MXPA05005063A - Derivados sustituidos de aralquilo. - Google Patents

Derivados sustituidos de aralquilo.

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MXPA05005063A
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MXPA05005063A
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Abstract

La presente invencion se relaciona con novedosos derivados sustituidos de aralquilo, de la formula general (I) y (IIIA), sus derivados, sus analogos, sus formas tautomericas, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus solvatos farmaceuticamente aceptables, composiciones farmaceuticas que los contienen, el uso de estos compuestos en medicina y los intermediaros involucrados en su preparacion.

Description

DERIVADOS SUBSTITUIDOS DE ARALQUILO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con nuevos compuestos antidiabéticos, hipolipidémicos e hipocolesterolémicos, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros , sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen. De manera más particular, la presente invención se relaciona con nuevos derivados de aralquilo substituidos de la fórmula general (I) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen, el uso de estos compuestos en medicina, y los intermediarios involucrados en su preparación.
La presente invención también se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos novedosos anteriores, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente invención también describe compuestos novedosos de fórmula (Illa) , sus derivados, sus análogos, sus formas tauroméricas , sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen. Los compuestos de fórmula (Illa) son útiles como intermediarios para la preparación de los compuestos de fórmula (I) .
Los compuestos de la fórmula general (I) y (Illa) disminuyen la glucosa en la sangre, disminuyen o modulan los niveles de triglicéridos y/o los niveles de colesterol y/o las lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) , y elevan los niveles de las lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) del plasma, y por lo tanto, son útiles para combatir diferentes condiciones médicas, en donde tal disminución (y elevación) es benéfica. Así, podrían utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, eventos de la enfermedad aterosclerótica, restenosis vascular, diabetes y muchas otras condiciones relacionadas. Los compuestos de la fórmula general (I) y (Illa) son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis , lo cual conduce a enfermedades y condiciones tales como enfermedades cardiovasculares arterioscleróticas , apoplejía, enfermedades cardiacas coronarias, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades de los vasos periféricos y trastornos relacionados. Estos compuestos de fórmula general (I) y (Illa) son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos metabolicos definidos vagamente como el Síndrome X. Los rasgos característicos del Síndrome X incluyen una resistencia inicial a la insulina, seguida por hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia disminuida a la glucosa. La intolerancia a la glucosa puede conducir a diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés, diabetes del Tipo 2) , la cual está caracterizada por hiperglucemia, la cual, si no se controla, puede conducir a complicaciones diabéticas o a trastornos metabolicos causados por la resistencia a la insulina. Ya no se considera más que la diabetes está asociada únicamente con el metabolismo de la glucosa, sino que afecta parámetros anatómicos y fisiológicos, la intensidad de los cuales varia dependiendo de las etapas/duración y severidad del estado diabético. Los compuestos de esta invención también son útiles para prevenir, detener o hacer más lenta la progresión o reducir el riesgo de los trastornos mencionados anteriormente, junto con las enfermedades secundarias resultantes, tales como enfermedades cardiovasculares, como arteriesclerosis, aterosclerosis ; retinopatía diabética, neuropatía diabética y enfermedad renal, incluyendo nefropatia diabética, glomerulonefritis , esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedades renales en etapa terminal, como microalbuminuria y albuminuria, las cuales pueden ser el resultado de la hiperglucemia o la hiperinsulinemia . Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como inhibidores de la aldosa reductasa; para mejorar las funciones cognoscitivas en la demencia, y en el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos tales como psoriasis, síndrome del ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés) , cáncer, osteoporosis , resistencia a la leptina, inflamación y enfermedades inflamatorias del intestino, xantoma, pancreatitis, distrofia miotónica, disfunción de las células endoteliales e hiperlipidemia. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas aquí, solos o en combinación con uno o más agentes hipoglucémicos , antihiperglucémicos , hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos, antioxidantes, antihipertensivos, tales como el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, fibrato, estatinas, glitazonas, sulfonilureas , insulina, inhibidores de la -glucosidasa, ácido nicotinico, colestiramina, colestipol o probucol y lo similar.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha reconocido a la hiperlipidemia como el mayor factor de riesgo que causa las enfermedades cardiovasculares debidas a la aterosclerosis . La aterosclerosis y otras enfermedades vasculares periféricas afectan la calidad de vida de una gran población en el mundo. La terapia pretende disminuir el colesterol LDL plasmático elevado, la lipoproteína de baja densidad y los triglicéridos plasmática, con el fin de prevenir o reducir el riesgo de aparición de enfermedades cardiovasculares . La etiología detallada de la aterosclerosis y las enfermedades de las arterias coronarias se discute por Ross y Glomset [New Engl . J. Med. , 295, 369-377 (1975)]. El colesterol plasmático, se encuentra generalmente esterificado con varias serolipoproteínas y numerosos estudios han sugerido una relación inversa entre el nivel de colesterol HDL en el suero y el riesgo de aparición de la enfermedad cardiovascular. Muchos estudios han sugerido un riesgo incrementado de las enfermedades de las arterias coronarias (CAD, por sus siglas en inglés) , debido a niveles elevados de colesterol LDL y VLDL [Stampfer et al., N. Engl. J. Med. , 325, 373-381 (1991)]. Los otros estudios ilustran los efectos protectores de las HDL contra la progresión de la aterosclerosis . Así, las HDL se han vuelto un factor crucial para tratar enfermedades con niveles incrementados de colesterol [Miller et. al., Br. Med. J. 282, 1741-1744 (1981); Picardo et al., Arteriesclerosis, 6, 434-441 (1986); acikinnon et al., J. Biol. Chem. 261, 2548-2552 (1986)]. La diabetes está asociada con varias complicaciones y también afecta a una gran población. Esta enfermedad está asociada usualmente con otras enfermedades tales como obesidad, hiperlipidemia, hipertensión y angina. Está bien establecido que el tratamiento inapropiado puede agrabar la tolerancia disminuida a la glucosa y la resistencia a la insulina, conduciendo por lo tanto a una franca diabetes. Además, los pacientes con resistencia a la insulina y diabetes del tipo 2 con frecuencia tienen concentraciones elevadas de triglicéridos y bajo colesterol 52-304 HDL, y por lo tanto, tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares . La presente terapia para estas enfermedades, incluye las sulfonilureas y las biguamidas, junto con la insulina. Este tipo de terapia con fármacos puede conducir a hipoglucemia de leve a severa, la cual puede conducir a coma, o en algunos casos, puede conducir a la muerte, como resultado de un control glucémico no satisfactorio por estos fármacos. Las tiazolidindionas, fármacos que tienen una acción sensibilizante a la insulina, son los fármacos de reciente adición en el tratamiento de la diabetes . Las tiazolidindionas se prescriben solas o en combinación con otros agentes antidiabéticos . Éstas son útiles en el tratamiento de la diabetes, metabolismo lipídico, pero se sospecha que tienen potencial para inducir tumores y causan disfunción hepática, lo cual puede conducir a falla del hígado. Además, han ocurrido serios efectos laterales no deseados en estudios animales y/o humanos, los cuales incluyen hipertrofia cardiaca, hemodilución y toxicidad en el hígado, en pocas glitazonas que progresan a ensayos humanos avanz dos. Se considera que la desventaja es idiosincrática . Actualmente, existe la necesidad de un fármaco seguro y efectivo, para tratar la resistencia a la insulina, la diabetes y la hiperlipidemia [Exp. Clin. 52-304 Endocrinol. Diabetes: 109(4), S548-9 (2001)]. La obesidad es otro problema principal de salud, que está asociado con una morbilidad y mortalidad incrementadas. Es un trastorno metabólico, en el cual un exceso de grasa se acumula en el cuerpo. Aunque su etiología no está clara, la. v-nracterística general incluye exceso de ingestión de calorías de las que se consumen. Se han utilizado varias terapias tales como dietas, ejercicio, supresión del apetito, inhibición de la absorción de la grasa, etc., para combatir la obesidad. Sin embargo, las terapias más eficientes para tratar esta anormalidad son esenciales, puesto que la obesidad está relacionada estrechamente con varias enfermedades, tales como enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, diabetes, gota, osteoartritis, hiperlipidemí'á- y fertilidad reducida. También conduce a problemas sociales y sicológicos . [Nature Reviews: Drug Discovery: 1(4), 276-86 (2002)]. El Receptor Activado del Proliferador de Peroxisoma (PPAR, por sus siglas en ingles) , es un miembro de la familia del receptor de la hormona esteroide/retinoide/tiroide . Los PPARa, PPARy y PPAR5 se han identificado como subtipos de los PPAR. Las revisiones extensas con repecto al PPAR, su papel en diferentes condiciones de enfermedad, están publicadas ampliamente [Endocrine Reviews, 20(5), 649-688 (1999); J. Medicinal 52-304 Chemistry, 43(4), 58-550 (2000); Cell, 55, 932-943 (1999); Nature, 405, 421-424 (2000) ; Trends in pharmacological Sci. , 469-473 (2000)]. Se ha encontrado que la activación del PPARy juega un papel central en el inicio y regulación de la diferenciación del adipocito [Endocrinology 135, 798-800, (1994)] y la energía de la homeostasis, [Cell, 83, 803-812 (1995); Cell, 99, 239-242 (1999)]. Los agonistas del PPARy estimularían la diferenciación terminal de los precursores del adipocito, y causan cambios morfológicos y moleculares característicos de un estado más diferenciado, menos maligno. Durante la diferenciación de los adipocitos, se inducen varias proteínas altamente especializadas, las cuales están involucradas en el almacenamiento lipídico y el metabolismo. Esta aceptado que la activación del PPARy conduce a la expresión del gen CAP [Cell Biology, 95, 14751-14756, (1998)], sin embargo, el enlace exacto de la activación de PPARy con los cambios en el metabolismo de la glucosa y la disminución en la resistencia a la insulina en los músculos no está claro. El PPAR está involucrado en la estimulación de la ß-oxidación de los ácidos grasos [Trends Endocrine. Metabolism, 4, 291-296 (1993)], lo que resulta en la reducción de los ácidos grasos libres que circulan en el plasma [Cur.re.nt Biol . , 5, 618-621 (1995)]. Recientemente, el papel de la activación del PPARy en la diferenciación 52-304 terminal de los precursores del adipocito se ha implicado en el tratamiento del cáncer. [Cell, 79, 1147-1156 (1994) ; Cell, 377-389 (1996) ; Molecular Cell, 465-470 (1998) ; Carcinogenesis, 1949-1953 (1998); Proc. Nati. Acad. Sci . , 94, 237-241 (1997); Cáncer Research, 58, 3344-3352 (1998)]. Puesto que el PPARy se expresa en ciertas células de manera consistente, los agonistas del PPARy podrían conducir a una quimioterapia no tóxica. Existe una evidencia creciente de que los agonistas del PPAR también pueden influenciar el sistema cardiovascular a través de los receptores del PPAR, así como directamente, modulando la función de la pared del vaso [Med. Res. Rev. , 20(5), 350-366 (2000)]. Se ha encontrado que los agonistas del PPARoc son útiles en el tratamiento de la obesidad (WO 97/36579) . Se ha sugerido que los dos agonistas del PPAR oc y y son útiles para el Síndrome X (WO 97/25042) . Los agonistas del PPARy y los inhibidores de la HMG-CoA-reduct sa, han exhibido sinergismo e indican la utilidad de la combinación en el tratamiento de la aterosclerosis y el xantoma (EP 0753 298) . La leptina es una proteína que cuando se une a los receptores de la leptina, está involucrada en el envío de una señal de saciedad al hipotálamo. La resistencia a la leptina, conduciría por lo tanto a un exceso de ingestión de comida, gasto reducido de energía, obesidad, 52-304 tolerancia disminuida a la glucosa y diabetes [Science, 269, 543-46 (1995)]. Se ha reportado que los sensibilizadores a la insulina disminuyen la concentración de leptina plasmática [Proc. Nati. Acad. Sci. 93, 5793-5796 (1996) : WO 98/02159) ] .
En el documento WO 01/40170 (AstraZeneca AB) se han descrito derivados de fenalquiloxi-fenilo que tienen la fórmula general mostrada a continuación, útiles en el tratamiento de la resistencia a la insulina.
