WO1993001163A1 - Amino acid derivative - Google Patents

Amino acid derivative Download PDF

Info

Publication number
WO1993001163A1
WO1993001163A1 PCT/JP1992/000823 JP9200823W WO9301163A1 WO 1993001163 A1 WO1993001163 A1 WO 1993001163A1 JP 9200823 W JP9200823 W JP 9200823W WO 9301163 A1 WO9301163 A1 WO 9301163A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
atom
thio
alkoxycarbonyl
membered aromatic
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/000823
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sadao Ishihara
Fujio Saito
Takao Yoshioka
Hiroyuki Koike
Shigeki Miyake
Hiroshi Mizuno
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU21669/92A priority Critical patent/AU656990B2/en
Priority to RU93058533/04A priority patent/RU2104265C1/ru
Priority to DE69217252T priority patent/DE69217252T2/de
Priority to EP92912966A priority patent/EP0641769B1/en
Priority to CA002112690A priority patent/CA2112690C/en
Priority to KR1019940700017A priority patent/KR100215530B1/ko
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of WO1993001163A1 publication Critical patent/WO1993001163A1/ja
Priority to NO940006A priority patent/NO305163B1/no
Priority to FI940003A priority patent/FI110384B/fi
Priority to US08/426,017 priority patent/US5705527A/en
Priority to GR970400401T priority patent/GR3022712T3/el
Priority to HK98104842A priority patent/HK1005742A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/04—Esters of monothiocarbonic acids
    • C07C329/06—Esters of monothiocarbonic acids having sulfur atoms of thiocarbonic groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
    • C07D317/38—Ethylene carbonate

Definitions

  • the present invention relates to an amino acid derivative having an excellent collateral vasodilator action and an antianginal action, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • nitroglycerin has been most frequently used clinically as a treatment for cardiovascular diseases, especially angina pectoris.
  • cardiovascular diseases especially angina pectoris.
  • Side effects include headaches, dizziness, and tachycardia due to lower blood pressure.
  • an amino acid derivative having an anti-anginal effect for example, an alanine derivative is known (for example, JP-A-2-169558).
  • the amino acid derivative of the present invention has the general formula
  • R 1 is a hydrogen atom, a C x -C 7 alkanol group, a d-Ce alkoxycarbonyl group, a Ce-C 10 arylcarbonyl group, a CT-C 13 aralkylcarbonyl group , CT-C 13 aralkyloxycarbonyl group or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group containing 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms
  • R 2 represents a substituent A d-Ce alkyl group (wherein the substituent is a C 6 — aryl group, a mercapt group, a —Ce alkylthio group, a d — C 7 alkanoylthio group, a d — C 6 alkoxycarbonylthio group, ( 5-methyl or 5-full Eniru 2-year old Kiso one 1, 3-Jiokisoren one 4 one I le) method Bok alkoxycarbonyl
  • CT Arca noisy Ruo alkoxy group Ci -Ce alkoxycarbonyl O alkoxy group, Ce one C 10 ⁇ reel carbonyl O alkoxy group, CT one C 13 ⁇ Lal Kill carbonyl O alkoxy group,
  • A represents a C 2 —C S alkylene group.
  • the R 1 d - C 6 alkoxycarbonyl second base, d -Cs alkylthio group included in the d -Ce ⁇ alkyl group or R 2 has a substituent of R 2, d -C 6 alkoxy Shikarubo two thio groups, Ci -C 6 Alkyl groups such as an alkoxy group, a Ci-Ce alkoxycarboxy group, a Ci-Ce alkylamino group and a Ci "Ce alkoxycarbonylamino group include, for example, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  • it can be a formyl, acetyl, bropionyl, butyryl, isobutyryl, bivaloyl, valeryl, isovaleryl, hexanoyl, heptanoyl group, preferably a C 2 -C 5 alkanol group, more preferably , Acetyl, bropionyl, and isoptyryl groups.
  • C 6 contained C 10 ⁇ reel carbonyl group, the R 2 - - C 6 of R 2 - C 6 of C l0 Ariru group or R 1 - C 10 Ariru group, C 6 contained in R 2 C 10 Ariru force Lupo Nilthio group, C 6 -C 10 arylcarbonyl group, C 6 -I.
  • C 6 - ⁇ 10 Ariru portion of Ariru carbonyl ⁇ Mino for example, Fuweniru a naphthyl group, preferably a phenyl group.
  • the substituents may have a substituent on the surface thereof, for example, a d-C 6 alkyl group, a Ci—C 6 alkoxy group, a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Atom), a hydroxy group or an amino group, preferably C 6 -d contained in R 2 .
  • the substituent of the aryl group is methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, hydroxy, or amino group, particularly preferably the hydroxy group, and the other substituents are methyl, ethyl, methoxy. , Ethoxy, fluorine and chlorine atoms.
  • the aryl group may have a substituent on the ary
  • the 5- to 6-membered aromatic heterocyclic moiety of the heterocyclic carbonylamino may be condensed with a phenyl ring.
  • the C 2 -C 5 alkylene group of A can be, for example, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and is preferably a C 2 -C 3 alkylene group. It is an ethylene group.
  • the carbon atom bonded by the R 2 force bond may be an asymmetric carbon atom, and there are optical isomers based on the carbon atom.
  • the present invention also includes each isomer and a mixture thereof.
  • compound (I) is converted to a mi-acceptable salt.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid;
  • organic acids such as acetic acid, flovionic acid, butyric acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Compound (I) When it has an acidic group such as phenolic hydroxy, for example, lithium
  • R 1 contains a hydrogen atom, a Ci-C 5 alkanoyl group, a d—C 4 alkoxycarbonyl group, a C 7 aralkyloxycarbonyl group or one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom 5—
  • a d-C4 alkyl group having an R 2 substituent (the substituent is a C 6 aryl group, a naphthyl group, a mercapto group, a d—C 4 alkylthio group, a Ci—C 5 alkylthio group, a C, A C 4 alkoxycarbonylthio group, (5-methyl- or 5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-1-yl) methoxycarbonylthio group, a C 6 -C 10 arylcarbonylthio group, C 7 -Cl 10 aralkyl force L-Polyrthio group, 5-nitro 6-membered aromatic heterocyclic carbylthio group containing one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, hydroxy group, d-C 4 alkyloxy group, Ci- C 3 Arca noisy Ruo alkoxy group, Ci -C 4 alkoxycarbonyl O alkoxy group, C 6 one C 10
  • R 1 forces a hydrogen atom, Ci -C 5 Arukanoiru group, Ci -C Arukokishikaru Boniru group, benzyl O alkoxycarbonyl group, a furyl carbonyl group, Chenirukarubo group, I arsenide compound is Nikochinoiru group or Isonikochinoiru group,
  • Can force 5 include a compound which is, in particular basket,
  • R 1 a hydrogen atom, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl or bivaloyl group,
  • R 1 , R 2 and A have the same meanings as described above
  • R 3 represents the same group as R 1 except for a hydrogen atom
  • the amino group or aminoalkyl group, alcoholic hydroxy group and mercapto group contained in 2 are protected, and the same groups as those described above for R 2 are shown.
  • the protecting group for the amino or monoalkylamino group is not particularly limited as long as it is commonly used in the field of synthetic organic chemistry, but is preferably a t-butoxycarbonyl group or a halogenoacetyl group (chloroacetyl, bromoacetyl, or odoacetyl). Etc.).
  • the protecting group for the alcoholic hydroxyl group is not particularly limited as long as it is commonly used in the field of synthetic organic chemistry, but is preferably a tetrahydrohydrolanyl group or a trihydroxy group.
  • (Cl-C4 alkyl) is a silyl group (particularly, t-butyldimethylsilyl group).
  • the protective group of Merukabuto group you are also commonly used in the field of organic synthetic chemistry, force 5 is not particularly limited, preferably, t one-butoxycarbonyl group, Cl one C 4 alkylthio group or a C 6 - C 10 arylthio group.
  • the first step is a step of producing a compound having the formula (la). This is achieved by reacting a compound having the general formula (III) or a reactive derivative thereof with a compound having the general formula (III). For example, it is carried out by an acid halide method, a mixed acid anhydride method, an active ester method or a condensation method.
  • the acid halide method comprises reacting a compound having the formula (II) with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.), converting the acid halide into a compound having the general formula (in). This is achieved by carrying out the reaction in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • a halogenating agent eg, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • the base to be used is, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridin, 4-dimethylaminopyridine, alkali metal bicarbonates such as baking soda and potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate And a metal carbonate such as an organic amine.
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridin, 4-dimethylaminopyridine
  • alkali metal bicarbonates such as baking soda and potassium bicarbonate
  • sodium carbonate potassium carbonate
  • a metal carbonate such as an organic amine.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not involve aside, and examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene.
  • reaction temperature varies depending on the starting compounds (II) and (III) and the type of the solvent, etc. 20 to i 5 o ° c, where the reaction between the halogenating agent and the compound ( ⁇ ) is at about room temperature, and the ⁇ ; of the acid halide and the compound (in) is 0 ° C to
  • reaction time varies depending on the reaction and the like, but is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 to 5 hours).
  • the mixed acid anhydride method is carried out by reacting an alkylnocarbonate, a ride or a dialkylcyanolinic acid with a compound (II) to produce a mixed water and then reacting with a compound (III).
  • the reaction for producing the mixed acid anhydride is carried out by reacting the compound (II) with a lower alkyl halide such as ethyl chlorocarbonate or isobutyl chlorocarbonate or a di-lower alkyl cyanophosphoric acid such as getyl cyanophosphoric acid,
  • the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base and inert solvent used are the same as those used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the raw material compound (II), the solvent, and the like. Typically, from 20 ° C to 50 ° C (preferably from 0 to 30 ° C. The time is usually 30 minutes to 24 hours (preferably 1 to 5 hours).
  • the reaction between the mixed acid anhydride and the compound (II) is preferably carried out in an inert solvent in the presence or absence of a base, and the base and the inert solvent used are the acid halide method described above. It is the same as that used in.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (III), the solvent, and the like, and is usually from 120 ° C. to 100 ° C. (preferably from 0 ° to 50 ° C.). Although it depends on the reaction temperature and the like, it is usually 1 to 10 hours in 30 minutes to 24 hours.
  • This method can also be achieved by coexisting compound (II), lower alkyl halide or di-lower alkyl cyanophosphate and compound (III).
  • compound (II) is reacted with an active esterifying agent (for example, N-hydroxysuccinimide or N-hydroxybenzotriazole) in the presence of a condensing agent (for example, dicyclohexyl carbodiimide, carbonyldiimidazole, etc.).
  • an active esterifying agent for example, N-hydroxysuccinimide or N-hydroxybenzotriazole
  • a condensing agent for example, dicyclohexyl carbodiimide, carbonyldiimidazole, etc.
  • the reaction for producing the active ester is preferably carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as that used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds (II) and (III), the type of the solvent, and the like. C ⁇ 50 ° C 30 ° C), and in the reaction between the active ester compound and the compound (III), -2 CTC to 5 CTC (preferably 0 to 30 ° C, and the reaction time depends on the reaction temperature, etc. Both reactions take 30 minutes to 24 hours (1 to 10 hours for SK).
  • the condensation method is carried out in the presence of a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 11- (N, N-dimethylaminobutyryl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.) This is done by making II) and (III) directly.
  • a condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 11- (N, N-dimethylaminobutyryl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.
  • This reaction is carried out in the same manner as the above-mentioned reaction for producing an active ester.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 30 hours, and 1 to 18 hours.
  • the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the strength can be obtained by filtering the precipitated crystals or adding water, extracting with water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, exposing the fa, and distilling off the extraction solvent. If this is the case, then it can be further purified by conventional methods, for example, recrystallization, column chromatography and the like.
  • the starting compound CID is publicly known or easily prepared according to publicly known methods [for example, Journal of Obesity Medicinal Chemistry, 1968, 11, 11: 625: J. Med. Chem., 625 (1968)].
  • an alcoholic hydroxy S I a step of producing a compound (I) by removing a protecting group of a mercapto group.
  • the reaction for removing the protecting group depends on the type of the protecting group, and is carried out by a method usually used in the field of synthetic organic chemistry.
  • the protecting group for the amino group or the alkylamino group is a t-butoxycarbonyl group
  • the corresponding compound (la) is inactivated ⁇ Ij (for example, ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane).
  • Acids eg, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • Acetic acid Organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid), and at 0 ° C to 50 ° C, around room temperature) for 30 minutes to 24 hours, 1 hour to The reaction removes the protective group.
  • the same treatment also removes the protecting group when the protecting group for the hydroxy group is a tetrahydroviranyl group or when the protecting group for the mercapto group is a t-butoxycarbonyl group.
  • the protecting group for the amino group or the alkylamino group is a nordogenoacetyl group
  • the corresponding compound (la) is converted to an inert solvent (for example, amides such as dimethylformamide and dimethylformacetamide, and oxidides such as dimethylsulfoxide). during class, etc.), and Chiourea, 0 ° C to 5 0 D C (preferably, at around room temperature), the 3 0 min ⁇ Itaru 5 hours ( ⁇ , 1 hour to 2 hours) by reactions protection The group is removed.
  • the protecting group for the hydroxy group is a silyl group
  • the corresponding compound (la) is converted into an inert solvent (for example, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, and ditriles such as acetonitrile).
  • an inert solvent for example, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, and ditriles such as acetonitrile.
  • ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, and ditriles such as acetonitrile.
  • tetra (d-C 4 alkyl) ammonium halide particularly tetrabutylammonium fluoride.
  • the protecting group is removed by reacting for 1 minute to 5 hours (preferably 1 hour to 2 hours).
  • the protecting group of the mercapto group is a C i -alkylthio group or a C 6 -C 10 arylthio group
  • the corresponding compound (la) is converted to an inert solvent (for example, water, ether, tetrahydrofuran, dioxane).
  • the protecting group is removed by reacting at room temperature (preferably around room temperature) for 30 minutes to 5 hours (preferably 1 hour to 2 hours).
  • the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction solution is neutralized, and the precipitated crystals are collected by filtration, or water is added, and the mixture is extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate. Later, extraction The solvent can be obtained by distilling off the solvent, and if so, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.
  • the compound of the present invention having the general formula (I) has a strong collateral vasodilatory effect in a test using the carotid collateral system of an anesthetized dog, and is less susceptible to the first-pass effect. It has low drug resistance and is very useful as a preventive and therapeutic agent for angina pectoris.
  • a beagle dog (male) weighing 9-113 kg was anesthetized by intravenous injection of pentobarbital 3 OngZKg, and the experiment was performed under ⁇ respiration.
  • a polyethylene force neura (Atom venous catheter 2F) was inserted into a retrograde 'note' into one branch of the left thyroid artery.
  • the left carotid artery upstream of the pressure site was occluded for one minute with arterial clement, and the pressure immediately before occlusion ( ⁇ ) and the decrease in peripheral pressure ( ⁇ ) were measured.
  • the test drug was administered from the polyethylene forceps inserted into the hip vein, and after 5, 15, 30, 45, and 60 minutes, the left carotid artery was again occluded for 1 minute, and the pressure immediately before the occlusion (at this time) ⁇ ') and decrease in peripheral pressure ( ⁇ ') were measured.
  • Compound (I) When used as a treatment for angina pectoris, it can be used by itself or as a mixture with a ⁇ S biologically acceptable carrier, mu diluent, etc., to give powders, granules, mu capsules, and injections It can be administered orally or parenterally as a medical such as.
  • the dosage varies depending on the condition of the target disease and the administration method, but is usually 1 to 1000 rag for oral administration, especially about 5 to 300 rag ⁇ ', and about 0.1 to 100 mg for intravenous administration, especially about 0.5 to 100 mg for intravenous administration. 50 rag ⁇ is preferred, and these dosages are administered 1 to 3 times daily depending on the symptoms. [Best Mode for Carrying Out the Invention]
  • the obtained yellow oil was separated and purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate-dichloromethane (1: 1) as a developing solvent to give colorless crystals. This was recrystallized from isopropyl ether to give 1.33 g of the target compound as colorless needles.
  • the target compound (09 g) was obtained as colorless crystals.
  • Example 1 Using 400 mg of (2S) -N- (2-ditroxityl) —2-tert-butyloxycarbonylamino-3- (4-thiazolyl) propanamide and 5 ml of 4N-hydrochloride in dioxane As in the case of 10, 350 mg of the target compound was obtained as white crystals.
  • the solvent was distilled off under E, and the wisteria was dissolved in ethyl acetate, followed by washing with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography using hexane monoethyl acetate (2: 1) as a developing solvent, to obtain the target compound as a pale yellow substance. 200 rag was obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

