CZ282427B6 - Deriváty aminokyselin, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Deriváty aminokyselin, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ282427B6
CZ282427B6 CZ946A CZ694A CZ282427B6 CZ 282427 B6 CZ282427 B6 CZ 282427B6 CZ 946 A CZ946 A CZ 946A CZ 694 A CZ694 A CZ 694A CZ 282427 B6 CZ282427 B6 CZ 282427B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
nitrogen
oxygen
aromatic heterocyclic
Prior art date
Application number
CZ946A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ694A3 (en
Inventor
Sadao Ishihara
Fujio Saito
Takao Yoshioka
Hiroyuki Koike
Shigeki Miyake
Hiroshi Mizuno
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ694A3 publication Critical patent/CZ694A3/cs
Publication of CZ282427B6 publication Critical patent/CZ282427B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/04—Esters of monothiocarbonic acids
    • C07C329/06—Esters of monothiocarbonic acids having sulfur atoms of thiocarbonic groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
    • C07D317/38—Ethylene carbonate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Jsou popsány deriváty aminokyselin obecného vzorce R.sup.1.n.NH-CH(R.sup.2.n.)-CONH-A-ONO.sub.2.n. (I), v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku. Dále jsou popsány způsoby výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I mají vasodilatační účinek a je proto možno je použít ve farmaceutických prostředcích jako látky pro rozšíření kolaterálních cév a látky s účinkem proti angině pectoris. ŕ

Description

Jsou popsány deriváty aminokyselin obecného vzorce R1NH-CH(R2)-CONH-A-ON02 (I). v němž Jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku. Dále Jsou popsány způsoby výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I mají vasodilatační účinek a je proto možné je použít ve farmaceutických prostředcích jako látky pro rozšíření kolaterálních cév a látky s účinkem proti angíně pectorls.
II
Deriváty aminokyselin, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů aminokyselin, jejich solí, přijatelných z farmakologického hlediska, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Tyto látky mají velmi dobry vasodilatační účinek na kolaterální cévy a jsou také velmi účinné proti angíně pectoris.
Dosavadní stav techniky
Nitroglycerin je až dosud nejčastěji klinicky užívaným léčebným prostředkem pro onemocnění srdce a cév, zejména v případě anginy pectoris. Účinek této látky je však krátkodobý, což je nevýhodné. Mimoto dochází při jeho použití k nežádoucím vedlejším účinkům, jako jsou bolest 15 hlavy, zvýšená srdeční frekvence v důsledku poklesu krevního tlaku a ospalost. Bylo by tedy žádoucí nalézt jiné látky s delší dobou trvání účinku a bez vedlejších účinků.
Až dosud byly popsány některé deriváty aminokyselin, které rovněž mají antianginózní účinek, jde například o deriváty alaninu, popsané ve zveřejněné japonské patentové přihlášce Kokai 20 č. Hei-2-169558 (= EP 367019A).
EP 0 280 951 (= zveřejněná japonská patentová přihláška 63-233962) popisuje deriváty aminokyselin s koncovou nitrooxyskupinou. Tyto sloučeniny se odlišují od sloučenin dále uvedeného obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu ve dvou hlavních rysech: Za prvé je skupina.
odpovídající skupině R1 podle předkládaného vynálezu, 3-aryloxy-2-hvdroxypropylová skupina. Za druhé je skupina, odpovídající skupině -CH(R’)- podle předkládaného vynálezu, alkylenová skupina, která může být substituována alkylovou skupinou. Uvádí se, že tyto sloučeniny jsou použitelné při léčení srdečního onemocnění. Z hlediska struktury jsou však od sloučenin podle předkládaného vynálezu podstatně vzdálenější než sloučeniny, popisované 30 v EP 0 367 019.
Podstata vy nálezu
Při dlouhodobém průzkumu řady derivátů aminokyselin a jejich farmakologických účinků bylo nyní neočekávaně zjištěno, že některé specifické deriváty aminokyselin mají velmi dobrý a dlouhodobý vasodilatační účinek na kolaterální cévy při menším počtu vedlejších účinků, látky jsou dobře snášeny aje možno je využít k léčebným účelům.
Podstatu vynálezu tvoří deriváty aminokyselin obecného vzorce I
RXH-CHÍR^-ý-CONH-A-ONO? (I), kde
R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl vždy o 7 až 13 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry,
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný substituenty ze skupiny aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, (5methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-1.3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthioskupina, ary Ikarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5
- 1 CZ 282427 B6 nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyloxyskupina o 7 až 13 atomech 5 uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonyloxyskupina s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkonoylaminoskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonylaminoskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylaminoskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná ío aromatická heterocyklická karbonylaminoskupina. obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo může R' znamenat aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, a
A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku.
Alkylovou částí v alkoxykarbonylové skupině o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R1, substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R2, nebo alkylovou částí v alkylthioskupině. alkoxy karbonylthioskupině, alkoxyskupině, alkoxykarbonyloxyskupině, alkylaminoskupině nebo alkoxykarbonylaminoskupině o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R2 20 může byt například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, isobutyl, pentyl nebo hexyl, s výhodou jde o alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a zvláště o methyl nebo ethyl.
Alkanoylovou skupinou o l až 7 atomech uhlíku ve významu R1, alkanoylovou částí o 1 až 7 atomech uhlíku v alkanoyithioskupině, alkanoyloxyskupině, alkanoylaminoskupině vždy o 1 až 7 25 atomech uhlíku a podobně ve významu R~ může byt například formyl, acetyl. propionyl, butyryl. isobutyryi, pivaloyl. valeryl, isovaleryl, hexanoyi nebo heptanoyl, výhodný je alkanoyl o 2 až 5 atomech uhlíku, zvláště acetyi. propionyl nebo isobutyryi.
Ary lovou skupinou o 6 až 10 atomech uhlíku ve významu R2, arylovou částí v aryIkarbonylově 30 skupině o 6 až 10 atomech uhlíku ve významu R1 a také v arylkarbonylthioskupině, ary Ikarbonyloxy skupině, arylkarbony laminoskupině a podobně vždy o 6 až 10 atomech uhlíku ve významu R může byt například fenyl nebo naftyl, výhodný je fenyl. Mimoto může arylová skupina o 6 až 10 atomech uhlíku nést na kruhu substituenty'. jako jsou alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, například fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo amino35 skupinu, výhodný je methyl, ethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupina nebo aminoskupina pro substituenty na arylové skupině o 6 až 10 atomech uhlíku ve významu R’. zvláště vý hodná je hydroxyskupina, pro jiné substituenty jsou vhodné zejména methyl, ethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina a atom fluoru nebo chloru.
Aralkylovou skupinou o 7 až 13 atomech uhlíku v aralkylkarbonylové skupině ve významu R!, aralkyloxykarbonylové skupině o 7 až 13 atomech uhlíku ve významu R1 nebo aralkylkarbonylthioskupině. aralky Ikarbonyloxyskupině, aralkylkarbony laminoskupině vždy o 7 až 13 atomech uhlíku ve významu R“ a podobně může být benzyl, fenethyl, 1-fenethylethyl, 2fenylpropyi, 3-fenylpropyl. difenylmethyl, l-naftylmethy[ nebo 2-naftylmethyl, výhodný je alkylfeny 1 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou benzyl nebo fenethyl. Aralkylová skupina o 7 až 13 atomech uhlíku může také nést na kruhu substituenty. tak jak byly svrchu popsány pro arylkarbony lov ou skupinu.
