、2、3或4個R16 取代； 各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基，其中C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基視情況經1、2或3個選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基之基團取代； 各R17 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R18 為氫或C1 -C6 烷基； R19 為氫、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； m為0、1或2； n為1、2或3； p為0、1或2； q為0、1、2、3或4； s為1、2或3；及 t為1、2或3。
在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image273
。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image275
。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image277
。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image279
。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image281
。
在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為1。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為0。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為2。
在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為0。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為2。
在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為1且p為1。
在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 及C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 係獨立地選自C1 -C6 烷基。在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R7 為-CH3 。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0、1、2或3。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為1。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為2。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為3。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為4。
在一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image283
。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為O。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為S。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為N(R8 )。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為N(R8 )且R8 為氫或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為N。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )且R9 係選自氫及C1 -C6 烷基。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )且R9 為氫。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )且R9 為C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image285
Figure 02_image287
Figure 02_image289
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image291
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image293
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image295
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image297
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image299
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image301
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image303
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image305
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
Figure 02_image307
。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image309
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image311
，s為1且t為1。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image313
，s為1，t為1且Z2 為C(R19 )。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image315
，s為1，t為1且Z2 為C(H)。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image317
，s為1，t為1且Z2 為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image319
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image321
且Z1 為S。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image323
且Z1 為-C(R17 )=C(R17 )-。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image325
且Z1 為-C(H)=C(H)-。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image327
，且R11 及R12 組合以形成5員或6員環烷基環。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image329
，q為1且R13 為視情況經1、2或3個R16 取代之C2 -C9 雜芳基。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image331
，q為1且R13 為視情況經1或2個R16 取代之吡啶基。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image333
，q為1，R13 為視情況經1或2個R16 取代之吡啶基，且各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image335
，q為1，R13 為視情況經1個R16 取代之吡啶基且R16 係選自鹵素、C1- C6 烷基、C1- C6 鹵烷基及C1- C6 烷氧基。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image337
，q為1，R13 為視情況經1個R16 取代之吡啶基且R16 為C1- C6 烷氧基。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image339
Figure 02_image341
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image343
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image345
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image347
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image349
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image351
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image353
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image355
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image357
。在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
Figure 02_image359
。
在一些實施例中，本文提供一種化合物，其選自：
Figure 02_image361
；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文提供一種化合物，其選自：
Figure 02_image363
Figure 02_image365
Figure 02_image367
；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文提供一種化合物，其選自：
Figure 02_image369
Figure 02_image371
；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
上文針對各種變數所描述之基團之任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此領域者可選擇基團及其取代基以提供穩定的部分及化合物。
在一些實施例中，治療劑(例如，式(I')、(I)或(Ia)化合物)以醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，上文所描述的任何化合物適用於本文所描述之任何方法或組合物。本文所揭示之化合物之其他形式 異構體