アミノ酸誘導体
c技術分野;]
本発明は、 すぐれた側副血管拡張作用、 抗狭心作用を有するアミノ酸誘導体お よびその薬理上許容される塩に関するものである。
t技術背景:！
従来、 循環器疾患とくに狭心症の治療薬として、 ニトログリセリンが臨床的に 最も頻用されているが、 し力し、 本剤には初回通過効果を受けやすく、 その作用 持続時間力 s短いという欠点がある。 また副作用として、 頭痛、 めまい'、 血圧下降 による頻脈が出現する。 臨床上、 初回通過効果を受けず、 持続性にすぐれた狭心 症治療薬が望まれていた。
また、 抗狭心作用を有するアミノ酸誘導体としては、 例えば、 ァラニン誘導体 力 s知られている （例えば、 特開平 2-169558号公報） 。
[発明の開示]
本発明者等は、 長年に直り、 ~¾のアミノ酸誘導体を製造し、 これらの薬理作 用を検討してきた。 その結果、 特定のアミノ酸誘導体がすぐれた持続性の側副血 管拡張作用を有し、 副作用も少なく、 さらに、 薬耐性も少なく、 狭心症治療薬と して有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。
(発明の構成）
本発明のアミノ酸誘導体は、 一般式
R1 H - C H ( R2 ) - C O NH -A- O N O (I)
を有する。
上記式中、
R 1 は、 水素原子、 C x - C7 アルカノィル基、 d - Ce アルコキシカルボ ニル基、 Ce一 C 10ァリールカルボニル基、 CT 一 C 13ァラルキルカルボニル基 、 CT一 C13ァラルキルォキシカルボニル基または 1乃至 3個の窒素原子、 酸素 原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環カルボ二ル基を示し、 R2 は、 置換基を有する d -Ce アルキル基（該置換基は、 C6 — 。ァリ ール基、 メルカブ卜基、 -Ce アルキルチオ基、 d — C7 アルカノィルチ ォ基、 d — C6 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルーもしくは 5—フ ェニルー 2—才キソ一1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボニルチ ォ基、 CS — C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7一 C13ァラルキルカルボニル チォ基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員 芳香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 d -C6 アルコキシ基、 Ci 一
CT アルカノィルォキシ基、 Ci -Ce アルコキシカルボニルォキシ基、 Ce一 C10ァリールカルボニルォキシ基、 CT一 C13ァラルキルカルボニルォキシ基、
1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5一 6員芳香複素 璟カルボニルォキシ基、 アミノ基、 モノー若しくはジー d -Ce アルキルアミ ノ基、 d -CT アルカノィルァミノ基、 d -Ce アルコキシカルボニルアミ ノ基、 C6 -010ァリールカルボニルァミノ基、 C7 — CI3ァラルキルカルボ二 ルァミノ基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5 - 6員芳香複素璟力ルポニルァミノ基または 1乃至 3個の窒素原子、 ^原子若し くは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環基を示す。 ） または C6 — C10ァリ 一ル基を示し、
Aは、 C2 — CS アルキレン基を示す。
R1 の d — C6 アルコキシカルボ二基、 R2の置換基を有する d -Ce ァ ルキル基または R2 に含まれる d -Cs アルキルチオ基、 d -C6 アルコキ シカルボ二ルチオ基、 Ci -C6 アルコキシ基、 Ci -Ce アルコキシカルボ二 ルォキシ基、 Ci -Ce アルキルアミノ基、 Ci "Ce アルコキシカルボニルァ ミノ基等のアルキル部分は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロビル
、 ブチル、 s ec—ブチル、 tーブチル、 イソブチル、 ペンチル、 へキシル基で あり得、 には、 d — C4 アルキル基であり、 さらに には、 メチル、 ェ チル基である。 R1 の -C7 アルカノィル基または R2 に含まれる d -C7 アルカノィ ルチオ基、 d -C7 アルカノィルォキシ基、 Ci 一 C7 アルカノィルァミノ基 等の d -C7 アルカノィル部分は、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 ブロピオ二 ル、 プチリル、 イソブチリル、 ビバロイル、 バレリル、 イソバレリル、 へキサノ ィル、 ヘプタノィル基であり得、 好適には、 C2 — C5 アルカノィル基であり、 さらに好適には、 ァセチル、 ブロピオニル、 イソプチリル基である。
R2の C6 — C10ァリール基、 R2 に含まれる C6 — Cl0ァリール基または R1 の C6 — C10ァリールカルボニル基、 R2 に含まれる C6 — C10ァリール力 ルポ二ルチオ基、 C6 — C10ァリールカルボニルォキシ基、 C6 一 。ァリール カルボニルァミノ の C6—〇10ァリール部分は、 例えば、 フヱニル、 ナフチ ル基であり、 好適には、 フエニル基である。 また璟上には、 置換基を有してもよ く、 それらは、 例えば、 d — C6 アルキル基、 Ci -C6 アルコキシ基、 ノ、口 ゲン原子 （例えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素原子） 、 ヒドロキシ基、 ァミノ基で あり得、 好適には、 R2 に含まれる C6 — d。ァリール基の置換基については、 メチル、 ェチル、 メトキシ、 エトキシ、 弗素、 塩素、 ヒドロキシ、 アミノ基であ り、 特に好適には、 ヒドロキシ基であり、 その他の置換基については、 メチル、 ェチル、 メトキシ、 エトキシ、 弗素、 塩素原子である。
R1 の C7 — C13ァラルキルカルボニル基、 R1 の C7 — Ciaァラルキルォキ シカルボニル基または R2 に含まれる C7 — C13のァラルキルカルボ二ルチオ基 、 C7一 C13ァラルキルカルボニルォキシ基、 C7一 C13ァラルキルカルボニル アミノ基等の C7 — C13ァラルキル部分は、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 1 一フエニルェチル、 2—フヱニルブロピル、 3—フヱニルブロピル、 ジフエ二ル メチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル基であり得、 には、 (C, 一 アルキル） フエニル基であり、 更に好適には、 ベンジル、 フエネチ ル基である。 またァリール環上には、 置換基を有してもよく、 それらは、 前記の ァリールカルボニル基のものと同様なものである。
R2 に含まれる 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環基または R1 の 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫 黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環カルボニル基、 R2 に含まれる 5— 6員芳 香複素璟カルボ二ルチオ基、 5— 6員芳香複素環カルボニルォキシ基、 5— 6員 芳香複素環カルボニルァミノ の 5 - 6員芳香複素環部分は、 フエニル環と縮 環していてもよく、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ィミダゾリル、 卜リァゾリル、 ピ ラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 インドリル、 キノリル、 キ ナゾリニル基であり得、 好適には、 1乃至 2個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫 黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟であり、 更に好適には、 フリル、 チェニル 、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 どリジル、 インドリル基であり、 R2 に含まれる 5— 6員芳香複素璟基については、 更によ り好適には、 フリル、 イミダゾリル、 チェニル、 ピリジル、 チアゾリル、 インド リル基であり、 特に好適には、 ピリジル基であり、 その他のものについては、 更 により には、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6 員芳香複素環であり、 特に好適には、 フリル、 チェニル、 ピリジル基である。 ま た環上には、 置換基を有してもよく、 それらは、 例えば、 d - C6 アルキル基 、 d 一 C 6 アルコキシ基であり得、 には、 メチル、 ェチル、 メトキシ、 ェ 卜キシ基である。
Aの C2 - C5 アルキレン基は、 例えば、 エチレン、 プロピレン、 卜リメチレ ン、 テ卜ラメチレン、 ペンタメチレンであり得、 には、 C2 — C3 アルキレ ン基であり、 更に好適には、 エチレン基である。
一般式 (I) で表わされる.化合物において、 R2力結合している炭素原子は不斉 炭素原子であり得、 それらに基づく光学異性体が存在するが、 には、 L -体 である。 また、 本発明は、 各異性体およびそれらの混合物をも包含する。
また、 化合物 (I) は、 mi許容される塩に変換される。 それらの塩としては 、 ィ匕合物 (I) がァミノ、 アルキルアミノ等の塩基性の基を有する場合には、 例え ば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸のような無機酸との塩、 酢酸、 フロビオン酸、 酪 酸、 マロン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸、 p—トル エンスルホン酸のような有機酸との塩をあげることができる。 また、 化合物 (I) 力 sフエノール性のヒドロキシ等の酸性の基を有する場合には、 例えば、 リチウム
、 ナトリウム、 カリウムのようなアルカリ金属との塩をあげることができる。 前記一般式 (I) を有する化合物において、 好適には、
1) R1 が水素原子、 Ci -C5 アルカノィル基、 d — C4 アルコキシカル ボニル基、 C7 ァラルキルォキシカルボニル基または 1個の窒素原子、 酸素原子 若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟カルボニル基である化合物、
2) R2力 ¾換基を有する d - C4 アルキル基 （該置換基は、 C6 ァリール 基、 ナフチル基、 メルカブト基、 d — C4 アルキルチオ基、 Ci -C5 アル力 ノィルチオ基、 C, 一 C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルーもしく は 5—フエ二ルー 2—ォキソ一1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカル ボニルチオ基、 C6 — C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 一 Cl0ァラルキル力 ルポ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6 員芳香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 d -C4 アルキコキシ基、 Ci -C3 アルカノィルォキシ基、 Ci -C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 C6 一 C10ァリールカルボニルォキシ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫 黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟カルボニルォキシ基、 アミノ基、 Ci 一 Cs アルカノィルァミノ基、 d アルコキシカルボニルァミノ基、 C6 一 C10ァリールカルボニルァミノ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を含有する 5 - 6員芳香複素璟カルボニルァミノ基または 1乃至 2個の窒素原子 、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員璟状芳香複素環基を示す。 ) ま たは C6 ァリール基である化合物、
3) A力 SC2 — C3 アルキレン基である化合物
をあげることができ、 更に ¾Filには、
4) R1 力水素原子、 Ci -C5 アルカノィル基、 Ci -C アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボ ニル基、 ニコチノィル基またはイソニコチノィル基であるィヒ合物、
5) R2 力 ¾換基を有する d - C4 アルキル基 （該置換基は、 フエニル基、 4ーヒドロキシフヱニル基、 メルカブト基、 Ci -C2 アルキルチオ基、 C, 一 C5 アルカノィルチオ基、 C, 一 C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5-メチ ルーもしくは 5—フエ二ルー 2—才キソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルボ二ルチオ基、 C6 — C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 ァラルキ ルカルボ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5 一 6員芳香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 d -C5 アルカノィルォ キシ基、 Ci - C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 ニコチノィルォキシ基、 ァ ミノ基または 1乃至 2個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員環状芳香複素環基を示す。 ） またはフエニル基である化合物、
6) Aがエチレン基である化合物
をあげることができ、 更により には、
7) R2力 ¾換基を有する d — C4 アルキル基 （該置換基は、 メルカブ卜基 、 Ci 一 C5 アルカノィルチオ基、 Ci -C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、
(5—メチルー 2—才キソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボ 二ルチオ基、 C6 — C 10ァリールカルボ二ルチオ基または 1個の窒素原子、 酸素 原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟カルボ二ルチオ基を示す。 ) である化合物をあげること力5でき、 特に籠には、
8) R1 カ水素原子、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルまた はビバロイル基である化合物、
9) R2がメルカブトメチル、 ァセチルチオメチル、 イソブチリルチオメチル 、 ビバロイルチオメチル、 ベンゾィルチオメチルまたはエトキシカルボ二ルチオ メチル基である化合物
をあげること力できる。
一般式 (I) における な化合物として、 以下の化合物を具体的に例示するこ とができる。
R1 H-CH (R2 ) -C0NH-A-0N0 (I) zHOzHO 3V n eHOzHD 3HDSATd 2Z ZHDZHD 3ffi)S ΐ OV ZZ eH3zHD ZHOSOV Π znozm ZH3ZHDS9W QZ zHDzHO 。V 6T ZH0ZH3 zHOOH ov 8T 3H3ZH0 ZH3SH OV LI (EH0) H3ZE) zHOOH 9T (eH9) H3zH0 zHOSH 3V 91 (EHD) HDZHD 。V n
zHOzHO 。V ετ ZH3ZHD 。V ζι TOD SH0¾ OV IT
Figure imgf000009_0001
2HDzHO ZHDS9W H 6 ZH3BHD ZH30H H 8 3HOzHO ZHDSH H L (EH3) H3ZHD H 9 <εΗ0) Η0ζΗ3 2HOOH H 9 (EHD) HDZHD 3腿 H f
sHDzHO H ε ZH3ZH0 H z ™ 3 H ΐ
暴
V
L
£ZS0Q/Z6d£/IDd €9ll0/£6 OM 25 Ac EtOCOSCH2 CH2CH2
Figure imgf000010_0001
27 Ac t-BuOCOSCH2 CH2CH2
28 Ac NicSCH2 CH2CH2
29 Ac i-NicSCH2 CH2CH2
Figure imgf000010_0002
32 Nic MeSCH2 CH2CH2
33 Nic MeSCH2CH2 CH2CH2
34 Nic AcSCH2 CH2CH2
35 Nic i-BurSCH2 CH2CH2
36 Nic PivSCH2 CH2CH2
37 Nic NicSCH2 CH2 112
Figure imgf000010_0003
40 i-Nic MeSCH2 CH2CH2
41 i-Nic MeSCH2CH2 CHZCHE
42 i-Nic PivSCH2 CH2CH2
43 i-Nic i-BurSCH2 CH2CH2
Figure imgf000010_0004
46 Piv PivSCH2 CH2CH2
47 i-Bur i-BurSCH2 CH2CH2
4o ■i L--R DiUinUrOnU rnし xi2
49 t-BuOCO PhCH2 CH2CH2CH;
Figure imgf000010_0005
52 Nic PhCH2 CHzCHzCH: 53 i-Nic PhCH2 CH2CH2CH2
54 t-BuOCO HSCH2 CH2CH2
55 t-BuOCO HSCH2 CH2CH2CH2
Figure imgf000011_0001
58 i-Nic HSCH2 CH2GH2CH2
59 EtCO HSCH2
Figure imgf000011_0002
61 t-BuOCO H0CH2 CH2CH2
62 t-BuOCO H0CH2 CH2CH2CH2
63 Ac 薩2 CH2CH2 112
Figure imgf000011_0003
65 t-BuOCO MeSCH2 CH2CH2
66 EtCO MeSCH2 CH2CH2
67 H MeSCH2 CH2CH2CH2
68 Ac MeSCHz CH2CH2CH2
69 Nic MeSCH2 CH2し XisCHs
70 i-Nic MeSCHz CH2CH2CH2
71 t-BuOCO 4-ThiaCH2 CH2CH2
72 t-BuOCO t-BuOCONH (CH2) 4 CH2CH2
73 t-BuOCO t-BuOCO H (CH2) 4 un 2 CH2CH2
Figure imgf000011_0004
76 i-Nic H2 (CH2) 4 CH2CH2
Figure imgf000011_0005
78 Ac 4-0H-PhCHz CH2CH2
79 Nic 4-0H-PhCH2 CH2CH2
80 i-Nic 4-0H-PhCH2 CH2CH2 81 H 4-0H-PhCH2 CH2CH2CH:
