CN106977535A - 一种合成2‑氰基3‑氟苯硼酸工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成2‑氰基3‑氟苯硼酸的工艺，以间氟溴苯为原料，在四氢呋喃溶剂中与LDA，二甲基甲酰胺反应得到2‑氟6‑溴苯甲醛；接着与盐酸羟胺，在100oC得到2‑氟6‑溴苯腈；最后将上述中间体加入硼酸三异丙酯，‑70℃滴加正丁基锂，减压蒸馏得到2‑氟6‑溴苯硼酸。本发明操作简便，原料易得，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成2‐氰基3‐氟苯硼酸工艺，属于化工工艺领域。
背景技术：
Suzuki偶联反应由于反应底物具有较好的适应性以及官能团耐受性，不仅在有机合成中常被用于烯烃、联苯等化合物的制备，而且在制药、电子以及材料领域也被广泛应用。
本申请合成的硼酸化合物2‐腈基‐3‐氟苯硼酸，目前无相关文献报道。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成2‐氰基3‐氟苯硼酸的工艺，工艺稳定性好，操作简便，产率高，易于工业化生产。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成2‐氰基3‐氟苯硼酸的工艺，具体步骤为：
a)2‐氟6‐溴苯甲醛的合成：LDA在醚类溶剂中与间氟溴苯反应，后加DMF得到2‐氟6‐溴苯甲醛；
b)2‐氟6‐溴苯腈的合成：将步骤a)得到的2‐氟6‐溴苯甲醛与盐酸羟胺在甲酸中回流反应，得到2‐氟6‐溴苯腈。
c)2‐氰基3‐氟苯硼酸的合成：用醚类溶剂做溶剂，加入2‐氟6‐溴苯腈与硼酸三异丙酯，氮气保护，降温至‐70℃以下，滴加正丁基锂，得到2‐氰基3‐氟苯硼酸。
所述具体步骤为：
a)2‐氟6‐溴苯甲醛的合成：‐40℃～‐50℃二异丙胺与正丁基锂按摩尔比2:1合成LDA，在醚类溶剂中，‐70℃～‐80℃滴加间氟溴苯反应2小时，加DMF，搅拌1小时，加酸淬灭，生成2‐氟6‐溴苯甲醛溶液，加乙酸乙酯分层，有机层旋蒸得到2‐氟6‐溴苯甲醛；
b)2‐氟6‐溴苯腈的合成：将步骤a)得到的2‐氟6‐溴苯甲醛，按2‐氟6‐溴苯甲醛与盐酸羟胺摩尔比1:2加入甲酸中，在温度100℃下回流反应2小时，减压蒸出甲酸，加溶剂与水萃取有机层，减压蒸馏有机层得到2‐氟6‐溴苯腈。
c)2‐氰基3‐氟苯硼酸的合成：用醚类溶剂，加入2‐氟6‐溴苯腈与硼酸三异丙酯摩尔比1:1.2，氮气保护，降温至‐70℃以下，滴加1.2eq正丁基锂，搅拌1小时加酸淬灭，加入乙酸乙酯萃取油层，减压蒸馏得到2‐氰基3‐氟苯硼酸。
本发明的合成路线如下式：
式中：
所述a)2‐氟6‐溴苯甲醛的合成中醚类溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚，四氢呋喃等。
所述c)2‐氰基3‐氟苯硼酸的合成中溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等。
所述酸化采用的酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸等。
所述b)2‐氟6‐溴苯腈的合成中，需要先将甲酸溶剂减压蒸馏，后用碳酸氢钠处理净后在进行萃取提纯操作。
所述c)2‐氰基3‐氟苯硼酸的合成中，酸化后分液，水层需要再次采用乙酸乙酯萃取两次，合并的母液干燥处理后得到粗品，经过烷烃类溶剂打浆纯化后得到2‐氰基3‐氟苯硼酸。
所述整个反应在惰性气体如氩气、氮气等保护下进行反应。
本发明工艺与同类工艺相比具有显著的特点：反应三步合成步骤简单，工艺稳定性好，易于实现工业化生产生产，大大提高产品收率，纯度高。
具体实施方式：
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：
a)2‐氟6‐溴苯甲醛的合成：将氮气保护四口瓶加入二异丙胺0.66mol，无水乙醚50g，降温到‐40℃～‐50℃滴加1.25mol正丁基锂，搅拌保温1小时，原料反应完毕。降温至‐70℃～‐80℃，滴加0.29mol间氟溴苯与120g无水乙醚混合溶液，滴加完毕搅拌2小时。之后滴加二甲基甲酰胺0.38mol，搅拌1小时，醋酸淬灭pH＝1～2。甲基叔丁基醚萃取油层真空减压蒸馏，得到中间体2‐氟6‐溴苯甲醛，GC纯度99％。
b)2‐氟6‐溴苯腈的合成：将0.2mol的2‐氟6‐溴苯甲醛，0.4mol的盐酸羟胺，150g甲酸加入到1L单口瓶中，升温100℃回流2小时，原料反应完，减压蒸馏出甲酸，用碳酸钠水溶液调pH值7左右。加入甲基叔丁基醚萃取油层，减压蒸馏得中间体2‐氟6‐溴苯腈，GC纯度97％。
