TW201643147A - Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑 - Google Patents

Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201643147A
TW201643147A TW105108618A TW105108618A TW201643147A TW 201643147 A TW201643147 A TW 201643147A TW 105108618 A TW105108618 A TW 105108618A TW 105108618 A TW105108618 A TW 105108618A TW 201643147 A TW201643147 A TW 201643147A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethoxy
compound
hcv
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
TW105108618A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI731854B (zh
Inventor
艾琳納Ｃ 傑克布森
麥可 費斯
山姆 李
Original Assignee
共結晶製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 共結晶製藥公司 filed Critical 共結晶製藥公司
Publication of TW201643147A publication Critical patent/TW201643147A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI731854B publication Critical patent/TWI731854B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本發明尤其提供由通式I表示之化合物： □及其醫藥學上可接受之鹽，其中L及A(及其他取代基)係如本文中之類別及子類中所定義；及包含該等化合物之組合物(例如醫藥組合物)，該等化合物適用作C型肝炎病毒聚合酶之抑制劑，且因此適用作例如用於治療HCV感染之藥物。

Description

C型肝炎病毒聚合酶之抑制劑
本發明提供用於抑制C型肝炎病毒之化合物、組合物及方法。
C型肝炎病毒(HCV)為屬於黃病毒科(Flaviviridae)之肝炎病毒屬(Hepacivirus)之包膜正義單股RNA病毒。HCV感染為人類肝病及肝硬化之主要原因。傳播主要經由對受感染之血液的經皮暴露而發生，通常涉及使用注射之藥物或由被血液污染的物體損傷，但亦與和受感染之伴侶發生性接觸相關。憑藉病毒測試，藉由輸血或藉由移植傳播之風險極低。感染往往無症狀，或症狀輕微，且約15%-20%受感染之人能夠在不進行治療之情況下清除病毒。然而，其餘80%-85%受感染之人的感染發展成持續感染，其可能為終身的，從而導致肝病，其可導致肝硬化及肝細胞癌。HCV感染為美國最常見之慢性血液傳播性疾病，影響約4百萬人且每年造成約12,000例死亡。「2008年美國急性C型肝炎感染監測之評估(Evaluation of Acute Hepatitis C Infection Surveillance-United States,2008)」,MMWR,2010年11月5日，59(43)。在全世界約有17000萬人患有慢性C型肝炎感染。Chen等人，Int J Med Sci,2006,3(2)：47-52。HCV感染之人身後果包括預期壽命縮短、慢性消耗性肝病及可能之肝癌、以及感染性伴侶及健康照護工作人員之風險。 在美國慢性HCV感染之經濟後果極為巨大。在2010年-2019年10年時間內直接醫療成本已估計為每年107億美元，其中社會成本預計為542億美元，且因失能所致之罹病成本預計為213億美元。同上。
C型肝炎病毒已經深入研究，且關於其遺傳學及生物學有很多為已知的。關於此主題之概述，參見Tan編，《C型肝炎病毒：基因組及分子生物學(Hepatitis C Viruses：Genomes and Molecular Biology)》,Horizon Bioscience,Norfolk,UK(2006)。HCV具有存在於約9.6kb之單個開放閱讀框中之簡單基因組。該基因組在受感染之細胞中經轉譯以產生由約3000個胺基酸組成之單一聚蛋白，接著由宿主及病毒酶對其進行蛋白水解加工以產生至少10種結構蛋白及非結構(NS)蛋白。該病毒在受感染之人類中多樣化成16種不同之在抗原性上及/或在遺傳學上可識別之亞型或基因型，其中一些進一步細分成亞型。
HCV在其複製同時快速突變，且鹹信以病毒準種之形式存在，此意謂其在複製同時快速突變而產生該病毒之許多具有類似之進化適應性的競爭性遺傳變種。在單個受感染之人中許多變種之此種固有之產生使得極難分離單一變種以用於研發疫苗，且鹹信與難以研發疫苗、該病毒對特定藥物產生抗性、以及該病毒在宿主體內之持久性有關。有可能該病毒能夠在宿主之免疫反應的壓力下發展成免疫學上不同之準種，從而允許其存活且持續存在。
使得難以研發用於HCV感染之治療的另一因素為較窄之宿主範圍以及在細胞培養中使病毒繁殖之巨大難題。大部分研究已使用假型顆粒系統進行。假型顆粒主要由經脂質包膜圍繞之核衣殼組成且含有HCV 醣蛋白複合物。此等假型顆粒已用於闡明病毒複製循環之早期階段及受體結合，且用於研究中和抗體。儘管如此，假型顆粒之顯著限制因素在於其不可再現完整複製循環。對於HCV之研究所述之其他系統包括在Huh-7細胞中次基因組RNA之培養物及在初生人類肝細胞中之培養物、以及替代模型，諸如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。
亦已在合成RNA複製子中進行重要研究，該等複製子在人類肝細胞瘤細胞中自行擴增且再現大部分而非全部HCV複製循環。迄今為止，該等複製子已為次基因組複製子，且亦已不能產生感染性病毒顆粒。此外，該複製子系統似乎僅使用HCV之1b型基因型(HCV1b)起作用。最近，HCV細胞培養已經由分離JFH-1純系(HCV 2a)而成為可能。雖然其獨特性尚未完全瞭解，但JFH-1在培養中的Huh-7(肝細胞癌)細胞及其他細胞類型中複製達高含量，且產生感染性顆粒。JFH-1之連續繼代已使其在遺傳上針對細胞培養條件加以調節且其可能不再代表病毒之臨床分離株，但該等病毒顆粒顯然為功能病毒體，只要其在培養物中以及在帶有人類肝臟異種移植物之經接種之動物中具有感染性即可。顯然，JFH-1複製之效率在很大程度上視該純系之NS5B基因而定。用來自其他基因型之NS5B基因置換較為困難。Woerz等人，2009,J Viral Hepat,16(1)：1-9。已用各種複製標記且對於包括HCV 1a及HCV 2a在內之不同HCV基因型研發出其他複製子系統。參見Huang等人，「C型肝炎病毒相關分析(Hepatitis C Virus-related Assays)」,《C型肝炎：抗病毒藥物發現及研發(Hepatiti sC：Antiviral Drug Discovery and Development)》中之第2章，S-L Tan及Y He編，Caister Academic Press(2011),第56-57頁。
批准之醫藥治療包括注射干擾素，通常為聚乙二醇化型式，包括聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys®)或聚乙二醇化干擾素α-2b(PegIntron®)。聚乙二醇化干擾素之臨床使用在2001年由FDA批准。利巴韋林(ribavirin)(例如Ribasphere®、Virazole®、Copegus®、Rebetol®)為針對病毒具有廣譜活性之鳥苷類似物，其用於治療HCV感染，但在用作單一療法時似乎針對HCV無效。當前照護標準療法包括將聚乙二醇化干擾素與利巴韋林組合投予。此方案由於副作用(例如流感樣症狀、白血球減少症、血小板減少症、抑鬱症及貧血)及僅有中等功效而受限；成功在某種程度上視在患者中佔優勢之基因型而定。參見Ghany等人，Hepatology,2011,54(4)：1433-44。
除聚乙二醇化干擾素/利巴韋林方案之外，三種不同之直接作用抗病毒劑亦已獲批准用於患有HCV感染之人類。此等抗病毒劑包括索非布韋(sofosbuvir)(Sovaldi®；吉利德科技公司(Gilead Sciences))，其為一種NS5B聚合酶抑制劑；司美匹韋(simeprevir)(Olysio®；楊森醫藥公司(Janssen Pharmaceuticals))，其為一種NS3蛋白酶抑制劑；及雷迪帕韋(ledipasvir)(吉利德科技公司)，其為一種NS5A抑制劑。許多治療HCV感染之替代性醫藥方法仍在研究及開發當中。舉例而言，重組及經修飾之干擾素分子亦已為開發計劃之主題，包括例如重組α干擾素(BLX-883；Locteron®；Biolex/Octoplus公司)及白蛋白融合干擾素(albinterferon)α 2b(Zalbin®；人類基因組科學公司(Human Genome Sciences))。
HCV蛋白質NS3-4A為一種絲胺酸蛋白酶，其為對該病毒之複製而言必要之酶，已為深入醫藥研究之主題。許多公司試圖開發此酶之 抑制劑。一些較早期之分子為特拉匹韋(telaprevir)(Incivek®、VX-950；Vertex公司)及波西普韋(boceprevir)(Victrelis®、SCH503034；默克公司(Merck & Co.))，其各自係經批准為直接作用抗病毒劑。此等各種分子可適用作單一治療劑，但亦正研究一些分子與干擾素/利巴韋林療法及/或可經由其他機制有效對抗HCV之化合物的組合。然而，對個別蛋白酶抑制劑之病毒抗性被認為容易發生。Morrison及Haas,In Vivo,2009年5月，42-47。
HCV之NS5B聚合酶亦正進行研究。此種蛋白質為RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)，其對病毒RNA之合成且因此對病毒生命週期之完成而言必不可少。有關NS5B蛋白質之概述可在Tan(同上)之第10章獲得。
許多小組當前正致力於開發NS5B聚合酶之抑制劑。Wang等人(J Biol Chem 2003,278(11),9489-95)報導某些非核苷分子結合該聚合酶上之別構位點，從而干擾為活性所需之構形變化。Biswal等人(J Biol Chem,2005,280(18),18202-10)報導晶體結構，該等晶體結構指示NS5B聚合酶表現出兩種構形，具有類似於其他聚合酶之典型指樣結構域、掌樣結構域、及拇指樣結構域之總體結構。此論文亦展示結合聚合酶之兩種抑制劑之共晶體結構，且對於聚合酶抑制之機制提出假設。Li等人(J Med Chem,2007,50(17)：3969-72)報導一些據說為經口可利用之別構抑制劑之二氫哌喃酮化合物。亦參見Li等人，J Med Chem,2009,52：1255-58。
NS5B之抑制劑可寬泛地分為三組：核苷類似物(NI)、非核苷類似物(NNI)、及焦磷酸鹽化合物(PPi)。參見Powdrill等人，Viruses,2010,2：2169-95；及Appleby等人，「病毒RNA聚合酶抑制劑(Viral RNA Polymerase Inhibitors)」，《病毒基因組複製(Viral Genome Replication)》中之第23章， Cameron等人編，Springer Science+Business Media 2009。
結合於酶活性位點處且與天然三磷酸核苷競爭之核苷類似化合物(NI)干擾病毒RNA合成。此等化合物中有許多已進入臨床試驗。核苷抑制劑包括例如IDX184(Idenix公司)、RG7128(RO5024048；Pharmasset公司/羅氏公司(Roche))、及最值得注意之最近批准之索非布韋(SOVALDI®、PSI-7977；吉利德公司/Pharmasset公司)。
非核苷抑制劑相比之下似乎結合於NS5B上之別構位點處，該等別構位點中約有4者經充分表徵。同上。NNI化合物包括例如非利布韋(filibuvir)(輝瑞公司(Pfizer))、替格布韋(tegobuvir)(GS 9190；吉利德公司)、VX-222(Vertex公司)、A-837093(雅培公司(Abbott))、ABT-072(雅培公司)、ABT-333(雅培公司)、及PF-868554(輝瑞公司)。
NS5B之非核苷抑制劑當中亦有一系列噻吩-2-羧酸及其衍生物。參見例如Chan等人，Bioorg Med Chem Lett,2004,14,793-96；國際專利公開案WO 02/100846 A1、WO 02/100851 A2、WO 2004/052879 A2、WO 2004/052885 A1、WO 2006/072347 A2、WO 2006/119646 A1、WO 2008/017688 A1、WO 2008/043791 A2、WO 2008/058393 A1、WO 2008/059042 A1、WO 2008/125599 A1、及WO 2009/000818 A1。亦參見美國專利6,881,741 B2、7,402,608 B2、及7,569,600 B2。關於該等化合物之一些生物電子等排體，亦參見Yang等人，Bioorg Med Chem Lett 2010,20,4614-19。其他類似化合物描述於例如美國專利6,887,877 B2及6,936,629 B2中。
模擬天然焦磷酸鹽之焦磷酸鹽化合物(PPi)在核苷酸基轉移反應期間釋放。
各種NI及NNI化合物已在臨床試驗中顯示出安全性或功效，但很少至今已獲得批准用於治療人類。PPi化合物相比之下一般處於研究階段。
仍迫切需要更有效之醫藥療法，包括適用作單一藥劑或與其他活性劑組合用於治療人類之C型肝炎感染之藥物。
本發明提供由通式I表示之化合物：
及其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中L、A、D、及E係如本文中之類別及子類中所定義；及包含該等化合物之組合物(例如醫藥組合物)，該等化合物適用作C型肝炎病毒聚合酶之抑制劑，且因此適用作例如用於治療HCV感染及與該感染相關或繼發於該感染之疾病的藥物。
在某些其他具體實例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物，其中該化合物以有效抑制HCV聚合酶活性之量存在。在某些其他具體實例中，本發明提供醫藥組合物，其包含式I化合物且視情況進一步包含其他活性劑以達成治療作用。在其他具體實例中，該其他活性劑為具有抗HCV活性或功能之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供在受試者中(或視情況在離體或活體外生物樣品中)抑制HCV聚合酶活性之方法，其包括向該受試者投予有 效抑制量之式I化合物(或使該生物樣品與之接觸)。
在另一態樣中，本發明提供用於治療與HCV感染或複製組成性相關或涉及HCV聚合酶活性之任何病症的方法，其包括向有需要之受試者投予治療有效量之式I化合物。
【詳述】
在一個態樣中，本發明提供具有以式I給出之結構的化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為(a)：-(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z-，各Rd係選自氫、甲基及苯基，或兩個Rd連同其所連接之碳一起形成C3-5環烷基；w為2至4；x為2至6；且y及z各自獨立地為0至5，其限制條件為當y為0時，則(x+z)為4至11；或 (b)：-(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CRc 2)n-，其中m為1或2；n為0至5；G1、G2、G3及G4各自獨立地不存在、為O或NRa；Ra獨立地為氫或C1-4烷基，各Rb係選自氫及甲基，或兩個Rb連同其所連接之碳一起形成C3-5環烷基，各Rc獨立地為氫或甲基；且A係選自C1-3烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CONHOH、-CO2-C1-4烷基、-C(O)NH2、-NH2、羥基、氯吡啶基、-OC1-2伸烷基-CO2H、-OC1-2伸烷基-CO2C1-4 烷基、-SC(O)CH3、及， 其中D為-C(O)CH3、-(C0-3伸烷基)-CO2H、-(C0-3伸烷基)-CO2C1-5烷基、-(C0-3伸烷基)-CONHOH、-C(O)CH=C(OH)CO2H、-C(O)CH=C(OH)CO2C1-4烷基、-CO2CH2C(O)NH2、-CO2CH2SC1-4烷基、-CO2Bn、或-CO2CH2CO2C1-4烷基，且E不存在、為鹵基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C0-3伸烷基-NH2、或NO2。
在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為-(CH2)x(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-，其中x=2-6，y=0-5，且z=0-5；其限制條件為當y為0時，則(x+z)為4至11；且 A係選自-CO2H、-CO2-C1-4烷基、氯吡啶基、或， 其中D為-CO2H或-CO2-C1-4烷基，且E不存在、為鹵基、C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C0-3伸烷基-NH2或NO2。
在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中E不存在、為氟、甲基、NH2或NO2。
在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中x=2，w=2，y=1，且z=1。
在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中x=3，y=1，且z=1。
在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中y為1至4。