5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina s obsahem I až 3 atomů dusíku, kyslíku 50 nebo síry ve významu R2 nebo 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina, tvořící část
5- nebo 6—členné aromatické heterocy klické karbonylové skupiny s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry ve významu R1, 5- a 6—členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, karbonyloxyskupina nebo karbonylaminoskupina ve významu R' může být kondenzována s feny lovy'm kruhem a může například jít o furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl,
II isoxazolyl, thiazolyl. isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pirimidinyl, indolyl, chinolyl nebo chinazolinyl, s výhodou jde o 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, s výhodou jde o furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl nebo indolyl. Pokud jde o 55 nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu ve významu R2, je velmi výhodnou skupinou furyl, imidazolyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl nebo indolyl a zvláště pyridyl. Dalšími velmi výhodnými 5- nebo 6-člennými aromatickými heterocyklickými skupinami jsou 5- nebo
6—členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, zvláště jde o furyl, thienyl nebo pyridyl. 5- a 6-členné aromatické heterocyklické skupiny mohou nést ίο na kruhu substituenty, jde například o alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou jde o methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Alkylenovou skupinou o 2 až 5 atomech uhlíku ve významu A může být například ethylenová, propylenová, trimethylenová, tetramethylenová nebo pentamethylenová skupina, výhodná je 15 alkylenová skupina o 2 až 3 atomech uhlíku, zvláště ethylenová skupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce I může být uhlíkový atom, na nějž je vázán substituent R2, asymetrický atom uhlíku, v tomto případě existují optické isomery, výhodné jsou L-formy těchto sloučenin. Všechny takové isomery a jejich směsi spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na farmaceuticky přijatelné soli. V případě, že sloučeniny vzorce I obsahují bázické skupiny, například aminoskupiny, alkvlaminoskupiny a podobně, může jít o soli s anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná a fosforečná, a také o soli s organickými kyselinami, jako jsou kyselina octová, 25 propionová, mléčná, jablečná, jantarová, maleinová, fumarová, methansulfonová a ptoluensulfonová. V případě, že sloučeniny vzorce I obsahují kyselé skupiny, například fenolové hydroxyskupiny a podobně, může jít o soli s alkalickými kovy, například o soli lithné, sodné a draselné.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou zejména
1) sloučeniny, v nichž R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aralkyloxykarbonyl o 7 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu, obsahující jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry ,
2) sloučeniny, v nichž R2 je substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, v němž substituentem je aryl o 6 atomech uhlíku, naftyl, merkaptoskupina, alkykhioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až
4 atomech uhlíku, (5-methyl-nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthioskupina, ary lkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 až 10 atomech uhlíku. 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupiny, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 4 45 atomech uhlíku, arylkarbonvloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku. 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonyloxyskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, aminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, arylkarbonvlaminoskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylaminoskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo 5- nebo 50 6-členná cyklická aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku' kyslíku nebo síry, nebo R znamená aryl o 6 atomech uhlíku,
3) sloučeniny, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, ještě výhodnější jsou
4) sloučeniny, v nichž R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, furylkarbonyl, thienylkarbonyl, nikotionoyl nebo isonikotinoyl,
5) sloučeniny, v nichž R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesoucí substituent ze skupiny fenyl, 4-hydroxyfenyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o l až 4 atomech uhlíku, (5-methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o I až 4 atomech uhlíku, nikotinoyloxyskupina, aminoskupina nebo
5- nebo 6-členná cyklická aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo R2 znamená fenyl,
6) sloučeniny, v nichž A znamená ethylenovou skupinu, ještě výhodnější jsou:
7) sloučeniny, v nichž R2 je substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde substituentem je merkaptoskupina, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina olaž4 atomech uhlíku, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen—4—yljmethoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku nebo 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, zvláště vý hodné jsou:
8) sloučeniny, v nichž R1 je atom vodíku, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl nebo pivaloyl a
9) sloučeniny, v nichž R2 znamená merkaptomethyl, acetylthiomethyl, isobutyrylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, benzoylthiomethyl nebo ethoxykarbonylthiomethyl.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1
R'NH-CH(R2)-CONH-A-ONO2 (I) jsou ty látky, které jsou specificky uvedeny v následující tabulce:
slouč. č. R‘ R2 A
1 H PhCH2 CH2CH2
2 H Ph ch2ch2
3 H 4-ThiaCH2 ch2ch2
4 H hsch2 CH2CH(CH3)
5 H hoch’2 CH2CH(CH3)
6 H MeSCH2 CH2CH(CH3)
7 H hsch2 ch2ch2
8 H hoch2 ch2ch2
9 H MeSCH2 ch2ch2
-4II
slouč. č. R1 R2 A
10 H MeSCH2CH2 CH2CH2
11 Ac PhCH, ch2ch2
12 Ac Ph ch2ch,_
13 Ac 4-ThiaCH2 ch,ch2
14 Ac MeSCH, CH,CH(CH3)
15 Ac hsch2 CH2CH(CH3)
16 Ac HOCH, CH2CH(CH3)
17 Ac HSCH, ch,ch2
18 Ac HOCH2 ch,ch2
19 Ac MeSCH, CH,CH,
20 Ac MeSCH2CH2 CH2CH2
21 Ac AcSCH2 CH2CH2
22 Ac i-BurSCH, ch,ch2
23 Ac PivSCH2 ch,ch2
24 Ac 2-PhPrpSCH2 ch2ch2
25 Ac EtOCOSCH2 CH,CH,
26 Ac PhCOSCH, CH2CH2
27 Ac t-BuOCOSCH2 CH,CH,
28 Ac NicSCHz ch,ch2
29 Ac i-NicSCH, CH,CH,
30 Nic HSCH, CH,CH2
31 Nic HOCH2 ch2ch2
32 Nic MeSCH, ch,ch2
33 Nic MeSCH2CH2 ch,ch.
34 Nic AcSCH2 ch2ch2
35 Nic i-BurSCH2 ch2ch.
36 Nic PivSCH·, ch2ch.
37 Nic NicSCH: ch,ch.
38 i—Nic HSCH, ch,ch.
39 i-Nic HOCH, ch,ch.
40 i-Nic MeSCH, CH,CH,
41 i-Nic MeSCH,CH2 CH,CH2
42 i-Nic PivSCH, CH,CH,
43 i-Nic i-BurSCH, CH,CH,
44 Piv HSCH, CH,CH,
45 i-Bur HSCH2 CH2CH,
46 Piv PivSCH, ch2ch2
47 i-Bur i-BurSCH, CH,CH,
48 t-BuOCO PhCH, CH,CH,
49 t-BuOCO PhCH, ch,ch,ch2
50 H PhCH, CH,CH,CH,
51 Ac PhCH, CH,CH,CH,
52 Nic PhCH, CH,CH,CH,
53 i-Nic PhCH, CH,CH,CH,
54 t-BuOCO HSCH, CH,CH,
55 t-BuOCO HSCH, CH,CH,CH,
56 Ac HSCH, CH,CH,CH,
57 Nic HSCH, CH,CH,CH2
58 i-Nic HSCH, CH,CH,CH,
slouč. č. Rl R2 A
59 EtCO hsch2 CH2CH2
60 EtCO hoch2 ch2ch2
61 t-BuOCO hoch2 ch2ch2
62 t-BuOCO hoch2 ch2ch2ch2
63 Ac hoch2 ch2ch2ch2
64 Nic hoch2 ch2ch2ch2
65 t-BuOCO MeSCH2 ch2ch2
66 EtCO MeSCH2 ch2ch2
67 H MeSCH2 ch2ch2ch2
68 Ac MeSCH2 ch2ch2ch2
69 Nic MeSCH2 ch2ch2ch2
70 i—Nic MeSCH2 ch2ch2ch2
71 t-BuOCO 4-ThiaCH2 ch2ch2
72 t-BuOCO t-BuOCONH(CH2)4 ch2ch2
73 t-BuOCO t-BuOCONH(CH2)4 ch2ch2ch2
74 Ac NH2(CH2)4 ch2ch2
75 Nic NH2(CH2)4 ch2ch2
76 i-Nic NH2(CH2)4 ch2ch2
77 H 4-OH-PhCH2 ch2ch2
78 Ac 4-OH-PhCH2 ch2ch2
79 Nic 4-OH-PhCH2 ch2ch2
80 i-Nic 4-OH-PhCH2 ch2ch2
81 H 4-OH-PhCH2 ch2ch2ch2
82 PhCHiOCO PhCH2 ch2ch2
83 PhCHjOCO hoch2 ch2ch2
84 PhCHjOCO hsch2 ch2ch2
85 PhCH2OCO MeSCH2 ch2ch2
86 Ac 3-IndCH2 ch2ch2
87 t-BuOCO 4-ImdCHi ch2ch2
88 H 4-ImdCH2 ch2ch2
89 Nic t-BuOCOSCH2 ch2ch2
90 t-BuOCO Ph ch2ch2
91 Ac MeSCH2CH2 ch2ch2ch2
92 Nic MeSCH2CH2 ch2ch2ch2
93 H 3-lndCH2 ch2ch2
94 Nic 3-IndCH2 ch2ch2
95 i-Nic 3-IndCH2 ch2ch2
96 Ac 4-lmdCH2 ch2ch2
97 Nic 4-ImdCH2 ch2ch2
98 i-Nic 4-ImdCH2 ch2ch2
99 Ac 3-IndCH2 ch2ch2ch2
100 Ac 4-ImdCH2 ch2ch2ch2
101 Ac Mod-OCOSCH2 ch2ch2
102 Nic Mod-OCOSCH2 ch2ch2
103 H Mod-OCOSCH, ch2ch2
104 t-BuOCO Mod-OCOSCH2 ch2ch2
105 Ac i-BuOCOSCH2 ch2ch2
106 Nic í-BuOCOSCH2 ch2ch2
107 H í-BuOCOSCH2 ch2ch2
-6CZ 282427 B6
slouč. č. R1 R2 A
108 t-BuOCO i-BuOCOSCHi CH2CH2
109 H AcSCH2 ch2ch2
110 H PivSCH, ch2ch2
111 H EtOCOSCH, ch2ch2
112 H PhCOSCH, ch2ch2
113 H i-BurSCH2 ch2ch2
Ve svrchu uvedené tabulce jsou použity pro některé skupiny následující zkratky:
Ac acetyl
Bu butyl
Bur butyryl
Et ethyl
Imd imidazolyl
Ind indolyl
Me methyl
Mod (5-methy l-2-o.xo-l ,3-dioxolen^l-yl)methyl
Nic nikotinoyl
Ph fenyl
Piv pivaloyl
Pr propyl
Prp propionyl
Thia thiazolyl
Ve svrchu uvedené tabulce jsou zvláště výhodnými sloučeninami sloučeniny č. 1, 2, 3, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 46, 47, 48, 65, 66, 71, 78, 82, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 96, 101, 102, 103, 105, 107, 109, 110, lil, 112, a 113, ještě výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny č. 1,7, 9, 10, 11, 17, 19, 20,21,23,25,26,47, 101, 103, 109, 110, 111, 112, a 113, zvláště výhodnými sloučeninami jsou následující látky:
7: N-(2-nitroxyethyl)-2-amino-3-merkaptopropanamid,
17: N-(2-nitroxyethyl)-2-acetylamino-3-merkaptopropanamid,
21: N-(2-nitroxyethyl)-2-acetylamino-3-acetylthiopropanamid,
23: N-(2-nitroxyethyl)-2-acetylamino-3-pivaloylthiopropanamid,
25: N-(2-nitroxyethyl)-2-acetylamino-3-ethoxykarbonylthiopropanamid,
26: N-(2-nitroxyethyl)-2-acetylamino-3-benzoylthiopropanamid, a
47: N-(2-nitroxyethyl)-2—isobutyrylamino-3-isobutyrylthiopropanamid a
101: N-(2-nitroxyethyl)-2-acetylamino-3-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbony Ithiopropanamid.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno připravit způsobem podle následujícího schématu:
stupeň l
R3NH-CH(R4)-CO2H+NH2-A-ONO2 (Π) (III) stupeň 2
R3NH-CH(R4)-CONH-A-ONO2 (Ia)
R'NH-CH(R2)-CONH-A-ONO2 (I)
Ve svrchu uvedeném schématu mají symboly R1, R2 a A svrchu uvedený význam, R3 má stejný význam jako R1 s výjimkou atomu vodíku a R4 má stejný význam jako R2 až na to, že aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, alkoholové hydroxyskupiny a merkaptoskupiny ve významu R‘ jsou chráněny. Ochranné skupiny na aminoskupině nebo monoalkylaminoskupině nejsou nijak zvláště omezeny, pokud jde o skupiny, běžně užívané v syntetické organické chemii, s výhodou jde o terc.butoxykarbonvlovou skupinu nebo halogenacetylovou skupinu, jako chloracetyl, bromacetyl, jodacetyl a podobně. Ochranné skupiny na alkoholové hydroxvskupině rovněž nejsou nijak zvláště omezeny, pokud běží o obvykle užívané skupiny, s výhodou jde o tetrahydropyranylovou skupinu a trialkylsilylovou skupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, výhodná je zvláště terc.butyldimethylsilylová skupina. Ochranné skupiny na merkaptoskupině rovněž nejsou nijak zvláště omezeny, pokud jde o běžně užívané skupiny, s výhodou běží o terc.butoxykarbonyl, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku.