82 PhCH20C0 PhCH2 CH2CH2
83 P跳 OCO H0CH2 CH2CH2
84 P CH20C0 HSCHZ CH2CH2
85 PhCHzOCO MeSCH2 CH2CH2
86 Ac 3-IndCH2 CH2CH2
87 t-BuOCO 4-IradCH2 CH2CH2
88 H 4-IradCH2 CH2CH2
89 Nic t-Bu0C0SCH2 CH2CH2
90 t-BuOCO Ph CH2CH2
91 Ac MeSCH2CH2 CH2CH2CH2
92 Nic eSCH2CHz CH2CH2CH2
93 H 3-IndCH2 CH2CH2
94 Nic 3-IndCH2 CH2CH2
95 i-Nic 3-IndCH2 CH2CH2
96 Ac 4-ImdCH2 CH2CH2
97 Nic 4-IradCH2 CH2CH2
98 i-Nic 4-IradCHz CH2CH2
99 Ac 3-IndCH2 CH2CH2CH2
100 Ac 4-ImdCH2 CH2CH2CH2
101 Ac Mod-OCOSCH2 CH2CH2
102 Nic Mod-0C0SCH2 CH2CH2
103 H od-0C0SCH2 CH2CH2
1U4 t DUULU Mod ULUoUriz
Figure imgf000012_0001
105 Ac i-Bu0C0SCH2 CH2CH2
106 Nic i-Bu0C0SCH2 CH2CH2
107 H i-Bu0C0SCH2 CH2CH2
108 t-BuOCO i-Bu0C0SCH2 CH2CH2 109 H AcSCH2 CH2CH2
110 H PivSCH2 CH2CH2
Figure imgf000013_0001
113 H i-BurSCH2 CH2CH2
上記表において、 略号は以下の基を示す。
Ac ：ァセチル
Bu ：ブチル
Bur ：ブチリル
Et ：ェチル
Imd ：イミダゾリル
Ind ：インドリル
Me ：メチル
Mod ： (5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ チル
Nic ：ニコチノィル
Ph ：フエニル
Piv ： ビバロイル
Pr ：プロピル
Prp ：プロピオニル
Thia：チアゾリル。 上記表において、 には、
化合物番号 Νο· 1、 2、 3、 7、 9、 1 0、 1 1、 12、 1 3、 1 7、 18、
1 9、 20、 2 1、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、
3」、 34、 46、 47、 48、 65、 66、 71、 78、 82、 85、 86、 87、 88、 89、 90、 96、 101、 102、 103、 105、 107、 109、 110、 111、 112および 113の化合物をあげることができ、 更に好適には、
化合物番号 No. 1、 7、 9、 10、 11、 17、 19、 20、 21、 23、 25、 26、 47、 101、 103、 109、 110、 111、 112および 113の化合物をあげることができ、
特に には、
化合物番号 No.
7： N— （2—二トロキシェチル） 一 2—アミノー 3—メルカブ卜ブロパ ンアミド
17 : N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—メルカブ トプロパンアミド
21 ： N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—ァセチル チォブ口パンアミド
23 : N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—ビバロイ ルチオブロパンアミド
25 : N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—エトキシ カルボ二ルチオプロパンアミド
26： N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—べンゾィ ルチオブロパンアミド
47 : N— （2—二トロキシェチル） 一 2—イソブチリルアミノー 3—イソ ブチリルチオプロパンアミド
および
101 ： - (2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3— （5—メ チルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ二ルチオ プロパンアミド
をあげることができる。 本発明の一般式 （I)を有する化合物は、 以下の方法に従って容易に製造される
R
Figure imgf000015_0001
(ID (HI)
3 A 笛 2 iS
R NH-CH (R ) -C0NH-A-0N0, ^ 任
(la)
R1 H-CH (R2 ) - CONH - A - 0N0
(I) 上記式中、 R1、 R2 および Aは、 前述したものと同意義を示し、 R3 は、 水 素原子を除く他、 前記 R1 と同様な基を示し、 は、 前記 R2 に含まれるアミ ノ若しくはモノアルキルアミノ基、 アルコール性のヒドロキシ基およびメルカブ 卜基が保護されている他、 前記 R2 と同様な基を示す。 ァミノ若しくはモノアル キルアミノ基の保護基は、 有機合成化学の分野で通常使用されているものなら、 特に制限されないが、 好適には、 t—ブトキシカルボニル基またはハロゲノアセ チル基 （クロロアセチル、 ブロモアセチル、 ョードアセチル等） である。 アルコ ール性のヒドロキシ基の保護基は、 有機合成化学の分野で通常使用されているも のなら、 特に制限されないが、 好適には、 テ卜ラヒドロビラニル基またはトリ一
(Cl - C4 アルキル） シリル基 （特に、 t一プチルジメチルシリル基） である 。 また、 メルカブト基の保護基は、 有機合成化学の分野で通常使用されているも のなら、 特に制限されない力5、 好適には、 t一ブトキシカルボニル基、 Cl 一 C 4 アルキルチオ基または C6 — C10ァリールチオ基である。
第 1工程は、 "^式 (la)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中、一 般式 （Π) を有する化合物またはその反応性誘導体と一般式 （III)を有する化合 物を反応させることによって達成される。 例えば、 酸ハライド法、 混合酸無水物 法、 活性エステル法または縮合法によって行なわれる。
酸ハライド法は、 "^式 (II) を有する化合物をハロゲン化剤 （例えば、 チォ ニルクロライド、 五塩化リン等） と反応させ、 酸ハライドを i¾iした後、 一般式 (in)を有する化合物と不活性溶剤中、 塩基の存在下または非存在下、 させ ることにより達成される。
使用さる塩基は、 例えば、 卜リエチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジ ン、 4ージメチルァミノピリジンのような有機アミン類、 重曹、 重炭酸カリウム のようなアルカリ金属重炭酸塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル力 リ金属炭酸塩であり得、 好適には、 有機ァミンである。
使用される不活性溶剤は、 脇に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭ィヒ水素類
、 ジクロルメタン、 1， 2—ジクロルェタン、 四塩ィヒ炭素のようなハロゲンィヒ炭 化水素類、 エーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ァ セトンのようなケトン類、 , N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァ セ卜アミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 へキサメチルホスホルアミドのよう なアミド類、 ジメチルスルホキシドのよ なスルホキシド類であり得、 好適には 、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類またはアミド類である。
反応温度は、 原料化合物 (II) 、 （III)および溶媒の種類等により異なるが、 ハロゲン化剤と化合物 (II) との S£5および酸ハライドと化合物 （III)との反応 共、 通常一 2 0 乃至 i 5 o°cであり、 こは、 ハロゲン化剤と化合物 （Π) との反応は室温付近であり、 酸ハライドと化合物 （in)との^;は 0 °C乃至
1 0 0 °Cである。反応時間は、 反応^等により異なるが、 3 0分間乃至 2 4時 間 （好適には、 1乃至 5時間） である。
混合酸無水物法は、 炭酸 アルキルノ、ライドまたはジ アルキルシアンリ ン酸と化合物 (II) を させ、 混合 水物を製造した後、 化合物 (III)と反 応させることにより される。 混合酸無水物を製造する反応は、 クロル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソブチルの ような炭酸低級アルキルハラィドまたはジェチルシアノリン酸のようなジ低級ァ ルキルシアノリン酸と化合物 (II) を反応させることにより行なわれ、 好適には 、 不活性溶剤中、 塩基の存在下に行なわれる。
使用される塩基および不活性溶剤は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと 同様である。
反応温度は、 原料化合物 (II) および溶媒の種類等により異なる力 通常 一 2 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 0で乃至3 0°0 であり、 反応時間は、 反応温 度等により異なるが、 通常 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には、 1乃至 5時間） で ある。
混合酸無水物と化合物 （ΙΠ)との反応は、 好適には、 不活性溶剤中で、 塩基の 存在下または非存在下行なわれ、 使用される塩基および不活性溶剤は上記の酸ハ ライド法で使用されるものと同様である。
反応温度は、 原料化合物 （III)および溶媒の種類等により異なる力^ 通常 一 2 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0。〇乃至5 0°0 であり、 反応時間は、 反応 温度等により異なるが、 通常 3 0分間乃至 2 4時間 には、 1乃至 1 0時間 ) である。
また、 化合物 (Π) 、 炭酸低級アルキルハラィドもしくはジ低級アルキルシア ノリン酸および化合物 （III)を共存させても、 本方法は達成される。
活性エステル法は、 縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カル ボニルジイミダゾール等） の存在下、 化合物 (II) を活性エステル化剤 （例えば 、 N—ヒドロキシサクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールのような N—ヒドロキシ化合物等） と反応させ活性エステルを製造した後、 化合物 （III) と反応させることにより達成される。
活性エステルを製造する反応は、 好適には、 不活性溶剤中で行なわれ、 使用さ れる不活性溶剤は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。
反応温度は、 原料化合物 (II) 、 （III)および溶媒の種類等により異なるが、 活性エステル化 では、 通常一 2 0。C乃至 5 0°C (賤には、 - 1 0。C乃至 3 0 °C) であり、 活性エステル化合物と化合物 （III)との反応では、 - 2 CTC乃 至 5 CTC (好適には、 0で乃至3 0 °0 であり、 反応時間は、 反応温度等により 異なる力 両反応とも 3 0分間乃至 2 4時間 （SK には、 1乃至 1 0時間） であ る。
縮合法は、 縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カルボニルジ イミダゾール、 1一 （N、 N—ジメチルアミノブ口ピル） 一 3—ェチルカルボジ イミド塩酸塩等） の存在下、 ィヒ合物 (II) と （III)を直接 させることにより 行なわれる。 本反応は、 前記の活性エステルを製造する反応と同様に行なわれる 力 反応時間は、 通常 3 0分間乃至 3 0時間 には、 1乃至 1 8時間） であ る。
反応終了後、 各反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 析出してくる結晶を瀘取することまたは水を加え、 酢酸ェチルのような水 不混合性有機溶媒で抽出し、 fa暴した後、 抽出溶媒を留去することにより得るこ と力でき、 ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさ らに精製すること力できる。
原料化合物 CID は、 公知か、 公知の方法にしたがって容易に^ tされる [例 えば、 ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー、 1 9 6 8年、 1 1巻、 第 6 2 5頁： J. M e d . C h e m. ， 6 2 5 ( 1 9 6 8 ) ]。
第 2工程は、 所望により、 R3 に含まれるァミノ基の保護基である t一ブ卜キ シカルボニル基または/および に含まれるアミノ基、 モノアルキルアミノ基 、 アルコ一レ性のヒドロキシ S¾しくはメルカブ卜基の保護基を除去して、 ィ匕合 物 (I) を製造する工程である。 保護基の除去反応は、 保護基の種類により異なり 、 有機合成化学の分野で通常使用される方法により行われる。
例えば、 アミノ基またはアルキルアミノ基の保護基が tーブ卜キシカルボニル 基の場合は、 相当する化合物 (la) を不活性^ Ij (例えば、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ一テル類、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロ ロェタンのようなハロゲンィヒ炭ィヒ水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよう な芳香族炭化水素類） 中、 酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸のような鉱酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸のような有機酸等 ) と、 0 °C乃至 5 0 °C には、 室温付近） で、 3 0分間乃至 2 4時間 には、 1時間乃至 1 6時間） 反応することにより、 保護基が除去される。 また、 同様な処理により、 ヒドロキシ基の保護基がテトラヒドロビラニル基である場合 またはメルカブ卜基の保護基が t一ブトキシカルボニル基である場合にも、 その 保護基が除去される。
アミノ基またはアルキルアミノ基の保護基がノヽロゲノアセチル基の場合は、 相 当する化合物 (la) を不活性溶剤 （例えば、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルホ ルムァセ卜アミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシドのようなホキシド類 等） 中、 チォゥレアと、 0 °C乃至 5 0 DC (好適には、 室温付近） で、 3 0分間乃 至 5時間 （膽には、 1時間乃至 2時間）反応することにより、 保護基が除去さ れる。
ヒドロキシ基の保護基がシリル基である場合は、 相当する化合物 (la) を不活 性溶剤 （例えば、 エーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル 類、 ァセトニトリルのような二卜リル類） 中、 テトラ （d - C 4 アルキル） ァ ンモニゥムハライド （特に、 テ卜ラブチルアンモニゥムフルオライド） と、 0 °C 乃至 5 0 °C (好適には、 室温付近） で、 3 0分間乃至 5時間 （好適には、 1時間 乃至 2時間） 反応することにより、 保護基が除去される。
メルカブ卜基の保護基が、 C i 一 アルキルチオ基、 C 6 一 C 10ァリールチ ォ基である場合は、 相当する化合物 (la) を不活性溶剤 （例えば、 水、 エーテル 、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 メタノール、 ェタノ一 ルのようなアルコール類またはそれらの混合溶剤） 中、 メルカブト化合物 （例え ば、 チォフエノール、 メルカブト酢酸、 メルカブトエタノール等） と、 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 室温付近） で、 3 0分間乃至 5時間 （好適には、 1時間乃至 2時間） 反応することにより、 保護基が除去される。
反応終了後、 各反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 必要に応じて、 反応液を中和して、 析出してくる結晶を瀘取することまた は水を加え、 酢酸ェチルのような水不混佘性有機溶媒で抽出し、 a¾した後、 抽 出溶媒を留去することにより得ることができ、 ならば常法、 例えば、 再結晶 、 カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
[発明の効果]
本発明の前記一般式 (I) を有する化^ /は、 麻酔犬の頸動脈側副血管系を用い た試験により、 強レヽ側副血管拡張作用を有し、 また、 初回通過効果を受けにくく 、 薬耐性も少なく、 狭心症の予防、 治療薬としてきわめて有用である。
隱例 1 )
側副血管拡 用の試験方法
体重 9一 13Kgのビーグル犬 （雄） をペントバルビタール 3 OngZKgの静注に より麻酔し、 Λ 呼吸下に実験を行なった。 左頸動脈圧を測定するために、 左甲 状腺動脈の一枝にポリエチレン力ニューレ （アトム静脈カテーテル 2F ) を逆行 '注に挿入した。 この圧 定部位より上流の左頸動脈を動脈クレメンで一分間閉塞 し、 閉塞直前の圧 （Ρ) と末梢圧の低下 (ΔΡ) を測定した。 次に試験薬を股静 脈内に挿入したボリエチレン力ニューレより投与し、 5、 15、 30、 45およ び 60分後に再度左頸動脈を 1分間閉塞し、 この時の閉塞直前の圧 （Ρ' ) と末 梢圧の低下 (ΔΡ' ) を測定した。 試験薬の側副血管拡張作用 （Collateral Index=C I )は、 次式により求めた。
100- (ΔΡ' /Ρ' ) x 100/ (ΔΡ/Ρ)
本試験により、 11¾例2、 3、 7および 10の化合物は、 優れた側副血管拡 張作用を示した。
[産 の利用可能性]
化合物 （I)を狭心症の治^として用いる場合、 それ自体あるいは ¾ の^ S 学的に許容される担体、 m u希釈剤等と混合し、 散剤、 顆粒剤、 muカブ セル剤、 注射剤等の医 物として経口的または非経口的に投与することがで きる。 投与量は対象疾患の优態、 投与方法により異なるが、 経口投与では通常 1 回量 1乃至 1000rag、 とりわけ約 5乃至 300rag^'、 静脈内投与では 1回量約 0.1 乃至 100mg、 とりわけ約 0.5乃至 50rag^好ましく、 これらの薬用量を症状に 応じて 1日 1乃至 3回投与するの力 ましい。 [発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明 の範囲はこれらに限定されるものではない。
(実施例 1 )
(2 R) -N- (2—二卜口キシェチル） ー2—ァセチルァミノー 3 - tert - ブトキシカルボ二ルチオプロパンアミド (例示化合物番号 27)
