KR20220154165A - Nlrp3 조절제 - Google Patents

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KR20220154165A
KR20220154165A KR1020227035334A KR20227035334A KR20220154165A KR 20220154165 A KR20220154165 A KR 20220154165A KR 1020227035334 A KR1020227035334 A KR 1020227035334A KR 20227035334 A KR20227035334 A KR 20227035334A KR 20220154165 A KR20220154165 A KR 20220154165A
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KR
South Korea
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pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
alkyl
compound
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Application number
KR1020227035334A
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Inventor
라주 모한
존 누쓰
제이슨 해리스
션동 위엔
Original Assignee
조마젠 바이오사이언시즈 엘티디
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Filing date
Publication date
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Abstract

NLRP3 조절제 및 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 NLRP3 조절제를 활용하는 방법이 본원에 기재된다. 또한, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물이 본원에 기재된다.

Description

NLRP3 조절제
상호 참조
본 출원은 2020년 3월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/990,363의 이익을 주장하며, 이는 전체가 참조로 본원에 포함된다.
발명의 배경
NOD 유사 수용체(NLR) 계열인 피린 도메인 함유 단백질 3(NLRP3) 인플라마좀은 선천성 면역 반응 및 염증 과정의 중요한 성분이며, 이의 비정상적인 활성은 유전성 장애, 예컨대 크리오피린 연관된 주기 증후군(CAPS) 및 복합 질환, 예컨대 다발성 경화증, 제2형 당뇨병, 알츠하이머병 및 죽상동맥경화증에서 병원성이다. NLRP3 관련된 질환에 대한 현재 치료법은 IL-1을 표적화하는 생물학적 작용제를 포함한다. NLRP3의 소분자 억제제는 개선된 안전성 및 환자의 편안함 및 순응도를 고려할 때 이러한 생물제제에 대한 매력적인 대안을 제공한다.
한 측면에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X1은 O, S, 또는 N(R3)이고;
X2는 -N(R4)- 또는 -C(R4)2-이고;
X3은 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
Y1은 O, S, 또는 N(R8)이고;
Y2는 N 또는 C(R9)이고;
Z1은 O, S, N(R3), 또는 -C(R17)=C(R17)-이고;
Z2는 N 또는 C(R19)이고;
R1은
Figure pct00002
이고;
R2는
Figure pct00003
이고;
R3은 수소, -OR14, -CN, -NO2, 또는 -S(=O)2R15이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, -C1-C6알킬-N(R7)2, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되거나; R11 및 R12는 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C5사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 C3-C5사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환되고;
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R15는 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
R18는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 1, 2, 또는 3이고;
t는 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
X1은 O, S, 또는 N(R3)이고;
X2는 -N(R4)- 또는 -C(R4)2-이고;
X3은 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
Y1은 O, S, 또는 N(R8)이고;
Y2는 N 또는 C(R9)이고;
Z1은 O, S, N(R3), 또는 -C(R17)=C(R17)-이고;
Z2는 N 또는 C(R19)이고;
R1은
Figure pct00005
이고;
R2는
Figure pct00006
이고;
R3은 수소, -OR14, -CN, -NO2, 또는 -S(=O)2R15이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, -C1-C6알킬-N(R7)2, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
R11 및 R12는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되거나; R11 및 R12는 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환되고;
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R15는 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
R18는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 1, 2, 또는 3이고;
t는 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00007
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00008
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R9가 수소 또는 C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R9가 수소인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 N인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 O인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 S인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 N(R8)인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R8이 수소, C1-C6알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R8이 수소인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R8이 C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R8이 C3-C6사이클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00009
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00010
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R10이 수소인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6이 독립적으로 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6이 -CH3인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 1인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 2인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 3인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 0인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, m이 1인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 1인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00011
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00012
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, s가 1인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, t가 1인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Z2가 C(R19)인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R19가 수소인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Z2가 N인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00013
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Z1이 S인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Z1이 O인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Z1이 -C(R17)=C(R17)-인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R17이 수소인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12가 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R13이 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R13이 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R13이 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R16이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R16이 C1-C6알콕시인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00014
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X2가 -N(R4)-인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4가 수소인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X3이 -N(R5)-인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X3이 -C(R5)2-인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5가 수소인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X1이 O인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대사 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대사 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 대사 질환은 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 및 통풍으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 간 질환은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 알콜성 지방간염(ASH), 바이러스성 간염, 및 경화증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 폐 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 폐 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 폐 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 및 폐 특발성 섬유증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 중추신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 중추신경계 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 중추신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 중추신경계 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재되며, 중추신경계 질환은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 및 파킨슨병으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재되고, 염증 또는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 및 궤양성 결장염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 심혈관 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 심혈관 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재되고, 심혈관 질환은 죽상동맥경화증 또는 뇌졸중이다.
참조에 의한 삽입
본원에 언급된 모든 공개문, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개문, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 참조로 본원에 포함된다.
정의
본 개시내용의 맥락에서, 다수의 용어가 활용될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 용어에 대한 정의가 여러개 있는 경우 이 섹션의 정의가 우선한다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개문 및 공개된 뉴클레오티드 및 아미노산 서열(예컨대, GenBank 또는 다른 데이터베이스에서 이용 가능한 서열)은 참조로 포함된다. URL 또는 다른 식별자 또는 주소에 대한 참조가 있는 경우, 이러한 식별자가 변경될 수 있고 인터넷의 특정 정보가 오고 갈 수 있지만 인터넷 검색을 통해 동등한 정보를 찾을 수 있음이 이해된다. 이에 대한 참조는 이러한 정보의 이용 가능성 및 공개적 배포를 입증한다.
전술된 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구된 임의의 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서 단수의 사용은 특별히 달리 언급하지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 본 출원에서 "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.
본원에서 사용된 섹션 제목은 단지 조직화를 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌(Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York)을 포함하나 이에 제한되지 않는 참조문헌에서 찾을 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 이용되었다.
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 및 약제학적 화학과 관련하여 사용된 명명법, 실험실 절차 및 기술은 해당 분야에서 인정되는 것이다. 표준 기술이 화학 합성, 화학 분석, 약학적 제제, 제형 및 전달, 환자 치료에 사용될 수 있다. 표준 기술은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 조직 배양 및 형질전환(예컨대, 전기천공, 리포펙션)에 이용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은, 예컨대 제조사 사양의 키트를 사용하거나 당업계에서 일반적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술된 기술 및 절차는 일반적으로 본 명세서 전체에 걸쳐 인용 및 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 구축물 및 시약에 제한되지 않으며 그 자체가 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정 실시양태를 설명하기 위한 목적으로만 사용되며 본원에 기재된 방법, 화합물, 조성물의 범위를 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx을 포함한다. C1-Cx는 지정하는 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다(임의적 치환기 제외).
