JP2518736B2 - カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
カルボン酸アミド誘導体Info
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- JP2518736B2 JP2518736B2 JP2326582A JP32658290A JP2518736B2 JP 2518736 B2 JP2518736 B2 JP 2518736B2 JP 2326582 A JP2326582 A JP 2326582A JP 32658290 A JP32658290 A JP 32658290A JP 2518736 B2 JP2518736 B2 JP 2518736B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボン酸アミド誘導体に関する。
従来の技術 本発明のカルボン酸アミド誘導体は、文献未載の新規
化合物である。
化合物である。
発明が解決しようとする問題点 本発明は後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。
提供することを目的とする。
問題点を解決するための手段 本発明によれば下記一般式（Ｉ）で表わされるカルボ
ン酸アミド誘導体が提供される。
ン酸アミド誘導体が提供される。
〔式中R1はハロゲン原子を、R2及びR3はそれぞれ同一又
は相異なって低級アルキル基、シクロアルキル基、フェ
ニル基又はフェニル低級アルキル基を、R4は低級アルキ
ル基をそれぞれ示す。〕 上記一般式（Ｉ）において示される各基としては、具
体的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
は相異なって低級アルキル基、シクロアルキル基、フェ
ニル基又はフェニル低級アルキル基を、R4は低級アルキ
ル基をそれぞれ示す。〕 上記一般式（Ｉ）において示される各基としては、具
体的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を例示できる。
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を例示できる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル基等を例示できる。
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル基等を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、
α−フェネチル、β−フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、1,1−ジメチル−２−フェニ
ルエル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル
基等を例示できる。
α−フェネチル、β−フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、1,1−ジメチル−２−フェニ
ルエル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル
基等を例示できる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子を例示できる。
子、沃素原子を例示できる。
上記一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸アミド誘導
体は、優れた脂質低下作用を有しており、高脂質血症治
療剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド
血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患
（高脂質血症）の治療及び予防に有用である。
体は、優れた脂質低下作用を有しており、高脂質血症治
療剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド
血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患
（高脂質血症）の治療及び予防に有用である。
以下、本発明誘導体の製造方法につき詳述すれば、本
発明化合物は種々の方法により製造することができる。
その代表的方法としては、下記反応式−１〜−４に示す
方法を例示できる。
発明化合物は種々の方法により製造することができる。
その代表的方法としては、下記反応式−１〜−４に示す
方法を例示できる。
反応式−１ 反応式−２ 反応式−３ 反応式−４ 〔上記各反応式に示す一般式中のR1〜R4はいずれも前記
に同じであり、Ｙはハロゲン原子を示す。〕 反応式−１に示す方法によれば、カルボン酸誘導体
（II）とアミン類（III）とを縮合反応させることによ
り、本発明化合物（I a）を得ることができる。
に同じであり、Ｙはハロゲン原子を示す。〕 反応式−１に示す方法によれば、カルボン酸誘導体
（II）とアミン類（III）とを縮合反応させることによ
り、本発明化合物（I a）を得ることができる。
上記縮合反応は、一般に適当な溶媒中、縮合剤の存在
下に実施される。ここで縮合剤としては従来公知の各種
のものをいずれも使用できる。その具体例としては例え
ばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジ
ド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シアニドをトリエ
チルアミンと共に用いるのが特に有利である。また溶媒
としては公知の非プロトン性溶媒をいずれも用い得、特
に好ましいものとしてはN,N−ジメチルホルムアミド（D
MF）を例示できる。
下に実施される。ここで縮合剤としては従来公知の各種
のものをいずれも使用できる。その具体例としては例え
ばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジ
ド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シアニドをトリエ
チルアミンと共に用いるのが特に有利である。また溶媒
としては公知の非プロトン性溶媒をいずれも用い得、特
に好ましいものとしてはN,N−ジメチルホルムアミド（D
MF）を例示できる。
上記反応におけるカルボン酸誘導体（II）とアミン類
（III）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適
宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過
剰量、好ましくは等モル量程度用いるのがよい。また上
記縮合剤は、カルボン酸誘導体（II）に対して等モル量
