HRP20050520A2 - Substituted aralkyl derivatives - Google Patents

Substituted aralkyl derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20050520A2
HRP20050520A2 HR20050520A HRP20050520A HRP20050520A2 HR P20050520 A2 HRP20050520 A2 HR P20050520A2 HR 20050520 A HR20050520 A HR 20050520A HR P20050520 A HRP20050520 A HR P20050520A HR P20050520 A2 HRP20050520 A2 HR P20050520A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
ethoxy
phenyl
methyl
oxazol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HR20050520A
Other languages
English (en)
Inventor
Braj
Vidya
Mukul
Basu Sujay
Saurin
Preeti
Original Assignee
Cadila Healthcare Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Limited filed Critical Cadila Healthcare Limited
Publication of HRP20050520A2 publication Critical patent/HRP20050520A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Polje izuma
Sadašnji izum se odnosi na nove antidijabetičke, hipolipidemičke i hipokolesterolemične spojeve, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive pripravke koji ih sadržavaju. Detaljnije, sadašnji se izum odnosi na nove supstituirane aralkilne derivate općenite formule (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate, farmaceutske pripravke koji ih sadržavaju, uporabu tih spojeva u medicini i međuspojeve koji su uključeni u njihovu pripravu.
[image]
Sadašnji izum se također odnosi na postupak priprave gore rečenih novih spojeva, njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih oblika, njihovih stereoizomera, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata i farmaceutskih pripravaka koji ih sadržavaju.
Sadašnji izum također otkriva nove spojeve formule (IIIa), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutski prihvatljive pripravke koji ih sadržavaju. Spojevi formule (IIIa) su korisni međuspojevi za pripravu spojeva formule (I).
[image]
Spojevi općenite formule (I) i (IIIa) snižavaju glukozu u krvi, snižavaju ili prilagođavaju plazmatske razine triglicerida i/ili razine kolesterola i/ili lipoproteine niske gustoće (LDL) i povisuju lipoproteine visoke gustoće (HDL) i stoga su korisni u tretiranju različitih medicinskih stanja, gdje je takvo snižavanje (i povisivanje) korisno. Stoga se mogu koristiti u tretiranju i/ili profilaksi gojaznosti, hiperlipidemije, hiperkolesteremije, visokog tlaka, aterosklerotičnih oboljenja, vaskularne restenoze, dijabetesa i mnogih drugih sličnih stanja. Spojevi općenite formule (I) i (IIIa) su korisni u spriječavanju ili smanjenju rizika od razvoja ateroskleroze, koja vodi do oboljenja i stanja kao što su aterosklerotična kardiovaskularna oboljenja, udara, koronarnih srčanih oboljenja, cerebrovaskularnih oboljenja, perifernih oboljenja žila i sličnih poremećaja.
Ovi spojevi općenite formule (I) i (IIIa) su korisni za tretiranje i/ili profilaksu metaboličkih poremećaja široko definiranih kao Sindrom X. Karakteristike Sindroma X uključuju početno otpornost na insulin nakon čega slijedi hiperinsulinemija, dislipidemija i poremećena tolerancija glukoze. Netolerancija glukoze može dovesti do o insulinu neovisnom diabetes mellitusu (NIDDM, Tip 2 dijabetesa), koji je naznačen hiperglikemijom, koja ukoliko se ne nadzire može dovesti do dijabetskih komplikacija ili metaboličkih poremećaja uzrokovanih otpornošću na insulin. Dijabetes se više ne smatra povezanim samo s metabolizmom glukoze, nego on utječe na anatomske i fiziološke parametre, intenzitet kojih odstupa ovisno o stanjima/trajanju i oštrini dijabetskog stanja. Spojevi iz ovog izuma su također korisni kod spriječavanja, zaustavljanja ili usporavanja napredovanja ili smanjenja rizika gore spomenutih poremećaja skupa s nastalim sekundarnim oboljenjima kao što su kardiovaskularna oboljenja, kao što je arterioskleroza, ateroskleroza; dijabetička retinopatija, dijabetička neuropatija i bubrežno oboljenje uključujući dijabetičku nefropatiju, glomerulonefritis, glomerularnu sklerozu, nefrotički sindrom, nefrosklerozu uzrokovanu visokim tlakom i bubrežna oboljenja krajnjeg stanja, kao što je mikroalbuminurija i albuminurija, koje mogu biti rezultat hiperglikemije ili hiperinsulinemije.
Spojevi iz sadašnjeg izuma mogu biti korisni kao inhibitori aldoza reduktaze; za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije i u tretiranju i/ili profilaksi poremećaja kao što su psorijaza, policistički ovarijalni sindrom (PCOS), karcinom, osteoporoza, otpornost na leptin, upala i upalno crijevno oboljenje, ksantoma, pankreatitis (upala gušterače), miotonička distrofija, disfunkcija endotelijalnih stanica i hiperlipidemija.
Spojevi iz sadašnjeg izuma su korisni u tretiranju oboljenja spomenutih ovdje, sami ili u kombinaciji s jednim ili više hipoglikemičkih, antihiperglikemičkih, hipolipidemičkih, hipolipoproteinemičnih sredstava, antioksidansa, antihipertenziva, kao što je inhibitor HMG CoA reduktaze, fibrat, statini, glitazoni, sulfonilne uree, insulin, inhibitori α-glikozidaze, nikotinska kiselina, kolestiramin, kolestipol ili probukol i slični.
Pozadina izuma
Hiperlipidemija je prepoznata kao glavni rizični faktor kod uzrokovanja kardiovaskularnih oboljenja zbog ateroskleroze. Ateroskleroza i druga takva periferna vaskularna oboljenja utječu na kvalitetu života velike populacije u svijetu. Terapija pomaže snižavanju povišenog LDL kolesterola u plazmi, lipoproteina niske gustoće i triglicerida u plazmi s ciljem spriječavanja ili smanjivanja rizika pojave kardiovaskularnih oboljenja. Detaljna etiologija ateroskleroze i oboljenja koronarne arterije su raspravljeni od Ross i Glomset [New Engl. J. Med., 295, 369-377 (1976)]. Kolesterol u plazmi je općenito pronađen esterificiran s različitim lipoproteinima u serumu i brojna proučavanja su navodila na obrnuti odnos između razine HDL kolesterola u serumu i rizika pojavljivanja kardiovaskularnog oboljenja. Mnoga proučavanja su navodila povećani rizik oboljenja koronarne srterije (CAD) zbog povišenih razina LDL i VLDL kolesterola [Stampfer i ostali, N. Engl. J. Med., 325, 373-381 (1991)]. Ostala proučavanja ukazuju na zaštitno djelovanje HDL protiv napredovanja ateroskleroze. Stoga je HDL postao ključni čimbenik u tretiranju oboljenja s povećanim razinama kolesterola [Miller i ostali, Br. Med. J., 282, 1741-1744 (1981)]; Picardo i ostali, Arteriosclerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon i ostali, J. Biol. Chem., 261, 2548-2552 (1986)].
Dijabetes je povezan s brojnim komplikacijama i također pogađa velik dio populacije. Oboljenje je uobičajeno povezano s drugim oboljenjima kao što je gojaznost, hiperlipidemija, visoki tlak i angina. Dobro je utvrđeno da neodgovarajuće tretiranje može pogoršati poremećenu toleranciju glukoze i otpornost na insulin, stoga vodeći prema pravom dijabetesu. Nadalje, pacijenti s otpornošću na insulin i tip 2 dijabetesom često imaju povišene trigliceride i nisku koncentraciju HDL kolesterola i stoga imaju veći rizik od kardiovaskularnih oboljenja. Sadašnja terapija za ova oboljenja uključuje sulfoniluree i bigvanide skupa s insulinom. Ova vrsta terapije lijekovima može dovesti do blage ili jake hipoglikemije, koja može voditi do kome ili, u nekim sličajevima, može voditi do smrti, kao rezultat nezadovoljavajuće glikemičke kontrole tim lijekovima. Nedavno dodavani lijekovi u tretiranju dijabetesa su tiazolidindioni, lijekovi koji imaju senzibilirajuće djelovanje na insulin. Tiazolidindioni kao troglitazon, rosiglitazon i pioglitazon se propisuju sami ili skupa s drugim antidijabetičkim sredstvima.
Oni su korisni u tretiranju dijabetesa, metabolizma lipida, ali se sumnja da imaju mogućnost induciranja tumora i da urokuju disfunkciju jetre, koja može dovesti do zatajenja rada jetre. Nadalje su se pojavili ozbiljni neželjeni pokrajnji učinci kod proučavanja na životinjama i/ili ljudima, koji uključuju kardijalnu hipertrofiju, razrjeđenje krvi i otrovni su za jetru kod nekoliko glitazona prilikom napredovanja prema naprednim testiranjima na ljudima. Loša strana se smatra da je idiosinkratička. Trenutno postoji potreba za sigurnim i djelotvornim lijekom za tretiranje otpornosti na insulin, dijabetes i hiperlipidemiju [Eksp. Clin. Endocrinol. Diabetes: 109(4), S548-9 (2001)].
Debljina je drugi veliki zdravstveni problem koji je povezan s povećanom boležljivošću i smrtnošću. To je poremećaj metabolizma u kojem se suvišak masti nakuplja u tijelu. Premda je etiologija debljine nejasna, općenita karakteristika uključuje višak uzetih kalorija od potrošenih. Različite terapije, kao što je način prehrane, vježbanje, potiskivanje teka, inhibicija apsorpcije masti itd, su se koristile u borbi protiv debljine. Međutim, bitna je potreba za djelotvornijim terapijama za tretiranje ove nenormalnosti jer je debljina usko povezana s nekoliko oboljenja kao što su koronarno srčano oboljenje, udar, dijabetes, giht, osteroartritis, hiperlipidemija i smanjena plodnost. Ona također dovodi do društvenih i psiholoških problema [Nature Reviews: Drug Discovery: 1(4), 276-86 (2002)].
Peroksisomni proliferator aktivirani receptor (engl. Peroxisome Proliferator Activated Receptor) (PPAR) je član steroid/retinoid/tiroid hormonske receptorske obitelji. PPARα, PPARγ i PPARδ su određeni kao podvrste PPAR. Objavljeni su mnogi iscrpni pregledni članci koji se tiču PPAR, i njihove uloge u različitim bolesnim stanjima [Endocrine Reviews, 20(5), 649-688 (1999); J. Medicinal Chemistry, 43(4), 58-550 (2000); Cell, 55, 932-943 (1999); Nature, 405, 421-424 (2000); Trends in Pharmacological Sci., 469-473 (2000)]. Aktivacija PPARγ ima središnju ulogu u inicijaciji i reguliranju diferencijacije adipocita [Endocrinology, 135, 798-800, (1994)] i homeostazi energije [Cell, 83, 803-812, (1995)]. PPARγ agonisti će stimulirati terminalnu diferencijaciju adipocitnih prekursora i uzrokovati morfološke i molekularne promjene karakteristične za više diferencirana, manje maligna stanja. Tijekom diferencijacije adipocita je inducirano nekoliko visoko specijaliziranih proteina, koji su uključeni u pohranu lipida i metabolizam. Prihvaćeno je da PPARγ aktivacija vodi prema ekspresiji CAP gena [Cell Biology, 95, 14751-14756, (1998)], međutim, prava veza od aktivacije PPARγ prema promjenama u metabolizmu glukoze i smanjenju otpornosti na insulin u mišićima još nije jasna. PPARα je uključen u stimuliranje β-oksidacije masnih kiselina [Trends Endocrine. Metabolism, 4, 291-296 (1993)] što rezultira redukcijom slobodnih masti koje cirkuliraju u plazmi [Current. Biol., 5, 618-621, (1995)]. Nedavno je implicirana uloga PPARγ aktivacije u terminalnoj diferencijaciji adipocitnih prekursora kod tretiranje raka. [Cell, 79, 1147-1156 (1994); Cell, 79, 377-389 (1996); Molecular Cell, 465-470, (1998); Carcinogenesis, 1949-1953 (1998); Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 237-241 (1997); Cancer Research, 58, 3344-3352, (1998)]. Obzirom da se PPARγ ekspresira postojano u određenim stanicama, PPARγ agonisti bi trebali voditi neotrovnoj kemoterapiji. Rastu dokazi da PPAR agonisti mogu također utjecati na kardiovaskularni sustav preko PPAR receptora, kao i izravno modulirajući funkciju stijenki krvnih žila [Med. Res. Rev., 20 (5), 350-366 (2000)].
Za PPAR α agoniste je nađeno da su korisni u tretiranju debljine (WO 97/36579). Za oba, PPAR α i γ agoniste se sugerira da su korisni za Sindrom X (WO 97/25042). PPAR γ agonisti i inhibitori HMG-CoA reduktaze su pokazali sinergizam i ukazali na korisnost kombinacije kod tretiranja ateroskleroze i ksantoma (EP 0753 298).
Leptin je protein koji je, kada je vezan na leptinske receptore, uključen u slanje signala sitosti u hipotalamus. Otpornost na leptin bi stoga trebala voditi višku uzimanja hrane, smanjenju potrošnje energije, debljini, smanjenoj toleranciji glukoze i dijabetesu. Izvješteno je da senzibilizatori inzulina smanjuju koncentraciju leptina u plazmi [Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 5793-5796, (1996): WO 98/02159)].
Derivati fenalkiloksi-fenila koji imaju općenitu formulu danu niže, korisni u tretiranju otpornosti na insulin su opisani u WO 01/40170 (Astra Zeneca
AB). [image]
Tipičan primjer ovih spojeva je pokazan formulom (IIa)
[image]
Derivati aril-hidroksi-propanola općenite formule dane niže
[image]
kao sredstva za tretiranje poremećaja povezanih s otpornosti na insulin, opisana su u WO 03008362 (Dr. Reddi’s Research Foundation)
Brojni spojevi koji pripadaju klasi derivata oksazola su izvješteni kao korisni u tretiranju hiperlipidemije, hiperkolesterolemije i hiperglikemije uključuje
WO 02092084 (Hoffmann La Roche) koji opisuje spojeve oksazola koji imaju slijedeću općenitu formulu
[image]
gdje je R1 aril ili heteroaril; R2, R3, R4 i R5 su neovisno odabrani od skupine koja se sastoji od vodika, hidroksi, nižeg alkenila, halogena, nižeg alkila i nižeg alkoksi, gdje najmanje jedan od R2, R3, R4 i R6 nije vodik, ili su R3 i R4 vezani jedan na drugoga čineći prsten skupa s ugljikovim atomima na koje su pričvršćeni, a R3 i R4 su skupa -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3- ili -(CH2)2-3-O-; R5 je niži alkoksi, niži alkeniloksi, ili
[image] ili [image] R7 , R8, R9, svaki predstavlja H ili niži alkil; R10 je aril; n je 1, 2 ili 3; veza između Ca i Cb predstavlja ugljik-ugljik jednostruku ili dvostruku vezu;
WO 0216331(Eli Lilli & Co.) otkriva derivate oksazolil-arilpropionske kiseline slijedeće općenite formule
[image]
gdje je R1 supstituirana ili nesupstituirana skupina odabrana od arila, heteroarila, cikloalkila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila, (CH3)3C-; n = 2, 3, 4; W predstavlja CH2, CH(OH), CO, O; R2 predstavlja H, alkil, haloalkil, C6H5; Y predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu skupinu koja se sastoji od tiofen-2,5-diila ili fenilena; R3 predstavlja alkil, haloalkil; R4 predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, kinolil, piridil, benzo[1,3]dioksol-5-il; R5 predstavlja H, alkil, aminoalkil skupine.
WO 9807699 (Japan Tobacco, Inc.) opisuje derivate propionske kiseline slijedeće općenite strukture
[image]
gdje R predstavlja
[image]
R1 je po izboru supstituirani aromatski ugljikovodik, po izboru supstituirani aliciklički ugljikovodici, po izboru supstituirana heterociklička skupina ili neku po izboru supstituiranu kondenziranu heterocikličku skupinu, R5 je niži alkil; R4 = H ili niži alkil; R6 = H ili čini skupa s R9 dvostruku vezu; R7 je karboksi, neki acil, po izboru supstituirani alkoksikarbonil, po izboru supstituirani niži alkil, po izboru supstituirani karbamoil, po izboru supstituirani ariloksikarbonil, po izboru supstituirani aralkiloksikarbonil ili skupina formule -Y-R8 gdje je Y -NH- ili neki atom kisika i R8 je po izoru supstituirani acil ili neki po izboru supstituirani alkoksikarbonil;
R9 = H, neki po izboru supstituirani niži alkil ili neki po izboru supstituirani alkoksikarbonil; R10 je hidroksi, neki po izboru supstituirani amino, neki po izboru supstituirani niži alkoksi, neki po izboru supstituirani niži alkil, neki po izboru supstituirani ariloksi ili neki po izboru supstituirani aralkiloksi, osiguravajući da kada je R7 neki alkoksikarbonil i R9 je atom vodika, R10 nije niži alkoksi.