Un ejemplo típico de estos compuestos se muestra en la fórmula (lia) : En el documento WO 03008362 (Dr. Reddy's Research Foundation) se han descrito, como agentes para el tratamiento de transtornos asociados con la resistencia a la insulina, derivados de arilhidroxipropanol con la fórmula general se muestran a continuación: 52-304 Los cuales incluyen una gama de compuestos pertenecientes a la clase de derivados de oxazol se han reportado que son útiles en el tratamiento de la hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hiperglicemia El documento WO 02092084 (Hoffmann La Roche) describe compuestos de oxazol que tienen la siguiente fórmula general : en donde, R1 es arilo o heteroarilo; R2, R3, R4 y R5 independientemente se seleccionan a partir del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquenilo de peso molecular bajo, halógeno, alquilo de peso molecular bajo y alcoxi de peso molecular bajo, en donde al menos uno de R2, R3, R4 y Rs no es hidrógeno, o R3 y R4 están enlazados entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono con los cuales éstos están enlazados, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- , -(CH2)3_5-, -0-(CH2)2_3- o - (C¾) 2-3-0- ; R5 es alcoxi de peso molecular bajo, alqueniloxi de peso molecular bajo, o 52-304 R7 , R8, R9, cada uno representa H o alquilo de peso molecular bajo; R10 es arilo; n tiene el valor de 1, 2 ó 3; el enlace entre Ca y Cb representa un enlace simple o doble carbono-carbono; El documento WO 0216331 (Eli Lilly & Co.) describe derivados del ácido oxazolil-arilpropionico de la siguiente fórmula general: donde Ra es grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, (CH3)3C-; n = 2, 3, 4; W representa C¾, CH(OH) , CO, O; R2 representa H, alquilo, aloalquilo, C6H5; Y representa un grupo substituido o no substituido constituido por tiofen-2 , 5-diilo o fenileno; R3 representa alquilo, haloalquilo; R representa grupos naftilo, 52-304 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo, piridilo, benzo [1,3] dioxol-5-ilo, fenilo substituido o no substituido; Rs representa H, alquilo, aminoalquilo . El documento WO 9807699 (Japan Tobacco, Inc.) describe derivados del ácido propionico de la siguiente estructura general : en donde R representa R1 es un hidrocarburo aromático opcionalmente substituido, unos hidrocarburos aliclclicos opcionalmente substituidos, un grupo heterocíclico opcionalmente substituido o grupo heterocíclico opcionalmente substituido fusionado, R5 es alquilo de peso molecular bajo; R4 = H o alquilo de peso molecular bajo; R6=H o forman junto con R9 un doble enlace; R7 es un grupo carboxi, un acilo, un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, un alquilo de peso molecular bajo opcionalmente substituido, un carbamoilo opcionalmente substituido, un ariloxicarbonilo 52-304 opcionalmente substituido, un aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido o un grupo de la fórmula -Y-R8 en donde Y es -NH- o un átomo de oxígeno y R8 es un acilo opcionalmente substituido o un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido; R9 = H, un alquilo de peso molecular bajo opcionalmente substituido o un alcoxicarbonilo opcionalmente substituido; R10 es un grupo hidroxi, un amino opcionalmente substituido, un alcoxi de peso molecular bajo opcionalmente substituido, un alquilo de peso molecular bajo opcionalmente substituido, un ariloxi opcionalmente substituido o un aralquiloxi opcionalmente substituido, siempre y cuando R7 sea un alcoxicarbonilo y R9 sea un átomo de hidrógeno, R10 no sea un alcoxi de peso molecular bajo. El documento O 02100403 (Eli Lilly & Co.) describe compuestos de la siguiente fórmula general adecuados para el tratamiento del Síndrome X donde Y representa 7la es H, (C0-C3) alquil-arilo, C(0)-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, 52-304 etc . ; es arilo o heteroarilo; V es un enlace u O; X es CH2 u O, Rs es H o alquilo Ci-C6; Y2 e ?3 cada uno son independientemente H, alquilo Ci-Ce o alcoxi Ci-C6; Y4 es alquil (C1- C3 ) - R5C(0) -alquil (C0-C3) -Y7 , alquil (C1-C3) -NR5C O) -alquenil (C2-C5)-Y7, alquil (C1- C3 ) -NRSC (O) -alquinil (C2-C5) -Y7, CN etc.; Y7 es H, aril-heteroarilo, alquilo C1-C12, alcoxi CI-CÉ/ cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, C (O) -heteroarilo etc.; n1 tiene en valor de 2,3,4 ó 5; El documento US 5232945 (Pfizer Inc.), describe los compuestos de la siguiente fórmula general : En donde Z= H, amino, alquilo (C1-C7) , cicloalquilo ( C3-C7) , fenilo o fenilo mono- o disubstituido con alquilo (C1- C3 ) , CF3, alcoxi (Cx-C3) , fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, fluoro o cloro; Z1 = H o alquilo (Ci-C3) ; R = alquilo no substituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, Ph, fenilalquilo, alcanoilo; X = S, O, NR2, -CH=CH, -CH=N, -N=CH; R2 = H, alquilo, Ph, CH2Ph; Y = CH, N; X1 = O, S, SO, S02; Y1 = OH, alcoxi no substituido, OPh, 52-304 OCH2Ph, H2 etc.; W = O, CO, C¾, CH (OH) , -CH=CH; ra = 0, 1, 2; Otros distintos derivados de oxazol útiles en el tratamiento de la diabetes, hiperlipidemia, etc. (Síndrome X) se han reportado, por ejemplo, en los documentos: WO 03072100, WO 0320269, WO 0216332, WO 0218355, WO 0216331, WO 0216332, WO 0296895, WO 0296895, WO 0296894, WO 0296893, WO 0262774, WO 0250048, WO 0250047, WO 0276957, WO 0251820, WO 0214291, WO 0138325, WO 0116120, WO 0100403, WO 0116111, WO 0116120, WO 0179202, WO 0179197, WO 0008002, US 20010008898, JP 2002338555, JP 2001261612 que se incorporan en sus totalidades como referencia. Sin embargo, muy pocos de los compuestos descritos anteriormente han logrado lanzarse al mercado asi que aún persiste la necesidad de desarrollar medicamentos novedosos que sean mejores y más costeables, de mejor o comparable eficacia con los presentes regímenes de tratamiento, tengan efectos secundarios menos severos y requieran de un régimen de dosificación inferior.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN El objetivo de esta invención es desarrollar compuestos novedosos representados por la fórmula general (I) y (Illa) , utilizados como agentes hipocolesterolemicos, hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos, antiobesidad y antihiperglucémicos , los cuales pueden tener el efecto adicional de disminuir el peso corporal y un efecto benéfico en el tratamiento y/o profilaxis de las 52-304 enfermedades causadas por la hiperlipidemia, enfermedades clasificadas bajo el síndrome X y la aterosclerosis.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN El objetivo principal de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de aralquilo substituidos, representados por la fórmula general (I) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas , sus estereoisómeros , sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que los contienen o sus mezclas de los mismos . Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de aralquilo substituidos, representados por la fórmula general (I) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que los contienen o sus mezclas de los mismos, que tienen actividades aumentadas, sin efectos tóxicos o con un efecto tóxico reducido. Aún otro objetivo de esta invención es proporcionar un proceso para la preparación de nuevos derivados de aralquilo substituidos, representados por la fórmula general (I) , sus derivados, sus análogos, sus 52-304 formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus sol atos farmacéuticamente aceptables . Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula general (I) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables o sus mezclas, en combinación con portadores, solventes, diluyentes adecuados, y otros medios empleados normalmente en la preparación de tales composiciones . Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de acido propiónico de fórmula (Illa) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que los contienen o sus mezclas de los mismos, útiles como intermediarios en la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) . Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos derivados del ácido propanoico representados por la fórmula general (Illa) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, 52-304 sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que los contienen o sus mezclas de los mismos, que tienen actividades aumentadas, sin efectos tóxicos o con un efecto tóxico reducido. Aún otro objetivo de esta invención es proporcionar un proceso para la preparación de nuevos derivados de ácido propiónico substituidos, representados por la fórmula general (Illa) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros , sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables . Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula general (Illa) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables o sus mezclas, en combinación con portadores, solventes, diluyentes adecuados, y otros medios empleados normalmente en la preparación de tales composiciones .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) , 52-304 ?-(??2)?--?t'--?-?2 sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas , sus estereoisómeros , sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables en donde "A" representa un grupo seleccionado de grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, substituidos o no substituidos; "n" es un entero de 1-3, con la condición de que cuando A es un grupo fenilo substituido o no substituido, entonces "Ar" no representa un grupo fenilo divalente, "X" representa oxígeno o azufre; "Ar" representa un grupo aromático, heteroaromático o heterocíclico divalente único o fusionado, substituido o no substituido; Gi y G2 pueden ser los mismos o distintos e independientemente representan grupos ?¾?¾, 0¾, SRi, S(0)R3, S(0)2R3, N3, CN, COOH, tetrazolilo; Rx y R2 pueden ser los mismos o distintos e independientemente representan hidrógeno, grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de alquilo lineal o ramificado (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aminocarbonilo, aralquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo , heterociclilaminocarbonilo , alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaraloxicarbonilo, heterocicloxicarbonilo o S03R3 en donde R3 representa grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de alquilo, arilo, polihaloalquilo, heterociclilo, heteroarilo; G3 representa hidrógeno o grupos alquilo (¾-C8) o cicloalquilo (C3-C7) . Los substituyentes en Ri, R2 o R3 pueden ser los mismos o distintos e independientemente se seleccionan a partir de los grupos hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, amidino, guanidino, hidrazino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino mono- o disubstituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados, como por ejemplo, ásteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi , alcoxicarbonilamino, ari1oxicarboni1amino, a alqui1oxicarboni1amino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, idroxilamino, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo ácido sulfonico y sus derivados, ácido fosfonico y sus derivados Cuando A se substituye, los substituyentes se pueden seleccionar a partir de hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, amidino, guanidino, hidrazino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicliloxi , heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino mono- o disubstituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados, como por ejemplo, esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi , alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralqui1oxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo; ácido sulfónico y sus derivados, ácido fosfonico y sus derivados . Cuando los substituyentes en "A" están además substituidos, estos substituyentes se seleccionan a partir de hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, amidino, guanidino, hidrazino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicliloxi, heterociclilalcoxi , heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino mono- o disubstituido, arilamino, a alquilamino, ácido carboxílico y sus derivados, como por ejemplo, esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi , alcoxicarbonilamino, ariloxicarboni1amino, aralquiloxicarboni1amino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, derivados de sulfenilo, derivados de 52-304 sulfonilo; ácido sulfonico y sus derivados, ácido fosfonico y sus derivados . Los substituyentes en el grupo representado por Ar representan alquilo lineal o ramificado substituido o no substituido, alcoxi, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, amino, acilamino, tio o ácidos carboxílicos o sulfonicos y sus derivados, ácidos fosfonico y sus derivados . En otra modalidad se proporcionan derivados del ácido propánico substituido de la fórmula (Illa) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros , sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde 'A' representa un grupo 4-oxazolilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados a partir de alquilo lineal o ramificado substituido o no substituido (C1-C12) , grupo heteroarilo o heterocíclico substituido o no substituido único o fusionado; 'Ar' representa fenilo no substituido; Gi representa 0RX o SRi, donde Rx representa hidrógeno, perfluoroalquilo (C1-C12) , grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de los grupos 52-304 alquilo lineal o ramificado (Ci-C12) , cicloalquilo (Ci-C12) , arilo, aralquilo (C1-C12) , heteroarilo, heteroaralquilo (¾-C12) , heterociclilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o acilo; R4 representa grupos OH, alcoxi o ariloxi, aralcoxi o NR3R2 , en donde Rx y R2 pueden ser lo mismo o ser distintos e independientemente representar hidrógeno, grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de los grupos alquilo lineal o ramificado (Cx-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aminocarbonilo, aralquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarboni1o, heteroariloxicarbonilo, heteroaraloxicarbonilo, heterocicloxicarbonilo o SO2R3 en donde R3 representa grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de los grupos alquilo, arilo, polihaloalquilo, heterociclilo, heteroarilo; ?' es un número entero con un valor de 1 a 3 ; X representa O ó S . Las substituciones adecuadas en los substituyentes en 'A' se seleccionan a partir de hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, o de grupos 52-304 substituidos o no substituidos seleccionados a partir de los grupos amidino, guanidino, hidrazino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, per aloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, eterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino mono- o disubstituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados, como por ejemplo, esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alqui1sulfoni1oxi , alcoxicarboni1amino, a i1oxicarboni1amino, aralqui1oxicarboni1amino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilo amino, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfonico y sus derivados, ácido fosfonico y sus derivados ; Los compuestos de la fórmula (Illa) son útiles como intermediarios para la preparación del compuesto de la fórmula (I) . Además, los compuestos de la fórmula (Illa) también son útiles para prevenir o reducir el riesgo a 52-304 desarrollar arteriesclerosis, la que conduce a enfermedades y condiciones, como por ejemplo, enfermedades cardiovasculares arterioscleroticas, apoplejía, enfermedades cardíacas coronarias, enfermedades cerebrovasculares , enfermedades vascular periférica y transtornos relacionados. También, los compuestos de la fórmula (Illa) son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con el Síndrome X. La presente invención también describe procesos novedosos para la preparación de los compuestos de la fórmulas (I) y (Illa) . Los diversos grupos, radicales y substituyentes empleados en cualquier punto en la especificación se describen en los siguientes párrafos El término "alquilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene de uno a doce carbonos, como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo y lo similar. El término "alquenilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene de uno a doce carbonos, como por ejemplo, vinilo, allilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo y lo similar. El término "alquenilo" incluye dienos y tríenos de cademas lineales o ramificadas. El término "alquinilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene de uno a doce carbonos, como por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y lo similar. El término "alquinilo" incluye di- y tri-inos. El término "cicloalquilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con ' otros radicales,, denota a radical que contiene de tres a siete carbonos, como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y lo similar. El término "cicloalquenilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical que contiene de tres a siete carbonos, como por ejemplo, ciclopropenilo, 1-ciclobutenilo, 2-ciclobutenilo, 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3 -ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo y lo similar. El término "alcoxi" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical alquilo, tal como se definió en lo anterior, unido directamente a un átomo de oxígeno, como por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y lo similar. El término "alquenoxi" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical alquenilo, tal como se definió en lo anterior, unido a un átomo de oxígeno, como por ejemplo, viniloxi, alliloxi, butenoxi, pentenoxi, hexenoxi y lo similar. El término "cicloalcoxi" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota a radical cicloalquilo, tal como se definió en lo anterior, unido directamente a un átomo de oxígeno, como por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , cicloheptiloxi y lo similar. El término "halo" o "halógeno" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, como por ejemplo, "haloalquilo" , "perhaloalquilo" etc., se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" denota un radical alquilo, tal como se definió en lo anterior, substituido con uno o más halógenos; como por ejemplo, perhaloalquilo, con mayor preferencia, perfluoroalquilo (Ci-C6) , como por ejemplo, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, metilo mono- o polihalosubstituido. El término "haloalcoxi" denota un radical haloalquilo, tal como se definió en lo anterior, directamente unido a un átomo de oxígeno, como por ejemplo, los grupos fluorometoxi , clorometoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi y lo similar. El término "perhaloalcoxi" denota un radical perhaloalquilo, tal como se definió en lo anterior, directamente unido a un átomo de oxigeno, trifluorometoxi , trifluoroetoxi y lo similar. El término "arilo" o "aromático" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un sistema aromático que contiene uno, dos o tres anillos, en donde estos anillos pueden estar unidos juntos de una manera pendiente o pueden estar fusionados, como por ejemplo, los grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, bifenilo y lo similar. El término laralquilo" denota un grupo alquilo, tal como se definió en lo anterior, unido a un grupo arilo, como por ejemplo, bencilo, fentilo, naftilmetilo y lo similar. El término "ariloxi" denota un radical arilo, tal como se definió en lo anterior, unido a un grupo alcoxi, como por 52-304 ejemplo, fenoxi, naftiloxi y lo similar, que puede estar substituidos. El término "aralcoxi" denota una entidad arilalquilo, tal como se definió en lo anterior, como por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi , fenilpropiloxi y lo similar, que pueden estar substituidos. El término "heterociclilo" o "heterociclico" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota radicales en forma de anillo saturados, parcialmente saturados o no saturados, los heteroátomos se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heteroclclicos saturados incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 3-oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo y lo similar; los ejemplos de radicales heteroclclicos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol y lo similar. El término "heteroarilo" o "heteroaromático" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota radicales heteroclclicos insaturados de 5 a 6 que contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir de 0, N ó S, como por ejemplo, ?2-304 piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinilo, azaguinazolinoilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, tienopirimidonilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, quinazolonilo, pirimidonilo, piridazinilo, triazinilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naf ilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y lo similar. El término "heterociclilalquilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, representa un grupo heterociclilo, tal como se definió en lo anterior, substituido con uno o más carbonos, como por ejemplo, pirrolidinalquilo, piperidinalquilo, morfolinealquilo, tiomorfolinealquilo, oxazolinealquilo, y lo similar, que pueden estar substituidos. El término "heteroaralquilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo heteroarilo, tal como se definió en lo anterior, unido a 52-304 una cadena de carbonos saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 carbonos, como por ejemplo, (2-furil) metilo, (3-furil) metilo, (2-tienil) metilo, (3-tienil) metilo, (2-piridil) metilo, 1-metil-l- (2 -pirimidil) etilo y lo similar. Los términos "heteroariloxi" , "heteroaralcoxi" , "heterocicloxi" , "heterocililalcoxi" denotan grupos heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, respectivamente, tal como se definió en lo anterior, unidos a un átomo de oxígeno. El término "acilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical que contiene de uno a ocho carbonos, como por ejemplo, formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, iso-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y lo similar, que pueden estar substituidos. El término "aciloxi" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical acilo, tal como se definió en lo anterior, directamente unido a un átomo de oxígeno, como por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi , butanoiloxi, iso-butanoiloxi , benzoiloxi y lo similar. El término "acilamino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo acilo, tal como se definió en lo 52-304 anterior, puede ser C¾CONH, CaHsCO H, C3H7CO H, C4H9CO H, CsH5CO H y lo similar, que pueden estar substituidos. El término "amino mono-substituido" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo amino, substituido con un grupo seleccionado a partir de grupos alquilo (Ci-C6) , alquilo substituido, arilo, arilo o arilalquilo substituido. Los ejemplos del grupo monoalquilamino incluyen metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina, n-pentilamina y lo similar. El término "amino disubstituido" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo amino, substituido con dos radicales que pueden ser lo mismo o ser distintos seleccionados a partir de grupos alquilo (Ci-C3) , alquilo substituido, arilo, arilo, o arilalquilo substituido, como por ejemplo, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, fenilmetilamino y lo similar. El término "arilamino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo arilo, tal como se definió en lo anterior, enlazado a través de un grupo amino que tenga un enlace de valencia libre desde el átomo de nitrógeno, como por ejemplo, fenilamino, naftilamino, N-metilanilino y lo similar. 