KR20170137113A - C형 간염 바이러스 중합효소의 저해제 - Google Patents

C형 간염 바이러스 중합효소의 저해제 Download PDF

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이리나 씨. 제이콥슨
마이클 디. 피세
샘 에스. 이
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코크리스탈 파마, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은, 특히, 하기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이러한 화합물을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공하고, 이 화합물은 C형 간염 바이러스 중합효소의 저해제로서 유용하고, 따라서 예를 들어, HCV 감염의 치료를 위한 의약으로서 유용하다:
[화학식 I]
Figure pct00337

상기 식에서, L 및 A(및 추가 치환기)는 본 명세서의 부류 및 하위부류에서 정의된 바와 같다.

Description

C형 간염 바이러스 중합효소의 저해제
본 발명은 C형 간염 바이러스의 저해를 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 플라비비리대(Flaviviridae)과에 속하는, 헤파지바이러스(Hepacivirus)속의 외피 보유, 양성-센스, 단일가닥 RNA 바이러스(enveloped, positive-sense, single-stranded RNA virus)이다. HCV에 의한 감염은 인간에서 간 질환 및 간경변의 선두적인 원인이다. 전염은 전형적으로는 혈액으로 오염된 물건으로의 부상 또는 주사된 약물의 사용을 포함하는, 감염된 혈액에 대한 피부경유 노출의 방식에 의해서 주로 일어나지만, 또한 감염된 상대방과의 성적 접촉과도 연관된다. 바이러스 시험 덕분에, 수혈 또는 이식에 의한 전염의 위험은 매우 낮다. 감염은 보통 무증상이거나, 증상은 가볍고, 감염된 사람 중 약 15 내지 20%가 치료 없이 바이러스가 제거될 수 있다. 그러나, 감염된 사람 중 나머지 80 내지 85%에서 감염은 평생 동안일 수 있는 지속적인 감염으로 발전하고, 이는 간경변 및 간세포 암종으로 이어질 수 있는 간 질환을 유발한다. HCV 감염은 미국에서 가장 일반적인 만성 혈액-매개 질환(blood-borne disease)이고, 매년 약 4백만명의 사람들에게 영향을 미치고, 매년 12,000명의 사망을 유발한다. 문헌["Evaluation of Acute Hepatitis C Infection Surveillance ― United States, 2008", MMWR, November 5, 2010, 59(43)]. 전세계에서 대략 1억7천만명의 사람들이 만성 C형 간염을 갖는다. 문헌[Chen et al., Int J Med Sci, 2006, 3(2):47-52]. HCV 감염의 개인적인 결과는 기대 수명 감소, 만성 쇠약성 간 질환 및 가능하게는 간암, 및 성 파트너 및 헬쓰케어 종사자의 감염 위험성을 포함한다. 미국에서 만성 HCV 감염의 경제적인 결과는 점점 더 커지고 있다. 동일 문헌에서 직접적인 의학 비용은 2010년에서 2019년까지 10년의 기간 동안 매년 107억달러로 추산되었고, 사회적 비용은 542억달러로 추정되고, 장애로부터의 사망률의 비용은 213억달러로 추정되었다.
C형 간염 바이러스는 집중적으로 연구되어 왔고, 이의 유전학 및 생물학에 대해서는 많이 공지되어 있다. 이러한 주제의 개요에 대해서는, 문헌[Tan, Ed., Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, Horizon Bioscience, Norfolk, UK(2006)]을 참고하기 바란다. HCV는 약 9.6kb의 단일 오픈 리딩 프레임(open reading frame)으로 존재하는 단순한 게놈을 갖는다. 이 게놈은 감염된 세포에서 번역되어 약 3000개의 아미노산으로 이루어진 단일 폴리단백질을 산출하고, 이어서 이것은 숙주 및 바이러스 효소에 의해서 단백질 가수분해가 진행되어 적어도 10개의 구조적 및 비-구조적(NS) 단백질을 생산한다. 이 바이러스는 간염된 인간에서 항원과 관련하여 그리고/또는 유전자와 관련하여 16종의 상이한 식별 가능한 하위유형 또는 유전자형으로 다양해지고, 이들 중 일부는 하위유형으로 더 세분화된다.
HCV는 그것이 복제될 때 신속하게 돌연변이를 만들어서, 바이러스 유사종(quasispecies)으로서 존재한다고 여겨지는데, 이는 그것이 복제하여 대등한 진화적 피트니스(evolutionary fitness)를 갖는 바이러스의 다수의 경쟁적인 유전적 변이체(variety)를 생성할 때 신속하게 돌연변이를 만든다는 것을 의미한다. 감염된 1명의 사람에서의 다수의 변이체의 내재생 생성은 백신의 개발을 위해서 단일 변이체를 단리하는 것을 매우 어렵게 만들고, 백신의 개발 어려움, 특정 약물에 대한 바이러스의 내성의 발전, 및 숙주 내의 바이러스의 잔류와 연관된다고 여겨진다. 바이러스가 숙주의 면역 반응의 압력하에서 면역학적으로 구별되는 유사종으로 발전하여, 생존 또는 지속되는 것이 가능하다.
HCV 감염을 위한 치료제를 개발하기 어렵게 만드는 또 다른 인자는 좁은 범위의 숙주 및 세포 배양물 내에서의 바이러스의 상당히 어려운 번식 문제이다. 대부분의 연구는 유사입자(pseudoparticle) 시스템을 사용하여 수행되어 왔다. 유사입자는 주로 지질막(lipid envelope)에 의해서 둘러싸인 뉴클레오캡시드로 이루어지고, HCV 당단백질 복합체를 함유한다. 이들 유사입자는 바이러스가 복제 사이클의 초기 단계 및 수용체 결합을 설명하고, 중화 항체를 연구하는 데 사용되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 유사입자는 완전 복제 사이클을 재현할 수 없다는 유의한 한계를 갖는다. HCV의 조사를 위해서 기술된 다른 시스템은 Huh-7 세포에서의 서브게놈(subgenomic)의 배양물, 및 일차 인간 간세포(primary human hepatocyte)에서의 배양물, 및 대용 모델(surrogate model), 예컨대 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)를 포함한다.
중요한 연구는 합성 RNA 레플리콘(replicon)에서 수행되었는데, 이는 인간 간세포암(hepatoma) 세포에서 자가-증폭되고, HCV 복제 사이클의 상당부분(전부는 아님)을 재현한다. 지금까지, 이러한 레플리콘은 서브게놈성이었고, 또한 감염성 바이러스 입자를 생성할 수 없었다. 더욱이, 이러한 레플리콘 시스템은 단지 HCV의 1b 유전자형(HCV1b)을 사용하여 작용하는 것처럼 보인다. 보다 최근에, HCV 세포 배양이 JFH-1 클론(HCV 2a)의 단리를 통해서 가능해졌다. 이의 독특성은 불완전하게 이해되지만, JFH-1은 Huh-7(간세포 암종) 세포 및 배양물 중의 다른 세포 유형에서 높은 수준으로 복제되고, 감염성 입자를 생성한다. JFH-1의 순차적인 통로는 그것이 세포 배양 조건으로 유전자적으로 컨디셔닝되게 하여, 그것은 더 이상 바이러스의 임상적인 단리물을 나타낼 수 없지만, 이 바이러스 입자는 그것이 배양물 중에서 그리고 인간 간 이종이식편(xenograft)을 보유하는 접종된 동물에서 감염성인 한, 명백한 작용성 비리온이다. 명백하게, JFH-1 복제의 효율은 클론의 NS5B 유전자에 상당히 좌우된다. 다른 유전자형으로부터 NS5B 유전자로의 대체는 어렵다. 문헌[Woerz et al., 2009, J Viral Hepat, 16(1):1-9]. 다양한 복제 마커를 사용하고, HCV 1a 및 HCV 2a를 비롯한 상이한 HCV 유전자형에 대해서 다른 레플리콘 시스템이 개발되어 왔다. 문헌[Huang et al., "Hepatitis C Virus-related Assays", Chapter 2 in Hepatitis C: Antiviral Drug Discovery and Development, S-L Tan and Y He, eds., Caister Academic Press (2011), at pp 56-5] 참고.
승인된 약제학적 치료는 인터페론, 전형적으로는 페그인터페론 알파-2a(페가시스(Pegasys)(등록상표)) 또는 페그인터페론 알파-2b(페그인트론(PegIntron)(등록상표))를 비롯한 페길화된 버전의 주사를 포함한다. 페길화된 인터페론의 임상 사용은 2001년에 FDA에 의해서 승인되었다. 바이러스에 대한 넓은 범위의 활성을 갖는 구아노신 유사체인, 리바비린(예를 들어, 리바스피어(Ribasphere)(등록상표), 비라졸(Virazole)(등록상표), 코페거스(Copegus)(등록상표), 레베톨(Rebetol)(등록상표))이 HCV 감염을 치료하는 데 사용되지만, 단일요법으로서 사용되는 경우 HCV에 대해서 효과적이지 않은 것 같다. 현재 치료 기준 요법(standard-of-care therapy)은 페그인터페론을 리바비린과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 이러한 요법(regimen)은 부작용(예를 들어, 독감-유사 증상, 백혈구 감소, 혈소판 감소, 우울증, 및 빈혈) 및 단지 약한 효능으로 인해서 제한되고; 성공은 환자에서 우세한 유전자형에 부분적으로 좌우된다. 문헌[Ghany et al., Hepatology, 2011, 54(4):1433-44] 참고.
페길화된 인터페론/리바비린 요법에 더하여, 3종의 상이한 직접-작용 항바이러스제가 HCV 감염을 갖는 인간에게 사용하기 위해서 승인되었다. 이들은 소프스부비어(소발디(Sovaldi)(등록상표); 길리어드 사이언시스(Gilead Sciences)), NS5B 중합효소 저해제; 심프레비어(올리시오(Olysio)(등록상표); 얀센 파마슈티컬즈(Janssen Pharmaceuticals)), NS3 프로테아제 저해제 및 레디파비어(길리어드 사이언시스), NS5A 저해제를 포함한다. HCV 감염의 치료에 대한 다수의 대안적인 약제학적 접근법이 여전히 연구 및 개발되고 있다. 예를 들어, 재조합 알파 인터페론(BLX-883; 록테론(Locteron)(등록상표); 바이오렉스(Biolex)/옥토플러스(Octoplus)) 및 알브인터페론 알파 2b(잘빈(Zalbin)(등록상표); 휴먼 게놈 사이언시스(Human Genome Sciences))를 비롯한, 예를 들어, 재조합 및 변형 인터페론 분자가 또한 개발 프로그램의 대상이 되어 왔다.
바이러스의 복제에 필수적인 효소인 HCV 단백질 NS3-4A, 세린 프로테아제가 집중적인 약제학적 연구의 대상이 되어 왔다. 다수의 회사가 이 효소의 저해제를 개발하는 것을 추구하고 있다. 이전 분자 중 일부는 텔라프레비어(인시베크(Incivek)(등록상표), VX-950; 버텍스(Vertex)) 및 보세프레비어(빅트렐리스(Victrelis)(등록상표), SCH503034; 머크 앤드 코.(Merck & Co.))이고, 이들 각각은 직접-작용 항바이러스제로서 승인되었다. 이들 다양한 분자는 단일 치료요법으로서 유용할 수 있지만, 일부는 또한 인터페론/리바비린 요법 및/또는 다른 기전을 통해서 HCV에 대해서 효과적일 수 있는 화합물과 조합하여 연구되었다. 그러나, 개별 프로테아제 저해제에 대한 바이러스 내성이 쉽게 발생한다고 여겨진다. 문헌[Morrison and Haas, In Vivo, May 2009, 42-47].
HCV의 S5B 중합효소가 또한 연구 중이다. 이 단백질은 RNA-의존성 RNA 중합효소(RdRp)인데, 이것은 바이러스 RNA의 합성, 및 따라서 바이러스 수명 사이클의 완결을 위해서 필수적이다. NS5B 단백질의 개요는 상기 탄(Tan)의 문헌의 챕터 10에서 입수 가능하다.
많은 그룹이 현재 NS5B 중합효소의 저해제를 개발하는 것에 몰두하고 있다. 왕(Wang) 등(J Biol Chem 2003, 278(11), 9489-95)은 특정 비-뉴클레오사이드 분자가 중합효소 상의 알로스테릭(allosteric) 부위에 결합하고, 이것은 활성을 위해서 요구되는 입체구조적(conformational) 변화를 방해한다고 보고한다. 비스왈(Biswal) 등(J Biol Chem, 2005, 280(18), 18202-10)은 NS5B 중합효소가 다른 중합효소의 전통적인 손가락, 손바닥, 엄지 손가락 도메인을 닮은 그로스(gross) 구조를 갖는 두 입체구조를 나타낸다는 것을 보여주는 결정 구조를 보고한다. 이 문헌은 또한 중합효소에 결합된 2종의 저해제에 대한 공결정(cocrystal) 구조를 보여주고, 중합효소 저해의 기전에 대한 가설을 제공한다. 리(Li) 등(J Med Chem, 2007, 50(17):3969-72)은 경구로 사용 가능한 알로스테릭 저해제라고 불리는 일부 다이하이드로피론 화합물에 대해서 보고한다. 또한 문헌[Li et al., J Med Chem, 2009, 52:1255-58]을 참고하기 바란다.
NS5B의 저해제는 3개의 군: 뉴클레오사이드 유사체(NI), 비-뉴클레오사이드 유사체(NNI), 및 피로포스페이트 화합물(PPi)로 넓게 분류될 수 있다. 문헌[Powdrill et al., Viruses, 2010, 2:2169-95] 및 [Appleby et al., "Viral RNA Polymerase Inhibitors," Chapter 23 in Viral Genome Replication, Cameron et al., eds., Springer Science+Business Media 2009]을 참고하기 바란다.
효소 활성 부위에서 결합하고, 천연 뉴클레오사이드 트라이포스페이트와 경쟁하는 뉴클레오사이드 유사체 화합물(NI)은 바이러스 RNA 합성을 방해한다. 다수의 이러한 화합물이 임상 시험 중이다. 뉴클레오사이드 저해제는 예를 들어, IDX184(이데닉스(Idenix)), RG7128(RO5024048; 파마세트(Pharmasset)/로슈(Roche)), 및 가장 주목할 만한 것은 현재-승인된 소프스부비어(소발디(SOVALDI)(등록상표), PSI-7977; 길리어드/파마세트)를 포함한다.
이에 반해서, 비-뉴클레오사이드 저해제는 NS5B 상의 알로스테릭 부위에서 결합하는 것으로 보이는데, 알로스테릭 부위 중 약 4개는 잘 특징분석되어 있다. 동일 문헌에서, NNI 화합물은 예를 들어, 필리부비어(파이저(Pfizer)), 테고부비어(GS　9190; 길리어드), VX-222(버텍스), A-837093(애보트(Abbott)), ABT-072(애보트), ABT-333(애보트), 및 PF-868554(파이저)를 포함한다.
또한 NS5B의 비-뉴클레오사이드 저해제는 싸이오펜-2-카복실산 시리즈 및 이의 유도체이다. 예를 들어, 문헌[Chan et al., Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14, 793-96]; 국제 특허 공개 제WO 02/100846 A1호, 제WO 02/100851 A2호, 제WO 2004/052879 A2호, 제WO 2004/052885 A1호, 제WO 2006/072347 A2호, 제WO 2006/119646 A1호, 제WO 2008/017688 A1호, 제WO 2008/043791 A2호, 제WO 2008/058393 A1호, 제WO 2008/059042 A1호, 제WO 2008/125599 A1호, 및 제WO 2009/000818 A1호를 참고하기 바란다. 또한 미국 특허 제6,881,741 B2호, 제7,402,608 B2호, 및 제7,569,600 B2호를 참고하기 바란다. 또한, 이러한 화합물의 일부 생체등배전자체(bioisostere)에 관련된 문헌[Yang et al., Bioorg Med Chem Lett 2010, 20, 4614-19]을 참고하기 바란다. 다른 유사한 화합물은 예를 들어, 미국 특허 제6,887,877 B2호 및 제6,936,629 B2호에 기술되어 있다.
피로포스페이트 화합물(PPi)은 뉴클레오타이드 전달 반응 동안 방출되는 천연 피로포스페이트를 모방한다.
다양한 NI 및 NNI 화합물은 임상 시험에서 안전성 또는 효능을 보였지만, 몇몇이 인간을 치료하는 데 사용하기 위해서 승인되었다. 이에 반해서, PPi 화합물은 일반적으로 연구 단계에 있다.
인간에서 C형 감염의 치료를 위한, 단일 작용제로서 또는 다른 활성제와 조합하기에 유용한 의약을 비롯한, 보다 효과적인 약제학적 요법에 대한 상당한 필요성이 존재한다.
본 발명은 하기 일반 화학식 I에 의해서 표현되는 화합물, 및 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 이러한 화합물을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공하고, 이 화합물은 C형 간염 바이러스 중합효소의 저해제로서 유용하고, 따라서 예를 들어, HCV 감염 및 이러한 감염과 연관되거나 이러한 감염의 결과로 일어나는 질환의 치료를 위한 의약으로서 유용하다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서 L, A, D, 및 E는 본 명세서의 부류 및 하위부류에서 정의된 바와 같다.
특정 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 화합물은 HCV 중합효소 활성을 저해하기에 유효한 양으로 존재한다. 특정 다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 효과를 달성하기 위해서 화학식 I의 화합물을 포함하고, 추가 활성제를 임의로 추가로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가로 다른 실시형태에서, 추가 활성제는 항-HCV 활성 또는 기능을 갖는 작용제이다.
추가의 또 다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 유효한 저해량의 화학식 I의 화합물을 투여하는(또는 생물학적 샘플을 접촉시키는) 단계를 포함하는, 대상체에서(또는 임의로 생체외 또는 시험관내 생물학적 샘플에서) HCV 중합효소 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
추가로 또 다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 또는 복제와 본질적으로 연관되거나 또는 HCV 중합효소 활성이 관련된 임의의 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 임의의 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I로서 제공된 구조를 갖는 화합물 또는 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
L은 (a) -(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z- 로서,
각각의 Rd는 수소, 메틸 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rd 둘 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3 - 5사이클로알킬을 형성하고;
w는 2 내지 4이고;
x는 2 내지 6이며;
y 및 z는 각각 독립적으로 0 내지 5이되, 단 y가 0이면, (x+z)는 4 내지 11인 것;
또는
(b) -(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CRc 2)n- 로서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 내지 5이며;
G1, G2, G3, 및 G4 각각은 독립적으로 존재하지 않거나, O이거나, 또는 NRa이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이며,
각각의 Rb는 수소 및 메틸로부터 선택되거나, 또는 Rb 둘 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3- 5사이클로알킬을 형성하고,
각각의 Rc는 독립적으로 수소 또는 메틸인 것이고;
A는 C1- 3알킬, -C(O)CH3, -CO2H, -CONHOH, -CO2-C1- 4알킬, -C(O)NH2, -NH2, 하이드록실, 클로로피리디닐, -OC1- 2알킬렌-CO2H, -OC1- 2알킬렌-CO2C1 - 4알킬, -SC(O)CH3, 로부터 선택되고,
여기서 D는 -C(O)CH3, -(C0- 3알킬렌)-CO2H, -(C0- 3알킬렌)-CO2C1 - 5알킬, -(C0-3알킬렌)-CONHOH, -C(O)CH=C(OH)CO2H, -C(O)CH=C(OH)CO2C1 - 4알킬, -CO2CH2C(O)NH2, -CO2CH2SC1 - 4알킬, -CO2Bn, 또는 -CO2CH2CO2C1 - 4알킬이고,
E는 존재하지 않거나, 할로, C1- 4알킬, -OC1- 4알킬, -NH-C1- 4알킬, -C0- 3알킬렌-NH2, 또는 NO2이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서:
L은 -(CH2)x(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-이고, 여기서 x는 2 내지 6이고, y는 0 내지 5이고, z는 0 내지 5이되; 단 y가 0이면, (x+z)는 4 내지 11이고;
A는 -CO2H, -CO2-C1- 4알킬, 클로로피리디닐,
Figure pct00005
로부터 선택되고,
여기서 D는 -CO2H 또는 -CO2-C1- 4알킬이고, E는 존재하지 않거나, 할로, C1- 4알킬, -NH-C1- 4알킬, -C0- 3알킬렌-NH2, 또는 NO2이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 E가 존재하지 않거나, 플루오로, 메틸, NH2 또는 NO2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 x가 2이고, w가 2이고, y가 1이고, z가 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 x가 3이고, y가 1이고, z가 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 y가 1 내지 4인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 L이 -(CH2)x-(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 L이 ―(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CH2)n-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 (i) G1이 존재하지 않고, G2가 NH이고/이거나 (ii) G3이 존재하지 않고, G4가 NH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 A가 -CO2H, -CONHOH, -CO2-C1- 4알킬, -C(O)NH2, -OC1- 2알킬렌-CO2H, 또는 -OC1 - 2알킬렌-CO2C1 - 4알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 A가
Figure pct00006
이고, D가 -(C0- 3알킬렌)-CO2H, -(C0-3알킬렌)-CO2C1-5알킬, 또는 -(C0- 3알킬렌)-CONHOH이고, E가 없는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 A가
Figure pct00007
이고, D가 -CO2H, -CO2CH3, -CO2Et, -CO2iPr, 또는 -CO2-nBu이고, E가 없는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 D가 페닐기 상의 파라 또는 메타 위치에 존재하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 각각의 Rd가 수소, 메틸 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 둘 모두가 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸을 형성하고; w가 2, 3, 또는 4이고; x가 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; y가 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; z가 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, y가 0이면, (x+z)는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11이다. 다양한 실시형태에서, 본 발명은 m이 1 또는 2이고; n이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 각각의 Ra가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고; 각각의 Rb가 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rb 둘 모두가 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸을 형성하고; 각각의 Rc가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 본 발명은 L이 -(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z-이고; A가
Figure pct00008
이고; D가 -CO2H, -CO2C1 - 5알킬, 또는 -CONHOH이고; E가 존재하지 않고; x가 4 내지 6(예를 들어, 5)이고; y가 0 내지 1이고, w가 2(예를 들어, y는 0임)이고; z가 0 내지 2(예를 들어, 1)이고/이거나; Rd 둘 모두가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 본 발명은 x가 5이고, y가 0이고, z가 1이고, Rd 둘 모두가 수소이고, A가
Figure pct00009
이고, D가 -CO2H(예를 들어, 페닐기 상에서 파라 위치의 -CO2H)이고, E가 없는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발병은 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
6-(N-(2-(2-(3-아세틸벤질옥시)-에톡시)-에틸)-메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(2-8A);
6-[(2-{2-[2-(3-아세틸-벤질옥시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-8B);
6-{[2-(2-{2-[2-(3-아세틸-벤질옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-8C);
6-({2-[2-(2-{2-[2-(3-아세틸-벤질옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-8D);
6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(3-아세틸-벤질옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-8E);
6-({2-[2-(4-아세틸-벤질옥시)-에톡시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-8F);
6-[(2-{2-[2-(4-아세틸-벤질옥시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-9G);
6-{[2-(2-{2-[2-(4-아세틸-벤질옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-8H);
6-({2-[2-(2-{2-[2-(4-아세틸-벤질옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-8I);
6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-아세틸-벤질옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-8J);
4-{3-2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9A);
4-(3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9B);
4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9C);
4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9D);
4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9E);
4-{4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9F);
4-(4-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9G);
4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9H);
4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9I);
4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9J);
4-{3-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10A);
4-(3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10B);
4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10C);
4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10D);
4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10E);
4-{4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10F);
4-(4-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10G);
4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10H);
4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10I);
4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10J);
6-(N-(3-(2-((3-아세틸벤질)-옥시)-에톡시)-프로필)-메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(3-6A);
4-{3-[2-(3-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-프로폭시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(3-7A);
4-{3-[2-(3-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-프로폭시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(3-8A);
6-({2-[3-(3-아세틸-벤질옥시)-프로폭시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (3-6B);
4-{3-[3-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-프로폭시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(3-8B);
5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-(N-(2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸) 메틸설폰아미도)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(4-5);
6-(N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸)-메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(4-10);
6-(N-(2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일)-메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(5-4A);
6-({2-[2-(2-부톡시-에톡시)-에톡시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(5-4B);
2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 메틸 에스터(6-6A);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 메틸 에스터(6-6B);
3-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 메틸 에스터(6-6C);
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산 메틸 에스터(6-6D);
4-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산 메틸 에스터(6-6E);
3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산 메틸 에스터(6-6F);
2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산(6-7A);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산(6-7B);
3-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산(6-7C);
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산(6-7D);
4-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산(6-7E);
3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산(6-7F);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 에틸 에스터(6-8B1);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 프로필 에스터(6-8B2);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 부틸 에스터(6-8B3);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 펜틸 에스터(6-8B4);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 카바모일메틸 에스터(6-8B5);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 메틸설파닐메틸 에스터(6-8B6);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 벤질 에스터(6-8B7);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 에톡시카보닐메틸 에스터(6-8B8);
4-{[(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-부티르산(7-7);
4-(3-{[(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-페닐)-부티르산 에틸 에스터(7-9);
4-(3-{[(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-페닐)-부티르산(7-10);
4-[(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시카보닐메틸)-카바모일]-부티르산(8-6);
4-(3-{[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13A);
4-[3-({2-[(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸)-메틸-아미노]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13B);
4-(3-{[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13C);
4-[3-({[1-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-사이클로프로판카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13D);
4-[3-({[1-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13E);
4-(3-{[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13F);
4-(3-{[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14A);
4-[3-({2-[(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸)-메틸-아미노]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14B);
4-(3-{[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14C);
4-[3-({[1-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-사이클로프로판카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14D);
4-[3-({[1-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14E);
4-(3-{[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14F);
5-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-펜탄산 메틸 에스터(10-3A);
5-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-메틸-펜탄산 메틸 에스터(10-3B);
5-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-펜탄산 (10-4A);
5-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-메틸-펜탄산(10-4B);
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산 메틸 에스터(11-5A);
3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산 에틸 에스터(11-5B);
4-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산 메틸 에스터(11-5C);
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산(11-6A);
3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산(11-6B);
4-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산(11-6C);
2-{3-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-프로필}-벤조산 메틸 에스터(12-6A);
2-{3-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-프로필}-벤조산(12-7A);
3-{3-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-프로필}-벤조산(12-7B);
4-{3-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-프로필}-벤조산(12-7C);
4-[2-(4-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-부톡시)-에틸]-벤조산 메틸 에스터(13-7C);
4-[4-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-부틸]-벤조산 메틸 에스터(13-7A);
4-[3-(3-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-프로폭시)-프로필]-벤조산 메틸 에스터(13-7B);
4-(7-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-헵틸)-벤조산 메틸 에스터(13-7D);
4-(2-(4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조퓨란-6-일)-메틸설폰아미도)부톡시)-에틸)벤조산(13-8C);
4-[4-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-부틸]-벤조산(13-8A);
4-[3-(3-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-프로폭시)-프로필]-벤조산(13-8B);
4-(7-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-헵틸)-벤조산(13-8D);
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산 에틸 에스터(14-6A);
3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산 에틸 에스터(14-6B);
4-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산 에틸 에스터(14-6C);
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산(14-7A);
3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산(14-7B);
4-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산(14-7C);
4-(6-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터(15-7);
4-(6-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-헥실옥시)-벤조산(15-8);
4-(5-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-펜틸옥시메틸)-벤조산 메틸 에스터(16-6);
4-(5-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-펜틸옥시메틸)-벤조산[16-7];
5-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터(17A-7);
5-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-플루오로-벤조산(17A-8A);
5-사이클로프로필-6-({2-[2-(4-플루오로-3-하이드록시카바모일-벤질옥시)-에톡시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(17A-8B);
5-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-메톡시-벤조산(17B-8);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(18-9B);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-메틸-벤조산 메틸 에스터(18-9A);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-3-메틸-벤조산(18-10B);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-메틸-벤조산(18-10A);
2-(2-((6-클로로피리딘-3-일)-메톡시)-에톡시)-에틸)-메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(19-8B);
6-({2-[2-(2-클로로-피리딘-4-일메톡시)-에톡시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(19-8A);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스터(20-7);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-나프탈렌-1-카복실산(20-8);
싸이오아세트산 S-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에틸] 에스터(21-5);
6-(N-(2-(3-(3-아세틸페닐)-프로폭시)-에틸)-메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐) -N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(22-10);
4-{3-[3-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-프로필]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(22-11);
4-(3-(3-(2-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조퓨란-6-일) 메틸 설폰아미도)-에톡시)-프로필)-페닐)-2-하이드록시-4-옥소부트-2-엔산(22-12);
{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 tert -부틸 에스터[23-5A];
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산 에틸 에스터(23-5B);
{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 에틸 에스터(23-5C);
{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산(23-6A);
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산(23-6B);
5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-({2-[2-(2-하이드록시카바모일메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(23-6C);
6-({2-[2-(2-카바모일메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(23-7A);
3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산 에틸 에스터(24-3);
3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산(24-4);
{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐-아세트산 에틸 에스터(25-4);
{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐-아세트산(25-5);
5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-{2-[2-(하이드록시카바모일-페닐-메톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(25-6);
1-[2-(2-{2-[(5-사이클로프로필-3-메틸카바모일-2-p-톨릴-벤조퓨란-6-일)-메탄설포닐-아미노]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-사이클로펜탄카복실산 tert -부틸 에스터(26-6A);
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-2-메틸-프로피온산 tert -부틸 에스터(26-6B);
1-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-사이클로펜탄카복실산(26-7A);
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-2-메틸-프로피온산(26-7B);
5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[(2-{2-[2-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(26-8B);
[5-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-펜틸옥시]-아세트산 tert -부틸 에스터(27-8A);
[5-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-펜틸옥시]-아세트산(27-9A);
2-[5-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-펜틸옥시]-프로피온산(27-9B);
5-(5-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-펜틸옥시)-펜탄산 tert -부틸 에스터(28-7A);
5-((5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조퓨란-6-일)-메틸 설폰아미도)-펜틸)-옥시)-펜탄산(28-8A);
5-(5-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-펜틸옥시)-2-메틸-펜탄산(28-8B);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-나이트로-벤조산 메틸 에스터(29-7);
4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-나이트로-벤조산(29-8);
2-아미노-4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 메틸 에스터(29-9);
2-아미노-4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산(29-10);
5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-6-[메탄설포닐-(2-{2-[2-(2-옥소-프로폭시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-아미노]-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (30-1);
2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산 에틸 에스터(30-2);
3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산 에틸 에스터(30-3);
3-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시메틸)-벤조산(30-4);
6-({2-[3-(3-아세틸-페닐)-프로폭시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(30-5);
6-[({[(3-아세틸-벤질카바모일)-메틸]-카바모일}-메틸)-메탄설포닐-아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(30-6);
4-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산(30-7);
4-(3-{3-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-프로필}-페닐)-2,4-다이옥소-부티르산(30-8);
4-{3-[4-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-부톡시]-페닐}-2,4-다이옥소-부티르산(30-9);
4-[3-(3-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로필)-페닐]-2,4-다이옥소-부티르산(30-10);
5-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터(30-11);
4-(3-{4-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-부틸}-페닐)-2,4-다이옥소-부티르산(30-12);
4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산(30-13);
5-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터(30-14);
4-[3-(5-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-펜틸)-페닐]-2,4-다이옥소-부티르산(30-15); 및
4-[3-(4-{2-[2-(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-부틸)-페닐]-2,4-다이옥소-부티르산(30-16).