WO 02100403 (Eli Lilly & Co.) otkriva spojeve slijedeće općenite formule pogodne za tretiranje Sindroma X
[image]
gdje Y1 predstavlja
[image]
Y1a je H, (C0-C3) alkil-aril, C(O)-aril , heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, ariloksi itd.;
[image]
je aril ili heteroaril; V je veza ili O; KS je CH2 ili O, R5 je H ili C1-C6 alkil; Y2 i Y3 su svaki neovisno H, C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi; Y4 je (C1-C3) alkil-NR5C(O) -(C0-C5) alkil-Y7, (C1-C3) alkil-NR5C O) -(C2-C5) alkenil-Y7, (C1-C3) alkil-NR5C(O) -(C2-C5) alkinil-Y7, CN itd.; Y7 je H, aril heteroaril, C1-C12 alkil, C1-C6 alkoksi, cikloalkil, heterocikloalkil, ariloksi, C(O)-heteroaril itd.; n1 je 2,3,4 ili 5;
US 5232945 (Pfizer Inc.), opisuje spojeve slijedeće općenite formule
[image]
gdje Z= H, amino, (C1-C7)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil mono ili disupstituirani s (C1-C3)alkil, CF3, (C1-C3)alkoksi, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, fluor ili klor; Zl = H ili (C1-C3)alkil; R = (ne)supstituirani alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, Ph, fenilalkil, alkanoil; X = S, O, NR2, -CH=CH, -CH=N, -N=CH; R2 = H, alkil, Ph, CH2Ph; Y = CH, N; X1 = O, S, SO, SO2; Y1 = OH, (ne)supstituirani alkoksi, OPh, OCH2Ph, NH2 itd.; W = O, CO, CH2, CH(OH), -CH=CH; m = 0, 1, 2;
Nekoliko drugih derivata oksazola korisnih u tretiranju dijabetesa, hiperlipidemije itd. (Sindrom X) su izvješteni za npr. WO 03072100, WO 0320269, WO 0216332, WO 0218355, WO 0216331, WO 0216332, WO 0296895, WO 0296895, WO 0296894, WO 0296893, WO 0262774, WO 0250048, WO 0250047, WO 0276957, WO 0251820, WO 0214291, WO 0138325, WO 0116120, WO 0100403, WO 0116111, WO 0116120, WO 0179202, WO 0179197, WO 0008002, US 20010008898, JP 2002338555, JP 2001261612 koji su uključeni u svojoj potpunosti pozivanjem na njih.
Međutim, samo vrlo malo spojeva opisanih gore su došli na tržište i tako stoga ostaje potreba za razvojem novijih medicina koje su bolje i jeftinije, koje su bolje ili usporedive djelotvornosti sa sadašnjim načinom tretiranja, imaju manje pokrajnjih učinaka i zahtijevaju niži način doziranja.
Sažetak izuma
Cilj ovog izuma je razviti nove spojeve predstavljene s općenitom formulom (I) i (IIIa) koji su korisni za hipokolesterolemiju, hipolipidemiju, hipolipoproteinemiju, protiv debljine i kao antiglikemijsko sredstvo koji mogu dodatno imati učinak skidanja tjelesne težine i učinke poboljšanja kod tretiranja i/ili profilakse oboljenja uzrokovanih hiperlipidemijom, koronarnim arterijskim oboljenjima, oboljenima svrstanim pod sindrom X i za aterosklerozu.
Ciljevi izuma
Glavni cilj sadašnjeg izuma je osigurati nove supstituirane derivate aralkila predstavljene općenitom formulom (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutske pripravke koji sadrže njih ili njihove smjese.
Još jedan cilj sadašnjeg izuma je osigurati nove derivate supstituiranih aralkila predstavljene općenitom formulom (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutske pripravke koji sadrže njih ili njihove smjese koji imaju povećane aktivnosti, bez toksičnih učinaka ili sa smanjenim toksičnim učinkom.
Još jedan drugi cilj ovog izuma je osiguranje postupka za pripravu novih derivata supstituiranih aralkila predstavljenih općenitom formulom (I), njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih oblika, njihovih stereoizomera, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata.
Još jedan drugi cilj sadašnjeg izuma je osiguranje farmaceutskih pripravaka koji sadržavaju spojeve općenite formule (I), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate ili njihove smjese u kombinaciji s pogodnim nosačima, otapalima, razrjeđivačima i ostalim medijima koji se koriste u pripravi takvih pripravaka.
Daljnji cilj sadašnjeg izuma je osiguranje novih derivata supstituirane propanske kiseline formule (IIIa), njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih oblika, njihovih stereoizomera, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata i farmaceutskih pripravaka koji ih sadržavaju ili njihovih smjesa, korisnih kao međuspojevi u pripravi spojeva općenite formule (I).
Još jedan cilj sadašnjeg izuma je osiguranje novih derivata supstituirane propanske kiseline formule (IIIa), njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih oblika, njihovih stereoizomera, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata i farmaceutskih pripravaka koji ih sadržavaju ili njihovih smjesa koje imaju povećanu aktivnost, bez toksičnih učinaka ili sa smanjenim toksičnim učinkom.
Još jedan drugi cilj ovog izuma je osiguranje postupka za pripravu novih derivata propanske kiseline predstavljenih općenitom formulom (IIIa), njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih oblika, njihovih stereoizomera, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata.
Još jedan drugi cilj sadašnjeg izuma je osiguranje farmaceutskih pripravaka koji sadržavaju spojeve općenite formule (IIIa), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate ili njihove smjese u kombinaciji s pogodnim nosačima, otapalima, razrjeđivačima i ostalim medijima koji se koriste u pripravi takvih pripravaka.
Detaljan opis izuma
Prema tome, sadašnji izum se odnosi na spojeve općenite formule (I),
[image]
njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate, gdje ‘A’ predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu skupinu odabranu od arila, heteroarila, heterocikličkih skupina; ‘n’ je cijeli broj od 1-3, s uvjetom da kada je A supstituirana ili nesupstituirana fenilna skupina, tada ‘Ar’ ne predstavlja dvovalentnu fenilnu skupinu; ‘X’ predstavlja kisik ili sumpor;
‘Ar’ predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu jednostruku ili kondenziranu dvovalentnu aromatsku, heteroaromatsku ili heterocikličku skupinu;
G1 i G2 mogu biti isti ili različiti i neovisno predstavljati NR1R2, OR1,SR1, S(O)R3, S(O)2R3, N3,CN, COOH, tetrazolil skupine;R1 i R2 mogu biti isti ili različiti i neovisno predstavljati vodik, supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od ravne ili razgranatne (C1-C8)alkilne, (C3-C7)cikloalkilne, acilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, aminokarbonilne, aralkilne, alkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, aralkilaminokarbonilne, heteroarilaminokarbonilne, heteroaralkilaminokarbonilne, heterociklilaminokarbonilne, alkoksikarbonilne, ariloksikarbonilne, aralkiloksikarbonilne, heteroariloksikarbonilne, heteroaraloksikarbonilne, heterocikloksikarbonilne skupine ili SO2R3 gdje R3 predstavlja supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od alkilne, arilne, polihaloalkilne, heterociklilne, heteroarilne skupine; G3 predstavlja vodik ili (C1-C8)alkilne ili (C3-C7)cikloalkilne skupine.
Pogodni supstituenti na R1, R2 ili R3 mogu biti isti ili različiti i neovisno odabrani od hidroksila, okso, halo, tio, nitro, amino, cijano, formila, amidino, gvanidino, hidrazino, alkila, haloalkila, perhaloalkila, alkoksi, haloalkoksi, perhaloalkoksi, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, bicikloalkila, bicikloalkenila, alkoksi, alkenoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heterociklilalkila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, heterociklilalkoksiacila, acila, aciloksi, acilamino, monosupstituiranog ili disupstituiranog amino, arilamino, aralkilamino, karboksilne kiseline i njenih derivata kao što su esteri i amidi, karbonilamino, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, ariltio, alkilsulfonilamino, alkilsulfoniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkoksiamino, hidroksil amino, derivati sulfenila, derivati sulfonila, sulfonska kiselina i njeni derivati, fosfonska kiselina i njeni derivati.
Kada je A supstituiran, supstituenti mogu biti odabrani od hidroksilne, okso, halo, tio, nitro, amino, cijano, formilne ili supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od amidino, gvanidino, hidrazino, alkilne, haloalkilne, perhaloalkilne, alkoksi, haloalkoksi, perhaloalkoksi, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, cikloalkenilne, bicikloalkilne, bicikloalkenilne, alkoksi, alkenoksi, cikloalkoksi, arilne, ariloksi, aralkilne, aralkoksi, heterociklilne, heteroarilne, heterociklilalkilne, heteroaralkilne, heteroariloksi, heteroaralkoksi, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, heterociklilalkoksiacilne, acilne, aciloksi, acilamino, monosupstituirane ili disupstituirane amino, arilamino, aralkilamino, karboksilne kiseline i njenih derivata kao što su esteri i amidi, karbonilamino, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, ariltio, alkilsulfonilamino, alkilsulfoniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkoksiamino, hidroksil amino, derivati sulfenila, derivati sulfonila, sulfonske kiseline i njenih derivata, fosfonske kiseline i njenih derivata.
Kada su supstituenti na ‘A’ dalje supstituirani, ti supstituenti su odabrani od hidroksilne, okso, halo, tio, nitro, amino, cijano, formilne ili supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od amidino, gvanidino, hidrazino, alkilne, haloalkilne, perhaloalkilne, alkoksi, haloalkoksi, perhaloalkoksi, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, cikloalkenilne, bicikloalkilne, bicikloalkenilne, alkoksi, alkenoksi, cikloalkoksi, arilne, ariloksi, aralkilne, aralkoksi, heterociklilne, heteroarilne, heterociklilalkilne, heteroaralkilne, heteroariloksi, heteroaralkoksi, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, heterociklilalkoksiacilne, acilne, aciloksi, acilamino, monosupstituirane ili disupstituirane amino, arilamino, aralkilamino, karboksilne kiseline i njenih derivata kao što su esteri i amidi, karbonilamino, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, ariltio, alkilsulfonilamino, alkilsulfoniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkoksiamino, hidroksil amino, derivati sulfenila, derivati sulfonila, sulfonska kiselina i njeni derivati, fosfonska kiselina i njeni derivati.
Supstituenti na skupini predstavljeni s Ar predstavljaju supstituirane ili nesupstituirane ravne ili razgranate alkil, alkoksi, tioalkil, halogen, haloalkil, haloalkoksi, acil, amino, acilamino, tio ili karboksilne ili sulfonske kiseline i njihove derivate, fosfonsku kiselinu i njene derivate.
U još jednoj izvedbi su osigurani novi supstituirani derivati propanske kiseline formule (IIIa), njeni derivati, njeni analozi, njeni tautomerni oblici, njeni stereoizomeri, njene farmaceutski prihvatljive soli, njeni farmaceutski prihvatljivi solvati,
[image]
gdje ‘A’ predstavlja 4-oksazolilnu skupinu supstituiranu s jednim ili više supstituenata odabranih od supstituiranog ili nesupstituiranog ravnog ili razgranatog (C1-C12)alkila, supstituirane ili nesupstituirane jednostruke ili kondenzirane heteroarilne ili heterocikličke skupine; ‘Ar’ predstavlja nesupstituirani fenil; G1 predstavlja OR1 ili SR1, gdje R1 predstavlja vodik, perfluor(C1-C12)alkil, supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od ravnih ili razgranatih (C1-C12)alkila, ciklo(C1-C12)alkila, arila, ar(C1-C12)alkila, heteroarila, heteroar(C1-C12)alkila, heterociklila, alkoksialkila, ariloksialkila, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, cikloalkiloksikarbonila, alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila ili acilne skupine; R4 predstavlja OH, alkoksi ili ariloksi, aralkoksi ili NR1R2 skupine, gdje R1 i R2 mogu biti isti ili različiti i neovisno predstavljaju vodik, supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od ravnih ili razgranatih (C1-C8)alkilnih, (C3-C7)cikloalkilnih, acilnih, arilnih, heteroarilnih, heterociklilnih, aminokarbonilnih, aralkilnih, alkilaminokarbonilnih, arilaminokarbonilnih, aralkilaminokarbonilnih, heteroarilaminokarbonilnih, heteroaralkilaminokarbonilnih, heterociklilaminokarbonilnih, alkoksikarbonilnih, ariloksikarbonilnih, aralkiloksikarbonilnih, heteroariloksikarbonilnih, heteroaraloksikarbonilnih, heterocikloksikarbonilnih skupina ili SO2R3 gdje R3 predstavlja supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od alkilnih, arilnih, polihaloalkilnih, heterociklilnih, heteroarilnih skupina; ‘n’ je neki cijeli broj od 1-3; X predstavlja O ili S.
Pogodne supstitucije na supstituentima na ‘A’ su odabrane od hidroksila, okso, halo, tio, nitro, amino, cijano, formila ili supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od amidino, gvanidino, hidrazino, alkilne, haloalkilne, perhaloalkilne, alkoksi, haloalkoksi, perhaloalkoksi, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, cikloalkenilne, bicikloalkilne, bicikloalkenilne, alkoksi, alkenoksi, cikloalkoksi, arilne, ariloksi, aralkilne, aralkoksi, heterociklilne, heteroarilne, heterociklilalkilne, heteroaralkilne, heteroariloksi, heteroaralkoksi, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, heterociklilalkoksiacilne, acilne, aciloksi, acilamino, monosupstituirane ili disupstituirane amino, arilamino, aralkilamino, karboksilne kiseline i njene derivate kao što su esteri i amidi, karbonilamino, hidroksialkilne, aminoalkilne, alkoksialkilne, ariloksialkilne, aralkoksialkilne, alkiltio, tioalkilne, ariltio, alkilsulfonilamino, alkilsulfoniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkoksiamino, hidroksil amino, derivati sulfenila, derivati sulfonila, sulfonska kiselina i njeni derivati, fosfonska kiselina i njeni derivati;
Spojevi formule (IIIa) su korisni kao međuspojevi za pripravu spojeva formule (I). Dodatno, spoj formule (IIIa) je također koristan u spriječavanju ili smanjivanju rizika razvoja ateroskleroze, koja vodi do oboljenja i stanja kao što je artereosklerotično kardiovaskularno oboljenje, udar, koronarno srčano oboljenje, cerebrovaskularno oboljenje, periferno oboljenje krvnih žila i sličnih poremećaja. Spojevi formule (IIIa) su također korisni u tretiranju ili spriječavanju oboljenja povezanih sa Sindromom X.
Sadašnji izum također otkriva novi postupak za pripravu spojeva formule (I) i (IIIa).
Različite skupine, radikali i supstituenti korišteni bilo gdje u specifikaciji su opisani u slijedećim odlomcima.
Izraz “alkil” korišten ovdje, bilo sam ili u kombinaciji s drugim radikalima, označava ravni ili razgranati radikal koji sadržava jedan do dvanaest ugljika, kao što su metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, tert-butil, amil, t-amil, n-pentil, n-heksil, iso-heksil, heptil, oktil i slični.
Izraz “alkenil” korišten ovdje, bilo sam ili u kombinaciji s drugim radikalima, označava ravni ili razgranati radikal koji sadržava jedan do dvanaest ugljika, kao što su vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-heptenil, 3-heptenil, 4-heptenil, 5-heptenil, 6-heptenil i slični. Izraz “alkenil” uključuje diene i triene ravnih i razgranatih lanaca.
Izraz “alkinil” korišten ovdje, bilo sam ili u kombinaciji s drugim radikalima, označava ravni ili razgranati radikal koji sadržava jedan do dvanaest ugljika, kao što su etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i slični. Izraz “alkinil” uključuje di- and tri-ine.
Izraz “cikloalkil” korišten ovdje, bilo sam ili u kombinaciji s drugim radikalima, označava radikal koji sadržava tri do sedam ugljika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slične.
Izraz “cikloalkenil” korišten ovdje, bilo sam ili u kombinaciji s drugim radikalima, označava radikal koji sadržava tri do sedam ugljika, kao što su ciklopropenil, 1-ciklobutenil, 2-cilobutenil, 1-ciklopentenil, 2-ciklopentenil, 3-ciklopentenil, 1-cikloheksenil, 2-cikloheksenil, 3-cikloheksenil, 1-cikloheptenil, cikloheptadienil, cikloheptatrienil i slične.
Izraz “alkoksi” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neki alkilni radikal, kako je određen gore, vezan izravno na neki kisikov atom, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, t-butoksi, iso-butoksi, pentiloksi, heksiloksi i slične.
Izraz “alkenoksi” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neki alkilni radikal, kako je određen gore, vezan izravno na neki kisikov atom, kao što je viniloksi, aliloksi, butenoksi, pentenoksi, heksenoksi i slične.
Izraz “cikloalkoksi” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neki alkilni radikal, kako je određen gore, vezan izravno na neki kisikov atom, kao što je ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i slične.