V prvním stupni se připraví sloučeniny obecného vzorce Ia reakcí sloučenin obecného vzorce II nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninami obecného vzorce III v inertním rozpouštědle. Při reakci je možno použít například halogenid kyseliny, směsný anhydrid, aktivní ester, nebo je možno použít kondenzační postup.
V prsním případě se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II s halogenačním činidlem, jako thionylchloridem, chloridem fosforečným a podobně, za vzniku halogenidu kyseliny, který se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti báze.
Z použitelných bází je možno uvést například organické aminy, jako triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a 4-dimethylaminopyridin, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný nebo uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo draselný, výhodné jsou zvláště organické aminy.
Použitelné inertní rozpouštědlo není nijak zvláště omezeno, pokud se neúčastní reakce. Použít je možno například uhlovodíky, jako hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan. 1,2-dichlorethan a tetrachlormethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony, jako aceton, amidy, jako 'N.N-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a amid kyseliny hexamethylfosforečné a také sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, výhodné jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery nebo amidy.
-8CZ 282427 B6
Reakční teplota se mění v závislosti na použitých výchozích látkách vzorce II a III a na typu rozpouštědla, obvykle se reakční teplota pro reakci halogenačního činidla se sloučeninou vzorce
II i pro reakci získaného halogenidu kyseliny se sloučeninou vzorce III pohybuje v rozmezí -20 až 150 °C. Reakční teplota pro reakci halogenačního činidla se sloučeninou vzorce III je s výhodou blízká teplotě místnosti, teplota pro reakci halogenidu kyseliny se sloučeninou vzorce
III je s výhodou 0 až 100 °C. Doba reakce se mění v závislosti na reakční teplotě a ostatních podmínkách a je obvy kle 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 5 hodin.
Směsný anhydrid je možno získat reakcí nižšího alkylhalogenkarbomátu nebo nižšího dialkylkyanofosfonátu se sloučeninou vzorce II. Získaný anhydrid se pak nechá reagovat se sloučeninou vzorce III.
Reakce, při níž vzniká směsný anhydrid reakcí nižšího alkylhalogenkarbonátu, jako ethylchlorkarbonátu, isobuty lchlorkarbonátu nebo nižšího dialkylkyanofosfonátu, jako diethylkyanofosfonátu, se sloučeninou vzorce II se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Báze a inertní rozpouštědlo pro toto použití jsou stejné jako při výrobě halogenidu kyseliny.
Reakční teplota závisí na výchozí sloučenině vzorce II a na typu rozpouštědla, obvykle je v rozmezí -20 až 50, s výhodou 0 až 30 °C. Doba reakce se rovněž mění v závislosti na reakční teplotě a ostatních podmínkách a je obvykle 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 5 hodin.
Reakce směsného anhvdridu kyseliny se sloučeninou vzorce III se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti báze, přičemž báze a inertní rozpouštědlo jsou stejné jako při použití halogenidu kyseliny.
Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce vzorce III a na povaze rozpouštědla a obvykle je v rozmezí -20 až 100, s výhodou 0 až 50 °C. Doba reakce se rovněž mění v závislosti na reakční teplotě a ostatních podmínkách a je obvykle 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.
Postup je možno uskutečnit také při současném použití nižšího alkylhalogenuhličitanu nebo nižšího dialkylkyanofosfonátu a sloučeniny vzorce III.
Při použití aktivního esteru se uvádí sloučenina vzorce II do reakce s esterifikačním činidlem, jde například o N-hydroxysloučeninu. jako N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol a podobně, reakce se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu a podobně, získaný aktivní ester se pak nechá reagovat se sloučeninou vzorce III.
Aktivní ester se s výhodou připravuje v inertním rozpouštědle, je možno použít stejná inertní rozpouštědla, jako svrchu při přípravě halogenidu kyseliny.
Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích látkách vzorce II a III a na povaze rozpouštědla, obvy kle se pohy buje v rozmezí -20 až 50, s výhodou -10 až 30 °C, pro esterifikační reakci a v rozmezí -20 až 50. s výhodou 0 až 30 °C, pro reakci aktivního esteru se sloučeninou vzorce III. Doba reakce se rovněž mění v závislosti na reakční teplotě a ostatních podmínkách a je 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin pro obě reakce.
Kondenzace se provádí tak. že se přímo nechají reagovat sloučeniny vzorce II a III v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu, l-(N,N-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a podobně. Tato reakce se provádí stejným
-9CZ 282427 B6 způsobem jako reakce pro přípravu aktivního esteru a doba reakce je obvykle 30 minut až hodin, s výhodou 1 až 18 hodin.
Po ukončení reakce je možno požadované produkty reakcí z reakční směsi oddělit obvyklými postupy. Je například možno odfiltrovat vysrážené krystalky z reakční směsi, nebo je možné k reakční směsi přidat vodu a reakční směs pak extrahovat organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, jako ethylacetátem, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Takto získané produkty je možno dále čistit běžnými postupy například překrystalováním nebo chromatografii na sloupci.
Výchozí látku vzorce II je možno v případě, že neběží o známou látku, připravit známým způsobem, například podle J. Med. Chem., 11, 625, 1968.
Ve druhém stupni je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I odštěpením 15 terc.butoxykarbonylové skupiny, která je ochrannou skupinou pro aminoskupinu ve významu R3 a/nebo odštěpením ochranné skupiny na aminoskupině, monoalkylaminoskupině, alkoholové hydroxyskupině nebo merkaptoskupině. Reakce, při níž dochází k odštěpení ochranné skupiny, se mění v závislosti na typu použité ochranné skupiny, vždy se provádí způsobem, běžným v syntetické organické chemii.
Například v případě, že ochrannou skupinou na aminoskupině nebo na alkylaminoskupině je terc.butoxykarbonylová skupina, je možno ji odštěpit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce la s kyselinou, například anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo dusičnou, nebo organickou kyselinou, jako kyselinou octovou, trifluoroctovou, methan25 sulfonovou nebo p-toluensulfonovou v inertním rozpouštědle, například v etheru, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu a dioxanu. v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu nebo 1.2-dichlorethanu, nebo v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, toluenu nebo xylenu při teplotě 0 až 50 °C. s výhodou při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 16 hodin. V případě, že ochrannou skupinou na hydroxyskupině je tetrahydropyranylová 30 skupina, nebo je ochrannou skupinou na merkaptoskupině terc.butoxykarbonylová skupina, je tyto skupiny rovněž možno odstranit svrchu uvedeným způsobem.
V případě, že ochrannou skupinou na aminoskupině nebo alkylaminoskupině je halogenacetylová skupina, je možno ji odstranit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce la s thiomočovinou v inertním rozpouštědle, například amidu, jako dimethylformamidu a dimethylacetamidu, nebo sulfoxidu, například dimethylsulfoxidu, při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 5 hodin, s výhodou trvá reakce 1 až 2 hodiny.
V případě, že ochrannou skupinou pro hydroxyskupinu je silylová skupina, je tuto skupinu možno odstranit reakcí odpovídající sloučeniny la s tetraalkylamoniumhalogenidem s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště s tetrabutylamoniumfluoridem v inertním rozpouštědle, například etheru, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu a dioxanu, nebo nitrilu, jako acetonitrilu při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 5 hodin, s výhodou 45 trvá reakce 1 až 2 hodiny.
V případě, že ochrannou skupinou na merkaptoskupině je alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo arylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, je možno tuto skupinu odstranit reakcí odpovídající sloučeniny la s merkaptosloučeninou, například s thiofenolem, kyselinou merkapto- octovou, merkaptoethanolem a podobně, v inertním rozpouštědle, jako je voda, ethery, například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako methanol a ethanol, použít je možno také směs těchto rozpouštědel, reakce může probíhat při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 5 hodin, výhodná reakční doba je 1 až 2 hodiny.
- 10CZ 282427 Β6
Po ukončení reakce je možno požadované produkty z reakční směsi izolovat běžným způsobem. Je například možno reakční směs neutralizovat a vysrážené krystalky odfiltrovat. Je také možno přidat k reakční směsi vodu a směs extrahovat organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, jako je ethylacetát, a po vysušení extraktu rozpouštědlo odpařit. Získaný produkt je možno dále čistit běžnými postupy, jako překrystalováním nebo chromatografií na sloupci.
Při zkouškách, které byly prováděny u anestetizovaných psů na kolaterálních cévách krkavice, bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají na kolaterální cévy silný vasodilatační účinek při malých vedlejších účincích a bez počátečního příliš silného účinku. Tyto látky by tedy měly být velmi cenné k profylaxi i k léčení angíny pectoris.