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I로서 제공되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00010
상기 식에서:
L은 C7- 20알킬렌(예를 들어, C7-10알킬렌)이고;
A는 C1- 3알킬, -C(O)CH3, -CO2H, -CONHOH, -CO2-C1- 4알킬, -C(O)NH2, -NH2, 하이드록실, 클로로피리디닐, -OC1- 2알킬렌-CO2H, -OC1- 2알킬렌-CO2C1 - 4알킬, -SC(O)CH3,
Figure pct00011
로부터 선택되고
여기서, D는 -C(O)CH3, -(C0- 3알킬렌)-CO2H, -(C0- 3알킬렌)-CO2C1 - 5알킬, -(C0- 3알킬렌)-CONHOH, -C(O)CH=C(OH)CO2H, -C(O)CH=C(OH)CO2C1 - 4알킬, -CO2CH2C(O)NH2, -CO2CH2SC1 - 4알킬, -CO2Bn, 또는 -CO2CH2 CO2C1 - 4알킬이고,
E는 존재하지 않거나, 할로, C1- 4알킬, -OC1- 4알킬, -NH-C1- 4알킬, -C0- 3알킬렌-NH2, 또는 NO2이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 화합물 중 임의의 것 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 숙주에게 치료량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 감염 또는 재활성화를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 숙주에게 치료량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 중합효소 활성을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 숙주에게 치료량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 복제를 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 방법에서, 본 발명은 방법이 숙주에게 적어도 1종의 다른 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 실시형태를 제공한다. 이러한 활성제는 항바이러스, 예를 들어, 항-HCV, 활성 또는 기능을 갖는 활성제일 수 있다. 예를 들어, 이러한 활성제는 인터페론, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, HCV NS4B 저해제, 및 인간 사이클로필린 저해제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 적어도 1종의 다른 활성제와 함께 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 활성제는 항바이러스, 예를 들어, 항-HCV, 활성 또는 기능을 갖는 활성제일 수 있다. 예를 들어, 이러한 활성제는 인터페론, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, HCV NS4B 저해제, 및 인간 사이클로필린 저해제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 적어도 1종의 다른 활성제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물과 함께, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 활성제는 항바이러스, 예를 들어, 항-HCV, 활성 또는 기능을 갖는 활성제일 수 있다. 예를 들어, 이러한 활성제는 인터페론, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, HCV NS4B 저해제, 및 인간 사이클로필린 저해제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조합물은 다른 이러한 활성제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 2종 이상의 다른 조성물과 함께, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명은 전구약물(prodrug)로서 유용할 수 있는 화합물을 추가로 제공한다. 예를 들어, 카복실기를 함유하는 화합물을 종래의 기술을 사용하여 다양한 프로모이어티(promoiety)로 개질시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 카복실 모이어티는 상응하는 아마이드, 카바메이트, 카보네이트, 또는 에스터에 의해서 대체 또는 개질될 수 있되, 단 생체내변화(biotransformation) 과정은 모 화합물의 적절한 카복실 형태를 산출할 수 있다. 이상적으로는, 전구약물은 생체내변화 시, 모 화합물을 높은 회수 비율로 산출할 것이고, 비-독성일 것이거나 또는 유의한 안전성 문제를 갖지 않을 것이다.
따라서, 일 양상에서, D가 에스터화된 카복실기인 화학식 I의 화합물이 제공되며, 예를 들어 기 -C(O)OH는 기 -C(O)O-RP에 의해서 대체되고, 여기서 RP는 -C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OC(O)O-C1- 4알킬, 5-메틸-2-옥소-[1,3]다이옥솔-4-일메틸, 또는 -C1- 4알킬-NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 -C1-4알킬이다..
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 전구약물 형태는 HCV 중합효소 활성의 저해를 위해서 감소된 효력을 가질 수 있다. 대안적으로, 이러한 전구약물 형태는 화합물의 상응하는 비개질된 카복실 형태의 IC50보다 적어도 50-배, 적어도 100-배, 적어도 150-배, 적어도 200-배, 또는 적어도 500-배 더 높은 HCV 중합효소에 대한 IC50를 가질 수 있다.
본 발명의 일 양상에서, 화학식 I의 화합물에서, L기는 탄소(알킬렌) 또는 탄소와 산소(에터) 골격을 포함한다. 이러한 경우, 골격은 7 내지 10개의 탄소 또는 탄소와 산소 원자를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, L은 -(CH2)x(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-이고, 여기서 x는 2 내지 6이고, y는 0 내지 5이고, z는 0 내지 5이되; 단 y가 0이면, (x+z)는 4 내지 11이다.
일부 실시형태에서, x는 2이고, y는 0 내지 2이고, z는 2 내지 4이다.
일부 실시형태에서, x는 2이고, y는 0이고, z는 4이다.
일부 실시형태에서, x는 2이고, y는 1이고, z는 1 내지 3이다.
일부 실시형태에서 x는 2이고, y는 1이고, z는 1이다.
일부 실시형태에서 x는 2이고, y는 1이고, z는 2이다.
일부 실시형태에서 x는 2이고, y는 1이고, z는 3이다.
일부 실시형태에서, x는 2이고, y = 2, z는 0 내지 1이다.
일부 실시형태에서, x는 2이고, y = 2, z는 0이다.
일부 실시형태에서, x는 2이고, y = 2, z는 1이다.
일부 실시형태에서, x는 3이고, y = 0, z는 3이다.
일부 실시형태에서, x는 4이고, y = 0, z는 2이다.
일부 실시형태에서, x는 5이고, y는 0이고, z는 0 내지 4이다.
일부 실시형태에서, x는 5이고, y는 0이고, z는 1이다.
일부 실시형태에서, x는 5이고, y는 0이고, z는 4이다.
일부 실시형태에서, x는 6이고, y는 0이고, z는 0이다.
일부 실시형태에서, L은 C7알킬렌이다.
본 발명의 설명 전체에서, m, n, w, x, y, 및 z를 비롯한 임의의 변수의 임의의 범주는 달리 명시되지 않는 한 변수의 임의의 다른 예의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다.
화합물의 일반적인 제조 방법
본 발명의 화합물은 통상의 유기 화학자에게 공지된 화학 기술 및 장치를 사용하여 임의의 적합한 합성 경로에 의해서 의해서 제조될 수 있다. 예시적인 화합물의 합성법의 상세 사항은 하기 실시예에 제공되어 있다. 이러한 합성 방법의 일반적인 개요가 본 발명의 이해를 돕기 위해서 제공된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서, 라세미체 형태(racemic form), 부분입체이성질체 형태(diastereomeric form) 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 라세미체 화합물, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 모두는 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 물리적 방법 및 화학적 방법을 비롯한 이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리를 위한 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 특정 화합물은 상이한 토토머 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있다는 것을 추가로 인지할 것이다. 모든 토토머는 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다.
본 발명의 특정 화합물은, 단일 결합 주변에서 방해되는 회전을 나타내고, 여기서 이러한 회전에 대한 입체 상호전환 장벽은 개별 컨포머(conformer)의 단리를 허용하기에 충분히 높은 입체이성질체인 회전장애 이성질체(atropisomer)로서 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 열적으로 평형화될 수 있고, 상호전환 장벽은 속도론적으로 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 동위원소-표지된 화합물은 본 발명의 화합물과 동일하지만, 하나 이상의 원자를 동일한 원소의 또 다른 동위원소로 대체시킴으로써 제조된다. 예를 들어, 선택된 원자는 자연적으로 풍부한 동위원소로부터 희귀한 동위원소로 변경될 수 있다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 특정 동위원소-표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C)이 화합물 또는 물질 조직 분포 연구에서 유용하다. 더 무거운 특정 동위원소(예를 들어, 2H)가 가능한 더 큰 대사 안정성으로부터 유발된 치료 이점을 제공할 수 있다.
또한 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)이 본 발명에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 전체 안정성 및 사용과 일치하는 임의의 염이 종래의 방법을 사용하여 제공될 수 있다. 적합한 염은 본 명세서에 제공된 화합물 중에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특정 산성 조건하에서, 화합물은 다양한 무기산 및 유기산을 갖는 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 아세테이트, 벤젠설폰에이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세싸이오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트(메틸렌설폰에이트), 메틸설페이트, 무스케이트, 납실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트라이에트아이오다이드, 및 파모메이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 약물학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것이다. 특정 염기성 조건하에서, 화합물은 다양한 약물학적으로 허용되는 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 비제한적인 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염, 뿐만 아니라 테트라알킬암모늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 일반적인 정보는 문헌[Stahl PH, and Wermuth CG, eds., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2002, Wiley-VCH/VHCA Weinheim/Zuerich]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 수화물 및 다른 용매화물에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 다른 용매화물 및 화학식 I의 화합물의 염의 수화물 및 다른 용매화물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
약제학적으로 허용 가능한 에스터를 비롯한, 화학식 I의 화합물의 에스터는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 에스터는 예를 들어 안정한 카복실산 에스터 -COOR(예를 들어, 여기서 R은 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 알콕시알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴로부터 선택됨); 또는 예를 들어, -CH2OC(O)R' 또는 -CH2OCO2R'(여기서, R'는 알킬임(예를 들어, R'는 tert -부틸임))를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 에스터에 존재하는 임의의 알킬 모이어티는 적합하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 존재하면, 도시된 구조가 더 큰 비중으로 일치되어야 한다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가 종래의 허용되는 표기법, 예를 들어 볼드체 또는 파선으로 표시되지 않은 경우, 그의 구조 또는 일부는 이러한 구조의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로서 해석되어야 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)은 상이한 다형체(polymorph) 또는 유사다형체(pseudopolymorph)로서 나타날 수 있는 결정 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 결정질 "다형성"은 상이한 결정 구조로 존재하려는 결정질 화합물의 능력을 의미한다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력 또는 둘 모두의 변화에 대한 반응으로서 일어날 수 있다. 다형성은 또한 결정화 방법의 변화로부터 생성될 수 있다. 다형체는 관련 기술 분야에 공지된 다양한 물리적 특징, 예컨대 x-선 회절 패턴, 용해도 및 용융점에 의해서 구별될 수 있다. 다형성은 결정 패킹의 차이(패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 컨포머들 간의 패킹의 차이(입체구조적 다형성)으로부터 생성될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 결정질 "유사다형성"은 상이한 결정 구조로 존재하려는 화합물의 수화물 또는 용매화물의 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹의 차이(패킹 유사다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 컨포머들 간의 패킹의 차이(입체구조적 유사다형성)로 인해서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 다형체 및 유사다형체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염 또는 용매화물은 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 무정형 고체는 고체에서 원자의 위치의 장거리 규칙도(long-range order)가 존재하지 않는 고체이다. 이러한 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 적용된다. 용매를 비롯한, 첨가제가 본 발명의 무정형 형태를 생성하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 용매화물의 모든 무정형 형태를 포함한다.
일 양상에서 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염) 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 적어도 1종의 추가 성분, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
사용 방법
또 다른 양상에서, 본 발명은 숙주에게 치료량의 화학식 I에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 마찬가지로, 숙주에서 HCV 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 숙주에게 인터페론, 리바비린, 타리바비린, 뉴클레오사이드 HCV 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, 및 HCV NS4B 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 다른 치료적 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 숙주에서 HCV 감염을 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 숙주에서 감염은 제한하기 위해서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 숙주는 인간 대상체이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 숙주에게 치료량의 화학식 I에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 재활성화를 치료하는 방법을 제공한다. 마찬가지로 숙주에서 HCV 감염의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 숙주에게 인터페론, 리바비린, 타리바비린, 뉴클레오사이드 HCV 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, 및 HCV NS4B 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 다른 치료적 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 숙주에서 HCV 감염을 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 숙주에서 감염은 제한하기 위해서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 숙주는 인간 대상체이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 숙주에게 치료량의 화학식 I에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 중합효소의 활성을 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 마찬가지로 숙주에서 HCV 중합효소의 활성을 억제 또는 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 숙주에게 인터페론, 리바비린, 타리바비린, 뉴클레오사이드 HCV 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, 및 HCV NS4B 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 다른 치료적 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 숙주는 인간 대상체이다.
추가 양상에서, 본 발명은 숙주에게 치료량의 화학식 I에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 중합효소 복제를 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 마찬가지로 숙주에서 HCV 중합효소 복제를 억제 또는 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 숙주에게 인터페론, 리바비린, 타리바비린, 뉴클레오사이드 HCV 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, 및 HCV NS4B 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 다른 치료적 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 숙주는 인간 대상체이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 숙주에게 치료량의 화학식 I에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 숙주에서 HCV-연관된 간경변, 만성 간 질환, 간세포 암종, 크리오글로불린혈증(cryoglobulinaemia), 및/또는 간 섬유증(liver fibrosis)을 치료하는 방법을 제공한다. 마찬가지로 숙주에서 HCV-연관된 간경변, 만성 간 질환, 간세포 암종, 크리오글로불린혈증, 및/또는 간 섬유증에서 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 숙주에게 인터페론, 리바비린, 타리바비린, 뉴클레오사이드 HCV 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, 및 HCV NS4B 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 다른 치료적 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 숙주에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약에 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 숙주는 인간 대상체이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 숙주에서 C형 간염 바이러스 중합효소의 활성을 억제 또는 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 숙주는 인간 대상체이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 숙주에서 C형 간염 바이러스 중합효소 복제를 억제 또는 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 숙주는 인간 대상체이다.
본 발명은 추가 양상에서, 적어도 1종의 다른 활성제, 특히 인터페론, 리바비린, 및/또는 추가의 항-HCV 작용제와 함께 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양상에서, 인간 또는 가축 의학 요법, 특히 바이러스 감염, 특히 플라비마이러스 감염, 예를 들어, HCV 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염의 치료 및/또는 예방법을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인간에서 HCV 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인터페론, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, HCV NS4B 저해제, 및 인간 사이클로필린 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 활성제와 조합하여 투여되도록 제조된 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 a) 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 b) 치료적 유효량의 인터페론, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, HCV NS4B 저해제, 및 인간 사이클로필린 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 활성제를 포함하는 조합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인간에서 HCV 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 인터페론, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, HCV NS4B 저해제, 및 인간 사이클로필린 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 활성제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인간에서 HCV 질환의 치료를 위한 투여형의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하고, 여기서 투여형은 1 내지 1,000㎎의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 인터페론, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, HCV NS4B 저해제, 및 인간 사이클로필린 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 활성제를 포함하고, 여기서 투여형은 인간에게 투여하기에 적합하다.
추가의 또 다른 양상에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 유효한 저해량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 HCV 중합효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 조직 또는 다른 유체 샘플이다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 HCV로 감염된 숙주 세포, 예를 들어 간세포, 또는 간세포 암종 세포의 배양물이다. 본 발명의 화합물이 예증될 수 있는 생물학적 검정법 시스템의 조사를 위해서, 문헌[Huang et al., "Hepatitis C Virus-related Assays", Chapter 2 in Hepatitis C: Antiviral Drug Discovery and Development, S-L Tan and Y He, eds., Caister Academic Press (2011)]을 참고하기 바란다.
이러한 방법은 연구 또는 임상, 예를 들어 본 발명의 화합물로의 억제가 가능한 HCV 유전자형의 식별 또는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 이롭게 치료될 수 있는 대상체의 식별에서 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, HCV 유전자형은 1이거나, HCV 유전자형은 1a이거나, HCV 유전자형은 1b이다.
HCV 감염 또는 이러한 감염의 후유증의 치료 또는 예방을 위해서 화학식 I의 화합물을 사용하는, 상기에 언급된 방법의 다양한 실시형태에서, HCV는 유전자형이 식별될 수 없다. 다른 실시형태에서, HCV는 HCV 유전자형 1, 임의로는 HCV 유전자형 1a 또는 1b이다. 다른 실시형태에서, HCV는 HCV 유전자형 2 및/또는 3을 비롯한, 다른 HCV 유전자형 중에서 선택될 수 있다.
이론에 얽매이고자 함은 아니지만, HCV 복제 또는 감염성의 억제를 나타내는 화학식 I의 화합물은 HCV NS5B 단백질의 입체구조를 제어하는 알로스테릭 부위와의 상호작용 또는 그것에 대한 결합을 통해서 이의 활성을 유도하여, 숙주 세포에서 바이러스 RNA 합성을 억제한다고 여겨진다. HCV 복제 또는 감염성의 억제를 나타내는 화학식 I의 화합물은 NNI IV와 상호작용하거나 또는 이에 결합한다고 여겨진다. 하기 실시예에서 예증된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 시험관내 생물화학적 검정법에서 NS5B RdRp 활성의 강력한 억제를 나타낼 뿐만 아니라 HCV 레플리콘 세포 검정법에서 측정되는 바와 같이 HCV 복제의 억제를 나타낸다.
정의
본 발명의 화합물은, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 다양한 치환기 또는 작용성 모이어티로 치환될 수 있다고 이해된다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 앞에 존재하는지의 여부에 관계없이 용어 "치환된" 및 본 발명의 화학식에 포함된 치환기는 주어진 구조 내의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 임의의 주어진 구조에서 하나를 초과하는 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나를 초과하는 치환기로 치환될 수 있는 경우, 그 치환기는 달리 나타내어지지 않는 한, 독립적인 것으로 이해되어야 하고, 즉 그들은 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양상에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 복소환식, 방향족 및 비-방향족, 탄소 및 헤테로원자 치환기를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해서, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 추가로, 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해서 임의의 방식으로 제한되는 것이 의도되지 않는다. 본 발명에 의해서 예상되는 치환기 및 변수의 조합은 바람직하게는 예를 들어, HCV 감염과 연관된 장애의 치료 및 예방에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 유용한 안정한 화합물의 형성을 생성하는 것이다.
용어 "지방족"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 작용기로 임의로 치환된, 포화 및 불포화, 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형 지방족 탄화수소를 포함한다. 관련 기술 분양의 통상의 기술자에게 인지될 바와 같이, "지방족"은 알킬, 알켄일, 알카인일 모이어티를 포함하지만 이에 제한되지 않음이 의도된다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 직선형 및 분지형 알킬기를 포함한다. 유사한 정의가 다른 일반적인 용어, 예컨대 "알켄일", "알카인일" 등에 적용된다. 추가로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬", "알켄일" "알카인일" 등은 치환된 기 및 비치환된 기 둘 모두를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알켄일 및 알카인일기는 약 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자(C1-20)를 함유한다. 특정 다른 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알켄일, 및 알카인일기는 약 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자(C1-10)를 함유한다. 추가로 다른 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알켄일, 및 알카인일기는 약 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자(C1-8)를 함유한다. 추가의 다른 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알켄일, 및 알카인일기는 약 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자(C1-6)를 함유한다. 추가로 다른 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알켄일, 및 알카인일기는 약 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4)를 함유한다. 지방족기는 예를 들어, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필(iPr), 알릴, n-부틸(nBu), sec-부틸, 아이소부틸, tert -부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, n-헥실, sec-헥실 등을 포함하고, 이것은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 알켄일기는 예를 들어, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함한다. 알카인일기는 예를 들어, 에타인일, 2-프로파인일(프로파길), 1-프로파인일 등을 포함한다.
용어 "알킬"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알킬기는 본 명세서에 개시된 화합물에서 1가 또는 2가 라디칼로서 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 10개(C1-10), 1 내지 6개(C1-6), 1 내지 4개(C1-4), 또는 1 내지 3개(C1-3)의 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 포화 직쇄형 알킬 치환기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함하지만; 포화 분지형 알킬 치환기는 아이소프로필, sec-부틸, 아이소부틸, tert -부틸, 아이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸 등을 포함한다.
용어 "Bn"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 벤질기를 지칭한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, R' 및 R"가 모두 수소인 화학식 -NR'R"를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "알킬아민"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알킬인 화학식 NR'R"를 갖는 기를 지칭한다. 따라서, 용어 알킬아민은 모노알킬아민 및 다이알킬아민을 포함한다. 용어 "아미노알킬"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 -알킬-NR'R"를 갖는 기를 지칭한다.
용어 "에터"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, R' 및 R"가 독립적으로 알킬 또는 탄소 원자를 통해서 산소에 결합된 다른 치환기, 예를 들어, -CH2-O-CH2 또는 -CH2-O-아릴-(CH2)3인 화학식 R'-O-R"를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "싸이오에터"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화학식 R'-S-R"를 갖는 유사한 기를 지칭한다. 용어 "(싸이오)에터"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 에터 또는 싸이오에터 작용기를 포함하거나, 혼성 에터 및 싸이오에터 작용기, 예를 들어-CH2-O-CH2-S-CH2-를 갖는 기를 지칭한다.
용어 "부형제"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 조성물의 활성 성분과 함께 제형화되는 천연 또는 합성 물질을 지칭한다. 부형제는 다양한 기능을 위해서 또는 조성물에 다양한 특성을 부여하기 위해서 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 부형제는 효력이 있는 활성 성분을 함유하는 제형의 증량(bulking-up)의 목적을 위해서 포함될 수 있다(따라서, 보통 "증량제(bulking agent)", "충전제", 또는 "희석제"로서 지칭됨). 대안적으로 부형제는 최종 투여형에서 활성 성분에 치료 향상을 제공하기 위해서, 예컨대 약물 흡수 또는 용해를 용이하게 하기 위해서 포함될 수 있다. 적절한 부형제의 선택은 또한 투여 경로 및 투여형, 뿐만 아니라 활성 성분 및 다른 인자에 좌우된다. 예를 들어, 경구 투여를 위해서, 착색제, 감미제, 활택제, 윤활제 등에 대한 고려 사항이 존재할 수 있다. 부형제는 또한 제조 방법에서 유용할 수 있는데, 예컨대 분말 유동 또는 비-점착성 특성을 가능하게 함으로써 고려되는 활성 물질의 취급에서 도움을 준다. 부형제는 제형의 안정성, 예컨대 예상되는 저장 수명에 걸친 변성의 예방에 도움을 주기 위해서, 또는 미생물(예를 들어, 박테리아, 진균) 성장을 예방하기 위해서(보존제) 사용될 수 있다.
용어 "IC50"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상기 반응을 측정하는 시험관내 검정법-예컨대 생물화학 또는 효소 검정법-에서 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
용어 "HCV 중합효소"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, HCV의 NS5B 중합효소를 지칭한다.
환자에게 투여하기 위한 약제학적 제형에 포함될 수 있는 성분(예컨대, 활성 성분, 이의 염 또는 용매화물, 또는 부형제)와 관련하여 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 약제학적 제형에 존재하는 임의의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용되는 성분을 지칭한다. 사실, 약제학적 규정 및 표준은 인간 및 다른 동물에게 투여되는 의약 중의 모든 부형제, 뿐만 아니라 이러한 부형제의 화학적 분해 또는 대사 산물이 식별되고, 안전한 것으로 밝혀져 있을 것을 요구한다. 약어 GRAS가 보통 이러한 물질에 적용되는데, 이는 이들이 "일반적으로 안전하다고 인식된다"는 것을 의미한다.
용어 "예방하는"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여 시기에 가능하게는 질환을 갖는 것으로 진단되지 않았지만, 일반적으로 질환이 발생할 것이라고 예상되거나 또는 질환에 대한 위험이 증가된 환자에게 투여하는 것이 유용한 것을 의미한다. 일반적으로, 용어 "예방하는"은 특히, HCV 감염 접촉 위험이 있는 환자에게, 증상의 발병 전에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 질환 증상의 발생을 느리게 하거나, 질환의 발병을 지연시키거나, 개체를 결국 질환의 발생으로부터 예방할 것이다.
용어 "전구약물"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그 자체로는 약리 활성이 거의 없거나 전혀 없거나, 또는 투여에 바람직하지만, 치료적으로 활성인 관심 대사산물로의 생체내변화를 겪을 수 있는 특성을 갖는 화학 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 전구약물 형태는 그 자체는 HCV 중합효소에 대해서 저해 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있지만, 그것은 환자의 신체에서 그 화합물의 활성 형태로 생체내변화를 겪을 것이다. 또 다른 예로서, 화학식 I의 화합물의 전구약물 형태는 화합물에 상이한 하나 이상의 약동학적 프로파일 또는 약역학적 프로파일을 부여하는 하나 이상의 물리화학적 특성, 예를 들어 용해도를 가질 수 있다. 생체내변화는 가수분해, 산화, 광분해, 또는 예를 들어, 효소 변형에 의한 물리적 또는 대사적 과정에 의한 것을 포함할 수 있다. 전구약물은 프로모이어티에 공유 결합된 치료 화합물을 포함하는 것으로서 생각될 수 있고, 생체내변화 과정이 프로모이어티를 제거 또는 변형시켜서 치료 화합물을 산출한다. 프로모이어티를 함유하도록 대체 또는 변형될 수 있는 화합물 상의 일반적인 작용기는 예를 들어, 아미노, 카보닐, 카복실, 하이드록실, 포스포닐, 및 싸이올릴기를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Rautio et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7:255-270]을 참고하기 바란다. 모 약물이 이들 모이어티 중 하나를 함유하면, 이 화합물은 프로모이어티를 함유하도록 생가역적 화학을 사용하여 변형될 수 있다. 대안적으로, 전구약물은 필요에 따라서, 초기 합성 단계에서 혼입된 프로모이어티를 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용질(본 발명에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염) 및 용매에 의해서 형성되는 가변적인 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해할 수 없다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약제학적으로 허용 가능한 용매이다. 그러나, 예를 들어, 다른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한, 약제학적으로 허용되지 않는 용매를 갖는 용매화물은 본 발명의 범주 내이다. 가장 바람직하게는 사용되는 용매는 물이고, 생성되는 용매화물은 또한 수화물로서 지칭될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고, 달리 나타내어 지지 않는 한, 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해서 결합된 화학량론적인 양 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
용어 "안정한"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이의 제조를 가능하게 하기에 충분한 안정성을 보유하고, 검출되기에 충분한 시간 기간 동안, 바람직하게는 본 명세서에 상술된 목적을 위해서 유용한 충분한 시간 기간 동안 화합물의 온전성을 유지하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이의 정제, 또는 단리, 또는 식별을 허용하기에 충분히 안정해야 하거나; 또는 제형을 약제학적으로 허용 가능한 투여형으로 변형시키는 것을 가능하게 하기에 충분히 안정해야 한다.
용어 "대상체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 동물, 전형적으로는 포유동물, 가장 전형적으로는 인간, 예컨대 환자이다. 용어 "숙주"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 종래의 유전자 또는 혈청 기술을 통해서 결정되는 바와 같이, HCV로의 감염이 예상되거나, HCV로의 감염되었다고 결정된 세포, 예컨대 간세포, 또는 인간 환자 또는 다른 대상체이다.
용어 "치환된"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 수소 원자가 비-수소 치환기로 대체된 모이어티를 지칭한다. 예를 들어 페닐기가 임의로 치환되었다고 하면, 페닐 고리 내의 수소 중 적어도 하나는 수소가 아닌 치환기로 대체된다. 전형적으로, 이러한 치환기는 작은 모이어티, 예컨대 할로, 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, 또는 사이아노이다. 이러한 치환은 일반적으로 분자에 대한 목적하는 특성에 기여하거나, 적어도 분자의 목적하는 특성을 실질적으로 손상시키지 않을 것이고, 임의의 경우에 본 명세서에 언급된 목적에 따라서 사용하기에 충분히 적합해야 한다.
용어 "치료량"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 성별, 연령, 유전적 배경, 체중, 체표면적, 투여 모드 등, 그리고 환자의 생리학의 특이체질을 고려하여, 환자에서 특정 치료적 효과를 가질 것이라고 숙련된 의료 종사자에 의해서 타당하게 예상될 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 효과는 HCV 감염 또는 이러한 감염과 연관된 병태 또는 증상의 치료, 예방 및/또는 조절, 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상의 지연 또는 최소화로 실현될 수 있다. 용어 "치료량"은 따라서 전체 요법을 개선시키거나, HCV 감염의 증상 또는 원인을 회피하거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. 치료량의 화합물은 상이한 환자에게 투여될 때 상이한 결과를 달성할 수 있는 것이 가능하다. 일부 경우에, 임의의 환자에게 치료 이익을 제공하는 화합물의 양은 또 따른 환자에 대해서 이익을 거의 제공하지 않거나 전혀 제공하지 않을 수 있지만, 그것은 여전히 치료량이라고 간주된다. 일부 실시형태에서, 활성 화합물의 치료량은 인간 환자에서 HCV 감염 또는 또 다른 명시된 질환 또는 장애의 치료에서 안전하고 효과적이도록 미국 식품 의약국(US Food and Drug Administration)(또는 또 다른 국가 또는 지역의 관련 기관)에 의해서 결정된 양이다.
본 명세서에서 "요법" 및/또는 "치료"에 대한 언급은 HCV 감염 또는 그 결과로 일어나거나 또는 그것과 연관된 의학적 증상, 병태 또는 다른 휴유증(총괄적으로, "HCV 질환")의 예방, 지연, 예방, 완화 및/또는 치유를 포함하지만, 이에 제한되는 것이 아님을 인지할 것이다. 따라서, 본 명세서에서 HCV 감염의 치료 또는 예방에 대한 언급은 만성 HCV 감염, 급성 HCV 감염, 또는 HCV-연관된 질환 및 장애 중 임의의 것, 예컨대 간 섬유증, 간 지방증, 간경변, 저온글로불린혈증(cryoglobulinemia), 및 간세포 암종의 치료 또는 예방을 포함한다는 것이 인지될 것이다. 따라서, 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 HCV 감염과 연관된 증상 또는 이러한 감염에 대한 결과로 일어나는 병태의 중증도의 완화 또는 감소를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 감염, 또는 이러한 감염의 결과로 일어나는 병태의 진행을 지연시키거나 느리게 하여, 대상체는 더 긴 수명 또는 더 양호한 생활의 질을 즐기게 할 것이다.
용어 "치료량 미만"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 투여되면, 상기 인자를 고려하여, 환자에서 치료적 효과를 나타내지 않거나 유의한 치료적 효과를 나타내지 않는다고 예견될 화합물의 양을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 치료량 미만은 예를 들어, 2종 이상의 활성 화합물이 투여되어 치료적 효과를 달성하는 조합 요법에서 유용할 수 있다.
치료적 또는 치료 효과는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 방식으로 측정될 수 있다. 치료적 효과는 HCV 질환의 하나 이상의 이러한 증상 특징의 발병 또는 발생을 지연시키거나, 감소시키거나 또는 예방하는 방식에 의해서 무증상 HCV 환자에서 관찰될 수 있다. 예를 들어, 치료적 효과는 간 병리학의 지연, 감소 또는 예방을 통해서 관찰될 수 있다. 또 다른 예로서, 치료적 효과는 (환자의 혈액에서 HCV RNA의 복사체의 수를 qPCR 평가함으로써) 바이러스 부하(viral load)의 감소를 통해서 관찰될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Highleyman L. and Franciscus A., "HCV Diagnostic Tools: HCV Viral Load Tests," HCSP Fact Sheet, v.3 May 2011 [http://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/viralload.pdf]]을 참고하기 바란다.
용어 "유효량"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 숙주 세포 또는 시험관내 또는 생체외 시스템에 대해서 제공되는 경우, 시스템에서 명시적이거나 측정가능한 효과를 나타낸다고 예상될 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들어, HCV 중합효소의 활성을 측정하기에 적합한 무세포 또는 세포 검정 시스템에서, 화학식 I의 화합물은 유효량으로 제공되는 경우 HCV 중합효소의 이러한 활성을 억제 또는 감소시킬 수 있다. 또 다른 예로서, HCV의 복제 또는 감염성을 측정하기에 적합한 세포 검정 시스템에서, 화학식 I의 화합물은 유효량으로 제공되는 경우 HCV의 활성을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여형
본 발명은 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 화학식 I의 화합물 중 임의의 것(예를 들어, 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 부분입체이성질체의 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물)을 포함하는, 조성물, 특히 약제학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 문헌[RC Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed., 2009, Pharmaceutical Press]을 참고하기 바란다.
본 발명에 따른 조성물의 다수의 실시형태가 하기에 상세히 언급되어 있지만, 통상의 기술자는 화학식 I의 화합물은 의약으로서 투여하기 위해서 특별하게 변형된 조성물에서 사용하는 것으로 제한되지 않지만, 화학식 I의 화합물 중 임의의 것을 포함하는 다수의 다른 조성물이 종래의 물질 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 적어도 1종의 비히클, 담체, 희석제, 부형재, 또는 상기 성분들 중 하나 이상의 혼합물과 조합하여 화학식 I의 화합물 중 임의의 것(예를 들어, 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 염 또는 용매화물)을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 중 임의의 것은 인간 또는 다른 대상체에게 투여하는 것이 허용되지 않는 용매를 갖는 용액으로 나타날 수 있다는 것이 예측되어야 한다. 또한, 화학식 I의 화합물 중 임의의 것은 인간 또는 다른 대상체에게 투여하는 것이 허용되지 않는다고 간주되는 화합물의 염으로서 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 화합물의 이러한 염 형태 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 종래의 기술에 의해서 제조하고, 전환시키는 방법을 이해할 것이다.