此外，在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構體形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文中所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側、反側、異側(entgegen，E )及同側(zusammen，Z )異構體以及其對應混合物。在一些情況下，化合物以互變異構體形式存在。本文所描述之化合物包括本文所描述之式內的所有可能的互變異構體。在一些情況下，本文所描述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所描述之化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及其對應混合物。在本文所提供之化合物及方法的額外實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化所產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物適用於本文所描述之應用。在一些實施例中，本文所描述之化合物藉由外消旋混合物之對掌性層析解析，以光學純對映異構體形式製備。在一些實施例中，本文所描述之化合物如下以其個別立體異構體形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非對映異構化合物對，分離非對映異構體且回收光學純對映異構體。在一些實施例中，可離解複合物為較佳的(例如，結晶非對映異構鹽)。在一些實施例中，非對映異構體具有不同的物理特性(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等)且利用此等不同點進行分離。在一些實施例中，非對映異構體係藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，接著藉由不會引起外消旋化之任何實用手段，將光學純對映異構體與解析劑一起回收。經標記之化合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所描述之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如2 H、3 H、13 C、14 C、l5 N、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。含有其他原子之前述同位素及/或其他同位素的本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物在本發明之範疇內。某些同位素標記之化合物(例如併有諸如3 H及14 C之放射性同位素的彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤佳。此外，經諸如氘(亦即2 H)之重同位素取代產生某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加的活體內半衰期或降低的劑量需求。在一些實施例中，經同位素標記之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物係藉由任何適合的方法來製備。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與諸多無機鹼或有機鹼及無機酸與有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽係在本文所描述之化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使呈游離形式之純化化合物與適合的酸或鹼單獨反應且分離由此形成之鹽來製備。溶劑合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以溶劑合物形式存在。在一些實施例中，為藉由投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。本文進一步描述藉由以醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係在結晶過程期間由醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物之溶劑合物宜在本文所描述之方法期間製備或形成。僅舉例而言，本文所描述之化合物之水合物宜藉由使用有機溶劑(包括但不限於二㗁烷、四氫呋喃或MeOH)，自水性/有機溶劑混合物再結晶來製備。另外，本文中所提供之化合物以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文中所提供之化合物及方法之目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。 化合物之合成
在一些實施例中，本文所描述之化合物之合成係使用化學文獻中所描述之方式，使用本文所描述之方法或藉由其組合實現。另外，本文所呈現之溶劑、溫度及其他反應條件可變化。
在其他實施例中，用於合成本文所描述之化合物之起始材料及試劑為合成的或獲自商業來源，諸如(但不限於) Sigma-Aldrich、FischerScientific (Fischer Chemicals)及AcrosOrganics。
在其他實施例中，本文所描述之化合物及具有不同取代基之其他相關化合物係使用本文所描述之技術及材料以及本領域中所公認之彼等技術及材料來合成，諸如描述於例如Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd之Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), Larock之Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), 3月, Advanced Organic Chemistry第4版, (Wiley 1992)；Carey及Sundberg, Advanced Organic Chemistry第4版, 第A及B卷(Plenum 2000, 2001)，及Green及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis第3版, (Wiley 1999) (關於此類揭示內容，其均以引用之方式併入)。如本文所揭示之製備化合物之一般方法可來源於反應且該等反應可藉由使用適當試劑及條件來修改，以供引入如本文提供之式中發現的各種部分。可使用以下合成方法作為指南。保護基之使用
在所描述之反應中，可能需要保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中此等為最終產物中所需的，以避免其不必要地參與反應。保護基用於阻斷一些或所有反應部分及阻止此類基團參與化學反應，直至移除保護基。較佳地，可藉由不同方式移除保護基。在完全不同反應條件下裂解之保護基滿足有差別移除之要求。
保護基可藉由酸、鹼、還原條件(諸如氫解)及/或氧化條件來移除。諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛及三級丁基二甲基矽基之基團為酸不穩定的且可用於在存在經Cbz基團(其可經氫解移除)及Fmoc基團(其為鹼不穩定的)保護之胺基的情況下保護羧基及羥基反應部分。在存在藉由酸不穩定基團(諸如胺基甲酸三級丁酯)或藉由對酸及鹼穩定但水解可移除之胺基甲酸酯阻斷之胺的情況下，可藉由諸如(但不限於)甲基、乙基及乙醯基之鹼不穩定基團來阻斷羧酸及羥基反應部分。
羧酸及羥基反應部分亦可用水解可移除之保護基(諸如苯甲基)阻斷，而能夠與酸進行氫鍵鍵結之胺基可用諸如Fmoc之鹼不穩定基團阻斷。羧酸反應部分可藉由轉化成如本文中例示之簡單酯化合物，包括轉化成烷基酯來保護，或其可用氧化可移除之保護基，諸如2,4-二甲氧基苯甲基阻斷，而共存在之胺基可用氟化物不穩定之胺基甲酸矽基酯阻斷。
烯丙基阻斷基團在存在酸及鹼保護基的情況下為適用的，因為前者穩定且隨後可藉由金屬或pi-酸催化劑移除。舉例而言，烯丙基阻斷之羧酸可用Pd0 催化之反應在存在酸不穩定之胺基甲酸三級丁酯或鹼不穩定之乙酸酯胺保護基團的情況下去保護。保護基之又一形式為化合物或中間物可連接之樹脂。只要殘基連接至樹脂，則官能基經阻斷且無法反應。一旦自樹脂釋放，官能基可用於反應。
通常阻斷/保護基團可選自：
Figure 02_image373
其他保護基團以及適用於保護基產生及其移除之技術之詳細描述係描述於Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 及Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994，其此類揭示內容以引用之方式併入本文中。治療及預防方法
在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中代謝疾病係選自2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之2型糖尿病的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之動脈粥樣硬化的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之肥胖症的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之痛風的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中肝病係選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性脂肪變性肝炎(ASH)、病毒性肝炎或肝硬化。
在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之肺病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中肺病係選自哮喘、COPD及肺特發性纖維化。
在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之中樞神經系統疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中中樞神經系統疾病係選自阿茲海默氏病、多發性硬化症、肌肉萎縮性側索硬化症及帕金森氏病。
在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為類風濕性關節炎。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為多發性硬化症。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為牛皮癬。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為狼瘡。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為腸道疾病(intestinal bowel disease)。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為克羅恩氏病。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為潰瘍性結腸炎。
在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之心血管疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之心血管疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該心血管疾病為動脈粥樣硬化或中風。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之動脈粥樣硬化的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之患者之中風的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。醫藥組合物及投藥方法
