JPH09286792A - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】血糖降下作用を有し糖尿病治療剤として有用な
化合物を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一又は異なって
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルスルホニル
アミノ基又はニトロ基を、Ｒ⁵ は低級アルキル基、低級
アルケニル基、フェニル基又はベンゼン環上に低級アル
コキシ基の１〜３個を有するフェニル低級アルキル基
を、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は同一又は異なって低級アルキル基
を、Ａはチオフェン環、ピラジン環、低級アルキレン基
又は単結合をそれぞれ示す。〕で表されるホスホン酸ジ
エステル誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なホスホン酸ジ
エステル誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明誘導体は文献未載の新規化合物で
ある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品として
有用な化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表される新規な誘導体が提供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一
又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キルスルホニルアミノ基又はニトロ基を、Ｒ⁵ は低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、フェニル基又はベンゼン
環上に低級アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル低
級アルキル基を、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は同一又は異なって低級
アルキル基を、Ａはチオフェン環、ピラジン環、低級ア
ルキレン基又は単結合をそれぞれ示す。〕

【０００７】

【発明の実施の形態】上記一般式（１）において定義さ
れる各基としては、それぞれ次の各基を例示できる。即
ち、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級ア
ルキル基を例示できる。

【０００８】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ基等を例示できる。

【０００９】ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が包含される。

【００１０】Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルスルホニルアミノ
基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ、Ｎ，
Ｎ−ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルス
ルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルホニルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキ
シルスルホニルアミノ基等を例示できる。

【００１１】低級アルケニル基としては、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、
５−ヘキセニル基等を例示できる。

【００１２】ベンゼン環上に低級アルコキシ基の１〜３
個を有するフェニル低級アルキル基としては、２−メト
キシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベ
ンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメト
キシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、１−（４
−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピ
ル、４−（４−メトキシフェニル）ブチル、５−（４−
メトキシフェニル）ペンチル、６−（４−メトキシフェ
ニル）ヘキシル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル、４−
（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル、５−（３，４
−ジメトキシフェニル）ペンチル、６−（３，４−ジメ
トキシフェニル）ヘキシル、２−（２，３−ジメトキシ
フェニル）エチル、２−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチ
ル、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル
基等を例示できる。

【００１３】低級アルキレン基としては、メチレン、メ
チルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン基等を例示できる。

【００１４】上記一般式（１）で表わされる本発明のホ
スホン酸ジエステル誘導体は、血糖降下作用を有してお
り、例えば代表的には糖尿病治療剤として有用である。
特に本発明化合物は、公知のこの種糖尿病治療剤有効成
分化合物よりも低用量で優れた効力を示す特徴を有して
いる。

【００１５】かかる糖尿病治療剤として好ましい本発明
化合物としては、前記一般式（１）中、Ｒ¹ が水素原
子、低級アルキル基又はハロゲン原子で、Ｒ³ が水素原
子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基で、
Ｒ⁴ が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又
はハロゲン原子であるものを例示できる。そのうちで
も、Ｒ¹ が水素原子で、Ｒ² が水素原子、ハロゲン原子
又はアミノ基で、Ｒ³ が水素原子、ハロゲン原子又はニ
トロ基で、Ｒ⁴ が水素原子、低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子で、Ｒ⁵ が低級アルキル基又はベンゼン環上に
低級アルコキシ基の２個を有するフェニル低級アルキル
基であるものは好ましく、更にそのうちでは、Ｒ² 、Ｒ
³ 及びＲ⁴ の内の一つがハロゲン原子で他が水素原子又
はハロゲン原子であるが好適である。

【００１６】特に好適な本発明化合物の具体例として
は、ジエチル 〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）
−キナゾリノン−２−イル〕メチルホスホナート、ジエ
チル３−〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン−２−イル〕プロピルホスホナート及びジエチ
ル 〔５−〔７−クロロ−３−メチル−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホ
ナートを例示できる。