52-304 El término "aralquilamino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo arilalguilo, tal como se definió en lo anterior, enlazado a través de un grupo amino que tenga un enlace de valencia libre desde el átomo de nitrógeno, por ejemplo, bencilamino, fenetilamino, 3-fenilpropilamino, 1-naftilmetilamino, 2- (1-naftil) etilamino y lo similar. El término "oxo" o "carbonilo" empleado en este documento, ya sea solo (-C=0-) o en combinación con otros radicales, como por ejemplo, "alquilcarbonilo" , denota un radical carbonilo (-C=0-) substituido con un radical alquilo, como por ejemplo, acilo o alcanoilo, tal como se describió en lo anterior. El término "ácido carboxílico" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo -COOH, e incluye derivados del ácido carboxílico, como por ejemplo, ésteres y amidas. El término "éster" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo -COO-, e incluye derivados del ácido carboxílico, donde las entidades éster son alcoxicarbonilo, como por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y lo similar, que pueden estar substituidos; el grupo ariloxicarbonilo, como por ejemplo, fenoxicarbonilo, naptiloxicarbonilo y lo similar, 52-304 que pueden estar substituidos; el grupo aralcoxicarbonilo, como por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetoxicarbonilo y lo similar, que pueden estar substituidos; heteroariloxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, en donde el grupo heteroarilo, es tal como se definió en lo anterior, que pueden estar substituidos; heterocicliloxicarbonilo, donde el grupo heterocíclico, tal como se definió en lo anterior, que pueden estar substituidos. El término "amida" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, representa un radical aminocarbonilo (¾N-C=0-) , en donde el grupo amino está mono- o di-substituido o no substituido, como por ejemplo, metilamida, dimetilamida, etilamida, dietilamida y lo similar. El término "aminocarbonilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, con otros términos como por ejemplo ? aminocarbonilalquilo" , "n-alquilaminocarbonilo" , "N-arilaminocarbonilo" , "N,N-dialquilaminocarbonilo" , "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" , "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo" y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo" , substituido o no substituido. Los términos "M-alquilaminocabonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo, tal como se definió en lo anterior, que se han substituido 52-304 con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respec ivamen e . Los que se consideran preferidos son los "alquilaminocarbonilo de peso molecular inferior" que tengan radicales alquilo de peso molecular inferior, como los descrito en lo anterior, unidos a un radical aminocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo substituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo, y un radical arilo. El término "aminocarboniloalquilo" incluye radicales alquilo substituido con radicales aminocarbonilo. El término "hidroxialquilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alquilo, tal como se definió en lo anterior, substituido con uno o más radicales hidroxi, como por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo y lo similar. El término "aminoalquilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota una entidad amino (-NH2) unida a un radical alquilo, tal como se definió en lo anterior, que pueden estar substitiuda, como por ejemplo, el aminoalquilo mono- y di-substituido . El término "alquilamino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros 52-304 radicales, denota un radical alquilo, tal como se definió en lo anterior, unido a un grupo amino, que puede estar substituido, como por ejemplo, el alquilamino mono- y di-substituido. El término "alcoxialquilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alcoxi, tal como se definió en lo anterior, unido a un grupo alquilo, como por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y lo similar. El término "ariloxialquilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, incluye los grupos fenoximetilo, naptiloximetilo y lo similar. El término "aralcoxialquilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, incluye 0e?50?200?2 , C6H5CH20CH2CH2 y lo similar. El término "alquiltio" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un substituyente monovalente lineal o cíclico que comprende un grupo alquilo de uno a doce átomos de carbono, tal como se definió en lo anterior, enlazado a través de un átomo de azufre divalente que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de azufre, como por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y lo similar. Los ejemplos de alquiltio cíclico son ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, 52-304 ciclohexiltio y lo similar, que pueden estar substituidos. El término "tioalquilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alquilo, tal como se definió en lo anterior, unido a un grupo de la fórmula -SR' , donde R' representa hidrógeno, un grupo alquilo o arilo, por ejemplo, tiometilo, metiltiometilo, feniltiometilo y lo similar, que pueden estar substituidos. El término "ariltio' empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo arilo, tal como se definió en lo anterior, unido a través de un átomo de azufre divalente, que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de azufre, como por ejemplo, feniltio, naptiltio y lo similar. El término "alcoxicarbonilamino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alcoxicarbonilo, tal como se definió en lo anterior, unido a un grupo amino, como por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino y lo similar. El término "ariloxicarbonilamino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo ariloxicarbonilo, tal como se definió en lo anterior, unido a un grupo amino, como por ejemplo, C6H5OCO H, C6H5OCONCH3, C6H5OCO C2H5, C6H4 (C¾0) CONH, C6H4 (OCH3) OCONH y lo similar. El término 52-304 "aralcoxicarbonilamino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo aralcoxicarbonilo, tal como se definió en lo anterior, unido a un grupo amino CsH5CH2OCO H, CGH5CH2CH2CH20C0 H , CsH5C¾OCONHCH3 , C6H5CH2OCONC2H5, CSH4 (CH3) CH2OCONH, C6H4 (OCH3) CH2OCO H y lo similar. El término "aminocarbonilaTtri.no" , "alquilaminocarbonilamino" , ialquilaminocarbonilamino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo carbonilamino (-CONH2) , unido a un grupo amino (NH2) , grupo alquilamino o grupo dialquilamino, respectivamente, donde el grupo alquilo es tal como se definió en lo anterior. El término "amidino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical -C (=NH) - H2. El término "alquilamidino" denota un radical alquilo, tal como se discutió en lo anterior, unido a un grupo amidino. El término "hidrazino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo -NHNH- , adecuadamente substituido con otros radicales, como por ejemplo, alquilhidrazino, donde un grupo alquilo, tal como se definió en lo anterior, está unido a un grupo hidrazino. El término "alcoxiamino" empleado en este 52-304 documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alcoxi, tal como se definió en lo anterior, unido a un grupo amino. El término "hidroxiamino" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota una entidad -NHOH, y pueden estar substitiuda. El término "sulfenilo" o "sulfenilo y sus derivados" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo bivalente, -SO- o xSO, donde Rx es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo substituido o no substituido y lo similar. El término "sulfonilo" o "sulfonas" y sus derivados" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, con otros términos, como por ejemplo, alquilsulfonilo, denota un radical di alente-S02- ó RxS02-, donde Rx es grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y lo similar. El término "alquilsulfonilo" denota radicales alquilo, tal como se definió en lo anterior, unidos a un radical sulfonilo, como por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo y lo similar. El término "arilsulfonilo" empleado en este documento, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota radicales arilo, tal como se definió en lo anterior, unidos a un radical sulfonilo, como por 52-304 ejemplo, fenilsulfonilo y lo similar. El término "substituido" empleado ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota substituyentes adecuados sobre ese radical, como por ejemplo, alquilo substituido, alquenilo substituido, alquinilo substituido, cicloalquilo substituido, arilo substituido, etc., mencionados en algún sitio de esta especificación. Los substituyentes adecuados incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes radicales, ya sea solos o en combinación con otros radicales, como por ejemplo, hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, amidino, guanidino, hidrazino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, pernaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterocílilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino mono- o di-substituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados, como por ejemplo, esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi , alcoxicarbonilamino, 52-304 ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico y sus derivados, ácido fosfonico y sus derivados . Los grupos y subs ituyen es adecuados en los grupos se pueden seleccionar a partir de aquellos descritos en alguna parte de esta especificación Los compuestos particularmente útiles de acuerdo con la presente invención incluyen: (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [5-metil-2- (5-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [5-metil-2- (3-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- (4-{2- [5-metil-2- (3-metil-tiofen-2-il) ~oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoato de etilo,- (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5~metil-2-tiofen-3-il-oxazol- 52-304 4-il) -etoxi] -fenil} -propanoato de etilo; 3- [4- (2-Benzo [b] tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] - (2S) -etoxi-propanoato de etilo; 3-{4- [2- (2-Benzo [b] tiofen-2-il-5-metil~oxazol-4-il) -etoxi] -fenil }- (2S) -etoxi-propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- [4- (2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4~ ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propanoato de etilo (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3-{4- [3- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -propoxi] -fenil} -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [5-metil-2- (5-fenil-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [5-metil-2- (5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- {4- [5-metil-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [5-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propanoato de etilo; 52-304 (2S) -Etoxi-3- (4-{2- [5-metil-2- (5-fenil-tiofen-2 -il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- (4-{2- [5-metil-2- (5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- (4-{2- [5-metil-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2~piridin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4-{2- (5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-il) -etoxi } -fenil] -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2 -tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-tiofen-2 -il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3 - {4- [5-metil-2- (5-metil-tiofen- 52-304 2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Acido (2S) -etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [5-metil-2- (3-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (3-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil~2-tiofen-3-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido 3- [4- (2-Benzo [b] tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] - (2S) -etoxi-propánico y sus sales f rmacéuticamente aceptables; Ácido 3- {4- [2- (2-Benzo [b] tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}- (2S) -etoxi-propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- [4- (2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propánico y sus sales 52-304 farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [2- (2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [3- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -propoxi] -fenil } -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [5-metil-2 -Benzofuran-2 -il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [5-metil-2- (5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [5-metil-2- (5-bromo-tiofen- 2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [5-metil-2- (5-metil-furan-2 -il ) -oxazol -4- ilraetoxi] -fenil} -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 52-304 Ácido (2S) -etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-fenil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- (4-{2- [5-metil-2- (5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -oxazol -4-il] -etoxi} -fenil) -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi}-fenil) -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido 2 (S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido 2 (S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido 2 (S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-3-il-oxazol- -ilmetoxi) -fenil] -propánico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 3- (5-Benciloxi-naftalen-2-il) -2-etoxi-propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propan-l-ol; 52-304 (2S) -Etoxi-3-{4- (4-hidroxi-3-metil-3 ,4-dihidro-quinazolin-2il-metoxi) -fenil} -propan-l-ol ,· 2-Hidroxi-3-{4- [2- (5-metil-2 -fenil-oxazol-4-il) - etoxi] -fenil } -propan-l-ol ; 3-{4- [2- (2,3-Dihidro-benzo[l,4] tiazin-4-il) -etoxi] -fenil } - (2S) -etoxi-propan-l-ol (2S) -Etoxi-3- [4- (2- (fenoxazin-10-il) -etoxi) -fenil] -propan-l-ol ; 3- [4- (2- (Carbazol-9-il) -etoxi) -fenil] - (2S) -etoxi-propan-l-ol; 3- {4- [2- (3,4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) -etoxi] -fenil}- (2S) -etoxi-propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- [4- (2- (indol-l-il) -etoxi) -fenil] -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- [4- (2- (fenotiazin-10-il) -etoxi) -fenil] -propan-l-ol ; 3- {4- [2- (2 , 3-Dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -etoxi] -fenil } - (2S) -etoxi-propan-l-ol ; 3- (4- [2- (5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -2-fenilsulfariil-propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (metil-piridin-2-il-amino) -etoxi] -fenil}-propan-l-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5~etil-piridin-2-il) -etoxi] -fenil} -propan-l-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [2-metil-5- (4-metilsulfanil-fenil) -pirrol-l-il] -etoxi} -fenil) -propan-l-ol ; (3S) -Etoxi-4-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -butan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (4-metilsulfañil-fenil) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propan-l-ol ; (2S) -Amino-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propan-l-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -tert-butoxicarbonilamino-3- [4- (5-metil-2 -fenil-oxazol-4-il-metoxi) -fenil] - propan-l-ol; (2S) -tert-butoxicarbonilamino-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [2-metil-5- ( benzofuran-2-il) -pirrol-l-il] -etoxi } -fenil) -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [2-metil-5- (benzo [1,3] dioxol-5-il) -pirrol-l-il] -etoxi } -fenil) -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- [4- (l-metil-lH-benzoimidazol-2-il metoxi) -fenil] -propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-etil-piridin-2-il) -2-hidroxi-etoxi] -fenil } -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- [4- (2-benzoimidazol-l-il-etoxi) -fenil] - propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -pirrol-l-il] -etoxi} -fenil) -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propan-1, 2-diol; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- {2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi } -fenil] -propano; 2- ( (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propoxi) -etanol; Ácido 2- ( (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenilj-propoxi) -benzoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Acetato de (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilbromo; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- {2- (-3, 4-Dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-lil) etoxi}fenil] -propano; 1-Propoxi- (2S) -etoxi-3- [4- {2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi} -fenil] -propano; Ácido 2- ( (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propoxi) -benzoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propano; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxí) -fenil] -1-fenoxipropano; (2S) -Etoxi-1-etilsulfinil-3-{4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil} -propano; (2S) -Etoxi-1-etilsulfanil-3- {4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil } -propano; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -1-isopropoxipropano; (3S) -Etoxi-4- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -butironitrilo; (2S) -Etoxi-lH-tetrazol-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propano; 2-Etoxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -pentano-3-ol ; 2, 3-Dietoxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -pentano; 2-Etoxi-l- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -pentano-3 -ol ; 2, 3-Dietoxi-l- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -pentano; Ácido ( (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil- 52-304 oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propoxi) -acético y sus sales farm céuticamente aceptables; . 3- (4-Benciloxi-fenil) - (2S) -etoxi-propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5- (5-metil-tiofen-2 -il) -pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propil-metano- sulfonato; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] } -propilmetano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- (4- [2- (5-etil-piridin-2-il) -etoxi] -fenil}- propilmetano-sulfonato; (2S) -Etoxi-l-metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2 -tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} propano; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (4-metilsulfanil-fenil) -oxazol-4-il] -etoxi}-fenil) -propano; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propano; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -1-etoxipropano; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5-benzo [1 , 3] dioxol-5- 52-304 il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- (4- [2- (2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propil- (4-metilfenil) -sulfonato; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-metil-5-benzo [1,3] dioxol-5-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil } -propil- (4-metilfenil) -sulfonato; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- (1-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetoxi) -fenil] - propano; (2S) -Etoxi-3- {4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil } -1-propoxi-propano; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propano; (2S) -tert-Butoxicarbonilamino-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables ; (2S) -Etoxi-3- [4- {3-metil-3H-quinazolin-4-on-2il metoxi } fenil] ropilamina y sus sales farmacéutic mente aceptables; ( (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propil) -isopropil-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables; 3-{4-[2-(2 , 3-Dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -etoxi] -fenil} - (2S) -etoxi-propilamina y sus sales 52-304 farmacéuticamente aceptables; 3- (4-Benciloxi-fenil) - (2S) -etoxi-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables . (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables ; N-tert-Butoxicarbonil- (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilraetoxi) -fenil] -propilamina; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -pirrol-l-il) -etoxi] -fenil } -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables; N- ( (2S) -Etoxi-3- {4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil } -propil) -metano sulfonamida; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil~oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables ; [(2S)-Etox i-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil] -etil-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables; [ (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil] -isopropil-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables; 52-304 (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-metil-5-benzo [1,3] dioxol-5-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil } -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables; N- [ (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil] -2 , 2 , 2-trifluoro-acetamid ; N-Etoxicarbonil- ( (2S) -etoxi-3-{4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil} -propil) amina; N-Benciloxicarbonil- ( (2S) -etoxi-3- {4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil} -propil) amina; N- [ (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil] -acetamida; (2S) -Hidroxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilazida; 3- (4-Benciloxi-fenil) - (2S) -etoxi-propilazida; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilazida; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-etil-piridin-2-il) -etoxi] -fenil } -propilazida y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilazida; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5- (5-metil-tiofen-2- 52-304 il) -pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propilazida; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-etil-piridina-2-il) -2-(tert-butildimetil-silaniloxi) -etoxi] -fenil } -propilazida y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-etil-piridina-2-il) -2-hidroxi-etoxi] -fenil} -propilazida y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (metil-piridin-2-il-amino) -etoxi] -fenil} -propilazida y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilazida; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-tiofen-2 -il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilazida; (2S) -Hidroxi-3- [4- (5-metil-2 -fenil-oxazol-4-il) -metoxi) -fenil] -propilazida; (2S) -Amino-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilazida y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Amino-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -metoxi] -fenilpropilazida y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -tert-butoxicarbonilamino-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilazida; (2S) -tert-butoxicarbonilamino-3- [4- (5-metil-2- 52-304 fenil-oxazol-4-il-etoxi) -fenil] -propilazida; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-metil-5-benzo [1,3] dioxol-5-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propilazida; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil } -propilazida ; N-Benciloxicarbonil- (2S) -etoxi-3- (4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilamina; N-tert-Butoxicarbonil- (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilamina; N-tert-Butoxicarbonil-3-{4- [2- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -etoxi] -fenil}- (2S) -etoxi-propilamina; N- ( (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propil) -acetamida; 3- (4-Benciloxi-fenil) -N-tert-butoxicarbonil- (2S) -etoxi- ro i1amina ; N-tert-Butoxicarbonil- (2S) -etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propi1amina ; N-tert-Butoxicarbonil- (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-etil-piridin-2-il) -etoxi] -fenil } -propilamina; (2S) -Etoxi-l-etilsulfanil-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propano; (2S) -Etoxi-l-etilsulfonil-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propano; Los compuestos de fórmula general (I) , es decir, 52-304 (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) e (le) , se pueden preparar mediante alguno o más métodos descritos en el esquema I .