以適用於投藥之生物學上相容形式向受試者投與本文所描述之NLRP3抑制劑，以治療或預防疾病、病症或病狀。如本文所描述之NLRP3抑制劑之投藥可呈任何藥理學形式，包括治療有效量之僅NLRP3抑制劑或與醫藥學上可接受之載劑組合。
在某些實施例中，本文所描述之化合物係作為純化學物質投與。在其他實施例中，本文所描述之化合物與在所選投藥途徑及標準藥學實踐的基礎上選擇的醫藥學上適合的或可接受的載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合的(或可接受的)賦形劑、生理學上適合的(或可接受的)賦形劑或生理學上適合的(或可接受的)載劑)組合，如例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所描述。
因此，本文中提供一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。若載劑與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(亦即，受試者)無害，則該載劑(或賦形劑)為可接受的或適合的。
在一些實施例中，為一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及式(I')、(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及式(I')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
另一實施例提供一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(I')、(I)或(Ia)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(I')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物基本上為純的，因為其含有小於約5%或小於約1%或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如例如在合成方法之一或多個步驟中產生的污染中間物或副產物。
此等調配物包括適用於經口、局部、經頰、非經腸(例如，皮下、肌肉內、真皮內或靜脈內)或氣溶膠投藥之彼等調配物。
例示性醫藥組合物以醫藥製劑形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，其包括所揭示化合物中之一或多者作為活性成分，與適用於外部、經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑一起呈混合物形式。在一些實施例中，活性成分例如與常用無毒的醫藥學上可接受之載劑一起混配，該等載劑係用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液以及任何其他適合使用之形式。活性目標化合物以足以對疾病之過程或病狀產生所需作用之量包括於醫藥組合物中。
在一些實施例中，以適用於局部投藥之生物學上相容形式向受試者投與本文所描述之NLRP3抑制劑，以治療或預防經皮疾病、病症或病狀。「適用於局部投藥之生物學上相容形式」意謂其中抑制劑之治療效果超過任何毒性效果的待投與之NLRP3抑制劑之形式。如本文所描述之NLRP3抑制劑之投藥可呈任何藥理學形式，包括治療有效量之僅NLRP3抑制劑或與醫藥學上可接受之載劑組合。
NLRP3抑制劑之局部投藥可以氣溶膠、半固體醫藥組合物、散劑或溶液之形式呈現。術語「半固體組合物」意謂具有實質上類似的適用於施用至皮膚之稠度分軟膏、乳膏、油膏、膠狀物或其他醫藥組合物。半固體組合物之實例在由Lea and Febiger (1970)出版之The Theory and Practice of Industrial Pharmacy之第17章, Lachman, Lieberman and Kanig中及在由Mack Publishing Company出版之Remington's Pharmaceutical Sciences之第67章, 第15版(1975)中給出。
經皮或皮膚貼片為用於經皮遞送本文所描述之治療性或醫藥組合物的另一方法。貼片可提供諸如DMSO之吸收增強劑以提高化合物之吸收。貼片可包括控制藥物遞送至皮膚之速率的貼片。貼片可提供多種給藥系統，分別包括儲集器系統或整體式系統。舉例而言，儲集器設計可具有四個層：直接接觸皮膚之黏著層，控制藥物分子擴散之控制薄膜、藥物分子儲集器及耐水的背襯。此類設計在指定時間段內遞送均勻量之藥物，遞送速率必須小於不同類型之皮膚之飽和限度。舉例而言，整體式設計通常具有僅三個層：黏著層、含有化合物之聚合物基質及防水背襯。此設計為皮膚引入飽和量之藥物。由此，遞送係藉由皮膚控制。隨著貼片中之藥物量減小至低於飽和量時，遞送速率下降。
在一個實施例中，局部用組合物可例如採取以下形式：基於聚丙烯酸或聚丙烯醯胺之水凝膠之形式；作為軟膏，例如用聚乙二醇(PEG)作為載劑，如標準軟膏DAB 8 (50% PEG 300，50% PEG 1500)；或作為乳膏，尤其基於油包水或水包油之微乳劑，視情況添加脂質體。適合所滲透促進劑(夾帶劑)包括亞碸衍生物，諸如二甲亞碸(DMSO)或癸基甲基亞碸(癸基-MSO)及卡必醇(transcutol) (二乙二醇單乙醚)或環糊精；以及吡咯啶酮，例如2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮-5-甲酸或可生物降解之N-(2-羥基乙基)-2-吡咯啶酮及其脂肪酸酯；脲衍生物，諸如十二烷基脲、1,3-二十二烷基脲及1,3-二苯基脲；及萜類，例如D-檸檬烯、薄荷酮(menthone)、a-百里酚、香旱芹酮(carvol)、檸檬烯氧化物或1,8-桉油醇。
軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸及滑石或其混合物。散劑及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺散劑，或此等物質之混合物。奈米晶抗微生物金屬之溶液可藉由常規用於製備氣溶膠藥物之已知方式中之任一者轉化成氣溶膠或噴霧劑。一般而言，此類方法包含加壓或提供用於通常使用惰性載加壓溶液之容器且使加壓氣體穿過小孔口的構件。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
載劑亦可含有用於調節或維持調配物之pH、容積滲透濃度、黏度、透明度、顏色、無菌性、穩定性、溶解速率或氣味的其他醫藥學上可接受之賦形劑。抗皮膚老化組合物亦可進一步包含抗氧化劑、防曬劑、天然類視黃素(例如，視黃醇)及其他通常發現於皮膚治療組合物中之添加劑。
在一些實施例中，對於製備諸如錠劑之固體組合物而言，將主要活性成分與醫藥載劑(例如，習知製錠成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)及其他醫藥稀釋劑(例如，水)混合，以形成含有所揭示化合物或其無毒醫藥學上可接受之鹽的均質混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，意謂活性成分均勻分散於整個組合物中，使得組合物易於細分為同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
在用於經口投藥之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及類似物)中，將本發明組合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠(acacia)；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如交聯普維酮(crospovidone)、交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、瓊脂-瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如多庫酯鈉(docusate sodium)、鯨蠟醇(cetyl alcohol)及甘油單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，在一些實施例中，組合物包含緩衝劑。在一些實施例中，亦採用類似類型之固體組合物，使用諸如乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑作為軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
在一些實施例中，錠劑係藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製得。在一些實施例中，壓縮錠劑係使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備。在一些實施例中，模製錠劑係藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之本發明組合物之混合物來製備。在一些實施例中，錠劑及諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之其他固體劑型係藉由諸如腸溶衣及其他包衣之包衣及殼層來刻痕或製備。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及散劑。用於經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明組合物以外，在一些實施例中，液體劑型含有惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。
在一些實施例中，除本發明組合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍，及其混合物。
在一些實施例中，除本發明組合物以外，散劑及噴霧劑亦含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺散，或此等物質之混合物。在一些實施例中，噴霧劑另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
替代地，本文所揭示之組合物及化合物係藉由氣溶膠投與。此係藉由製備含有化合物之水性氣溶膠、脂質體製劑或固體粒子來實現。在一些實施例中，使用非水性(例如，氟碳推進劑)懸浮液。在一些實施例中，使用音波霧化器，因為其使試劑對剪切之暴露降至最低，剪切可引起本發明組合物中所含之化合物降解。通常，水性氣溶膠係藉由將本發明組合物之水性溶液或懸浮液與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑一起調配來製造。載劑及穩定劑隨特定本發明組合物之需求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)；無害蛋白質，如血清白蛋白；脫水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；胺基酸，諸如甘胺酸；緩衝劑；鹽；糖或糖醇。氣溶膠一般由等張溶液製備。
適用於非經腸投藥之醫藥組合物包含本發明組合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑，在一些實施例中，其含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與既定接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
