ES2319184T3 - Derivados de aralquil sustituidos. - Google Patents

Derivados de aralquil sustituidos. Download PDF

Info

Publication number
ES2319184T3
ES2319184T3 ES03808341T ES03808341T ES2319184T3 ES 2319184 T3 ES2319184 T3 ES 2319184T3 ES 03808341 T ES03808341 T ES 03808341T ES 03808341 T ES03808341 T ES 03808341T ES 2319184 T3 ES2319184 T3 ES 2319184T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ethoxy
phenyl
methyl
oxazol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03808341T
Other languages
English (en)
Inventor
Braj Bhushan Cadila Healthcare Limited LOHRAY
Vidya Bhushan Cadila Healthcare Limited LOHRAY
Mukul R. Cadila Healthcare Limited JAIN
Sujay Cadila Healthcare Limited BASU
Harikishore Cadila Healthcare Limited PINGALI
Saurin K. Cadila Healthcare Limited RAVAL
Preeti S. Cadila Healthcare Limited RAVAL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zydus Lifesciences Ltd
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2319184T3 publication Critical patent/ES2319184T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I), ** ver fórmula** sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que: "A" representa un grupo sustituido o no sustituido, elegido entre grupos heteroaril, heterociclil; "n" es un número entero comprendido entre 1-3;"X" representa oxígeno; "Ar" representa un grupo fenil sustituido o no sustituido; G1 representa OR1, SR1, S(O)R3, S(Q)2R3, N3, CN, COOH, grupos tetrazolil; G2 representa OR1, NR1R2, SR1, S (O)R3, S(O)2R3, N3, CN, COOH, grupos tetrazolil; R1, R2 representan hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos elegidos entre grupos (C1-C8) alquil, acil, alcosicarbonil, ariloxicarbonil, aralquiloxicarbonil, lineales o ramificados; R 3 representa grupos sustituidos o no sustituidos elegidos entre grupos alquil, aril; con la particularidad de que, cuando G2 representa NR1R2, G1 no representa un grupo -OH; G3 representa hidrógeno o grupos (C1-C8) alquil.

Description

Derivados de aralquil sustituidos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos antidiabéticos, hipolipidémicos e hipocolesterolémicos, a sus derivados, a sus análogos, a sus formas tautoméricas, a sus estereoisómeros, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a sus solvatos farmacéuticamente aceptables y a los compuestos farmacéuticamente aceptables que los contienen. Más en particular, la presente invención se refiere a nuevos derivados de aralquil sustituidos de fórmula general (I), a sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de estos compuestos en medicina y a los productos intermedios involucrados en su preparación.
1
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de los compuestos novedosos citados en lo que antecede, a sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención describe también compuestos novedosos de fórmula (IIIa), sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen. Los compuestos de fórmula (IIIa) son útiles como productos intermedios para la preparación de compuestos de fórmula (I):
2
Los compuestos de fórmula general (I) & (IIIa) rebajan la glucosa de la sangre, rebajan o modulan los niveles de triglicéridos y/o los niveles de colesterol y/o de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y elevan las lipoproteínas de alta densidad (HDL), los niveles de plasma, y por lo tanto son útiles para combatir diferentes condiciones médicas, en las que tal descenso (y elevación) resultan beneficiosos. Así, se podrían utilizar en el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertensión, los eventos de la enfermedad arterioesclerótica, la restenosis vascular, la diabetes y otras muchas condiciones.
Los compuestos de fórmula general (I) y (IIIa) son útiles para evitar o reducir el riesgo de de desarrollar ateroesclerosis, lo que conduce a enfermedades y condiciones tales como enfermedades cardiovasculares arterioescleróticas, apoplejía, enfermedades coronarias, enfermedades cerebro-vasculares, enfermedades de los vasos periféricos y desórdenes relacionados. Estos compuestos de fórmula general (I) y (IIIa) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de desórdenes metabólicos definidos vagamente como Síndrome X. Las características esenciales del Síndrome X incluyen resistencia inicial a la insulina, seguido de hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia desigual de la glucosa. La tolerancia de la glucosa puede conducir a la diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM, diabetes de Tipo 2), que se caracteriza por hiperglicemia, que si no se controla, puede conducir a complicaciones diabéticas o desórdenes metabólicos causados por la resistencia a la insulina. La diabetes ya no se considera asociada solamente al metabolismo de la glucosa, sino que afecta a parámetros anatómicos y fisiológicos, cuya intensidad varía dependiendo de de las fases/duración y severidad del estado diabético. Los compuestos de esta invención son también útiles en la prevención, progresión lenta o vacilante o reducción del riesgo de los desórdenes mencionados anteriormente, junto con las enfermedades secundarias resultantes tales como enfermedades cardiovasculares, como arterioesclerosis, ateroesclerosis; retinopatía diabética, neuropatía diabética y enfermedad renal incluyendo la nefropatía diabética, la glomuronefritis, la esclerosis glomerular, el síndrome nefrótico, la nefroesclerosis hipertensiva y las enfermedades renales de fase final, como la microalbuminuria y la albuminuria, que pueden ser resultado de la hiperglicemia o hiperinsulinemia.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como inhibidores de aldosa reductasa; para mejorar las funciones cognitivas en la demencia, y en el tratamiento y/o profilaxis de desórdenes tales como psoriasis, síndrome ovárico policístico (PCOS), cáncer, osteoporosis, resistencia a la leptina, inflamación y enfermedades inflamatorias del intestino, xantoma, pancreatitis, distrofia miotónica, disfunción celular endotelial e hiperlipidemia.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades que aquí se mencionan, por sí solos o en combinación con uno o más agentes hipoglicémicos, anti-hiperglicémicos, hipolipidémicos; antioxidantes, antihipertensivos, tales como el inhibidor de la reductasa HGM CoA, fibrato, estatinas, glitazonas, sulfinil ureas, insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, ácido nicotínico, colesteramina, colestipol o probucol, y similares.
Antecedentes de la invención
La hiperlipidemia ha sido reconocida como el principal factor de riesgo en cuanto a provocar enfermedades cardiovasculares debidas a la ateroesclerosis. La ateroesclerosis y otras enfermedades vasculares periféricas de ese tipo afectan a la calidad de vida de una gran población en el mundo. La terapia tiene como objetivo rebajar el elevado colesterol LDL del plasma, la lipoproteína de baja densidad y los triglicéridos del plasma con el fin de evitar o reducir el riesgo de ocurrencia de enfermedades cardiovasculares. La etiología de la ateroesclerosis y de las enfermedades de las arterias coronarias ha sido discutida por Ross y Glomset [New Engl., J. Med., 295, 369-377 (1976)]. El colesterol del plasma se encuentra generalmente esterificado con varias lipoproteínas de suero y numerosos estudios han sugerido una relación inversa entre el nivel de colesterol HDL y el riesgo de ocurrencia de una enfermedad cardiovascular. Muchos estudios han sugerido un riesgo incrementado de enfermedades de las arterias coronarias (CAD) debido a niveles elevados de colesterol LDL y VDL [Stampfer et al., N. Engl. J. Med., 325, 373-381 (1991)].Otros estudios ilustran los efectos protectores del HDL contra la progresión de la ateroesclerosis. Así, el HDL ha resultado ser un factor crucial en el tratamiento de enfermedades con niveles incrementados de colesterol [Miller et al., Br. Med. J. 282, 1741-1744 (1981); Picardo et al., Arterioesclerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon et al., J. Biol. Chem. 261, 2548-2552 (1986)].
La diabetes está asociada a un número de complicaciones, y también afecta a una gran cantidad de población. Esta enfermedad está normalmente asociada a otras enfermedades tales como obesidad, hiperlipidemia, hipertensión y angina. Se ha establecido bien el hecho de que un tratamiento inapropiado puede agravar la tolerancia desigual a la glucosa y la resistencia a la insulina, conduciendo con ello a diabetes natural. Además, los pacientes con resistencia a la insulina y con diabetes de tipo 2, tienen con frecuencia los triglicéridos elevados y bajas concentraciones de colesterol HDL, y por lo tanto, tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. La terapia actual para estas enfermedades incluye sulfonilureas y biguanidas junto con insulina. Este tipo de terapia con medicamentos puede conducir a hipoglicemia entre suave y severa, que puede llevar al coma o, en algunos casos, puede conducir a la muerte, como resultado de un control glicémico insatisfactorio mediante estos medicamentos. La adición reciente de medicamentos al tratamiento de la diabetes, consiste en las tiazolidinodionas, medicamentos que tienen una acción de sensibilización de la insulina. Las tiazolidinodionas tales como la troglitazona, la rosiglitazona y la pioglitazona son prescritas por sí solas o en combinación con otros agentes anti-diabéticos.
Éstas son útiles para el tratamiento de la diabetes, el metabolismo lípido, pero son sospechosas de tener un potencial de inducción de tumores y de causar disfunción hepática, lo que puede conducir al fallo del hígado. Además, se han producido graves efectos colaterales indeseados en estudios con animales y/o humanos, incluyendo hipertrofia cardíaca, hema-dilución y toxicidad del hígado en unas pocas glitazonas que progresan en las pruebas avanzadas con humanos. Se considera que el inconveniente es idiosincrático. En la actualidad, existe una necesidad de un medicamento seguro y eficaz, para tratar la resistencia a la insulina, la diabetes y la hiperlipidemia. [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes: 109(4), S548-9 (2001)].
La obesidad es otro importante problema de salud asociado a una morbicidad y una mortalidad incrementadas. Es un desorden metabólico, en el que se acumula un exceso de grasa en el cuerpo. Aunque su etiología no está clara, la característica general incluye una toma en exceso de calorías en lo que se consume. Se han utilizado diversas terapias, tales como la dieta, el ejercicio, la supresión del apetito, la inhibición de absorción de grasa, etc., para combatir la obesidad. Sin embargo, son esenciales terapias más eficaces para tratar esta anormalidad puesto que la obesidad está cercanamente relacionada con varias enfermedades tales como enfermedades coronarias del corazón, apoplejía, diabetes, gota, osteoartritis, hiperlipidemia y fertilidad reducida. También conduce a problemas sociales y sicológicos [Nature Reviews: Drug Discovery: 1(4), 276-86 (2002)].
El Receptor Activado Proliferador de Peroxisoma (PPAR) es un miembro de la familia del receptor de la hormona esteroide/retinoide/tiroide. El PPAR, el PPAR\gamma y el PPAR\delta, han sido identificados como subtipos de los PPARs. Extensas revistas relacionadas con el PPAR, con su papel en diferentes condiciones de enfermedad, han sido ampliamente difundidas [Endocrine Reviews, 20(5), 649-688 (1998); J. Medicinal Chemistry, 43(4), 58-550 (2000); Cell, 55, 932-943 (1999); Nature, 405, 421-424 (2000); Trends in Pharmacological Sci., 469-473 (2000)]. Se ha encontrado que la activación del PPAR\gamma juega un papel central en la iniciación y regulación de la diferenciación de adipocito [Endocrinology 135, 798-800 (1994)] y en la hemostasis de energía [Cell, 83, 803-812 (1995)]; Cell, 99, 239-242 (1999)]. Los agonistas del PPAR\gamma podrían estimular la diferenciación terminal de los precursores de adipocitos y causar cambios morfológicos y moleculares característicos de un estado más diferenciado, menos maligno. Durante la diferenciación de adipocitos, se inducen varias proteínas altamente especializadas, que están siendo involucradas en el almacenaje y metabolismo de lípidos. Se ha aceptado que la activación del PPAR\gamma conduce a la expresión del gen CAP [Cell, Biology, 95, 14751-14756 (998)], sin embargo, la conexión exacta de la activación del PPAR\gamma con los cambios en el metabolismo de la glucosa y resistencia a la insulina en el músculo, no ha podido ser determinada. El PPAR\alpha está involucrado en la estimulación de la \beta-oxidación de ácidos grasos [Trends Endocrine. Metabolism, 4, 291-296 (1993)] que da como resultado una reducción de ácido graso libre circulante en el plasma [Current Biol., 5, 618-621 (1995)]. Recientemente, el papel de la activación del PPAR\gamma en la diferenciación terminal de los precursores de adipocitos, ha sido implicado en el tratamiento del cáncer. [Cell, 79, 1147-1156 (1994); Cell, 377-389 (1996); Molecular Cell, 465-470 (1998); Carcinogenesis, 1949-1953 (1998); Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 237-241 (1997); Cancer Research, 58, 3344-3352 (1998)]. Puesto que el PPAR\gamma está expresado en algunas células de forma consistente, los agonistas del PPAR\gamma podrían conducir a quimioterapia no tóxica. Existe una creciente evidencia de que los agonistas del PPAR pueden tener también influencia en el sistema cardiovascular a través de los receptores del PPAR, así como también directamente mediante modulación de la función de la pared del vaso [Med. Res. Rev., 20(5), 350-366 (2000)].
Se ha encontrado que los agonistas del PPAR \alpha son útiles en el tratamiento de la obesidad (WO 97/36579). Los agonistas duales de PPAR \alpha y \gamma, han presentado sinergismo y han indicado la utilidad de su combinación en el tratamiento de la ateroesclerosis y del xantoma (EP 0 753 298).
La leptina es una proteína que cuando está enlazada a los receptores de leptina, está involucrada en el envío de la señal de saciedad al hipotálamo. La resistencia a la leptina podría conducir por tanto a una ingestión de alimento en exceso, un gasto reducido de energía, obesidad, tolerancia dispar a la glucosa, y diabetes [Science, 269, 543-46 (1995)]. Se ha informado de que los sensibilizadores de insulina rebajan la concentración de leptina en el plasma [Proc. Natl. Acad. Sci. 93, 5793-5796 (1996): WO 98/02159)].
En el documento WO 01/40170 (Astra Zeneca AB) se han descrito derivados de fenalquiloxi-fenil que tienen la fórmula general que se proporciona a continuación, útiles en el tratamiento de la resistencia a la insulina:
3
Un ejemplo típico de estos compuestos se muestra mediante la fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
4
Se han descrito en el documento WO03008362 (Dr. Reddy's Research Foundation) derivados de aril hidroxi propanol que tienen la fórmula general que se da a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
5
como agentes para el tratamiento de desórdenes asociados con la resistencia a la insulina.
Se ha informado de un número de compuestos pertenecientes a la clase de los derivados de oxazol son útiles en el tratamiento de la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia y la hiperglicemia.
El documento WO 02092084 (Hoffmann La Roche) describe compuestos de oxazol que tienen la fórmula general siguiente:
6
en la que, R^{1} es aril o heteroaril; R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente en el grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, alquenil inferior, alquil inferior y alcoxi inferior, en la que al menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} no es hidrógeno, o R^{3} y R^{4} están enlazados uno con el otro para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están sujetos, y R^{3} y R^{4} son conjuntamente -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH, -(CH_{2})_{3-5}-, -O-(CH_{2})_{2-3}- o -(CH_{2})_{2-3}-O-; R^{5} es alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, o
7
R^{7}, R^{8}, R^{9} representan, cada uno de ellos, H o alquil inferior; R^{10} es aril; n es 1, 2 ó 3; el enlace entre C_{a} y C_{b} representa un enlace carbono-carbono simple o doble.
El documento WO 0216331 (Eli Lilly & Co.) describe derivados del ácido oxazolil arilpropiónico de la siguiente fórmula general:
8
en la que R_{1} es un grupo sustituido o no sustituido elegido a partir de aril, heteroaril, cicloalquil, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil, (CH_{3})_{3}C-; n = 2, 3, 4; W representa CH_{2}, CH(OH), CO, O; R_{2} representa H, alquil, haloalquil, C_{6}H_{5}; Y representa un grupo sustituido o no sustituido consistente en tiofen-2.5-diil o fenileno; R_{3} representa alquil, haloalquil; R_{4} representa fenil sustituido o no sustituido, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, quinolil, piridil, benzo[1,3]dioxol-5-il; R_{5} representa H, alquil, grupos aminolaquil.