Izraz “halo” ili “halogen” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, kao što su “haloalkil”, “perhaloalkil” itd. odnosi se na fluor, klor, brom ili jod skupinu. Izraz “haloalkil” označava alkilni radikal, kako je određen gore, supstituiran s jednim ili više halogena; kao što su perhaloalkil, poželjnije, perfluor(C1-C6)alkil kao što je fluormetil, difluormetil, trifluormetil, fluoretil, difluoretil, trifluoretil, mono ili polihalo supstituirani metil, etil, propil, butil, pentil ili heksil skupina. Izraz “haloalkoksi” označava haloalkil, kako je određen gore, izravno vezan na neki kisikov atom, kao što su fluormetoksi, klormetoksi, fluoretoksi, kloretoksi skupine i slične. Izraz “perhaloalkoksi” označava perhaloalkilni radikal, kako je određen gore, izravno vezan na neki kisikov atom atom, trifluormetoksi, trifluoretoksi i slične.
Izraz “aril” ili “aromatski” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neki aromatski sustav koji sadržava jedan, dva ili tri prstena gdje takvi prsteni mogu biti vezani skupa kao privjesak ili mogu biti kondenzirani, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan, bifenil i slični. Izraz ‘aralkil” označava neku alkilnu skupinu, kako je određena gore, pričvršćenu na neki aril, kao što je benzil, fenetil, naftilmetil i slične. Izraz “ariloksi” označava neki arilni radikal, kako je određen gore, pričvršćen na neku alkoksi skupinu, kao što je fenoksi, naftiloksi i slične, koje mogu biti supstituirane. Izraz “aralkoksi” označava neku arilalkilnu jedinicu, kako je određena gore, kao što su benziloksi, fenetiloksi, naftilmetiloksi, fenilpropiloksi i slične, koje mogu biti supstituirane.
Izraz “heterociklil” ili “heterocikličan” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava zasićene, djelomično zasićene i nezasićene prstenaste radikale, heteroatome odabrane od dušika, sumpora i kisika. Primjeri zasićenih heterocikličkih radikala uključuju aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperidinil, 4-oksopiperidinil, 2-oksopiperazinil, 3-oksopiperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oksomorfolinil, azepinil, diazepinil, oksapinil, tiazepinil, oksazolidinil, tiazolidinil i slične; primjeri djelomično zasićenih heterocikličkih radikala uključuju dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran, dihidrotiazol i slične.
Izraz “heteroaril” ili “heteroaromatski” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava nezasićene 5- do 6-ero člane heterocikličke radikale koji sadržavaju jedan ili više hetero atoma odabranih od O, N ili S, kao što su piridil, tienil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzotienil, indolinil, indolil, azaindolil, azaindolinil, benzodihidrofuranil, benzodihidrotienil, pirazolopirimidinil, pirazolopirimidonil, azakinazolinil, azakinazolinoil, piridofuranil, piridotienil, tienopirimidil, tienopirimidonil, kinolinil, pirimidinil, pirazolil, kinazolinil, kinazolonil, pirimidonil, piridazinil, triazinil, benzoksazinil, benzoksazinonil, benzotiazinil, benzotiazinonil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, ftalazinil, naftilidinil, purinil, karbazolil, fenotiazinil, fenoksazinil i slične.
Izraz “heterociklilalkil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, predstavlja heterociklilnu skupinu, kako je određena gore, supstituiranu s nekom alkilnom skupinom od jedan do dvanaest ugljika, kao što su pirolidinalkilna, piperidinalkilna, morfolinalkilna, tiomorfolinalkilna, oksazolinalkilna i slične, koje mogu biti supstituirane. Izraz “heteroaralkil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava heteroarilnu skupinu, kako je određena gore, vezanu na ravan ili razgranat zasićeni ugljikov lanac koji sadržava 1 to 6 ugljika, kao što je (2-furil)metilna, (3-furil)metilna, (2-tienil)metilna, (3-tienil)metilna, (2-piridil)metilna, 1-metil-1-(2-pirimidil)etilna i slične. Izrazi “heteroariloksi”, “heteroaralkoksi”, “heterocikloksi”, “heterociklilalkoksi” označavaju heteroarilne, heteroarilalkilne, heterociklilne, odnosno heterociklilalkilne skupine, kako je određeno gore, vezane na neki kisikov atom.
Izraz “acil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava radikal koji sadržava jedan do osam ugljika, kao što su formil, acetil, propanoil, butanoil, iso-butanoil, pentanoil, heksanoil, heptanoil, benzoil i slične, koji mogu biti supstituirani.
Izraz “aciloksi” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava radikalni acil, kako je određen gore, izravno vezan na neki kisikov atom, kao što su acetiloksi, propioniloksi, butanoiloksi, iso-butanoiloksi, benzoiloksi i slični.
Izraz “acilamino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku acilnu skupinu kako je određena ranije, može biti CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, C6H5CONH i slično, koje mogu biti supstituirane.
Izraz “mono-supstituirani amino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku amino-skupinu, supstituiranu s jednom skupinom odabrane od (C1-C6)alkilne, supstituirane alkilne, arilne, supstituirane arilne ili arilalkilne skupine. Primjeri monoalkilamino skupina uključuju metilamin, etilamin, n-propilamin, n-butilamin, n-pentilamin i slične.
Izraz ‘disupstituirani amino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku amino-skupinu, supstituiranu s dva radikala koji mogu biti isti ili različiti odabranih od (C1-C6)alkilne, supstituirane alkilne, arilne, supstituirane arilne ili arilalkilne skupine, kao što su dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, fenilmetil amino i slične.
Izraz “arilamino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku arilnu skupinu, kako je određena gore, vezanu preko amino koja ima slobodnu valencijsku vezu od atoma dušika, kao što su fenilamino, naftilamino, N-metil anilino i slične.
Izraz “aralkilamino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku arilalkilnu skupinu kako je određena gore vezanu preko amino koja ima slobodnu valencijsku vezu od atoma dušika, kao što su na primjer benzilamino, fenetilamino, 3-fenilpropilamino, 1-naftilmetilamino, 2-(1-naftil)etilamino i slične.
Izraz “okso” ili “karbonil” korišten ovdje, bilo sam (-C=O-) bilo u kombinaciji s drugim radikalima, kao što su “alkilkarbonil”, označava karbonilni radikal (–C=O-) supstituiran s nekim alkilnim radikalom kao što je acil ili alkanoil, kako je opisano gore.
Izraz “karboksilna kiselina” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava –COOH skupinu i uključuje derivate karboksilne kiseline kao što su esteri i amidi. Izraz “ester” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava –COO- skupinu i uključuje derivate karboksilne kiseline, gdje su esterski dijelovi alkoksikarbonil, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil i slični, koji mogu biti supstituirani; ariloksikarbonilna skupina kao što su fenoksikarbonilna, naftiloksikarbonilna i slične, koje mogu biti supstituirane; aralkoksikarbonilna skupina kao što su benziloksikarbonilna, fenetiloksikarbonilna, naftilmetoksikarbonilna i slične, koje mogu biti supstituirane; heteroariloksikarbonilna, heteroaralkoksikarbonilna, gdje je heteroarilna skupina kako je određena gore, koja može biti supstituirana; heterocikliloksikarbonilna, gdje heterociklička skupina, kako je određena ranije, koja može biti supstituirana.
Izraz “amid” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, predstavlja neki aminokarbonilni radikal (H2N-C=O-), gdje je amino-skupina mono- ili di-supstituirana ili nesupstituirana, kao što su metilamid, dimetilamid, etilamid, dietilamid i slične. Izraz “aminokarbonil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, s drugim izrazima kao što su ‘aminokarbonilalkil”, “n-alkilaminokarbonil”, “N-arilaminokarbonil”, “N,N-dialkilaminokarbonil”, “N-alkil-N-arilaminokarbonil”, “N-alkil-N-hidroksiaminokarbonil”, i “N-alkil-N-hidroksiaminokarbonilalkil”, supstituiran ili nesupstituiran. Izrazi “N-alkilaminokarbonil” i “N,N-dialkilaminokarbonil” označavaju aminokarbonilne radikale, kako je određeno gore, koji su supstituirani s jednim alkilnim radikalom, odnosno s dva alkilna radikala. Poželjni su “niži alkilaminokarbonili” koji imaju niže alkilne radikale, kako je opisano gore, vezane na aminokarbonilni radikal. Izrazi “N-arilaminokarbonil” i “N-alkil-N-arilaminokarbonil” označavaju aminokarbonilne supstituirane radikale s jednim arilnim radikalom, ili jednim alkilnim, ili jednim arilnim radikalom. Izraz “aminokarbonilalkil” uključuje alkilne radikale supstituirane s aminokarbonilnim radikalima.
Izraz “hidroksialkil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku alkilnu skupinu, kako je određeno gore, substituiranu s jednim ili više hidroksi radikala, kao što su hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil, hidroksipentil, hidroksiheksil i slični.
Izraz “aminoalkil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku amino (-NH2) jedinicu pričvršćenu na neki alkilni radikal, kako je određeno gore, koji može biti supstituiran, kao što su mono- i di-supstituirani aminoalkili. Izraz “alkilamino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neki alkilni radikal, kako je određeno gore, vezan na neku amino-skupinu, koja može biti supstituirana, kao što su mono- i di-substituirani alkilamino.
Izraz “alkoksialkil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku alkoksi skupinu, kako je određeno gore, vezanu na neku alkilnu skupinu, kao što su metoksimetilna, etoksimetilna, metoksietilna, etoksietilna i slične. Izraz “ariloksialkil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, uključuje fenoksimetil, naftiloksimetil i slične. Izraz “aralkoksialkil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, uključuje C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 i slične.
Izraz “alkiltio” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava ravan ili razgranat ili ciklički monovalentni supstituent koji obuhvaća neku alkilnu skupinu od jednog do dvanaest ugljikovih atoma, kako je određeno gore, povezanu preko dvovalentnog atoma sumpora koji ima slobodnu valenciju od atoma sumpora, kao što su metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio i slični. Primjeri cikličkih alkiltio su ciklopropiltio, ciklobutiltio, ciklopentiltio, cikloheksiltio i slični, koji mogu biti supstituirani.
Izraz “tioalkil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku alkilnu skupinu, kako je određeno gore, pričvršćenu na skupinu formule –SR’, gdje R’ predstavlja vodik, alkilnu ili arilnu skupinu, na primjer tiometil, metiltiometil, feniltiometil i sličnu, koja može biti supstituirana.
Izraz “ariltio’ korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku arilnu skupinu, kako je određeno gore, povezanu preko dvovalentnog atoma sumpora, koja ima slobodnu valenciju od atoma sumpora, kao što su feniltio, naftiltio i slične.
Izraz “alkoksikarbonilamino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku alkoksikarbonilnu skupinu, kako je određeno gore, pričvršćenu na neku amino-skupinu, kao što su metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino i slične. Izraz “ariloksikarbonilamino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku ariloksikarbonilnu skupinu, kako je određeno gore, vezanu na neku amino- skupinu, kao što su C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4(CH3O)CONH, C6H4(OCH3)OCONH i slične. Izraz “aralkoksikarbonilamino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku aralkoksikarbonilnu skupinu, kako je određeno gore, vezanu na neku amino-skupinu poput C6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2CH2OCONH, C6H5CH2OCONHCH3, C6H5CH2OCONC2H5, C6H4(CH3)CH2OCONH, C6H4(OCH3)CH2OCONH i slične.
Izraz “aminokarbonilamino”, “alkilaminokarbonilamino”, “dialkilaminokarbonilamino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava karbonilamino (-CONH2) skupinu, vezanu na amino (NH2), alkilamino skupinu ili dialkilamino skupinu, gdje je alkilna skupina kako je određena gore.
Izraz “amidino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava –C(=NH)-NH2 radikal. Izraz “alkilamidino” označava neki alkilni radikal, kako je raspravljeno gore, vezan na neku amidino skupinu.
Izraz “hidrazino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava –NHNH-, pogodno supstituiran s drugim radikalima, kao što su alkil hidrazino, gdje je neka alkilna skupina, kako je određeno gore, vezana na hidrazino skupinu.
Izraz “alkoksiamino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava neku alkoksi skupinu, kako je određeno gore, vezanu na neku amino-skupinu. Izraz “hidroksiamino” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava
–NHOH jedinicu, i može biti supstituirana.
Izraz “sulfenil” ili “sulfenil i njegovi derivati” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava dvovalentnu skupinu skupinu, –SO- ili RxSO, gdje je Rx supstituiran ili nesupstituiran alkil, aril, heteroaril, heterociklil i slično.
Izraz “sulfonil” ili “sulfoni i njegovi derivati” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, s drugim izrazima kao što su alkilsulfonil, označava dvovalentni radikal, –SO2-, ili RxSO2-, gdje je Rx supstituirana ili nesupstituirana skupina odabrana od alkila, arila, heteroarila, heterociklila i sličnih. “Alkilsulfonil” označava alkilne radikale, kako je određeno gore, pričvršćene na sulfonil radikal, kao što su metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil i slični. Izraz “arilsulfonil” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava arilne radikale, kako je određeno gore, pričvršćene na sulfonil radikal, kao što je fenilsulfonil i slični.
Izraz “supstituirani” korišten ovdje, bilo sam bilo u kombinaciji s drugim radikalima, označava pogodne supstituente na tome radikalu kao što su supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani aril, itd., spomenuti bilo gdje ranije u specifikaciji. Pogodni supstituenti uključuju, ali nisu ograničeni na slijedeće radikale, sam ili u kombinaciji s drugim radikalima, kao što su hidroksil, okso, halo, tio, nitro, amino, cijano, formil, amidino, gvanidino, hidrazino, alkil, haloalkil, perhaloalkil, alkoksi, haloalkoksi, perhaloalkoksi, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, bicikloalkil, bicikloalkenil, alkoksi, alkenoksi, cikloalkoksi, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heteroaril, heterociklilalkil, heteroaralkil, heteroariloksi, heteroaralkoksi, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, heterociklilalkoksiacil, acil, aciloksi, acilamino, monosupstituirani ili disupstituirani amino, arilamino, aralkilamino, karboksilna kiselina i njeni derivati kao što su esteri i amidi, karbonilamino, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, ariltio, alkilsulfonilamino, alkilsulfoniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkoksiamino, hidroksil amino, derivati sulfenila, derivati sulfonila, sulfonska kiselina i njeni derivati, fosfonska kiselina i njeni derivati.
Pogodne skupine i supstituenti na skupinama mogu biti odabrani od onih opisanih bilo gdje drugdje u specifikaciji.
Osobito korisni spojevi prema sadašnjem izumu uključuju:
Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-
fenil)-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-
fenil}-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-
fenil)-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-3-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-
propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-3-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-
propanoat;
Etil 3-[4-(2-benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-(2S)-etoksi-propanoat;
Etil 3-{4-[2-(2-benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi- propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-[4-(2-furan-2-il-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[2-(2-furan-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-kinolin-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-
propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-kinolin-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-
propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[3-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-propoksi]-fenil}-
propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-
fenil}-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-
fenil}-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-
fenil}-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-
fenil}-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-
fenil)-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-
fenil)-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-
fenil)-propanoat;
Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-
propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-
propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
Etil (2S)-etoksi-3-[4-{2-(5-metil-2-piridin-3-il-oksazol-4-il)-etoksi}-fenil]-
propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-
propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-3-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-3-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
3-[4-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- (2S)-etoksi-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
3-{4-[2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-[4-(2-furan-2-il-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-furan-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-kinolin-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-kinolin-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[3-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-propoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-benzofuran-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
2(S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
2(S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
2(S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
3-(6-Benziloksi-naftalen-2-il)-2-etoksi-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-{4-(4-hidroksi-3-metil-3,4-dihidro-kinazolin-2-il-metoksi)-fenil}-propan-1-ol;
2-Hidroksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol;
3-{4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-[4-(2-(fenoksazin-10-il)-etoksi)-fenil]-propan-1-ol;
3-[4-(2-(Karbazol-9-il)-etoksi)-fenil]-(2S)-etoksi-propan-1-ol;
3-{4-[2-(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-[4-(2-(indol-1-il)-etoksi)-fenil]-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-[4-(2-(fenotiazin-10-il)-etoksi)-fenil]-propan-1-ol;
3-{4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propan-1-ol;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenilsulfanil-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[2-metil-5-(4-metilsulfanil-fenil)-pirol-1-il]-etoksi}-fenil)-propan-1-ol;
(3S)-Etoksi-4-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-butan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propan-1-ol;
(2S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-tert-butoksikarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il-metoksi)-fenil]-propan-1-ol;
(2S)-tert-butoksikarbonilamino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[2-metil-5-( benzofuran-2-il)-pirol-1-il]-etoksi}-fenil)-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[2-metil-5-(benzo[1,3]dioksol-5-il)-pirol-1-il]-etoksi}-fenil)-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il metoksi)-fenil]-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-2-hidroksi-etoksi]-fenil}-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-[4-(2-benzoimidazol-1-il-etoksi)-fenil]- propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1-il]-etoksi}-fenil)-propan-1-ol;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan-1,2-diol;
1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-{2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi}-fenil]-propan;
2-((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-etanol;
2-((2s)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-benzojeva kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil brom acetat;
1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-{2-(-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-1il) etoksi}fenil]-propan;
1-Propoksi-(2S)-etoksi-3-[4-{2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)etoksi}-fenil]- propan;
2-((2s)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propoksi)-benzojeva kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;
1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propan;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-1-fenoksi propan;
(2S)-Etoksi-1-etil sulfinil-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-propan;
(2S)-Etoksi-1-etil sulfanil-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-propan;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-1-isopropoksi propan;
(3S)-Etoksi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-butironitril;
(2S)-Etoksi-1H-tetrazole-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan;
2-Etoksi-1-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- pentan-3-ol;
2,3-Dietoksi-1-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- pentan;
2-Etoksi-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- pentan-3-ol;
2,3-Dietoksi-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- pentan;
((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-octena kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;.