투여될 다양한 화학식 I의 화합물의 양은 화합물 (IC50) 효력, (EC50) 효능 및 (화합물의) 생물학적 반감기, 환자의 연령, 체구 및 체중을 고려하여 표준 절차에 의해서 결정될 수 있다. 고려될 이들 및 다른 인자의 중요성은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
투여되는 양은 또한 투여 경로 및 경구 생체이용률 정도에 좌우된다. 예를 들어, 낮은 경구 생체이용률을 갖는 화학식 I의 화합물의 경우, 비교적 더 많은 용량이 투여되어야 할 것이다. 경구 투여는 화학식 I의 화합물의 편리한 투여 방법이다.
적합하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여형이다. 경구 투여의 경우, 예를 들어, 정제 또는 캡슐이 투여될 수 있고; 코 적용의 경우, 계량투입되는 에어로졸 용량이 투여될 수 있고; 경피 적용의 경우, 국소 제형 또는 패치가 투여될 수 있고; 점막경유 전달의 경우, 볼 패치가 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 베이스(free base)로서 계산되는 경우 0.01 내지 500㎎/Kg, 예를 들어 0.1 내지 50㎎/Kg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있다. 비경구, 코, 경구 흡입, 점막경유 또는 경피 경로를 위한 1일 투여량은 0.01㎎ 내지 100㎎/Kg의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 국소 제형은 0.01 내지 5.0%의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 활성 성분은 목적하는 약제학적 활성을 달성하기에 충분하게 1일에 1 내지 4회, 예를 들어 1일에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위한 투여형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 투여형으로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 지연 방출형, 연장 방출형, 지속 방출형, 일관 방출형, 박동성 방출형, 제어 방출형, 가속화된 방출형, 신속 방출형, 표적 방출형 및 프로그래밍된 방출형, 및 위 정체 투여형을 비롯한, 변형된 방출 투여형으로서 제형화될 수 있다. 이들 투여형은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 종래의 방법 및 임의의 기술에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins; Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 9th ed., 2010, Lippincott Williams & Wilkins]을 참고하기 바란다.
본 발명의 일 양상에서, 약제학적 조성물은 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물을 비롯한, 본 명세서에 제공된 화합물; 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 경구 투여를 위한 투여형으로 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 약제학적 조성물은 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 비롯한, 본 명세서에 제공된 화합물; 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 비경구 투여를 위한 투여형으로 제공된다.
추가의 본 발명의 또 다른 양상에서, 약제학적 조성물은 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물을 비롯한, 본 명세서에 제공된 화합물; 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 국소 투여를 위한 투여형으로 제공된다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 단위- 또는 다중-투여형으로 제공될 수 있다. 단위-투여형은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 대상체에게 투여하기에 적합하고, 관련 기술 분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각각의 단위-용량은 필요한 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 공동으로, 목적하는 치료적 효과를 생성하기에 충분한 활성 성분(들)의 미리 결정된 양을 함유한다. 단위-투여형의 예는 앰플, 주사기, 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-투여형은 이의 분율로 또는 다회로 투여될 수 있다. 다중-투여형은 구분된 단위-투여형으로 투여될 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위-투여형이다. 다중-투여형의 예는 정제 또는 캡슐의 바이알, 병, 블리스터-팩 및 판지 포장재를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 한 번에 또한 시간 간격을 두고 여러 번 투여될 수 있다. 특정 환자에 적합한 투여량 및 치료 기간은 치료될 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라서 달라질 수 있고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 또는 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터로부터의 추정치에 의해서 경험적으로 결정될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 임의의 특정 개체의 경우, 특정 투여량 요법이 개체 요구 및 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 투여하거나 이의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라서 시간에 따라서 조정되어야 함이 추가로 이해된다.
경구 투여
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해서 고체, 반고체, 또는 액체 투여형으로 제공될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 경구 투여는 또한 볼, 혀, 및 혀밑 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여형은 정제, 캡슐, 환제, 트로키제(troche), 로렌지, 패스틸(pastille), 카세이(cachet), 펠렛, 약용 츄잉검, 과립, 벌크 분말, 발포성(effervescent) 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀전, 현탁제, 웨이퍼(wafer), 스프링클(sprinkle), 엘릭시르 및 시럽을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
활성 성분(들)에 더하여, 경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕괴제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 저해제, 감미료 및 착향료를 포함하지만, 이에 제한되지 않은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 기술되어 있다. 예를 들어, [RC Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed., 2009, Pharmaceutical Press]를 참고하기 바란다.
결합제 또는 과립화제는 정제에 응집력을 부여하여 정제가 압착 후에 온전성을 유지하게 한다. 적합한 결합제 또는 충전제는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 프리-젤라틴화 전분(예를 들어, 스타치(STARCH) 1500); 젤라틴; 설탕, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알지네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss)의 추출물, 판와 검(panwar gum), 가티 검, 이삽골(isabgol) (실리움(psyllium)) 허스크(husk)의 점액, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 라치 아라보갈락탄(larch arabogalactan), 분말 트라가칸트, 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스(EC), 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스(CMC), 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105(미국 펜실베니아주 마르쿠스 후크 소재의 에프엠씨 코프.(FMC Corp.)); 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 충전제는 탈크, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 프리-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특별한 실시형태에서, 결합제 또는 충전제는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 중에 약 50 내지 약 99중량%로 존재한다.
적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건식 전분, 및 분말 설탕을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 충분한 양으로 존재하는 경우, 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 및 이노시톨은 저작(chewing)에 의해서 입에서 붕괴되는 것을 허용하는 특성을 약간 압착된 정제에 부여할 수 있다. 이러한 압착된 정제는 츄어블 정제로서 사용될 수 있다.
적합한 붕괴제는 아가; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸 셀룰로스 및 CMC; 나무 산물; 천연 스폰지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아 검 및 비검 HV; 감귤 펄프; 가교-결합된 셀룰로스, 예컨대 크로스카멜로스; 가교-결합된 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교-결합된 전분; 탄산칼슘; 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴아크릴린 포타슘(polacrilin potassium); 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 프리젤라틴화 전분; 점토; 얼라인(align); 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물에서 붕괴제의 양은 제형의 유형에 따라서 달라지고, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 쉽게 인식된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량% 또는 약 1 내지 약 5중량%의 붕괴제를 함유한다.
적합한 윤활제는, 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 소듐 스테아릴 푸마레이트; 광유; 경질 광유; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 스테아릴 푸마르산; 소듐 라우릴 설페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유를 비롯한, 수소화 식물유; 아연 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레에이트; 아가; 전분; 리코포디움(lycopodium); 실리카 또는 실리카겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL)(등록상표) 200(미국 메릴랜드주 볼티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 코.(W.R. Grace Co.)) 및 캡-오-실(CAB-O-SIL)(등록상표)(미국 메사추세스주 보스톤 소재의 캐봇 코.(Cabot Co.)); 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유한다.
적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 캡-오-실(등록상표), 및 석면-무함유 탈크를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 착색제는 승인되고, 인증된, 수용성 FD&C 염료, 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C, 및 컬러 레이크(color lake), 및 이들의 혼합물 중 임의의 것을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 컬러 레이크는 중금속의 수화 산화물에 수용성 염료를 흡착시켜서, 불용성 형태의 염료를 생성한 조합물이다.
적합한 착향료는 식물, 예컨대 과일로부터 추출된 천연 향료, 및 기분 좋은 미각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드, 예컨대 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 감미료는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미제, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(트윈(TWEEN)(등록상표) 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80(트윈(등록상표) 80), 및 트라이에탄올아민 올레에이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 현탁제 및 분산제는 소듐 CMC, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, HPMC, 및 PVP를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 보존제는 글리세린, p-하이드록시벤조산의 에스터(예를 들어, 메틸- 및 프로필-파라벤), 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알코올을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올, 및 시럽을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
에멀전에서 사용되는 적합한 비-수성 액체는 광유 및 면실유를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 유기산은 시트르산, 타르타르산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
이산화탄소의 적합한 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정 부형제는 심지어는 동일한 제형 내에서도, 하나를 초과하는 기능을 제공할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 압착 정제, 습제 정제(tablet triturate), 츄어블 로렌지, 신속 용해 정제, 다회 압착 정제, 장용 코팅 정제, 설탕-코팅 정제, 또는 필름-코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용 코팅 정제는 위산의 작용을 견디지만 장에서 분해 또는 붕괴되어, 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압착 정제이다. 장용-코팅은 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락(shellac), 암모니아화 셸락, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 설탕-코팅 정제는 설탕 코팅에 의해서 둘러싸인 압착 정제인데, 이것은 불쾌한 맛 또는 냄새를 감싸고, 정제를 산화로부터 보호하는 데 이로울 수 있다. 필름-코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 피복된 압착 정제이다. 필름 코팅은 하이드록시에틸 셀룰로스, 소듐 CMC, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 필름 코팅은 설탕 코팅과 동일한 일반적인 특징을 부여한다. 다회 압착 정제는 1회를 초과하는 압착 사이클에 의해서 제조된 압착 정제이며, 이것에는 층상 정제, 압축-코팅 정제 및 건식-코팅 정제가 포함된다.
정제 투여형은 단독으로, 또는 예를 들어, 결합제, 붕괴제, 제어-방출형 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 비롯한 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여, 분말 형태, 결정질 형태 또는 과립 형태로 활성 성분으로부터 제조될 수 있다. 향료 및 감미료가 츄어블 정제 및 로렌지의 형성에 특히 유용하다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 예를 들어, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 풀루란, 전분, 또는 칼슘 알지네이트로부터 제조될 수 있는, 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식-충전 캡슐(DFC)로서도 공지된, 경질 젤라틴 캡슐은 2개의 구획으로 이루지는데, 하나가 나머지 것 상에 밀어 넣어져서, 활성 성분을 완전히 감싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 연질의 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올에 의해서 가소화된 구형 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 예방하기 위해서 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 본 명세서에 기술된 바와 같은 것이다. 본 명세서에 제공된 액체, 반고체, 및 고체 투여형은 종래의 방법을 사용하여 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여형은 프로필렌 카보네이트, 식물유 또는 트라이글리세라이드 중의 용액 및 현탁액을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형 또는 지속시키기 위해서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 에멀전, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 및 시럽을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 액체 투여형 및 반고체 투여형으로 제공될 수 있다. 에멀전은 한 액체가 또 다른 액체 전체에 작은 구상체의 형태로 분산된 2-상 시스템인데, 이것은 수-중-유 또는 유-중-수일 수 있다. 에멀전은 약제학적으로 허용 가능한 비-수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약제학적으로 허용 가능한 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 약제학적으로 허용 가능한 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어, 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 수-혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고, 단 하이드로알코올 용액이다. 시럽은 설탕의 농축 수용액, 예를 들어, 수크로스이고, 이것은 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 투여형의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액을 투여를 위해서 편리한 것으로 측정된 충분한 양의 약제학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석할 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여형은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 및 1,2-다이메톡시메탄, 다이글라임, 트라이글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-750-다이메틸 에터(여기서, 350, 550, 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭함)를 비롯한, 다이알킬화 모노- 또는 폴리알킬렌 글리콜을 함유하는 것을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이들 제형은 1종 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 싸이오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이싸이오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 미소구체 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀 투여형은 미국 특허 제6,350,458호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 액체 투여형으로 재구성될 비발포성 또는 발포성 과립 또는 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말 중에 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 희석제, 감미제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말 중에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 지연 방출형, 일관 방출형, 박동 방출형, 제어 방출형, 표적 방출형 및 프로그래밍된 방출형을 비롯한, 즉시 방출 투여형 또는 변형 방출 투여형으로서 제형화될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 목적하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분, 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질과 공동-제형화될 수 있다.
비경구 투여
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 국지 투여 또는 전신 투여를 위해서, 주사, 주입, 또는 이식에 의해서 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 관절내, 및 피하 투여를 포함한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀전, 미셀, 리포솜, 미소구체, 나노시스템, 및 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 비롯한, 비경구 투여에 적합한 임의의 투여형으로 제형화될 수 있다. 이러한 투여형은 약제학 과학 분야의 통상의 기술자에게 공지된 종래의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy]; 상기 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients]을 참고하기 바란다.
비경구 투여를 위해서 의도되는 약제학적 조성물은 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항미생물제, 또는 보존제, 안정제, 용해도 향상제, 등장화제(isotonic agent), 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제 또는 킬레이팅제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, pH 조정제, 및 불활성 기체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 1종을 초과하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 기술되어 있다. 예를 들어, 상기 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients]을 참고하기 바란다.
적합한 수성 비히클은 물, 염수, 생리 식염수 또는 인산염 완충 염수(PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액(Ringer's injection), 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 및 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비-수성 비히클은 식물 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페페민트유, 해바라기유, 참기름, 대두유, 수소화 식물유, 수소화 대두유, 코코넛유의 중간-쇄 트라이글리세라이드, 및 팜 종자유를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 수-혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아마이드, 및 다이메틸 설폭사이드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 항미생물제 또는 보존제는 페놀, 크레졸, 수은, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드(예를 들어, 벤제토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 등장화제는 염화나트륨, 글리세린, 및 덱스트로스를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 항산화제는 바이설파이트 및 소듐 메타바이설파이트를 비롯한 본 명세서에 기술된 바와 같은 것이다. 적합한 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 현탁제 및 분산제는 소듐 CMC, HPMC 및 PVP를 비롯한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 것이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80, 및 트라이에탄올아민 올레에이트를 비롯한, 본 명세서에 기술된 것을 포함한다. 적합한 봉쇄제 또는 킬레이팅제는 EDTA를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 pH 조정제는 수산화나트륨, 염화수소산, 시트르산, 및 락트산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 착화제는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에터-7-β-사이클로덱스트린(캡티솔(CAPTISOL)(등록상표), 미국 캔사스주 레넥사 소재의 사이덱스(CyDex))을 비롯한, 사이클로덱스트린을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 단회 또는 다중 투여량 투여를 위해서 제형화될 수 있다. 단일 투여 제형은 예를 들어, 앰플, 바이알 또는 주사기에 포장될 수 있다. 특정 실시형태에서, 다중 투여 비경구 제형은 정균 또는 정진균 농도의 항미생물제를 함유한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 비경구 제형은 관련 기술 분야에 공지되고, 실시되는 바와 같이, 멸균성이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용 멸균 용액으로서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클을 사용하여 재구성될, 동결건조된 분말 및 피하 정제를 비롯한, 멸균 무수 가용성 제품으로서 제공된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용 멸균 현탁액으로서 제공된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클을 사용하여 재구성될 멸균 무수 불용성 제품으로서 제공된다. 추가로 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용 멸균 에멀전으로서 제공된다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 지연 방출형, 일관 방출형, 박동 방출형, 제어 방출형, 표적 방출형 및 프로그래밍된 방출형을 비롯한, 즉시 방출 투여형 또는 변형 방출 투여형으로서 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 이식된 데포(implanted depot)로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 고체 내부 매트릭스 중에 분산되는데, 이것은 체액에 불용성이지만 약제학적 조성물 중의 활성 성분이 그것을 통해서 확산되는 것을 허용하는 외부 중합체 막에 의해서 둘러싸여 있다.
적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리염화비닐, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리아이소프렌, 폴리아이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교-결합된 폴리비닐 알코올, 및 가교-결합된 부분적으로 가수분해된 폴리아세트산비닐을 포함한다.
적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 비닐 아세테이트, 염화비닐리덴, 에틸렌 및 프로필렌을 갖는 염화비닐 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
국소 투여
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 피부, 구멍 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 피부(피내), 결막, 각막내, 안구내, 눈내, 귀, 경피, 코, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여를 포함한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 에멀전, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 포옴(foam), 필름, 에어로졸, 관류액, 스프레이, 좌약, 붕대 및 피부 패치를 비롯한, 국지적인 효과 또는 전신 효과를 위해서 국소 투여하기에 적합한 임의의 투여형으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 국소 제형은 리포솜, 미셀, 미소구체, 나노시스템 및 이들의 혼합물을 또한 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 국소 제형에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항미생물제 또는 보존제, 안정제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제 또는 킬레이팅제, 침투 향상제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, 및 불활성 기체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 기술되어 있다. 예를 들어, 상기 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients]을 참고하기 바란다.
약제학적 조성물은 또한 전기천공법, 이온영동법, 음파영동법, 초음파영동법, 또는 미세주사 또는 무바늘 주사, 예컨대 파우더젝트(POWDERJECT)(상표명)(미국 캘리포니아주 에머리빌 소재의 치론 코프.(Chiron Corp.)), 및 바이오제트(BIOJECT)(상표명)(미국 오레곤주 투알라틴 소재의 바이오젝트 메디컬 테크놀로지스 인크.(Bioject Medical Technologies Inc.))에 의해서 국소적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 연고, 크림 또는 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 라드, 벤조인화 라드, 올리브유, 면실유 및 다른 기름을 비롯한 유질(oeaginous) 또는 탄화수소 비히클; 백색 바셀린(white petrolatum); 유화성 또는 흡수 비히클, 예컨대 친수성 바셀린, 하이드록시스테아린 설페이트, 및 무수 라놀린; 수-제거성 비히클, 예컨대 친수성 연고; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 비롯한, 수용성 연고 비히클; 및 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 및 스테아르산을 비롯한 유-중-수(W/O) 에멀전 또는 수-중-유(O/W) 에멀전의 에멀전 비히클을 포함한다. 이들 비히클은 완화제이지만, 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가가 필요하다.
적합한 크림 베이스는 수-중-유 또는 유-중-수일 수 있다. 크림 비히클은 수-세척성일 수 있고, 유상, 유화제 및 수상을 함유한다. 유상은 또한 "내부" 상으로 지칭되는데, 이것은 일반적으로 바셀린 및 지방 알코올, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알코올을 포함한다. 수상은 필수적이지 않지만, 보통, 부피가 유상을 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형 중의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 현탁액-유형 시스템이다. 단일-상 겔은 액체 담체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대 분자를 함유한다. 적합한 겔화제는 가교결합된 아크릴산 중합체, 예컨대 카보머, 카복시폴리알킬렌, 카보폴(CARBOPOL)(등록상표); 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐 알코올; 셀룰로스 중합체, 예컨대 HPC, HEC, HPMC, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대 트라가칸트 및 잔탄 검; 소듐 알지네이트; 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위해서, 분산제, 예컨대 알코올 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 또는 겔화제는 분쇄(trituration), 기계적인 혼합 및/또는 교반에 의해서 분산될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 좌약, 패서리(pessary), 요도 좌제, 찜질제 또는 습포제, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 플라스터(plaster), 피임약, 연고, 용액, 에멀전, 현탁액, 탐폰, 겔, 포옴, 스프레이, 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질 또는 질주위로 투여될 수 있다. 이들 투여형은 예컨대 상기 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy]에 기술된, 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도 및 질 좌약은 신체 구멍 내로의 삽입을 위해서 고체 물질인데, 이것은 상온에서는 고체이지만 체온에서는 용융하거나 연화되어 그 구멍 내부에서 활성 성분(들)을 방출한다. 직장 및 질 좌약에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 염기 또는 비히클, 예컨대 경화제를 포함하며, 이것은 제형에 체온과 근접한 용융점을 부여한다. 적합한 비히클은 코코아 버터(테오브로마 오일(theobroma oil)), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트라이클리세리드의 적절한 혼합물, 하이드로겔, 예컨대 폴리비닐 알코올, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산; 및 글리세린화 젤라틴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 다양한 비히클의 조합물이 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌약은 바이설파이트 및 소듐 메타바이설파이트를 비롯한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 직장 및 질 좌약은 압착 방법 또는 성형에 의해서 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌약의 전형적인 질량은 약 2 내지 약 3g이다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 비강내 또는 흡입에 의해서 기도에 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은, 단독으로 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합하여, 미세 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 애토마이저, 예컨대 미세 미스트를 제조하기 위해서 전기유체역학을 사용하는 애토마이저, 또는 네불라이저를 사용한 전달을 위해서 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대 락토스 또는 인지질과 조합하여, 통기법(insufflation)을 위한 건조 분말로서; 또는 코 드롭(drop)으로서 제공될 수 있다. 비강내 사용을 위해서, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린을 비롯한 생물접착제를 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 스프레이, 애토마이저 또는 네불라이저에서 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 본 명세서에 제공된 활성 성분의 분산, 가용화 또는 연장된 방출을 위해서 에탄올, 수성 에탄올, 또는 적합한 대체제, 용매 또는 용매 시스템; 및/또는 용매로서의 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기, 예컨대 약 50마이크로미터 이하, 또는 약 10마이크로미터 이하로 미분될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유체층 제트 밀링, 나노입자의 형성을 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조를 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취분기(insufflator)에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터, 및 카트리지는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 분말 믹스; 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분; 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 형태 또는 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스, 및 트레할로스를 포함한다. 흡입/비강내 투여를 위한 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 적합한 착향료, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐을 추가로 포함할 수 있다.
국소 투여를 위한 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 지연 방출형, 일관 방출형, 박동 방출형, 제어 방출형, 표적 방출형 및 프로그래밍된 방출형을 비롯한, 즉시 방출 투여형 또는 변형 방출 투여형이도록 제형화될 수 있다.
공동-투여 및 조합물
용어 "공동-투여" 및 "조합하여"는 2종 이상의 약제학적 활성제(예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 또 다른 항바이러스제 또는 제2 작용제)를 동시에, 함께 또는 구체적인 시간 제한 없이 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 두 작용제 모두는 동시에 세포 또는 환자의 신체에 존재하거나, 또는 동시에 이의 생물학적 또는 치료적 효과를 발휘한다. 일 실시형태에서, 2종 이상의 활성제는 동일한 조성물 또는 단위 투여형 중에 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 2종 이상의 활성제는 분리된 조성물 또는 단위 투여형으로 제공된다.
상기 조합물은 약제학적 제형의 형태로 사용하기 위해서 편리하게 제공될 수 있고, 따라서 이의 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 상기에 정의된 바와 같은 조합물을 포함하는 약제학적 제형은 본 발명의 추가 양상을 나타낸다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가 화합물을 추가로 포함하는 조성물을 제공한다. 대안적으로, 일부 실시형태에서, 본 발명은 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가 화합물을 사용하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 조합 용도를 제공하고, 이들은 각각 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 갖는 조성물로, 또는 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 갖는 조성물로 함께 존재한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합 용도를 제공한다.
조합물의 성분은 순차적으로 또는 동시에, 또는 하위조합물로, 분리되거나 또는 조합된 약제학적 제형으로 투여될 수 있다. 적절한 조합물은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 식별될 수 있다.
이러한 조합물의 화학식 I의 화합물 및 다른 개별 성분은 치료량으로 또는 치료량 미만으로 제공될 수 있다. 조합물 중의 각각의 성분 자체가 달리는 치료 또는 치료량 미만인 것으로 간주될 양으로 제공되는지에 관계없이, 그리고 성분이 동일하거나 상이한 특정 치료적 효과로 지향되는지에 관계없이, 본 발명에 따른 조합물은 숙련된 의사가 본 명세서에 기술된 바와 같이, HCV의 치료에 적합한 것으로 여기는 양으로 투여된다. 이러한 경우에, 조합물은 치료량으로 투여된다고 해석된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 양은 단독으로 투여되는 경우 치료량 미만인 것으로 간주될 수 있지만, 조합 또는 공동-투여 요법이 치료적으로 유효하면 치료량인 것으로 간주될 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 양은 1종 이상의 다른 활성제와 조합하여, 치료적 효과, 예를 들어, C형 간염 바이러스 부하의 감소를 달성하는 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 다른 항바이러스제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2종의 다른 항바이러스제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 3종의 다른 항바이러스제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 4종의 다른 항바이러스제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조합물은 때때로 "칵테일"로 지칭된다. 항바이러스제의 일부 조합물은 단일 작용제의 저해 활성을 극복하도록 돌연변이화하는 HCV의 능력을 개선하기 위해서 임상에서 사용되고 있다. 따라서 이러한 조합물로의 화학식 I의 화합물의 사용은 유용한 치료적 이점을 부여할 수 있다.
본 발명의 화합물과 다른 활성제의 조합물 또는 공동-투여는 바람직하게는 상승작용적 효과(즉, 활성 성분들이 함께 투여되는 경우 별도로 투여된 각각의 작용제의 효과의 합보다 더 큰 효과) 및/또는 약물 내성에 대한 더 높은 장벽을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 두 작용제가 공동-투여되면, 두 작용제가 별도로 또는 함께 투여되는 경우 동등한 치료적 효과를 산출한다고 예상되지 않을 것임에도 불구하고 치료적 효과가 달성되는 경우 이들의 조합 효과는 상승작용적일 수 있다. 이에 반해서, 두 작용제의 조합 효과가 별도로 투여되는 각각의 작용제의 효과의 합보다 작으면 두 작용제의 길항작용이 존재한다고 해석될 수 있다. 상승작용, 약물 내성, 및 길항작용은 관련 기술 분야에서 일반적으로 허용되는 임의의 방법, 예컨대 관심 계수에 대한 농도 반응 곡선에 의해서 측정될 수 있다. 주어진 조합물에 대한 상승작용, 약물 내성, 및 길항작용은 HCV 감염, HCV 중합효소 활성, 약동학 또는 약역학 효과 등의 억제에 대해서 측정될 수 있다.
제1 활성제와 함께 화학식 I의 화합물 및 이의 조합물의 용량 및 투여 요법은 치료될 특정 적응증, 환자의 연령 및 병태, 및 부작용의 중증도에 좌우되어야 하고, 따라서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 조정될 수 있다. 다른 활성 모이어티를 위한 용량 및 투여 요법의 예는 예를 들어 문헌[Physician's Desk Reference]에서 찾아볼 수 있고, 이것은 본 발명의 방법에서 사용하기 위해서 변형이 필요할 것이다.
따라서, 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 활성제의 조합물의 투여가 필요한 환자에게 치료량의 상기 조합물을 환자에게 투여한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 다른 활성제의 투여량은 치료량 미만이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 다른 활성제의 투여량은 치료적이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 투여량은 치료량 미만이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 투여량을 치료적이다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 활성제는 HCV에 대해서 직접적으로 또는 간접적으로 활성을 갖는 작용제, 예를 들어 HCV의 복제 또는 감염성을 억제 또는 감소시키는 화합물일 수 있다. 이러한 HCV 작용제는 다른 것들 중에서 인터페론, 항바이러스제(예를 들어, 리바비린, 타리바비린(비라미딘), 아만타딘), 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV NS4B 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, 숙주 세포 진입 저해제, 및 인간 사이클로필린 저해제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 인터페론 분자와 조합하여 투여될 수 있다. 예시적인 인터페론은 천연, 재조합, 및 변형(예를 들어, PEG-연결, 알부민-연결) 인터페론 분자를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 인터페론은 인터페론 알파-2a(로페론(Roferon)(등록상표)), 인터페론 알파-2b(인트론(Intron)(등록상표)), 인터페론 알파콘-1(인퍼젠(Infergen)(등록상표)), 페그인터페론 알파-2a(페가시스(등록상표)) 또는 페그인터페론 알파-2b(페그인트론(등록상표)), 재조합 알파 인터페론(BLX-883; 록테론(Locteron)(등록상표)), 및 알브인터페론 알파 2b(Zalbin(등록상표))를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 인터페론 및 리바비린과 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명의 화합물은 치료 기준을 보충하기 위해서 사용된다고 해석될 수 있다. 일부 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 리바비린과 조합하여 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 HCV 세린 프로테아제(NS3-4A)의 활성을 저해하는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 프로테아제 저해제는 텔라프레비어(인시베크(상표명); VX-950; 버텍스), 보세프레비어(빅트렐리스(상표명); SCH503034; 머크(Merck)), 심프레비어(TMC435; 얀센(Janssen)/티보테크(Tibotec)/메데비어(Medevir)), 다노프레비어(ITMN-191/RG7227; 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)/제넨테크(Genentech)), 팔다프레비어(BI　201335; 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), BI　12202(베링거 잉겔하임), 바니프레비어(MK-7009; 머크), MK-5172(머크), 파리타프레비어(ABT-450; 애브비(Abbvie));VX500(버텍스), PHX1766(페노믹스(Phenomix)), BILN2061(베링거 잉겔하임), GS-9256(길리어드), GS-9451(길리어드), 아수나프레비어(BMS-650032; 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), VX-985(버텍스), 소바프레비어 (ACH-1625; 애칠리온(Achillion)), ACH-2684(애칠리온), 및 나를라프레비어(SCH900518; 머크)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 HCV 중합효소(NS5B)의 뉴클레오사이드 저해제와 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 NI 화합물은 다른 것 중에서, IDX184(이데닉스), 메리시타빈(RG7128, R-7128, RO5024048; 호프만-라 로슈/제넨테크), PSI-7851(파마세트), PSI-938(파마세트), 소프스부비어(소발디(등록상표), PSI-7977; 길리어드/파마세트), TMC647055(얀센); 및 VX-135(버텍스), 뿐만 아니라 포스포르아미데이트 뉴클레오타이드 유사체, 예컨대 INX-189(인히비텍스(Inhibitex)), TMC649128(티보테크/메데비어)을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 NS5B 저해제의 조합물, 예를 들어, ALS-2200 또는 ALS-2158(버텍스 및 알리오스 바이오파마(Alios Biopharma)와의 조합물이 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 HCV 중합효소(NS5B)의 비-뉴클레오사이드 저해제와 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 NNI 화합물은 NS5B 단백질 상의 식별된 NNI 부위 중 하나에 결합하거나 그것을 통해서 활성을 저해하는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 문헌[Powdrill et al., Viruses, 2010, 2:2169-95] 및 [Appleby et al., "Viral RNA Polymerase Inhibitors," Chapter 23 in Viral Genome Replication, Cameron et al., eds., Springer Science+Business Media 2009]을 참고하기 바란다. 이들 NNI 화합물은 이들이 상호작용하는 부위를 기반으로 분류될 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 NNI I 저해제 화합물, NNI II 저해제 화합물, NNI III 저해제 화합물, 또는 NNI IV 저해제 화합물, 또는 그러한 화합물의 조합물과 조합하여 공동-투여될 수 있거나, 이들과의 조합물로 제공될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다:
다른 것들 중에서, JTK-109(재팬 타바코(Japan Tobacco)), BILB-1941(베링거 잉겔하임), MK-3281(머크), BI　207127(베링거 잉겔하임)을 비롯한 NNI I 화합물;
다른 것들 중에서, 필리부비어(PF-868554; 파이저), VX-759(VCH-759; 버텍스), VCH-916(버텍스), VX-222(VCH-222; 버텍스), GS-9669(길리어드)를 비롯한 NNI II 화합물;
다른 것들 중에서, GSK625433(글락소 스미쓰글라인(Glaxo SmithKline)), ANA-598(아나디스(Anadys)/로슈), 다사부비어(ABT-333; 애브비), ABT-072(애보트), 세트로부비어(ANA-598l; 호프만-라 로슈/제넨테크)를 비롯한 NNI III 화합물; 또는
다른 것들 중에서, HCV-796(비로파마(ViroPharma)/와이어쓰(Wyeth)), 테고부비어(GS-9190; 길리어드), IDX375(이데닉스)를 비롯한 NNI IV 화합물.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 다른 것들 중에서, BMS　791325(브리스톨-마이어스 스큅), R1626(로슈), A-848837(애보트), 및 A-837093(애보트), 뿐만 아니라 국제 특허 공개 제WO 02/100846 A1호, 제WO 02/100851 A2호, 제WO　2004/052879 A2호, 제WO 2004/052885 A1호, 제WO 2006/072347 A2호, 제WO 2006/119646 A1호, 제WO　2008/017688 A1호, 제WO 2008/043791 A2호, 제WO 2008/058393 A1호, 제WO 2008/059042 A1호, 제WO　2008/125599 A1호, 및 제WO 2009/000818 A1호; 미국 특허 제6,881,741 B2호, 제6,887,877 B2호, 제6,936,629 B2호, 제7,402,608 B2호, 및 제7,569,600 B2호; 문헌[Yang et al., Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20:4614-19]에 개시된 화합물을 비롯한, 1종 이상의 다른 NS5B 중합효소 저해제와 조합하여 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 중합효소, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 출현, HCV NS5A 단백질, 및 이노신-5'-모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH)로부터 선택된 표적의 또 다른 활성 또는 기능을 저해하는 활성 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다:
NS5A(조절 단백질) 저해제, 예를 들어, 다클라타스비어(BMS-790052; 브리스톨-마이어스 스큅), BMS-824383(브리스톨-마이어스 스큅), AZD7295(아스트라제네카(AstraZeneca)), PPI-461(프레시디오(Presidio)), PPI-688(프레시디오), GS-5885(길리어드), ACH-2928(애칠리온), IDX-719(이데닉스), 옴비타스비어(ABT-267; 애브비); 레디파비어(GS-5885; 길리어드), ACH-3102(애칠리온), GS-5816(길리어드), JNJ-56914845(GSK 2336805; 얀센), MK-8742(머크);
NS3(펩티다제/헬리카제) 저해제, 예를 들어, BMS-650032(브리스톨-마이어스 스큅);
NS4B(조절 단백질) 저해제, 예를 들어, 클레미졸(아이거 바이오파마슈티컬스(Eiger Biopharmaceuticals)); 숙주-세포 진입 저해제, 예를 들어, ITX5061 (iTherX); 및
사이클로필린 저해제, 예컨대 사이클로필린-A 저해제, 예를 들어, 데비오(Debio) 025(알리스포리비어), SCY-635, NIM811, 및 다른 사이클로스포린(시클로스포린) 유도체.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 HCV의 활성 또는 기능을 저해하는 2종 이상의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 HCV NS5B(중합효소) 저해제 및 NS5A(조절 단백질) 저해제, 예컨대 소프스부비어+레디파비어(하보니(HARVONI)(등록상표); 길리어드), 및 소프스부비어와 GS-5816과 조합하여 조합물로 투여될 수 있다. 또 따른 예로서, 화학식 I의 화합물은 HCV NS5B(중합효소) 저해제, 예컨대 TMC435, 및 NS5A(조절 단백질) 저해제, 예컨대 JNJ-56914845의 조합물로 조합하여 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 HCV의 활성 또는 기능을 저해하는 1종 이상의 화합물 및 다른 활성을 갖는 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 프로테아제를 대사시킬 수 있는 숙주 효소인, CYP3A4를 저해하는 리토나비어(노르비어(NORVIR)(등록상표); 애브비)로 부스팅되는 NS3-4A 프로테아제 저해제의 조합물과 조합하여 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어, 리토나비어로 부스팅되는 ABT-450 및 리토나비어로 부스팅되는 다노프레비어를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 다수의 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조합물의 한 예로서, 화학식 I의 화합물은 임의로 리바비린과 함께, 리토나비어로 부스팅되는 프로테아제 저해제(예를 들어, 파리타프레비어), 및 NS5A 저해제(예를 들어, 옴비타스비어)와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 타입 1 헬퍼 T 세포 반응, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, IMPDH 저해제, 아만타딘, 및 리만타딘의 발생을 향상시키는 화합물로부터 선택된 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 치료제, 예를 들어, 치료 백신, 항-섬유화제, 항-염증제, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 기관지 확장제, 베타-2 아드레너직 효능제 및 잔틴(예를 들어, 쎄오필린), 점액 용해제, 항-무스카린제, 항-류코트리엔, 세포 접착 저해제(예를 들어, ICAM 길항제), 항-산화제(예를 들어, N-아세틸시스테인), 사이토카인 효능제, 사이토카인 길항제, 폐 계면활성제 및/또는 항미생물제와 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 유전자 대체 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
제2 활성제로서 본 명세서에 언급된 활성 모이어티가 유리 활성 모이이터, 이러한 활성 모이어티의 염 형태(수소 또는 배위 결합을 갖는 염 포함), 용매화물, 또는 비-공유 유도체(예를 들어 킬레이트, 복합체 및 클라트레이트(clathrate))로서 식별될 수 있지만, 주어된 대표적인 시판 약물 제품은 제한이 아니고, 유리 활성 모이어티, 또는 이러한 활성 모이어티의 염 또는 다른 유도체 형태가 대안적으로 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 활성 모이어티의 언급은 유리 활성 모이어티 만을 포함하는 것이 아니라 특정 사용 파라미터와 일치하는 임의의 약물학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 다른 유도체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
본 명세서에 제공된 화학 실시예, 합성 도식 및 중간체는 본 발명을 이해하는 것을 돕기 위해서, 본 발명의 화합물(및 이의 중간체)의 제조에 적합한 합성 경로를 설명하는 것이 의도된다. 임의의 화학적 작용기의 조작 및 보호에 적절하게, 화학식 I의 화합물의 합성은 본 명세서에 기술된 것과 유사한 방법에 의해서 성취된다. 적합한 보호기는 예를 들어, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, Wiley Interscience]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성을 시험하는 방법이 실시예에 기술되어 있다. 통상의 기술자는 NS5B 중합효소에 대해서 활성을 갖는 화합물을 식별하는 다른 방법을 알고 있을 것이다. 예를 들어, 문헌[McKercher et al., Nucl Acids Res, 2004, 32(2):422-31]에는 NS5B 저해제 화합물의 식별 방법이 기술되어 있다: 문헌[Burton JR, Everson, GT, Clin Liver Dis. 2009, 13, 453-465]; [Soriano et al., Expert Opin Pharmacother, 2013, 14, 1161-1170].