"알킬" 기는 불포화를 함유하지 않는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "1 내지 6"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭한다; 예컨대, "1 내지 6개의 탄소 원자"는, 본 정의가 또한 수치 범위가 없는 용어 "알킬"의 발생도 포함하지만, 알킬 기가 6개의 탄소 원자를 포함하여 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등으로 이루어질 수 있음을 의미한다). 본원에 기재된 화합물의 알킬 기는 "C1-C6알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C6알킬"은 알킬 쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉 알킬 쇄는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알킬렌 기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬" 기를 지칭하며, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라 알케닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알케닐렌 기)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라 알키닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알키닐렌 기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "알킬아민" 또는 "알킬아미노"는 -N(알킬)xHy 기를 지칭하며, 알킬은 본원에 정의된 바와 같고 x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0의 군으로부터 선택된다. x=2일 때, 알킬 기는 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2 기를 나타내며, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "방향족"은 4n+2π 전자를 함유하는 비편재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 지칭하며, n은 정수이다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 초과의 원자로 형성될 수 있다. 방향족은 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 아릴 기(예컨대, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴 기(예컨대, 피리디닐, 퀴놀리닐)를 모두 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 초과의 탄소 원자로 형성될 수 있다. 아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구조에 따라 아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
"카르복시"는 -CO2H를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카르복시 모이어티는 카르복실산 모이어티와 유사한 물리적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 지칭하는 "카르복실산 생물동배체"로 대체될 수 있다. 카르복실산 생물동배체는 카르복실산 기의 생물학적 특성과 유사한 생물학적 특성을 갖는다. 카르복실산 모이어티를 갖는 화합물은 카르복실산 생물동배체와 교환되는 카르복실산 모이어티를 가질 수 있고, 카르복실산 함유 화합물과 비교할 때 유사한 물리적 및/또는 생물학적 특성을 가질 수 있다. 예컨대, 한 실시양태에서, 카르복실산 생물동배체는 생리학적 pH에서 카르복실산 기와 대략 동일한 정도로 이온화될 것이다. 카르복실산의 생물동배체의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00015
.
용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비방향족 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있다(이 경우 사이클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합됨). 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자 중 적어도 하나가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬" 기 또는 "헤테로지환족" 기는 사이클로알킬 기를 지칭하며, 적어도 하나의 골격 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자이다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 용어 헤테로지환족은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하나 이에 제한되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 고리에 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로사이클로알킬의 탄소 원자의 수를 언급할 때, 헤테로사이클로알킬의 탄소 원자의 수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자(헤테로 원자 포함)(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 수와 동일하지 않다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로겐은 같을 수도 있고 다를 수도 있다. 할로알킬의 비제한적인 예는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3 등을 포함한다.
용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 하나 이상의 불소 원자로 치환된 알킬 및 알콕시 기를 포함한다. 플루오로알킬의 비제한적인 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다. 플루오로알콕시 기의 비제한적인 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 쇄 원자가 탄소 이외의 원자, 예컨대, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 예컨대 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 2개 이하의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 헤테로원자의 수를 제외하고, "헤테로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하부구조의 일부로 간주되는 경우 2개의 원자, 또는 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 내장되거나 분자에 첨부된 화학적 실체로 인식된다.
본원에 사용된 바와 같이, 숫자 지정 없이 단독으로 나타나는 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨), 및 헤테로사이클로알킬으로부터 선택되는 치환기를 지칭한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 이후에 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있고 설명이 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭사이드, 아릴술폭사이드, 알킬술폰, 아릴술폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로 할로알킬, 플루오로알킬, 및 아미노(모노- 및 디-치환된 아미노 기 포함(예컨대, -NH2, -NHR, -N(R)2)), 및 이의 보호된 유도체로부터 선택되는 하나 이상의 추가 기(들)로 개별적으로 및 독립적으로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예컨대, 임의적 치환기는 LsRs일 수 있으며, 각각의 Ls은 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-C6알킬)-, 또는 -(C2-C6알케닐)-로부터 선택되고; 각각의 Rs은 독립적으로 H, (C1-C6알킬), (C3-C8사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)와 같은 공급원에서 발견된다.
본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 필요한 포유동물에게 투여될 때 피부 노화와 관련된 병태를 적어도 부분적으로 개선하거나 적어도 부분적으로 예방하는 데 효과적인 NLRP3 억제제의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "발현"은 폴리뉴클레오티드가 mRNA로 전사되고 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질로 번역되는 과정을 포함한다.
용어 "조절하다"는 표적 분자에 따라 활성 또는 발현의 감소 또는 증가를 포괄한다.
용어 "활성화제"는 종 자체가 수용체에 결합하는지 또는 종이 국소 투여될 때 종의 대사산물이 수용체에 결합하는지에 관계 없이 표시된 수용체의 활성화를 초래하는 임의의 분자 종을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 따라서, 활성화제는 수용체의 리간드일 수 있거나 수용체의 리간드로 대사되는 활성화제, 즉 조직에서 형성되고 실제 리간드인 대사산물일 수 있다.
용어 "환자" 또는 "포유동물"은 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 뮤린, 또는 다른 수의학적 또는 실험용 포유동물을 지칭한다. 당업자는 한 종의 포유동물에서 병리의 중증도를 감소시키는 요법이 또 다른 종의 포유동물에 대한 요법의 효과를 예측한다는 것을 인식한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다. 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염이다.
"약학적으로 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않고, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등으로 형성되는, 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 또한 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로 형성되는 염이 포함된다. 따라서, 예시적인 염은 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염이 또한 고려된다(예컨대, 문헌(Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)) 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 염을 생성하기에 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 제조된다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2 디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 문헌(Berge et al., 상기 참조)을 참조한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근 방식을 지칭한다. "치료적 이익"은 치료되는 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 환자가 여전히 기저 장애로 고통받고 있음에도 불구하고 환자에게서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 치료적 이익이 달성된다. 예방적 이익을 위해, 조성물은 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않았음에도 불구하고 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자, 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
NLRP3 조절제
NLRP3는 많은 병원체 유래된, 환경 및 숙주 유래된 인자를 감지하는 세포내 신호전달 분자이다. 활성화되면 NLRP3은 카스파제 활성화 및 동원 도메인(ASC)을 함유하는 아폽토시스 연관된 반점 유사 단백질에 결합한다. 이어서, ASC는 중합되어 ASC 반점으로 알려진 큰 집합체를 형성한다.
중합된 ASC는 시스테인 프로테아제 카스파제-1과 회합하여 인플라마좀으로 불리는 복합체를 형성한다. 이는 활성 카스파제-1의 활성화를 초래하며, 이는 전염증 시토카인 IL-1β 및 IL-18(각각 프로-IL-ιβ 및 프로-IL-18로 지칭됨)의 전구체 형태를 절단하여 이들 시토카인을 활성화시킨다. 카스파제-1은 또한 피롭토시스(pyroptosis)로 알려진 일종의 염증 세포 사멸을 매개한다. ASC 반점 집합체는 또한 프로-IL-ιβ 및 프로-IL-18을 처리하고 아폽토시스 세포 사멸을 유발할 수 있는 카스파제-8을 동원 및 활성화할 수 있다.
카스파제-1은 프로-IL-ιβ 및 프로-IL-18을 세포로부터 분비되는 활성 형태로 절단한다. 활성 카스파제-1은 또한 가스더민-D를 절단하여 피롭토시스를 유발한다. 피롭토시스 세포 사멸 경로의 제어를 통해 카스파제-1은 또한 IL-33 및 높은 이동성 그룹 박스 1 단백질(HMGB1)과 같은 알라민 분자의 방출을 매개한다. 카스파제-1은 또한 세포내 IL-1R2를 절단하여 분해를 일으켜 IL-1α를 방출한다. 인간 세포에서 카스파제-1은 또한 IL-37의 처리 및 분비를 제어할 수 있다. 세포골격 및 해당 경로의 성분과 같은 많은 다른 카스파제-I 기질이 카스파제-I 의존성 염증에 기여할 수 있다.
NLRP3 의존성 ASC 반점은 카스파제-1을 활성화하고 카스파제-1 기질의 처리를 유도하고 염증을 전파할 수 있는 세포외 환경으로 방출된다. NLRP3 인플라마좀 활성화로부터 유래되는 활성 시토카인은 염증의 중요한 드라이버이며 다른 시토카인 경로와 상호작용하여 감염 및 손상에 대한 면역 반응을 형성한다. 예컨대, IL-ιβ 신호전달은 전염증성 시토카인 IL-6 및 TNF의 분비를 유도한다. IL-1β 및 IL-18은 IL-23과 상승작용하여 T 세포 수용체 인게이지먼트가 없는 상태에서 기억 CD4 Th17 세포 및 γδ T 세포에 의한 IL-17 생성을 유도한다. IL-18 및 IL-12는 또한 상승작용을 일으켜 Th1 반응을 유도하는 기억 T 세포 및 NK 세포로부터 IFN-γ 생성을 유도한다.
유전성 CAPS 질환인 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS) 및 신생아 발병 다계통 염증성 질환(NOMID)은 NLRP3의 기능 획득 돌연변이에 의해 유발되므로 NLRP3를 염증 과정의 중요한 성분으로 정의한다. NLRP3는 또한 특히 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만 및 통풍과 같은 대사 장애를 포함한 다수의 복잡한 질환의 발병기전에 연루되어 있다.
중추신경계 질환에서 NLRP3의 역할이 대두되고 있으며, 폐질환도 NLRP3에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다. 또한, NLRP3는 간 질환, 신장 질환 및 노화의 발병에 역할을 한다. 이러한 연관성의 대부분은 NLRP3 KO 마우스를 사용하여 정의되었지만 이러한 질환에서 NLRP3의 특정 활성화에 대한 질병 인식도 있었다. 제2형 진성 당뇨병(T2D)에서, 췌장에서의 섬 아밀로이드 폴리펩티드의 침착은 NLRP3 및 IL-ιβ 신호전달을 활성화시켜, 세포 사멸 및 염증을 초래한다.
NLRP3 관련된 질환에 대한 현재의 치료법은 IL-1을 표적화하는 생물학적 작용제를 포함한다. 이들은 재조합 IL-1 수용체 길항제 아나킨라, 중화 IL-1β 항체 카나키누맙 및 가용성 유인 IL1 수용체 릴로나셉트이다. 이러한 접근 방식은 CAPS의 치료에서 성공적인 것으로 입증되었으며 이러한 생물학적 작용제는 다른 IL-1β 연관된 질환에 대한 임상 시험에 사용되었다. NLRP3의 소분자 억제제는 개선된 안전성(생물제제에 비해 감염 위험 최소화 및 중단 용이성) 및 환자의 편안함 및 순응도를 고려할 때 이러한 생물제제에 대한 매력적인 대안을 제공한다.
본원에 기재된 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물은 NLRP3 조절제이다. 본원에 기재된 화학식 (I'), (I) 또는 (Ia)의 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만 및 통풍을 포함하지만 이에 제한되지 않는 NLRP3 연관된 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00016
상기 식에서,
X1은 O, S, 또는 N(R3)이고;
X2는 -N(R4)- 또는 -C(R4)2-이고;
X3은 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
Y1은 O, S, 또는 N(R8)이고;
Y2는 N 또는 C(R9)이고;
Z1은 O, S, N(R3), 또는 -C(R17)=C(R17)-이고;
Z2는 N 또는 C(R19)이고;
R1은
Figure pct00017
이고;
R2는
Figure pct00018
이고;
R3은 수소, -OR14, -CN, -NO2, 또는 -S(=O)2R15이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, -C1-C6알킬-N(R7)2, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되거나; R11 및 R12는 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C5사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 C3-C5사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환되고;
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R15는 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
R18은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 1, 2, 또는 3이고;
t는 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00019
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00020
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00021
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00022
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00023
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, m이 0인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, m이 2인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, p가 1인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 0인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 2인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고 p가 1인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R7이 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7이 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7이 독립적으로 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7이 -CH3인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, q가 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 0인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 1인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 2인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 3인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 4인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00024
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, Y1이 O인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 S인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 N(R8)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 N(R8)이고 R8이 수소 또는 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, Y2가 N인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)이고 R9가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)이고 R9가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)이고 R9가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00025
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00026
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00027
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00028
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00029
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00030
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00031
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00032
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00033
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00034
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00035
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00036
이고, s가 1이고, t가 1인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00037
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 C(R19)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00038
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 C(H)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00039
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 N인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00040
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00041
이고, s가 1이고, t가 1인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00042
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 C(R19)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00043
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 C(H)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00044
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 N인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00045
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00046
이고 Z1이 S인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00047
이고 Z1이 -C(R17)=C(R17)-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00048
이고, Z1이 -C(R17)=C(R17)-이고, 각각의 R17이 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00049
이고 Z1이 -C(H)=C(H)-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00050
이고 R11 및 R12가 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00051
이고 R11 및 R12가 조합되어 5원 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00052
이고 R11 및 R12가 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00053
이고 R13이 1, 2, 또는 3개의 R16으로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00054
이고 R13이 1 또는 2개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00055
이고, R13이 1 또는 2개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜이고, 각각의 R16이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00056
이고, R13이 1개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜이고, R16이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2이
Figure pct00057
이고, R13이 1개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜이고, R16이 C1-C6알콕시인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00058
이고 R13이 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C5사이클로알킬, 또는 C2-C9헤테로사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00059
이고 R13이 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00060
이고 R13이 C1-C6할로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00061
이고 R13이 C3-C5사이클로알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00062
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00063
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00064
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00065
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00066
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00067
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00068
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00069
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00070
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00071
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00072
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00073
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, X2가 -N(R5)-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X2가 -N(R5)-이고 R5가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X2가 -N(R5)-이고 R5가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X2가 -C(R5)2-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X2가 -C(R5)2-이고 각각의 R5가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, X3이 -N(R5)-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X3이 -N(R5)-이고 R5가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X3이 -N(R5)-이고 R5가 C1-C6알킬인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X3이 -C(R5)2-인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X3이 -C(R5)2-이고 각각의 R5가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, X1이 O인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X1이 S인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X1이 N(R3)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X1이 C(NO2)(R4)인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00074
상기 식에서,
X1은 O, S, 또는 N(R3)이고;
X2는 -N(R4)- 또는 -C(R4)2-이고;
X3은 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
Y1은 O, S, 또는 N(R8)이고;
Y2는 N 또는 C(R9)이고;
Z1은 O, S, N(R3), 또는 -C(R17)=C(R17)-이고;
Z2는 N 또는 C(R19)이고;
R1은
Figure pct00075
이고;
R2는
Figure pct00076
이고;
R3은 수소, -OR14, -CN, -NO2, 또는 -S(=O)2R15이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, -C1-C6알킬-N(R7)2, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
R11 및 R12는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되거나; R11 및 R12는 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환되고;
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R15는 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
R18는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 1, 2, 또는 3이고;
t는 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00077
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00078
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00079
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00080
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00081
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, m이 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, m이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, p가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고 p가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R7이 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7이 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7이 독립적으로 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, q가 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00082
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, Y1이 O인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 S인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 N(R8)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 N(R8)이고 R8이 수소 또는 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, Y2가 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)이고 R9가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)이고 R9가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)이고 R9가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00083
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00084
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00085
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00086
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00087
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00088
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00089
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00090
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00091
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00092
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00093
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00094
이고, s가 1이고, t가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00095
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 C(R19)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00096
이고 s가 1이고, t가 1이고, Z2가 C(H)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00097
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00098
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00099
이고 Z1이 S인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00100
이고 Z1이 -C(R17)=C(R17)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00101
이고 Z1이 -C(H)=C(H)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00102
이고 R11 및 R12가 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00103
이고, q가 1이고, R13이 1, 2, 또는 3개의 R16으로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00104
이고, q가 1이고, R13이 1 또는 2개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜이고, 각각의 R16이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00105
이고, q가 1이고, R13이 1개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜이고, R16이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00106
이고, q가 1이고, R13이 1개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜이고, R16이 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00107
Figure pct00108
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00109
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00110
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00111
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00112
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00113
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00114
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00115
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R가
Figure pct00116
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00117
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, X2가 -N(R5)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X2가 -N(R5)-이고 R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X2가 -N(R5)-이고 R5가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X2가 -C(R5)2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X2가 -C(R5)2-이고 각각의 R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, X3이 -N(R5)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X3이 -N(R5)-이고 R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X3이 -N(R5)-이고 R5가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X3이 -C(R5)2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X3이 -C(R5)2-이고 각각의 R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, X1이 O인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X1이 S인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X1이 N(R3)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, X1이 C(NO2)(R4)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00118
상기 식에서,
Y1은 O, S, 또는 N(R8)이고;
Y2는 N 또는 C(R9)이고;
Z1은 O, S, N(R3), 또는 -C(R17)=C(R17)-이고;
Z2는 N 또는 C(R19)이고;
R1은
Figure pct00119
이고;
R2는
Figure pct00120
이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, -C1-C6알킬-N(R7)2, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
R11 및 R12는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되거나; R11 및 R12는 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
R18는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 1, 2, 또는 3이고;
t는 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00121
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00122
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00123
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00124
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00125
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, m이 0인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, m이 2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, p가 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 0인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, p가 2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, m이 1이고 p가 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R7이 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7이 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7이 독립적으로 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7이 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, q가 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 0인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, q가 4인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00126
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, Y1이 O인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 S인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 N(R8)인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y1이 N(R8)이고 R8이 수소 또는 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, Y2가 N인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)이고 R9가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)이고 R9가 수소인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, Y2가 C(R9)이고 R9가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00127
Figure pct00128
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00129
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00130
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00131
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00132
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00133
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00134
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00135
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00136
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R1이
Figure pct00137
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00138
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00139
이고, s가 1이고, t가 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00140
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 C(R19)인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00141
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 C(H)인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00142
이고, s가 1이고, t가 1이고, Z2가 N인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00143
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00144
이고 Z1이 S인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00145
이고 Z1이 -C(R17)=C(R17)-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00146
이고 Z1이 -C(H)=C(H)-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00147
이고 R11 및 R12가 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00148
이고, q가 1이고, R13이 1, 2, 또는 3개의 R16으로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00149
이고, q가 1이고, R13이 1 또는 2개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00150
이고, q가 1이고, R13이 1 또는 2개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜이고, 각각의 R16이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00151
이고, q가 1이고, R13이 1개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜이고, R16이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00152
이고, q가 1이고, R13이 1개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜이고, R16이 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00153
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00154
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00155
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00156
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00157
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00158
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00159
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00160
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00161
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, R2가
Figure pct00162
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00163
.
일부 실시양태에서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00164
Figure pct00165
.
일부 실시양태에서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00166
.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본명세서 전체에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제(들)(예컨대, 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물)는 약학 조성물에 약학적으로 허용되는 염으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 임의의 화합물은 본원에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에 적합하다.
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체
또한, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주삼멘(zusammen)(Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생성되는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분해에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 개별 입체이성질체로 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 복합체가 바람직하다(예컨대, 결정질 부분입체이성질체 염). 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 별개의 물리적 특성(예컨대, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며 이러한 비유사성을 이용하여 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도의 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 그 다음 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실제 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 동위원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 약학 조성물로 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물에 포함되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염화물의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 전술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 동위원소 표지된 화합물, 예컨대 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 처리된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C인 동위원소는 제조 및 검출 가능성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정 치료 이점을 생성한다. 일부 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용되는 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 약학 조성물로 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적절한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제자리에서 제조된다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 용매화물을 약학 조성물로 투여함으로써 질환을 치료하는 방법이 본원에 추가로 기재된다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 일부 실시양태에서 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매를 사용하여 결정화 과정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되고, 용매가 알콜일 때 알콜레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 MeOH를 포함하나 이에 제한되지 않는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화합물의 합성
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성은 화학 문헌에 기재된 수단을 이용하거나, 본원에 기재된 방법을 이용하거나, 이들의 조합에 의해 달성된다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 다양할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성되거나 상업적 공급원, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 피셔 사이언티픽(Fischer Scientific)(피셔 케미칼스(Fischer Chemicals)) 및 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(이에 제한되지 않음)로부터 수득된다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련된 화합물은 본원에 기재된 기술 및 물질 뿐만 아니라, 예컨대 문헌(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999), 이러한 개시를 위해 모두 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 당해 분야에서 인식되는 기술 및 물질을 사용하여 합성된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 일반적인 제조 방법은 반응으로부터 유도될 수 있고 반응은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다. 지침으로 하기 합성 방법이 이용될 수 있다.
보호기의 사용
기재된 반응에서, 반응에 원치 않는 참여를 피하기 위해 반응성 작용기, 예컨대 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기는 반응성 모이어티의 일부 또는 전체를 차단하고 보호기가 제거될 때까지 이러한 기가 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는 데 사용된다. 각각의 보호기는 상이한 수단에 의해 제거될 수 있는 것이 바람직하다. 완전히 다른 반응 조건에서 절단되는 보호기는 차등 제거 요건을 충족한다.
보호기는 산, 염기, 환원 조건(예컨대, 가수소분해), 및/또는 산화 조건에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하며, 가수소분해에 의해 제거 가능한 Cbz 기 및 염기에 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노 기의 존재 하에서 카르복시 및 히드록시 반응성 모이어티를 보호하는 데 사용될 수 있다. 카복실산 및 히드록시 반응성 모이어티는 t-부틸 카르바메이트와 같은 산에 불안정한 기로 차단된 아민 또는 산 및 염기 둘 다에 안정하나 가수분해에 의해 제거 가능한 카르바메이트의 존재 하에 메틸, 에틸 및 아세틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염기에 불안정한 기로 차단될 수 있다.
카르복실산 및 히드록시 반응성 모이어티는 또한 벤질 기와 같은 가수분해적으로 제거 가능한 보호기로 차단될 수 있는 반면, 산과 수소 결합할 수 있는 아민기는 Fmoc와 같은 염기에 불안정한 기로 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는 본원에 예시된 단순 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거 가능한 보호기로 차단될 수 있고, 공존하는 아미노 기는 플루오라이드에 불안정한 실릴 카르바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산- 및 염기-보호기의 존재 하에 유용하며, 그 이유는 전자가 안정하고 금속 또는 파이-산(pi-acid) 촉매에 의해 후속적으로 제거될 수 있기 때문이다. 예컨대, 알릴-차단된 카르복실산은 산에 불안정한 t-부틸 카르바메이트 또는 염기에 불안정한 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pd0 촉매 반응으로 탈보호될 수 있다. 보호기의 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한 해당 작용기는 차단되어 반응할 수 없다. 일단 수지로부터 방출되면, 작용기가 반응에 사용 가능하다.
전형적으로 차단/보호기는 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00167
.
다른 보호기, 및 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용 가능한 기술의 상세한 설명은 문헌(Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, 이러한 개시를 위해 참조로 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
치료 및 예방 방법
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대사 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대사 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 대사 질환은 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만 및 통풍으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 죽상동맥경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 죽상동맥경화증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 비만을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 통풍의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 통풍을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 간 질환은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 알콜성 지방간염(ASH), 바이러스성 간염, 또는 경화증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 폐 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 폐 질환은 천식, COPD, 및 폐 특발성 섬유증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 중추신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 중추신경계 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 중추신경계은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 및 파킨슨병으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 질환은 류마티스 관절염이다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 질환은 다발성 경화증이다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 질환은 건선이다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 질환은 루프스이다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 질환은 장(intestinal bowel) 질환이다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 질환은 크론병이다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 질환은 궤양성 결장염이다.
일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 심혈관 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 심혈관 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 심혈관 질환은 죽상동맥경화증 또는 뇌졸중이다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 죽상동맥경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 죽상동맥경화증을 치료하는 방법이 본원에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 뇌졸중의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 뇌졸중을 치료하는 방법이 본원에 제공한다.
약학 조성물 및 투여 방법
본원에 기재된 NLRP3 억제제는 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 대상체에게 투여된다. 본원에 기재된 바와 같은 NLRP3 억제제의 투여는 치료학적 유효량의 NLRP3 억제제 단독 또는 약학적으로 허용되는 담체와의 조합을 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 순수한 화학물질로 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 예컨대, 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)))에 기재된 바와 같은 선택된 투여 경로 및 표준 약학 관행에 기초하여 선택되는, 약학적으로 적합하거나 허용되는 담체(또한 본원에서 약학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 담체로 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들) (또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 맞고 조성물의 수용자(즉, 대상체)에게 유해하지 않은 경우 허용되거나 적합하다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다.
또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I'), (I), 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학 조성물이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 오염 중간체와 같은 다른 유기 소분자 또는 예컨대 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이러한 제형은 경구, 국소, 협측, 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 또는 에어로졸 투여에 적합한 것을 포함한다.
예시적인 약학 조성물은 약학적 제제의 형태로, 예컨대 외부, 장 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에 개시된 화합물 중 하나 이상을 활성 성분으로 포함하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은, 예컨대 정제, 펠렛, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상적인 무독성의 약학적으로 허용되는 담체와 배합된다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약학 조성물에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 NLRP3 억제제는 피부 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 국소 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 대상체에게 투여된다. "국소 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태"는 치료 효과가 임의의 독성 효과보다 더 큰 투여되는 NLRP3 억제제의 형태를 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 NLRP3 억제제의 투여는 치료학적 유효량의 NLRP3 억제제 단독 또는 약학적으로 허용되는 담체와의 조합을 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
NLRP3 억제제의 국소 투여는 에어로졸, 반고체 약학 조성물, 분말 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 용어 "반고체 조성물"은 연고, 크림, 고약, 젤리, 또는 피부에 적용하기에 적합한 실질적으로 유사한 점조도의 다른 약학 조성물을 의미한다. 반고체 조성물의 예는 문헌(Chapter 17 of The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, 출판사: Lea and Febiger (1970) and Chapter 67 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition (1975), 출판사: Mack Publishing Company)에서 제공된다.
진피 또는 피부 패치는 본원에 기재된 치료 또는 약학 조성물의 경피 전달을 위한 또 다른 방법이다. 패치는 화합물의 흡수를 증가시키기 위해 DMSO와 같은 흡수 증진제를 제공할 수 있다. 패치는 피부로의 약물 전달 속도를 제어하는 패치를 포함할 수 있다. 패치는 각각 저장 시스템 또는 모놀리식 시스템을 포함하는 다양한 투여 시스템을 제공할 수 있다. 저장소 디자인은, 예컨대 피부와 직접적으로 접촉하는 접착층, 약물 분자의 확산을 제어하는 제어 막, 약물 분자 저장소 및 방수 지지체의 4개의 층을 가질 수 있다. 이러한 디자인은 지정된 기간 동안 균일한 양의 약물을 전달하며 전달 속도는 다양한 피부 유형의 포화 한계보다 낮아야 한다. 예컨대, 모놀리식 디자인은 전형적으로 접착층, 화합물을 함유하는 중합체 매트릭스 및 방수 지지체의 3개의 층만 갖는다. 이 디자인은 피부에 포화된 양의 약물을 제공한다. 따라서, 전달은 피부에 의해 제어된다. 패치에서 약물의 양이 포화 수준 미만으로 감소함에 따라 전달률이 떨어진다.
한 실시양태에서, 국소 조성물은, 표준 연고 DAB 8(50% PEG 300, 50% PEG 1500)과 같은, 예컨대 담체로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)와 함께, 연고로서; 또는 임의적으로 첨가된 리포솜을 갖는, 에멀젼, 특히 유중수 또는 수중유에 기초한 마이크로에멀젼으로서, 예컨대 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴아미드에 기초한 히드로겔의 형태를 취할 수 있다. 적합한 투과 촉진제(인트레이닝 작용제(entraining agent))는 디메틸술폭사이드(DMSO) 또는 데실메틸술폭사이드(데실-MSO) 및 트랜스쿠톨(디에틸렌글리콜모노에틸에테르) 또는 사이클로덱스트린과 같은 술폭사이드 유도체; 뿐만 아니라 피롤리돈, 예컨대 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카르복실산, 또는 생분해성 N-(2-히드록시에틸)-2-피롤리돈 및 이의 지방산 에스테르; 도데실우레아, 1,3-디도데실우레아, 1,3-디페닐우레아와 같은 요소 유도체; 및 테르펜, 예컨대 D-리모넨, 멘톤, a-테르피놀, 카르볼, 리모넨 옥사이드 또는 1,8-시네올을 포함한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 또한 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산 및 활석, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 또한 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 나노결정질 항미생물성 금속 용액은 에어로졸 의약품 제조에 일상적으로 사용되는 공지된 수단에 의해 에어로졸 또는 스프레이로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 가압하거나 일반적으로 불활성 캐리어 가스를 사용하여 용액 용기를 가압하기 위한 수단을 제공하는 단계 및 가압된 가스를 작은 오리피스를 통해 통과시키기 단계를 포함한다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상적인 추진제 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
담체는 또한 pH, 삼투압 농도, 점도, 투명도, 색상, 무균성, 안정성, 용해 속도, 또는 제형의 냄새를 변형 또는 유지하기 위한 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 항-피부 노화 조성물은 또한 항산화제, 선스크린, 천연 레티노이드(예컨대, 레티놀), 및 피부 치료 조성물에서 일반적으로 발견되는 다른 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위한 일부 실시양태에서, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상적인 정제화 성분, 및 개시된 화합물 또는 이의 무독성의 약학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성하기 위한 다른 약제학적 희석제, 예컨대 물과 혼합된다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분화됨을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 산제, 과립 등)에서, 대상 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘, 및/또는 또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 히프로멜로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대 도쿠세이트 나트륨, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 일부 실시양태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용된다.
일부 실시양태에서, 정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 압축 정제는 결합제(예컨대, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 대상 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제, 및 당의정, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 다른 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 스코어링되거나 제조된다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 투여 형태는, 대상 조성물에 추가하여, 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 현탁액은 대상 조성물에 추가하여, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유한다.
일부 실시양태에서, 분말 및 스프레이는 대상 조성물에 추가하여 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말제, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 클로로플루오로탄화수소 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 비치환된 탄화수소와 같은 통상적인 추진제를 추가로 함유한다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 화합물을 함유하는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 비수성(예컨대, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용된다. 일부 실시양태에서, 음파 분무기는 작용제를 전단에 노출시키는 것을 최소화하여 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래하기 때문에 사용된다. 일반적으로, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 통상적인 약학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제형화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 대상 조성물의 요구사항에 따라 다르지만 전형적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 버퍼, 염, 슈가, 또는 당 알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장액으로 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은, 일부 실시양태에서, 항산화제, 버퍼, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유하는, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말과 조합된 대상 조성물을 포함한다.
약학 조성물에 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예컨대, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예컨대, 인간)의 상태, 즉, 질환의 단계, 일반적인 건강 상태, 연령 및 다른 요인에 따라 상이하다.
약학 조성물은 치료될 (또는 예방될) 질환에 적합한 방식으로 투여된다. 적절한 용량, 적절한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이익(예컨대, 보다 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 감소)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액 부피에 의존한다.
경구 용량은 전형적으로 하루에 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1 내지 4회 또는 그 초과의 범위이다.
용량 투여는 투여 제형의 약동학적 파라미터 및 사용된 투여 경로에 따라 반복될 수 있다.
투여의 용이성과 용량의 균일성을 위해 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 투여 단위 형태에 대한 사양은 (a) NLRP3 억제제의 고유한 특징 및 달성될 특정 치료 효과 및 (b) 개체에서 감수성 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술 분야에서 내재된 제한에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다. 특정 용량은, 예컨대 환자의 대략적인 체중 또는 체표면적 또는 점유될 신체 공간의 부피에 따라 당업자에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 용량은 또한 선택된 특정 투여 경로에 따라 계산될 것이다. 치료를 위한 적절한 용량을 결정하기 위해 필요한 계산의 추가 개선은 당업자에 의해 통상적으로 이루어진다. 이러한 계산은 표적 세포의 검정 제제에서 본원에 개시된 NLRP3 억제제 활성에 비추어 당업자에 의한 과도한 실험 없이 이루어질 수 있다. 정확한 용량은 표준 용량-반응 연구와 함께 결정된다. 실제로 투여되는 조성물의 양은 치료될 상태 또는 상태들, 투여될 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.
이러한 NLRP3 억제제의 독성 및 치료 효능은, 예컨대 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)의 결정을 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50 비율로 나타낼 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 NLRP3 억제제가 선호된다. 독성 부작용을 나타내는 NLRP3 억제제가 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화하고 그에 따라 부작용을 줄이기 위해 영향을 받은 조직 부위에 이러한 억제제를 표적화하는 전달 시스템을 설계하는 데 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 용량 범위를 정하는 데 사용될 수 있다. 이러한 NLRP3 억제제의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 용량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양할 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용되는 임의의 NLRP3 억제제에 대해, 치료학적 유효 용량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정되는 IC50(즉, 증상의 최대 억제의 절반을 달성하는 NLRP3 억제제의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 정해질 수 있다. 이러한 정보는 인간에게 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 설명의 목적으로 제공되며 본원에 제공된 청구범위를 제한하려는 것이 아니다. 이들 실시예 및 본 명세서 전반에 걸친 모든 문헌 인용은 이에 의해 제공되는 모든 법적 목적을 위해 참조로 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성될 수 있거나 상업적 공급원, 예컨대 시그마-알드리치, 아크로스 오가닉스, 플루카(Fluka) 및 피셔 사이언티픽(이에 제한되지 않음)으로부터 얻을 수 있다.
문헌(J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A)에서 정의되는 바와 같은 표준 약어 및 두문자어가 본원에서 사용된다. 본원에 사용된 다른 약어 및 두문자어는 하기와 같다:
Figure pct00168
실시예 1: 나트륨 ((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)((4,6,7,8-테트라히드로-5,8-에타노푸로[3,2-c]아제핀-2-일)술포닐)아미드(13)의 합성
Figure pct00169
Figure pct00170
0℃에서 DMF(50 mL) 중의 1(5.0 g, 44 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 HATU(25.5 g, 67 mmol, 1.5 eq.), DIEA(23.0 g, 178 mmol, 4 eq.), 및 1'(10.3 g, 67 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(9 g)를 수득하였다.
EtOH(190 mL) 중의 2(9.0 g, 42 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NaOH(5.4 g, 136 mmol, 190 mL의 물 중 3 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. pH를 1 N HCl로 2로 조정하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 3(6 g)을 수득하였다.
500 mL RBF, P2O5에 MsOH(150 mL) 중의 3(5.0 g, 27 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 130℃에서 교반하였다. 혼합물을 빙/수에 부은 후, pH를 Na2CO3으로 10으로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(2.5 g)를 수득하였다.
THF(60 mL) 중의 4'(12.2 g, 54 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 NaH(1.26 g, 54 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 4(6 g, 36 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 물(20 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(11.9 g)을 수득하였다.
MeOH/THF(100/10 mL) 중의 5(2.0 g 8.5 mmol, 1 eq.)의 용액에 Mg(1.2 g, 34 mmol, 4 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각된 2N HCl(50 mL)에 부었다. 산성 용액을 Na2CO3으로 처리하여 pH 8.5-9로 하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(1.7 g)을 수득하였다.
THF(100 mL) 중의 6(1.7 g 7.2 mmol, 1 eq.)의 용액에 LAH(5.4 g, 143 mmol, 20 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 NaOH aq로 퀀칭하였다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(700 mg)을 수득하였다.
0℃에서 THF(100 mL) 중의 PPh3(2.2 g, 8.3 mmol, 3 eq.) 및 DIAD(1.7 g 8.3 mmol, 3 eq.)의 용액에 7(500 mg, 2.7 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 및 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8(330 mg)을 수득하였다.
DCM(10 mL) 중의 8(326 mg, 2.0 mmol, 1 eq.)의 용액에 마이크로파 튜브에서 SO3DMF(918 mg, 6.0 mmol, 3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 마이크로파에서 가열하였다. 반응이 완료되면, 어두운 고체를 침전시켰다. 용매를 따라내고, 고체를 물(20 mL)에 용해시키고, 동결건조시켜 화합물 9(400 mg)의 조 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
ACN(5 mL) 중의 9(670 mg, 2.76 mmol, 1eq.)의 용액에 Na2CO3(584 mg, 5.51 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반한 후, 감압 하에 증발 건조시켰다. 이어서, SOCl2(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 80℃로 가열한 후, 증발 건조시켜 10을 수득하고 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.
THF(5 mL) 중의 10의 용액에 0℃에서 서서히 NH4OH(5 mL)를 첨가였다. 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 11(270 mg)을 수득하였다.
무수 THF(15 mL) 중의 11(120 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 N2 하에 0℃에서 t-BuONa(240 mg, 2.5 mmol, 5.0 eq.)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 rt에서 교반하였다. 이어서, 11'(250 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 12(200 mg)를 수득하였다. LCMS: [M+1]+ = 442.
0℃에서 수성 NaOH 용액(22.7 mL, 0.02 N NaOH)에 12(200 mg, 0.454 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 동결건조시켜 화합물 13을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M-Na+1]+ = 442.15. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.85 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.06-1.91(m, 8H).
무수 DCM(50 mL) 중의 a(3.8 g, 21.97 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 N2 하에 0℃에서 서서히 피리딘(10.97 mL, 136.24 mmol, 6.0 eq.) 및 b(3.99 g, 19.77 mmol, 0.9 eq.)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM(300 mL)으로 희석시키고, 0.6 M HCl(300 mL)로 세척하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 11'(6.5 g)를 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 2: 나트륨 ((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)((4,6,7,8-테트라히드로-5,8-에타노티에노[3,2-c]아제핀-2-일)술포닐)아미드 (26)의 합성
Figure pct00171
Figure pct00172
DMF(30 mL) 중의 14(2.0 g, 15.6 mmol, 1.0 eq.), DIEA(8.1 g, 62.4 mmol, 4.0 eq.) 및 HATU(9.0 g, 23.4 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 1'(3.6 g, 23.4 mmol, 1.5 eq.)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)로 희석시키고, EtOAc(80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 mL x 3), 식염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 15 (3.06 g)를 수득하였다.
EtOH(30 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 15(3.06 g, 13.46 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 서서히 NaOH(1.62 g, 40.39 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. pH를 3 M HCl로 2로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(80 mL x 3), 식염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 16(2.4 g)을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MsOH(40 mL) 중의 16(1.94 g, 9.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 rt에서 P2O5(6.9 g, 48.7 mmol, 5.0 eq.)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 130℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(200 mL)에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 17(1.24 g)을 수득하였다.
0℃에서 4'(1.56 g, 6.95 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 NaH(1.26 g, 54 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 30분 동안 0℃에 교반한 후, 17(1.05g, 5.8 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 물(40 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(40 mL x 3), 식염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 18(1.2 g)을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MeOH(40 mL) 및 THF(4 mL) 중의 5(1.2 g, 4.78 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Mg(470 mg, 19.10 mmol, 4.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 혼합물을 3 M HCl로 pH 1로 조정하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3(45 mL), 식염수(45 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 19(1.2 g)를 수득하였다.
THF(40 mL) 중의 19(1.2 g, 50.14 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 LAH(3.8 g, 100.29 mmol, 20.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수(10 mL), NaOH(3N, 5mL), 및 물(30 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 식염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 20(270 mg)을 수득하였다.
무수 THF(50 mL) 중의 7(270 mg, 1.37 mmol, 1.0 eq.) 및 PPh3(1.26 g, 4.79 mmol, 3.5 eq.)의 혼합물에 0℃에서 서서히 DIAD(830 mg, 4.11 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 21(180 mg)을 수득하였다.
DCM(5 mL) 중의 21(156 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq.) 및 SO3.DMF(400 mg, 2.61 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 하에 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하여 농축시켜 22(200 mg)를 수득하였으며, 추가의 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
SOCl2(4 mL) 중의 22(90 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 23을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF(10 mL) 중의 23의 용액에 0℃에서 서서히 NH4OH(3 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 24(45 mg)룰 수득하였다.
무수 THF(3 mL) 중의 11(25 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 N2 하에 0℃에서 t-BuONa(47 mg, 0.48 mmol, 5.0 eq.)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 rt에서 교반하였다. 이어서, 11'(50 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 25(36 mg)를 수득하였다. LCMS: [M+1]+ = 458.
0℃에서 수성 NaOH 용액(7.8 mL, 0.01 N NaOH)에 25(36 mg, 0.078 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 동결건조시켜 화합물 26(36 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 2.75min, [M-Na+1]+ = 458.1. 1HNMR (400 MHz, D2O) δ 7.32 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.16~3.09 (m, 3H), 3.20~2.95 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.66 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.07~2.01 (m, 8H).
화합물 27-44를 이전 실시예에서 기재된 바와 유사한 절차로 제조하였다.
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
화합물 45-54를 이전 실시예에서 기재된 바와 유사한 절차로 제조하였다.
Figure pct00176
Figure pct00177
실시예 3: 마우스 BMDM IL-1b 검정
C57BL6 경골 및 대퇴골로부터의 마우스 골수 세포를 50,000,000개 세포/15 cm 페트리 접시의 밀도로 20 ng/mL MCSF(BMDM 배지)가 보충된 완전한 이소코프 배지에서 배양하였다. 3일마다 새로운 배지로 교체하고, 골수 유래된 대식세포를 수집하고, 세척하고, 제7일에 계수하였다. 세포를 100 uL의 BMDM 배지에서 웰당 5x104개 세포의 밀도로 96 웰 플레이트에 시딩하고 밤새 배양하였다. 세포를 37℃에서 200 ng/mL 울트라퓨어(Ultrapure) LPS-B5로 3시간 동안 자극한 후 미리 희석된 화합물을 첨가하였다. 화합물 첨가 30분 후, 2차 자극을 위해 45분 동안 5 mM ATP를 첨가하였다. 자극 후, 플레이트를 간단히 회전시키고, 각각의 웰로부터 50 uL의 상청액을 수거하였다. 미리 코팅된 키트를 사용하여 1:10 및 1:100 희석된 상청액으로 마우스 IL-1b에 대한 ELISA를 수행하였다. IL-1b 농도는 미리 적정된 표준에 기초하여 계산되었으며, 화합물 억제 IC50은 레벤버그 마쿼트(Levenberg Marquardt) 감쇠 최소 자승법을 이용하여 생성되었다.
IC50 값은 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00178
실시예 4: 인간 전혈(HWB) IL-1b 검정
검정을 문헌(Tran et al. "Whole blood assay as a model for in vitro evaluation of inflammasome activation and subsequent caspase-mediated interleukin-1 beta release" PLoSONE 14(4): e0214999.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0214999)에서와 같이 실행하였다. 즉, 항응고제와 함께 새로 채혈된 인간 전혈을 5% CO2에서 37℃에서 0.5시간 동안 다양한 적정 지점에서 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 3.5시간 동안 100 ng/mL LPS로 프라이밍한 후 추가 45분 동안 5 mM ATP로 자극하였다. 상청액을 수거하고, 상업적으로 이용 가능한 ELISA 키트를 사용하여 인간 IL-1b 농도를 분석하였다.