用於醫藥組合物中之適合的水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似者)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)以及環糊精。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。
包含至少一種如本文所描述之化合物的組合物之劑量視患者(例如人類)之病狀、亦即疾病階段、一般健康狀況、年齡及其他因素而不同。
以適於待治療(或預防)之疾病的方式投與醫藥組合物。投藥之適當劑量及適合持續時間及頻率將由諸如以下之因素測定：患者之病狀、患者疾之病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投藥方法。一般而言，適當的劑量及治療方案提供呈足以提供治療益處及/或預防益處(例如，經改良之臨床結果，諸如更頻繁的完全或部分緩解，或較長無病存活期及/或總存活期或減輕症狀嚴重程度)之量的組合物。一般使用實驗模型及/或臨床試驗來測定最佳劑量。在一些實施例中，最佳劑量視患者之身體質量、體重或血容量而定。
經口劑量通常範圍介於約1.0 mg至約1000 mg，每天一至四次或更多次。
劑量投藥可視劑量調配物之藥物動力學參數及所用投藥途徑而重複。
對於投藥簡便性及劑量均一性，以單位劑型調配組合物為尤其有利的。如本文所使用，單位劑型係指適用作用於待治療之哺乳動物受試者之單位劑量的物理離散單元；各單元含有經計算與所需醫藥學載劑結合產生所需治療效果的預定量之活性化合物。單位劑型之規格係由以下指定且直接地視以下而定：(a) NLRP3抑制劑之獨特特徵及待實現之特定治療效果，及(b)混配此活性化合物以用於治療個體敏感性的技術中的固有限制。特定劑量可容易地由一般熟習此項技術者，例如根據患者之大致體重或體表面積或待佔據之體空間體積來計算。劑量亦將視所選定的特定投藥途徑而定來計算。測定用於治療之適當劑量所必需的計算之其他修正通常地由一般熟習此項技術者來進行。鑒於目標細胞之分析製劑中的本文公開之NLRP3抑制劑活性，在無需過度實驗的情況下由熟習此項技術者進行此類計算。結合標準劑量-反應研究來測定精確劑量。應瞭解，實際上投與的組合物之量將鑒於相關情形由醫師測定，該等相關情形包括待治療之一或多種病狀，待投與之組合物選擇，個別患者之年齡、體重及反應，患者症狀之嚴重度，以及所選投藥途徑。
此類NLRP3抑制劑之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如測定LD50 (對50%群體致死之劑量)及ED50 (在50%群體中治療上有效的劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比為治療指數且其可表述為比率LD50 /ED50 。展現較大治療指數之NLRP3抑制劑為較佳的。儘管可使用展現毒性副作用之NLRP3抑制劑，但應謹慎設計將此類抑制劑靶向受影響組織位點之遞送系統，以最小化對未感染細胞之潛在傷害且由此減少副作用。
自細胞培養物分析及動物研究獲得之資料可用於調配用於人類中的劑量範圍。此類NLRP3抑制劑之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，其包括很少或沒有毒性之ED50 。劑量可視所採用劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。對於在本文所描述之方法中使用的任何NLRP3抑制劑，治療有效劑量最初可根據細胞培養物分析估算。劑量可在動物模型中調配以實現包括如在細胞培養物中測定之IC50 (亦即實現症狀之半最大抑制的NLRP3抑制劑之濃度)的循環血漿濃度範圍。此類資訊可用於更準確地測定人類中之適用劑量。血漿中之含量可例如藉由高效液相層析來量測。實例
僅出於說明之目的提供以下實例且並不意欲限制本文提供的申請專利範圍之範疇。出於待藉此服務之所有法律目的，此等實例及整個本說明書中之所有文獻引用均以引用之方式併入本文中。用於合成本文所描述化合物之起始材料及試劑可經合成或可自諸如(但不限於) Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka及Fischer Scientific之商業來源獲得。
本文使用如J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A中定義的標準縮寫及字首語。本文使用之其他縮寫及字首語係如下：
THF 四氫呋喃
ACN 乙腈
DMF N,N-二甲基甲醯胺
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
DCM 二氯甲烷
EtOAc 乙酸乙酯
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
DIEA N,N-二異丙基乙胺
P2 O5 五氧化磷
MsOH 甲磺酸
NaH 氫化鈉
Mg 鎂
LiAlH4 氫化鋰鋁
PPH3 三苯膦
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
SO3 .DMF N,N-二甲基甲醯胺三氧化硫複合物
SOCl2 亞硫醯氯
NH4 OH 氫氧化銨
t-BuONa 三級丁醇鈉
NaOH 氫氧化鈉
Mw 微波
OVN 隔夜
rt 室溫
SM 起始材料
實例 1 ： ((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) ((4,6,7,8- 四氫 -5,8- 乙橋呋喃并 [3,2-c] 氮呯 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺化鈉 (13) 之合成
Figure 02_image375
Figure 02_image377
向0℃下之1 (5.0 g，44 mmol，1.0 eq.)於DMF (50 mL)中之溶液中添加HATU (25.5 g，67 mmol，1.5 eq.)、DIEA (23.0 g，178 mmol，4 eq.)及1 ' (10.3 g，67 mmol，1.5 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到化合物2 (9 g)。
向2 (9.0 g，42 mmol，1.0 eq.)於EtOH (190 mL)中之溶液中添加NaOH (5.4 g，136 mmol，3 eq.於190 mL水中)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。用1 N HCl將pH調節至2。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到化合物3 (6 g)。
向500 mL RBF中，將P2 O5 添加至3 (5.0 g，27 mmol，1.0 eq.)於MsOH (150 mL)中之溶液中。將反應混合物在130℃下攪拌隔夜。將混合物傾倒至冰/水上，接著用Na2 CO3 將pH調節至10。將混合物用DCM萃取且將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到化合物4 (2.5 g)。
向4' (12.2 g，54 mmol，1.5 eq.)於THF (60 mL)中之溶液中添加NaH (1.26 g，54 mmol，1.5 eq.)。攪拌30 min之後，添加4 (6 g，36 mmol，1 eq.)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃下逐滴添加水(20 mL)。用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到化合物5 (11.9 g)。
向5 (2.0 g，8.5 mmol，1 eq.)於MeOH/THF (100/10 mL)中之溶液中添加Mg (1.2 g，34 mmol，4 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物倒入冰冷2N HCl (50 mL)中。用Na2 CO3 處理酸性溶液至pH 8.5-9。用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到化合物6 (1.7 g)。
向6 (1.7 g，7.2 mmol，1 eq.)於THF (100 mL)中之溶液中添加LAH (5.4 g，143 mmol，20 eq.)。將反應混合物在70℃下攪拌隔夜。用水及NaOH水溶液淬滅混合物。將混合物過濾且用MeOH洗滌固體。在真空中濃縮溶液且藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到化合物7 (700 mg)。
向0℃下之PPh3 (2.2 g，8.3 mmol，3 eq.)及DIAD (1.7 g，8.3 mmol，3 eq.)於THF (100 mL)中之溶液中添加7 (500 mg，2.7 mmol，1 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮溶液且藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到化合物8 (330 mg)。
在微波管中向8 (326 mg，2.0 mmol，1 eq.)於DCM (10 mL)中之溶液中添加SO3 DMF (918 mg，6.0 mmol，3 eq.)。將混合物在微波中在70℃下加熱1小時。當反應完成時，沈澱出深色固體。傾析溶劑且使固體溶解於水(20 mL)中並凍乾，獲得化合物9 之粗混合物(400 mg)，其不經進一步純化即直接使用。
向9 (670 mg，2.76 mmol，1eq.)於ACN (5 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (584 mg，5.51 mmol，2 eq.)。將混合物在室溫下攪拌30 min，接著在減壓下蒸發至乾燥。接著添加SOCl2 (10 mL)。將混合物加熱至80℃持續40 min，接著蒸發至乾燥，以獲得直接用於下一步驟之10 。
在0℃下向10 於THF (5 mL)中之溶液中緩慢添加NH4 OH (5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到11 (270 mg)。
在N2 下在0℃下向11 (120 mg，0.50 mmol，1.0 eq.)於乾燥THF (15 mL)中之溶液中添加t-BuONa溶液(240 mg，2.5 mmol，5.0 eq.)。將混合物在室溫下攪拌15 min。接著，在0℃下將11' 之溶液(250 mg，0.75 mmol，1.5 eq.)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌3 h。在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到化合物12 (200 mg)。LCMS: [M+1]+ = 442。
向0℃下之NaOH水溶液(22.7 mL，0.02 N NaOH)中添加12 (200 mg，0.454 mmol，1.0 eq.)。將反應物在室溫下攪拌30 min。接著，將混合物凍乾，以獲得呈淡黃色固體狀之化合物13 。LCMS: [M-Na+1]+ = 442.15。1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.85 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.06-1.91(m, 8H)。