Esquema I : (CI¾-X-Ar A-fCH^-X-Ar (le) i) Los compuestos de fórmula general (la) en donde todos los símbolos son tal y como se definieron en lo anterior, se puede preparar mediante la reducción de los compuestos de fórmula general (III) en donde todos los símbolos son tal y como se definieron en lo anterior, y R4 representa OH, alcoxi, ariloxi o aralcoxi y lo similar. ii) Los compuestos de la fórmula general (la) , 52-304 en donde todos los símbolos, que son tal como se definieron en lo anterior, los cuales mediante alquilación, acilación o sulfonación se pueden convertir a los compuestos de la fórmula · general (Ib), en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior. iii) Los compuestos de la fórmula general (Ib) , en donde todos los símbolos, que son tal como se definieron en lo anterior, y 0¾. representa grupos salientes, como por ejemplo, mesilato, tosilato y lo similar se convierten a los compuestos de la fórmula general (Ic) , (Id) o (le) , en donde todos los símbolos, que son tal como se definieron en lo anterior, esta conversión se realiza al reaccionar con sales metálicas de alcoholes, fenoles, tioles, azida sódica cianuro de sodio o potasio, respectivamente. Método A: Los compuestos de fórmula general (III) se reducen a los compuestos de fórmula general (la) utilizando agentes reductores adecuados, como por ejemplo, LiAlH4í NaBH4, diborano, NaBH4/BF3OEt2 , LiBH4, DIBAH y lo similar. Se pueden emplear solventes adecuados apropiados para el agente reductor, como por ejemplo, con LiAlH , NaBH4, diboranO, NaBH/BF30Et2 , resultan preferentes los solventes apróticos, como por ejemplo, THF, éter y los similares . También se pueden emplear solventes alcohólicos con NaBH4, LiBH4 etc. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que fluctúen desde 0 °C hasta la temperatura 52-304 de reflujo del o los solventes empleados. Se puede mantener la atmósfera inerte utilizando gas N2/ He o argón. El tiempo de reacción puede fluctuar de 1 a 48 horas. Método B: Los compuestos fórmula general (la) pueden estar alquilatados , acilados o sulfonados con respecto a los compuestos correspondientes de fórmula general (Ib) . Para la alquilación, se pueden emplear haluros, mesilatos o tosilatos de alquilo y lo similar. Se puede emplear haluros o anhidruros de acilo y haluros de sulfonilo adecuados para la acilación y la sulfonación, respectivamente . Se pueden emplear bases adecuadas como hidruros metálicos, como por e emplo, NaH y lo similar, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio y lo similar, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bases orgánicas, por ejemplo, trialquilaminas y lo similar. La reacción se lleva a cabo en solventes adecuados, como por ejemplo, DMF, DMSO, THF, acetona, diclorometano, tolueno y lo similar o mezclas de los mismos. Se puede mantener la atmósfera inerte utilizando gas N2, He o argón. El tiempo de reacción puede fluctuar de 1 a 48 horas. Método C: Los compuestos de fórmula general (Ib), donde ORi representa grupos salientes, como por ejemplo, mesilo, tosilo y lo similar, se pueden convertir a los compuestos de fórmula general (Ic) al reaccionar con tioles 52-304 en presencia de bases, como por ejemplo, NaH, KH, Na metálico, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y lo similar. La reacción se puede llevar a cabo en solventes como el DMF, DMSO, tolueno, acetona, THF y lo similar o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción pueden fluctuar de 0°C a la temperatura de reflujo del o los solventes empleados. Se puede mantener la atmósfera inerte utilizando gas N2, He o argón. El tiempo de reacción puede fluctuar de 1 a 48 horas. Método D: Los compuestos de fórmula general (Ib) , donde ORi representa grupos salientes, como por ejemplo, mesilo, tosilo y lo similar, se pueden convertir a los compuestos de fórmula general (Id) ó (le) al reaccionar con azidas metálicas, por ejemplo, azida sódica y lo similar, o con cianuros, como por ejemplo, cianuro de sodio o cianuro de potasio y lo similar, respectivamente. La reacción se puede llevar a cabo en solventes, como por ejemplo, DMF, DMSO, tolueno, THF y lo similar o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción puede fluctuar de 0°C a la temperatura de reflujo del o los solventes utilizados. Se puede mantener la atmósfera inerte utilizando gas N2, He o argón. El tiempo de reacción puede fluctuar de 1 a 72 horas . Los compuestos de fórmula general (If) y (Ig) se 52-304 pueden preparar con uno o más de los métodos descritos en el esquema II.
Esquema II: i) Los compuestos de fórmula general (III) , en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior, y R4 representa N¾, RiR2 donde Rx y R2, son tal como se definieron en lo anterior, se reducen a los compuestos de fórmula general (If) , en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior. ii) Los compuestos de fórmula general (If) , en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior, se convierten a los compuestos de fórmula general (Ig) , en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior, esta conversión es mediante alquilación o acilacion. 52-304 iii) Los compuestos de fórmula general (Id) , en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior, se reducen a los compuestos de fórmula general (If) en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior. Método A: Los compuestos de fórmula general (III) , donde R4 representa NH2 o NRiR2 donde Rx y R2 son tal como se definieron en lo anterior, se pueden reducir a los compuestos de fórmula general (If) , esta conversión es mediante un procedimiento similar al descrito en el Método A del esquema I . Método B: Los compuestos de fórmula general (If) se pueden convertir a los compuestos de fórmula general (Ig) mediante un procedimiento similar al descrito en el Método B del esquema I . Método E: Los compuestos de fórmula general (Id) se pueden reducir a los compuestos de fórmula general (If) , utilizando agentes reductores adecuados, como por ejemplo, Pd en carbón vegetal, Ni de Raney y lo similar. Se pueden emplear solventes adecuados, como por ejemplo, alcoholes, acetato de etilo y lo similar o las mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión de gas hidrógeno. La temperatura de reacción puede fluctuar de 0°C a la temperatura de reflujo del o los solventes empleados. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de 52-304 PPh3 en solventes húmedos, como por ejemplo, el THF. Los compuestos de la fórmula general (I) también se pueden preparar mediante el Método general descrito en el esquema III. Esquema III CIV] (V) Aún más, los compuestos de la fórmula general (If) y (Ig) se pueden preparar mediante uno o más de los Métodos descritos en el esquema III (a) Esquema III (a): Método F A-fCH^-X-Ar- (10 i) El compuesto de la fórmula general (Ig) , en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior, se pueden preparar al hacer reaccionar los compuestos de fórmula general (IV) con los compuestos de 52-304 fórmula general (Va) , en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior, y L representa un grupo saliente, como por ejemplo, halógeno, mesilato, tosilato, triflato y lo similar. ii) El compuesto de fórmula general (Ig) , cuando uno de ¾ y R2 es hidrógeno y el otro es acxlo, por ejemplo, tert-butoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo y lo similar, opcionalmente se pueden convertir a los compuestos de fórmula general (If) . Los compuestos de la fórmula general (la) y (Ib) se pueden preparar mediante uno o más de los Métodos descritos en el esquema III (b) Esquema III (b) : A-íCHak-L + i) El compuesto de la fórmula general (Ib) , en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior, se pueden preparar al hacer reaccionar los compuestos de fórmula general (IV) con los compuestos de 52-304 fórmula general (Vb) , en donde todos los símbolos son tal como se definieron en lo anterior, y L representa un grupo saliente, como por ejemplo, halógeno, mesilato, tosilato, triflato y lo similar. ii) El compuesto de fórmula general (Ib) , cuando Ri representa acilo, bencilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y lo similar, opcionalmente se puede convertir a los compuestos de fórmula general (la) . Método F: El compuesto de la fórmula general (Ig) o (Ib) se puede preparar al hacer reaccionar los compuestos de fórmula general (IV) , donde L representa un grupo saliente, como por ejemplo, halógeno, mesilato, tosilato, triflato y lo similar, con los compuestos de fórmula general (Va) o (Vb) , respectivamente. Se pueden emplear bases adecuadas como hidruros metálicos, como por ejemplo, NaH y lo similar, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio y lo similar, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bases orgánicas, por ejemplo, trialquilaminas y lo similar. La reacción se puede llevar a cabo en solventes adecuados como el DMF, DMSO, THF, acetona, dieloróme año, tolueno y lo similar o las mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede fluctuar de 0°C a la temperatura de reflujo del o los solventes empleados . Se puede mantener la atmósfera inerte utilizando gas N2, He o argón. El tiempo 52-304 de reacción puede fluctuar de 1 a 72 horas . Método G: El compuesto de fórmula general (Ig) en donde uno de ¾_ y R2 es hidrógeno y el otro es acilo, por ejemplo, tert-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y lo similar, opcionalmente se puede convertir a los compuestos de fórmula general (If) utilizando métodos de acilación adecuado, como por ejemplo, ácido trifluroacético para desproteger el tert-butoxicarbonilo o mediante la hidrogenación utilizando Pd/C y lo similar bajo una presión de hidrógeno para desproteger los grupos benciloxicarbonilo. Solventes adecuados para el reactivo como por ejemplo, hidrocarburos clorados como el diclorometano y lo similar se pueden utilizar junto con el ácido trifluoroacético . Los alcoholes resultan preferidos para la hidrogenación. La temperatura de reacción puede fluctuar de 0°C a la temperatura de reflujo del o los solventes empleados . El tiempo de reacción puede fluctuar de 1 a 72 horas . Método H: El compuesto de fórmula general (Ib) en donde ¾ es acilo, bencilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y lo similar, opcionalmente se puede convertir a los compuestos de fórmula general (la) utilizando métodos de desacilación o debencilación, como por ejemplo, la hidrólisis ácida o alcalina para desproteger el grupo acilo o la hidrogenación utilizando 52-304 Pd/C y lo similar bajo una presión de hidrógeno para desproteger el grupo bencilo. Se pueden emplear solventes adecuados para el reactivo, como por ejemplo, para las reacciones de hidrólisis se utilizan alcoholes acuosos. Para la hidrogenación se prefieren alcoholes, solventes estéricos o dioxano. La temperatura de reacción puede fluctuar de 0°C a la temperatura de reflujo del o los solventes empleados. El tiempo de reacción puede fluctuar de 1 a 72 horas. Los compuestos de fórmula (Illa) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema III (c) al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) en donde ??' representa un grupo 4-oxazolilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados a partir de los grupos alquilo lineal o ramificado, substituido o no substituido (C1-C12) , heteroarilo substituido o no substituido, único o fusionado o heterocíclicos; Ar' representa fenilo divalente no substituido; ¾ representa O a o SRlr donde ¾ representa hidrógeno, perfluoro-alquilo (C1-C12) , grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de 52-304 grupos alquilo lineal o ramificado (C1- C12 ) , cicloalquilo ( C1- C12 ) , arilo, aralquilo ( C1-C12 ) , heteroarilo, heteroaralquilo (C1 - C12 ) r heterociclilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o acilo; R4 representa grupos OH, alcoxi o ariloxi, aralcoxi o RiR2, donde Ri y R2 son tal como se definieron en lo anterior; ?' es un número entero de 1 a 3 ; X representa 0 ó S, mediante un proceso similar al descrito en el Método F anterior. Opcionalmente al hidrolizar el compuesto de fórmula (Illa) en donde R4 representa grupos alcoxi, aralcoxi, ariloxi o NRXR2, donde Ri y R2 son tal como se definieron en lo anterior, a un compuesto adicional de fórmula (Illa) en donde R4 representa OH. Los compuestos (I) y (Illa) de la presente invención pueden tener centros asimétricos y se pueden presentar como racematos o bien como mezclas racémicas así como estereoisómeros individuales, incluyendo los isómeros ópticos, siendo incluida en la presente invención, la mezcla de estereoisómeros se puede resolver mediante métodos convencionales, como por ejemplo, la resolución microbiana, resolviendo las sales diaestereómericas con ácidos guárales o bases quirales . Los ácidos quirales pueden ser el ácido tartárico, ácido mandélico, ácido 52-304 láctico, camforácido sulfonico, aminoácidos y lo similar. Las bases quirales pueden ser alcaloide de cinchona, (+) o (-) brucina, cc-metilbencilamina, (+) o (-) fenilglicinol , efedrina, amino azucares, como por ejemplo, glucosaminas o un aminoácido básico, como por ejemplo, lisina, arginina y lo similar. Los compuestos (I) y (Illa) de la presente invención pueden tener centros asimétricos y se pueden presentar como racematos o bien como mezclas racémicas así como estereoisómeros individuales de cualquiera de los posibles isómeros, incluyendo los isómeros ópticos, siendo incluidos en la presente invención, estos compuestos se pueden aislar utilizando técnicas convencionales conocidas por las personas experimentadas en la técnica (Jaques et al. "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981; R. A. Sheldon, en "Chirotechnology" , Marcel Dekker, Inc. ??, Basel, 1993, 173-204 y las referencias citadas en ese documento; A. N. Collins, G. N. Sheldrack y J Crosby, en "Chirality in Industry II", John Wiley & Sons, Inc, 1997, 81-98 y las referencias citadas en ese documento; E. L. Eliel y S. H. Wilen, en "Stereochemistry of Organic Compound" , John Wiley & Sons, Inc, 1999, 297-464 y las referencias citadas en ese documento) . Se apreciará que en cualquiera de las reacciones S2-304 antes mencionadas se puede proteger cualquier grupo reactivo en la molécula del substrato, de acuerdo con la práctica química convencional . Los grupos protectores adecuados en cualquiera de las reacciones antes mencionadas son aquellos utilizados de manera convencional en la técnica. Los métodos de formación y eliminación en estos grupos protectores son aquellos métodos convencionales apropiados para la molécula que esta siendo protegida. T. W. Greene y P. G. . Wuts "Protective groups in Organic Synthesis" , John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245 junto con las referencias citadas en ese documento. Se apreciará que la preparación antes mencionada de los compuestos de Fórmula (I) o (Illa) , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y/o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un procedimiento estereoselectivo y que los compuestos de fórmula (I) o (Illa), son simples estereoisómeros . Favorablemente, un compuesto de la fórmula (I) o (Illa) , está presente en una mezcla con menos de 50% p/p de su isómero racémico, de manera adecuada de 80 a 100 % y de preferencia de 90 a 100 % puro, como por ejemplo, de 90 a 95 %, con mayor preferencia de 95 a 100 %, por ejemplo, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % y 99.99 % ópticamente puro. De preferencia, los compuestos de la Fórmula (I) o (Illa) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 52-304 y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran en una forma ópticamente pura. La estereoquímica absoluta de los compuestos se puede determinar utilizando métodos convencionales, como por