Farmakologický příklad
Vasodilatační účinek na kolaterální cévy
Samci malých stavěčích psů s hmotností 9 až 13 kg byli anestetizováni nitrožilní injekcí pentobarbitalu 30 mg/kg a pokusy byly prováděny při umělém dýchání. Pro měření tlaku v levé krkavici byla zavedena polyethylenová kanyla velikosti 2F retrográdně do jedné z větví levé tepny pro zásobení štítné žlázy. Pak byla levá krkavice za místem pro měření tlaku na 1 minutu uzavřena peanem. Byl měřen tlak těsně před uzavřením (P) a mimoto bylo měřeno snížení periferního tlaku (delta P) v důsledku uzavření. Zkoumaná látka byla podána polyethylenovou kanylou, zavedenou do stehenní žíly, a pak byla levá krkavice znovu uzavřena na jednu minutu vždy po 5, 15, 30, 45 a 60 minutách. Měřen byl vždy tlak P' těsně před uzavřením a snížení periferního tlaku delta P' v důsledku uzavření. Vasodilatační účinek na kolaterální cévy, kolaterální index Cl, byl vypočítán podle následujícího schématu:
100-(deltaP'/P') x 100/(deltaP/P)
Podle této zkoušky mají zejména sloučeniny z příkladů 2, 3, 7 a 10 výjimečně dobrý vasodilatační účinek na kolaterální cévy.
Využití sloučenin podle vynálezu
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I mají být užity k léčení angíny pectoris, je možno je podávat perorálně nebo parenterálně jako takové, nebo jako farmaceutické prostředky ve formě prášků, granulátů, tablet, kapslí, v injekční formě a podobně. Příslušné farmaceutické prostředky je možno získat tak, že se sloučeniny obecného vzorce l smísí s farmaceutickým nosičem, nosným prostředím, ředidlem a podobně. Dávka účinné látky závisí na závažnosti choroby a na způsobu podání, sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v dávkách 1 až 1000 mg pro jednotlivou dávku, v případě perorálního podání obvykle v dávce 5 až 300 mg, kdežto při nitrožilním podání se obvy kle podává dávka 0,1 až 100, s výhodou 0,5 až 50 mg v jednotlivé dávce a taková dávka se obvykle podává 1 až 3x denně v závislosti na stavu nemocného.
Praktické provedení xynálezu bude dále osvětleno následujícími příklady a referenčními příklady, které jsou určeny k ilustraci, nikoliv však k omezení rozsahu vynálezu.
- 11 CZ 282427 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-terc.butoxykarbonylthiopropanamidu (Sloučenina č. 27)
Ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo suspendováno 1,32 g (2R)-2-acetylamino-3terc.butoxykarbonylthiopropionové kyseliny a 0,93 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu a ke vzniklé suspenzi bylo za chlazení ledem přidáno 2,8 ml triethylaminu a 0,9 ml diethylkyanofosfonátu. Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Ke zbytku, získanému odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku, byl přidán octan ethylnatý. Poté byla výsledná směs postupně promyta vodou a vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Získaná žlutě zbarvená olejovitá kapalina byla přečištěna chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi octan ethylnatýdichlormethan (1 : 1) jako elučního činidla a získaná bezbarvá krystalická látka, která byla dále překrystalována z isopropyletheru.
Bylo získáno 1,33 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých jehliček.
Teplota tání: 96 - 97 °C,
NMR spektrum (CDCl·.) - ppm:
1.50 (9H, s), 2,02 (3H, s), 3,20 (2H, d, J = 6 Hz), 3,59 (2H, dd, J = 6, 11 Hz), 4,55 (2H, t, J = 5 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 6, 13 Hz), 6,81 (IH, d, J = 7 Hz), 7,43 (1H, t, J = 6 Hz).
Příklad 2
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-merkaptopropanamidu (Sloučenina č. 17)
V 10 ml roztoku 4N chlorovodík/dioxan bylo rozpuštěno 1,23 g sloučeniny, uvedené v příkladu 1 a vzniklý roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti přes noc. Ke zbytku, získanému po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byl přidán octan ethylnatý a tato směs byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a vysušena pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Zbývající žlutě zbarvená olejovitá kapalina byla přečištěna chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi octan ethylnatý-dichlormethan (2 : 1) jako elučního činidla a byla získána bezbarvá krystalická látka, která byla dále překrystalována z isopropyletheru.
Bylo získáno 0,13 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých jehliček.
Teplota tání: 103 - 104 °C,
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1.65 (1H, dd, J = 7,10 Hz), 2,06 (3H, s), 2,73 - 2,84 (IH. m), 2.93 - 3,03 (IH, m), 3,63 (2H, dd, J= 5,11 Hz), 4,57 (2H. t, J = 5 Hz). 4,66 - 5,74 (IH, m), 6,75 (IH, d, J = 8 Hz), 7,48 (IH, t. J = 5 Hz).
- 12CZ 282427 B6
Příklad 3
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-acetylthiopropanamidu (Sloučenina č. 21)
Ve 20 ml bezvodného tetrahydrofuranu byl uveden do suspenze 1,0 g (2R)-2-acetamino-3acetylthiopropiové kyseliny a 0,82 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu. Ke vzniklé suspenzi byly za stálého chlazení ledem přidány 2,0 ml triethylaminu a 0,95 ml diethylkyanfosfonátu. Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Ke zbytku, získanému po odpaření rozpouštědla ze sníženého tlaku, byl přidán octan ethylnatý. Vzniklá směs byla promyta vodou a vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodným síranem hořečnatým. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno.
Získaná žlutě zbarvená olejovitá kapalina byla přečištěna chromatografií na sloupci silikagelu za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla.
Byl získán 1,0 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 95 - 97 °C,
NMR spektrum (CDC l·,) - ppm:
2,02 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3.27 - 3,35 (2H, m), 3,56 - 3,63 (2H, m), 4,52 - 4,65 (3H, m), 6,57 (1H, d, J = 7 Hz), 7,21 (1H, bs).
Příklad 4
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-benzoylthiopropanamidu (Sloučenina č. 26)
Ve 20 ml bezvodného tetrahydrofuranu bylo uvedeno do suspenze 0.90 g (2R)-2-acetylamino-
3-benzoylthiopropionové kyseliny a 0,68 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu. Ke vzniklé suspenzi bylo za stálého chlazení přidáno 1,4 ml triethylaminu a 0,66 ml diethylkyanfosfonátu. Poté byla vzniklá směs míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Ke zbytku, získanému po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byl přidán octan ethylnatý a výsledná směs byla postupně promyta vodou a vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodným síranem hořečnatým. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno.
Získaná látka ve formě žlutých krystalů byla přečištěna chromatografií na sloupci silikagelu za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,84 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 137 - 138 °C (rozklad),
NMR spektrum (CDC l3+DMSO-d6) - ppm:
2,00 (3H, s), 3,49 (2H, d, J = 6 Hz), 3,58 (2H, dd, J = 5,0 Hz), 4,54 (2H, t, J = 5 Hz), 4,72 (1H. dd, J = 6,14 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7 Hz). 7,46 (2H, t, J = 7 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz), 7.70 (1H, bs), 7,95 (2H, d, J = 7 Hz).
- 13CZ 282427 B6
Příklad 5
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-methylthiopropamidu (Sloučenina č. 19)
Ve 20 ml bezvodného tetrahydrofuranu byl uveden do suspenze 1,0 g (2R)-2-acetylamino-3methylthiopropionové kyseliny a 1,14 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu. Ke vzniklé suspenzi bylo za stálého chlazení ledem přidáno 2,4 ml triethylaminu a 1,1 ml diethylkyanfosfonátu. Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Ke zbytku, získanému po odpaření rozpouštědla ze sníženého tlaku, byl přidán octan ethylnatý a vzniklá směs byla postupně promyta vodou a vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodným síranem hořečnatým. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno.
Získaná látka ve formě slabě žlutých krystalů byla promyta isopropyletherem a po vysušení bylo získáno 0,44 g v nadpise uvedené látky ve forrmě slabě žlutých krystalů.
Teplota tání: 93 - 95 °C,
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
2,05 (3H, s), 2,16 (3H, s ), 2,76 - 2,93 (2H, m), 3,63 (2H, dd, J = 6,11 Hz), 4,54 - 4,64 (3H, m), 6,56 (IH, d, J = 7 Hz). 7,27 (IH, bs).
Příklad 6
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-pivaloylthiopropanamidu (Sloučenina č. 23)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 0,70 g (2R)-2-acetylamino-3-pivaloylthiopropionové kyseliny a 574 mg 2-nitrooxyethyiaethylaminnitrátu.
Bylo získáno 0,72 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 101 - 103 °C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,25 (9H, s), 2.00 (3H, s), 3,18 - 3,34 (2H, m), 3,59 (2H, dd, J = 6.11 Hz), 4,48 - 4,56 (3H, m). 6,43 (IH, d, J = 7 Hz), 6,94 (IH, t, J = 6 Hz).
Příklad 7
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-ethoxykarbonylthiopropanamidu (Sloučenina č. 25)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 350 mg (2R)-2-acetylamino-3-ethoxykarbonylthiopropionové kyseliny a 302 mg 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 190 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 119 - 120 °C,
- 14CZ 282427 B6
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,04 (3H, s), 3,25 (2H, d, J = 7 Hz), 3,60 (2H, dd, J = 6,11 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 4,50 - 4,70 (3H, m), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, bs).