在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中L為-(CH2)x-(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-。
在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中L為-(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CH2)n-。在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中(i)G1不存在且G2為NH及/或(ii)G3不存在且G4為NH。
在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中A為-CO2H、-CONHOH、-CO2-C1-4烷基、-C(O)NH2、-OC1-2伸烷基-CO2H、或-OC1-2伸烷基-CO2C1-4烷基。
在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中A為 ，D為-(C0-3伸烷基)-CO2H、-(C0-3伸烷基)-CO2C1-5烷基、或-(C0-3伸烷 基)-CONHOH，且E不存在。在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物， 其中A為，D為-CO2H、-CO2CH3、-CO2Et、-CO2iPr、或-CO2-nBu， 且E不存在。
在一些具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中D在苯基上處於對位或間位。
在各個具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中各Rd獨立地選自氫、甲基及苯基，或兩個Rd連同其所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、或環戊基；w為2、3或4；x為2、3、4、5、或6；y為0、1、2、3、4、或5；且z為0、1、2、3、4、或5。在一些具體實例中，當y為0時，(x+z)為4、5、6、7、8、9、10、或11。在各個具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中m為1或2；n為0、1、2、3、4、或5；各Ra獨立地為氫、甲基、乙基、丙基或丁基；各Rb係獨立地選自氫及甲基，或兩個Rb連同其所連接之碳一起形成環丙基、環丁基或環戊基；且各Rc獨立地為氫或甲基。在各個具體實例中，本發明提供式I之化合物，其中L為 -(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z-；A為；D為-CO2H、-CO2C1-5烷基、或 -CONHOH；E不存在；x為4至6(例如5)；y為0至1且w為2(例如y為0)；z為0至2(例如1)；及/或兩個Rd均為氫。在各個具體實例中，本發明 提供式I之化合物，其中x為5，y為0，z為1，兩個Rd均為氫，A為， D為-CO2H(例如在苯基上處於對位之-CO2H)，且E不存在。
在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物：6-(N-(2-(2-(3-乙醯基苯甲氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(2-8A)；6-[(2-{2-[2-(3-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8B)；6-{[2-(2-{2-[2-(3-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8C)；6-({2-[2-(2-{2-[2-(3-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8D)；6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(3-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8E)；6-({2-[2-(4-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8F)；6-[(2-{2-[2-(4-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-9G)； 6-{[2-(2-{2-[2-(4-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8H)；6-({2-[2-(2-{2-[2-(4-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8I)；6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8J)；4-{3-2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9A)；4-(3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9B)；4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9C)；4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9D)；4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧 基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9E)；4-{4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9F)；4-(4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9G)；4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9H)；4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9I)；4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9J)；4-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10A)；4-(3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10B)； 4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10C)；4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10D)；4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10E)；4-{4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10F)；4-(4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10G)；4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10H)；4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10I)；4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋 喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10J)；6-(N-(3-(2-((3-乙醯基苯甲基)-氧基)-乙氧基)-丙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(3-6A)；4-{3-[2-(3-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(3-7A)；4-{3-[2-(3-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(3-8A)；6-({2-[3-(3-乙醯基-苯甲氧基)-丙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(3-6B)；4-{3-[3-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-丙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(3-8B)；5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基)甲磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(4-5)；6-(N-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(4-10)；6-(N-(2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(5-4A)；6-({2-[2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基 -2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(5-4B)；2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6A)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6B)；3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6C)；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6D)；4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6E)；3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6F)；2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7A)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7B)；3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7C)；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7D)；4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲 烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7E)；3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7F)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸乙酯(6-8B1)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸丙酯(6-8B2)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸丁酯(6-8B3)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸戊酯(6-8B4)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸胺甲醯基甲酯(6-8B5)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲硫基甲酯(6-8B6)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸苯甲酯(6-8B7)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸乙氧羰基甲酯(6-8B8)；4-{[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙基胺甲醯基)-甲基]-胺甲醯基}-丁酸(7-7)；4-(3-{[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷 磺醯基-胺基}-乙基胺甲醯基)-甲基]-胺甲醯基}-苯基)-丁酸乙酯(7-9)；4-(3-{[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙基胺甲醯基)-甲基]-胺甲醯基}-苯基)-丁酸(7-10)；4-[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基羰基甲基)-胺甲醯基]-丁酸(8-6)；4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13A)；4-[3-({2-[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基)-甲基-胺基]-乙醯基胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13B)；4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-2-甲基-丙醯胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13C)；4-[3-({[1-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-環丙烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13D)；4-[3-({[1-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-環戊烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13E)；4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-丙醯胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2- 烯酸乙酯(9-13F)；4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14A)；4-[3-({2-[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基)-甲基-胺基]-乙醯基胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14B)；4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-2-甲基-丙醯胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14C)；4-[3-({[1-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-環丙烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14D)；4-[3-({[1-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-環戊烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14E)；4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-丙醯胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14F)；5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-戊酸甲酯(10-3A)；5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷 磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-2-甲基-戊酸甲酯(10-3B)；5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-戊酸(10-4A)；5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-2-甲基-戊酸(10-4B)；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸甲酯(11-5A)；3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸乙酯(11-5B)；4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸甲酯(11-5C)；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6A)；3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6B)；4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6C)；2-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸甲酯(12-6A)；2-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7A)；3-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲 烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7B)；4-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7C)；4-[2-(4-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-丁氧基)-乙基]-苯甲酸甲酯(13-7C)；4-[4-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-丁基]-苯甲酸甲酯(13-7A)；4-[3-(3-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙氧基)-丙基]-苯甲酸甲酯(13-7B)；4-(7-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-庚基)-苯甲酸甲酯(13-7D)；4-(2-(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)-甲磺醯胺基)丁氧基)-乙基)苯甲酸(13-8C)；4-[4-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-丁基]-苯甲酸(13-8A)；4-[3-(3-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙氧基)-丙基]-苯甲酸(13-8B)；4-(7-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-庚基)-苯甲酸(13-8D)；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6A)；3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲 烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6B)；4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6C)；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7A)；3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7B)；4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7C)；4-(6-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-己氧基)-苯甲酸乙酯(15-7)；4-(6-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-己氧基)-苯甲酸(15-8)；4-(5-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-戊氧甲基)-苯甲酸甲酯(16-6)；4-(5-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-戊氧甲基)-苯甲酸[16-7]；5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯(17A-7)；5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-氟-苯甲酸(17A-8A)；5-環丙基-6-({2-[2-(4-氟-3-羥基胺甲醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷 磺醯基-胺基)-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(17A-8B)；5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸(17B-8)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(18-9B)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(18-9A)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-3-甲基-苯甲酸(18-10B)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲基-苯甲酸(18-10A)；2-(2-((6-氯吡啶-3-基)-甲氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(19-8B)；6-({2-[2-(2-氯-吡啶-4-基甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(19-8A)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-萘-1-甲酸乙酯(20-7)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-萘-1-甲酸(20-8)；硫乙酸S-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙基]酯(21-5)；6-(N-(2-(3-(3-乙醯基苯基)-丙氧基)-乙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟 苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(22-10)；4-{3-[3-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-丙基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(22-11)；4-(3-(3-(2-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲磺醯胺基)-乙氧基)-丙基)-苯基)-2-羥基-4-側氧基丁-2-烯酸(22-12)；{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸三級丁酯[23-5A]；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(23-5B)；{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸乙酯(23-5C)；{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸(23-6A)；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸(23-6B)；5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-6-({2-[2-(2-羥基胺甲醯基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(23-6C)；6-({2-[2-(2-胺甲醯基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(23-7A)；3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(24-3)； 3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸(24-4)；{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基-乙酸乙酯(25-4)；{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基-乙酸(25-5)；5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-6-[(2-{2-[2-(羥基胺甲醯基-苯基-甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(25-6)；1-[2-(2-{2-[(5-環丙基-3-甲基胺甲醯基-2-對甲苯基-苯并呋喃-6-基)-甲烷磺醯基-胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-環戊烷甲酸三級丁酯(26-6A)；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-2-甲基-丙酸三級丁酯(26-6B)；1-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-環戊烷甲酸(26-7A)；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-2-甲基-丙酸(26-7B)；5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-6-[(2-{2-[2-(1-羥基胺甲醯基-1-甲基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(26-8B)；[5-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-乙酸三級丁酯(27-8A)；[5-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-乙酸(27-9A)； 2-[5-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-丙酸(27-9B)；5-(5-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-戊氧基)-戊酸三級丁酯(28-7A)；5-((5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)-甲基磺醯胺基)-戊基)-氧基)-戊酸(28-8A)；5-(5-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-戊氧基)-2-甲基-戊酸(28-8B)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(29-7)；4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-硝基-苯甲酸(29-8)；2-胺基-4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(29-9)；2-胺基-4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(29-10)；5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-6-[甲烷磺醯基-(2-{2-[2-(2-側氧基-丙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(30-1)；2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(30-2)；3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(30-3)； 3-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯甲酸(30-4)；6-({2-[3-(3-乙醯基-苯基)-丙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(30-5)；6-[({[(3-乙醯基-苯甲基胺甲醯基)-甲基]-胺甲醯基}-甲基)-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(30-6)；4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(30-7)；4-(3-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯基)-2,4-二側氧基-丁酸(30-8)；4-{3-[4-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-丁氧基]-苯基}-2,4-二側氧基-丁酸(30-9)；4-[3-(3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基)-苯基]-2,4-二側氧基-丁酸(30-10)；5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(30-11)；4-(3-{4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丁基}-苯基)-2,4-二側氧基-丁酸(30-12)；4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(30-13)； 5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯(30-14)；4-[3-(5-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-戊基)-苯基]-2,4-二側氧基-丁酸(30-15)；及4-[3-(4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丁基)-苯基]-2,4-二側氧基-丁酸(30-16)；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供具有以式I給出之結構的化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為C7-20伸烷基(例如C7-10伸烷基)；且A係選自C1-3烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CONHOH、-CO2-C1-4烷基、-C(O)NH2、-NH2、羥基、氯吡啶基、-OC1-2伸烷基-CO2H、-OC1-2伸烷基-CO2C1-4 烷基、-SC(O)CH3、及， 其中D為-C(O)CH3、-(C0-3伸烷基)-CO2H、-(C0-3伸烷基)-CO2C1-5烷基、-(C0-3伸烷基)-CONHOH、-C(O)CH=C(OH)CO2H、-C(O)CH=C(OH)CO2C1-4烷基、-CO2CH2C(O)NH2、-CO2CH2SC1-4烷基、-CO2Bn、或-CO2CH2CO2C1-4烷基，且E不存在、為鹵基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C0-3伸烷基-NH2、或NO2。
在另一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含上述化合物中之任一者及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防宿主之C型肝炎病毒感染或再活化之方法，其包括向該宿主投予治療量之如本文所揭示之化合物或組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種降低宿主之C型肝炎病毒聚合酶活性之方法，其包括向該宿主投予治療量之如本文所揭示之化合物或組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種減少宿主之C型肝炎病毒複製之方法，其包括向該宿主投予治療量之如本文所揭示之化合物或組合物。
在上述方法中，本發明提供如下具體實例，其中該方法進一步包括向該宿主投予至少一種其他活性劑。該等活性劑可為具有抗病毒，例如抗HCV活性或功能之活性劑。舉例而言，該等活性劑可選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV 進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人類親環素抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含如本文所揭示之化合物以及至少一種其他活性劑。該等活性劑可為具有抗病毒，例如抗HCV活性或功能之活性劑。舉例而言，該等活性劑可選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人類親環素抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含：包含如本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的組合物；以及包含至少一種其他活性劑及醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。該等活性劑可為具有抗病毒，例如抗HCV活性或功能之活性劑。舉例而言，該等活性劑可選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人類親環素抑制劑。舉例而言，該等組合可包含：包含式I化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的組合物；以及包含其他該等活性劑及醫藥學上可接受之賦形劑的兩種或多於兩種其他組合物。
