CN102432547A - 一种4,6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法包括如下步骤：在冰浴条件下，向甲醇中加入甲醇钠、丙二酸二甲酯和乙脒盐酸盐，撤去冰浴升温至18～25℃反应3～5h，减压蒸馏除去甲醇，加入水溶解，调节pH值至1～2，在0℃条件下搅拌析晶3～5h，抽滤、洗涤、干燥，得到白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶；向得到的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶中加入N，N-二乙基苯胺和二氯乙烷，加热至回流，然后缓慢加入三光气二氯乙烷溶液，回流反应6～8h，将反应液洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩，重结晶，脱色处理得到固体4，6-二氯-2-甲基嘧啶。本发明采用三光气代替POCl3、光气等对环境污染严重，毒性大的试剂，安全易操作，且合成工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，尤其涉及一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法。
背景技术
4，6-二氯-2-甲基嘧啶是抗癌药物达沙替尼的重要中间体，达沙替尼是首个批准用于既往治疗失败或不耐受的成人阶段慢性髓细胞样白血病的药物。现有技术中，4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法有多种，选用的氯化试剂有些也不同，主要有POCl3，光气等，这些试剂对环境污染严重，毒性较大，且合成工艺路线都较复杂，不适合工业化生产。
发明内容
本发明正是为了克服上述不足，所要解决的技术问题是提供一种安全、工艺简单适合工业化生产的4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法，它包括如下步骤：
1、向第一反应器(A)中加入甲醇，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠，待其溶解完毕后加入丙二酸二甲酯和乙脒盐酸盐，然后撤去冰浴升温至18～25℃反应3～5h，减压蒸馏除去甲醇，加入水溶解，调节PH值至1～2，在0℃条件下搅拌析晶3～5h，抽滤、洗涤、干燥，得到白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶；
2、将三光气加入二氯乙烷中溶解为三光气二氯乙烷溶液，然后向第二反应器(B)中加入步骤1中得到的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶以及N，N-二乙基苯胺和二氯乙烷，加热至回流，然后缓慢加入所述的三光气二氯乙烷溶液，回流反应6～8h，将反应液洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩，重结晶，脱色处理得到固体4，6-二氯-2-甲基嘧啶；
反应式如下所示：
步骤1中所述的洗涤方法为先经过冰水混合物洗涤，然后经过冰甲醇在0～5℃条件下洗涤。
步骤2中所述的洗涤方法为依次经过水、4mol/L稀盐酸及水进行洗涤。
所述甲醇的体积与丙二酸二甲酯的质量比为：10～12∶1，ml/g。
所述甲醇钠与丙二酸二甲酯的摩尔比为：2.5～4.5∶1，mol/mol。
所述丙二酸二甲酯与乙脒盐酸盐的摩尔比为1∶1～2，mol/mol。
所述4，6-二羟基-2-甲基嘧啶与N，N-二乙基苯胺、三光气的摩尔比为1∶2～3∶2～3，mol/mol/mol。
所述将三光气加入二氯乙烷中溶解为三光气二氯乙烷溶液中所述二氯乙烷的体积与4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的质量比为2～6∶1，ml/g。
所述向第二反应器(B)中加入的二氯乙烷的体积与4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的质量比为4～8∶1，ml/g。
有益效果：本发明的4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法采用三光气代替POCl3、光气等对环境污染严重，毒性大的试剂，安全易操作，且合成工艺简单，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
向500ml三口烧瓶中加入甲醇150ml，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠18.4g(0.34mol)，待其溶解完毕后加入丙二酸二甲酯13.2g(0.1mol)和乙脒盐酸盐9.45g(0.1mol)，然后撤去冰浴升温至18～25℃反应4h，溶液呈乳白色，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇(30～35℃)，然后加入50mL水溶解，用4mol/L的稀盐酸调节pH至1～2，此时有白色固体析出，在0℃条件下搅拌析晶4h，抽滤，依次经过冰水、0～5℃的冰甲醇洗涤，干燥，得到白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶10.8g，收率为86％。
在250mL三口烧瓶中加入上述得到的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶10g(0.08mol)以及N，N-二乙基苯胺29.8g(0.2mol)和二氯乙烷60mL，至回流，然后缓慢加入83g(0.2mol)三光气溶于40mL二氯乙烷中的三光气二氯乙烷溶液，回流反应6h，将反应物依次用100mL水、100mL 4mol/L的稀盐酸和100mL水各洗涤一次，将二氯乙烷层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩得到淡黄色固体15g，用二氯乙烷50mL重结晶，再采用活性炭进行脱色处理，得到12g浅黄色固体物质4，6-二氯-2-甲基嘧啶，收率为92％，m.p：42～44℃。
实施例2