【００１７】本発明化合物は、各種方法により製造する
ことができる。その具体例は、下記反応工程式に示され
る通りである。

【００１８】

【化３】

【００１９】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＡは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示
す。〕 反応工程式−１において、まず化合物（２）と酸ハロゲ
ン化物（３）との反応は、不活性溶媒中、脱酸剤の存在
下に実施される。上記において不活性溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の
芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、１，
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等
のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
を例示できる。また、脱酸剤としては、例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン等の第３級アミン類を好ましく例示できる。上
記反応における化合物（２）と酸ハロゲン化物（３）と
の使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して
後者をほぼ等モル量〜少過剰量とするのが好適である。
また脱酸剤は、通常酸ハロゲン化物に対して等モル量〜
過剰量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下
及び加熱下のいずれでも進行するが、通常０℃〜溶媒の
還流温度範囲の温度条件下に行なわれるのが良く、一般
に約０．５〜１０時間で終了する。

【００２０】次に、化合物（４）の環化反応は、該化合
物に、不活性溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化トリア
ルキルシランを作用させることにより行われる。ここ
で、不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素
類、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類を使用できる。塩基として
は、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン等の３級アミンを好ましく使
用し得る。また、ハロゲン化トリアルキルシランとして
は、例えばクロロトリメチルシラン、クロロトリエチル
シラン、クロロエチルジメチルシラン、クロロトリプロ
ピルシラン、トリブチルクロロシラン、クロロエチルメ
チルプロピルシラン等のクロロトリアルキルシランを好
適に使用できる。上記ハロゲン化トリアルキルシラン及
び塩基の使用量は、特に限定されないが、一般に等モル
量〜過剰量、好ましくは３〜２０当量とするのがよく、
反応は通常０〜１００℃で、０．５〜２０時間程度で完
了する。

【００２１】尚、上記反応工程式−１において、酸ハロ
ゲン化物（３）のうち、下記（３ａ）で表される化合物
は新規であり、例えば下記反応工程式−２に示す方法に
従い製造することができる。

【００２２】

【化４】

【００２３】〔式中、Ｒ⁶ 及びＸは前記に同じ。Ｒ^7aは
Ｒ⁶ と同一であり、Ｙはハロゲン原子を、Ａ’はチオフ
ェン環又はピラジン環を示す。〕 上記反応工程式−２に示す化合物（５）のハロゲン化反
応は、例えばベンゼン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、
過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ）、tert−ブチルハイドロパーオキシド等の触媒の
存在下、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ク
ロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素等のハロゲン化剤
を用いて実施できる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物
（５）に対して通常等モル量〜約１．１倍モル量程度と
され、反応は一般に約５０℃〜溶媒の沸点の加熱条件
下、約５〜２０時間程度を要して行い得る。

【００２４】上記で得られる化合物（６）とトリアルキ
ルホスファイト（７）との反応は、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒、例えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪
族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）等の溶媒中で又は無溶媒で、好ましくは無溶媒で行
われる。トリアルキルホスファイト（７）の使用量は、
化合物（６）に対して等モル量〜約５倍モル量程度とさ
れ得る。反応温度は約１３０〜１８０℃程度が好まし
く、反応は通常約０．５〜３時間程度で終了する。

【００２５】上記で得られる化合物（８）の引き続くハ
ロゲン化反応は、一般に知られている酸ハロゲン化物の
製法を適用して実施できる。この反応には例えば溶媒と
して、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ベンゼン等の不活性溶媒を、ハロゲン化剤
として、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキサリルクロ
リド、塩化チオニル等を使用できる。反応条件は室温〜
溶媒の沸点の加熱条件下、約１〜５時間程度を採用する
のがよい。

【００２６】上記各反応工程式に示す方法により得られ
る目的化合物乃至本発明化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着
クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラ
フィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。

【００２７】本発明化合物を有効成分とする医薬製剤
は、通常該有効成分化合物と共に、無毒性製剤担体を用
いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用される。
該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面
活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤を例示でき、之等
は得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用さ
れる。

【００２８】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等
が挙げられる。

【００２９】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。

【００３０】更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること
ができる。

【００３１】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００３２】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。

【００３３】カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効
成分化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して
硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整
される。

【００３４】上記液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤は、殺
菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態
に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチル
アルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性
の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいは
グリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。

【００３５】更に、上記各種形態の医薬製剤中には、必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や
他の医薬品を含有させることもできる。

【００３６】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。

【００３７】上記医薬製剤中に含有されるべき一般式
（１）で表わされる本発明有効成分化合物の量は、特に
限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤
中に約１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよ
い。