El documento WO 9807699 (Japan Tobacco, Inc.) describe derivados del ácido propiónico de la siguiente estructura general:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa:
10
R1 es un hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un hidrocarburo halicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico fusionado opcionalmente sustituido, R^{5} es alquil inferior; R^{4} = H o alquil inferior; R^{6} = H o forma junto con R^{9}, un doble enlace; R^{7} es carboxi, un grupo acil, un alcoxicarbonil opcionalmente sustituido, un alquil inferior opcionalmente sustituido, un carbamoil opcionalmente sustituido, un ariloxicarbonil opcionalmente sustituido, un aralquiloxicarbonil opcionalmente sustituido, o un grupo de fórmula -Y-R^{8} en la que Y es -NH- o un átomo de oxígeno, y R^{8} es un acil opcionalmente sustituido, o un alcoxicarbonil opcionalmente sustituido;
R^{9} = H, un alquil inferior opcionalmente sustituido o un alcoxicarbonil opcionalmente sustituido; R^{10} es un hidroxi, un amino opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un alquil inferior opcionalmente sustituido, un ariloxi opcionalmente sustituido, o un aralquiloxi opcionalmente sustituido, siempre que cuando R^{7} sea un alcoxicarbonil y R^{9} sea un átomo de hidrógeno, R^{10} no sea un alcoxi inferior.
El documento WO 02 100403 (Eli Lilly & Co.) describe compuestos de la siguiente fórmula general, adecuados para el tratamiento del Síndrome X:
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y^{1} representa
12
Y^{1a} es H, (C_{0}-C_{3}) alquil-aril, C(O)-aril, heteroaril, cicloalquil, heterocicloalquil, ariloxi, etc.;
13
es aril o heteroaril; V es un enlace u O; X es CH_{2} u O, R^{5} es H o C_{1}-C_{6} alquil; Y^{2} e Y^{3} son, cada uno de ellos de forma independiente, H, C_{1}-C_{6} alquil, o C_{1}-C_{6} alcoxi; Y^{4} es (C_{1}-C_{3}) alquil.NR^{5}C(O)-(C_{0}-C_{5}) alquil-Y^{7}, (C_{1}-C_{3}) alquil-NR^{5}C(O)-(C_{2}-C_{5}) alquenil-Y^{7}, (C_{1}-C_{3}) alquil-NR^{5}C(O)-(C_{2}-C_{5}) alquinil-Y^{7}, CN, etc.; Y^{7} es H, aril heteroaril, C_{1}-C_{12} alquil, C_{1}-C_{6} alcoxi, cicloalquil, heterocicloalquil, ariloxi, C(O)heteroaril, etc.; n^{1} es 2, 3, 4 ó 5.
El documento US 5232945 (Pfizer Inc.), describe compuestos de la siguiente fórmula general:
14
en la que Z = H, amino, (C_{1}-C_{7}) alquil, (C_{3}-C_{7}) cicloalquil, fenil o fenil mono- o di-sustituido con (C_{1}-C_{3}) alquil, CF_{3}, (C_{1}-C_{3}) alcoxi, fenil, fenoxi, benzil, benziloxi, fluoro o cloro; Z^{1} = H o (C_{1}-C_{3}) alquil; R = alquil (no)sustituido, cicloalquil, alquenil, alquinil, Ph, fenilalquil, alcanoil; X = S, O, NR_{2}, -CH=CH, -CH=N, -N=CH; R^{2} = H, alquil, Ph, CH_{2}Ph; Y = CH, N; X^{1} = O, S, SO, SO_{2}; Y^{1} = OH, alcoxi (no)sustituido, OPh, OCH_{2}Ph, NH_{2}, etc.; W = O, CO, CH_{2}, CH(OH), -CH=CH; m = 0, 1, 2.
El documento WO 9119702 (Pfizer) describe compuestos de fórmula general
15
en la que Z = H, amino, (C_{1}-C_{7}) alquil, (C_{3}-C_{7}) cicloalquil, fenil o fenil mono- o di-sustituido con (C_{1}-C_{3}) alquil, CF_{3}, (C_{1}-C_{3}) alcoxi, fenil, fenoxi, benzil, benziloxi, fluoro o cloro; Z^{1} = H o (C_{1}-C_{3}) alquil; R = alquil (no)sustituido, cicloalquil, alquenil, alquinil, Ph, fenilalquil, alcanoil; X = S, O, NR_{2}, -CH=CH, -CH=N, -N=CH; R^{2} = H, alquil, Ph, CH_{2}Ph; X^{1} = O, S, SO, SO_{2}; Y^{1} = OH, alcoxi (no)sustituido, OPh, OCH_{2}Ph, NH_{2}, etc.; W = O, CO, CH_{2}, CH(OH), -CH=CH; m = 0, 1, 2.
El Periódico de Química Médica, American Chemical Society 1994, 37, 2537-2551, describe el compuesto siguiente, adecuado como antagonista del receptor de fibrinógeno no péptido:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
El documento JP 51149265 (Yoshitomi Pharmaceutical) describe la preparación de compuestos con la siguiente fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que "z" representa 2-tetrahidrofuril o 2-tetrahidropiranil, y R_{1} y R_{2} representan grupos hidrógeno, alquil inferior, cicloalquil, etc.
El documento EP 0478363 (Merck) describe compuestos con la estructura general siguiente, y que son útiles como antagonistas del receptor de fibrógeno:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\newpage
El documento WO 9638415 (Sumitomo Metal Ind) describe derivados del ácido 2-amino-3-fenil propanoico, que tienen la fórmula general siguiente:
19
en la que R_{1} representa hidroxi, alcoxi inferior, fenoxi, fenil alcoxi, amino, mono- o di-alquil amino, alcano sulfonil amino sustituido, benzeno sulfonil amino, etc.
R_{2} y R_{3} representan, de manera independiente, grupos hidrógeno, alquil, arilalquil, radical heterocíclico de 5-6 miembros sustituido o no-sustituido, alcanoil, benzoil, etc.; A representa cualquiera de los radicales siguientes que contienen hetero-anillo:
20
donde R_{5} y R_{6} representan, de manera independiente, hidrógeno, alquil inferior, fenil, tienil o radical furil.
El documento WO 0140170 (Astra Zeneca) describe compuestos con la fórmula general:
21
donde "A" representa:
22
R es ciano cuando X=0 y cuando X=1, entonces R = BRa o SCORa, donde B es O, S, SO o SO_{2}, en la que Ra representa hidrógeno, alquil, aril o alquilaril que pueden ser opcionalmente sustituidos; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son según se definen en la especificación, D representa alquil, acil, aril, alquilaril, halógeno, -CN, -NO_{2}, cada uno de los cuales puede estar sustituido; D' representa grupos hidrógeno, alquil, acil, aril, etc.; mientras que D'' representa grupos hidrógeno, halógeno, alquil, acil, aril, etc.
El documento WO 2004/031162 (Hoffmann La Roche) describe compuestos con la fórmula general:
23
R^{1} es aril o heteroaril;
R^{2} es hidrógeno, alquil inferior, o fluoro-alquil inferior;
R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquil inferior, fluoro alquil inferior, hidroxi alquil inferior, alcoxi inferior-alquil inferior, etc., con la particularidad de que al menos uno de R^{3} y R^{4} no es hidrógeno;
R^{5} es un grupo alcoxi inferior, fluoro alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, fluoro alqueniloxi inferior, ariloxi, etc. (de este modo, esta reivindica principalmente la forma enantiomérica pura de los compuestos de fórmula (I); R^{6} es hidrógeno o alquil inferior; n = 1-3.
El documento WO 2004/004665 es un compuesto de fórmula general:
24
El documento WO 03072102 (Eli Lilly Co.) describe compuestos de estructura general:
25
en la que R_{3} se elige en el grupo del hidrógeno o alcoxi; R_{4} se elige en el grupo del hidrógeno o alquil; R_{b} se elige entre alquil, alquenil, aril alquil, ariloxi alquil, ariltio alquil; R_{6} se elige en el grupo del trifluorometil, trifluorometoxi, hidroxi alquil, alquil, alquil carbonil, etc.; R_{7} y R_{8} se eligen, cada uno de ellos de forma independiente, en el grupo consistente en hidrógeno, alquil o trifluorometil; R_{9} y R_{10} se eligen, cada uno de ellos de forma independiente, a partir de hidrógeno, alquil, alquenil, halógeno y alcoxi; T_{1} es N o C; Q se elige entre O, un enlace simple, O(CH_{2})_{q} y C; W se elige entre O, S, SO_{2}, (CH_{2})N(R_{2}O)(CH_{2})_{k}, etc.; X es CmH_{2}m.
Otros diversos derivados de oxazol útiles en el tratamiento de la diabetes, la hiperlipidemia, etc. (Síndrome X), han sido informados a partir de, por ejemplo, los documentos WO 03072100; WO 0320269, WO 0216332, WO 0218355, WO 0216331, WO 0216332, WO 0296895, WO 0296894, WO 0296893, WO 0262774, WO 0250048, WO 0250047, WO 0276957, WO 0251820, WO 0214291, WO 0138325, WO 0116120, WO 0100403, WO 0116111, WO 0116120, WO 0179202, WO 0179197, WO 0008002, US 2001008898, JP 2002338555, JP 2001261612. Sin embargo, muy pocos de los compuestos descritos en lo que antecede han alcanzado el marcador y por ello sigue existiendo la necesidad de desarrollar medicinas más nuevas que sean mejores y de más bajo coste, o mejores o de eficacia comparable a los actuales regímenes de tratamiento, que tengan menos efectos colaterales, y que requieran un régimen de dosificación más bajo.
Sumario de la invención
El objeto de esta invención consiste en desarrollar nuevos compuestos representados por la fórmula general (I) & (IIIa), utilizados como agentes, hipocolesterolémicos, hipopolipidémicos, hipopoliproteinémicos, anti-obesidad y anti-hiperglicémicos, que puedan tener un efecto adicional sobre la reducción del peso corporal, y un efecto beneficioso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades causadas por hiperlipidemia, enfermedades clasificadas bajo el síndrome X, y ateroesclerosis.
Objetivos de la invención
El objetivo principal de la presente invención consiste en proporcionar nuevos derivados de aralquil sustituido representados por la fórmula general (I), sus derivados, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que los contienen o mezclas de las mismas.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar nuevos derivados de aralquil sustituido representados por la fórmula general (I), sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que los contienen o mezclas de las mismas, que tienen actividades incrementadas, sin efectos tóxicos o con un efecto tóxico reducido.
Todavía otro objetivo de esta invención consiste en proporcionar un procedimiento para la preparación de nuevos derivados de aralquil sustituido representados por la fórmula general (I), sus derivados, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Todavía otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I), sus derivados, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas en combinación con portadores adecuados, solventes, diluyentes y otros medios empleados normalmente en la preparación de tales composiciones.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar nuevos derivados de ácido propanoico sustituido de fórmula (IIIa), sus derivados, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que los contienen o mezclas de las mismas, útiles como productos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula general (I).
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar nuevos derivados de ácido propanoico sustituido representados por la fórmula general (IIIa), sus derivados, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los contienen o mezclas de las mismas que tienen actividades aumentadas, sin efectos tóxicos o con un efecto tóxico reducido.
Todavía otro objetivo de esta invención consiste en proporcionar un procedimiento para la preparación de nuevos derivados de ácido propanoico sustituido represne5tados por la fórmula general (IIIa), sus derivados, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Todavía otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (IIIa), sus derivados, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables o sus mezclas en combinación con portadores adecuados, solventes, diluyentes y otros medios empleados normalmente en la preparación de tales composiciones.
Descripción detallada de la invención
En consecuencia, un primer aspecto de la presente invención está dirigido a un compuesto de fórmula general (I),
26
sus derivados, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que "A" representa un grupo, sustituido o no sustituido, elegido a partir de grupos heteroaril, heterociclil; "n" es un número entero entre 1-3; "X" representa oxígeno; "Ar" representa un grupo fenil sustituido o no
sustituido;
G_{1} representa OR_{1}, SR_{1}, S(O)R_{3}, S(O)_{2}R_{3}, N_{3}, CN, COOH, grupos tetrazolil; G_{2} representa OR_{1}, NR_{1}R_{2}, SR_{1}, S(O)R_{3}, S(O)_{2}R_{3}, N_{3}, CN, COOH, grupos tetrazolil; R_{1}, R_{2} representan hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de grupos (C_{1}-C_{8}) alquil, acil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil lineales o ramificados, grupos aralquiloxicarbonil; R_{3} representa grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de grupos alquil, aril; con la particularidad de que, cuando G_{2} representa RR_{1}R_{2}, G_{1} no representa un grupo -OH;
G_{3} representa hidrógeno o grupos alquil (C_{1}-C_{8}).
Los sustituyentes adecuados en R_{1}, R_{2} o R_{3} pueden ser iguales o diferentes, y estar seleccionados de forma independiente a partir de grupos hidroxil, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formil, alquil, haloalquil, perhaloalquil, alcoxi, aril, ariloxi, aralquil, aralcoxi, heterociclil, heteroaril, acil, aciloxi, acilamino, grupos amino, carbonilamino, hidroxialquil, alquiltio, mono-sustituidos o di-sustituidos.
Cuando A está sustituido, los sustituyentes pueden ser elegidos a partir de hidroxil, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formil, o grupos sustituidos o no sustituidos elegidos entre amidino, guanidino, hidrazino, alquil, haloalquil, perhaloalquil, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, bicicloalquil, bicicloalquenil, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, aril, ariloxi, aralquil, aralcoxi, heterociclil, heteroaril, heterociclialquil, heteroaralquil, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclialcoxiacil, acil, aciloxi, acilamino, amino sustituido o no sustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados tales como ésteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquil, aminoalquil, alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxil amino, derivados sulfenil, derivados sulfonil, ácido sulfónico y sus derivados, ácido fosfónico y sus derivados.
Cuando los sustituyentes en "A" están además sustituidos, esos sustituyentes se eligen a partir de hidroxil, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formil, o grupos sustituidos o no sustituidos elegidos entre amidino, guanidino, hidrazino, alquil, haloalquil, perhaloalquil, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alcanil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, bicicloalquil, bicicloalquenil, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, aril, ariloxi, aralquil, aralcoxi, heterociclil, heteroaril, heterociclilalquil, heteroaralquil, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacil, acil, aciloxi, acilamino, amino mono-sustituido o di-sustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados tales como ésteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquil, aminoalquil, alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxil amino, derivados sulfenil, derivados sulfonil, ácido sulfónico y sus derivados, ácido fosfónico y sus derivados.
Los sustituyentes sobre el grupo representado por Ar representan grupos alquil, alcoxi, tioalquil, halógeno, haloalquil, haloalcoxi, acil, amino, acilamino, tio lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, o ácidos carboxílico o sulfónico y sus derivados, ácido fosfónico y sus derivados.
En consecuencia, un segundo aspecto de la presente invención está dirigido a un compuesto de fórmula (IIIa), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que "A" representa un grupo 4-oxazolil sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre (C_{1}-C_{12}) alquil lineal o ramificado sustituido o no sustituido, heteroaril simple o fusionado sustituido o no sustituido, o grupos heterocíclicos, con la particularidad de que uno de los sustituyentes en "A" es siempre un heteroaril o un grupo heterocíclico; "Ar" representa un grupo fenil no sustituido; G_{1} representa OR_{1} donde R_{1} representa grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de grupos alquil (C_{1}-C_{12}) lineales o ramificados; R_{4} representa OH o grupos alcoxi, "n" es un número entero entre 1-3; X representa O.