向3L三口烧瓶中加入甲醇1060ml，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠108.2g(2mol)，待其溶解完毕后加入丙二酸二甲酯105.6g(0.8mol)和乙脒盐酸盐113.4g(1.2mol)，然后撤去冰浴升温至18～25℃反应5h，溶液呈乳白色，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇(30～35℃)，然后加入400mL水溶解，用4mol/L的稀盐酸调节pH至1～2，此时有白色固体析出， 在0℃条件下搅拌析晶4h，抽滤，依次经过冰水、0～5℃的冰甲醇洗涤，干燥，得到白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶86g，收率为87％。
在3L三口烧瓶中加入上述得到的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶100g(0.8mol)以及N，N-二乙基苯胺238.4g(1.6mol)和二氯乙烷400mL，至回流，然后缓慢加入664g(1.6mol)三光气溶于600mL二氯乙烷中的三光气二氯乙烷溶液，回流反应6h，将反应物依次用1000mL水、1000mL 4mol/L的稀盐酸和1000mL水各洗涤一次，将二氯乙烷层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩得到淡黄色固体145g，用二氯乙烷400mL重结晶，再采用活性炭进行脱色处理，得到116g浅黄色固体物质4，6-二氯-2-甲基嘧啶，收率为90％，m.p：42～44℃。
实施例3
在10L三口烧瓶中加入甲醇3960ml，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠608.8g(11.25mol)，待其溶解完毕后加入丙二酸二甲酯330g(2.5mol)和乙脒盐酸盐472.5g(5mol)，然后撤去冰浴升温至18～25℃反应5h，溶液呈乳白色，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇(30～35℃)，然后加入50mL水溶解，用4mol/L的稀盐酸调节pH至1～2，此时有白色固体析出，在0℃条件下搅拌析晶5h，抽滤，依次经过冰水、0～5℃的冰甲醇洗涤，干燥，得到白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶250g，收率为86％。
在10L三口烧瓶中加入上述得到的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶300g(2.4mol)以及N，N-二乙基苯胺1072.8g(7.2mol)和二氯乙烷2400mL，至回流，然后缓慢加入2988g(7.2mol)三光气溶于600mL二氯乙烷中的三光气二氯乙烷溶液，回流反应6h，将反应物依次用3000mL水、3000mL 4mol/L的稀盐酸和3000mL水各洗涤一次，将二氯乙烷层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩得到淡黄色固体445g，用二氯乙烷1200mL重结晶，再采用活性炭进行脱色处理，得到350g固体物质4，6-二氯-2-甲基嘧啶，收率为90％，m.p：42～44℃。
上述实施例不以任何方式限制本发明，凡是采用等同替换或等效变换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于它包括如下步骤：
(1)向第一反应器(A)中加入甲醇，在冰浴条件下，边搅拌边加入甲醇钠，待其溶解完毕后加入丙二酸二甲酯和乙脒盐酸盐，然后撤去冰浴升温至18～25℃反应3～5h，减压蒸馏除去甲醇，加入水溶解，调节PH值至1～2，在0℃条件下搅拌析晶3～5h，抽滤、洗涤、干燥，得到白色固体4，6-二羟基-2-甲基嘧啶；
(2)将三光气加入二氯乙烷中溶解为三光气二氯乙烷溶液，然后向第二反应器(B)中加入步骤(1)中得到的4，6-二羟基-2-甲基嘧啶以及N，N-二乙基苯胺和二氯乙烷，加热至回流，然后缓慢加入所述的三光气二氯乙烷溶液，回流反应6～8h，将反应液洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩，重结晶，脱色处理得到固体4，6-二氯-2-甲基嘧啶；
反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的洗涤方法为先经过冰水混合物洗涤，然后经过冰甲醇在0～5℃条件下洗涤。
3.根据权利要求1所述的一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的洗涤方法为依次经过水、4mol/L稀盐酸及水进行洗涤。
4.根据权利要求1所述的一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述甲醇的体积与丙二酸二甲酯的质量比为：10～12∶1，ml/g。
5.根据权利要求1所述的一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述甲醇钠与丙二酸二甲酯的摩尔比为：2.5～4.5∶1，mol/mol。
6.根据权利要求1所述的一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述丙二酸二甲酯与乙脒盐酸盐的摩尔比为1∶1～2，mol/mol。
7.根据权利要求1所述的一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述4，6-二羟基-2-甲基嘧啶与N，N-二乙基苯胺、三光气的摩尔比为1∶2～3∶2～3，mol/mol/mol。
8.根据权利要求1所述的一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述将三光气加入二氯乙烷中溶解为三光气二氯乙烷溶液中所述二氯乙烷的体积与4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的质量比为2～6∶1，ml/g。
9.根据权利要求1所述的一种4，6-二氯-2-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述向第二反应器(B)中加入的二氯乙烷的体积与4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的质量比为4～8∶1，ml/g。
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