【００３８】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．０５〜１００ｍｇ程度とす
るのがよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与する
ことができる。

【００３９】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試
験例及び製剤例を挙げる。

【００４０】

【実施例１】 ジエチル ２−〔７−クロロ−３−フェ
ニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕エチルホ
スホナートの製造 ３−（ジエトキシホスホリル）プロピオン酸４．５４ｇ
を乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解させ、室温攪拌
下、この溶液中にＤＭＦ０．４７ｇ、次いで塩化チオニ
ル３．０９ｇを加えた。この混合物を２時間加熱還流し
た後、氷冷し、攪拌下この反応混合物中に、２−アミノ
−４−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミド５．３０ｇの
乾燥ジクロロメタン２０ｍｌとピリジン３０ｍｌの混合
溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、この混合物中
に１０％塩酸水溶液１００ｍｌを加え、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を水１００ｍｌで洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝４０：１で溶出）に付し、得られた粗
結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、ジエ
チル ２−〔Ｎ−〔５−クロロ−２−（Ｎ−フェニルカ
ルバモイル）フェニル〕カルバモイル〕エチルホスホナ
ートの無色結晶（融点：１４８．５〜１４９．５℃）
５．１６ｇを得た。

【００４１】次に、上記で得られた結晶２．９０ｇとト
リエチルアミン４．１ｇを乾燥ジクロロメタン４０ｍｌ
に溶解させ、室温攪拌下、この溶液中にクロロトリメチ
ルシラン２．６ｇを加えた。この混合物を１０時間加熱
還流した後、氷水５０ｍｌ中に注加し、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を１０％塩酸１００ｍｌ、次
いで水１００ｍｌで洗浄し、芒硝上で乾燥した。溶媒を
減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液…クロロホルム：メタノール＝４０：
１）に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．７９ｇを
得た。

【００４２】得られた化合物の構造及び融点を第１表に
示す。

【００４３】

【実施例２〜３７】実施例１と同様にして、第１表に示
す各化合物を得た。得られた化合物の構造及び融点を第
１表に併記する。尚、表中、ＤＭＰＥは２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル基を、ＤＭＳＡはＮ，Ｎ−
ジメチルスルホニルアミノ基を示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】

【表３】

【００４７】更に、実施例１と同様にして、下記各化合
物を合成することができる。

【００４８】・ジエチル 〔５−〔６−クロロ−３−メ
チル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チ
エニル〕メチルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−〔２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル〕−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナー
ト ・ジエチル 〔５−〔６，８−ジヨード−３−メチル−
４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニ
ル〕メチルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔３−メチル−７−ニトロ−４（３
Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチ
ルホスホナート ・ジメチル 〔５−〔７−フルオロ−３−メチル−４
（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕
メチルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔８−メトキシ−３−メチル−４
（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕
メチルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔６−アミノ−３−メチル−４（３
Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチ
ルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−フェニル−４
（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕
メチルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔３−アリル−７−クロロ−４（３
Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニル〕メチ
ルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニ
ルアミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−
２−イル〕−２−チエニル〕メチルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔６−クロロ−３−メチル−４（３
Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メ
チルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−〔２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル〕−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナ
ート ・ジエチル 〔５−〔６，８−ジヨード−３−メチル−
４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニ
ル〕メチルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔３−メチル−７−ニトロ−４（３
Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メ
チルホスホナート ・ジメチル 〔５−〔７−フロオロ−３−メチル−４
（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニ
ル〕メチルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔８−メトキシ−３−メチル−４
（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニ
ル〕メチルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔６−アミノ−３−メチル−４（３
Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メ
チルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−フェニル−４
（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニ
ル〕メチルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔３−アリル−７−クロロ−４（３
Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−ピラジニル〕メ
チルホスホナート ・ジエチル 〔５−〔６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニ
ルアミノ）−３−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−
２−イル〕−２−ピラジニル〕メチルホスホナート

【００４９】

【薬理試験例１】ラットにおける本発明化合物の血糖低
下作用を以下の通り試験した。即ち、６週齢ウィスター
系雄性ラットの１群５匹（試験群）に、デキサメタゾン
（デカドロンＳ注射液：萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋ
ｇを１日１回４日間腹腔内投与し、その投与直後に供試
化合物１００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解
して毎日投与した。４日目のデキサメタゾン投与の４時
間後に断頭採血し、遠心分離（３０００rpm、４℃、１
５分）した後、得られた血清中のグルコース量をグルコ
ースｃIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測
定した。ラットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より
絶食させた。