3-(4-Benziloksi-fenil)-(2S)-etoksi-propil-metansulfonat;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil metan sulfonat;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil-metan sulfonat;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil-metan sulfonat;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]}-propil metansulfonat;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-pyridin-2-il)-etoksi]-fenil}- propil metansulfonat;
(2S)-Etoksi-1-metoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propan;
1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)- propan;
1-Etoksi-(2S)-etoksi -3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propan;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-1-etoksi propan;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil-metansulfonat;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioksol-5-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil-metansulfonat;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil-(4-metil fenil)-sulfonat;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioksol-5-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil-(4-metil fenil)-sulfonat;
1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetoksi)-fenil]- propan;
(2S)-Etoksi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-1-propoksi propan;
1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoksazol-4-il metoksi)-fenil]- propan;
(2S)-tert-Butoksikarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propil metansulfonat;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-[4-{3-metil-3H-kinazolin-4-on-2il metoksi}fenil]propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil)-isopropilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
3-{4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
3-(4-Benziloksi-fenil)-(2S)-etoksi-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
N-tert-Butoksikarbonil-(2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil- amin;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
N-((2S)-Etoksi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-propil)-metan sulfonamid;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
[(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil]-etilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
[(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil]-isopropilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioksol-5-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
N-[(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
N-Etoksikarbonil-((2S)-etoksi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-propil)amin;
N-Benziloksikarbonil-((2S)-etoksi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-propil)amin;
N-[(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil]-acetamid;
(2S)-Hidroksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil azid;
3-(4-Benziloksi-fenil)-(2S)-etoksi-propil azid;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil azid;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-propil azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propil azid;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}- propil azid;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridine-2-il)-2-(tert-butildimetil-silaniloksi)-etoksi]-fenil}- propil azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridine-2-il)-2-hidroksi-etoksi]-fenil}-propil azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propil azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propil azid;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil azid;
(2S)-Hidroksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-metoksi)-fenil]- propil azid;
(2S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propil azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-metoksi]-fenil}-propil azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(2S)-tert-Butoksikarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propil azid;
(2S)-tert-Butoksikarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il-etoksi)-fenil]- propil azid;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioksol-5-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}- propil azid;
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}- propil azid;
N-Benziloksikarbonil-(2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil amin;
N-tert-Butoksikarbonil-(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propilamin;
N-tert-Butoksikarbonil-3-{4-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propilamin;
N-((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil)-acetamide;
3-(4-Benziloksi-fenil)- N-tert-butoksikarbonil-(2S)-etoksi-propilamin;
N-tert-Butoksikarbonil -(2S)-etoksi -3-(4-hidroksi-fenil)-propilamin;
N-tert-Butoksikarbonil-(2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-propilamin;
(2S)-Etoksi-1-etilsulfanil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan;
(2S)-Etoksi-1-etilsulfonil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan;
Spojevi općenite formule (I), poimence (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i (Ie) mogu se pripraviti na jedan ili više načina opisanih u shemi I.
Shema I:
[image]
i) Spojevi općenite formule (Ia) gdje su svi simboli kako su određeni ranije mogu se pripraviti redukcijom spojeva općenite formule (III) gdje su svi simboli kako su određeni ranije i R4 predstavlja OH, alkoksi, ariloksi ili aralkoksi i slične.
ii) Spojevi općenite formule (Ia) gdje su svi simboli kako su određeni ranije mogu se pretvoriti u spojeve općenite formule (Ib) gdje su svi simboli kako su određeni ranije alkiliranjem, aciliranjem ili sulfoniranjem.
iii) Spojevi općenite formule (Ib) gdje su svi simboli kako su određeni ranije i OR1 predstavljaju odlazeće skupine kao što su mesilat, tosilat i slični su prevedeni u spojeve općenite formule (Ic), (Id), ili (Ie) gdje su svi simboli kako su određeni ranije reakcijom s kovinskim solima alkohola, fenola, tiola natrijevog azida ili natrijevog ili kalijevog cijanida.
Način A: Spojevi općenite formule (III) su reducirani u spojeve općenite formule (Ia) korištenjem pogodnih sredstava za redukciju kao što su LiAlH4, NaBH4, diboran, NaBH4/BF3OEt2, LiBH4, DIBAH i slični. Pogodna otapala odgovarajuća za sredstvo redukcije koja se mogu primijeniti za, na primjer, LiAlH4, NaBH4, diboran, NaBH4/BF3OEt2 su aprotička otapala kao što su THF, eter i slična koja su poželjna. Alkoholna otapala se također mogu koristiti s NaBH4, LiBH4 itd. Reakcija se može provesti kod temperatura u rasponu od 0 OC do temperature refluksa otapala koje se koristi. Inertna atmosfera se može održavati korištenjem N2, He ili plina argona. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 48 sati.
Način B: Spojevi općenite formule (Ia) se mogu alkilirati, acilirati ili sulfonirati u odgovarajuće spojeve općenite formule (Ib). Za alkiliranje se mogu koristiti alkil-halidi, mesilati ili tosilati i slični. Za aciliranje, odnosno sulfoniranje se mogu koristiti acilni halidi ili anhidridi i pogodni sulfonilni halidi. Mogu se koristiti pogodne baze kao što su kovinski hidridi, na primjer, NaH i slične, karbonati alkalnih kovina, na primjer, kalijev karbonat, natrijev karbonat i slični, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, organske baze, na primjer, trialkil-amini i slični. Reakcija se može provoditi u pogodnim otapalima kao što su DMF, DMSO, THF, aceton, diklormetan, toluen i slična ili njihove smjese. Inertna atmosfera može se održavati korištenjem N2, He, ili plina argona. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 48 sati.
Način C: Spojevi općenite formule (Ib) gdje OR1 predstavlja odlazeću skupinu kao što je mesil, tosil i slične mogu se prevesti u spojeve općenite formule (Ic) reakcijom s tiolima u nazočnosti baza kao što su NaH, KH, kovinski Na , kalijev karbonat, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid i slične. Reakcija se može provesti u otapalima kao što su DMF, DMSO, toluen, aceton, THF i slična ili njihove smjese. Temperature reakcije mogu biti u rasponu od
0 OC do temperature refluka korištenog(ih) otapala. Inertna atmosfera se može održavati korištenjem N2, He ili plina argona. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 48 sati.
Način D: Spojevi općenite formule (Ib) gdje OR1 predstavlja odlazeću skupinu kao što je mesil, tosil i slične mogu se prevesti u spojeve općenite formule (Id) ili (Ie) reakcijom s kovinskim azidima, na primjer, natrijevim azidom ili sličnim ili s cijanidima, na primjer, natrijevim cijanidom ili kalijevim cijanidom i sličnim. Reakcija se može provesti u otapalima kao što su DMF, DMSO, toluen, aceton, THF i slična ili njihove smjese. Temperature reakcije mogu biti u rasponu od 0 OC do temperature refluka korištenog(ih) otapala. Inertna atmosfera se može održavati korištenjem N2, He ili plina argona. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 72 sata.
Spojevi općenite formule (If) i (Ig) se mogu pripraviti na jedan ili više načina opisanih u shemi II.
Shema II:
[image]
i) Spojevi općenite formule (III) gdje su svi simboli kako su određeni ranije i R4 predstavlja NH2, NR1R2 gdje su R1 i R2 kako su određeni ranije su reducirani u spojeve općenite formule (If) gdje su svi simboli kako su određeni ranije.
ii) Spojevi općenite formule (If) gdje su svi simboli kako su određeni ranije su prevedeni u spojeve općenite formule (Ig), gdje su svi simboli kako su određeni ranije alkiliranjem ili aciliranjem.
iii) Spojevi općenite formule (Id) gdje su svi simboli kako su određeni ranije su reducirani u spojeve općenite formule (If) gdje su svi simboli kako su određeni ranije.
Način A: Spojevi općenite formule (III) gdje R4 predstavlja NH2, NR1R2 gdje su R1 i R2 kako su određeni ranije su reducirani u spojeve općenite formule (If) postupkom sličnim onom opisanom u načinu A sheme I
Način B: Spojevi općenite formule (If) mogu se prevesti u spojeve općenite formule (Ig) postupkom sličnom onome opisanom u načinu B sheme I.
Način E: Spojevi općenite formule (Id) mogu se reducirati u spojeve općenite formule (If), korištenjem pogodnih sredstava za redukciju, na primjer, Pd na ugljenu, Raney Ni i slične. Mogu se koristiti pogodna otapala su kao alkoholi, etilni acetat i slična ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi pod tlakom plinovitog vodika. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 0 OC do temperature refluksa otapala koje se koristi(e). Reakcija se također može provesti korištenjem PPh3 u vlažnim otapalima kao što je vlažan THF.
Spojevi općenite formule (I) se također mogu pripraviti na općeniti način opisan u shemi III
Shema III
[image]
Nadalje se spojevi općenite formule (If) i (Ig) mogu pripraviti na jedan ili više načina opisanih u shemi III (a)
Shema III (a):
[image]
i) Spoj općenite formule (Ig) gdje su svi simboli kako su određeni ranije, mogu se pripraviti reakcijom spojeva općenite formule (IV) sa spojevima općenite formule (Va), gdje su svi simboli kako su određeni ranije i L predstavlja odlazeću skupinu kao što je halogen, mesilat, tosilat, triflat i slični.
ii) Spoj općenite formule (Ig), kada je jedan od R1 i R2 vodik, a drugi je acil, na primjer, tert- butoksikarbonil ili benziloksikarbonil i slični mogu po izboru biti prevedeni u spojeve općenite formule (If).
Spojevi općenite formule (Ia) i (Ib) se mogu pripraviti na jedan ili više načina opisanih u shemi III (b)
Shema III(b):
[image]
i) Spoj općenite formule (Ib) gdje su svi simboli kako su određeni ranije, može se pripraviti reakcijom spojeva općenite formule (IV) sa spojevima općenite formule (Vb), gdje su svi simboli kako su određeni ranije i L predstavlja odlazeću skupinu kao što je halogen, mesilat, tosilat, triflat i slični.
ii) Spoj općenite formule (Ib), kada R1 predstavlja acil, benzil, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil i slične može se po izboru prevesti u spojeve općenite formule (Ia).
Način F: Spoj općenite formule (Ig) ili (Ib) može se pripraviti reakcijom spojeva općenite formule (IV) gdje L predstavlja odlazeću skupinu kao što je halogen, mesilat, tosilat, triflat i slične, sa spojevima općenite formule (Va) ili (Vb). Mogu se koristiti pogodne baze kao kovinski hidridi, na primjer, NaH i slični, alkalni kovinski karbonati, na primjer, kalijev karbonat, natrijev karbonat i slični, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, organske baze, na primjer trialkil amini i slični. Reakcija se može provoditi u pogodnim otapalima kao što su DMF, DMSO, THF, aceton, diklormetan, toluen i slični ili njihove smjese. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 0 OC do temperature refluksa korištenog otapala. Inertna atmosfera se može održavati korištenjem N2, He ili plina argona. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 72 sata.
Način G: Spoj općenite formule (Ig) gdje je jedan od R1 ili R2 vodik i drugi je acil, na primjer tert-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil i slični može se po izboru prevesti u spojeve općenite formule (If) korištenjem pogodnog načina deaciliranja, na primjer, trifluroctena kiselina radi deprotekcije tert-butoksikarbonila ili hidrogeniranje korištenjem Pd/C i sličnih pod tlakom vodika radi deprotektiranja benziloksikarbonil skupina. Mogu se koristiti pogodna otapala odgovarajuća za korišteni reagens, na primjer klorirani ugljikovodici kao što je diklormetan i slični mogu se koristiti skupa s trifluoroctenom kiselinom. Za hidrogeniranje su poželjni alkoholi. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 0 OC do temperature refluksa korištenog otapala. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 72 sata.
Način H: Spoj općenite formule (Ib) gdje je R1 acil, benzil, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil i slični mogu se po izboru prevesti u spojeve općenite formule (Ia) korištenjem pogodnog načina deaciliranja ili debenziliranja, na primjer kiselom ili alkalnom hidrolizom radi deprotekcije acilne skupine ili hidrogeniranjem korištenjem Pd/C i sličnih pod tlakom vodika radi deprotekcije benzilne skupine. Mogu se koristiti pogodna otapala odgovarajuća za korišteni reagens, na primjer vodeni alkoholi se koriste za reakcije hidrolize. Alkoholi, esterska otapala ili dioksan su poželjna za hidrogeniranje Temperatura reakcije može biti u rasponu od 0 OC do temperature refluksa korištenog otapala. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 72 sata.
Spojevi formule (IIIa) mogu se pripraviti prema slijedećoj općenitoj shemi
Shema III(c)
[image]
i. Reakcijom spoja formule (IVa) gdje ‘A’ predstavlja 4-oksazolil skupinu supstituiranu s jednim ili dva supstitutenta odabrana od supstituiranih ili nesupstituiranih ravnih ili razgranatih (C1-C12)alkila, supstituiranih ili nesupstituiranih jednostrukih ili kondenziranih heteroarilnih ili heterocikličkih skupina; ‘Ar’ predstavlja nesupstituirani divalentni fenil; G1 predstavlja OR1 ili SR1, gdje R1 predstavlja vodik, perfluor(C1-C12)alkil, supstituiranu ili nesupstituiranu skupinu odabranu od ravnog ili razgranatog (C1-C12)alkila, ciklo(C1-C12)alkila, arila, ar(C1-C12)alkila, heteroarila, heteroar(C1-C12)alkila, heterociklila, alkoksialkila, ariloksialkila, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, cikloalkiloksikarbonila, alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila ili acilne skupine; R4 predstavlja OH, alkoksi ili ariloksi, aralkoksi ili NR1R2 skupine, gdje su R1 i R2 kako su određeni ranije; ‘n’ je neki cijeli broj od 1-3; X predstavlja O ili S, postupkom sličnim onom opisanom u Načinu F gore.
ii. Po izboru hidroliziranjem spoja formule (IIIa) gdje R4 predstavlja alkoksi, aralkoksi, ariloksi ili NR1R2 skupine, gdje su R1 i R2 kako su određeni ranije, u daljnji spoj formule (IIIa) gdje R4 predstavlja OH.
Spojevi (I) i (IIIa) sadašnjeg izuma mogu imati asimetrična središta i mogu se pojavljivati bilo kao racemati ili racemične smjese, bilo kao pojedinačni stereoizomeri, uključujući optičke izomere koji su uključeni u sadašnji izum. Smjese stereoizomera se mogu odijeliti na uobičajene načine kao što je mikrobno odjeljivanje, odjeljivanjem diastereomernih soli nastalih s kiralnim kiselinama ili kiralnim bazama. Kiralne kiseline mogu biti vinska kiselina, bademova kiselina, mliječna kiselina, kamforsulfatna kiselina, aminokiseline i slične. Kiralne baze mogu biti cinkona alkaloidi, (+) ili (-) brucin, �-metil benzilamin, (+) ili (-) fenil glicinol, efedrin, aminošećeri kao što su glukozamini ili bazične aminokiseline kao što su lizin, arginin i slične.
Spojevi (I) i (IIIa) iz sadašnjeg izuma mogu imati asimetrična središta i mogu se pojavljivati bilo kao racemati ili racemične smjese, bilo kao pojedinačni diastereomeri bilo kojeg od mogućih izomera, uključujući optičke izomere koji su uključeni u sadašnji izum. Oni se mogu odijeliti korištenjem uobičajenih tehnika poznatih osobama iskusnim u području (Jaques i ostali "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981; R. A. Sheldon, u “Chirotechnology”, Marcel Dekker, Inc. NY, Basel, 1993, 173-204 i reference tamo navedene; A. N. Collins, G. N. Sheldrack i J Crosbi, u “Chirality in Industry II”, John Wiley i Sons, Inc, 1997, 81-98 i reference tamo navedene; E. L. Eliel i S. H. Wilen, u “Stereochemistry of Organic Compound”, John Wiley i Sons, Inc, 1999, 297-464 i reference tamo navedene).
Cijenit će se što u bilo kojoj od gore spomenutih reakcija, bilo koja reaktivna skupina može biti zaštićena prema uobičajenoj kemijskoj praksi. Pogodne zaštitne skupine u bilo kojoj od gore spomenutih reakcija su one koje se uobičajeno koriste u području. Načini nastajanja i uklanjanja kod takvih zaštitnih skupina su oni uobičajeni načini koji odgovaraju molekuli koja se zaštićuje. T. W. Greene i P. G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley i Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245 skupa s referencama tamo navedenim.
