CN106986831A - 一种2‑甲氧基‑4‑氯‑5‑氟嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种2‑甲氧基‑4‑氯‑5‑氟嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑甲氧基‑4‑氯‑5‑氟嘧啶的制备方法，属于有机化学中间体化工工艺技术领域。其反应步骤包括：向反应容器中加入2‑甲氧基‑4‑羟基‑5‑氟嘧啶、溶剂、催化剂，以光气、双光气或三光气作为氯化剂的情况下加热反应，检测反应完成后经简单的后处理工艺，得到高纯度的目标产物，并且反应的收率比较高。本发明工艺反应条件温和、后处理简单、成本低和易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学中间体合成工艺技术领域，具体涉及一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法。
背景技术
2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶是一类重要的嘧啶类化合物，是合成2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶和双氟磺草胺的重要中间体。现有技术中（CN 103923019, CN 104945331, CN105153041, CN 105272922, CN 105801492, CN104725323）主要以2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为原料使用大大过量的三氯氧磷、五氯化磷等试剂作为氯化试剂来制备2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。但是，这些制备方法中氯化试剂用量非常大，后处理过程中需用到大量冰水淬灭体系，从而形成大量含磷废水，难以处理且不利于绿色化生产。
从绿色生产的角度出发，有必要摆脱依赖三氯氧磷或五氯化磷等作为氯化试剂的方法，探索一种操作简单、经济有效、污染小且易于工业化的制备方法。
发明内容
本发明在于提供一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法。本发明的制备方法经济清洁，产物收率高，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，所述方法包括：在碱性物质存在下，使用氯化试剂对2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶进行氯化，得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶，所述氯化试剂选自光气、双光气或三光气。
优选地，该方法包括：将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与溶剂、碱性物质混合后，加入氯化试剂反应，得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。
所述2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶可以通过烯醇互变产生酮式结构如式I所示：
式I
此互变异构体与所述2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶可以很容易的通过烯醇互变彼此转换，两者均可作为本技术方案的原料。
反应过程中可以先通入或加入光气、双光气或三光气再加热进行氯化反应，也可以加热到反应温度，然后通入或加入光气、双光气或三光气再进行氯化反应。
优选地，加入的2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶和碱性物质的比例为1mol：(5％～2000％)mol。更优选的，加入的2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶和碱性物质的比例为1mol：(5％～250％)mol。更优选的，加入的2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶和碱性物质的比例为1mol：(100％～200％)mol。
优选地，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶在溶剂中的浓度为1.0-30.0mol/L。更优选的，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶在溶剂中的浓度为3.0-10.0mol/L。更优选的，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶在溶剂中的浓度为5.0-8.0mol/L。
当光气作为氯化试剂时，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与光气的摩尔比为1:0.9~20，优选为1:1~5，更优选为1:1~3；
当双光气作为氯化试剂时，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与双光气的摩尔比为1:0.45~10，优选为1:0.5~3，更优选为1:0.5~1.5；
当三光气作为氯化试剂时，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与三光气的摩尔比为1:0.3~6，优选为1:0.33~2，更优选为1:0.33~1；
优选地，氯化温度为0-130℃，反应时间为0.5-24h。
更优选地，氯化温度为80-130℃，反应时间为2-4h。
通常情况下，在超过24h后，继续反应并不能影响反应的结果，但是从节约能源和实验效率的角度考虑优选地少于24h，但是大于24h的反应理所当然的也在本专利的保护范围中。
优选地，所用碱性物质选自有机碱或无机碱中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、4-二甲氨基吡啶或N,N-二甲基苯胺任意一种或其任意组合两种或两种以上的混合碱；所示无机碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵任意一种或其任意组合两种或两种以上的混合碱。
优选地，所用碱性物质选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N,N-二甲基苯胺任意一种或任意组合。
优选地，所述溶剂选自腈、醚、卤代烷烃或者芳烃、卤代芳烃中的任意一种或任意组合。
更优选地所述溶剂选自乙腈、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、三氯甲烷或氯苯。
对于大多数的反应，只需要通过简单的溶剂萃取、洗涤、干燥、旋干即可得到纯度不低于95%的产物，而对于更高纯度的，可以将产物溶于有机溶剂中，通过硅胶柱层析，得到纯度不低于99%的产物，也可以通过加压蒸馏以及其它常用的有机化合物的纯化方法得到纯度不低于99%的产物。
本发明的优点及有益效果如下：
1、本发明工艺条件选择合理，通过使用光气、双光气或三光气作为氯化试剂，避免了剧毒三氯氧磷或五氯化磷的使用，从而减少了含磷废水的生成，而且后处理简化，放热量小，节约能源，易于实现工业化生产。
2、本发明所得最终产品2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶状态为黄色油状物，收率高(75-91％)。
附图说明
图1是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的合成工艺路线图；
图2是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的核磁共振氢谱；
图3是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的核磁共振碳谱；
图4是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的质谱图（EI）。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
实施例1：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100mL氯苯中，搅拌下加入4.45 g（150mol％）三光气，缓慢升温至130℃反应6h。反应结束后，冷却至室温，水洗，加入40%NaOH，水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.25 g， 产率为77%。
所制备的产品的核磁谱图如附图2和附图3，质谱图（EI）如附图4所示，故所得产品为2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 4.04 (s,3H)，13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.0, 159.9, 150.5, 148.5, 148.3, 148.0,146.1, 145.9, 55.3. GC-MS(EI)(M+): 162.1。