ejemplo, cristalografía por rayos X. Se apreciará que cuando los substituyentes tengan distintos sitios donde los mismos puedan estar unidos, estos substituyentes distintamente unidos también están incluidos en la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable", donde estas sales sean posibles, incluyen tanto sales de adición acidas como sales básicas farmacéuticamente aceptables. La sal de adición básica farmacéuticamente aceptable forma, que parte de esta invención, se puede preparar al tratar los compuestos adecuados de la invención con 1 a 6 equivalentes de una base, como por ejemplo, hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, tert-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, acetato de sales de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio, acetato de magnesio, alcóxido de magnesio y lo similar. Se pueden emplear solventes, como por ejemplo, el agua, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, 2-butanona, dioxana, propanol, butanol, isopropanol, diisopropil éter, tert-butil éter o las mezclas de los mismos. Se pueden emplear 52-304 bases orgánicas, como por ejemplo, lisina, arginina, metilbencilamina, etanolamina, dietanolamina, tromet mina, colina, guanidina y sus derivados. Se pueden preparar sales de adición básicas, siempre que se puedan aplicar, mediante el tratamiento con ácidos, como por ejemplo, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico, ácido maleico, ácido salicilico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfonico, ácido hidroxinaftoico, ácido metanosulfonico , ácido acético, ácido benzoico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y lo similar en solventes, como por ejemplo, agua, alcoholes, éteres, acetato de etilo, dioxano, THF, acetonitrilo, DMF o una alquilcetona de peso molecular inferior, como por ejemplo, acetona o las mezclas de los mismos. Otro aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica, que contiene al menos uno de los compuestos de la fórmula general (I) o (Illa) , sus derivados, sus análogos, sus formas tautómericas , sus < estereoisómeros , sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos f rmacéuticamente aceptables del mismos como un ingrediente activo, junto con los diluyentes farmacéuticamente empleados y lo similar. Las composiciones farmacéuticas que contienen un 52-304 compuesto de la presente invención se pueden preparar mediante las técnicas convencionales, por ejemplo, las que se describen en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. , 1995. Las composiciones pueden estar en las formas convencionales, como por ejemplo, cápsulas tabletas, polvos, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles o aplicaciones tópicas . Estas composiciones pueden contener portadores sólidos o líquidos adecuados o pueden encontrarse en medios estériles adecuados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones pueden contener de 0.5 a 20 %, de preferencia de 0.5 a 10 % en peso del compuesto activo, lo restante pueden ser portadores, excipientes, diluyentes, solventes farmacéuticamente aceptables y lo similar. Las composiciones típicas contienen un compuesto de la fórmula (I) o (Illa) o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un portador o un diluyente o estar diluido por un portador, o estar contenido dentro de un portador que puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúe como un vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo se puede absorber en un contenedor sólido 52-304 granular, por ejemplo, en una bolsita. Algunos portadores adecuados son el agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba (sulfato de calcio) , sacarosa, ciclodextrina, amilosa, esterato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o alquil éteres de celulosa de peso molecular inferior, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, esteres de ácidos pentaeritiritol grasos, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona . De modo semejante, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada conocido en la técnica, como por ejemplo, glicerilmonoestearato o glicerildiestearato, solo o mezclado con una cera. Empleando procedimientos bien conocidos en la técnica, las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, conservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes . Las formulaciones de la presente invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, prolongada o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente. Las composiciones farmacéuticas se pueden 52-304 esterilizar y mezclar, en caso de que se desee, con agentes auxiliares, amortiguadores y/o substancias colorantes y lo similar, que no reaccionen de manera inconveniente con los compuestos activos . La ruta de administración puede ser cualquier ruta, que efectivamente transporte el fármaco activo hacia efectivamente el sitio apropiado de acción, como por ejemplo, una ruta oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parental, por ejemplo, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral , intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento, de preferencia a través de una ruta oral . En caso de que se emplee un portador sólido para una administración oral, la preparación puede ser por medio de tabletas, puede estar colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o comprimido o puede estar en forma de un trocisco o pastilla para chupar. En caso de que se emplee un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, puede estar cápsula de gelatina suave o un líquido estéril inyectable, como por ejemplo, una suspensión o solución líquida no acuosa . Para una administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la fórmula (I) o (Illa) disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular 52-304 un portador acuoso, para una aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos, como por ejemplo, un agente solubilizante, por ejemplo, propilenglicol , surfactantes, potencializadores de absorción, como por ejemplo, la lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservadores, como por e emplo, parabenos . Para una aplicación por vía parental, particularmente adecuada son las soluciones o suspensiones inyectables, de preferencia soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite . de ricino polihidroxilado . Las tabletas, grageas o cápsula que tengan talco y/o un portador de carbohidrato o un aglutinante o lo similar, son particularmente adecuadas para una aplicación por via oral. De preferencia, los portadores para tabletas, grageas o cápsulas incluyen, lactosa, almidón de maíz y/o almidón de papa . En algunos casos donde se pueda emplear un vehículo edulcorado, se puede utilizar un jarabe o un tónico . Una tableta típica que se puede preparar mediante las técnicas de tableteado convencionales puede contener : Núcleo : 52-304 Ingrediente activo (como un compuesto libre o sal 100 g de mismo) Almidón de trigo 45 g Almidón de maíz 55 g Celulosa microcristalina 12 g Etilcelulosa 8 g Estearato de magnesio 5 g El recubrimiento puede estar compuesto por los siguientes ingredientes en diversas composiciones Lac Gelatina Goma arábiga Sacarosa Dióxido de titanio Cera de abej a Cera de carnauba Vainilla etílica Los compuestos de la fórmula general (I) o (Illa) , o las composiciones de los mismos, son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad causada por transtornos metabólicos, como por ejemplo, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, resistencia a la leptina, hiperglicemia, obesidad o inflamación. Estos compuestos son útiles para el tratamiento 52-304 de la hipercolesteremia, hipercolesteremia familiar, hipertrigliceridemia, diabetes tipo 2, dislepidemia, transtornos relacionados con el síndrome X, como por ejemplo, la hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedad cardíaca coronaria, arteriesclerosis, xantoma, ataque epiléptico, enfermedad vascular periférica y transtornos relacionados, complicaciones de diabetes, ciertas enfermedades renales, como por ejemplo, glomerulonefritis , glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefrosclerosis ipertensiva, retinopatía, nefropatla, psoriasis, síndrome del ovario poliquístico, oesteoporosis , enfermedad intestinal inflamatoria, distrofia miotónica, arteriosclerosis, xantoma, pancreatitis y para el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero, en especial, al ser humano, que necesite de este tipo de tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejora de las enfermedades antes mencionadas . Los compuestos de la presente invención son efectivos en una amplia gama de dosis, sin embargo, la dosis exacta, modo de administración y forma de la composición dependen del sujeto que se va a tratar y se determina por el médico o veterinario responsable de tratar al sujeto. Por lo general, se puede emplear dosis de 52-304 aproximadamente 0.025 a 200 mg, de preferencia de aproximadamente 0.1 a 100 mg, por día. Por lo general, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 0.01 a 100 mg del compuesto de la fórmula (I) o (Illa) , como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable . Las formas de dosis usualmente adecuadas para una administración por vía nasal, oral, transdérmica o pulmonar comprenden de aproximadamente 0.001 mg a 100 mg, de preferencia de 0.01 mg a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable . En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan métodos para tratar y/o prevenir las enfermedades antes mencionadas . En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de uno o más compuestos de la fórmula general (I) o (Illa) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento del mismo para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas en este documento. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos de la presente invención ya sea solos o en combinación con estatinas, glitazonas, biguanidas, inhibidores de angiotensina II, aspirina, sulfonilureas con acción estimuladora de la 52-304 secreción de insulina, inhibidor del sitosterol, sulfonilureas , insulina, derivados del ácido fibrico, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol, inhibidores de a-glucosidasa o antioxidantes, que se puedan administrar junto o dentro de semejante periodo para que actúen juntos en colaboración. La invención se explica con detalle por medio de los ejemplos proporcionados más adelante, que se proporcionan únicamente a manera de ilustración y por consiguiente no pretenden limitar el alcance de la invención. Los datos espectrales de 1H RMN obtenidos en las Tablas (vide infra) se registraron utilizando un espectrómetro a 300 MHz (Bruker AVANCE-300) y se reportaron en una escala d. Por otro lado, el solvente empleado para la RMN es el CDC13 utilizando silano de tetrametilo como el estándar interno . Preparación 1 (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2 -il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo 52-304 (compuesto Núm.
Una mezcla de (2S) -etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propanoato de etilo (4.09 g) y carbonato de potasio anhidro (3.33 g) en DMF (40 mL) se calentó a 80°C durante a hora. La mezcla se enfrió a 50°C y se agregó 4-clorometil-5-metil-2-tiofen-2il-oxazol (4.4 g) . La mezcla de reacción se prosiguió calentando a 80°C durante 6 horas. Más tarde se enfrió a 20°C - 25°C y se agregó agua (80 mL) el producto crudo se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) , salmuera (50 mL) y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener un producto oleoso. El producto oleoso crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando acetato de etilo: éter de petróleo (60-80) (1:9) como un eluyente para producir el producto del título como un sólido incoloro. Preparación 2 (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propanoato de etilo 52-304 (compuesto Núm. propanoato de etilo (1.9 g) y carbonato de potasio (1.51 g) en tolueno (15 mL) se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 50 °C y se agregó 2- [5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4il] -etilsulfonato de metilo (2.56 g) . La mezcla de reacción se prosiguió calentando a 80 °C durante 16 horas. Más tarde se enfrió a 20°C - 25°C, se agregó agua (20 mL) y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua (2 x 20 mL) , salmuera (25 mL) y se secó con sulfato de sodio anhidro . El solvente se evaporó a presión reducida para obtener un producto oleoso. El producto oleoso crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando acetato de etilo: éter de petróleo (60-80) (1:9) como un eluyente para producir el producto del título como un aceite amarillo . De manera similar se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 1 siguiendo un método similar al descrito en las preparaciones 1 y 2. 52-304 Tabla 1: 52-304 Preparación 3 Acido (2S) -etoxi-3- [4- (5-raetil-2 -tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoico (compuesto Núm. 27) Una mezcla de (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo (0.5 g) , hidróxido de sodio (0.062 g en 5 mL de agua) en metanol (10 mL) se agitó de 20°C a 25 °C durante 16 horas. Se evaporaron los solventes a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) , se lavó con agua (2 x 25 mL) , salmuera (30 mL) y se secó con sulfato de sodio. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener 0.4 g del compuesto del titulo. De manera similar se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 2 siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 3. 52-304 Tabla 2: 52-304 -304 -304 1H: 1.2 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47 (3H, s) , 2.9 (1H, d, J=7. 0 Hz), 3 .1 (1H, d, J=4 .4) , 3.5 (2H, m) , 4.1 (1H, m) , 5 .0 (2H, s) , 7.0 (2H, d, J=8.61 Hz) , 7.2 (2H, d, J=8. 5 Hz), 7. 59 (1H, d, J=7 .62 Hz) , c 3.48 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8 .7 (1H, s) , 9.26 (1H, s) .
Preparación 4 (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propan-l-ol (compuesto Núm. 64) .
Se agregó hidruro de litio y aluminio (465 mg) a una solución fría con hielo de (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propanoato de etilo (2.7 g) en tetrahidrofurano (30 mL) en porciones durante un periodo de 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 minutos adicionales a la misma temperatura. La reacción se apagó al agregar con sumo cuidado y gota a gota una solución saturada de sulfato de sodio en agua. Los sólidos se filtraron y lavaron con acetato de etilo caliente. El filtrado combinado se secó con sulfato de sodio y evaporó. El producto crudo se 52-304 sometió a cromatografía en gel de sílice utilizando de acetato de etilo al 5 a 25 % en éter de petróleo para producir 2.6 g del compuesto del título. De manera similar se prepararon los siguientes compuestos en las Tablas 3 y 4 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 4.
Tabla 3: 52-304 52-304 2-304 2-304 Tabla 4 2-304 Preparación 5 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- {2- (5-metil-2-fenil- oxazol-4-il) -etoxi } -fenil] -propano (compuesto Núm. 84) .
A una suspensión agitada de hidróxido de sodio en polvo (250 mg) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) , se agregó (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] - fenil } -propan-l-ol (compuesto Núm. 64) (1.15 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó yoduro 52-304 de etilo (0.5 g) y agitó durante otros 30 minutos adicionales a la misma temperatura, después durante 17 horas a la temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua fria con hielo y se extrajo con éter dietílico (3 X 50 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5% en éter de petróleo para producir 0.6 g del compuesto del título.