Cijenit će se što su gore spomenute priprave spojeva Formule (I) ili (IIIa), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata stereoselektivan postupak i što su spojevi formule (I) ili (IIIa) jedan stereoizomer. Povoljno je spoj formule (I) ili (IIIa) nazočan u smjesi s manje od 50% težinski od svog racemičnog izomera, primjereno 80 - 100 % i poželjno 90 - 100 % čist, kao 90 - 95 %, poželjnije 95 - 100 %, na primjer 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % i 99,99 % optički čist.
Poželjno su spojevi Formule (I) ili (IIIa), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati u optički čistom obliku.
Apsolutna stereokemija spojeva se može odrediti korištenjem uobičajenih načina kao što je X-ray kristalografija.
Cijenit će se to što kada supstituenti imaju različita mjesta gdje se mogu pričvrstiti, tada su tako različito pričvršćeni supstituenti također uključeni u sadašnji izum.
“Farmaceutski prihvatljive soli”, gdje su takve soli moguće, uključuju i farmaceutski prihvatljive kiselinske i bazne adicijske soli. Farmaceutski prihvatljive bazne adicijske soli koje čine dio izuma mogu se pripraviti tretiranjem pogodnih spojeva iz izuma s 1-6 ekvivalenata baze kao što je natrijev hidrid, natrijev metoksid, natrijev etoksid, natrijev hidroksid, kalijev tert-butoksid, kalcijev hidroksid, kalcijev acetat, kalcijev klorid, magnezijev hidroksid, magnezijev klorid, magnezijev acetat, magnezijev alkoksid i slične. Mogu se koristiti otapala kao što su voda, aceton, eter, THF, metanol, etanol, t-butanol, 2-butanon, dioksan, propanol, butanol, izopropanol, diizopropil-eter, tert-butil-eter ili njihove smjese. Mogu se koristiti organske baze kao što su lizin, arginin, metil-benzilamin, etanolamin, dietanolamin, trometamin, kolin, gvanidin i njihovi derivati. Kiselinske adicijske soli, gdje su primjenjive, mogu se pripraviti tretiranjem s kiselinama kao što su vinska kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, mliječna kiselina, maleinska kiselina, salicilna kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, benzen- sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, hidroksinaftonska kiselina, metansulfonska kiselina, octena kiselina, benzojeva kiselina, jantarna kiselina, palmitinska kiselina, hidrokloridna kiselina, hidrobromidna kiselina, sulfatna kiselina, dušična kiselina i slične u otapalima kao što su voda, alkoholi, eteri, etilni acetat, dioksan, THF, acetonitril, DMF ili niži alkilni ketoni kao što je aceton ili njihove smjese.
Jedan drugi vid sadašnjeg izuma obuhvaća farmaceutske pripravke koji sadrže barem jedan od spojeva općenite formule (I) ili (IIIa), njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate kao aktivni sastojak, skupa s farmaceutski primjenjenim nosačima, razrjeđivačima i sličnim.
Farmaceutski pripravci koji sadržavaju spoj iz sadašnjeg izuma mogu se pripraviti uobičajenim tehnikama, na primjer kako je opisano u Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995. Pripravci mogu biti u uobičajenim oblicima, kao što su kapsule, tablete, puderi, otopine, suspenzije, sirupi, aerosoli ili za lokalnu primjenu. Oni mogu sadržavati pogodne krute ili tekuće nosače ili u pogodnom sterilnom mediju oblikovati otopine za injektiranje ili suspenzije. Pripravci mogu sadržavati 0,5 do 20%, poželjno 0,5 do 10% težine aktivnog spoja, ostatak su farmaceutski prihvatljivi nosači, razrjeđivači, otapala i slično.
Tipični pripravci sadržavaju spoj formule (I) ili (IIIa), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol, povezani s farmaceutski prihvatljivim dodacima koji mogu biti nosač ili razrjeđivač ili može biti razrjeđen s nosačem okružen unutar nosača koji može biti u obliku kapsule, vrečice, papira ili drugog spremnika. Kada nosač služi kao razrjeđivač, on može biti krut, polukrut ili tekuća tvar, koja djeluje kao sredstvo, dodatak ili medij za aktivan spoj. Aktivni spoj se može apsorbirati na granularnom krutom spremniku, na primjer u vrečici. Neki od pogodnih nosača su voda, otopine soli, alkoholi, polietilen glikoli, polihidroksietoksilirano ricinusovo ulje, kikirikijevo ulje, maslinovo ulje, želatina, laktoza, tera alba, saharoza, ciklodekstrin, amiloza, magnezijev stearat, milovka, želatina, agar, pektin, akacija, stearinska kiselina ili niži alkilni eteri celuloze, silicijeva kiselina, masne kiseline, amini masnih kiselina, monogliceridi ili digliceridi masnih kiselina, pentaeritritolni esteri masnih kiselina, polioksietilen, hidroksimetilceluloza i polivinilpirolidon. Slično nosač ili razrjeđivač može uključivati bilo koju tvar s kontinuiranim otpuštanjem poznatu u području, kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat, same ili pomiješane s voskom. Pripravci mogu također uključivati sredstva za vlaženje, sredstva za emulgiranje i suspendiranje, konzervanse, sredstva za zaslađivanje ili sredstva za okus. Pripravci iz izuma mogu biti pripravljeni tako da osiguraju brzo, kontinuirano ili odgođeno oslobađanje aktivnog sastojka nakon davanja pacijentu, primjenom postupaka dobro poznatih u području.
Farmaceutski pripravci se mogu sterilizirati i pomiješati, ukoliko se želi, a pomoćnim sredstvima, emulgatorima, puferima i/ili tvari za bojenje i sličnim, koja ne reagiraju uništavajuće s aktivnim spojevima.
Put davanja može biti bilo koji put koji djelotvorno prenosi aktivni lijek na odgovarajuće ili željeno mjesto djelovanja, kao što je oralni, nazalni, transdermalni, plućni ili parentalni, na primjer rektalni, depotni, potkožni, intravenozni, intrauretralni, intramuskularni, intranazalni, otopine za oči ili neka mast, poželjno oralnim putem.
Ukoliko je korišten kruti nosač za oralno davanje, pripravci se mogu tabletirati, staviti u tvrde želatinozne kapsule u prahu ili obliku peleta ili mogu biti u obliku pastile ili lozenge. Ukoliko je korišten tekući nosač, pripravak može biti u obliku sirupa, emulzije, meke želatinozne kapsule ili sterilne tekućine za injektiranje kao što su vodene ili nevodene tekuće suspenzije ili otopine.
Za nazalno davanje (kroz nos), pripravak može sadržavati spoj formule (I) ili (IIIa) otopljen ili suspendiran u tekućem nosaču, posebno u vodenom nosaču, za aerosolnu primjenu. Nosači mogu sadržavati aditive kao što su sredstva za otapanje, na primjer, propilen glikol, površinski aktivne tvari, pojačivaće apsorpcije kao što je lecitin (fosfatidilkolin) ili ciklodekstrin ili konzervanse kao što su parabeni.
Za parentalnu primjenu, osobito pogodne su otopine za injektiranje ili suspenzije, poželjno vodene otopine s aktivnim spojem otopljenim u polihidroksiliranom ricinusovom ulju.
Tablete, dražeje ili kapsule koje imaju milovku i/ili ugljikohidratni nosač ili vezivač ili slično su osobito pogodne za oralnu primjenu. Poželjno nosači za tablete, dražeje ili kapsule uključuju laktozu, kukuruzni škrob i/ili krumpirov škrob. Sirup ili eliksir se mogu koristiti u slučajevima gdje se može primjeniti zaslađeno sredstvo.
Tipična tableta koja se može pripraviti uobičajenim tehnikama tabletiranja može sadržavati:
Jezgra:
Aktivni sastojak (kao slobodan spoj ili njegova sol) 100 g Pšenični škrob 45 g Kukuruzni škrob 55 g Mikrokristalinična celuloza 12 g Etilna celuloza 8 g Magnezijev stearat 5 g
Presvlaka se može sastaviti od slijedećih sastojaka u različitim pripravcima
Lac Želatina Guma arabika Saharoza Titanijev dioksid Pčelinji vosak Carnauba vosak Etil-vanilin
Spojevi općenite formule (I) ili (IIIa) ili njihovi pripravci su korisni za tretiranje i/ili profilaksu oboljenja uzrokovanih metaboličkim poremećajima kao što su hiperlipidemija, otpornost na inzulin, otpornost na leptin, hiperglikemija, gojaznost ili upala.
Ovi spojevi su korisni za tretiranje hiperkolesteremije, obiteljska hiperkolesteremije, hipertrigliceridemije, tip 2 dijabetesa, dislipidemije, poremećaja povezanih sa sindromom X kao što su visoki tlak, gojaznost, otpornost na inzulin, koronarna srčana oboljenja, ateroskleroza, ksantoma, udar, periferna vaskularna oboljenja i slična oboljenja, komplikacije kod dijabetesa, određena renalna oboljenja kao što su glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotički sindrom, nefroskleroza visokog tlaka, retinopatija, nefropatija, psorijaza, policistički ovarijski sindrom, osteoporoza, upalna crijevna oboljenja, miotoniča distrofija, arterioskleroza, ksantoma, upala gušterače i za tretiranje karcinoma.
Spojevi iz izuma se mogu davati sisavcima, osobito ljudima kojima je takav tretman potreban za spriječavanje, uklanjanje, olakšanje ili poboljšanje oboljenja spomenutih gore.
Spojevi iz sadašnjeg izuma su djelotvorni preko širokog raspona doziranja, međutim, pravo doziranje, način davanja i oblik pripravka ovisi o subjektu koji će se tretirati i određen je od liječnika ili veterinara odgovornog za tretiranje subjekta. Općenito se može koristiti doziranje od oko 0,025 do oko 200 mg poželjno od oko 0,1 do oko 100 mg po danu. Općenito jedinični oblik doze obuhvaća oko 0,01 do 100 mg spoja formule (I) ili (IIIa), kao neki aktivni sastojak skupa s farmaceutski prihvatljivim nosačem. Obično pogodni oblici doze za nazalno, oralno, transdermalno ili plućno davanje obuhvaća od oko 0,001 mg do oko 100 mg, poželjno od 0,01 mg do oko 50 mg aktivnog sastojka s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem.
U jednom drugom vidu sadašnjeg izuma su osigurani način tretiranja i/ili spriječavanja oboljenja spomenutih gore.
U daljnjem vidu sadašnjeg izuma je osigurana upotreba jednog ili više spojeva općenite formule (I) ili (IIIa) ili farmaceutski prihvatljivih soli za pripravu njihovog medikamenta za tretiranje i/ili spriječavanje oboljenja spomenutih u ovom dokumentu.
U još jednom daljnjem vidu sadašnjeg izuma je korištenje spojeva iz sadašnjeg izuma samih ili u kombinaciji sa statinima, glitazonima, bigvanidinima, inhibitorima angiotenzina II, aspirinom, tvarima za poticanje izlučivanja inzulina, inhibitorom sitosterola, sulfonilureama, inzulinom, derivatima fibrične kiseline, nikotinskom kiselinom, kolestiraminom, kolestipolom ili probukolom, inhibitorima α-glikozidaze ili antioksidansima, koji se mogu davati skupa ili unutar takvih raspona kao da skupa djeluju sinergistički.
Izum je objašnjen detaljno s primjerima danim niže koji su osigurani na način samo prikazivanja i stoga se ne bi trebali smatrati da ograničavaju doseg izuma.
1H NMR spektralni podaci dani u tablicama (vide infra) su snimljeni korištenjem spektometra od 300 MHz (Bruker AVANCE-300)i izvješteni su u δ skali. Ukoliko nije drugačije spomenuto, otapalo koje je korišteno za NMR je CDCl3 koristeći tetrameti-silan kao unutrašnji standard.
Priprava 1
Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanoat
(spoj br. 1)
[image]
Smjesa etil (2S)-etoksi-3-(4-hidroksifenil)-propanoata (4,09 g) i bezvodnog kalijevog karbonata (3,33 g) u DMF (40 mL) je grijana kod 80 0C kroz 1 sat. Smjesa je ohlađena na 50 °C i dodan je 4-klormetil-5-metil-2-tiofen-2il-oksazol (4,4 g). Reakcijska smjesa je nastavljena grijati se kod 80 0C kroz 6 sati. Kasnije je ohlađena na 20 oC – 25 oC i dodana je voda (80 mL) i sirovi je produkt ekstrahiran s etilnim acetatom (2 x 40 mL), ispran s vodom (2 x 50 mL), zasićenom otopinom soli (50mL) i sušen nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Otapalo je upareno uz sniženi tlak da bi se dobio uljasti produkt. Sirovi uljasti produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem etilni acetat:petroleter (60-80) (1:9) kao eluensa da bi dobili naslovni spoj kao bezbojnu krutinu.
Priprava 2
Etil (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanoat (spoj br. 2)
[image]
Smjesa etil (2S)-etoksi-3-(4-hidroksifenil)-propanoata (1,9 g) i kalijevog karbonata (1,51 g) u toluenu (15 mL) je grijana kod 80 0C kroz 1 sat. Smjesa je ohlađena na 50 °C i dodan je metil 2-[5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4il]-etilsulfonat (2,56 g). Reakcijska smjesa je nastavljena s grijanjem kod 80 0C kroz 16 sati. Kasnije je ohlađena na 20 oC – 25 oC, dodana je voda (20 mL) i sirovi produkt je ekstrahiran s etilnim acetatom (2 x 25 mL). Organski ekstrakt je ispran s vodom (2 x 20 mL), zasićenom otopinom soli (25 mL) i sušen nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Otapalo je upareno uz sniženi tlak da bi se dobio uljasti produkt. Sirovi uljasti produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem etilni acetat:petroleter (60-80) (1:9) kao eluensa da bi dobili naslovni spoj kao žućkasto ulje.
Na sličan način onom opisanom u pripravama 1 i 2 su pripravljeni slijedeći spojevi u tablici 1.
Tablica 1:
[image]
[image] [image] [image] [image]
Priprava 3
(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina
(spoj br. 27)
[image]
Smjesa etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propionata (0,5 g) i natrijevog hidroksida (0,062g u 5 mL vode) u metanolu (10 mL) je miješana kod 20 °C do 25 °C kroz 16 h. Otapala su uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je razrjeđen s vodom (10 mL) i zakiseljen je s razrjeđenom hidrokloridnom kiselinom. Produkt je ekstrahiran s etilnim acetatom (2 x 25 mL), ispran s vodom (2 x 25 mL), zasićenom otopinom soli (30 mL) i sušen nad natrijevim sulfatom. Otapalo je upareno uz sniženi tlak da bi se dobilo 0,4 g naslovnog spoja.
Na sličan način onom opisanom u pripravi 3 su pripravljeni slijedeći spojevi u tablici 2.
Tablica 2:
[image]
[image] [image] [image]
Priprava 4
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol
(spoj br. 64).
[image]
Litijev aluminijev hidrid (465 mg) je dodan ledom ohlađenoj otopini etil (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanoata (2,7 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) u obrocima kroz period od 15 minuta i reakcijska smjesa je miješana daljnjih 15 minuta kod iste temperature. Reakcija je prekinuta pažljivim dodavanjem zasićene otopine natrijevog sulfata u vodi dokapavanjem. Krutine su otfiltrirane i isprane s vrućim etilnim acetatom. Skupljeni filtrati su sušeni nad natrijevim sulfatom i upareni. Sirovi produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem 5 do 25 % etilog acetata u petroleteru da bi dobili 2,6 g naslovnog spoja.
Na sličan način onom opisanom u pripravama 4 su pripravljeni slijedeći spojevi u tablicama 3 i 4.
Tablica 3:
[image]
[image] [image] [image] [image]
Tablica 4:
[image]
[image]
Priprava 5
1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-{2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi}-fenil]-propan
(spoj br. 84).
[image]
Miješanoj suspenziji u prah smrvljenog natrijevog hidroksida (250 mg) u dimetilsulfoksidu (10 mL), je dodan (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol (spoj br. 64) (1,15 g) i miješano je kod temperature okoline kroz 20 minuta. Reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji i dodan je etilni jodid (0,5 g) i miješano je daljnjih 30 minuta kod iste temperature nakon čega još 17 sati kod temperature okoline u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa je izlivena u ledeno hladnu vodu i ekstrahirana je s dietil-eterom (3x50mL). Skupljeni organski ekstrakti su isprani s vodom (100 mL), zasićenom otopinom soli (100 mL), sušeni nad natrijevim sulfatom i upareno uz sniženi tlak. Sirovi produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem 5%-tnog etilnog acetata u petroleteru da bi dobili 0,6 g naslovnog spoja.
Priprava 6
2-((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-benzojeva kiselina (spoj br. 89).
[image]
1 Stupanj: Priprava metil-2-((2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-benzoata.
Otopini (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil metan sulfonata (spoj br. 91) (0,9 g) u toluenu (10 mL) je dodan kalijev karbonat (0,5 g) i nakon toga metil-salicilat (0,25 mL) i reakcijska smjesa je refluktirana kroz 3 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na temperaturu okoline i izlivena u ledom ohlađenu vodu. Ekstrahirano je s etilnim acetatom (3x50 mL). Skupljeni organski ekstrakti su isprani s vodom (100 mL), zasićenom otopinom soli (100 mL), sušeni nad natrijevim sulfatom i upareni uz sniženi tlak da bi dobili 818 mg produkta.
