CN107567442A - C型肝炎病毒聚合酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明特别地提供由通式I表示的化合物，及其医药学上可接受的盐，其中L及A(及其他取代基)如本文中的类别及子类中所定义；及包含所述化合物的组合物(例如医药组合物)，所述化合物适用作C型肝炎病毒聚合酶的抑制剂，且因此适用作例如用于治疗HCV感染的药物。

Description

C型肝炎病毒聚合酶的抑制剂
技术领域
本发明提供用于抑制C型肝炎病毒的化合物、组合物及方法。
背景技术
C型肝炎病毒(HCV)为属于黄病毒科(Flaviviridae)的肝炎病毒属(Hepacivirus)的包膜正义单股RNA病毒。HCV感染为人类肝病及肝硬化的主要原因。传播主要经由对受感染的血液的经皮暴露而发生，通常涉及使用注射的药物或由被血液污染的物体损伤，但亦与和受感染的伴侣发生性接触相关。凭借病毒测试，借助输血或借助移植传播的风险极低。感染往往无症状，或症状轻微，且约15％-20％受感染的人能够在不进行治疗的情况下清除病毒。然而，其余80％-85％受感染的人的感染发展成持续感染，其可能为终身的，从而导致肝病，其可导致肝硬化及肝细胞癌。HCV感染为美国最常见的慢性血液传播性疾病，影响约4百万人且每年造成约12,000例死亡。“2008年美国急性C型肝炎感染监测的评估(Evaluation of Acute Hepatitis C Infection Surveillance-United States,2008)”,MMWR,2010年11月5日,59(43)。在全世界约有17000万人患有慢性C型肝炎感染。Chen等人,Int J Med Sci,2006,3(2):47-52。HCV感染的人身后果包括预期寿命缩短、慢性消耗性肝病及可能的肝癌、以及感染性伴侣及健康照护工作人员的风险。在美国慢性HCV感染的经济后果极为巨大。在2010年-2019年10年时间内直接医疗成本已估计为每年107亿美元，其中社会成本预计为542亿美元，且因失能所致的罹病成本预计为213亿美元。同上。
C型肝炎病毒已经深入研究，且关于其遗传学及生物学有很多是已知的。关于此主题的概述，参见Tan编,《C型肝炎病毒：基因组及分子生物学(Hepatitis C Viruses:Genomes and Molecular Biology)》,Horizon Bioscience,Norfolk,UK(2006)。HCV具有存在于约9.6kb的单个开放阅读框中的简单基因组。该基因组在受感染的细胞中经转译以产生由约3000个氨基酸组成的单一聚蛋白，接着由宿主及病毒酶对其进行蛋白水解加工以产生至少10种结构蛋白及非结构(NS)蛋白。该病毒在受感染的人类中多样化成16种不同的在抗原性上及/或在遗传学上可识别的亚型或基因型，其中一些进一步细分成亚型。
HCV在其复制同时快速突变，且据信以病毒准种的形式存在，此是指其在复制同时快速突变而产生该病毒的许多具有类似的进化适应性的竞争性遗传变种。在单个受感染的人中许多变种的此种固有的产生使得极难分离单一变种以用于研发疫苗，且据信与难以研发疫苗、该病毒对特定药物产生抗性、以及该病毒在宿主体内的持久性有关。有可能该病毒能够在宿主的免疫反应的压力下发展成免疫学上不同的准种，从而允许其存活且持续存在。
使得难以研发用于HCV感染的治疗的另一因素为较窄的宿主范围以及在细胞培养中使病毒繁殖的巨大难题。大部分研究已使用假型颗粒系统进行。假型颗粒主要由经脂质包膜围绕的核衣壳组成且含有HCV醣蛋白复合物。这些假型颗粒已用于阐明病毒复制循环的早期阶段及受体结合，且用于研究中和抗体。尽管如此，假型颗粒的显著限制因素在于其不可再现完整复制循环。对于HCV的研究所述的其他系统包括在Huh-7细胞中次基因组RNA的培养物及在初生人类肝细胞中的培养物、以及替代模型，诸如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。
亦已在合成RNA复制子中进行重要研究，该等复制子在人类肝细胞瘤细胞中自行扩增且再现大部分而非全部HCV复制循环。迄今为止，该等复制子已为次基因组复制子，且亦已不能产生感染性病毒颗粒。此外，该复制子系统似乎仅使用HCV的1b型基因型(HCV1b)起作用。最近，HCV细胞培养已经由分离JFH-1纯系(HCV 2a)而成为可能。虽然其独特性尚未完全了解，但JFH-1在培养中的Huh-7(肝细胞癌)细胞及其他细胞类型中复制达高含量，且产生感染性颗粒。JFH-1的连续传代已使其在遗传上针对细胞培养条件加以调节且其可能不再代表病毒的临床分离株，但该等病毒颗粒显然为功能病毒体，只要其在培养物中以及在带有人类肝脏异种移植物的经接种的动物中具有感染性即可。显然，JFH-1复制的效率在很大程度上视该纯系的NS5B基因而定。用来自其他基因型的NS5B基因置换较为困难。Woerz等人,2009,J Viral Hepat,16(1):1-9。已用各种复制标记且对于包括HCV 1a及HCV2a在内的不同HCV基因型研发出其他复制子系统。参见Huang等人,“C型肝炎病毒相关分析(Hepatitis C Virus-related Assays)”,《C型肝炎：抗病毒药物发现及研发(HepatitisC:Antiviral Drug Discovery and Development)》中的第2章,S-L Tan及Y He编,CaisterAcademic Press(2011),第56-57页。
批准的医药治疗包括注射干扰素，通常为聚乙二醇化型式，包括聚乙二醇化干扰素或聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素的临床使用在2001年由FDA批准。利巴韦林(ribavirin)(例如 )为针对病毒具有广谱活性的鸟苷类似物，其用于治疗HCV感染，但在用作单一疗法时似乎针对HCV无效。当前照护标准疗法包括将聚乙二醇化干扰素与利巴韦林组合投予。此方案由于副作用(例如流感样症状、白血球减少症、血小板减少症、抑郁症及贫血)及仅有中等功效而受限；成功在某种程度上视在患者中占优势的基因型而定。参见Ghany等人,Hepatology,2011,54(4):1433-44。
除聚乙二醇化干扰素/利巴韦林方案之外，三种不同的直接作用抗病毒剂亦已获批准用于患有HCV感染的人类。这些抗病毒剂包括索非布韦(sofosbuvir)(吉利德科技公司(Gilead Sciences))，其为一种NS5B聚合酶抑制剂；司美匹韦(simeprevir)(杨森医药公司(Janssen Pharmaceuticals))，其为一种NS3蛋白酶抑制剂；及雷迪帕韦(ledipasvir)(吉利德科技公司)，其为一种NS5A抑制剂。许多治疗HCV感染的替代性医药方法仍在研究及开发当中。举例而言，重组及经修饰的干扰素分子亦已为开发计划的主题，包括例如重组α干扰素(BLX-883；Biolex/Octoplus公司)及白蛋白融合干扰素(albinterferon)α2b(人类基因组科学公司(Human Genome Sciences))。
HCV蛋白质NS3-4A为一种丝氨酸蛋白酶，其为对该病毒的复制而言必要的酶，已为深入医药研究的主题。许多公司试图开发此酶的抑制剂。一些较早期的分子为特拉匹韦(telaprevir)(VX-950；Vertex公司)及波西普韦(boceprevir)(SCH503034；默克公司(Merck&Co.))，其各自是经批准为直接作用抗病毒剂。这些各种分子可适用作单一治疗剂，但亦正研究一些分子与干扰素/利巴韦林疗法及/或可经由其他机制有效对抗HCV的化合物的组合。然而，对个别蛋白酶抑制剂的病毒抗性被认为容易发生。Morrison及Haas,In Vivo,2009年5月,42-47。
HCV的NS5B聚合酶亦正进行研究。此种蛋白质为RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，其对病毒RNA的合成且因此对病毒生命周期的完成而言必不可少。有关NS5B蛋白质的概述可在Tan(同上)的第10章获得。
许多小组当前正致力于开发NS5B聚合酶的抑制剂。Wang等人(J Biol Chem 2003,278(11),9489-95)报导某些非核苷分子结合该聚合酶上的别构位点，从而干扰为活性所需的构形变化。Biswal等人(J Biol Chem,2005,280(18),18202-10)报导晶体结构，该等晶体结构指示NS5B聚合酶表现出两种构形，具有类似于其他聚合酶的典型指样结构域、掌样结构域、及拇指样结构域的总体结构。此论文亦展示结合聚合酶的两种抑制剂的共晶体结构，且对于聚合酶抑制的机制提出假设。Li等人(J Med Chem,2007,50(17):3969-72)报导一些据说为经口可利用的别构抑制剂的二氢哌喃酮化合物。亦参见Li等人,J Med Chem,2009,52:1255-58。
NS5B的抑制剂可宽泛地分为三组：核苷类似物(NI)、非核苷类似物(NNI)、及焦磷酸盐化合物(PPi)。参见Powdrill等人,Viruses,2010,2:2169-95；及Appleby等人,“病毒RNA聚合酶抑制剂(Viral RNA Polymerase Inhibitors)”,《病毒基因组复制(ViralGenome Replication)》中的第23章,Cameron等人编,Springer Science+Business Media2009。
结合于酶活性位点处且与天然三磷酸核苷竞争的核苷类似化合物(NI)干扰病毒RNA合成。这些化合物中有许多已进入临床试验。核苷抑制剂包括例如IDX184(Idenix公司)、RG7128(RO5024048；Pharmasset公司/罗氏公司(Roche))、及最值得注意的最近批准的索非布韦(PSI-7977；吉利德公司/Pharmasset公司)。
非核苷抑制剂相比之下似乎结合于NS5B上的别构位点处，该等别构位点中约有4者经充分表征。同上。NNI化合物包括例如非利布韦(filibuvir)(辉瑞公司(Pfizer))、替格布韦(tegobuvir)(GS 9190；吉利德公司)、VX-222(Vertex公司)、A-837093(雅培公司(Abbott))、ABT-072(雅培公司)、ABT-333(雅培公司)、及PF-868554(辉瑞公司)。
NS5B的非核苷抑制剂当中亦有一系列噻吩-2-羧酸及其衍生物。参见例如Chan等人,Bioorg Med Chem Lett,2004,14,793-96；国际专利公开WO 02/100846A1、WO 02/100851A2、WO 2004/052879A2、WO2004/052885A1、WO 2006/072347A2、WO 2006/119646A1、WO2008/017688A1、WO 2008/043791A2、WO 2008/058393A1、WO2008/059042A1、WO 2008/125599A1、及WO 2009/000818A1。亦参见美国专利6,881,741B2、7,402,608B2、及7,569,600B2。关于所述化合物的一些生物电子等排体，亦参见Yang等人,Bioorg Med ChemLett2010,20,4614-19。其他类似化合物描述于例如美国专利6,887,877B2及6,936,629B2中。
模拟天然焦磷酸盐的焦磷酸盐化合物(PPi)在核苷酸基转移反应期间释放。
各种NI及NNI化合物已在临床试验中显示出安全性或功效，但很少至今已获得批准用于治疗人类。PPi化合物相比之下一般处于研究阶段。
仍迫切需要更有效的医药疗法，包括适用作单一药剂或与其他活性剂组合用于治疗人类的C型肝炎感染的药物。
发明内容
本发明提供由通式I表示的化合物：
及其盐(例如医药学上可接受的盐)，其中L、A、D、及E如本文中的类别及子类中所定义；及包含所述化合物的组合物(例如医药组合物)，所述化合物适用作C型肝炎病毒聚合酶的抑制剂，且因此适用作例如用于治疗HCV感染及与该感染相关或继发于该感染的疾病的药物。
在某些其他具体实例中，本发明提供医药组合物，其包含本发明的化合物，其中该化合物以有效抑制HCV聚合酶活性的量存在。在某些其他具体实例中，本发明提供医药组合物，其包含式I化合物且任选地进一步包含其他活性剂以达成治疗作用。在其他具体实例中，该其他活性剂为具有抗HCV活性或功能的药剂。
在另一方面中，本发明提供在受试者中(或任选地在离体或活体外生物样品中)抑制HCV聚合酶活性的方法，其包括向该受试者投予有效抑制量的式I化合物(或使该生物样品与之接触)。
在另一方面中，本发明提供用于治疗与HCV感染或复制组成性相关或涉及HCV聚合酶活性的任何病症的方法，其包括向有需要的受试者投予治疗有效量的式I化合物。
发明详述
在一个方面中，本发明提供具有以式I给出的结构的化合物：
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L为(a)：-(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z-，
各Rd选自氢、甲基及苯基，或两个Rd连同其所连接的碳一起形成C3-5环烷基；
w为2至4；
x为2至6；且
y及z各自独立地为0至5，其限制条件为当y为0时，则(x+z)为4至11；
或
(b)：-(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CRc 2)n-，其中
m为1或2；
n为0至5；
G1、G2、G3及G4各自独立地不存在、为O或NRa；
Ra独立地为氢或C1-4烷基，
各Rb选自氢及甲基，或两个Rb连同其所连接的碳一起形成C3-5环烷基，
各Rc独立地为氢或甲基；且
A选自C1-3烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CONHOH、-CO2-C1-4烷基、-C(O)NH2、-NH2、羟基、氯吡啶基、-OC1-2亚烷基-CO2H、-OC1-2亚烷基-CO2C1-4烷基、-SC(O)CH3、及
其中D为-C(O)CH3、-(C0-3亚烷基)-CO2H、-(C0-3亚烷基)-CO2C1-5烷基、-(C0-3亚烷基)-CONHOH、-C(O)CH＝C(OH)CO2H、-C(O)CH＝C(OH)CO2C1-4烷基、-CO2CH2C(O)NH2、-CO2CH2SC1-4烷基、-CO2Bn、或-CO2CH2CO2C1-4烷基，且
E不存在、为卤基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C0-3亚烷基-NH2、或NO2。
在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物：
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L为-(CH2)x(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-，其中x＝2-6，y＝0-5，且z＝0-5；其限制条件为当y为0时，则(x+z)为4至11；且
A选自-CO2H、-CO2-C1-4烷基、氯吡啶基、
其中D为-CO2H或-CO2-C1-4烷基，且E不存在、为卤基、C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C0-3亚烷基-NH2或NO2。
在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中E不存在、为氟、甲基、NH2或NO2。
在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中x＝2，w＝2，y＝1，且z＝1。
在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中x＝3，y＝1，且z＝1。
在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中y为1至4。
在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中L为-(CH2)x-(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-。
在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中L为-(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CH2)n-。在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中(i)G1不存在且G2为NH及/或(ii)G3不存在且G4为NH。
在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中A为-CO2H、-CONHOH、-CO2-C1-4烷基、-C(O)NH2、-OC1-2亚烷基-CO2H、或-OC1-2亚烷基-CO2C1-4烷基。
在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中A为D为-(C0-3亚烷基)-CO2H、-(C0-3亚烷基)-CO2C1-5烷基、或-(C0-3亚烷基)-CONHOH，且E不存在。在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中A为D为-CO2H、-CO2CH3、-CO2Et、-CO2iPr、或-CO2-nBu，且E不存在。
在一些具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中D在苯基上处于对位或间位。
在各个具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中各Rd独立地选自氢、甲基及苯基，或两个Rd连同其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、或环戊基；w为2、3或4；x为2、3、4、5、或6；y为0、1、2、3、4、或5；且z为0、1、2、3、4、或5。在一些具体实例中，当y为0时，(x+z)为4、5、6、7、8、9、10、或11。在各个具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中m为1或2；n为0、1、2、3、4、或5；各Ra独立地为氢、甲基、乙基、丙基或丁基；各Rb独立地选自氢及甲基，或两个Rb连同其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基；且各Rc独立地为氢或甲基。在各个具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中L为-(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z-；A为D为-CO2H、-CO2C1-5烷基、或-CONHOH；E不存在；x为4至6(例如5)；y为0至1且w为2(例如y为0)；z为0至2(例如1)；及/或两个Rd均为氢。在各个具体实例中，本发明提供式I的化合物，其中x为5，y为0，z为1，两个Rd均为氢，A为D为-CO2H(例如在苯基上处于对位的-CO2H)，且E不存在。
在另一方面中，本发明提供选自以下的化合物：
6-(N-(2-(2-(3-乙酰基苯甲氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(2-8A)；
6-[(2-{2-[2-(3-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8B)；
6-{[2-(2-{2-[2-(3-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-甲烷磺酰基-胺基}-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8C)；
6-({2-[2-(2-{2-[2-(3-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8D)；
6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(3-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8E)；
6-({2-[2-(4-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8F)；
6-[(2-{2-[2-(4-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-9G)；
6-{[2-(2-{2-[2-(4-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-甲烷磺酰基-胺基}-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8H)；
6-({2-[2-(2-{2-[2-(4-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8I)；
6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8J)；
4-{3-2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9A)；
4-(3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9B)；
4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9C)；
4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9D)；
4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9E)；
4-{4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9F)；
4-(4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9G)；
4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9H)；
4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9I)；
4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9J)；
4-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10A)；
4-(3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10B)；
4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10C)；
4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10D)；
4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10E)；
4-{4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10F)；
4-(4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10G)；
4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10H)；
4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10I)；
4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10J)；
6-(N-(3-(2-((3-乙酰基苯甲基)-氧基)-乙氧基)-丙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(3-6A)；
4-{3-[2-(3-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-丙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(3-7A)；
4-{3-[2-(3-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-丙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(3-8A)；
6-({2-[3-(3-乙酰基-苯甲氧基)-丙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(3-6B)；
4-{3-[3-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-丙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(3-8B)；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基)甲磺酰胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(4-5)；
6-(N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(4-10)；
6-(N-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(5-4A)；
6-({2-[2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(5-4B)；
2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6A)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6B)；
3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6C)；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6D)；
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6E)；
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6F)；
2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7A)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7B)；
3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7C)；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7D)；
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7E)；
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7F)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸乙酯(6-8B1)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸丙酯(6-8B2)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸丁酯(6-8B3)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸戊酯(6-8B4)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸胺甲酰基甲酯(6-8B5)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲硫基甲酯(6-8B6)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸苯甲酯(6-8B7)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸乙氧羰基甲酯(6-8B8)；
4-{[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙基胺甲酰基)-甲基]-胺甲酰基}-丁酸(7-7)；
4-(3-{[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙基胺甲酰基)-甲基]-胺甲酰基}-苯基)-丁酸乙酯(7-9)；
4-(3-{[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙基胺甲酰基)-甲基]-胺甲酰基}-苯基)-丁酸(7-10)；
4-[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基羰基甲基)-胺甲酰基]-丁酸(8-6)；
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13A)；
4-[3-({2-[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基)-甲基-氨基]-乙酰基胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13B)；
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-2-甲基-丙酰胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13C)；
4-[3-({[1-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-环丙烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13D)；
4-[3-({[1-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-环戊烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13E)；
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-丙酰胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13F)；
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14A)；
4-[3-({2-[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基)-甲基-胺基]-乙酰基胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14B)；
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-2-甲基-丙酰胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14C)；
4-[3-({[1-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-环丙烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14D)；
4-[3-({[1-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-环戊烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14E)；
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-丙酰胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14F)；
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-戊酸甲酯(10-3A)；
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-2-甲基-戊酸甲酯(10-3B)；
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-戊酸(10-4A)；
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-2-甲基-戊酸(10-4B)；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸甲酯(11-5A)；
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸乙酯(11-5B)；
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸甲酯(11-5C)；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6A)；
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6B)；
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6C)；
2-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸甲酯(12-6A)；
2-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7A)；
3-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7B)；
4-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7C)；
4-[2-(4-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-丁氧基)-乙基]-苯甲酸甲酯(13-7C)；
4-[4-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-丁基]-苯甲酸甲酯(13-7A)；
4-[3-(3-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-丙氧基)-丙基]-苯甲酸甲酯(13-7B)；
4-(7-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-庚基)-苯甲酸甲酯(13-7D)；
4-(2-(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)-甲磺酰胺基)丁氧基)-乙基)苯甲酸(13-8C)；
4-[4-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-丁基]-苯甲酸(13-8A)；
4-[3-(3-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-丙氧基)-丙基]-苯甲酸(13-8B)；
4-(7-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-庚基)-苯甲酸(13-8D)；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6A)；
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6B)；
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6C)；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7A)；
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7B)；
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7C)；
4-(6-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-己氧基)-苯甲酸乙酯(15-7)；
4-(6-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-己氧基)-苯甲酸(15-8)；
4-(5-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-戊氧甲基)-苯甲酸甲酯(16-6)；
4-(5-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-戊氧甲基)-苯甲酸[16-7]；
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯(17A-7)；
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-氟-苯甲酸(17A-8A)；
5-环丙基-6-({2-[2-(4-氟-3-羟基胺甲酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(17A-8B)；
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸(17B-8)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(18-9B)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(18-9A)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-3-甲基-苯甲酸(18-10B)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲基-苯甲酸(18-10A)；
2-(2-((6-氯吡啶-3-基)-甲氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(19-8B)；
6-({2-[2-(2-氯-吡啶-4-基甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(19-8A)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-萘-1-甲酸乙酯(20-7)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-萘-1-甲酸(20-8)；
硫乙酸S-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙基]酯(21-5)；
6-(N-(2-(3-(3-乙酰基苯基)-丙氧基)-乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(22-10)；
4-{3-[3-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-丙基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(22-11)；
4-(3-(3-(2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺基)-乙氧基)-丙基)-苯基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸(22-12)；
{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸叔丁酯[23-5A]；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(23-5B)；
{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸乙酯(23-5C)；
{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸(23-6A)；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸(23-6B)；
5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-({2-[2-(2-羟基胺甲酰基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(23-6C)；
6-({2-[2-(2-胺甲酰基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(23-7A)；
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(24-3)；
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸(24-4)；
{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基-乙酸乙酯(25-4)；
{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基-乙酸(25-5)；
5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-[(2-{2-[2-(羟基胺甲酰基-苯基-甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(25-6)；
1-[2-(2-{2-[(5-环丙基-3-甲基胺甲酰基-2-对甲苯基-苯并呋喃-6-基)-甲烷磺酰基-胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-环戊烷甲酸叔丁酯(26-6A)；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-2-甲基-丙酸叔丁酯(26-6B)；
1-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-环戊烷甲酸(26-7A)；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-2-甲基-丙酸(26-7B)；
5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-[(2-{2-[2-(1-羟基胺甲酰基-1-甲基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(26-8B)；
[5-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-乙酸叔丁酯(27-8A)；
[5-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-乙酸(27-9A)；
2-[5-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-丙酸(27-9B)；
5-(5-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-戊氧基)-戊酸叔丁酯(28-7A)；
5-((5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)-甲基磺酰胺基)-戊基)-氧基)-戊酸(28-8A)；
5-(5-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-戊氧基)-2-甲基-戊酸(28-8B)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(29-7)；
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-硝基-苯甲酸(29-8)；
2-胺基-4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(29-9)；
2-胺基-4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(29-10)；
5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-[甲烷磺酰基-(2-{2-[2-(2-氧代-丙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(30-1)；
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(30-2)；
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(30-3)；
3-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯甲酸(30-4)；
6-({2-[3-(3-乙酰基-苯基)-丙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(30-5)；
6-[({[(3-乙酰基-苯甲基胺甲酰基)-甲基]-胺甲酰基}-甲基)-甲烷磺酰基-胺基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(30-6)；
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(30-7)；
4-(3-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯基)-2,4-二氧代-丁酸(30-8)；
4-{3-[4-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-丁氧基]-苯基}-2,4-二氧代-丁酸(30-9)；
4-[3-(3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基)-苯基]-2,4-二氧代-丁酸(30-10)；
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(30-11)；
4-(3-{4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丁基}-苯基)-2,4-二氧代-丁酸(30-12)；
4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(30-13)；
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯(30-14)；
4-[3-(5-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-戊基)-苯基]-2,4-二氧代-丁酸(30-15)；及
4-[3-(4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丁基)-苯基]-2,4-二氧代-丁酸(30-16)；
及其医药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供具有以式I给出的结构的化合物：
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L为C7-20亚烷基(例如C7-10亚烷基)；且
A选自C1-3烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CONHOH、-CO2-C1-4烷基、-C(O)NH2、-NH2、羟基、氯吡啶基、-OC1-2亚烷基-CO2H、-OC1-2亚烷基-CO2C1-4烷基、-SC(O)CH3、及
其中D为-C(O)CH3、-(C0-3亚烷基)-CO2H、-(C0-3亚烷基)-CO2C1-5烷基、-(C0-3亚烷基)-CONHOH、-C(O)CH＝C(OH)CO2H、-C(O)CH＝C(OH)CO2C1-4烷基、-CO2CH2C(O)NH2、-CO2CH2SC1-4烷基、-CO2Bn、或-CO2CH2CO2C1-4烷基，且
E不存在、为卤基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C0-3亚烷基-NH2、或NO2。
在另一方面中，本发明提供一种组合物，其包含上述化合物中的任一者及至少一种医药学上可接受的赋形剂。
在另一方面中，本发明提供一种治疗或预防宿主的C型肝炎病毒感染或再活化的方法，其包括向该宿主投予治疗量的如本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面中，本发明提供一种降低宿主的C型肝炎病毒聚合酶活性的方法，其包括向该宿主投予治疗量的如本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面中，本发明提供一种减少宿主的C型肝炎病毒复制的方法，其包括向该宿主投予治疗量的如本文所公开的化合物或组合物。
在上述方法中，本发明提供如下具体实例，其中该方法进一步包括向该宿主投予至少一种其他活性剂。该等活性剂可为具有抗病毒，例如抗HCV活性或功能的活性剂。举例而言，该等活性剂可选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、HCV NS3解旋酶抑制剂、HCV NS4B抑制剂、及人类亲环素抑制剂。
在另一方面中，本发明提供一种组合，其包含如本文所公开的化合物以及至少一种其他活性剂。该等活性剂可为具有抗病毒，例如抗HCV活性或功能的活性剂。举例而言，该等活性剂可选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCVNS3抑制剂、HCV NS3解旋酶抑制剂、HCV NS4B抑制剂、及人类亲环素抑制剂。
在另一方面中，本发明提供一种组合，其包含：包含如本文所公开的化合物及医药学上可接受的赋形剂的组合物；以及包含至少一种其他活性剂及医药学上可接受的赋形剂的组合物。该等活性剂可为具有抗病毒，例如抗HCV活性或功能的活性剂。举例而言，该等活性剂可选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCVNS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、HCV NS3解旋酶抑制剂、HCV NS4B抑制剂、及人类亲环素抑制剂。举例而言，该等组合可包含：包含式I化合物及医药学上可接受的赋形剂的组合物；以及包含其他该等活性剂及医药学上可接受的赋形剂的两种或多于两种其他组合物。
本发明进一步提供可适用作前药的化合物。举例而言，含有羧基的化合物可使用常规技术手段修饰成多种前体部分。举例而言，式I化合物中的羧基部分可经置换或修饰成相应的酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、或酯，其限制条件为生物转化过程可产生母化合物的适当羧基形式。理论上，前药形式将在生物转化时以高回收率产生母化合物，且将无毒或没有显著的安全问题。
因此，在一个方面中，提供式I的化合物，其中D为经酯化的羧基，例如基团-C(O)OH经基团-C(O)O-RP置换，其中RP为-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C1-4烷基、5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧杂环戊烯-4-基甲基、或-C1-4烷基-NR'R”，其中R'及R”独立地为氢或-C1-4烷基。
在一些具体实例中，式I化合物的前药形式可能具有减小的抑制HCV聚合酶活性的效能。或者，该等前药形式针对HCV聚合酶的IC50可为化合物的相应的未经修饰的羧基形式的IC50的至少50倍、至少100倍、至少150倍、至少200倍、或至少500倍。
在本发明的一个方面中，在式I化合物中，L基团包含碳(亚烷基)或碳及氧(醚)主链。在该等状况下，该主链可包含7至10个碳原子或碳原子及氧原子。在一些具体实例中，L为-(CH2)x(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-，其中x＝2-6，y＝0-5，且z＝0-5；其限制条件为当y为0时，则(x+z)为4至11。
在一些具体实例中，x＝2，y＝0至2，且z＝2至4。
在一些具体实例中，x＝2，y＝0，且z＝4。
在一些具体实例中，x＝2，y＝1，且z＝1至3。
在一些具体实例中，x＝2，y＝1，且z＝1。
在一些具体实例中，x＝2，y＝1，且z＝2。
在一些具体实例中，x＝2，y＝1，且z＝3。
在一些具体实例中，x＝2，y＝2，且z＝0至1。
在一些具体实例中，x＝2，y＝2，且z＝0。
在一些具体实例中，x＝2，y＝2，且z＝1。
在一些具体实例中，x＝3，y＝0，且z＝3。
在一些具体实例中，x＝4，y＝0，且z＝2。
在一些具体实例中，x＝5，y＝0，且z＝0至4。
在一些具体实例中，x＝5，y＝0，且z＝1。
在一些具体实例中，x＝5，y＝0，且z＝4。
在一些具体实例中，x＝6，y＝0，且z＝0。
在一些具体实例中，L为C7亚烷基。
除非另外说明，否则在本发明的整个描述内容中，包括m、n、w、x、y及z的任何变量的任何范围可独立地与变量的任何其他情况的范围一起使用。
化合物的一般制备
本发明的化合物可借助任何适合的合成途径，使用熟练的有机化学家已知的化学技术及设备来制备。例示性化合物的合成的细节提供于以下实施例中。提供该等合成方法的一般概述以有助于理解本发明。
将了解，式I化合物可含有一或多个不对称碳原子且可以外消旋形式、非对映异构形式、及光学活性形式存在。所有这些外消旋化合物、对映异构体、及非对映异构体均涵盖在本发明的范围内。在此项技术中已知用于分离诸如对映异构体及非对映异构体的异构体的方法，包括物理方法及化学方法。将进一步了解，本发明的某些化合物可以不同的互变异构形式存在。所有互变异构体均涵盖于本发明的范围内。
本发明的某些化合物可以阻转异构体形式存在，该等阻转异构体为展现围绕单键的受阻旋转的立体异构体，其中该旋转的空间相互转化障壁高到足以容许分离个别构形异构物。阻转异构体可保持热平衡，且可在动力学上测量相互转化障壁。
本发明亦包括同位素标记的式I化合物。同位素标记的化合物与本发明的化合物相同，除了经制造以将一或多个原子置换为相同元素的另一同位素以外。举例而言，所选的原子可自天然丰富的同位素变成稀有同位素。可并入本发明的化合物中的例示性同位素包括氢、碳、氮、氧、硫、氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如3H及14C)适用于化合物或基体组织分布研究中。某些较重的同位素(例如2H)可提供由可能更大的代谢稳定性所带来的治疗优势。
在本发明内亦包括式I化合物的盐(例如医药学上可接受的盐)。可使用常规方法提供与式I化合物的总体稳定性及效用相一致的任何盐。适合的盐包括(而不限于)可存在于本文提供的化合物中的酸性基团或碱性基团的盐。在某些酸性条件下，该化合物可与各种无机酸及有机酸形成多种多样的盐。可用于制备该等碱性化合物的医药学上可接受的盐的酸为形成包含药理学上可接受的阴离子的盐的酸，该等盐包括(但不限于)乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯二酚盐、海卓胺、羟基萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(亚甲基磺酸盐)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、三乙碘化物、及双羟萘酸盐。在某些碱性条件下，该化合物可与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。该等盐的非限制性实例包括碱金属盐或碱土金属盐，且尤其为钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐及铁盐以及四烷基铵盐。关于医药学上可接受的盐的一般信息可见于StahlPH及Wermuth CG编,《医药盐手册：特性、选择及用途(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use)》,2002,Wiley-VCH/VHCA Weinheim/Zürich中。
本发明还涉及提供式I化合物的水合物及其他溶剂合物。因此，式I化合物的水合物及其他溶剂合物以及式I化合物的盐的水合物及其他溶剂合物被包括在本发明的范围内。
式I化合物的包括医药学上可接受的酯的酯被包括在本发明的范围内。酯包括稳定的羧酸酯-COOR，例如其中R选自任选地被取代的直链或支链烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基；或例如-CH2OC(O)R'或-CH2OCO2R'，其中R'为烷基(例如R'为叔丁基)。除非另外说明，否则该等酯中存在的任何烷基部分适当地含有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子。
若在本说明书中所描绘的结构与给予该结构的名称的间存在差异，则将给予所描绘的结构以更大的重要性。此外，若结构或一部分结构的立体化学未以惯常接受的符号(例如粗线或虚线)指示，则该结构或其部分欲解释为涵盖该结构的所有立体异构体。
式I化合物及其盐(例如医药学上可接受的盐)可以晶形存在，其可表现为不同的多晶型物或假多晶型物。如本文所用的结晶“多晶型现象”是指结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。多晶型现象一般可作为对温度、压力或两者变化的反应而出现。多晶型现象亦可由结晶过程中的变化而引起。多晶型物可借助此项技术中已知的各种物理特征来区分，该等物理特征诸如X射线绕射图、溶解度、及熔点。多晶型现象可由晶体堆积的差异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构形异构物的间堆积的差异(构形多晶型现象)所引起。如本文所用的结晶“假多晶型现象”是指化合物的水合物或溶剂合物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可由于晶体堆积的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构形异构物之间堆积的差异(构形假多晶型现象)而存在。本发明包含式I化合物及其医药学上可接受的盐的所有多晶型物及假多晶型物。
式I化合物及其盐或溶剂合物亦可以非晶形固体形式存在。如本文所用的非晶形固体为如下固体，其中在该固体中不存在原子位置的长程有序。当晶体尺寸为两纳米或小于两纳米时，此定义同样适用。包括溶剂在内的添加剂可用于产生本发明的非晶形形式。本发明包含式I化合物及其盐(例如医药学上可接受的盐)及溶剂合物的所有非晶形形式。
在一个方面中，本发明提供一种组合物，其包含根据式I的化合物或其盐(例如医药学上可接受的盐)或溶剂合物。该等组合物可进一步包含至少一种其他组分，诸如医药学上可接受的赋形剂。
使用方法
在另一方面中，本发明提供一种治疗宿主的C型肝炎病毒感染的方法，其包括向该宿主投予治疗量的至少一种根据式I的化合物或其医药学上可接受的盐。同样提供根据式I的化合物或该化合物的医药学上可接受的盐，其用于治疗宿主的HCV感染。在一些具体实例中，该方法进一步包括向该宿主投予至少一种其他治疗活性剂，其选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林、他巴韦林(taribavirin)、核苷HCV聚合酶抑制剂、非核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、及HCVNS4B抑制剂。在一些具体实例中，该化合物可用于预防宿主的HCV感染。在一些具体实例中，该化合物可用于限制宿主的感染。在一些具体实例中，该宿主为人类受试者。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗宿主的C型肝炎病毒再活化的方法，其包括向该宿主投予治疗量的至少一种根据式I的化合物或其医药学上可接受的盐。同样提供根据式I的化合物或该化合物的医药学上可接受的盐，其用于治疗宿主的HCV感染。在一些具体实例中，该方法进一步包括向该宿主投予至少一种其他治疗活性剂，其选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林、他巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、非核苷HCV聚合酶抑制剂、HCVNS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、及HCV NS4B抑制剂。在一些具体实例中，该化合物可用于预防宿主的HCV感染。在一些具体实例中，该化合物可用于限制宿主的感染。在一些具体实例中，该宿主为人类受试者。
在另一方面中，本发明提供一种用于抑制或降低宿主的C型肝炎病毒聚合酶的活性的方法，其包括向该宿主投予治疗量的至少一种根据式I的化合物或其医药学上可接受的盐。同样提供一种根据式I的化合物或该化合物的医药学上可接受的盐，其用于抑制或降低宿主的HCV聚合酶的活性。在一些具体实例中，该方法进一步包括向该宿主投予至少一种其他治疗活性剂，其选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林、他巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、非核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、及HCV NS4B抑制剂。在一些具体实例中，该宿主为人类受试者。
在另一方面中，本发明提供一种用于抑制或减少宿主的C型肝炎病毒聚合酶复制的方法，其包括向该宿主投予治疗量的至少一种根据式I的化合物或其医药学上可接受的盐。同样提供一种根据式I的化合物或该化合物的医药学上可接受的盐，其用于抑制或减少宿主的HCV聚合酶复制。在一些具体实例中，该方法进一步包括向该宿主投予至少一种其他治疗活性剂，其选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林、他巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、非核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCVNS3抑制剂、及HCV NS4B抑制剂。在一些具体实例中，该宿主为人类受试者。
在另一方面中，本发明提供一种治疗宿主的HCV相关肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症及/或肝纤维化的方法，其包括向该宿主投予治疗量的至少一种根据式I的化合物或其医药学上可接受的盐。同样提供一种根据式I的化合物或该化合物的医药学上可接受的盐，其用于宿主的HCV相关肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症及/或肝纤维化。在一些具体实例中，该方法进一步包括向该宿主投予至少一种其他治疗活性剂，其选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林、他巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、非核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、及HCVNS4B抑制剂。
在另一方面中，本发明提供根据式I的化合物或其医药学上可接受的盐用于制造用于治疗宿主的C型肝炎病毒感染的药物的用途。在一些具体实例中，该宿主为人类受试者。
在另一方面中，本发明提供根据式I的化合物或其医药学上可接受的盐用于制造用于抑制或降低宿主的C型肝炎病毒聚合酶的活性的药物的用途。在一些具体实例中，该宿主为人类受试者。
在另一方面中，本发明提供根据式I的化合物或其医药学上可接受的盐用于制造用于抑制或减少宿主的C型肝炎病毒聚合酶复制的药物的用途。在一些具体实例中，该宿主为人类受试者。
在另一方面中，本发明提供一种组合，其包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐以及至少一种其他活性剂，尤其为干扰素、利巴韦林及/或其他抗HCV剂。
在本发明的另一方面中，提供一种化合物，该化合物选自式I化合物或其医药学上可接受的盐，用于人类或兽医疗法中，尤其用于治疗或预防病毒感染，特别是黄病毒感染，例如HCV感染。
在另一方面中，本发明提供式I化合物或其医药学上可接受的盐用于制造用于治疗及/或防治病毒感染，特别是HCV感染的药物的用途。
在另一方面中，本发明提供式I化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗人类的HCV疾病。
在另一方面中，本发明提供一种经制备以与至少一种活性剂组合投予的化合物，该至少一种活性剂选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、HCV NS3解旋酶抑制剂、HCV NS4B抑制剂、及人类亲环素抑制剂。
在另一方面中，本发明提供一种组合，其包含：a)治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐；及b)治疗有效量的选自由以下组成的组的至少一种活性剂：干扰素、利巴韦林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、HCV NS3解旋酶抑制剂、HCV NS4B抑制剂、及人类亲环素抑制剂。
在另一方面中，本发明提供式I化合物或其医药学上可接受的盐与选自由以下组成的组的至少一种活性剂组合用于制造用于治疗人类的HCV疾病的药物的用途：干扰素、利巴韦林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、HCV NS3解旋酶抑制剂、HCV NS4B抑制剂、及人类亲环素抑制剂。
在另一方面中，本发明提供式I化合物或其医药学上可接受的盐用于制造用于治疗人类的HCV疾病的剂型的用途，其中该剂型包含1mg至1,000mg的式I化合物或其医药学上可接受的盐、及有效量的选自由以下组成的组的至少一种活性剂：干扰素、利巴韦林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、HCV NS3解旋酶抑制剂、HCV NS4B抑制剂、及人类亲环素抑制剂，其中该剂型适用于向人类投予。
在另一方面中，本发明提供用于抑制生物样品中HCV聚合酶活性的方法，其包括使该生物样品与有效抑制量的式I化合物或其医药学上可接受的盐接触。在一些具体实例中，该生物样品为血液、组织、或其他流体样品。在一些具体实例中，该生物样品为感染HCV的宿主细胞的培养物，例如肝细胞或肝细胞癌细胞。关于其中可证明本发明的化合物的生物分析系统的概览，参见Huang等人,“C型肝炎病毒相关分析(Hepatitis C Virus-relatedAssays)”,《C型肝炎：抗病毒药物发现及开发(Hepatitis C:Antiviral Drug Discoveryand Development)》中的第2章,S-L Tan及Y He编,Caister Academic Press(2011)。
该等方法可在研究中或在临床中适用于例如识别适合于用本发明的化合物抑制的HCV基因型或识别可使用本发明的化合物或组合物有利治疗的受试者。在一些具体实例中，HCV基因型为1型，或HCV基因型为1a型，或HCV基因型为1b型。
在上述使用式I化合物治疗或预防HCV感染或该感染的后遗症的方法的各个实施方案中，HCV可为基因型不明的。在其他实施方案中，HCV为1型HCV基因型，任选地1a型或1b型HCV基因型。在其他实施方案中，HCV可选自其他HCV基因型，包括2型及/或3型HCV基因型。
在不意欲受理论束缚的情况下，据信表现出对HCV复制或感染性的抑制作用的式I化合物在宿主细胞中经由与控制HCV NS5B蛋白质的构形的别构位点相互作用或结合，且从而抑制病毒RNA合成来获得其活性。据信表现出对HCV复制或感染性的抑制作用的式I化合物与NNI IV相互作用或结合。如以下实施例中所证明，式I化合物在活体外生物化学分析中表现出对NS5B RdRp活性有效的抑制作用，以及对HCV复制的抑制作用，如在HCV复制子细胞分析中所测量。
定义
应了解，如本文所述的本发明的化合物可经多种取代基或官能部分取代。一般而言，无论之前是否有术语“任选地”，术语“被取代”及本发明的化学式中所含的取代基是指既定结构中的氢基经指定取代基的基团置换。当任何既定结构中的多于一个位置可经选自指定群的多于一个取代基取代时，除非另外指示，否则该等取代基被理解为独立的，亦即其在每一个位置处可相同或不同。如本文所用的术语“被取代”预期包括有机化合物的所有可容许的取代基。在一个广泛的方面中，可容许的取代基包括有机化合物的无环及环状、支链及无支链、碳环及杂环、芳族及非芳族、碳及杂原子取代基。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有使该等杂原子的价数饱和的氢取代基及/或本文所述的有机化合物的任何可容许的取代基。此外，本发明并不意欲以任何方式受有机化合物的可容许的取代基限制。由本发明所预想的取代基及变量的组合优选为引起如本文所述适用于例如治疗及预防与HCV感染相关的病症的稳定化合物形成的组合。
如本文所用的术语“脂族”包括饱和及不饱和、直链(亦即无支链)或支链脂族烃，其任选地经一或多个官能基取代。如将由一般技术者所了解，“脂族”在本文中意欲包括(但不限于)烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文所用的术语“烷基”包括直链及支链烷基。类似惯例适用于其他通用术语，诸如“烯基”、“炔基”及其类似术语。此外，如本文所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”及其类似术语涵盖被取代的基团及未被取代的基团两者。
在某些实施方案中，用于本发明中的烷基、烯基及炔基含有约1-20个脂族碳原子(C1-20)。在某些其他实施方案中，用于本发明中的烷基、烯基及炔基含有约1-10个脂族碳原子(C1-10)。在其他实施方案中，用于本发明中的烷基、烯基及炔基含有约1-8个脂族碳原子(C1-8)。在其他实施方案中，用于本发明中的烷基、烯基及炔基含有约1-6个脂族碳原子(C1-6)。在其他实施方案中，用于本发明中的烷基、烯基及炔基含有约1-4个碳原子(C1-4)。脂族基团包括例如例如甲基、乙基、正丙基、异丙基(iPr)、烯丙基、正丁基(nBu)、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基及其类似基团，其可带有一或多个取代基。烯基包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基及其类似基团。炔基包括例如乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基及其类似基团。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃。烷基可以单价基团或二价基团的形式存在于本文所公开的化合物中。在一些实施方案中，烷基具有1至10个(C1-10)、1至6个(C1-6)、1至4个(C1-4)、或1至3个(C1-3)碳原子。代表性饱和直链烷基取代基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基；而饱和支链烷基取代基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基及其类似基团。
如本文所用的术语“Bn”是指苯甲基。
如本文所用的术语“胺”及“胺基”是指具有式-NR'R”的基团，其中R'及R”两者均为氢。如本文所用的术语“烷基胺”是指具有式-NR'R”的基团，其中R'为氢或烷基，且R”为烷基。因此，该术语烷基胺包括单烷基胺及二烷基胺。如本文所用的术语“胺基烷基”是指具有式-烷基-NR'R”的基团，其中R'及R”独立地为氢或烷基。
如本文所用的术语“醚”是指具有式R'-O-R”的基团，其中R'及R”独立地为烷基或经由碳原子与氧连接的其他取代基，例如-CH2-O-CH2或-CH2-O-芳基-(CH2)3。如本文所用的术语“硫醚”是指具有式R'-S-R”的类似基团。如本文所用的术语“(硫)醚”是指包含醚或硫醚官能基，或具有混合醚及硫醚官能基(例如-CH2-O-CH2-S-CH2-)的基团。
如本文所用的术语“赋形剂”是指与组合物的活性成分一起调配的天然或合成物质。在组合物中可包括赋形剂以用于各种功能或赋予该组合物以各种特性。举例而言，可包括赋形剂以达成增充含有有效活性成分的调配物的目的(因此常常称为“增量剂”、“填充剂”或“稀释剂”)。或者，在调配物中可包括赋形剂以赋予最终剂型中的活性成分以治疗增强作用，诸如促进药物吸收或溶解。适当赋形剂的选择亦视投药途径及剂型以及活性成分及其他因素而定。举例而言，对于经口投药，可考虑着色剂、调味料、流动剂、润滑剂及其类似物。赋形剂亦可适用于制造制程中以诸如借助促进粉末流动性或不粘特性来协助处理相关的活性物质。赋形剂可用于有助于调配物的稳定性，诸如防止在预期的存放期内变性、或防止或阻止微生物(例如细菌、真菌)生长(防腐剂)。
如本文所用的术语“IC50”是指特定测试化合物在活体外分析中达成对最大反应的50％抑制的量、浓度或剂量，该分析诸如生物化学分析或酶分析，其测量该反应。
如本文所用的术语“卤基”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用的术语“HCV聚合酶”是指HCV的NS5B聚合酶。
如本文关于可包括在医药调配物中以向患者投予的成分(诸如活性成分、其盐或溶剂合物、或赋形剂)所用的术语“医药学上可接受”是指该成分在与该医药调配物中存在的任何其他成分兼容并且对患者无害的意义上为可接受的。实际上，医药监管及标准要求对向人类及其他动物投予的药物中所有的赋形剂以及该等赋形剂的化学分解或代谢产物进行识别且证实为安全的。头字语GRAS常常适用于该等材料，是指其为“公认安全”的。
如本文所用的术语“预防”是指本发明的化合物在向在投药时尚未诊断为可能患有疾病，但通常将预期产生该疾病或有增加的患该疾病的风险的患者投予时适用。一般而言，术语“预防”是指在症状发作之前，尤其向有染上HCV感染的风险的患者投予本发明的化合物。本发明的化合物将减缓疾病症状的发展、延缓疾病发作、或完全防止个体产生该疾病。
如本文所用的术语“前药”是指本身具有很小或没有药理活性或具有对于投药而言优选的特性，但能够进行生物转化形成相关的治疗活性代谢物的化合物。举例而言，式I化合物的前药形式本身针对HCV聚合酶可具有很小或没有抑制活性，但将在患者体内进行生物转化形成该化合物的活性形式。作为另一实例，式I化合物的前药形式可具有一或多种物理化学特性，例如溶解性，该等特性赋予该化合物以不同的药物动力学或药效动力学型态。生物转化可包括水解、氧化、光解、或藉助于生理或代谢过程，例如借助酶修饰。前药可被认为包括与前体部分共价连接的治疗性化合物，且生物转化过程移除或修饰该前体部分以产生该治疗性化合物。化合物上可经置换或修饰以含有前体部分的常见官能基包括例如胺基、羰基、羧基、羟基、膦酰基、及硫醇基。参见例如Rautio等人,Nat Rev Drug Discov,2008,7:255-270。若母体药物含有这些部分之一，则可使用生物可逆性化学反应修饰该化合物以含有前体部分。或者，可用在较早期合成阶段并入的前体部分制备前药，如可能所需。
如本文所用的术语“溶剂合物”是指由溶质(在本发明中，为式I化合物或其盐)及溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。该等用于本发明的目的的溶剂不可干扰溶质的生物活性。适合溶剂的实例包括(但不限于)水、甲醇、乙醇及乙酸。优选，所用的溶剂为医药学上可接受的溶剂。然而，具有非医药学上可接受的溶剂的溶剂合物处于本发明的范围内，其例如作为中间物用于制备其他式I化合物及其医药学上可接受的盐。优选地，所用的溶剂为水且所得的溶剂合物亦可称为水合物。如本文所用且除非另外指示，否则术语“水合物”是指进一步包括化学计量或非化学计量的由非共价分子间力结合的水的本文所提供的化合物或其盐。
如本文所用的术语“稳定”是指化合物具有足够的稳定性以允许对其进行制造，以及在足以侦测到的时段内且优选在足以适用于本文所详述的目的的时段内维持化合物的完整性。举例而言，本发明的化合物应足够稳定以容许对其进行纯化、或分离、或识别；或应足够稳定以容许调配成医药学上可接受的剂型。
如本文所用的术语“受试者”为动物，通常为哺乳动物，最通常为人类，诸如患者。如本文所用的术语“宿主”为细胞，诸如肝细胞，或疑似感染HCV或确定已感染HCV的人类患者或其他受试者，如经由常规的遗传学或血清学技术所确定。
如本文所用的术语“被取代”是指至少一个氢原子经非氢取代基置换的部分。举例而言，若苯基被说成为任选地被取代，则苯环中的至少一个氢经不为氢的取代基置换。通常，该等取代基为较小的部分，诸如卤基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氰基。该等取代一般为该分子促成所需的特性或至少不会实质上有损于该分子的所需特性，且在任何状况下，应足够稳定以供根据本文所阐述的目的使用。
如本文所用的术语“治疗量”是指化合物的如下量，该量将由熟练的开业医师在考虑到诸如性别、年龄、遗传背景、身体质量、体表面积、投药方式及其类似因素的因素的情况下合理预期以在患者中具有特定的治疗作用，尽管存在患者生理的特异性。可实现治疗、预防及/或处理HCV感染或与该感染相关的病状或症状、或延缓与其相关的一或多个症状或使该一或多个症状减至最低限度的治疗作用。术语“治疗量”可因此涵盖改良整体疗法、减少或避免HCV感染的症状或成因、或增强另一治疗剂的治疗功效的量。有可能，治疗量的化合物在向不同患者投予时可达成不同结果。在一些状况下，对一名患者产生治疗益处的化合物的量可能对另一患者产生很少或不产生益处，但仍视作治疗量。在一些实施方案中，活性化合物的治疗量为由美国食品药物管理局(US Food and Drug Administration)(或另一国家或地区中的相关组织)确定为安全且有效治疗人类患者的HCV感染或另一指定疾病或病症的量。
将了解，在本文中提及“疗法”及/或“治疗”时，包括(但不限于)预防、延迟、防治、改善及/或治愈HCV感染或继发或相关的医学症状、病状或其他后遗症(总称为“HCV疾病”)。因此将了解，在本文中提及治疗或预防HCV感染时，包括治疗或预防慢性HCV感染、急性HCV感染、或任何HCV相关疾病及病症，诸如肝纤维化、脂肪肝、肝硬化、冷球蛋白血症、及肝细胞癌。因此，如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”及“治疗(treatment)”是指缓解或减轻与HCV感染或继发于该感染的病状相关的症状的严重程度。在某些实施方案中，本发明的化合物将延缓或减缓HCV感染或继发于该感染的病状的进展，从而使得受试者有可能享受更长的寿命或更好的生活质量。
如本文所用的术语“低于治疗量”是指在考虑到上述因素时在单独投予的情况下预期在患者中将不表现出治疗作用或不表现出显著治疗作用的化合物的量。式I化合物的低于治疗量可适用于组合疗法中，其中例如投予两种或多于两种活性化合物以达成治疗作用。
治疗作用或治疗效果可以此项技术中已知的任何方式来测量。治疗作用可在无症状的HCV患者中经由延缓、减少HCV疾病特征性的一或多个此类症状、或预防该等症状发作或发展而观测到。举例而言，治疗作用可经由延缓、减少、或预防肝脏病变而观测到。作为另一实例，治疗作用可经由降低病毒负荷(诸如借助对患者血液中HCV RNA的复本数进行qPCR评估)而观测到。参见例如Highleyman L.及Franciscus A.,「HCV诊断工具：HCV病毒负荷测试(HCV Diagnostic Tools:HCV Viral Load Tests)」,HCSP Fact Sheet,v.3 2011年5月[http://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/viralload.pdf]。
如本文所用的术语“有效量”是指化合物在向宿主细胞或活体外或离体系统提供时将预期在该系统中表现出明显或可测量的作用的量。举例而言，在适用于测量HCV聚合酶的活性的非细胞或细胞分析系统中，式I化合物在以有效量提供时可抑制或降低HCV聚合酶的此种活性。作为另一实例，在适用于测量HCV的复制或感染性的细胞分析系统中，式I化合物在以有效量提供时可抑制或降低HCV的此种活性。
医药组合物及剂型
本发明提供组合物，且详言之，医药组合物，其包含任何式I化合物(例如其单一对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物、或其医药学上可接受的盐或溶剂合物)与至少一种医药学上可接受的赋形剂的组合。参见例如RC Rowe,《医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》,第6版,2009,Pharmaceutical Press。
虽然在下文详细阐述根据本发明的组合物的许多实施方案，但熟习此项技术者将了解，式I化合物不限于用于特定适用于作为药物投予的组合物中，而可使用习知的材料及方法制备包含任何式I化合物的许多其他组合物。因此，本发明提供组合物，其包含任何式I化合物(例如其单一对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物、或其盐或溶剂合物)与至少一种媒剂、载剂、稀释剂、赋形剂、或上述成分中的一或多者的混合物的组合。举例而言，预期任何式I化合物可与被认为对于向人类或其他受试者投予而言不可接受的溶剂一起以溶液形式出现。此外，任何式I化合物可制备成化合物的盐，该盐被认为对于向人类或其他受试者投予而言不可接受。熟习此项技术者将了解如何经由常规技术手段制备及相互转化化合物的该等盐形式、以及该等包含所述化合物的组合物。
欲投予的各种式I化合物的量可由标准程序，在考虑诸如以下的因素的情况下确定：化合物(IC50)效能、(EC50)功效、及(化合物的)生物半衰期、患者的年龄、体格大小及体重、以及与患者相关的疾病或病症。所要考虑的这些及其他因素的重要性为一般技术者所知。
所投予的量亦视投药途径及口服生物利用度而定。举例而言，对于具有低口服生物利用度的式I化合物，将必须投予相对较高的剂量。经口投药为投予式I化合物的便利方法。
适当地，医药组合物呈单位剂型。对于经口投药，例如，可投予片剂或胶囊；对于经鼻施用，可投予计量的气溶胶剂量；对于经皮施用，可投予局部调配物或贴剂；且对于经粘膜传递，可投予经颊贴剂。
用于经口投药的各剂量单位可含有按游离碱计算的0.01mg/Kg至500mg/Kg，例如0.1mg/Kg至50mg/Kg的式I化合物或其医药学上可接受的盐。用于非肠道、经鼻、经口吸入、经粘膜、或经皮途径的日剂量可含有0.01mg/Kg至100mg/Kg的式I化合物。局部调配物可含有0.01％至5.0％的式I化合物。可每天1至4次投予活性成分，例如每天一次、两次或三次，以足以达成所需的医药活性。
医药组合物可调配成各种剂型，包括(但不限于)用于经口、非肠道或局部投药的剂型。医药组合物亦可调配成修饰释放剂型，包括(但不限于)延迟、延长、延时、持续、脉冲、控制、加速、快速、靶向、及程控释放以及胃潴留剂型。这些剂型可根据熟习此项技术者已知的常规方法及技术来制备。参见例如《雷明顿：药物科学与实践(Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy)》,第21版,2005,Lippincott Williams&Wilkins；《安塞尔医药剂型及药物传递系统(Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)》,第9版,2010,Lippincott Williams&Wilkins。
在本发明的一个方面中，以用于经口投药的剂型提供医药组合物，其包含本文所提供的化合物，包括其单一对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物、或医药学上可接受的盐、溶剂合物；及至少一种医药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一方面中，以用于非肠道投药的剂型提供医药组合物，其包含本文所提供的化合物，包括其单一对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物、或其医药学上可接受的盐或溶剂合物；及至少一种医药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一方面中，以用于局部投药的剂型提供医药组合物，其包含本文所提供的化合物，包括其单一对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物、或医药学上可接受的盐、溶剂合物；及至少一种医药学上可接受的赋形剂。
本文所提供的医药组合物可以单位剂型或多剂型提供。如本文所用的单位剂型是指如此项技术中已知的适用于向受试者投予且个别包装的物理个别单元。各单位剂量含有与所需的至少一种医药学上可接受的赋形剂结合的足以产生所需的治疗作用的预定量的活性成分。单位剂型的实例包括安瓿、注射器、及个别包装的片剂及胶囊。单位剂型可以其部分或倍数投予。多剂型为欲以分开的单位剂型投予的包装于单个容器中的复数个相同的单位剂型。多剂型的实例包括(而不限于)片剂或胶囊的小瓶、瓶、泡罩包装、及纸板包装。
本文所提供的医药组合物可一次性投予或以一定的时间间隔多次投予。应了解，适用于特定患者的剂量及治疗持续时间可随所治疗的患者的年龄、体重、及病状而变，且可使用已知的测试方案或借助自活体内或活体外测试或诊断数据外推而凭经验确定。应进一步了解，对于任何特定个体，应随时间推移根据个别需要及投予本文所提供的医药组合物或监督其投药的人员的专业判断对特定给药方案进行调整。
经口投药
本文所提供的医药组合物可以用于经口投药的固体、半固体、或液体剂型提供。如本文所用的经口投药亦包括经颊、经舌、及舌下投药。适合的经口剂型包括(但不限于)片剂、胶囊、药丸、喉锭、口含锭、片剂、扁囊剂、丸剂、加药口香糖、颗粒剂、散装散剂、发泡或非发泡散剂或颗粒剂、溶液、乳液、悬浮液、粉片(wafer)、喷撒剂(sprinkle)、酏剂、及糖浆。
除活性成分的外，用于经口投药的医药组合物亦可含有一或多种医药学上可接受的赋形剂，包括(但不限于)粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、流动剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、及调味剂。适合的医药学上可接受的赋形剂在此项技术中为已知的且有所描述。参见例如RC Rowe,《医药赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)》,第6版,2009,Pharmaceutical Press。
粘合剂或粒化剂赋予片剂以粘结性，以确保片剂在压制后保持完整。适合的粘合剂或填充剂包括(但不限于)淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、及预胶凝淀粉(例如淀粉1500)；明胶；糖，诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、及乳糖；天然及合成树胶，诸如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰藓的提取物、番瓦胶(panwar gum)、印度树胶、依莎贝果(isabgol)(洋车前子)壳的胶浆、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄蓍胶、及瓜尔胶；纤维素，诸如乙基纤维素(EC)、乙酸纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，诸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(宾夕法尼亚州马库斯胡克的FMC公司(FMC Corp.,Marcus Hook,PA))；及其混合物。适合的填充剂包括(但不限于)滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、及其混合物。在某些实施方案中，粘合剂或填充剂以约50重量％至约99重量％存在于本文所提供的医药组合物中。
适合的稀释剂包括(但不限于)磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉、及糖粉。某些稀释剂，诸如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇在以足量存在时可赋予一些压制片剂以容许在口中借助咀嚼崩解的特性。该等压制片剂可用作咀嚼片剂。
适合的崩解剂包括(但不限于)琼脂；膨润土；纤维素，诸如甲基纤维素及CMC；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，诸如瓜尔胶及硅酸镁铝HV；柑橘渣；交联纤维素，诸如交联羧甲纤维素；交联聚合物，诸如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，诸如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾；淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、及预胶凝淀粉；粘土；海藻胶；及其混合物。本文所提供的医药组合物中崩解剂的量随调配物的类型而变化，且容易由一般技术者辨别。在某些实施方案中，本文提供的医药组合物含有约0.5重量％至约15重量％或约1重量％至约5重量％的崩解剂。
适合的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙；硬脂酸镁；硬脂反丁烯二酸钠；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；糖醇，诸如二十二酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；硬脂反丁烯二酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，诸如200(马里兰州巴尔的摩的W.R.Grace公司(W.R.GraceCo.,Baltimore,MD))及(马萨诸塞州波士顿的卡博特公司(Cabot Co.,Boston,MA))；及其混合物。在某些实施方案中，本文提供的医药组合物含有约0.1重量％至约5重量％的润滑剂。
适合的流动剂包括(但不限于)胶体二氧化硅、及无石棉滑石。
适合的着色剂包括(但不限于)任何经批准、认证的水溶性FD&C染料、悬浮于水合氧化铝上的水不溶性FD&C染料、及色淀、及其混合物。色淀为借助使水溶性染料吸附至重金属的水合氧化物上，从而产生染料的不溶形式所得到的组合。
适合的调味剂包括(但不限于)自植物(诸如水果)中提取的天然香料、及产生令人愉快的味觉的化合物的合成掺合物，诸如胡椒薄荷及水杨酸甲酯。
适合的甜味剂包括(但不限于)蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆、甘油及人工甜味剂，诸如糖精及阿斯巴甜糖。
适合的乳化剂包括(但不限于)明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土及界面活性剂，诸如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯(20)、聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯80(80)、及油酸三乙醇胺酯。
适合的悬浮剂及分散剂包括(但不限于)羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、HPMC及PVP。
适合的防腐剂包括(但不限于)甘油、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸、苯甲酸钠及醇。
适合的湿润剂包括(但不限于)单硬脂酸丙二醇酯、去水山梨醇单油酸酯、单月桂酸二乙二醇酯、及聚氧乙烯十二烷基醚。
适合的溶剂包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、乙醇及糖浆。
乳液中所用的适合的非水性液体包括(但不限于)矿物油及棉籽油。
适合的有机酸包括(但不限于)柠檬酸及酒石酸。
二氧化碳的适合来源包括(但不限于)碳酸氢钠及碳酸钠。
应了解，特定赋形剂可发挥超过一种功能，甚至在同一调配物内亦可如此。
本文所提供的医药组合物可以压制片剂、研制片剂、咀嚼口含锭、快速溶解片剂、多重压制片剂、包覆肠溶包衣的片剂、包覆糖衣的片剂、或包覆膜衣的片剂形式提供。包覆肠溶包衣的片剂为包覆有抵抗胃酸作用，但在肠中溶解或崩解，从而保护活性成分防止胃的酸性环境的物质的压制片剂。肠溶包衣包括(但不限于)脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶、及邻苯二甲酸醋酸纤维素。包覆糖衣的片剂为由糖衣包围的压制片剂，其可有益于掩盖不良味道或气味及保护片剂防止氧化。包覆膜衣的片剂为由水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。膜衣包括(但不限于)羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000、及邻苯二甲酸醋酸纤维素。膜衣赋予与糖衣相同的一般特征。多重压制片剂为借助多于一个压制循环制成的压制片剂，包括分层、压制包衣及干法包衣片剂。
片剂剂型可由呈粉状、结晶、或颗粒形式的活性成分单独制备或与至少一种医药学上可接受的赋形剂组合制备，该赋形剂包括例如粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂及/或着色剂。调味剂及甜味剂尤其适用于形成咀嚼片剂及口含锭。
本文所提供的医药组合物可以软胶囊或硬胶囊的形式提供，其可由例如明胶、甲基纤维素、聚三葡萄糖(pullulan)、淀粉、或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊亦称为干填充胶囊(DFC)，由两个区段组成，一个区段在另一个上滑动，从而完全封装活性成分。软弹性胶囊(SEC)为软球状壳，诸如明胶壳，其借助添加甘油、山梨糖醇或类似多元醇来增塑。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物生长。适合的防腐剂为如本文所述的防腐剂，包括(但不限于)对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文所提供的液体、半固体及固体剂型可使用常规方法囊封于胶囊中。适合的液体及半固体剂型包括(但不限于)碳酸伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中的溶液及悬浮液。胶囊亦可如熟习此项技术者所知经包覆以修饰或持续活性成分的溶解。
本文所提供的医药组合物可以液体及半固体剂型提供，包括(但不限于)乳液、溶液、悬浮液、酏剂及糖浆。乳液为两相系统，其中一种液体以小珠滴形式分散于整个另一液体中，其可为水包油或油包水乳液。乳液可包括医药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂及防腐剂。悬浮液可包括医药学上可接受的悬浮剂及防腐剂。醇水溶液可包括医药学上可接受的缩醛，诸如低碳数烷基醛的二(低碳数烷基)缩醛，例如二乙醇缩乙醛；及具有一或多个羟基的水可混溶溶剂，诸如丙二醇及乙醇。酏剂为澄清、加甜且水醇性溶液。糖浆为例如蔗糖的糖的浓缩水溶液，且亦可含有防腐剂。对于液体剂型，例如于聚乙二醇中的溶液可用足量的医药学上可接受的液体载剂(例如水)稀释以方便针对投药进行测量。
其他适用的液体及半固体剂型包括(但不限于)含有活性成分(例如式I化合物)及以下物质的剂型：二烷基化单烷二醇或聚烷二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些调配物可进一步包含一或多种抗氧化剂，诸如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基大茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯、及二硫代氨基甲酸酯。
本文所提供的用于经口投药的医药组合物亦可以脂质体、微胶束、微球体或纳米系统的形式提供。微胶束剂型可如美国专利第6,350,458号中所述来制备。
本文所提供的医药组合物可以欲重构成液体剂型的非发泡或发泡颗粒剂或散剂形式提供。用于非发泡颗粒剂或散剂中的医药学上可接受的赋形剂可包括稀释剂、甜味剂、及湿润剂。用于发泡颗粒剂或散剂中的医药学上可接受的赋形剂可包括有机酸及二氧化碳来源。
本文提供的医药组合物可调配成立即或修饰释放剂型，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向、及程控释放形式。
本文提供的医药组合物可与不损伤所需的治疗作用的其他活性成分或与补充所需作用的物质一起共同调配。
非肠道投药
本文提供的医药组合物可借助注射、输注或植入的非肠道投药以用于局部或全身投药。如本文所用的非肠道投药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内及皮下投药。
本文提供的医药组合物可调配成适用于非肠道投药的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳液、微胶束、脂质体、微球体、纳米系统、及在注射的前适用于液体中的溶液或悬浮液的固体形式。该等剂型可根据熟习医药科学技术者所知的常规方法来制备。参见例如《雷明顿：药物科学与实践》(同上)；《医药赋形剂手册》(同上)。
意欲用于非肠道投药的医药组合物可包括一或多种医药学上可接受的赋形剂，包括(但不限于)水性媒剂、水可混溶媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂、或防止微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂及分散剂、湿润剂或乳化剂、复合剂、钳合剂或螯合剂、低温保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH值调节剂、及惰性气体。适合的医药学上可接受的赋形剂在此项技术中为已知的且有所描述。参见例如《医药赋形剂手册》(同上)。
适合的水性媒剂包括(但不限于)水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer's injection)、等张右旋糖注射液、无菌水注射液、及右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性媒剂包括(但不限于)植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、胡椒薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油的中链三酸甘油酯、及棕榈籽油。水可混溶媒剂包括(但不限于)乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙酰胺、及二甲亚砜。
适合的抗微生物剂或防腐剂包括(但不限于)苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)(例如苄索氯铵(benzethonium chloride))、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯、及山梨酸。适合的等张剂包括(但不限于)氯化钠、甘油及右旋糖。适合的缓冲剂包括(但不限于)磷酸盐及柠檬酸盐。适合的抗氧化剂为如本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐及偏亚硫酸氢钠。适合的局部麻醉剂包括(但不限于)盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)。适合的悬浮剂及分散剂为如本文所述者，包括羧甲基纤维素钠、HPMC及PVP。适合的乳化剂包括本文所述的乳化剂，包括聚氧乙烯去水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯80及油酸三乙醇胺酯。适合的钳合剂或螯合剂包括(但不限于)EDTA。适合的pH值调节剂包括(但不限于)氢氧化钠、盐酸、柠檬酸及乳酸。适合的复合剂包括(但不限于)环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、及磺基丁基醚-7-β-环糊精(，堪萨斯州列涅萨的CyDex公司(CyDex,Lenexa,KS))。
本文提供的医药组合物可经调配用于单次或多次剂量投药。单次剂量调配物可包装于例如安瓿、小瓶或注射器中。在某些实施方案中，多次剂量非肠道调配物含有细菌抑制或真菌抑制浓度的抗微生物剂。在某些实施方案中，本文提供的非肠道调配物为无菌的，如此项技术中所知及所实施。
在一个实施方案中，医药组合物以即用无菌溶液形式提供。在另一实施方案中，医药组合物以无菌干燥可溶性产品形式提供，包括冻干粉及皮下片剂，其在使用的前将用媒剂重构。在另一实施方案中，医药组合物以即用无菌悬浮液形式提供。在另一实施方案中，医药组合物以无菌干燥不溶性产品形式提供，其在使用的前将用媒剂重构。在另一实施方案中，医药组合物以即用无菌乳液形式提供。
本文提供的医药组合物可调配成立即或修饰释放剂型，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向、及程控释放形式。
医药组合物可调配成悬浮液、固体、半固体或触变性液体以用于以植入式储槽形式投药。在一个实施方案中，本文所提供的医药组合物分散于固体内部基质中，该基质由外部聚合物膜包围，该聚合物膜不溶于体液中，但允许医药组合物中的活性成分扩散穿过。
适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸亚乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(诸如丙烯酸及甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原、交联聚乙烯醇、及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、二氯亚乙烯、乙烯及丙烯、聚对苯二甲酸亚乙酯离子聚合物、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
局部投药
本文提供的医药组合物可局部投予皮肤、孔口或粘膜。如本文所用的局部投药包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼科、经耳、经皮、经鼻、经阴道、经尿道、经呼吸道、及经直肠投药。
本文提供的医药组合物可调配成适用于局部投药以用于局部作用或全身作用的任何剂型，包括乳液、溶液、悬浮液、乳膏剂、凝胶、水凝胶、软膏剂、粉剂、敷料、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、及真皮贴剂。本文提供的医药组合物的局部调配物亦可包含脂质体、微胶束、微球体、纳米系统及其混合物。
适用于本文提供的局部调配物中的医药学上可接受的赋形剂包括(但不限于)水性媒剂、水可混溶媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂、或防止微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂及分散剂、湿润剂或乳化剂、复合剂、钳合剂或螯合剂、渗透增强剂、低温保护剂、冻干保护剂、增稠剂、及惰性气体。适合的医药学上可接受的赋形剂在此项技术中为已知的且有所描述。参见例如《医药赋形剂手册》(同上)。
医药组合物亦可借助电穿孔、离子导入疗法、超音波药物透入疗法、超音波电渗法、或微针或无针注射，诸如POWDERJECTTM(加利福尼亚州埃默里维尔的Chiron公司(ChironCorp.,Emeryville,CA))及BIOJECTTM(俄勒冈州图拉丁的Bioject Medical Technologies公司(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR))来局部投予。
本文所提供的医药组合物可以软膏剂、乳膏剂或凝胶的形式提供。适合的软膏剂媒剂包括油性或烃媒剂，包括猪油、加有苯甲酸的猪油、橄榄油、棉籽油、及其他油；白矿脂；可乳化或吸附媒剂，诸如亲水性矿脂、羟基硬脂硫酸酯、及无水羊毛脂；水可移除媒剂，诸如亲水性软膏剂；水溶性软膏剂媒剂，包括具有不同分子量的聚乙二醇；及乳液媒剂，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、及硬脂酸。这些媒剂为润肤剂，但一般需要添加抗氧化剂及防腐剂。
适合的乳膏剂基质可为水包油或油包水基质。乳膏剂媒剂可为水可洗涤的，且含有油相、乳化剂及水相。该油相亦称为“内”相，其一般包含矿脂及脂肪醇，诸如鲸蜡醇或硬脂醇。水相的体积通常，但不一定超过油相，且一般含有保湿剂。乳膏剂调配物中的乳化剂可为非离子界面活性剂、阴离子界面活性剂、阳离子界面活性剂、或两性界面活性剂。
凝胶为半固体、悬浮型系统。单相凝胶含有实质上均匀分布于整个液体载剂中的有机巨分子。适合的胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物，诸如卡波姆、羧基聚亚烷基、亲水性聚合物，诸如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、及聚乙烯醇；纤维素聚合物，诸如HPC、HEC、HPMC、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、及甲基纤维素；树胶，诸如黄蓍胶及黄原胶；海藻酸钠；及明胶。为了制备均匀的凝胶，可添加分散剂，诸如醇或甘油，或可借助湿磨、机械混合及/或搅拌使胶凝剂分散。
本文提供的医药组合物可以栓剂、子宫托、探条、泥罨剂或泥敷剂、糊剂、散剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液、乳液、悬浮液、棉塞、凝胶、泡沫剂、喷雾剂、或灌肠剂的形式经直肠、经尿道、经阴道或阴道周投予。这些剂型可使用常规方法来制造，诸如《雷明顿：药物科学与实践》(同上)中所述者。
直肠栓剂、尿道栓剂及阴道栓剂为用于插入于身体孔口中的固体，其在常温下为固体，但在体温下熔融或软化以在该等孔口内部释放活性成分。用于直肠栓剂及阴道栓剂中的医药学上可接受的赋形剂包括基质或媒剂，诸如硬化剂，其赋予调配物以接近体温的熔点。适合的媒剂包括(但不限于)可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、卡波蜡(carbowax)(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡及黄蜡、及脂肪酸的单酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯的适当混合物、水凝胶，诸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；及甘油明胶。可使用各种媒剂的组合。直肠栓剂及阴道栓剂可进一步包含如本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐及偏亚硫酸氢钠。直肠栓剂及阴道栓剂可借助压制方法或模制来制备。直肠栓剂及阴道栓剂的典型质量为约2g至约3g。
本文提供的医药组合物可鼻内或借助吸入到呼吸道中来投予。该等医药组合物可单独或与适合的推进剂组合以气溶胶或溶液的形式提供以使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器(诸如使用电流体动力学以产生细雾的雾化器)、或气雾器传递，该推进剂诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。医药组合物亦可单独或与惰性载剂(诸如乳糖或磷脂)组合以用于吹入的干粉形式提供；或以滴鼻剂形式提供。对于鼻内使用，该粉末可包含生物粘附剂，包括几丁聚醣或环糊精。
用于加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器中的溶液或悬浮液可经调配以含有乙醇、乙醇水溶液、或适用于分散、溶解本文所提供的活性成分或延长其释放的替代性试剂、溶剂或溶剂系统；及/或作为溶剂的推进剂；及/或界面活性剂，诸如去水山梨醇三油酸酯、油酸、或寡聚乳酸。
本文提供的医药组合物可微米尺寸化至适用于借助吸入传递的尺寸，诸如约50微米或小于50微米、或约10微米或小于10微米。该等尺寸的颗粒可使用熟习此项技术者已知的粉碎方法来制备，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压均质化、或喷雾干燥。
用于吸入剂或吹入器中的胶囊、泡罩、及药筒可经调配以含有以下物质的粉末混合物：本文提供的医药组合物；适合的粉末基质，诸如乳糖或淀粉；及效能改良剂，诸如L-亮氨酸、甘露糖醇、或硬脂酸镁。乳糖可为无水的或呈单水合物的形式。其他适合的赋形剂或载剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖、及海藻糖。本文提供的用于吸入/鼻内投药的医药组合物可进一步包含适合的调味剂，诸如薄荷脑及左薄荷脑；或甜味剂，诸如糖精或糖精钠。
本文提供的用于局部投药的医药组合物可经调配以立即释放或修饰释放，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向、及程控释放。
共同投药及组合
术语“共同投药”及“与……组合”包括同时、并行、或相继投予两种或多于两种医药活性剂(例如式I化合物及另一抗病毒剂或第二药剂)而无特定时间限制。在一个实施方案中，两种药剂同时存在于细胞或患者体内或同时发挥其生物学作用或治疗作用。在一个实施方案中，两种或多于两种活性剂处于同一组合物或单位剂型中。在另一实施方案中，两种或多于两种活性剂提供于各别组合物或单位剂型中。
上述组合可方便地以医药调配物的形式提供以供使用，且因此，包含如上文所定义的组合以及其至少一种医药学上可接受的赋形剂的医药调配物代表本发明的另一方面。因此，在一些实施方案中，本发明提供组合物，其包含式I化合物或其医药学上可接受的盐、及至少一种医药学上可接受的赋形剂，且进一步包含一或两种具有抗HCV活性的其他化合物。或者，在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其医药学上可接受的盐、及至少一种医药学上可接受的赋形剂的组合用途，且该组合用途进一步包括一或两种具有抗HCV活性的其他化合物的用途，上述物质各自处于具有至少一种医药学上可接受的赋形剂的组合物中或共同处于具有至少一种医药学上可接受的赋形剂的组合物中。
在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其医药学上可接受的盐用于制备包含式I化合物、一或两种具有抗HCV活性的其他化合物、及医药学上可接受的赋形剂的组合物的组合用途。
组合的组分可相继或同时、或于子组合中、于各别或组合的医药调配物中投予。适当的组合可由熟习此项技术者识别。
式I化合物及该等组合的其他个别组分可以治疗量或低于治疗量提供。不论组合中的各组分本身是以原本将视作治疗量或是低于治疗量的量提供，且不论该等组分是针对相同或是不同的特定治疗作用，根据本发明的组合是以熟练专业人员将认为适用于治疗HCV的量投予，如本文所述。在该等状况下，该组合被说成以治疗量投予。因此，本发明化合物的量在单独投予的情况下可能视作低于治疗量，但在组合或共同投药方案被认为具有治疗有效性的情况下将视作治疗量。举例而言，式I化合物的量可以与一或多种其他活性剂组合达成治疗作用，例如降低C型肝炎病毒负荷的量投予。
在一些实施方案中，式I化合物可与一或多种其他抗病毒剂组合投予。在一些实施方案中，式I化合物可与两种其他抗病毒剂组合投予。在一些实施方案中，式I化合物可与三种其他抗病毒剂组合投予。在一些实施方案中，式I化合物可与四种其他抗病毒剂组合投予。该等组合有时称为“混合物”。抗病毒剂的一些组合正用于临床中以改善HCV突变以克服单一药剂的抑制活性的能力。在该等组合中使用式I化合物因此可赋予适用的治疗优势。
本发明化合物与其他活性剂的组合或共同投药可能需要表现出协同作用(亦即在共同投予活性成分时所达成的作用大于分别投予各药剂的作用总和)及/或对药物抗性更高的阻挡。举例而言，若共同投予两种药剂，则若达成治疗作用，则其组合作用可为协同作用，尽管该两种药剂原本预期在分别或共同投予的情况下不会产生等效的治疗作用。相反，若两种药剂的组合作用小于分别投予各药剂的作用总和，则可认为其存在拮抗作用。协同作用、药物抗性、及拮抗作用可使用此项技术中普遍接受的任何方法，诸如经由相关参数的浓度反应曲线来测量。既定组合的协同作用、药物抗性、或拮抗作用可针对HCV感染、HCV聚合酶活性的抑制、药物动力学或药效动力学效应或其类似方面来确定。
式I化合物以及第二活性剂及其组合的剂量及给药方案应视所治疗的特定适应症、患者的年龄及病状、以及不良作用的严重程度而定，且可由熟习此项技术者相应地调整。用于其他活性部分的剂量及给药方案的实例可见于例如《医师案头参考(Physician'sDesk Reference)》中，且将需要调适以用于本发明的方法中。
因此，在一些实施方案中，向患者投予对于有需要的患者而言治疗量的包含式I化合物及至少一种其他活性剂的组合。在一些实施方案中，至少一种其他活性剂的投予量为低于治疗量。在一些实施方案中，至少一种其他活性剂的投予量为治疗量。在一些实施方案中，式I化合物的投予量为低于治疗量。在其他实施方案中，式I化合物的投予量为治疗量。
适于与式I化合物组合使用的活性剂可为直接或间接具有针对HCV的活性的药剂，例如抑制或减少HCV的复制或感染性的化合物。该等HCV药剂尤其包括干扰素、抗病毒剂(例如利巴韦林、他巴韦林(韦拉米啶(viramidine))、金刚烷胺)、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV NS4B抑制剂、HCVNS3解旋酶抑制剂、宿主细胞进入抑制剂、及人类亲环素抑制剂。
在一些实施方案中，本发明的化合物可与一或多种干扰素分子组合投予。例示性干扰素包括(而不限于)天然、重组、及经修饰(例如连接PEG、连接白蛋白)的干扰素分子。干扰素包括(但不限于)干扰素干扰素干扰素聚乙二醇化干扰素或聚乙二醇化干扰素重组α干扰素(BLX-883；)、及白蛋白融合干扰素
在一些实施方案中，式I化合物可与干扰素及利巴韦林组合投予。在该等状况下，本发明的化合物可被说成用于补充当前的照护标准。在一些其他实施方案中，本发明的化合物与利巴韦林组合投予。
在一些实施方案中，式I化合物可与一或多种抑制HCV丝氨酸蛋白酶(NS3-4A)活性的化合物组合投予。该等蛋白酶抑制剂包括(而不限于)特拉匹韦(IncivekTM；VX-950；Vertex公司)、波西普韦(VictrelisTM；SCH503034；默克公司)、司美匹韦(TMC435；杨森公司/Tibotec公司/Medevir公司)、丹诺普韦(danoprevir)(ITMN-191/RG7227；霍夫曼罗氏公司(Hoffmann-La Roche)/基因泰克公司(Genentech))、弗德普韦(faldaprevir)(BI 201335；勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))、BI12202(勃林格殷格翰公司)、瓦尼普韦(vaniprevir)(MK-7009；默克公司)、MK-5172(默克公司)、帕瑞塔普韦(paritaprevir)(ABT-450；艾伯维公司(Abbvie))；VX500(Vertex公司)、PHX1766(Phenomix公司)、BILN2061(勃林格殷格翰公司)、GS-9256(吉利德公司)、GS-9451(吉利德公司)、阿孙普韦(asunaprevir)(BMS-650032；必治妥施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))、VX-985(Vertex公司)、索瓦普韦(sovaprevir)(ACH-1625；爱克莱恩公司(Achillion))、ACH-2684(爱克莱恩公司)、及那拉匹韦(narlaprevir)(SCH900518；默克公司)。
在一些实施方案中，式I化合物可与HCV聚合酶(NS5B)的一或多种核苷抑制剂组合投予。适合的NI化合物尤其包括IDX184(Idenix公司)、迈瑞塔滨(mericitabine)(RG7128、R-7128、RO5024048；霍夫曼罗氏公司/基因泰克公司)、PSI-7851(Pharmasset公司)、PSI-938(Pharmasset公司)、索非布韦(PSI-7977；吉利德公司/Pharmasset公司)、TMC647055(杨森公司)；及VX-135(Vertex公司)、以及胺基磷酸酯核苷酸类似物，诸如INX-189(Inhibitex公司)、TMC649128(Tibotec公司/Medevir公司)。可使用式I化合物与其他NS5B抑制剂的组合，例如与ALS-2200或ALS-2158(Vertex公司及Alios Biopharma公司)的组合。
在一些实施方案中，式I化合物可与HCV聚合酶(NS5B)的一或多种非核苷抑制剂组合投予。适合的NNI化合物包括(而不限于)结合NS5B蛋白质上所识别的NNI位点的一或经由该等位点的一抑制活性的化合物。参见Powdrill等人,Viruses,2010,2:2169-95；及Appleby等人,“病毒RNA聚合酶抑制剂(Viral RNA Polymerase Inhibitors)”,《病毒基因组复制(Viral Genome Replication)》中的第23章,Cameron等人编,Springer Science+Business Media 2009。这些NNI化合物可基于与其相互作用的位点来分类。
因此，在一些实施方案中，式I化合物可与NNI I抑制剂化合物、NNI II抑制剂化合物、NNI III抑制剂化合物、或NNI IV抑制剂化合物、或所述化合物的组合共同投予或组合提供。因此，在一些实施方案中，式I化合物可与选自以下的一或多种化合物组合投予：
NNI I化合物，其尤其包括JTK-109(日本烟草公司(Japan Tobacco))、BILB-1941(勃林格殷格翰公司)、MK-3281(默克公司)、BI207127(勃林格殷格翰公司)；
NNI II化合物，其尤其包括非利布韦(PF-868554；辉瑞公司)、VX-759(VCH-759；Vertex公司)、VCH-916(Vertex公司)、VX-222(VCH-222；Vertex公司)、GS-9669(吉利德公司)；
NNI III化合物，其尤其包括GSK625433(葛兰素史克公司(Glaxo SmithKline))、ANA-598(Anadys公司/罗氏公司)、达萨布韦(dasabuvir)(ABT-333；艾伯维公司)、ABT-072(雅培公司)、司屈布韦(setrobuvir)(ANA-598l；霍夫曼罗氏公司/基因泰克公司)；或
NNI IV化合物，其尤其包括HCV-796(ViroPharma公司/惠氏公司(Wyeth))、替格布韦(GS-9190；吉利德公司)、IDX375(Idenix公司)。
在其他实施方案中，式I化合物可与一或多种其他NS5B聚合酶抑制剂组合投予，该等抑制剂尤其包括BMS 791325(必治妥施贵宝公司)、R1626(罗氏公司)、A-848837(雅培公司)及A-837093(雅培公司)、以及以下文献中所公开的化合物：国际专利公开WO 02/100846A1、WO 02/100851A2、WO 2004/052879A2、WO 2004/052885A1、WO2006/072347A2、WO2006/119646A1、WO 2008/017688A1、WO2008/043791A2、WO 2008/058393A1、WO 2008/059042A1、WO2008/125599A1、及WO 2009/000818A1；美国专利6,881,741B2、6,887,877B2、及6,936,629B2、7,402,608B2、及7,569,600B2；及Yang等人,Bioorg Med Chem Lett,2010,20:4614-19。
在一些实施方案中，式I化合物可与抑制选自以下的标靶的另一活性或功能的活性化合物组合投予：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白、及肌苷-5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH)。举例而言，本发明的化合物可与选自以下的一或多种化合物组合投予：
NS5A(调节蛋白)抑制剂，例如达卡他韦(daclatasvir)(BMS-790052；必治妥施贵宝公司)、BMS-824383(必治妥施贵宝公司)、AZD7295(阿斯利康公司(AstraZeneca))、PPI-461(Presidio公司)、PPI-688(Presidio公司)、GS-5885(吉利德公司)、ACH-2928(爱克莱恩公司)、IDX-719(Idenix公司)、欧比他韦(ombitasvir)(ABT-267；艾伯维公司)；雷迪帕韦(GS-5885；吉利德公司)、ACH-3102(爱克莱恩公司)、GS-5816(吉利德公司)、JNJ-56914845(GSK 2336805；杨森公司)、MK-8742(默克公司)；
NS3(肽酶/解旋酶)抑制剂，例如BMS-650032(必治妥施贵宝公司)；
NS4B(调节蛋白)抑制剂，例如克力米佐利(clemizole)(EigerBiopharmaceuticals公司)；宿主细胞进入抑制剂，例如ITX5061(iTherX公司)；及
亲环素抑制剂，诸如亲环素-A抑制剂，例如Debio 025(阿拉泊韦(alisporivir))、SCY-635、NIM811、及其他环孢素(cyclosporin)(环孢菌素(ciclosporin))衍生物。
在一些实施方案中，式I化合物可与两种或多于两种抑制HCV的活性或功能的化合物组合投予。举例而言，式I化合物可与HCV NS5B(聚合酶)抑制剂与NS5A(调节蛋白)抑制剂的组合(诸如索非布韦+雷迪帕韦(吉利德公司)及索非布韦与GS-5816)组合投予。作为另一实例，式I化合物可与HCV NS5B(聚合酶)抑制剂(诸如TMC435)与NS5A(调节蛋白)抑制剂(诸如JNJ-56914845)的组合一起组合投予。
在一些实施方案中，式I化合物可与一或多种抑制HCV的活性或功能的化合物及一或多种具有其他活性的化合物组合投予。举例而言，式I化合物可与以利托那韦(ritonavir)（艾伯维公司)增强的NS3-4A蛋白酶抑制剂的组合一起组合投予，该利托那韦抑制CYP3A4，该CYP3A4为可代谢蛋白酶抑制剂的宿主酶。这些组合包括例如以利托那韦增强的ABT-450及以利托那韦增强的丹诺普韦。
在一些实施方案中，式I化合物可与多种活性剂组合使用。作为该等组合的一个实例，式I化合物可与以利托那韦增强的蛋白酶抑制剂(例如帕瑞塔普韦)及NS5A抑制剂(例如欧比他韦)、任选地与利巴韦林组合使用。
在一些实施方案中，式I化合物可与选自以下的化合物组合投予：介白素2、介白素6、介白素12、增强第1型辅助性T细胞反应产生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(imiquimod)、利巴韦林、IMPDH抑制剂、金刚烷胺、及金刚乙胺(rimantadine)。
式I化合物亦可与其他治疗剂组合使用，例如治疗性疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂，诸如皮质类固醇或NSAID；支气管扩张剂，诸如β-2肾上腺素激导性促效剂及黄嘌呤(例如茶碱)、粘液溶解剂、抗毒蕈碱剂、抗白三烯、细胞粘附抑制剂(例如ICAM拮抗剂)、抗氧化剂(例如N-乙酰基半胱胺酸)、细胞激素促效剂、细胞激素拮抗剂、肺界面活性剂及/或抗微生物剂。式I化合物亦可与基因替代疗法组合使用。
虽然在本文中作为第二活性剂所提及的活性部分可识别为游离活性部分、该等活性部分的盐形式(包括具有氢键或配位键的盐)、溶剂合物、或非共价衍生物(例如螯合物、复合物、及笼形物)，但应了解，所给出的代表性市售药物产品不具限制性，且游离活性部分、或该等活性部分的盐或其他衍生形式可替代使用。因此，在提及活性部分时，应了解不仅涵盖游离活性部分，而且还涵盖与指定的使用参数相符的任何药理学上可接受的盐、溶剂合物、或其他衍生形式。
具体实施方式
实施例
本文提供的化学实施例、合成流程及中间物意欲说明适用于制备本发明化合物(及其中间物)的合成途径以帮助理解本发明。在适当处理及保护任何化学官能基的情况下，借助类似于本文所述的方法的方法来合成式I化合物。适合的保护基可见于例如P.G.M.Wuts及T.W.Greene,《格林：有机合成中的保护基(Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis)》,第4版,2006,Wiley Interscience中。
用于测试本发明化合物的活性的方法描述于实施例中。熟习此项技术者将已知用于识别具有针对NS5B聚合酶的活性的化合物的其他方法。举例而言，McKercher等人,NuclAcids Res,2004,32(2):422-31描述一种用于识别NS5B抑制剂化合物的方法；Burton JR,Everson,GT,Clin Liver Dis.2009,13,453-465；Soriano等人,Expert OpinPharmacother,2013,14,1161-1170。
借助LC-MS分析合成中间物。借助LC-MS及1H NMR分析及确认最终产物。LC-MS方法：仪器为Agilent 1100HPLC及具有ESI(+)侦测器的Agilent 3200质谱仪。所用的分析管柱为Synergi Hydro-RP管柱(00B-4375-E0；Phenomenex公司)，且将化合物洗脱3分钟(含10％至95％乙腈(ACN)的水，含有0.1％三氟乙酸)。
实施例1
3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1-2)
在室温下向叔丁醇钾(323g，2.89mol)于甲苯(1L)中的经搅拌溶液中添加碳酸二乙酯(533g，4.51mol)，且将混合物加热至80℃，持续1小时。将于甲苯(2L)中的1-(4-氟苯基)-乙酮(250g，1.80mol)缓慢添加至反应混合物中且在70℃下搅拌2小时，接着冷却至室温且继续搅拌16小时。用稀HCl淬灭反应混合物，接着用水稀释且用乙酸乙酯(EtOAc；3×800mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助分馏纯化粗化合物，得到呈浅黄色液体状的1-2(210g，55％产率，1mol)。MS＝211.2[M+1]+。
2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-3)
在110℃下向3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5g，23mmol)于甲苯(75mL)中的经搅拌溶液中缓慢添加ZnCl2(1M于乙醚中)(34mL，34.5mmol)。逐滴添加于四氢呋喃(THF)中的对苯醌(3.4g，30.9mmol)且在110℃下继续搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，添加水(100mL)，且用EtOAc(100mL)提取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且浓缩。借助柱层析(100-200二氧化硅)纯化粗化合物，得到呈棕色固体状的1-3(2.6g，36％产率)。MS＝301.0[M+1]+。
2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-4)
将碳酸铯(Cs2CO3；58.3g，33mmol)添加至1-3(50g，166.6mmol)于二甲基甲酰胺(DMF)(250mL)中的溶液中，继而逐滴添加2-溴丙烷(80mL，83mmol)。接着，将反应混合物加热至60℃且搅拌2小时。在起始物质耗尽(借助TLC)之后，用冰冷水(100mL)稀释反应混合物，且用EtOAc(100mL)提取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用乙醚及戊烷洗涤来纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的1-4(45g，79％产率)。MS＝343.1[M+1]+。
2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-5)
在0℃下向1-4(45g，131.5mmol)于氯仿(500mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加于CHCl3(200mL)中的70％HNO3(80mL)且在室温下搅拌2小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，将混合物倾倒于冰冷水(100mL)中，用EtOAc(100mL)提取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用乙醚及戊烷洗涤来纯化粗化合物，得到呈黄色固体状的1-5(44g，86％产率)。
2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-6)
在0℃下将三氯化硼(BCl3；500mL，85.7mmol)添加至1-5(44g，113.3mmol)于二氯甲烷(DCM；900mL)中的经搅拌溶液中且在相同温度下继续搅拌反应物2小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，将混合物倾倒于冰冷水(200mL)中，用DCM(2×300mL)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用戊烷洗涤来纯化粗化合物，得到呈黄色固体状的1-6(38g，110.14mmol，97％)。MS＝344.1[M+1]+。
2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-7)
在0℃下将N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)(phenyltriflimide；24.8g，69.5mmol)添加至1-6(20g，57.9mmol)于ACN/DMF(500mL，10:1)中的经搅拌溶液中且在0℃下继续搅拌反应物2小时。在反应完成(借助TLC)之后，将反应混合物倾倒于冰冷水(100mL)中，用EtOAc(3×100mL)提取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。用戊烷(100mL)洗涤粗化合物且干燥，得到呈灰白色固体状的1-7(27.6g，定量产率)。
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-8)
向1-7(27.6g，57.9mmol)于甲苯(250mL)中的经搅拌经脱气的溶液中添加环丙基硼酸(7.46g，86.79mmol)、溴化钠(6.14g，59.6mmol)、氟化钾(11.4g，191.52mmol)。在脱气20分钟之后，添加Pd(PPh3)4(2g，1.73mmol)且在110℃下继续搅拌反应物16小时。在借助TLC指示反应完成之后，将混合物倾倒于冰冷水(500mL)中，用EtOAc(3×250mL)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助柱层析(230-400二氧化硅)使用含13％DCM的己烷纯化粗化合物，得到呈黄色固体状的1-8(8g，21.68mmol，38％产率)。MS＝370[M+1]+。
6-胺基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-9)
在室温下向1-8(5.7g，15.43mmol)于甲醇(MeOH)、THF及水(3:3:1)的混合物中的经搅拌溶液中添加锌粉(4.03g，61.73mmol)及NH4Cl且在80℃下将混合物加热6小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，经硅藻土垫过滤混合物，用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液，用EtOAc(100mL)稀释粗残余物且用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。用戊烷(30mL)洗涤粗化合物，得到呈橙色固体状的1-9(5.2g，定量)。MS＝340[M+1]+。
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(甲磺酰基)-甲磺酰胺基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-10)
在0℃下向1-9(5.2g，15.33mmol)于DCM(70mL)中的经搅拌溶液中添加甲磺酰氯(2.72mL，35.2mmol)、三乙胺(11.62mL，76.66mmol)且在室温下继续搅拌反应物2小时。在如由TLC所指示，起始物质耗完之后，将混合物倾倒于冰冷水(50mL)中，用DCM(100mL)提取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈橙色固体状的1-10(6g，79％产率)。MS＝496.4[M+1]+。
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(甲磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酸(1-11)
在室温下向1-10(6g，12.12mmol)于MeOH、THF及H2O的混合物(3:3:1，75mL)中的经搅拌溶液中添加NaOH(1.93g，48.48mmol)且在80℃下搅拌6小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，浓缩反应混合物以移除有机挥发物，用水(20mL)稀释粗化合物，且使用1N HCl(pH约3-4)中和，用EtOAc(100mL)提取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。用戊烷洗涤粗化合物，得到呈灰白色固体状的1-11(4.9g，定量)。MS＝390.1[M+1]+。
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1-12)
在0℃下向1-11(14g，35.9mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加HATU(27.3g，71.9mmol)、DIPEA(18.8mL，107.9mmol)且在室温下继续搅拌反应物16小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，将混合物倾倒于冰冷水(100mL)中，用EtOAc(100mL)提取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助柱层析(100-200二氧化硅)且用DCM及戊烷洗涤来纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的1-12(11g，75.8％产率)。MS＝403.5[M+H]+。
实施例2
1-(3-溴甲基-苯基)-乙酮(2-2A)
在室温(环境；RT)下向1-间甲苯基乙酮2-1A(25g，186.43mmol)于ACN(ACN；200mL)中的经搅拌溶液中添加NBS(36.4g，205.07mmol)及偶氮异丁腈(AIBN；3.06g，18.64mmol)。在N2氛围下使反应混合物升温至90℃，持续6小时(hr)。在减压下蒸发反应混合物溶剂且用甲苯(500mL)洗涤粗残余物，且过滤沉淀物(NBS)。在减压下蒸发滤液且借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含3％EtOAc(EtOAc)的石油醚(pet.ether)纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的2-2A(27.6g，129.57mmol，70％产率)。MS(ESI):m/z 213.0(M+1)+。
使用1-对甲苯基-乙酮2-1B调适上述步骤-A以制备2-2B。
2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙醇(2-4A)
在0℃下向2,2'-氧基二乙醇2-3A(30g，282.70mmol)于DCM(900mL)中的经搅拌溶液中添加二氢哌喃(DHP；20.6mL，226.16mmol)及对甲苯磺酸吡啶鎓(PTSA；5.3g，28.27mmol)且在室温下搅拌4小时。用水(600mL)稀释反应混合物，用CH2Cl2(3×800mL)提取，用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含2％MeOH(MeOH)的DCM纯化残余物，得到呈黄色稠厚液体状的2-4A(16g，84.21mmol，30％产率)。
借助用2-3B至2-3E替代2-3A来调适步骤-B以制备下列四氢-2H-哌喃(THP)化合物：
使用2-3B(30g，0.2mmol)来制备2-4B(10g，21％产率)。
使用2-3C(30g，0.15mmol)来制备2-4C(7g，16％产率)。
使用2-3D(10g，42.0mmol)来制备2-4D(3.01g，22.2％产率)。
使用2-3E(10g，35.0mmol)来制备2-4E(4.02g，30.8％产率)。
1-(3-(2-(2-四-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)-苯基)-乙酮(2-5A)
在0℃下向1-(3-(溴甲基)-苯基)-乙酮2-2A(8g，42.1mmol)于THF(50mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(1.6g，42.1mmol)，且在室温下继续反应30分钟。在0℃下将于THF(30mL)中的2-4A(9.3g，44.2mmol)添加至反应混合物中，持续5分钟，且在室温下继续反应16小时。用冰冷水(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×200mL)提取。用水(2×200mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％EtOAc/己烷纯化残余物，得到呈黄色稠厚液体状的2-5A(3.8g，11.80mmol，28％产率)。MS(ESI):m/z 344.9(M+23)+。
借助分别用2-4B至2-4E替代2-4A来调适步骤-C以制备下列化合物：
使用2-4B(1.3g，5.0mmol)来制备2-5B(3.8g，28％产率)。
使用2-4C(2.5g，9.027mmol)来制备2-5C(1.7g，46％产率)。MS(ESI):m/z 428.2(M+18)+。
使用2-4D(3.0g，9.32mmol)来制备2-5D(1.51g，35.7％产率)。MS(ESI):m/z 477.2(M+23)+。
使用2-4E(3.0g，8.19mmol)来制备2-5E(1.71g，41.2％产率)。
亦借助用2-2B替代2-2A来调适步骤-C以分别连同2-4A至2-4E一起制备下列化合物：
使用2-4A(1.6g，8.4mmol)来制备2-5F(910mg，32％产率)。MS(ESI):m/z 340.2(M+18)+。
使用2-4B(1.4g，5.0mmol)来制备2-5G(790mg，38％产率)。
使用2-4C(1.3g，4.67mmol)来制备2-5H(750mg，38％产率)。
使用2-4D(1.5g，4.658mmol)来制备2-5I(950mg，45％产率)。MS(ESI):m/z 472.3(M+18)+。
使用2-4E(1.8g，4.92mmol)来制备2-5J(1.02g，41％产率)。MS(ESI):m/z 516.3(M+18)+。
1-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-甲基)-苯基)-乙酮(2-6A)
在0℃下向2-5A(3.8g，11.8mmol)于MeOH(40mL)中的经搅拌溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS；0.59g，2.30mmol)且在室温下搅拌16小时。在减压下蒸馏出溶剂。用EtOAc(3×150mL)提取所获得的残余物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含5％丙酮的DCM纯化残余物，得到呈胶粘液体状的2-6A(1.4g，5.88mmol，50％产率)。MS(ESI):m/z239.0(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用2-5B(720mg，5.0mmol)来制备2-6B(589mg，84％产率)。未收集MS。
使用2-5C(1.7g，4.146mmol)来制备2-6C(1.2g，89％)。MS(ESI):m/z 327.1(M+1)+。
使用2-5D(1.5g，3.3mmol)来制备2-6D(850mg，70％)。MS(ESI):m/z 371.1(M+1)+。
使用2-5E(1.7g，3.4mmol)来制备2-6E(1.1g，78％)。MS(ESI):m/z415.2(M+1)+。
使用2-5F(900mg，2.8mmol)来制备2-6F(650mg，97％)。MS(ESI):m/z 239.1(M+1)+。
使用2-5G(790mg，2.1mmol)来制备2-6G(600mg，92％)。MS(ESI):m/z 283.1(M+1)+。
使用2-5H(1.3g，4.67mmol)来制备2-6H(750mg，38％)。MS(ESI):m/z 412(M+1)+。
使用2-5I(950mg，2.092mmol)来制备2-6I(560mg，72％)。MS(ESI):m/z 369.3(M+1)+。
使用2-5J(1.02g，2mmol)来制备2-6J(800mg，94％)。MS(ESI):m/z415.2(M+1)+。
甲烷磺酸2-(2-(3-乙酰基苯甲氧基)乙氧基)乙酯(2-7A)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.7mL，8.80mmol)添加至2-6A(1.4g，5.88mmol)于DCM(50mL)中的溶液及三乙胺(2.5mL，17.6mmol)中且在室温下搅拌1小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用DCM(3×100mL)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化残余物，得到呈胶粘液体状的2-7A(1.8g，5.69mmol，97％产率)。MS(ESI):m/z 316.8(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用2-6B(700mg，2.4mmol)来制备2-7B(650mg，68％)。MS(ESI):m/z 361.1(M+1)+。
使用2-6C(400mg，1.226mmol)来制备2-7C(420mg，85％)。未收集MS。
使用2-6D(850mg，2.29mmol)来制备2-7D(800mg，78％)。MS(ESI):m/z 466.2(M+18)+。
使用2-6E(500mg，2.29mmol)来制备2-7E(460mg，70％)。未收集MS。
使用2-6F(650mg，2.7mmol)来制备2-7F(660mg，76％)。MS(ESI):m/z 317(M+1)+。
使用2-6G(600mg，2.1mmol)来制备2-7G(540mg，72％)。MS(ESI):m/z 361.0(M+1)+。
使用2-6H(600mg，1.46mmol)来制备2-7H(460mg，78％)。未收集MS。
使用2-6I(560mg，1.513mmol)来制备2-7I(600mg，88％)。MS(ESI):m/z 466.3(M+18)+。
使用2-6J(800mg，1.92mmol)来制备2-7J(610mg，64％)。MS(ESI):m/z 493.1(M+1)+。
6-(N-(2-(2-(3-乙酰基苯甲氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(2-8A)
在80℃下向[1-12](1.6g，4.00mmol)于DMF(40mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(1.6g，11.90mmol)，继而添加2-7A(1.8g，5.60mmol)、催化量的碘化四丁基铵，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(75mL)稀释，用水(2×40mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH-DCM纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2-8A(1.3g，2.09mmol，42％产率)。MS(ESI):m/z 622.9(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
6-[(2-{2-[2-(3-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8B)：使用2-7B(535mg，1.4mmol)来制备2-8B(518mg，63％)。MS(ESI):m/z 667.2(M+1)+。
6-{[2-(2-{2-[2-(3-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-甲烷磺酰基-胺基}-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8C)：使用2-7C(380mg，0.940mmol)来制备2-8C(320mg，57％)。MS(ESI):m/z 711.1(M+1)+。
6-({2-[2-(2-{2-[2-(3-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8D)：使用2-7D(536mg，1.19mmol)来制备2-8D(550mg，73％)。MS(ESI):m/z 755.2(M+1)+。
6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(3-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8E)：使用2-7E(411mg，0.83mmol)来制备2-8E(402mg，64％)。MS(ESI):m/z 799.2(M+1)+。
6-({2-[2-(4-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8F)：使用2-7F(377mg，1.19mmol)来制备2-8F(460mg，75％)。MS(ESI):m/z 623.2(M+1)+。
6-[(2-{2-[2-(4-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-9G)：使用2-7G(429mg，1.1mmol)来制备2-8G(420mg，65％)。MS(ESI):m/z 665.6(M+1)+。
6-{[2-(2-{2-[2-(4-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-甲烷磺酰基-胺基}-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8H)：使用2-7H(1.18g，3.61mmol)来制备2-8H(1.4g，定量)。MS(ESI):m/z 711.3(M+1)+。
6-({2-[2-(2-{2-[2-(4-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8I)：使用2-7I(434mg，0.970mmol)来制备2-8I(300mg，53％)。MS(ESI):m/z 755.3(M+1)+。
6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-乙酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(2-8J)：使用2-7J(440mg，0.89mmol)来制备2-8J(350mg，58％)。MS(ESI):m/z 799.3(M+1)+。
4-{3-2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9A)
在-78℃下向2-8A(0.35g，0.56mmol)于THF(5mL)中的经搅拌溶液中添加六甲基二硅氮烷钾，且使反应混合物升温至-55℃，持续1小时。在-78℃下将草酸二乙酯添加至反应混合物中且在氮气氛围下使反应混合物升温至-55℃，持续2小时。用氯化铵溶液淬灭反应，且用EtOAc(3×40mL)提取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析使用中性二氧化硅(100-200二氧化硅)、2％MeOH-DCM纯化残余物，得到呈棕色胶粘固体状的2-9A(0.7g，粗)。MS(ESI):m/z 721.1(M-1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
4-(3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9B)：使用2-8B(100mg，0.15mmol)来制备2-9B(60mg，粗)。MS(ESI):m/z 767.2(M+1)+。
4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9C)：使用2-8C(160mg，0.225mmol)来制备2-9C(110mg，粗)。MS(ESI):m/z811.2(M+1)+。
4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9D)：使用2-8D(100mg，0.13mmol)来制备2-9D(50mg，44％)。MS(ESI):m/z 855.3(M+1)+。
4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9E)：使用2-8E(100mg，0.12mmol)来制备2-9E(75mg，66％)。MS(ESI):m/z 899.3(M+1)+。
4-{4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9F)：使用2-8F(100mg，0.16mmol)来制备2-9F(150mg)。MS(ESI):m/z 723.1(M+1)+。
4-(4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9G)：使用2-8G(100mg，0.15mmol)来制备2-9G(115mg，粗)。MS(ESI):m/z 767.0(M+1)+。
4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9H)：使用2-8H(100mg，0.14mmol)来制备2-9H(80mg，粗)。MS(ESI):m/z811.6(M+1)+。
4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9I)：使用2-8I(100mg，0.132mmol)来制备2-9I(90mg，粗)。MS(ESI):m/z 855.3(M+1)+。
4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2-9J)：使用2-8J(150mg，0.19mmol)来制备2-9J(120mg，71％)。MS(ESI):m/z 899.4(M+1)+。
4-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10A)
在0℃下向2-8A粗混合物(0.7g，0.97mmol)于THF及水(8mL；4:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(0.14g，5.82mmol)且在室温下继续反应2小时。在反应完成(TLC)之后，经由旋转蒸发器(Hiedolph rotavapour)蒸发溶剂，用石油醚(50mL)提取残余物。接着用1N HCl(10mL)中和水层，继而用EtOAc(3×100mL)提取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2-10A(50mg)。MS(ESI):m/z 693.7(M-1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
4-(3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10B)：使用2-9B(60mg，粗)来制备2-10B(5.0mg)。MS(ESI):m/z 739.3(M+1)+。
4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10C)：使用2-9C(120mg，0.148mmol)来制备2-10C(4mg，4％)。MS(ESI):m/z781.6(M-1)+。
4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10D)：使用2-9D(50mg，0.06mmol)来制备2-10D(5mg，10％)。MS(ESI):m/z 827.2(M+1)+。
4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10E)：使用2-9E(40mg，0.05mmol)来制备2-10E(5mg，11％)。MS(ESI):m/z 870.6(M+1)+。
4-{4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10F)：使用2-9F(90mg，粗)来制备2-10F(8.6mg)。MS(ESI):m/z692.9(M-1)-。
4-(4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10G)：使用2-9G(50mg，粗)来制备2-10G(3.6mg)。MS(ESI):m/z 739.3(M+1)+。
4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10H)：使用2-9H(60mg，0.074mmol)来制备2-10H(11.5mg，19％)。MS(ESI):m/z783.3(M+1)+。
4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10I)：使用2-9I(60mg，0.0705mmol)来制备2-10I(6mg，10％)。未收集MS。
4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(2-10J)：使用2-9J(70mg，0.08mmol)来制备2-10J(10mg，14％)。MS(ESI):m/z 871.8(M+1)+。
实施例3
1-(3-((2-羟基乙氧基)-甲基)-苯基)-乙酮(3-2A)
在室温下向2-2A(5g，23.5mmol)于THF(50mL)中的经搅拌溶液中添加乙烷-1,2-二醇(1.31g，21.22mmol)及Ag2O(8.15g，35.3mmol)，接着回流12小时。过滤反应混合物且浓缩滤液，接着用EtOAc(300mL)稀释。用水(2×200mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用30％EtOAc/己烷纯化粗残余物，得到呈无色稠厚液体状的3-2A(2.01g，10.3mmol，44.6％产率)。MS(ESI):m/z 195.06(M+1)+。
调适上述程序(步骤-A)，用丙烷-1,2-二醇(1g，4.73mmol)替代乙烷-1,2-二醇以制备3-2B(670mg，68％)。MS(ESI):m/z 209.0(M+1)+。
4-甲基苯磺酸2-((3-乙酰基苯甲基)-氧基)-乙酯(3-3A)
在0℃下将对甲苯磺酰氯(740mg，3.91mmol)添加至3-2A(630mg，3.01mmol)于DCM(15mL)中的溶液及三乙胺(1.45mL，9.6mmol)中且添加DMAP(催化量)，在室温下搅拌1小时。用水(100mL)稀释反应混合物，且用DCM(3×100mL)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈棕色胶粘液体状的3-3A(710mg，2.06mmol，64.2％产率)。MS(ESI):m/z348.9(M+1)+。
1-(3-((2-(3-羟基丙氧基)-乙氧基)-甲基)-苯基)-乙酮(3-4A)
在0℃下向1,3-丙二醇(0.73mL，10.1mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(37mg，2.2mmol)，且在室温下继续反应30分钟。在0℃下经5分钟将于THF(5mL)中的3-3A(710mg，2.01mmol)添加至反应混合物中且使反应物回流4小时。用冰冷水(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×100mL)提取，用水(2×100mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用30％EtOAc/己烷纯化残余物，得到呈无色稠厚液体状的3-4A(260mg，1.08mmol，50％产率)。MS(ESI):m/z 253.1(M+1)+。
甲烷磺酸3-(2-((3-乙酰基苯甲基)-氧基)-乙氧基)-丙酯(3-5A)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.11mL，1.4mmol)添加至3-4A(300mg，1.10mmol)于DCM(10mL)中的溶液及三乙胺(0.51mL，3.5mmol)中且在室温下搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应混合物且用DCM(3×50mL)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含25％EtOAc的己烷纯化残余物，得到呈棕色液体状的3-5A(355mg，0.81mmol，90％产率)。MS(ESI):m/z 331.1(M+1)+。
6-(N-(3-(2-((3-乙酰基苯甲基)-氧基)-乙氧基)-丙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(3-6A)
在80℃下向1-12(350mg，0.80mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(360mg，2.60mmol)，继而添加3-5A(345mg，1.01mmol)、催化量的TBAI，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(100mL)稀释，接着用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用45％EtOAc/石油醚纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-6A(380mg，0.59mmol，69％产率)。MS(ESI):m/z 636.9(M+1)+。
4-{3-[2-(3-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-丙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(3-7A)
在-78℃下向3-6A(100mg，0.12mmol)于THF(5mL)中的经搅拌溶液中添加双(三甲基硅烷基)胺化钾(KHMDS；0.39mL，0.31mmol)，且使反应混合物升温至-55℃，持续1小时。接着在-78℃下将草酸二乙酯(0.03mL，0.21mmol)添加至反应混合物中且在氮气氛围下使反应混合物升温至-55℃，持续2小时。用氯化铵溶液淬灭反应混合物，提取至EtOAc(3×40mL)中。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析使用中性二氧化硅(100-200二氧化硅)、5％丙酮-DCM纯化残余物，得到呈棕色胶粘液体状的3-7A(90mg，粗)。MS(ESI):m/z 737.2(M+1)+。
4-{3-[2-(3-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-丙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(3-8A)
在0℃下向3-7A(90mg，0.10mmol)于THF及水(5mL，1:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(20mg，0.70mmol)，且在室温下继续反应5小时。在反应完成(借助TLC)之后，用旋转蒸发器蒸发溶剂，且用乙醚(50mL)提取残余物。用1N HCl(5mL)中和水层，继而用EtOAc(3×50mL)提取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的3-8A(3.5mg，3％产率)。MS(ESI):m/z 709.2(M+1)+。
4-{3-[3-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-丙氧基甲基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(3-8B)：借助在步骤-B中用3-2B替代3-2A，继而适当改动后续步骤C-F来调适上文所给出的程序，以制备3-8B。MS(ESI):m/z 709.6(M+1)+。6-({2-[3-(3-乙酰基-苯甲氧基)-丙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(3-6B)是在此程序的步骤-E期间制备。
实施例4
2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧杂-3-硅杂十五烷-15-醇(4-2)
在0℃下向2,2'-(2,2'-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))二乙醇4-1(5g，25.7mmol)于DCM(100mL)中的经搅拌溶液中添加咪唑(2.1g，30.9mmol)及叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl；3.48g，23.1mmol)且搅拌至室温，持续6小时。用DCM(100mL)稀释反应混合物且用水(2×100mL)及盐水(50mL)洗涤。在减压下浓缩有机层且借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用30％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的4-2(1.8g，5.8mmol，22％产率)。
甲烷磺酸2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧杂-3-硅杂十五烷-15-基酯(4-3)
在0℃下向4-2(0.2g，0.65mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加甲烷磺酰氯(0.1mL，0.78mmol)及三乙胺(0.13mL，0.9741mmol)且在室温下搅拌4小时。用水(20mL)稀释反应混合物，用DCM(3×20mL)提取，用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到呈黄色液体状的4-3(0.1g，0.26mmol，40％产率)。
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧杂-3-硅杂十五烷-15-基)-甲磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酰胺(4-4)
在80℃下向1-12(0.05g，0.12mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(0.052g，0.37mmol)，继而添加4-3(0.072g，0.18mmol)、催化量的TBAI，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(15mL)稀释，用水(2×10mL)、盐水(15mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH-DCM纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的4-4(0.02g，0.03mmol，23％产率)。MS(ESI):m/z 710.2(M+18)+。
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基)甲磺酰胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(4-5)
在0℃下向4-4(0.1g，0.14mmol)于THF(5mL)中的经搅拌溶液中添加氟化四丁铵(0.2mL，0.16mmol)且在室温下搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。用EtOAc(3×10mL)提取淬灭的溶液。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用5％MeOH-DCM纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的4-5(0.05g，0.08mmol，60％产率)。MS(ESI):m/z 601.1(M+23)+。
15-叠氮基-2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧杂-3-硅杂十五烷(4-6)
在室温下向4-3(1.5g，3.88mmol)于DMF(30mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(303mg，4.6mmol)且在60℃下搅拌20小时。在起始物质耗尽(借助TLC)之后，用水(90mL)稀释反应物且用EtOAc(3×40mL)提取。用盐水(80mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含20％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈黄色液体状的4-6(750mg，2.25mmol，58％产率)。
2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙醇(4-7)
在0℃下向4-6(750mg，2.25mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液中添加氟化四正丁铵(TBAF；2.7mL，2.7mmol)，且使反应混合物升温至室温且继续搅拌2小时。用水稀释反应混合物且用EtOAc(2×30mL)提取，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含40％EtOAc的石油醚纯化粗残余物，得到呈黄色液体状的4-7(400mg，1.82mmol，81％产率)。
甲烷磺酸2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙酯(4-8)
在0℃下向4-7(400mg，1.82mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加甲烷磺酰氯(0.17mL，2.19mmol)及三乙胺(0.6mL，4.38mmol)，且在室温下搅拌4小时。用水(10mL)稀释反应混合物，用DCM(3×15mL)提取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用30％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到呈黄色液体状的4-8(390g，1.31mmol，72％产率)。
6-(N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(4-9)
在80℃下向1-12(439mg，1.09mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(451g，3.27mmol)，继而添加4-8(390mg，1.31mmol)、及催化量的碘化四丁铵，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(30mL)稀释，用水(2×15mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含20％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的4-9(320g，0.53mmol，48％产率)。MS(ESI):m/z 648.3(M+45)+。
6-(N-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(4-10)
在0℃下向4-9(320g，0.530mmol)于THF:H2O(1:1，10mL)中的经搅拌溶液中添加三甲基膦，且使反应混合物升温至50℃且搅拌16小时。在反应完成(借助TLC)之后，用水稀释混合物，用EtOAc(3×10mL)提取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析使用中性二氧化硅(100-200二氧化硅)、5％MeOH-DCM纯化粗残余物，得到呈棕色胶粘固体状的4-10(0.15g，0.26mmol，49％产率)。MS(ESI):m/z 578(M+1)+。
实施例5
2-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)四氢-2H-哌喃(5-1A)
在0℃下向NaH于THF中的经搅拌悬浮液中添加2-4C(500mg，1.8mmol)于THF(5mL)中的溶液且在室温下将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，添加MeI，且在室温下在氮气氛围下将混合物搅拌2小时。用冰冷水淬灭反应混合物，用EtOAc(3×80mL)提取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈黄色液体状的5-1A(280mg，0.95mmol，52％产率)。
在步骤-A中用碘代丁烷替代碘代甲烷，使用2-4B(1g，4.27mmol)来制备5-1B(718mg，58％产率)。
2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-醇(5-2A)
向2-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)四氢-2H-哌喃5-1A(280mg，0.96mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加PPTS(24mg，0.096mmol)且在0℃至室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，得到粗化合物。使用硅胶柱层析(含5％MeOH的DCM)纯化所得的粗物质，得到呈浅黄色液体状的5-2A(180mg，0.87mmol，90％产率)。
调适上述程序，使用5-1B(710mg，2.44mmol)来制备5-2B(406mg，78％)。
甲烷磺酸2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基酯(5-3A)
在0℃下向5-2A(180mg，0.87mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.18mL，1.3mmol)及甲烷磺酰氯(0.1mL，1.13mmol)且在室温下搅拌1小时。用过量DCM(40mL)稀释反应混合物且用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩有机相，得到粗化合物。使用100-200硅胶柱层析，使用含2％MeOH的DCM纯化此物质，得到呈黄色液体状的5-3A(200mg，0.699mmol，80％产率)。
调适上述程序，使用5-2B(406mg，1.91mmol)来制备5-3B(440mg，78％)。
6-(N-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(5-4A)
向1-12(110mg，0.29mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(120mg，0.9mmol)，继而添加5-3A(102mg，0.35mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(30mL)稀释，用水(20mL)、盐水(15mL)洗涤且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩有机相，得到粗化合物。使用230-400硅胶柱层析，使用含15％丙酮的DCM纯化所得的粗物质，得到呈白色固体状的5-4A(67mg，0.11mmol，45％产率)。MS(ESI):m/z 592.8(M+1)+。
6-({2-[2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(5-4B)：调适上述程序，使用5-3B(150mg，0.52mmol)来制备5-4B(13mg，4.2％)。MS＝590.85[M+1]+。
实施例6
2-(溴甲基)-苯甲酸甲酯(6-2A)
在室温下向2-甲基苯甲酸甲酯6-1A(5g，33.3mmol)于ACN(200mL)中的经搅拌溶液中添加NBS(5.3g，30mmol)及AIBN(547mg，3.33mmol)。在氮气氛围下使反应混合物升温至90℃，持续6小时。在减压下蒸发反应混合物溶剂且用甲苯(500mL)洗涤粗残余物，且过滤沉淀物(NBS)。在减压下蒸发滤液且借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用2％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到呈黄色稠厚液体状的6-2A(5g，22.1mmol，65.7％产率)。
调适上述程序，使用4-甲基苯甲酸甲酯6-1B(5g，33.3mmol)来制备6-2B(4.5g，60％)。MS(ESI):m/z 231.0(M+1)+。
2-((2-2(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(6-3A)
在0℃下向NaH(116mg，2.6mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加2-4A(552mg，2.9mmol)且在室温下搅拌1小时。再次将反应混合物冷却至0℃，添加6-2A(600mg，2.6mmol)且在室温下搅拌16小时。用冰冷水淬灭反应混合物且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含15％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到6-3A(350mg，1.03mmol，40.4％产率)。MS(ESI):m/z 339(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用6-2B(7.28g，31.8mmol)来制备6-3B(4g，41％)。MS(ESI):m/z255.0(M-THP+1)+。
使用3-甲基苯甲酸甲酯6-2C(1.2g，5.113mmol；TCI)来制备6-3C(0.3g，25％)。MS(ESI):m/z 369.0(M+1)+。
用2-4B替代2-4A来调适上述程序以制备下列化合物：
使用6-2A(1g，4.04mmol)来制备6-3D(450mg，21％)。MS(ESI):m/z 383.0(M+1)+。
使用6-2B(820mg，3.5mmol)来制备6-3E(450mg，41％)。MS(ESI):m/z 299[M-THP+1]+。
使用6-2C(0.753g，3.29mmol)来制备6-3F(550mg，50％)。MS(ESI):m/z 299[M-THP+1]+。
2-((2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(6-4A)
向6-3A(310mg，0.916mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加PPTS(46mg，0.18mmol)且在0℃至室温下搅拌16小时。蒸馏出反应混合物且用过量EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用combi-flash柱层析(含30％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到6-4A(150mg，0.59mmol，65％产率)。MS(ESI):m/z 315(M+1)+。
调适上述程序，制成下列化合物：
使用6-3B(4g，12.12mmol)来制备6-4B(2.7g，90％)。MS(ESI):m/z240(M-CH3+1)+。
使用6-3C(0.3g，0.88mmol)来制备6-4C(300mg，100％)。MS(ESI):m/z 255(M+1)+。
使用6-3D(260mg，0.65mmol)来制备6-4D(140mg，70％)。MS(ESI):m/z 299.0(M+1)+。
使用6-3E(450mg，1.178mmol)来制备6-4E(210mg，60％)。MS(ESI):m/z 299.3(M+1)+。
使用6-3F(550mg，1.43mmol)来制备6-4F(280mg，65％)。MS(ESI):m/z 299.3(M+1)+。
2-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-5A)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.05mL，0.7mmol)添加至6-4A(150mg，0.5mmol)于DCM(5mL)中的溶液及三乙胺(0.13mL，0.7mmol)中且在室温下搅拌1小时。用过量的DCM(50mL)稀释反应混合物且用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩有机相，得到呈黄色液体状的6-5A(170mg，0.51mmol，87％产率)。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用6-4B(2.7g，8.49mmol)来制备6-5B(2.7g，77％)。MS(ESI):m/z333.5(M+1)+。
使用6-4C(0.3g，1.181mmol)来制备6-5C(280mg，46％)。MS(ESI):m/z 350.1(M+18)+。
使用6-4D(300mg，1mmol)来制备6-5D(370mg，97％)。MS(ESI):m/z 377.0(M+1)+。
使用6-4E(200mg，0.671mmol)来制备6-5E(220mg，87％)。MS(ESI):m/z 377.3(M+1)+。
使用6-4F(280mg，0.939mmol)来制备6-5F(340mg，95％)。MS(ESI):m/z 377.3(M+1)+。
2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6A)
向1-12(141mg，0.350mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(144mg，1.04mmol)，继而添加6-5A(140mg，0.4mmol)、及催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩有机相。使用combi flash柱层析(含20％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到6-6A(120mg，0.188mmol，46.9％产率)。MS(ESI):m/z 639.4(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6B)：使用6-5B(2.7g，8.13mmol)来制备6-6B(2.5g，48％)。MS(ESI):m/z 638.8(M+1)+。
3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6C)：使用6-5C(0.15g，0.45mmol)来制备6-6C(0.08g，39.4％)。MS(ESI):m/z639.0(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6D)：使用6-5D(170mg，0.45mmol)来制备6-6D(115mg，51.8％)。MS(ESI):m/z 683.6(M+1)+。
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6E)：使用6-5E(210mg，0.55mmol)来制备6-6E(180mg，53％)。MS(ESI):m/z 683.5(M+1)+。
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6F)：使用6-5F(340mg，0.90mmol)来制备6-6F(240mg，47％)。MS(ESI):m/z 682.7(M+1)+。
2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7A)
向6-6A(50mg，0.07mmol)于THF、MeOH及水(4:1:1)中的溶液中添加LiOH(11mg，0.47mmol)且在室温下搅拌16小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，用1N HCl中和反应混合物，且接着用EtOAc(2×50mL)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用戊烷洗涤来纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的6-7A(25.5mg，0.04mmol，51.8％产率)。MS(ESI):m/z 623.3(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7B)：使用6-6B(2.4g，3.761mmol)来制备6-7B(1.2g，52％)。MS(ESI):m/z 625.5(M+1)+。
3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7C)：使用6-6C(0.05g，0.073mmol)来制备6-7C(0.03g，66％)。MS(ESI):m/z 625.0.(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7D)：使用6-6D(80mg，0.11mmol)来制备6-7D(35mg，44％)。MS(ESI):m/z669.3(M+1)+。
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7E)：使用6-6E(100mg，0.14mmol)来制备6-7E(45mg，46％)。MS(ESI):m/z667.0(M-1)+。
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7F)：使用6-6F(100mg，0.14mmol)来制备6-7F(50mg，51％)。MS(ESI):m/z691.5(M+23)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸乙酯(6-8B1)
向6-7B(50mg，0.08mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(13mg，0.09mmol)，继而添加溴乙烷(1-溴乙烷；0.9mL，0.08mmol)、催化量的TBAI，接着在室温下搅拌16小时。用EtOAc(50mL)稀释反应物，用水(50mL)、盐水(10mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。借助给予戊烷洗涤来纯化粗化合物，得到6-8B1(10.21mg，0.15mmol，20％产率)。MS(ESI):m/z 653.2(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸丙酯(6-8B2)：使用1-溴丙烷(13mg，0.09mmol)来制备6-8B2(32mg，66％)。MS(ESI):m/z695.6(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸丁酯(6-8B3)：使用1-溴丁烷(6mg，0.04mmol)来制备6-8B3(15mg，55％)。MS(ESI):m/z681.6(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸戊酯(6-8B4)：使用1-溴戊烷(18.1g，0.12mmol)来制备6-8B4(22mg，40％)。MS(ESI):m/z716.7(M+23)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸胺甲酰基甲酯(6-8B5)：使用2-氯乙酰胺(50mg，0.08mmol)来制备6-8B5(3.7mg，6.2％)。MS(ESI):m/z 682.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲硫基甲酯(6-8B6)：使用氯-甲硫基-甲烷(50mg，0.08mmol)来制备6-8B6(40mg，72％)。MS(ESI):m/z 685.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸苯甲酯(6-8B7)：使用溴苯(50mg，0.08mmol)来制备6-8B7(30mg，52％)。MS(ESI):m/z 715.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸乙氧羰基甲酯(6-8B8)：使用2-溴乙酸乙酯(11.7mg，0.071mmol)来制备6-8B8(32mg，71％)。MS(ESI):m/z 711.6(M+1)+。
实施例7
甲烷磺酸2-(叔丁氧基羰基胺基)乙酯(7-2)
在0℃下将甲烷磺酰氯(2.4mL，31.25mmol)添加至2-羟基乙基胺基甲酸叔丁酯7-1(5g，31.25mmol)于DCM(40mL)中的溶液及三乙胺(6.5mL，46.87mmol)中且在室温下搅拌4小时。用水(100mL)稀释反应混合物，用DCM(3×150mL)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含10％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈胶粘液体状的7-2(3.5g，14.64mmol，47％产率)。
2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺基)-乙基胺基甲酸叔丁酯(7-3)
在80℃下向1-12(0.06g，0.15mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(0.062g，0.44mmol)，继而添加7-2(0.053g，0.22mmol)及催化量的TBAI，持续10小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(25mL)稀释，用水(2×15mL)、盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的7-3(0.02g，2.09mmol，24％产率)。
6-(N-(2-胺基乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(7-4)
在0℃下向7-3(0.1g，0.18mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.06mL)且在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂且借助用戊烷洗涤来纯化粗残余物，得到呈胶粘液体状的7-4(0.04g，0.09mmol，50％产率)。
2-(2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺基)-乙基胺基)-2-氧代乙基胺基甲酸叔丁酯(7-5)
在0℃下向7-4(15mg，0.03mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亚胺(EDCI；0.08g，0.042mmol)、羟基苯并三唑(HOBT；0.06g，0.04mmol)、及三乙胺(0.01mL，0.01mmol)，继而添加2-(叔丁氧基羰基胺基)乙酸(0.05g，0.04mmol)且在室温下继续搅拌10小时。用冰冷水(20mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×10mL)提取。用水(2×25mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型TLC纯化粗残余物，得到呈黄色稠厚液体状的7-5(0.01g，0.01mmol，50％产率)。MS(ESI):m/z 503.3(M-Boc)+。
6-(N-(2-(2-胺基乙酰胺基)-乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(7-6)
在0℃下向7-5(0.05g，0.07mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.3mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂且借助用戊烷洗涤来纯化粗残余物，得到呈胶粘液体状的7-6(0.01g，0.02mmol，25％产率)。MS(ESI):m/z:503.2(M+1)+。
4-{[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙基胺甲酰基)-甲基]-胺甲酰基}-丁酸(7-7)
在室温下向7-6(0.02g，0.04mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.02g，0.19mmol)，继而添加二氢-哌喃-2,6-二酮(0.01g，0.09mmol)、及催化量的TBAI，持续16小时。用水(15mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×20mL)提取，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型TLC纯化残余物，得到呈灰白色固体状的7-7(5mg，0.008mmol，21％产率)。MS(ESI):m/z 617.2(M+1)+。
4-(3-{[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙基胺甲酰基)-甲基]-胺甲酰基}-苯基)-丁酸乙酯(7-9)
在0℃下向7-6(50mg，0.09mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(75mg，0.19mmol)、DIPEA(0.05mL，0.29mmol)及7-8且在室温下继续反应12小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用EtOAc(3×50mL)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈棕色稠厚物质状的7-9(60mg，粗)。MS(ESI):m/z721.3(M+1)+。
4-(3-{[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙基胺甲酰基)-甲基]-胺甲酰基}-苯基)-丁酸(7-10)
在0℃下向7-9(40mg，0.05mmol)于THF及水(3mL；1:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(5mg，0.16mmol)且在室温下继续反应5小时。在反应完成之后，在减压下蒸发溶剂。用乙醚(20mL)提取残余物。用1N HCl(5mL)中和水层，继而用EtOAc(3×20mL)提取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型HPLC纯化粗残余物，得到呈淡色稠厚物质状的7-10(3.5mg，7.3％)。
实施例8
2-氨基乙酸2-溴乙酯(8-2)
在0℃下向2-氨基乙酸8-1(1g，13.33mmol)于DCM(25mL)中的经搅拌溶液中添加亚硫酰氯(1.47mL，19.99mmol)及2-溴乙醇(1.65g，13.33mmol)，且在室温下搅拌10小时。用水(50mL)稀释反应混合物且用DCM(3×75mL)提取。浓缩合并的有机层且在减压下干燥。借助用戊烷/乙醚洗涤来纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的8-2(0.5g，2.77mmol，20％产率)。
2-(叔丁氧基羰基胺基)乙酸2-溴乙酯(8-3)
在0℃下向8-2(0.5g，2.77mmol)于二噁烷(5mL)及水(5mL)中的经搅拌溶液中添加Boc酐(0.69mL，3.02mmol)及碳酸氢钠(0.23g，2.77mmol)，且在室温下继续搅拌16小时。用水(20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×25mL)提取。用水(2×20mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用戊烷及乙醚洗涤来纯化粗残余物，得到呈黄色稠厚液体状的8-3(0.3g，1.06mmol，52％产率)。
2-(叔丁氧基羰基胺基)乙酸2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)-甲磺酰胺基)-乙酯(8-3)
在80℃下向1-12(0.25g，0.62mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(0.25g，1.86mmol)，继而添加8-3(0.23g，0.82mmol)及催化量的TBAI，持续10小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(40mL)稀释，用水(2×25mL)、盐水(30mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈棕色固体状的8-4(0.26g，0.43mmol，50％产率)。
2-氨基乙酸2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)-甲磺酰胺基)-乙酯(8-5)
在0℃下向8-4(0.05g，0.08mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂且借助用戊烷及乙醚洗涤来纯化粗残余物，得到呈胶粘液体状的8-5(0.02g，0.05mmol，47％产率)。MS(ESI):m/z 503.8(M+1)+。
4-[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基羰基甲基)-胺甲酰基]-丁酸(8-6)
在室温下向8-5(0.025g，0.05mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.03mL，0.25mmol)，继而添加二氢-哌喃-2,6-二酮(0.014g，0.12mmol)及催化量的TBAI，持续10小时。用水(15mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×20mL)提取，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型TLC纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的8-6(5mg，0.008mmol，16％产率)。MS(ESI):m/z 615.8(M-1)-。
实施例9
1-(3-(叠氮基甲基)苯基)乙酮(9-2)
在0℃下向1-(3-(溴甲基)苯基)乙酮9-1(3g，14.08mmol)于ACN(42mL)中的经搅拌溶液中添加叠氮化钠(1.38g，21.32mmol)。在氮气氛围下使反应混合物升温至回流，持续10小时。在减压下蒸发溶剂且用水(50mL)稀释粗残余物且用EtOAc(3×50mL)提取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用10％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到呈无色液体状的9-2(2.23g，13.09mmol，93％产率)。
1-(3-(胺基甲基)-苯基)-乙酮(9-3)
在0℃下向9-2(2g，11.42mmol)于THF:H2O(20mL)中的经搅拌溶液中添加三甲基膦(57mL，57.15mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌10小时。用水(60mL)稀释反应混合物，用EtOAc(3×60mL)提取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用乙醚及戊烷洗涤来纯化粗残余物，得到呈黄色稠厚液体状的9-3(1.36g，9.14mmol，77％产率)。
3-乙酰基苯甲基胺基甲酸叔丁酯(9-4)
在0℃下向9-3(0.3g，2.013mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加Boc酐(0.5mL，2.19mmol)及三乙胺(0.7mL，5.03mmol)，且在室温下继续搅拌20小时。用水(30mL)淬灭反应混合物且用DCM(3×50mL)提取。用水(2×40mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用12％EtOAc/己烷纯化粗残余物，得到呈稠厚黄色液体状的9-4(0.26g，1.06mmol，53％产率)。MS(ESI):m/z 267.1(M+18)+。
1(Z)-4-(3-((叔丁氧基羰基胺基)-甲基)-苯基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(9-5)
在-78℃下向9-4(0.6g，2.41mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液中添加KHMDS，且在-78℃下将反应混合物搅拌1小时。接着，在-78℃下将草酸二乙酯(0.49mL，3.61mmol)添加至反应混合物中且使反应混合物升温至-60℃，持续30分钟。用氯化铵溶液淬灭反应混合物，提取至EtOAc(3×40mL)中。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析使用中性二氧化硅(100-200二氧化硅)、15％EtOAc/己烷纯化粗残余物，得到呈棕色胶粘固体状的9-5(0.55g，1.57mmol，65％产率)。MS(ESI):m/z 348.1(M-1)-。
4-(3-胺基甲基-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-6)
在0℃下向9-5(0.55g，1.57mmol)于二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加二噁烷·HCl(10mL)，且在室温下继续搅拌6小时。在减压下蒸发溶剂且借助用戊烷洗涤来纯化粗残余物，得到呈棕色固体状的9-6(0.3g，1.05mmol，66％产率)。MS(ESI):m/z 250.3(M+1)+。
2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)-甲磺酰胺基)乙酸乙酯(9-7)
在80℃下向1-12(1g，2.48mmol)于DMF(20mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(1.03g，7.46mmol)，继而添加溴乙酸乙酯(500mg，2.99mmol)、催化量的碘化四丁基铵，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(75mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH-DCM纯化残余物，得到呈灰白色固体状的9-7(980mg，2mmol，80％产率)。MS(ESI):m/z 489.1[M+H]+。
2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)-甲基磺酰胺)乙酸(9-8)
在0℃下向9-7(980mg，2mmol)于THF及水(10mL；4:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(289mg，12mmol)且在室温下继续反应6小时。在反应完成(借助TLC)之后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂，用乙醚(15mL)提取残余物。接着用1N HCl(10mL)中和水层，继而用EtOAc(3×25mL)提取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用戊烷洗涤来纯化残余物，得到呈棕色固体状的9-8(900mg，1.96mmol，97％产率)。MS(ESI):m/z 459.0[M-H]+。
2-氨基乙酸甲酯(9-10A)
在0℃下向2-氨基乙酸8-1(2g，26.64mmol)于MeOH(20mL)中的经搅拌溶液中添加亚硫酰氯(5.8mL，79.92mmol)，且在室温下搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂且借助用戊烷/乙醚洗涤来纯化粗残余物，得到呈棕色固体状的9-10A(2.7g，21.6mmol，81％产率)。
调适上述程序(步骤-H)以制备下列化合物：
使用甲基胺基-乙酸(1g，11.2mmol)来制备9-10B(3g，定量)。
使用2-胺基-2-甲基-丙酸(2g，29.12mmol)来制备9-10C(4g，定量)。
使用1-胺基-环丙烷甲酸(1g，9.89mmol)来制备9-10D(1.4g，94％)。
使用1-胺基-环戊烷甲酸(1g，7.75mmol)来制备9-10E(1.4g，94％)。
2-(2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺基)乙酰胺基)乙酸甲酯(9-11A)
在0℃下向9-8(0.2g，0.43mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加EDCI(0.17g，0.91mmol)、HOBT(0.06g，0.48mmol)、DIPEA(0.37mL，2.17mmol)，继而添加9-10A(0.08g，0.65mmol)。在室温下将反应物搅拌10小时。用冰冷水(20mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×30mL)提取。用水(2×25mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用30％EtOAc/己烷纯化粗残余物，得到呈黄色稠厚液体状的9-11A(0.17g，0.32mmol，74％产率)。MS(ESI):m/z 532.1(M+1)+。
调适上述程序(步骤-I)以制备下列化合物：
使用9-10B(63mg，0.54mmol)来制备9-11B(250mg，83％)。
使用9-10C(0.2g，0.43mmol)来制备9-11C(0.14g，80％)。MS(ESI):m/z 560.1(M+1)+。
使用9-10D(150mg，0.33mmol)来制备9-11D(160mg，88％)。MS(ESI):m/z 602.1[M-1]+。
使用9-10E(150mg，0.33mmol)来制备9-11E(162mg，88％)。
使用2-胺基-丙酸甲酯盐酸盐9-10F(200mg，0.43mmol；西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))来制备9-11F(230mg，98％)。
2-(2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺基)乙酰胺基)乙酸(9-12A)
在0℃下向9-11A(0.24g，0.45mmol)于THF及水(10mL；4:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(0.04g，1.80mmol)且在室温下继续反应2小时。在反应完成(TLC)之后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂，用乙醚(50mL)提取残余物。接着用1N HCl(10mL)中和水层，继而用EtOAc(3×50mL)提取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO干燥且浓缩。借助用戊烷洗涤来纯化粗残余物，得到呈胶粘液体状的9-12A(0.107g，0.20mmol，65％产率)。MS(ESI):m/z516.0(M-1)-。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用9-11B(95mg，0.16mmol)来制备9-12B(60mg，66％)。MS(ESI):m/z 530.0(M-1)-。
使用9-11C(0.17g，0.32mmol)来制备9-12C(0.12g，88％)。MS(ESI):m/z 544.1(M-1)-。
使用9-11D(150mg，0.2mmol)来制备9-12D(110mg，78％)。MS(ESI):m/z 542.0[M-1]-。
使用9-11E(160mg，0.27mmol)来制备9-12E(113mg，72％)。
使用9-11F(190mg，0.39mmol)来制备9-12F(134mg，73％)。MS(ESI):m/z 529.9[M-1]-。
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13A)
在0℃下向9-6(0.15g，0.43mmol)于DMF(8mL)中的经搅拌溶液中添加EDCI(0.16g，0.61mmol)、HOBT(0.043g，0.32mmol)及DIPEA(0.25mL，1.45mmol)，继而添加9-12A(0.12g，0.43mmol)，且在室温下继续反应12小时。用冰冷水(20mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×30mL)提取。用水(2×25mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用60％EtOAc/己烷纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的9-13A(0.23g，粗)。MS(ESI):m/z 749.6(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
4-[3-({2-[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基)-甲基-胺基]-乙酰基胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13B)：使用9-12B(130mg，0.24mmol)来制备9-13B(150mg，粗)。MS(ESI):m/z761.0(M-1)-。
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-2-甲基-丙酰胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13C)：使用9-12C(0.13g，0.238mmol)来制备9-13C(0.12g，粗)。MS(ESI):m/z775.2(M+1)+。
4-[3-({[1-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-环丙烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13D)：使用9-12D(90mg，0.16mmol)来制备9-13D(152mg，83％)。MS(ESI):m/z775.4[M+1]+。
4-[3-({[1-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-环戊烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13E)：使用9-12E(80mg，0.14mmol)来制备9-13E(150mg，84％)。MS(ESI):m/z801.3[M-1]-。
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-丙酰胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9-13F)：使用9-12F(120mg，0.23mmol)来制备9-13F(164mg，94％)。MS(ESI):m/z 761.3[M-1]-。
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14A)
在0℃下向9-13A(0.1g，0.13mmol)于THF及水(10mL；4:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(0.01g，0.53mmol)且在室温下继续反应2小时。在反应完成(TLC)之后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂，用乙醚(15mL)提取残余物。接着用1N HCl(10mL)中和水层，继而用EtOAc(3×25mL)提取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用戊烷洗涤且进行制备型HPLC来纯化粗残余物，得到呈棕色固体状的9-14A(0.017g，0.02mmol，17％产率)。MS(ESI):m/z 718.8(M-1)-。
调适上述程序以制备下列化合物：
4-[3-({2-[(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基)-甲基-胺基]-乙酰基胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14B)：使用9-13B(150mg，0.19mmol)来制备9-14B(5mg，2.8％)。MS(ESI):m/z732.9(M-1)-。
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-2-甲基-丙酰胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14C)：使用9-13C(0.13g，0.16mmol)来制备9-14C(0.035g，36％)。MS(ESI):m/z 749.2(M+1)+。
4-[3-({[1-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-环丙烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14D)：使用9-13D(150mg，0.19mmol)来制备9-14D(35mg，20％)。MS(ESI):m/z745.9[M-1]-。
4-[3-({[1-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-环戊烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14E)：使用9-13E(150mg，0.19mmol)来制备9-14E(30mg，22％)。MS(ESI):m/z774.8[M+1]+。
4-(3-{[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-丙酰胺基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸(9-14F)：使用9-13F(80mg，0.1mmol)来制备9-14F(3mg，3.8％)。MS(ESI):m/z 732.8[M-1]-。
实施例10
5-胺基戊酸甲酯盐酸盐(10-2A)
向哌啶-2-酮10-1A(500mg，5.05mmol)于MeOH(10mL)中的经搅拌溶液中通入HCl气体。在N2氛围下在室温下将反应混合物搅拌4小时。接着使反应混合物升温至55℃且继续搅拌16小时。在减压下蒸发反应溶剂且用乙醚洗涤粗残余物，得到呈灰白色固体状的10-2A(608mg，129.57mmol，72％产率)。
使用3-甲基-哌啶-2-酮10-1B(250mg，2.2mmol)调适上述步骤-A以制备10-2B(300mg，80％)。
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-戊酸甲酯(10-3A)
在0℃下向9-12A(125mg，0.24mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加HOBT(48mg，0.36mmol)、DIPEA(0.15mL，0.84mmol)及EDC·HCl(100mg，0.53mmol)。在15分钟之后，在0℃下添加10-2A(51mg，0.26mmol)且在室温下将反应物继续搅拌16小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，将混合物倾倒于冰冷水(10mL)中，用EtOAc(25mL)提取。用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助柱层析(100-200)二氧化硅纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的10-3A(110mg，72％产率)。MS(ESI):m/z 632.0[M+1]+。
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-2-甲基-戊酸甲酯(10-3B)：使用10-2B(27mg，0.17mmol)调适上述步骤-B以制备10-3B(70mg，95.4％)。MS(ESI):m/z 644.9[M+1]+。
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-戊酸(10-4A)
在0℃下向10-3A(100mg，1.59mmol)于THF(4mL)及水(1mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH(229mg，9.54mmol)且在室温下继续反应16小时。在反应完成(TLC)之后，在减压下浓缩溶剂，用乙醚(10mL)提取残余物。用1N HCl(1mL)中和水层，继而用EtOAc(3×10mL)提取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用戊烷洗涤来纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的10-4A(22mg，0.035mmol，22.6％产率)。MS(ESI):m/z 616.8[M+1]+。
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙酰基胺基)-乙酰基胺基]-2-甲基-戊酸(10-4B)：使用10-3B(60mg，0.09mmol)调适上述步骤-C以制备10-4B(45mg，78％产率)。MS(ESI):m/z 629.5[M+1]+。
实施例11
(E)-2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)乙烯基)苯甲酸甲酯(11-2A)
在室温下向2-(2-乙烯氧基)乙氧基)乙醇(2.03g，15.33mmol；西格玛-奥德里奇公司)于DMF中的经搅拌溶液中添加乙酸银。在5分钟之后，将11-1A(800mg，3.06mmol)及三苯膦(80mg，0.30mmol)添加至反应混合物中，接着用N2脱气15分钟。添加乙酸钯(38.62mg，0.0575)且将混合物加热至70℃，持续16小时。在反应完成之后，用水稀释混合物且用EtOAc提取。用水、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且浓缩。借助柱层析纯化粗化合物，得到呈棕色稠厚液体状的11-3A(0.365g，1.37mmol，45％产率)。MS(ESI):m/z 267.17[M+1]+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用3-碘-苯甲酸乙酯11-1B(800mg，2.89mmol)来制备11-2B(700mg，86％)。MS(ESI):m/z 281.28[M+1]+。
使用4-碘-苯甲酸甲酯11-1C(800mg，3.06mmol)来制备11-2C(350mg，43％)。MS(ESI):m/z 267.14[M+1]+。
2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-乙基)苯甲酸甲酯(11-3A)
在室温下在氢气氛围(气球)下向11-2A(0.36g，1.37mmol)于乙醇中的经搅拌溶液中添加Pd/碳(0.036mg，10％w/w)，持续4小时。在反应完成之后，经硅藻土垫过滤混合物且用EtOAc洗涤。经Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。借助柱层析纯化粗残余物，得到呈暗棕色稠厚液体状的11-3A(0.32g，1.19mmol，86％产率)。MS(ESI):m/z 269.22[M+1]+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用11-2B(700mg，2.5mmol)来制备11-3B(563mg，80％)。MS(ESI):m/z 283.19[M+1]+。
使用11-2B(200mg，0.75mmol)来制备11-3B(190mg，84％)。MS(ESI):m/z 269.18[M+1]+。
2-{2-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸甲酯(11-4A)
在0℃下向11-3A(308mg，1.15mmol)于DCM中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.32mL，2.3mmol)。在5分钟之后，在相同温度下将甲磺酰氯(0.13mL，1.73mmol)添加至反应混合物中。在室温下将混合物搅拌2小时。接着，用水稀释混合物，用DCM提取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗化合物。借助柱层析纯化此物质，得到呈无色液体状的11-4A(338mg，0.98mmol，85％产率)。MS(ESI):m/z347.26[M+1]+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用11-3B(415mg，1.47mmol)来制备11-4B(420mg，84％)。
使用11-3C(190mg，0.71mmol)来制备11-4C(230mg，93.8％)。MS(ESI):m/z 347.1[M+1]+。
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸甲酯(11-5A)
在室温下向[1-12](160mg，0.39mmol)于DMF中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(109mg，0.76mmol)。在5分钟之后，将11-4A(165mg，0.47mmol)、催化量的TBAI添加至反应物中且加热至70℃。将反应在70℃-75℃下维持16小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，用冰水稀释混合物，用EtOAc提取。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助柱层析纯化粗化合物，得到呈灰白色半固体状的11-5A(132mg，0.2mmol，50.9％产率)。MS(ESI):m/z653.41[M+1]+。
调适上述程序以制备下列化合物：
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸乙酯(11-5B)：使用11-4B(253mg，0.744mmol)来制备11-5B(168mg，39％)。MS(ESI):m/z 667.34[M+1]+。
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸甲酯(11-5C)：使用11-4C(225mg，0.56mmol)来制备11-5C(145mg，40％)。MS(ESI):m/z653.37[M+1]+。
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6A)
在0℃下向11-5A(100mg，0.15mmol)于THF及水(4mL，4:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(21mg，0.9mmol)且在室温下继续反应16小时。在反应完成(TLC)之后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂。用乙醚(2×20mL)提取粗残余物。用1N HCl(10mL)中和水层，接着用EtOAc(3×30mL)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用乙醚及戊烷洗涤来纯化粗残余物，得到呈白色固体状的11-6A(32mg，0.05mmol，33％产率)。MS(ESI):m/z639.39[M+1]+。
调适上述程序以制备下列化合物：
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6B)：使用11-5B(60mg，0.09mmol)来制备11-6B(17mg，29％)。MS(ESI):m/z639.3[M+1]+。
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6C)：使用11-5C(100mg，0.15mmol)来制备11-6C(25mg，25％)。MS(ESI):m/z639.3[M+1]+。
实施例12
2-(2-(2-(烯丙氧基)-乙氧基)-乙氧基)四氢-2H-哌喃(12-1)
在0℃下向NaH于THF中的经搅拌悬浮液(80mL)中添加2-4A(8g，42mmol)于THF(20mL)中的溶液且在室温下将混合物搅拌30分钟。接着将混合物冷却至0℃，添加烯丙基溴(5.6g，44mmol)，且在室温下在氮气氛围下搅拌16小时。用冰冷水淬灭反应混合物，且用EtOAc(3×100mL)提取。用水(80mL)、盐水(80mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈浅黄色液体状的12-1(9g，39mmol，92％产率)。
(E)-2-(3-(2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(12-2A)
在室温下向2-碘苯甲酸甲酯11-1A(1g，3.8mmol)于DMF(8mL)中的经搅拌溶液中添加12-1(2.2g，11.4mmol)、三苯膦、及乙酸银(639mg，3.8mmol)。用氩气使反应混合物脱气15分钟，添加乙酸钯(128mg，0.19mmol)，且将混合物加热至80℃，持续18小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc充分洗涤。用水及盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到呈黄色液体状的12-4A(300mg，0.82mmol，23％产率)。MS(ESI):m/z 364.0(M+1)+。