Příklad 8
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-(2-fenylpropionyl)thiopropanamidu (Sloučenina č. 24)
Postup, popsaný v příkladu I, byl analogicky reprodukován za použití 1,33 g (2R)-2-acetylamino-3-(2-fenylpropionyl)thiopropionové kyseliny a 0,91 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 0,60 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 75 - 77 °C,
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,54 (3H, d, J = 7 Hz), 1,80 (3H, s), 1,90 (3H, s), 3,13 - 3,34 (2H, m), 3,43 - 3,58 (2H, m), 3,88 3,97 (1H, m), 4,42 - 4.59 (3H, m), 6,38 (1H, t, J = 7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 6 Hz), 7,29 - 7,37 (5H,m).
Příklad 9
Příprava (2R)-N-(2-mtrooxyethyl)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-methythiopropanamidu (Sloučenina č. 65)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 2,0 g (2R)-R-terc.butoxykarbonylamino-3-methythiopropionové kyseliny a 1,72 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 1,04 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 66 - 68 °C,
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,46 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,78 - 2,97 (2H, m), 3,61 - 3,67 (2H, m), 4,26 (1H, dd, J = 7,13 Hz),
4,55 (2H, t, J = 5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 7 Hz), 6,88 (1H, bs).
Příklad 10
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-amino-3-methylthiopropanamidu hydrochloridu (Sloučenina č. 9)
V 10 ml roztoku 4N-chlorovodíku/dioxan bylo rozpuštěno 0,78 g (2R)-N-(2-nitrooxyethyliteře.butoxykarbonylamino-3-methylthiopropanamidu a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 0,53 g v nadpise uvedené látky ve formě slabě žluté pěny.
NMR spektrum (CDCl3+DMSO-d6)-ppm:
2,23 (3H, s), 3,14 (2H, bs). 3,65 (2H, bs), 4,43 (1H, bs), 4,63 (2H, s), 7,90 - 8,90 (3H. bs), 9,04 (1H, s).
- 15CZ 282427 B6
Příklad 11
Příprava (2R)-N-(2-nitooxyethyl)-2-pivaloylamino-3-pivaloylthiopropanamidu (Sloučenina č. 46)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 1,0 g (2R)-2-pivaloylamino-3-pivaloylthiopropionové kyseliny a 0,701 g 2-nitrooxylaminnitrátu.
Bylo získáno 0,23 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 56 - 58 °C,
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,18 (9H, s), 1,25 (9H, s), 3,22 (IH, dd, J = 4,15 Hz), 3,37 (IH, dd, J = 9,15 Hz), 3,54 - 3,63 (2H, m), 4,44 - 4,55 (3H, m), 6,62 (IH, d, J - 6 Hz), 7,10 (IH, bs).
Příklad 12
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-nikotinoylamino-3-terc.butoxykarbonylthipropanamidu (Sloučenina č. 89)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 360 mg (2R)-2nikotinoylamino-3-terc.butoxykarbonylthiopropionové kyseliny a 203 mg 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 243 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1.45 (9H. s), 3,25 - 3,53 (2H, m), 3,55 - 3,67 (2H, m), 4,56 (2H, t, J = 5 Hz), 4,82 - 4,96 (IH, m), 7,36 (IH, dd, J - 5,8 Hz), 7,66 (IH, t, J = 6 Hz), 7,89 (IH, d, J = 7 Hz), 8,14 (IH, d, J = 8 Hz), 8,73 (IH. d, J = 3 Hz), 9,05 (IH, d, J = 2 Hz).
Příklad 13
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-nikotinoylamino-3-merkaptopropanamidu (Sloučenina č. 30)
V 1 ml roztoku 4N chlorovodíku/dioxan bylo rozpuštěno 223 mg (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2nikotinoylamino-3-terc.butoxykarbonylthiopropanamidu a výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a 15 minut. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek zneutralizován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vznikla směs byla extrahována s octanem ethylnatým a rozpouštědlo poté odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagalu za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla a překrystalován ze směsi isopropylether-dichlormethan.
Bylo získáno 74 mg v nadpise uvedené látky ve formě bílých jehliček.
Teplota tání: 99 - 100 °C,
- 16CZ 282427 B6
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,76 (IH, t, J = 8 Hz). 2,87 - 3,02 (IH, m), 3,10 - 3,20 (IH, m), 3,60 - 3,80 (2H, m), 4,59 (2H, t, J = 5 Hz), 4,89 (IH, dd, J = 7,13 Hz), 7,35 - 5,53 (2H, m), 7,63 (IH, d, J = 7 Hz), 8,10 - 8,20 (IH, m), 8,73 - 8,83 (IH, m), 9, 08 (IH, s).
Příklad 14
Příprava (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-4-methylthiobutanamidu (Sloučenina č. 20)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 1,0 g N-acetyl-L-methioninu a 1,06 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 1,18 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 95 - 97 CC,
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,9-2,15 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,46 - 2,65 (2H, m), 3,52 - 3,72 (2H, m), 4,55 (2H, t, J = 5 Hz), 4,65 (IH, dd, J = 7,15 Hz), 6,59 (IH, d, J = 8 Hz), 7,34 (IH, bs).
Příklad 15
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl}-2-isobutyrylamino-3-isobutyrylthiopropanamidu (Sloučenina č. 47)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 0,45 g (2R)-2-isobutyrylamimo-3-isobutyiy lthiopropionové kyseliny a 0,35 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno, 55 g v nadpise uvedené látky ve formě slabě žlutých krystalů.
Teplota tání: 64 - 66 °C,
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,13 (3H, s), 1,15 (3H. s), 1,19 (3H, s), 1,21 (3H, s), 2,30 - 2,47 (IH, m), 2,72 - 2,87 (IH, m), 3,15 - 3,40 (2H. m), 3,50 - 3,70 (2H, m), 4,47 - 4,63 (3H, m), 6,51 (IH, d, J = 7 Hz), 7,20 (IH, bs).
Příklad 16 (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-hydroxypropanamid (Sloučenina č. 18)
a) Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-(tetrahydropyran-2-yl)oxypropanamidu
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 1,07 g (2S)-2-acetylamino-3-(tetrahydropyran-2-yl)-oxypropionové kyseliny a 0,94 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 0,44 g v nadpise uvedené látky ve formě slabě žlutých krystalů.
- 171
Teplota tání: 93 - 95 °C,
NMR spektrum (CDClj+DMSO-dej-ppm:
1,42 - 1,90 (6H, m) 2,035 (3H, s), 2,05 (3H, s), 3,45 - 4,03 (6H, m), 4,45 - 4,73 (4H, m), 6,739 (IH, d), 6,89 (IH, d), 7,30 (IH, bs), 7,44 (IH, bs).
b) Příprava (2S}-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-hydroxypropanamidu
V 5 ml roztoku 4N chlorovodík/dioxan bylo rozpuštěno 0,42 g (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2acetylamino-3-(tetrahydropyran-2-yl)oxypropanamidu a vzniklý roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno a zbytek zneutralizován vodným roztokem hydrogeuhličitanu sodného. Vzniklá směs byla extrahována s octanem ethylnatým a poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla a překrystalován z octanu ethylnatého.
Bylo získáno 48 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 91-93 °C,
NMR spektrum (CDCU+DMSO-důj-ppm:
2,05 (3H, s), 3,50 - 3.70 (3H, m), 3,90- 4,10 (2H, m), 4,40 - 4,50 (IH, m), 4,56 (2H, t, J = 5 Hz), 6,92 (IH, bs), 7.56(IH, bs).
Příklad 17
Příprava (2S)-N-(2-nitooxyethyl)-2-acetylamino-3-(indol-3-yl)propanamidu (Sloučenina č. 86)
Postup popsaný v příkladu l, byl analogicky reprodukován za použití 500 mg N-acetyl-Ltryptofanu a 355 mg 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 270 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 108 - 110 °C.
NMR spektrum (CDCH) - ppm:
1,89 (3H, s), 3,05 - 3,30 (3H, m), 3,35 - 3,53 (IH, m), 4,0 - 4,12 (IH, m), 4,15 - 4,30 (IH, m), 4,75 (IH, dd, J = 7,15 Hz), 6,80 - 7,15 (5H, m), 7,28 (IH, d, J = 8 Hz), 7,55 (IH, d, J = 7 Hz), 8,52 (IH, s).
Příklad 18
Příprava (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropanamidu (Sloučenina č. 48)
Postup popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 1,0 g (2S)—2— terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionové kyseliny a 0,70 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 1,09 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 121 - 123 °C
- 18 CZ 282427 B6
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,42 (9H, s), 2,97 - 3,17 (2H, m), 3,38 - 3,65 (2H, m), 4,25 - 4,48 (3H, m), 5,01 (1H, bs), 6,11 (1H, bs), 7,15-7,48 (5H, m).
Příklad 19
Příprava (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-amino-3-fenylpropanamidu hydrochloridu (Sloučenina č.l)
V 5 ml roztoku 4N chlorovodík/dioxan bylo rozpuštěno 0,50 g (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropanamidu a vzniklý roztok byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti přes noc. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek překry stalo ván z isopropyletheru.
Bylo získáno 0,36 g v nadpise uvedené látky ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 148 - 150 °C,
NMR spektrum (CDC 13+DMSO-d6)-ppm:
3,10 - 3,70 (4H, m), 4,23 (1H, bs), 4,32 - 4,53 (2H, m), 7,20 - 7,42 (5H, m), 8,76 (1H, bs).
Příklad 20
Příprava (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenylacetamidu (Sloučenina č. 90)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 500 mg (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenylocotové kyseliny a 370 mg 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 560 mg v nadpise uvedené látky ve formě žluté olejovité kapaliny,
NMR spektrum (CDC 13) - ppm:
1,41 (9H, s), 3,50 - 3,65 (2H, m), 4,49 (2H, t, J -5 Hz), 5,13 (1H, bs), 5,65 (1H, bs), 6,19 (1H, bs), 7,35 (5H, s).
Příklad 21
Příprava (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-amino-2-fenylacetamidu hydrochloridu (Sloučenina č. 2)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 560 mg (S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-terc.butoxykaronylamino-2-fenylacetamidu a 5 ml roztoku 4N chlorovodík/dioxan.