합성 중간체는 LC-MS에 의해서 분석하였다. 최종 생성물은 LC-MS 및 1H NMR에 의해서 분석 및 확인하였다. LC-MS 방법: 장비는 애질런트(Agilent) 1100 HPLC 및 ESI(+) 검출기가 장치된 애질런트 3200 질량 분석계였다. 사용된 분석 칼럼은 시너지 하이드로(Synergi Hydro)-RP 칼럼(00B-4375-E0; 페노메넥스(Phenomenex))였고, 화합물을 3분 동안 (0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는, 물 중의 10%에서 95%로의 아세토나이트릴(ACN)) 용리하였다.
실시예 1
에틸 3-(4- 플루오로페닐 )-3- 옥소프로판오에이트 (1-2).
Figure pct00012
톨루엔(1L) 중의 칼륨-t-부톡사이드(323g, 2.89mol)의 교반되는 용액에 실온에서 다이에틸 카보네이트(533g, 4.51mol)를 첨가하였고, 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 톨루엔(2L) 중의 1-(4-플루오로페닐)-에탄온(250g, 1.80mol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이어서 실온으로 냉각시켰고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 켄칭하고, 이어서 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(EtOAc; 3 X 800㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 분별 증류에 의해서 정제하여 1-2(210g, 55% 수율, 1mol)를 연황색 액체로서 제공하였다. MS = 211.2 [M+1]+.
에틸 2-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시벤조퓨란 -3- 카복실레이트 (1-3).
Figure pct00013
110℃에서 톨루엔 (75㎖) 중의 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로판오에이트(5g, 23m㏖)의 교반되는 용액에 ZnCl2(다이에틸 에터 중의 1M)(34㎖, 34.5m㏖)를 서서히 첨가하였다. 테트라하이드로퓨란(THF) 중의 p-벤조퀴논(3.4g, 30.9m㏖)을 적가하였고, 6시간 동안 110℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 물(100㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 1-3(2.6g, 36% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS = 301.0 [M+1]+.
에틸 2-(4- 플루오로페닐 )-5-아이소프 로폭시벤조퓨란 -3- 카복실레이트 (1-4).
Figure pct00014
탄산세슘(Cs2CO3; 58.3g, 33m㏖)을 다이메틸폼아마이드(DMF)(250㎖) 중의 1-3(50g, 166.6m㏖)의 용액에 첨가하였고, 그 후 2-브로모프로판(80㎖, 83m㏖)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였고, 2시간 동안 교반하였다. (TLC에 의해서) 출발 물질의 소모를 확인한 후, 반응 혼합물을 차가운 얼음물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 다이에틸 에터 및 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 1-4(45g, 79% 수율) 회백색 고체를 제공하였다. MS = 343.1 [M+1]+.
에틸 2-(4- 플루오로페닐 )-5-아이소프 로폭시 -6- 나이트로벤조퓨란 -3- 카복실레이트 (1-5).
Figure pct00015
0℃에서 클로로폼(500㎖) 중의 1-4 (45g, 131.5m㏖)의 교반되는 용액에 CHCl3(200㎖) 중의 70% HNO3(80㎖)를 적가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 혼합물을 차가운 얼음물(100㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 다이에틸 에터 및 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 1-5(44g, 86% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
에틸 2-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -6- 나이트로벤조퓨란 -3- 카복실레이트 (1-6).
Figure pct00016
0℃에서 삼염화붕소(BCl3; 500㎖, 85.7m㏖)를 다이클로로메탄(DCM; 900㎖) 중의 1-5(44g, 113.3m㏖)의 교반되는 용액에 첨가하였고, 반응을 계속하여 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 혼합물을 차가운 얼음물(200㎖)에 붓고, DCM(2 X 300㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 1-6(38g, 110.14m㏖, 97%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS = 344.1 [M+1]+.
에틸 2-(4- 플루오로페닐 )-6-나이트로-5-( 트라이플루오로메틸설포닐옥시 )-벤조퓨란-3-카복실레이트(1-7).
Figure pct00017
0℃에서 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰아마이드)(페닐트라이플이미드; 24.8g, 69.5m㏖)를 ACN/DMF(500㎖, 10:1) 중의 1-6(20g, 57.9m㏖)의 교반되는 용액에 첨가하였고 반응을 계속하여 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 차가운 얼음물(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 X 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄(100㎖)으로 세척하고, 건조시켜서 1-7(27.6g, 정량 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
에틸 5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-6- 나이트로벤조퓨란 -3- 카복실레이트 (1-8).
Figure pct00018
톨루엔(250㎖) 중의 1-7(27.6g, 57.9m㏖)의 교반되고, 탈기되는 용액에 사이클로프로필 보론산(7.46g, 86.79m㏖), 브로민화나트륨(6.14g, 59.6m㏖), 플루오르화칼륨(11.4g, 191.52m㏖)을 첨가하였다. 20분 동안 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4(2g, 1.73m㏖)를 첨가하였고, 반응을 계속하여 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 나타내는 반응의 완결 후에, 혼합물을 차가운 얼음물(500㎖)에 붓고, EtOAc(3 X 250㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 13% DCM을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(230-400 실리카)에 의해서 정제하여 1-8(8g, 21.68m㏖, 38% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS = 370 [M+1]+.
에틸 6-아미노-5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 ) 벤조퓨란 -3- 카복실레이트 (1-9).
Figure pct00019
실온에서 메탄올 (MeOH), THF 및 물(3:3:1)의 혼합물 중의 1-8(5.7g, 15.43m㏖)의 교반되는 용액에 아연 분말(4.03g, 61.73m㏖) 및 NH4Cl을 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 조 잔류물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄(30㎖)으로 세척하여 1-9(5.2g, 정량적임)를 주황색 고체로서 제공하였다. MS = 340 [M+1]+.
에틸 5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-6-(N-( 메틸설포닐 )- 메틸설폰아미도 )-벤조퓨란-3-카복실레이트(1-10).
Figure pct00020
0℃에서 DCM(70㎖) 중의 1-9(5.2g, 15.33m㏖)의 교반되는 용액에 메실클로라이드(2.72㎖, 35.2m㏖), 트라이에틸아민(11.62㎖, 76.66m㏖)을 첨가하였고, 반응을 계속하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 나타나는 바와 같은 출발 물질의 완결 후에, 혼합물을 차가운 얼음물(50㎖)에 붓고, DCM(100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 1-10(6g, 79% 수율)을 주황색 고체로서 제공하였다. MS = 496.4 [M+1]+.
5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-6-( 메틸설폰아미도 ) 벤조퓨란 -3-카복실산(1-11).
Figure pct00021
실온에서 MeOH, THF 및 H2O의 혼합물(3:3:1, 75㎖) 중의 1-10(6g, 12.12m㏖)의 교반되는 용액에 NaOH(1.93g, 48.48m㏖)를 첨가하였고, 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. TLC에 의해서 명시되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 농축시켜서 유기 휘발물질을 제거하고, 조 화합물을 물(20㎖)로 희석하고, 1N HCl(pH 약 3 내지 4)을 사용하여 중화시키고, EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄으로 세척하여 1-11(4.9g, 정량적임)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS = 390.1 [M+1]+.
5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-N- 메틸 -6-( 메틸설폰아미도 ) 벤조퓨란 -3-카르복스아마이드(1-12).
Figure pct00022
0℃에서 DCM(150㎖) 중의 1-11(14g, 35.9m㏖)의 용액에, HATU(27.3g, 71.9m㏖), DIPEA(18.8㎖, 107.9m㏖)를 첨가하고, 반응을 계속하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 명시되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 혼합물을 차가운 얼음물(100㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카) 및 DCM과 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 1-12(11g, 75.8% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS = 403.5 [M+H]+.
실시예 2
1-(3- 브로모메틸 -페닐)- 에탄온 (2-2A).
Figure pct00023
실온(대기; 실온)에서 ACN(ACN; 200㎖)의 1-m-톨릴에탄온 2-1A(25g, 186.43m㏖)의 교반되는 용액에 NBS(36.4g, 205.07m㏖) 및 아조아이소부티로니트릴(AIBN; 3.06g, 18.64m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에서 90℃로 6시간(hr) 동안 가온하였다. 반응 혼합물 용액을 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 톨루엔(500㎖)으로 세척하고, 침전물(NBS)을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 석유 에터(페트. 에터) 중의 3% EtOAc(EtOAc)를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 2-2A(27.6g, 129.57m㏖, 70% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 213.0 (M+1)+.
상기 단계-A를 개작하여 1-p-톨릴-에탄온 2-1B를 사용하여 2-2B를 제조하였다.
Figure pct00024
2-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일옥시)- 에톡시 )-에탄올(2-4A).
Figure pct00025
0℃에서 DCM(900㎖) 중의 2,2'-옥시다이에탄올 2-3A(30g, 282.70m㏖)의 교반되는 용액에 다이하이드로피란(DHP; 20.6㎖, 226.16m㏖) 및 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(PTSA; 5.3g, 28.27m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(600㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3 X 800㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(2 X 100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 2% MeOH(MeOH)를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 2-4A(16g, 84.21m㏖, 30% 수율)를 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
Figure pct00026
2-3A를 2-3E 내지 2-3B로 대체함으로써 단계-B를 개작하여, 하기 테트라하이드로-2H-피란(THP) 화합물을 제조하였다:
Figure pct00027
2-3B(30g, 0.2m㏖)를 사용하여 2-4B(10g, 21% 수율)를 제조하였다.
2-3C(30g, 0.15m㏖)를 사용하여 2-4C(7g, 16% 수율)를 제조하였다.
2-3D(10g, 42.0m㏖)를 사용하여 2-4D(3.01g, 22.2% 수율)를 제조하였다.
2-3E(10g, 35.0m㏖)를 사용하여 2-4E(4.02g, 30.8% 수율)를 제조하였다.
1-(3-(2-(2- 테트라 -2H-피란-2- 일옥시 )- 에톡시 )- 에톡시 )- 메틸 )-페닐)- 에탄온 (2-5A).
Figure pct00028
0℃에서 THF(50㎖) 중의 1-(3-(브로모메틸)-페닐)-에탄온 2-2A(8g, 42.1m㏖)의 교반되는 용액에 NaH(1.6g, 42.1m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 계속하였다. THF(30㎖) 중의 2- 4A(9.3g, 44.2m㏖)를 0℃에서 5분 동안 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(100㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 200㎖), 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 2-5A(3.8g, 11.80m㏖, 28% 수율)를 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 344.9 (M+23)+.
2-4A를 2-4B 내지 2-4E로 대체함으로써 단계-C를 개작하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00029
2-4B(1.3g, 5.0m㏖)를 사용하여 2-5B(3.8g, 28% 수율)를 제조하였다.
2-4C(2.5g, 9.027m㏖)를 사용하여 2-5C(1.7g, 46% 수율)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 428.2 (M+18)+.
2-4D(3.0g, 9.32m㏖)를 사용하여 2-5D(1.51g, 35.7% 수율)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 477.2 (M+23)+.
2-4E(3.0g, 8.19m㏖)를 사용하여 2-5E(1.71g, 41.2% 수율)를 제조하였다.
각각, 2-4A 내지 2-4E와 함께, 2-2A를 2-2B로 대체함으로써 단계-C를 개작하여, 하기 화합물을 제조하였다::
Figure pct00030
2-4A(1.6g, 8.4m㏖)를 사용하여 2-5F(910㎎, 32% 수율)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 340.2 (M+18)+.
2-4B(1.4g, 5.0m㏖)를 사용하여 2-5G(790㎎, 38% 수율)를 제조하였다.
2-4C(1.3g, 4.67m㏖)를 사용하여 2-5H(750㎎, 38% 수율)를 제조하였다.
2-4D(1.5g, 4.658m㏖)를 사용하여 2-5I(950㎎, 45% 수율)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 472.3 (M+18)+.
2-4E(1.8g, 4.92m㏖)를 사용하여 2-5J(1.02g, 41% 수율)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 516.3 (M+18)+.
1- (3-(2-(2- 하이드록시에톡시 )- 에톡시 )- 메틸 )-페닐)- 에탄온(2 -6A).
Figure pct00031
0℃에서 MeOH(40㎖) 중의 2-5A(3.8g, 11.8m㏖)의 교반되는 용액에 피리디늄 p-톨루엔 설폰에이트(PPTS; 0.59g, 2.30m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc(3 X 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 5% 아세톤을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 2-6A(1.4g, 5.88m㏖, 50% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 239.0 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00032
Figure pct00033
2-5B(720㎎, 5.0m㏖)를 사용하여 2-6B(589㎎, 84% 수율)를 제조하였다. MS는 수집하지 않음.
2-5C(1.7g, 4.146m㏖)를 사용하여 2-6C(1.2g, 89%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 327.1 (M+1)+.
2-5D(1.5g, 3.3m㏖)를 사용하여 2-6D(850㎎, 70%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 371.1 (M+1)+.
2-5E(1.7g, 3.4m㏖)를 사용하여 2-6E(1.1g, 78%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 415.2 (M+1)+.
2-5F(900㎎, 2.8m㏖)를 사용하여 2-6F(650㎎, 97%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 239.1 (M+1)+.
2-5G(790㎎, 2.1m㏖)를 사용하여 2-6G(600㎎, 92%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 283.1 (M+1)+.
2-5H(1.3g, 4.67m㏖)를 사용하여 2-6H(750㎎, 38%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 412 (M+1)+.
2-5I(950㎎, 2.092m㏖)를 사용하여 2-6I(560㎎, 72%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 369.3 (M+1)+.
2-5J(1.02g, 2m㏖)를 사용하여 2-6J(800㎎, 94%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 415.2 (M+1)+.
2-(2-(3- 아세틸벤질옥시 ) 에톡시 ) 에틸 메탄 설폰에이트(2 -7A).
Figure pct00034
0℃에서 DCM(50㎖) 및 트라이에틸아민(2.5㎖, 17.6m㏖) 중의 2-6A(1.4g, 5.88m㏖)의 용액에 메탄 설포닐 클로라이드(0.7㎖, 8.80m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, DCM(3 X 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 2-7A(1.8g, 5.69m㏖, 97% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 316.8 (M5+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00035
2-6B(700㎎, 2.4m㏖)를 사용하여 2-7B(650㎎, 68%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 361.1 (M+1)+.
2-6C(400㎎, 1.226m㏖)를 사용하여 2-7C(420㎎, 85%)를 제조하였다. MS는 수집하지 않음.
2-6D(850㎎, 2.29m㏖)를 사용하여 2-7D(800㎎, 78%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 466.2 (M+18)+.
2-6E(500㎎, 2.29m㏖)를 사용하여 2-7E(460㎎, 70%)를 제조하였다. MS는 수집하지 않음.
2-6F(650㎎, 2.7m㏖)를 사용하여 2-7F(660㎎, 76%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 317 (M+1)+.
2-6G(600㎎, 2.1m㏖)를 사용하여 2-7G(540㎎, 72%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 361.0 (M+1)+.
2-6H(600㎎, 1.46m㏖)를 사용하여 2-7H(460㎎, 78%)를 제조하였다. MS는 수집하지 않음.
2-6I(560㎎, 1.513m㏖)를 사용하여 2-7I(600㎎, 88%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 466.3 (M+18)+.
2-6J(800㎎, 1.92m㏖)를 사용하여 2-7J(610㎎, 64%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 493.1 (M+1)+.
6-(N-(2-(2-(3- 아세틸벤질옥시 )- 에톡시 )-에틸)- 메틸설폰아미도 )-5- 사이클로프로필 -2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(2-8A).
Figure pct00036
80℃에서 DMF(40㎖) 중의 [1-12](1.6g, 4.00m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(1.6g, 11.90m㏖)을 첨가하였고, 그 후 2-7A(1.8g, 5.60m㏖), 촉매량의 테트라부틸 암모늄 아이오다이드를 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(75㎖)로 희석하고, 물(2 X 40㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2% MeOH-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 2-8A(1.3g, 2.09m㏖, 42% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 622.9 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
6-[(2-{2-[2-(3-아세틸- 벤질옥시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-에틸)- 메탄설포닐 -아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이 드(2-8B). 2-7B(535㎎, 1.4m㏖)를 사용하여 2-8B(518㎎, 63%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 667.2 (M+1)+.
Figure pct00037
6-{[2-(2-{2-[2-(3-아세틸- 벤질옥시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )-에틸]- 메탄설포닐 -아미노}-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-8C). 2-7C(380㎎, 0.940m㏖)를 사용하여 2-8C(320㎎, 57%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 711.1 (M+1)+.
Figure pct00038
6-({2-[2-(2-{2-[2-(3-아세틸- 벤질옥시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )- 에톡시 ]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (2-8D): 2-7D(536㎎, 1.19m㏖)를 사용하여 2-8D(550㎎, 73%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 755.2 (M+1)+.
Figure pct00039
6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(3-아세틸- 벤질옥시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )- 에톡시 ]-에톡시}-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (2-8E): 2-7E(411㎎, 0.83m㏖)를 사용하여 2-8E(402㎎, 64%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 799.2 (M+1)+.
Figure pct00040
6-({2-[2-(4-아세틸- 벤질옥시 )- 에톡시 ]-에틸}- 메탄설포닐 -아미노)-5- 사이클로프로필 -2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (2-8F): 2-7F(377㎎, 1.19m㏖)를 사용하여 2-8F(460㎎, 75%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 623.2 (M+1)+.
Figure pct00041
6-[(2-{2-[2-(4-아세틸- 벤질옥시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-에틸)- 메탄설포닐 -아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이 드(2-9G): 2-7G(429㎎, 1.1m㏖)를 사용하여 2-8G(420㎎, 65%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 665.6 (M+1)+.
Figure pct00042
6-{[2-(2-{2-[2-(4-아세틸- 벤질옥시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )-에틸]- 메 탄설포닐-아미노}-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(2-8H): 2-7H(1.18g, 3.61m㏖)를 사용하여 2-8H(1.4g, 정량적임)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 711.3 (M+1)+.
Figure pct00043
6-({2-[2-(2-{2-[2-(4-아세틸- 벤질옥시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )- 에톡시 ]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (2-8I): 2-7I(434㎎, 0.970m㏖)를 사용하여 2-8I(300㎎, 53%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 755.3 (M+1)+.
Figure pct00044
6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-아세틸- 벤질옥시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }- 에톡시 )- 에톡시 ]-에톡시}-에틸)-메탄설포닐-아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (2-8J): 2-7J(440㎎, 0.89m㏖)를 사용하여 2-8J(350㎎, 58%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 799.3 (M+1)+.
Figure pct00045
4-{3-2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9A).
Figure pct00046
-78℃에서 THF(5㎖) 중의 2-8A(0.35g, 0.56m㏖)의 교반되는 용액에 포타슘 헥사메틸다이실라잔을 첨가하였고, 반응 혼합물을 -55℃로 1시간 동안 가온하였다. -78℃에서 다이에틸 옥살레이트를 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 -55℃로 2시간 동안 가온하였다. 반응을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc(3 X 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카(100-200 실리카) 2% MeOH-DCM를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여(0.7g, 조물질) 2-9A를 갈색 끈적끈적한 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 721.1 (M-1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
4-(3-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9B): 2-8B(100㎎, 0.15m㏖)를 사용하여 2-9B(60㎎, 조물질)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 767.2 (M+1)+.
Figure pct00047
4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9C): 2-8C(160㎎, 0.225m㏖)를 사용하여 2-9C(110㎎, 조물질)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 811.2 (M+1)+.
Figure pct00048
4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9D): 2-8D(100㎎, 0.13m㏖)를 사용하여 2-9D(50㎎, 44%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 855.3 (M+1)+.
Figure pct00049
4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸 카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9E): 2-8E(100㎎, 0.12m㏖)를 사용하여 2-9E(75㎎, 66%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 899.3 (M+1)+.
Figure pct00050
4-{4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9F): 2-8F(100㎎, 0.16m㏖)를 사용하여 2-9F(150㎎)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 723.1 (M+1)+.
Figure pct00051
4-(4-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9G): 2-8G(100㎎, 0.15m㏖)를 사용하여 2-9G(115㎎, 조물질)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 767.0 (M+1)+.
Figure pct00052
4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9H): 2-8H(100㎎, 0.14m㏖)를 사용하여 2-9H(80㎎, 조물질)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 811.6 (M+1)+.
Figure pct00053
4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9I): 2-8I(100㎎, 0.132m㏖)를 사용하여 2-9I(90㎎, 조물질)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 855.3 (M+1)+.
Figure pct00054
4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(2-9J): 2-8J(150㎎, 0.19m㏖)를 사용하여 2-9J(120㎎, 71%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 899.4 (M+1)+.
Figure pct00055
4-{3-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10A).
Figure pct00056
0℃에서 THF 및 물(8㎖; 4:1) 중의 2-8A 조 혼합물(0.7g, 0.97m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(0.14g, 5.82m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 회전식 증발기(히돌프 로터베이퍼(Hiedolph rotavapour))에 의해서 증발시키고, 잔류물을 페트. 에터(50㎖)로 추출하였다. 이어서 수성 층을1N HCl(10㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 2-10A(50㎎)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 693.7 (M-1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
4-(3-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10B): 2-9B(60㎎, 조물질)를 사용하여 2-10B(5.0㎎)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 739.3 (M+1)+.
Figure pct00057
4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10C): 2-9C(120㎎, 0.148m㏖)를 사용하여 2-10C(4㎎, 4%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 781.6 (M-1)+.
Figure pct00058
4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10D): 2-9D(50㎎, 0.06m㏖)를 사용하여 2-10D(5㎎, 10%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 827.2 (M+1)+.
Figure pct00059
4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10E): 2-9E(40㎎, 0.05m㏖)를 사용하여 2-10E(5㎎, 11%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 870.6 (M+1)+.
Figure pct00060
4-{4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10F): 2-9F(90㎎, 조물질)를 사용하여 2-10F(8.6㎎)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 692.9 (M-1)-.
Figure pct00061
4-(4-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10G): 2-9G(50㎎, 조물질)를 사용하여 2-10G(3.6㎎)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 739.3 (M+1)+.
Figure pct00062
4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10H): 2-9H(60㎎, 0.074m㏖)를 사용하여 2-10H(11.5㎎, 19%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 783.3 (M+1)+.
Figure pct00063
4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10I): 2-9I(60㎎, 0.0705m㏖)를 사용하여 2-10I(6㎎, 10%)를 제조하였다. MS는 수집하지 않음.
Figure pct00064
4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(2-10J): 2-9J(70㎎, 0.08m㏖)를 사용하여 2-10J(10㎎, 14%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 871.8 (M+1)+.
Figure pct00065
실시예 3
1-(3-((2- 하이드록시에톡시 )- 메틸 )-페닐)- 에탄온 (3-2A).
Figure pct00066
실온에서 THF(50㎖) 중의 2-2A(5g, 23.5m㏖)의 교반되는 용액에 에탄-1,2-다이올(1.31g, 21.22m㏖) 및 Ag2O(8.15g, 35.3m㏖)를 첨가하였고, 이어서 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시키고 이어서 EtOAc(300㎖)로 희석하였다. 합한 유기층을 물(2 X 200㎖), 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 3-2A(2.01g, 10.3m㏖, 44.6% 수율)를 무색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 195.06 (M+1)+.
Figure pct00067
상기 절차(단계-A)를 개작하여, 에탄-1,2-다이올을 프로판-1,2-다이올(1g, 4.73m㏖)로 대체하여 3-2B(670㎎, 68%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 209.0 (M+1)+.
2-((3- 아세틸벤질 )- 옥시 )-에틸 4- 메틸벤젠설폰에이트 (3-3A).
Figure pct00068
0℃에서 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(740㎎, 3.91m㏖)를 DCM(15㎖) 및 트라이에틸아민(1.45㎖, 9.6m㏖) 및 DMAP(촉매량) 중의 3-2A(630㎎, 3.01m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, DCM(3 X 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 3-3A(710㎎, 2.06m㏖, 64.2% 수율)를 갈색의 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 348.9 (M+1)+.
1-(3-((2-(3- 하이드록시프로폭시 )- 에톡시 )- 메틸 )-페닐)- 에탄온 (3-4A):.
Figure pct00069
0℃에서 THF(10㎖) 중의 1,3-프로판다이올(0.73㎖, 10.1m㏖)의 교반되는 용액에 NaH(37㎎, 2.2m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 계속하였다. 0℃에서 THF(5㎖) 중의 3-3A(710㎎, 2.01m㏖)를 반응 혼합물에 5분에 걸쳐서 첨가하였고, 반응을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(100㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 100㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물(2 X 100㎖), 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 3-4A(260㎎, 1.08m㏖, 50% 수율)를 무색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 253.1 (M+1)+.
3-(2-((3- 아세틸벤질 )- 옥시 )- 에톡시 )-프로필 메탄설폰에이트 (3-5A).
Figure pct00070
0℃에서 메탄 설포닐클로라이드(0.11㎖, 1.4m㏖)를 DCM(10㎖) 및 트라이에틸아민(0.51㎖, 3.5m㏖) 중의 3-4A(300㎎, 1.10m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, DCM(3 X 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 25% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 3-5A(355㎎, 0.81m㏖, 90% 수율)를 갈색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 331.1 (M+1)+.
6-(N-(3-(2-((3- 아세틸벤질 )- 옥시 )- 에톡시 )-프로필)- 메틸설폰아미도 )-5- 사이클로프로필 -2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(3-6A).
Figure pct00071
DMF(10㎖) 중의 1-12(350㎎, 0.80m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(360㎎, 2.60m㏖)을 첨가하였고, 그 후 3-5A(345㎎, 1.01m㏖), 촉매량의 TBAI를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, 이어서 물(2 X 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 45% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 3-6A(380㎎, 0.59m㏖, 69% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 636.9 (M+1)+.
4-{3-[2-(3-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-프로폭시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(3-7A).
Figure pct00072
-78℃에서 THF(5㎖) 중의 3-6A(100㎎, 0.12m㏖)의 교반되는 용액에 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드(KHMDS; 0.39㎖, 0.31m㏖)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 -55℃로 1시간 동안 가온하였다. 이어서, -78℃에서 다이에틸 옥살레이트(0.03㎖, 0.21m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 -55℃로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc(3 X 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카(100-200 실리카) 5% 아세톤-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (90㎎, 조물질) 3-7A를, 갈색 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 737.2 (M+1)+.
4-{3-[2-(3-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-프로폭시)-에톡시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(3-8A).
Figure pct00073
0℃에서 THF 및 물(5㎖, (1:1)) 중의 3-7A(90㎎, 0.10m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(20㎎, 0.70m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 5시간 동안 계속하였다. (TLC에 의한) 반응의 완결 후에, 용매를 회전식 증발기로 증발시키고, 잔류물을 에터(50㎖)로 추출하였다. 수성 층을1N HCl(5㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 3-8A(3.5㎎, 3% 수율)를 연갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 709.2 (M+1)+.
4-{3-[3-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-프로폭시메틸]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(3-8B): 단계-B에서 3-2A를 3-2B로 대체하고, 다음 단계 C 내지 F를 적절하게 변형시킴으로써 상기에 주어진 절차를 개작하여 3-8B를 제조하였다. MS (ESI): m/z 709.6 (M+1)+.
6-({2-[3-(3-아세틸- 벤질옥시 )- 프로폭시 ]-에틸}- 메탄설포닐 -아미노)-5- 사 이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(3-6B)를 본 절차의 단계-E 동안 제조하였다.
Figure pct00074
실시예 4
2,2,3,3- 테트라메틸 -4,7,10,13- 테트라옥사 -3- 실라펜타데칸 -15-올(4-2).
Figure pct00075
0℃에서 DCM(100㎖) 중의 2,2'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-다이일)비스(옥시))다이에탄올 4-1(5g, 25.7m㏖)의 교반되는 용액에 이미다졸(2.1g, 30.9m㏖) 및 tert -부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl; 3.48g, 23.1m㏖)를 첨가하였고, 실온으로 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100㎖)로 희석하고, 물(2 X 100㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 조 잔류물을 30% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 4-2(1.8g, 5.8m㏖, 22% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
2,2,3,3- 테트라메틸 -4,7,10,13- 테트라옥사 -3- 실라펜타데칸 -15- 일 메탄설 폰에이트 (4-3).
Figure pct00076
0℃에서 DCM(10㎖) 중의 4-2(0.2g, 0.65m㏖)의 교반되는 용액에 메탄 설포닐클로라이드(0.1㎖, 0.78m㏖) 및 트라이에틸아민(0.13㎖, 0.9741m㏖)을 첨가하였고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, DCM(3 X 20㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(2 X 10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 20% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 4-3(0.1g, 0.26m㏖, 40% 수율)을 황색 액체로서 제공하였다.
5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-N- 메틸 -6-(N-(2,2,3,3- 테트라메틸 -4,7,10,13-테트라옥사-3-실라펜타데칸-15-일)-메틸설폰아미도)벤조퓨란-3-카르복스아마이드 (4-4).
Figure pct00077
DMF(10㎖) 중의 1-12(0.05g, 0.12m㏖)의 교반되는 용액에 K2CO3(0.052g, 0.37m㏖)를 첨가하였고, 그 후 4-3(0.072g, 0.18m㏖), 촉매량의 TBAI를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(15㎖)로 희석하고, 물(2 X 10㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 2% MeOH-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 4-4(0.02g, 0.03m㏖, 23% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 710.2 (M+18)+.
5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-6-(N-(2-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 )-에톡시)-에톡시)-에틸) 메틸설폰아미도 )-N- 메틸벤조퓨란 -3- 카르복스아마이 드 (4-5).
Figure pct00078
0℃에서 THF(5㎖) 중의 4-4(0.1g, 0.14m㏖)의 교반되는 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.2㎖, 0.16m㏖)를 첨가하였고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 켄칭된 용액을 EtOAc(3 X 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 5% MeOH-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 4-5(0.05g, 0.08m㏖, 60% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 601.1 (M+23)+.
15- 아자이도 -2,2,3,3- 테트라메틸 -4,7,10,13- 테트라옥사 -3- 실라펜타데칸 (4-6).
Figure pct00079
실온에서 DMF(30㎖) 중의 4-3(1.5g, 3.88m㏖)의 교반되는 용액에 소듐 아자이드(303㎎, 4.6m㏖)를 첨가하였고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. (TLC에 의해서) 출발 물질의 소모 후에, 반응을 물(90㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 4-6(750㎎, 2.25m㏖, 58% 수율)을 황색 액체로서 제공하였다.
2-(2-(2-(2- 아자이도에톡시 )- 에톡시 )- 에톡시 )-에탄올(4-7).
Figure pct00080
0℃에서 THF(20㎖) 중의 4-6(750㎎, 2.25m㏖)의 교반되는 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF; 2.7㎖, 2.7m㏖)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2 X 30㎖)로 추출하고, 물(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 페트. 에터 중의 40% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 4-7(400㎎, 1.82m㏖, 81% 수율)을 황색 액체로서 제공하였다.
2-(2-(2-(2- 아자이도에톡시 )- 에톡시 )- 에톡시 )-에틸 메탄설폰에이트 (4-8).
Figure pct00081
0℃에서 DCM(10㎖) 중의 4-7(400㎎, 1.82m㏖)의 교반되는 용액에 메탄 설포닐클로라이드(0.17㎖, 2.19m㏖) 및 트라이에틸아민(0.6㎖, 4.38m㏖)을 첨가하였고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, DCM(3 X 15㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 30% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 4-8(390g, 1.31m㏖, 72% 수율)을 황색 액체로서 제공하였다.
6-(N-(2-(2-(2-(2- 아자이도에톡시 )- 에톡시 )- 에톡시 )-에틸)- 메틸설폰아미 도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(4-9).
Figure pct00082
DMF(10㎖) 중의 1-12(439㎎, 1.09m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(451g, 3.27m㏖)을 첨가하였고, 그 후 4-8(390㎎, 1.31m㏖), 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(30㎖)로 희석하고, 물(2 X 15㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 4-9(320g, 0.53m㏖, 48% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 648.3 (M+45)+.
6-(N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 )- 에톡시 )- 에톡시 )-에틸)- 메틸설폰아미도 )-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(4-10).
Figure pct00083
0℃에서 THF:H2O(1:1, 10㎖) 중의 4-9(320g, 0.530m㏖)의 교반되는 용액에 트라이메틸 포스핀을 첨가하였고, 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 반응의 완결 후에, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 X 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 중성 실리카(100-200 실리카) 5% MeOH-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-10(0.15g, 0.26m㏖, 49% 수율)을, 갈색의 끈적끈적한 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 578 (M+1)+.
실시예 5
2-(2,5,8,11- 테트라옥사트라이데칸 -13- 일옥시 ) 테트라하이드로 -2H-피란(5-1A).
Figure pct00084
0℃에서 THF 중의 NaH의 교반되는 현탁액에 THF(5㎖) 중의 2-4C(500㎎, 1.8m㏖)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeI를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 질소 대기하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물로 켄칭하고, EtOAc(3 X 80㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 5-1A(280㎎, 0.95m㏖, 52% 수율)를 황색 액체로서 제공하였다.
단계-A에서 메틸 아이오다이드를 부틸 아이오다이드로 대체하여, 2-4B(1g, 4.27m㏖)를 사용하여 5-1B(718㎎, 58% 수율)를 제조하였다.
Figure pct00085
2,5,8,11- 테트라옥사트라이데칸 -13-올(5-2A).
Figure pct00086
MeOH(5㎖) 중의 2-(2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일옥시)테트라하이드로-2H-피란 5-1A(280㎎, 0.96m㏖)의 용액에 PPTS(24㎎, 0.096m㏖)를 첨가하였고, 0℃에서 실온으로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조물질을 DCM 중의 5% MeOH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5-2A(180㎎, 0.87m㏖, 90% 수율)를 연황색 액체로서 제공하였다.
상기 절차를 개작하여, 5-1B(710㎎, 2.44m㏖)를 사용하여 5-2B(406㎎, 78%)를 제조하였다.
Figure pct00087
2,5,8,11- 테트라옥사트라이데칸 -13-일 메탄설폰에이트 (5-3A).
Figure pct00088
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 5-2A(180㎎, 0.87m㏖)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(0.18㎖, 1.3m㏖) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.1㎖, 1.13m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(40㎖)으로 희석하고, 물(2 X 10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 이것을 DCM 중의 2% MeOH를 사용하여 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5-3A(200㎎, 0.699m㏖, 80% 수율)를 황색 액체로서 제공하였다.
상기 절차를 개작하여, 5-2B(406㎎, 1.91m㏖)를 사용하여 5-3B(440㎎, 78%)를 제조하였다.
Figure pct00089
6-(N-(2,5,8,11- 테트라옥사트라이데칸 -13-일)- 메틸설폰아미도 )-5- 사이클로프로필 -2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(5-4A).
Figure pct00090
DMF(3㎖) 중의 1-12(110㎎, 0.29m㏖)의 용액에 탄산칼륨(120㎎, 0.9m㏖)을 첨가하였고, 그 후 5-3A(102㎎, 0.35m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(30㎖)로 희석하고, 물(20㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조물질을 DCM 중의 15% 아세톤을 사용하여 230-400 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5-4A(67㎎, 0.11m㏖, 45% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 592.8 (M+1)+.
6-({2-[2-(2- 부톡시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-에틸}- 메탄설포닐 -아미노)-5- 사이클 로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (5-4B): 상기 절차를 개작하여, 5-3B(150㎎, 0.52m㏖)를 사용하여 5-4B(13㎎, 4.2%)를 제조하였다. MS = 590.85 [M+1]+.
Figure pct00091
실시예 6
메틸 2-( 브로모메틸 )-벤조에이트(6-2A).
Figure pct00092
실온에서 ACN(200㎖) 중의 메틸 2-메틸벤조에이트 6-1A(5g, 33.3m㏖)의 교반되는 용액에 NBS(5.3g, 30m㏖) 및 AIBN(547㎎, 3.33m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 90℃에서 6시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물 용액을 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 톨루엔(500㎖)으로 세척하고, 침전물(NBS)을 여과하였다. 여과액 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 2% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 6-2A(5g, 22.1m㏖, 65.7 % 수율)를 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
상기 절차를 개작하여, 메틸 4-메틸벤조에이트 6-1B(5g, 33.3m㏖)를 사용하여 6-2B(4.5g, 60%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 231.0 (M+1)+.
Figure pct00093
메틸 -2-((2-2(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에톡시)-메틸)벤조에이트(6-3A).
Figure pct00094
0℃에서 THF(20㎖) 중의 NaH(116㎎, 2.6m㏖)의 용액에 2-4A(552㎎, 2.9m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6-2A(600㎎, 2.6m㏖)를 첨가하였고, 실온으로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물로 켄칭하고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 15% EtOAc)를 사용하여 정제하여 6-3A(350㎎, 1.03m㏖, 40.4% 수율)를 제공하였다. MS (ESI): m/z 339 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00095
6-2B(7.28g, 31.8m㏖)를 사용하여 6-3B(4g, 41%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 255.0 (M-THP+1)+.
메틸 3-메틸벤조에이트 6-2C(1.2g, 5.113 m㏖; TCI)를 사용하여 6-3C(0.3g, 25%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 369.0 (M+1)+.
2-4A를 2-4B로 대체함으로써 상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00096
6-2A(1g, 4.04m㏖)를 사용하여 6-3D(450㎎, 21%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 383.0 (M+1)+.
6-2B(820㎎, 3.5m㏖)를 사용하여 6-3E(450㎎, 41%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 299 [M-THP+1]+.
6-2C(0.753g, 3.29m㏖)를 사용하여 6-3F(550㎎, 50%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 299 [M-THP+1]+.
메틸 2- ((2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시) - 메틸 ) 벤조에이트 (6-4A).
Figure pct00097
MeOH(5㎖) 중의 6-3A(310㎎, 0.916m㏖)의 용액에 PPTS(46㎎, 0.18m㏖)를 첨가하였고, 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, 과량의 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 콤비-플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)를 사용하여 정제하여 6-4A(150㎎, 0.59m㏖, 65% 수율)를 제공하였다. MS (ESI): m/z 315(M+1)+.
상기 절차를 개작하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00098
6-3B(4g, 12.12m㏖)를 사용하여 6-4B(2.7g, 90%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 240 (M-CH3+1)+.
6-3C(0.3g, 0.88m㏖)를 사용하여 6-4C(300㎎, 100%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 255 (M+1)+.
6-3D(260㎎, 0.65m㏖)를 사용하여 6-4D(140㎎, 70%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 299.0 (M+1)+.
6-3E(450㎎, 1.178m㏖)를 사용하여 6-4E(210㎎, 60%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 299.3 (M+1)+.
6-3F(550㎎, 1.43m㏖)를 사용하여 6-4F(280㎎, 65%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 299.3 (M+1)+.
2-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시메틸 ]-벤조산 메틸 에스터(6-5A).
Figure pct00099
0℃에서 메탄 설포닐클로라이드(0.05㎖, 0.7m㏖)를 DCM(5㎖) 및 트라이에틸아민(0.13㎖, 0.7m㏖) 중의 6-4A(150㎎, 0.5m㏖)의 용액 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 6-5A(170㎎, 0.51m㏖, 87% 수율)를 황색 액체로서 얻었다.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00100
6-4B(2.7g, 8.49m㏖)를 사용하여 6-5B(2.7g, 77%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 333.5 (M+1)+.
6-4C(0.3g, 1.181m㏖)를 사용하여 6-5C(280㎎, 46%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 350.1 (M+18)+.
6-4D(300㎎, 1m㏖)를 사용하여 6-5D(370㎎, 97%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 377.0 (M+1)+.
6-4E(200㎎, 0.671m㏖)를 사용하여 6-5E(220㎎, 87%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 377.3 (M+1)+.
6-4F(280㎎, 0.939m㏖)를 사용하여 6-5F(340㎎, 95%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 377.3 (M+1)+.
2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 메틸 에스터(6-6A).
Figure pct00101
DMF(5㎖) 중의 1-12(141㎎, 0.350m㏖)의 용액에 탄산칼륨(144㎎, 1.04m㏖)첨가하였고, 그 후 6-5A(140㎎, 0.4m㏖), 및 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 콤비 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)를 사용하여 정제하여 6-6A(120㎎, 0.188m㏖, 46.9% 수율)를 제공하였다. MS (ESI): m/z 639.4 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 메틸 에스터(6-6B): 6-5B(2.7g, 8.13m㏖)를 사용하여 6-6B(2.5g, 48%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 638.8 (M+1)+.
3-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 메틸 에스터(6-6C): 6-5C(0.15g, 0.45m㏖)를 사용하여 6-6C(0.08g, 39.4%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 639.0 (M+1)+.
2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산 메틸 에스터(6-6D): 6-5D(170㎎, 0.45m㏖)를 사용하여 6-6D(115㎎, 51.8%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 683.6 (M+1)+.
4-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산 메틸 에스터(6-6E): 6-5E(210㎎, 0.55m㏖)를 사용하여 6-6E(180㎎, 53%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 683.5 (M+1)+.
3-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산 메틸 에스터(6-6F): 6-5F(340㎎, 0.90m㏖)를 사용하여 6-6F(240㎎, 47%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 682.7 (M+1)+.
Figure pct00102
2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산(6-7A).
Figure pct00103
THF, MeOH 및 물(4:1:1) 중의 6-6A(50㎎, 0.07m㏖)의 용액에 LiOH(11㎎, 0.47m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 이어서 EtOAc(2 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄 세척에 의해서 정제하여 6-7A(25.5㎎, 0.04m㏖, 51.8% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 623.3 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산(6-7B): 6-6B(2.4g, 3.761m㏖)를 사용하여 6-7B(1.2g, 52%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 625.5 (M+1)+.
3-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산(6-7C): 6-6C (0.05g, 0.073m㏖)를 사용하여 6-7C(0.03g, 66%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 625.0.(M+1)+.
2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산(6-7D): 6-6D(80㎎, 0.11m㏖)를 사용하여 6-7D(35㎎, 44%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 669.3 (M+1)+.
4-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤 조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산(6-7E): 6-6E(100㎎, 0.14m㏖)를 사용하여 6-7E(45㎎, 46%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 667.0 (M-1)+.
3-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤 조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시메틸}-벤조산(6-7F): 6-6F (100㎎, 0.14m㏖)를 사용하여 6-7F(50㎎, 51%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 691.5 (M+23)+.
Figure pct00104
Figure pct00105
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 에틸 에스터(6-8B1).
Figure pct00106
DMF(5㎖) 중의 6-7B(50㎎, 0.08m㏖)의 용액에 탄산칼륨(13㎎, 0.09m㏖)을 첨가하였고, 그 후 에틸 브로마이드(1-브로모 에탄; 0.9㎖, 0.08m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄 세척을 제공함으로써 정제하여 6- 8B1(10.21㎎, 0.15m㏖, 20% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): m/z 653.2 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 프로필 에스터(6-8B2): 1-브로모 프로판(13㎎, 0.09m㏖)을 사용하여 6- 8B2(32㎎, 66%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 695.6 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 부틸 에스터(6-8B3): 1-브로모 부탄(6㎎, 0.04m㏖)을 사용하여 6- 8B3(15㎎, 55%)을 제조하였다. MS (ESI): m/z 681.6 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 펜틸 에스터(6- 8B4 ): 1-브로모 펜탄(18.1g, 0.12m㏖)을 사용하여 6- 8B4(22㎎, 40%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 716.7 (M+23)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 카바모일메틸 에스터(6-8B5): 2-클로로 아세트아마이드(50㎎, 0.08m㏖)를 사용하여 6- 8B5(3.7㎎, 6.2%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 682.0 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 메틸설파닐메틸 에스 터(6 8B6 ): 클로로-메틸설파닐-메탄(50㎎, 0.08m㏖)을 사용하여 6- 8B6(40㎎, 72%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 685.0 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 벤질 에스터(6- 8B7 ): 브로모 벤젠(50㎎, 0.08m㏖)을 사용하여 6- 8B7(30㎎, 52%)을 제조하였다. MS (ESI): m/z 715.0 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 에톡시카보닐메틸 에스터(6 8B8 ): 에틸 2-브로모아세테이트(11.7㎎, 0.071m㏖)를 사용하여 6-8B8(32㎎, 71%)을 제조하였다. MS (ESI): m/z 711.6 (M+1)+.
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 7
2-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 에틸 메탄설폰에이트 (7-2).
Figure pct00109
0℃에서 메탄 설포닐클로라이드(2.4㎖, 31.25m㏖)를 DCM(40㎖) 및 트라이에틸아민(6.5㎖, 46.87m㏖) 중의 tert-부틸 2-하이드록시 에틸카바메이트 7-1(5g, 31.25m㏖)의 용액에 첨가하였고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, DCM(3 X 150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 10% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 7-2(3.5g, 14.64m㏖, 47% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다.
tert -부틸 2-(N-(5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 ) 벤조퓨란-6-일) 메틸설폰아미도)-에틸카바메이트(7-3).
Figure pct00110
DMF(5㎖) 중의 1-12(0.06g, 0.15m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(0.062g, 0.44m㏖)을 첨가하였고, 그 후 7-2(0.053g, 0.22m㏖), 및 촉매량의 TBAI를 80℃에서 10시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(25㎖)로 희석하고, 물(2 X 15㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 7-3(0.02g, 2.09m㏖, 24% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
6-(N-(2- 아미노에틸 )- 메틸설폰아미도 )-5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페 닐)-N-메틸 벤조퓨란-3-카르복스아마이드(7-4).
Figure pct00111
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 7-3(0.1g, 0.18m㏖)의 교반되는 용액에 TFA(0.06㎖)를 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 7-4(0.04g, 0.09m㏖, 50% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다.
tert -부틸 2-(2-(N-(5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 )벤조퓨란-6-일) 메틸설폰아미도 )- 에틸아미노 )-2- 옥소에틸카바메이트 (7-5).
Figure pct00112
DCM(5㎖) 중의 7-4(15㎎, 0.03m㏖)의 교반되는 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이미미드(EDCI; 0.08g, 0.042m㏖), 하이드록시벤조트라이아졸(HOBT; 0.06g, 0.04m㏖), 및 트라이에틸아민(0.01㎖, 0.01m㏖)을 첨가하였고, 그 후 0℃에서 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세트산(0.05g, 0.04m㏖)를 첨가하고, 실온에서 10시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 25㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 분취용(prep)-TLC에 의해서 정제하여 7-5(0.01g, 0.01m㏖, 50% 수율)를 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 503.3 (M-Boc)+.
6-(N-(2-(2- 아미노아세트아미도 )-에틸)- 메틸설폰아미도 )-5- 사이클로프로필 -2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(7-6).
Figure pct00113
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 7-5(0.05g, 0.07m㏖)의 교반되는 용액에 TFA(0.3㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 7-6(0.01g, 0.02m㏖, 25% 수율)을 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z: 503.2 (M+1)+.
4-{[(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-부티르산(7-7).
Figure pct00114
DMF(5㎖) 중의 7-6(0.02g, 0.04m㏖)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(0.02g, 0.19m㏖)을 첨가하였고, 그 후 다이하이드로-피란-2,6-다이온(0.01g, 0.09m㏖), 및 촉매량의 TBAI를 실온에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하고, 물(2 X 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC에 의해서 정제하여 7-7(5㎎, 0.008m㏖, 21% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 617.2 (M+1)+.
4-(3-{[(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-페닐)-부티르산 에틸 에스터(7-9).
Figure pct00115
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 7-6(50㎎, 0.09m㏖)의 교반되는 용액에 HATU(75㎎, 0.19m㏖), DIPEA(0.05㎖, 0.29m㏖) 및 7-8을 첨가하였고, 반응을 12시간 동안 실온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 7-9(60㎎, 조물질)를 갈색의 굵은 덩어리로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 721.3 (M+1)+.
4-(3-{[(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조 퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-페닐)-부티르산(7-10).
Figure pct00116
0℃에서 THF 및 물(3㎖; 1:1) 중의 7-9(40㎎, 0.05m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(5㎎, 0.16m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 5시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에터(20㎖)로 추출하였다. 수성 층을1N HCl(5㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 7-10(3.5㎎, 7.3%)을 약간 굵은 덩어리로서 제공하였다.
실시예 8
2- 브로모에틸 2-아미노아세테이트(8-2).
Figure pct00117
0℃에서 DCM(25㎖) 중의 2-아미노아세트산 8-1(1g, 13.33m㏖)의 교반되는 용액에 싸이오닐 클로라이드(1.47㎖, 19.99m㏖) 및 2-브로모에탄올(1.65g, 13.33m㏖)을 첨가하였고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, DCM(3 X 75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 감압하에서 건조시켰다. 조 잔류물을 펜탄/에터로의 세척에 의해서 정제하여 8-2(0.5g, 2.77m㏖, 20% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
2- 브로모에틸 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )아세테이트(8-3).
Figure pct00118
0℃에서 다이옥산(5㎖) 및 물(5㎖) 중의 8-2(0.5g, 2.77m㏖)의 교반되는 용액에 Boc 무수물(0.69㎖, 3.02m㏖) 및 중탄산나트륨(0.23g, 2.77m㏖)을 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 20㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 펜탄 및 에터로의 세척에 의해서 정제하여 8-3(0.3g, 1.06m㏖, 52% 수율)을 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
2-(N-(5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 ) 벤조퓨란 -6-일)-메틸설폰아미도)-에틸 2-( tert -부톡시카보닐아미노)아세테이트(8-3).
Figure pct00119
DMF(10㎖) 중의 1-12(0.25g, 0.62m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(0.25g, 1.86m㏖)을 첨가하였고, 그 후 8-3(0.23g, 0.82m㏖) 및 촉매량의 TBAI를 80℃에서 10시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(40㎖)로 희석하고, 물(2 X 25㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 8-4(0.26g, 0.43m㏖, 50% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다.
2-(N-(5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 ) 벤조퓨란 -6-일)-메틸설폰아미도)-에틸 2-아미노아세테이트(8-5).
Figure pct00120
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 8-4(0.05g, 0.08m㏖)의 교반되는 용액에 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 펜탄 및 에터로의 세척에 의해서 정제하여 8-5(0.02g, 0.05m㏖, 47% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 503.8 (M+1)+.
4-[(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시카보닐메틸)-카바모일]-부티르산(8-6).
Figure pct00121
DMF(5㎖) 중의 8-5(0.025g, 0.05m㏖)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(0.03㎖, 0.25m㏖)을 첨가하였고, 그 후 다이하이드로-피란-2,6-다이온(0.014g, 0.12m㏖) 및 촉매량의 TBAI를 실온에서 10시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하고, 물(2 X 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 분취용-TLC에 의해서 정제하여 8-6(5㎎, 0.008m㏖, 16% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 615.8 (M-1)-.
실시예 9
1-(3-( 아자이도메틸 ) 페닐) 에탄온 (9-2).
Figure pct00122
0℃에서 ACN(42㎖) 중의 1-(3-(브로모메틸) 페닐) 에탄온 9-1(3g, 14.08m㏖)의 교반되는 용액에 소듐 아자이드(1.38g, 21.32m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온하고 10시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 물(50㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 10% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 9-2(2.23g, 13.09m㏖, 93% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다.
1-(3-( 아미노메틸 )-페닐)- 에탄온 (9-3).
Figure pct00123
0℃에서 THF:H2O(20㎖) 중의 9-2(2g, 11.42m㏖)의 교반되는 용액에 트라이메틸 포스핀(57㎖, 57.15m㏖)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 60㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 에터 및 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 9-3(1.36g, 9.14m㏖, 77% 수율)을 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
tert -부틸 3- 아세틸벤질카바메이트 (9-4).
Figure pct00124
0℃에서 DCM(10㎖) 중의 9-3(0.3g, 2.013m㏖)의 교반되는 용액에 Boc 무수물(0.5㎖, 2.19m㏖) 및 트라이에틸아민(0.7㎖, 5.03m㏖)을 첨가하였고, 교반을 실온에서 20시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물(30㎖)로 켄칭하고, DCM(3 X 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 40㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 12% EtOAc/ 헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 9-4(0.26g, 1.06m㏖, 53% 수율)를 짙은 황색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 267.1 (M+18)+.
1(Z)-에틸 4-(3-(( tert - 부톡시카보닐아미노 )- 메틸 )-페닐)-2- 하이드록시 -4-옥소부트-2-엔오에이트(9-5).
Figure pct00125
-78℃에서 THF(20㎖) 중의 9-4(0.6g, 2.41m㏖)의 교반되는 용액에 KHMDS를 첨가하였고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 다이에틸 옥살레이트(0.49㎖, 3.61m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 -60℃로 30분 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc(3 X 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 중성 실리카(100-200 실리카) 15% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 9-5(0.55g, 1.57m㏖, 65% 수율)를 갈색의 끈적끈적한 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 348.1 (M-1)-.
4-(3- 아미노메틸 -페닐)-2- 하이드록시 -4-옥소- 부트 -2-엔산 에틸 에스터(9-6).
Figure pct00126
0℃에서 다이옥산(20㎖) 중의 9-5(0.55g, 1.57m㏖)의 교반되는 용액에 다이옥산.HCl(10㎖)을 첨가하였고, 실온에서 6시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여9-6(0.3g, 1.05m㏖, 66% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 250.3 (M+1)+.
에틸 2-(N-(5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 ) 벤조퓨란 -6-일)-메틸설폰아미도)아세테이트(9-7).
Figure pct00127
DMF(20㎖) 중의 1-12(1g, 2.48m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(1.03g, 7.46m㏖)을 첨가하였고, 그 후 에틸 브로모아세테이트(500㎎, 2.99m㏖), 촉매량의 테트라부틸 암모늄 아이오다이드를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(75㎖)로 희석하고, 물(2 X 50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2% MeOH-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 9-7(980㎎, 2m㏖, 80% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 489.1 [M+H]+.
2- (N-(5-사이클로프로필-2- (4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 ) 벤조퓨란 -6-일)-메틸 설폰아마이드)아세트산(9-8).
Figure pct00128
0℃에서 THF 및 물(10㎖; 4:1) 중의 9-7(980㎎, 2m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(289㎎, 12m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 6시간 동안 계속하였다. (TLC에 의한) 반응의 완결 후에, 용매를 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에터(15㎖)로 추출하였다. 이어서 수성 층을1N HCl(10㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 9-8(900㎎, 1.96m㏖, 97% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 459.0 [M-H]+.
메틸 2-아미노아세테이트(9-10A).
Figure pct00129
0℃에서 MeOH(20㎖) 중의 2-아미노아세트산 8-1(2g, 26.64m㏖)의 교반되는 용액에 싸이오닐 클로라이드(5.8㎖, 79.92m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 펜탄/에터로의 세척에 의해서 정제하여 9-10A(2.7g, 21.6m㏖, 81% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다.
상기 절차(단계-H)를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
메틸아미노-아세트산(1g, 11.2m㏖)을 사용하여 9-10B(3g, 정량적임)을 제조하였다.
2-아미노-2-메틸-프로피온산(2g, 29.12m㏖)을 사용하여 9-10C(4g, 정량적임)를 제조하였다.
1-아미노-사이클로프로판카복실산(1g, 9.89m㏖)을 사용하여 9-10D(1.4g, 94%)를 제조하였다.
1-아미노-사이클로펜탄카복실산(1g, 7.75m㏖)을 사용하여 9-10E(1.4g, 94%)를 제조하였다.
Figure pct00130
Figure pct00131
메틸 2-(2-(N-(5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 ) 벤조퓨란-6-일) 메틸설폰아미도)아세트아미도)아세테이트(9-11A).
Figure pct00132
DMF(10㎖) 중의 9-8(0.2g, 0.43m㏖)의 교반되는 용액에 EDCI(0.17g, 0.91m㏖), HOBT (0.06g, 0.48m㏖), DIPEA (0.37㎖ 2.17m㏖)를 첨가하였고, 그 후 9-10A(0.08g, 0.65m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 25㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 9-11A(0.17g, 0.32m㏖, 74% 수율)를 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 532.1 (M+1)+.
상기 절차(단계-I)를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
9-10B(63㎎, 0.54m㏖)를 사용하여 9-11B(250㎎, 83%)를 제조하였다.
9-10C(0.2g, 0.43m㏖)를 사용하여 9-11C(0.14g, 80%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 560.1 (M+1)+.
9-10D(150㎎, 0.33m㏖)를 사용하여 9-11D(160㎎, 88%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 602.1 [M-1]+.
9-10E(150㎎, 0.33m㏖)를 사용하여 9-11E(162㎎, 88%)를 제조하였다.
2-아미노-프로피온산 메틸 에스터 하이드로클로라이드 9-10F(200㎎, 0.43 m㏖; 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich))를 사용하여 9-11F(230㎎, 98%)를 제조하였다.
Figure pct00133
Figure pct00134
2-(2-(N-(5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 ) 벤조퓨란 -6-일) 메틸 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 아세트산(9-12A).
Figure pct00135
0℃에서 THF 및 물(10㎖; 4:1) 중의 9-11A(0.24g, 0.45m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(0.04g, 1.80m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에터(50㎖)로 추출하였다. 이어서 수성 층을1N HCl(10㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 9-12A(0.107g, 0.20m㏖, 65% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 516.0 (M-1)-.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
9-11B(95㎎, 0.16m㏖)를 사용하여 9-12B(60㎎, 66%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 530.0 (M-1)-.
9-11C(0.17g, 0.32m㏖)를 사용하여 9-12C(0.12g, 88%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 544.1 (M-1)-.
9-11D(150㎎, 0.2m㏖)를 사용하여 9-12D(110㎎, 78%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 542.0 [M-1]-.
9-11E(160㎎, 0.27m㏖)를 사용하여 9-12E(113㎎, 72%)를 제조하였다.
9-11F(190㎎, 0.39m㏖)를 사용하여 9-12F(134㎎, 73%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 529.9 [M-1]-.
Figure pct00136
4-(3-{[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13A).
Figure pct00137
DMF(8㎖) 중의 9-6(0.15g, 0.43m㏖)의 교반되는 용액에 EDCI(0.16g, 0.61m㏖), HOBT(0.043g, 0.32m㏖) 및 DIPEA(0.25㎖, 1.45m㏖)를 첨가하였고, 그 후 0℃에서 9-12A(0.12g, 0.43m㏖)를 첨가하고, 반응을 실온에서 12시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 25㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 60% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 9-13A(0.23g, 조물질)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 749.6 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
4-[3-({2-[(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸)-메틸-아미노]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13B): 9-12B(130㎎, 0.24m㏖)를 사용하여 9-13B(150㎎, 조물질)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 761.0 (M-1)-.
4-(3-{[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13C): 9-12C(0.13g, 0.238m㏖)를 사용하여 9-13C(0.12g 조물질)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 775.2 (M+1)+.
4-[3-({[1-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-사이클로프로판카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13D): 9-12D(90㎎, 0.16m㏖)를 사용하여 9-13D(152㎎, 83%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 775.4 [M+1]+.
4-[3-({[1-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13E): 9-12E(80㎎, 0.14m㏖)를 사용하여 9-13E(150㎎, 84%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 801.3 [M-1]-.
4-(3-{[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(9-13F): 9-12F(120㎎, 0.23m㏖)를 사용하여 9-13F(164㎎, 94%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 761.3 [M-1]-.
Figure pct00138
4-(3-{[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14A).
Figure pct00139
0℃에서 THF 및 물(10㎖; 4:1) 중의 9-13A(0.1g, 0.13m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(0.01g, 0.53m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에터(15㎖)로 추출하였다. 이어서 수성 층을1N HCl(10㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 펜탄으로의 세척 및 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 9-14A(0.017g, 0.02m㏖, 17% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 718.8 (M-1)-.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
4-[3-({2-[(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸)-메틸-아미노]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14B): 9-13B(150㎎, 0.19m㏖)를 사용하여 9-14B(5㎎, 2.8%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 732.9 (M-1)-.
4-(3-{[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14C): 9-13C(0.13g, 0.16m㏖)를 사용하여 9-14C(0.035g, 36%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 749.2 (M+1)+.
4-[3-({[1-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-사이클로프로판카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14D): 9-13D(150㎎, 0.19m㏖)를 사용하여 9-14D(35㎎, 20%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 745.9 [M-1]-.
4-[3-({[1-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14E): 9-13E(150㎎, 0.19m㏖)를 사용하여 9-14E(30㎎, 22%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 774.8 [M+1]+.
4-(3-{[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐)-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산(9-14F): 9-13F(80㎎, 0.1m㏖)를 사용하여 9-14F(3㎎, 3.8%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 732.8 [M-1]-.
Figure pct00140
실시예 10
메틸 5- 아미노펜탄오에이트 하이드로클로라이드 (10-2A).
Figure pct00141
MeOH(10㎖) 중의 피페리딘-2-온 10-1A(500㎎, 5.05m㏖)의 교반되는 용액에 HCl 기체를 통과시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 N2 대기하에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 55℃로 가온하고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 다이에틸 에터로 세척하여 10-2A(608㎎, 129.57m㏖, 72% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
상기 단계-A를 개작하여 3-메틸-피페리딘-2-온 10-1B(250㎎, 2.2m㏖)를 사용하여 10-2B(300㎎, 80%)를 제조하였다.
Figure pct00142
5-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-펜탄산 메틸 에스터(10-3A).
Figure pct00143
0℃에서 DMF(4㎖) 중의 9-12A(125㎎, 0.24m㏖)의 용액에 HOBT(48㎎, 0.36m㏖), DIPEA(0.15㎖, 0.84m㏖) 및 EDC.HCl(100㎎, 0.53m㏖)을 첨가하였다. 15분 후, 0℃에서 10-2A(51㎎, 0.26m㏖)를 첨가하였고, 반응을 계속하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 혼합물을 차가운 얼음물(10㎖)에 붓고, EtOAc(25㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200) 실리카에 의해서 정제하여 10-3A(110㎎, 72% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 632.0 [M+1]+.
5-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-메틸-펜탄산 메틸 에스터(10 3B). 상기 단계-B를 개작하여 10-2B(27㎎, 0.17m㏖)를 사용하여 10-3B(70㎎, 95.4%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 644.9 [M+1]+.
Figure pct00144
5-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-펜탄산(10-4A).
Figure pct00145
0℃에서 THF(4㎖) 및 물(1㎖) 중의 10-3A(100㎎, 1.59m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(229㎎, 9.54m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 감압하에서 농축시켰다, 잔류물을 에터(10㎖)로 추출하였다. 수성 층을1N HCl(1㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 10-4A(22㎎, 0.035 m㏖ 22.6% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 616.8 [M+1]+.
5-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-메틸-펜탄산 (10-4B). 상기 단계-C를 개작하여 10-3B(60㎎, 0.09m㏖)를 사용하여 10-4B(45㎎, 78% 수율)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 629.5 [M+1]+.
Figure pct00146
실시예 11
( E )- 메틸 2- (2-(2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시 )비닐) 벤조에이트 (11-2A).
Figure pct00147
실온에서 DMF 중의 2-(2-비닐옥시)에톡시)에탄올(2.03g, 15.33 m㏖; 시그마-알드리치)의 교반되는 용액에, 은 아세테이트를 첨가하였다. 5분 후, 11-1A(800㎎, 3.06m㏖) 및 트라이페닐 포스핀(80㎎, 0.30m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 이어서 이것을 N2로 15분 동안 탈기시켰다. 팔라듐 아세테이트(38.62㎎, 0.0575)를 첨가하였고, 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 후에, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 11-3A(0.365g, 1.37m㏖, 45% 수율)를 갈색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 267.17 [M+1]+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
3-아이오도-벤조산 에틸 에스터 11-1B(800㎎, 2.89m㏖)를 사용하여 11-2B(700㎎, 86%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 281.28 [M+1]+.
4-아이오도-벤조산 메틸 에스터 11-1C(800㎎, 3.06m㏖)를 사용하여 11-2C(350㎎, 43%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 267.14 [M+1]+.
Figure pct00148
메틸 2- (2-(2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시 )-에틸) 벤조에이트 (11-3A).
Figure pct00149
실온에서 에탄올 중의 11-2A(0.36g, 1.37m㏖)의 교반되는 용액에 수소 대기(풍선)하에서 탄소 중의 Pd(0.036㎎, 10% w/w)를 4시간 동안 첨가하였다. 반응의 완결 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 11-3A(0.32g, 1.19m㏖, 86% 수율)를 진한 갈색의 걸쭉한 액체로서 얻었다. MS (ESI): m/z 269.22 [M+1]+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
11-2B(700㎎, 2.5m㏖)를 사용하여 11-3B(563㎎, 80%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 283.19 [M+1]+.
11-2B(200㎎, 0.75m㏖)를 사용하여 11-3B(190㎎, 84%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 269.18 [M+1]+.
Figure pct00150
2-{2-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-에틸}-벤조산 메틸 에스터(11-4A).
Figure pct00151
0℃에서 DCM 중의 11-3A(308㎎, 1.15m㏖)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(0.32㎖, 2.3m㏖)을 첨가하였다. 5분 후, 메실 클로라이드(0.13㎖, 1.73m㏖)를 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 이것을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 11-4A(338㎎, 0.98m㏖, 85% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 347.26 [M+1]+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
11-3B(415㎎, 1.47m㏖)를 사용하여 11-4B(420㎎, 84%)를 제조하였다.
11-3C(190㎎, 0.71m㏖)를 사용하여 11-4C(230㎎, 93.8%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 347.1 [M+1]+.
Figure pct00152
2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤 조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산 메틸 에스터(11-5A).
Figure pct00153
실온에서 DMF 중의 [1-12](160㎎, 0.39m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(109㎎, 0.76m㏖)을 첨가하였다. 5분 후, 11-4A(165㎎, 0.47m㏖), 촉매량의 TBAI를 반응에 첨가하고, 70℃로 가열하였다. 반응을 70 내지 75℃에서 16시간 동안 유지시켰다. TLC에 의해서 명시된 반응의 완결 후에, 혼합물을 얼음물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 11-5A(132㎎, 0.2m㏖, 50.9% 수율)를 회백색 반고체로서 얻었다. MS (ESI): m/z 653.41 [M+1]+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
3-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산 에틸 에스 터(11-5B): 11-4B(253㎎, 0.744m㏖)를 사용하여 11-5B(168㎎, 39%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 667.34 [M+1]+.
4-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산 메틸 에스 터(11-5C): 11-4C(225㎎, 0.56m㏖)를 사용하여 11-5C(145㎎, 40%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 653.37 [M+1]+.
Figure pct00154
2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산(11-6A).
Figure pct00155
0℃에서 THF 및 물(4㎖, 4:1) 중의 11-5A(100㎎, 0.15m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(21㎎, 0.9m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 조 잔류물을 에터(2 X 20㎖)로 추출하였다. 수성 층을1N HCl(10㎖)로 중화시키고, 이어서 EtOAc(3 X 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 다이에틸 에터 및 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 11-6A(32㎎, 0.05m㏖, 33% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 639.39 [M+1]+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
3-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤 조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산(11-6B): 11-5B(60㎎, 0.09m㏖)를 사용하여 11-6B(17㎎, 29%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 639.3 [M+1]+.
4-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤 조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에틸}-벤조산(11-6C): 11-5C(100㎎, 0.15m㏖)를 사용하여 11-6C(25㎎, 25%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 639.3 [M+1]+.
Figure pct00156
실시예 12
2-(2-(2-( 알릴옥시 )- 에톡시 )- 에톡시 ) 테트라하이드로 -2H-피란(12-1).
Figure pct00157
0℃에서 THF(80㎖) 중의 NaH의 교반되는 현탁액에 THF(20㎖) 중의 2-4A(8g, 42m㏖)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 알릴 브로마이드(5.6g, 44m㏖)를 첨가하고, 실온에서 질소 대기하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물로 켄칭하고, EtOAc(3 X 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(80㎖), 염수(80㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 12-1(9g, 39m㏖, 92% 수율)를 연황색 액체로서 제공하였다.
(E)- 메틸 2-(3-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에톡시)-에톡시)-프로프-1-엔일)벤조에이트(12-2A).
Figure pct00158
실온에서 DMF(8㎖) 중의 메틸 2-아이오도벤조에이트 11-1A(1g, 3.8m㏖)의 교반되는 용액에 12-1(2.2g, 11.4m㏖), 트라이페닐 포스핀, 및 은 아세테이트(639㎎, 3.8m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 팔라듐 아세테이트(128㎎, 0.19m㏖)를 첨가하였고, 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과액을물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 20% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 12-4A(300㎎, 0.82m㏖, 23% 수율)를 황색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 364.0 (M+1)+.
메틸 2-(3-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에톡시)-프로필)벤조에이트(12-3A).
Figure pct00159
EtOH(5㎖) 중의 12-2A(300㎎, 0.82m㏖)의 용액에 10% Pd/C(90㎎)을 첨가하였고, 실온에서 3시간 동안 H2 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층 상에서 여과하고, 10% MeOH-EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 증류시켜서 12-3A(300㎎, 0.81m㏖, 정량 수율)를 얻었다.
메틸 2- (3-(2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시 )-프로필) 벤조에이트 (12-4A).
Figure pct00160
MeOH(5㎖) 중의 12-3A(300㎎, 0.81m㏖)의 용액에 PPTS(41㎎, 0.16m㏖)를 첨가하였고, 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, 과량(100㎖)으로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 콤비플래시(CombiFlash)(등록상표)(텔레다인 이스코(Teledyne Isco)) 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 정제하여 12-4A(160㎎, 0.56m㏖, 69% 수율)를 제공하였다. MS (ESI): m/z 305.2 (M+23)+.
2-{3-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-프로필}-벤조산 메틸 에스터(12-5A).
Figure pct00161
0℃에서 메탄 설포닐클로라이드(0.07㎖, 0.85m㏖)를 DCM(5㎖) 및 트라이에틸아민(0.13㎖, 0.9m㏖) 중의 12-4A(160㎎, 410.56m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(50㎖)으로 희석하고, 물(50㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기상을 감압하에서 농축시켜서 12-5A(130㎎, 0.34m㏖, 61% 수율)를 황색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 375.0 (M+1)+.
2-{3-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-프로필}-벤조산 메틸 에스 터(12-6A).
Figure pct00162
DMF(5㎖) 중의 1-12(116㎎, 0.28m㏖)의 용액에 탄산칼륨(120㎎, 0.86m㏖)을 첨가하였고, 그 후 12-7A(130㎎, 0.34m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 조물질을 콤비-플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)를 사용하여 정제하여 12-6A(129㎎, 0.19m㏖, 69% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 666.7 (M+1)+.
2-{3-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-프로필}-벤조산(12-7A).
Figure pct00163
THF, MeOH 및 물(4:1:1) 중의 12-6A(80㎎, 0.12m㏖)의 용액에 LiOH(15㎎, 0.6m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 명시되는 바와 같은 완결 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄 세척의 제공에 의해서 정제하여 12-7A(25㎎, 0.038m㏖, 32% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 653.4 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
3-{3-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-프로필}-벤조산(12-7B): 단계-A에서 메틸 2-아이오도벤조에이트 11-1A를 에틸 3-아이오도벤조에이트 11-1B로 대체하고, 후속 단계를 적절하게 변형하여, 12-7B를 제조하였다. MS (ESI): m/z 653.4 (M+1)+.
4-{3-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤 조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-프로필}-벤조산(12-7C): 단계-A에서 메틸 2-아이오도벤조에이트 11-1A를 메틸 4-아이오도벤조에이트 11-1C로 대체하고, 후속 단계를 적절하게 변형하여, 12-7C를 제조하였다. MS (ESI): m/z 653.4 (M+1)+.
Figure pct00164
실시예 13
(2- 브로모에톡시 ) 테트라하이드로 -2H-피란(13-2).
Figure pct00165
DCM(250㎖) 중의 2-브로모 에탄올 13-1(5g, 40m㏖)의 용액에 p-톨루엔설폰산(760㎎, 4m㏖)을 첨가하였고, 그 후 다이하이드로피란(4.3㎖, 48m㏖)을 0℃에서 첨가하였고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 25℃에서 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 5% EtOAc)를 사용하여 정제하여 13-2(5g, 24m㏖, 60% 수율)를 연황색 액체로서 제공하였다.
2-(2-( 부트 -3- 엔일옥시 )- 에톡시 ) 테트라하이드로 -2H-피란(13- 3AT ).
Figure pct00166
0℃에서 THF(50㎖) 중의 NaH(885㎎, 24m㏖)의 용액에 13- 2(5g, 24m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 호모알릴 알코올(1.9㎖, 22.8m㏖)을 첨가하였고, 실온으로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물로 켄칭하고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 5% EtOAc)를 사용하여 정제하여 13- 3AT(1.5g, 7.5m㏖, 31% 수율)를 연황색 액체로서 제공하였다.
( E )- 메틸 4- (2-(4-하이드록시부톡시)비닐)벤조에이트 (13-5C).
Figure pct00167
DMF(5㎖) 중의 4-아이오도-벤조산 메틸 에스터 11-1C(1.2g, 4.5m㏖)의 용액에 4-비닐옥시-부탄-1-올 13-3C(2.65g, 22.9 m㏖; TCI), Ag(OAc)2(751㎎, 4.5m㏖) 및 TPP(117㎎, 0.45m㏖)를 순차적으로 첨가하였고, 15분 동안 탈기시키고, 그 후 Pd(OAc)2(100㎎, 0.14m㏖)를 첨가하였고, 다시 5분 동안 탈기시키고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(200㎖)로 희석하고, 물(200㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 13-4C(520㎎, 2.08m㏖, 43% 수율)를 갈색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 251.2 [M+1]+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
13-3A(783㎎, 3m㏖)를 사용하여 13-4A(600㎎, 46%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 357.3 (M+1)+.
3-알릴옥시-프로판-1-올 13-3B(1.7g, 14.65m㏖)를 사용하여 13-4B(300㎎, 39%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 251.2 [M+1]+.
헵트-6-엔-1-올 13-3D(1g, 8.77m㏖)를 사용하여 13-4D(800㎎, 80%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z = 249.2 [M+H]+.
Figure pct00168
메틸 4- (2-(4-하이드록시부톡시)-에틸)벤조에이트 (13-5C).
Figure pct00169
에탄올(5㎖) 중의 용액 13-4C(520㎎, 2.08m㏖)에 20% Pd(OH)2/C(30㎎)를 첨가하였고, 실온에서 3시간 동안 H2 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층 상에서 여과하고, 10% MeOH-EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 증류시키고, 조 화합물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 13-5C(400㎎, 1.58m㏖, 76% 수율)를 제공하였다. MS (ESI): m/z 253.0 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
13-4A(600㎎, 1.79m㏖)를 사용하여 13-5A(530㎎, 87%)를 제조하였다.
13-4B(300㎎, 1.2m㏖)를 사용하여 13-5B(160㎎, 52%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 253.2 (M+1)+.
13-4D(800㎎, 3.22m㏖)를 사용하여 13-5D(600㎎, 74.4%)를 제조하였다.
Figure pct00170
Figure pct00171
메틸 4- (3-(2-하이드록시에톡시)부틸)벤조에이트 (13-5A).
Figure pct00172
MeOH(5㎖) 중의 13- 5AT(530㎎, 1.5m㏖)의 용액에 PPTS(79㎎, 0.3m㏖)를 첨가하였고, 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, 과량의 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 콤비-플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 18% EtOAc)를 사용하여 정제하여 13-5A(250㎎, 0.99m㏖, 66% 수율)를 제공하였다. MS (ESI): m/z 253.2 (M+1)+.
메틸4 - (2- (4-( 메틸설포닐옥시 ) 부톡시 )-에틸) 벤조에이트 (13-6C).
Figure pct00173
0℃에서 메탄 설포닐클로라이드(0.15㎖, 1.90m㏖)를 DCM(5㎖) 및 트라이에틸아민(0.53㎖, 3.79m㏖) 중의 13-5C(400㎎, 1.58m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(50㎖)으로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 13-6C(400㎎, 1.21m㏖, 75% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 331.3 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
13-5A(250㎎, 0.99m㏖)를 사용하여 13-6A(300㎎, 93%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 331.2 (M+1)+.
13-5B(160㎎, 0.63m㏖)를 사용하여 13-6B(165㎎, 78%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 331.2 (M+1)+.
13-5D(600㎎, 2.4m㏖)를 사용하여 13-6D(700㎎, 93.3%)를 제조하였다. 1H NMR에 의해서 확인하였다.
Figure pct00174
4-[2-(4-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-부톡시)-에틸]-벤조산 메틸 에스터(13-7C).
Figure pct00175
DMF(5㎖) 중의 1-12(304㎎, 0.75m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(313㎎, 2.27m㏖)을 첨가하였고, 그 후 13-6C(300㎎, 0.91m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)를 사용하여 정제하여 13-7C(280㎎, 0.44m㏖, 59% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 637.4 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
4-[4-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-부틸]-벤조산 메틸 에스터(13-7A): 13-6A(197㎎, 0.59m㏖)를 사용하여 13-7A(130㎎, 34%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 637.3 (M+1)+.
4-[3-(3-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-프로폭시)-프로필]-벤조산 메틸 에스터(13-7B): 13-6B(160㎎, 0.48m㏖)를 사용하여 13-7B(130㎎, 42%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 637.0 (M+1)+.
4-(7-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-헵틸)-벤조산 메틸 에스터(13-7D): 13-6D(195㎎, 0.62m㏖)를 사용하여 13-7D(110㎎, 28%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 635.6 (M+1)+.
Figure pct00176
4-(2-(4-(N-(5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 ) 벤조퓨란 -6-일)-메틸설폰아미도)부톡시)-에틸)벤조산(13-8C).
Figure pct00177
THF, MeOH 및 물(4:1:1; 6㎖) 중의 13-7C(100㎎, 0.157m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(19㎎, 0.785m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 화합물을 DCM 및 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 13-8C(40㎎, 0.064m㏖, 41% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 621.5 (M-1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
4-[4-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-부틸]-벤조산(13-8A): 13-7A(50㎎, 0.07m㏖)를 사용하여 13-8A(16㎎, 35%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 623.3 (M+1)+.
4-[3-(3-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-프로폭시)-프로필]-벤조산(13-8B): 13-7B(90㎎, 0.14m㏖)를 사용하여 13-8B(40㎎, 45%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 623.1 (M+1)+.
4-(7-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-헵틸)-벤조산(13-8D): 13-7D(60㎎, 0.09m㏖)를 사용하여 13-8D(27㎎, 46%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 621.3 (M+1)+.
Figure pct00178
실시예 14
2-(2-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )- 에톡시 )- 에틸메탄설폰에이트 (14-1).
Figure pct00179
0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(1.1㎖, 13.88m㏖)를 THF(22㎖) 및 트라이에틸아민(3㎖, 21.36m㏖) 중의 2-4B(2.5g, 10.68m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(150㎖)으로 희석하고, 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 3% MeOH)를 사용하여 정제하여 14-1(3g, 9.61m㏖, 91% 수율)을 연황색 오일 액체로서 제공하였다.
에틸 2-(2-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)벤조에이트(14-3A).
Figure pct00180
DMF(10㎖) 중의 14-1(800㎎, 2.56m㏖)의 용액에 탄산칼륨(353㎎, 2.56m㏖)을 첨가하였고, 그 후 에틸 2-하이드록시벤조에이트 14- 2A(553㎎, 3.33m㏖)를 첨가하였고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 정제하여 14-4A(700㎎, 1.83m㏖, 71% 수율)를 제공하였다. MS (ESI): m/z 382.73 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
에틸 3-하이드록시-벤조에이트 14-2B(553㎎, 3.33m㏖)를 사용하여 14-3B(700㎎, 73%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 399.8 (M+18)+.
에틸 4-하이드록시-벤조에이트 14-2C(553㎎, 3.33m㏖)를 사용하여 14-3C(800㎎, 81%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 405.4 (M+23)+.
Figure pct00181
에틸 2- (2-(2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시 )- 에톡시 ) 벤조에이트 (14-4A).
Figure pct00182
0℃에서 DCM(10㎖) 중의 14-3A(700㎎, 1.83m㏖)의 교반되는 용액에 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(353㎎, 2.56m㏖)를 첨가하였고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고 DCM(3 X 50㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(2 X 50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 14-4A(400㎎, 1.34m㏖, 74% 수율)를 무색 오일 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 252.9 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
14-3B(720㎎, 1.83m㏖)를 사용하여 14-4B(450㎎, 80%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 252.9 (M+1)+.
14-3C(800㎎, 2.09m㏖)를 사용하여 14-4C(520㎎, 83%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 252.9 (M+1)+.
Figure pct00183
2-{2-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-벤조산 에틸 에스터(14-5A).
Figure pct00184
0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(229㎎, 2.01m㏖)를 DCM(6㎖) 및 트라이에틸아민(339㎎, 3.35m㏖) 중의 14-4A(400㎎, 1.34m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(50㎖)으로 희석하고, 물(50㎖), 이어서 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 14-5A(440㎎, 1.17m㏖, 87% 수율)를 연갈색 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 377.3 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
14-4B(300㎎, 1m㏖)를 사용하여 14-5B(280㎎, 74%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 376.7 (M+1)+.
14-4C(300㎎, 1m㏖)를 사용하여 14-5C(305㎎, 80%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 376.7 (M+1)+.
Figure pct00185
2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산 에틸 에스 터(14-6A).
Figure pct00186
DMF(3㎖) 중의 1-12(250㎎, 0.62m㏖)의 용액에 탄산칼륨(257㎎, 1.86m㏖)을 첨가하였고, 그 후 14-5A(280㎎, 0.74m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 14-6A(200㎎, 0.29m㏖, 47% 수율)를 제공하였다. MS (ESI): m/z 681.5 (M-1)-.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
3-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산 에틸 에스 터(14-6C): 14-5B(280㎎, 0.74m㏖)를 사용하여 14-6B(150㎎, 29%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 682.7 (M+1)+.
4-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산 에틸 에스 터(14-6C): 14-5C(280㎎, 0.74m㏖)를 사용하여 14-6C(180㎎, 35%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 683.3 (M+1)+.
Figure pct00187
2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산(14-7A).
Figure pct00188
THF 및 물(4:1; 4㎖) 중의 14-6A(50㎎, 0.073m㏖)의 용액에 LiOH(8㎎, 0.36m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 명시되는 바와 같은 완결 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조물질을 분취용 TLC에 의해서 정제하여 14-7A(20㎎, 0.030m㏖, 41% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 655.5 (M+1)+.
상기 절차를 개작하여 하기 화합물을 제조하였다:
3-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤 조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산(14-7B): 14-6B(75㎎, 0.11m㏖)를 사용하여 14-7B(20㎎, 27%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 654.8 (M+1)+.
4-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤조산(14-7C): 14-6C(100㎎, 0.14m㏖)를 사용하여 14-7C(30㎎, 31%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 655.3 (M+1)+.
Figure pct00189
실시예 15
6-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 헥산 -1-올(15-2).
Figure pct00190
0℃에서 DCM(200㎖) 중의 15-1(4g, 33.8m㏖)의 교반되는 용액에 다이하이드로피란(2.78㎖, 30.5m㏖) 및 PPTS(1.2g, 6.8m㏖)를 첨가하였고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300㎖)로 희석하고, DCM(3 X 250㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2% MeOH/DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 15-2(2g, 9.9m㏖, 30% 수율)를 무색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
6-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 헥실 메탄설폰에이트 (15-3).
Figure pct00191
0℃에서 메탄 설포닐클로라이드(0.8g, 3.96m㏖)를 DCM(10㎖) 및 트라이에틸아민(1.15㎖, 8.6m㏖) 중의 15-2(0.33㎖, 4.4m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석하고, DCM(3 X 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 15-3(850㎎, 3.04m㏖, 78% 수율)을 무색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
에틸 4- (7- ( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 헵틸 ) 벤조에이트 (15-4).
Figure pct00192
실온에서 DMF(10㎖) 중의 14-2C(400㎎, 2.4m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(332.5㎎, 2.65m㏖), 15-3(742㎎, 2.65m㏖)을 첨가하였고, 반응을 계속하여 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(20㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 20㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 15-4(600㎎, 1.72m㏖, 71% 수율)를 연분홍색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 373.47 [M+23]+.
에틸 4- (6-하이드록시헥실옥시)벤조에이트(15-5) .
Figure pct00193
0℃에서 MeOH(5㎖) 중의 15-4(570g, 1.63m㏖)의 교반되는 용액에 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(91㎎, 0.33m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5% 아세톤:DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 15-5(348㎎, 1.31m㏖, 80% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 266.97 [M+1]+.
에틸 4- (6-(메틸설포닐옥시)헥실옥시)벤조에이트 (15-6).
Figure pct00194
0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.12㎖, 1.56m㏖)를 DCM(10㎖) 및 트라이에틸아민(0.4㎖, 3.1m㏖) 중의 15-5(345㎎, 1.29m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석하고, DCM(3 X 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 15-6(385㎎, 1.12m㏖, 86.8% 수율)을 무색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 344.7 [M+1]+.
4-(6-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-헥실옥시)-벤조산 에틸 에스터(15-7).
Figure pct00195
DMF(10㎖) 중의 1-12(250㎎, 0.62m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(257㎎, 1.86m㏖)을 첨가하였고, 그 후 [15-6](256㎎, 0.74m㏖), 촉매량의 테트라-부틸 암모늄 아이오다이드를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(2 X 50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2% MeOH:DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 15-7(252㎎, 0.39m㏖, 60% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 651.4 [M+1]+.
4-(6-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-헥실옥시)-벤조산(15-8).
Figure pct00196
0℃에서 THF 및 물(4㎖, 4:1) 중의 15-7(80㎎, 0.12m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(17.7㎎, 0.73m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에터(25㎖)로 추출하였다. 이어서 수성 층을1N HCl(2㎖) 로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 15-8(18㎎, 0.03m㏖, 24% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 622.74 [M+H]+.
실시예 16
5-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-펜탄-1-올(16-2).
Figure pct00197
0℃에서 DCM(400㎖) 중의 16-1(20g, 192m㏖)의 교반되는 용액에 다이하이드로피란(14g, 163.4m㏖) 및 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(3.6g, 19.2m㏖)를 첨가하였고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500㎖)로 희석하고, DCM(3 X 350㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 2% MeOH/DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 16-2(5.6g, 30m㏖, 15% 수율)를 무색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
메틸 4- ( (5-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )- 펜틸옥시 )- 메틸 ) 벤조에이트 (16-3).
Figure pct00198
0℃에서 THF(40㎖) 중의 NaH(536㎎, 22.3m㏖)의 용액에 16- 2(2.8g, 14.89m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 6-2B(3.58g, 15.63m㏖)를 첨가하였고, 실온으로 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물로 켄칭하고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 15% EtOAc)를 사용하여 정제하여 16-3(1g, 2.97m㏖, 20% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): m/z 359.3 [M+23]+.
메틸 4- ((5-하이드록시펜틸옥시)-메틸)벤조에이트 (16-4).
Figure pct00199
0℃에서 MeOH(5㎖) 중의 16-3(1g, 2.97m㏖)의 교반되는 용액에 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(75㎎, 0.29m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5% 아세톤-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 메틸 16-4(720㎎, 2.85m㏖, 96% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 253.2 [M+1]+.
메틸 4- ((5-(메틸설포닐옥시)-펜틸옥시)-메틸)벤조에이트 (16-5).
Figure pct00200
0℃에서 메탄 설포닐클로라이드(0.28㎖, 3.4m㏖)를 DCM(10㎖) 및 트라이에틸아민(0.4㎖, 3.1m㏖) 중의 16-4(850㎎, 3.37m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석하고, DCM(3 X 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 16-5(600㎎, 1.8m㏖, 63% 수율)를 무색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 331.2 [M+1]+.
4-(5-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-펜틸옥시메틸)-벤조산 메틸 에스터(16-6).
Figure pct00201
DMF(10㎖) 중의 1-12(600㎎, 1.52m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(627㎎, 4.54m㏖)을 첨가하였고, 그 후 16-5(600㎎, 1.82m㏖), 촉매량의 테트라부틸 암모늄 아이오다이드를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(2 X 50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2% MeOH-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 16-6(850㎎, 1.33m㏖, 89% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 637.33 [M+H]+.
4-(5-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-펜틸옥시메틸)-벤조산(16-7).
Figure pct00202
0℃에서 THF 및 물(10㎖; 4:1) 중의 16-6(850㎎, 1.34m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(192㎎, 8.02m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 회전식 증발기를 통해서 증발시키고, 잔류물을 에터(25㎖)로 추출하였다. 수성 층을1N HCl(2㎖)로 중화시키고, EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 16-7(72㎎, 0.12m㏖, 8.6% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 623.3 [M+1]+.
실시예 17A
에틸 2- 플루오로 -5- 메틸벤조에이트 (17A-2).
Figure pct00203
0℃에서 EtOH(20㎖) 중의 2-플루오로-5-메틸벤조산 17A-1(2g, 12.9m㏖)의 교반되는 용액에 H2SO4(0.1㎖, 촉매량)를 첨가하였고, 반응을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 차가운 얼음물(100㎖)을 첨가하였고, EtOAc(3 X 200㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물(2 X 200㎖), 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 15% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 17A-2(2.2g, 12.08m㏖, 95% 수율)를 무색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS = 183.1 [M+H]+.
에틸 5-( 브로모메틸 )-2- 플루오로벤조에이트 (17-3A).
Figure pct00204
실온에서 ACN(20㎖) 중의 17-2A(2.2g, 12.09m㏖)의 교반되는 용액에 NBS(2.32g, 13.1m㏖) 및 AIBN(198㎎, 1.21m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 6시간 동안 질소 대기하에서 가온하였다. 반응 혼합물 용액을 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 톨루엔(100㎖)으로 세척하고, 침전물(NBS)을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 5% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 17-3A(2.51g, 19.61m㏖, 81% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다.
에틸 2- 플루오로 -5-((2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시)-에톡시)-에톡시)-메틸)벤조에이트(17A-4).
Figure pct00205
0℃에서 THF(5㎖) 중의 2-4A(656㎎, 3.40m㏖)의 교반되는 용액에 NaH(165㎎, 3.40m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 계속하였다. THF(10㎖) 중의 17A- 3(1.0g, 3.8m㏖)를 0℃에서 5분 동안 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(100㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 100㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물(2 X 100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 17A-4(270㎎, 0.729m㏖, 8.9% 수율)를 짙은 황색 액체로서 제공하였다. MS = 283.1 [M-THP]+.
에틸 2- 플루오로 -5- ((2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시) - 메틸 ) 벤조에이트 (17A-5).
Figure pct00206
0℃에서 MeOH(5㎖) 중의 17A-4(270㎎, 0.72m㏖)의 교반되는 용액에 PPTS(37㎎, 0.014m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 17A- 5 (190㎎, 0.61m㏖, 91% 수율)를 갈색의 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS = 283.09 [M-1]-.
2- 플루오로 -5-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시메틸 ]-벤조산 에틸 에스터(17A-6).
Figure pct00207
0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(0.06㎖, 0.79m㏖)를 DCM(5㎖) 및 트라이에틸아민(0.28㎖, 1.91m㏖) 중의 17A-5(190㎎, 0.61m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고 DCM(3 X 50㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 25% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 17A-6(108㎎, 0.32m㏖, 44.8% 수율)을 무색의 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS = 382.09 [M+18]+.
5-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터(17A-7).
Figure pct00208
DMF(5㎖) 중의 1-12(100㎎, 0.24m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(103㎎, 0.74m㏖)을 첨가하였고, 그 후 17A-6(108㎎, 0.29m㏖), 촉매량의 TBAI를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(2 X 40㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 25% EtOAc:페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 17A-7(59㎎, 0.088m㏖, 35.2% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS = 670.9 [M+1]+.
5-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-플루오로-벤조산(17A-8A).
Figure pct00209
0℃에서 THF 및 물(3㎖; 1:1) 중의 17A-7(50㎎, 0.07m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(18㎎, 0.74m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 5시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에터(50㎖)로 추출하였다. 이어서 수성 층을1N HCl(5㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에터 펜텐으로 세척하여 17A-8A(14.2㎎, 30.1% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS = 641.29 [M-1]-.
5- 사이클로프로필 -6-({2-[2-(4- 플루오로 -3- 하이드록시카바모일 - 벤질옥시 )-에톡시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (17A-8B).
Figure pct00210
0℃에서 MeOH(1.5㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1g, 14.34m㏖)의 교반되는 용액에 MeOH 중의 KOH(1.2g, 21.51m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 1㎖의 이 용액을 MeOH 중의 17A-7(50㎎, 0.07m㏖)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 감압하에서 증발시키고, 이어서 물을 첨가하고, 용액을 1N HCl(5㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 17A-8B(5㎎, 10% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS = 658.2 [M+1]+.
실시예 17B
메틸 2- 메톡시 -5- 메틸벤조에이트 (17B-2).
Figure pct00211
0℃에서 DMF(50㎖) 중의 2-하이드록시-5-메틸벤조산 17B-1(3g, 19.73m㏖)의 교반되는 용액에 K2CO3(8.2g, 59.21m㏖) 및 메틸 아이오다이드(2.7㎖, 43.41m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 차가운 얼음물(100㎖)을 첨가하였고, EtOAc(3 X 100㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물(2 X 200㎖), 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 15% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 17B-2(3.4g, 18.88m㏖, 85% 수율)를 무색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 181.1 (M+1)+.
5-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-메톡시-벤조산(17B-8): 단계-B에서 17A-2에 대해서 대체된, 17B-2로부터 출발하여, 실시예 17A에 제공된 절차를 개작하여 17B-8을 제조하였다. MS (ESI): m/z 654.8 (M+1)+.
Figure pct00212
실시예 18
메틸 4- 아이오도 -2- 메틸벤조에이트 (18-2A).
Figure pct00213
0℃에서 MeOH(20㎖) 중의 4-아이오도-2-메틸-벤조산 18-1A(2g, 7.62m㏖)의 용액에 싸이오닐 클로라이드(1.5㎖, 10.87m㏖)를 첨가하였고, 환류하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(100㎖), NaHCO3 용액(50㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc)를 사용하여 정제하여 18-2A(1.8g, 6.55m㏖, 85.7% 수율)를 갈색 오일 액체로서 제공하였다.
메틸 4- 포밀 -3- 메틸벤조에이트 (18-3B).
Figure pct00214
-15℃에서 THF 중의 18-2B(3.2g, 11.5 m㏖; TCI)의 교반되는 용액을 THF 중의 아이소프로필 마그네슘 클로라이드(i-PrMgCl)(THF 중의 2.0M, 22.8㎖, 46m㏖)로 처리하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 무수 DMF(4.3㎖, 57.5m㏖)를 첨가하였고, 반응을 23℃로 1시간에 걸쳐서 가온하였다. (TLC에 의해서) 출발 물질의 소모를 확인한 후, 반응을 수성 1M HCl(60㎖)로 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 5% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 18-3B(1.4g, 7.8m㏖, 70% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 179.2 (M+1)+.
상기 단계-B를 개작하여 메틸 4-아이오도-2-메틸-벤조에이트(18- 2A)(1.8g, 6.52m㏖)를 사용하여 18-3A(906㎎, 78%)를 제조하였다.
Figure pct00215
메틸 4-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸벤조에이트 (18-4B).
Figure pct00216
0℃에서 MeOH 중의 18-3B(1.4g, 7.8m㏖)의 교반되는 용액에 NaBH4(0.29g, 7.8m㏖)를 첨가하였고, 실온으로 30분 동안 교반하였다. (TLC) 출발 물질의 소모 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 이어서 MeOH를 증류시키고, 수성 층을EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 18-4B(1.2g, 6.6m㏖, 84% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 181.0 (M+1)+.
상기 단계-C를 개작하여 18-3A(900㎎, 5.0m㏖)를 사용하여 18- 4A(801㎎, 88%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 81.17 [M+1]+.
Figure pct00217
메틸 4-( 브로모메틸 )-3- 메틸벤조에이트 (18-5B).
Figure pct00218
0℃에서 DCM 중의 18-4B(1.2g, 6.6m㏖)의 교반되는 용액에, 포스포러스 트라이브로마이드(0.64㎖, 6.6m㏖)를 첨가하였고, 실온으로 30분 동안 교반하였다. (TLC에 의해서) 출발 물질의 소모를 확인한 후, 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 5% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 18-5B(0.95g, 3.9m㏖, 59% 수율)를 무색 반-고체로서 제공하였다.
상기 단계-D를 개작하여 18-4A(1.42g, 7.88m㏖)를 사용하여 18-5A(920㎎, 48%)를 제조하였다.
Figure pct00219
메틸 3- 메틸 -4-((2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에톡시)-에톡시)-메틸)벤조에이트(18-6B).
Figure pct00220
0℃에서 THF(20㎖) 중의 2-4A(0.745g, 3.9m㏖)의 교반되는 용액에 NaH(102㎎, 4.29m㏖)를 나누어 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 동일한 온도에서 THF(10㎖) 중의 18-5B(950㎎, 3.9m㏖)의 용액을 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 18-6B(500㎎, 1.42m㏖, 36% 수율)를 연황색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 269.0 (M-THP+1)+.
상기 단계-E를 개작하여 [18-5A(650㎎, 3.81m㏖)를 사용하여 [18-6A (602㎎, 44%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 370.39 [M+18]+.
Figure pct00221
메틸 4-((2-(2- 하이드록시에톡시 )- 에톡시 )- 메틸 )-3- 메틸벤조에이트 (18-7B).
Figure pct00222
MeOH(10㎖) 중의 18-6B(500㎎, 1.42m㏖)의 용액에 PPTS(35.6㎎, 0.14m㏖)를 첨가하였고, 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, 과량의 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 18-7B(270㎎, 1.0m㏖, 71% 수율)를 황색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 269.0 (M+1)+.
상기 단계-F를 개작하여 18-6A(600㎎, 1.7m㏖)를 사용하여 18- 7A(252㎎, 57%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 269.2 [M+1]+.
Figure pct00223
4-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시메틸 ]-3- 메틸 -벤조산 메틸 에스터(18-8B).
Figure pct00224
0℃에서 DCM(6㎖) 중의 18-7B(0.270g, 1.01m㏖)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(0.33㎖, 2.41m㏖) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.097㎖, 1.2m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(50㎖)으로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 25% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 18-8B(250㎎, 0.72m㏖, 수율 71%)를 무색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 347.0 (M+1)+.
단계-G를 개작하여 18-7A(260㎎, 0.9m㏖)를 사용하여 18- 8A(270㎎, 80.4%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 347.1 [M+1]+.
Figure pct00225
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(18-9B).
Figure pct00226
DMF(5㎖) 중의 1-12(252㎎, 0.62m㏖)의 용액에 탄산칼륨(260㎎, 1.88m㏖)을 첨가하였고, 그 후 18-8B(250㎎, 0.72m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 18-9B(210㎎, 0.32m㏖, 51% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 653.3 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-메틸-벤조산 메틸 에스터(18-9A): 단계-H를 개작하여 18-8A(225㎎, 1.55m㏖)를 사용하여 18-9A(184㎎, 50%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 653.2 [M+1]+.
Figure pct00227
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-3-메틸-벤조산(18-10B).
Figure pct00228
THF 및 물(4:1; 6㎖) 중의 18-9B(100㎎, 0.15m㏖)의 용액에 LiOH.H2O(22㎎, 0.91m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 이어서 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 DCM 중의 2% MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하고, 그 후 DCM 및 펜탄으로 세척하여 18-10B(45㎎, 0.07m㏖, 46% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 639.0 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-메틸-벤조산(18-10A): 이 절차를 개작하여 18-9A(100㎎, 0.1m㏖)를 사용하여 18-10A(37㎎, 38%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 639.3 [M+1]+.
Figure pct00229
실시예 19
메틸 2- 클로로아이소니코틴에이트 (19-2A).
Figure pct00230
0℃에서 MeOH(50㎖) 중의 2-클로로아이소니코틴산 19-1A(5g, 31.8m㏖)의 용액에 SOCl2(2.7㎖, 38.2m㏖)를 나누어 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 반응을 포화 탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 15% EtOAc)를 사용하여 정제하여 19-2A(4.4g, 25.7m㏖, 81% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 172.1 (M+1)+.
단계-A를 개작하여 6-클로로니코틴산을 사용하여 19-2B를 제조하였다.
(6- 클로로피리딘 -3-일)-메탄올(19-3B).
Figure pct00231
0℃에서 MeOH(5㎖) 중의 19-2B(500㎎, 2.693m㏖)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(153㎎, 4.04m㏖)를 나누어 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)를 사용하여 정제하여 19-3B(230㎎, 1.60m㏖, 59% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 144.0 (M+1)+.
단계-B를 개작하여 19-2A(1g, 5.8m㏖)를 사용하여 19-3A(800㎎, 95%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 144.0 (M+1)+.
Figure pct00232
5-( 브로모메틸 )-2- 클로로피리딘 (19-4B).
Figure pct00233
DCM(3㎖) 중의 19-3B(115㎎, 0.804m㏖)의 용액에 사브로민화탄소(320㎎, 0.965m㏖), 트라이페닐포스핀(210㎎, 0.965m㏖)을 첨가하였고, 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(20㎖)으로 희석하고, 물(20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 8% EtOAc)를 사용하여 정제하여 19-4B(100㎎, 0.48m㏖, 수율 60%)를 제공하였다. MS (ESI): m/z 206.0 (M-1)+.
단계-C를 개작하여 19-3A(800㎎, 5.5m㏖)를 사용하여 19-4A(600㎎, 52%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 206.1 (M-1)+.
Figure pct00234
2-( 클로로 -5-((2-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )- 에톡시 )- 에톡시 )-메틸)-피리딘)(19-5B).
Figure pct00235
0℃에서 THF(2㎖) 중의 2-4A(77㎎, 0.40m㏖)의 용액에 NaH(12㎎, 0.48m㏖)를 나누어 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 동일한 온도에서 THF 중의 19-4B의 용액(100㎎, 0.40 m㏖; 1㎖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 35% EtOAc)를 사용하여 정제하여 19-5B(70㎎, 0.22m㏖, 55% 수율)를 갈색의 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 316.3 (M+1)+.
단계-D를 개작하여 19-4A(600㎎, 2.9m㏖)를 사용하여 19-5A(300㎎, 30%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 316.3 (M+1)+.
Figure pct00236
2-(2-((6- 클로로피리딘 -3-일)- 메톡시 )- 에톡시 )-에탄올(19-6B).
Figure pct00237
MeOH(1㎖) 중의 19-5B(70㎎, 0.22m㏖)의 용액에 PPTS(11㎎, 0.04m㏖)를 첨가하였고, 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, 과량의 EtOAc(20㎖)로 희석하고, 물(20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 19-6B(40㎎, 0.173m㏖, 78% 수율)를 갈핵의 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. 1H NMR에 의해서 확인하였다.
단계-E를 개작하여 19-5A(300㎎, 0.95m㏖)를 사용하여 19-6A(100㎎, 45%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 232.1 (M+1)+.
Figure pct00238
2-(2-((6- 클로로피리딘 -3-일)- 메톡시 )- 에톡시 )-에틸 메탄설폰에이트 (19-7B).
Figure pct00239
0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(29㎎, 0.26m㏖)를 DCM(1㎖) 및 트라이에틸아민(43㎎, 0.4329m㏖) 중의 19-6B(40㎎, 0.17m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(10㎖)으로 희석하고, 물(10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 정제하여 19-7B(36㎎, 0.116m㏖, 67% 수율)를 갈색 오일 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 310.18 (M+1)+.
단계-F를 개작하여 19-6A(100㎎, 0.43m㏖)를 사용하여 19- 7A(100㎎, 76%)를 를 제조하였다. MS (ESI): m/z 310.1 (M+1)+.
Figure pct00240
2-(2-((6- 클로로피리딘 -3-일)- 메톡시 )- 에톡시 )-에틸)- 메틸설폰아미도 )-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(19-8B).
Figure pct00241
DMF(1㎖) 중의 1-12(39㎎, 0.097m㏖)의 용액에 탄산칼륨(40㎎, 0.291m㏖)을 첨가하였고, 그 후 19-7B(36㎎, 0.11m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(20㎖)로 희석하고, 물(20㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용 TLC 방법에 의해서 정제하여 19-8B(25㎎, 0.04m㏖, 34% 수율)를 제공하였다. MS (ESI): m/z 616.4 (M+1)+.
6-({2-[2-(2- 클로로 -피리딘-4- 일메톡시 )- 에톡시 ]-에틸}- 메탄설포닐 -아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아 마이드(19-8A). 단계-G를 개작하여 19-7A(100㎎, 0.32m㏖)를 사용하여 19-8A(39㎎, 17%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 616.2 (M+1)+.
Figure pct00242
실시예 20
에틸 4- 메틸 -1- 나프토에이트(2 0-2).
Figure pct00243
0℃에서 에탄올 (50㎖) 중의 20-1(5g, 26.9m㏖)의 용액에 싸이오닐 클로라이드(4.8g, 40.32m㏖)를 첨가하였고, 환류하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), NaHCO3 용액(50㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc)를 사용하여 정제하여 20-2 (5g, 23.63m㏖, 87% 수율)을 갈색 오일 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 215.1 (M+1)+.
에틸 4-( 브로모메틸 )-1- 나프토에이트(2 0-3).
Figure pct00244
ACN(40㎖) 중의 20-2(1g, 4.67m㏖)의 용액에 N-브로모 석신이미드(744㎎, 4.20m㏖), 아조 아이소부티로나이트릴(76㎎, 0.46m㏖)를 첨가하였고, 환류하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 3% EtOAc)를 사용하여 정제하여 20-3(600㎎, 2.05m㏖, 44% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): m/z 293.1 (M+1)+.
에틸 4-((2-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)- 옥시 )- 에톡시 )- 에톡시 )-메틸)-1-나프토에이트(20-4).
Figure pct00245
0℃에서 THF(20㎖) 중의 2-4A(800㎎, 4.21m㏖)의 용액에 NaH(121㎎, 5.05m㏖)를 나누어 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 동일한 온도에서 THF(10㎖) 중의 20-3(1.47g, 5.05m㏖)의 용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)를 사용하여 정제하여 20-4(600㎎, 1.49m㏖, 35% 수율)를 연녹색의 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 420.4 (M+18)+.
에틸 4-((2-(2- 하이드록시에톡시 )- 에톡시 )- 메틸 )-1- 나프토에이트 (20-5).
Figure pct00246
MeOH(10㎖) 중의 20-4(600㎎, 1.49m㏖)의 용액에 PPTS(37.7㎎, 0.15m㏖)를 첨가하였고, 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, 과량의 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 20-5(365㎎, 1.15m㏖, 77% 수율)를 연녹색의 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 319.3 (M+1)+.
4-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시메틸 ]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스터(20-6).
Figure pct00247
0℃에서 메탄 설포닐클로라이드(193㎎, 1.69m㏖)를 DCM(5㎖) 및 트라이에틸아민(286㎎, 2.83m㏖) 중의 20-5(360㎎, 1.13m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(50㎖)으로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 정제하여 20-6(355㎎, 0.89m㏖, 79% 수율)을 연녹색의 오일 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 397.2 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스터(20-7).
Figure pct00248
DMF(4㎖) 중의 1-12(250㎎, 0.62m㏖)의 용액에 탄산칼륨(257㎎, 1.86m㏖)을 첨가하였고, 그 후 20-6(295㎎, 0.74m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 정제하여 20-7(180㎎, 0.25m㏖, 39% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 703.3 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-나프탈렌-1-카복실산(20-8).
Figure pct00249
MeOH, THF 및 물(1:4:1; 6㎖) 중의 20-7(100㎎, 0.14m㏖)의 용액에 LiOH.H2O(28㎎, 0.71m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 이어서 EtOAc(3 X 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 분취용 TLC에 의해서 정제하여 20- 8(30㎎, 0.04m㏖, 31% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 673.5 (M+1+).
실시예 21
2-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )- 에톡시 )-에틸 메탄설폰에이트 (21-1).
Figure pct00250
0℃에서 DCM 중의 2-4A(300㎎, 1.57m㏖)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(0.3㎖, 1.88m㏖)을 첨가하였다. 5분 후, 동일한 온도에서 메실 클로라이드(0.15㎖, 1.88m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 이어서 반응을 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3 X 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 21-1(390㎎, 1.45m㏖, 92% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-N- 메틸 -6-(N-(2-(2-( 테트라하이드 로-2H-피란-일옥시)에톡시)에틸)-메틸설폰아미도)벤조퓨란-3-카르복스아마이드(21-2).
Figure pct00251
DMF(10㎖) 중의 1-12(300㎎, 0.75m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(309㎎, 2.24m㏖)을 첨가하였고, 그 후 21-1(237㎎, 0.89m㏖), 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(2 X 40㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압에서 농축시켰다. 조 잔류물을 2% MeOH-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 21-2(312㎎, 0.54m㏖, 73% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 572.8 (M-1)-.
5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-6-(N-(2-(2- 하이드록시에톡시 )-에틸)-메틸설폰아미도)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(21-3).
Figure pct00252
0℃에서 MeOH(6㎖) 중의 21-2(312㎎, 0.54m㏖)의 교반되는 용액에 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(30㎎, 0.11m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압에서 농축시켰다. 조 잔류물을 5% 아세톤-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 21-3(200㎎, 0.4m㏖, 76%)을 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 491.4 (M+1)+.
메탄설폰산 2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에틸 에스터(21-4).
Figure pct00253
0℃에서 DCM 중의 21-3(40㎎, 0.08m㏖)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(0.02㎖, 0.19m㏖)을 첨가하였다. 5분 후, 동일한 온도에서 메실 클로라이드(0.007㎖, 0.09m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(2 X 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압에서 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 21-4(41㎎, 0.07m㏖, 90% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): m/z = 569.4 (M+1)+.
싸이오-아세트산 S-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3-메틸카바모일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에틸] 에스터(21-5).
Figure pct00254
0℃에서 DMF(2㎖) 중의 21-4(41㎎, 0.7m㏖)의 교반되는 용액에, 포타슘 싸이오아세테이트(KSAc; 8.15㎎, 0.072m㏖)를 서서히 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압에서 농축시켰다. 조 잔류물을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 21-5(16㎎, 0.029m㏖, 41% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 548.6 [M+1]+.
실시예 22
1-(3-(3- 하이드록시프로프 -1-엔-1-일)-페닐)- 에탄온 (22-2).
Figure pct00255
DMF(3㎖) 중의 1-(3-아이오도페닐) 에탄온 22-1(200㎎, 0.81m㏖)의 교반되는 용액에 알릴 알코올(252㎎, 4.06m㏖), AgOAc(137㎎, 0.81m㏖), TPP(21㎎, 0.081m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 실온에서 Pd(OAc)2(27㎎, 0.04m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가온하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(2 X 40㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20 내지 25% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 22-2(100㎎, 0.56, 69.9% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다. MS=177.1 [M+1]+.
1-(3-(3- 하이드록시프로필 )-페닐)- 에탄온 (22-3).
Figure pct00256
실온에서 EtOH(10㎖) 중의 22-2(200㎎, 1.13m㏖)의 교반되는 용액에 NaHCO3(95㎎, 1.13m㏖), Pd/C(10% w/w) 15㎎을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 H2 대기(1atm)하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해서 여과하고, EtOAc(50㎖)로 세척하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 22-3(190㎎, 0.94, 95% 수율)을 무색 액체로서 제공하였다.
3-(3- 아세틸페닐 )-프로필 메탄설폰에이트 (22-4).
Figure pct00257
0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(0.137㎖, 1.68m㏖)를 DCM(10㎖) 및 트라이에틸아민(0.591㎖, 4.21m㏖) 중의 22-3(250㎎, 1.40m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고 DCM(3 X 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 15% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 22-4(180㎎, 0.703m㏖, 50.1% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다. MS = 257.1 [M+1]+.
2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)- 옥시 )-에탄올(22-6).
Figure pct00258
0℃에서 DCM(50㎖) 중의 에탄-1,2-다이올 22-5(5g, 80.6m㏖)의 교반되는 용액에 DHP(6.4g, 76.61m㏖) 및 PTSA(1.53g, 8.06m㏖)를 첨가하였고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150㎖)로 희석하고, DCM(3 X 200㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(2 X 100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20% EtOAc-페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 22-6(1.2g, 8.21, 10.2% 수율)을 연황색 액체로서 제공하였다.
1-(3-(3-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)- 옥시 )- 에톡시 )-프로필)-페닐) 에탄온(22-7).
Figure pct00259
0℃에서 DMSO(6㎖) 중의 22-6(926㎎, 6.3m㏖)의 교반되는 용액에 NaOH(284㎎, 5.07m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 계속하였다. DMSO (4㎖) 중의 22-4(650㎎, 2.53m㏖)를 0℃에서 5분 동안 반응 혼합물에 첨가하였고. 반응을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(100㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 200㎖), 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 15% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 22-7(420㎎, 1.37m㏖, 54.5% 수율)을 무색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS = 324.1 [M+1]+.
1-(3-(3-(2- 하이드록시에톡시 )-프로필)-페닐) 에탄온(2 2-8).
Figure pct00260
0℃에서 MeOH(10㎖) 중의 22-7(400㎎, 1.3m㏖)의 교반되는 용액에 PPTS(70㎎, 0.26m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc(3 X 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 22-8(210㎎, 0.945m㏖, 72.4% 수율)을 무색의 끈적끈적한 액체로서 제공하였다.
2-(3-(3- 아세틸페닐 )- 프로폭시 )-에틸 메탄설폰에이트 (22-9).
Figure pct00261
0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(0.1㎖, 1.29m㏖)를 DCM(50㎖) 및 트라이에틸아민(0.4㎖, 2.8m㏖) 중의 22-8(210㎎, 0.95m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고 DCM(3 X 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 22-9(220㎎, 0.733m㏖, 77.7% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다.
6-(N-(2-(3-(3- 아세틸페닐 )- 프로폭시 )-에틸)- 메틸설폰아미도 )-5- 사이클로프로필 -2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조퓨란-3-카르복스아마이드(22-10).
Figure pct00262
DMF(5㎖) 중의 1-12(100㎎, 0.24m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(103㎎, 0.74m㏖)을 첨가하였고, 그 후 22-9(110㎎, 0.37m㏖), 촉매량의 TBAI를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(75㎖)로 희석하고, 물(2 X 40㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 30% EtOAc:페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 22-10(110㎎, 0.181m㏖, 73.3% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS = 607.11 [M+1]+.
4-{3-[3-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-프로필]-페닐}-2-하이드록시-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스터(22-11).
Figure pct00263
-78℃에서 THF(3㎖) 중의 22-10(50㎎, 0.082m㏖)의 교반되는 용액에 KHMDS(0.247㎖, 0.24m㏖)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 -55℃로 1시간 동안 가온하였다. 이어서, -78℃에서 다이에틸 옥살레이트(0.048㎖, 0.31m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 -55℃로 2시간 동안 질소 대기하에서 가온하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc(3 X 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중성 실리카(100-200 실리카) 2% MeOH-DCM를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (40㎎, 조물질) 22-11을, 갈색의 끈적끈적한 덩어리로서 제공하였다. MS = 707.24 [M+1]+.
4-(3-(3-(2-(N-(5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 )벤조퓨란-6-일) 메틸 설폰아미도 )- 에톡시 )-프로필)-페닐)-2- 하이드록시 -4-옥소부트-2-엔산(22-12).
Figure pct00264
0℃에서 THF 및 물(1㎖; (1:1)) 중의 22-11(40㎎, 0.056m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(8㎎, 0.33m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 5시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에터(50㎖)로 추출하였다. 이어서 수성 층을1N HCl(5㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하여 22-12(4㎎)를 약간 굵은 덩어리로서 수득하였다. MS = 679.1 [M+1]+.
실시예 23
t -부틸 2-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 )- 에톡시 )- 에톡시 )아세테이트(23-3A).
Figure pct00265
0℃에서 DMSO (50㎖) 중의 2,2'-(에탄-1,2-다이일비스(옥시))다이에탄올 23-1(5g, 33.33m㏖)의 교반되는 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(2.2g, 20m㏖)를 첨가하였고, 0℃에서 tert-부틸 2-브로모아세테이트 23-2A(2.5㎖, 15.43m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 60℃로 가열하였고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물 차가운 얼음물(100㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 200㎖), 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 40% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 23-3A(1.2g, 4.87m㏖, 13.6% 수율)를 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. 1H NMR에 의해서 확인하였다.
2,2,3,3- 테트라메틸 -4,7,10- 트라이옥사 -3- 실라도데칸 -12-올(23- 2B1 ):
Figure pct00266
0℃에서 다이클로로메탄(100㎖) 중의 23-1(20g, 133.33m㏖)의 교반되는 용액에 이미다졸(5.4g, 79.99m㏖) 및 TBDMSCl(10.0gg, 66.66m㏖)을 첨가하였고, 실온으로 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200㎖)으로 희석하고, 물(2 X 100㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 조 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 23- 2B1(10g, 37.87m㏖, 28% 수율)을 무색 액체로서 제공하였다.
2,2,3,3- 테트라메틸 -4,7,10- 트라이옥사 -3- 실라도데칸 -12- 일메탄설폰에이트 (23-2B2).
Figure pct00267
0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(1.5㎖, 18.93m㏖) 및 트라이에틸아민(3.2㎖, 22.72m㏖)을 DCM(100㎖) 중의 23- 2B1(5 g, 18.93m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석하고, DCM(3 X 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 용액(10㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, 소듐 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 조 화합물을 15% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)를 사용하여 정제하여 23- 2B2(1.1 g, 3.21 m㏖, 85% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다.
에틸 2,2,3,3,14- 펜타메틸 -4,7,10,13- 테트라옥사 -3- 실라펜타데칸 -15- 오에이트 (23-2B3).
Figure pct00268
0℃에서 THF(5㎖) 중의 23-2X(0.35g, 2.96m㏖)의 교반되는 용액에 THF(10㎖) 중의 NaH(0.23g, 5.92m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 계속하였다. 0℃에서 THF(5㎖) 중의 23- 2B2(1.1g, 3.21m㏖)를 반응 혼합물에 5분 동안 첨가하였고, 반응을 실온으로 가온하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물 차가운 얼음물(50㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 20㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 23- 2B3(0.14g, 0.38m㏖, 11% 수율)을 무색 액체로서 제공하였다.
에틸 2- (2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시 ) 프로판오에이트 (23-3B).
Figure pct00269
0℃에서 THF(20㎖) 중의 23- 2B3(1.7g, 4.67m㏖)의 교반되는 용액에 THF 중의 1M TBAF의 용액(8.0㎖, 8.0m㏖)을 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 23-3B(1g, 4m㏖, 86%)를 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
{2-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-아세트산 tert -부틸 에스터(23-4A).
Figure pct00270
0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(0.13㎖, 1.59m㏖)를 DCM(15㎖) 및 트라이에틸아민(0.33㎖, 2.38m㏖) 중의 23-3A(0.42g, 1.59m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, DCM(3 X 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 23-4A(0.3g, 0.87m㏖, 55% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다.
2-{2-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-프로피온산 에틸 에스터(23-4B). 상기 단계-B를 개작하여 23-3B(1g, 4.0m㏖)를 사용하여 23-4B(1.3g, 99%)를 제조하였다.
Figure pct00271
{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 tert -부틸 에스터(23-5A).
Figure pct00272
DMF(15㎖) 중의 1-12(0.1g, 0.24m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(0.10g, 0.74m㏖)을 첨가하였고, 그 후 23-4A(0.12g, 0.37m㏖), 촉매량의 TBAI를 80℃에서 10시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(25㎖)로 희석하고, 물(2 X 20㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 30% EtOAc/ 페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 23-5A(0.06g, 0.09m㏖, 62% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 693.3 (M+1)+.
2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산 에틸 에스터(23-5B): 상기 단계 C를 개작하여 23-4B(0.15g, 0.37m㏖)를 사용하여 23-5B(0.14g, 59%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 635.1 (M+1)+.
Figure pct00273
{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산 에틸 에스터(23-5C): 상기 단계 C를 또한 개작하여 23-4C(382㎎, 1.22m㏖)를 사용하여 23-5C(355㎎ 70%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 621.1 (M+1)+.
Figure pct00274
방법-A:
{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-아세트산(23-6A).
Figure pct00275
0℃에서 DCM(3㎖) 중의 23-5A(0.06g, 0.09m㏖)의 교반되는 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하였고, 반응의 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 회전증발기에 의해서 제거하였다. 조 잔류물을 2% MeOH/ DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 23-6A(0.005g, 0.008m㏖, 8.9% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 615.3 (M+23)+.
방법-B:
2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤 조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산(23-6B).
Figure pct00276
0℃에서 THF 및 물(8㎖; 4:1) 중의 23-5B(0.14g, 0.220m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(0.02g, 0.66m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 3시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에터(20㎖)로 추출하였다. 이어서 수성 층을1N HCl(5㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 펜탄 및 에터로의 세척에 의해서 정제하여 23-6B(0.08g, 0.13m㏖, 60% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 607.0 (M+1)+.
5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-6-({2-[2-(2- 하이드록시카바모일 메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (23-6C).
Figure pct00277
0℃에서 MeOH(1.5㎖) 중의 NH2OH.HCl(1g, 14.34m㏖)의 교반되는 용액에 MeOH 중의 KOH(1.2g, 21.51m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 MeOH 중의 새로 제조된 하이드록실아민(2㎖)의 용액을 MeOH 중의 23-5C(50㎎, 0.08m㏖)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 감압하에서 증발시키고, 이어서 물을 첨가하고, 1N HCl(5㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 분취용-TLC로 정제하여 23-6C(15㎎, 0.02m㏖, 30% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 608.7 (M+1)+.
6-({2-[2-(2- 카바모일메톡시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-에틸}- 메탄설포닐 -아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (23-7A).
Figure pct00278
0℃에서 DCM(20㎖) 중의 23-6A(0.03g, 0.50m㏖)의 교반되는 용액에 HATU(0.57g, 1.52m㏖), DIPEA(0.4㎖, 2.53m㏖) 및 염화암모늄(0.054g, 1.01m㏖)을 첨가하였고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3 X 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5% MeOH-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 23-7A(0.15g, 0.25m㏖, 51% 수율)를 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 592.2 (M+1)+.
실시예 24
에틸 3-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 )- 에톡시 )- 에톡시 )- 프로판오에이트 (24-1).
Figure pct00279
0℃에서 THF(30㎖) 중의 2,2'-(에탄-1,2-다이일비스(옥시))다이에탄올 23-1(2g, 13.3m㏖)의 교반되는 용액에 NaH(0.48g, 0.012m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 0℃에서 THF(10㎖) 중의 에틸 3-브로모프로판오에이트(2.16g, 0.012m㏖)를 반응 혼합물에 5분 동안 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(100㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 50% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(230-400 실리카)로 정제하여 24-1(150㎎, 0.6m㏖, 5% 수율)을 무색 액체로서 제공하였다.
2-(2-( 테트라 하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )- 에톡시 에탄올(24-2).
Figure pct00280
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 24-1(500㎎, 2m㏖)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(0.36㎖, 2.6m㏖) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.2㎖, 2.4m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(40㎖)으로 희석하고, 물(2 X 20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 80% EtOAc/헥산을 사용하여 230-400 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 24-2(390㎎, 1.18m㏖, 60% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다.
3-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산 에틸 에스터(24-3).
Figure pct00281
DMF(5㎖) 중의 1-12(370㎎, 0.92m㏖)의 용액에 탄산칼륨(470㎎, 1.15m㏖)을 첨가하였고, 그 후 24-2(380㎎, 1.15m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(30㎖)로 희석하고, 물(2 X 20㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 DCM 중의 5% 아세톤을 사용하여 230-400 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 24-3(420㎎, 0.66m㏖, 71% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 634.80 (M+1)+.