实施例2：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100mL二氯甲烷中，搅拌下加入4.45 g（150mol％）三光气，缓慢升温至40℃反应6h。反应结束后，冷却至室温，加入40%NaOH水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.23 g， 产率为76%。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例3：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100mL 1,2-二氯乙烷中，搅拌下加入4.45 g（150mol％）三光气，缓慢升温至80℃反应6h。反应结束后，冷却至室温，加入40%NaOH水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.26 g，产率为78%。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例4：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100mL 氯苯中，缓慢升温至130℃回流搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为2克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的4倍，回流反应进行12小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL二氯甲烷萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得黄色油状物1.40g，产率为86％。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例5：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100mL 1,2-二氯乙烷中，搅拌下加入2.95 g（150mol％）双光气，缓慢升温至80℃反应6h。反应结束后，冷却至室温，加入40wt%NaOH水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.40g， 产率为86%。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例6：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺1.10g(150mol％)溶于100mL 氯苯中，缓慢升温至80℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为2克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的4倍，反应进行12小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL二氯甲烷萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压悬干，得黄色油状物1.43g，产率为88％。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例7：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、N,N-二甲基苯胺1.82g(150mol％)溶于100mL 氯苯中，缓慢升温至80℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为2克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的4倍，反应进行12小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL二氯甲烷萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压悬干，得黄色油状物1.36g，产率为84％。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例8：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺1.10g(150mol％)溶于100mL 氯苯中，缓慢升温至80℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为2克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的1倍，反应进行12小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL二氯甲烷萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压悬干，得黄色油状物1.21g，产率为75％。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例9：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺1.10g(150mol％)溶于100mL 氯苯中，缓慢升温至80℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为2克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的10倍，反应进行12小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL二氯甲烷萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压悬干，得黄色油状物1.41g，产率为87％。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例10：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺1.10g(150mol％)溶于100mL 氯苯中，缓慢升温至80℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为2克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的20倍，反应进行12小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL二氯甲烷萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得黄色油状物1.30g，产率为80％。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例11：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100mL氯苯中，搅拌下加入4.45 g（150mol％）三光气，缓慢升温至130℃反应1h。反应结束后，冷却至室温，加入40%NaOH水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.22g，产率为75%。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例12：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100ml二氯甲烷中，搅拌下加入4.45 g（150mol％）三光气，室温搅拌反应24h，停止反应，加入40%NaOH水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.22g，产率为75%。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例13：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺0.73g(150mol％)溶于100mL二氯甲烷中，搅拌下加入4.45 g（150mol％）三光气，缓慢升温至40℃反应6h，停止反应，加入40%NaOH水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.30g，产率为80%。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例14：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺0.73g(100mol％)溶于100mL二氯甲烷中，搅拌下加入2.23 g（75mol％）双光气，缓慢升温至40℃反应6h，停止反应，加入40%NaOH水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.30g，产率为80%。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例15：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺0.15g(20mol％)溶于100mL二氯甲烷中，搅拌下加入4.45 g（150mol％）三光气，缓慢升温至40℃反应6h，停止反应，加入40%NaOH水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.2g， 产率为75%。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例16：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺3.65g(500mol％)溶于100mL二氯甲烷中，搅拌下加入4.45 g（150mol％）三光气，缓慢升温至40℃反应6h，停止反应，加入40%NaOH水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.39g，产率为86%。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例17：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺14.6g(2000mol％)溶于100mL二氯甲烷中，搅拌下加入4.45 g（150mol％）三光气，缓慢升温至40℃反应6h，停止反应，加入40%NaOH水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和盐水洗，干燥，旋干，得黄色油状物1.27g，产率为79%。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例18：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、N,N-二甲基甲酰胺110g(150mol％)和氯苯200mL投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗及机械搅拌的1000mL的三颈烧瓶中，缓慢升温至80℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为2克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的4倍，回流反应进行20小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL二氯甲烷萃取后合并两次有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到黄色油状物体126.4g，产率为78％。