在N2 下在0℃下向a (3.8 g，21.97 mmol，1.0 eq.)於乾燥DCM (50 mL)中之溶液中緩慢添加吡啶(10.97 mL，136.24 mmol，6.0 eq.)及b (3.99 g，19.77 mmol，0.9 eq.)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用DCM (300 mL)稀釋且用0.6 M HCl (300 mL)洗滌。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以獲得11' (6.5 g)，其不經進一步純化即使用。實例 2 ： ((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) ((4,6,7,8- 四氫 -5,8- 乙橋噻吩并 [3,2-c] 氮呯 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺化鈉 (26) 之 合成
Figure 02_image379
Figure 02_image381
Figure 02_image383
將14 (2.0 g，15.6 mmol，1.0 eq.)、DIEA (8.1 g，62.4 mmol，4.0 eq.)及HATU (9.0 g，23.4 mmol，1.5 eq.)於DMF (30 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。接著，在0℃下添加1' (3.6 g，23.4 mmol，1.5 eq.)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL × 3)萃取。將合併之有機層用水(100 mL×3)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到15 (3.06 g)。
在0℃下向15 (3.06 g，13.46 mmol，1.0 eq.)於EtOH (30 mL)及H2 O (10 mL)中之溶液中緩慢添加NaOH (1.62 g，40.39 mmol，3.0 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。用3M HCl將pH調節至2。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。將合併之有機層用水(80 mL × 3)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到化合物16 (2.4 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
在室溫下向16 (1.94 g，9.7 mmol，1.0 eq.)於MsOH (40 mL)中之溶液中添加P2 O5 溶液(6.9 g，48.7 mmol，5.0 eq.)。將反應混合物在130℃下攪拌隔夜。將反應混合物傾入冰水(200 mL)中且用DCM萃取。將合併之有機層在真空中濃縮且藉由矽膠層析純化，以獲得化合物17 (1.24 g)。
向0℃下之4' 溶液(1.56 g，6.95 mmol，1.2 eq.)中添加NaH (1.26 g，54 mmol，1.5 eq.)。在0℃下攪拌30 min之後，添加17 (1.05 g，5.8 mmol，1.0 eq.)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃下逐滴添加水(40 mL)。用EtOAc (30 mL × 3)萃取混合物。將合併之有機層用水(40 mL × 3)、鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到化合物18 (1.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
向5 (1.2 g，4.78 mmol，1.0 eq.)於MeOH (40 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加Mg (470 mg，19.10 mmol，4.0 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用3M HCl將混合物之pH調節至1且用DCM (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用NaHCO3 (45 mL)、鹽水(45 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到19 (1.2 g)。
向19 (1.2 g，50.14 mmol，1.0 eq.)於THF (40 mL)中之溶液中添加LAH (3.8 g，100.29 mmol，20.0 eq.)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻且用冰水(10 mL)、NaOH (3N，5mL)及水(30 mL)淬滅。將混合物過濾，且用EtOAc (15 mL × 3)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到20 (270 mg)。
在0℃下向7 (270 mg，1.37 mmol，1.0 eq.)及PPh3 (1.26 g，4.79 mmol，3.5 eq.)於乾燥THF (50 mL)中之混合物中緩慢添加DIAD (830 mg，4.11 mmol，3.0 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到21 (180 mg)。
將21 (156 mg，0.87 mmol，1.0 eq.)及SO3 .DMF (400 mg，2.61 mmol，3.0 eq.)於DCM (5 mL)中之混合物在微波下在70℃下攪拌1 h。在真空中濃縮混合物，以得到22 (200 mg)，其不經進一步純化即直接使用。
將22 (90 mg，0.35 mmol，1.0 eq.)於SOCl2 (4 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。在真空中濃縮反應混合物，以得到23 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。
在0℃下向23 於THF (10 mL)中之溶液中緩慢添加NH4 OH (3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到24 (45 mg)。
在N2 下在0℃下向11 (25 mg，0.1 mmol，1.0 eq.)於乾燥THF (3 mL)中之溶液中添加t-BuONa溶液(47 mg，0.48 mmol，5.0 eq.)。將混合物在室溫下攪拌15 min。接著在0℃下將11' 之溶液(50 mg，0.15 mmol，1.5 eq.)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌3 h。在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到25 (36 mg)。LCMS: [M+1]+ = 458。
向0℃下之NaOH水溶液(7.8 mL，0.01 N NaOH)中添加25 (36 mg，0.078 mmol，1.0 eq.)。將反應物在室溫下攪拌30 min。接著，將混合物凍乾，以獲得呈淡黃色固體狀之化合物26 (36 mg)。LCMS: 2.75min, [M-Na+1]+ = 458.1。1 HNMR (400 MHz, D2 O) δ 7.32 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.16~3.09 (m, 3H), 3.20~2.95 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.66 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.07~2.01 (m, 8H)。
藉由如先前實例中所描述之類似程序來製備化合物27 -44 。
化合物 結構 名稱 LCMS: [M+1]+
27
Figure 02_image385
 N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 509
28
Figure 02_image387
 N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋噻吩并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 525
29
Figure 02_image389
 N-((5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 444
30
Figure 02_image391
 N-((7-氟-5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 462
31
Figure 02_image393
 N-((3-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 464
32
Figure 02_image395
 N-((8-氟-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 460
33
Figure 02_image397
 N-((8-氰基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 467
34
Figure 02_image399
 N-((4-氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 464
35
Figure 02_image401
 N-((4-氯-3,5-二氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 516
36
Figure 02_image403
 N-((3,5-二氟-2,6-二異丙基苯基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 482
37
Figure 02_image405
 N-((5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 486
38
Figure 02_image407
 N-((5-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 442
39
Figure 02_image409
 N-((5-環戊基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 470
40
Figure 02_image411
 N-((3,5,6,7-四氫-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 444
41
Figure 02_image413
 N-((5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 470
42
Figure 02_image415
 N-((5-環丁基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 456
43
Figure 02_image417
 N-((5-(環丁-1-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 454
44
Figure 02_image419
 N-((5-(丙-1-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺 440
藉由如先前實例中所描述之類似程序來製備化合物45 -54 。
化合物 結構 名稱
45
Figure 02_image421
 N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H,6H-5,8-乙橋吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-磺醯胺