〜過剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが望まし
い。反応温度としては、氷冷下〜室温付近の温度が採用
でき、通常約0.5〜２時間程度で反応は完結する。
（III）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適
宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過
剰量、好ましくは等モル量程度用いるのがよい。また上
記縮合剤は、カルボン酸誘導体（II）に対して等モル量
〜過剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが望まし
い。反応温度としては、氷冷下〜室温付近の温度が採用
でき、通常約0.5〜２時間程度で反応は完結する。
反応式−２に示す方法によれば、カルボン酸塩化物誘
導体（IV）とアミン類（III）とを反応させることによ
り、本発明化合物（I a）を得ることができる。
導体（IV）とアミン類（III）とを反応させることによ
り、本発明化合物（I a）を得ることができる。
上記反応は一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実
施される。ここで脱酸剤としては反応に悪影響を与えな
い公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体例
としては例えばトリエチルアミン、ジエチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等の第三級アミン類を好ましく例示できる。ま
た溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン、石油エ
ーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（TH
F）、1,4−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケト
ン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,
2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示
できる。
施される。ここで脱酸剤としては反応に悪影響を与えな
い公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体例
としては例えばトリエチルアミン、ジエチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等の第三級アミン類を好ましく例示できる。ま
た溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン、石油エ
ーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（TH
F）、1,4−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケト
ン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,
2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示
できる。
上記反応におけるカルボン酸塩化物誘導体（IV）とア
ミン類（III）との使用割合は、特に限定されないが、
通常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよ
い。また上記脱酸剤は通常カルボン酸塩化物誘導体（I
V）に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適で
ある。反応は冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進
行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温度条
件を採用して行なわれるのがよく、一般に約0.5〜10時
間程度で終了する。
ミン類（III）との使用割合は、特に限定されないが、
通常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよ
い。また上記脱酸剤は通常カルボン酸塩化物誘導体（I
V）に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適で
ある。反応は冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進
行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温度条
件を採用して行なわれるのがよく、一般に約0.5〜10時
間程度で終了する。
反応式−３に示す方法によれば、カルボン酸誘導体
（II）を混合酸無水物として、これとアミン類（III）
とを反応させることにより本発明化合物（I a）を得る
ことができる。
（II）を混合酸無水物として、これとアミン類（III）
とを反応させることにより本発明化合物（I a）を得る
ことができる。
上記混合酸無水物を経る反応は、一般に適当な溶媒
で、混合酸無水物を形成し得るカルボン酸ハライド類又
はスルホン酸ハライド類と脱酸剤との共存下に実施され
る。ここでカルボン酸ハライド類及びスルホン酸ハライ
ド類としては通常のもの、例えばクロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチル、ｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ド、ベンゼンスルホン酸クロリド等を利用でき、之等の
内ではクロル炭酸エチルが好適である。脱酸剤としては
反応に悪影響を与えない公知の各種のものをいずれも使
用できる。その具体例としては例えばトリエチルアミ
ン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン等の第三級アミン類を例示できる。また溶媒としては
ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香
族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエタン、THF、1,4−ジオキサン等の鎖状乃至環状エー
テル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノ
ン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類等を例示できる。
で、混合酸無水物を形成し得るカルボン酸ハライド類又
はスルホン酸ハライド類と脱酸剤との共存下に実施され
る。ここでカルボン酸ハライド類及びスルホン酸ハライ