本發明進一步提供可適用作前藥之化合物。舉例而言，含有羧基之化合物可使用習知技術修飾成多種前體部分。舉例而言，式I化合物中之羧基部分可經置換或修飾成相應之醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、或酯， 其限制條件為生物轉化過程可產生母化合物之適當羧基形式。理論上，前藥形式將在生物轉化時以高回收率產生母化合物，且將無毒或沒有顯著之安全問題。
因此，在一個態樣中，提供式I之化合物，其中D為經酯化之羧基，例如基團-C(O)OH經基團-C(O)O-RP置換，其中RP為-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)O-C1-4烷基、5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基、或-C1-4烷基-NR'R"，其中R'及R"獨立地為氫或-C1-4烷基。
在一些具體實例中，式I化合物之前藥形式可能具有減小之抑制HCV聚合酶活性之效能。或者，該等前藥形式針對HCV聚合酶之IC50可為化合物之相應之未經修飾之羧基形式之IC50的至少50倍、至少100倍、至少150倍、至少200倍、或至少500倍。
在本發明之一個態樣中，在式I化合物中，L基團包含碳(伸烷基)或碳及氧(醚)主鏈。在該等狀況下，該主鏈可包含7至10個碳原子或碳原子及氧原子。在一些具體實例中，L為-(CH2)x(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-，其中x=2-6，y=0-5，且z=0-5；其限制條件為當y為0時，則(x+z)為4至11。
在一些具體實例中，x=2，y=0至2，且z=2至4。
在一些具體實例中，x=2，y=0，且z=4。
在一些具體實例中，x=2，y=1，且z=1至3。
在一些具體實例中，x=2，y=1，且z=1。
在一些具體實例中，x=2，y=1，且z=2。
在一些具體實例中，x=2，y=1，且z=3。
在一些具體實例中，x=2，y=2，且z=0至1。
在一些具體實例中，x=2，y=2，且z=0。
在一些具體實例中，x=2，y=2，且z=1。
在一些具體實例中，x=3，y=0，且z=3。
在一些具體實例中，x=4，y=0，且z=2。
在一些具體實例中，x=5，y=0，且z=0至4。
在一些具體實例中，x=5，y=0，且z=1。
在一些具體實例中，x=5，y=0，且z=4。
在一些具體實例中，x=6，y=0，且z=0。
在一些具體實例中，L為C7伸烷基。
除非另外說明，否則在本發明之整個描述內容中，包括m、n、w、x、y及z之任何變數的任何範疇可獨立地與變數之任何其他情況之範疇一起使用。
化合物之一般製備
本發明之化合物可藉由任何適合之合成途徑，使用熟練之有機化學家已知之化學技術及設備來製備。例示性化合物之合成之細節提供於以下實施例中。提供該等合成方法之一般概述以有助於理解本發明。
將瞭解，式I化合物可含有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋形式、非對映異構形式、及光學活性形式存在。所有此等外消旋化合物、對映異構體、及非對映異構體均涵蓋在本發明之範疇內。在此項技術中已知用於分離諸如對映異構體及非對映異構體之異構體的方法，包括物理方法及化學方法。將進一步瞭解，本發明之某些化合物可以不同之互變異構形式存在。所有互變異構體均涵蓋於本發明之範疇內。
本發明之某些化合物可以滯轉異構體形式存在，該等滯轉異構體為展現圍繞單鍵之受阻旋轉的立體異構體，其中該旋轉之空間相互轉化障壁高到足以容許分離個別構形異構物。滯轉異構體可保持熱平衡，且可在動力學上量測相互轉化障壁。
本發明亦包括同位素標記之式I化合物。同位素標記之化合物與本發明之化合物相同，除了經製造以將一或多個原子置換為相同元素之另一同位素以外。舉例而言，所選之原子可自天然豐富之同位素變成稀有同位素。可併入本發明之化合物中的例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、硫、氯之同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、35S、18F、36Cl。某些同位素標記之化合物(例如3H及14C)適用於化合物或受質組織分佈研究中。某些較重之同位素(例如2H)可提供由可能更大之代謝穩定性所帶來的治療優勢。
在本發明內亦包括式I化合物之鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。可使用習知方法提供與式I化合物之總體穩定性及效用相一致之任何鹽。適合之鹽包括(而不限於)可存在於本文提供之化合物中之酸性基團或鹼性基團之鹽。在某些酸性條件下，該化合物可與各種無機酸及有機酸形成多種多樣之鹽。可用於製備該等鹼性化合物之醫藥學上可接受之鹽的酸為形成包含藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該等鹽包括(但不限於)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基胺基苯砒酸鹽、己基間苯二酚鹽、海 卓胺、羥基萘甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(亞甲基磺酸鹽)、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、三乙碘化物、及雙羥萘酸鹽。在某些鹼性條件下，該化合物可與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。該等鹽之非限制性實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽且尤其為鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽以及四烷基銨鹽。關於醫藥學上可接受之鹽的一般資訊可見於Stahl PH及Wermuth CG編，《醫藥鹽手冊：特性、選擇及用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use)》,2002,Wiley-VCH/VHCA Weinheim/Zürich中。
本發明亦係關於提供式I化合物之水合物及其他溶劑合物。因此，式I化合物之水合物及其他溶劑合物以及式I化合物之鹽的水合物及其他溶劑合物係包括在本發明之範疇內。
式I化合物之包括醫藥學上可接受之酯的酯係包括在本發明之範疇內。酯包括穩定之羧酸酯-COOR，例如其中R係選自視情況經取代之直鏈或分支鏈烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基；或例如-CH2OC(O)R'或-CH2OCO2R'，其中R'為烷基(例如R'為三級丁基)。除非另外說明，否則該等酯中存在之任何烷基部分適當地含有1至6個碳原子，較佳1至4個碳原子。
若在本說明書中所描繪之結構與給予該結構之名稱之間存在差異，則將給予所描繪之結構以更大之重要性。此外，若結構或一部分結構之立體化學未以慣常接受之符號(例如粗線或虛線)指示，則該結構或其 部分欲解釋為涵蓋該結構之所有立體異構體。
式I化合物及其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)可以晶形存在，其可表現為不同之多晶型物或假多晶型物。如本文所用之結晶「多晶型現象」意謂結晶化合物以不同晶體結構存在之能力。多晶型現象一般可作為對溫度、壓力或兩者變化之反應而出現。多晶型現象亦可由結晶過程中之變化而引起。多晶型物可藉由此項技術中已知之各種物理特徵來區分，該等物理特徵諸如X射線繞射圖、溶解度、及熔點。多晶型現象可由晶體堆積之差異(堆積多晶型現象)或相同分子之不同構形異構物之間堆積之差異(構形多晶型現象)所引起。如本文所用之結晶「假多晶型現象」意謂化合物之水合物或溶劑合物以不同晶體結構存在之能力。本發明之假多晶型物可由於晶體堆積之差異(堆積假多晶型現象)或由於相同分子之不同構形異構物之間堆積之差異(構形假多晶型現象)而存在。本發明包含式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽的所有多晶型物及假多晶型物。
式I化合物及其鹽或溶劑合物亦可以非晶形固體形式存在。如本文所用之非晶形固體為如下固體，其中在該固體中不存在原子位置之長程有序。當晶體尺寸為兩奈米或小於兩奈米時，此定義同樣適用。包括溶劑之添加劑可用於產生本發明之非晶形形式。本發明包含式I化合物及其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)及溶劑合物之所有非晶形形式。
在一個態樣中，本發明提供一種組合物，其包含根據式I之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)或溶劑合物。該等組合物可進一步包含至少一種其他組分，諸如醫藥學上可接受之賦形劑。
使用方法
在另一態樣中，本發明提供一種治療宿主之C型肝炎病毒感染之方法，其包括向該宿主投予治療量之至少一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。同樣提供根據式I之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，其用於治療宿主之HCV感染。在一些具體實例中，該方法進一步包括向該宿主投予至少一種其他治療活性劑，其係選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林、他巴韋林(taribavirin)、核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、及HCV NS4B抑制劑。在一些具體實例中，該化合物可用於預防宿主之HCV感染。在一些具體實例中，該化合物可用於限制宿主之感染。在一些具體實例中，該宿主為人類受試者。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療宿主之C型肝炎病毒再活化之方法，其包括向該宿主投予治療量之至少一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。同樣提供根據式I之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，其用於治療宿主之HCV感染。在一些具體實例中，該方法進一步包括向該宿主投予至少一種其他治療活性劑，其係選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林、他巴韋林、核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、及HCV NS4B抑制劑。在一些具體實例中，該化合物可用於預防宿主之HCV感染。在一些具體實例中，該化合物可用於限制宿主之感染。在一些具體實例中，該宿主為人類受試者。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制或降低宿主之C型肝炎病毒聚合酶之活性的方法，其包括向該宿主投予治療量之至少一種 根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。同樣提供一種根據式I之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制或降低宿主之HCV聚合酶之活性。在一些具體實例中，該方法進一步包括向該宿主投予至少一種其他治療活性劑，其係選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林、他巴韋林、核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、及HCV NS4B抑制劑。在一些具體實例中，該宿主為人類受試者。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制或減少宿主之C型肝炎病毒聚合酶複製之方法，其包括向該宿主投予治療量之至少一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。同樣提供一種根據式I之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制或減少宿主之HCV聚合酶複製。在一些具體實例中，該方法進一步包括向該宿主投予至少一種其他治療活性劑，其係選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林、他巴韋林、核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、及HCV NS4B抑制劑。在一些具體實例中，該宿主為人類受試者。
在另一態樣中，本發明提供一種治療宿主之HCV相關肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血症及/或肝纖維化之方法，其包括向該宿主投予治療量之至少一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。同樣提供一種根據式I之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，其用於宿主之HCV相關肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血症及/或肝纖維化。在一些具體實例中，該方法進一步包括向該宿主投予至少一 種其他治療活性劑，其係選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林、他巴韋林、核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、及HCV NS4B抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療宿主之C型肝炎病毒感染之藥物的用途。在一些具體實例中，該宿主為人類受試者。
在另一態樣中，本發明提供根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於抑制或降低宿主之C型肝炎病毒聚合酶之活性之藥物的用途。在一些具體實例中，該宿主為人類受試者。
在另一態樣中，本發明提供根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於抑制或減少宿主之C型肝炎病毒聚合酶複製之藥物的用途。在一些具體實例中，該宿主為人類受試者。
在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種其他活性劑，尤其為干擾素、利巴韋林及/或其他抗HCV劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種化合物，該化合物係選自式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於人類或獸醫療法中，尤其用於治療或預防病毒感染，特別是黃病毒感染，例如HCV感染。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療及/或防治病毒感染，特別是HCV感染之藥物的用途。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療人類之HCV疾病。
在另一態樣中，本發明提供一種經製備以與至少一種活性劑組合投予之化合物，該至少一種活性劑選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人類親環素抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含：a)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及b)治療有效量之選自由以下組成之群的至少一種活性劑：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人類親環素抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自由以下組成之群的至少一種活性劑組合用於製造用於治療人類之HCV疾病之藥物的用途：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人類親環素抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療人類之HCV疾病之劑型的用途，其中該劑型包含1 mg至1,000mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及有效量之選自由以下組成之群的至少一種活性劑：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人類親環素抑制劑，其中該劑型適用於向人類投予。
在另一態樣中，本發明提供用於抑制生物樣品中HCV聚合酶活性之方法，其包括使該生物樣品與有效抑制量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些具體實例中，該生物樣品為血液、組織、或其他流體樣品。在一些具體實例中，該生物樣品為感染HCV之宿主細胞的培養物，例如肝細胞或肝細胞癌細胞。關於其中可證明本發明之化合物的生物分析系統之概覽，參見Huang等人，「C型肝炎病毒相關分析(Hepatiti sC Virus-related Assays)」,《C型肝炎：抗病毒藥物發現及開發(Hepatitis C：Antiviral Drug Discovery and Development)》中之第2章，S-L Tan及Y He編，Caister Academic Press(2011)。
該等方法可在研究中或在臨床中適用於例如識別適合於用本發明之化合物抑制之HCV基因型或識別可使用本發明之化合物或組合物有利治療之受試者。在一些具體實例中，HCV基因型為1型，或HCV基因型為1a型，或HCV基因型為1b型。
在上述使用式I化合物治療或預防HCV感染或該感染之後遺症之方法之各個具體實例中，HCV可為基因型不明的。在其他具體實例中，HCV為1型HCV基因型，視情況1a型或1b型HCV基因型。在其他 具體實例中，HCV可選自其他HCV基因型，包括2型及/或3型HCV基因型。