2 Stupanj: 2-((2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-benzojeva kiselina.
Otopini metil-2-((2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-benzoata (518 mg) u metanolu (10 mL) je dodana otopina natrijevog hidroksida (241 mg) u vodi (5 mL) i reakcijska smjesa je miješana kod temperature okoline kroz 72 sata. Otapala su uparena uz sniženi tlak. Ostatak je otopljen u vodi (50 mL), zakiseljen s 1N HCl i ekstrahiran s dietilnim eterom (3x50 mL). Skupljeni organski ekstrakti su isprani s vodom (50 ml), zasićenom otopinom soli (50 mL), sušeni nad natrijevim sulfatom i upareni uz sniženi tlak. Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese diisopropil-etera i petroletera da bi se dobilo 345 mg produkta.
Priprava 7
((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-octena kiselina (spoj br. 87)
[image]
1 Stupanj: Priprava etil-((2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-acetata.
Miješanoj suspenziji 50%-tnog natrijevog hidrida (189 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodana otopina (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ola (1,0 g) u 5 mL tetrahidrofurana kod temperature ispod 10 0C i miješano je kod temperature okoline kroz 2 sata. Reakcijska smjesa je opet ohlađena ispod 10 0C i dodan je etil-bromoacetat (1,75 mL) i miješano je kod temperature okoline kroz 15 sati. Reakcijska smjesa je izlivena u ledom ohlađenu vodu (50 mL) i ekstrahirana je s dietil-eterom (3x50 mL). Skupljeni organski ekstrakt je ispran s vodom (100 mL), zasićenom otopinom soli (100 mL), sušen nad natrijevim sulfatom i uparen uz sniženi tlak. Sirovi produkt je kromatografiran korištenjem 7%-tnog etilnog acetata u petroleteru da bi dobili 350 mg naslovnog spoja i 300 mg (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil bromo-acetata (spoj br. 90)
[image]
2 Stupanj: Priprava ((2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-octene kiseline.
Naslovni spoj je pripravljen iz etil-((2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-acetata slijedeći postupak sličan onome opisanom u pripravi 6, 2 stupanj.
Priprava 8
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil- metanesulfonat (spoj br. 91)
[image]
Otopini (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ola (spoj 64) (5,4 g) u diklormetanu (80 mL) je dodan trietilamin (3,0 nL) i ohlađeno je na 100 C. Tome je dodan dokapavanjem metansulfonil-klorid (1,1 mL) i reakcijska smjesa je miješana kod temperature okoline kroz 3 sata. Reakcijska smjesa je razrjeđena s diklormetanom (100 mL) i isprana s vodom (100 mL). Organski sloj je sušen nad natrijevim sulfatom i uparen uz sniženi tlak da bi se dobilo 6,0 g naslovnog spoja.
Na sličan način su pripravljeni spojevi u tablici 5 slijedeći postupak opisan u pripravama 5-8 korištenjem odgovarajućih reagensa i uvjeta reakcije.
Tablica 5:
[image]
[image] [image] [image] [image]
Priprava 9
2-Etoksi-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-3-hidroksipentan.
(spoj br. 114)
[image]
K2CO3 (0,645 g) je dodan otopini 4-(pentane 2-Etoksi-3-hidroksi)-fenola
(700 mg) u toluenu (5 mL) kod 20-30 oC. Reakcija je miješana kod temperature refluksa kroz 1 sat. Reakcijskoj smjesi je dodan 2-(2-fenil-5-metil–oksazole-4-il)etil metan sulfonat (878 mg). Reakcijska smjesa je miješana kroz 36 sata kod temperature refluksa. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu (25 mL) i ekstrahirana s etilnim acetatom (2 x 25 mL). Skupljeni organski sloj je ispran s vodom (2 x 50 mL) i zasićenom otopinom soli (50 mL), sušen nad natrijevim sulfatom i uparen uz sniženi tlak. Sirovi produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem petroleter:etilni acetat (9:1) kao eluensom da bi dobili 157 mg produkta.
Priprava 10
2-Etoksi-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-3-etoksi pentan
(spoj br. 115)
[image]
K2CO3 (0,368 g) je dodan otopini 4-(pentane 2,3-dietoksi)-fenola (403 mg) u toluenu (5 mL) kod 20-30 oC. Reakcijska smjesa je miješana kod temperature refluksa kroz 1 sat. Reakcijskoj smjesi je dodan 2-(2-fenil-5-metil–oksazol-4-il)etil metan sulfonat (500 mg). Reakcijska smjesa je miješana kroz 36 sata kod temperature refluksa. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu (25 mL) i ekstrahirana s etilim acetatom (2 x 25 mL). Skupljeni organski sloj je ispran s vodom (2 x 50 mL), zasićenom otopinom soli (50 mL), sušen nad natrijevim sulfatom i uparen uz sniženi tlak da bi dobili sirovi naslovni spoj (206 mg). Sirovi produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem petroleter:etilni acetat (9:1) kao eluensom da bi dobili 90 mg čistog produkta.
Na sličan način opisan u pripravama 9-10 su pripravljeni spojevi u tablici 6.
Tablica 6:
[image]
[image]
Priprava 11
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil azid (spoj br. 116)
[image]
Otopini (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil-metanesulfonata (spoj 91) (6,5 g) u dimetilformamidu (30 mL), dodan je natrijev azid (5,3 g) i rekcijska smjesa je grijana kod 90 0C kroz četiri sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na 25 0C i izlivena u vodu i ekstrahirana s etilnim acetatom (3x100 mL). Skupljeni organski ekstrakti su isprani s vodom (100 mL), zasićenom otopinom soli (100 mL), sušeni nad natrijevim sulfatom i upareni uz sniženi tlak. Sirovi produkt je trituriran s metanolom (30 mL) da bi dobili 4,5 g naslovnog spoja.
Na sličan način opisan u pripravi 11 su pripravljeni spojevi u tablici 7.
Tablica 7
[image]
[image] [image] [image]
Priprava 12
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propilamin (spoj br. 134)
[image]
Gustoj smjesi 10 %tnog paladija na ugljenu (450 mg) u etilnom acetatu je dodana otopina (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil-azida (spoj 116) (4,5 g) u etilnom acetatu (15 mL) i smjesa je miješana u atmosferi vodika kroz 17 sati. Katalizator je otfiltriran i filtrat je uparen uz sniženi tlak da bi dobili 3,2 g naslovnog spoja.
Priprava 13
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propilamin (spoj br. 134).
[image]
Otopini N-tert-butoksikarbonil-(2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propilamina (spoj 152) (500 mg) u diklormetanu (10 mL) je dodana trifluoroctena kiselina (0,3 mL) i reakcijska smjesa je miješana kod temperature okoline kroz 16 sati. Reakcijska smjesa je razrjeđena s diklormetanom (25 mL) i isprana s vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (50 mL). Organski ekstrakti su sušeni nad kalcijevim karbonatom i upareni uz sniženi tlak da bi dobili 300 mg naslovnog spoja.
Priprava 14
(2S)-Etoksi-3-(4-{2-[2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1-il]-etoksi}-fenil)-propilamin (spoj br.146).
[image]
Litij-aluminij-hidrid (236 mg) je dodan u ledom ohlađenu otopinu (2S)-etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-1-azidopropana
(2,4 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) u obrocima kroz period od 15 minuta i reakcijska smjesa je miješana kroz daljnja 3 sata kod iste temperature. Dokapana je pažljivo zasićena otopina natrijevog sulfata u vodi dok se kristalinična bijela krutina nije odijelila. Krutina je otfiltrirana i isprana s vrućim etilnim acetatom. Skupljeni filtrati su sušeni nad natrijevim sulfatom i upareni. Sirovi produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem 5 do 25 %-tnog etilnog acetata u petroleteru da bi dobili 1,9 g naslovnog spoja.
Priprava 15
N-{(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil}-metansulfonamid (spoj br.140)
[image]
Otopini (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propilamina (200 mg ) u diklormetanu (5 mL) je dodan trietilamin (55 mg ) i ohlađeno je na 10 0C. Tome je dokapavanjem dodan metansulfonil-klorid (0,042 mL) i reakcijska smjesa je miješana kod temperature okoline kroz 3 sata. Reakcijska smjesa je razrjeđena s diklormetanom (10 mL) i isprana s vodom (10 mL). Organski sloj je sušen nad natrijevim sulfatom i uparen uz sniženi tlak da bi dao 227 mg sirovog produkta. Sirovi produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem 5 do 25 %-tnog etilnog acetata u petroleteru da bi dobili 141 mg naslovnog spoja.
Na sličan način su pripravljeni spojevi u tablici 8, slijedeći postupak opisan u pripravama 12-15.
Tablica 8
[image]
[image] [image]
Priprava 16
N-((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil)-acetamid (spoj br. 151)
[image]
Otopini (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propilamina (spoj br.134) (100 mg) u diklormetanu (5 mL), je dodan trietilamin (53 mg) i nakon toga anhidrid octene kiseline (40 mg) kod 10 0C i miješana je kod iste temperature kroz 2 sata. Reakcijska smjesa je izlivena u ledom ohlađenu vodu i ekstrahirana s dietil-eterom (3x50 mL). Skupljeni organski ekstrakti su prani s vodom (50 mL), zasićenom otopinom soli (50mL), sušeni nad natrijevim sulfatom i upareni uz sniženi tlak da bi dobili 70 mg naslovnog spoja.
Priprava 17
N-tert-Butoksikarbonil-(2S)-etoksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propilamin (spoj br. 150).
[image]
Otopina 3-(4-benziloksi-fenil)-N-tert-butoksikarbonil-(2S)-etoksi-propilamina (spoj 149) (10,7 g) u metanolu (100 mL) je dodana gustoj smjesi 10 %-tnog paladija na ugljenu (1,0 g) i amonijevog formata (7,0 g) u metanolu i smjesa je refluktirana u atmosferi dušika kroz 2 sata. Katalizator je otfiltriran i filtrat je koncentriran u vakuumu. Ostatku je dodana voda i ekstrahiran je s etilnim acetatom (3 x 100 mL). Skupljeni ekstrakt je ispran s vodom (100 mL), zasićenom otopinom soli (100 mL), sušen nad natrijevim sulfatom i uparen uz sniženi tlak da bi dobili 8,0 g naslovnog spoja.
Priprava 18
N-tert-Butoksikarbonil-(2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propilamin (spoj br. 152)
[image]
Smjesa 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil-metansulfonata (1,0 g), N-tert-butoksikarbonil-(2S)-etoksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propilamina (spoj br. 150) (1,0 g) i kalijevog karbonata (1,0 g) u dimetilformamidu (15 mL) je miješana kod 75 0C kroz 16 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na 25 0C, izlivena u ledom ohlađenu vodu i ekstrahirana s etilnim acetatu (3 x 50 mL). Organski sloj je ispran s vodom (100 mL), zasićenom otopinom soli (100 mL), sušen nad natrijevim sulfatom i uparen pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem 7 %-tnog etilnog acetata u petroleteru da bi dobili 1,3 g naslovnog spoja.
Na sličan način su pripravljeni spojevi u tablici 9 slijedeći postupak opisan u pripravama 16-18 korištenjem pogodnih sredstava za aciliranje.
Tablica 9:
[image]
[image] [image]
Priprava 19
(2S)-Etoksi-1-etilsulfanil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan (spoj br. 161)
[image]
Miješanoj smjesi kovinskog natrija (150 mg) i etantiola (0,49 mL) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodana otopina (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil-metansulfonata (spoj br. 91) (0,6 g), u 5 mL tetrahidrofurana dokapavanjem kroz period od 10 minuta i reakcijska smjesa je miješana kod temperature okoline kroz 15 sati. Reakcijska smjesa je izlivena u ledom ohlađenu vodu i ektrahirana je s etilnim acetatom (3 x 50 mL). Organski sloj je ispran s vodom (100 mL), zasićenom otopinom soli (100 mL), sušen nad natrijevim sulfatom i uparen uz sniženi tlak. Sirovi produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem 10-15 %-tnog etilnog acetata u petroleteru kao eluensom da bi dobili 420 mg naslovnog spoja.
Priprava 20
(2S)-Etoksi-1-etilsulfonil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan (spoj br. 162)
[image]
Ledom ohlađenoj otopini (2S)-etoksi-1-etilsulfanil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propana (spoj br. 161) (250 mg) u acetonu (10 mL), dodan je okson (900 mg) i reakcijska smjesa je miješana kod iste temperature kroz 2 sata. Otapalo je upareno uz sniženi tlak, ostatku je dodana voda i ekstrahirana s etilnim acetatom (3 x 50 mL). Organski sloj je ispran s vodom (50 mL), zasićenom otopinom soli (50 mL), sušen nad natrijevim sulfatom i uparen uz sniženi tlak . Sirovi produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem 15 %-tnog etilnog acetata u petroleteru kao eluensa da bi dobili 85 mg naslovnog spoja.
Priprava 21
(3S)-Etoksi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-butironitril (Spoj br.165)
[image]
NaCN (0,247 g) je dodan otopini (2S)-etoksi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-propil-metansulfonata (1,5 g) u DMF (7,5 mL) kod 20-30 oC. Reakcijska smjesa je miješana kod 85-90 oC kroz 18 sati. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu (20 mL) i produkt je ekstrahiran s etilnim acetatom (2 x 20 mL). Skupljeni ekstrakt je ispran s vodom (2 x 40 mL), zasićenom otopinom soli (40 mL) sušen nad natrijevim sulfatom i uparen uz sniženi tlak da bi dobili 1,2 g naslovnog spoja.
Priprava 22
(2S)-Etoksi-1H-tetrazol-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan (spoj br. 166)
[image]
(Bu)3SnN3 (1,27 g) je dodan (3S)-etoksi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-butironitrilu (spoj br. 165) (1,2 g) u ksilenu (15 mL) kod 20-30 oC. Reakcija je miješana kod temperature refluksa kroz 18 h. Reakcija je ohlađena na 20-30 oC. Reakcijska smjesa je razrjeđena s etilnim acetatom (25 mL), isprana s 10 %-tnim HCl (20 mL), vodom (3 x 25 mL), zasićenom otopinom soli (25 mL), organski sloj je sušen nad natrijevim sulfatom i uparen uz sniženi tlak da bi dobili sirovi naslovni spoj (1,1g). Sirovi produkt je kromatografiran preko silikagela korištenjem petrol- eter:etilni acetat (9:1) kao eluensa da bi dobili čisti produkt 700 mg u 52 %-tnom iskorištenju.
Na sličan način su pripravljeni spojevi u tablici 10 slijedeći postupak opisan u pripravama 19-22 koristeći pogodna sredstva za aciliranje.
Tablica 10
[image]
[image]
Priprava 23
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propilamin bisulfatna sol (spoj br. 167)
[image]
(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propilaminu (spoj br. 134) (300 mg), je dodana ohlađena otopina acetona (3 mL) koja je sadržavala sulfatnu kiselinu (77 mg) i miješana je kod 0 0C kroz 30 minuta. Otapalo je upareno u struji dušika i ostatak je miješan s diizopropil-eterom da bi dobili produkt (138 mg).
Priprava 24
Sol oksalne kiseline (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-propilamina (spoj br. 173)
[image]
Otopini (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-propilamina (spoj br. 141) (200 mg), u izopropilnom alkoholu (5 mL), dodan je dihidrat oksalne kiseline (64 mg) i miješano je kod 28 0C kroz 30 minuta. Odijeljena krutina je filtrirana i sušena da bi dobili naslovni spoj (140 mg).
Na sličan način su pripravljeni spojevi u tablici 11 slijedeći postupak opisan u pripravama 23-24.
Tablica 11
[image] * Točke tališta nisu ispravljene i mogu odstupati u rasponu od + 4 0C.
Spojevi iz sadašnjeg izuma su snizili trigliceride, ukupan kolesterol, LDL, VLDL i povećani HDL i snizili su razine glukoze u serumu. To je pokazano s pokusima in vivo na životinjama.
A) Pokazivanje in vivo djelotvornosti spojeva:
i) Snižavanje aktivnosti triglicerida u serumu i ukupnog kolesterola kod Swiss albino miševa:
Muški Swiss albino miševi (SAM) su uzgojeni u Zydus kući za životinje. Sve te životinje su održavane pod 12 satnom ciklusa svjetlo i tama kod 25±1 °C. Životinjama je davana standardna laboratorijska hrana (NIN, Hyderabad, India) i voda ad libitum. Korišteni su SAM u rasponu od 20-30 g tjelesne težine.
Ispitivani spojevi su davani oralno Swiss albino miševima u rasponu doze od 0,001 do 50 mg / kg/ danu kroz 6 dana. Spoj je davan nakon suspendiranja u 0,25 %-tnom CMC ili otopljen u vodi, kada je spoj topiv u vodi. Nadzorni miševi su tretirani sa nosačem (0,25%-tnom karboksimetilcelulozom; doza 10 ml/kg).