ド類としては通常のもの、例えばクロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチル、ｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ド、ベンゼンスルホン酸クロリド等を利用でき、之等の
内ではクロル炭酸エチルが好適である。脱酸剤としては
反応に悪影響を与えない公知の各種のものをいずれも使
用できる。その具体例としては例えばトリエチルアミ
ン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン等の第三級アミン類を例示できる。また溶媒としては
ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香
族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエタン、THF、1,4−ジオキサン等の鎖状乃至環状エー
テル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノ
ン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類等を例示できる。
上記反応におけ化合物（II）とアミン類（III）との
使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後
者を等モル量〜過剰量用いるのがよい。また上記カルボ
ン酸ハライド類及びスルホン酸ハライド類と脱酸剤と
は、それぞれ化合物（II）に対して等モル量〜少過剰量
用いられるのが好適である。反応は冷却下、室温下及び
加熱下のいずれでも進行するが、通常室温付近〜溶媒の
還流温度範囲の温度条件を採用して行なわれるのが望ま
しく、一般に約0.5〜５時間程度で終了する。
使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後
者を等モル量〜過剰量用いるのがよい。また上記カルボ
ン酸ハライド類及びスルホン酸ハライド類と脱酸剤と
は、それぞれ化合物（II）に対して等モル量〜少過剰量
用いられるのが好適である。反応は冷却下、室温下及び
加熱下のいずれでも進行するが、通常室温付近〜溶媒の
還流温度範囲の温度条件を採用して行なわれるのが望ま
しく、一般に約0.5〜５時間程度で終了する。
反応式−４に示す方法によれば、ハロアミド誘導体
（Ｖ）と亜リン酸エステル類（VI）との反応により本発
明化合物（I a）を収得できる。
（Ｖ）と亜リン酸エステル類（VI）との反応により本発
明化合物（I a）を収得できる。
上記反応は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒、例
えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
DMF等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒で
行なわれるのが好ましい。
えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
DMF等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒で
行なわれるのが好ましい。
該反応におけるハロアミド誘導体（Ｖ）と亜リン酸エ
ステル類（VI）との使用割合は、通常前者に対して後者
を過剰量とするのがよく、反応は通常約130〜180℃、好
ましくは約140〜150℃の温度下に実施され、反応時間は
用いる亜リン酸エステル類（VI）の種類に応じて異なる
が、一般に約0.5〜３時間程度である。
ステル類（VI）との使用割合は、通常前者に対して後者
を過剰量とするのがよく、反応は通常約130〜180℃、好
ましくは約140〜150℃の温度下に実施され、反応時間は
用いる亜リン酸エステル類（VI）の種類に応じて異なる
が、一般に約0.5〜３時間程度である。
上記反応式−１〜−４に示す方法により得られる目的
の本発明化合物は、慣用される分離手段により反応系内
より単離され得、また精製され得る。上記単離、精製手
段としては、溶媒抽出法、蒸留法、再結晶法、カラムク
ロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィー等を採用することができる。
の本発明化合物は、慣用される分離手段により反応系内
より単離され得、また精製され得る。上記単離、精製手
段としては、溶媒抽出法、蒸留法、再結晶法、カラムク
ロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィー等を採用することができる。
本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤や
賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各種
の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なもの
としては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が
挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、
微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要
に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠、二重
錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形する
に際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を
使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は常法に
従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担体と混
合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填し
て調整される。注射剤として調整される場合、液剤、乳
剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好
ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の
食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を上記医薬製
剤中に含有させることもできる。
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤や
賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各種
の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なもの
としては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が
挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、
微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要
に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠、二重
錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形する
に際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を
使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は常法に
従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担体と混
合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填し
て調整される。注射剤として調整される場合、液剤、乳
剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好
ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の
食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を上記医薬製
剤中に含有させることもできる。
本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量
としては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、
通常医薬製剤中に１〜70重量％とするのがよい。
としては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、
通常医薬製剤中に１〜70重量％とするのがよい。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限なく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えな錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与
される。
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えな錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与
される。
上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重1kg
当り約0.05〜80mg程度とするのがよく、該製剤は１日に
１〜４回に分けて投与することができる。
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重1kg
当り約0.05〜80mg程度とするのがよく、該製剤は１日に
１〜４回に分けて投与することができる。
実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物
の製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例を挙げ
る。更に本発明化合物を用いて調製された医薬製剤の製
剤例を挙げる。
の製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例を挙げ
る。更に本発明化合物を用いて調製された医薬製剤の製
剤例を挙げる。
実施例 １ ４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−｛２−
（N,N−ジメチルカルバモイル）−４−ブロモフェニ
ル｝ベンズアミドの製造 ２−（N,N−ジメチルカルバモイル）−４−ブロモア
ニリン4.9gと４−ジメチルアミノピリジン0.6gとトリエ
チルアミン2.5gとを、乾燥ジクロロメタン50mlに溶解さ
せ、これに氷冷下に、４−ジエトキシホスフィノイルメ
チルベンゾイルクロリド5.8gの乾燥ジクロロメタン30ml
溶液をゆっくりと滴下した。室温で10時間攪拌した後、
反応混合物中に水50mlを加え、クロロホルムで抽出し、
芒硝上で乾燥し、溶媒を留去し。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム−酢酸エチ
ル＝1:2より溶出し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再
結晶して、無色結晶の目的化合物4.4gを得た。
（N,N−ジメチルカルバモイル）−４−ブロモフェニ
ル｝ベンズアミドの製造 ２−（N,N−ジメチルカルバモイル）−４−ブロモア
ニリン4.9gと４−ジメチルアミノピリジン0.6gとトリエ
チルアミン2.5gとを、乾燥ジクロロメタン50mlに溶解さ
せ、これに氷冷下に、４−ジエトキシホスフィノイルメ
チルベンゾイルクロリド5.8gの乾燥ジクロロメタン30ml
溶液をゆっくりと滴下した。室温で10時間攪拌した後、
反応混合物中に水50mlを加え、クロロホルムで抽出し、
芒硝上で乾燥し、溶媒を留去し。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム−酢酸エチ
ル＝1:2より溶出し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再
結晶して、無色結晶の目的化合物4.4gを得た。
融点 102〜103℃ 実施例 ２〜５ 実施例１と同様にして、下記第１表に示す各化合物を
得た。
得た。
尚、第１表には前記実施例１で得た化合物も併記す
る。
る。
薬理試験例 １ ７週齢のウイスター系雄性ラットの１群６匹（試験
群）に、0.5％カルボキシメチルセルロース（CMC）で懸
濁させた被検化合物を、ゾンテを用いて強制的に300mg/
5ml/kg/日で２日間経口投与した。尚、コントロール群
として、0.5％CMCのみを投与した群を設けた。
群）に、0.5％カルボキシメチルセルロース（CMC）で懸
濁させた被検化合物を、ゾンテを用いて強制的に300mg/
5ml/kg/日で２日間経口投与した。尚、コントロール群
として、0.5％CMCのみを投与した群を設けた。
上記最終投与後、20時間絶食させて採血を行ない、血
漿中のHDL−ＣをHDL−ＣキットＮ（日本商事株式会社
製）にて、また中性脂肪をトリグリセライドＧテストワ
コー（和光純薬工業株式会社製）にて、それぞれ測定し