在不意欲受理論束縛之情況下，鹹信表現出對HCV複製或感染性之抑制作用之式I化合物在宿主細胞中經由與控制HCV NS5B蛋白質之構形的別構位點相互作用或結合，且從而抑制病毒RNA合成來獲得其活性。鹹信表現出對HCV複製或感染性之抑制作用之式I化合物與NNI IV相互作用或結合。如以下實施例中所證明，式I化合物在活體外生物化學分析中表現出對NS5B RdRp活性有效之抑制作用，以及對HCV複製之抑制作用，如在HCV複製子細胞分析中所量測。
定義
應瞭解，如本文所述之本發明之化合物可經多種取代基或官能部分取代。一般而言，無論之前是否有術語「視情況」，術語「經取代」及本發明之化學式中所含之取代基係指既定結構中之氫基經指定取代基之基團置換。當任何既定結構中之多於一個位置可經選自指定群之多於一個取代基取代時，除非另外指示，否則該等取代基係理解為獨立的，亦即其在每一個位置處可相同或不同。如本文所用之術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許之取代基。在一個廣泛之態樣中，可容許之取代基包括有機化合物之無環及環狀、分支鏈及無分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族、碳及雜原子取代基。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有使該等雜原子之價數飽和之氫取代基及/或本文所述之有機化合物之任何可容許之取代基。此外，本發明並不意欲以任何方式受有機化合物之可容許之取代基限制。由本發明所預想之取代基及變數之組合較佳為引起如本文 所述適用於例如治療及預防與HCV感染相關之病症之穩定化合物形成的組合。
如本文所用之術語「脂族」包括飽和及不飽和、直鏈(亦即無分支鏈)或分支鏈脂族烴，其視情況經一或多個官能基取代。如將由一般技術者所瞭解，「脂族」在本文中意欲包括(但不限於)烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文所用之術語「烷基」包括直鏈及分支鏈烷基。類似慣例適用於其他通用術語，諸如「烯基」、「炔基」及其類似術語。此外，如本文所用之術語「烷基」、「烯基」、「炔基」及其類似術語涵蓋經取代之基團及未經取代之基團兩者。
在某些具體實例中，用於本發明中之烷基、烯基及炔基含有約1-20個脂族碳原子(C1-20)。在某些其他具體實例中，用於本發明中之烷基、烯基及炔基含有約1-10個脂族碳原子(C1-10)。在其他具體實例中，用於本發明中之烷基、烯基及炔基含有約1-8個脂族碳原子(C1-8)。在其他具體實例中，用於本發明中之烷基、烯基及炔基含有約1-6個脂族碳原子(C1-6)。在其他具體實例中，用於本發明中之烷基、烯基及炔基含有約1-4個碳原子(C1-4)。脂族基團包括例如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基(iPr)、烯丙基、正丁基(nBu)、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、異戊基、三級戊基、正己基、二級己基及其類似基團，其可帶有一或多個取代基。烯基包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基及其類似基團。炔基包括例如乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基及其類似基團。
如本文所用之術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈烴。烷基可以單價基團或二價基團之形式存在於本文所揭示之化合物中。在一些具 體實例中，烷基具有1至10個(C1-10)、1至6個(C1-6)、1至4個(C1-4)、或1至3個(C1-3)碳原子。代表性飽和直鏈烷基取代基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基；而飽和分支鏈烷基取代基包括異丙基、二級丁基、異丁基、三級丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基及其類似基團。
如本文所用之術語「Bn」係指苯甲基。
如本文所用之術語「胺」及「胺基」係指具有式-NR'R"之基團，其中R'及R"兩者均為氫。如本文所用之術語「烷基胺」係指具有式-NR'R"之基團，其中R'為氫或烷基，且R"為烷基。因此，該術語烷基胺包括單烷基胺及二烷基胺。如本文所用之術語「胺基烷基」係指具有式-烷基-NR'R"之基團，其中R'及R"獨立地為氫或烷基。
如本文所用之術語「醚」係指具有式R'-O-R"之基團，其中R'及R"獨立地為烷基或經由碳原子與氧連接之其他取代基，例如-CH2-O-CH2或-CH2-O-芳基-(CH2)3。如本文所用之術語「硫醚」係指具有式R'-S-R"之類似基團。如本文所用之術語「(硫)醚」係指包含醚或硫醚官能基，或具有混合醚及硫醚官能基(例如-CH2-O-CH2-S-CH2-)之基團。
如本文所用之術語「賦形劑」係指與組合物之活性成分一起調配之天然或合成物質。在組合物中可包括賦形劑以用於各種功能或賦予該組合物以各種特性。舉例而言，可包括賦形劑以達成增充含有有效活性成分之調配物之目的(因此常常稱為「增積劑」、「填充劑」或「稀釋劑」)。或者，在調配物中可包括賦形劑以賦予最終劑型中之活性成分以治療增強作用，諸如促進藥物吸收或溶解。適當賦形劑之選擇亦視投藥途徑及劑型以及活性成分及其他因素而定。舉例而言，對於經口投藥，可考慮著色劑、 調味料、滑動劑、潤滑劑及其類似物。賦形劑亦可適用於製造製程中以諸如藉由促進粉末流動性或不黏特性來協助處理相關之活性物質。賦形劑可用於有助於調配物之穩定性，諸如防止在預期之存放期內變性、或防止或阻止微生物(例如細菌、真菌)生長(防腐劑)。
如本文所用之術語「IC50」係指特定測試化合物在活體外分析中達成對最大反應之50%抑制之量、濃度或劑量，該分析諸如生物化學分析或酶分析，其量測該反應。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
如本文所用之術語「HCV聚合酶」係指HCV之NS5B聚合酶。
如本文關於可包括在醫藥調配物中以向患者投予之成分(諸如活性成分、其鹽或溶劑合物、或賦形劑)所用之術語「醫藥學上可接受」係指該成分在與該醫藥調配物中存在之任何其他成分相容並且對患者無害之意義上為可接受的。實際上，醫藥監管及標準要求對向人類及其他動物投予之藥物中所有的賦形劑以及該等賦形劑之化學分解或代謝產物進行識別且證實為安全的。頭字語GRAS常常適用於該等材料，意謂其為「公認安全」的。
如本文所用之術語「預防」意謂本發明之化合物在向在投藥時尚未診斷為可能患有疾病，但通常將預期產生該疾病或有增加之患該疾病之風險的患者投予時適用。一般而言，術語「預防」係指在症狀發作之前，尤其向有染上HCV感染之風險的患者投予本發明之化合物。本發明之化合物將減緩疾病症狀之發展、延緩疾病發作、或完全防止個體產生該疾 病。
如本文所用之術語「前藥」係指本身具有很小或沒有藥理活性或具有對於投藥而言較佳之特性，但能夠進行生物轉化形成相關之治療活性代謝物的化合物。舉例而言，式I化合物之前藥形式本身針對HCV聚合酶可具有很小或沒有抑制活性，但將在患者體內進行生物轉化形成該化合物之活性形式。作為另一實例，式I化合物之前藥形式可具有一或多種物理化學特性，例如溶解性，該等特性賦予該化合物以不同之藥物動力學或藥效動力學型態。生物轉化可包括水解、氧化、光解、或藉助於生理或代謝過程，例如藉由酶修飾。前藥可被認為包括與前體部分共價連接之治療性化合物，且生物轉化過程移除或修飾該前體部分以產生該治療性化合物。化合物上可經置換或修飾以含有前體部分之常見官能基包括例如胺基、羰基、羧基、羥基、膦醯基、及硫醇基。參見例如Rautio等人，Nat Rev Drug Discov,2008,7：255-270。若母體藥物含有此等部分之一，則可使用生物可逆性化學反應修飾該化合物以含有前體部分。或者，可用在較早期合成階段併入之前體部分製備前藥，如可能所需。
如本文所用之術語「溶劑合物」係指由溶質(在本發明中，為式I化合物或其鹽)及溶劑形成之具有可變化學計量之複合物。該等用於本發明之目的之溶劑不可干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包括(但不限於)水、甲醇、乙醇及乙酸。較佳，所用之溶劑為醫藥學上可接受之溶劑。然而，具有非醫藥學上可接受之溶劑的溶劑合物處於本發明之範疇內，其例如作為中間物用於製備其他式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽。最佳，所用之溶劑為水且所得之溶劑合物亦可稱為水合物。如本文所用且除非另 外指示，否則術語「水合物」意謂進一步包括化學計量或非化學計量之由非共價分子間力結合之水的本文所提供之化合物或其鹽。
如本文所用之術語「穩定」係指化合物具有足夠之穩定性以允許對其進行製造，以及在足以偵測到之時段內且較佳在足以適用於本文所詳述之目的之時段內維持化合物之完整性。舉例而言，本發明之化合物應足夠穩定以容許對其進行純化、或分離、或識別；或應足夠穩定以容許調配成醫藥學上可接受之劑型。
如本文所用之術語「受試者」為動物，通常為哺乳動物，最通常為人類，諸如患者。如本文所用之術語「宿主」為細胞，諸如肝細胞，或疑似感染HCV或確定已感染HCV之人類患者或其他受試者，如經由習知之遺傳學或血清學技術所確定。
如本文所用之術語「經取代」係指至少一個氫原子經非氫取代基置換之部分。舉例而言，若苯基被說成為視情況經取代，則苯環中之至少一個氫經不為氫之取代基置換。通常，該等取代基為較小之部分，諸如鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氰基。該等取代一般為該分子促成所需之特性或至少不會實質上有損於該分子之所需特性，且在任何狀況下，應足夠穩定以供根據本文所闡述之目的使用。
如本文所用之術語「治療量」係指化合物之如下量，該量將由熟練之開業醫師在考慮到諸如性別、年齡、遺傳背景、身體質量、體表面積、投藥方式及其類似因素的因素之情況下合理預期以在患者中具有特定之治療作用，儘管存在患者生理之特異性。可實現治療、預防及/或處理HCV感染或與該感染相關之病狀或症狀、或延緩與其相關之一或多個症狀 或使該一或多個症狀減至最低限度的治療作用。術語「治療量」可因此涵蓋改良整體療法、減少或避免HCV感染之症狀或成因、或增強另一治療劑之治療功效的量。有可能，治療量之化合物在向不同患者投予時可達成不同結果。在一些狀況下，對一名患者產生治療益處之化合物的量可能對另一患者產生很少或不產生益處，但仍視作治療量。在一些具體實例中，活性化合物之治療量為由美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration)(或另一國家或地區中之相關組織)確定為安全且有效治療人類患者之HCV感染或另一指定疾病或病症的量。
將瞭解，在本文中提及「療法」及/或「治療」時，包括(但不限於)預防、延遲、防治、改善及/或治癒HCV感染或繼發或相關之醫學症狀、病狀或其他後遺症(總稱為「HCV疾病」)。因此將瞭解，在本文中提及治療或預防HCV感染時，包括治療或預防慢性HCV感染、急性HCV感染、或任何HCV相關疾病及病症，諸如肝纖維化、脂肪肝、肝硬化、冷凝球蛋白血症、及肝細胞癌。因此，如本文所用之術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指緩解或減輕與HCV感染或繼發於該感染之病狀相關的症狀之嚴重程度。在某些具體實例中，本發明之化合物將延緩或減緩HCV感染或繼發於該感染之病狀之進展，從而使得受試者有可能享受更長之壽命或更好之生活品質。
如本文所用之術語「低於治療量」係指在考慮到上述因素時在單獨投予之情況下預期在患者中將不表現出治療作用或不表現出顯著治療作用之化合物的量。式I化合物之低於治療量可適用於組合療法中，其中例如投予兩種或多於兩種活性化合物以達成治療作用。
治療作用或治療效果可以此項技術中已知之任何方式來量測。治療作用可在無症狀之HCV患者中經由延緩、減少HCV疾病特徵性之一或多個此類症狀、或預防該等症狀發作或發展而觀測到。舉例而言，治療作用可經由延緩、減少、或預防肝臟病變而觀測到。作為另一實例，治療作用可經由降低病毒負荷(諸如藉由對患者血液中HCV RNA之複本數進行qPCR評估)而觀測到。參見例如Highleyman L.及Franciscus A.,「HCV診斷工具：HCV病毒負荷測試(HCV Diagnostic Tools：HCV Viral Load Tests)」,HCSP Fact Sheet,v.3 2011年5月[http：//www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/viralload.pdf]。
如本文所用之術語「有效量」係指化合物在向宿主細胞或活體外或離體系統提供時將預期在該系統中表現出明顯或可量測之作用的量。舉例而言，在適用於量測HCV聚合醇之活性的非細胞或細胞分析系統中，式I化合物在以有效量提供時可抑制或降低HCV聚合酶之此種活性。作為另一實例，在適用於量測HCV之複製或感染性的細胞分析系統中，式I化合物在以有效量提供時可抑制或降低HCV之此種活性。
醫藥組合物及劑型
本發明提供組合物，且詳言之，醫藥組合物，其包含任何式I化合物(例如其單一對映異構體、對映異構體之混合物、或非對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組合。參見例如RC Rowe，《醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》，第6版，2009,Pharmaceutical Press。
雖然在下文詳細闡述根據本發明之組合物的許多具體實 例，但熟習此項技術者將瞭解，式I化合物不限於用於特定適用於作為藥物投予之組合物中，而可使用習知之材料及方法製備包含任何式I化合物之許多其他組合物。因此，本發明提供組合物，其包含任何式I化合物(例如其單一對映異構體、對映異構體之混合物、或非對映異構體之混合物、或其鹽或溶劑合物)與至少一種媒劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、或上述成分中之一或多者之混合物的組合。舉例而言，預期任何式I化合物可與被認為對於向人類或其他受試者投予而言不可接受之溶劑一起以溶液形式出現。此外，任何式I化合物可製備成化合物之鹽，該鹽被認為對於向人類或其他受試者投予而言不可接受。熟習此項技術者將瞭解如何經由習知技術製備及相互轉化化合物之該等鹽形式、以及該等包含該等化合物之組合物。
欲投予之各種式I化合物之量可由標準程序，在考慮諸如以下之因素的情況下確定：化合物(IC50)效能、(EC50)功效、及(化合物之)生物半衰期、患者之年齡、體格大小及體重、以及與患者相關之疾病或病症。所要考慮之此等及其他因素之重要性為一般技術者所知。
所投予之量亦視投藥途徑及經口生物可用度而定。舉例而言，對於具有低經口生物可用度之式I化合物，將必須投予相對較高之劑量。經口投藥為投予式I化合物之便利方法。
適當地，醫藥組合物呈單位劑型。對於經口投藥，例如，可投予錠劑或膠囊；對於經鼻施用，可投予計量之氣溶膠劑量；對於經皮施用，可投予局部調配物或貼劑；且對於經黏膜傳遞，可投予經頰貼劑。
用於經口投藥之各劑量單位可含有按遊離鹼計算之0.01mg/Kg至500mg/Kg，例如0.1mg/Kg至50mg/Kg之式I化合物或其醫藥學 上可接受之鹽。用於非經腸、經鼻、經口吸入、經黏膜、或經皮途徑之日劑量可含有0.01mg/Kg至100mg/Kg之式I化合物。局部調配物可含有0.01%至5.0%之式I化合物。可每天1至4次投予活性成分，例如每天一次、兩次或三次，以足以達成所需之醫藥活性。
醫藥組合物可調配成各種劑型，包括(但不限於)用於經口、非經腸或局部投藥之劑型。醫藥組合物亦可調配成修飾釋放劑型，包括(但不限於)延遲、延長、延時、持續、脈衝、控制、加速、快速、靶向、及程控釋放以及胃瀦留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備。參見例如《雷明頓：藥物科學與實踐(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)》，第21版，2005,Lippincott Williams & Wilkins；《安塞爾醫藥劑型及藥物傳遞系統(Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》，第9版，2010,Lippincott Williams & Wilkins。
在本發明之一個態樣中，以用於經口投藥之劑型提供醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物，包括其單一對映異構體、對映異構體之混合物、或非對映異構體之混合物、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在本發明之另一態樣中，以用於非經腸投藥之劑型提供醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物，包括其單一對映異構體、對映異構體之混合物、或非對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在本發明之另一態樣中，以用於局部投藥之劑型提供醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物，包括其單一對映異構體、對映異構體 之混合物、或非對映異構體之混合物、或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多劑型提供。如本文所用之單位劑型係指如此項技術中已知之適用於向受試者投予且個別包裝之物理個別單元。各單位劑量含有與所需之至少一種醫藥學上可接受之賦形劑締合的足以產生所需之治療作用之預定量的活性成分。單位劑型之實例包括安瓿、注射器、及個別包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可以其部分或倍數投予。多劑型為欲以分開之單位劑型投予之包裝於單個容器中之複數個相同之單位劑型。多劑型之實例包括(而不限於)錠劑或膠囊之小瓶、瓶、泡殼包裝、及紙板包裝。