46
Figure 02_image423
 N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-1H-5,8-乙橋吡咯并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺
47
Figure 02_image425
 N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋噻唑并[4,5-c]氮呯-2-磺醯胺
48
Figure 02_image427
 N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-6,7-二氫-5H,9H-5,8-乙橋咪唑并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-磺醯胺
49
Figure 02_image429
 N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H,6H-5,8-乙橋吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-磺醯胺
50
Figure 02_image431
 N-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-3-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呋喃并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺
51
Figure 02_image433
 N-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-3-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-5,8-乙橋噻吩并[3,2-c]氮呯-2-磺醯胺
52
Figure 02_image435
 N-((2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-3-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H,6H-5,8-乙橋吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-磺醯胺
53
Figure 02_image437
 1-環丙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-1H-5,8-乙橋吡唑并[4,3-c]氮呯-3-磺醯胺
54
Figure 02_image439
 1-環丙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫-1H-5,8-乙橋吡唑并[4,3-c]氮呯-3-磺醯胺
實例 3 ： 小鼠 BMDM IL-1b 分析
將來自C57BL6脛骨及股骨之小鼠骨髓細胞以5千萬個細胞/15公分皮氏培養皿(Petri dish)之密度在補充有20 ng/mL之MCSF之完全伊索科夫氏(Isocov's)培養基(BMDM培養基)中培養。每3天更換新鮮培養基且在第7天收集、洗滌且計數骨髓衍生之巨噬細胞。在100 uL BMDM培養基中，將細胞以5 × 104 個細胞/孔之密度接種至96孔培養盤中且培養隔夜。在添加預稀釋化合物之前，在37℃下藉由200 ng/mL超純LPS-B5刺激細胞持續3小時。添加化合物30分鐘之後，添加5mM ATP以進行二次刺激持續45分鐘。刺激之後，將培養盤短暫快速離心，且自各孔採集50 uL上清液。使用預塗套組利用1:10及1:100稀釋之上清液執行小鼠IL-1b之ELISA。基於預滴定標準計算IL-1b濃度且使用Levenberg Marquardt阻尼最小二乘方法產生化合物抑制IC50。
IC50 值展示於下表中。
化合物 IL-1b (IC50 ) 化合物 IL-1b (IC50 )
13 A 26 A
A：IC50 ＜100 nM實例 4 ： 人類全血 (HWB) IL-1b 分析
如Tran等人「Whole blood assay as a model for in vitro evaluation of inflammasome activation and subsequent caspase-mediated interleukin-1 beta release」 PLoSONE 14(4): e0214999.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0214999運行分析。亦即，將新鮮抽取的具有抗凝血劑之人類全血與測試化合物在各種滴定點下在37℃下在5% CO37 ℃ 中一起培育0.5小時。隨後在37℃下用100 ng/mL LPS激活細胞持續3.5小時，隨後用5 mM ATP進行刺激持續額外45分鐘。使用可商購ELISA套組採集上清液且分析人類IL-1b濃度。
IC50 值展示於下表中。
化合物 HWB IL-1b (IC50 ) 化合物 HWB IL-1b (IC50 ) 化合物 HWB IL-1b (IC50 ) 化合物 HWB IL-1b (IC50 )
12 A 13 A 25 A 26 A
27 A 28 A 29 A 30 A
31 A 32 A 33 B 34 B
35 A 36 B 37 B 38 A
39 B 40 A 41 A 42 B
43 B 44 B      
A：IC50 ＜ 1 μM；1 μM＜ B：IC50 ＜ 10 μM。實例 5 ： 人類單核球 IL-1b 分析
使用Ficoll梯度自新鮮供體血液採集人類PBMC。將10 mL RPMI中之5千萬個PBMC細胞接種至15 cm經非組織培養物處理之皮氏培養皿上且在37℃下培育1 h。在培育結束時，輕緩地搖動培養基且移除未黏附細胞。藉由輕微刮擦採集黏附細胞且計數。在添加預稀釋化合物之前，將富集之黏附細胞以2 × 104 個細胞/孔接種至96孔培養盤中且用200 ng/mL超純LPS-B5刺激3小時。添加化合物30分鐘之後，添加5mM ATP以進行二次刺激持續45分鐘。刺激之後，將培養盤短暫快速離心，且自各孔採集50 uL上清液。使用預塗套組利用1:10及1:100稀釋之上清液執行人類IL-1b之ELISA。基於預滴定標準計算IL-1b濃度且使用Levenberg Marquardt阻尼最小二乘方法產生化合物抑制IC50。
本文所描述之實例及實施例僅出於說明性目的且在一些實施例中，各種修改或變化將包括在揭示內容之範圍及所附申請專利範圍之範疇內。
Figure 110109276-A0101-11-0001-1

Claims (77)

  1. 一種式(I')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image001
    式(I')； 其中： X1 為O、S或N(R3 )； X2 為-N(R4 )-或-C(R4 )2 -； X3 為-N(R5 )-或-C(R5 )2 -； Y1 為O、S或N(R8 )； Y2 為N或C(R9 )； Z1 為O、S、N(R3 )或-C(R17 )=C(R17 )-； Z2 為N或C(R19 )； R1 為
    Figure 03_image442
    Figure 03_image444
    ； R2 為
    Figure 03_image446
    ； R3 為氫、-OR14 、-CN、-NO2 或-S(=O)2 R15 ； 各R4 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R5 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R6 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R7 係獨立地選自氫及C1 -C6 烷基； R8 為氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 、-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 或C3 -C6 環烷基； R9 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R11 及R12 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ；或R11 及R12 組合形成5員或6員環烷基環； R13 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C5 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、苯基或C2 -C9 雜芳基，其中C3 -C5 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、苯基及C2 -C9 雜芳基視情況經1、2、3或4個R16 取代； R14 為氫或C1 -C6 烷基； R15 為C1 -C6 烷基； 各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基，其中C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基視情況經1、2或3個選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基之基團取代； 各R17 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R18 為氫或C1 -C6 烷基； R19 為氫、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； m為0、1或2； n為1、2或3； p為0、1或2； q為0、1、2、3或4； s為1、2或3；及 t為1、2或3。
  2. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image448
    式(I)； 其中： X1 為O、S或N(R3 )； X2 為-N(R4 )-或-C(R4 )2 -； X3 為-N(R5 )-或-C(R5 )2 -； Y1 為O、S或N(R8 )； Y2 為N或C(R9 )； Z1 為O、S、N(R3 )或-C(R17 )=C(R17 )-； Z2 為N或C(R19 )； R1 為
    Figure 03_image450
    Figure 03_image452
    ； R2 為
    Figure 03_image454
    ； R3 為氫、-OR14 、-CN、-NO2 或-S(=O)2 R15 ； 各R4 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R5 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R6 係獨立地選自C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-CO2 R18 、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； 各R7 係獨立地選自氫及C1 -C6 烷基； R8 為氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 、-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 或C3 -C6 環烷基； R9 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R11 及R12 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ；或R11 及R12 組合形成5員或6員環烷基環； R13 為苯基或C2 -C9 雜芳基，其中苯基及C2 -C9 雜芳基視情況經1、2、3或4個R16 取代； R14 為氫或C1 -C6 烷基； R15 為C1 -C6 烷基； 各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基，其中C3 -C6 環烷基、C2 -C9 雜環烷基、C6 -C10 芳基、C2 -C9 雜芳基視情況經1、2或3個選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基之基團取代； 各R17 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 及-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； R18 為氫或C1 -C6 烷基； R19 為氫、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OR7 或-C1 -C6 烷基-N(R7 )2 ； m為0、1或2； n為1、2或3； p為0、1或2； q為0、1、2、3或4； s為1、2或3；及 t為1、2或3。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
    Figure 03_image456
    。
  4. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
    Figure 03_image458
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為C(R9 )。
  6. 如請求項5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9 為氫或C1 -C6 烷基。
  7. 如請求項6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9 為氫。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y2 為N。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為O。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為S。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y1 為N(R8 )。
  12. 如請求項11之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 為氫、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。
  13. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 為氫。
  14. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 為C1 -C6 烷基。
  15. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 為C3 -C6 環烷基。
  16. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
    Figure 03_image460
    。
  17. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
    Figure 03_image462
    。
  18. 如請求項16或請求項17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R10 為氫。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R6 係獨立地選自C1 -C6 烷基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R6 為-CH3 。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為1。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為2。
  23. 如請求項1至20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為3。
  24. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為2。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m為1。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為1。
  29. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
    Figure 03_image464
    Figure 03_image466
    。
  30. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為
    Figure 03_image468
    。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
    Figure 03_image470
    。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
    Figure 03_image472
    。
  33. 如請求項31或請求項32之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中s為1。
  34. 如請求項31至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中t為1。
  35. 如請求項31至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z2 為C(R19 )。
  36. 如請求項35之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R19 為氫。
  37. 如請求項35之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R19 為鹵素。
  38. 如請求項31至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z2 為N。
  39. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
    Figure 03_image474
    。
  40. 如請求項39之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z1 為S。
  41. 如請求項39之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z1 為O。
  42. 如請求項39之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z1 為-C(R17 )=C(R17 )-。
  43. 如請求項42之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R17 係獨立地選自氫及鹵素。
  44. 如請求項42之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R17 為氫。
  45. 如請求項39至44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R11 及R12 組合形成5員或6員環烷基環。
  46. 如請求項39至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R11 及R12 組合形成5員環烷基環。
  47. 如請求項39至44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R11 及R12 係獨立地選自氫、鹵素及C1 -C6 烷基。
  48. 如請求項39至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R13 為視情況經1、2、3或4個R16 取代之苯基。
  49. 如請求項39至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R13 為視情況經1、2、3或4個R16 取代之C2 -C9 雜芳基。
  50. 如請求項49之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R13 為視情況經1、2、3或4個R16 取代之吡啶基。
  51. 如請求項48至50中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R16 係獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷氧基。
  52. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R16 為C1 -C6 烷氧基。
  53. 如請求項39至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R13 為C1 -C6 烷基。
  54. 如請求項39至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R13 為C3 -C5 環烷基。
  55. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為
    Figure 03_image476
    。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2 為-N(R4 )-。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4 為氫。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-N(R5 )-。
  59. 如請求項1至57中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3 為-C(R5 )2 -。
  60. 如請求項1至59中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R5 為氫。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1 為O。
  62. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image478
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  63. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image480
    Figure 03_image482
    Figure 03_image484
    ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  64. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image486