Las sustituciones adecuadas sobre los sustituyentes en "A" se eligen a partir de hidroxil, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formil, o grupos sustituidos o no sustituidos de amidino, guanidino, hidrazino, alquil, haloalquil, perhaloalquil, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, bicicloalquil, bicicloalquenil, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, aril, ariloxi, aralquil, aralcoxi, heterociclil, heteroaril, heterociclilalquil, heteroaralquil, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacil, acil, aciloxi, acilamino, amino mono-sustituido o di-sustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados tales como ésteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquil, amioalquil, alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alocoxicarbonilamino, ariloxiarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarcarbonilamino, alquilamiaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, derivados sulfenil, derivados sulfonil, ácido sulfónico y sus derivados, ácido fosfónico y sus derivados. Los compuestos de fórmula (IIIa) son útiles como productos intermedios para la preparación del compuesto de fórmula (I). Adicionalmente, los compuestos de fórmula (IIIa) son también útiles para la presentación o reducción del riesgo de desarrollo de ateroesclerosis, que conduce a enfermedades y condiciones tales como las enfermedades cardiovasculares arterioescleróticas, la apoplejía, las enfermedades coronarias del corazón, las enfermedades cerebro-vasculares, las enfermedades de los vasos periféricos, y los desórdenes relacionados. También, todos los compuestos de fórmula (IIIa) son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas al Síndrome X.
La presente invención describe también procedimientos novedosos para la preparación de compuestos de fórmulas (I) & (IIIa).
Los diversos grupos, radicales y sustituyentes utilizados en cualquier parte de las especificaciones, se describen en los siguientes párrafos.
El término "alquil" utilizado en la presente, ya sea solo o ya sea en combinación con otros radicales, indica un radical lineal o ramificado que contiene entre uno y doce carbonos, tales como metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, ter-butil, amil, t-amil, n-pentil, n-hexil, iso-hexil, heptil, octil y similares.
El término "alquenil" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un radical lineal o ramificado que contiene de dos a doce carbonos tales como vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-hexenil, 3-hexenil, r-hexenil, 5-hexenil, 2-heptenil, 3-heptenil, 4-heptenil, 5-heptenil, 6-heptenil, y similares. El término "alquenil" incluyo los dienos y trienos de cadenas rectas y ramificadas.
El término "alquinil" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un radical lineal o ramificado que contiene de dos a doce carbonos, tal como etinil, 1-priopinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil, 5-hexinil, y similares. El término "alquinil" incluye los di- y los trienos.
El término "cicloalquil" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un radical que contiene de tres a siete carbonos, tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, y similares.
El término "cicloalquenil" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un radical que contiene de tres a siete carbonos, tal como ciclopentil, 1-ciclobutenil, 2-ciclobutenil, 1-ciclopentenil, 2-ciclopentenil, 3-ciclopentenil, 1-ciclohexenil, 2-ciclohexenil, 3-ciclohexenil, 1-cicloheptenil, cicloheptadienil, cicloheptatrienil, y similares.
El término "alcoxi" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un radical alquil, según se ha definido en lo que antecede, sujeto directamente a un átomo de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares.
El término "alquenoxi" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un radical alquenil, según se ha definido en lo que antecede, sujeto a un átomo de oxígeno, tal como viniloxi, aliloxi, butenoxi, pentenoxi, hexenoxi, y similares.
El término "cicloalcoxi" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un radical cicloalquil según se ha definido en lo que antecede, unido directamente a un átomo de oxígeno, tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, y similares.
El término "halo" o "halógeno" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, tal como "haloalquil", "perhaloalquil", etc., se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquil" indica un radical alquil, según se ha definido en lo que antecede, sustituido con uno o más halógenos, tal como perhaloalquil, más preferiblemente perfluoro (C_{1}-C_{6}) alquil tal como fluorometil. Difluorometil, trifluorometil, fluoroetil, difluoroetil, trifluoroetil, mono- o poli-halo sustituido metil, etil; grupos propil, butil, pentil o hexil. El término "haloalcoxi" indica un haloalquil, según se ha definido en lo que antecede, unido directamente a un átomo de oxígeno, tal como grupos fluorometoxi, clorometoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi, y similares. El término "perhaloalcoxi" indica un radical perhaloalquil, según se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, y similares.
El término "aril" o "aromático" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un sistema aromático que contiene uno, dos o tres anillos de ese tipo que pueden estar unidos entre sí, de una manera pendiente o que pueden estar fusionados, tal como fenil, naftil, tetrahidronaftil, indano, bifenil y similares. El término "aralquil" indica un grupo alquil, según se ha definido en lo que antecede, unido a un aril, tal como benzil, fenotil, naftilmetil, y similares. El término "ariloxi" indica un radical aril, según se ha definido en lo que antecede, unido a un grupo alcoxi, tal como fenoxi, naftiloxi, y similares, que puede estar sustituido. El término "aralcoxi" indica una porción arilalquil, según se ha definido en lo que antecede, tal como benziloxi, fenotiloxi, naftilmetiloxi, fenilpropiloxi y similares, que pueden estar sustituidos.
El término "heterociclil" o "heterocíclico" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica radicales en forma de anillo saturados, parcialmente saturados e insaturados, heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen aziridinil, acetidinil, pirrolidinil, imidazolinil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperidinil, 4-oxopiperidinil, 2-oxopiperidinil, 3-oxopiperazinil, morfolinil, tiomorfilinil, 2-oxomorfilinil, azapinil, oxapinil, tiazapinil, oxazolidinil, tiazolidinil y similares; ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropiran, dihidrofuran, dihidrotiazol, y similares.
El término "heteroaril" o "heteroaromático" según se utiliza en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica radicales heterocíclicos insaturados de 5 ó 6 miembros que contienen uno o más hetero átomos elegidos entre O, N, o S, tal como piridil, tienil, furil, oxazolil, tiazolil, isotiazolil, imidazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzotienil, indolinil, indolil, azaindolil, azaindolinil, benzodihidrofuranil, benzodihidrotienil, pirazolopirimidinil, pirazolopirimidonil, azaquinazolinil, azaquinazolinoil, piridofuranil, piridotienil, tienopirimidil, tienopirimidonil, quinolinil, pirimidinil, pirazolil, quinazolinil, quinazolonil, pirimidonil, piridazinil, benzoxazinil, benzoxazinonil, benzotiazinil, benzotiazinonil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, ftalazinil, naftilidinil, purinil, carbazolil, fenotiazinil, fenoxazinil, y similares.
El término "heterociclialquil" utilizado en la presente, ya se solo o en combinación con otros radicales, representa un grupo heterociclil, según se ha definido en lo que antecede, sustituido con un grupo alquil desde uno hasta doce carbonos, tal como pirrolidinoalquil, piperidinoalquil, morfolinoalquil, tiomorfolinoalquil, oxazolinoalquil, y similares, que pueden estar sustituidos. El término "heteroalquil" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo heteroaril, según se ha definido en lo que antecede, unido a una cadena de carbono saturada recta o ramificada que contiene de 1 a 6 carbonos, tal como (2-furil) metil, (3-furil) metil, (2-tienil) metil, (3-tienil) metil, 2-piridil) metil, 1-metil-1-(2-pirimidil) etil, y similares. Los términos "heteroariloxi", "heteroaralcoxi", "heterociclilalcoxi", indica grupos heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, respectivamente, según se han definido en lo que antecede, unidos a un átomo de oxígeno.
El término "acil" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un radical que contiene de uno a ocho carbonos, tal como formil, acetil, propanoil, butanoil, iso-butanoil, pentanoil, hexanoil, heptanoil, benzoil y similares, que pueden ser sustituidos.
El término "aciloxi" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un radical acil, según se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, tal como acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi, benzoiloxi, y similares.
El término "acilamino" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo acil según se ha definido anteriormente, que puede ser CH_{3}CONH, C_{2}H_{5}CONH, C_{3}H_{7}CONH, C_{4}H_{9}CONH, C_{6}H_{5}CONH y similares, que pueden ser sustituidos.
El término "amino mono-sustituido" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo amino, sustituido con un grupo elegido entre grupos (C_{1}-C_{6}) alquil, alquil sustituido, aril, aril sustituido o arilalquil. Ejemplos de grupo monoalquilamino incluyen metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina, n-pentilamina y similares.
El término "amino di-sustituido" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo amino, sustituido con dos radicales que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre grupos (C_{1}-C_{6}) alquil, alquil sustituido, aril, aril sustituido, o arilalquil, tal como dimetiletilamino, dietilamino, fenilmetil amino, y similares.
El término "arilamino" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo aril, según se ha definido en lo que antecede, enlazado a través de amino, que tiene un enlace de valencia libre a partir del átomo de nitrógeno, tal como fenilamino, naftilamino, N-metil anilino, y similares.
El término "aralquilamino" según se utiliza en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo arilalquil según se ha definido en lo que antecede, enlazado por medio de amino, que tienen un enlace de valencia libre a partir del átomo de nitrógeno, por ejemplo benzilamino, fenotilamino, 3-fenilpropilamino, 1-naftilmetilamino, 2-(1-naftil) etilamino, y similares.
El término "oxo" o "carbon8l" utilizado en la presente, ya sea solo (-C=O-) o ya sea en combinación con otros radicales, tal como "alquilcarbonil", indica un radical carbonil (-C=O-) sustituido con un radical alquil tal como acil o alcanoil, según se ha descrito en lo que antecede.
El término "ácido carboxílico" utilizado en la presente, solo o en combinación don otros radicales, indica un grupo -COOH, e incluye derivados del ácido carboxílico tal como ésteres y amidas. El término "éster" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo -COO-, e incluye derivados del ácido carboxílico, donde las porciones éster son alcoxicarbonil, tal como metoxicarbonil, etoxicarbonil, y similares, que pueden ser sustituidas; un grupo ariloxicarbonil, tal como fenoxicarbonil, naftiloxicarbonil, y similares, que pueden ser sustituidos; un grupo aralcoxicarbonil tal como benziloxicarbonil, fenoetiloxicarbonil, naftilmetoxicarbonil, y similares, que pueden ser sustituidos; heteroariloxicarbonil, heteroaralcoxicarbonil, en los que el grupo heteroaril, es según se ha definido en lo que antecede, pudiendo estar sustituido; heterocicloxicarbonil, donde el grupo heterocíclico es según se ha definido anteriormente, el cual puede estar sustituido.
El término "amida" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, representa un radical aminocarbonil (H_{2}N-C=O-), en el que el grupo amino está mono- o di-sustituido o no-sustituido, tal como metilamida, dimetilamida, etilamida, dietilamida, y similares. El término "aminocarbonil" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, con otros términos tales como "aminocarbonilalquil", "n-alquilaminocarbonil", "N-arilaminocarbonil", "N,N-dialquilaminocarbonil", indica radicales aminocarbonil, según se ha definido en lo que antecede, que han sido sustituidos con un radical alquil y con dos radicales alquil, respectivamente. Se prefieren los "alquilaminocarbonil inferiores" que tienen radicales inferiores como los descritos en lo que antecede, unidos al radical aminocarbonil. Los términos "N-arilaminocarbonil" y "N-alquil-N-arilaminocarbonil" indican radicales aminocarbonil sustituidos, respectivamente, con un radical aril, o con uno alquil, y un radical aril. El término "aminocarbonilalquil" incluye radicales alquil sustituidos con radicales aminocarbonil.
El término "hidroxialquil" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo alquil, según se ha definido en lo que antecede, sustituido con uno o más radicales hidroxi, tal como hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil, hidroxipentil, hidroxihexil, y similares.
El término "aminoalquil" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, indica una porción amino (-NH_{2}) unida a un radical alquil, según se ha definido en lo que antecede, que puede estar sustituida, tal como aminoalquil mono- y di-sustituido. El término "alquilamino" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, indica un radical alquil, según se ha definido en lo que antecede, unido a un grupo amino, que puede estar sustituido, tal como alquilamino mono- y di-sustituido.
El término "alcoxialquil" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo alcoxi, según se ha definido en lo que antecede, unido a un grupo alquil, tal como metoximetil, etoximetil, metoxietil, etoxietil y similares. El término "ariloxialquil" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, incluye el fenoximetil, naftiloximetil, y similares. El término "aralcoxialquil" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, incluye C_{6}H_{5}CH_{2}OCH_{2}, C_{6}H_{5}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, y similares.
El término "alquiltio" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un sustituyente monovalente cíclico lineal o ramificado, que comprende un gru0o alquil de uno a doce átomos de carbono, según se ha definido en lo que antecede, enlazado a través de un átomo de azufre divalente que tiene un enlace de valencia libre a partir del átomo de azufre, tal como metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, y similares. Ejemplos de alquiltio cíclico son el ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares, los cuales pueden estar sustituidos.
El término "tioalquil" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo alquil, según se ha definido en lo que antecede, unido a un grupo de fórmula -SR', en el que R' representa hidrógeno, un grupo alquil o aril, por ejemplo tiometil, metiltiometil, feniltiometil y similares, que puede estar sustituido.
El término "ariltio" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo aril, según se ha definido en lo que antecede, enlazado a través de un átomo de azufre divalente, que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de azufre tal como feniltio, naftiltio y similares.
El término "alcoxicarbonilamino" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo alcoxicarbonil, según se ha definido en lo que antecede, unido a un grupo amino, tal como metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, y similares. El término "ariloxicarbonilamino" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo ariloxicarbonil, según se ha definido en lo que antecede, unido al grupo amino, tal como C_{6}H_{5}OCONH, C_{6}H_{5}OCONCH_{3}, C_{6}H_{5}OCONC_{2}H_{5}, C_{6}H_{4}(CH_{3}O)CONH, C_{6}H_{4}(OCH_{3})OCONH, y similares. El término "aralcoxicarbonilamino" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo aralcoxicarbonil, según se ha definido en lo que antecede, unido a un grupo amino C_{6}H_{5}CH_{2}OCONH, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}OCONH, C_{6}H_{5}CH_{2}OCONHCH_{3}, C_{6}H_{5}CH_{2}OCONC_{2}H_{5}, C_{6}H_{4}(CH_{3})CH_{2}OCONH, C_{6}H_{4}(OCH_{3})CH_{2}
OCONH, y similares.
El término "aminocarbonilamino", "alquilaminocarbonilamino", "dialquilaminocarbonilamino" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo carbonilamino (-CONH_{2}), unido a un grupo amino(NH_{2}), alquilamino, o a un grupo dialquilamino respectivamente, en el que el grupo alquil es según se ha definido en lo que antecede.
El término "amidino" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica un radical -C(=NH)-NH_{2}. El término "alquilamidino" indica un radical alquil, según se ha discutido en lo que antecede, unido a un grupo amidino.
El término "hidrazino" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica NHNH-, sustituido adecuadamente con otros radicales, tal como alquil hidrazino, en el que un grupo alquil, según se ha definido en lo que antecede, está unido a un grupo hidrazino.
El término "alcoxiamino" utilizado en la presente, 2alcoxi, según se ha definido en lo que antecede, unido a un grupo amino. El término "hidroxiamino" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, indica una porción -NHOH, y puede estar sustituido.
El término "sulfenil" o "sulfenil y sus derivados", utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, indica un grupo bivalente, -SO- o R_{x}SO, donde R_{x} es alquil sustituido o no sustituido, aril, heteroaril, heterociclil y similares.