Uzorci krvi su skupljani na dan 0 i nakon hranjenja 1 sat nakon davanja lijeka 6-ti dan tretiranja. Krv je skupljana u ne-hepariniziranoj kapilari i serum je analiziran na trigliceride i ukupni kolesterol (Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H., O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27). Mjerenja triglicerida u serumu i ukupnog kolesterola su načinjena korištenjem trgovačkih kitova (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India).
Formula za izračunavanje :
Postotak smanjenja triglicerida/ukupan kolesterol su izračunati prema formuli :
Postotak smanjenja (%) =
[image]
OC = vrijednost nadzorne skupine na dan 0
OT = vrijednost tretirane skupine na dan 0
TC = nadzorna skupina na dan ispitivanja
TT = tretirana skupina na dan ispitivanja
Tablica 1:
Snižavanje aktivnosti triglicerida kod Swiss albino miševa:
[image]
ii) Snižavanje aktivnosti kolesterola kod hiperkolesterolemičnog modela štakora
Muški Sprague Dawley štakori uzgajani u Zydus kući za životinje su održavani pod 12 satnom ciklusu svjetla i tame kod 25±1 °C. Za pokus su korišteni štakori u rasponu od 100-150 g tjelesne težine. Životinje su načinjene hiperkolesterolemičnima hranjenjem s 1 %-tnim kolesterolom i 0,5 %-tnim natrijevim kolatom pomiješanima sa standardnom laboratorijskom hranom (NIN, Hyderabad, India) i vodom ad libitum kroz 5 dana. Životinje su održavane na istom načinu prehrane cijelo vrijeme pokusa [Petit D., Bonnefis M. T., Rey C i Infante R., Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normal and hyperlipidemic rats, Atherosclerosis, 74, 215-225(1988)].
Ispitivani spojevi su davani oralno u dozi od 0,03 do 50 mg/ kg/ danu kroz 4 dana, nakon suspendiranja u 0,25 %-tnom CMC ili otopljeni u vodi kada je spoj topiv u vodi. Nadzorna skupina je tretirana samo sa nosačem (0,25%-tna karboksimetilceluloza; doza 10 mL/kg).
Uzorci krvi su skupljani nakon hranjenja na dan 0 i 1 sat nakon davanja lijeka 6-ti dan tretiranja. Krv je skupljana iz retro-orbitalnog sinusa kroz nehepariniziranu kapilaru i uzorci seruma su analizirani na trigliceride i ukupan kolesterol korištenjem trgovačkih kitova (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). LDL i HDL s trgovačkim kitovima (Point Scientific, USA). LDL i VLDL kolesterol je izračunat iz podataka dobivenih za ukupan kolesterol, HDL i trigliceride.
Smanjenje u VLDL kolesterolu je izračunato prema formuli.
VLDL kolesterol u mg/dL = Ukupan kolesterol – HDL kolesterol - LDL kolesterol
Tablica 2:
[image]
iii) Aktivnost snižavanja glukoze u serumu kod db/db modela miševa
Homozigne životinje C57BL/KsJ-db/db miševi su gojazni hiperglicemični, hiperinzulinemični i otporni na inzulin (J. Clin. Invest., 85, 962-967, 1990), dok su heterozigni mršavi i normoglicemični. Homozigne životinje vrlo blizu imitiraju humani tip II dijabetesa kada razine šećera u krvi nisu dovoljno nadzirane. S obzirom da ovaj tip modela odgovara humanom tipu II dijabetes mellitusa, spojevi iz izuma su ispitani na njihovu antidijabetsku aktivnost u ovom modelu.
Spojevi iz sadašnjeg izuma su pokazali aktivnost snižavanja glukoze u serumu i triglicerida.
Muški C57 BL/KsJ-db/db miševi od 8 do 14 tjedana starosti, koji imaju raspon tjelesne težine od 40 do 60 grama, nabavljeni od Jackson Laboratory, USA, su korišteni u pokusu.
Ispitivani spojevi su supendirani u 0,25%-tnoj karboksimetil celulozi ili su otopljeni u vodi kada je spoj topiv u vodi i davani su ispitivanoj skupini koja je sadržavala 6 životinja u rasponu doze od 0,001 mg do 50 mg/kg oralnim davanjem dnevno kroz 6 dana. Nadzorna skupina je primila nosač (doza 10 mL/kg). Šestog dana, jedan sat nakon doziranja lijeka, krv je skupljena iz retro-orbitalnog sinusa i serum je analiziran na glukozu i trigliceride korištenjem trgovačkih kitova (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). Snižavanje aktivnosti glukoze u serumu i triglicerida ispitivanog spoja je izračunato prema formuli:
Aktivnosti snižavanja glukoze u serumu (%) =
[image]
OC = vrijednost nadzorne skupine na dan 0
OT = vrijednost tretirane skupine na dan 0
TC = nadzorna skupina na dan ispitivanja
TT = tretirana skupina na dan ispitivanja
[image]
Nepovoljni učinci nisu opaženi za bilo koji spoj od spomenutih spojeva iz izuma. Spojevi iz sadašnjeg izuma su pokazali dobru aktivnost snižavanja glukoze u serumu, lipida i kolesterola kod korištenih pokusnih životinja. Ovi spojevi su korisni za ispitivanje/profilaksu oboljenja uzrokovanih hiperlipidemijom, hiperkolesterolemijom, hiperinsulinemijom, hiperglikemijom kao što su NIDDM, kardiovaskularna oboljenja, udar, visoki tlak, gojaznost, jer su takva oboljenja povezana jedno s drugim.

Claims (22)

1. Spoj općenite formule (I), [image] njihovi analozi, njihovi tautomerni oblici, njihovi stereoizomeri, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutsko prihvatljivi solvati, naznačeni time, što ‘A’ predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu skupinu odabranu od arilnih, heteroarilnih, heterociklilnih skupina; ‘n’ je neki cijeli broj od 1-3, uz uvjet da kada je A supstituirana ili nesupstituirana fenilna skupina, onda Ar ne predstavlja dvovalentu fenilnu skupinu; ‘X’ predstavlja kisik ili sumpor; ‘Ar’ predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu jednostruku ili kondenziranu dvovalentnu aromatsku, heteroaromatsku ili heterocikličku skupinu; G1 predstavlja OR1,SR1, S(O)R3, S(O)2R3, N3,CN, COOH, tetrazolilne skupine; G2 predstavlja OR1,NR1R2, SR1, S(O)R3, S(O)2R3, N3,CN, COOH, tetrazolilne skupine; R1, R2 predstavljaju vodik, supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od ravnih ili razgranatih (C1-C8)alkilnih, (C3-C7)cikloalkilnih, acilnih, arilnih, heteroarilnih, heterociklilnih, aminokarbonilnih, aralkilnih, alkilaminokarbonilnih, arilaminokarbonilnih, aralkilaminokarbonilnih, heteroarilaminokarbonilnih, heteroaralkilaminokarbonilnih, heterociklilaminokarbonilnih, alkoksikarbonilnih, ariloksikarbonilnih, aralkiloksikarbonilnih, heteroariloksikarbonilnih, heteroaraloksikarbonilnih, heterocikloksikarbonilnih skupina; R3 predstavlja supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od alkilnih, arilnih, polihaloalkilnih, heterociklilnih, heteroarilnih skupina; uz uvjet da kada G2 predstavlja NR1R2,G1 ne predstavlja –OH skupinu; G3 predstavlja vodik ili (C1-C8)alkilne ili (C3-C7)cikloalkilne skupine.
2. Spoj kako je zahtjevan u zahtjevu 1, naznačen time, što supstituenti na ‘A’, R1, R2 i R3 mogu biti isti ili različiti i što su neovisno odabrani od hidroksilnih, okso, halo, tio, nitro, amino, cijano, formilne, ili supstituiranih ili nesupstituiranih skupina odabranih od amidino, gvanidino, hidrazino, alkilnih, haloalkilnih, perhaloalkilnih, alkoksi, haloalkoksi, perhaloalkoksi, alkenilnih, alkinilnih, cikloalkilnih, cikloalkenilnih, bicikloalkilnih, bicikloalkenilnih, alkoksi, alkenoksi, cikloalkoksi, arilnih, ariloksi, aralkilnih, aralkoksi, heterociklilnih, heteroarilnih, heterociklilalkilnih, heteroaralkilnih, heteroariloksi, heteroaralkoksi, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, heterociklilalkoksiacilnih, acilnih, aciloksi, acilamino, mono- ili disupstituiranih amino, arilamino, aralkilamino, karboksilne kiseline i njenih derivata kao što su esteri i amidi, karbonilamino, hidroksialkilnih, aminoalkilnih, alkoksialkilnih, ariloksialkilnih, aralkoksialkilnih, alkiltio, tioalkilnih, ariltio, alkilsulfonilamino, alkilsulfoniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkoksiamino, hidroksilamino, derivata sulfenila i derivata sulfonila.
3. Spoj kako je zahtjevan u zahtjevu 1, naznačen time, što pogodni supstituenti na bilo kojem supstituentu od ‘A’ mogu biti isti ili različiti i što su neovisno odabrani od hidroksilnih, okso, halo, tio, nitro, amino, cijano, formilne, ili supstituiranih ili nesupstituiranih skupina odabranih od amidino, gvanidino, hidrazino, alkilnih, haloalkilnih, perhaloalkilnih, alkoksi, haloalkoksi, perhaloalkoksi, alkenilnih, alkinilnih, cikloalkilnih, cikloalkenilnih, bicikloalkilnih, bicikloalkenilnih, alkoksi, alkenoksi, cikloalkoksi, arilnih, ariloksi, aralkilnih, aralkoksi, heterociklilnih, heteroarilnih, heterociklilalkilnih, heteroaralkilnih, heteroariloksi, heteroaralkoksi, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, heterociklilalkoksiacilnih, acilnih, aciloksi, acilamino, mono- ili disupstituiranih amino, arilamino, aralkilamino, karboksilne kiseline i njenih derivata kao što su esteri i amidi, karbonilamino, hidroksialkilnih, aminoalkilnih, alkoksialkilnih, ariloksialkilnih, aralkoksialkilnih, alkiltio, tioalkilnih, ariltio, alkilsulfonilamino, alkilsulfoniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkoksiamino, hidroksilamino, derivata sulfenila, derivata sulfonila, sulfonske kiseline i njenih derivata, fosfonske kiseline i njenih derivata.
4. Spoj kako je zahtjevan u zahtjevu 1, naznačen time, što ‘Ar’ predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu jednostruku ili kondenziranu aromatsku ili heteroaromatsku ili heterocikličku skupinu.
5. Spoj kako je zahtjevan u zahtjevu 1, naznačen time, što supstituenti na skupini predstavljenoj s ‘Ar’ predstavljaju supstituirani ili nesupstituirani ravan ili razgranat alkil, alkoksi, tioalkil, halogen, haloalkil, haloalkoksi, acil, amino, acilamino, tio ili karboksilne ili sulfonske kiseline i njihove derivate, fosfonsku kiselinu i njene derivate.
6. Spoj kako je zahtjevan u zahtjevu 1, naznačen time, što je odabran od 3-(6-Benziloksi-naftalen-2-il)-2-etoksi-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-{4-(4-hidroksi-3-metil-3,4-dihidro-kinazolin-2il-metoksi)-fenil}-propan-1-ol; 2-Hidroksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol; 3-{4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-[4-(2-(fenoksazin-10-il)-etoksi)-fenil]-propan-1-ol; 3-[4-(2-(Karbazol-9-il)-etoksi)-fenil]-(2S)-etoksi-propan-1-ol; 3-{4-[2-(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-[4-(2-(indol-1-il)-etoksi)-fenil]-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-[4-(2-(fenotiazin-10-il)-etoksi)-fenil]-propan-1-ol; 3-{4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propan-1-ol; 3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenilsulfanil-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[2-metil-5-(4-metilsulfanil-fenil)-pirol-1-il]-etoksi}-fenil)-propan-1-ol; (3S)-Etoksi-4-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-butan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propan-1-ol; (2S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-tert-Butoksikarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il-metoksi)-fenil]- propan-1-ol; (2S)-tert-Butoksikarbonilamino-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[2-metil-5-( benzofuran-2-il)-pirol-1-il]-etoksi}-fenil)-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[2-metil-5-(benzo[1,3]dioksol-5-il)-pirol-1-il]-etoksi}-fenil)-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il metoksi)-fenil]-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-2-hidroksi-etoksi]-fenil}-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-[4-(2-benzoimidazol-1-il-etoksi)-fenil]- propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1-il]-etoksi}-fenil)-propan-1-ol; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan-1,2-diol; 1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-{2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi}-fenil]-propan; 2-((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-etanol; 2-((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-benzojeva kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil-brom-acetate; 1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-{2-(-3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-1il)etoksi}fenil]- propan; 1-Propoksi-(2S)-etoksi-3-[4-{2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)etoksi}-fenil]-propan; 2-((2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propoksi)-benzojeva kiselina i njegove farmaceutski prihvatljive soli; 1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-1- fenoksi propan; (2S)-Etoksi-1-etilsulfinil-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-propan; (2S)-Etoksi-1-etilsulfanil-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-propan; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-1-isopropoksi propan; (3S)-Etoksi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-butironitril; (2S)-Etoksi-1H-tetrazole-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propan; 2-Etoksi-1-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- pentan-3-ol; 2,3-Dietoksi-1-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-pentan; 2-Etoksi-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-pentan-3-ol; 2,3-Dietoksi-1-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-pentan; ((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propoksi)-octena kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli;. 3-(4-Benziloksi-fenil)-(2S)-etoksi-propil-metansulfonat; (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil-metansulfonat; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil-metansulfonat; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil-metansulfonat; (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]}-propil-metansulfonat; (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-propil-metansulfonat; (2S)-Etoksi-1-metoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propan; 1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propan; 1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-1-etoksi propan; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil-metan sulfonat; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioksol-5-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil-metansulfonat; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil-(4-metil fenil)-sulfonat; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioksol-5-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil-(4-metil fenil)-sulfonat; 1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetoksi)-fenil]- propan; (2S)-Etoksi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-1-propoksi propan; 1-Etoksi-(2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoksazol-4-il metoksi)-fenil]-propan; (2S)-tert-Butoksikarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propil-metansulfonat; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-[4-{3-metil-3H-kinazolin-4-on-2il metoksi}fenil]propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; ((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil)-isopropil-amin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; 3-{4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; 3-(4-Benziloksi-fenil)-(2S)-etoksi-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli. (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; N-tert-Butoksikarbonil-(2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propilamin; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; N-((2S)-Etoksi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-propil)-metan sulfonamid; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; [(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil]-etilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; [(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil]-isopropilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioksol-5-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli; N-[(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil]-2,2,2-trifluoro-acetamide; N-Etoksikarbonil-((2S)-etoksi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-propil)amin; N-Benziloksikarbonil-((2S)-etoksi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil}-propil)amin; N-[(2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propil]-acetamid; (2S)-Hidroksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil azid; 3-(4-Benziloksi-fenil)-(2S)-etoksi-propil azid; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil-azid; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}- propil-azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propil-azid; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil azid; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-2-(tert-butildimetil-silaniloksi)-etoksi]-fenil}- propil-azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-2-hidroksi-etoksi]-fenil}- propil-azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amibr.)-etoksi]-fenil}- propil-azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propil-azid; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil-azid; (2S)-Hidroksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-metoksi)-fenil]- propil-azid; (2S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propil-azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-metoksi]-fenil}- propil-azid i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-tert-butoksikarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propil azid; (2S)-tert-Butoksikarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il-etoksi)-fenil]-propil azid; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioksol-5-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}-propil azid; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirol-1-il)-etoksi]-fenil}- propil-azid; N-Benziloksikarbonil-(2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propilamin; N-tert-Butoksikarbonil-(2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propilamin; N-tert-Butoksikarbonil-3-{4-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propilamin; N-((2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propil)-acetamid; 3-(4-Benziloksi-fenil)-N-tert-butoksikarbonil -(2S)-etoksi-propilamin; N-tert-Butoksikarbonil -(2S)-etoksi -3-(4-hidroksi-fenil)-propilamin; N-tert-Butoksikarbonil-(2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-propil amin; (2S)-Etoksi-1-etilsulfanil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan; (2S)-Etoksi-1-etilsulfonil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan;
7. Postupak priprave spojeva formule (I) kako su zahtjevani u zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća bilo koji od stupnjeva ispod samog ili u kombinaciji: a) i. prevođenje spoja formule (III) u spoj formule (Ia) [image] ii. prevođenje spoja formule (1a) dobivenog gore u spojeve formule (1b) , ukoliko se želi [image] iii. prevođenje spoja formule (1b) dobivenog gore u spojeve formule (1c) , ukoliko se želi [image] iv. prevođenje spoja formule (1b) dobivenog gore u spojeve formule (1d) , ukoliko se želi [image] v. prevođenje spoja formule (1b) dobivenog gore u spojeve formule (1e) , ukoliko se želi [image] b) i. prevođenje spoja formule (III) u spojeve formule (1f) [image] ii. prevođenje spoja formule (1f) dobivenog gore u spojeve formule (1g) , ukoliko se želi [image] iii. ili na drugi način, prevođenje spoja formule (1d) dobivenog gore u spoj formule (1f) , ukoliko se želi [image] gdje spojevi formule (1b), (1c), (1d), (1e), (1f) i (1g) svi predstavljaju spojeve formule (I) gdje su A, X, Ar, G1, R1, R2 kako su određeni u zahtjevu 1 i G2 predstavlja OH, OR1, SR1, N3, CN, NH2, odnosno NR1R2.
