JP3500468B2 - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents
ホスホン酸ジエステル誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規なホスホン酸ジエステル誘導体に関す
る。
る。
背景技術
本発明誘導体は、文献未載の新規化合物である。
本発明は後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。
提供することを目的とする。
発明の開示
本発明によれば、下記一般式（１）で表される新規な
誘導体が提供される。
誘導体が提供される。
〔式中、R1はシクロアルキル基、置換基として低級アル
コキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン置
換低級アルキル基、低級アルカノイル基、ニトロ基、ベ
ンゾイル基、シアノ基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ−フェニル低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−
（ハロゲン置換フェニル）カルバモイル基及びN,N−ジ
低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる基
の１〜３個を有することのあるフェニル基、置換基とし
てハロゲン置換低級アルキル基を有する1,3,4−チアジ
アゾール−２−イル基、チアゾリル基、ハロゲン原子で
置換されることのあるピリジル基、フェニル環上に低級
アルコキシ基の１〜２個を有するベンゾチアゾール−２
−イル基又は4,5−ジヒドロチエノ〔3,2−ｅ〕ベンゾチ
アゾール−２−イル基を、R2は水素原子又はフェニル低
級アルキル基を、R3及びR4はそれぞれ低級アルキル基
を、Ａはピラジン環、チオフェン環及びフェニル置換チ
アゾール環から選ばれる複素環をそれぞれ示す。〕 本発明誘導体を表わす一般式（１）において定義され
る各基は、それぞれ次の通りである。
コキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン置
換低級アルキル基、低級アルカノイル基、ニトロ基、ベ
ンゾイル基、シアノ基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ−フェニル低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−
（ハロゲン置換フェニル）カルバモイル基及びN,N−ジ
低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる基
の１〜３個を有することのあるフェニル基、置換基とし
てハロゲン置換低級アルキル基を有する1,3,4−チアジ
アゾール−２−イル基、チアゾリル基、ハロゲン原子で
置換されることのあるピリジル基、フェニル環上に低級
アルコキシ基の１〜２個を有するベンゾチアゾール−２
−イル基又は4,5−ジヒドロチエノ〔3,2−ｅ〕ベンゾチ
アゾール−２−イル基を、R2は水素原子又はフェニル低
級アルキル基を、R3及びR4はそれぞれ低級アルキル基
を、Ａはピラジン環、チオフェン環及びフェニル置換チ
アゾール環から選ばれる複素環をそれぞれ示す。〕 本発明誘導体を表わす一般式（１）において定義され
る各基は、それぞれ次の通りである。
即ち、シクロアルキル基としては、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシク
ロアルキル基を例示できる。
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシク
ロアルキル基を例示できる。
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の、炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の、炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等の、炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
ロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等の、炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子を例示できる。
子、沃素原子を例示できる。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、１以上のハロ
ゲン原子を置換基として有する上記低級アルキル基、例
えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプ
タフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフ
ルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示
できる。
ゲン原子を置換基として有する上記低級アルキル基、例
えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプ
タフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフ
ルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示
できる。
低級アルカノイル基としては、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、
ヘプタノイル基等の炭素数２〜７のアルカノイル基を例
示できる。
ル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、
ヘプタノイル基等の炭素数２〜７のアルカノイル基を例
示できる。
Ｎ−低級アルキルカルバモイル基としては、Ｎ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピ
ルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等を例示
できる。
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピ
ルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等を例示
できる。
Ｎ−フェニル低級アルキルカルバモイル基としては、
Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）カルバモイル、Ｎ−（３−フェニルプロピル）カル
バモイル、Ｎ−（４−フェニルブチル）カルバモイル、
Ｎ−（５−フェニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−（６
−フェニルヘキシル）カルバモイル基等を例示できる。
Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）カルバモイル、Ｎ−（３−フェニルプロピル）カル
バモイル、Ｎ−（４−フェニルブチル）カルバモイル、
Ｎ−（５−フェニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−（６
−フェニルヘキシル）カルバモイル基等を例示できる。
Ｎ−（ハロゲン置換フェニル）カルバモイル基として
は、Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−
（３−クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（２−クロ
ロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（４−フルオロフェニ
ル）カルバモイル、Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバ
モイル、Ｎ−（４−ヨードフェニル）カルバモイル基等
を例示できる。
は、Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−
（３−クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（２−クロ
ロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（４−フルオロフェニ
ル）カルバモイル、Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバ
モイル、Ｎ−（４−ヨードフェニル）カルバモイル基等
を例示できる。
N,N−ジ低級アルキルカルバモイル基としては、N,N−
ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、
N,N−ジプロピルカルバモイル、N,N−ジブチルカルバモ
イル、N,N−ジペンチルカルバモイル、N,N−ジヘキシル
カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基
等を例示できる。
ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、
N,N−ジプロピルカルバモイル、N,N−ジブチルカルバモ
イル、N,N−ジペンチルカルバモイル、N,N−ジヘキシル
カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基
等を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６
−フェニルヘキシル基等を例示できる。
ェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６