El término "sulfonil" o "sulfonas y sus derivados" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, con otros términos tales como alquilsulfonil, indica radical divalente -SO_{2}- o R_{x}SO_{2}-, donde R_{x} consiste en grupos sustituidos o no sustituidos elegidos entre alquil, aril, heteroaril, heterociclil y similares. "Alquilsulfonil" indica radicales alquil, según se ha definido en lo que antecede, unidos a un radical sulfonil, tal como metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil y similares. El término "arilsulfonil" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, indica radicales alquil, según se ha definido en lo que antecede, unidos a un radical sulfonil, tal como fenilsulfonil y similares.
El término "sustituido" utilizado solo o en combinación con otros radicales, indica sustituyentes adecuados sobre ese radical, tal como alquil sustituido, alquenil sustituido, alquinil sustituido, cicloalquil sustituido, aril sustituido, etc., mencionados en alguna parte de la descripción. Los sustituyentes adecuados incluyen, aunque sin limitación, los radicales que siguen, solos o en combinación con otros radicales, tales como hidroxil, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formil, amidino, guanidino, hidrazino, alquil, haloalquil, perhaloalquil, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, bicicloalquil, biciloalquenil, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, aril, ariloxi, aralquil, aralcoxi, heterociclil, heteroaril, heterocicloalquil, heteroaralquil, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacil, acil, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados tales como ésteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquil, aminoalquil, alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxil amino, derivados sulfenil, derivados sulfonil, ácido sulfónico y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados.
Grupos adecuados y sustituyentes sobre los grupos, pueden ser elegidos a partir de los que se describen en cualquier parte de la descripción.
Compuestos particularmente útiles de acuerdo con la presente invención, incluyen:
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-metil.tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3(4-[5-metil-2-(3-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(3-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-3-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato;
Etil 3-[4-(2-benzo[b]tiofeno-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-(2S)-etoxi-propanoato;
Etil 3-(4-[2-(2-benzo[b]tiofeno-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(2-furano-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[2-(2-furano-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[3-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-fenil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-cloro-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-)4-[5-metil-2-(5-bromo-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-metil-furano-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-fenil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-cloro-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-bromo-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(2-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-meetil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil) propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil) propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-metilo-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(3-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(3-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-3-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido 3-[4-(2-Benzo[b]tiofeno-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-(2S)-etoxi-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido 3-(4-[2-Benzo[b]tiofeno-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-(2S)-etoxi-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-[4-(2-furano-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[2-(2-furano-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[3-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-Benzofuran-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-cloro-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-bromo-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-metil-furaono-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-fenil-tiofeno-2-il)-etoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
\newpage
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-cloro-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-bromo-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-metil-furano-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido 2(S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido 2(S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido 2(S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
3-(6-Benziloxi-naftaleno-2-il)-2-etoxi-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propamp-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(4-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2il-metoxi]-propano-1-ol;
2-Hidroxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol;
3-(4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propano-1-ol;
(2S)-etoxi-3-[4-(2-(fenoxazin-10-il)-etoxi)-fenil]-propano-1-ol;
3-[4-(2-(Carbazol-9-il)-etoxi)-fenil]-(2S)-etoxi-propano-1-ol;
3-(4-[2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propano-1-ol;
(2S)-etoxi-3-[4-(2-(indol-1-il)-etoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(2-(fenotiazin-10-il)-etoxi)-fenil]-propano-1-ol;
3-(4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propano-1-ol;
3-(4-[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil]-2-fenilsulfenil-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil-propano-1-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-(2-[2-metilsulfenil-fenil)-pirrol-1-il]-etoxi-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-4-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-1-butano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oxazol-4-il)-etoxi-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil-propano-1-ol;
(2S)-Amino-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-ter-butoxicarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-metoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-(2-[2-metil-5-(benzofurano-2-il)-pirrol-1-il]-etoxi)-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-(2-[2-metil-5-(benzo[1,3]-5-il)-pirrol-1-il]-etoxi)-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il metoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il-metoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-2-hidroxi-etoxi]-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(2-benzoimidazol-1-il-etoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-(2-[2-metil-5-(5-metil-tiofeno-2-il)-pirrol-1-il]-etoxi)-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano-1,2-diol;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi)-fenil]-propano;
2-((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi)-etanol;
Ácido 2-((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-propoxi)-benzoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil bromo acetato;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(2-(3,4-Dihidro-2H-benzo[1, 4]tiazin-il) etoxi) fenil]-propano;
1-Propoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi)-fenil]-propano;
Ácido 2-((2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propoxi)-benzoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1-fenoxi propano;
(2S)-Etoxi-1-etil sulfinil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano;
(2S)-Etoxi-1-etil sulfanil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetioxi)-fenil]-1-isopropoxi propano;
(3S)-Etoxi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-butironitrilo;
(2S)-Etoxi-1H-tetrazol-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano;
2-Etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-ilmetoxi)-fenil]-pentano-3-ol;
2,3-Dietoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-pentano;
2-Etoxi-1-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-pentano-3-ol;
2,3-Dietoxi-1-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-pentano;
Ácido ((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi-acético y sus sales farmacéuticamente aceptables;
3-(4-Benizloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil-metanosulfonato;
(2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil metano sulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofeno-2-il)-pirrol-1-il)-fenil]-propil-metano sulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil-metano sulfonato;
(2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil metasulfonato;
(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-propil metanosulfonato;
(2S)-Etoxi-1-metoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etiloxi]-fenil-propano;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propano;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1-etoxi propano;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzofurano-2-il-pirrol-1-il]-fenil)-propil-metanosulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil-propil-metanosulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzofurano-2-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propil-(4-metil)-fenil)-sulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxolo-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propil-(4-metil fenil)-sulfonato;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-propano;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1-propoxi propano;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il metoxi)-fenil]-propano;
(2S)-ter-Butoxicarbonlamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil metanosulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil amina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(3-metil-3H-quinazolin-4-on-2il metoxi)-fenil]-propil amina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-alcoxi]-fenil-propil-isopropil-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
3-(4-[2,3-Dichidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propil-amina y sus sales farmacéuticamente
aceptables;
3-(4-Benziloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil amina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
N-ter-Butoxicarbonil-(2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil amina;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofeno-2-il)-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
N-((2S)-Etoxi-3-(4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil)-propil)-metano sulfonamida;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
[(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-etilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
[(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-isopropil-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzofurano-2-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
N-[(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-2,2,2-trifluoro-acetamida;
N-Etoxicarbonil-((2S)-etoxi-3-(4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina;
N-Benziloxicarbonil-((2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina;
N-[(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-acetamida;
(2S)-Hidroxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil azida;
3-(4-Benziloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil)-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofeno-2-il)-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridina-2-il)-2-(ter-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenil)-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridina-2-il)-2-hidroxi-etoxi]-fenil)-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil azida;
(2S)-Hidroxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-fenil]-propil azida;
(2S)-Amino-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Amino-3-(4-[2_(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi]-fenil)-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-ter-butoxicarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil azida;
(2S)-ter-butoxicarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-etoxi)-fenil]-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzofurano-2-il-pirrol-1-il)-etoxi]-propil azida;
N-Benziloxicarbonil-(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil amina;
N-ter-Butoxicarbonil-(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-propil amina;
N-ter-Butoxicarbonil-3-(4-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propil amina;
N-((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil-acetamida;
3-(4-Benziloxi-fenil)-N-ter-butoxicarbonil-(2S)-etoxi-propil amina;
N-ter-Butoxicarbonil-(2S)-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propil amina;
N-ter-Butoxicarbonil-(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil)-propil amina; (2S)-Etoxi-1-etilsulfanil-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano;
(2S)-Etoxi-1-etilsulfonil-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano.
Los compuestos de fórmula general (I), en particular (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie), pueden ser preparados mediante uno o más de los métodos que se describen en el esquema I:
\newpage
Esquema I
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
i) Los compuestos de fórmula general (Ia), en la que todos los símbolos son como se han definido en lo que antecede, pueden ser preparados por reducción de compuestos de fórmula general (III) en la que todos los símbolos son según se ha definido en lo que antecede y R_{4} representa OH, alcoxi, ariloxi o aralcoxi y similares.
ii) Los compuestos de fórmula general (Ib), en la que todos los símbolos son según se ha definido en lo que antecede y OR_{1} representa grupos de salida tales como mesilato, tosilato y similares, son convertidos en compuestos de fórmula general (Ic), (Id) o (Ie), en los que todos los símbolos son según se han definido en lo que antecede, mediante reacción con sales metálicas de alcoholes, fenoles, tioles, azida de sodio o cianuro de sodio o de potasio, respectivamente.
Método A: Los compuestos de fórmula general (III) se reducen a compuestos de fórmula general (Ia) utilizando agentes reductores adecuados tal como LiAIH_{4}, NaBH_{4}, diborano, NaBH_{4}/BF_{3}OEt_{2}, LiBH_{4}, DIBAH, y similares. Se pueden emplear solventes adecuados, que sean apropiados para el agente reductor utilizado, por ejemplo con LiAIH_{4}, NaBH_{4}, diborano, NaBH_{4}/BF_{3}OEt_{2}; se prefieren solventes apróticos tales como THF, éter y similares. Con el NaBH_{4}, LiBH_{4}, etc., se pueden usar también solventes alcohólicos. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas en la gama de 0ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). Se puede mantener la atmósfera inerte utilizando N_{2}, He, o gas argón. El tiempo de reacción puede estar comprendido en la gama de 1 a 48 horas.
Método B: Los compuestos de fórmula general (Ia) pueden ser alquilados, acilados o sulfonados con los compuestos correspondientes de fórmula general (Ib). Se pueden emplear alquil haluros, mesilatos o tosilatos y similares para la alquilación. Los acil haluros o anhídridos y los sulfonil haluros adecuados, pueden ser utilizados para acilación y sulfonación, respectivamente. Se pueden usar bases adecuadas tales como hidruros metálicos, por ejemplo NaH y similares, carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bases orgánicas por ejemplo trialquil aminas y similares. La reacción puede ser llevada a cabo en solventes adecuados como DMF, DMSO THF, acetona, diclorometano, tolueno y similares, o mezclas de los mismos. Se puede mantener la atmósfera inerte utilizando N_{2}, He o gas argón. El tiempo de reacción puede estar comprendido en la gama de 1 a 48 horas.
Método C: Los compuestos de fórmula general (Ib), donde OR_{1} representa grupos de salida tales como mesil, tosil y similares, pueden ser convertidos en compuestos de fórmula general (Ic) por reacción con tioles en presencia de bases como NaH, KH, Na metálico, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. La reacción puede ser llevada acabo en solventes como DMF, DMSO, tolueno, acetona, THF y similares, o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción pueden estar en la gama de 0ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). La atmósfera inerte puede ser mantenida utilizando N_{2}, He o gas argón. El tiempo de reacción puede estar comprendido en la gama de 1 a 48 horas.
Método D: Los compuestos de fórmula general (Ib), en la que OR_{1} representa grupos de salida tales como mesil, tosil y similares, pueden ser convertidos en compuestos de fórmula general (Id) o (Ie) por reacción con azidas metálicas, por ejemplo azida de sodio o similar, o con cianuros, por ejemplo cianuro de sodio o cianuro de potasio y similares, respectivamente. La reacción puede ser llevada a cabo en solventes como DMF, DMSO, tolueno, THF y similares, o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción pueden estar comprendidas en la gama desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). La atmósfera inerte puede ser mantenida utilizando N_{2}, He o gas argón. El tiempo de reacción puede estar comprendido en la gama de 1 a 72 horas.
Los compuestos de fórmula general (If) y (Ig) pueden ser preparados mediante uno o más de los métodos que se describen en el esquema II.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema II
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
i) Los compuestos de fórmula general (III), en la que todos los símbolos son según se han definido en lo que antecede y R_{4} representa NH_{2}, NR_{1}R_{2} donde R_{1} y R_{2} son como se han definido en lo que antecede, son reducidos a compuestos de fórmula general (If) en la que todos los símbolos son como se ha definido en lo que antecede.
ii) Los compuestos de fórmula general (If), en la que todos los símbolos son como se ha definido en lo que antecede, se convierten en compuestos de fórmula general (Ig), en la que todos los símbolos son como se ha definido en lo que antecede, mediante alquilación o acilación.
iii) Los compuestos de fórmula general (Id), en la que todos los símbolos son como se ha definido en lo que antecede, se reducen a compuestos de fórmula general (If) en la que todos los símbolos son según se ha definido en lo que antecede.
Método A: Los compuestos de fórmula general (III), en la que R_{4} representa NH_{2} o NR_{1}R_{2} en la que R_{1} y R_{2} son como se ha definido en lo que antecede, pueden ser reducidos a compuestos de fórmula general (If) mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el método A del esquema I.
Método B: Los compuestos de fórmula general (If) pueden ser convertidos en compuestos de fórmula general (Ig) mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el método B del esquema I.
Método E: Los compuestos de fórmula general (Id) pueden ser reducidos a compuestos de fórmula general (If), utilizando agentes de reducción adecuados, por ejemplo Pd sobre carbón vegetal, Ni Raney y similares. Se pueden usar solventes adecuados como alcoholes, acetato de etilo y similares, o mezclas de los mismos. La reacción puede ser llevada a cabo bajo presión de gas de hidrógeno. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). La reacción puede ser llevada a cabo haciendo uso de la presencia de PPh_{3} en solventes húmedos tal como THF húmedo.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden ser preparados también mediante el método general que se describe en el esquema (III).
\newpage
Esquema III
30
Además, los compuestos de fórmula general (If) y (Ig), pueden ser preparados mediante uno o más de los métodos que se describen en el esquema III(a):
Esquema III(a)
\vskip1.000000\baselineskip
31
i) El compuesto de fórmula general (Ig), en la que todos los símbolos son como se han definido en lo que antecede, puede ser preparado haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (IV) con compuestos de fórmula general (Va), en la que todos los símbolos son según se han definido en lo que antecede, y L representa un grupo de salida tal como halógeno, mesilato, tosilato, triflato y similares.
ii) El compuesto de fórmula general (Ig),cuando uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno y el otro es acil, por ejemplo ter butoxi carbonil o benziloxi carbonil y similares, puede ser convertido opcionalmente en compuestos de fórmula general (If). Los compuestos de fórmula general (Ia) pueden ser preparados mediante uno o más métodos descritos en el esquema III(b).
Esquema III(b)
\vskip1.000000\baselineskip
32
i) El compuesto de fórmula general (Ib), en la que todos los símbolos son como se ha definido en lo que antecede, puede ser preparado haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (IV) con compuestos de fórmula general (Vb), en la que todos los símbolos son según se ha definido en lo que antecede, y L representa un grupo de salida tal como halógeno, mesilato, tosilato, triflato y similares.
ii) El compuesto de fórmula general (Ib), donde R_{1} representa acil, benzil, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil y similares, puede ser convertido opcionalmente en compuestos de fórmula general (Ia).
Método F: El compuesto de fórmula general (Ig) o (Ib) puede ser preparado por reacción de compuestos de fórmula general (IV), donde L representa un grupo de salida tal como halógeno, mesilato, tosilato, triflato y similares, con compuestos de fórmula general (Va) o (Vb), respectivamente. Se pueden utilizar bases adecuadas como los hidruros metálicos, por ejemplo NaH y similares, carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bases orgánicas, por ejemplo trialquil aminas y similares. La reacción puede ser llevada a cabo en solventes adecuados como DMF, DMSO, THF, acetona, diclorometano, tolueno y similares, o mezcla de los mismos. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama de 0ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). Se puede mantener una atmósfera inerte utilizando N_{2}, He, o gas argón. El tiempo de reacción puede estar comprendido en la gama de 1 a 72 horas.