1. 32 の （21¾) — 2—ァセチルアミノー 3— tert—ブトキシカルボニルチ ォブロピオン酸と 0. 93 gの 2—二卜口キシェチルァミン硝酸塩を 100mlの 無水テトラヒドロフランに懸濁し、 氷冷下、 2. 8mlの卜リエチルァミンと 0. 9mlのジェチルシアノリン酸を加え、 反応混合物を室温で 4時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残留物に酢酸ェチルを加え、 水および食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた黄色油 状物を酢酸ェチル一ジクロルメタン （1 : 1) を展開溶媒とするシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーを用いて、 分離精製して、 無色結晶物を得た。 これを、 さ らに、 イソプロピルエーテルより再結晶して、 目的化合物を無色針状晶として 1. 33 g得た。
融点 96— 970C。
MRスぺクトル （CDC13 ) δ ppm:
1.50 (9H, s)， 2.02 (3H, s), 3.20 (2H, d， J=6Hz) , 3.59 (2H, dd， J=6, 11Hz ), 4.55 (2H, t, J=5Hz) , 4.67 (1H, dd， J=6, 13Hz), 6.81(1H, d， J=7Hz) , 7.43 (1H， t， J=6Hz)
(実施例 2)
(2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—メルカ ブトプロパンアミド (例示化合物番号 17)
実施例 1の化合物 1. 23 gを 1 Oralの 4 N—塩化水素/ジォキサンに溶解し 、 室温で 1夜放置した。 下、 溶媒を留去して得られた残留物に酢酸ェチルを 加え、 飽和重曹水および食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 後、 溶媒を留去した。 得られた黄色油状物を酢酸ェチルージクロルメタン （2 : 1) を展開溶媒とするシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーを用いて、 分離精製して 、 無色結晶物を得た。 これを、 さらに、 イソプロピルェ—テルより再結晶して、 目的化合物を無色針状晶として、 0. 1 3 g得た。
融点 103— 104°C。
NMRスペクトル （CDC13 ) δ ppra:
1.65(1H, dd, J=7, 10Hz) , 2.06 (3H, s)， 2.73-2.84 (1H, m)， 2.93- 3.03 (1H ， m). 3.63 (2H, dd, J=5, 11Hz)， 4.57 (2H, t, J=5Hz) , 4.66-4.74 (1H， m), 6.75 (1H, d, J=8Hz) , 7.48 (1H, t, J=5Hz) 0
(荬施例 3 ) ' f 2 R) -N- (2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—ァセチ ルチオプロパンアミド (例示化合物番号 21 )
1. 0 の （21¾) — 2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチオプロピオン酸と 0. 82 gの 2—二卜口キシェチルァミン硝酸塩を 2 Oralの無水テ卜ラヒドロフ ランに懸濁し、 水冷下、 2. Omlの卜リエチルァミンと 0. 95ralのジェチルシ ァノリン酸を加え、 Si ^混合物を室温で 2. 5時間,した。 E下、 溶媒を留 去して得られた残留物に酢酸ェチルを加え、 水および食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた黄色結晶を酢酸ェチルを展開 溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、 分離精製して、 無色 結晶の目的化合物を 1. O g得た。
95— 97。C。
NMRスペクトル （CDC13 ) δ ppra:
2.02 (3H, s)， 2.38 (3H, s), 3.27-3.35 (2H, m) , 3.56-3.63 (2H, m)， 4.52- 4.65 (3H, in), 6.57 (1H, d, J=7Hz) , 7.21 (1H, bs) 。
(H D
(2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） —2—ァセチルアミノー 3—べンゾ ィルチオプロパンアミド (例示化合物番号 26)
0. 90 の （2 R) — 2—ァセチルアミノー 3—べンゾィルチオプロピオン 酸と 0. 68 gの 2—二卜口キシェチルァミン硝酸塩を 2 Omlの無水テトラヒド 口フランに懸濁し、 氷冷下、 1. 4 mlのトリエチルァミンと 0. 66mlのジェチ ルシアノリン酸を加え、 反応混合物を室温で 4時間謝した。 減圧下、 溶媒を留 去して得られた残留物に酢酸ェチルを加え、 水および食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムでa¾後、 溶媒を留去した。 得られた黄色結晶を酢酸ェチルを 展開溶媒とするシリ力ゲル力ラムクロマ '卜グラフィーを用いて、 分離精製して、 無色結晶の目的化合物を 0. 84g得た。
融点 137 - 138。C (分解） 。
N R スペクトル （CDC13+DMS0- d6 ) 5 ppra：
2.00(3H, s)， 3.49 (2H, d, J=6Hz) , 3.58 (2H, dd, J=5， lOHz), 4.54 (2H, t， J=5Hz) , 4.72 (1H, dd, J=6, 14Hz), 6.98(1H， d, J=7Hz) , 7.46 (2H, t， J= 7Hz), 7.60 (1H, t, J=7Hz) , 7.70 (1H, bs)， 7.95(2H, d, J=7Hz) 0
(実施例 5)
(2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルァミノ一 3—メチル チォブ口パンアミド (例示化合物番号 19)
1. Ogの （2R) — 2—ァセチルアミノー 3—メチルチオブロピオン酸と 1. 14 gの 2—二トロキシェチルァミン硝酸塩を 2 Omlの無水テ卜ラヒドロフ ランに懸濁し、 氷冷下、 2. 4mlのトリエチルァミンと 1. 1mlのジェチルシア ノリン酸をカロえ、 反応混合物を室温で 2. 5時間簡半した。■下、 溶媒を留去 して得られた残留物に酢酸ェチルを加え、 水およひ食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで ¾ 後、 溶媒を留去した。 得られた淡黄色結晶をイソプロピル エーテルで洗浄後、 乾燥して、 淡黄色結晶の目的化合物を 0. 44 g得た。
融点 93— 95t:。
NMRスぺクトル （CDC13 ) δ ppm:
2.05 (3H, s)， 2.16 (3H, s)， 2.76-2.93 (2H, m), 3.63 (2H, dd, J=6, 11Hz) , 4.54-4.64 (3H， m) , 6.56(1H, d， J=7Hz) , 7.27(1H， bs)。
(実施例 6 )
(2 R) 一 N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—ピバロ ィルチオプロパンアミド （例示化合物番号 23) 0. 70 の （2 R) — 2—ァセチルアミノー 3—ビバロイルチオブロピオン 酸と 574ragの 2-ニトロキシェチルァミン硝酸塩を用いて、 ¾5S例 1と同様に して目的化合物を無色結晶として 0. 72 g得た。
融点 1 01— 1 03°C。
NMRスぺクトル （CDC13 ) δ ppm :
1.25 (9H, s)， 2.00 (3H, s) , 3.18-3.34 (2H, m) , 3.59 (2H, dd, J=6, 11Hz) , 4.48-4.56 (3H, ra)， 6.43 (1H, d, J=7Hz) , 6.94(1H, t, J=6Hz)。
(実施例 7)
(2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） ー2—ァセチルアミノー 3—ェ卜キ シカルボ二ルチオプロパンアミド (例示化合物番号 25)
35 OmgCD (2 R) 一 2—ァセチルアミノー 3—エトキシカルボ二ルチオブロ ピオン酸と 302mgの 2—ニトロキシェチルァミン硝酸塩を用いて、 例 1と 同様にして目的化合物を無色結晶として 19 Omg得た。
* 1 1 9— 120°C。
NMRスぺクトル （CDC13 ) δ pm :
1.32 (3H, t, J=7Hz) , 2.04(3H, s) , 3.25 (2H, d, J=7Hz) , 3.60 (2H, dd, J= 6, 11Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz) , 4.50-4.70 (3H, m) , 6.55(1H, d， J=8Hz) , 6.96 (lH,bs) 。
(実施例 8)
(2 R) 一 N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3— (2- フエ二ルブロピオニル） チォブ口パンアミド (例示化^ #1番号 24)
1. 33 gの （2 R) — 2—ァセチルアミノー 3— （2—フエ二ルブロピオ二 ル） チォブロピオン酸と 0. 91 gの 2—二卜口キシェチルァミン硝酸塩を用い て、 実施例 1と同様にして目的化合物を fe結晶として 0. 60 g得た。
M . 75— 77°C。
NMRスペクトル （CDC13 ) 5 ppm:
1.54 (3Η, d, J=7Hz) , 1.80(3H， s)， 1.90 (3H, s) , 3.13-3.34 (2H, m)， 3.43 -3.58 (2H, m)， 3.88-3.97 (1H, m)， 4.42-4.59 (3H, m) , 6.38(1H, t, J=7Hz) , 7.03 (1H, d， J=6Hz) , 7.29-7.37 (5H, m)。
(実施例 9)
(2 R) -N- (2—二トロキシェチル） 一 2—tert—ブトキシカルボニルァ ミノー 3—メチルチオプロパンアミド (例示化合物番号 65)
2. Ogの （2R) — 2— tert—ブトキシカルボニルアミノー 3—メチルチオ ブロピオン酸と 1. 72 gの 2—二トロキシェチルァミン硝酸塩を用いて、 実施 例 1と同様にして目的化合物を無色結晶として 04 g得た。
融点 66— 68。C。
MR スペクトル （CDC13 ) δ ppm: '
1.46 (9H, s)， 2.15 (3H, s)， 2.78-2.97 (2H, m)， 3.61-3.67 (2H, m), 4.26 (1H， dd， J=7, 13Hz)， 4.55 (2H, t， J=5Hz) , 5.37 (1H, d， J=7Hz) , 6.88 (lH,bs)
(実施例 10 )
(2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） ー2—アミノー 3—メチルチオプロ パンアミド 塩酸塩 (例示化合物番号 9 )
0. 78 の （2R) -N- (2—二トロキシェチル） 一 2— tert—ブトキシ カルボニルアミノー 3—メチルチオプロパンアミドを 1 Oralの 4 N—塩化水素 Z ジォキサン溶液に溶解し、 室温で 1時間撹拌した 0 減圧下溶媒を留去し、 淡黄色 泡状物として目的化合物を 0. 53 g得た。
Rスペクトル （CDCl3+DMS0-d6 ) δ ppm：
2.23(3H, s)， 3.14 (2H, bs)， 3.65 (2H, bs)， 4.43 (1H, bs), 4.63 (2H, s)， 7.90-8.90 (3H, bs) , 9.04(1H, s)。
(実施例 1 1 )
(2R) — N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ビバロイルァミノー 3—ビバ ロイルチオプロバンアミド (例示化合物番号 46)
1. 0 の （21¾) — 2—ビバロイルァミノー 3—ビバロイルチオブロピオン 酸と 0. 701 gの 2—二卜口キシェチルァミン硝酸塩を用いて、 HIS例 1と同 様にして目的化合物を無色結晶として 0. 23g得た。 融点 56— 58°C。
Rスぺクトル （CDG13 ) δ ppm:
1.18 (9H, s)， 1.25 (9H, s)， 3.22 (1H, dd， J=4, 15Hz)， 3.37 (1H, dd， J= 9, 15Hz)， 3.54-3.63 (2H, ra) , 4.44- 4.55 (3H， ra) , 6.62(1H, d, J=6Hz) , 7.10 (1H, bs)。
(実施例 12 )
(2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ニコチノィルアミノー 3— tert—ブ卜キシカルボ二ルチオプロパンアミド (例示化合物番号 89)
360mgの (2 R) 一 2—ニコチノィルアミノー 3— tert—ブトキシカルボ二 ルチオブロピオン酸と 203mgの 2—二トロキシェチルァミン硝酸塩を用いて、 実施例 1と同様にして目的化合物を無色泡状物として 243mg得た。
MRスぺクトル （CDC13 ) δ ppm:
1.45 (9H, s)， 3.25-3.53 (2H, m), 3.55-3.67 (2H, m)， 4.56 (2H, t， J=5Hz) , 4.82-4.96 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=5, 8Hz) , 7.66 (1H, t， J=6Hz) , 7.89 (1H， d, J=7Hz) , 8.14(1H， d， J=8Hz) , 8.73 (1H, d， J=3Hz) , 9.05(1H, d， J= 2Hz) o
(実施例 13 )
(2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ニコチノィルアミノー 3—メ ルカブトプロパンアミド (例示化合物番号 30)
223rag© (2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ニコチノィルアミ ノー 3— tert—ブ卜キシカルボ二ルチオプロパンアミドを 1 mlの 4 N—塩ィヒ水素 ジォキサン溶液に溶解し、 室温で 2時間 15分 した。 ff 溶媒を留去し 、 炭酸水素ナトリウム水で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 E下溶媒を留去し 、 酢酸ェチルを展開溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで精製し、 ィソブロピルエーテル一ジクロルメタンから再結晶して、 目的化合物を白色針状 晶として 74rag得た。
H 99—100°C。
NMRスペクトル （CDC13 ) δ ppm: 1.76 (IH, t, J=8Hz) , 2.87-3.02 (IH, m) , 3.10-3.20 (IH, m)， 3.60-3.80 (2H , m), 4.59 (2H, t, J=5Hz) , 4.89 (IH, dd, J=7, 13Hz)， 7.35-7.53 (2H， m)，7.63 (IH, d， J=7Hz) , 8.10-8.20 (IH, m), 8.73-8.83 (IH, m) , 9.08 (IH, s) 。
(実施例 14)
(2 S) 一 N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 4一メチル チォブタンアミド (例示化合物番号 20)
1. 00 gの N—ァセチルー L一メチォニンと 1. 06gの 2—二卜口キシェ チルァミン硝酸塩を用いて、 実施例 1と同様にして目的化合物を無色結晶として 1- 18 g得た。 '
融点 95— 97。C。
NMRスペクトル （CDC13 ) δ ppm:
1.90-2.15 (2H, m), 2.02 (3H, s)， 2,11(3H, s) , 2.46-2.65 (2H, m)， 3.52- 3.72 (2H, m), 4.55 (2H, t， J=5Hz)， 4.65 (IH, dd, J=7, 15Hz), 6.59(lH,d， J= 8Hz), 7.34(1H, bs)。
(実施例 15 )
(2 R) 一 N— （2—二トロキシェチル） 一 2—イソブチリルアミノー 3—ィ ソブチリルチオプロパンアミド (例示化合物番号 47)
0. 45 gの （2R) — 2—イソプチリルアミノー 3—イソブチリルチオプロ ピオン酸と 0. 35 gの 2—二トロキシェチルァミン硝酸塩を用いて、 例 1 と同様にして目的化合物を淡黄色結晶として 0. 55 g得た。
融点 64 66。C。
NMRスペクトル （CDC13 ) δ ppm:
1.13(3H， s)， 1.15(3H， s)， 1.19 (3H, s)， 1.21 (3H, s)， 2.30-2.47 (IH, m) ， 2.72-2.87 (IH, m)， 3.15-3.40 (2H, ra)， 3.50-3.70 (2H, ra)， 4.47-4.63 (3H, m) ， 6.51 (IH, d， J=7Hz) , 7.20(1H， bs)。
(実施例 16 )
(2 S) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—ヒドロ キシプロパンアミ— （例示化合物番号 18) (a) (2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3— (テ卜ラヒドロピラン一 2—ィル） ォキシプロパンアミド
1. 07 gの （2 S) — 2—ァセチルアミノー 3— （テ卜ラヒドロピラン一 2 一ィル） ォキシブロピオン酸と 0. 94 gの 2—二トロキシェチルァミン硝酸塩 を用いて、 H»iUと同様にして目的化合物を淡黄色結晶として 0. 44g得た 齓、 93— 95。C。
N Rスペクトル （CDCl3+DMSO-d6 ) δ ppra：
1.42-1.90 (6H, ra)， 2.035 (3H, s)， 2.05 (3H, s), 3.45-4.03 (6H,'ra) , 4.45- 4.73 (4H, m), 6.739 (1H, d)， 6.89(1H， d) , 7.30(1H, bs) , 7.44(1H， bs)。
(b) (2 S) 一 N— （2—二トロキシェチル） —2—ァセチルアミノー 3— ヒドロキシプロパンアミド
0. 42 の （25) -N- (2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルァミノ 一 3— （テ卜ラヒドロピラン一 2—ィル） ォキシプロパンアミドを 5mlの 4N— 塩ィ匕水素 ジォキサン溶液に溶解し、 室温で 1時間爵した。 ff 溶媒を留去 し、 炭酸水素ナトリウム水で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 ff下溶媒を留去 し、 酢酸ェチルを展開溶媒とするシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで精製し 、 酢酸ェチルから再結晶して、 目的化合物を無色結晶として 48 mg得た。
Wi^ 91_93。C。
NMRスペクトル （CDC13+DMS0- d6 ) 5 ppm：
2.05 (3H, s)， 3.50-3.70 (3H, m) , 3.90-4.10 (2H, m) , 4.40-4.50 (1H, m) , 4.56 (2H, t, J=5Hz) , 6.92 (1H, bs)， 7.56 (1H, bs)。
(実施例 17 )
(2 S) 一 N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3— （イン ドール一 3—ィル） プロパンアミド (例示化合物番号 86)