−フェニルヘキシル基等を例示できる。
チアゾリル基には、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、５−チアゾリル基が包含される。
ル、５−チアゾリル基が包含される。
ハロゲン置換低級アルキル基を有する1,3,4−チアジ
アゾール−２−イル基としては、５−トリフルオロメチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル、５−ペンタフ
ルオロエチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル、５
−ヘプタフルオロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−
２−イル、５−ノナフルオロブチル−1,3,4−チアジア
ゾール−２−イル、５−ウンデカフルオロペンチル−1,
3,4−チアジアゾール−２−イル、５−トリデカフルオ
ロヘキシル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル基等を
例示できる。
アゾール−２−イル基としては、５−トリフルオロメチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル、５−ペンタフ
ルオロエチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル、５
−ヘプタフルオロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−
２−イル、５−ノナフルオロブチル−1,3,4−チアジア
ゾール−２−イル、５−ウンデカフルオロペンチル−1,
3,4−チアジアゾール−２−イル、５−トリデカフルオ
ロヘキシル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル基等を
例示できる。
ハロゲン原子で置換されることのあるピリジル基とし
ては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５
−ブロモ−２−ピリジル、５−クロロ−２−ピリジル、
５−フルオロ−２−ピリジル、５−ヨード−２−ピリジ
ル、５−ブロモ−３−ピリジル、３−ブロモ−４−ピリ
ジル基等を例示できる。
ては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５
−ブロモ−２−ピリジル、５−クロロ−２−ピリジル、
５−フルオロ−２−ピリジル、５−ヨード−２−ピリジ
ル、５−ブロモ−３−ピリジル、３−ブロモ−４−ピリ
ジル基等を例示できる。
フェニル環上に低級アルコキシ基の１〜２個を有する
ベンゾチアゾール−２−イル基としては、４−メトキシ
ベンゾチアゾール−２−イル、５−メトキシベンゾチア
ゾール−２−イル、６−メトキシベンゾチアゾール−２
−イル、７−メトキシベンゾチアゾール−２−イル、４
−エトキシベンゾチアゾール−２−イル、４−プロポキ
シベンゾチアゾール−２−イル、４−ブトキシベンゾチ
アゾール−２−イル、４−ペンチルオキシベンゾチアゾ
ール−２−イル、４−ヘキシルオキシベンゾチアゾール
−２−イル、4,6−ジメトキシベンゾチアゾール−２−
イル、4,7−ジメトキシベンゾチアゾール−２−イル、
5,7−ジメトキシベンゾチアゾール−２−イル、5,6−ジ
メトキシベンゾチアゾール−２−イル、4,6−ジエトキ
シベンゾチアゾール−２−イル、4,6−ジプロポキシベ
ンゾチアゾール−２−イル基等を例示できる。
ベンゾチアゾール−２−イル基としては、４−メトキシ
ベンゾチアゾール−２−イル、５−メトキシベンゾチア
ゾール−２−イル、６−メトキシベンゾチアゾール−２
−イル、７−メトキシベンゾチアゾール−２−イル、４
−エトキシベンゾチアゾール−２−イル、４−プロポキ
シベンゾチアゾール−２−イル、４−ブトキシベンゾチ
アゾール−２−イル、４−ペンチルオキシベンゾチアゾ
ール−２−イル、４−ヘキシルオキシベンゾチアゾール
−２−イル、4,6−ジメトキシベンゾチアゾール−２−
イル、4,7−ジメトキシベンゾチアゾール−２−イル、
5,7−ジメトキシベンゾチアゾール−２−イル、5,6−ジ
メトキシベンゾチアゾール−２−イル、4,6−ジエトキ
シベンゾチアゾール−２−イル、4,6−ジプロポキシベ
ンゾチアゾール−２−イル基等を例示できる。
置換基として低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、ニトロ基、ベンゾイル基、シアノ基、Ｎ−低
級アルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニル低級アルキル
カルバモイル基、Ｎ−（ハロゲン置換フェニル）カルバ
モイル基及びN,N−ジ低級アルキルカルバモイル基から
なる群より選ばれる基の１〜３個を有することのあるフ
ェニル基としては、フェニル基の他、次の各置換フェニ
ル基を例示できる。
ロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、ニトロ基、ベンゾイル基、シアノ基、Ｎ−低
級アルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニル低級アルキル
カルバモイル基、Ｎ−（ハロゲン置換フェニル）カルバ
モイル基及びN,N−ジ低級アルキルカルバモイル基から
なる群より選ばれる基の１〜３個を有することのあるフ
ェニル基としては、フェニル基の他、次の各置換フェニ
ル基を例示できる。
４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メ
トキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキ
シフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキ
シフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、４−フルオ
ロフェニル、４−ヨードフェニル、４−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−ク
ロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、２−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プ
ロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフ
ェニル、４−ヘキシルフェニル、４−トリフルオロメチ
ルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ト
リフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチル
フェニル、４−ヘプタフルオロプロピルフェニル、４−
ノナフルオロブチルフェニル、４−ウンデカフルオロペ
ンチルフェニル、４−トリデカフルオロヘキシルフェニ
ル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４
−アセチルフェニル、２−プロピオニルフェニル、２−
ブチリルフェニル、２−バレリルフェニル、２−ピバロ
イルフェニル、２−ヘキサノイルフェニル、２−ヘプタ
ノイルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェ
ニル、４−ニトロフェニル、２−ベンゾイルフェニル、
３−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、４
−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−シアノフ
ェニル、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、３
−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）フェニル、２−（Ｎ−エチルカルバ
モイル）フェニル、２−（Ｎ−プロピルカルバモイル）
フェニル、２−（Ｎ−ブチルカルバモイル）フェニル、
２−（Ｎ−ペンチルカルバモイル）フェニル、２−（Ｎ
−ヘキシルカルバモイル）フェニル、２−（Ｎ−ベンジ
ルカルバモイル）フェニル、３−（Ｎ−ベンジルカルバ
モイル）フェニル、４−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）
フェニル、２−〔Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモ
イル〕フェニル、２−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）カ
ルバモイル〕フェニル、２−〔Ｎ−（２−クロロフェニ
ル）カルバモイル〕フェニル、３−〔Ｎ−（４−クロロ
フェニル）カルバモイル〕フェニル、４−〔Ｎ−（４ー
クロロフェニル）カルバモイル〕フェニル、２−〔Ｎ−
（４−ブロモフェニル）カルバモイル〕フェニル、４−
（N,N−ジメチルカルバモイル）フェニル、３−（N,N−
ジメチルカルバモイル）フェニル、２−（N,N−ジメチ
ルカルバモイル）フェニル、２−（N,N−ジエチルカル
バモイル）フェニル、２−（N,N−ジプロピルカルバモ
イル）フェニル、２−（N,N−ジブチルカルバモイル）
フェニル、２−（N,N−ジペンチルカルバモイル）フェ
ニル、２−（N,N−ジヘキシルカルバモイル）フェニ
ル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル）フェ
ニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−ブロモ−
２−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニ
ル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−アセチル−
４−クロロフェニル、２−アセチル−４−ブロモフェニ
ル、４−アセチル−２−クロロフェニル、４−アセチル
−２−ブロモフェニル、２−ベンゾイル−４−クロロフ
ェニル、２−ベンゾイル−４−ブロモフェニル、４−ベ
ンゾイル−２−クロロフェニル、４−ベンゾイル−２−
ブロモフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、４
−クロロ−２−シアノフェニル、２−ブロモ−４−シア
ノフェニル、４−ブロモ−２−シアノフェニル、５−ク
ロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、５−
ブロモ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、４
−ブロモ−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）フェニ
ル、４−クロロ−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）
フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメト
キシフェニル、2,5−ジクロロフェニル、２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）−４−ニトロフェニル、２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）−５−ニトロフェニル、３−クロ
ロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、３−ブ
ロモ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、２−
（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−３−クロロフェニル、
２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−３−ブロモフェニ
ル、２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロフ
ェニル、２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−５−ブロ
モフェニル、3,5−ジクロロ−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）フェニル、3,5−ジブロモ−２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）フェニル、4,5−ジクロロ−２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）フェニル、３−クロロ−２−〔Ｎ
−（４−クロロフェニル）カルバモイル〕フェニル、５
−クロロ−２−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモ
イル〕フェニル、３−ブロモ−２−〔Ｎ−（４−クロロ
フェニル）カルバモイル〕フェニル、３−クロロ−２−
〔Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバモイル〕フェニ
ル、２−メトキシ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）フ
ェニル、２−エトキシ−６−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）フェニル、４−メトキシ−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）フェニル、２−アセチル−3,5−ジクロロフェ
ニル、２−アセチル−3,5−ジブロモフェニル、2,4,6−
トリメチルフェニル、４−メトキシ−3,5−ジ−ｔ−ブ
チルフェニル、3,5−ジブロモ−２−シアノフェニル、
3,5−ジブロモ−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）フ
ェニル、２−アセチル−３−ブロモ−５−クロロフェニ
ル基等。
トキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキ
シフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキ
シフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、４−フルオ
ロフェニル、４−ヨードフェニル、４−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−ク
ロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、２−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プ
ロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフ
ェニル、４−ヘキシルフェニル、４−トリフルオロメチ
ルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ト
リフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチル
フェニル、４−ヘプタフルオロプロピルフェニル、４−
ノナフルオロブチルフェニル、４−ウンデカフルオロペ
ンチルフェニル、４−トリデカフルオロヘキシルフェニ
ル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４
−アセチルフェニル、２−プロピオニルフェニル、２−
ブチリルフェニル、２−バレリルフェニル、２−ピバロ
イルフェニル、２−ヘキサノイルフェニル、２−ヘプタ
ノイルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェ
ニル、４−ニトロフェニル、２−ベンゾイルフェニル、
３−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、４
−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−シアノフ
ェニル、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、３
−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）フェニル、２−（Ｎ−エチルカルバ
モイル）フェニル、２−（Ｎ−プロピルカルバモイル）
フェニル、２−（Ｎ−ブチルカルバモイル）フェニル、
２−（Ｎ−ペンチルカルバモイル）フェニル、２−（Ｎ
−ヘキシルカルバモイル）フェニル、２−（Ｎ−ベンジ
ルカルバモイル）フェニル、３−（Ｎ−ベンジルカルバ
モイル）フェニル、４−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）
フェニル、２−〔Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモ
イル〕フェニル、２−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）カ
ルバモイル〕フェニル、２−〔Ｎ−（２−クロロフェニ
ル）カルバモイル〕フェニル、３−〔Ｎ−（４−クロロ
フェニル）カルバモイル〕フェニル、４−〔Ｎ−（４ー
クロロフェニル）カルバモイル〕フェニル、２−〔Ｎ−
（４−ブロモフェニル）カルバモイル〕フェニル、４−
（N,N−ジメチルカルバモイル）フェニル、３−（N,N−
ジメチルカルバモイル）フェニル、２−（N,N−ジメチ
ルカルバモイル）フェニル、２−（N,N−ジエチルカル
バモイル）フェニル、２−（N,N−ジプロピルカルバモ
イル）フェニル、２−（N,N−ジブチルカルバモイル）
フェニル、２−（N,N−ジペンチルカルバモイル）フェ
ニル、２−（N,N−ジヘキシルカルバモイル）フェニ
ル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル）フェ
ニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−ブロモ−
２−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニ
ル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−アセチル−
４−クロロフェニル、２−アセチル−４−ブロモフェニ
ル、４−アセチル−２−クロロフェニル、４−アセチル
−２−ブロモフェニル、２−ベンゾイル−４−クロロフ
ェニル、２−ベンゾイル−４−ブロモフェニル、４−ベ
ンゾイル−２−クロロフェニル、４−ベンゾイル−２−
ブロモフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、４
−クロロ−２−シアノフェニル、２−ブロモ−４−シア
ノフェニル、４−ブロモ−２−シアノフェニル、５−ク
ロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、５−
ブロモ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、４
−ブロモ−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）フェニ
ル、４−クロロ−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）
フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメト
キシフェニル、2,5−ジクロロフェニル、２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）−４−ニトロフェニル、２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）−５−ニトロフェニル、３−クロ
ロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、３−ブ
ロモ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、２−
（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−３−クロロフェニル、
２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−３−ブロモフェニ
ル、２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロフ
ェニル、２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−５−ブロ
モフェニル、3,5−ジクロロ−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）フェニル、3,5−ジブロモ−２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）フェニル、4,5−ジクロロ−２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）フェニル、３−クロロ−２−〔Ｎ
−（４−クロロフェニル）カルバモイル〕フェニル、５
−クロロ−２−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモ
イル〕フェニル、３−ブロモ−２−〔Ｎ−（４−クロロ
フェニル）カルバモイル〕フェニル、３−クロロ−２−
〔Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバモイル〕フェニ
ル、２−メトキシ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）フ
ェニル、２−エトキシ−６−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）フェニル、４−メトキシ−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）フェニル、２−アセチル−3,5−ジクロロフェ
ニル、２−アセチル−3,5−ジブロモフェニル、2,4,6−
トリメチルフェニル、４−メトキシ−3,5−ジ−ｔ−ブ
チルフェニル、3,5−ジブロモ−２−シアノフェニル、
3,5−ジブロモ−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）フ
ェニル、２−アセチル−３−ブロモ−５−クロロフェニ
ル基等。
上記一般式（１）で表わされるホスホン酸ジエステル
誘導体は、脂質低下作用、血糖降下作用、悪液質改善治
療作用、白内障予防及び治療作用等を有しており、高脂
質血症治療剤、糖尿病治療剤、抗腫瘍剤、白内障予防及
び治療剤等として有用である。特に、本発明誘導体は、
その水に対する溶解度が高く、投与に適した液剤形態へ
の調製が容易で、しかも副作用が少ない特徴を有してい
る。
誘導体は、脂質低下作用、血糖降下作用、悪液質改善治
療作用、白内障予防及び治療作用等を有しており、高脂
質血症治療剤、糖尿病治療剤、抗腫瘍剤、白内障予防及
び治療剤等として有用である。特に、本発明誘導体は、
その水に対する溶解度が高く、投与に適した液剤形態へ
の調製が容易で、しかも副作用が少ない特徴を有してい
る。
上記各種医薬用途に適した本発明誘導体としては、一
般式（１）中、（ａ）R2が水素原子である化合物、 （ｂ）Ａがチオフェン環である上記（ａ）の化合物、 （ｃ）R1が置換基としてハロゲン置換低級アルキル基を
有する1,3,4−チアジアゾール−２−イル基、チアゾリ
ル基、フェニル環上に低級アルコキシ基の１個を有する
ベンゾチアゾール−２−イル基、4,5−ジヒドロチエノ
〔3,2−ｅ〕ベンゾチアゾール−２−イル基又は置換基
としてハロゲン原子を有し更に低級アルカノイル基、シ
アノ基及びN,N−ジ低級アルキルカルバモイル基から選
ばれる置換基を有することのあるフェニル基である上記
（ｂ）の化合物を例示できる。
般式（１）中、（ａ）R2が水素原子である化合物、 （ｂ）Ａがチオフェン環である上記（ａ）の化合物、 （ｃ）R1が置換基としてハロゲン置換低級アルキル基を
有する1,3,4−チアジアゾール−２−イル基、チアゾリ
ル基、フェニル環上に低級アルコキシ基の１個を有する
ベンゾチアゾール−２−イル基、4,5−ジヒドロチエノ
〔3,2−ｅ〕ベンゾチアゾール−２−イル基又は置換基
としてハロゲン原子を有し更に低級アルカノイル基、シ
アノ基及びN,N−ジ低級アルキルカルバモイル基から選
ばれる置換基を有することのあるフェニル基である上記
（ｂ）の化合物を例示できる。
之等の中でも、ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル
−４−クロロフェニル）カルバモイル〕−２−チエニル
メチルホスホナートは特に好適である。
−４−クロロフェニル）カルバモイル〕−２−チエニル
メチルホスホナートは特に好適である。
以下、本発明ホスホン酸ジエステル誘導体の製造法に
つき詳述すれば、之等は例えば下記反応工程式に示す方
法に従い製造することができる。
つき詳述すれば、之等は例えば下記反応工程式に示す方
法に従い製造することができる。
〔式中R1、R2、R3及びＡは前記に同じ。R4aはR3と同一
であり、Ｘ及びＹはそれぞれハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式に示す化合物（２）のハロゲン化反応
は、例えばベンゼン、四塩化炭素等の不活性溶液中、過
酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル（AIB
N）、tert−ブチルハイドロパーオキシド等の触媒の存
在下、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−クロルコハク酸
イミド、臭素等のハロゲン化剤を用いて実施できる。ハ
ロゲン化剤の使用量は、化合物（２）に対して通常等モ
ル量〜約1.1倍モル量程度とされ、反応は一般に約50℃
〜溶媒の沸点の加熱条件下、約５〜20時間程度を要して
行ない得る。
であり、Ｘ及びＹはそれぞれハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式に示す化合物（２）のハロゲン化反応
は、例えばベンゼン、四塩化炭素等の不活性溶液中、過
酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル（AIB
N）、tert−ブチルハイドロパーオキシド等の触媒の存
在下、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−クロルコハク酸
イミド、臭素等のハロゲン化剤を用いて実施できる。ハ
ロゲン化剤の使用量は、化合物（２）に対して通常等モ
ル量〜約1.1倍モル量程度とされ、反応は一般に約50℃
〜溶媒の沸点の加熱条件下、約５〜20時間程度を要して
行ない得る。
上記で得られる化合物（３）とトリアルキルホスファ
イト（４）との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒、例えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水
素類、ジメチルホルムアミド（DMF）等の溶媒中で又は
無溶媒で、好ましくは無溶媒で行なわれる。化合物
（４）の使用量は、化合物（３）に対して等モル量〜約
５倍モル量程度とされ得る。反応温度は約130〜180℃程
度が好ましく、反応は通常約0.5〜３時間程度で終了す
る。
イト（４）との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒、例えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水
素類、ジメチルホルムアミド（DMF）等の溶媒中で又は
無溶媒で、好ましくは無溶媒で行なわれる。化合物
（４）の使用量は、化合物（３）に対して等モル量〜約
５倍モル量程度とされ得る。反応温度は約130〜180℃程
度が好ましく、反応は通常約0.5〜３時間程度で終了す
る。
上記で得られる化合物（５）の引き続くハロゲン化反
応は、一般に知られている酸ハロゲン化物の製法を適用
して実施できる。この反応には例えば溶媒として、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ベンゼン等の不活性溶媒を、ハ
ロゲン化剤として、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化
スルフリル、オキサリルクロライド、塩化チオニル等を
使用できる。反応条件は室温〜溶媒の沸点の加熱条件
下、約１〜５時間程度を採用するのがよい。
応は、一般に知られている酸ハロゲン化物の製法を適用
して実施できる。この反応には例えば溶媒として、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ベンゼン等の不活性溶媒を、ハ
ロゲン化剤として、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化
スルフリル、オキサリルクロライド、塩化チオニル等を
使用できる。反応条件は室温〜溶媒の沸点の加熱条件
下、約１〜５時間程度を採用するのがよい。