Preparación 6 Ácido 2- ( (2S) -etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propoxi) -benzoico (compuesto Núm. 89) .
Etapa 1: La preparación del 2- ( (2S) -etoxi-3- {4 [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] - enil } -propoxi) -benzoato de metilo. A una solución de (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2 fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilmetano-sulfonato 52-304 (compuesto Núm. 91) (0.9 g) en tolueno (10 mL) se agregó carbonato de potasio (0.5 g) seguido de salicilato de metilo (0.25 mL) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y vertió en agua fría con hielo, se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida para producir 818 mg del producto.
Etapa 2: Ácido 2- ( (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5~metil-2~ fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propoxi) -benzoico. A una solución de 2- ( (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propoxi) -benzoato de metilo (518 mg) en metanol (10 mL) se agregó otra solución de hidróxido de sodio (241 mg) en agua (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Los solventes se extrajeron a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 mL) , se acidificó con HC1 1N y extrajo con éter dietílico (3 X 50 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (50 mi) , salmuera (50 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida. El producto crudo recristalizó a partir de una mezcla de éter de diisopropilo y éter de petróleo para producir 345 mg del producto. 52-304 Preparación 7 Ácido ( (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propoxi) -acético (compuesto Núm. 87) Etapa 1: Preparación del ( (2S) -etoxi-3 - {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propoxi) -acetato de etilo. A una suspensión agitada de hidruro de sodio al 50% (189 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó una solución de (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propan-l-ol (1.0 g) en 5 mL de tetrahidrofurano a una temperatura inferior a 10°C y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se volvió a enfriar por debajo de los 10°C y se le agregó bromoacetato de etilo (1.75 mL) y se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas . La mezcla de reacción se vertió en agua fría con hielo (50 mL) y se extrajo con éter dietilico (3 X 50 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía con 52-304 gel de sílice utilizando % acetato de etilo al 7% en éter de petróleo para producir 350 mg del compuesto del título y 300 mg de (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilbromo-acetato (compuesto Núm. 90) Etapa 2: Preparación del ácido ( (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propoxi) -acético. El compuesto del titulo se preparó a partir de ( (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propoxi) -acetato de etilo siguiendo el procedimiento similar a descrito en la Preparación 6, etapa 2.
Preparación 8 (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propil-metano-sulfonato . (compuesto Núm. 91) A una solución de (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2- 52-304 fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propan-l-ol (compuesto 64) (5.4 g) en diclorometano (80 mL) se agregó trietilamina (3.0 nL) y se enfrió a 100 °C. A esta solución se agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con agua (100 mL) . La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida para producir 6.0 g del compuesto del título . De manera similar se prepararon los siguientes ejemplos en la Tabla 5 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 5-8 y utilizando reactivos y condiciones de reacción adecuados .
Tabla 5: 52-304 87. xrOEt 439 80 0 1H: 1.2 (3H, t, J=7.0 Hz) , 2.4 (3H, s) , 2.7 (1H, dd, J=13.8 y 7.2 Hz) , 2.8 (1H, dd, J=13.8 y 5.7 Hz) , 3.0 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.4 (1H, m) , 3.5 - 3.7 (4H, m) , 4.0 (2H, s), 4.2 (2H, t, J=6.6 Hz) , 6.8 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.0 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.4 (3H, m) , 7.9 (2H, m) . 88. xr OEt OEt 401 88 1H: 1.12 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz) , 2.75 (2H, m) , 3.0 (2H, m) , 3.38 (2H, dd, J=4.5 y 1.17 Hz), 3.4 (5H, m) , 3.7 (2H, t, J=5.8 Hz) , 3.8 (2H, m) , 4.1 (2H, t, J=5.8 Hz), 6.6 (1H, m) , 6.7 (1H, d, J=8.2 Hz) , 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.0 (2H, m) , 7.1 (2H, d, J=8.6 Hz) . COOH 89. xr OEt 501 67 1H: 1.22 (3H, t, J=6.99 Hz) , 2.37 (3H, s) , 2.79 (1H, dd, J=13.9 y 7.8 Hz) , 2.97 (3H, m) , 3.61 (2H, m) , 3.87 (1H, m) , 4.0 (1H, dd, J=10.66 y 7.36 Hz) , 4.17 (1H, dd, J=9.61 y 3.21 Hz) , 4.2 (2?, t, J=6.7 Hz) , 6.88 (3H, m) , 7.09 (3H, m) , 7.41 (4H, m) , 7.96 (2H, dd, J=7.53 y 2.19 Hz) , 8.16 (1H, d, J=6.03 y 3.0 Hz) .
Preparación 9 2 -Etoxi- 1- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ii; etoxi] -fenil } -3 -hidroxipentano . (Compuesto Num. 114) Se agregó K2C03 (0.645 g) a una solución de 4-(pentano-2-etoxi-3 -hidroxi) -fenol (700 mg) en tolueno (5 mL) a 20-30°C. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó 2- (2-fenil-5-metil-oxazol-4-il) etil-metano-sulfona o (878 mg) . La mezcla de reacción se agitó 52-304 durante 36 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se vertió en agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando éter de petróleo : acetato de etilo (9:1) como un eluyente para producir 157 mg de producto puro.
Preparación 10 2-Etoxi-l- {4- [2- (5-metil~2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}-3-etoxi-pentano (Compuesto. Núm. 115) Se agregó K2C03 (0.368 g) a una solución de 4-(pentano-2 , 3-dietoxi) -fenol (403 mg) en tolueno (5 mL) a 20-30°C. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó 2- (2-fenil-5-metil-oxazol-4-il) etil-metano-sulfonato (500 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 36 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se vertió en agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 mL) , salmuera (50 mL) se secó con sulfato de sodio y evaporó a 52-304 presión reducida para producir el compuesto crudo del titulo (206 mg) . El producto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando éter de petróleo : acetato de etilo (9:1) como un eluyente para producir 90 mg de producto crudo. De manera similar se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 6 mediante un método similar al descrito en la Preparación 9-10.
Tabla 6: 52-304 Preparación 11 (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4- 52-304 etoxi] -fenil} -propllazida. (compuesto Núm.
A una solución de (2S) -etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2- fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propil-metano-sulfonato (compuesto 91) (6.5 g) en dimetilformamida (30 mL) , se agregó azida sódica (5.3 g) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se vertió en agua y extrajo con acetato de etilo (3X100 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida. El producto crudo se trituró con metanol (30 mL) para producir 4.5 g de compuesto del titulo. manera similar se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla 7 mediante un método similar al descrito en la Preparación 11.
Tabla 7: 52-304 2-304 2-304 2-304 2-304 2-304 Preparación 12 (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi] -fenil } -propilamina (compuesto Núm. 134) A una lechada de 10 % paladic en carbón vegetal (450 mg) en acetato de etilo, se agregó una solución de (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] - 52-304 fenil } -propilazida (compuesto 116) (4.5 g) en acetato de etilo (15 mL) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para producir 3.2 g del compuesto del título. Preparación 13 (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilamina (compuesto Núm. 134) .
A una solución de N-tert-butoxicarbonil- (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2 -fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}-propilamina (compuesto 152) (500 mg) en diclorometano (10 mL) se agregó ácido trifluoroacético (0.3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 mL) y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) . El extracto orgánico se secó con carbonato de calcio y evaporó a presión reducida para producir 300 mg del compuesto del título. 52-304 Preparación 14 (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [2-metil-5- (5-metil-tiofen-2 -il) -pirrol-l-il] -etoxi} -fenil) -propilamina. (compuesto Núm. 146) .
Se agregó hidruro de litio y aluminio (236 mg) a una solución fria en hielo de (2S) -etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -pirrol-l-il) -etoxi] -fenil}-l-azidopropano (2.4 g) en tetrahidrofurano (25 mL) en porciones durante un periodo de 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante otras 3 horas adicionales a la misma temperatura. Con cuidado se agregó gota a gota una solución saturada de sulfato de sodio en agua hasta que se separó un sólido blanco cristalino. Los sólidos se filtraron y lavaron con acetato de etilo caliente. El filtrado combinado se secó con sulfato de sodio y evaporó. El producto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando acetato de etilo de 5 al 25 % en éter de petróleo parea producir 1.9 g del compuesto del titulo Preparación 15 N-{ (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil } -metanosulfonamida . 52-304 (Compuesto Núm. 140) A una solución de (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilamina (200 mg) en diclorometano (5 mL) se agregó trietilamina (55 mg) y enfrió a 10 °C. A esta solución se agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.042 mL) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y lavó con agua (10 mL) . La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida para producir 227 mg del producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando acetato de etilo de 5 al 25 % en éter de petróleo para producir 141 mg del compuesto del título De manera similar se prepararon los compuestos en la Tabla 8 siguiendo el procedimiento descrito en las Preparaciones 12-15 Tabla 8: 52-304 52-304 52-304 52-304 52-304 1H : 0.8-1.2 (15H, m) , 2.43 (3H, s), 2.65 (2H, m) , 3.0 (1H, m) , 3.28 -3.37 (4H, m) , 3.59 (2H, m) , 4.97 (2H, s) , 6.93 (2H, d, J=8.28 Hz) , 7 16 (2H, m) , 7 .42-7 .46 (3H, m) , 8.0-8.03 (2H, m) Preparación 16 M- ( (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2 -fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propil) -acetamida (compuesto Núm. 151) A una solución de (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilamina (compuesto Núm. 134) (100 mg) en diclorometano (5 mL) , se agregó trietilamina (53 mg) seguida por anhídrido acético (40 mg) a 10°C y se agitó a la misma toxicocinética durante 2 horas . La mezcla de reacción se vertió en agua fría con hielo y extrajo con éter dietílico (3X50 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida para producir 70 mg del compuesto del título.
Preparación 17 N-tert-Butoxi-carbonil- (2S) -etoxi-3- (4-hidroxi- 52-304 fenil) -propilamina (compuesto Núm. 150) .
A una solución de 3- (4-benciloxi-fenil) -N-tert butoxicarbonil- (2S) -etoxi-propilamina (compuesto 149) (10.7 g) en metanol (100 mL) se agregaron una lechada de paladio al 10 % en carbón vegetal (1.0 g) en metanol y formiato de amonio (7.0 g) y la mezcla se sometió a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío . Se agregó agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL) . El extracto combinado se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida para producir 8.0 g del compuesto del título. Preparación 18 N-tert-Butoxicarbonil- (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilamina (compuesto 152) 52-304 Una mezcla de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) - etil-metano- sulfonato (1.0 g) , N-tertbutoxicarbonil- (2S) - etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propilamina (compuesto Núm. 150) (1.0 g) y carbonato de potasio (1.0 g) en dimetilformamida (15 mL) se agitó a 75°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se vertió en agua fría con hielo y extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando acetato de etilo al 7 % en éter de petróleo para producir 1.3 g del compuesto del título.
De manera similar se prepararon los compuestos en la Tabla 9 siguiendo el procedimiento descrito en las Preparaciones 16-18 utilizando agentes acilantes adecuados.
Tabla 9: 52-304 1H: 1.1 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.4 (9H, s) , 2.6 (1H, dd, J=14.0 y 6.3 Hz) , 2.7 (1H, dd, J=14.0 y 6.1 Hz), 3.0 (1H, m) , 3.3 (1H, m) , 3.4 - 3.5 (3H, m) , 5.0 (2H, s) , 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.1 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.3 - 7.4 (5H, m) . 150. H XX OEt NHBoc 295 96 1H: 1.1 (3H, t, J=6.4 Hz), 1.4 (9H, s) , 2.6 (1H, dd, J=13.8 y 6.8 Hz) , 2.7 (1H, dd, J=13.8 y 6.7 Hz) , 3.0 (1H, m) , 3.3 (1H, m) , 3.4 - 3.5 (3H, m) , 6.7 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.0 (2H, d, J=8.3 Hz) . /=\ o^--CH3 151. XX OEt NHCOCH3 422 64 1H: 1.1 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.9 (3H, s) , 2.3 (3H, s), 2.6 (2H, m) , 2.9 (2H, t, J=6.7 Hz) , 3.1 (1H, m) , 3.5 (4H, m) , 4.2 (2H, t, J=6.7 Hz) , 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.0 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.4 (3H, m) , 8.0 (2H, dd, J=7.9 y 2.3 Hz) . 152. o-oC* OEt NHBoc 480 83 1H: 1.1 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.4 (9H, s), 2.37 (3H, s) , 2.6 - 2.8 (2H, m) , 2.95 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.0 (1H, m) , 3.3 (1H, m) , 3.4-3.6 (3H, complejo), 4.2 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.1 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.4 (3H, m) , 7.9 (2H, m) . 153. XX OEt NHCbz 514 64 52-304 52-304 52-304 1H : 1.2 (3?, t, J=6.9 ??) , 2.1 (3H, s) 2.43 (3H, s), 2.69 -2.77 (2?, m) , 2.78-3.44 (1H, m) , 3.45-3.53 (4H, ra) , 4.97 (2?, s), 5.73 (1?, s), 6.93 (2H, d, J=8.61 ??) , 7.12 (2?, d, J=8.58 Hz) , 7.42-7.46 (3H, m) , 8.00- 8.03 (2?, m) Preparación 19 (2S) -Etoxl-l-etllsulfanil-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propano (compuesto Núm. 161) A una mezcla agitada de metal sodio (150 mg) y etanotiol (0.49 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó gota a gota una solución de (2S) -etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propil-metano-sulfonato (compuesto Núm. 91) (0.6 g), en 5 mL de tetrahidrofurano durante un periodo de tiempo de 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió en agua fria con hielo y extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice 52-304 utilizando 10-15 % acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente para producir 420 mg del compuesto del titulo .
Preparación 20 (2S) -Etoxi-1-etilsulfonil-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propano (compuesto Núm. 162) A una solución fría con hielo de (2S) -etoxi-1-etilsulfañil-3 - (4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propano (compuesto Núm. 161) (250 mg) en acetona (10 mL) , se agregó oxone (900 mg) y la mezcla de reacción se agitó a la misma toxicocinética durante 2 horas. El solvente se evaporó a presión reducida, se agregó el residuo a agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando 15 % acetato de etilo en éter de petróleo como un eluyente para producir 85 mg del compuesto del título. 52-304 Preparación 21 (3S) -Etoxi-4- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] - butironitrilo (Compuesto Num. 165) Se agregó NaCN (0.247 g) a una solución de (2S) -etoxi-3- {4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propil-metano-sulfonato (1.5 g) en D F (7.5 mL) a 20-30°C. La mezcla de reacción se agitó a 85-90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . El extracto combinado se lavó con agua (2 x 40 mL) , salmuera (40 mL) se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida para producir 1.2 g del compuesto del titulo. Preparación 22 (2S) -Etoxi-lH-tetrazol-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propano (Compuesto Núm. 166) Se agregó (Bu) 3SnN3 (1.27 g) a (3S) -etoxi-4- [4- (5- 52-304 metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -butironitrilo (Compuesto Núm. 165) (1.2 g) en xileno (15 mL) a 20-30 °C. La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió a 20-30°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL) , lavó con HC1 al 10 % (20 mL) , agua (3 x 25 mL) , salmuera (25 mL) , la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y evaporó a presión reducida para producir el compuesto crudo del título (1.1 g) . El producto crudo se sometió a cromatografía con gel de sílice utilizando éter de petróleo : acetato de etilo (9:1) como un eluyente para producir 700 mg del producto crudo en un rendimiento del 52%. De manera similar se prepararon los compuestos en la Tabla 10 siguiendo el procedimiento descrito en las Preparaciones 19-22 empleando agentes acxlantes adecuados.