本文所提供之醫藥組合物可一次性投予或以一定之時間間隔多次投予。應瞭解，適用於特定患者之劑量及治療持續時間可隨所治療之患者的年齡、體重、及病狀而變，且可使用已知之測試方案或藉由自活體內或活體外測試或診斷數據外推而憑經驗確定。應進一步瞭解，對於任何特定個體，應隨時間推移根據個別需要及投予本文所提供之醫藥組合物或監督其投藥之人員的專業判斷對特定給藥方案進行調整。
經口投藥
本文所提供之醫藥組合物可以用於經口投藥之固體、半固體、或液體劑型提供。如本文所用之經口投藥亦包括經頰、經舌、及舌下投藥。適合之經口劑型包括(但不限於)錠劑、膠囊、藥丸、喉錠、口含錠、片劑、扁囊劑、丸劑、加藥口香糖、顆粒劑、散裝散劑、發泡或非發泡散劑或顆粒劑、溶液、乳液、懸浮液、粉片(wafer)、噴撒劑(sprinkle)、酏劑、 及糖漿。
除活性成分之外，用於經口投藥之醫藥組合物亦可含有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、滑動劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、及調味劑。適合之醫藥學上可接受之賦形劑在此項技術中為已知的且有所描述。參見例如RC Rowe，《醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》，第6版，2009,Pharmaceutical Press。
黏合劑或粒化劑賦予錠劑以黏結性，以確保錠劑在壓製後保持完整。適合之黏合劑或填充劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、及預膠凝澱粉(例如澱粉1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、及乳糖；天然及合成樹膠，諸如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鹽、愛爾蘭蘚之提取物、番瓦膠(panwar gum)、印度樹膠、依莎貝果(isabgol)(洋車前子)殼之膠漿、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、矽酸鎂鋁(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉狀黃蓍膠、及瓜爾膠；纖維素，諸如乙基纖維素(EC)、乙酸纖維素、羧甲基纖維素(CMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(賓夕法尼亞州馬庫斯胡克之FMC公司(FMC Corp.,Marcus Hook,PA))；及其混合物。適合之填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉、及其混合物。在某些具體實例中，黏合劑或填充劑以約50重量%至約99重量%存在於本文所提供之醫藥組合物中。
適合之稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、乾澱粉、及糖粉。某些稀釋劑，諸如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇在以足量存在時可賦予一些壓製錠劑以容許在口中藉由咀嚼崩解之特性。該等壓製錠劑可用作咀嚼錠劑。
適合之崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及CMC；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；樹膠，諸如瓜爾膠及矽酸鎂鋁HV；柑橘渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如羥基乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、及預膠凝澱粉；黏土；海藻膠；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物中崩解劑之量隨調配物之類型而變化，且容易由一般技術者辨別。在某些具體實例中，本文提供之醫藥組合物含有約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%之崩解劑。
適合之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；硬脂反丁烯二酸鈉；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；糖醇，諸如二十二酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；硬脂反丁烯二酸；十二烷基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化矽或矽膠，諸如AEROSIL® 200(馬里蘭州巴爾的摩之W.R.Grace公司(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD))及CAB-O-SIL®(馬薩諸塞州波士頓之卡博特公司(Cabot Co.,Boston,MA))；及其混合物。在某些具體實 例中，本文提供之醫藥組合物含有約0.1重量%至約5重量%之潤滑劑。
適合之滑動劑包括(但不限於)膠體二氧化矽、CAB-O-SIL®及無石棉滑石。
適合之著色劑包括(但不限於)任何經批准、認證之水溶性FD&C染料、懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD&C染料、及色澱、及其混合物。色澱為藉由使水溶性染料吸附至重金屬之水合氧化物上，從而產生染料之不溶形式所得到之組合。
適合之調味劑包括(但不限於)自植物(諸如水果)中提取之天然香料、及產生令人愉快之味覺的化合物之合成摻合物，諸如胡椒薄荷及水楊酸甲酯。
適合之甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖漿、甘油及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖。
適合之乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯80(TWEEN® 80)、及油酸三乙醇胺酯。
適合之懸浮劑及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁、阿拉伯膠、HPMC及PVP。
適合之防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸酯(例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。
適合之濕潤劑包括(但不限於)單硬脂酸丙二醇酯、去水山梨醇單油酸酯、單月桂酸二乙二醇酯、及聚氧乙烯十二烷基醚。
適合之溶劑包括(但不限於)甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。
乳液中所用之適合之非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。
適合之有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。
二氧化碳之適合來源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應瞭解，特定賦形劑可發揮超過一種功能，甚至在同一調配物內亦可如此。
本文所提供之醫藥組合物可以壓製錠劑、研製錠劑、咀嚼口含錠、快速溶解錠劑、多重壓製錠劑、包覆腸溶包衣之錠劑、包覆糖衣之錠劑、或包覆膜衣之錠劑形式提供。包覆腸溶包衣之錠劑為包覆有抵抗胃酸作用，但在腸中溶解或崩解，從而保護活性成分防止胃之酸性環境的物質之壓製錠劑。腸溶包衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素。包覆糖衣之錠劑為由糖衣包圍之壓製錠劑，其可有益於掩蓋不良味道或氣味及保護錠劑防止氧化。包覆膜衣之錠劑為由水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋之壓製錠劑。膜衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000、及鄰苯二甲酸醋酸纖維素。膜衣賦予與糖衣相同之一般特徵。多重壓製錠劑為藉由多於一個壓製循環製成之壓製錠劑，包括分層、壓製包衣及乾法包衣錠劑。
錠劑劑型可由呈粉狀、結晶、或顆粒形式之活性成分單獨製備或與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合製備，該賦形劑包括例如黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠劑及口含錠。
本文所提供之醫藥組合物可以軟膠囊或硬膠囊之形式提 供，其可由例如明膠、甲基纖維素、聚三葡萄糖、澱粉、或海藻酸鈣製成。硬明膠膠囊亦稱為乾填充膠囊(DFC)，由兩個區段組成，一個區段在另一個上滑動，從而完全封裝活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟球狀殼，諸如明膠殼，其藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇來增塑。軟明膠殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適合之防腐劑為如本文所述之防腐劑，包括(但不限於)對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文所提供之液體、半固體及固體劑型可使用習知方法囊封於膠囊中。適合之液體及半固體劑型包括(但不限於)碳酸伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。膠囊亦可如熟習此項技術者所知經包覆以修飾或持續活性成分之溶解。
本文所提供之醫藥組合物可以液體及半固體劑型提供，包括(但不限於)乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為兩相系統，其中一種液體以小珠滴形式分散於整個另一液體中，其可為水包油或油包水乳液。乳液可包括醫藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。醇水溶液可包括醫藥學上可接受之縮醛，諸如低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛，例如二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為澄清、加甜且水醇性溶液。糖漿為例如蔗糖之糖的濃縮水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，例如於聚乙二醇中之溶液可用足量之醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以方便針對投藥進行量測。
其他適用之液體及半固體劑型包括(但不限於)含有活性成分(例如式I化合物)及以下物質之劑型：二烷基化單烷二醇或聚烷二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙 二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。此等調配物可進一步包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫代二丙酸及其酯、及二硫代胺基甲酸酯。
本文所提供之用於經口投藥之醫藥組合物亦可以脂質體、微膠束、微球體或奈米系統之形式提供。微膠束劑型可如美國專利第6,350,458號中所述來製備。
本文所提供之醫藥組合物可以欲復原成液體劑型之非發泡或發泡顆粒劑或散劑形式提供。用於非發泡顆粒劑或散劑中之醫藥學上可接受之賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑、及濕潤劑。用於發泡顆粒劑或散劑中之醫藥學上可接受之賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。
本文提供之醫藥組合物可調配成立即或修飾釋放劑型，包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向、及程控釋放形式。
本文提供之醫藥組合物可與不損傷所需之治療作用的其他活性成分或與補充所需作用之物質一起共同調配。
非經腸投藥
本文提供之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入非經腸投予以用於局部或全身投藥。如本文所用之非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投藥。
本文提供之醫藥組合物可調配成適用於非經腸投藥之任何劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、微膠束、脂質體、微球體、奈米系統、及在注射之前適用於液體中之溶液或懸浮液之固體形式。該等劑型可根據熟習醫藥科學技術者所知之習知方法來製備。參見例如《雷明頓：藥物科學與實踐》(同上)；《醫藥賦形劑手冊》(同上)。
意欲用於非經腸投藥之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、或防止微生物生長之防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH值調節劑、及惰性氣體。適合之醫藥學上可接受之賦形劑在此項技術中為已知的且有所描述。參見例如《醫藥賦形劑手冊》(同上)。
適合之水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、及右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限於)植物來源之不揮發性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、胡椒薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油、椰子油之中鏈三酸甘油酯、及棕櫚籽油。水可混溶媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、及二甲亞碸。
適合之抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)(例如苄索氯 銨(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、及山梨酸。適合之等張劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適合之緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適合之抗氧化劑為如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適合之懸浮劑及分散劑為如本文所述者，包括羧甲基纖維素鈉、HPMC及PVP。適合之乳化劑包括本文所述之乳化劑，包括聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯80及油酸三乙醇胺酯。適合之鉗合劑或螯合劑包括(但不限於)EDTA。適合之pH值調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合之錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥基丙基-β-環糊精、磺基丁基醚-β-環糊精、及磺基丁基醚-7-β-環糊精(CAPTISOL®，堪薩斯州列涅薩之CyDex公司(CyDex,Lenexa,KS))。
本文提供之醫藥組合物可經調配用於單次或多次劑量投藥。單次劑量調配物可包裝於例如安瓿、小瓶或注射器中。在某些具體實例中，多次劑量非經腸調配物含有細菌抑制或真菌抑制濃度之抗微生物劑。在某些具體實例中，本文提供之非經腸調配物為無菌的，如此項技術中所知及所實施。
在一個具體實例中，醫藥組合物係以即用無菌溶液形式提供。在另一具體實例中，醫藥組合物係以無菌乾燥可溶性產品形式提供，包括凍乾粉及皮下錠劑，其在使用之前將用媒劑復原。在另一具體實例中，醫藥組合物係以即用無菌懸浮液形式提供。在另一具體實例中，醫藥組合物係以無菌乾燥不溶性產品形式提供，其在使用之前將用媒劑復原。在另 一具體實例中，醫藥組合物係以即用無菌乳液形式提供。
本文提供之醫藥組合物可調配成立即或修飾釋放劑型，包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向、及程控釋放形式。
醫藥組合物可調配成懸浮液、固體、半固體或觸變性液體以用於以植入式儲槽形式投藥。在一個具體實例中，本文所提供之醫藥組合物分散於固體內部基質中，該基質由外部聚合物膜包圍，該聚合物膜不溶於體液中，但允許醫藥組合物中之活性成分擴散穿過。
適合之內部基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑之聚氯乙烯、增塑之耐綸、增塑之聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原、交聯聚乙烯醇、及交聯之部分水解之聚乙酸乙烯酯。
適合之外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯之共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、聚對苯二甲酸伸乙酯離子聚合物、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
局部投藥
本文提供之醫藥組合物可局部投予皮膚、孔口或黏膜。如本文所用之局部投藥包括真皮(內)、結膜、角膜內、眼內、眼科、經耳、經皮、 經鼻、經陰道、經尿道、經呼吸道、及經直腸投藥。