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例19：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、N,N-二甲基苯胺181.5g(150mol％)和氯苯200mL投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗及机械搅拌的1000mL的三颈烧瓶中，缓慢升温至100℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为2克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的2倍，回流反应进行20小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL乙酸乙酯萃取后合并两次有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到黄色油状物体123.1g，产率为76％。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例20：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、N,N-二甲基苯胺181.5g(150mol％)和甲苯200mL投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗及机械搅拌的1000mL的三颈烧瓶中，缓慢升温至100℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为2克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的8倍，回流反应进行20小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL乙酸乙酯萃取后合并两次有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到黄色油状物体142.5g，产率为88％。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例21：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、N,N-二甲基苯胺181.5g(150mol％)和硝基苯200mL投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗及机械搅拌的1000mL的三颈烧瓶中，缓慢升温至100℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为7克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的2倍，回流反应进行20小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL乙酸乙酯萃取后合并两次有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到黄色油状物体139.3g，产率为86％。
产品谱图检测结果同实施例1。
实施例22：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、4-二甲氨基吡啶61.1g(50mol％)和硝基苯200mL投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗及机械搅拌的1000mL的三颈烧瓶中，缓慢升温至100℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为7克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的2倍，回流反应进行20小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL乙酸乙酯萃取后合并两次有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到黄色油状物体147.4g，产率为91％。
实施例23：
合成路线如附图1所示，将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、4-二甲氨基吡啶6.1g(5mol％)和硝基苯200mL投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗及机械搅拌的1000mL的三颈烧瓶中，缓慢升温至100℃搅拌30分钟。然后开始缓慢通入光气，保持通入速度为7克/分钟，光气的通入量为2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶摩尔量的2倍，回流反应进行20小时。反应结束后，停止通入光气，将温度降低至室温后通入氮气以除去体系中残留光气。然后减压过滤除去固体，滤液中加入100mL水搅拌30分钟，然后分液除去水相。水相用100mL乙酸乙酯萃取后合并两次有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到黄色油状物体129.6g，产率为80％。产品谱图检测结果同实施例1。
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。
Claims (10)
1.一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括：在碱性物质存在下，使用氯化试剂对2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶进行氯化，得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶，所述氯化试剂选自光气、双光气或三光气。
2.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法， 其特征在于：该方法包括：将2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与溶剂、碱性物质混合后，加入氯化试剂反应，得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。
3.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：所述碱性物质选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、4-二甲氨基吡啶或N,N-二甲基苯胺中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：所述碱性物质选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N,N-二甲基苯胺中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自腈、二醇、卤代烷烃、芳烃、卤代芳烃、硝基芳烃中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：溶剂选自乙腈、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、邻二氯苯、二氯甲烷、硝基苯、三氯甲烷或氯苯中的一种或多种。
7.根据权利要求1-3任一项所述的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：所述2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶、碱性物质的物质的量比例为1：0. 05~20，所述2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶在溶剂中的浓度为1.0-30.0mol/L。
8.根据权利要求1-3任一项所述的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：所述2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶、碱性物质的物质的量比例为1：0.05-2.5，所述2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶在溶剂中的浓度为3.0~10.0mol/L。
9.根据权利要求1-3任一项所述的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：光气作为氯化试剂时，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与光气的摩尔比为1:0.9~20；双光气作为氯化试剂时，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与双光气的摩尔比为1:0.45~10；三光气作为氯化试剂时，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与三光气的摩尔比为1:0.3~6。
10.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于：所述反应温度为0℃~130℃， 反应时间为0.5~24h。
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| CN110885291A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-03-17 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种3-氯-5-（二氟甲氧基）苯甲胺的合成方法 |
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- 2017-05-24 CN CN201710374071.1A patent/CN106986831A/zh active Pending
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