CN110885291A - 一种3-氯-5-（二氟甲氧基）苯甲胺的合成方法 - Google Patents

一种3-氯-5-（二氟甲氧基）苯甲胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出一种3‑氯‑5‑(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，属于药物化学合成领域。以3‑氯‑5‑羟基苯甲腈为原料，在氮气保护下，经二氟甲基化、还原得到最终产物3‑氯‑5‑(二氟甲氧基)苯甲胺。本方法工艺设计合理，路线简短，且操作简单，易于控制。

Description

一种3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种二氟甲氧基化合物的合成方法，具体涉及一种3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，属于药物化学合成领域。
背景技术
由于含氟药物有更好的脂溶性、药效高且代谢能力强，在药物领域有着广泛的应用。二氟甲氧基是重要的药效基团之一，用二氟甲氧基代替苯环上的其他基团，可以提高药物活性。目前，国内市场上含二氟甲氧基的药物有多种。如磷酸二醋酶4(PDE4)的抑制剂罗氟司特，其关键中间体是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；治疗十二指肠和胃溃疡及缓解重度反流性食管炎的泮托拉唑，其医药中间体是2-巯基-5-二氟甲氧基苯并咪唑；继奥美拉唑、兰索拉唑之后上市的第3个质子泵抑制剂潘多拉唑，其重要中间体是2-巯基-5-二氟甲氧基-1-氢-苯并咪唑。
鉴于上述二氟甲氧基中间体在药物分子中的应用，本发明提出了一种制备二氟甲氧基中间体的合成方法。目前，尚未有关于3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法的报道。
发明内容
本发明的目的是开发一种操作方便、易于控制的3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法。主要解决目前没有文献报道合成方法的技术问题。
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：
一种3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，所述合成方法为：
Figure BDA0002316026320000011
所述合成方法通过以下步骤实现：
(1)将3-氯-5-羟基苯甲腈溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与二氟甲基化试剂、无机碱和水反应，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈；
(2)3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与硼烷二甲硫醚反应，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺。
优选地，步骤(1)中反应温度为80～150℃，反应时间为1～10小时。
优选地，步骤(1)中3-氯-5-羟基苯甲腈、二氟甲基化试剂、无机碱的摩尔比为1：1.5～2.5：1～2。
优选地，步骤(1)中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺，二氟甲基化试剂为二氟氯乙酸钠，无机碱为碳酸铯或碳酸钾或碳酸钠。
优选地，步骤(2)中反应温度为30～65℃，反应时间为2～30小时。
优选地，步骤(2)中的3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈、硼烷二甲硫醚的摩尔比为1：3。
优选地，步骤(2)中有机溶剂为无水四氢呋喃，硼烷二甲硫醚的浓度为10mol/L。
本发明的有益效果：本发明首次提供了一种3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，为3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的制备提供了合成路线。该工艺设计合理，路线简短，且操作简单，易于控制。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
实施例1
将3-氯-5-羟基苯甲腈(23.5g，150mmol，1eq.)溶于450ml N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入二氟氯乙酸钠(57.2g，375mmol，2.5eq.)、碳酸铯(74.1g，225mmol，1.5eq.)和45g水，在氮气保护下，升温至100℃，保温反应5小时。
反应结束后，向反应液中加入900ml水，搅拌。用乙酸乙酯萃取，分层，有机相浓缩。后经柱层析纯化得到28.4g黄色油状物3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈，收率93％。
将3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈(28.4g，139.5mmol，1eq.)溶于300ml无水四氢呋喃中，冷却至0℃。在氮气保护下，滴加硼烷二甲硫醚(41.9ml，418.5mmol，3eq.)到上述反应体系中，升温至65℃，保温反应18小时。
反应结束后，冷却至0℃，滴加600ml甲醇进行淬灭反应。滴加结束后，进行浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到26.4g淡黄色油状物3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺，收率91％。
1H NMR(d6-DMSO):7.31(s,1H),7.28(t,J＝73.6Hz,1H),7.14(s,2H),3.73(s,2H),2.77(s,br,2H)。
实施例2
将3-氯-5-羟基苯甲腈(18.8g，120mmol，1eq.)溶于400ml N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入二氟氯乙酸钠(36.6g，240mmol，2eq.)、碳酸钾(33.5g，240mmol，2eq.)和35g水，在氮气保护下，升温至80℃，保温反应10小时。
反应结束后，向反应液中加入800ml水，搅拌。用乙酸乙酯萃取，分层，有机相浓缩。后经柱层析纯化得到20.5g黄色油状物3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈，收率84％。
将3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈(20.5g，100.8mmol，1eq.)溶于200ml无水四氢呋喃中，冷却至0℃。在氮气保护下，滴加硼烷二甲硫醚(30.2ml，302.4mmol，3eq.)到上述反应体系中，升温至50℃，保温反应2小时。
反应结束后，冷却至0℃，滴加400ml甲醇进行淬灭反应。滴加结束后，进行浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到15.1g淡黄色油状物3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺，收率72％。
1H NMR(d6-DMSO):7.31(s,1H),7.28(t,J＝73.6Hz,1H),7.14(s,2H),3.73(s,2H),2.77(s,br,2H)。
实施例3
将3-氯-5-羟基苯甲腈(28.2g，180mmol，1eq.)溶于600ml二甲亚砜中，依次加入二氟氯乙酸钠(41.2g，270mmol，1.5eq.)、碳酸钠(19.3g，180mmol，1eq.)和55g水，在氮气保护下，升温至148℃，保温反应1小时。
反应结束后，向反应液中加入1200ml水，搅拌。用乙酸乙酯萃取，分层，有机相浓缩。后经柱层析纯化得到26.8g黄色油状物3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈，收率73％。
将3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈(26.8g，131.4mmol，1eq.)溶于300ml无水四氢呋喃中，冷却至0℃。在氮气保护下，滴加硼烷二甲硫醚(39.4ml，394.2mmol，3eq.)到上述反应体系中，升温至30℃，保温反应30小时。
反应结束后，冷却至0℃，滴加600ml甲醇进行淬灭反应。滴加结束后，进行浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到21.6g淡黄色油状物3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺，收率79％。
1H NMR(d6-DMSO):7.31(s,1H),7.28(t,J＝73.6Hz,1H),7.14(s,2H),3.73(s,2H),2.77(s,br,2H)。

Claims (7)

1.一种3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将3-氯-5-羟基苯甲腈溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与二氟甲基化试剂、无机碱和水反应，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈；
(2)将3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与硼烷二甲硫醚反应，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺。
2.根据权利要求1所述的3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为80～150℃，反应时间为1～10小时。
3.根据权利要求1所述的3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，其特征在于，步骤(1)中3-氯-5-羟基苯甲腈、二氟甲基化试剂、无机碱的摩尔比为1：1.5～2.5：1～2。
4.根据权利要求1～3任一所述的3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺，二氟甲基化试剂为二氟氯乙酸钠，无机碱为碳酸铯或碳酸钾或碳酸钠。
5.根据权利要求1所述的3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为30～65℃，反应时间为2～30小时。
6.根据权利要求1所述的3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲腈、硼烷二甲硫醚的摩尔比为1：3。
7.根据权利要求1、5、6任一所述的3-氯-5-(二氟甲氧基)苯甲胺的合成方法，其特征在于，步骤(2)中有机溶剂为无水四氢呋喃，硼烷二甲硫醚的浓度为10mol/L。
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