本文提供之醫藥組合物可調配成適用於局部投藥以用於局部作用或全身作用之任何劑型，包括乳液、溶液、懸浮液、乳膏劑、凝膠、水凝膠、軟膏劑、粉劑、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫劑、膜、氣溶膠、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、及真皮貼劑。本文提供之醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、微膠束、微球體、奈米系統及其混合物。
適用於本文提供之局部調配物中之醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、或防止微生物生長之防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、滲透增強劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、及惰性氣體。適合之醫藥學上可接受之賦形劑在此項技術中為已知的且有所描述。參見例如《醫藥賦形劑手冊》(同上)。
醫藥組合物亦可藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法、或微針或無針注射，諸如POWDERJECTTM(加利福尼亞州埃默里維爾之Chiron公司(Chiron Corp.,Emeryville,CA))及BIOJECTTM(俄勒岡州圖拉丁之Bioject Medical Technologies公司(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR))來局部投予。
本文所提供之醫藥組合物可以軟膏劑、乳膏劑或凝膠之形式提供。適合之軟膏劑媒劑包括油性或烴媒劑，包括豬油、加有苯甲酸之豬油、橄欖油、棉籽油、及其他油；白礦脂；可乳化或吸附媒劑，諸如親水 性礦脂、羥基硬脂硫酸酯、及無水羊毛脂；水可移除媒劑，諸如親水性軟膏劑；水溶性軟膏劑媒劑，包括具有不同分子量之聚乙二醇；及乳液媒劑，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂、及硬脂酸。此等媒劑為潤膚劑，但一般需要添加抗氧化劑及防腐劑。
適合之乳膏劑基質可為水包油或油包水基質。乳膏劑媒劑可為水可洗滌的，且含有油相、乳化劑及水相。該油相亦稱為「內」相，其一般包含礦脂及脂肪醇，諸如鯨蠟醇或硬脂醇。水相之體積通常，但不一定超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏劑調配物中之乳化劑可為非離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、或兩性界面活性劑。
凝膠為半固體、懸浮型系統。單相凝膠含有實質上均勻分佈於整個液體載劑中之有機巨分子。適合之膠凝劑包括交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆、羧基聚伸烷基、CARBOPOL®；親水性聚合物，諸如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、及聚乙烯醇；纖維素聚合物，諸如HPC、HEC、HPMC、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、及甲基纖維素；樹膠，諸如黃蓍膠及黃原膠；海藻酸鈉；及明膠。為了製備均勻之凝膠，可添加分散劑，諸如醇或甘油，或可藉由濕磨、機械混合及/或攪拌使膠凝劑分散。
本文提供之醫藥組合物可以栓劑、子宮托、探條、泥罨劑或泥敷劑、糊劑、散劑、敷料、乳膏劑、硬膏劑、避孕劑、軟膏劑、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫劑、噴霧劑、或灌腸劑之形式經直腸、經尿道、經陰道或陰道周投予。此等劑型可使用習知方法來製造，諸如《雷明頓：藥物科學與實踐》(同上)中所述者。
直腸栓劑、尿道栓劑及陰道栓劑為用於插入於身體孔口中之 固體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔融或軟化以在該等孔口內部釋放活性成分。用於直腸栓劑及陰道栓劑中之醫藥學上可接受之賦形劑包括基質或媒劑，諸如硬化劑，其賦予調配物以接近體溫之熔點。適合之媒劑包括(但不限於)可可脂(可可豆油)、甘油-明膠、卡波蠟(carbowax)(聚氧乙二醇)、鯨蠟、石蠟、白蠟及黃蠟、及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物、水凝膠，諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸；及甘油明膠。可使用各種媒劑之組合。直腸栓劑及陰道栓劑可進一步包含如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。直腸栓劑及陰道栓劑可藉由壓製方法或模製來製備。直腸栓劑及陰道栓劑之典型質量為約2g至約3g。
本文提供之醫藥組合物可鼻內或藉由吸入到呼吸道中來投予。該等醫藥組合物可單獨或與適合之推進劑組合以氣溶膠或溶液之形式提供以使用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(諸如使用電流體動力學以產生細霧之霧化器)、或氣霧器傳遞，該推進劑諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。醫藥組合物亦可單獨或與惰性載劑(諸如乳糖或磷脂)組合以用於吹入之乾粉形式提供；或以滴鼻劑形式提供。對於鼻內使用，該粉末可包含生物黏附劑，包括幾丁聚醣或環糊精。
用於加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器中之溶液或懸浮液可經調配以含有乙醇、乙醇水溶液、或適用於分散、溶解本文所提供之活性成分或延長其釋放之替代性試劑、溶劑或溶劑系統；及/或作為溶劑之推進劑；及/或界面活性劑，諸如去水山梨醇三油酸酯、油酸、或寡聚乳酸。
本文提供之醫藥組合物可微米尺寸化至適用於藉由吸入傳遞之尺寸，諸如約50微米或小於50微米、或約10微米或小於10微米。該等尺寸之顆粒可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法來製備，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工以形成奈米顆粒、高壓均質化、或噴霧乾燥。
用於吸入劑或吹入器中之膠囊、泡殼、及藥筒可經調配以含有以下物質之粉末混合物：本文提供之醫藥組合物；適合之粉末基質，諸如乳糖或澱粉；及效能改良劑，諸如L-白胺酸、甘露糖醇、或硬脂酸鎂。乳糖可為無水的或呈單水合物之形式。其他適合之賦形劑或載劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖、及海藻糖。本文提供之用於吸入/鼻內投藥之醫藥組合物可進一步包含適合之調味劑，諸如薄荷腦及左薄荷腦；或甜味劑，諸如糖精或糖精鈉。
本文提供之用於局部投藥之醫藥組合物可經調配以立即釋放或修飾釋放，包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向、及程控釋放。
共同投藥及組合
術語「共同投藥」及「與……組合」包括同時、並行、或相繼投予兩種或多於兩種醫藥活性劑(例如式I化合物及另一抗病毒劑或第二藥劑)而無特定時間限制。在一個具體實例中，兩種藥劑同時存在於細胞或患者體內或同時發揮其生物學作用或治療作用。在一個具體實例中，兩種或多於兩種活性劑處於同一組合物或單位劑型中。在另一具體實例中，兩種或多於兩種活性劑提供於各別組合物或單位劑型中。
上述組合可方便地以醫藥調配物之形式提供以供使用，且因 此，包含如上文所定義之組合以及其至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥調配物代表本發明之另一態樣。因此，在一些具體實例中，本發明提供組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，且進一步包含一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物。或者，在一些具體實例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組合用途，且該組合用途進一步包括一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物之用途，上述物質各自處於具有至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之組合物中或共同處於具有至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之組合物中。
在一些具體實例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備包含式I化合物、一或兩種具有抗HCV活性之其他化合物、及醫藥學上可接受之賦形劑的組合物之組合用途。
組合之組分可相繼或同時、或於子組合中、於各別或組合之醫藥調配物中投予。適當之組合可由熟習此項技術者識別。
式I化合物及該等組合之其他個別組分可以治療量或低於治療量提供。不論組合中之各組分本身係以原本將視作治療量或是低於治療量之量提供，且不論該等組分係針對相同或是不同之特定治療作用，根據本發明之組合係以熟練專業人員將認為適用於治療HCV之量投予，如本文所述。在該等狀況下，該組合係說成以治療量投予。因此，本發明化合物之量在單獨投予之情況下可能視作低於治療量，但在組合或共同投藥方案被認為具有治療有效性之情況下將視作治療量。舉例而言，式I化合物之量可以與一或多種其他活性劑組合達成治療作用，例如降低C型肝炎病毒 負荷之量投予。
在一些具體實例中，式I化合物可與一或多種其他抗病毒劑組合投予。在一些具體實例中，式I化合物可與兩種其他抗病毒劑組合投予。在一些具體實例中，式I化合物可與三種其他抗病毒劑組合投予。在一些具體實例中，式I化合物可與四種其他抗病毒劑組合投予。該等組合有時稱為「混合物」。抗病毒劑之一些組合正用於臨床中以改善HCV突變以克服單一藥劑之抑制活性的能力。在該等組合中使用式I化合物因此可賦予適用之治療優勢。
本發明化合物與其他活性劑之組合或共同投藥可能需要表現出協同作用(亦即在共同投予活性成分時所達成之作用大於分別投予各藥劑之作用總和)及/或對藥物抗性更高之阻擋。舉例而言，若共同投予兩種藥劑，則若達成治療作用，則其組合作用可為協同作用，儘管該兩種藥劑原本預期在分別或共同投予之情況下不會產生等效之治療作用。相反，若兩種藥劑之組合作用小於分別投予各藥劑之作用總和，則可認為其存在拮抗作用。協同作用、藥物抗性、及拮抗作用可使用此項技術中普遍接受之任何方法，諸如經由相關參數之濃度反應曲線來量測。既定組合之協同作用、藥物抗性、或拮抗作用可針對HCV感染、HCV聚合酶活性之抑制、藥物動力學或藥效動力學效應或其類似方面來確定。
式I化合物以及第二活性劑及其組合之劑量及給藥方案應視所治療之特定適應症、患者之年齡及病狀、以及不良作用之嚴重程度而定，且可由熟習此項技術者相應地調整。用於其他活性部分之劑量及給藥方案之實例可見於例如《醫師案頭參考(Physician's Desk Reference)》中，且 將需要調適以用於本發明之方法中。
因此，在一些具體實例中，向患者投予對於有需要之患者而言治療量之包含式I化合物及至少一種其他活性劑之組合。在一些具體實例中，至少一種其他活性劑之投予量為低於治療量。在一些具體實例中，至少一種其他活性劑之投予量為治療量。在一些具體實例中，式I化合物之投予量為低於治療量。在其他具體實例中，式I化合物之投予量為治療量。
適於與式I化合物組合使用之活性劑可為直接或間接具有針對HCV之活性的藥劑，例如抑制或減少HCV之複製或感染性的化合物。該等HCV藥劑尤其包括干擾素、抗病毒劑(例如利巴韋林、他巴韋林(韋拉米啶(viramidine))、金剛烷胺)、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV NS4B抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、宿主細胞進入抑制劑、及人類親環素抑制劑。
在一些具體實例中，本發明之化合物可與一或多種干擾素分子組合投予。例示性干擾素包括(而不限於)天然、重組、及經修飾(例如連接PEG、連接白蛋白)之干擾素分子。干擾素包括(但不限於)干擾素α-2a(Roferon®)、干擾素α-2b(Intron®)、干擾素alfacon-1(Infergen®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys®)或聚乙二醇化干擾素α-2b(PegIntron®)、重組α干擾素(BLX-883；Locteron®)、及白蛋白融合干擾素α 2b(Zalbin®)。
在一些具體實例中，式I化合物可與干擾素及利巴韋林組合投予。在該等狀況下，本發明之化合物可被說成用於補充當前之照護標準。在一些其他具體實例中，本發明之化合物與利巴韋林組合投予。
在一些具體實例中，式I化合物可與一或多種抑制HCV絲胺酸蛋白酶(NS3-4A)活性之化合物組合投予。該等蛋白酶抑制劑包括(而不限於)特拉匹韋(IncivekTM；VX-950；Vertex公司)、波西普韋(VictrelisTM；SCH503034；默克公司)、司美匹韋(TMC435；楊森公司/Tibotec公司/Medevir公司)、丹諾普韋(danoprevir)(ITMN-191/RG7227；霍夫曼羅氏公司(Hoffmann-La Roche)/基因泰克公司(Genentech))、弗德普韋(faldaprevir)(BI 201335；勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))、BI 12202(勃林格殷格翰公司)、瓦尼普韋(vaniprevir)(MK-7009；默克公司)、MK-5172(默克公司)、帕瑞塔普韋(paritaprevir)(ABT-450；艾伯維公司(Abbvie))；VX500(Vertex公司)、PHX1766(Phenomix公司)、BILN2061(勃林格殷格翰公司)、GS-9256(吉利德公司)、GS-9451(吉利德公司)、阿孫普韋(asunaprevir)(BMS-650032；必治妥施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb))、VX-985(Vertex公司)、索瓦普韋(sovaprevir)(ACH-1625；愛克萊恩公司(Achillion))、ACH-2684(愛克萊恩公司)、及那拉匹韋(narlaprevir)(SCH900518；默克公司)。
在一些具體實例中，式I化合物可與HCV聚合酶(NS5B)之一或多種核苷抑制劑組合投予。適合之NI化合物尤其包括IDX184(Idenix公司)、邁瑞塔濱(mericitabine)(RG7128、R-7128、RO5024048；霍夫曼羅氏公司/基因泰克公司)、PSI-7851(Pharmasset公司)、PSI-938(Pharmasset公司)、索非布韋(SOVALDI®、PSI-7977；吉利德公司/Pharmasset公司)、TMC647055(楊森公司)；及VX-135(Vertex公司)、以及胺基磷酸酯核苷酸類似物，諸如INX-189(Inhibitex公司)、TMC649128(Tibotec公司/Medevir公司)。可使用式I化合物與其他NS5B抑制劑之組合，例如與ALS-2200或ALS-2158(Vertex公 司及Alios Biopharma公司)之組合。
在一些具體實例中，式I化合物可與HCV聚合酶(NS5B)之一或多種非核苷抑制劑組合投予。適合之NNI化合物包括(而不限於)結合NS5B蛋白質上所識別之NNI位點之一或經由該等位點之一抑制活性之化合物。參見Powdrill等人，Viruses,2010,2：2169-95；及Appleby等人，「病毒RNA聚合酶抑制劑(Viral RNA Polymerase Inhibitors)」，《病毒基因組複製(Viral Genome Replication)》中之第23章，Cameron等人編，Springer Science+Business Media 2009。此等NNI化合物可基於與其相互作用之位點來分類。
因此，在一些具體實例中，式I化合物可與NNI I抑制劑化合物、NNI II抑制劑化合物、NNI III抑制劑化合物、或NNI IV抑制劑化合物、或該等化合物之組合共同投予或組合提供。因此，在一些具體實例中，式I化合物可與選自以下之一或多種化合物組合投予：NNI I化合物，其尤其包括JTK-109(日本菸草公司(Japan Tobacco))、BILB-1941(勃林格殷格翰公司)、MK-3281(默克公司)、BI 207127(勃林格殷格翰公司)；NNI II化合物，其尤其包括非利布韋(PF-868554；輝瑞公司)、VX-759(VCH-759；Vertex公司)、VCH-916(Vertex公司)、VX-222(VCH-222；Vertex公司)、GS-9669(吉利德公司)；NNI III化合物，其尤其包括GSK625433(葛蘭素史克公司(Glaxo SmithKline))、ANA-598(Anadys公司/羅氏公司)、達薩布韋(dasabuvir)(ABT-333；艾伯維公司)、ABT-072(雅培公司)、司屈布韋(setrobuvir)(ANA-5981；霍夫曼羅氏公司/基因泰克公司)；或 NNI IV化合物，其尤其包括HCV-796(ViroPharma公司/惠氏公司(Wyeth))、替格布韋(GS-9190；吉利德公司)、IDX375(Idenix公司)。
在其他具體實例中，式I化合物可與一或多種其他NS5B聚合酶抑制劑組合投予，該等抑制劑尤其包括BMS 791325(必治妥施貴寶公司)、R1626(羅氏公司)、A-848837(雅培公司)及A-837093(雅培公司)、以及以下文獻中所揭示之化合物：國際專利公開案WO 02/100846 A1、WO 02/100851 A2、WO 2004/052879 A2、WO 2004/052885 A1、WO 2006/072347 A2、WO 2006/119646 A1、WO 2008/017688 A1、WO 2008/043791 A2、WO 2008/058393 A1、WO 2008/059042 A1、WO 2008/125599 A1、及WO 2009/000818 A1；美國專利6,881,741 B2、6,887,877 B2、及6,936,629 B2、7,402,608 B2、及7,569,600 B2；及Yang等人，Bioorg Med Chem Lett,2010,20：4614-19。