Bylo získáno 230 mg v nadpise uvedené látky ve formě žluté olejovité kapaliny.
NMR spektrum (CDCb+DMSO-dň) - ppm:
3,40 - 3,65 (2H, m), 4,40 - 4,60 (2H, m), 5,37 (1H, s), 7,25 - 7,47 (3H, m), 7,60 - 7,75 (2H, m),
8,90 (1H, bs).
- 19CZ 282427 B6
Příklad 22
Příprava (2S>-N-(2-nitrooxyethyl)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-thiazolyl)propanamidu (Sloučenina č. 71)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 1,0 g (2S)-2-terc.butoxykarbony lamino-3-(4-thiazolyl)propionové kyseliny a 683 mg 2-nitroxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 400 mg v nadpise uvedené látky ve formě bílých krystalů.
Tepolta tání :82 - 84 °C,
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,46 (9H, s), 3,18 (1H, dd, J = 5,15 Hz), 3,32 - 3,68 (3H, m), 4,28 -4,45 (2H, m), 4,53 (1H, bs),
6,13 (1H, d, J = 7 Hz). 6,90 (IH, bs), 7,11 (1H, s), 8,76 (1H, s).
Příklad 23
Příprava (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-amino-3-(4-thiazolyl)propanamidu hydrochloridu (Sloučenina č. 3)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 400 mg (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-terc.buty loxykarbolamino-3-(4-thiazolyl)propanamidu a 5 ml roztoku chlorovodíku/dioxan.
Bylo získáno 350 mg v nadpise uvedené látky ve formě bílých krystalů.
Teplota tání : 154 - 157 °C.
NMR spektrum (CDC l3+DMSO-d6) - ppm:
3.40 - 3,70 (4H, m), 4,32 (1H, bs), 4,53 (2H, t, J = 5 Hz), 7,51 (1H, s), 9,0 (1H, s), 9,10 (IH, bs).
Příklad 24
Příprava (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propanaimdu (Sloučenina č. 78)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 400 mg (2S)-2-acety lamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny a 345 mg 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 260 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 130 - 131 °C.
NMR spektrum (CDC 13+DMSO-d6) - ppm:
1,96 (3H. s), 2.93 (2H, d, J = 7 Hz), 3.35 - 3,65 (2H, m), 4,32 - 4,52 (2H, m), 4,60 (IH, dd. J = 7,15 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8 Hz), 6,86 (IH, d, J = 8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,36 (IH, bs). 8,59 (IH. bs).
-201!
Příklad 25
Příprava (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-imidazoyl)propanamidu (Sloučenina č. 87)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 1,0 g (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-imidazolyl)propionové kyseliny a 730 mg 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 660 mg v nadpise uvedené látky ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 104 - 106 °C,
NMR spektrum (CDCl3+DMSO-d6) - ppm:
1,44 (9H, s), 2,70 - 3.20 (2H, m), 3,40 - 3,65 (2H, m), 4,30 - 4,50 (3H, m), 6,20 (1H, d, J = 7 Hz),
6,81 (1H, bs), 7,52 (2H, bs).
Příklad 26
Příprava (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-amino-3-(4-thiazolyl)propanamidu dihydrochloridu (Sloučenina č. 88)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 380 mg (2S)-N-(2-nitrooxyethyl)-2--terc.butoxykarbonylamino-3-(4-imidazolyl)propanamidu a 5 ml roztoku 4N chlorovodík/dioxan.
Bylo získáno 215 mg v nadpise uvedené látky ve formě žluté pěny.
NMR spektrum (D?O)-ppm:
3.25 - 3,80 (4H, m). 4,22 (1H, ss, J = 6,8 Hz), 4,48 - 4,63 (2H, m), 7,41 (1H, s), 8,63 (1H, s).
Příklad 27
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-nikotinoylpropanamidu (Sloučenina č. 28)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 300 mg hydrochloridu (2R)-2-acetylamino-3-nikotinoylpropionové kyseliny a 200 mg 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 140 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých válečků.
Teplota tání :110-112 °C,
NMR spektrum (CDCh) - ppm:
2.02 (3H, s), 3,51 (2H. d, J = 7 Hz), 3,56 - 3,64 (2H, m), 4,55 (2H, t, J = 5 Hz), 4,72 (1H, dd. J = 6,13 Hz), 6,58 (1H. d. J = 7 Hz), 7,18 (1H, t, J = 5 Hz), 7,43 (1H, m), 8,20 (1H. d, J = 7 Hz),
8,81 (1H, d, J = 6 Hz), 9.16 (1H, s).
Příklad 28
Příprava (2R)-N—(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-isobutoxykarbonylthiopropanamidu
-21 CZ 282427 B6 (Sloučenina č. 105)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 0,70 g (2R)-2-acetylamino-3-isobutoxykarbonylthio)propionové kyseliny a 1,14 g 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 90 mg v nadpise uvedené látky ve formě bílých krystalů.
Teplota tání : 92 - 98 °C,
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
0,94 (6H, d, J = 7 Hz), 1,90 - 2,10 (1H, m). 2,03 (3H, s), 3,25 (2H, d, J = 6 Hz), 3,60 (2H, dd, J = 5,11 Hz), 3,97 - 4,09 (2H, m), 4,54 (2H, t, J = 5 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 6,13), 6,60 (1H, d, J = 7 Hz), 7,08 (1H, t,J = 5Hz).
Příklad 29
Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthiopropanamidu (Sloučenina č. 101)
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 112 mg (2R)-2acetylamino-3-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthiopropionové kyseliny a 65,2 mg 2-nitrooxyethylaminnitrátu.
Bylo získáno 40 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
2.07 (3H, s), 2,22 (3H, s) 3,23 - 3,39 (2H, m), 3,64 (2H, dd, J = 6,11 Hz), 4,58 (2H, t, J = 5 Hz), 4.73 (1H. dd, J = 7.13 Hz), 5,01 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7 Hz), 7,17 (IH, t, J = 6 Hz).
Příklad 30 (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-amino-3-merkaptopropanamid hydrochlorid
a) Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-terc.butoxy- karbonylthiopropanamidu
Postup, popsaný v příkladu 1, byl analogicky reprodukován za použití 322 mg (2R)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-terc.butoxykarbonylthiopropionvé kyseliny a 186 mg 2-nitrooxyethalaminnitrátu.
Bylo získáno 365 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1.45 (9H, s), 1,50 (9H, s), 3.16 - 3,22 (2H. m), 3.60 - 3,65 (2H, m), 4,30 - 4,32 (1H, m), 4,54 (2H, t. J = 5 Hz), 5,45 (1H, d, J = 7 Hz), 6,86 (1H, bs).
b) Příprava (2R)-N-(2-nitrooxyethyl)-2-amino-3-merkaptopropanamidu hydrochloridu
V 1,0 ml roztoku 4N chlorovodíku/dioxan bylo rozpuštěno 365 mg (2R)-N-(2-nitroooxyethyl)2-terc.butoxykarbonylamino-3-terc.butoxykarbonylthiopropanamidu a vzniklý roztok byl
-22CZ 282427 B6 ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a 35 minut. Poté bylo k reakční směsi přidáno 20 ml etheru a vzniklá sraženina byla odfiltrována a vysušena.
Bylo získáno 96 mg v nadpise uvedené látky ve formě bílého prášku.
NMR spektrum (CDC l3+DMSO-d6) - ppm:
2.26 (1H. t. J = 9 Hz). 3,17 - 3,23 (2H, m), 3,45 - 3,79 (2H, m), 4,37 (1H, bs), 4,61 (2H, m), 8,59 (3H, bs), 9,08 (1H, bs).
(Referenční příklad 1)
Hydrochlorid (2R-2-acetylaminio-3-nikotinoylpropionové kyseliny
a) Příprava difenylmethylesteru (2R)-2-acetylamino-3-nikotinoylthiopropionové
Ve 40 ml bezvodného roztoku dichlormethanu byly uvedeny do suspenze 2,0 g N-acetyl-Lcysteinu. Ke vzniklé suspenzi bylo za stálého chlazení ledem přidáno 5,2 ml triethylaminu a
2,6 g nikotinoylchloridu hydrochloridů. Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 hodin. Po přidání 20 ml methanolu k reakční směsi bylo přidáno 2,9 g difenyldiazomethanu a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 40 minut. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v octanu ethylnatém. Vzniklý roztok byl poté promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení vrstvy octanu ethylnatého bezvodým síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexan-octan ethylnatý (1 : 2) jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,63 g v nadpise uvedené látky ve formě slabě žluté pěny.
NMR spektrum (CDC 13) - ppm:
2.00 (3H, s), 4,54 - 3.75 (2H. m), 5,05 (1H, dd, J = 5,13 Hz), 6,32 (1H, d. J = 7 Hz), 6,98 (1H, s). 7,20 - 7,45 (11H, m), 8,09 (1H, d, J = 8 Hz), 8,78 (1H, d, J = 5 Hz), 9,06 (1H, s).
b) Příprava hydrochloridů (2R)-2-acetylamino-3-nikotinoylthiopropionové kyseliny
Ke 0,63 g difenylmethylesteru (2Rý-2-acetylamino-3-nikotinoylpropionové kyseliny, připravené v rámci referenčního příkladu la, bylo přidáno 10 ml roztoku 4N chlorovodík/dioxan a 1,0 ml anisolu. Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Poté by lo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno a ke zbytku byla přidána voda, ve které byl zbytek rozpuštěn a promyt octanem ethylnatým. Vodná fáze byla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 0,31 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabě žluté pěny.
NMR spektrum (CDCls+DMSO-dň) - ppm:
1,85 (3H, s), 3,23 - 3,70 (2H, m), 4,45 - 4,60 (1H, m), 4,63 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 8,30 - 8,46 (2H, m), 8,89 (1H, d. J = 5 Hz), 9.09 (1H, s).