Tabla 10: 52-304 52-304 Preparación 23 Sal de Bisulfato de 2- (S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilamina (compuesto Núm. 167) ? (2S) -etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilamina (compuesto Núm. 134) (300 mg) , se agregó una solución f ía de acetona (3 mL) conteniendo ácido sulfúrico (77 mg) y se agitó a 0°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo un flujo de nitrógeno y el residuo se agitó con éter de diisopropilo para producir el producto (138 mg) .
Preparación 24 Sal de (2S) -etoxi-3- {4- [5~metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propilamina del ácido oxálico (compuesto Núm. 173) A una solución de (2S) -etoxi-3- {4- [5-metil-2 -fenil-oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propilamina (compuesto Núm. 141) (200 mg) en alcohol isopropilico (5 L) , se agregó ácido oxálico dihidratado (64 mg) y se agitó a 28°C durante 52-304 30 minutos. El sólido separado se filtró y secó para producir el compuesto del título (140 mg) . De manera similar se prepararon los compuestos en la Tabla 11 siguiendo el procedimiento descrito para las Preparaciones 23-24. Tabla 11 *Los puntos de fusión fueron incorrectos y pueden fluctuar en el intervalo de + 4°C. 52-304 Los compuestos de la presente invención son bajos en triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL y son altos en HDL y tienen bajos niveles de glucosa sérica. Esto quedó demostrado mediante los experimentos en animales in vivo. A) Demostración de eficacia in vivo de los compuestos : i) Actividad reductora del colesterol total y triglicéridos séricos en ratones albinos Swiss: Se reprodujeron ratones albinos Swiss (SAM) en el animalario de Zydus . Todos estos animales se mantuvieron en un ciclo de 12 horas a la luz y a la oscuridad a 25±1 °C. Los animales se suministro comida estándar de laboratorio (WIN, Hiderabad, India) y agua a su libre voluntad. Se emplearon los SAM con un peso corporal en el intervalo de 20-30 g. Los compuestos de prueba se administraron por vía oral a los ratones albinos Swiss en dosis de 0.001 a 50 mg / kg/ día durante 6 días. El compuesto se administró después de suspenderlo en CMC al 0.25 % o disolverlo en agua, cuando el compuesto era hidrosoluble . Los ratones de control se trataron con un vehículo (0.25% de carboximeti1celulosa; 10 mi de dosis/kg) . Las muestras sanguíneas se recolectaron en el día 0 y en estado alimentado y 1 hora después de la administración del fármaco en el día 6 del tratamiento. La 52-304 sangre se recolectó en capilares no heparinizados y el suero se analizó para los triglicéridos y para el colesterol total (Wieland, O. Métodos de Análisis Enzimático. Bergermeyer, H. , O., Ed. , 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27). La medición de los triglicéridos séricos y del colesterol total se realizó utilizando equipos comerciales (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India) . Fórmula para el cálculo: Los porcenta es de reducción en triglicéridos/colesterol total se calcularon de acuerdo con la fórmula: Porcentaje de reducción: TTI OT xlOO TC I oc OC = Valor del grupo de control en el día cero OT = Valor del grupo tratado en el día cero TC = Grupo de control en el día de prueba TT = Grupo tratado en el día de prueba Tabla 1 : Actividad reductora de en ratones albinos Swiss : 52-304 Ejemplo Núm. Dosis Reducción de (mg/kg/día) triglicéridos (%) 110 3 78 134 3 54 130 3 51 80 3 50 28 3 78 ii) Actividad reductora del colesterol en modelos de ratones hipercolesteremicos Ratones machos Sprague Dawley existentes en las carnadas del animalario se mantuvieron bajo un ciclo de 12 horas a la luz y a la oscuridad a 25+1 °C. Las ratas de peso corporal de 100-150 g se emplearon para el experimento. Los animales se hicieron hipercolesteremicos al alimentar colesterol al 1 % y colato de sodio al 0.5 % mezclados con comida de laboratorio estándar (NIN, Hiderabad, India) .y agua y a su libre voluntad durante 5 días . Los animales se mantuvieron con la misma dieta durante todo el experimento [Petit D., Bonnefis M. T. , Rey C and Infante R., Effects of ciprofibrato on liver lipids and lipoprotein synthesis in normal and hiperlipidemic rats, Atherosclerosis, 74, 215-225(1988)]. Los compuestos de prueba se administraron por via oral en dosis de 0.03 a 50 mg/ kg/ día durante 4 días, 52-304 después de suspenderlos en CMC al 0.25 % o disolverlos en agua cuando el compuesto era hidrosoluble . El grupo de control se trató con un solo vehículo (0.25% de carboximetilcelulosa; 10 mi de dosis/kg) . Las muestras sanguíneas se recolectaron en el día 0 y en estado alimentado y 1 hora después de la administración del fármaco en el día 6 del tratamiento. La sangre se recolectó del seno retroorbitario a través de capilares no heparinizados y las muestras de suero se analizaron para los trigliceridos y para el colesterol total utilizando equipos comerciales (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India) . Los parámetros de LDL y HDL mediante equipos comerciales (Point Scientific, USA) . El colesterol LDL y VLDL se calcularon a partir de los datos obtenidos para el colesterol total, HDL y trigliceridos. La reducción en el colesterol VLDL se calculó de acuerdo con la fórmula. Colesterol VLDL en mg/dl = Colesterol total -Colesterol HDL - Colesterol LDL Tabla 2 : 52-304 iii) Actividad reductora de la glucosa sérica en modelos de ratones db/db Los ratones animales homocigosos C57BL/KsJ-db/db son obesos, hiperglicemicos, hiperinsulinémicos y resistentes a la insulina (J. Clin. Invest . , 85, 962-967, 1990) , mientras que los eterócigos son tienen grasa y son normoglicemicos . Los animales homocigosos muy cercanamente imitan la diabetes de tipo II humana cuando los niveles de azúcar en la sangre no están suficientemente controlados. Ya que este tipo de modelo se asemeja a la diabetes mellitus tipo II humana, los compuestos de la invención se evaluaron para sus actividades antidiabéticas en este modelo . Los compuestos de la presente invención mostraron actividades reductoras de la glucosa sérica y de los triglicéridos . En el experimento se emplearon ratones machos C57 BL/KsJ-db/db de 8 a 14 semanas de edad, con un peso corporal en el intervalo de 40 a 60 gramos, provistos por Jackson Laboratory, EE.UU. Los compuestos de prueba se suspendieron en 0.25% de carboximetilcelulosa o se disolvieron en agua, cuando el compuesto era hidrosoluble, y se administraron al grupo de prueba que contenía 6 animales en una dosis de 0.001 mg a 50 mg/kg a través de una alimentación forzada una vez al día durante 6 días . El grupo de control recibió el vehículo (10 mi de dosis/kg) . En el día 6, una hora después de la dosificación del fármaco, se recolectó sangre a partir de del seno retro-orbitario y el suero se analizó para la glucosa y se midieron los triglicéridos utilizando equipos comerciales (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India) . Las actividades reductoras, de la glucosa sérica y triglicéridos, de los compuestos de la presente invención se calcularon de acuerdo con la fórmula: Actividad reductora de la glucosa sérica: TTI OT xlOO TC I oc OC = Valor del grupo de control en el día cero OT = Valor del grupo tratado en el día cero TC = Grupo de control en el día de prueba TT = Grupo tratado en el día de prueba 52-304 44 3 61 44 No se observaron efectos adversos en ninguno de los compuestos mencionados de la invención. Los compuestos de la presente invención mostraron una buena actividad reductora de los lípidos, colesterol y glucosa séricos en los animales experimentales empleados . Estos compuestos son útiles para la experimentación / profilaxis de enfermedades causadas por hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperglicemia, como por ejemplo, NIDDM, enfermedades cardiovasculares, ataque epiléptico, hipertensión, obesidad, puesto que estas enfermedades están interrelacionadas entre sí . 52-304

Claims (2)

REIVINDICACIONES ; 1. Un compuesto de la fórmula general (I), sus análogos, sus formas tautoméricas , sus estereoisómeros , sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde lA' representa grupo seleccionado a partir de grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, substituido o no substituido; 4n' es un número entero con un valor de 1 a 3 , con la condición de que cuando A sea un grupo fenilo substituido o no substituido, entonces Ar no representa un grupo fenilo divalente; lX' representa oxígeno o azufre; Ar' representa un grupo aromático, eteroaromático o heterociclico divalente único o fusionado, substituido o no substituido; Gx representa grupos 0¾, SRi, S(0)R3, S(0)2R3, N3, CN, COOH, tetrazolilo; G2 representa ORx, NRiR2, SRi, S(0)R3, S(0)2R3, N3, CN, COOH, tetrazolilo; Rx y R2 representan hidrógeno, grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de alquilo lineal o ramificado (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aminocarbonilo, aralquilo, 52-304 alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo , aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaraloxicarbonilo, heterocicloxicarbonilo; R3 representa grupos substituidos o no substituidos se seleccionan a partir de los grupos alquilo, arilo, polihaloalquilo, heterociclilo, heteroarilo; con la condición que, cuando G2 represente NRiR2, Gi represente el grupo -OH; G3 representa hidrógeno o grupos alquilo (Ci-Ca) o cicloalquilo (C3-C7) . 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde los substituyentes en ??' , ¾, R2 y R3 pueden ser los mismos o distintos e independientemente se seleccionan a partir de los grupos hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de amidino, guanidino, hidrazino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicliloxi, heterociclilalcoxi , heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino S2-304 mono- o disubstituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxilico y sus derivados, como por ejemplo, esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alqui1sulfoni1oxi , alcoxicarboni1 mino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo; ácido sulfonico y sus derivados, ácido fosfonico y sus derivados . 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde, los substituyentes adecuados en cualquier substituyente de ?' puede ser los mismos o distintos e independientemente se seleccionan a partir de los grupos hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, o grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de amidino, guanidino, hidrazino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, pernaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , 52-304 heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino substituido o no substituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados, como por ejemplo, esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarboni1amino, ariloxicarboni1amino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfonico y sus derivados, ácido fosfonico y sus derivados. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde 'Ar' representa a grupo aromático o heteroaromático o heteroclclico único o fusionado, substituido o no substituido . 5. un compuesto según la reivindicación 1, en donde los substituyentes en el grupo representado por Ar' representa alquilo lineal o ramificado substituido o no substituido, alcoxi, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, amino, acilamino, tio o ácidos carboxílieos o sulfonicos y sus derivados, ácido fosfonico y sus derivados . 6. Los compuestos según la reivindicación 1, en donde se seleccionan a partir de: 3- (6-Benciloxi-naftalen-2-il) -2-etoxi-propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi] -fenil } -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- (4- (4-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2il-metoxi) -fenil } -propan-l-ol ; 2-Hidroxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propan-l-ol; 3- {4- [2- (2, 3-Dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -etoxi] -fenil} - (2S) -etoxi-propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- [4- (2- (fenoxazin-10-il) -etoxi) -fenil] -propan-l-ol ; 3- [4- (2- (Carbazol-9-il) -etoxi) -fenil] - (2S) -etoxi propan-l-ol ; 3- {4- [2- (3,4-Dihidro-2H-quinolin-l-il) -etoxi] -fenil } - (2S) -etoxi-propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- [4- (2- (indol-l-il) -etoxi) -fenil] -propan-1-ol ; (2S) -Etoxi-3- [4- (2- (fenotiazin-10-il) -etoxi) -fenil] -propan-l-ol ; 3-{4- [2- (2 , 3-Dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -etoxi] -fenil} - (2S) -etoxi-propan-l-ol ; 3- {4- [2- (5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -2 -fenilsulfanil-propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (metil-piridin-2-il-amino) - 52-304 etoxi] -fenil} -propan-l-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-etil-piridin-2-il) -etoxi] -fenil } -propan-l-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2~il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [2-metil-5- (4-metilsulfanil-fenil) -pirrol-l-il] -etoxi} -fenil) -propan-l-ol ; (3S) -Etoxi-4-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -butan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (4-metilsulfanil-fenil) -oxazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propan-l-ol; (2S) -Amino-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propan-l-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -tert-butoxicarbonilamino-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-metoxi) -fenil] -propan-l-ol; (2S) -tert-butoxicarbonilamino-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [2-metil-5- (benzofuran-2-il) -pirrol-l-il] -etoxi} -fenil) -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [2-metil-5- (benzo [1,3] dioxol- 52-304 5-il) -pirrol-1-il] -etoxi } -fenil) -propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- [4- (l-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetoxi) -fenil] -propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-etil-piridin-2-il) -2-hidroxi-etoxi] -fenil } -propan-l-ol ; (2S) -Etoxi-3- [4- (2-benzoimidazol-l-il-etoxi) -fenil]- propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- (4-{2- [2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -pirrol-l-il] -etoxi} -fenil) -propan-l-ol; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propan-1, 2-diol; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- (2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi} -fenil] -propano; 2- ( (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propoxi) -etanol; Ácido 2- ( (2S) -etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propoxi) -benzoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Acetato de (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilbromo ; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- {2- ( -3 , 4-Dihidro-2H- 52-304 benzo [1,4] tiazin-il) etoxijfenil] -propano; 1-Propoxi- (2S) -etoxi-3- [4- {2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi}-fenil] -propano; Ácido 2- ( (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propoxi) -benzoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2 -fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propano; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -1- fenoxipropano; (2S) -Etoxi-1-etilsulfinil-3- {4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil } -propano; (2S) -Etoxi-1-etilsulfanil-3- {4- (5-metil-2 -fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil} -propano; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -l-isopropoxipropano; (3S) -Etoxi-4- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -butironitrilo; (2S) -Etoxi-lH-tetrazol-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propano; 2-Etoxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -pen no-3 -ol ; 2, 3-Dietoxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -pentano; 2-Etoxi-l- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) - 52-304 etoxi] -fenil } -pentano-3 -ol ; 2 , 3-Dietoxi-l- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -pentano; Ácido ( (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propoxi) -acético y sus sales farmacéuticamente aceptables,-. 