Método G: El compuesto de fórmula general (Ig), en el que uno de entre R_{1} y R_{2} es hidrógeno y el otro es acil, por ejemplo terbutoxicarbonil o benziloxicarbonil y similares, puede ser convertido opcionalmente en los compuestos de fórmula general (If) utilizando métodos de desacilación adecuados, por ejemplo ácido trifluoroacético para desproteger el terbutoxicarbonil, o hidrogenación utilizando Pd/C y similares bajo presión de hidrógeno para desproteger los grupos benziloxi carbonil. Se pueden utilizar solventes adecuados, apropiados para el reactivo utilizado, por ejemplo se pueden usar hidrocarburos clorados como el diclorometano y similares junto con ácido trifluoroacético. Se prefieren los alcoholes para la hidrogenación. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama de 0ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). El tiempo de reacción puede estar comprendido en la gama de 1 a 72 horas.
Método H: El compuesto de fórmula general (Ib), en el que R_{1} es acil, benzil, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil y similares, puede ser convertido opcionalmente en los compuestos de fórmula general (Ia) utilizando métodos adecuados de desacilación o de desbenzilación, por ejemplo hidrólisis ácida o alcalina para desproteger el grupo acil, o hidrogenación utilizando Pd/C y similares, bajo presión de hidrógeno para desproteger el grupo benzil. Se pueden utilizar solventes adecuados que sean apropiados para el reactivo usado, por ejemplo los alcoholes acuosos se utilizan para las reacciones de hidrólisis. Los alcoholes, los solventes éster o el dioxano son los preferidos para la hidrogenación. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). El tiempo de reacción puede estar en la gama de 1 a 72 horas.
Los compuestos de fórmula (IIIa) pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente esquema general.
Esquema III(c)
\vskip1.000000\baselineskip
33
i. haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IVa), en la que "A" representa un grupo 4-oxazolil sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos a partir de alquil (C_{1}-C_{12}) lineal o ramificado sustituido o no sustituido, heteroaril simple o fusionado sustituido o no sustituido, o grupos heterocíclicos; "Ar" representa fenil divalente no sustituido; G_{1} representa OR_{1} o SR_{1} donde R_{1} representa hidrógeno, perfluoro (C_{1}-C_{12}) alquil, grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de grupos alquil (C_{1}-C_{12}) lineal o ramificado, ciclo (C_{1}-C_{12}) alquil, aril, ar(C_{1}-C_{12}) alquil, heteroaril, heteroar (C_{1}-C_{12}) alquil, heterociclil, alcoxialquil, ariloxialquil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxicarbonil, alquilaminocarbonil, arilaminocarbonil o acil; R_{4} representa grupos OH, alcoxi o ariloxi, aralcoxi o NR_{1}R_{2}, donde R_{1} y R_{2} se definen como anteriormente; "n" es un número entero comprendido entre 1-3; X representa O o S, mediante un proceso similar al que se ha descrito en el Método F que antecede;
ii. hidrolizando opcionalmente el compuesto de fórmula (IIIa), en la que R_{4} representa grupos alcoxi, aralcoxi, ariloxi o NR_{1}R_{2}, donde R_{1} y R_{2} son según se han definido en lo que antecede, en un compuesto adicional de fórmula (IIIa) en la que R_{4} representa OH.
Los compuestos (I) y (IIIa) de la presente invención pueden tener centros asimétricos y se pueden producir ya sea como racematos o ya sea como mezclas racémicas, así como estereoisómeros individuales, incluyendo los isómeros ópticos, que están incluidos en la presente invención. La mezcla de estereoisómeros puede ser reducida mediante procedimientos convencionales, tal como reducción microbiana, reduciendo las sales diastereoméricas formadas con los ácidos quiérales o con las bases quirales. Los ácidos quirales pueden ser el ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, aminoácidos y similares. Las bases quirales pueden ser alcaloides de quinquina, (+) o (-) brucina, \alpha-metil benzilamina, (+) o (-) fenil glicinol, efedrina, amino azúcares tales como las glucosaminas, o un aminoácido básico tal como la lisina, la arginina y similares.
Los compuestos (I) y (IIIa) de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden producir ya sea como racematos o ya sea como mezclas racémicas, así como también como diastereómeros individuales de de cualquiera de los posibles isómeros, incluyendo los isómeros ópticos, que están incluidos en la presente invención. Estos pueden ser aislados utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia (Jaques et al., "Enantiómeros, Racematos y Resolución", Wiley Interscience, 1981; R.A. Sheldon, en "Quirotecnología", Marcel Dekker, Inc., NY, Basel, 1993, 173-204, y las referencias del mismo; A.N. Collins, G.N. Sheldrack y J. Crosby, en "Quiralidad en la Industria II", John Wiley & Sons, Inc., 1997, 81-98 y las referencias del mismo; E.L. Eliel y S.H. Wilen, en "Estereoquímica del Compuesto Orgánico", John Wiley & Sons, Inc., 1999, 297-464, y las referencias del mismo.
Se apreciará que en cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente, cualquier grupo reactivo presente en la molécula de substrato puede ser protegido, de acuerdo con la práctica de la química convencional. Grupos de protección adecuados en cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente son los utilizados convencionalmente en el estado de la técnica. Los procedimientos de formación y extracción de tales grupos de protección son los procedimientos convencionales apropiados para que la molécula sea protegida. T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica", John Wiley & Sons, Inc., 1999, 3ª Ed., 201-245 junto con las referencias del mismo.
Se apreciará que la preparación mencionada en lo que antecede de los compuestos de Fórmula (I) o (IIIa), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y/o el solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, es un procedimiento estereoselectivo y que los compuestos de fórmula (I) o (IIIa), son un simple estereoisómero. De manera favorable, un compuesto de fórmula (I) o (IIIa) se encuentra presente en mezcla con menos del 40% p/p de isómero racémico, adecuadamente con un 80 - 100% y con preferencia con un 90 - 100% de pureza, tal como un 90 - 95%, más preferiblemente un 95 - 100%, por ejemplo un 95%, 96%, 97%, 98%, 99% y 99,99% ópticamente puro.
Con preferencia, los compuestos de Fórmula (I) o (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, constituyen una forma ópticamente pura.
La estereoquímica absoluta de los compuestos puede ser determinada utilizando procedimientos convencionales, tal como cristalografía de rayos X.
Se apreciará que cuando los sustituyentes tienen diferentes sitios a los que puede ser unidos, tales sustituyentes unidos de forma diferente están también incluidos en la presente invención.
"Sal farmacéuticamente aceptable", donde tales sales sean posibles, incluye ambas sales de adición de base y de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención, pueden ser preparadas tratando compuestos adecuados de la invención con 1-6 equivalentes de una base tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, ter-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de magnesio, hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio, acetato de magnesio, alcóxido de magnesio y similares. Se pueden utilizar solventes tales como agua, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, 2-butanona, dioxano, propanol, butanol, isopropanol, diisopropil éter, ter-butil éter, o mezclas de los mismos. Se pueden utilizar bases tales como la lisina, arginina, metil benzolamina, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina y sus derivados. Las sales de adición de ácido, siempre que sean aplicables, pueden ser preparadas mediante tratamiento con ácidos tales como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzeno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido hidroxinaftoico, ácido metano sulfónico, ácido acético, ácido benzoico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y similares, en solventes tales como agua, alcoholes, éteres, acetato de etilo, dioxano, THF, acetonitrilo, DMF o una alquil cetona inferior tal como acetona, o mezclas de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica, que contiene al menos uno de los compuestos de fórmula general (I) o (IIIa), sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un ingrediente activo, junto con diluyentes portadores empleados farmacéuticamente, y similares.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales, por ejemplo como las descritas en Remington: Ciencia y Práctica de Farmacia, 19ª Ed., 1995. Las composiciones pueden estar en las formas convencionales, tal como en cápsulas, tabletas, polvos, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles o aplicaciones tópicas. Éstas pueden contener portadores sólidos o líquidos adecuados o en un medio estéril para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones pueden contener de 0,5 a 20%, con preferencia de 0,5 a 10% en peso, del compuesto activo, siendo el resto portadores, excipientes, diluyentes, solventes y similares, farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones típicas contienen un compuesto de fórmula (I) o (IIIa) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, asociada con excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden ser un portador o un diluyente o ser diluidos por un portador, o encerrados en un portador que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. Cuando el portador sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido semi-sólido o líquido, que actúe como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser absorbido sobre un contenedor sólido granular, por ejemplo en una bolsita. Algunos de los portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietileno glicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de oliva, gelatina, lactosa, alabastro, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o alquil ésteres de celulosa inferiores, ácido salicílico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De forma similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en el estado de la técnica, tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones pueden incluir también agentes de mojado, agentes emulsificantes y suspensorios, conservantes, agentes edulcorantes, o agentes saborizantes. Las formulaciones de la invención pueden ser formuladas de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de su administración al paciente mediante procedimientos conocidos en el estado de la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares, emulsificadores, reguladores y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionen perniciosamente con los compuestos activos.
La ruta de administración puede ser cualquier vía, que transporte de manera efectiva el medicamente activo hasta el lugar de actuación apropiado o deseado, tal como la vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral, por ejemplo, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento, con preferencia a través de la vía oral.
Si se utiliza un portador "solido para la administración oral", la preparación puede hacerse en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de píldora, o puede estar en forma de trocisco o tableta. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Para administración nasal, le preparación puede contener un compuesto de fórmula (I) o (IIIa) disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agente solubilizante, por ejemplo propileno glicol, surfactantes, incrementadores de absorción tal como lecitina (fosfatildicolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, con preferencia soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
Las tabletas, grageas o cápsulas que tienen talco y/o un portador o un ligante o similar de carbohidrato, son particularmente adecuadas para aplicación oral. Con preferencia, los portadores para tabletas, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. Se puede utilizar un jarabe o elixir en casos en los que se pueda emplear un vehículo edulcorado.
Una tableta típica que puede ser preparada mediante técnicas de realización de tabletas, puede contener:
Núcleo
Ingrediente activo (como componente libre o sal del mismo)
100 g
Almidón de trigo
45 g
Almidón de maíz
55 g
Celulosa microcristalina
12 g
Etil celulosa
8 g
Estearato de magnesio
5 g
\vskip1.000000\baselineskip
El recubrimiento puede componerse de los siguientes ingredientes, en composiciones variables:
\quad
Goma laca
\quad
Gelatina
\quad
Goma arábiga
\quad
Sacarosa
\quad
Dióxido de titanio
\quad
Cera de abejas
\quad
Cera de carnauba
\quad
Etil vainillina
\newpage
Los compuestos de fórmula general (I) o (IIIa), o las composiciones de los mismos, son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad causada por desórdenes metabólicos tales como hiperlipidemia, resistencia a la insulina, resistencia a la leptina, hiperglicemia, obesidad o inflamación.
Estos compuestos son útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, hipertrigliceridemia, diabetes de tipo 2, dislipidemia, desórdenes relacionadas con el síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades coronarias cardíacas, ateroesclerosis, xantoma, apoplejía, enfermedades vasculares periféricas y desórdenes relativos, complicaciones diabéticas, ciertas enfermedades renales tales como glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía, nefropatía, psoriasis, síndrome ovárico policístico, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, arterioesclerosis, Xantoma, pancreatitis, y para el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados a un mamífero, especialmente a un humano que tenga necesidad de tal tratamiento, prevención, eliminación, mitigación o mejora de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
Los compuestos de la presente invención son efectivos a través de una amplia gama de dosificación; sin embargo, la dosificación exacta, el modo de administración y la forma de la composición, dependen del sujeto que va a ser tratado, y lo determina el médico o el veterinario responsable del tratamiento del sujeto. En general, se pueden utilizar dosificaciones desde alrededor de 0,025 hasta alrededor de 200 mg, con preferencia desde alrededor de 0,1 hasta alrededor de 100 mg por día. En general, la forma de dosificación unitaria comprende desde alrededor de 0,01 hasta alrededor de 100 mg del compuesto de fórmula (I) o (IIIa), como ingrediente activo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación normalmente adecuadas para administración nasal, oral, transdérmica o pulmonar, comprende desde alrededor de 0,001 mg hasta alrededor de 100 mg, con preferencia desde 0,01 mg hasta alrededor de 50 mg del ingrediente activo, mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto de la presente invención, la presente invención se utiliza para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se utiliza uno o más componentes de fórmula general (I) o (IIIa) las sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mencionadas en este documento.
Todavía según otro aspecto de la presente invención, se utilizan los compuestos de la presente invención para la preparación de un medicamento para su administración por sí solo o en combinación con estatinas, glitazonas, biguanidas, inhibidores de angiotensina II, aspirina, secretagoga de insulina, inhibidor de siloesterol, sulfonilureas, insulina, derivados del ácido fíbrico, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol, inhibidores de \alpha-glicosidasa o antioxidantes, cuyo ingrediente adicional puede ser administrado junto con el medicamento o dentro de un período para que actúen sinérgicamente juntos.
La invención se explica con mayor detalle mediante los ejemplos que se proporcionan en lo que sigue, los cuales se dan solamente a título ilustrativo y por lo tanto no deben ser considerados como limitativos del alcance de las reivindicaciones.
Los datos espectrales ^{1}H NMR que se proporcionan en las tablas (véase más adelante), fueron registrados utilizando un espectrómetro de 300 MHz (Bruker AVANCE-300), y registrados en escala \delta. Hasta que se mencione otra cosa, el solvente utilizado para el NMR es CDCl_{3}, utilizando Tetrametil silano como estándar interno. Preparación 1 Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato (compuesto núm. 1)
34
Una mezcla de Etil (2S)-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propanoato (4,09 g), y de carbonato potásico anhidro (3,33 g) en DMF (40 ml), fue calentada a 80ºC durante 1 hora. La mezcla fue enfriada a 50ºC y se añadió 4-clormetil-5-metil-2-tiofeno-2il-oxazol (4,4 g). Se siguió calentando la mezcla de reacción a 80ºC durante 6 horas. Posteriormente se enfrió a 20ºC - 25ºC y se añadió agua (80 ml), y el producto crudo fue extraído con acetato de etilo (2 x 40 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener un producto aceitoso. El producto aceitoso crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando acetato: éter de petróleo (60-80) (1:9) como eluente para obtener el producto del enunciado en forma de sólido incoloro.
Preparación 2 Etil (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato (compuesto núm. 2)
35
Una mezcla de Etil (2S)-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propanoato (1,9 g), y de carbonato potásico (1,51 g), en tolueno (15 ml), fue calentada a 80ºC durante 1 hora. La mezcla fue enfriada a 50ºC, y se añadió Metil 2-[5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4il]-etilsulfonato (2,56 g). La mezcla de reacción siguió calentándose a 80ºC durante 16 horas. Posteriormente, se enfrió a 20ºC - 25ºC, se añadió agua (20 ml) y el producto crudo fue extraído con acetato de etilo (2 x 25 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (2 x 20 ml), salmuera (25 ml) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener un producto aceitoso. El producto aceitoso crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo: éter de petróleo (60-80) (1:9) como eluente para obtener el producto del enunciado en forma de aceite amarillo.
De la misma manera, se prepararon los compuestos siguientes de la tabla 1, siguiendo un procedimiento similar al que se ha descrito en las preparaciones 1 & 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
36
37
38
39
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3 Ácido (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico (compuesto núm. 27) 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionato (0,5 g), hidróxido de sodio (0,062 g en 5 ml de agua) en metanol (100 ml), fue agitada a 20ºC durante 16 horas. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo fue diluido con agua (10 ml) y fue acidificado con ácido clorhídrico diluido. El producto fue extraído con acetato de etilo (2 x 25 ml), lavado con agua (2 x 25 ml), salmuera (30 ml) y secado sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 0,4 g del compuesto del enunciado. De la misma manera, se prepararon los compuestos siguientes de la tabla 2, siguiendo un procedimiento similar al que se ha descrito en la preparación 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
43
44
45
46
Preparación 4 (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol (compuesto núm. 64)
47
Se añadió hidruro de litio y aluminio (465 mg) a una solución enfriada con hielo de Etil(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato (2,7 g) en tetrahidrofurano (30 ml) en porciones, durante un período de 15 minutos, y la mezcla de reacción fue agitada durante otros 15 minutos a la misma temperatura. La reacción fue extinguida añadiendo cuidadosamente solución saturada de sulfato de sodio en agua, gota a gota. Los sólidos fueron extraídos mediante filtrado y lavados con acetato de etilo caliente. El filtrado combinado fue secado sobre sulfato de sodio y evaporado. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando un 5 a 25% de acetato de etilo en éter de petróleo para producir 2,6 g del compuesto del enunciado.
De la misma manera, se prepararon los compuestos siguientes que aparecen en las tablas 3 y 4, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 
\vskip1.000000\baselineskip
48
49
50
51
52
53 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5 1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi)-fenil]-propano (compuesto núm. 84)
55
A una suspensión agitada de hidróxido de sodio en polvo (250 mg) en dimetilsulfóxido (10 ml), se añadió (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol (compuesto núm. 64) (1,5 g), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada en un baño de hielo y se añadió yoduro de etilo (0,5 g) y se agitó durante otros 30 minutos a la misma temperatura, seguido de 17 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue vertida en agua fría y extraída con dietil éter (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), secada sobre sulfato de sodio, y evaporada bajo presión reducida. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando un 5% de acetato de etilo en éter de petróleo, para producir 0,6 g del compuesto del enunciado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6 Ácido 2-((2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi)-benzoico (compuesto núm. 89)
56 
\newpage
Etapa 1
Preparación de Metil-2-((2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi)-benzoato
A una solución de (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil metano sulfonato (compuesto núm. 91) (0,9 g) en tolueno (10 ml), se añadió carbonato de potasio seguido de metil salicilato (0,25 ml), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y vertida en agua enfriada con hielo. Después fue extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), secada sobre sulfato de sodio, y evaporada bajo presión reducida, para producir 818 mg de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 2-((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi)-benzoico
A una solución de Metil-2-((2S)-etoxi-3-(4-[2-(S-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi)-benzoato (518 mg) en metanol (10 ml), se añadió otra solución de hidróxido de sodio (241 mg) en agua (5 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 72 horas. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en agua (50 ml), acidificado con HCl 1N, y extraído con dietil éter (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua (50 ml), salmuera (50 ml), secado sobre sulfato de sodio y evaporado bajo presión reducida. El producto crudo fue re-cristalizado a partir de una mezcla de diisopropil éter y de éter de petróleo, para producir 345 mg de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 7 Ácido ((2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi)-acético (compuesto núm. 87)
57
Etapa 1
Preparación de Etil-((2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi)-acetato
A una suspensión agitada del 50% de hidruro de sodio (189 mg) en tetrahidro furano (10ml), se añadió una solución de (2S)-EToxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol (1,0 g) en 5 ml de tetrahidrofurano a una temperatura por debajo de 10ºC, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada de nuevo por debajo de 10ºC y se añadió a la misma etil bromoacetato (1,75 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua enfriada con hielo (50 ml) y extraída con dietil éter (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), secado sobre sulfato de sodio y evaporado bajo presión reducida. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando un 7% de acetato de etilo en éter de petróleo para producir 350 mg del compuesto del enunciado y 300 mg de (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil)-bromoacetato (compuesto núm. 90).
58
Etapa 2
Preparación de ácido ((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-propoxi)-acético
El compuesto del enunciado fue preparado a partir de Etil-((2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi)-acetato siguiendo un procedimiento similar al que se ha descrito en la preparación 6, etapa 2.
Preparación 8 (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil-metasulfonato (compuesto núm. 91) 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-propano-1-ol (compuesto 64) (5,4 g) en diclorometano (80 ml), se añadió trietil amina (3,0 ml) y se enfrió a 10ºC. A ésta, se añadió metasulfonil cloruro (1,1 ml), gota a gota, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (100 ml) y lavada con agua (100 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y evaporada bajo presión reducida para producir 6,0 g del compuesto del enunciado.
De la misma manera, los compuestos siguientes contenidos en la tabla 5, fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito en las preparaciones 5-8, utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 
\vskip1.000000\baselineskip
60
61
62
63
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 9 2-Etoxi-I-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-3-hidroxipentano. (compuesto núm. 114) 
\vskip1.000000\baselineskip
65
Se añadió K_{2}CO_{3} (0,645 g) a una solución de 4-(pentano 2-Etoxi-3-hidroxi)-fenol (700 mg) en tolueno (5 ml) a 20-30ºC. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura de reflujo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il) etil metano sulfonato (878 mg). La mezcla de reacción fue agitada durante 36 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción fue vertida en agua (25 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada fue lavada con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), secada sobre sulfato de sodio y evaporada bajo presión reducida. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo: acetato de etilo (9:1) como eluente, para obtener 157 mg de producto.
Preparación 10 2- Etoxi-1-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-3-etoxi pentano. (compuesto núm. 115)
66
Se añadió K_{2}CO_{3} a una solución de 4-(pentano-2,3-dietoxi)-fenol (403 mg) en tolueno (5 ml) a 20-30ºC. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura de reflujo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió 2-(2-fenil-5-metiloxazol-4-il) etil metano sulfonato (500 mg). La mezcla de reacción fue agitada durante 36 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción fue vertida en agua (25 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada fue lavada con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), secada sobre sulfato de sodio y evaporada baja presión reducida, para producir el compuesto crudo del enunciado (206 mg). El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo: acetato de etilo (9:1) como eluente para obtener 90 mg de producto puro.
De la misma manera, se prepararon los compuestos de la tabla 6 mediante un método similar al que se ha descrito en las preparaciones 9-10.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6 
\vskip1.000000\baselineskip
67
Preparación 11 (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil azida. (compuesto núm. 116) 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil-metanosulfonato (compuesto núm. 91) (6,5 g) en dimetilformamida (30 ml), se añadió azida de sodio (5,3 g) y la mezcla de reacción fue calentada a 90ºC durante cuatro horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 25ºC y vertida en agua y extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), secado sobre sulfato de sodio y evaporado bajo presión reducida. El producto crudo fue triturado con metanol (30 ml) para producir 4,5 g del compuesto del enunciado.
De la misma manera, se prepararon los compuestos que siguen en la tabla 7, mediante un procedimiento similar al que se ha descrito para la preparación 10.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7 
\vskip1.000000\baselineskip
69
70
71
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 12 (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propilamina (compuesto núm. 134) 
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
A una lechada de un 10% de paladio sobre carbón vegetal (450 mg) en acetato de etilo, se añadió una solución de (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-propilazida (compuesto 116) (4,5 g) en acetato de etilo (15 ml), y la mezcla fue agitada en atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. El catalizador fue filtrado, y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para producir 3,2 g del compuesto del enunciado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 13 (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil amina (compuesto núm. 134) 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de N-ter-Butoxicarbonil-(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil amina (compuesto núm. 152) (500 mg) en dicloro metano (10 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (25 ml) y lavada con solución acuosa de bicarbonato de sodio (50 ml). El extracto orgánico fue secado sobre carbonato de calcio y evaporado bajo presión reducida para producir 300 mg del compuesto del enunciado.
Preparación 14 (2S)-Etoxi-3-(4-(2-[2-metil-5-(5-metil-tiofeno-2-il)-pirrol-1-il]-etoxi)-fenil-propilamina (compuesto núm. 146) 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de litio aluminio (236 mg) a una solución enfriada en hielo de (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofeno-2-il)-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-1-azido propano (2,4 g) en tetrahidrofurano (25 ml), en porciones, durante un período de 15 minutos, y la mezcla de reacción fue agitada durante otras 3 horas, a la misma temperatura. Se añadió una solución saturada de sulfato de sodio, gota a gota, con cuidado, hasta que se separó un sólido blanco cristalino. Los sólidos fueron extraídos mediante filtrado con acetato de etilo caliente. El filtrado combinado fue secado sobre sulfato de sodio y evaporado. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando entre un 5 y un 25% de acetato de etilo en éter de petróleo, para producir 1,9 g del compuesto del enunciado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 15 N-((2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil-metanosulfonamida. (compuesto núm. 140) 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina (200 mg) en diclorometano (5 ml), se añadió trietil amina (55 mg) y se enfrió a 10ºC. A ésta se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,042 ml) gota a gota, y la mezcla de reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (10 ml) y lavada con agua (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y evaporada bajo presión reducida para producir 227 mg de producto crudo. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando entre un 5 y un 25% de acetato de etilo en éter de petróleo para producir 141 mg del compuesto del enunciado.
De la misma manera, se prepararon los compuestos de la tabla 8 siguiendo el procedimiento descrito en las preparaciones 11-14.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 8
78
79
Preparación 16 N-((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil)-acetamida (compuesto núm. 151) 
\vskip1.000000\baselineskip
81
A una solución de (2S) Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propilamina (compuesto núm. 134) (100 mg), en diclorometano (5 ml), se añadió trietilamina (53 mg) seguido de anhídrido acético (40 mg) a 10ºC, y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua enfriada en hielo y se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua (50 ml), salmuera (50 ml), secado sobre sulfato de sodio, y evaporado bajo presión reducida para producir 70 mg del compuesto del enunciado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 17 N-ter-Butoxi carbonil-(2S)-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil) propilamina (compuesto núm. 150) 
\vskip1.000000\baselineskip
82
A una solución de 3-(4-Benziloxi-fenil)-N-terbutoxicarbonil-(2S)-etoxi-propilamina (compuesto 149) (10,7 g) en metanol (100 ml), se añadió una lechada del 10% de paladio sobre carbón vegetal (1,0 g) en metanol y formato de amonio (7,0 g), y la mezcla fue sometida a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El catalizador fue filtrado y el filtrado fue concentrado en vacío. Se añadió agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto combinado fue lavado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), secado sobre sulfato de sodio y evaporado bajo presión reducida para producir 8,0 g del compuesto del anunciado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 18 N-ter-Butoxicarbonil-(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil amina (compuesto núm. 152) 
\vskip1.000000\baselineskip
83
Una mezcla de sulfonato de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil metano (1,0 g), N-terbutoxi carbonil-(2S)-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propilamina (compuesto núm. 150) (1,0 g) y carbonato de potasio (1,0 g), en dimetil formamida (15 ml), fue agitada a 75 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 25ºC, vertida en agua enfriada con hielo y extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (100 ml), salmuera (100 ml), secada sobre sulfato de sodio y evaporada bajo presión reducida. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando un 7% de acetato de etilo en éter de petróleo para producir 1.3 g del compuesto del enunciado.
De la misma manera, los compuestos de la tabla 9 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito en las preparaciones 15-17 haciendo uso de agentes acilantes adecuados.
TABLA 9
84
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 19 (2S)-Etoxi-1-etilsulfanil-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano (compuesto núm. 161)
86
A una mezcla agitada de metal sodio (150 mg) y de etanotriol (0,49 ml) en tetrahidro furano (10 ml), se añadió una solución de (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil-metanosulfonato (compuesto núm. 91) (0,6 g), en ml de tetrahidrofurano gota a gota a lo largo de un período de 10 minutos, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción fue vertida en el agua enfriada con hielo y extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (100 ml), salmuera (100 ml), secada sobre sulfato de sodio y evaporada bajo presión reducida. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando un 10-15% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluente para producir 420 mg del compuesto del enunciado.
Preparación 20 (2S)-Etoxi-1-etil sulfonil-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano (compuesto núm. 162)
87
A una solución enfriada con hielo de (2S)-Etoxi-1-etil sulfanil-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano (compuesto núm. 161) (250 mg) en acetona (10 ml), se añadió peróxido de sodio (900 mg) y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, el residuo se añadió al agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (50 ml), salmuera (50 ml), secada sobre sulfato de sodio y evaporada bajo presión reducida. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando un 15% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluente para producir 85 mg del compuesto del enunciado.
Preparación 21 (3S)-Etoxi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetixi)-fenil]-butironitrilo (compuesto núm. 165)
88
Se añadió NaCN (0,247 g) a una solución de (2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propil-metano sulfonato (1,5 g) en DMF (7,5 ml) a 20-30ºC. La mezcla de reacción fue agitada a 85-90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua (20 ml) y el producto fue extraído con acetato de etilo (2 x 20 ml). El extracto combinado fue lavado con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml), secado sobre sulfato de sodio y evaporado bajo presión reducida para producir 1,2 g del compuesto del enunciado.
Preparación 22 (2S)-Etoxi-1H-tetrazol-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano (compuesto núm. 166)
89
Se añadió (Bu)_{3}SnN_{3} (1,27 g) a (3S)-Etoxi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-butironitrilo (compuesto núm. 165) en xileno (15 ml) a 20-30ºC. La reacción fue agitada a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La reacción fue enfriada a 20-30ºC. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (25 ml), lavada con un 10% de HCl (20 ml), agua (3 x 25 ml), salmuera (25 ml), la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y evaporada bajo presión reducida para producir el compuesto crudo del enunciado (1,1 g). El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo: acetato de etilo (9:1) como eluente para obtener 700 mg de producto crudo con un rendimiento del 52%.
De la misma manera, se prepararon los compuestos de la tabla 10 siguiendo el procedimiento descrito en las preparaciones 18-21 utilizando agentes acilantes adecuados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 10 
\vskip1.000000\baselineskip
90
Preparación 23 Sal bisulfato de (2S)-Etoxi-3-(4-[2-5(metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)propil amina (compuesto núm. 167)
92
A (2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil amina (compuesto núm. 134) (300 mg), se añadió una solución enfriada de acetona (3 ml) que contenía ácido sulfúrico (77 mg),y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El solvente fue evaporado bajo un flujo de nitrógeno y el residuo fue agitado con diisopropil éter para obtener el producto (138 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 24 Sal de ácido oxálico de la (2S)-Etoxi-3-(4-[5-metil-2-fenil-oxazol-4-il metoxi]-fenil)-propilamina (compuesto núm. 173)
93
A una solución de (2S)-Etoxi-3-(4-[5-metil-2-fenil-oxazol-4-il metoxi]-fenil)-propilamina (compuesto núm. 141) (200 mg), en alcohol de isopropilo (5 ml), se añadió dihidrato de ácido oxálico (64 mg) y se agitó a 28ºC durante 30 minutos. El sólido separado fue filtrado y secado para obtener el compuesto del enunciado (140 mg).
De la misma manera, los compuestos de la tabla 11 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito para las preparaciones 22-23.
TABLA 11
94
Los compuestos de la presente invención rebajaron los triglicéridos, el colesterol total, LDL, VLDL, e incrementaron el HDL y rebajaron los niveles de glucosa del suero. Esto fue demostrado experimentos con animales in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
A) Demostración de la eficacia in vivo de los compuestos i) Actividad reductora de los triglicéridos del suero y del colesterol total en el ratón Swiss albino
Se criaron ratones Swiss albino (SAM) macho en la casa de animales Zydus. Todos estos animales fueron mantenidos bajo un ciclo de 12 horas de luz y de oscuridad a 25+1ºC. A los animales se les dio comida de laboratorio estándar (NIN, Hyderabad, India) y agua ad libitum. Se utilizaron SAM de 20-30 g de peso corporal.
Los compuestos de prueba fueron administrados oralmente a los ratones Swiss albino a una dosis de 0,001 a 50 mg/kg/día durante 6 días. El compuesto fue administrado tras suspenderlo en 0,25% CMC o disolverlo en agua, cuando el compuesto es soluble en agua. Los ratones de control fueron tratados con vehículo (0,25% de Carboximetilcelulosa; dosis de 10 ml/kg).
Se tomaron muestras sanguíneas el día 0º y en estado de alimentados 1 hora después de la administración del medicamento el día 6º del tratamiento. La muestra de sangre fue tomada en capilares no-heparinizados y el suero fue analizado en cuanto a triglicéridos y colesterol total (Wieland, O. Métodos de Análisis Enzimáticos. Bergermeyer, H., O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27). La medición de los triglicéridos del suero y del colesterol total se realizó utilizando kits comerciales (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula para el cálculo
El porcentaje de reducción de los triglicéridos/colesterol total, se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
95
OC = Valor del grupo de control día cero
OT = Valor del grupo tratado día cero
TC = Grupo de control día de la prueba
TT = Grupo tratado día de la prueba
TABLA 1
96 
\vskip1.000000\baselineskip
ii) Actividad reductora del colesterol en modelos de ratas hipercolesterolémicas
Ratas Sprague Dawley macho criadas en cautividad en la casa de animales Zydus, fueron mantenidas bajo un ciclo de 12 horas de luz y oscuridad a 25\pm1ºC. Se utilizaron ratas de 100-150 g de peso corporal para el experimento. Los animales se volvieron hipercolesterolémicos al alimentarlos con un 1% de colesterol y un 0,5% de colato de sodio mezclado con pienso de laboratorio estándar (NIN, Hyderabad, India) y agua ad libitum durante 5 días. Los animales fueron mantenidos con la misma dieta durante todo el experimento [Petit D., Bonnefis, F. T., Rey C. e Infante R., Efectos del ciprofibrato sobre los lípidos del hígado y síntesis de lipoproteína en ratas normales e hipercolesterolémicas, Ateroesclerosis, 74, 215.225 (1988)].
Los compuestos de prueba fueron administrados oralmente a una dosis de 0,03 a 50 mg/kg/día durante 4 días, después de suspenderlos en 0,25% CMC o disolverlo en agua cuando el compuesto era soluble en agua. El grupo de control fue tratado con vehículo solo (0,25% de Carboximetilcelulosa; dosis de 10 ml/kg).
Las muestras de sangre fueron tomadas en estado de alimentadas y 1 hora después de la administración del medicamento el 6º día del tratamiento. La sangre fue extraída del seno retro-orbital a través de capilares no-heparinizados, y las muestras de suero fueron analizadas en cuanto a triglicéridos y colesterol total utilizando kits comerciales (Zydus-Adila, Pathline, Ahmedabad, India). El LDL y el HDL mediante kits comerciales (Point Scientific, USA). El colesterol LDL y el VLDL se calcularon a partir de los datos obtenidos para el colesterol total, el HDL y los triglicéridos.
La reducción en cuanto al colesterol VLDL se calculó de acuerdo con la fórmula. Colesterol VLDL en mg/dl = Colesterol total - colesterol HDL - colesterol LDL.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
97 
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Actividad reductora de la glucosa del suero en modelos de ratones db/db
Los ratones animales homozigosos C_{57}BL/KsJ-db/db son obesos, hiperglicémicos, hiperinsulémicos y resistentes a la insulina (J. Clin. Invest., 85, 962-967, 1990), mientras que los heterozigosos son flacos y normoglicémicos. Los animales homozigosos mimetizan de forma muy aproximada la diabetes humana de tipo II cuando los niveles de azúcar en la sangre no están suficientemente controlados. Puesto que este tipo de modelo se asemeja a la diabetes mellitus de tipo II humana, los compuestos de la invención fueron probados en cuanto a su actividad antidiabética en este modelo.
Los compuestos de la presente invención mostraron actividades reductoras de la glucosa y de los triglicéridos en el suero. Se utilizaron en el experimento ratones C_{57} BL/KsJ-db/db macho de 8 a 14 semanas de edad, que tenían un peso corporal comprendido en la gama de 40 a 60 gramos, obtenidos en Jackson Laboratory, USA.
Los compuestos de prueba fueron suspendidos en 0,25% carboximetil celulosa o disueltos en agua cuando el compuesto era soluble en agua, y administrados al grupo de prueba que contenía 6 animales, a una dosis de 0,001 mg a 50 mg/kg mediante cebadura oral diariamente durante 6 días. El grupo de control recibió el vehículo (dosis de 10 ml/kg). El 6º día, una hora después de la dosificación del medicamento, se extrajo sangre desde el seno retro-orbital y se analizó el suero para la medición de la glucosa y de los triglicéridos utilizando kits comerciales (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). Las actividades reductoras de la glucosa y de los triglicéridos del suero se calcularon de acuerdo con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
98
OC = Valor del grupo de control el día cero
OT = Valor del grupo probado el día cero
TC = Grupo de control el día de la prueba
TT = Grupo tratado el día de la prueba
99
No se observaron efectos adversos respecto a ninguno de los compuestos mencionados de la invención. Los compuestos de la presente invención mostraron una buena actividad reductora de la glucosa, los lípidos y el colesterol del suero de la sangre en los animales experimentales utilizados. Estos compuestos son útiles para la prueba/profilaxis de enfermedades causadas por hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperglicemia tal como NIDDM, enfermedades cardiovasculares, apoplejía, hipertensión, obesidad, dado que esas enfermedades están inter-relacionadas entre sí.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
La lista de referencias citadas por el solicitante se proporciona únicamente por conveniencia para el lector. Ésta no forma parte del documento de Patente Europea. Incluso aunque se ha puesto un gran cuidado en el listado de las referencias, no se excluyen los errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad en ese sentido.
\vskip1.000000\baselineskip
Documentos de Patente citados en la descripción
- WO 9736579 A
- WO 0276957 A
- WO 9725042 A
- WO 0251820 A
- EP 0753298 A
- WO 0214291 A
- WO 9802159 A
- WO 0138325 A
- WO 0140170 A
- WO 0116120 A
- WO 03008362 A
- WO 0100403 A
- WO 02092084 A
- WO 0116111 A
- WO 0216331 A
- WO 0179202 A
- WO 9807699 A
- WO 0179197 A
- WO 02100403 A
- WO 0008002 A
- US 5232945 A
- US 20010008898 A
- WO 03072100 A
- JP 2002338555 B
- WO 0320269 A
- JP 2001261612 B
- WO 0216332 A
- WO 9119702 A
- WO 0218355 A
- JP 51149265 B
- WO 0296895 A
- EP 0478363 A
- WO 0296 894 A
- WO 9638415 A
- WO 0296893 A
- WO 2004031162 A
- WO 0262774 A
- WO 2004004665 A
- WO 0250048 A
- WO 03072102 A
- WO 0250047 A
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura que no es de patentes, citada en la descripción
- ROSS; GLOMSET. New Engl. J. Med., 1976, vol. 295, 369-377
- STAMPFER et al. N. Engl. J. Med., 1991, vol. 235, 373-381
- MILLER. Br. Med. J., vol. 282, 1741-1744
- PICARDO et al. Arterioesclerosis, 1986, vol. 6, 434-441
- MACIKINNON et al. J. Biol. Chem., 1986, vol. 261, 2548-2552
- Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2001, vol. 109 (4), 548-9
- Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, vol 1 (4), 276-86
- Endocrine Reviews, 1999, vol. 20 (5), 649-686
- J. Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43 (4), 58-550
- Cell, 1999, vol. 55, 932-943
- Nature, 2000, vol. 405, 421-424
- Trends in Pharmacological Sci., 2000, 469-473
- Endocrinolgy, 1994, vol. 135, 798-800
- Cell, 1985, vol. 83, 803-812
- Cell, 1999, vol. 99, 239-242
- Cell Biology, 1998, vol. 95, 14751-14756
- Trends Endocrine Metabolism, 1993, vol. 4, 291-296
- Current Biol., 1995, vol. 5, 618-621
- Cell, 1994, vol. 79, 1147-1156
- Cell, 1996, 377-389
- Molecular Cell, 1998, 465-470
- Carcinogenesis, 1998, 1949-1953
- Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, vol. 94, 237-241
- Cancer Research, 1998, vol. 58, 3344-3352
- Med. Res. Rev., 2000, vol. 20 (5), 350-366
- Science, 1995, vol. 269, 543-46
- Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, vol. 93, 5793-5796
- Journal of Medical Chemistry, American Chemical Society, 1994, vol. 37, 2537-2551
- JAQUES et al. Enantiomers, Racemates and Resolution. Wiley Interscience, 1981
- R. A. SHELDON. Chirotechnology. Marcel Dekker, Inc., 1993, 173-204
- A. N. COLLINS; G. N. SHELDRACK; J. CROSBY. Chirality in Industry II. John Wiley & Sons, Inc., 1997, 81-89
- E. L. ELIEL; S. H. WILEN. Stereochemistry of Organic Compound. John Wiley & Sons, Inc., 1999, 297-464
\newpage
- T. W. GREENE; P. G. M. WUTS. Protective groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc., 1999,
201-245
- Remington: the Science and Practice of Pharmacy. 1995
- WIELAND, O. Methods of Enzymatic analysis. 1963, 211-214
- TRINDER, P. Ann Clin. Biochem., 1969, vol. 6, 24-27
- PETIT D.; BONNEFIS M. T.; REY C.; INFANTE R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normal and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis, 1988, vol. 74, 215-225
- J. Clin. Invest., 1990, vol. 85, 962-967

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula general (I),
100
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que:
"A" representa un grupo sustituido o no sustituido, elegido entre grupos heteroaril, heterociclil; "n" es un número entero comprendido entre 1-3; "X" representa oxígeno; "Ar" representa un grupo fenil sustituido o no sustituido;
G_{1} representa OR_{1}, SR_{1}, S(O)R_{3}, S(Q)_{2}R_{3}, N_{3}, CN, COOH, grupos tetrazolil; G_{2} representa OR_{1}, NR_{1}R_{2}, SR_{1}, S(O)R_{3}, S(O)_{2}R_{3}, N_{3}, CN, COOH, grupos tetrazolil; R_{1}, R_{2} representan hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos elegidos entre grupos (C_{1}-C_{8}) alquil, acil, alcosicarbonil, ariloxicarbonil, aralquiloxicarbonil, lineales o ramificados; R_{3} representa grupos sustituidos o no sustituidos elegidos entre grupos alquil, aril; con la particularidad de que, cuando G_{2} representa NR_{1}R_{2}, G_{1} no representa un grupo -OH;
G_{3} representa hidrógeno o grupos (C_{1}-C_{8}) alquil.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque los sustituyentes en "A", R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o diferentes, y se eligen independientemente a partir de grupos hidroxil, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formil, o grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de grupos alquil, haloalquil, perhaloalquil, alcoxi, aril, ariloxi, aralquil, aralcoxi, heterociclil, heteroaril, acril, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, carbonilamino, hidroxialquil, alquiltio y tioalquil.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque los sustituyentes adecuados sobre cualquier sustituyente de "A" pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de grupos hidroxil, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formil o grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de amidino, guanidino, hidrazino, alquil, haloalquil, perhaloalquil, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, bicicloalquil, bicicloalquenil, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, aril, ariloxi, aralquil, aralcoxi, heterociclil, heteroaril, heterociclilalquil, heteroaralquil, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacil, acil, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados tales como ésteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquil, aminoalquil, alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxil amino, derivados sulfanil, derivados sulfonil, ácido sulfúrico y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque los sustituyentes en el grupo representado por "Ar" representan alquil lineal o ramificado sustituido o no sustituido, alcoxi, tioalquil, halógeno, haloalquil, haloalcoxi, acil, amino, acilamino, tio, o ácidos carboxílico o sulfúrico y sus derivados, y ácido fosfórico y sus derivados.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, elegidos entre:
3-(6-Benziloxi-naftaleno-2-il)-2-etoxi-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propamp-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(4-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2il-metoxi]-propano-1-ol;
2-Hidroxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol;
3-(4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propano-1-ol;
(2S)-etoxi-3-[4-(2-(fenoxazin-10-il)-etoxi)-fenil]-propano-1-ol;
3-[4-(2-(Carbazol-9-il)-etoxi)-fenil]-(2S)-etoxi-propano-1-ol;
3-(4-[2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propano-1-ol;
(2S)-etoxi-3-[4-(2-(indol-1-il)-etoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(2-(fenotiazin-10-il)-etoxi)-fenil]-propano-1-ol;
3-(4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propano-1-ol;
3-(4-[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil]-2-fenilsulfanil-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil-propano-1-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-(2-[2-metilsulfanil-fenil)-pirrol-1-il]-etoxi-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-4-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-1-butano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oxazol-4-il)-etoxi-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil-propano-1-ol;
(2S)-Amino-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-ter-butoxicarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-metoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-(2-[2-metil-5-(benzofurano-2-il)-pirrol-1-il]-etoxi)-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-(2-[2-metil-5-(benzo[1,3]-5-il)-pirrol-1-il]-etoxi)-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il metoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il-metoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-2-hidroxi-etoxi]-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(2-benzoimidazol-1-il-etoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-(4-(2-[2-metil-5-(5-metil-tiofeno-2-il)-pirrol-1-il]-etoxi)-fenil)-propano-1-ol;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano-1,2-diol;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi)-fenil]-propano;
2-((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi)-etanol;
Ácido 2-((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-propoxi)-benzoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil bromo acetato;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(2-(3,4-Dihidro-2H-benzo[1, 4]tiazin-il) etoxi) fenil]-propano;
1-Propoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi)-fenil]-propano;
Ácido 2-((2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propoxi)-benzoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1-fenoxi propano;
(2S)-Etoxi-1-etil sulfinil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano;
(2S)-Etoxi-1-etil sulfanil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetioxi)-fenil]-1-isopropoxi propano;
(3S)-Etoxi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-butironitrilo;
(2S)-Etoxi-1H-tetrazol-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano;
2-Etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-ilmetoxi)-fenil]-pentano-3-ol;
2,3-Dietoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-pentano;
2-Etoxi-1-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-pentano-3-ol;
2,3-Dietoxi-1-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-pentano;
Ácido ((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propoxi-acético y sus sales farmacéuticamente aceptables;
3-(4-Benizloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil-metanosulfonato;
(2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil metano sulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofeno-2-il)-pirrol-1-il)-fenil]-propil-metano sulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil-metano sulfonato;
(2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil metasulfonato;
(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-propil metanosulfonato;
(2S)-Etoxi-1-metoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etiloxi]-fenil-propano;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propano;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1-etoxi propano;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzofurano-2-il-pirrol-1-il]-fenil)-propil-metanosulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil-propil-metanosulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzofurano-2-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propil-(4-metil)-fenil)-sulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxolo-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propil-(4-metil fenil)-sulfonato;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-propano;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1-propoxi propano;
1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il metoxi)-fenil]-propano;
(2S)-ter-Butoxicarbonlamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil metanosulfonato;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil amina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(3-metil-3H-quinazolin-4-on-2il metoxi)-fenil]-propil amina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-alcoxi]-fenil-propil-isopropil-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
3-(4-[2,3-Dichidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propil-amina y sus sales farmacéuticamente
aceptables;
3-(4-Benziloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil amina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
N-ter-Butoxicarbonil-(2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil amina;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofeno-2-il)-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
N-((2S)-Etoxi-3-(4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil)-propil)-metano sulfonamida;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
[(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-etilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
[(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-isopropil-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzofurano-2-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables;
N-[(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-2,2,2-trifluoro-acetamida;
N-Etoxicarbonil-((2S)-etoxi-3-(4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina;
N-Benziloxicarbonil-((2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina;
N-[(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-acetamida;
(2S)-Hidroxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil azida;
3-(4-Benziloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil)-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofeno-2-il)-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridina-2-il)-2-(ter-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenil)-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridina-2-il)-2-hidroxi-etoxi]-fenil)-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil azida;
(2S)-Hidroxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-fenil]-propil azida;
(2S)-Amino-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-Amino-3-(4-[2_(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi]-fenil)-propil azida y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(2S)-ter-butoxicarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil azida;
(2S)-ter-butoxicarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-etoxi)-fenil]-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil)-propil azida;
(2S)-Etoxi-3-(4-[2-(2-metil-5-benzofurano-2-il-pirrol-1-il)-etoxi]-propil azida;
N-Benziloxicarbonil-(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil amina;
N-ter-Butoxicarbonil-(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-propil amina;
N-ter-Butoxicarbonil-3-(4-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propil amina;
N-((2S)-Etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propil-acetamida;
3-(4-Benziloxi-fenil)-N-ter-butoxicarbonil-(2S)-etoxi-propil amina;
N-ter-Butoxicarbonil-(2S)-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propil amina;
N-ter-Butoxicarbonil-(2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil)-propil amina;
(2S)-Etoxi-1-etilsulfanil-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano;
(2S)-Etoxi-1-etilsulfonil-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propano.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según se reivindica en la reivindicación 1, que comprende cualquiera de las etapas que siguen, solas o en combinación:
a)
i. convertir un compuesto de fórmula (III) en un compuesto d fórmula (Ia)
101 
\vskip1.000000\baselineskip
ii. convertir el compuesto de fórmula (Ia) obtenido anteriormente en compuestos de fórmula (1b), si se desea
102 
\vskip1.000000\baselineskip
iii. convertir el compuesto de fórmula (1b) obtenido anteriormente en compuestos de fórmula (1c), si se desea
103 
\vskip1.000000\baselineskip
iv. convertir el compuesto de fórmula (1b) obtenido anteriormente en compuestos de fórmula (1d), si se desea
104 
\vskip1.000000\baselineskip
v. convertir el compuesto de fórmula (1b) obtenido anteriormente en compuestos de fórmula (1e), si se desea
105 
\vskip1.000000\baselineskip
b)
i. convertir el compuesto de fórmula (III) en compuestos de fórmula (1f)
106 
\vskip1.000000\baselineskip
ii. convertir el compuesto de fórmula (1f) obtenido anteriormente en un compuesto de fórmula (1g), si se desea
107 
\vskip1.000000\baselineskip
iii. alternativamente, convertir el compuesto de fórmula (1d) obtenido anteriormente, en un compuesto de fórmula (1f), si se desea
108
en el que los compuestos de fórmula (1b), (1c), (1d), (1e), (1f) y (1g) representan todos ellos compuestos de fórmula (I) en la que A, X, Ar, G_{1}, R_{1}, R_{2} son como se han definido en la reivindicación 1, y G_{2} representa OH, OR_{1}, SR_{1}, N_{3}, CN, NH_{2}, NR_{1}R_{2}, respectivamente.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según se reivindica en la reivindicación 1, que comprende cualquiera de las etapas que siguen, sola o en combinación:
i. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con compuestos de fórmula (V)
109 
\vskip1.000000\baselineskip
ii. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (Va) para obtener el compuesto de fórmula (Ig)
110 
\vskip1.000000\baselineskip
iii. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (Vb) para obtener un compuesto de fórmula (Ib)
111 
\vskip1.000000\baselineskip
iv. convertir el compuesto de fórmula (Ib) en un compuesto de fórmula (Ia)
112
en el que los compuestos de fórmula (1b), (1a), (1f), representan todos ellos compuestos de fórmula (I) en la que A, X. Ar, G_{1}, R_{1}, R_{2} son como se han definido en la reivindicación 1, "L" representa un grupo de salida elegido entre halógeno, mesilato, tosilato y triflato, y G_{2} representa OH, OR_{1}, NR_{1}R_{2}.