8. Postupak priprave spoja formule (I), kako je zahtjevan u zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća bilo koji od koraka niže bilo kao samog bilo u kombinaciji: i. reakcijom spoja formule (IV) sa spojem formule (V) [image] ii. reakcijom spoja formule (IV) sa spojem formule (Va) radi dobivanja spoja formule (Ig) [image] iii. reakcijom spoja formule (IV) sa spojem formule (Vb) radi dobivanja spoja formule (Ib) [image] iv. prevođenjem spoja formule (Ib) u spoj formule (Ia) [image] gdje spojevi formule (1b), (1a), (1f) svi predstavljaju spojeve formule (I) gdje su A, X, Ar, G1, R1, R2 kako su određeni u zahtjevu 1, ‘L’ predstavlja odlazeću skupinu odabranu od halogena, mesilata, tosilata i triflata i G2 rpredstavlja OH, OR1, NR1R2.
9. Novi spojevi formule (IIIa), njihovi analozi, njihovi tautomerni oblici, njihovi stereoizomeri, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, gdje ‘A’ predstavlja 4-oksazolilnu skupinu supstituiranu s jednim ili više supstituenata odabranih od supstituiranih ili nesupstituiranih ravnih ili razgranatih (C1-C12)alkila, supstituiranih ili nesupstituiranih jednostrukih ili kondenziranih heteroarilnih ili heterocikličkih skupina uz uvjet da je jedan od supstituenata na "A" uvijek heteroarilna ili heterociklička skupina i sa slijedećim uvjetom da kada je heteroaril piridilna skupina, takva skupina je nesupstituirana; ‘Ar’ predstavlja nesupstituirani fenil; G1 predstavlja OR1 ili SR1 gdje R1 predstavlja vodik, perfluor(C1-C12)alkil, supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od ravnih ili razgranatih (C1-C12)alkilnih, ciklo(C1-C12)alkilnih, arilnih, ar(C1-C12)alkilnih, heteroarilnih, heteroar(C1-C12)alkilnih, heterociklilnih, alkoksialkilnih, ariloksialkilnih, alkoksikarbonilnih, ariloksikarbonilnih, cikloalkiloksikarbonilnih, alkilaminokarbonilnih, arilaminokarbonilnih ili acilnih skupina; R4 predstavlja OH, alkoksi ili ariloksi, aralkoksi ili NR1R2 skupine, gdje R1 i R2 mogu biti isti ili različiti i neovisno predstavljaju vodik, supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od ravnih ili razgranatih (C1-C8)alkilnih, (C3-C7)cikloalkilnih, acilnih, arilnih, heteroarilnih, heterociklilnih, aminokarbonilnih, aralkilnih, alkilaminokarbonilnih, arilaminokarbonilnih, aralkilaminokarbonilnih, heteroarilaminokarbonilnih, heteroaralkilaminokarbonilnih, heterociklilaminokarbonilnih, alkoksikarbonilnih, ariloksikarbonilnih, aralkiloksikarbonilnih, heteroariloksikarbonilnih, heteroaraloksikarbonilnih, heterocikloksikarbonilnih skupina ili SO2R3 gdje R3 predstavlja supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od alkilnih, arilnih, polihaloalkilnih, heterociklilnih, heteroarilnih skupina; ‘n’ je neki cijeli broj od 1-3; X predstavlja O ili S, [image]
10. Spojevi kako su zahtjevani u zahtjevu 9, naznačeni time, što su supsitucije na supstituentima na ‘A’ odabrane od hidroksila, okso, halo, tio, nitro, amino, cijano, formila, ili su supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od amidino, gvanidino, hidrazino, alkila, haloalkila, perhaloalkila, alkoksi, haloalkoksi, perhaloalkoksi, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, bicikloalkila, bicikloalkenila, alkoksi, alkenoksi, cikloalkoksi, arila, ariloksi, aralkila, aralkoksi, heterociklila, heteroarila, heterociklilalkila, heteroaralkila, heteroariloksi, heteroaralkoksi, heterocikliloksi, heterociklilalkoksi, heterociklilalkoksiacila, acila, aciloksi, acilamino, mono- ili disupstituiranih amino, arilamino, aralkilamino, karboksilne kiseline i njenih derivata kao što su esteri i amidi, karbonilamino, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, ariloksialkil, aralkoksialkil, alkiltio, tioalkil, ariltio, alkilsulfonilamino, alkilsulfoniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, aralkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkoksiamino, hidroksilamino, sulfenilnih derivata, sulfonilnih derivata, sulfonske kiseline i njenih derivata, fosfonske kiseline i njenih derivata.
11. Spojevi iz zahtjeva 9, naznačeni time, što su odabrani od Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]- fenil}-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}- fenil)-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}- fenil)-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-3-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-3-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propanoat; Etil 3-[4-(2-benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-(2S)-etoksi-propanoat; Etil 3-{4-[2-(2-benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi- propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-[4-(2-furan-2-il-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[2-(2-furan-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-kinolin-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-kinolin-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[3-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-propoksi]-fenil}- propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]- fenil}-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]- fenil}-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]- fenil}-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]- fenil}-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}- fenil)-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}- fenil)-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}- fenil)-propanoat; Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli; Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli; Etil (2S)-etoksi-3-[4-{2-(5-metil-2-piridin-3-il-oksazol-4-il)-etoksi}-fenil]- propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli; Etil (2S)-etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propanoat i njegove farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-3-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-3-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; 3-[4-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-(2S)-etoksi-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; 3-{4-[2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-(2S)-etoksi-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-[4-(2-furan-2-il-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(2-furan-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-kinolin-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-kinolin-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[3-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-il)-propoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-benzofuran-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-brom-tiofen-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; (2S)-Etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; 2(S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; 2(S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]- propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli; 2(S)-Etoksi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli.
12. Spojevi kako su zahtjevani u zahtjevima 9-11, naznačeni time, što su pogodni kao međuspojevi za pripravu spojeva formule (I).
13. Postupak priprave spoja formule (IIIa) kako je zahtjevan u bilo kojem od zatheva 9 do11, naznačen time, što obuhvaća i. reakciju spoja formule (IVa) gdje ‘A’ predstavlja 4-oksazolilnu skupinu supstituiranu s jednim ili dva supstituenta odabranih od supstituirane ili nesupstituirane skupine ravnih ili razgranatih (C1-C12)alkila, supstituiranih ili nesupstituiranih jednostrukih ili kondenziranih heteroarilnih ili heterocikličkih skupina uz uvjet da je jedan od supstituenata na "A" uvijek heteroarilna ili heterociklička skupina i s daljnjim uvjetom da kada je heteroaril pirilna skupina, takva skupina je nesupstituirana; ; ‘n’ je neki cijeli broj od 1-3; i ‘L’ predstavlja odlazeću skupinu odabranu od halogena, mesilata, tosilata i triflata, sa spojem formule (Vc) gdje X predstavlja kisik ili sumpor; ‘Ar’ predstavlja nesupstituirani fenil; G1 predstavlja OR1 ili SR1, gdje R1 predstavlja vodik, perfluor(C1-C12)alkil, supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od ravnih ili razgranatih (C1-C12)alkila, ciklo(C1-C12)alkila, arila, ar(C1-C12)alkila, heteroarila, heteroar(C1-C12)alkila, heterociklila, alkoksialkila, ariloksialkila, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, cikloalkiloksikarbonila, alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila ili acila; R4 predstavlja OH, alkoksi ili ariloksi, aralkoksi ili NR1R2 skupine, gdje R1 i R2 mogu biti isti ili različiti i neovisno predstavljaju vodik, supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od ravnih ili razgranatih (C1-C8)alkilnih, (C3-C7)cikloalkilnih, acilnih, arilnih, heteroarilnih, heterociklilnih, aminokarbonilnih, aralkilnih, alkilaminokarbonilnih, arilaminokarbonilnih, aralkilaminokarbonilnih, heteroarilaminokarbonilnih, heteroaralkilaminokarbonilnih, heterociklilaminokarbonilnih, alkoksikarbonilnih, ariloksikarbonilnih, aralkiloksikarbonilnih, heteroariloksikarbonilnih, heteroaraloksikarbonilnih, heterocikloksikarbonilnih skupina ili SO2R3 gdje R3 predstavlja supstituirane ili nesupstituirane skupine odabrane od alkilnih, arilnih, polihaloalkilnih, heterociklilnih, heteroarilnih skupina. [image] ii. po izboru hidrolizirajući spoj formule (IIIa) gdje R4 predstavlja alkoksi, ariloksi, aralkoksi ili NR1R2 skupine, gdje su R1 i R2 kako su određeni ranije, u daljnji spoj formule (IIIa) gdje R4 predstavlja OH.
14. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što obuhvaća spojeve formule (I) ili (IIIa), kako je zahtjevano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva i farmaceutski prihvatljiv nosač, razrjeđivač, dodatak ili solvat.
15. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 14, naznačen time, što je u obliku tablete, kapsule, praha, granule, sirupa, otopine ili suspenzije.
16. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 14 ili 15, naznačen time, što je skupa s sulfonil-ureom, bigvanidinom, inhibitorom angiotensina II, aspirinom, inhibitorom �-glikozidaze, tvari koja potiče izlučivanje inzulina, inzulinom, inhibitorom β-sitosterola, inhibitorom HMG CoA reduktaze, fibratom, nikotinskom kiselinom, kolestiraminom, kolestipolom ili probukolom, koji se mogu davati skupa ili unutar takvog perioda da djeluju sinergistički skupa na pacijenta kojem je potrebito.
17. Način smanjivanja glukoze u plazmi, triglicerida, ukupnog kolesterola, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina u plazmi, uz po izboru podizanje razine HDL kolesterola, naznačen time, što obuhvaća davanje spoja formule (I) ili (IIIa), kako je određeno u bilo kojem od prethodnih zahtjeva 1-14, i farmaceutski prihvatljivog nosača, razrjeđivača, dodatka ili solvata pacijentu kojem je potrebito.
18. Način prema zahtjevu 17, naznačen time, što se spojevi formule (I) ili (IIIa) daju u kombinaciji s inhibitorom HMG CoA reduktaze, fibratom, nikotinskom kiselinom, kolestiraminom, kolestipolom ili probukolom, koji se mogu davati skupa ili unutar takvog perioda da djeluju sinergistički skupa na pacijenta kojem je potrebito.
19. Način smanjivanja glukoze u plazmi, triglicerida, kolesterola, ili slobodnih masnih kiselina u plazmi, naznačen time, što obuhvaća davanje spoja kako je određen u bilo kojem od prethodnih zahtjeva i farmaceutski prihvatljivog nosača, razrjeđivača, dodataka ili solvata pacijentu kojem je potrebito.
20. Način za spriječavanje ili tretiranje oboljenja uzrokovanih s hiperlipidemijom, hiperkolesteremijom, hiperglikemijom, gojaznošću, poremećajem tolerancije glukoze, otpornosti na leptin, otpornosti na inzulin, komplikacijama kod dijabetesa, naznačen time, što obuhvaća davanje neke djelotvorne, neotrovne količine spoja formule (I) ili (IIIa) kako je određeno u bilo kojem od prethodnih zahtjeva pacijentu kojem je potrebito.
21. Način tretiranja oboljenja gdje je otpornost na inzulin uzrok patofiziološkog mehanizma, koji uključuje tip 2 dijabetes, poremećaj tolerancije glukoze, dislipidemiiju, visoki tlak, gojaznost, aterosklerozu, hiperlipidemiju, oboljenje koronarne arterije, kardiovaskularna oboljenja, renalna oboljenja, mikroalbuminuriju, glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotični sindrom, nefrosklerozu visokog tlaka, dijabetsku retinopatiju, dijabetsku nefropatiju, disfunkciju endotelialnih stanica, psoriazu, policistički ovarialni sindrom (PCOS), demenciju, terminalno renalno oboljenje, osteoporozu, upalna oboljenja crijeva, miotoničku distrofiju, pankreatitis, arteriosklerozu, ksantomu ili karcinom, naznačen time, što uključuje davanje neke djelotvorne, neotrovne količine spoja formule (I) ili (IIIa) kako je određeno u bilo kojem od prethodnih zahtjeva pacijentu kojem je potrebito.
22. Spojevi formule (I) ili (IIIa) kako su određeni u bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačeni time, što se koriste za pripravu lijeka pogodnog za tretiranje oboljenja spomenutih u bilo kojem od prije rečenih zahtjeva.
HR20050520A 2002-11-15 2005-06-09 Substituted aralkyl derivatives HRP20050520A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN992MU2002 2002-11-15
IN792MU2003 2003-08-12
PCT/IN2003/000358 WO2004046119A1 (en) 2002-11-15 2003-11-14 Substituted aralkyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050520A2 true HRP20050520A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=32328188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050520A HRP20050520A2 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Substituted aralkyl derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20060142277A1 (hr)
EP (1) EP1569916B1 (hr)
JP (1) JP2006514976A (hr)
KR (1) KR20050075417A (hr)
CN (1) CN1738807A (hr)
AP (1) AP2005003311A0 (hr)
AT (1) ATE420079T1 (hr)
AU (1) AU2003302111A1 (hr)
BR (1) BR0315713A (hr)
CA (1) CA2506112A1 (hr)
CO (1) CO5700816A2 (hr)
DE (1) DE60325768D1 (hr)
DK (1) DK1569916T3 (hr)
EA (1) EA200500827A1 (hr)
ES (1) ES2319184T3 (hr)
HR (1) HRP20050520A2 (hr)
MX (1) MXPA05005063A (hr)
NO (1) NO20052413L (hr)
NZ (1) NZ540474A (hr)
OA (1) OA12960A (hr)
RS (1) RS20050426A (hr)
WO (1) WO2004046119A1 (hr)
ZA (1) ZA200503828B (hr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200724138A (en) 2005-03-29 2007-07-01 Sk Corp Substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders, their preparation and use
CN103228634A (zh) 2010-09-24 2013-07-31 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51149265A (en) * 1975-06-13 1976-12-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Process for preparing phenoxyaminopropanol derivatives
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
CZ53699A3 (cs) * 1996-08-19 1999-07-14 Japan Tobacco Inc. Deriváty propionové kyseliny a jejich použití
JPH11158144A (ja) * 1997-09-19 1999-06-15 Ss Pharmaceut Co Ltd α−置換フェニルプロピオン酸誘導体及びこれを含有する医薬
TW574193B (en) * 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
IL158589A0 (en) * 2001-05-15 2004-05-12 Hoffmann La Roche Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as ppar-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
DE60324898D1 (de) * 2002-02-25 2009-01-08 Lilly Co Eli Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren
PL374860A1 (en) * 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AR041481A1 (es) * 2002-10-07 2005-05-18 Hoffmann La Roche Derivados de acido arilpropionico-oxazol y su uso como agonistas de ppar

Also Published As

Publication number Publication date
DE60325768D1 (de) 2009-02-26
WO2004046119A1 (en) 2004-06-03
US20060142277A1 (en) 2006-06-29
NO20052413D0 (no) 2005-05-13
CA2506112A1 (en) 2004-06-03
CN1738807A (zh) 2006-02-22
AP2005003311A0 (en) 2005-06-30
EP1569916B1 (en) 2009-01-07
ATE420079T1 (de) 2009-01-15
DK1569916T3 (da) 2009-04-06
EA200500827A1 (ru) 2005-12-29
RS20050426A (en) 2008-04-04
ZA200503828B (en) 2006-11-29
AU2003302111A1 (en) 2004-06-15
NO20052413L (no) 2005-07-26
KR20050075417A (ko) 2005-07-20
OA12960A (en) 2006-10-13
BR0315713A (pt) 2005-09-13
EP1569916A1 (en) 2005-09-07
ES2319184T3 (es) 2009-05-05
US20090275565A1 (en) 2009-11-05
JP2006514976A (ja) 2006-05-18
NZ540474A (en) 2008-04-30
MXPA05005063A (es) 2005-08-16
CO5700816A2 (es) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7041837B2 (en) Heterocyclic compounds having hypolipidemic, hypocholesteremic activities process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
JP5009314B2 (ja) １，３−ジオキサンカルボン酸
AU2002355205A1 (en) Novel pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
WO2008035359A2 (en) Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
EP1709035A1 (en) 1 , 3 - dioxane derivatives and analogues thereof useful in the treatment of i.a. obesity and diabetes
HRP20020643A2 (en) Novel compounds having hypolipedemic, hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HRP20050520A2 (en) Substituted aralkyl derivatives
US20090012069A1 (en) Novel Antidiabetic Compounds
PT1569916E (pt) Derivados de aralquilos substituídos
MXPA06007847A (en) 1 , 3 - dioxane derivatives and analogues thereof useful in the treatment of i.a. obesity and diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060831

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn