JP3785514B2 - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なホスホン酸ジエステル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明誘導体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品として有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（１）で表される新規な誘導体が提供される。
【０００５】
【化２】
【０００６】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルスルホニルアミノ基又はニトロ基を、Ｒ5 は低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基又はベンゼン環上に低級アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル低級アルキル基を、Ｒ6 及びＲ7 は同一又は異なって低級アルキル基を、Ａはチオフェン環、ピラジン環、低級アルキレン基又は単結合をそれぞれ示す。〕
【０００７】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）において定義される各基としては、それぞれ次の各基を例示できる。即ち、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
【０００８】
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
【０００９】
ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が包含される。
【００１０】
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルスルホニルアミノ基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルホニルアミノ基等を例示できる。
【００１１】
低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル基等を例示できる。
【００１２】
ベンゼン環上に低級アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル低級アルキル基としては、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、４−（４−メトキシフェニル）ブチル、５−（４−メトキシフェニル）ペンチル、６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル、４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンチル、６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキシル、２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル基等を例示できる。
【００１３】
低級アルキレン基としては、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等を例示できる。
【００１４】
上記一般式（１）で表わされる本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、血糖降下作用を有しており、例えば代表的には糖尿病治療剤として有用である。特に本発明化合物は、公知のこの種糖尿病治療剤有効成分化合物よりも低用量で優れた効力を示す特徴を有している。
【００１５】
かかる糖尿病治療剤として好ましい本発明化合物としては、前記一般式（１）中、Ｒ1 が水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子で、Ｒ3 が水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基で、Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子であるものを例示できる。そのうちでも、Ｒ1 が水素原子で、Ｒ2 が水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基で、Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基で、Ｒ4 が水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で、Ｒ5 が低級アルキル基又はベンゼン環上に低級アルコキシ基の２個を有するフェニル低級アルキル基であるものは好ましく、更にそのうちでは、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 の内の一つがハロゲン原子で他が水素原子又はハロゲン原子であるが好適である。
【００１６】
特に好適な本発明化合物の具体例としては、ジエチル 〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕メチルホスホナート、ジエチル ３−〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕プロピルホスホナート及びジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナートを例示できる。
【００１７】
本発明化合物は、各種方法により製造することができる。その具体例は、下記反応工程式に示される通りである。
【００１８】
【化３】
【００１９】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕
反応工程式−１において、まず化合物（２）と酸ハロゲン化物（３）との反応は、不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に実施される。上記において不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を例示できる。また、脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の第３級アミン類を好ましく例示できる。上記反応における化合物（２）と酸ハロゲン化物（３）との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後者をほぼ等モル量〜少過剰量とするのが好適である。また脱酸剤は、通常酸ハロゲン化物に対して等モル量〜過剰量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行するが、通常０℃〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に行なわれるのが良く、一般に約０．５〜１０時間で終了する。
【００２０】
次に、化合物（４）の環化反応は、該化合物に、不活性溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシランを作用させることにより行われる。ここで、不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を使用できる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の３級アミンを好ましく使用し得る。また、ハロゲン化トリアルキルシランとしては、例えばクロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロエチルジメチルシラン、クロロトリプロピルシラン、トリブチルクロロシラン、クロロエチルメチルプロピルシラン等のクロロトリアルキルシランを好適に使用できる。上記ハロゲン化トリアルキルシラン及び塩基の使用量は、特に限定されないが、一般に等モル量〜過剰量、好ましくは３〜２０当量とするのがよく、反応は通常０〜１００℃で、０．５〜２０時間程度で完了する。
【００２１】
尚、上記反応工程式−１において、酸ハロゲン化物（３）のうち、下記（３ａ）で表される化合物は新規であり、例えば下記反応工程式−２に示す方法に従い製造することができる。
【００２２】
【化４】
【００２３】
〔式中、Ｒ6 及びＸは前記に同じ。Ｒ7aはＲ6 と同一であり、Ｙはハロゲン原子を、Ａ’はチオフェン環又はピラジン環を示す。〕
上記反応工程式−２に示す化合物（５）のハロゲン化反応は、例えばベンゼン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、tert−ブチルハイドロパーオキシド等の触媒の存在下、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素等のハロゲン化剤を用いて実施できる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（５）に対して通常等モル量〜約１．１倍モル量程度とされ、反応は一般に約５０℃〜溶媒の沸点の加熱条件下、約５〜２０時間程度を要して行い得る。
【００２４】
上記で得られる化合物（６）とトリアルキルホスファイト（７）との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中で又は無溶媒で、好ましくは無溶媒で行われる。トリアルキルホスファイト（７）の使用量は、化合物（６）に対して等モル量〜約５倍モル量程度とされ得る。反応温度は約１３０〜１８０℃程度が好ましく、反応は通常約０．５〜３時間程度で終了する。
【００２５】
上記で得られる化合物（８）の引き続くハロゲン化反応は、一般に知られている酸ハロゲン化物の製法を適用して実施できる。この反応には例えば溶媒として、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン等の不活性溶媒を、ハロゲン化剤として、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド、塩化チオニル等を使用できる。反応条件は室温〜溶媒の沸点の加熱条件下、約１〜５時間程度を採用するのがよい。
【００２６】
上記各反応工程式に示す方法により得られる目的化合物乃至本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
【００２７】
本発明化合物を有効成分とする医薬製剤は、通常該有効成分化合物と共に、無毒性製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用される。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤を例示でき、之等は得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００２８】
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【００２９】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
【００３０】
更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００３１】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００３２】
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００３３】
カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効成分化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
【００３４】
上記液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤は、殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００３５】
更に、上記各種形態の医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。
【００３６】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００３７】
上記医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）で表わされる本発明有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。
【００３８】
上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ当り約０．０５〜１００ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
【００３９】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例及び製剤例を挙げる。
【００４０】
【実施例１】
ジエチル ２−〔７−クロロ−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕エチルホスホナートの製造
３−（ジエトキシホスホリル）プロピオン酸４．５４ｇを乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解させ、室温攪拌下、この溶液中にＤＭＦ０．４７ｇ、次いで塩化チオニル３．０９ｇを加えた。この混合物を２時間加熱還流した後、氷冷し、攪拌下この反応混合物中に、２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミド５．３０ｇの乾燥ジクロロメタン２０ｍｌとピリジン３０ｍｌの混合溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、この混合物中に１０％塩酸水溶液１００ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１で溶出）に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、ジエチル ２−〔Ｎ−〔５−クロロ−２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕エチルホスホナートの無色結晶（融点：１４８．５〜１４９．５℃）５．１６ｇを得た。
【００４１】
次に、上記で得られた結晶２．９０ｇとトリエチルアミン４．１ｇを乾燥ジクロロメタン４０ｍｌに溶解させ、室温攪拌下、この溶液中にクロロトリメチルシラン２．６ｇを加えた。この混合物を１０時間加熱還流した後、氷水５０ｍｌ中に注加し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を１０％塩酸１００ｍｌ、次いで水１００ｍｌで洗浄し、芒硝上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：メタノール＝４０：１）に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．７９ｇを得た。
【００４２】
得られた化合物の構造及び融点を第１表に示す。
【００４３】
【実施例２〜３７】
実施例１と同様にして、第１表に示す各化合物を得た。得られた化合物の構造及び融点を第１表に併記する。尚、表中、ＤＭＰＥは２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基を、ＤＭＳＡはＮ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ基を示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
更に、実施例１と同様にして、下記各化合物を合成することができる。
【００４８】
・ジエチル 〔５−〔６−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６，８−ジヨード−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔３−メチル−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジメチル 〔５−〔７−フルオロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔８−メトキシ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６−アミノ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔３−アリル−７−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート・ジエチル 〔５−〔６−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６，８−ジヨード−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔３−メチル−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジメチル 〔５−〔７−フロオロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔８−メトキシ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６−アミノ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔３−アリル−７−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
【００４９】
【薬理試験例１】
ラットにおける本発明化合物の血糖低下作用を以下の通り試験した。即ち、６週齢ウィスター系雄性ラットの１群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注射液：萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日１回４日間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日投与した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採血し、遠心分離（３０００rpm、４℃、１５分）した後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させた。
【００５０】
尚、対照群として供試化合物の代わりに５％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由摂餌のみを行なわせた群とを設け、同様に、血清中のグルコース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グルコース低下率を下式により求めた。
【００５１】
血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群値）−（試験群値）〕／〔（対照群値）−（通常群値）〕×１００
得られた結果を、下記第２表に示す。
【００５２】
【表４】
【００５３】
【製剤例１】
錠剤の調製
有効成分として実施例４で得た本発明化合物を用いて、１錠当りその２５０ｍｇを含有する錠剤（２０００錠）を、次の処方により調製した。
【００５４】
実施例４で得た本発明化合物 ５００ｇ
乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ
コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ
メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ
全量 ６４０ｇ
即ち、上記処方に従い、実施例４で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
【００５５】
【製剤例２】
カプセル剤の調製
有効成分として実施例１７で得た本発明化合物を用いて、１カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（２０００錠）を、次の処方により調製した。
【００５６】
実施例１７で得た本発明化合物 ５００ｇ
結晶セルロース（日本薬局方品） ６０ｇ
コーンスターチ（日本薬局方品） ３４ｇ
タルク（日本薬局方品） ４ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ２ｇ
全量 ６００ｇ
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なホスホン酸ジエステル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明誘導体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品として有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（１）で表される新規な誘導体が提供される。
【０００５】
【化２】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルスルホニルアミノ基又はニトロ基を、Ｒ5 は低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基又はベンゼン環上に低級アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル低級アルキル基を、Ｒ6 及びＲ7 は同一又は異なって低級アルキル基を、Ａはチオフェン環、ピラジン環、低級アルキレン基又は単結合をそれぞれ示す。〕
【０００７】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）において定義される各基としては、それぞれ次の各基を例示できる。即ち、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
【０００８】
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
【０００９】
ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が包含される。
【００１０】
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルスルホニルアミノ基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルホニルアミノ基等を例示できる。
【００１１】
低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル基等を例示できる。
【００１２】
ベンゼン環上に低級アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル低級アルキル基としては、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、４−（４−メトキシフェニル）ブチル、５−（４−メトキシフェニル）ペンチル、６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル、４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンチル、６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキシル、２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル基等を例示できる。
【００１３】
低級アルキレン基としては、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等を例示できる。
【００１４】
上記一般式（１）で表わされる本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、血糖降下作用を有しており、例えば代表的には糖尿病治療剤として有用である。特に本発明化合物は、公知のこの種糖尿病治療剤有効成分化合物よりも低用量で優れた効力を示す特徴を有している。
【００１５】
かかる糖尿病治療剤として好ましい本発明化合物としては、前記一般式（１）中、Ｒ1 が水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子で、Ｒ3 が水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基で、Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子であるものを例示できる。そのうちでも、Ｒ1 が水素原子で、Ｒ2 が水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基で、Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基で、Ｒ4 が水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で、Ｒ5 が低級アルキル基又はベンゼン環上に低級アルコキシ基の２個を有するフェニル低級アルキル基であるものは好ましく、更にそのうちでは、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 の内の一つがハロゲン原子で他が水素原子又はハロゲン原子であるが好適である。
【００１６】
特に好適な本発明化合物の具体例としては、ジエチル 〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕メチルホスホナート、ジエチル ３−〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕プロピルホスホナート及びジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナートを例示できる。
【００１７】
本発明化合物は、各種方法により製造することができる。その具体例は、下記反応工程式に示される通りである。
【００１８】
【化３】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕
反応工程式−１において、まず化合物（２）と酸ハロゲン化物（３）との反応は、不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に実施される。上記において不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を例示できる。また、脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の第３級アミン類を好ましく例示できる。上記反応における化合物（２）と酸ハロゲン化物（３）との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後者をほぼ等モル量〜少過剰量とするのが好適である。また脱酸剤は、通常酸ハロゲン化物に対して等モル量〜過剰量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行するが、通常０℃〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に行なわれるのが良く、一般に約０．５〜１０時間で終了する。
【００２０】
次に、化合物（４）の環化反応は、該化合物に、不活性溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシランを作用させることにより行われる。ここで、不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を使用できる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の３級アミンを好ましく使用し得る。また、ハロゲン化トリアルキルシランとしては、例えばクロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロエチルジメチルシラン、クロロトリプロピルシラン、トリブチルクロロシラン、クロロエチルメチルプロピルシラン等のクロロトリアルキルシランを好適に使用できる。上記ハロゲン化トリアルキルシラン及び塩基の使用量は、特に限定されないが、一般に等モル量〜過剰量、好ましくは３〜２０当量とするのがよく、反応は通常０〜１００℃で、０．５〜２０時間程度で完了する。
【００２１】
尚、上記反応工程式−１において、酸ハロゲン化物（３）のうち、下記（３ａ）で表される化合物は新規であり、例えば下記反応工程式−２に示す方法に従い製造することができる。
【００２２】
【化４】
〔式中、Ｒ6 及びＸは前記に同じ。Ｒ7aはＲ6 と同一であり、Ｙはハロゲン原子を、Ａ’はチオフェン環又はピラジン環を示す。〕
上記反応工程式−２に示す化合物（５）のハロゲン化反応は、例えばベンゼン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、tert−ブチルハイドロパーオキシド等の触媒の存在下、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素等のハロゲン化剤を用いて実施できる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（５）に対して通常等モル量〜約１．１倍モル量程度とされ、反応は一般に約５０℃〜溶媒の沸点の加熱条件下、約５〜２０時間程度を要して行い得る。
【００２４】
上記で得られる化合物（６）とトリアルキルホスファイト（７）との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中で又は無溶媒で、好ましくは無溶媒で行われる。トリアルキルホスファイト（７）の使用量は、化合物（６）に対して等モル量〜約５倍モル量程度とされ得る。反応温度は約１３０〜１８０℃程度が好ましく、反応は通常約０．５〜３時間程度で終了する。
【００２５】
上記で得られる化合物（８）の引き続くハロゲン化反応は、一般に知られている酸ハロゲン化物の製法を適用して実施できる。この反応には例えば溶媒として、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン等の不活性溶媒を、ハロゲン化剤として、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド、塩化チオニル等を使用できる。反応条件は室温〜溶媒の沸点の加熱条件下、約１〜５時間程度を採用するのがよい。
【００２６】
上記各反応工程式に示す方法により得られる目的化合物乃至本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
【００２７】
本発明化合物を有効成分とする医薬製剤は、通常該有効成分化合物と共に、無毒性製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用される。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤を例示でき、之等は得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００２８】
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【００２９】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
【００３０】
更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００３１】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００３２】
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００３３】
カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効成分化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
【００３４】
上記液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤は、殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００３５】
更に、上記各種形態の医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。
【００３６】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００３７】
上記医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）で表わされる本発明有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。
【００３８】
上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ当り約０．０５〜１００ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
【００３９】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例及び製剤例を挙げる。
【００４０】
【実施例１】
ジエチル ２−〔７−クロロ−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕エチルホスホナートの製造
３−（ジエトキシホスホリル）プロピオン酸４．５４ｇを乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解させ、室温攪拌下、この溶液中にＤＭＦ０．４７ｇ、次いで塩化チオニル３．０９ｇを加えた。この混合物を２時間加熱還流した後、氷冷し、攪拌下この反応混合物中に、２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミド５．３０ｇの乾燥ジクロロメタン２０ｍｌとピリジン３０ｍｌの混合溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、この混合物中に１０％塩酸水溶液１００ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１で溶出）に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、ジエチル ２−〔Ｎ−〔５−クロロ−２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕エチルホスホナートの無色結晶（融点：１４８．５〜１４９．５℃）５．１６ｇを得た。
【００４１】
次に、上記で得られた結晶２．９０ｇとトリエチルアミン４．１ｇを乾燥ジクロロメタン４０ｍｌに溶解させ、室温攪拌下、この溶液中にクロロトリメチルシラン２．６ｇを加えた。この混合物を１０時間加熱還流した後、氷水５０ｍｌ中に注加し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を１０％塩酸１００ｍｌ、次いで水１００ｍｌで洗浄し、芒硝上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：メタノール＝４０：１）に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．７９ｇを得た。
【００４２】
得られた化合物の構造及び融点を第１表に示す。
【００４３】
【実施例２〜３７】