2-(3-(2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-丙基)苯甲酸甲酯(12-3A)
向12-2A(300mg，0.82mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(90mg)且在室温下在H2氛围下搅拌3小时。经硅藻土床过滤反应混合物且用10％MeOH-EtOAc洗涤。在减压下蒸馏滤液，得到12-3A(300mg，0.81mmol，定量产率)。
2-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-丙基)苯甲酸甲酯(12-4A)
向12-3A(300mg，0.81mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加PPTS(41mg，0.16mmol)且在0℃至室温下搅拌16小时。蒸馏出反应混合物且用过量(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用(Teledyne Isco公司)柱层析(含40％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到12-4A(160mg，0.56mmol，69％产率)。MS(ESI):m/z 305.2(M+23)+。
2-{3-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸甲酯(12-5A)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.07mL，0.85mmol)添加至12-4A(160mg，410.56mmol)于DCM(5mL)中的溶液及三乙胺(0.13mL，0.9mmol)中且在室温下搅拌1小时。用过量DCM(50mL)稀释反应混合物且用水(50mL)及盐水(20mL)洗涤，且经Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机相，得到呈黄色液体状的12-5A(130mg，0.34mmol，61％产率)。MS(ESI):m/z375.0(M+1)+。
2-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸甲酯(12-6A)
向1-12(116mg，0.28mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(120mg，0.86mmol)，继而添加12-7A(130mg，0.34mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用Combi-flash柱层析(含30％EtOAc的己烷)纯化所得的粗物质，得到呈灰白色固体状的12-6A(129mg，0.19mmol，69％产率)。MS(ESI):m/z 666.7(M+1)+。
2-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7A)
向12-6A(80mg，0.12mmol)于THF、MeOH及水(4:1:1)中的溶液中添加LiOH(15mg，0.6mmol)且在室温下搅拌16小时。在如由TLC所指示，完成之后，用1N HCl中和反应混合物，且接着用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助给予戊烷洗涤来纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的12-7A(25mg，0.038mmol，32％产率)。MS(ESI):m/z 653.4(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
3-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7B)：在步骤-A中用3-碘苯甲酸乙酯11-1B替代2-碘苯甲酸甲酯11-1A，在适当改动后续步骤的情况下制备12-7B。MS(ESI):m/z653.4(M+1)+。
4-{3-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7C)：在步骤-A中用4-碘苯甲酸甲酯11-1C替代2-碘苯甲酸甲酯11-1A，在适当改动后续步骤的情况下制备12-7C。MS(ESI):m/z653.4(M+1)+。
实施例13
(2-溴乙氧基)四氢-2H-哌喃(13-2)
在0℃下向2-溴乙醇13-1(5g，40mmol)于DCM(250mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(760mg，4mmol)，继而添加二氢哌喃(4.3mL，48mmol)，且在室温下搅拌5小时。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，用水(100mL)、盐水(10mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下在25℃下浓缩。使用硅胶层析(含5％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈浅黄色液体状的13-2(5g，24mmol，60％产率)。
2-(2-(丁-3-烯基氧基)-乙氧基)四氢-2H-哌喃(13-3AT)
在0℃下向NaH(885mg，24mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加13-2(5g，24mmol)且在室温下搅拌1小时。再次将反应混合物冷却至0℃，添加高烯丙醇(1.9mL，22.8mmol)且在室温下搅拌16小时。用冰冷水淬灭反应混合物且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用硅胶层析(含5％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈浅黄色液体状的13-3AT(1.5g，7.5mmol，31％产率)。
(E)-4-(2-(4-羟基丁氧基)乙烯基)苯甲酸甲酯(13-5C)
向4-碘-苯甲酸甲酯11-1C(1.2g，4.5mmol)于DMF(5mL)中的溶液中相继添加4-乙烯氧基-丁-1-醇13-3C(2.65g，22.9mmol；TCI)、Ag(OAc)2(751mg，4.5mmol)及TPP(117mg，0.45mmol)且脱气15分钟，继而添加Pd(OAc)2(100mg，0.14mmol)且再次脱气5分钟，且在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(200mL)稀释，用水(200mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。借助硅胶层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到呈棕色稠厚液体状的13-4C(520mg，2.08mmol，43％产率)。MS(ESI):m/z 251.2[M+1]+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用13-3A(783mg，3mmol)来制备13-4A(600mg，46％)。MS(ESI):m/z 357.3(M+1)+。
使用3-烯丙氧基-丙-1-醇13-3B(1.7g，14.65mmol)来制备13-4B(300mg，39％)。MS(ESI):m/z 251.2[M+1]+。
使用庚-6-烯-1-醇13-3D(1g，8.77mmol)来制备13-4D(800mg，80％)。MS(ESI):m/z＝249.2[M+H]+。
4-(2-(4-羟基丁氧基)-乙基)苯甲酸甲酯(13-5C)
向13-4C(520mg，2.08mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加20％Pd(OH)2/C(30mg)且在室温下在H2氛围下搅拌3小时。经硅藻土床过滤反应混合物且用10％MeOH-EtOAc洗涤。在减压下蒸馏滤液，借助柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到13-5C(400mg，1.58mmol，76％产率)。MS(ESI):m/z 253.0(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用13-4A(600mg，1.79mmol)来制备13-5A(530mg，87％)。
使用13-4B(300mg，1.2mmol)来制备13-5B(160mg，52％)。MS(ESI):m/z 253.2(M+1)+。
使用13-4D(800mg，3.22mmol)来制备13-5D(600mg，74.4％)。
4-(3-(2-羟基乙氧基)丁基)苯甲酸甲酯(13-5A)
向13-5AT(530mg，1.5mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加PPTS(79mg，0.3mmol)且在0℃至室温下搅拌16小时。蒸馏出反应混合物且用过量EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用combi-flash柱层析(含18％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到13-5A(250mg，0.99mmol，66％产率)。MS(ESI):m/z 253.2(M+1)+。
4-(2-(4-(甲磺酰基氧基)丁氧基)-乙基)苯甲酸甲酯(13-6C)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.15mL，1.90mmol)添加至13-5C(400mg，1.58mmol)于DCM(5mL)中的溶液及三乙胺(0.53mL，3.79mmol)中且在室温下搅拌1小时。用过量DCM(50mL)稀释反应混合物且用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。借助柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到呈无色液体状的13-6C(400mg，1.21mmol，75％产率)。MS(ESI):m/z331.3(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用13-5A(250mg，0.99mmol)来制备13-6A(300mg，93％)。MS(ESI):m/z 331.2(M+1)+。
使用13-5B(160mg，0.63mmol)来制备13-6B(165mg，78％)。MS(ESI):m/z 331.2(M+1)+。
使用13-5D(600mg，2.4mmol)来制备13-6D(700mg，93.3％)。借助1H NMR确认。
4-[2-(4-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-丁氧基)-乙基]-苯甲酸甲酯(13-7C)
向1-12(304mg，0.75mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(313mg，2.27mmol)，继而添加13-6C(300mg，0.91mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的13-7C(280mg，0.44mmol，59％产率)。MS(ESI):m/z 637.4(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
4-[4-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-丁基]-苯甲酸甲酯(13-7A)：使用13-6A(197mg，0.59mmol)来制备13-7A(130mg，34％)。MS(ESI):m/z 637.3(M+1)+。
4-[3-(3-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-丙氧基)-丙基]-苯甲酸甲酯(13-7B)：使用13-6B(160mg，0.48mmol)来制备13-7B(130mg，42％)。MS(ESI):m/z 637.0(M+1)+。
4-(7-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-庚基)-苯甲酸甲酯(13-7D)：使用13-6D(195mg，0.62mmol)来制备13-7D(110mg，28％)。MS(ESI):m/z 635.6(M+1)+。
4-(2-(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)-甲磺酰胺基)丁氧基)-乙基)苯甲酸(13-8C)
向13-7C(100mg，0.157mmol)于THF、MeOH及水(4:1:1；6mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH(19mg，0.785mmol)且在室温下搅拌16小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，用1NHCl中和反应混合物，且用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且浓缩。借助用DCM及戊烷洗涤来纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的13-8C(40mg，0.064mmol，41％产率)。MS(ESI):m/z 621.5(M-1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
4-[4-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-丁基]-苯甲酸(13-8A)：使用13-7A(50mg，0.07mmol)来制备13-8A(16mg，35％)。MS(ESI):m/z 623.3(M+1)+。
4-[3-(3-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-丙氧基)-丙基]-苯甲酸(13-8B)：使用13-7B(90mg，0.14mmol)来制备13-8B(40mg，45％)。MS(ESI):m/z 623.1(M+1)+。
4-(7-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-庚基)-苯甲酸(13-8D)：使用13-7D(60mg，0.09mmol)来制备13-8D(27mg，46％)。MS(ESI):m/z 621.3(M+1)+。
实施例14
甲烷磺酸2-(2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙酯(14-1)
在0℃下将甲烷磺酰氯(1.1mL，13.88mmol)添加至2-4B(2.5g，10.68mmol)于THF(22mL)中的溶液及三乙胺(3mL，21.36mmol)中且在室温下搅拌1小时。用过量DCM(150mL)稀释反应混合物且用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用100-200硅胶柱层析(含3％MeOH的DCM)纯化粗化合物，得到呈浅黄色油状液体状的14-1(3g，9.61mmol，91％产率)。
2-(2-(2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲酸乙酯(14-3A)
向14-1(800mg，2.56mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(353mg，2.56mmol)，继而添加2-羟基苯甲酸乙酯14-2A(553mg，3.33mmol)且在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)及盐水(50mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含40％EtOAc的己烷)纯化所得的粗化合物，得到14-4A(700mg，1.83mmol，71％产率)。MS(ESI):m/z 382.73(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用3-羟基-苯甲酸乙酯14-2B(553mg，3.33mmol)来制备14-3B(700mg，73％)。MS(ESI):m/z 399.8(M+18)+。
使用4-羟基-苯甲酸乙酯14-2C(553mg，3.33mmol)来制备14-3C(800mg，81％)。MS(ESI):m/z 405.4(M+23)+。
2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲酸乙酯(14-4A)
在0℃下向14-3A(700mg，1.83mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(353mg，2.56mmol)且在室温下搅拌4小时。用水(100mL)稀释反应混合物，用DCM(3×50mL)提取，用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用(含40％EtOAc的己烷)纯化残余物，得到呈无色油状液体状的14-4A(400mg，1.34mmol，74％产率)。MS(ESI):m/z252.9(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用14-3B(720mg，1.83mmol)来制备14-4B(450mg，80％)。MS(ESI):m/z 252.9(M+1)+。
使用14-3C(800mg，2.09mmol)来制备14-4C(520mg，83％)。MS(ESI):m/z 252.9(M+1)+。
2-{2-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-5A)
在0℃下将甲烷磺酰氯(229mg，2.01mmol)添加至14-4A(400mg，1.34mmol)于DCM(6mL)中的溶液及三乙胺(339mg，3.35mmol)中且在室温下搅拌1小时。用过量DCM(50mL)稀释反应混合物且用水(50mL)，接着用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相，得到粗化合物。使用100-200硅胶柱层析(含50％EtOAc的己烷)纯化所得的化合物，得到呈浅棕色胶粘液体状的14-5A(440mg，1.17mmol，87％产率)。MS(ESI):m/z 377.3(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
使用14-4B(300mg，1mmol)来制备14-5B(280mg，74％)。MS(ESI):m/z 376.7(M+1)+。
使用14-4C(300mg，1mmol)来制备14-5C(305mg，80％)。MS(ESI):m/z 376.7(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6A)
向1-12(250mg，0.62mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(257mg，1.86mmol)，继而添加14-5A(280mg，0.74mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相，得到粗化合物。使用硅胶层析(含50％EtOAc的己烷)纯化所得的粗物质，得到14-6A(200mg，0.29mmol，47％产率)。MS(ESI):m/z 681.5(M-1)-。
调适上述程序以制备下列化合物：
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6C)：使用14-5B(280mg，0.74mmol)来制备14-6B(150mg，29％)。MS(ESI):m/z 682.7(M+1)+。
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6C)：使用14-5C(280mg，0.74mmol)来制备14-6C(180mg，35％)。MS(ESI):m/z 683.3(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7A)
向14-6A(50mg，0.073mmol)于THF及水(4:1；4mL)中的溶液中添加LiOH(8mg，0.36mmol)且在室温下搅拌16小时。在如由TLC所指示，完成之后，用1N HCl中和反应混合物，且接着用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且浓缩，得到粗化合物。借助制备型TLC纯化所得的粗物质，得到呈灰白色固体状的14-7A(20mg，0.030mmol，41％产率)。MS(ESI):m/z 655.5(M+1)+。
调适上述程序以制备下列化合物：
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7B)：使用14-6B(75mg，0.11mmol)来制备14-7B(20mg，27％)。MS(ESI):m/z654.8(M+1)+。
4-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7C)：使用14-6C(100mg，0.14mmol)来制备14-7C(30mg，31％)。MS(ESI):m/z655.3(M+1)+。
实施例15
6-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)己-1-醇(15-2)
在0℃下向15-1(4g，33.8mmol)于DCM(200mL)中的经搅拌溶液中添加二氢哌喃(2.78mL，30.5mmol)及PPTS(1.2g，6.8mmol)，且在室温下搅拌4小时。用水(300mL)稀释反应混合物，用DCM(3×250mL)提取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH/DCM纯化残余物，得到呈无色稠厚液体状的15-2(2g，9.9mmol，30％产率)。
甲烷磺酸6-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)己酯(15-3)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.8g，3.96mmol)添加至15-2(0.33mL，4.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液及三乙胺(1.15mL，8.6mmol)中且在室温下搅拌2小时。用水(25mL)稀释反应混合物，用DCM(3×50mL)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈无色稠厚液体状的15-3(850mg，3.04mmol，78％产率)。
4-(7-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)庚基)苯甲酸乙酯(15-4)
在室温下向14-2C(400mg，2.4mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(332.5mg，2.65mmol)、15-3(742mg，2.65mmol)且在70℃下继续搅拌反应物16小时。用冰冷水(20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×50mL)提取。用水(2×20mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％EtOAc/己烷纯化残余物，得到呈淡粉红色固体状的15-4(600mg，1.72mmol，71％产率)。MS(ESI):m/z373.47[M+23]+。
4-(6-羟基己氧基)苯甲酸乙酯(15-5)
在0℃下向15-4(570g，1.63mmol)于MeOH(5mL)中的经搅拌溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(91mg，0.33mmol)且在室温下搅拌16小时。在减压下蒸馏出溶剂。用EtOAc(3×50mL)提取所得的残余物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用5％丙酮:DCM纯化残余物，得到呈胶粘液体状的15-5(348mg，1.31mmol，80％产率)。MS(ESI):m/z 266.97[M+1]+。
4-(6-(甲磺酰基氧基)己氧基)苯甲酸乙酯(15-6)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.12mL，1.56mmol)添加至15-5(345mg，1.29mmol)于DCM(10mL)中的溶液及三乙胺(0.4mL，3.1mmol)中且在室温下搅拌2小时。用水(25mL)稀释反应混合物，用DCM(3×20mL)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含20％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈无色稠厚液体状的15-6(385mg，1.12mmol，86.8％产率)。MS(ESI):m/z 344.7[M+1]+。
4-(6-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-己氧基)-苯甲酸乙酯(15-7)
在80℃下向1-12(250mg，0.62mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(257mg，1.86mmol)，继而添加[15-6](256mg，0.74mmol)、催化量的碘化四丁铵，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH:DCM纯化残余物，得到呈灰白色固体状的15-7(252mg，0.39mmol，60％产率)。MS(ESI):m/z 651.4[M+1]+。
4-(6-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-己氧基)-苯甲酸(15-8)
在0℃下向15-7(80mg，0.12mmol)于THF及水(4mL，4:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(17.7mg，0.73mmol)且在室温下继续反应16小时。在反应完成(TLC)之后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂，用乙醚(25mL)提取残余物。接着用1N HCl(2mL)中和水层，继而用EtOAc(3×20mL)提取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型HPLC纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的15-8(18mg，0.03mmol，24％产率)。MS(ESI):m/z622.74[M+H]+。
实施例16
5-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-戊-1-醇(16-2)
在0℃下向16-1(20g，192mmol)于DCM(400mL)中的经搅拌溶液中添加二氢哌喃(14g，163.4mmol)及对甲苯磺酸吡啶鎓(3.6g，19.2mmol)，且在室温下搅拌4小时。用水(500mL)稀释反应混合物，用DCM(3×350mL)提取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH/DCM纯化粗残余物，得到呈无色稠厚液体状的16-2(5.6g，30mmol，15％产率)。
4-((5-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-戊氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(16-3)
在0℃下向NaH(536mg，22.3mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加16-2(2.8g，14.89mmol)且在室温下搅拌1小时。再次将反应混合物冷却至0℃，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯6-2B(3.58g，15.63mmol)且在室温下搅拌6小时。用冰冷水淬灭反应混合物且用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用硅胶层析(含15％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到16-3(1g，2.97mmol，20％产率)。MS(ESI):m/z359.3[M+23]+。
4-((5-羟基戊氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(16-4)
在0℃下向16-3(1g，2.97mmol)于MeOH(5mL)中的经搅拌溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(75mg，0.29mmol)且在室温下搅拌16小时。在减压下蒸馏出溶剂。用EtOAc(3×50mL)提取所得的残余物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用5％丙酮-DCM纯化残余物，得到呈胶粘液体状的甲基16-4(720mg，2.85mmol，96％产率)。MS(ESI):m/z 253.2[M+1]+。
4-((5-(甲磺酰基氧基)-戊氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(16-5)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.28mL，3.4mmol)添加至16-4(850mg，3.37mmol)于DCM(10mL)中的溶液及三乙胺(0.4mL，3.1mmol)中且在室温下搅拌2小时。用水(25mL)稀释反应混合物，用DCM(3×20mL)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含20％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈无色稠厚液体状的16-5(600mg，1.8mmol，63％产率)。MS(ESI):m/z 331.2[M+1]+。
4-(5-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-戊氧甲基)-苯甲酸甲酯(16-6)
在80℃下向1-12(600mg，1.52mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(627mg，4.54mmol)，继而添加16-5(600mg，1.82mmol)、催化量的碘化四丁铵，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH-DCM纯化残余物，得到呈灰白色固体状的16-6(850mg，1.33mmol，89％产率)。MS(ESI):m/z 637.33[M+H]+。
4-(5-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-戊氧甲基)-苯甲酸(16-7)
在0℃下向16-6(850mg，1.34mmol)于THF及水(10mL；4:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(192mg，8.02mmol)且在室温下继续反应16小时。在反应完成(TLC)之后，经由旋转蒸发器蒸发溶剂，且用乙醚(25mL)提取残余物。用1N HCl(2mL)中和水层，且用EtOAc(3×20mL)提取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型HPLC纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的16-7(72mg，0.12mmol，8.6％产率)。MS(ESI):m/z 623.3[M+1]+。
实施例17A
2-氟-5-甲基苯甲酸乙酯(17A-2)
在0℃下向2-氟-5-甲基苯甲酸17A-1(2g，12.9mmol)于EtOH(20mL)中的经搅拌溶液中添加H2SO4(0.1mL，催化)，且使反应物回流2小时。浓缩反应混合物，且向残余物中添加冰冷水(100mL)且用EtOAc(3×200mL)提取，用水(2×200mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用15％EtOAc/己烷纯化残余物，得到呈无色稠厚液体状的17A-2(2.2g，12.08mmol，95％产率)。MS＝183.1[M+H]+。
5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸乙酯(17-3A)
在室温下向17-2A(2.2g，12.09mmol)于ACN(20mL)中的经搅拌溶液中添加NBS(2.32g，13.1mmol)及AIBN(198mg，1.21mmol)。在氮气氛围下使反应混合物升温至90℃，持续6小时。在减压下蒸发反应混合物溶剂且用甲苯(100mL)洗涤粗残余物，且过滤沉淀物(NBS)。在减压下蒸发滤液且借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用5％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到呈无色液体状的17-3A(2.51g，19.61mmol，81％产率)。
2-氟-5-((2-(2-((四氢-2H-哌喃-2-基)-氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸乙酯(17A-4)
在0℃下向2-4A(656mg，3.40mmol)于THF(5mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(165mg，3.40mmol)且在室温下继续反应30分钟。在0℃下将于THF(10mL)中的17A-3(1.0g，3.8mmol)添加至反应混合物中，持续5分钟，且在室温下继续反应16小时。用冰冷水(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×100mL)提取，用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％EtOAc/己烷纯化残余物，得到呈稠厚黄色液体状的17A-4(270mg，0.729mmol，8.9％产率)。MS＝283.1[M-THP]+。
2-氟-5-((2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸乙酯(17A-5)
在0℃下向17A-4(270mg，0.72mmol)于MeOH(5mL)中的经搅拌溶液中添加PPTS(37mg，0.014mmol)且在室温下搅拌12小时。在减压下蒸馏出溶剂。用EtOAc(3×50mL)提取所得的残余物，用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈棕色胶粘液体状的17A-5(190mg，0.61mmol，91％产率)。MS＝283.09[M-1]-。
2-氟-5-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸乙酯(17A-6)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.06mL，0.79mmol)添加至17A-5(190mg，0.61mmol)于DCM(5mL)中的溶液及三乙胺(0.28mL，1.91mmol)中且在室温下搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用DCM(3×50mL)提取，用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含25％EtOAc的己烷纯化残余物，得到呈无色胶粘液体状的17A-6(108mg，0.32mmol，44.8％产率)。MS＝382.09[M+18]+。
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯(17A-7)
在80℃下向1-12(100mg，0.24mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(103mg，0.74mmol)，继而添加17A-6(108mg，0.29mmol)、催化量的TBAI，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×40mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用25％EtOAc:石油醚纯化残余物，得到呈灰白色固体状的17A-7(59mg，0.088mmol，35.2％产率)。MS＝670.9[M+1]+。
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-氟-苯甲酸(17A-8A)
在0℃下向17A-7(50mg，0.07mmol)于THF及水(3mL；1:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(18mg，0.74mmol)且在室温下继续反应5小时。在反应完成(TLC)之后，在减压下蒸发溶剂，用乙醚(50mL)提取残余物。接着用1N HCl(5mL)中和水层，继而用EtOAc(3×20mL)提取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。用乙醚、戊烯洗涤残余物，得到呈灰白色固体状的17A-8A(14.2mg，30.1％产率)。MS＝641.29[M-1]-。
5-环丙基-6-({2-[2-(4-氟-3-羟基胺甲酰基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(17A-8B)
在0℃下向盐酸羟胺(1g，14.34mmol)于MeOH(1.5mL)中的经搅拌溶液中添加于MeOH中的KOH(1.2g，21.51mmol)。在0℃下将1mL此溶液添加至17A-7(50mg，0.07mmol)于MeOH中的溶液中，且在室温下继续反应1小时。在反应完成(TLC)之后，在减压下蒸发溶剂，接着添加水且用1N HCl(5mL)中和溶液，继而用EtOAc(3×20mL)提取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。用制备型HPLC纯化残余物，得到呈棕色固体状的17A-8B(5mg，10％产率)。MS＝658.2[M+1]+。
实施例17B
2-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(17B-2)
在0℃下向2-羟基-5-甲基苯甲酸17B-1(3g，19.73mmol)于DMF(50mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(8.2g，59.21mmol)及碘代甲烷(2.7mL，43.41mmol)，且在室温下将反应物搅拌6小时。向反应混合物中添加冰冷水(100mL)且用EtOAc(3×100mL)提取，用水(2×200mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用15％EtOAc/己烷纯化残余物，得到呈无色稠厚液体状的17B-2(3.4g，18.88mmol，85％产率)。MS(ESI):m/z181.1(M+1)+。
5-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸(17B-8)：在步骤-B中以17B-2为起始物替代17A-2，调适实施例17A中所给出的程序以制备17B-8。MS(ESI):m/z 654.8(M+1)+。
实施例18
4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(18-2A)
在0℃下向4-碘-2-甲基-苯甲酸18-1A(2g，7.62mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.5mL，10.87mmol)，且在回流下搅拌6小时。蒸馏出反应混合物且用EtOAc(50mL)稀释，用水(100mL)、NaHCO3溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使用硅胶层析(含10％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈棕色油状液体状的18-2A(1.8g，6.55mmol，85.7％产率)。
4-甲酰基-3-甲基苯甲酸甲酯(18-3B)
在-15℃下用于THF中的氯化异丙基镁(i-PrMgCl)(22.8mL，2.0M于THF中，46mmol)处理18-2B(3.2g，11.5mmol；TCI)于THF中的经搅拌溶液。在相同温度下搅拌2小时之后，添加无水DMF(4.3mL，57.5mmol)且经1小时使反应物升温至23℃。在起始物质耗尽(借助TLC)之后，用1M HCl水溶液(60mL)淬灭反应，继而用EtOAc提取，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含5％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的18-3B(1.4g，7.8mmol，70％产率)。MS(ESI):m/z 179.2(M+1)+。
使用4-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯(18-2A)(1.8g，6.52mmol)调适上述步骤-B以制备18-3A(906mg，78％)。
4-(羟基甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯(18-4B)
在0℃下向18-3B(1.4g，7.8mmol)于MeOH中的经搅拌溶液中添加NaBH4(0.29g，7.8mmol)且搅拌至室温，持续30分钟。在起始物质耗尽(TLC)之后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，接着蒸馏出MeOH且用EtOAc提取水层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含20％EtOAc的己烷纯化粗产物，得到呈无色液体状的18-4B(1.2g，6.6mmol，84％产率)。MS(ESI):m/z 181.0(M+1)+。
使用18-3A(900mg，5.0mmol)调适上述步骤-C以制备18-4A(801mg，88％)。MS(ESI):m/z 81.17[M+1]+。
4-(溴甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯(18-5B)
在0℃下向18-4B(1.2g，6.6mmol)于DCM中的经搅拌溶液中添加三溴化磷(0.64mL，6.6mmol)且搅拌至室温，持续30分钟。在起始物质耗尽(借助TLC)之后，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应且用DCM提取。经Na2SO4干燥有机层，且在减压下浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含5％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到呈无色半固体状的18-5B(0.95g，3.9mmol，59％产率)。
使用18-4A(1.42g，7.88mmol)调适上述步骤-D以制备18-5A(920mg，48％)。
3-甲基-4-((2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(18-6B)
在0℃下向2-4A(0.745g，3.9mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液中逐份添加NaH(102mg，4.29mmol)且在室温下搅拌1小时，接着在相同温度下添加18-5B(950mg，3.9mmol)于THF(10mL)中的溶液且在室温下搅拌4小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物且用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含20％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到呈浅黄色液体状的18-6B(500mg，1.42mmol，36％产率)。MS(ESI):m/z 269.0(M-THP+1)+。
使用[18-5A(650mg，3.81mmol)调适上述步骤-E以制备[18-6A(602mg，44％)。MS(ESI):m/z 370.39[M+18]+。
4-((2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯(18-7B)
向18-6B(500mg，1.42mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加PPTS(35.6mg，0.14mmol)且在0℃至室温下搅拌16小时。蒸馏出反应混合物且用过量EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到呈黄色液体状的18-7B(270mg，1.0mmol，71％产率)。MS(ESI):m/z 269.0(M+1)+。
使用18-6A(600mg，1.7mmol)调适上述步骤-F以制备18-7A(252mg，57％)。MS(ESI):m/z 269.2[M+1]+。
4-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基甲基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(18-8B)
在0℃下向18-7B(0.270g，1.01mmol)于DCM(6mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.33mL，2.41mmol)及甲烷磺酰氯(0.097mL，1.2mmol)且在室温下搅拌1小时。用过量DCM(50mL)稀释反应混合物且用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含25％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到呈无色液体状的18-8B(250mg，0.72mmol，产率71％)。MS(ESI):m/z 347.0(M+1)+。
使用18-7A(260mg，0.9mmol)调适步骤-G以制备18-8A(270mg，80.4％)。MS(ESI):m/z 347.1[M+1]+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(18-9B)
向1-12(252mg，0.62mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(260mg，1.88mmol)，继而添加18-8B(250mg，0.72mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(15mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的18-9B(210mg，0.32mmol，51％产率)。MS(ESI):m/z 653.3(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(18-9A)：使用18-8A(225mg，1.55mmol)调适步骤-H以制备18-9A(184mg，50％)。MS(ESI):m/z 653.2[M+1]+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-3-甲基-苯甲酸(18-10B)
向18-9B(100mg，0.15mmol)于THF及水(4:1；6mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(22mg，0.91mmol)且在室温下搅拌16小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，用1N HCl中和反应混合物，且接着用EtOAc(3×20mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩。借助柱层析(100-200二氧化硅)使用含2％MeOH的DCM纯化粗化合物，继而用DCM及戊烷洗涤来纯化，得到呈灰白色固体状的18-10B(45mg，0.07mmol，46％产率)。MS(ESI):m/z 639.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲基-苯甲酸(18-10A)：使用18-9A(100mg，0.1mmol)调适此程序以制备18-10A(37mg，38％)。MS(ESI):m/z 639.3[M+1]+。
实施例19
2-氯异烟酸甲酯(19-2A)
在0℃下向2-氯异烟酸19-1A(5g，31.8mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中逐份添加SOCl2(2.7mL，38.2mmol)，且在室温下将混合物搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂。用饱和碳酸钠淬灭反应且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含15％EtOAc的己烷)纯化所得的粗化合物，得到呈灰白色固体状的19-2A(4.4g，25.7mmol，81％产率)。MS(ESI):m/z 172.1(M+1)+。
使用6-氯烟碱酸调适步骤-A以制备19-2B。
(6-氯吡啶-3-基)-甲醇(19-3B)
在0℃下向19-2B(500mg，2.693mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中逐份添加硼氢化钠(153mg，4.04mmol)且在室温下搅拌16小时。用饱和氯化铵淬灭反应且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相，得到粗化合物。使用硅胶层析(含30％EtOAc的己烷)纯化所得的粗物质，得到呈浅黄色固体状的19-3B(230mg，1.60mmol，59％产率)。MS(ESI):m/z 144.0(M+1)+。
使用19-2A(1g，5.8mmol)调适步骤-B来制备19-3A(800mg，95％)。MS(ESI):m/z144.0(M+1)+。
5-(溴甲基)-2-氯吡啶(19-4B)
向19-3B(115mg，0.804mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加四溴化碳(320mg，0.965mmol)、三苯基膦(210mg，0.965mmol)且在0℃至室温下搅拌16小时。用过量DCM(20mL)稀释反应混合物，用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含8％EtOAc的己烷)纯化所得的粗化合物，得到19-4B(100mg，0.48mmol，产率60％)。MS(ESI):m/z 206.0(M-1)+。
使用19-3A(800mg，5.5mmol)调适步骤-C来制备19-4A(600mg，52％)。MS(ESI):m/z206.1(M-1)+。
2-(氯-5-((2-(2-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)-吡啶(19-5B)
在0℃下向2-4A(77mg，0.40mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐份添加NaH(12mg，0.48mmol)且在室温下搅拌1小时，且接着在相同温度下添加19-4B于THF中的溶液(100mg，0.40mmol；1mL)且在室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵淬灭反应且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相，得到粗化合物。使用硅胶层析(含35％EtOAc的己烷)纯化所得的粗物质，得到呈棕色胶粘液体状的19-5B(70mg，0.22mmol，55％产率)。MS(ESI):m/z 316.3(M+1)+。
使用19-4A(600mg，2.9mmol)调适步骤-D来制备19-5A(300mg，30％)。MS(ESI):m/z316.3(M+1)+。
2-(2-((6-氯吡啶-3-基)-甲氧基)-乙氧基)-乙醇(19-6B)
向19-5B(70mg，0.22mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加PPTS(11mg，0.04mmol)且在0℃至室温下搅拌16小时。蒸馏出反应混合物且用过量EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相，得到粗化合物。使用硅胶层析(含50％EtOAc的己烷)纯化所得的粗物质，得到呈棕色胶粘液体状的19-6B(40mg，0.173mmol，78％产率)。借助1H NMR确认。
使用19-5A(300mg，0.95mmol)调适步骤-E来制备19-6A(100mg，45％)。MS(ESI):m/z 232.1(M+1)+。
甲烷磺酸2-(2-((6-氯吡啶-3-基)-甲氧基)-乙氧基)-乙酯(19-7B)
在0℃下将甲烷磺酰氯(29mg，0.26mmol)添加至19-6B(40mg，0.17mmol)于DCM(1mL)中的溶液及三乙胺(43mg，0.4329mmol)中且在室温下搅拌2小时。用过量DCM(10mL)稀释反应混合物且用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相，得到粗化合物。使用100-200硅胶柱层析(含40％EtOAc的己烷)纯化所得的化合物，得到呈棕色油状液体状的19-7B(36mg，0.116mmol，67％产率)。MS(ESI):m/z 310.18(M+1)+。
使用19-6A(100mg，0.43mmol)调适步骤-F来制备19-7A(100mg，76％)。MS(ESI):m/z 310.1(M+1)+。
2-(2-((6-氯吡啶-3-基)-甲氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(19-8B)
向1-12(39mg，0.097mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(40mg，0.291mmol)，继而添加19-7B(36mg，0.11mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(15mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用制备型TLC方法纯化所得的粗产物，得到19-8B(25mg，0.04mmol，34％产率)。MS(ESI):m/z 616.4(M+1)+。
6-({2-[2-(2-氯-吡啶-4-基甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(19-8A)：使用19-7A(100mg，0.32mmol)调适步骤-G以制备19-8A(39mg，17％)。MS(ESI):m/z 616.2(M+1)+。
实施例20
4-甲基-1-萘甲酸乙酯(20-2)
在0℃下向20-1(5g，26.9mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(4.8g，40.32mmol)，且在回流下搅拌6小时。蒸馏出反应混合物且用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、NaHCO3溶液(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用硅胶层析(含10％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈棕色油状液体状的20-2(5g，23.63mmol，87％产率)。MS(ESI):m/z 215.1(M+1)+。
4-(溴甲基)-1-萘甲酸乙酯(20-3)
向20-2(1g，4.67mmol)于ACN(40mL)中的溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(744mg，4.20mmol)、偶氮异丁腈(76mg，0.46mmol)，且在回流下搅拌6小时。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用硅胶层析(含3％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到20-3(600mg，2.05mmol，44％产率)。MS(ESI):m/z293.1(M+1)+。
4-((2-(2-((四氢-2H-哌喃-2-基)-氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)-1-萘甲酸乙酯(20-4)
在0℃下向2-4A(800mg，4.21mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐份添加NaH(121mg，5.05mmol)且在室温下搅拌1小时，且在相同温度下添加20-3(1.47g，5.05mmol)于THF(10mL)中的溶液且在室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵淬灭反应混合物且用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用硅胶层析(含30％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈浅绿色胶粘液体状的20-4(600mg，1.49mmol，35％产率)。MS(ESI):m/z 420.4(M+18)+。
4-((2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-甲基)-1-萘甲酸乙酯(20-5)
向20-4(600mg，1.49mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加PPTS(37.7mg，0.15mmol)且在0℃至室温下搅拌16小时。蒸馏出反应混合物且用过量EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到粗化合物。使用硅胶层析(含50％EtOAc的己烷)纯化所得的粗物质，得到呈浅绿色胶粘液体状的20-5(365mg，1.15mmol，77％产率)。MS(ESI):m/z 319.3(M+1)+。
4-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基甲基]-萘-1-甲酸乙酯(20-6)
在0℃下将甲烷磺酰氯(193mg，1.69mmol)添加至20-5(360mg，1.13mmol)于DCM(5mL)中的溶液及三乙胺(286mg，2.83mmol)中且在室温下搅拌2小时。用过量DCM(50mL)稀释反应混合物且用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用100-200硅胶柱层析(含40％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈浅绿色油状液体状的20-6(355mg，0.89mmol，79％产率)。MS(ESI):m/z397.2(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-萘-1-甲酸乙酯(20-7)
向1-12(250mg，0.62mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(257mg，1.86mmol)，继而添加20-6(295mg，0.74mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(15mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用100-200硅胶柱层析(含40％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的20-7(180mg，0.25mmol，39％产率)。MS(ESI):m/z 703.3(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-萘-1-甲酸(20-8)
向20-7(100mg，0.14mmol)于MeOH、THF及水(1:4:1；6mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(28mg，0.71mmol)且在室温下搅拌16小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，用1N HCl中和反应混合物，且接着用EtOAc(3×25mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型TLC纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的20-8(30mg，0.04mmol，31％产率)。MS(ESI):m/z 673.5(M+1)+。
实施例21
甲烷磺酸2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙酯(21-1)
在0℃下向2-4A(300mg，1.57mmol)于DCM中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.3mL，1.88mmol)。在5分钟之后，在相同温度下将甲磺酰氯(0.15mL，1.88mmol)添加至反应混合物中，接着使反应物升温以在室温下搅拌2小时。用水稀释反应混合物，且用DCM(3×30mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助柱层析纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的21-1(390mg，1.45mmol，92％产率)。
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2-(2-(四氢-2H-哌喃-基氧基)乙氧基)乙基)-甲磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酰胺(21-2)
在80℃下向1-12(300mg，0.75mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(309mg，2.24mmol)，继而添加21-1(237mg，0.89mmol)、催化量的碘化四丁铵，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×40mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH-DCM纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的21-2(312mg，0.54mmol，73％产率)。MS(ESI):m/z 572.8(M-1)-。
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-(2-羟基乙氧基)-乙基)-甲磺酰胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(21-3)
在0℃下向21-2(312mg，0.54mmol)于MeOH(6mL)中的经搅拌溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(30mg，0.11mmol)且在室温下搅拌16小时。在减压下蒸馏出溶剂。用EtOAc(3×20mL)提取所得的残余物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用5％丙酮-DCM纯化粗残余物，得到呈胶粘液体状的21-3(200mg，0.4mmol，76％)。MS(ESI):m/z 491.4(M+1)+。
甲烷磺酸2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙酯(21-4)
在0℃下向21-3(40mg，0.08mmol)于DCM中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.02mL，0.19mmol)。在5分钟之后，在相同温度下将甲磺酰氯(0.007mL，0.09mmol)添加至反应混合物中。在室温下将反应混合物搅拌2小时。之后，用水稀释反应混合物，且用DCM(2×20mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。借助柱层析纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的21-4(41mg，0.07mmol，90％产率)。MS(ESI):m/z＝569.4(M+1)+。
硫乙酸S-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙基]酯(21-5)
在0℃下向21-4(41mg，0.7mmol)于DMF(2mL)中的经搅拌溶液中缓慢添加硫乙酸钾(KSAc；8.15mg，0.072mmol)且在室温下搅拌16小时。用水(15mL)稀释反应混合物，用EtOAc(3×25mL)提取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，且经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用10％EtOAc/己烷纯化粗残余物，得到呈无色固体状的21-5(16mg，0.029mmol，41％产率)。MS(ESI):m/z548.6[M+1]+。
实施例22
1-(3-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-苯基)-乙酮(22-2)
向1-(3-碘苯基)乙酮22-1(200mg，0.81mmol)于DMF(3mL)中的经搅拌溶液中添加烯丙醇(252mg，4.06mmol)、AgOAc(137mg，0.81mmol)、TPP(21mg，0.081mmol)。用氩气吹扫混合物15分钟且在室温下添加Pd(OAc)2(27mg，0.04mmol)。在氮气氛围下使反应混合物升温至70℃，持续16小时。用水(10mL)稀释反应混合物，用EtOAc(3×50mL)提取，用盐水(2×40mL)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥且浓缩。借助柱层析(100-200二氧化硅)使用20％-25％EtOAc/石油醚纯化残余物，得到呈无色液体状的22-2(100mg，0.56，69.9％产率)。MS＝177.1[M+1]+。
1-(3-(3-羟基丙基)-苯基)-乙酮(22-3)
在室温下向22-2(200mg，1.13mmol)于EtOH(10mL)中的经搅拌溶液中添加NaHCO3(95mg，1.13mmol)、Pd/C(10％w/w，15mg)。在H2氛围(1atm)下将反应混合物搅拌3小时。经硅藻土床过滤反应混合物，用EtOAc(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥合并的有机层且在减压下浓缩，得到呈无色液体状的22-3(190mg，0.94，95％产率)。
甲烷磺酸3-(3-乙酰基苯基)-丙酯(22-4)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.137mL，1.68mmol)添加至22-3(250mg，1.40mmol)于DCM(10mL)中的溶液及三乙胺(0.591mL，4.21mmol)中且在室温下搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用DCM(3×100mL)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含15％EtOAc的己烷纯化残余物，得到呈无色液体状的22-4(180mg，0.703mmol，50.1％产率)。MS＝257.1[M+1]+。
2-((四氢-2H-哌喃-2-基)-氧基)-乙醇(22-6)
在0℃下向乙烷-1,2-二醇22-5(5g，80.6mmol)于DCM(50mL)中的经搅拌溶液中添加DHP(6.4g，76.61mmol)及PTSA(1.53g，8.06mmol)，且在室温下搅拌4小时。用水(150mL)稀释反应混合物，用DCM(3×200mL)提取，用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％EtOAc-石油醚纯化残余物，得到呈浅黄色液体状的22-6(1.2g，8.21，10.2％产率)。
1-(3-(3-(2-((四氢-2H-哌喃-2-基)-氧基)-乙氧基)-丙基)-苯基)乙酮(22-7)
在0℃下向22-6(926mg，6.3mmol)于DMSO(6mL)中的经搅拌溶液中添加NaOH(284mg，5.07mmol)，且在室温下继续反应30分钟。在0℃下将于DMSO(4mL)中的22-4(650mg，2.53mmol)添加至反应混合物中，持续5分钟，且在室温下继续反应1小时。用冰冷水(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×100mL)提取。用水(2×200mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用15％EtOAc/己烷纯化残余物，得到呈无色稠厚液体状的22-7(420mg，1.37mmol，54.5％产率)。MS＝324.1[M+1]+。
1-(3-(3-(2-羟基乙氧基)-丙基)-苯基)乙酮(22-8)
在0℃下向22-7(400mg，1.3mmol)于MeOH(10mL)中的经搅拌溶液中添加PPTS(70mg，0.26mmol)且在室温下搅拌16小时。在减压下蒸馏出溶剂。用EtOAc(3×100mL)提取所得的残余物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈无色胶粘液体状的22-8(210mg，0.945mmol，72.4％产率)。
甲烷磺酸2-(3-(3-乙酰基苯基)-丙氧基)-乙酯(22-9)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.1mL，1.29mmol)添加至22-8(210mg，0.95mmol)于DCM(50mL)中的溶液及三乙胺(0.4mL，2.8mmol)中且在室温下搅拌1小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用DCM(3×100mL)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含30％EtOAc的己烷纯化残余物，得到呈胶粘液体状的22-9(220mg，0.733mmol，77.7％产率)。
6-(N-(2-(3-(3-乙酰基苯基)-丙氧基)-乙基)-甲磺酰胺基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(22-10)
在80℃下向1-12(100mg，0.24mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(103mg，0.74mmol)，继而添加22-9(110mg，0.37mmol)、催化量的TBAI，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(75mL)稀释，用水(2×40mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用30％EtOAc:石油醚纯化残余物，得到呈灰白色固体状的22-10(110mg，0.181mmol，73.3％产率)。MS＝607.11[M+1]+。
4-{3-[3-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-丙基]-苯基}-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(22-11)
在-78℃下向22-10(50mg，0.082mmol)于THF(3mL)中的经搅拌溶液中添加KHMDS(0.247mL，0.24mmol)，且使反应混合物升温至-55℃，持续1小时。接着在-78℃下将草酸二乙酯(0.048mL，0.31mmol)添加至反应混合物中且在氮气氛围下使反应混合物升温至-55℃，持续2小时。用氯化铵溶液淬灭反应混合物，提取至EtOAc(3×40mL)中。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析使用中性二氧化硅(100-200二氧化硅)、2％MeOH-DCM纯化残余物，得到呈棕色胶粘物质状的22-11(40mg，粗)。MS＝707.24[M+1]+。
4-(3-(3-(2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺基)-乙氧基)-丙基)-苯基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸(22-12)
在0℃下向22-11(40mg，0.056mmol)于THF及水(1mL；1:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(8mg，0.33mmol)，且在室温下继续反应5小时。在反应完成(TLC)之后，在减压下蒸发溶剂，用乙醚(50mL)提取残余物。接着用1N HCl(5mL)中和水层，继而用EtOAc(3×20mL)提取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到呈淡色稠厚物质状的22-12(4mg)。MS＝679.1[M+1]+。
实施例23
2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)乙酸叔丁酯(23-3A)
在0℃下向2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙醇23-1(5g，33.33mmol)于DMSO(50mL)中的经搅拌溶液中添加叔丁醇钾(2.2g，20mmol)，且在0℃下将2-溴乙酸叔丁酯23-2A(2.5mL，15.43mmol)添加至反应混合物中。接着将反应混合物加热至60℃且继续搅拌16小时。用冰冷水(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×200mL)提取。用水(2×200mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用40％EtOAc/己烷纯化残余物，得到呈黄色稠厚液体状的23-3A(1.2g，4.87mmol，13.6％产率)。借助1H NMR确认。
2,2,3,3-四甲基-4,7,10-三氧杂-3-硅杂十二烷-12-醇(23-2B1)：
在0℃下向23-1(20g，133.33mmol)于二氯甲烷(100mL)中的经搅拌溶液中添加咪唑(5.4g，79.99mmol)及TBDMSCl(10.0g g，66.66mmol)，且搅拌至室温，持续10小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物且用水(2×100mL)及盐水(50mL)洗涤。在减压下浓缩有机层且借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％乙酸乙酯/石油醚纯化粗残余物，得到呈无色液体状的23-2B1(10g，37.87mmol，28％产率)。
甲烷磺酸2,2,3,3-四甲基-4,7,10-三氧杂-3-硅杂十二烷-12-基酯(23-2B2)
在0℃下将甲烷磺酰氯(1.5mL，18.93mmol)及三乙胺(3.2mL，22.72mmol)添加至23-2B1(5g，18.93mmol)于DCM(100mL)中的溶液中且在室温下搅拌2小时。用水(25mL)稀释反应混合物，用DCM(3×25mL)提取。用饱和NaHCO3溶液(10mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经钠Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用15％EtOAc/己烷纯化此粗化合物，得到呈无色液体状的23-2B2(1.1g，3.21mmol，85％产率)。
2,2,3,3,14-五甲基-4,7,10,13-四氧杂-3-硅杂十五烷-15-酸乙酯(23-2B3)
在0℃下向23-2X(0.35g，2.96mmol)于THF(5mL)中的经搅拌溶液中添加于THF(10mL)中的NaH(0.23g，5.92mmol)且在室温下继续反应30分钟。在0℃下将于THF(5ml)中的23-2B2(1.1g，3.21mmol)添加至反应混合物中，持续5分钟，且使反应物升温至室温且继续搅拌16小时。用冰冷水(50mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×30mL)提取。用水(2×20mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％EtOAc/己烷纯化粗残余物，得到呈无色液体状的23-2B3(0.14g，0.38mmol，11％产率)。
2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(23-3B)
在0℃下向23-2B3(1.7g，4.67mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液中添加1M TBAF的THF溶液(8.0mL，8.0mmol)，且在室温下搅拌2小时。用水稀释反应混合物且用EtOAc(3×50mL)提取，用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色稠厚液体状的23-3B(1g，4mmol，86％)。
{2-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸叔丁酯(23-4A)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.13mL，1.59mmol)添加至23-3A(0.42g，1.59mmol)于DCM(15mL)中的溶液及三乙胺(0.33mL，2.38mmol)中且在室温下搅拌1小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用DCM(3×20mL)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含20％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈胶粘液体状的23-4A(0.3g，0.87mmol，55％产率)。
2-{2-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(23-4B)：使用23-3B(1g，4.0mmol)调适上述步骤-B以制备23-4B(1.3g，99％)。
{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸叔丁酯(23-5A)
在80℃下向1-12(0.1g，0.24mmol)于DMF(15mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(0.10g，0.74mmol)，继而添加23-4A(0.12g，0.37mmol)、催化量的TBAI，持续10小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(25mL)稀释，用水(2×20mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用30％EtOAc/石油醚纯化残余物，得到呈灰白色固体状的23-5A(0.06g，0.09mmol，62％产率)。MS(ESI):m/z 693.3(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(23-5B)：使用23-4B(0.15g，0.37mmol)调适上述步骤C以制备23-5B(0.14g，59％)。MS(ESI):m/z 635.1(M+1)+。
{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸乙酯(23-5C)：亦使用23-4C(382mg，1.22mmol)调适上述步骤C以制备23-5C(355mg，70％)。MS(ESI):m/z 621.1(M+1)+。
方法-A：
{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸(23-6A)
在0℃下向23-5A(0.06g，0.09mmol)于DCM(3mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1mL)，且在室温下继续搅拌反应物1小时。在反应完成(TLC)之后，借助旋转蒸发器移除溶剂。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH/DCM纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的23-6A(0.005g，0.008mmol，8.9％产率)。MS(ESI):m/z 615.3(M+23)+。
方法-B：
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸(23-6B)
在0℃下向23-5B(0.14g，0.220mmol)于THF及水(8mL；4:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(0.02g，0.66mmol)且在室温下继续反应3小时。在反应完成(TLC)之后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂，用乙醚(20mL)提取残余物。接着用1N HCl(5mL)中和水层，继而用EtOAc(3×30mL)提取。用盐水(2×25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用戊烷及乙醚洗涤来纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的23-6B(0.08g，0.13mmol，60％产率)。MS(ESI):m/z 607.0(M+1)+。
5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-({2-[2-(2-羟基胺甲酰基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(23-6C)
在0℃下向NH2OH·HCl(1g，14.34mmol)于MeOH(1.5mL)中的经搅拌溶液中添加于MeOH中的KOH(1.2g，21.51mmol)。在0℃下将新鲜制备的羟胺(2mL)于MeOH中的溶液添加至23-5C(50mg，0.08mmol)于MeOH中的溶液中且在室温下继续反应1小时。在反应完成(TLC)之后，在减压下蒸发溶剂，接着添加水且用1N HCl(5mL)中和，继而用EtOAc(3×20mL)提取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。用制备型TLC纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的23-6C(15mg，0.02mmol，30％产率)。MS(ESI):m/z 608.7(M+1)+。
6-({2-[2-(2-胺甲酰基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺酰基-胺基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(23-7A)
在0℃下向23-6A(0.03g，0.50mmol)于DCM(20mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(0.57g，1.52mmol)、DIPEA(0.4mL，2.53mmol)及氯化铵(0.054g，1.01mmol)且在室温下搅拌4小时。用水稀释反应混合物，且用DCM(3×25mL)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用5％MeOH-DCM纯化残余物，得到呈胶粘液体状的23-7A(0.15g，0.25mmol，51％产率)。MS(ESI):m/z 592.2(M+1)+。
实施例24
3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-丙酸乙酯(24-1)
在0℃下向2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙醇23-1(2g，13.3mmol)于THF(30mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(0.48g，0.012mmol)，且在室温下继续反应2小时。在0℃下将于THF(10mL)中的3-溴丙酸乙酯(2.16g，0.012mmol)添加至反应混合物中，持续5分钟，且在室温下继续反应16小时。用冰冷水(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×200mL)提取。用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(230-400二氧化硅)使用50％EtOAc/己烷纯化粗残余物，得到呈无色液体状的24-1(150mg，0.6mmol，5％产率)。
2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基乙醇(24-2)
在0℃下向24-1(500mg，2mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.36mL，2.6mmol)及甲烷磺酰氯(0.2mL，2.4mmol)且在室温下搅拌2小时。用过量DCM(40mL)稀释反应混合物且用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用230-400硅胶柱层析，使用80％EtOAc/己烷纯化粗化合物，得到呈无色液体状的24-2(390mg，1.18mmol，60％产率)。
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(24-3)
向1-12(370mg，0.92mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(470mg，1.15mmol)，继而添加24-2(380mg，1.15mmol)、催化量的TBAI，且在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(30mL)稀释，用水(2×20mL)、盐水(15mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用230-400硅胶柱层析，使用含5％丙酮的DCM纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物24-3(420mg，0.66mmol，71％产率)。MS(ESI):m/z 634.80(M+1)+。
3-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸(24-4)
在0℃下向24-3(250mg，0.4mmol)于THF及水(4mL，4:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(56mg，2.0mmol)且在室温下继续反应16小时。在反应完成(TLC)之后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂。用乙醚(2×30mL)提取粗残余物。用1N HCl(10mL)中和水层，继而用EtOAc(3×50mL)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用乙醚及戊烷洗涤来纯化粗残余物，得到呈白色固体状的24-4(50mg，0.08mmol，20％产率)。MS(ESI):m/z606.85(M+1)+。
实施例25