3-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-프로피온산(24-4).
Figure pct00282
0℃에서 THF 및 물(4㎖, 4:1) 중의 24-3(250㎎, 0.4m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(56㎎, 2.0m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 조 잔류물을 에터(2 X 30㎖)로 추출하였다. 수성 층을1N HCl(10㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 다이에틸 에터 및 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 24-4(50㎎, 0.08m㏖, 20% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 606.85 (M+1)+.
실시예 25
에틸 2-페닐-2-(2-(2-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )- 에톡시 )- 에톡시 )-에톡시)아세테이트(25-1).
Figure pct00283
0℃에서 THF(30㎖) 중의 에틸 만달레이트(0.6g, 3.33m㏖)의 교반되는 용액에 NaH(0.16g, 42.1m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 계속하였다. 0℃에서 THF(10㎖) 중의 2-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에톡시)-에톡시)-에틸 메탄 설폰에이트 14- 1(1.14g, 3.66m㏖)를 5분 동안 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온으로 가온하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(50㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 20㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 25-1(0.14g, 0.36m㏖, 11% 수율)을 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 414.3 (M+18)+.
에틸 2-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 )- 에톡시 )- 에톡시 )-2- 페닐아세테이트 (25-2).
Figure pct00284
0℃에서 MeOH(20㎖) 중의 25-1(1.6g, 4.04m㏖)의 교반되는 용액에 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(0.1g, 0.40m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 조 잔류물을 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5% MeOH/DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 25-2(0.74g, 2.37m㏖, 58% 수율)를 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 330.2 (M+18)+.
{2-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시 ]- 에톡시 }-페닐-아세트산 에틸 에스터(25-3).
Figure pct00285
0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(0.1㎖, 1.28m㏖)를 DCM(10㎖) 및 트라이에틸아민(0.27㎖, 1.92m㏖) 중의 25-2(0.4g, 1.28m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석하고, DCM(3 X 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 25-3(0.4g, 1.025m㏖, 80% 수율)을 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 408.2 (M+18)+.
{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐-아세트산 에틸 에스터(25-4).
Figure pct00286
DMF(15㎖) 중의 1-12(0.29g, 0.721m㏖)의 교반되는 용액에 K2CO3(0.2g, 2.163m㏖)를 첨가하였고, 그 후 25-3(0.33g, 0.86m㏖), 촉매량의 TBAI를 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(25㎖)로 희석하고, 물(2 X 20㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 5% MeOH-DCM을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 25-4(0.2g, 0.28m㏖, 40% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 718.9 (M+23)+.
{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조 퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐-아세트산(25-5).
Figure pct00287
0℃에서 THF 및 물(6㎖; 4:1) 중의 25-4(0.08g, 0.114m㏖)의 교반되는 용액에 LiOH(0.02g, 0.46m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. (TLC에 의한) 반응의 완결 후에, 용매를 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에터(25㎖)로 추출하였다. 수성 층을1N HCl(5㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 펜탄 및 에터로의 세척에 의해서 정제하여 25-5(40㎎, 0.06m㏖, 52% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 669.1 (M+1)+.
5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-6-[(2-{2-[2-( 하이드록시카바모일 -페닐-메톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(25-6).
Figure pct00288
0℃에서 MeOH(1.5㎖) 중의 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(1g, 14.34m㏖)의 교반되는 용액에 MeOH 중의 KOH(1.2g, 21.51m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 MeOH 중의 새로 제조된 하이드록실아민의 용액(1㎖)을 MeOH 중의 25-4(150㎎, 0.22m㏖)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 감압하에서 증발시키고, 이어서 물을 첨가하고, 1N HCl(5㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 분취용-TLC로 정제하여 25-6(70㎎, 0.12m㏖, 50% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 683.9 (M+1)+.
실시예 26
2-(2-(2-( 트라이틸옥시 )- 에톡시 )- 에톡시 )-에탄올(26-1).
Figure pct00289
0℃에서 DCM(25㎖) 중의 23-1(1g, 6.66m㏖)의 교반되는 용액에 트라이틸 클로라이드(1.67g, 5.99m㏖) 및 트라이에틸아민(1.7㎖, 13.32m㏖)을 첨가하였고, 실온에서 4시간 동안 질소 대기하에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물(2 x 50㎖)로 희석하고, DCM(3 X 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 25% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 26-1(900㎎, 2.29m㏖, 34% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
tert -부틸 1- (2-(2-(2-(트라이틸옥시)-에톡시 )- 에톡시 )- 에톡시 ) 사이클로펜탄카복실레이트 (26-2).
Figure pct00290
0℃에서 THF(100㎖) 중의 26-1(8g, 20.4m㏖)의 용액에 NaH(880㎎, 18.37m㏖)를 나누어 첨가하였고, 이어서 1시간 동안 교반하였고, 이어서 0℃에서 THF(50㎖) 중의 t-부틸브로모 아세테이트(8g, 40.82m㏖)의 용액을 첨가하였고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(300㎖)으로 켄칭하고, EtOAc(400㎖)로 희석하고, 물(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc)를 사용하여 정제하여 26-2(4.5g, 8.9m㏖, 43% 수율)를 무색의 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 524.2 (M+1)+.
tert -부틸 1- (2-(2-(2-(트라이틸옥시)-에톡시) - 에톡시 )- 에톡시 ) 사이클로펜탄카복실레이트 (26-3A).
Figure pct00291
-40℃에서 THF(10㎖) 중의 26-2(500㎎, 0.98m㏖) 및 1,4-다이아이오도부탄(459㎎, 1.48m㏖)의 용액에 리튬 다이아이소프로필아마이드(LDA; THF 중의 2M)(1.97㎖, 1.97m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 용액(50㎖)으로 켄칭하고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc)를 사용하여 정제하여 26-3A(170㎎, 0.30m㏖, 40% 수율)를 무색 오일 액체로서 제공하였다. 1H NMR에 의해서 확인하였다.
tert -부틸 12,12- 다이메틸 -1,1,1- 트라이페닐 -2,5,8,11- 테트라옥사트라이데칸 -13-오에이트(26-3B).
Figure pct00292
-78℃에서 THF(10㎖) 중의 26-2(700㎎, 1.78m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중의 1M)(4.1㎖, 4.1m㏖)를 첨가하였고 그 후 THF(8㎖) 중의 메틸 아이오다이드(0.4㎖, 5.35m㏖)를 첨가하였고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(50㎖)으로 켄칭하고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 5% EtOAc)를 사용하여 정제하여 26-3B(500㎎, 0.93m㏖, 67% 수율)를 무색 오일 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 566.3[M+1]+.
tert -부틸 5-((5- 하이드록시펜틸 )- 옥시 )-2- 메틸펜탄오에이트(2 6-4A).
Figure pct00293
0℃에서 DCM(15㎖) 중의 26-3A(1.5g, 2.67m㏖)의 용액에 3.8㎖의 트라이아이소프로필 실란 및 0.8㎖의 TFA를 첨가하였고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 60% EtOAc)를 사용하여 정제하여 26-4A(800㎎, 2.51m㏖, 94% 수율)를 무색 오일 액체로서 제공하였다.
상기 절차에서 [26-3A를 (26-3B)(500㎎, 0.94m㏖)로 대체하여 [26-4B(210㎎, 77%)를 제조하였다.
Figure pct00294
에틸 4-((2-(2- 하이드록시에톡시 )- 에톡시 )- 메틸 )-1- 나프토에이트1 -{2-[2-(2-메탄설포닐옥시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-사이클로펜탄카복실산 tert -부틸 에스터(26-5A).
Figure pct00295
0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(430㎎, 3.77m㏖)를 DCM(10㎖) 및 트라이에틸아민(635㎎, 6.28m㏖) 중의 26-4A(800㎎, 2.51m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(100㎖)으로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 100-200 실리카겔 필터 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 26-5A(600㎎, 1.515m㏖, 60% 수율)를 연갈색 오일 액체로서 제공하였다.
상기 단계-E를 개작하여 26-4A에 대체된 26-4B(210㎎, 0.72m㏖)를 사용하여 26-5B(200㎎, 75%)를 제조하였다.
Figure pct00296
1-[2-(2-{2-[(5- 사이클로프로필 -3- 메틸카바모일 -2-p- 톨릴 - 벤조퓨란 -6-일)-메탄설포닐-아미노]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-사이클로펜탄카복실산 tert -부틸 에스터(26-6A).
Figure pct00297
DMF(6㎖) 중의 1-12(507㎎, 1.26m㏖)의 용액에 탄산칼륨(528㎎, 3.78m㏖)을 첨가하였고, 그 후 26-5A(600㎎, 1.51m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 26-6A(156㎎, 0.22m㏖, 17% 수율)를 무색의 끈적끈적한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 720.3 (M+18)+.
2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤 조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-2-메틸-프로피온산 tert -부틸 에스터(26-6B): 상기 절차에서 26-5A를 26-5B(100㎎, 0.26m㏖)로 대체하여 26-6B(102㎎, 84%)를 제조하였다. MS (ESI): m/z 694.3 (M+23)+.
Figure pct00298
1-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤 조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-사이클로펜탄카복실산(26-7A).
Figure pct00299
0℃에서 DCM(2㎖) 중의 26-6A(80㎎, 0.12m㏖)의 용액에 TFA를 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이어서 과량의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 분취용 TLC에 의해서 정제하여 26-7A(50㎎, 0.07m㏖, 68% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 646.9 (M+1)+.
2-{2-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-2-메틸-프로피온산(26-7B): 상기에 기술된 절차에서 단계-D로부터 출발하여, 26-3A를 26-3B로 대체하고, 단계 D 내지 G를 개작하여 26-7B를 제조하였다. MS (ESI): m/z 620.95 [M+1]+.
Figure pct00300
5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-6-[(2-{2-[2-(1- 하이드록시카바모일 -1-메틸-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-메탄설포닐-아미노]-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(26-8B).
Figure pct00301
0℃에서 DCM(2㎖) 중의 26-7B(30㎎, 0.048m㏖)의 교반되는 용액에 NH2OH.HCl(5㎎, 0.07m㏖), HATU(36.8㎎, 0.09m㏖) 및 DIPEA(187㎎, 1.45m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응의 완결 후에(TLC), 용매를 감압하에서 증발시키고, 이어서 물을 첨가하고, 1N HCl(5㎖)로 중화시키고, 그 후 EtOAc(3 X 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 26-8B(5㎎, 0.07m㏖, 16% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 636.26 [M+1]+.
실시예 27
((2-브로모에톡시)-메탄트라이틸)트라이벤젠 (27-2).
Figure pct00302
0℃에서 DCM(250㎖) 중의 2-브로모에탄올 27-1(10g, 80.0m㏖)의 교반되는 용액에 트라이틸 클로라이드(20g, 72m㏖) 및 트라이에틸아민(22.4㎖, 160m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3 X 500㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 5% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 27-2(16g, 43.71m㏖, 54% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
5-(2-( 트라이틸옥시 )- 에톡시 )-펜탄-1-올(27-3).
Figure pct00303
0℃에서 DMF(50㎖) 중의 27-2(3g, 15.95m㏖)의 교반되는 용액에 NaH(0.96g, 23.96m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온으로 30분 동안 가온하였다. DMF(10㎖) 중의 펜탄-1,5-다이올(6g, 17.55m㏖)을 0℃에서 5분 동안 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응을 차가운 얼음물(100㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 X 100㎖), 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 27-3(1g, 2.56m㏖, 17% 수율)을 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
tert -부틸 2-(5-(2-( 트라이틸옥시 )- 에톡시 )- 펜틸옥시 )아세테이트(27-5A).
Figure pct00304
톨루엔(20㎖) 및 5N NaOH(수성)(20㎖) 중의 27-3(1.95g, 10.25m㏖) 및 23-2A(1.95g, 10.25m㏖)의 용액에 테트라 n-부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트(800㎎, 2.05m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 6% EtOAc)를 사용하여 정제하여 27-5A(1g, 1.984m㏖, 77% 수율)를 무색 오일 액체로서 제공하였다.
tert -부틸 2-(5-(2- 하이드록시에톡시 ) 펜틸옥시 )아세테이트(27-6A).
Figure pct00305
0℃에서 DCM(10㎖) 중의 27-5A(1g, 1.98m㏖)의 용액에 0.5㎖의 트라이아이소프로필 실란(TIS) 및 0.5㎖의 TFA를 첨가하였고, 5분 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 정제하여 27-6A(300㎎, 1.14m㏖, 58% 수율)를 무색 오일 액체로서 제공하였다.
[5-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 펜틸옥시 ]-아세트산 tert -부틸 에스터(27-7A).
Figure pct00306
0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(195㎎, 1.71m㏖)를 DCM(5㎖) 및 트라이에틸아민(231㎎, 2.29m㏖) 중의 27-6A(300㎎, 1.14m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(50㎖)으로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)를 사용하여 정제하여 27-7A(320㎎, 0.94m㏖, 82% 수율)를 무색 오일 액체로서 제공하였다.
[5-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-펜틸옥시]-아세트산 tert -부틸 에스터(27-8A).
Figure pct00307
DMF(3㎖) 중의 1-12(315㎎, 0.78m㏖)의 용액에 탄산칼륨(325㎎, 2.35m㏖)을 첨가하였고, 그 후 27-7A(320㎎, 0.94m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 정제하여 27-8A(250㎎, 0.38m㏖, 49% 수율)를 회색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 647.1 (M+1)+.
[5-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-펜틸옥시]-아세트산(27-9A).
Figure pct00308
0℃에서 DCM(2㎖) 중의 27-8A(50㎎, 0.07m㏖)의 용액에 0.5㎖의 TFA를 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 명시되는 바와 같은 완결 후에, 반응 혼합물에 물(20㎖)을 첨가하고, 이어서 과량의 DCM(20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압에서 농축시켰다. 조 잔류물을 분취용 TLC에 의해서 정제하여 27-9A(12㎎, 0.02m㏖, 25% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 589.6 (M+1)+.
2-[5-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-펜틸옥시]-프로피온산(27-9B): 상기에 기술된 절차에서 단계-C로부터 출발하여, 27-4A를 2-브로모-프로피온산 tert-부틸 에스터 27-4B로 대체하고, 단계 C 내지 G를 개작하여, 27-9B를 제조하였다. MS (ESI): m/z 603.5 (M+1)+.
Figure pct00309
실시예 28
tert -부틸 5- 브로모펜탄오에이트(2 8-2A).
Figure pct00310
0℃에서 DCM 중의 28-1A(5g, 27.62m㏖)의 용액에 옥살릴 클로라이드(5.2g, 41.436m㏖) 및 촉매량의 DMF를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 t-BuOH(8.2g, 110.49m㏖)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물 완전히 증류시키고, 물(100㎖)을 첨가하고, EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(50㎖), NaHCO3 용액(50㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 3% EtOAc)를 사용하여 정제하여 28-2A(5g, 21.18m㏖, 77% 수율)를 무색 오일 액체로서 제공하였다.
tert -부틸 5- 브로모 -2- 메틸펜탄오에이트(2 8-2B).
Figure pct00311
-40℃에서 THF(5㎖) 중의 프로피온산 tert-부틸 에스터 28-1B(300㎎, 2.30m㏖)의 용액에 1,3-다이브로모프로판(0.35㎖, 3.46m㏖) 및 THF 중의 LDA(2.3㎖, 4.61m㏖)를 첨가하였고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc(100㎖)로 추출하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 정제하여 28-2B(290㎎, 1.16m㏖, 51% 수율)를 연황색 오일 액체로서 제공하였다.
tert -부틸 5-(5-( 트라이틸옥시 )- 펜틸옥시 )- 펜탄오에이트 (28-4A).
Figure pct00312
톨루엔 (6㎖) 및 5N 수성 NaOH(20㎖) 중의 5-트라이틸옥시-펜탄-1-올 28-3(551㎎, 1.588m㏖) 및 28-2A(1.5g, 6.35m㏖)의 용액에 테트라 n-부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트(495㎎, 1.27m㏖)를 첨가하였고, 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 3% EtOAc)를 사용하여 정제하여 28-4A(220㎎, 0.43m㏖, 27% 수율)를 무색 오일 액체로서 제공하였다.
tert -부틸 5-((5- 하이드록시펜틸 )- 옥시 )- 펜탄오에이트 (28-5A).
Figure pct00313
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 28-4A(220㎎, 0.44m㏖)의 용액에 트라이아이소프로필 실란(TIS; 5㎖) 및 TFA(0.1㎖)를 첨가하였고, 5분 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 28-5A(40㎎, 0.15m㏖, 33% 수율)를 무색 오일 액체로서 제공하였다.
tert -부틸 5-((5-(( 메틸설포닐 )- 옥시 )- 펜틸 )- 옥시 )- 펜탄오에이트 (28-6A)
Figure pct00314
0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(26㎎, 0.23m㏖)를 DCM(2㎖) 및 트라이에틸아민(39㎎, 0.38m㏖) 중의 28-5A(40㎎, 0.15m㏖)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(20㎖)으로 희석하고, 물(20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 정제하여 28-6A(45㎎, 0.133m㏖, 86% 수율)를 갈색 오일 액체로서 제공하였다.
5-(5-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-펜틸옥시)-펜탄산 tert -부틸 에스터(28-7A).
Figure pct00315
DMF(1㎖) 중의 1-12(281㎎, 0.69m㏖)의 용액에 탄산칼륨(290㎎, 2.09m㏖)을 첨가하였고, 그 후 28-6A(260㎎, 0.76m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 100-200 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)를 사용하여 정제하여 28-7A(180㎎, 0.279m㏖, 36% 수율)를 회색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 645.0 (M+1)+.
5-((5-(N-(5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 ) 벤조퓨 란-6-일)-메틸 설폰아미도)-펜틸)-옥시)-펜탄산(28-8A).
Figure pct00316
0℃에서 DCM(1㎖) 중의 28-7A(18㎎, 0.03m㏖)의 용액에 TFA를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 반응의 완결 후에, 물(10㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 분취용 TLC에 의해서 정제하여 28-8A(8㎎, 0.014m㏖, 50% 수율)를 회색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 586.9 (M+1)+.
5-(5-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-펜틸옥시)-2-메틸-펜탄산(28-8B). 상기에 기술된 절차에서 단계-B로부터 출발하여, 28-2A를 28-2B로 대체하고, 단계 B 내지 F를 개작하여 28-8B를 제조하였다. MS (ESI): m/z 603.5 (M+1)+.
Figure pct00317
실시예 29
메틸 4-( 하이드록시메틸 )-2- 나이트로벤조에이트 (29-2).
Figure pct00318
THF(100㎖) 중의 4-(메톡시카보닐)-3-나이트로벤조산 29-1(5g, 22.2m㏖)의 교반되는 용액에 첨가하였고, 0℃에서 옥살릴 클로라이드(2.27㎖, 26.6m㏖) 및 DMF(0.3㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔류물을 DME(30㎖) 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액을 DME(20㎖) 중의 소듐 보로하이드라이드(3.3g, 88.8m㏖)의 현탁액에 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. (TLC에 의한) 반응의 완결 후에, 1N 염화수소산(50㎖)을 반응 혼합물 중에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 조 화합물을 25% EtOAc/페트. 에터를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 29-2(3.7g, 20.6m㏖, 수율 80%)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 180.0 (M+1)+.
메틸 4-( 브로모메틸 )-2- 나이트로벤조에이트 (29-3).
Figure pct00319
DCM(80㎖) 중의 29-2(3g, 14.2m㏖)의 용액에 사브로민화탄소(5.17g, 15.6m㏖), 트라이페닐 포스핀(4.08g, 15.6m㏖)을 첨가하였고, 0℃ 내지 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석하고, 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 (헥산 중의 10% EtOAc를 사용하여) 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 29-3(2.5g, 9.19m㏖, 65% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): m/z 244.0 (M-NO2+18)+.
메틸 2-나이트로-4-((2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에톡시)-에톡시)-메틸)벤조에이트(29-4).
Figure pct00320
0℃에서 THF(5㎖) 중의 2-4A(1.5g, 7.8m㏖)의 교반되는 용액에 NaH(187㎎, 7.8m㏖)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 계속하였다. 이어서, 0℃에서 THF(10㎖) 중의 29-3(2.34g, 8.58m㏖)을 5분에 걸쳐서 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 차가운 얼음물(100㎖)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 100㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물(2 X 100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 29-4(1.1g, 2.87m㏖, 31% 수율)를 황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 300.0 (M-THP+1)+.
메틸 4-((2-(2- 하이드록시에톡시 )- 에톡시 )- 메틸 )-2- 나이트로벤조에이트 (29-5).
Figure pct00321
0℃에서 MeOH(10㎖) 중의 29-4(1.1g, 2.87m㏖)의 교반되는 용액에 PPTS(72㎎, 0.28m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, 과량의 EtOAc(20㎖)로 희석하고, 물(20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 조물질을 40% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 29-5(600㎎, 2.01m㏖, 69% 수율)를 연 황색 액체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 300.0 (M+1)+.
4-[2-(2- 메탄설포닐옥시 - 에톡시 )- 에톡시메틸 ]-2-나이트로-벤조산 메틸 에스터(29-6).
Figure pct00322
0℃에서 DCM(10㎖) 중의 29-5(600㎎, 2.01m㏖)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(0.67㎖, 4.81m㏖) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.19㎖, 2.41m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 DCM(50㎖)으로 희석하고, 물(50㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 29-6(610㎎, 1.62m㏖, 80% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): m/z 378.0 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨 란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-나이트로-벤조산 메틸 에스터.
Figure pct00323
DMF(10㎖)중의 1-12(544㎎, 1.35m㏖)의 교반되는 용액에 탄산칼륨(560㎎, 4.06m㏖)을 첨가하였고, 그 후 29-6(610㎎, 1.62m㏖), 촉매량의 TBAI를 첨가하였고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(40㎖)로 희석하고, 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 29-7(530㎎, 0.775m㏖, 57% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 683.0 (M+1)+.
4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 - 벤조퓨란 -6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-2-나이트로-벤조산.
Figure pct00324
MeOH, THF 및 물(1:4:1)(8㎖) 중의 29-7(200㎎, 0.292m㏖)의 용액에 LiOH.H2O(42㎎, 1.75m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 화합물을 2% MeOH/DCM을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 29-8(80㎎, 0.12m㏖, 40% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 670.0 (M+1)+.
2-아미노-4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모 일-벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산 메틸 에스터(29-9).
Figure pct00325
실온에서 THF/물(1:1, 8㎖) 중의 29-7(200㎎, 0.292m㏖)의 교반되는 용액에 아연(114㎎, 1.756m㏖) 및 NH4Cl(93㎎, 1.756m㏖)을 첨가하였고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, 과량의 EtOAc(20㎖)로 희석하고, 물(20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 중의 40% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카)에 의해서 정제하여 29-9(140㎎, 0.21m㏖, 73% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 654.0 (M+1)+.
2-아미노-4-[2-(2-{[5- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸카바모일 -벤조퓨란-6-일]-메탄설포닐-아미노}-에톡시)-에톡시메틸]-벤조산(29-10).
Figure pct00326
MeOH, THF 및 물(1:4:1, 4㎖) 중의 29-9(90㎎, 0.137m㏖)의 용액에 LiOH.H2O(20㎎, 0.826m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해서 확인되는 바와 같은 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜서 조 화합물을 수득하였다. 이 조물질을 2% MeOH/DCM을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(100-200 실리카), 그 후 DCM 및 펜탄으로의 세척에 의해서 정제하여 29-10(40㎎, 0.119m㏖, 45% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 640.0 (M+1)+.
실시예 30
일반적으로 상기에 기술된 것에 따르는 방법에 의해서, 적합한 시약을 사용하여 반응 조건을 통상적으로 개작함으로써 하기 화합물을 제조하였다. 에스터 및 다른 카복실산 유도체는 종래의 방법을 사용하여 상응하는 카복실산 화합물로부터 제조되거나, 또는 상응하는 카복실산 화합물로 전환되었다.
Figure pct00327
Figure pct00328
실시예 31
RNA-의존성 RNA HCV NS5B (중합효소) 검정법 및 IC 50 측정. 반응 혼합물은50mM 헤페스(Hepes)-KOH, pH 7.5, 5mM MgCl2, 5mM DTT, 2% 글리세롤, 0.01% 트리톤(Triton)(등록상표) X-100, 0.5uM 폴리A:U16 물질, 정제된 HCV RNA-의존성 RNA 중합효소, 10μM UTP, 및 32P-UTP(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))로 이루어졌다. 반응 혼합물을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션시키고, 이어서 제타 프로브 막(Zeta probe membrane)(바이오라드(BioRad))을 통해서 여과하였다. 여과액을 5X SSC(75mM 소듐 시트레이트, pH 7 및 750mM NaCl)로 세척하고, 방사성 표지된 RNA 산물을 마이크로베타(퍼킨 엘머)에 의해서 정량분석하였다. IC50 측정을 위해서, 상이한 농도의 저해제를 중합효소 반응 혼합물에 첨가하고, 37℃에서 60분 동안 인큐베이션시켰다. 그라핏(GraFit)(에리타우스(Erithaus) 소프트웨어)를 사용하여 IC50 값을 측정하였다.
표 1은 대표적인 화합물을 시험하기 위해서 생물화학적 검정법을 사용하여 수득된 IC50를 제공한다. 데이터는 다음과 같이 제공된다: "+++"는 0.1μM 미만을 의미하고; "++"는 0.1μM 이상 내지 1.0μM 미만을 의미하고; "+"는 1.0μM 이상을 의미한다.
Figure pct00329
Figure pct00330
실시예 32
HCV 레플리콘 검정법 및 EC 50 측정. HCV 레플리콘 검정법은 루시퍼라제 리포터 세포주(Huh-luc/neo-ET)를 기반으로 한다. 이 리포터 세포주는 자율 복제 바이시스트론(bicistronic) HCV 하위유전자 RNA 레플리콘으로 안정하게 형질감염된 인간 간 암종 세포주(Huh-7)이다(Lohmann et al., 1999, Science, 285, 110-113). 리포터 루시퍼라제 활성의 분석을 통해서 HCV RNA 복제의 억제를 모니터링하였다. 간락하면, HCV 레플리콘 세포를 37℃에서 72시간 동안 저해제와 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, XTT 염색에 의해서 세포 독성을 평가하고, 루시퍼라제 리포터 활성의 측정에 의해서 항-HCV 활성을 평가하기 위해서 2개의 플레이트를 평행하게 처리 및 인큐베이션시켰다. 인간 인터페론 알파 2B 또는 리바비린을 표준 화합물로서 사용하였다. 그라핏(에리타우스 소프트웨어) 또는 엑셀을 사용하여 EC50 값을 측정하였다.
표 2는 대표적인 화합물을 시험하기 위해서 이러한 HCV 복제 검정법을 사용하여 수득된 EC50를 제공한다. 데이터는 다음과 같이 제공된다: "+++"는 0.1μM 미만을 의미하고; "++"는 0.1μM 이상 내지 1.0μM 미만을 의미하고; "+"는 1.0μM 이상을 의미한다.
Figure pct00331
본 명세서에 인용된, 특허 및 특허 출원을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 모든 간행물은, 각각의 개별 간행물이 구체적으로 그리고 개별적으로 이의 전문이 언급된 바와 같이, 이들이 개시한 모든 것에 대해서 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 다수의 양상 및 실시형태가 기술되어 있지만, 기본적인 예 및 일반 화학식 및 반응식은 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 실시형태를 제공하도록 변경될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주는 예의 방식으로 표현된 특정 실시형태에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해서 한정되는 것을 인식할 것이다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00332


    상기 식에서:
    L은 (a) -(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z- 로서,
    각각의 Rd는 수소, 메틸 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rd 둘 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3 - 5사이클로알킬을 형성하고;
    w는 2 내지 4이고;
    x는 2 내지 6이며;
    y 및 z는 각각 독립적으로 0 내지 5이되, 단 y가 0이면, (x+z)는 4 내지 11인 것;
    또는
    (b) -(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CRc 2)n- 로서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0 내지 5이며;
    G1, G2, G3, 및 G4 각각은 독립적으로 존재하지 않거나, O이거나, 또는 NRa이고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이며,
    각각의 Rb는 수소 및 메틸로부터 선택되거나, 또는 Rb 둘 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3- 5사이클로알킬을 형성하고,
    각각의 Rc는 독립적으로 수소 또는 메틸인 것이고;
    A는 C1- 3알킬, -C(O)CH3, -CO2H, -CONHOH, -CO2-C1- 4알킬, -C(O)NH2, -NH2, 하이드록실, 클로로피리디닐, -OC1- 2알킬렌-CO2H, -OC1- 2알킬렌-CO2C1 - 4알킬, -SC(O)CH3,
    Figure pct00333
    로부터 선택되고,
    여기서, D는 -C(O)CH3, -(C0 - 3알킬렌)-CO2H, -(C0 - 3알킬렌)-CO2C1 - 5알킬, -(C0-3알킬렌)-CONHOH, -C(O)CH=C(OH)CO2H, -C(O)CH=C(OH)CO2C1- 4알킬, -CO2CH2C(O)NH2, -CO2CH2SC1 - 4알킬, -CO2Bn, 또는 -CO2CH2CO2C1 - 4알킬이고,
    E는 존재하지 않거나, 할로, C1- 4알킬, -OC1- 4알킬, -NH-C1- 4알킬, -C0- 3알킬렌-NH2, 또는 NO2이다.
  2. 제1항에 있어서, E는 존재하지 않거나, 플루오로, 메틸, NH2 또는 NO2인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, x는 2이고, w는 2이며, y는 1이고, z는 1인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, x는 3이고, y는 1이며, z는 1인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, y는 1 내지 4인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, L은 -(CH2)x-(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-인, 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, L은 -(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CH2)n-인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, G1은 존재하지 않고, G2는 NH인, 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, G3은 존재하지 않고, G4는 NH인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A는 -CO2H, -CONHOH, -CO2-C1- 4알킬, -C(O)NH2, -OC1-2알킬렌-CO2H, 또는 -OC1-2알킬렌-CO2C1-4알킬인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00334
    이고, D는 -(C0-3알킬렌)-CO2H, -(C0- 3알킬렌)-CO2C1 - 5알킬 또는 -(C0- 3알킬렌)-CONHOH이며, E는 존재하지 않는, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, D는 페닐기 상에서 파라 또는 메타 위치에 존재하는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, L은 -(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z-인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, A는
    Figure pct00335
    인 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, D는 -CO2H, -CO2C1 - 5알킬, 또는 -CONHOH인, 화합물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, D는 -CO2H인, 화합물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, E는 존재하지 않는, 화합물.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, x는 4 내지 6인, 화합물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, y는 0 내지 1이고, w는 2인, 화합물.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, z는 0 내지 2인, 화합물.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, x는 5인, 화합물.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, y는 0인, 화합물.
  23. 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, z는 1인, 화합물.
  24. 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Rd 둘 모두는 수소인, 화합물.
  25. 제1항에 있어서, x는 5이고, y는 0이며, z는 1이고, Rd 둘 모두는 수소이며, A는
    Figure pct00336
    이고, D는 -CO2H이며, E는 존재하지 않는, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, D는 페닐기 상에서 파라 위치에 존재하는, 화합물.
  27. 표 1에 열거된 바와 같은 화합물.
  28. 표 2에 열거된 바와 같은 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물.
  30. 숙주에게 치료량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제29항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 감염 또는 재활성화를 치료 또는 예방하는 방법.
  31. 숙주에게 치료량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제29항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 중합효소 활성을 감소시키는 방법.
  32. 숙주에게 치료량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제29항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 복제를 감소시키는 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, HCV NS4B 저해제 및 인간 사이클로필린 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 활성제를 숙주에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  34. 인터페론, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, HCV NS4B 저해제 및 인간 사이클로필린 저해제로부터 선택된 적어도 1종의 활성제와 함께 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 조합물.
  35. 인터페론, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 HCV NS5B 중합효소 저해제, HCV NS3-4A 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, HCV 진입 저해제, HCV NS3 저해제, HCV NS3 헬리카제 저해제, HCV NS4B 저해제 및 인간 사이클로필린 저해제로부터 선택된 적어도 1종의 활성제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물과 함께 제29항의 조성물을 포함하는, 조합물.
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