続いて、得られる化合物（６）をアミン類（７）と反
応させることにより、目的の本発明化合物（1a）を得る
ことができる。該反応は、脱酸剤としてトリエチルアミ
ン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を
用い、不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度条件下
で、約0.5〜10時間処理して実施される。不活性溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、TH
F、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン等を例示で
きる。また、上記アミン類（７）及び脱酸剤の使用量
は、両者とも通常化合物（６）に対して等モル〜過剰量
とするのが好ましい。
応させることにより、目的の本発明化合物（1a）を得る
ことができる。該反応は、脱酸剤としてトリエチルアミ
ン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を
用い、不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度条件下
で、約0.5〜10時間処理して実施される。不活性溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、TH
F、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン等を例示で
きる。また、上記アミン類（７）及び脱酸剤の使用量
は、両者とも通常化合物（６）に対して等モル〜過剰量
とするのが好ましい。
上記反応工程式に示した方法により得られる目的化合
物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該
手段としては例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラ
ティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を
例示できる。
物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該
手段としては例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラ
ティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を
例示できる。
本発明化合物を有効成分とする医薬製剤は、通常該有
効成分化合物と共に製剤担体を用いて一般的な医薬製剤
組成物の形態とされ実用される。該製剤担体としては製
剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤乃至賦形剤を例示でき、之等は得られる製剤の投
与単位形態に応じて適宜選択使用される。
効成分化合物と共に製剤担体を用いて一般的な医薬製剤
組成物の形態とされ実用される。該製剤担体としては製
剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤乃至賦形剤を例示でき、之等は得られる製剤の投
与単位形態に応じて適宜選択使用される。
医薬薬剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療
目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられ
る。
目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられ
る。
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体とし
て例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の
界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添
加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプ
ン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステア
リン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。
て例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の
界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添
加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプ
ン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステア
リン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナ
ラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナ
ラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例
えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グ
リセライド等を使用できる。
えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グ
リセライド等を使用できる。
カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効成分化合物
を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
本発明化合物を含む液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤
は、殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等
の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、
エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合
等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖、
グリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。
は、殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等
の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、
エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合
等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖、
グリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。
更に、各種形態の医薬薬剤中には、必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることもできる。
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることもできる。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸糖の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与さ
れる。
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸糖の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与さ
れる。
上記医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）で表わ
される本発明有効成分化合物の量は、特に限定されず広
範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜70
重量％程度含有されるものとするのがよい。
される本発明有効成分化合物の量は、特に限定されず広
範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜70
重量％程度含有されるものとするのがよい。
またその投与量は、その用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重1kg当
り約0.5〜20mg程度とするのがよく、該製剤は１日に１
〜４回に分けて投与することができる。
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重1kg当
り約0.5〜20mg程度とするのがよく、該製剤は１日に１
〜４回に分けて投与することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化
合物の製造例を実施例として挙げる。更に、本発明化合
物につき行なわれた薬理試験例及び本発明化合物を利用
した製剤の調製例（製剤例）を挙げる。
合物の製造例を実施例として挙げる。更に、本発明化合
物につき行なわれた薬理試験例及び本発明化合物を利用
した製剤の調製例（製剤例）を挙げる。
実施例１
ジエチル ５−〔Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバ
モイル〕−２−チエニルメチルホスホナートの製造 ５−メチル−２−チオフェンカルボン酸100g、Ｎ−ブ
ロモこはく酸イミド125.2g及び過酸化ベンゾイル7gを四
塩化炭素840mlに懸濁させ、激しく攪拌しながら90℃に
加熱した。反応開始後、反応温度を100℃に上げ、その
まま同温度で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却
した後、反応混合物にｎ−ヘキサン500mlを加えた。析
出結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン100mlで洗浄した。得ら
れた粗結晶を水2l中に懸濁させ、室温で10分攪拌した。
再度懸濁している結晶を濾取し、水200mlで洗浄した。
得られた結晶をエタノール−水から再結晶して、目的の
５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボン酸の無色結
晶84gを得た。
モイル〕−２−チエニルメチルホスホナートの製造 ５−メチル−２−チオフェンカルボン酸100g、Ｎ−ブ
ロモこはく酸イミド125.2g及び過酸化ベンゾイル7gを四
塩化炭素840mlに懸濁させ、激しく攪拌しながら90℃に
加熱した。反応開始後、反応温度を100℃に上げ、その
まま同温度で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却
した後、反応混合物にｎ−ヘキサン500mlを加えた。析
出結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン100mlで洗浄した。得ら
れた粗結晶を水2l中に懸濁させ、室温で10分攪拌した。
再度懸濁している結晶を濾取し、水200mlで洗浄した。
得られた結晶をエタノール−水から再結晶して、目的の
５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボン酸の無色結
晶84gを得た。
上記で得られた５−ブロモメチル−２−チオフェンカ
ルボン酸84gに亜リン酸トリエチル189gを加え、160℃で
１時間加熱攪拌した。反応混合物をエタノール200mlに
溶解し、氷冷攪拌下、この溶液に4N水酸化ナトリウム水
溶液190mlをゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した
後、反応混合物にジクロロメタン200mlを加えて分液
し、得られた水層に30％塩酸水溶液300mlを加え、クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去して、５−〔（ジエ
トキシホスホリル）メチル〕−２−チオフェンカルボン
酸の無色結晶95gを得た。融点77−78℃。
ルボン酸84gに亜リン酸トリエチル189gを加え、160℃で
１時間加熱攪拌した。反応混合物をエタノール200mlに
溶解し、氷冷攪拌下、この溶液に4N水酸化ナトリウム水
溶液190mlをゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した
後、反応混合物にジクロロメタン200mlを加えて分液
し、得られた水層に30％塩酸水溶液300mlを加え、クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去して、５−〔（ジエ
トキシホスホリル）メチル〕−２−チオフェンカルボン
酸の無色結晶95gを得た。融点77−78℃。
上記で得られた５−〔（ジエトキシホスホリル）メチ
ル〕−２−チオフェンカルボン酸5.6gに塩化チオニル12
gを加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物中の過剰
の塩化チオニルを減圧留去して、５−〔（ジエトキシホ
スホリル）メチル〕−２−チオフェンカルボニル クロ
リド5.8gを油状物として得た。
ル〕−２−チオフェンカルボン酸5.6gに塩化チオニル12
gを加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物中の過剰
の塩化チオニルを減圧留去して、５−〔（ジエトキシホ
スホリル）メチル〕−２−チオフェンカルボニル クロ
リド5.8gを油状物として得た。
４−メトキシアニリン2.46gとピリジン20mlを乾燥ジ
クロロメタン20mlに溶解させ、氷冷攪拌下、この混合物
中に５−〔（ジエトキシホスホリル）メチル〕−２−チ
オフェンカルボニル クロリド5.80gの乾燥ジクロロメ
タン20ml溶液を滴下した。室温で12時間攪拌した後、反
応混合物中に10％塩酸水溶液50mlを加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水50mlで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム一酢酸エチル＝1:1）に付し、得られ
た粗結晶をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、目的化合物の無色結晶3.0gを得た。
クロロメタン20mlに溶解させ、氷冷攪拌下、この混合物
中に５−〔（ジエトキシホスホリル）メチル〕−２−チ
オフェンカルボニル クロリド5.80gの乾燥ジクロロメ
タン20ml溶液を滴下した。室温で12時間攪拌した後、反
応混合物中に10％塩酸水溶液50mlを加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水50mlで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム一酢酸エチル＝1:1）に付し、得られ
た粗結晶をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、目的化合物の無色結晶3.0gを得た。
得られた化合物を化合物１としてその構造及び融点を
第１表に示す。
第１表に示す。
実施例２〜28
実施例１と同様にして、所望の各化合物を得た。得ら
れた各化合物を化合物２〜化合物28として、それらの構
造及び融点（但し、油状物については、NMRデーター）
を第１表に示す。
れた各化合物を化合物２〜化合物28として、それらの構
造及び融点（但し、油状物については、NMRデーター）
を第１表に示す。
尚、上記実施例に記載の化合物の他に、本発明に包含
される代表的化合物を例示すれば、以下の通りである。
される代表的化合物を例示すれば、以下の通りである。
・ジメチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジイソプロピル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−ク
ロロフェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホ
スホナート ・エチル，メチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−ク
ロロフェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホ
スホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−ブロモフ
ェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−４−フェニル−２−チアゾリ
ルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−ピラジニルメチルホスホ
ナート ・ジエチル ５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）
−２−チエニルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナー
ト ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェ
ニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナー
ト ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェ
ニル）カルバモイル〕−２−ピラジニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェ
ニル）カルバモイル〕−４−フェニル−２−チアゾリル
メチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−〔４−ブロモ−２−（N,N−ジ
メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕−２−
ピラジニルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−〔４−ブロモ−２−（N,N−ジ
メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕−４−
フェニル−２−チアゾリルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（4,5−ジヒドロチエノ〔3,2−
ｅ〕ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル〕−２
−ピラジニルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（4,5−ジヒドロチエノ〔3,2−
ｅ〕ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル〕−４