実施例１と同様にして、第１表に示す各化合物を得た。得られた化合物の構造及び融点を第１表に併記する。尚、表中、ＤＭＰＥは２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基を、ＤＭＳＡはＮ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ基を示す。
【００４４】
【表１】
【表２】
【表３】
更に、実施例１と同様にして、下記各化合物を合成することができる。
【００４８】
・ジエチル 〔５−〔６−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６，８−ジヨード−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔３−メチル−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジメチル 〔５−〔７−フルオロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔８−メトキシ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６−アミノ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔３−アリル−７−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート・ジエチル 〔５−〔６−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６，８−ジヨード−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔３−メチル−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジメチル 〔５−〔７−フロオロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔８−メトキシ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６−アミノ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔３−アリル−７−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
・ジエチル 〔５−〔６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート
【００４９】
【薬理試験例１】
ラットにおける本発明化合物の血糖低下作用を以下の通り試験した。即ち、６週齢ウィスター系雄性ラットの１群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注射液：萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日１回４日間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日投与した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採血し、遠心分離（３０００rpm、４℃、１５分）した後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させた。
【００５０】
尚、対照群として供試化合物の代わりに５％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由摂餌のみを行なわせた群とを設け、同様に、血清中のグルコース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グルコース低下率を下式により求めた。
【００５１】
血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群値）−（試験群値）〕／〔（対照群値）−（通常群値）〕×１００
得られた結果を、下記第２表に示す。
【００５２】
【表４】
【製剤例１】
錠剤の調製
有効成分として実施例４で得た本発明化合物を用いて、１錠当りその２５０ｍｇを含有する錠剤（２０００錠）を、次の処方により調製した。
【００５４】
実施例４で得た本発明化合物 ５００ｇ
乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ
コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ
メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ
全量 ６４０ｇ
即ち、上記処方に従い、実施例４で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
【００５５】
【製剤例２】
カプセル剤の調製
有効成分として実施例１７で得た本発明化合物を用いて、１カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（２０００錠）を、次の処方により調製した。
【００５６】
実施例１７で得た本発明化合物 ５００ｇ
結晶セルロース（日本薬局方品） ６０ｇ
コーンスターチ（日本薬局方品） ３４ｇ
タルク（日本薬局方品） ４ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ２ｇ
全量 ６００ｇ
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
Claims (6)
- 一般式
で表されるホスホン酸ジエステル誘導体。 - 一般式中、Ｒ1 が水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子で、Ｒ3 が水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基で、Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子である請求項１に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- 一般式中、Ｒ1 が水素原子で、Ｒ2 が水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基で、Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基で、Ｒ4 が水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で、Ｒ5 が低級アルキル基又はベンゼン環上に低級アルコキシ基の２個を有するフェニル低級アルキル基である請求項２に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- 一般式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 の内の一つがハロゲン原子で他が水素原子又はハロゲン原子である請求項３に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- ジエチル 〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕メチルホスホナート、ジエチル ３−〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕プロピルホスホナート及びジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナートから選ばれる請求項４に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- 請求項１〜５のいずれかに記載のホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病治療剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03361697A JP3785514B2 (ja) | 1996-02-20 | 1997-02-18 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3201096 | 1996-02-20 | ||
| JP8-32010 | 1996-02-20 | ||
| JP03361697A JP3785514B2 (ja) | 1996-02-20 | 1997-02-18 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
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1997
- 1997-02-18 JP JP03361697A patent/JP3785514B2/ja not_active Expired - Fee Related
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