500 ragの N-ァセチルー L一卜リブトフアンと 355mgの 2—二トロキシェ チルァミン硝酸塩を用いて、 ¾ 例 1と同様にして目的化合物を無色結晶として 270 rag得た。 融点 108- 1 10oC。
N R スぺクトル （CDC13 ) δ ppm:
1·89(3Η， s)， 3.05-3.30 (3H, m) , 3.35-3.53 (IH, ra) , 4.00-4.12 (1H， m) , 4.15-4.30 (IH, m), 4.75 (IH, dd, J=7, 15Hz)， 6.80-7.15 (5H, ra) , 7.28 (IH, d, J=8Hz) , 7.55(1H， d， J=7Hz) , 8.52 (IH, s)。
(実施例 18 )
(2 S) — N— （2—二卜口キシェチル） 一 2— tert—ブトキシカルボニルァ ミノー 3—フエニルプロバンアミド (例示化合物番号 48 )
1. 0 の （25) — 2— tert—ブトキシカルボニルアミノー 3—フエニルブ ロピオン酸と 0. 7 Ogの 2—二トロキシェチルァミン硝酸塩を用いて、 実施例
1と同様にして目的化合物を無色結晶として 09 g得た。
融点 121 _123°C。
NMR スぺクトル （CDC13 ) δ ppm:
1.42 (9H, s)， 2.97-3.17 (2H, ra), 3.38-3.65 (2H, m)， 4.25-4.48 (3H, m) , 5.0K1H, bs), 6.11 (IH, bs)， 7.15-7.48 (5H， m)。
(実施例 19 )
(2 S) 一 N— （2—二トロキシェチル） 一 2—アミノー 3—フエニルブロバ ンアミド 塩酸塩 (例示化合物番号 1 )
0. 50 の （2S) — N— （2—二トロキシェチル） 一 2— tert—ブトキシ 力ルポニルアミノー 3—フヱニルブロパンアミドを 5 mlの 4 N—塩化水素 Zジォ キサン溶液に溶解し、 室温で 1¾¾置した。 ¾E下溶媒を留去し、 イソプロピル エーテルから結晶ィヒして、 白色結晶として目的化合物を 0. 36g得た。
融点 148—150°C。
NMR スペクトル （CDCl3+DMS0-d6 ) δ ppm：
3: 10-3.70 (4H， m)， 4.23(1H, bs)， 4.32-4.53 (2H, m) , 7.20-7.42 (5H, m) , 8.76 (IH, bs)0
(実施例 20)
(2 S] 一 N— （2—二トロキシェチル) _一 2— tert—ブトキシカルボニルァ ミノー 2—フエ二ルァセ卜アミド (例示化合物番号 90)
500ragの (2 S) 一 2— tert—ブトキシカルボニルアミノー 2—フエニル酢 酸と 37 Omgの 2—二トロキシェチルァミン硝酸塩を用いて、 実施例 1と同様に して目的化合物を黄色油状物として 56 Omg得た。
N Rスぺクトル （CDG13 ) δ pra:
1.41 (9Η, s)， 3.50- 3.65 (2H， m)， 4.49 (2H, t, J=5Hz) , 5.13 (1H， bs) , 5.65(1H, bs), 6.19(1H, bs)， 7.35 (5H， s) 。
(実施例 21 )
(2 S) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—アミノー 2—フエ二ルァセ卜 アミド 塩酸塩 （例示化合物番号 2)
560mgの (2 S) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2— tert—ブトキシカ ルポニルァミノ— 2—フェニルァセ卜アミドと 5ralの 4 N—塩ィヒ水素/ジォキサ ン溶液を用いて、 m ι oと同様にして黄色油状物として目的化合物を
230 mg得た。
MRスペクトル （CDCl3+DMS0-d6 ) δ ppra:
3.40-3.65 (2H, ra) , 4.40-4.60 (2H, ra) , 5.37 (1H, s)， 7.25-7.47 (3H, m)， 7.60-7.75 (2H, m)， 8.90 (1H, bs)。
(実施例 22)
ί2 S) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—tert—ブトキシカルボニルァ ミノー 3— （4一チアゾリル） プロパンアミド (例示化合物番号 71 )
1. 0 の （25) — 2— tert—ブトキシカルボニルアミノー 3— （4一チア ゾリル） ブロピオン酸と 683ragの 2—二卜口キシェチルァミン硝酸塩を用いて
、 mm ιと同様にして目的化合物を白色結晶として 4 o omg得た。
融点 82— 84°C。
NMRスペクトル （CDC13 ) δ ppra:
1.46 (9H, s)， 3.18 (1H, dd, J=5, 15Hz), 3.32-3.68 (3H, m，）， 4.28-4.45 (2H， m)， 4.53 (1H, bs)， 6.13 (1H, d， J=7Hz) , 6.90 (1H, bs)， 7.11 (1H, s)， .76 (1H, s) 。 (実施例 23)
(2 S) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—アミノー 3— （4一チアゾリ ル） プロパンアミド 塩酸塩 (例示化合物番号 3)
400mgの (2 S) -N- (2—二トロキシェチル） — 2— tert—ブチルォキ シカルボニルアミノー 3— （4一チアゾリル） プロパンアミドと 5mlの 4N—塩 化水素 ジォキサン溶液を用いて、 実施例 10と同様にして白色結晶として目的 化合物を 350mg得た。
融点 154— 1570C。
NMRスペクトル （CDCl3+DMSO-d6 ) δ pm：
3.40-3.70 (4H, m), 4.32 (IH, bs)， 4.53 (2H, t， J=5Hz) , 7.51 (IH, s) , 9.00(1H, s)， 9.10 (IH, bs) 。
(実施例 24 )
(2 S) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3— （4一 ヒドロキシフエニル） プロパンアミド (例示化合物番号 78 )
400mgの (2 S) 一 2—ァセチルアミノー 3— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸と 345mgの 2—二トロキシェチルァミン硝酸塩を用いて、 実施例 1と同様にして目的化合物を無色結晶として 26 Omg得た。
融点 130-131。C。
NMRスペクトル （CDCl3+DMS0-d6 ) δ ppm：
1.96 (3H， s)， 2.93 (2H, d， J=7Hz)， 3.35-3.62 (2H， m)， 4.32-4.52 (2H， m)， 4.60 (IH, dd， J=7, 15Hz)， 6.74 (2H, d, J=8Hz) , 6.86 (IH, d, J=8Hz) , 7.01 (2H ， d, J=9Hz) , 7.36 (IH, bs), 8.59 (IH, bs) 。
(実施例 25)
(2 S) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2— tert—ブトキシカルボ二 ルァミノー 3— （4一イミダゾリル） プロパンアミド (例示化合物番号 87)
1. Ogの （2S) — 2— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— （4一 イミダゾリル） ブロピオン酸と 73 Omgの 2—二トロキシェチルァミン硝酸塩を 用いて、 実施例 1と同様にして目的化合物を白色結晶として 66 Orag得た。 104— 106°C。
N R スペクトル （CDCl3+DMSO-d6 ) δ ppra：
1.44 (9H, s)， 2.70-3.20 (2H, m)， 3.40-3.65 (2H, m) , 4.30-4.50 (3H， m)， 6.20(1H, d， J=7Hz) , 6.81(1H, bs)， 7.52 (2H, bs)。
(実施例 26 ) -
(2 S) —N— （2—二卜 ¾キシェチル） 一 2—アミノー 3— （4一イミダゾ リル） プロパンアミドニ塩酸塩 (例示化合物番号 88)
380ragの (2 S) -N- (2—二トロキシェチル） 一 2— tert—ブトキシカ ルボニルアミノー 3— （4一イミダゾリル） プロパンアミドと 5mlの 4 N— 塩化水素 Zジ才キサン溶液を用いて、 実施例 10と同様にして目的化合物を黄色 泡状物として 215rag得た。
NMRスぺクトル （D20 ) δ ppm:
3.25-3.80 (4H, m) , 4.22 (1H, dd, J=6, 8Hz) , 4.48-4.63 (2H, m)， 7.41 (1H, s)， 8.63 (1H, s) o
(実施例 27 )
(2 R) 一 N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—二コチ ノィルチオプロパンアミド (例示化合物番号 28)
300mgの (2 R) 一 2—ァセチルアミノー 3—ニコチノィルチオブロビオン 酸塩酸塩と 20 Omgの 2—二卜ロキシェチルアミン硝酸塩を用いて、 ¾5S例 1と 同様にして、 目的化合物を無色柱状晶として 14 Orag得た。
融点 1 10—112。C。
NMRスペクトル （CDC13 ) δ ppra:
2.02 (3H, s)， 3.51 (2H, d， J=7Hz) , 3.56-3.64 (2H, m) , 4.55 (2H, t, J=5 Hz), 4.72 (1H, dd, J=6， 13Hz), 6.58 (1H, d, J=7Hz) , 7.18 (1H, t, J=5Hz) , 7.43 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=7Hz) , 8.81 (1H, d， J=6Hz) , 9.16 (1H, s)。
(実施例 28 )
(2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—イソブ 卜キシカルボ二ルチオプロパンアミド （例示化合物番号 105) 0. 70 の （21¾) — 2—ァセチルアミノー 3—イソブトキシカルボニルチ ォ） ブロピオン酸と 1. 14gの 2—二卜口キシェチルァミン硝酸塩を用いて、 実施例 1と同様にして目的化合物を白色結晶として 9 Omg得た。
融点 92— 98。C。
MRスペクトル （CDC13 ) δ ρρπι:
0.94(6H， d， J=7Hz) , 1.90-2.10 (1H, m) , 2.03(3H, s)， 3.25 (2H, d， J=6 Hz), 3.60(2H， dd, J=5, 11Hz), 3.97-4.09 (2H， m) , 4.54(2H, t, J=5Hz) , 4.63 (1H, dd, J=6, 13Hz) , 6.60 (1H, d, J=7Hz) , 7.08 (1H, t， J=5Hz) 。
(実施例 29 ) '
(2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3— (5- メチルー 2—才キソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボニルチ ォプロパンアミド (例示化合物番号 101)
1 12 rag© (2 R) 一 2—ァセチルアミノー 3— （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ二ルチオブロピオン酸と
65. 2 mgの 2—二卜口キシェチルァミン硝酸塩を用いて、 実施例 1と同様にし て目的化合物を無色油状物として 40 rag得た。
MRスペクトル （CDC13 ) δ ppm:
2.07(3H, s)， 2.22 (3H, s)， 3.23-3.39 (2H, m), 3.64 (2H, dd, J=6, 11Hz) , 4.58 (2H, t， J=5Hz) , 4.73 (1H, dd, J=7, 13Hz)， 5.01 (2H, s)， 6.53 (1H, d， J= 7Hz)， 7.17(1H, t, J=6Hz) 0
(実施例 30)
(2 R) —N— （2—二トロキシェチル） 一 2—アミノー 3—メルカブ卜プロ バンアミド塩酸塩 (例示化合物番号 7)
(a) (2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2— tert—ブトキシカルボ ニルアミノー 3— tert—ブトキシカルボ二ルチオプロパンアミド
322ragの (2 R) 一 2— tert—ブトキシカルボニルアミノー 3— tert—ブト キシカルボ二ルチオブロピオン酸と 186ingの 2—二トロキシェチルァミン硝酸 塩を用いて、 例 1と同様にして目的化合物を無色油状物として 365 rag得た NMRスペクトル （CDC13 ) δ ppra:
1.45 (9H, s)， 1.50 (9H, s)， 3.16-3.22 (2H, m) , 3.60-3.65 (2H, in), 4.30- 4.32 (1H, ra)， 4.54(2H, t， J=5Hz) , 5.45 (1H, d, J=7Hz) , 6.86 (1H, bs) 。
(b) (2 R) 一 N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—アミノー 3—メルカブ 卜プロパンアミド塩酸塩
' 365ragの (2 R) -N- (2—二卜口キシェチル） 一 2— tert—ブトキシカ ルボニルアミノー 3— tert—ブトキシカルボ二ルチオブロバンアミドを 1. Oml の 4 N—塩化水素 zジォキサンに溶解し、 室温で 1時間 35分放置した。
に 2 Oralのエーテルを加え、 析出物を瀘取し、 して、 目的化合物を白色粉末 として 96mg得た。
NMRスペクトル （CDCl3+DMS0-d6 ) δ ppm ：
2.26 (1H, t， J=9Hz) , 3.17-3.23 (2H, m), 3.45-3.79 (2H, m) , 4.37 (1H, bs) ， 4.61 (2H, m), 8.59 (3H, bs), 9.08 (1H, bs) 。
ί参考例 1 )
(2 R) 一 2—ァセチルアミノー 3—ニコチノィルチオブロピオン酸塩酸塩
(a) (2R) 一 2—ァセチルァミノ一 3—ニコチノィルチオプロピオン酸ジ フエニルメチルエステル
2. 0 gの N—ァセチルー L一システィンを 4 Omlの無水ジクロルメタンに懸 濁し、 氷冷勝下、 5. 2mlの卜リエチルァミンと 2. 6gのニコチノイルク口 ライド塩酸塩を加え、 室温で 30時間謙した。 脇液に 2 Oralのメタノールを 加えた後、 2. 9 gのジフエニルジァゾメタンを加え、 室温で 40分間撹拌した 。 減圧下で溶媒を留去し、 觀を酢酸ェチルに溶解した後、 重曹水で洗浄した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで IS した後、 ff下で溶媒を留去した。
をへキサン一酢酸ェチル （1 ： 2) を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 目的化合物を淡黄色泡状物として 0. 63g得た。
MRスペクトル （CDC13 ) δ ppm:
2·00(3Η， s)， 3.54-3.75 (2Η, in), 5.05 (1H, dd, J=5， 13Hz), 6.32(1H, d, J=7Hz) , 6.98(1H， s)， 7.20-7.45 (11H, m)， 8.09 (1H, d， J=8Hz) , 8.7 ， d, J=5Hz) , 9.06(1H, s) 。
(b) (2 R) 一 2—ァセチルアミノー 3—ニコチノィルチオプロピオン酸 参考例 l aで得た （2R) — 2—ァセチルアミノー 3—ニコチノィルチオプロ ピオン酸ジフエニルメチルエステル 0. 63 に1 Omlの 4 N—塩化水素/ジォ キサン溶液と 1. Omlのァニソ—ルを加え、 室温で 1時間撹拌した。 疆下で溶 媒を留去し、 残査に水を加え溶解した後、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を E下 で留去し、 目的化合物を淡黄色泡状物として 0. 31 g得た。 '
NMRスペクトル （CD 3+DMS0-d6 ) δ ριπ：
1.85(3H， s)， 3.23-3.70 (2H, m) , 4.45-4.60 (1H, m), 4.63 (1H, dd， J=5, 8 Hz), 8.30-8.46 (2H, ra)， 8.89 (1H, d， J=5Hz) , 9.09(1H， s)„
(参考例 2 )
(2 R) 一 2—ァセチルアミノー 3— （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジ ォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ二ルチオブロピオン酸
(a) (2 R) 一 2—ァセチルアミノー 3— （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3 一ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ二ルチオブロピオン酸ジフエニルメ チルエステル
182mgのトリホスゲンを 1 Omlの無水ジクロルメタンに溶解し、 氷冷撹拌下 、 234mgの 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一メタノール と 0. 15ralのピリジンの 1 Oral無水ジクロルメタン溶液を し、 氷冷下で 1 時間撹拌し、 更に室温で 30分間^ した。 500mgの N—ァセチルー L一シス ティンジフエニルメチルエステルと 0. 253ralの卜リエチルァミンの 2 Oral無 水ジクロルメタン溶液に上記ジクロルメタン溶液を氷冷 下て した。 室温 で 18時間灘し、 更に 4時間加熱還流した。 E下で溶媒を留去し、 藤を酢 酸ェチルに溶解した後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで し 、 減圧下溶媒を留去した後、 へキサン一酢酸ェチル （2 : 1) を展開溶媒とする シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物を淡黄色物として 2 0 0 rag得た。
MIR スペクトル （CDC13 ) 5 ppm :
2.00 (3H, s)， 2. 14 (3H, s)， 3.30 (1H, dd, J=6, 14Hz) , 3. 52 (IH, dd, J=5, 14Hz) , 4.85 (2H, s)， 4.63-5.05 (1H， m) , 6.25 (IH, d， J=8Hz) , 6.87 (IH, s)， 7.20-7.45 (10H, m) 。
( b ) ( 2 R) 一 2—ァセチルアミノー 3— （5—メチルー 2—才キソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ二ルチオブロピオン酸
参考例 2 aで得た （2 R) —2—ァセチルアミノー 3— （5—メチルー 2—才 キソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ二ルチオブロピオン酸 ジフエニルメチルエステル 1 9 0ragを 1 . Omlの卜リフロロ酢酸と数滴のァニソ ールに溶解し、 室温で 3 0分爵した。 蔽下で溶媒を留去し、 隨をへキサン で洗浄し、 目的化合物を無色油状物として 1 2 0 rag得た。
N Rスぺクトル （CDC13 ) δ ppm :
2.07 (3H, s)， 2.19 (3H, s)， 3.35 (IH, dd, J=7, 14Hz) , 3. 51 (IH, dd, J=5 ， 14Hz)， 4.75-4.88 (IH, m) , 4.98 (2H, s)， 6.58 (IH, d， J=7Hz) 0