−フェニル−２−チアゾリルメチルホスホナート ・ジエチル ４−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−３−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ４−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−３−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ４−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−５−フェニル−２−チアゾリ
ルメチルホスホナート ・ジエチル ６−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−ピラジニルメチルホスホ
ナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−メトキシベンゾチアゾー
ル−２−イル）カルバモイル〕２−ピラジニルメチルホ
スホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−メトキシベンゾチアゾー
ル−２−イル）カルバモイル〕−４−フェニル−２−チ
アゾリルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−アセチル−２−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−フルオロ
フェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホ
ナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−ヨードフ
ェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−ピラジニルメチルホスホ
ナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−４−フェニル−２−チアゾリ
ルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル〕−２−チエニル
メチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモ−
２−シアノフェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメ
チルホスホナート 薬理試験例１ トライトン誘発高脂質血症ラットにおける、本発明化
合物の高脂質血症予防及び治療効果を、黒田らの方法
〔Biochem.Biophys.Acta,498,119（1977）〕に準じて以
下の通り行なった。
ェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジイソプロピル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−ク
ロロフェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホ
スホナート ・エチル，メチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−ク
ロロフェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホ
スホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−ブロモフ
ェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−４−フェニル−２−チアゾリ
ルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−ピラジニルメチルホスホ
ナート ・ジエチル ５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）
−２−チエニルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナー
ト ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェ
ニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナー
ト ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェ
ニル）カルバモイル〕−２−ピラジニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェ
ニル）カルバモイル〕−４−フェニル−２−チアゾリル
メチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−〔４−ブロモ−２−（N,N−ジ
メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕−２−
ピラジニルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−〔４−ブロモ−２−（N,N−ジ
メチルカルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕−４−
フェニル−２−チアゾリルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（4,5−ジヒドロチエノ〔3,2−
ｅ〕ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル〕−２
−ピラジニルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（4,5−ジヒドロチエノ〔3,2−
ｅ〕ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル〕−４
−フェニル−２−チアゾリルメチルホスホナート ・ジエチル ４−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−３−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ４−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−３−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ４−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−５−フェニル−２−チアゾリ
ルメチルホスホナート ・ジエチル ６−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−ピラジニルメチルホスホ
ナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−メトキシベンゾチアゾー
ル−２−イル）カルバモイル〕２−ピラジニルメチルホ
スホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−メトキシベンゾチアゾー
ル−２−イル）カルバモイル〕−４−フェニル−２−チ
アゾリルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（４−アセチル−２−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−フルオロ
フェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホ
ナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−ヨードフ
ェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチルホスホナ
ート ・ジエチル ５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−２−ピラジニルメチルホスホ
ナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフ
ェニル）カルバモイル〕−４−フェニル−２−チアゾリ
ルメチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル〕−２−チエニル
メチルホスホナート ・ジエチル ５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモ−
２−シアノフェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメ
チルホスホナート 薬理試験例１ トライトン誘発高脂質血症ラットにおける、本発明化
合物の高脂質血症予防及び治療効果を、黒田らの方法
〔Biochem.Biophys.Acta,498,119（1977）〕に準じて以
下の通り行なった。
即ち、６〜７週齢ウィスター（Wistar）系雄性ラット
の１群５匹（試験群）に、予め生理食塩水に溶解させた
トライトン（Triton WR1339）300mg/kgを尾静脈内投与
し、同時に供試化合物100mg/kgを、0.5％カルボキシメ
チルセルロースナトリウム（CMC−Na）液に懸濁させた
懸濁液形態で経口投与した。
の１群５匹（試験群）に、予め生理食塩水に溶解させた
トライトン（Triton WR1339）300mg/kgを尾静脈内投与
し、同時に供試化合物100mg/kgを、0.5％カルボキシメ
チルセルロースナトリウム（CMC−Na）液に懸濁させた
懸濁液形態で経口投与した。
また対照群として、上記トライトンを投与した同ラッ
ト１群５匹に0.5％CMC−Na水溶液のみを経口投与した群
を設けた。
ト１群５匹に0.5％CMC−Na水溶液のみを経口投与した群
を設けた。
各群ラットとも、トライトン投与の24時間後に採血し
て、血漿中トリグリセリド（TG）量を、トリグリセリド
Ｇ−テストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定し