た。
漿中のHDL−ＣをHDL−ＣキットＮ（日本商事株式会社
製）にて、また中性脂肪をトリグリセライドＧテストワ
コー（和光純薬工業株式会社製）にて、それぞれ測定し
た。
得られた各測定値より、HDL−Ｃについては下式に従
い被検化合物投与群のHDL−Ｃの上昇率を算出した。
い被検化合物投与群のHDL−Ｃの上昇率を算出した。
また中性脂肪については、下式に従い被検化合物投与
群の中性脂肪低下率を算出した。
群の中性脂肪低下率を算出した。
上記で得られた試験結果を下記第２表に示す。
製剤例 １ 錠剤の調製 有効成分として４−ジエトキシホスフィノイルメチル
−Ｎ−｛２−（N,N−ジメチルカルバモイル）−４−ブ
ロモフェニル｝ベンズアミド（以下「化合物Ａ」とい
う）を、１錠当り250mg含有する錠剤（1000錠）を次の
処方により調製した。成分 量（ｇ） 化合物Ａ 250 乳糖（日本薬局方品） 33.3 コーンスターチ（日本薬局方品） 16.4 カルボキシメチルセルロースカル シウム（日本薬局方品） 12.8 メチルセルロース（日本薬局方品） 6.0 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 1.5 全量 320.0 即ち、上記処方に従い、化合物Ａ、乳糖、コーンスタ
ーチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分
に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、
24メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混
合して錠剤にプレスした。
−Ｎ−｛２−（N,N−ジメチルカルバモイル）−４−ブ
ロモフェニル｝ベンズアミド（以下「化合物Ａ」とい
う）を、１錠当り250mg含有する錠剤（1000錠）を次の
処方により調製した。成分 量（ｇ） 化合物Ａ 250 乳糖（日本薬局方品） 33.3 コーンスターチ（日本薬局方品） 16.4 カルボキシメチルセルロースカル シウム（日本薬局方品） 12.8 メチルセルロース（日本薬局方品） 6.0 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 1.5 全量 320.0 即ち、上記処方に従い、化合物Ａ、乳糖、コーンスタ
ーチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分
に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、
24メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混
合して錠剤にプレスした。
処方例 ２ カプセル剤の調製 有効成分として４−ジエトキシホスフィノイルメチル
−Ｎ−｛２−（N,N−ジエチルカルバモイル）−４−ブ
ロモフェニル｝ベンズアミド（以下「化合物Ｂ」とい
う）を、１カプセル当り250g含有する硬質ゼラチンカプ
セル剤（1000個）を、次の処方により調製した。成分 量（ｇ） 化合物Ｂ 250 結晶セルロース（日本薬局方品） 30 コーンスターチ（日本薬局方品） 17 タルク（日本薬局方品） 2 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 1 全量 300 即ち、上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように充分混和した後、所望の寸法を有
する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカ
プセルを得た。
−Ｎ−｛２−（N,N−ジエチルカルバモイル）−４−ブ
ロモフェニル｝ベンズアミド（以下「化合物Ｂ」とい
う）を、１カプセル当り250g含有する硬質ゼラチンカプ
セル剤（1000個）を、次の処方により調製した。成分 量（ｇ） 化合物Ｂ 250 結晶セルロース（日本薬局方品） 30 コーンスターチ（日本薬局方品） 17 タルク（日本薬局方品） 2 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 1 全量 300 即ち、上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように充分混和した後、所望の寸法を有
する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカ
プセルを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 泰秀 徳島県鳴門市大津町矢倉字参の越35 矢 倉市営住宅Ｃ―15
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中R1はハロゲン原子を、R2及びR3はそれぞれ同一又
は相異なって低級アルキル基、シクロアルキル基、フェ
ニル基又はフェニル低級アルキル基を、R4は低級アルキ
ル基をそれぞれ示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2326582A JP2518736B2 (ja) | 1989-12-28 | 1990-11-27 | カルボン酸アミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-344140 | 1989-12-28 | ||
| JP34414089 | 1989-12-28 | ||
| JP2326582A JP2518736B2 (ja) | 1989-12-28 | 1990-11-27 | カルボン酸アミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03236394A JPH03236394A (ja) | 1991-10-22 |
| JP2518736B2 true JP2518736B2 (ja) | 1996-07-31 |
Family
ID=26572229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2326582A Expired - Fee Related JP2518736B2 (ja) | 1989-12-28 | 1990-11-27 | カルボン酸アミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2518736B2 (ja) |
-
1990
- 1990-11-27 JP JP2326582A patent/JP2518736B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03236394A (ja) | 1991-10-22 |
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