c)2‐氰基3‐氟苯硼酸的合成中：将0.18mol的2‐氟6‐溴苯腈，0.22mol硼酸三异丙酯和80g无水乙醚溶液加入反应釜中，氮气保护，降温至‐70℃以下，滴加0.22mol正丁基锂，搅拌1小时取样原料无，醋酸淬灭pH＝2。加入甲基叔丁基醚萃取油层，减压蒸馏得到产品，GC98.5％。1H NMR与标准谱图一致。
实施例2：
a)2‐氟6‐溴苯甲醛的合成：将氮气保护四口瓶加入二异丙胺268g，四氢呋喃100g，降温到‐40℃～‐50℃，在‐40℃～‐50℃滴加340g正丁基锂，搅拌保温1小时，原料反应完毕。降温至‐70℃～‐80℃，滴加200g间氟溴苯与100g四氢呋喃混合溶液，滴加完毕搅拌2小时。之后滴加二甲基甲酰胺112g，搅拌1小时，盐酸淬灭pH＝1～2。乙酸乙酯萃取油层真空减压蒸馏，得到2‐氟6‐溴苯甲醛165g，GC纯度98％。
b)2‐氟6‐溴苯腈的合成：将165g 2‐氟6‐溴苯甲醛，盐酸羟胺114g，450g甲酸加入到2L单口瓶中，升温100℃回流2小时，原料反应完，减压蒸馏出甲酸，用碳酸钠水溶液调pH值7左右。加入乙酸乙酯萃取油层，减压蒸馏得2‐氟6‐溴苯腈152g，GC纯度98％。
c)2‐氰基3‐氟苯硼酸的合成中：将2‐氟6‐溴苯腈152g，158g硼酸三异丙酯和450g四氢呋喃溶液加入反应釜中，氮气保护，降温至‐70℃以下，滴加543g正丁基锂，搅拌1小时取样原料无，盐酸淬灭pH＝2。加入乙酸乙酯萃取油层，减压蒸馏得到98g产品，GC98.4％，1HNMR与标准谱图一致。
Claims (10)
1.一种合成2-氰基3-氟苯硼酸的工艺，其特征是：具体步骤为：
a) 2-氟6-溴苯甲醛的合成： LDA在醚类溶剂中与间氟溴苯反应，后加DMF得到2-氟6-溴苯甲醛；
b) 2-氟6-溴苯腈的合成：将步骤a）得到的2-氟6-溴苯甲醛与盐酸羟胺在甲酸中回流反应，得到2-氟6-溴苯腈；
c) 2-氰基3-氟苯硼酸的合成：用醚类溶剂做溶剂，加入2-氟6-溴苯腈与硼酸三异丙酯，氮气保护，降温至-70℃以下，滴加正丁基锂，得到2-氰基3-氟苯硼酸。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-氰基3-氟苯硼酸的工艺，其特征是：步骤a)中，间氟溴苯、LDA、DMF的摩尔比为1:2.3:1.3。
3.根据权利要求1所述的一种合成2-氟6-溴苯硼酸的新工艺，其特征是：步骤b) 中，2-氟6-溴苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:2。
4.根据权利要求1所述的一种合成2-氰基3-氟苯硼酸的工艺，其特征是：步骤c) 中，2-氟6-溴苯腈、丁基锂与硼酸三异丙酯摩尔比为1:1.2:1.2。
5.根据权利要求1所述的一种合成2-氰基3-氟苯硼酸的工艺，其特征是：步骤b) 中，萃取溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述的一种合成2-氰基3-氟苯硼酸的工艺，其特征是：步骤a)和c)合成中，醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的一种合成2-氰基3-氟苯硼酸的工艺，其特征是：步骤c)中，酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸。
8.根据权利要求1所述的一种合成2-氰基3-氟苯硼酸的工艺，其特征是：步骤a）具体为：-40℃～-50℃二异丙胺与正丁基锂按摩尔比2: 1合成LDA，在醚类溶剂中，-70℃～-80℃滴加间氟溴苯反应2小时，加DMF，搅拌1小时，加酸淬灭，生成2-氟6-溴苯甲醛溶液，加乙酸乙酯分层，有机层旋蒸得到2-氟6-溴苯甲醛。
9.根据权利要求1所述的一种合成2-氰基3-氟苯硼酸的工艺，其特征是：所述步骤b）的具体为：将步骤a）得到的2-氟6-溴苯甲醛，按2-氟6-溴苯甲醛与盐酸羟胺摩尔比1: 2加入甲酸中，在温度100℃下回流反应2小时，减压蒸出甲酸，加溶剂与水萃取有机层，减压蒸馏有机层得到2-氟6-溴苯腈。
10.根据权利要求1所述的一种合成2-氰基3-氟苯硼酸的工艺，其特征是：所述步骤c)具体为：用醚类溶剂，加入2-氟6-溴苯腈与硼酸三异丙酯摩尔比1:1.2，氮气保护，降温至-70℃以下，滴加1.2eq正丁基锂，搅拌1小时加酸淬灭，加入乙酸乙酯萃取油层，减压蒸馏得到2-氰基3-氟苯硼酸。
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