8. Un compuesto de fórmula (IIIa), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables,
en el que "A" representa grupos 4-oxazolil sustituidos con uno o dos sustituyentes elegidos entre (C_{1}-C_{12}) alquil lineal o ramificado sustituido o no-sustituido, heteroaril sustituido o no-sustituido simple o fusionado, o grupos heterocíclicos con la particularidad de que uno de los sustituyentes sobre "A" es siempre un grupo heteroaril o heterocíclico; "Ar" representa un grupo fenil no-sustituido; G_{1} representa OR_{1}, donde R_{1} representa grupos sustituidos o no-sustituidos elegidos a partir de grupos (C_{1}-C_{12}) alquil lineales o ramificados; R_{4} representa grupos OH o alcoxi; "n" es un número entero de 1-3; X representa O,
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que se caracteriza porque las sustituciones en los sustituyentes sobre "A" se eligen a partir de hidroxil, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formil o grupos sustituidos o no-sustituidos elegidos entre amidino, guanidino, hidrazino, alquil, haloalquil, perhaloalquil, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, bicicloalquil, bicicloalquenil, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, aril, ariloxi, aralquil, aralcoxi, heterociclil, heteroaril, heterociclilalquil, heteroaralquil, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxiacil, acil, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácido carboxílico y sus derivados tales como ésteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquil, aminoalquil, alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxil amino, derivados sulfenil, derivados sulfonil, ácido sulfónico y sus derivados, ácido fosfónico y sus derivados.
10. Los compuestos de la reivindicación 8 elegidos a partir de:
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-metil.tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3(4-[5-metil-2-(3-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(3-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-3-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato;
Etil 3-[4-(2-benzo[b]tiofeno-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-(2S)-etoxi-propanoato;
Etil 3-(4-[2-(2-benzo[b]tiofeno-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-(2S)-etoxi-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(2-furano-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[2-(2-furano-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[3-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-fenil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-cloro-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-)4-[5-metil-2-(5-bromo-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-metil-furano-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-fenil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-cloro-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-bromo-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoato;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(2-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Etil (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-meetil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil) propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil) propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-metilo-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(3-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(3-metil-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-tiofeno-3-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido 3-[4-(2-Benzo[b]tiofeno-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-(2S)-etoxi-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido 3-(4-[2-Benzo[b]tiofeno-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-(2S)-etoxi-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-[4-(2-furano-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[2-(2-furano-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[2-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[3-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-Benzofuran-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-cloro-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-bromo-tiofeno-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-[5-metil-2-(5-metil-furaono-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-fenil-tiofeno-2-il)-etoxi]-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-cloro-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-bromo-tiofeno-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido (2S)-etoxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(5-metil-furano-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido 2(S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido 2(S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables;
Ácido 2(S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
11. Los compuestos según se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, adecuados como productos intermedios para la preparación de compuestos de fórmula (I).
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IIIa) según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que comprende:
i.
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) en la que "A" representa un grupo 4-oxazolil sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos a partir de (C_{1}-C_{12}) alquil lineal o ramificado sustituido o no-sustituido, heteroaril simple o fusionado sustituido o no-sustituido o grupos heterocíclicos con la particularidad de que uno de los sustituyentes en "A" es siempre un grupo heteroaril o heterocíclico, y con la particularidad adicional de que cuando el grupo heteroaril es un grupo piril, tal grupo es no-sustituido; "n" es un número entero entre 1-3; y "L" representa un grupo de salida elegido a partir de halógeno, mesilato, tosilato y triflato, con un compuesto de fórmula (Vc) en el que X representa oxígeno o azufre, "Ar" representa un fenil no-sustituido; G_{1} representa OR_{1} o SR_{1}, donde R_{1} representa hidrógeno, perfluoro (C_{1}-C_{12}) alquil, grupos sustituidos o no-sustituidos elegidos a partir de (C_{1}-C_{12}) alquil lineal o ramificado, ciclo (C_{1}-C_{12}) alquil, aril, ar (C_{1}-C_{12}) alquil, heteroaril, heteroar (C_{1}-C_{12}) alquil, heterociclil, alcoxialquil, ariloxialquil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxicarbonil, alquilmainocarbonil, arilaminocarbonil o grupos acil; R_{4} representa grupos OH, alcoxi o ariloxi, aralcoxi o NR_{1}R_{2}, donde R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, grupos sustituidos o no-sustituidos elegidos a partir de grupos (C_{1}-C_{8}) alquil, (C_{3}-C_{7}) cicloalquil, acil, aril, heteroaril, heterociclil, aminocarbonil, aralquil, alquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, aralquilaminocarbonil, heteroarilaminocarbonil, heteroaralquilaminocarbonil, heterociclilaminocarbonil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralquiloxicarbonil, heteroariloxicarbonil, heteroaraloxicarbonil, heterocicloxicarbonil, o de SO_{2}R_{3} en la que R_{3} representa grupos sustituidos o no-sustituidos elegidos a partir de grupos alquil, aril, polihaloalquil, heterociclil, heteroaril,
114
ii.
opcionalmente, hidrolizar el compuesto de fórmula (IIIa), en la que R_{4} representa grupos alcoxi, ariloxi, aralcoxi o NR_{1}R_{2}, donde R_{1} y R_{2} son como se han definido en lo que antecede, en un compuesto adicional de fórmula (IIIa) en la que R_{4} representa OH.
13. Una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) o (IIIa), según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un portador, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en forma de tableta, cápsula, polvo, gránulos, jarabe, solución o suspensión.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en combinación con sulfonil urea, biguanida, inhibidor de la angiotensina II, aspirina, inhibidor de la \alpha-glicosilasa, secretagogo de insulina, insulina, inhibidor de \beta-silosterol, inhibidor de HMG CoA reductasa, fibrato, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol, que pueden ser administrados conjuntamente o dentro de un período tal como para que actúen sinérgicamente entre sí en un paciente que tenga necesidad de los mismos.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (IIIa), según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 9 a 11, para la preparación de un medicamento para su uso en la reducción de la glucosa del plasma, los triglicéridos, el colesterol total, el LDL, el VLDL o los ácidos grasos libres en el plasma de un paciente, mientras opcionalmente se elevan los niveles de colesterol HDL.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula (I) o (IIIa) se destina a la preparación de un medicamento que se proporciona en combinación con inhibidor de HMG CoA reductasa, fibrato, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol, cuyo ingrediente adicional puede ser administrado junto con el medicamento o dentro de un período tal como para que actúe sinérgicamente junto con el medicamento.
18. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (IIIa) según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 9 a 11, para una preparación que previene o trata enfermedades causadas por hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, obesidad, tolerancia desigual a la glucosa, resistencia a la leptina, resistencia a la insulina o complicaciones diabéticas.
19. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (IIIa) según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 9 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente, incluyendo la diabetes de tipo 2, la tolerancia desigual a la glucosa, la dislipidemia, la hipertensión, la obesidad, la ateroesclerosis, la hiperlipidemia, enfermedades de las arterias coronarias, desórdenes cardiovasculares, enfermedades renales, microalbuminuria, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía diabética, nefropatía diabética, disfunción celular endotelial, psoriasis, síndrome ovárico policístico (PCOS), demencia, enfermedad renal en fase final, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, xantoma o cáncer.
20. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en el que el medicamento contiene un portador, diluyente o excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.
ES03808341T 2002-11-15 2003-11-14 Derivados de aralquil sustituidos. Expired - Lifetime ES2319184T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
INMU1511/02 2002-11-15
IN992MU2002 2002-11-15
INMU1208/03 2003-08-12
IN792MU2003 2003-08-12
PCT/IN2003/000358 WO2004046119A1 (en) 2002-11-15 2003-11-14 Substituted aralkyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2319184T3 true ES2319184T3 (es) 2009-05-05

Family

ID=32328188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03808341T Expired - Lifetime ES2319184T3 (es) 2002-11-15 2003-11-14 Derivados de aralquil sustituidos.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20060142277A1 (es)
EP (1) EP1569916B1 (es)
JP (1) JP2006514976A (es)
KR (1) KR20050075417A (es)
CN (1) CN1738807A (es)
AP (1) AP2005003311A0 (es)
AT (1) ATE420079T1 (es)
AU (1) AU2003302111A1 (es)
BR (1) BR0315713A (es)
CA (1) CA2506112A1 (es)
CO (1) CO5700816A2 (es)
DE (1) DE60325768D1 (es)
DK (1) DK1569916T3 (es)
EA (1) EA200500827A1 (es)
ES (1) ES2319184T3 (es)
HR (1) HRP20050520A2 (es)
MX (1) MXPA05005063A (es)
NO (1) NO20052413L (es)
NZ (1) NZ540474A (es)
OA (1) OA12960A (es)
RS (1) RS20050426A (es)
WO (1) WO2004046119A1 (es)
ZA (1) ZA200503828B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200724138A (en) 2005-03-29 2007-07-01 Sk Corp Substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders, their preparation and use
US20140148459A1 (en) 2010-09-24 2014-05-29 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51149265A (en) * 1975-06-13 1976-12-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Process for preparing phenoxyaminopropanol derivatives
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
CZ53699A3 (cs) * 1996-08-19 1999-07-14 Japan Tobacco Inc. Deriváty propionové kyseliny a jejich použití
JPH11158144A (ja) * 1997-09-19 1999-06-15 Ss Pharmaceut Co Ltd α−置換フェニルプロピオン酸誘導体及びこれを含有する医薬
TW574193B (en) * 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
AU2002342244B2 (en) * 2001-05-15 2005-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as PPAR-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
WO2003072102A1 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
PL374860A1 (en) * 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TWI343915B (en) * 2002-10-07 2011-06-21 Hoffmann La Roche Chirale ppar agonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050520A2 (en) 2005-10-31
NZ540474A (en) 2008-04-30
CA2506112A1 (en) 2004-06-03
AU2003302111A1 (en) 2004-06-15
ZA200503828B (en) 2006-11-29
WO2004046119A1 (en) 2004-06-03
KR20050075417A (ko) 2005-07-20
NO20052413L (no) 2005-07-26
AP2005003311A0 (en) 2005-06-30
EP1569916B1 (en) 2009-01-07
DE60325768D1 (de) 2009-02-26
US20060142277A1 (en) 2006-06-29
US20090275565A1 (en) 2009-11-05
RS20050426A (en) 2008-04-04
MXPA05005063A (es) 2005-08-16
CN1738807A (zh) 2006-02-22
EP1569916A1 (en) 2005-09-07
DK1569916T3 (da) 2009-04-06
BR0315713A (pt) 2005-09-13
CO5700816A2 (es) 2006-11-30
OA12960A (en) 2006-10-13
JP2006514976A (ja) 2006-05-18
ATE420079T1 (de) 2009-01-15
EA200500827A1 (ru) 2005-12-29
NO20052413D0 (no) 2005-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2366279T3 (es) Nuevos pirroles que poseen actividades hipolipidémicas e hipocolesterolémicas, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso medicinal.
US8268867B2 (en) 1,3-dioxane carboxylic acids
AU2002355205A1 (en) Novel pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
ES2319184T3 (es) Derivados de aralquil sustituidos.
US20090012069A1 (en) Novel Antidiabetic Compounds
PT1569916E (pt) Derivados de aralquilos substituídos