IC50 값은 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00179
실시예 5: 인간 단핵구 IL-1b 검정
인간 PBMC는 피콜(Ficoll) 구배를 사용하여 신선한 공여자 혈액으로부터 수거되었다. 10 mL RPMI 중의 50,000,000개의 PBMC 세포를 15 cm 비조직 배양 처리된 페트리 접시에 플레이팅하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 끝나면, 배지를 부드럽게 흔들고, 비부착 세포를 제거하였다. 부착 세포를 부드럽게 스크래핑하여 수거하고 계수하였다. 농축된 부착 세포를 96 웰 플레이트에 웰당 2x104개 세포로 플레이팅하고, 3시간 동안 200 ng/mL 울투라퓨어 LPS-B5로 자극한 후, 미리 희석된 화합물을 첨가하였다. 화합물 첨가 30분 후, 2차 자극을 위해 45분 동안 5 mM ATP를 첨가하였다. 자극 후, 플레이트를 간단히 회전시키고, 각각의 웰로부터 50 uL의 상청액을 수거하였다. 미리 코팅된 키트를 사용하여 1:10 및 1:100 희석된 상청액으로 인간 IL-1b에 대한 ELISA를 수행하였다. IL-1b 농도는 미리 적정된 표준에 기초하여 계산되었으며, 화합물 억제 IC50은 레벤버그 마쿼트 감쇠 최소 자승법을 이용하여 생성되었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 일부 실시양태에서 다양한 변형 또는 변경이 첨부된 개시내용의 범위 및 청구범위의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (77)

  1. 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00180

    상기 식에서,
    X1은 O, S, 또는 N(R3)이고;
    X2는 -N(R4)- 또는 -C(R4)2-이고;
    X3은 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
    Y1은 O, S, 또는 N(R8)이고;
    Y2는 N 또는 C(R9)이고;
    Z1은 O, S, N(R3), 또는 -C(R17)=C(R17)-이고;
    Z2는 N 또는 C(R19)이고;
    R1은
    Figure pct00181
    이고;
    R2는
    Figure pct00182
    이고;
    R3은 수소, -OR14, -CN, -NO2, 또는 -S(=O)2R15이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R8은 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, -C1-C6알킬-N(R7)2, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되거나; R11 및 R12는 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R13은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C5사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 C3-C5사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환되고;
    R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R15는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
    R18는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    s는 1, 2, 또는 3이고;
    t는 1, 2, 또는 3이다.
  2. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00183

    상기 식에서,
    X1은 O, S, 또는 N(R3)이고;
    X2는 -N(R4)- 또는 -C(R4)2-이고;
    X3은 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
    Y1은 O, S, 또는 N(R8)이고;
    Y2는 N 또는 C(R9)이고;
    Z1은 O, S, N(R3), 또는 -C(R17)=C(R17)-이고;
    Z2는 N 또는 C(R19)이고;
    R1은
    Figure pct00184
    이고;
    R2는
    Figure pct00185
    이고;
    R3은 수소, -OR14, -CN, -NO2, 또는 -S(=O)2R15이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R8은 수소, C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OR7, -C1-C6알킬-N(R7)2, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
    R11 및 R12는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되거나; R11 및 R12는 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R13은 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환되고;
    R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R15는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C6사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C2-C9헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 및 -C1-C6알킬-N(R7)2로부터 선택되고;
    R18는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C1-C6알킬-OR7, 또는 -C1-C6알킬-N(R7)2이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    s는 1, 2, 또는 3이고;
    t는 1, 2, 또는 3이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00186
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00187
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 C(R9)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, R9가 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, R9가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 O인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 S인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 N(R8)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제11항에 있어서, R8이 수소, C1-C6알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제12항에 있어서, R8이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제12항에 있어서, R8이 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제12항에 있어서, R8이 C3-C6사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00188
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00189
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, R10이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 -CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, q가 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, q가 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  29. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00190
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  30. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00191
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00192
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00193
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, s가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, t가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 C(R19)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  36. 제35항에 있어서, R19가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  37. 제35항에 있어서, R19가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  38. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  39. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00194
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  40. 제39항에 있어서, Z1이 S인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  41. 제39항에 있어서, Z1이 O인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  42. 제39항에 있어서, Z1이 -C(R17)=C(R17)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  43. 제42항에 있어서, 각각의 R17이 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  44. 제42항에 있어서, 각각의 R17이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 조합되어 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  46. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 조합되어 5원 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  47. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  48. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  49. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  50. 제49항에 있어서, R13이 1, 2, 3, 또는 4개의 R16으로 임의적으로 치환된 피리딜인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R16이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  52. 제51항에 있어서, 각각의 R16이 C1-C6알콕시인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  53. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  54. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 C3-C5사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  55. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00195
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 -N(R4)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 -N(R5)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  59. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 -C(R5)2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 O인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  62. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00196
    .
  63. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00197

    Figure pct00198
    .
  64. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00199

    Figure pct00200
    .
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  66. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대사 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 대사 질환이 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만 및 통풍으로부터 선택되는 것인 방법.
  68. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 간 질환이 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 알콜성 지방간염(ASH), 바이러스성 간염 및 경화증으로부터 선택되는 것인 방법.
  70. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 폐 질환을 치료하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 폐 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 폐 특발성 섬유증으로부터 선택되는 것인 방법.
  72. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 중추신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 중추신경계 질환을 치료하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 중추신경계 질환이 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨병으로부터 선택되는 것인 방법.
  74. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 염증 또는 자가면역 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 및 궤양성 결장염으로부터 선택되는 것인 방법.
  76. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 심혈관 질환이 죽상동맥경화증 또는 뇌졸중인 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021188450A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Zomagen Biosciences Ltd Nlrp3 modulators
CN117279903A (zh) * 2021-02-10 2023-12-22 杭州英创医药科技有限公司 作为nlrp3抑制剂的化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41553B1 (fr) 2015-02-16 2020-04-30 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation
SG11201806745RA (en) 2016-02-16 2018-09-27 Univ Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
WO2017184604A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
MA47308A (fr) * 2017-01-23 2019-11-27 Genentech Inc Composés chimiques comme inhibiteurs de l'activité interleukine-1
AU2017416068A1 (en) 2017-05-24 2019-10-31 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Novel compounds and uses
DK3661925T3 (da) 2017-07-07 2022-02-28 Inflazome Ltd Hidtil ukendte sulfonamidcarboxamidforbindelser
RU2020110219A (ru) 2017-08-15 2021-09-17 Инфлазоум Лимитед Сульфонилмочевины и сульфонилтиомочевины в качестве ингибиторов nlrp3
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
JP7157804B2 (ja) 2017-10-17 2022-10-20 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する病態を治療するためのスルホンアミド及びその組成物
GB201721185D0 (en) * 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
JP7320595B2 (ja) * 2018-07-20 2023-08-03 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー インターロイキン－１活性の阻害剤としてのスルホンイミドアミド化合物
JP2022505525A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
KR20220066254A (ko) 2019-07-17 2022-05-24 조마젠 바이오사이언시즈 엘티디 Nlrp3 조절제
JP2022541254A (ja) 2019-07-17 2022-09-22 ズーマゲン バイオサイエンシーズ エルティーディー 多発性硬化症（ＭＳ）の治療のためのＮＬＰＲ３モジュレーターとしてのＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド誘導体および関連化合物
WO2021188450A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Zomagen Biosciences Ltd Nlrp3 modulators

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