た。
て、血漿中トリグリセリド（TG）量を、トリグリセリド
Ｇ−テストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定し
た。
対照群における上記測定値を基準として、試験群にお
ける測定値から、下式に従い血漿中TG量低下率（％）を
算出した。尚、試験ラットは、いずれもトライトンの投
与前より採血終了まで絶食させておいたが、水は自由摂
取させた。
ける測定値から、下式に従い血漿中TG量低下率（％）を
算出した。尚、試験ラットは、いずれもトライトンの投
与前より採血終了まで絶食させておいたが、水は自由摂
取させた。
血漿中TG量低下率（％）＝
〔１−（試験群値）／（対照群値）〕×100
結果を下記第２表に示す。
第２表より、試験した本発明化合物は、いずれもTG量
低下作用を有しており、このことから、高脂質血症の予
防及び治療に有効であることが判る。
低下作用を有しており、このことから、高脂質血症の予
防及び治療に有効であることが判る。
剥離試験例２
正常ラットにおける、本発明化合物の高脂質血症予防
及び治療効果を、以下の通り行なった。
及び治療効果を、以下の通り行なった。
即ち、６〜７週齢ウィスター（Wistar）系雄性ラット
の１群５匹（試験群）に、供試化合物100mg/kgを、５％
アラビアゴム液に懸濁させた懸濁液形態で、試験開始日
午前９時及び翌日午前９時に、それぞれ経口投与した。
の１群５匹（試験群）に、供試化合物100mg/kgを、５％
アラビアゴム液に懸濁させた懸濁液形態で、試験開始日
午前９時及び翌日午前９時に、それぞれ経口投与した。
また対照群として、同ラット１群５匹に５％アラビア
ゴム懸濁液のみを経口投与した群を設けた。
ゴム懸濁液のみを経口投与した群を設けた。
各群ラットとも、最終投与の４時間後に採血して、血
漿中トリグリセリド（TG）量を、トリグリセリドＧ−テ
ストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。
漿中トリグリセリド（TG）量を、トリグリセリドＧ−テ
ストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。
対照群における上記測定値を基準として、試験群にお
ける測定値から、下式に従い血漿中TG量低下率（％）を
算出した。
ける測定値から、下式に従い血漿中TG量低下率（％）を
算出した。
血漿中TG量低下率（％）＝
〔１−（試験群値）／（対照群値）〕×100
結果を下記第３表に示す。
第３表より、試験した本発明化合物は、いずれもTG量
低下作用を有しており、このことから、高脂質血症の予
防及び治療に有効であることが判る。
低下作用を有しており、このことから、高脂質血症の予
防及び治療に有効であることが判る。
製剤例１ 錠剤の調製
有効成分として実施例８で得た本発明化合物を用い
て、１錠当りその250mgを含有する錠剤（2000錠）を、
次の処方により調製した。
て、１錠当りその250mgを含有する錠剤（2000錠）を、
次の処方により調製した。
実施例８で得た本発明化合物 500g
乳糖（日本薬局方品） 67g
コーンスターチ（日本薬局方品） 33g
カルボキシメチルセルロールカルシウム（日本薬局方
品） 25g メチルセルロース（日本薬局方品） 12gステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 3g 全 量 640g 即ち、上記処方に従い、実施例８で得た本発明化合
物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロ
ースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液
を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、こ
れをステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤にプレス
して、目的の錠剤を得た。
品） 25g メチルセルロース（日本薬局方品） 12gステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 3g 全 量 640g 即ち、上記処方に従い、実施例８で得た本発明化合
物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロ
ースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液
を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、こ
れをステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤にプレス
して、目的の錠剤を得た。
製剤例２ カプセル剤の調製
有効成分として実施例８で得た本発明化合物を用い
て、１カプセル当りその250mgを含有する硬質ゼラチン
カプセル（2000カプセル）を、次の処方により調製し
た。
て、１カプセル当りその250mgを含有する硬質ゼラチン
カプセル（2000カプセル）を、次の処方により調製し
た。
実施例８で得た本発明化合物 500g
結晶セルロース（日本薬局方品） 60g
コーンスターチ（日本薬局方品） 34g
タルク（日本薬局方品） 4gステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 2g
全 量 600g
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均
一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有す
る経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプ
セル剤を得た。
一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有す
る経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプ
セル剤を得た。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｆ 9/6553 Ｃ０７Ｆ 9/6553
9/6558 9/6558
9/6561 9/6561
(72)発明者 井上 泰秀
徳島県鳴門市撫養町弁財天字ハマ11―54
(72)発明者 佐藤 圭吾
徳島県鳴門市撫養町立岩字四枚80―２
セジュール岩本Ａ201
(72)発明者 三木 新也
徳島県徳島市北田宮４―４―19
(56)参考文献 特開 平３−109393（ＪＰ，Ａ)
特開 平６−306089（ＪＰ，Ａ)
特開 平７−188269（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 〔式中、R1はシクロアルキル基、置換基として低級アル
コキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン置
換低級アルキル基、低級アルカノイル基、ニトロ基、ベ
ンゾイル基、シアノ基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ−フェニル低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−
（ハロゲン置換フェニル）カルバモイル基及びN,N−ジ
低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる基
の１〜３個を有することのあるフェニル基、置換基とし
てハロゲン置換低級アルキル基を有する1,3,4−チアジ
アゾール−２−イル基、チアゾリル基、ハロゲン原子で
置換されることのあるピリジル基、フェニル環上に低級
アルコキシ基の１〜２個を有するベンゾチアゾール−２
−イル基又は4,5−ジヒドロチエノ〔3,2−ｅ〕ベンゾチ
アゾール−２−イル基を、R2は水素原子又はフェニル低
級アルキル基を、R3及びR4はそれぞれ低級アルキル基
を、Ａはピラジン環、チオフェン環及びフェニル置換チ
アゾール環から選ばれる複素環をそれぞれ示す。〕 で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体。 - 【請求項２】R2が水素原子である請求項１に記載のホス
ホン酸ジエステル誘導体。 - 【請求項３】Ａがチオフェン環である請求項２に記載の
ホスホン酸ジエステル誘導体。 - 【請求項４】R1が置換基としてハロゲン置換低級アルキ
ル基を有する1,3,4−チアジアゾール−２−イル基、チ
アゾリル基、フェニル環上に低級アルコキシ基の１個を
有するベンゾチアゾール−２−イル基、4,5−ジヒドロ
チエノ〔3,2−ｅ〕ベンゾチアゾール−２−イル基又は
置換基としてハロゲン原子を有し更に低級アルカノイル
基、シアノ基及びN,N−ジ低級アルキルカルバモイル基
から選ばれる置換基を有することのあるフェニル基であ
る請求項３に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。 - 【請求項５】ジエチル ５−〔Ｎ−（２−アセチル−４
−クロロフェニル）カルバモイル〕−２−チエニルメチ
ルホスホナートである請求項４に記載のホスホン酸ジエ
ステル誘導体。 - 【請求項６】請求項１に記載のホスホン酸ジエステル誘
導体の有効量を製剤担体と共に含有することを特徴とす
る高脂質血症治療及び予防剤。 - 【請求項７】請求項４に記載のホスホン酸ジエステル誘
導体の有効量を製剤担体と共に含有することを特徴とす
る高脂質血症治療及び予防剤。 - 【請求項８】請求項５に記載のホスホン酸ジエステル誘
導体の有効量を製剤担体と共に含有することを特徴とす
る高脂質血症治療及び予防剤。
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