Claims

請求の範囲
1. —般式
R1 H-CH (R2 ) -C0NH-A-0N0 (I)
[式中、 R1 は、 水素原子、 d -C7 アルカノィル基、 d -Ce アルコキシ カルボニル基、 Ce一 C10ァリールカルボニル基、 CT 一 C13ァラルキルカルボ ニル基、 C7 一 C13ァラルキルォキシカルボニル基または 1乃至 3個 窒素原子 、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環力ルポ二ル基を示し
R2 は、 置換基を有する d -Ce アルキル基（該置換基は、 C6 — d。ァリ ール基、 メルカブト基、 d -Ce アルキルチオ基、 Ci -CT アルカノィルチ ォ基、 d — C6 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルーもしくは 5—フ ェニルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボニルチ ォ基、 C6 — C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7一 C13ァラルキルカルボニル チォ基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員 芳香複素璟カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci -C6 アルコキシ基、 Ci -
CT アルカノィルォキシ基、 Ci -Ce アルコキシカルボニルォキシ基、 Ce 一 C10ァリールカルボニルォキシ基、 CT一 C13ァラルキルカルボニルォキシ基、
1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素 璟カルボニルォキシ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ一 d -Ce アルキルアミ ノ基、 Ci 一 C7 アルカノィルァミノ基、 d -C6 アルコキシカルボニルアミ ノ基、 C6 — Cl0ァリールカルボニルァミノ基、 C7 — C13ァラルキルカルボ二 ルァミノ基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟力ルポニルァミノ基または 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環基を示す。 ) または C6 — C10ァリ 一ル基を示し、 Aは、 C2 -CB アルキレン基を示す。 ]
を有するァミノ 導体およびその^ S±許容される塩。
2. R1 力水素原子、 Ci -Cs アルカノィル基、 Ci - C4 アルコキシカル ボニル基、 Cr ァラルキルォキシカルボニル基または 1個の窒素原子、 酸素原子 若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環カルボニル基である請求の範囲 第 1項の化合物。
3. R2力置換基を有する d - C4 アルキル基 （該置換基は、 Cs ァリール 基、 ナフチル基、 メルカブ卜基、 d -C4 アルキルチオ基、 Ci -Cs アル力 ノィルチオ基、 Ci - C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチル一もしく は 5—フエ二ルー 2—ォキソ一1, 3—ジォキソレン一 4一^ Tル） メトキシカル ボニルチオ基、 C6 一 C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 — C10ァラルキル力 ルポ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6 員芳香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 d -C4 アルキコキシ基、
Ct 一 C5 アルカノィルォキシ基、 Ci - C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 Cs — C10ァリールカルボニルォキシ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫 黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟カルボニルォキシ基、 アミノ基、 Ci 一 Cs アルカノィルァミノ基、 Ci - C4 アルコキシカルボニルァミノ基、 C6 — C 10ァリール力ルポニルァミノ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を含有する 5— 6員芳香複素璟力ルポニルァミノ基または 1乃至 2個の窒素原子 、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員環状芳香複素環基を示す。 ) ま たは C6 ァリール基ある請求の範囲第 1項の化合物。
4. A力 SC2 -C3 アルキレン基である請求の範囲第 1項の化合物。
5. R1 力水素原子、 d -C3 アルカノィル基、 Ci 一 Ct アルコキシカル ボニル基、 C7 ァラルキルォキシカルボニル基または 1個の窒素原子、 酸素原子 若しくは硫黄原子を含有する 5 - 6貫芳香複素環カルボニル基であり、
R2力置換基を有する 一 アルキル基 （該置換基は、 C6 ァリール基、 ナフチル基、 メルカブ卜基、 Ci -CH アルキルチオ基、 d — C5 アルカノィ ルチオ基、 d — アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルーもしくは 5 一フエ二ルー 2—ォキソ一1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ二 ルチオ基、 C6 — d。ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 — d。ァラルキルカルボ 二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳 香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci -C4 アルキコキシ基、 Ci 一 C5 アルカノィルォキシ基、 Ci -C4 アルコキシカルボニル才キシ基、 C6 — C10ァリールカルボニルォキシ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を含有する 5— 6員芳香複素環カルボニルォキシ基、 アミノ基、 d 一 C5 アル カノィルァミノ基、 d — C4 アルコキシカルボニルァミノ基、 C6 — C10ァリ ールカルボニルァミノ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有す る 5— 6員芳香複素璟カルボニルァミノ基または 1乃至 2個の窒素原子、 酸素原 子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員環状芳香複素環基を示す。 ） または C 6 ァリール基であり、
A力 C2 — C3 アルキレン基である請求の範囲第 1項の化合物。
6. R1 力 s水素原子、 Ci -C5 アルカノィル基、 Ci - C4 アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボ ニル基、 ニコチノィル基またはィソニコチノィル基である請求の範囲第 1項の化 合物。
7. R2 力 換基を有する 一 アルキル基 （該置換基は、 フエニル基、 4-ヒドロキシフエニル基、 メルカブト基、 d — C2 アルキルチオ基、 Ci 一 C5 アルカノィルチオ基、 d — C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチ ルーもしくは 5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルボ二ルチオ基、 C6 — C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 ァラルキ ルカルポ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5 一 6員芳香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci -C5 アル力ノィルォ キシ基、 d - C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 ニコチノィルォキシ基、 ァ ミノ基または 1乃至 2個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員環状芳香複素環基を示す。 ） またはフヱニル基である請求の範囲第 1項のィヒ 合物 o
8. Aがェチレン基である請求の範囲第 1項のィヒ合物。
9. R1 カ'水素原子、 Ci -C3 アルカノィル基、 Ci - C4 アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボ ニル基、 ニコチノィル基またはイソニコチノィル基であり、
R2 カ'置換基を有する d -C4 アルキル基 （該置換基は、 フエニル基、 4一 ヒドロキシフエニル基、 メルカブ卜基、 d — C2 アルキルチオ基、 Ci 一 Cs アルカノィルチオ基、 d — C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルー もしくは 5—フエ二ルー 2—才キソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キ シカルボ二ルチオ基、 Cs 一 C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 ァラルキル力 ルポ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6 員芳香複素璟力ルポ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci -C5 アル力ノィルォキシ 基、 d - C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 ニコチノィルォキシ基、 ァミノ 基または 1乃至 2個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員 環状芳香複素璟基を示す。 ) またはフエニル基であり、
Aがエチレン基である請求の範囲第 1項の化合物。
10. R2カ'置換基を有する d — C アルキル基 （該置換基は、 メルカブト基 、 d -Cs アルカノィルチオ基、 一 C< アルコキシカルボ二ルチオ基、
(5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ 二ルチオ基、 Cs 一 Cl0ァリールカルボ二ルチオ基または 1個の窒素原子、 酸素 原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環カルボ二ルチオ基を示す。 ) である請求の範囲第 1項の化合物。
1 1. R1 力水素原子、 Ci -CB アルカノィル基、 Ci - C4 アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボ ニル基、 ニコチノィル基またはイソニコチノィル基であり、
R2力置換基を有する d - C4 アルキル基 （該置換基は、 メルカブ卜基、 Ci -Cs アルカノィルチオ基、 Ci -CH アルコキシカルボ二ルチオ基、 (5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボ 二ルチオ基、 C6 — d。ァリールカルボ二ルチオ基または 1個の窒素原子、 酸素 原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環カルボ二ルチオ基であり、 Aがェチレン基である請求の範囲第 1項の化合物。
1 2 . R 1 力 s '水素原子、 ァセチル、 ブロピオニル、 ブチリル、 イソブチリルまた はビバロイル基である請求の範囲第 1項の化合物。
1 3. R 2がメルカブトメチル、 ァセチルチオメチル、 イソブチリルチオメチル 、 ビバロイルチオメチル、 ベンゾィルチオメチルまたはエトキシカルボ二ルチオ メチル基である請求の範囲第 1項の化合物。
1 4. R 1 が水素原子、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリルまた はピバロイル基であり、 '
R2がメルカブトメチル、 ァセチルチオメチル、 イソブチリルチオメチル、 ピ バロイルチオメチル、 ベンゾィルチオメチルまたはェ卜キシカルボ二ルチオメチ ル基であり、
Aがェチレン基である請求の範囲第 1項の化合物。
1 5. N— （2—二トロキシェチル） 一 2—アミノー 3—メルカブ卜プロパンァ ミドおよびその薬理上許容される塩。
1 6. N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—メルカブ卜ブ 口パンアミドおよびその^ S±許容される塩。
1 7. N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチオ プロパンアミドおよびその薬 ®±許容される塩。
1 8. N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—ビバロイルチ ォプロパンアミドおよびその薬理上許容される塩。
1 9. N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—エトキシカル ボニルチオプロパンアミドおよびその薬理上許容される塩。
2 0. N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—べンゾィルチ ォプロパンアミドおよびその薬 SLt許容される塩。 '
2 1 . N— （2—二トロキシェチル） 一 2—イソプチリルアミノー 3—イソブチ リルチオプロパンアミドおよびその薬理上許容される塩。
2 2. N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3— （5—メチル 一 2—才キソー 1, 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ二ルチオプロ パンアミドおよびその薬 S±許容される塩。
23. —般式
R1 H-CH (R2 ) -C0NH-A-0N0. (I)
[式中、 R1 は、 水素原子、 d -C7 アルカノィル基、 Ci -Ce アルコキシ カルボニル基、 Ce 一 d。ァリールカルボニル基、 CT 一 C13ァラルキルカルボ ニル基、 Cr 一 C13ァラルキルォキシカルボニル基または 1乃至 3個の窒素原子
、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環力ルポ二ル基を示し R2 は、 置換基を有する d — C6 アルキル基（該置換基は、 C6 — C10ァリ ール基、 メルカブト基、 d -Ce アルキルチオ基、 d — C7 アルカノィルチ ォ基、 Ci -C6 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルーもしくは 5—フ ェニルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボニルチ ォ基、 C6 — d。ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 — C13ァラルキルカルボニル チォ基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員 芳香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 d -C6 アルコキシ基、 一
CT アルカノィルォキシ基、 Ci -Ce アルコキシカルボニルォキシ基、 Ce 一
C i 0ァリール力ルポニルォキシ基、 C 7 — C！ 3ァラルキルカルポ二ルォキシ基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素 環カルボニルォキシ基、 アミノ基、 モノー若しくはジー d -Ce アルキルアミ ノ基、 Ci -CT アルカノィルァミノ基、 Ci "Ce アルコキシカルボニルアミ ノ基、 c6 — c10ァリールカルボニルァミノ基、 c7 — c13ァラルキルカルボ二 ルァミノ基、 1乃至 3個の窒素原子、 «原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6貫芳香複素環カルボニルァミノ基または 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟基を示す。 ) または C6 — d。ァリ 一ル基を示し、
Aは、 C2 — C5 アルキレン基を示す。 ]
を有するァミノ酸誘導体およびその薬 ®_h許容される塩を有効成分とする狭心症 治療剤。
24. R1 力 s水素原子、 Ci 一 C5 アルカノィル基、 Ci - C4 アルコキシカル ボニル基、 C, ァラルキルォキシカルボニル基または 1個の窒素原子、 酸素原子 若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環カルボニル基である請求の範囲 第 23項の狭心症治療剤。
25. R 2力 s置換基を有する d — アルキル基 （該置換基は、 〇έ ァリール 基、 ナフチル基、 メルカブ卜基、 d — C4 アルキルチオ基、 d — C5 アル力 ノィルチオ基、 d - C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルーもしく は 5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一^ Tル） メトキシカル ボニルチオ基、 C6一 C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7一 C10ァラルキル力 ルポ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6 員芳香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci - C4 アルキコキシ基、 d -CB アルカノィルォキシ基、 Ci -ΟΛ アルコキシカルボニルォキシ基、 Ce 一 。ァリールカルボニルォキシ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫 黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟カルボニルォキシ基、 アミノ基、 C, 一 C5 アルカノィルァミノ基、 Ci - C4 アルコキシカルボニルァミノ華、 Ce 一 C10ァリールカルボニルァミノ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を含有する 5— 6員芳香複素環力ルポニルァミノ基または 1乃至 2個の窒素原子 、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員環状芳香複素環基を示す。 ） ま たは C6 ァリール基である請求の範囲第 23項の狭心症治療剤。
26. Aが C2 -C3 アルキレン基である請求の範囲第 23項の狭心症治療剤。
27. R1 力 s水素原子、 Ci -C5 アルカノィル基、 Ci - C4 アルコキシカル ボニル基、 C7 ァラルキルォキシカルボニル基または 1個の窒素原子、 酸素原子 若しくは硫黄原子を含有する 5 - 6員芳香複素環カルボニル基であり、
R2力 s置換基を有する d -C4 アルキル基 （該置換基は、 Cs ァリール基、 ナフチル基、 メルカブト基、 d - C4 アルキルチオ基、 d -Cs アルカノィ ルチオ基、 d — C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルーもしくは 5 一フエ二ルー 2—才キソー 1 , 3—ジ才キソレン一 4一^ Tル） メトキシカルボ二 ルチオ基、 Cs一 d。ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 — d。ァラルキルカルボ 二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳 香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci - C4 アルキコキシ基、 Cl 一 C5 アルカノィルォキシ基、 Ci - C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 C6一 C10ァリールカルボニルォキシ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を含有する 5— 6員芳香複素環カルボニルォキシ基、 アミノ基、 d ^C5 アル カノィルァミノ基、 d - C4 アルコキシカルボニルァミノ基、 C6 — C10ァリ 一ルカルボニルァミノ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有す る 5— 6員芳香複素環カルボニルァミノ基または 1乃至 2個の窒素原子、 酸素原 子若しくは硫黄原子を含有する 5 -6員環状芳香複素璟基を示す。 ) または Ce ァリール基であり、
A力 C2 — C3 アルキレン基である請求の範囲第 23項の挟心症治療剤。
28. R1 力 s水素原子、 Ci -C5 アルカノィル基、 Ci - C4 アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボ ニル基、 ニコチノィル基またはィソニコチノィル基である請求の範囲第 23項の 狭心症治療剤。
29. R 2カ'置換基を有する d - C4 アルキル基 （該置換基は、 フエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 メルカブト基、 d — C2 アルキルチオ基、 d 一 C5 アルカノィルチオ基、 Ci - C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチ ルーもしくは 5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルボ二ルチオ基、 C6 — d。ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 ァラルキ ルカルボ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 原子若しくは硫黄原子を含有する 5 - 6員芳香複素環力ルポ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci 一 C 5 アルカノィルォ キシ基、 d — C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 ニコチノィルォキシ基、 ァ ミノ基または 1乃至 2個の窒素原子、 原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員環状芳香複素璟基を示す。 ） またはフユニル基である請求の範囲第 23項の 狭心症治療剤。
30. Aがエチレン基である請求の範囲第 23項の狭心症治療剤。
31. R1 が水素原子、 d -Cs アルカノィル基、 Ci 一 C4 アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボ ニル基、 ニコチノィル基またはイソニコチノィル基であり、
R2力置換基を有する d - C4 アルキル基 （該置換基は、 フエニル基、 4一 ヒドロキシフヱニル基、 メルカブト基、 Ci -Cz アルキルチオ基、 d — C5 アルカノィルチオ基、 d — C< アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5 メチルー もしくは 5—フエ二ルー 2—才キソー 1, 3—ジ才キソレン一 4一ィル） メ卜キ シカルボ二ルチオ基、 C6 — C10ァリールカルボ二ルチオ基、 CT ァラルキル力 ルポ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6 員芳香複素璟カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 d 一 C5 アルカノィルォキシ 基、 d - C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 ニコチノィルォキシ基、 ァミノ 基または 1乃至 2個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員 環状芳香複素環基を示す。 ） またはフエニル基であり、