2-苯基-2-(2-(2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)乙酸乙酯(25-1)
在0℃下向扁桃酸乙酯(0.6g，3.33mmol)于THF(30mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(0.16g，42.1mmol)，且在室温下继续反应30分钟。在0℃下将于THF(10mL)中的甲烷磺酸2-(2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙酯14-1(1.14g，3.66mmol)添加至反应混合物中，持续5分钟，且使反应物升温至室温且继续搅拌16小时。用冰冷水(50mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×30mL)提取。用水(2×20mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％EtOAc/己烷纯化粗残余物，得到呈黄色稠厚液体状的25-1(0.14g，0.36mmol，11％产率)。MS(ESI):m/z 414.3(M+18)+。
2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-2-苯基乙酸乙酯(25-2)
在0℃下向25-1(1.6g，4.04mmol)于MeOH(20mL)中的经搅拌溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(0.1g，0.40mmol)且在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏出溶剂。用EtOAc(3×20mL)提取粗残余物，用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用5％MeOH/DCM纯化残余物，得到呈黄色稠厚液体状的25-2(0.74g，2.37mmol，58％产率)。MS(ESI):m/z 330.2(M+18)+。
{2-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基-乙酸乙酯(25-3)
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.1mL，1.28mmol)添加至25-2(0.4g，1.28mmol)于DCM(10mL)中的溶液及三乙胺(0.27mL，1.92mmol)中且在室温下搅拌1小时。用水(25mL)稀释反应混合物，用DCM(3×25mL)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含20％EtOAc的己烷纯化粗残余物，得到呈胶粘液体状的25-3(0.4g，1.025mmol，80％产率)。MS(ESI):m/z408.2(M+18)+。
{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基-乙酸乙酯(25-4)
在80℃下向1-12(0.29g，0.721mmol)于DMF(15mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(0.2g，2.163mmol)，继而添加25-3(0.33g，0.86mmol)、催化量的TBAI，持续16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(25mL)稀释，用水(2×20mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用5％MeOH-DCM纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的25-4(0.2g，0.28mmol，40％产率)。MS(ESI):m/z 718.9(M+23)+。
{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基-乙酸(25-5)
在0℃下向25-4(0.08g，0.114mmol)于THF及水(6mL；4:1)中的经搅拌溶液中添加LiOH(0.02g，0.46mmol)且在室温下继续反应2小时。在反应完成(借助TLC)之后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂，用乙醚(25mL)提取残余物。用1N HCl(5mL)中和水层，继而用EtOAc(3×15mL)提取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助用戊烷及乙醚洗涤来纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的25-5(40mg，0.06mmol，52％产率)。MS(ESI):m/z 669.1(M+1)+。
5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-[(2-{2-[2-(羟基胺甲酰基-苯基-甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(25-6)
在0℃下向盐酸羟胺(1g，14.34mmol)于MeOH(1.5mL)中的经搅拌溶液中添加于MeOH中的KOH(1.2g，21.51mmol)。在0℃下将新鲜制备的羟胺(1mL)于MeOH中的溶液添加至25-4(150mg，0.22mmol)于MeOH中的溶液中且在室温下继续反应1小时。在反应完成(TLC)之后，在减压下蒸发溶剂，接着添加水且用1N HCl(5mL)中和，继而用EtOAc(3×20mL)提取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。用制备型TLC纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的25-6(70mg，0.12mmol，50％产率)。MS(ESI):m/z 683.9(M+1)+。
实施例26
2-(2-(2-(三苯甲氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙醇(26-1)
在0℃下向23-1(1g，6.66mmol)于DCM(25mL)中的经搅拌溶液中添加三苯甲基氯(1.67g，5.99mmol)及三乙胺(1.7mL，13.32mmol)，且在室温下在氮气氛围下继续搅拌4小时。用水(2×50mL)稀释反应混合物且用DCM(3×50mL)提取。在减压下蒸发合并的有机层且借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用25％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的26-1(900mg，2.29mmol，34％产率)。
1-(2-(2-(2-(三苯甲氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)环戊烷甲酸叔丁酯(26-2)
在0℃下向26-1(8g，20.4mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐份添加NaH(880mg，18.37mmol)，接着搅拌1小时且接着在0℃下添加溴乙酸叔丁酯(8g，40.82mmol)于THF(50mL)中的溶液且在室温下搅拌24小时。用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(400mL)稀释，用水(100mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相，得到粗化合物。使用硅胶层析(含10％EtOAc的己烷)纯化所得的粗物质，得到呈无色胶粘液体状的26-2(4.5g，8.9mmol，43％产率)。MS(ESI):m/z 524.2(M+1)+。
1-(2-(2-(2-(三苯甲氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)环戊烷甲酸叔丁酯(26-3A)
在-40℃下向26-2(500mg，0.98mmol)及1,4-二碘丁烷(459mg，1.48mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加二异丙基胺化锂(LDA；2M于THF中)(1.97mL，1.97mmol)，且在室温下将反应物搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应且用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含10％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈无色油状液体状的26-3A(170mg，0.30mmol，40％产率)。借助1H NMR确认。
12,12-二甲基-1,1,1-三苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酸叔丁酯(26-3B)
在-78℃下向26-2(700mg，1.78mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M于THF中)(4.1mL，4.1mmol)，继而添加于THF(8mL)中的碘代甲烷(0.4mL，5.35mmol)且在相同温度下搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤，且经Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含5％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈无色油状液体状的26-3B(500mg，0.93mmol，67％产率)。MS(ESI):m/z566.3[M+1]+。
5-((5-羟基戊基)-氧基)-2-甲基戊酸叔丁酯(26-4A)
在0℃下向26-3A(1.5g，2.67mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加3.8mL三异丙基硅烷及0.8mL TFA且搅拌5分钟。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含60％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈无色油状液体状的26-4A(800mg，2.51mmol，94％产率)。
在上述程序中用(26-3B)(500mg，0.94mmol)替代[26-3A以制备[26-4B(210mg，77％)。
4-((2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-甲基)-1-萘甲酸乙酯1-{2-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-环戊烷甲酸叔丁酯(26-5A)
在0℃下将甲烷磺酰氯(430mg，3.77mmol)添加至26-4A(800mg，2.51mmol)于DCM(10mL)中的溶液及三乙胺(635mg，6.28mmol)中且在室温下搅拌1小时。用过量DCM(100mL)稀释反应混合物且用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用100-200硅胶过滤柱层析纯化粗化合物，得到呈浅棕色油状液体状的26-5A(600mg，1.515mmol，60％产率)。
使用26-4B(210mg，0.72mmol)替代26-4A来调适上述步骤-E以制备26-5B(200mg，75％)。
1-[2-(2-{2-[(5-环丙基-3-甲基胺甲酰基-2-对甲苯基-苯并呋喃-6-基)-甲烷磺酰基-胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-环戊烷甲酸叔丁酯(26-6A)
向1-12(507mg，1.26mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(528mg，3.78mmol)，继而添加26-5A(600mg，1.51mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用100-200硅胶柱层析(含50％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈无色胶粘液体状的26-6A(156mg，0.22mmol，17％产率)。MS(ESI):m/z 720.3(M+18)+。
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-2-甲基-丙酸叔丁酯(26-6B)：在上述程序中用26-5B(100mg，0.26mmol)替代26-5A以制备26-6B(102mg，84％)。MS(ESI):m/z 694.3(M+23)+。
1-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-环戊烷甲酸(26-7A)
在0℃下向26-6A(80mg，0.12mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA，且在室温下搅拌2小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，向反应混合物中添加水且接着用过量DCM提取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型TLC纯化粗化合物，得到呈白色固体状的26-7A(50mg，0.07mmol，68％产率)。MS(ESI):m/z 646.9(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-2-甲基-丙酸(26-7B)：在上文所述的程序中自步骤-D开始，用26-3B替代26-3A，且调适步骤D-G以制备26-7B。MS(ESI):m/z 620.95[M+1]+。
5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-6-[(2-{2-[2-(1-羟基胺甲酰基-1-甲基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺酰基-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲酰胺(26-8B)
在0℃下向26-7B(30mg，0.048mmol)于DCM(2mL)中的经搅拌溶液中添加NH2OH·HCl(5mg，0.07mmol)、HATU(36.8mg，0.09mmol)及DIPEA(187mg，1.45mmol)且在室温下继续反应16小时。在反应完成(TLC)之后，在减压下蒸发溶剂，接着添加水且用1N HCl(5mL)中和，继而用EtOAc(3×20mL)提取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。用制备型HPLC纯化残余物，得到呈棕色固体状的26-8B(5mg，0.07mmol，16％产率)。MS(ESI):m/z 636.26[M+1]+。
实施例27
((2-溴乙氧基)-甲烷三苯甲基)三苯(27-2)
在0℃下向2-溴乙醇27-1(10g，80.0mmol)于DCM(250mL)中的经搅拌溶液中添加三苯甲基氯(20g，72mmol)及三乙胺(22.4mL，160mmol)。在室温下在氮气氛围下将反应混合物搅拌10小时。用水稀释反应混合物，且用DCM(3×500mL)提取。在减压下蒸发合并的有机层且借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用5％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的27-2(16g，43.71mmol，54％产率)。
5-(2-(三苯甲氧基)-乙氧基)-戊-1-醇(27-3)
在0℃下向27-2(3g，15.95mmol)于DMF(50mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(0.96g，23.96mmol)，且使反应物升温至室温，持续30分钟。在0℃下将于DMF(10mL)中的戊烷-1,5-二醇(6g，17.55mmol)添加至反应混合物中，持续5分钟，且在室温下继续反应16小时。用冰冷水(100mL)淬灭反应且用EtOAc(3×150mL)提取。用水(2×100mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％EtOAc/己烷纯化粗残余物，得到呈黄色稠厚液体状的27-3(1g，2.56mmol，17％产率)。
2-(5-(2-(三苯甲氧基)-乙氧基)-戊氧基)乙酸叔丁酯(27-5A)
向27-3(1.95g，10.25mmol)及23-2A(1.95g，10.25mmol)于甲苯(20mL)及5N NaOH(水溶液)(20mL)中的溶液中添加硫酸氢四正丁基铵(800mg，2.05mmol)且在室温下搅拌48小时。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含6％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈无色油状液体状的27-5A(1g，1.984mmol，77％产率)。
2-(5-(2-羟基乙氧基)戊氧基)乙酸叔丁酯(27-6A)
在0℃下向27-5A(1g，1.98mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加0.5mL三异丙基硅烷(TIS)及0.5mL TFA且搅拌5分钟。用EtOAc(100mL)稀释反应物，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含40％EtOAc的己烷)纯化粗残余物，得到呈无色油状液体状的27-6A(300mg，1.14mmol，58％产率)。
[5-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-戊氧基]-乙酸叔丁酯(27-7A)
在0℃下将甲烷磺酰氯(195mg，1.71mmol)添加至27-6A(300mg，1.14mmol)于DCM(5mL)中的溶液及三乙胺(231mg，2.29mmol)中且在室温下搅拌2小时。用过量DCM(50mL)稀释反应混合物且用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，且经Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机层。使用100-200硅胶柱层析(含30％EtOAc的己烷)纯化粗残余物，得到呈无色油状液体状的27-7A(320mg，0.94mmol，82％产率)。
[5-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-乙酸叔丁酯(27-8A)
向1-12(315mg，0.78mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(325mg，2.35mmol)，继而添加27-7A(320mg，0.94mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用100-200硅胶柱层析(含40％EtOAc的己烷)纯化粗残余物，得到呈灰色固体状的27-8A(250mg，0.38mmol，49％产率)。MS(ESI):m/z 647.1(M+1)+。
[5-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-乙酸(27-9A)
在0℃下向27-8A(50mg，0.07mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加0.5mL TFA，且在室温下搅拌2小时。在如由TLC所指示，完成之后，向反应混合物中添加水(20mL)且接着用过量DCM(20mL)提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩。借助制备型TLC纯化粗残余物，得到呈白色固体状的27-9A(12mg，0.02mmol，25％产率)。MS(ESI):m/z 589.6(M+1)+。
2-[5-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-丙酸(27-9B)：在上文所述的程序中自步骤-C开始，用2-溴-丙酸叔丁酯27-4B替代27-4A，且调适步骤C-G来制备27-9B。MS(ESI):m/z 603.5(M+1)+。
实施例28
5-溴戊酸叔丁酯(28-2A)
在0℃下向28-1A(5g，27.62mmol)于DCM中的溶液中添加草酰氯(5.2g，41.436mmol)及催化量的DMF且在室温下搅拌30分钟，接着在0℃下添加t-BuOH(8.2g，110.49mmol)且在室温下搅拌15分钟。完全蒸馏出反应混合物，接着添加水(100mL)且用EtOAc(100mL)提取。用水(50mL)、NaHCO3溶液(50mL)洗涤有机层且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含3％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈无色油状液体状的28-2A(5g，21.18mmol，77％产率)。
5-溴-2-甲基戊酸叔丁酯(28-2B)
在-40℃下向丙酸叔丁酯28-1B(300mg，2.30mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加1,3-二溴丙烷(0.35mL，3.46mmol)及于THF中的LDA(2.3mL，4.61mmol)且搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应且用EtOAc(100mL)提取，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含40％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈浅黄色油状液体状的28-2B(290mg，1.16mmol，51％产率)。
5-(5-(三苯甲氧基)-戊氧基)-戊酸叔丁酯(28-4A)
向5-三苯甲氧基-戊-1-醇28-3(551mg，1.588mmol)及28-2A(1.5g，6.35mmol)于甲苯(6mL)及5N NaOH水溶液(20mL)中的溶液中添加硫酸氢四正丁基铵(495mg，1.27mmol)且在50℃下搅拌48小时。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含3％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈无色油状液体状的28-4A(220mg，0.43mmol，27％产率)。
5-((5-羟基戊基)-氧基)-戊酸叔丁酯(28-5A)
在0℃下向28-4A(220mg，0.44mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三异丙基硅烷(TIS；5mL)及TFA(0.1mL)且搅拌5分钟。用EtOAc(50mL)稀释反应物，用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用硅胶层析(含50％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈无色油状液体状的28-5A(40mg，0.15mmol，33％产率)。
5-((5-((甲磺酰基)-氧基)-戊基)-氧基)-戊酸叔丁酯(28-6A)
在0℃下将甲烷磺酰氯(26mg，0.23mmol)添加至28-5A(40mg，0.15mmol)于DCM(2mL)中的溶液及三乙胺(39mg，0.38mmol)中且在室温下搅拌1小时。用过量DCM(20mL)稀释反应混合物且用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用100-200硅胶柱层析(含40％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈棕色油状液体状的28-6A(45mg，0.133mmol，86％产率)。
5-(5-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-戊氧基)-戊酸叔丁酯(28-7A)
向1-12(281mg，0.69mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(290mg，2.09mmol)，继而添加28-6A(260mg，0.76mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。使用100-200硅胶柱层析(含40％EtOAc的己烷)纯化粗化合物，得到呈灰色固体状的28-7A(180mg，0.279mmol，36％产率)。MS(ESI):m/z 645.0(M+1)+。
5-((5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)苯并呋喃-6-基)-甲基磺酰胺基)-戊基)-氧基)-戊酸(28-8A)
在0℃下向28-7A(18mg，0.03mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA，且在室温下搅拌16小时。在反应完成(借助TLC)之后，添加水(10mL)，且用EtOAc(10mL)提取混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助制备型TLC纯化粗化合物，得到呈灰色固体状的28-8A(8mg，0.014mmol，50％产率)。MS(ESI):m/z 586.9(M+1)+。
5-(5-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-戊氧基)-2-甲基-戊酸(28-8B)：在上文所述的程序中自步骤-B开始，用28-2B替代28-2A，且调适步骤B-F以制备28-8B。MS(ESI):m/z 603.5(M+1)+。
实施例29
4-(羟基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(29-2)
向4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯甲酸29-1(5g，22.2mmol)于THF(100mL)中的经搅拌溶液中添加草酰氯(2.27mL，26.6mmol)且在0℃下添加DMF(0.3mL)。在相同温度下将反应混合物搅拌1小时。在减压下移除有机溶剂，且将残余物溶解于DME(30mL)中。在0℃下将此溶液添加至硼氢化钠(3.3g，88.8mmol)于DME(20mL)中的悬浮液中，且将混合物搅拌4小时。在反应完成(借助TLC)之后，将1N盐酸(50mL)倾倒于反应混合物中且用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且浓缩。借助柱层析(100-200二氧化硅)使用25％EtOAc/石油醚纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的29-2(3.7g，20.6mmol，产率80％)。MS(ESI):m/z180.0(M+1)+。
4-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(29-3)
向29-2(3g，14.2mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加四溴化碳(5.17g，15.6mmol)、三苯膦(4.08g，15.6mmol)，且在0℃至室温下搅拌4小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。借助柱层析(100-200二氧化硅)使用含10％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到29-3(2.5g，9.19mmol，65％产率)。MS(ESI):m/z 244.0(M-NO2+18)+。
2-硝基-4-((2-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(29-4)
在0℃下向2-4A(1.5g，7.8mmol)于THF(5mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(187mg，7.8mmol)且在室温下继续反应30分钟。接着，在0℃下经5分钟将于THF(10mL)中的29-3(2.34g，8.58mmol)添加至反应混合物中，且在室温下继续反应16小时。用冰冷水(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×100mL)提取，用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用20％EtOAc/己烷纯化残余物，得到呈黄色稠厚液体状的29-4(1.1g，2.87mmol，31％产率)。MS(ESI):m/z 300.0(M-THP+1)+。
4-((2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基)-甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(29-5)
在0℃下向29-4(1.1g，2.87mmol)于MeOH(10mL)中的经搅拌溶液中添加PPTS(72mg，0.28mmol)且在室温下搅拌12小时。蒸馏出反应混合物且用过量EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相，得到粗化合物。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用40％EtOAc/己烷纯化粗物质，得到呈淡黄色液体状的29-5(600mg，2.01mmol，69％产率)。MS(ESI):m/z300.0(M+1)+。
4-[2-(2-甲烷磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(29-6)
在0℃下向29-5(600mg，2.01mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.67mL，4.81mmol)及甲烷磺酰氯(0.19mL，2.41mmol)且在室温下搅拌1小时。用过量DCM(50mL)稀释反应混合物且用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。借助柱层析(100-200二氧化硅)使用30％EtOAc/己烷纯化粗化合物，得到29-6(610mg，1.62mmol，80％产率)。MS(ESI):m/z 378.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-硝基-苯甲酸甲酯
向1-12(544mg，1.35mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(560mg，4.06mmol)，继而添加29-6(610mg，1.62mmol)、催化量的TBAI，接着在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(40mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。借助柱层析(100-200二氧化硅)使用30％EtOAc/己烷纯化粗化合物，得到呈浅黄色固体状的29-7(530mg，0.775mmol，57％产率)。MS(ESI):m/z 683.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-硝基-苯甲酸
向29-7(200mg，0.292mmol)于MeOH、THF及水(1:4:1)(8mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(42mg，1.75mmol)且在室温下搅拌16小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，用1N HCl中和反应混合物，且接着用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且浓缩。借助柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH/DCM纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的29-8(80mg，0.12mmol，40％产率)。MS(ESI):m/z 670.0(M+1)+。
2-胺基-4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(29-9)
在室温下向29-7(200mg，0.292mmol)于THF/水(1:1，8mL)中的经搅拌溶液中添加锌(114mg，1.756mmol)及NH4Cl(93mg，1.756mmol)且在70℃下搅拌4小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，过滤反应混合物。蒸馏出反应混合物且用过量EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤且经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩有机相。借助急骤柱层析(100-200二氧化硅)使用含40％EtOAc的己烷纯化粗化合物，得到呈黄色固体状的29-9(140mg，0.21mmol，73％产率)。MS(ESI):m/z 654.0(M+1)+。
2-胺基-4-[2-(2-{[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲酰基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺酰基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(29-10)
向29-9(90mg，0.137mmol)于MeOH、THF及水(1:4:1，4mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(20mg，0.826mmol)且在室温下搅拌16小时。在如由TLC所指示，反应完成之后，用1N HCl中和反应混合物，且接着用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且浓缩，得到粗化合物。借助柱层析(100-200二氧化硅)使用2％MeOH/DCM纯化此粗物质，继而用DCM及戊烷洗涤来纯化，得到呈灰白色固体状的29-10(40mg，0.119mmol，45％产率)。MS(ESI):m/z 640.0(M+1)+。
实施例30
借助大体上与上文所述的方法一致的方法，使用适合的试剂及对反应条件的习知调适来制备下列化合物。使用常规方法自相应羧酸化合物制备酯及其他羧酸衍生物，或使酯及其他羧酸衍生物转化成相应羧酸化合物。
实施例31
RNA依赖性RNA HCV NS5B(聚合酶)分析及IC50确定：反应混合物由50mM Hepes-KOH(pH 7.5)、5mM MgCl2、5mM DTT、2％甘油、0.01％X-100、0.5μM聚腺苷酸:U16受质、纯化的HCV RNA依赖性RNA聚合酶、10μM UTP、及32P-UTP(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))组成。在30℃下将反应混合物培育60分钟，且接着经Zeta probe膜(伯乐公司(BioRad))过滤。用5×SSC(75mM柠檬酸钠(pH 7)及750mM NaCl)洗涤过滤器且借助microbeta(液体闪烁计数仪)(珀金埃尔默公司)对放射性标记的RNA产物进行定量。对于IC50确定，将不同浓度的抑制剂添加至聚合酶反应混合物中，且在37℃下培育60分钟。使用GraFit(Erithaus软件公司(Erithaus software))确定IC50值。
表1呈现使用生物化学分析测试代表性化合物所获得的IC50数据。如下呈现数据：「+++」是指<0.1μM；「++」是指≥0.1μM，但<1.0μM；「+」是指≥1.0μM。
表1
实施例32
HCV复制子分析及EC50确定：HCV复制子分析基于荧光素酶报导基因细胞株(Huh-luc/neo-ET)。此报导基因细胞株为经自主复制的双顺反子HCV次基因组RNA复制子稳定转染的人类肝癌细胞株(Huh-7)(Lohmann等人,1999,Science,285,110-113)。经由分析报导基因荧光素酶活性来监测对HCV RNA复制的抑制。简言之，在37℃下将HCV复制子细胞与抑制剂一起培育72小时。在培育之后，并行处理且培育两个重复培养盘以借助XTT染色评估细胞毒性且借助测量荧光素酶报导基因活性来评估抗HCV活性。使用人类干扰素α2B或利巴韦林作为参考化合物。使用GraFit(Erithaus软件公司)或Excel确定EC50值。
表2呈现使用此HCV复制子分析测试代表性化合物所获得的EC50数据。如下呈现数据：「+++」是指<0.1μM；「++」是指≥0.1μM且<1.0μM；「+」是指≥1.0μM。
表2
化合物 EC50(μM) 化合物 EC50(μM) 化合物 EC50(μM)
2-8A +++ 06-7C +++ 16-7 +++
2-10A +++ 08-6 ++ 17A-8A +++
2-10E ++ 09-14A ++ 17B-8 ++
2-10F +++ 09-14C ++ 22-12 +++
3-8B +++ 09-14E ++ 23-6A ++
04-5 ++ 09-14F ++ 23-6B +++
06-7A +++ 13-8C +++ 23-6C +++
06-7B ++ 13-8D +++ 25-5 ++
本说明书中所引用的所有出版物，包括(但不限于)专利及专利申请案就其所公开的全文而言以引用的方式并入本文中，如同特定地且个别地阐述各个别出版物的全文一般。
虽然已描述本发明的许多方面及实施方案，但基本实施例及通式以及流程可经改变以提供利用本发明的化合物及方法的其他实施方案。因此，将了解，本发明的范围将由权利要求所限定，而非由已经由举例方式呈现的特定实施方案限定。

Claims (35)

1.一种化合物，其具有以下结构：
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L为(a)：-(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z-，其中
各Rd选自氢、甲基及苯基，或两个Rd连同其所连接的碳一起形成C3-5环烷基；
w为2至4；
x为2至6；且
y及z各自独立地为0至5，其限制条件为当y为0时，则(x+z)为4至11；
或
(b)：-(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CRc 2)n-，其中
m为1或2；
n为0至5；
G1、G2、G3及G4各自独立地不存在、为O或NRa；
Ra独立地为氢或C1-4烷基，
各Rb选自氢及甲基，或两个Rb连同其所连接的碳一起形成C3-5环烷基，
各Rc独立地为氢或甲基；且
A选自C1-3烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CONHOH、-CO2-C1-4烷基、-C(O)NH2、-NH2、羟基、氯吡啶基、-OC1-2亚烷基-CO2H、-OC1-2亚烷基-CO2C1-4烷基、-SC(O)CH3、及
其中D为-C(O)CH3、-(C0-3亚烷基)-CO2H、-(C0-3亚烷基)-CO2C1-5烷基、-(C0-3亚烷基)-CONHOH、-C(O)CH＝C(OH)CO2H、-C(O)CH＝C(OH)CO2C1-4烷基、-CO2CH2C(O)NH2、-CO2CH2SC1-4烷基、-CO2Bn、或-CO2CH2CO2C1-4烷基，且
E不存在、为卤基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C0-3亚烷基-NH2、或NO2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中E不存在、为氟、甲基、NH2或NO2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中x＝2，w＝2，y＝1，且z＝1。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中x＝3，y＝1，且z＝1。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中y为1至4。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中L为-(CH2)x-(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中L为-(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CH2)n-。
8.如权利要求7所述的化合物，其中G1不存在且G2为NH。
9.如权利要求7或8所述的化合物，其中G3不存在且G4为NH。
10.如权利要求1-9任一项所述的化合物化合物，其中A为-CO2H、-CONHOH、-CO2-C1-4烷基、-C(O)NH2、-OC1-2亚烷基-CO2H、或-OC1-2亚烷基-CO2C1-4烷基。
11.如权利要求1-9任一项所述的化合物化合物，其中A为D为-(C0-3亚烷基)-CO2H、-(C0-3亚烷基)-CO2C1-5烷基、或-(C0-3亚烷基)-CONHOH，且E不存在。
12.如权利要求11所述的化合物，其中D在该苯基上处于对位或间位。
13.如权利要求1所述的化合物，其中L为-(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z-。
14.如权利要求13所述的化合物，其中A为
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中D为-CO2H、-CO2C1-5烷基、或-CONHOH。
16.如权利要求13-15任一项所述的化合物，其中D为-CO2H。
17.如权利要求13-16任一项所述的化合物，其中E不存在。
18.如权利要求13-17任一项所述的化合物，其中x为4至6。
19.如权利要求13-18任一项所述的化合物，其中y为0至1且w为2。
20.如权利要求13-19任一项所述的化合物，其中z为0至2。
21.如权利要求13-20任一项所述的化合物，其中x为5。
22.如权利要求13-21任一项所述的化合物，其中y为0。
23.如权利要求13-22任一项所述的化合物，其中z为1。
24.如权利要求13-23任一项所述的化合物，其中两个Rd均为氢。
25.如权利要求1所述的化合物，其中x＝5，y＝0，z＝1，两个Rd均为氢，A为D为-CO2H，且E不存在。
26.如权利要求25所述的化合物，其中D在该苯基上处于对位。
27.一种化合物，其如表1中所列。
28.一种化合物，其如表2中所列。
29.一种组合物，其包含如权利要求1-28任一项所述的化合物及至少一种医药学上可接受的赋形剂。
30.一种用于治疗或预防宿主的C型肝炎病毒感染或再活化的方法，其包括向该宿主投予治疗量的如权利要求1-28任一项所述的化合物、或如权利要求29所述的组合物。
31.一种用于降低宿主的C型肝炎病毒聚合酶活性的方法，其包括向该宿主投予治疗量的如权利要求1-28任一项所述的化合物、或如权利要求29所述的组合物。
32.一种用于减少宿主的C型肝炎病毒复制的方法，其包括向该宿主投予治疗量的如权利要求1-28任一项所述的化合物、或如权利要求29所述的组合物。
33.如权利要求30-32任一项所述的方法，其进一步包括向该宿主投予至少一种活性剂，该至少一种活性剂选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、HCV NS3解旋酶抑制剂、HCV NS4B抑制剂、及人类亲环素抑制剂。
34.一种组合，其包含如权利要求1-28任一项所述的化合物以及至少一种活性剂，该至少一种活性剂选自干扰素、利巴韦林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、HCVNS3解旋酶抑制剂、HCV NS4B抑制剂、及人类亲环素抑制剂。
35.一种组合，其包含如权利要求29所述的组合物以及如下组合物，该组合物包含选自以下的至少一种活性剂：干扰素、利巴韦林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV NS3抑制剂、HCV NS3解旋酶抑制剂、HCV NS4B抑制剂、及人类亲环素抑制剂；及医药学上可接受的赋形剂。
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