    Figure 03_image488
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  65. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至64中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  66. 一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至64中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  67. 如請求項66之方法，其中該代謝疾病係選自2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風。
  68. 一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至64中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  69. 如請求項68之方法，其中該肝病係選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性脂肪變性肝炎(ASH)、病毒性肝炎及肝硬化。
  70. 一種治療有需要之患者之肺病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至64中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  71. 如請求項70之方法，其中該肺病係選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及肺特發性纖維化。
  72. 一種治療有需要之患者之中樞神經系統疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至64中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  73. 如請求項72之方法，其中該中樞神經系統疾病係選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、肌肉萎縮性側索硬化症及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
  74. 一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至64中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  75. 如請求項74之方法，其中該發炎性或自體免疫性疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、狼瘡、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎。
  76. 一種治療有需要之患者之心血管疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至64中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  77. 如請求項76之方法，其中該心血管疾病為動脈粥樣硬化或中風。
TW110109276A 2020-03-16 2021-03-16 Nlrp3 調節劑 TW202200584A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062990363P 2020-03-16 2020-03-16
US62/990,363 2020-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202200584A true TW202200584A (zh) 2022-01-01

Family

ID=77747550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110109276A TW202200584A (zh) 2020-03-16 2021-03-16 Nlrp3 調節劑

Country Status (15)

Country Link
US (3) US11603375B2 (zh)
EP (1) EP4121059A4 (zh)
JP (1) JP2023518044A (zh)
KR (1) KR20220154165A (zh)
CN (1) CN115605209A (zh)
AR (1) AR121573A1 (zh)
AU (1) AU2021237477A1 (zh)
BR (1) BR112022018480A2 (zh)
CA (1) CA3175729A1 (zh)
CL (1) CL2022002531A1 (zh)
CO (1) CO2022014499A2 (zh)
IL (1) IL296488A (zh)
MX (1) MX2022011576A (zh)
TW (1) TW202200584A (zh)
WO (1) WO2021188450A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023518044A (ja) 2020-03-16 2023-04-27 ズーマゲン バイオサイエンシーズ エルティーディー Ｎｌｒｐ３モジュレーター
WO2022171185A1 (zh) * 2021-02-10 2022-08-18 杭州英创医药科技有限公司 作为nlrp3抑制剂的化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3888749A1 (en) 2015-02-16 2021-10-06 The University of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
MA44225A (fr) 2016-02-16 2018-12-26 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées et composés apparentés et leur utilisation
US11447460B2 (en) 2016-04-18 2022-09-20 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
CR20190356A (es) * 2017-01-23 2019-11-20 Genentech Inc Compuestos químicos como inhibidores de la actividad de la interleuquina-1
WO2018215818A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 The University Of Queensland Novel compounds and uses
PL3661925T3 (pl) * 2017-07-07 2022-02-28 Inflazome Limited Nowe związki sulfonamidowo karboksyamidowe
CN111093773A (zh) 2017-08-15 2020-05-01 英夫拉索姆有限公司 作为nlrp3抑制剂的磺酰脲和磺酰硫脲
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
WO2019079119A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 IFM Tre, Inc. SULFONAMIDES AND ASSOCIATED COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
AU2019306658A1 (en) 2018-07-20 2021-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
WO2020086732A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Novartis Inflammasome Research, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
KR20220066254A (ko) 2019-07-17 2022-05-24 조마젠 바이오사이언시즈 엘티디 Nlrp3 조절제
EP3999496A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Zomagen Biosciences Ltd N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran -2-sulfonamide derivatives and related compounds as nlpr3 modulators for the treatment of multiple sclerosis (ms)
JP2023518044A (ja) 2020-03-16 2023-04-27 ズーマゲン バイオサイエンシーズ エルティーディー Ｎｌｒｐ３モジュレーター

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220154165A (ko) 2022-11-21
CN115605209A (zh) 2023-01-13
AU2021237477A1 (en) 2022-10-13
US20210292336A1 (en) 2021-09-23
CL2022002531A1 (es) 2023-03-31
EP4121059A1 (en) 2023-01-25
US20240101571A1 (en) 2024-03-28
IL296488A (en) 2022-11-01
AR121573A1 (es) 2022-06-15
BR112022018480A2 (pt) 2022-11-29
CA3175729A1 (en) 2021-09-23
JP2023518044A (ja) 2023-04-27
WO2021188450A1 (en) 2021-09-23
US20230183258A1 (en) 2023-06-15
CO2022014499A2 (es) 2023-02-16
US11603375B2 (en) 2023-03-14
EP4121059A4 (en) 2023-12-13
MX2022011576A (es) 2022-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202319054A (zh) Nlrp3調節劑
CN113874021B (zh) Tyk2假激酶配体
KR20220064364A (ko) 다발성 경화증(ms)의 치료를 위한 nlpr3 조절제로서의 n-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드 유도체 및 관련 화합물
TW202200584A (zh) Nlrp3 調節劑
KR20220066254A (ko) Nlrp3 조절제
EP3920931A1 (en) Tyk2 pseudokinase ligands
TW202128698A (zh) Tyk2假激酶配位體
TW202108587A (zh) Jak抑制劑
TW202122400A (zh) Jak抑制劑
JP2022549435A (ja) Ｊａｋ阻害剤
TW202345834A (zh) Nlrp3調節劑