(Referenční příklad 2) (2R)-2-acetylamino-3-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthiopropionová kyselina
a) Příprava difenylmethylesteru (2R)-2-acetylamino-3-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-
4-yl)methoxykarbonylthiopropionové kyseliny
V 10 ml bezvodého roztoku dichlormethanu bylo rozpuštěno 182 mg trifosgenu, t.j. bis— (trichlormethyl)karbonátu, a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 10 ml roztoku 234 mg 5methyI-2-oxo-l,3-dioxolen-4-methanolu a 0,15 ml pyridinu v bezvodém roztoku dichlormethanu. Tento roztok byl za stálého chlazení ledem po dobu 1 hodiny míchán a poté ještě při teplotě místnosti 30 minut.
Výše zmíněný roztok byl za stálého míchání a chlazení ledem přidán po kapkách ke 20 ml roztoku 500 mg N-acetyl-L-cystein difenylmethylesteru a 0,253 ml triethylaminu v bezvodém dichlormethanu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a zahřívána pod zpětným chladičem k refluxu po dobu 4 hodin.
Rozpouštědlo bylo poté za sníženého tlaku odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v octanu ethylnatém a promyt nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodným síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexan-octan ethylnatý (2 : 1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 200 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabě žluté látky.
NMR spektrum (CDClj) - ppm:
2.00 Í3H. s), 2.14 (3H, s), 3.30 (IH, dd, J = 6,14 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 5,14 Hz), 4,85 (2H, s),
4,63 - 5.05 (1H. m), 6.25 (1H. d, J = 8 Hz), 6,87 (1H, s), 7,20 - 7,45 (10H. m).
b) Příprava (2R}-2-acetylamino-3-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen^l-yl)methoxy- karbonylthiopropionové kyseliny
V 1 ml trifluoroctové kyseliny, ke které bylo přidáno několik kapiček anisolu, bylo rozpuštěno 190 mg dimethylesteru (2R)-2-acetylamino-3-(5-methyl-2-oxo-1.3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthiopropionové kyseliny, připraveného v rámci referenčního příkladu 2a, a získaný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt hexanem.
Bylo získáno 120 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité tekutiny.
NMR spektrum (CDCh)-ppm:
2,07 (3H. s), 2,19 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J = 7,14 Hz), 3,51 (IH, dd, J = 5,14 Hz), 4,75 - 4,88 (1H, m). 4.98 (2H, s), 6,58 (IH, d, J = 7 Hz).
-24Ul
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (38)

1. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I
R'NH-CH(R2)-CONH-A-ONO2 (I), kde
R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl vždy o 7 až 13 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry .
R2 znamená alky l o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný substituenty ze skupiny aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 a 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, (5methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyloxyskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5- nebo
6—členná aromatická heterocyklická karbonyloxyskupina s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry, aminoskupina. mono- nebo di-alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkyiových částech, alkanoylaminoskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonylaminoskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylaminoskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5- nebo 6—členná aromatická hetrerocyklická karbonylaminoskupina, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo
5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry', nebo může R‘ znamenat ary l o 6 až 10 atomech uhlíku, a
A znamená alky lenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
2. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aralkyloxykarbonylovou skupinu o 7 atomech uhlíku nebo 5- nebo 6-člennou aromaticko heterocyklickou karbonylovou skupinu, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry.
3. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž R2 znamená substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, v němž substituentem je aryl o 6 atomech uhlíku, naftyl. merkaptoskupina. alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku (5-methyl- nebo 5-feny 1-2-oxo-1,3—dioxolen—1yljmethoxykarbonylthioskupina. arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6—členná heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupina, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoy loxyskupina o l až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aryIkarbonyloxyskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, aminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina o l až 4 atomech uhlíku, a arylkarbonylaminoskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6členná aromatická heterocyklická karbonylaminoskupina, obsahující l atom dusíku, kyslíku nebo
-25 CZ 282427 B6 síry, nebo 5- nebo 6-členná cyklická aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo může R2 znamenat arylovou skupinu o 6 atomech uhlíku.
4. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 2 nebo
3 atomech uhlíku.
5. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž
R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbony 1 o 1 až
4 atomech uhlíku, aralkyloxykarbonyl o 7 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry.
R2 znamená substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde substituentem je aryl o 6 atomech uhlíku, naftyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, (5-methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupina, alkyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, arylkarbonyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonyloxyskupina, obsahující I atom dusíku, kyslíku nebo síry, aminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, arylkarbonylaminoskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylaminoskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo 5nebo 6-členná cyklická aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo může R2 znamenat aryl o 6 atomech uhlíku, a
A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku,
6. Derivány aminokyselin podle nároku 1, v nichž R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až
5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, furylkarbonyl, theinylkarbonyl, nikotinoyl nebo isonikotinoyl.
7. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž R2 znamená substituovaný alkyl o 1 až
4 atomech uhlíku, kde substituentem je fenyl, 4-hydroxyfenyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o l až 4 atomech uhlíku, (5-methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-l ,3dioxolen—I—yljmethoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina. obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, nikotinoyloxyskupina, aminoskupina, nebo 5- nebo 6-členná cyklická aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo může R znamenat fenyl.
8. Deriváty aminokyselin podle nároku 1. v nichž A znamená ethylenovou skupinu.
9. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až
5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, furylkarbonyl, thienylkarbonyl, nikotinoyl nebo isonikotinoyl. R2 znamená substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, v němž substituentem je fenyl, 4-hydroxyfenyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl
-26CZ 282427 B6 thioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, (5-methyl- nebo 5-feny 1-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, nikotinoyloxyskupina, aminoskupina, nebo 5- nebo 6-členná cyklická aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo může R2 znamenat fenylovou skupinu, a A znamená ethylenovou skupinu.
10. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž R2 znamená substituovaný alkyl o 1 až
4 atomech uhlíku, v němž substituentem je merkaptoskupina, alkanoylthioskupina o 1 až
5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, (5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen->-yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry.
11. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž Rl znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, furylkarbonyl, thienylkarbonyl, nikotinoví nebo isonikotinoyl, R2 znamená substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, v němž substituentem je merkaptoskupina, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, nebo 5- nebo
6—členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, a A znamená ethylenovou skupinu.
12. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž R1 znamená atom vodíku, acetyl, propionyl, butyryi. isobutyryl nebo pivaloyl.
13. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž R2 znamená merkaptomethyl, acetylthiomethyl. isobutyry Ithiomethyl, pivaloylthiomethyl, benzoylthiomethyl nebo ethoxykarbonylthiomethyl.
14. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, v nichž R1 znamená atom vodíku, acetyl, propionyl, butyryi, isobutyryl nebo pivaloyl, R2 znamená merkaptomethyl, acetothiomethyl, isobutyrylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, benzoylthiomethyl nebo ethoxykarbonylthiomethyl, a A znamená ethylenovou skupinu.
15. Derivát podle nároku 1, N-(2-nitrooxyethyl)-2-amino-3-merkaptopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli.
16. Derivát podle nároku 1, N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-merkaptopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli.
17. Derivát podle nároku l, N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-acetylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli.
18. Derivát podle nároku l, N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-pivaloylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli.
19. Derivát podle nároku 1, N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-ethoxykarbonylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli.
-27CZ 282427 B6
20. Derivát podle nároku 1, N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-benzoylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli.
21. Derivát podle nároku 1, N-(2-nitrooxyethyl)-2-isobutyrylamino-3-isobutyrylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli.
22. Derivát podle nároku 1, N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-(5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen^l-yljmethoxykarbonylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli.
23. Farmaceutický prostředek pro léčení angíny pectoris, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát aminokyselin obecného vzorce I
R'NHCH(R2)-CONH-A-ON02 (I), kde
R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryikarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl nebo aralkvloxykarbonyl vždy o 7 až 13 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry',
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný substituenty ze skupiny aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 a 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, (5methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yljmethoxykarbonylthioskupina.
ary lkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, ky slíku nebo síry, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyloxyskupina o 7 až 13 atomech uhlíku. 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonyloxyskupina s obsahem l až 3 atomů dusíku, ky slíku nebo síry', aminoskupina, mono— nebo di-alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkanoylaminoskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonylaminoskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralky lkarbonylaminoskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylaminoskupina, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo může R’ znamenat aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, a
A znamená alky lenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, nebo sůl této sloučeniny, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyseliny obecného vzorce 1, v němž R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aralkvloxykarbonyl o 7 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou aromaticku heterocyklickou karbonylovou skupinu, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyseliny obecného vzorce 1, v němž R' znamená substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, v němž substituentem je aryl o 6 atomech uhlíku.
-28CZ 282427 B6 naftyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, (5-methyl- nebo 5fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen^-yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupina, alkvloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, arylkarbonyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonyloxyskupina, obsahující l atom dusíku, kyslíku nebo síry, aminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, arylkarbonylaminoskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbony lam inoskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo 5- nebo 6-členná cyklická aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo může R2 znamená arylovou skupinu o 6 atomech uhlíku.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce I, v němž A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce I, v němž
R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až
4 atomech uhlíku, aralkyloxvkarbonyl o 7 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu, obsahující I atom dusíku, kyslíku nebo síry,
R2 znamená substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde substituentem je aryl o 6 atomech uhlíku, naftyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, (5-methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4—yljmethoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina, 5- nebo 6členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupina, alkvloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupina o 1 až
5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, arylkarbonyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonyloxyskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, aminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, arylkarbonylaminoskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, 5- nebo 6—členná aromatická heterocyklická karbonylaminoskupina, obsahující l atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo 5- nebo 6-členná cyklická aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo může R‘ znamenat aryl o 6 atomech uhlíku, a
A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku,
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, furylkarbonvl, thienylkarbonvl. nikotinoví nebo isonikotinoyl.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce I, v němž R* znamená substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde substituentem je fenyl, 4-hydroxyfenyl,
-29CZ 282427 B6 merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, (5-methyl- nebo 5fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen^4-yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná 5 aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, nikotinoyloxyskupina, aminoskupina, nebo 5- nebo 6-členná cyklická aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo může R2 znamenat fenyl.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce I, v němž A znamená ethylenovou skupinu.