Aがエチレン基である請求の範囲第 23項の狭心症治療剤。
32. R2力 s置換基を有する d -C4 アルキル基 （該置換基は、 メルカブト基 、 Ci -Cs アルカノィルチオ基、 Ci - C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 (5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボ 二ルチオ基、 C6 — C10ァリールカルボ二ルチオ基または 1個の窒素原子、 酸素 原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環カルボ二ルチオ基を示す。 ) である請求の範囲第 23項の狭心症治療剤。
33. R1 力 s水素原子、 Ci -Cs アルカノィル基、 Ci -C4 アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボ ニル基、 ニコチノィル基またはィソニコチノィル基であり、
R2力 s置換基を有する d - C4 アルキル基 （該置換基は、 メルカブト基、 d -CS アルカノィルチオ基、 CJ -C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボ 二ルチオ基、 C s 一 C 10ァリールカルボ二ルチオ基または 1個の窒素原子、 酸素 原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環カルボ二ルチオ基であり、
A力エチレン基である請求の範囲第 2 3項の狻心症治療剤。
3 4. R 1 力水素原子、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリルまた はビバ口ィル基である請求の範囲第 2 3項の狭心症治療剤。
3 5 . R 2力 sメルカブトメチル、 ァセチルチオメチル、 イソブチリルチオメチル 、 ビバロイルチオメチル、 ベンゾィルチオメチルまたはエトキシカルボ二ルチオ メチル基である請求の範囲第 2 3項の狭心症治療剤。 '
3 6 . R 1 力 s水素原子、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリルまた はビバロイル基であり、
R2力 ^メルカブトメチル、 ァセチルチオメチル、 イソブチリルチオメチル、 ピ バロイルチオメチル、 ベンゾィルチオメチルまたはェトキシカルボ二ルチオメチ. ル基であり、
A力 sエチレン基である請求の範囲第 2 3項の狭心症治療剤。
3 7. 有効成分が以下の化合物から選択される請求の範囲第 2 3項の挟心症治療 剤：
N— （2—二トロキシェチル） 一 2—アミノー 3—メルカブトプロパンアミド およびその薬 a±許容される塩、
N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—メルカブ卜ブロパ ンアミドおよびその薬 S±許容される塩、
N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチオブロ パンアミドおよびその薬 S±許容される塩、
N - ( 2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—ビバロイルチオブ 口パンアミドおよびその 許容される塩、
N - ( 2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—エトキシカルボ二 ルチオプロパンアミドおよびその薬 S±許容される塩、
N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3—べンゾィルチオブ 口パンアミドおよびその薬理上許容される塩、
N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—イソプチリルアミノー 3—イソプチリル チォプロパンアミドおよびその薬理上許容される塩または
N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチルアミノー 3— （5—メチルー 2 一才キソー 1, 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボ二ルチオプロパン アミドおよびその薬理上許容される塩。
38. —般式
3
R NH-CH (R ) (II)
C 02 H
[式中、 R3 は、 d -CT アルカノィル基、 Ci -Ce アルコキシカルボニル 基、 C6 — d。ァリールカルボニル基、 C7一 CI3ァラルキルカルボニル基、 C7一 C13ァラルキルォキシカルボニル基または 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原 子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟カルボ二ル基を示し、
R4 は、 置換基を有する d -C6 アルキル基（該置換基は、 C6 -C10ァリ ール基、 保護されたメルカブト基、 d — Ce アルキルチオ基、 Ci -C7 アル カノィルチオ基、 d -C6 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルーもし くは 5—フエ二ルー 2—ォキソ一1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカ ルポ二ルチオ基、 C6一 C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7一 C13ァラルキル カルボ二ルチオ基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有す る 5— 6員芳香複素環力ルポ二ルチオ基、 保護されたヒドロキシ基、 d -Ce アルコキシ基、 Ci -C7 アルカノィルォキシ基、 Ci -Ce アルコキシカルボ ニルォキシ基、 Ce一 C10ァリールカルボニルォキシ基、 CT一 CI3ァラルキル カルボニルォキシ基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有 する 5— 6員芳香複素璟カルボニル才キシ基、 保護されたァミノ基、 保護された モノー d -Ce アルキルアミノ基、 ジ -Ce アルキルアミノ基、 d —
C7 アルカノィルァミノ基、 d — C6 アルコキシカルボニルァミノ基、 C6 — C10ァリールカルボニルァミノ基、 C7 — C13ァラルキルカルボニルァミノ基、 1乃至 3個の窒素原子、 ^原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素 璟カルポニルァミノ基または 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を含有する 5— 6員芳香複素環基を示す。 ） または C6 — d。ァリール基を示す 。 ]
を有する化合物またはその反応性誘導体を、 一般式
NH. -A-0N0 (III)
[式中、 Aは、 C2 — C5 アルキレン基を示す。 ]
を有するァミンと させ、 一般式
R3 NH-CH (R4 ) - C0NH - A - 0N02 (la)
[式中、 R3、 R4および Aは、 前述したものと同,意義を示す。 ]
を有する化合物を ilし、 次いで、 所望により、 アミノ基、 モノアルキルアミノ 基、 ヒドロキシ基またはメルカブ卜基の保護基を除去し、 塩を形成して、 "^式
R1 NH-CH (R" ) -C0NH-A-0N0 (I)
[式中、 Αは、 前述したものと同籠を示し、
R1 は、 水素原子、 Ci -C7 アルカノィル基、 Ci -Ce アルコキシカルボ ニル基、 Ce一 C10ァリールカルボニル基、 CT 一 C13ァラルキルカルボニル基
、 CT一 C13ァラルキルォキシカルボニル基または 1乃至 3個の窒素原子、 酸素 原子若しくは硫黄原子を含有する 5 - 6員芳香複素環カルボ二ル基を示し、 R2 は、 置換基を有する d -C6 アルキル基（該置換基は、 C6 -d。ァリ ール基、 メルカブト基、 d -Ce アルキルチオ基、 d — C7 アルカノィルチ ォ基、 C! -C6 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチル一もしくは 5—フ ェニルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレンー4一ィル） メ卜キシカルボニルチ ォ基、 C6 — C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 一 C13ァラルキルカルボニル チ才基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員 芳香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci -C6 アルコキシ基、 Ci 一
Cr アルカノィルォキシ基、 Ci -Ce アルコキシカルボニルォキシ基、 C6一
C10ァリールカルボニルォキシ基、 C7一 CI3ァラルキルカルボニルォキシ基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含 する 5— 6員芳香複素 環カルボニルォキシ基、 アミノ基、 モノー若しくはジー d -Ce アルキルアミ ノ基、 Ci 一 C7 アルカノィルァミノ基、 d — C6 アルコキシカルボニルアミ ノ基、 C6 — C10ァリールカルボニルァミノ基、 C7— c13ァラルキルカルボ二 ルァミノ基、 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟カルボニルァミノ基または 1乃至 3個の窒素原子、 酸素原子若し くは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環基を示す。 ） または C6 — C10ァリ 一ル基を示す。 ]
を有するァミノ酸誘導体およびその薬 S±許容される塩を製造する方法。
39. R1 力水素原子、 C -C5 アルカノィル基、 Ci - C4 アルコキシカル ボニル基、 C7 ァラルキルォキシカルボニル基または 1個の窒素原子、 酸素原子 若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環カルボニル基である請求の範囲 第 38項の製造方法。
40. R 2が置換基を有する d -C^ アルキル基 （該置換基は、 C6 ァリール 基、 ナフチル基、 メルカブ卜基、 d — C4 アルキルチオ基、 d — C5 アル力 ノィルチオ基、 C, - C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルーもしく は 5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカル ボニルチオ基、 C6 — d。ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 — d。ァラルキルカ ルポ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6 員芳香複素璟カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 d 一 アルキコキシ基、 Ci -Cs アルカノィルォキシ基、 Ci -C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 Cs一 C10ァリールカルボニルォキシ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫 黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟カルボニルォキシ基、 アミノ基、 Ci 一 Cs アルカノィルァミノ基、 d - C4 アルコキシカルボニルァミノ基、 C6 — C10ァリールカルボニルァミノ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を含有する 5— 6員芳香複素環力ルポニルァミノ基または 1乃至 2個の窒素原子 、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員環状芳香複素璟基を示す。 ) ま たは ァリール基である請求の範囲第 38項の製造方法。 '
41. Aが C2 -C3 アルキレン基である請求の範囲第 38項の製造方法。
42. R1 力 S水素原子、 Cx -C5 アルカノィル基、 d - C4 アルコキシカル ボニル基、 C7 ァラルキルォキシカルボニル基または 1個の窒素原子、 酸素原子 若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素璟カルボニル基であり、
R2カ'置換基を有する -C4 アルキル基 （該置換基は、 C6 ァリール基、 ナフチル基、 メルカブ卜基、 d -C^ アルキルチオ基、 Ci -C5 アルカノィ ルチオ基、 d — C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルーもしくは 5 一フエ二ルー 2—才キソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ二 ルチオ基、 C6 — C10ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 一 C10ァラルキルカルボ 二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳 香複素環カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci 一 アルキコキシ基、 Cl 一 C5 アルカノィルォキシ基、 Cx - C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 C6一 C10ァリールカルボニルォキシ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子 を含有する 5— 6員芳香複素環カルボニルォキシ基、 アミノ基、 d 一 C5 アル カノィルァミノ基、 d -CA アルコキシカルボニルァミノ基、 C6 一 C10ァリ 一ルカルポニルァミノ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有す る 5— 6員芳香複素璟力ルポニルァミノ基または 1乃至 2個の窒素原子、 酸素原 子若しくは硫黄原子を含有する 5 -6員環状芳香複素環基を示す。 ) または C6 ァリール基であり、 A力 SC2 — C3 アルキレン基である請求の範囲第 38項の製造方法。
43. R1 力 s水素原子、 Ci -C5 アルカノィル基、 Ci -C4 アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボ ニル基、 ニコチノィル基またはィソニコチノィル基である請求の範囲第 38項の 製造方法。 '
44. R 2 力 s置換基を有する d - C4 アルキル基 （該置換基は、 フエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 メルカブト基、 d — C2 アルキルチオ基、 d — C5 アルカノィルチオ基、 Ci - C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチ ルーもしくは 5—フエ二ルー 2—ォキソ一1, 3—ジォキソレン一 4 イル） メ 卜キシカルボ二ルチオ基、 C6 — d。ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 ァラルキ ルカルボ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5 一 6員芳香複素璟力ルポ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci -C5 アル力ノィルォ キシ基、 d — C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 ニコチノィルォキシ基、 ァ ミノ基または 1乃至 2個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員環状芳香複素環基を示す。 ） またはフエニル基である請求の範囲第 38項の 製造方法。
45. Aがエチレン基である請求の範囲第 38項の製造方法。
46. R1 力水素原子、 Ci -CB アルカノィル基、 Ci - C4 アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボ ニル基、 ニコチノィル基またはイソニコチノィル基であり、
R2力置換基を有する d - C4 アルキル基 （該置換基は、 フエニル基、 4一 ヒドロキシフエニル基、 メルカブト基、 d — C2 アルキルチオ基、 d — C5 アルカノィルチオ基、 Ci - C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、 （5—メチルー もしくは 5—フエ二ルー 2—ォキソ一1， 3—ジ才キソレン一 4一ィル） メトキ シカルボ二ルチオ基、 C6一 d。ァリールカルボ二ルチオ基、 C7 ァラルキル力 ルポ二ルチオ基、 1個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6 員芳香複素璟カルボ二ルチオ基、 ヒドロキシ基、 Ci 一 Cs アルカノィルォキシ 基、 d - C4 アルコキシカルボニルォキシ基、 ニコチノィルォキシ基、 ァミノ 基または 1乃至 2個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有する 5 - 6員 環状芳香複素環基を示す。 ） またはフエニル基であり、
A力エチレン基である請求の範囲第 38項の製造方法。
47. R2力置換基を有する d -C4 アルキル基 （該置換基は、 メルカブト基 、 Cl 一 C5 アルカノィルチオ基、 Cl - C4 アルコキシカルボ二ルチオ基、
(5—メチゾレ一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ 二ルチオ基、 C6 — d。ァリールカルボ二ルチオ基または 1個の窒素原子、 酸素 原子若しくは硫黄原子を含有する 5 - 6員芳香複素環カルボ二ルチオ基を示す。 ) である請求の範囲第 38項の！ ¾1方法。 '
48. R1 力水素原子、 Ci -Cs アルカノィル基、 Ci - C4 アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チェニルカルボ ニル基、 ニコチノィル基またはイソニコチノィル基であり、
R2力 >'置換基を有する d -C4 アルキル基 （該置換基は、 メルカプト基、 Ci 一 C5 アルカノィルチオ基、 Ci -C^ アルコキシカルボ二ルチオ基、 (5—メチル一2—才キソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ 二ルチオ基、 C6 — d。ァリールカルボ二ルチオ基または 1個の窒素原子、 酸素 原子若しくは硫黄原子を含有する 5— 6員芳香複素環カルボ二ルチオ基であり、 Aがエチレン基である請求の範囲第 38項の製造方法。
49. R1 力水素原子、 ァセチル、 ブロピオニル、 ブチリル、 イソブチリルまた はビバロイル基である請求の範囲第 38項の製造方法。
50. R2力メルカブトメチル、 ァセチルチオメチル、 イソブチリルチオメチル 、 ビバロイルチオメチル、 ベンゾィルチオメチルまたはエトキシカルボ二ルチオ メチル基である請求の範囲第 38項の 方法。
51. R1 力 s水素原子、 ァセチル、 ブロピオニル、 プチリル、 イソブチリルまた はビバロイル基であり、
R2力 sメルカブトメチル、 ァセチルチオメチル、 イソブチリルチオメチル、 ピ バロイルチオメチル、 ベンゾィルチオメチルまたはェ卜キシカルボ二ルチオメチ ル基であり、 A力 sエチレン基である請求の範囲第 3 8項の製造方法。
5 2 . 一般式 (I) を有する化合物が N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァミノ 一 3—メルカブトプロパンアミドである請求の範囲第 3 8項の製造方法。
5 3. —般式 (I) を有する化合物が N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチ ルァミノー 3—メルカブトプロパンアミ'ドである請求の範囲第 3 8項の製造方法
5 4. —般式 (I) を有する化合物が N— （2—二卜口キシェチル） 一 2—ァセチ ルァミノー 3—ァセチルチオプロパンアミドである請求の範囲第 3 8項の製造方 法。 '
5 5. —般式 (I) を有する化合物が N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチ ルァミノー 3—ビバロイルチオプロパンアミドである請求の範囲第 3 8項の TO 方法。
5 6. —般式 (I) を有する化合物が N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチ ルァミノー 3—エトキシカルボ二ルチオプロバンアミドである請求の範囲第 3 8 項の製造方法。
5 7. —般式 (I) を有する化合物が N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチ ルァミノ— 3—べンゾィルチオプロパンアミドである請求の範囲第 3 8項の製造 方法。
5 8. —般式 (I) を有する化合物が N— （2—二トロキシェチル） 一 2—イソブ チリルァミノー 3—イソブチリルチオプロパンアミドである請求の範囲第 3 8項 の製造方法。
5 9. —般式（I) を有するィヒ合物が N— （2—二トロキシェチル） 一 2—ァセチ ルァミノー 3— （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ卜キシカルボ二ルチオプロパンアミドである請求の範囲第 3 8項の製造方法。
PCT/JP1992/000823 1991-07-04 1992-06-30 Amino acid derivative WO1993001163A1 (en)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU93058533/04A RU2104265C1 (ru) 1991-07-04 1992-06-30 Производное аминокислоты и способ его получения
DE69217252T DE69217252T2 (de) 1991-07-04 1992-06-30 Aminosäurederivat
EP92912966A EP0641769B1 (en) 1991-07-04 1992-06-30 Amino acid derivative
CA002112690A CA2112690C (en) 1991-07-04 1992-06-30 Amino acid derivative
KR1019940700017A KR100215530B1 (ko) 1991-07-04 1992-06-30 아미노산 유도체
AU21669/92A AU656990B2 (en) 1991-07-04 1992-06-30 Amino acid derivative
NO940006A NO305163B1 (no) 1991-07-04 1994-01-03 Aminosyrederivater samt terapeutisk middel mot angina pectoris som omfatter et slikt
FI940003A FI110384B (fi) 1991-07-04 1994-01-03 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten aminohappojohdannaisten valmistamiseksi
US08/426,017 US5705527A (en) 1991-07-04 1995-04-20 Amino acid derivatives
GR970400401T GR3022712T3 (en) 1991-07-04 1997-03-03 Amino acid derivative.
HK98104842A HK1005742A1 (en) 1991-07-04 1998-06-03 Amino acid derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16458591 1991-07-04
JP3/164585 1991-07-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993001163A1 true WO1993001163A1 (en) 1993-01-21