3- (4-Benciloxi-fenil) - (2S) -etoxi-propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2- enil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] } -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-etil-piridin-2-il) -etoxi] -fenil } -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-l-metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propano; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (4-metilsulfanil-fenil) -oxazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propano; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propano; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4- 52-304 ilmetoxi) -fenil] -1-etoxipropano; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5-benzo [1,3] dioxol-5-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil } -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propil- (4-metilfenil) -sulfonato; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5-benzo [1,3] dioxol-5-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil } -propil- (4-metilfenil) -sulfonato; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- (1-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetoxi) -fenil] -propano; (2S) -Etoxi-3- {4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil } -1-propoxipropano; 1-Etoxi- (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propano; (2S) -tert-Butoxicarbonilamino-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil-metano-sulfonato; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables ; (2S) -Etoxi-3- [4- {3-metil-3H-quinazolin-4-on-2il metoxi } fenil] propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables ; ( (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propil) -isopropil-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables; 3- {4- [2- (2 , 3-Dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -etoxi] -fenil} - (2S) -etoxi-propilamina y sus sales armacéuticamente aceptables; 3- (4-Benciloxi-fenil) - (2S) -etoxi-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2 -il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilamina y sus sales farmacéu icamente aceptables. (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables; N-tert-Butoxicarbonil- (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilamina; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables; N- ( (2S) -Etoxi-3- {4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil } -propil) -metano-sulfonamida; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables; [ (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil] -etil -amina y sus sales 52-304 farmacéuticamente aceptables; [ (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil] -isopropil-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (2 -metil-5-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil } -propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil } -propilamina y sus sales f rmacéuticamente aceptables; N- [ (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil] -2,2, 2 -trifluoro-acetamida; N-Etoxicarbonil- ( (2S) -etoxi-3- {4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil} -propil) amina; N-Benciloxicarbonil- ( (2S) -etoxi-3- {4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil } -propil) amina; N- [ (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propil] -acetamida; (2S) -Hidroxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilazida; 3- (4-Benciloxi-fenil) - (2S) -etoxi-propilazida; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilazida; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-etil-piridin-2-il) -etoxi] -fenil } -propilazida y sus sales farmacéuticamente 52-304 aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilazida; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-metil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -pirrol-l-il) -etoxi] -fenil } -propilazida; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-etil-piridina-2-il) -2-(tert-butildimetil-silaniloxi) -etoxi] -fenil } -propilazida y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-etil-piridina-2-il) -2-hidroxi-etoxi] -fenil} -propilazida y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (metil-piridin-2-il-amino) -etoxi] -fenil} -propilazida y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2 -il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propilazida; 2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propilazida; (2S) -Hidroxi-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -metoxi) -fenil] -propilazida; (2S) -Amino-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilazida y sus sales farmacéuticamente aceptables ,- (2S) -Amino-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -metoxi] -fenil} -propilazida y sus sales farmacéuticamente 52-304 aceptables; (2S) -tert-butoxicarbonilamino-3- [4- (5-metil-2-fen.il-oxazol-4-ilraetoxi) -fenil] -propilazida; (2S) -tert-butoxicarbonilamino-3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-etoxi) -fenil] -propilazida; (2S) -Etoxi-3- (4- [2- (2-metil-5-benzo [1,3] dioxol-5-il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propilazida; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-metil-5-benzofuran-2 -il-pirrol-l-il) -etoxi] -fenil} -propilazida; N-Benciloxicarbonil- (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilamina; N-tert-Butoxicarbonil- (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propilamina; N-tert-Butoxicarbonil-3- {4- [2- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] tiazin-4-il) -etoxi] -fenil } - (2S) -etoxi-propilamina; N- ( (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2 -fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propil) -acetamida; 3- (4-Benciloxi-fenil) -N-tert-butoxicarbonil- (2S) -etoxi-propilamina; N-tert-Butoxicarbonilo- (2S) -etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propilamina; N-tert-Butoxicarbonil- (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-etil-piridin-2-il) -etoxi] -fenil} -propilamina; (2S) -Etoxi-l-etilsulfanil-3-{4- [2- (5-metil-2- 52-304 fenil-oxazol-4-.il) -etoxi] -fenil}-propano; (2S) -Etoxi-l-etilsulfonil-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propano; 7. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde comprende cualquiera de las siguientes etapas sola o en combinación: a) i) convertir un compuesto de la fórmula (III) a un compuesto de la fórmula (la) 11 convertir el compuesto de la fórmula (la) , obtenido arriba, a los compuestos de la fórmula (Ib) , si se desea ii) convertir el compuesto de la fórmula (Ib) , obtenido arriba, a los compuestos de la fórmula (1c) , si se desea A-(CH2)-X-Ar— 0R1 ? (Ib) Gj iv) convertir el compuesto de la fórmula obtenido arriba, a los compuestos de la fórmula (Id) se desea A-(CH2)n-X-Ar A-(CH2)n-X-Ar' (Id) G1 v) convertir el compuesto de la fórmula obtenido arriba, a los compuestos de la fórmula (le) se desea A-(CH2)n-X-Ar 0R-, (CH2)n-X-Ar (Ib) G1 (le) b) i) convertir el compuesto de la fórmula (III) a los compuestos de la fórmula (lf) ii) convertir el compuesto de la fórmula (lf) , obtenido arriba, al compuesto de la fórmula (Ig) , si se desea 52-304 iii) alternativamente, convertir el compuesto de la fórmula (Id) , obtenido arriba, al compuesto de la fórmula (If) , si se desea en donde los compuestos de las fórmulas (Ib) , (le) , (Id) , (le) , (lf) y (lg) , todos representan compuestos de la fórmula (I) , donde A, X, Ar, Gi, Rif R2 son tal como se definieron en reivindicación 1 y G2 representa OH, 0Rlt SRlr N3, CN, ¾, NRiR2, respectivamente. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde comprende cualquiera de las siguientes etapas sola o en combinación: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) , con los compuestos de la fórmula (V) (IV) (V) ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con el compuesto de la fórmula (Va) para obtener el compuesto de la fórmula (Ig) 52-304 -(CH2)irL NR^ A-(CH2)-X-Ar (IV) (ig) iii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con el compuesto de la fórmula (Vb) para obtener el compuesto de la fórmula (Ib) iv) convertir el compuesto de la fórmula (Ib) al compuesto de la fórmula (la) en donde los compuestos de las fórmulas (Ib) , (la) , (lf) todos representan compuestos de la fórmula (I) , donde A, X, Ar, Gi, Ri, R2 son tal como se definieron en la reivindicación 1, 'L' representa un grupo saliente seleccionado a partir halógeno, mesilato, tosilato y triflato y G2 representa OH, ORi, NRiR2, 9. Los compuestos novedosos de la fórmula (Illa) , sus análogos, sus formas tautoméricas , sus estereoisómeros , sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde '?' 52-304 representa un grupo 4-oxazolilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados a partir de alquilo lineal o ramificado substituido o no substituido ( C1- C12 ) , grupos heteroarilos o heterociclicos únicos o fusionados substituidos o no substituidos con la condición que uno de los substituyentes en "A" siempre sea un grupo heteroarilo o heterocíclico y con la condición adicional que cuando el grupo heteroarilo sea piridilo, este grupo esté no substituido; 'Ar' representa fenilo no substituido; Gi representa ORi o SRi donde ¾ representa hidrógeno, perfluoroalquilo ( C1- C12 ) / grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de los grupos alquilo lineal o ramificado ( C1 - C12 ) , cicloalquilo ( C1-C12 ) , arilo, aralquilo ( C1 - C12 ) , heteroarilo, heteroaralquilo (C1 - C12 ) , heterociclilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o acilo; R representa grupos OH , alcoxi o ariloxi, aralcoxi o NR]R2 , donde Ri y R2 pueden ser los mismos o distintos e independientemente se seleccionan a partir de hidrógeno, los grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de alquilo lineal o ramificado ( Ci- C8 ) , cicloalquilo (C3-C7) , acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aminocarbonilo, aralquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, 52-304 heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaraloxicarbonilo, heterocicloxicarbonilo o SO2R3 en donde 3 representa grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de los grupos alquilo, arilo, polihaloalquilo, heterociclilo, heteroarilo; ?' un número entero con un valor de 1 a 3 ; X representa O o S,
10. Los compuestos según la reivindicación 9, en donde las substituciones en los substituyentes en ??' se seleccionan a partir de hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, o grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de amidino, guanidino, hidrazino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaxalquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacilo, acilo, aciloxi, acilamino, amino mono- o disubstituido, arilamino, aralquilamino, ácido 52-304 carboxllico y sus derivados, como por ejemplo, ésteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico y sus derivados, ácido fosfonico y sus derivados. 11. Los compuestos según la reivindicación 9 seleccionados a partir de : (2S) -Eoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol- 4-il) -etoxi] -fenil } -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [5-metil-2- (5-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [5-metil-2- (3-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (3-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4- 52-304 189 ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propanoato de etilo; 3- [4- (2-Benzo [b] tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] - (2S) -etoxi-propanoato de etilo; 3- {4- [2- (2-Benzo [b] tiofen-2 -il-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil }- (2S) -etoxi-propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- [4- (2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (2-furan-2-il-5-metil-oxazol- 4-il) -etoxi] -fenil} -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- (4- [3- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -propoxi] -fenil} -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- {4- [5-metil-2- (5-fenil-tiofen-2-il) -oxazol- -ilmetoxi] -fenil} -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- {4- [5-metil-2- (5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- {4- [5-metil-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- (4- [5-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- (4-{2- [5-metil-2- (5-fenil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoato de etilo; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- {2- (5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-il) -etoxi } -fenil] -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables; (2S) -Etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoato de etilo y sus sales farmacéuticamente aceptables ; Acido (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol- -ilmetoxi) -fenil] -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil) -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3 - {4- [5-metil-2- (5-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Acido (2S) -etoxi-3- (4- (2- [5-metil-2- (5-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables ,- Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [5-metil-2- (3-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; Ácido (2S) -etoxi-3- (4- (2- [5-metil-2- (3-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2 -tiofen-3 -il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido 3- [4- (2-Benzo [b] tiofen-2-il-5-metil-oxazol- 4-ilmetoxi) -fenil] - (2S) -etoxi-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido 3- {4- [2- (2-Benzo [b] tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} - (2S) -etoxi-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 52-304 Ácido (2S) -etoxi-3- [4- (2 -furan-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [2- (2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [3- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -propoxi] -fenil } -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [5-metil-2-Benzofuran-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [5-metil-2- (5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3 - {4- [5-metil-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- {4- [5-metil-2- (5-metil-furan- 52-304 2-il) -oxazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; Ácido (2S) -etoxi-3- (4-{2- [5-metil-2- (5-fenil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Acido (2S) -etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; Ácido (2S) -Etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido (2S) -etoxi-3- (4- {2- [5-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -oxazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; Ácido 2 (S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido 2 (S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Ácido 2 (S) -etoxi-3- [4- (5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; 12. Los compuestos según las reivindicaciones 9 a 11, en donde estos compuestos son adecuados como 52-304 intermediarios para la preparación de los compuestos de fórmula (I) . 13. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (Illa) según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, este proceso consiste en: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVa) , en donde ??' representa un grupo 4-oxazolilo substituido con uno o dos substituyentes seleccionados a partir de alquilo lineal o ramificado substituido o no substituido (Ci-C12) , grupos heteroarilos o heterocíclicos substituidos o no substituidos únicos o fusionados con la condición que uno de los substituyentes en "A" sea siempre un grupo heteroarilo o heterocíclico y con la condición adicional que cuando el grupo heteroarilo sea pirilo, este grupo esté no substituido; ?' es un número entero con un valor de 1 a 3; y XL' representa un grupo saliente seleccionado a partir de halógeno, mesilato, tosilato y triflato, con un compuesto de la fórmula (Ve) en donde X representa oxígeno o azufre; *Ar' representa fenilo no substituido; Gx representa O x o S x, donde ¾. representa hidrógeno, perfluoroalquilo (Ci-Ci2) , grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de los grupos alquilo lineal o ramificado (C1-C12) , cicloalquilo (Cx-C^) , arilo, aralquilo (Ci-Ci2) , heteroarilo, heteroaralquilo (Ca-C12) , heterociclilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, 52-304 alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilatninocarbonilo o acilo; R4 representa grupos OH, alcoxi o ariloxi, aralcoxi o NRaR2, donde Rx y R2 pueden ser los mismos o distintos e independientemente representan hidrógeno, grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de los grupos alquilo lineal o ramificado (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aminocarbonilo, aralquilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaralquilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaraloxicarbonilo, heterocicloxicarbonilo o SO2R3, en donde R3 representa grupos substituidos o no substituidos seleccionados a partir de grupos alquilo, arilo, polihaloalquilo, heterociclilo, heteroarilo. ii) opcionalmente hidrolizar el compuesto de la fórmula (Illa) en donde R4 representa grupos alcoxi, ariloxi, aralcoxi o NRiR2, donde Ri y R2 son tal como se 52-304 definieron en lo anterior, a un compuesto adicional de la fórmula (Illa) en donde R4 representa OH. 14. Una composición farmacéutica que contiene compuestos de la fórmula (I) o (Illa) , según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un portador, diluyente, excipientes o solvato farmacéuticamente aceptables. 15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14 , en donde se encuentra en la forma de una tableta, cápsula, polvo, granulo, jarabe, solución o suspensión. 16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14 ó 15, en donde se encuentra en combinación con sulfonilurea, biguanida, inhibidor de la angiotensina II , aspirina, inhibidor de la a-glucosidasa, sulfonilureas con acción estimuladora de la secreción de insulina, insulina, inhibidor de ß-sitosterol , inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, fibrato, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol, que se pueden administrar juntos o dentro de semejante periodo para actuar sinergisticamente juntos en un paciente que necesite de la misma. 17. Un método para reducir la glucosa plasmática, triglicéridos , colesterol total, LDL, VLDL ácidos grasos libres en el plasma, mientras que opcionalmente se elevan los niveles de colesterol HDL, este 52-304 método consiste en administrar un compuesto de la fórmula (I) o (Illa) , tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 14, y un portador, diluyente, excipientes o solvato farmacéuticamente aceptable . 18. Un método según la reivindicación 17, en donde los compuestos de la fórmula (I) o (Illa) se suministran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, fibrato, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol, que se puede administrar juntos o dentro de semejante periodo para actuar sinergisticamente juntos en un paciente que necesite de la misma. 19. Un método para reducir la glucosa sanguínea, trigliceridos , colesterol o ácidos grasos libres en el plasma, este método comprende administrar un compuesto, definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un portador, diluyente, excipientes o solvato farmacéuticamente aceptable a un paciente que necesite de esté . 20. Un método para prevenir o tratar enfermedades causadas por hiperlipidemia, hipercolesteremia, hiperglicemia, obesidad, tolerancia disminuida a la insulina, resistencia a la leptina, resistencia a la insulina, complicaciones diabéticas, este método consiste en administrar una cantidad efectiva no 52-304 tóxica del compuesto de la fórmula (I) o (Illa) , definido en cualquiera de las reivindicaciones precedente, a un paciente que necesite del mismo. 21. Un método para tratar enfermedades, en donde la resistencia a la insulina es el mecanismo patológico subyacente, que incluye la diabetes tipo 2, tolerancia disminuida a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedad arterial coronaria, transtornos cardiovasculares, enfermedades renales, microalbuminuria, glomerulonefritis , glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía diabética, nefropatía diabética, disfunción celular endotelial, psoriasis, síndrome del ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés) , demencia, enfermedad renal en etapa terminal, oesteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis , xantoma o cáncer, este método consiste en administrar una cantidad efectiva no tóxica del compuesto de la fórmula (I) o (Illa) , definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, a un paciente que necesite del mismo 22. El uso de los compuestos de la fórmula (I) o (Illa) , definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento adecuado para el tratamiento de las enfermedades mencionadas en 52-304 cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
2-304
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