【００５０】尚、対照群として供試化合物の代わりに５
％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由
摂餌のみを行なわせた群とを設け、同様に、血清中のグ
ルコース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グ
ルコース低下率を下式により求めた。

【００５１】血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群
値）−（試験群値）〕／〔（対照群値）−（通常群
値）〕×１００ 得られた結果を、下記第２表に示す。

【００５２】

【表４】

【００５３】

【製剤例１】 錠剤の調製 有効成分として実施例４で得た本発明化合物を用いて、
１錠当りその２５０ｍｇを含有する錠剤（２０００錠）
を、次の処方により調製した。

【００５４】 実施例４で得た本発明化合物 ５００ｇ 乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ 全量 ６４０ｇ 即ち、上記処方に従い、実施例４で得た本発明化合物、
乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロース
カルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用
いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これ
をステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレス
して、目的の錠剤を得た。

【００５５】

【製剤例２】 カプセル剤の調製 有効成分として実施例１７で得た本発明化合物を用い
て、１カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラ
チンカプセル（２０００錠）を、次の処方により調製し
た。

【００５６】 実施例１７で得た本発明化合物 ５００ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ６０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３４ｇ タルク（日本薬局方品） ４ｇステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ２ｇ 全量 ６００ｇ 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセ
ル剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 津田 可彦 徳島県鳴門市撫養町小桑島字前浜127 (72)発明者 澁谷 直応 徳島県鳴門市鳴門町三ツ石字江尻山71−８ (72)発明者 河村 健一 徳島県鳴門市撫養町立岩字五枚188 エデ ィタウン五枚浜Ｄ−11 (72)発明者 井上 泰秀 徳島県鳴門市撫養町弁財天字ハマ11−54 (72)発明者 佐藤 圭吾 徳島県鳴門市撫養町立岩字四枚80−２ セ ジュール岩本Ａ201 (72)発明者 三木 新也 徳島県徳島市北田宮４−４−19

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一又は異なって
   水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルスルホニル
   アミノ基又はニトロ基を、Ｒ⁵ は低級アルキル基、低級
   アルケニル基、フェニル基又はベンゼン環上に低級アル
   コキシ基の１〜３個を有するフェニル低級アルキル基
   を、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は同一又は異なって低級アルキル基
   を、Ａはチオフェン環、ピラジン環、低級アルキレン基
   又は単結合をそれぞれ示す。〕で表されるホスホン酸ジ
   エステル誘導体。
2. 【請求項２】 一般式中、Ｒ¹ が水素原子、低級アルキ
   ル基又はハロゲン原子で、Ｒ³ が水素原子、低級アルコ
   キシ基、ハロゲン原子又はニトロ基で、Ｒ⁴が水素原
   子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原
   子である請求項１に記載のホスホン酸ジエステル誘導
   体。
3. 【請求項３】 一般式中、Ｒ¹ が水素原子で、Ｒ² が水
   素原子、ハロゲン原子又はアミノ基で、Ｒ³ が水素原
   子、ハロゲン原子又はニトロ基で、Ｒ⁴ が水素原子、低
   級アルコキシ基又はハロゲン原子で、Ｒ⁵ が低級アルキ
   ル基又はベンゼン環上に低級アルコキシ基の２個を有す
   るフェニル低級アルキル基である請求項２に記載のホス
   ホン酸ジエステル誘導体。
4. 【請求項４】 一般式中、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ の内の一
   つがハロゲン原子で他が水素原子又はハロゲン原子であ
   る請求項３に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
5. 【請求項５】 ジエチル 〔７−クロロ−３−メチル−
   ４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕メチルホスホナ
   ート、ジエチル ３−〔７−クロロ−３−メチル−４
   （３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕プロピルホスホナ
   ート及びジエチル 〔５−〔７−クロロ−３−メチル−
   ４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕−２−チエニ
   ル〕メチルホスホナートから選ばれる請求項４に記載の
   ホスホン酸ジエステル誘導体。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれかに記載のホスホ
   ン酸ジエステル誘導体を有効成分として含有することを
   特徴とする糖尿病治療剤。