Family

ID=15795972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1992/000823 WO1993001163A1 (en) 1991-07-04 1992-06-30 Amino acid derivative

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5705527A (ja)
EP (1) EP0641769B1 (ja)
JP (1) JP3361836B2 (ja)
KR (1) KR100215530B1 (ja)
AT (1) ATE148450T1 (ja)
AU (1) AU656990B2 (ja)
CA (1) CA2112690C (ja)
CZ (1) CZ282427B6 (ja)
DE (1) DE69217252T2 (ja)
DK (1) DK0641769T3 (ja)
ES (1) ES2099828T3 (ja)
FI (1) FI110384B (ja)
GR (1) GR3022712T3 (ja)
HK (1) HK1005742A1 (ja)
HU (1) HUT70561A (ja)
NO (1) NO305163B1 (ja)
RU (1) RU2104265C1 (ja)
WO (1) WO1993001163A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641768A4 (en) * 1991-11-07 1994-12-22 Sankyo Co NITROXYALKYLAMIDE DERIVATIVES.
JP2002541236A (ja) * 1999-04-13 2002-12-03 ニコックス エス エイ 医薬化合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
EP2125695B1 (en) 2007-02-05 2016-10-26 Nicox Science Ireland Nitric oxide donor compounds
WO2011041872A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Nitrogenix Inc. Nitric oxide amino acid ester compounds for the prophylaxis of angina pectoris
WO2018174839A1 (en) * 2017-03-18 2018-09-27 Nguyen Mark Quang Cysteine, n-acetylcysteine and penicillamine prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
US12012381B2 (en) * 2021-12-30 2024-06-18 Atai Therapeutics, Inc. Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63233962A (ja) * 1987-02-21 1988-09-29 ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング 新規アミノ‐プロパノール誘導体、その製法及びこれを含有する心臓‐及び循環系疾患‐治療剤、中間体及びその製法
JPH02169558A (ja) * 1988-10-22 1990-06-29 Boehringer Mannheim Gmbh 心臓および循環器疾患の治療薬および新規ニトロキシアルキルアミン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2628756B2 (ja) * 1988-09-15 1997-07-09 シュバルツファルマ アクチェンゲゼルシャフト 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法
US5284872A (en) * 1989-09-12 1994-02-08 Schwarz Pharma Ag Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof
JPH0367019A (ja) * 1989-11-30 1991-03-22 Yamaha Motor Co Ltd エンジンの吸気装置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63233962A (ja) * 1987-02-21 1988-09-29 ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング 新規アミノ‐プロパノール誘導体、その製法及びこれを含有する心臓‐及び循環系疾患‐治療剤、中間体及びその製法
JPH02169558A (ja) * 1988-10-22 1990-06-29 Boehringer Mannheim Gmbh 心臓および循環器疾患の治療薬および新規ニトロキシアルキルアミン誘導体

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641768A4 (en) * 1991-11-07 1994-12-22 Sankyo Co NITROXYALKYLAMIDE DERIVATIVES.
EP0641768A1 (en) * 1991-11-07 1995-03-08 Sankyo Company Limited Nitroxyalkylamide derivative
US5580893A (en) * 1991-11-07 1996-12-03 Sankyo Company, Limited Nitroxyalkylamide derivatives
JP2002541236A (ja) * 1999-04-13 2002-12-03 ニコックス エス エイ 医薬化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0641769B1 (en) 1997-01-29
GR3022712T3 (en) 1997-06-30
KR100215530B1 (ko) 1999-08-16
FI940003A (fi) 1994-03-02
NO305163B1 (no) 1999-04-12
DE69217252T2 (de) 1997-08-14
HUT70561A (en) 1995-10-30
AU656990B2 (en) 1995-02-23
HK1005742A1 (en) 1999-01-22
JP3361836B2 (ja) 2003-01-07
CZ282427B6 (cs) 1997-07-16
ATE148450T1 (de) 1997-02-15
FI110384B (fi) 2003-01-15
DK0641769T3 (da) 1997-08-11
ES2099828T3 (es) 1997-06-01
DE69217252D1 (de) 1997-03-13
JPH05221949A (ja) 1993-08-31
NO940006D0 (no) 1994-01-03
HU9400010D0 (en) 1994-05-30
AU2166992A (en) 1993-02-11
RU2104265C1 (ru) 1998-02-10
CZ694A3 (en) 1995-01-18
FI940003A0 (fi) 1994-01-03
EP0641769A1 (en) 1995-03-08
US5705527A (en) 1998-01-06
EP0641769A4 (en) 1994-07-13
NO940006L (no) 1994-03-03
CA2112690C (en) 2002-10-15
CA2112690A1 (en) 1993-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1867649B1 (en) Piperidyl-2, 6-dione derivatives used to inhibit cells from releasing tumor necrosis factor
JP2002528495A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
CA2974367A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
SK72594A3 (en) Compounds containing condensated bicyclic ring and method of their production
AU656146B2 (en) Thiazolidin derivatives
CA2712109A1 (en) Thiazolidine derivatives and methods for the preparation thereof
CA2714226A1 (en) Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings
HU211680A9 (en) Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
GB2111482A (en) Azetidine medicaments
WO2000000470A1 (fr) Derives d&#39;acides amines et medicaments contenant lesdits derives en tant que principe actif
WO1993001163A1 (en) Amino acid derivative
CN100488959C (zh) 水溶性的酞胺哌啶酮衍生物
US4496578A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4464384A (en) 2-Phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole compounds, salts thereof, process of producing them, and pharmaceutical compositions containing them
JP2003523337A (ja) マトリックスメタロプロタアーゼ阻害剤としてのチアゼピニルヒドロキサム酸誘導体
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
EP1098889A1 (fr) Piperazinones substituees et leurs applications en therapeutique
WO1993009085A1 (en) Nitroxyalkylamide derivative
WO2001040263A1 (fr) Derives de 1,3,4-oxadiazoline-2-one et medicaments contenant ces derives utiles comme ingredient actif
RU2158263C2 (ru) Замещенное производное амидинобензола и фармацевтическая композиция на его основе
Hanefeld et al. Iminium carbonic acid derivative salts. IX. Synthesis of N, S‐containing heterobicycles from N‐protected 2‐methylthio‐1, 3‐thiazinium and 2‐methylthiothiazolium salts part 1. Preparation of N‐protected 2‐methylthio‐1, 3‐thiazinium and 2‐methylthiothiazolium salts and their reaction with CH‐acidic compounds
AU2004242799A1 (en) Captopril derivatives
SK151395A3 (en) Heterocyclic amide compounds, preparation method thereof, pharmaceutical compositions and their use
JPS6097963A (ja) ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤
JP2009096764A (ja) ピペリジン化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CS FI HU KR NO RU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1993 170174

Country of ref document: US

Date of ref document: 19931217

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2112690

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1992912966

Country of ref document: EP

Ref document number: 940003

Country of ref document: FI

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1994-6

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1994-6

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1992912966

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1992912966

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1994-6

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 940003

Country of ref document: FI