15
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o l až 4 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, furylkarbonyl, thienylkarbonyl, nikotinoví nebo isonikotinoyl, R2 znamená substituovaný alky l o 1 až 4 atomech uhlíku, v němž substituentem je fenyl, 4—hydroxyfenyl, 20 merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, (5-methyl- nebo 5-fenyl2-oxo- l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry,
25 hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, nikotynoyloxyskupina, aminoskupina, nebo 5- nebo 6-členná cyklická aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo může R2 znamenat fenylovou skupinu, a A znamená ethylenovou skupinu.
30
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce I, v němž R2 znamená substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, v němž substituentem je merkaptoskupina, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthio35 skupina o 6 až 10 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce l, v němž R1 znamená atom
40 vodíku, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, furylkarbonyl, thienylkarbonyl, nikotinoví nebo isonikotinoyl, R2 znamená substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, v němž substituentem merkaptoskupina, alkanoylthioskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o l až 4 atomech uhlíku, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen—4-yl)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthio45 skupina, nebo 5- nebo 6—členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina. obsahující 1 atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a A znamená ethylenovou skupinu
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vorce I. v němž R1 znamená atom
50 vodíku, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryI nebo pivaloyl.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce I, v němž R‘ znamená
-30CZ 282427 B6 merkaptomethyl, acetylthiomethyl, isobutyrylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, benzoylthiomethyl nebo ethoxykarbonylthiomethyl.
36. Farmaceutický porstředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl nebo pivaloyl, R2 znamená merkaptomethyl, acetylthiomethyl, isobutyrylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, benzoylthiomethyl nebo ethoxykarbonylthiomethyl, a A znamená ethylenovou skupinu.
37. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát aminokyselin obecného vzorce I, zvolený ze skupiny
N-(2-nitrooxyethyl)~2-amino-3-merkaptopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli,
N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-merkaptopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli,
N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-acetylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli,
N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-pivaloylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli,
N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-ethoxykarbonylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli,
N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-benzoylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli,
N-(2-nitrooxyethyl)-2-isobutyrylamino-3-isobutyrylthiopropanamid a a jeho farmakologicky přijatelné soli a
N-(2-nitrooxyethyl)-2-acetylamino-3-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylthiopropanamid a jeho farmakologicky přijatelné soli.
38. Způsob výroby derivátů aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1
R'NH-CH(R2)-CONH-A-ONO1 (I), kde
R1 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl vždy o 7 až 13 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry,
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný substituenty ze skupiny aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o l až 6 atomech uhlíku, (5-methyl nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen—4-yi)methoxykarbonylthioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry, hy droxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
-31 CZ 282427 B6 alkanoyloxyskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyloxyskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonyloxyskupina s obsahem 1 až 3 atomů dusíku, kyslíku nebo síry, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina o 1 až
5 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkanoylaminoskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonylaminoskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylaminoskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylaminoskupina, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, io kyslíku nebo síry7, nebo může R2 znamenat aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, a
A znamená alky lenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmakologického hlediska, vyznačující se
15 tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
R3NH-CH(R4)-CO2H (II), kde
R3 znamená alkanoyl o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylkarbonyl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl o 7 až 13 atomech uhlíku, aralkyloxykarbonyl o 7 až 13 atomech uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, a
R4 znamená substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž substituentem je aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, chráněná merkaptoskupina, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoylthioskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku.
30 (5-methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbony!thioskupina, arylkarbonylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonylthioskupina o 7 až 13 atomech uhlíku. 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonylthioskupina, obsahující 1 až 3 atom dusíku, kyslíku nebo síry, chráněná hydroxyskupina, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 6 atomech
35 uhlíku, arylkarbonyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyloxyskupina o 7 až 13 atomech uhlíku, 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická karbonyloxyskupina, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, chráněná aminoskupina, chráněná monoalkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupina o 1 až 7 atomech uhlíku,
CZ946A 1991-07-04 1992-06-30 Deriváty aminokyselin, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ282427B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16458591 1991-07-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ694A3 CZ694A3 (en) 1995-01-18
CZ282427B6 true CZ282427B6 (cs) 1997-07-16

Family

ID=15795972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ946A CZ282427B6 (cs) 1991-07-04 1992-06-30 Deriváty aminokyselin, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5705527A (cs)
EP (1) EP0641769B1 (cs)
JP (1) JP3361836B2 (cs)
KR (1) KR100215530B1 (cs)
AT (1) ATE148450T1 (cs)
AU (1) AU656990B2 (cs)
CA (1) CA2112690C (cs)
CZ (1) CZ282427B6 (cs)
DE (1) DE69217252T2 (cs)
DK (1) DK0641769T3 (cs)
ES (1) ES2099828T3 (cs)
FI (1) FI110384B (cs)
GR (1) GR3022712T3 (cs)
HK (1) HK1005742A1 (cs)
HU (1) HUT70561A (cs)
NO (1) NO305163B1 (cs)
RU (1) RU2104265C1 (cs)
WO (1) WO1993001163A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3454531B2 (ja) * 1991-11-07 2003-10-06 三共株式会社 ニトロキシアルキルアミド誘導体
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
CA2677387C (en) * 2007-02-05 2016-06-21 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds
WO2011041872A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Nitrogenix Inc. Nitric oxide amino acid ester compounds for the prophylaxis of angina pectoris
WO2018174839A1 (en) * 2017-03-18 2018-09-27 Nguyen Mark Quang Cysteine, n-acetylcysteine and penicillamine prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
KR20240019152A (ko) 2021-06-09 2024-02-14 아타이 테라퓨틱스, 인크. 신규 전구약물 및 디메틸트립타민의 접합체
US12012381B2 (en) * 2021-12-30 2024-06-18 Atai Therapeutics, Inc. Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3705622A1 (de) * 1987-02-21 1988-09-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
JP2628756B2 (ja) * 1988-09-15 1997-07-09 シュバルツファルマ アクチェンゲゼルシャフト 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法
DE3836021A1 (de) * 1988-10-22 1990-05-03 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend nitroxyalkylamine mit amidfunktion und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
US5284872A (en) * 1989-09-12 1994-02-08 Schwarz Pharma Ag Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof
JPH0367019A (ja) * 1989-11-30 1991-03-22 Yamaha Motor Co Ltd エンジンの吸気装置

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70561A (en) 1995-10-30
NO305163B1 (no) 1999-04-12
HK1005742A1 (en) 1999-01-22
ES2099828T3 (es) 1997-06-01
DE69217252T2 (de) 1997-08-14
DK0641769T3 (da) 1997-08-11
NO940006D0 (no) 1994-01-03
CA2112690C (en) 2002-10-15
FI940003A0 (fi) 1994-01-03
CA2112690A1 (en) 1993-01-05
EP0641769B1 (en) 1997-01-29
US5705527A (en) 1998-01-06
RU2104265C1 (ru) 1998-02-10
WO1993001163A1 (en) 1993-01-21
NO940006L (no) 1994-03-03
AU2166992A (en) 1993-02-11
AU656990B2 (en) 1995-02-23
DE69217252D1 (de) 1997-03-13
EP0641769A4 (en) 1994-07-13
FI110384B (fi) 2003-01-15
KR100215530B1 (ko) 1999-08-16
JPH05221949A (ja) 1993-08-31
CZ694A3 (en) 1995-01-18
FI940003A (fi) 1994-03-02
HU9400010D0 (en) 1994-05-30
ATE148450T1 (de) 1997-02-15
JP3361836B2 (ja) 2003-01-07
EP0641769A1 (en) 1995-03-08
GR3022712T3 (en) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91151C (sv) Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva bensimidazolföreningar
US4618607A (en) 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives and pharmaceutical compositions
JP2002528495A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
WO2015043364A1 (zh) 作为凝血因子Xa抑制剂的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物
CZ288122B6 (cs) Deriváty piperazinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
US6346521B1 (en) Optically active 2R, 4S benzothiepin isomer
CZ282427B6 (cs) Deriváty aminokyselin, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
WO2001064675A1 (en) Condensed thiazolamines and their use as neuropeptide y5 antagonists
US4933354A (en) 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid compounds useful for the treatment of mental disorders
EP0480455B1 (en) Optically active thienotriazolodiazepine compounds
NO304311B1 (no) Tiazolidinon- og oksazolidinonderivater og farmas°ytisk preparat
US4496578A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4464384A (en) 2-Phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole compounds, salts thereof, process of producing them, and pharmaceutical compositions containing them
KR900004695B1 (ko) 피페리딘 화합물 및 그의 약학적 조성물
EP0039919A1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity
US4737494A (en) 1,3-dithiole derivatives and pharmaceutical compositions
AU720233B2 (en) Substituted amidinobenzene derivatives and medicinal compositions thereof
CZ281710B6 (cs) Nitroxyalkylamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
KR880001105B1 (ko) 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법
JPH0222266A (ja) Ｎ−含有複素環化合物
AU710105B2 (en) (-)-(3R0-3-methyl-4-(4-(4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl)phenoxy) butyric acid as cellular adhesion inhibitor
US5198450A (en) Phenylalkanoylamine derivatives, process for preparing the same, and usage of the same
MXPA98009568A (en) Derivatives of amidinobenceno substitute and medical compositions of mis