在一些具體實例中，式I化合物可與抑制選自以下之標靶之另一活性或功能之活性化合物組合投予：HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白、及肌苷-5'-單磷酸脫氫酶(IMPDH)。舉例而言，本發明之化合物可與選自以下之一或多種化合物組合投予：NS5A(調節蛋白)抑制劑，例如達卡他韋(daclatasvir)(BMS-790052；必治妥施貴寶公司)、BMS-824383(必治妥施貴寶公司)、AZD7295(阿斯利康公司(AstraZeneca))、PPI-461(Presidio公司)、PPI-688(Presidio公司)、GS-5885(吉利德公司)、ACH-2928(愛克萊恩公司)、IDX-719(Idenix公司)、歐比他韋(ombitasvir)(ABT-267；艾伯維公司)；雷迪帕韋(GS-5885；吉利德公司)、ACH-3102(愛克萊恩公司)、GS-5816(吉利德公司)、 JNJ-56914845(GSK 2336805；楊森公司)、MK-8742(默克公司)；NS3(肽酶/解旋酶)抑制劑，例如BMS-650032(必治妥施貴寶公司)；NS4B(調節蛋白)抑制劑，例如克力米佐利(clemizole)(Eiger Biopharmaceuticals公司)；宿主細胞進入抑制劑，例如ITX5061(iTherX公司)；及親環素抑制劑，諸如親環素-A抑制劑，例如Debio 025(阿拉泊韋(alisporivir))、SCY-635、NIM811、及其他環孢素(cyclosporin)(環孢菌素(ciclosporin))衍生物。
在一些具體實例中，式I化合物可與兩種或多於兩種抑制HCV之活性或功能之化合物組合投予。舉例而言，式I化合物可與HCV NS5B(聚合酶)抑制劑與NS5A(調節蛋白)抑制劑之組合(諸如索非布韋+雷迪帕韋(HARVONI®；吉利德公司)及索非布韋與GS-5816)組合投予。作為另一實例，式I化合物可與HCV NS5B(聚合酶)抑制劑(諸如TMC435)與NS5A(調節蛋白)抑制劑(諸如JNJ-56914845)之組合一起組合投予。
在一些具體實例中，式I化合物可與一或多種抑制HCV之活性或功能之化合物及一或多種具有其他活性之化合物組合投予。舉例而言，式I化合物可與以利托那韋(ritonavir)(NORVIR®；艾伯維公司)增強之NS3-4A蛋白酶抑制劑之組合一起組合投予，該利托那韋抑制CYP3A4，該CYP3A4為可代謝蛋白酶抑制劑之宿主酶。此等組合包括例如以利托那韋增強之ABT-450及以利托那韋增強之丹諾普韋。
在一些具體實例中，式I化合物可與多種活性劑組合使用。作為該等組合之一個實例，式I化合物可與以利托那韋增強之蛋白酶抑制劑 (例如帕瑞塔普韋)及NS5A抑制劑(例如歐比他韋)、視情況與利巴韋林組合使用。
在一些具體實例中，式I化合物可與選自以下之化合物組合投予：介白素2、介白素6、介白素12、增強第1型輔助性T細胞反應產生之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特(imiquimod)、利巴韋林、IMPDH抑制劑、金剛烷胺、及金剛乙胺(rimantadine)。
式I化合物亦可與其他治療劑組合使用，例如治療性疫苗、抗纖維化劑、抗炎劑，諸如皮質類固醇或NSAID；支氣管擴張劑，諸如β-2腎上腺素激導性促效劑及黃嘌呤(例如茶鹼)、黏液溶解劑、抗毒蕈鹼劑、抗白三烯、細胞黏附抑制劑(例如ICAM拮抗劑)、抗氧化劑(例如N-乙醯基半胱胺酸)、細胞激素促效劑、細胞激素拮抗劑、肺界面活性劑及/或抗微生物劑。式I化合物亦可與基因替代療法組合使用。
雖然在本文中作為第二活性劑所提及之活性部分可識別為遊離活性部分、該等活性部分之鹽形式(包括具有氫鍵或配位鍵之鹽)、溶劑合物、或非共價衍生物(例如螯合物、錯合物、及籠形物)，但應瞭解，所給出之代表性市售藥物產品不具限制性，且遊離活性部分、或該等活性部分之鹽或其他衍生形式可替代使用。因此，在提及活性部分時，應瞭解不僅涵蓋遊離活性部分，而且還涵蓋與指定之使用參數相符的任何藥理學上可接受之鹽、溶劑合物、或其他衍生形式。
實施例
本文提供之化學實施例、合成流程及中間物意欲說明適用於製備本發明化合物(及其中間物)之合成途徑以幫助理解本發明。在適當處理 及保護任何化學官能基之情況下，藉由類似於本文所述之方法的方法來合成式I化合物。適合之保護基可見於例如P.G.M.Wuts及T.W.Greene，《格林：有機合成中之保護基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》，第4版，2006,Wiley Interscience中。
用於測試本發明化合物之活性的方法描述於實施例中。熟習此項技術者將已知用於識別具有針對NS5B聚合酶之活性的化合物之其他方法。舉例而言，McKercher等人，Nucl Acids Res,2004,32(2)：422-31描述一種用於識別NS5B抑制劑化合物之方法；Burton JR,Everson,GT,Clin Liver Dis.2009,13,453-465；Soriano等人，Expert Opin Pharmacother,2013,14,1161-1170。
藉由LC-MS分析合成中間物。藉由LC-MS及1H NMR分析及確認最終產物。LC-MS方法：儀器為Agilent 1100 HPLC及具有ESI(+)偵測器之Agilent 3200質譜儀。所用之分析管柱為Synergi Hydro-RP管柱(00B-4375-E0；Phenomenex公司)，且將化合物溶離3分鐘(含10%至95%乙腈(ACN)之水，含有0.1%三氟乙酸)。
實施例1
3-(4-氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(1-2)
在室溫下向三級丁醇鉀(323g，2.89mol)於甲苯(1L)中之經攪拌溶液中添加碳酸二乙酯(533g，4.51mol)，且將混合物加熱至80℃，持續1小時。 將於甲苯(2L)中之1-(4-氟苯基)-乙酮(250g，1.80mol)緩慢添加至反應混合物中且在70℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫且繼續攪拌16小時。用稀HCl淬滅反應混合物，接著用水稀釋且用乙酸乙酯(EtOAc；3×800mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由分餾純化粗化合物，得到呈淺黃色液體狀之1-2(210g，55%產率，1mol)。MS=211.2[M+1]+。
2-(4-氟苯基)-5-羥基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-3)
在110℃下向3-(4-氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(5g，23mmol)於甲苯(75mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加ZnCl2(1M於乙醚中)(34mL，34.5mmol)。逐滴添加於四氫呋喃(THF)中之對苯醌(3.4g，30.9mmol)且在110℃下繼續攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(100mL)，且用EtOAc(100mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)純化粗化合物，得到呈棕色固體狀之1-3(2.6g，36%產率)。MS=301.0[M+1]+。
2-(4-氟苯基)-5-異丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-4)
將碳酸銫(Cs2CO3；58.3g，33mmol)添加至1-3(50g，166.6mmol)於二甲 基甲醯胺(DMF)(250mL)中之溶液中，繼而逐滴添加2-溴丙烷(80mL，83mmol)。接著，將反應混合物加熱至60℃且攪拌2小時。在起始物質耗盡(藉由TLC)之後，用冰冷水(100mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用乙醚及戊烷洗滌來純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之1-4(45g，79%產率)。MS=343.1[M+1]+。
2-(4-氟苯基)-5-異丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-5)
在0℃下向1-4(45g，131.5mmol)於氯仿(500mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加於CHCl3(200mL)中之70% HNO3(80mL)且在室溫下攪拌2小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，將混合物傾倒於冰冷水(100mL)中，用EtOAc(100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用乙醚及戊烷洗滌來純化粗化合物，得到呈黃色固體狀之1-5(44g，86%產率)。
2-(4-氟苯基)-5-羥基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-6)
在0℃下將三氯化硼(BCl3；500mL，85.7mmol)添加至1-5(44g，113.3 mmol)於二氯甲烷(DCM；900mL)中之經攪拌溶液中且在相同溫度下繼續攪拌反應物2小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，將混合物傾倒於冰冷水(200mL)中，用DCM(2×300mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用戊烷洗滌來純化粗化合物，得到呈黃色固體狀之1-6(38g，110.14mmol，97%)。MS=344.1[M+1]+。
2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺醯基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-7)
在0℃下將N-苯基雙(三氟甲烷磺醯胺)(phenyltriflimide；24.8g，69.5mmol)添加至1-6(20g，57.9mmol)於ACN/DMF(500mL，10：1)中之經攪拌溶液中且在0℃下繼續攪拌反應物2小時。在反應完成(藉由TLC)之後，將反應混合物傾倒於冰冷水(100mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。用戊烷(100mL)洗滌粗化合物且乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-7(27.6g，定量產率)。
5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-8)
向1-7(27.6g，57.9mmol)於甲苯(250mL)中之經攪拌經脫氣之溶液中添加環丙基酸(7.46g，86.79mmol)、溴化鈉(6.14g，59.6mmol)、氟化鉀(11.4g，191.52mmol)。在脫氣20分鐘之後，添加Pd(PPh3)4(2g，1.73mmol)且在110℃下繼續攪拌反應物16小時。在藉由TLC指示反應完成之後，將混合物傾倒於冰冷水(500mL)中，用EtOAc(3×250mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析(230-400二氧化矽)使用含13% DCM之己烷純化粗化合物，得到呈黃色固體狀之1-8(8g，21.68mmol，38%產率)。MS=370[M+1]+。
6-胺基-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-9)
在室溫下向1-8(5.7g，15.43mmol)於甲醇(MeOH)、THF及水(3：3：1)之混合物中之經攪拌溶液中添加鋅粉(4.03g，61.73mmol)及NH4Cl且在80℃下將混合物加熱6小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，經矽藻土墊過濾混合物，用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液，用EtOAc(100mL)稀釋粗殘餘物且用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。用戊烷(30mL)洗滌粗化合物，得到呈橙色固體狀之1-9(5.2g，定量)。MS=340[M+1]+。
5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(甲磺醯基)-甲磺醯胺基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1-10)
在0℃下向1-9(5.2g，15.33mmol)於DCM(70mL)中之經攪拌溶液中添加甲磺醯氯(2.72mL，35.2mmol)、三乙胺(11.62mL，76.66mmol)且在室溫下繼續攪拌反應物2小時。在如由TLC所指示，起始物質耗完之後，將混合物傾倒於冰冷水(50mL)中，用DCM(100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈橙色固體狀之1-10(6g，79%產率)。MS=496.4[M+1]+。
5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸(1-11)
在室溫下向1-10(6g，12.12mmol)於MeOH、THF及H2O之混合物(3：3：1，75mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH(1.93g，48.48mmol)且在80℃下攪拌6小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，濃縮反應混合物以移除有機揮發物，用水(20mL)稀釋粗化合物，且使用1N HCl(pH約3-4)中和，用EtOAc(100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。用戊烷洗滌粗化合物，得到呈灰白色固體狀之1-11(4.9g，定量)。MS=390.1[M+1]+。
5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲 醯胺(1-12)
在0℃下向1-11(14g，35.9mmol)於DCM(150mL)中之溶液中添加HATU(27.3g，71.9mmol)、DIPEA(18.8mL，107.9mmol)且在室溫下繼續攪拌反應物16小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，將混合物傾倒於冰冷水(100mL)中，用EtOAc(100mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)且用DCM及戊烷洗滌來純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之1-12(11g，75.8%產率)。MS=403.5[M+H]+。
實施例2
1-(3-溴甲基-苯基)-乙酮(2-2A)
在室溫(環境；RT)下向1-間甲苯基乙酮2-1A(25g，186.43mmol)於ACN(ACN；200mL)中之經攪拌溶液中添加NBS(36.4g，205.07mmol)及偶氮異丁腈(AIBN；3.06g，18.64mmol)。在N2氛圍下使反應混合物升溫至90℃，持續6小時(hr)。在減壓下蒸發反應混合物溶劑且用甲苯(500mL)洗滌粗殘餘物，且過濾沈澱物(NBS)。在減壓下蒸發濾液且藉由急驟管柱層析(100-200 二氧化矽)使用含3% EtOAc(EtOAc)之石油醚(pet.ether)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-2A(27.6g，129.57mmol，70%產率)。MS(ESI)：m/z 213.0(M+1)+。
使用1-對甲苯基-乙酮2-1B調適上述步驟-A以製備2-2B。
2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙醇(2-4A)
在0℃下向2,2'-氧基二乙醇2-3A(30g，282.70mmol)於DCM(900mL)中之經攪拌溶液中添加二氫哌喃(DHP；20.6mL，226.16mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(PTSA；5.3g，28.27mmol)且在室溫下攪拌4小時。用水(600mL)稀釋反應混合物，用CH2Cl2(3×800mL)萃取，用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含2% MeOH(MeOH)之DCM純化殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之2-4A(16g，84.21mmol，30%產率)。
藉由用2-3B至2-3E替代2-3A來調適步驟-B以製備下列四氫-2H-哌喃(THP)化合物：
使用2-3B(30g，0.2mmol)來製備2-4B(10g，21%產率)。
使用2-3C(30g，0.15mmol)來製備2-4C(7g，16%產率)。
使用2-3D(10g，42.0mmol)來製備2-4D(3.01g，22.2%產率)。
使用2-3E(10g，35.0mmol)來製備2-4E(4.02g，30.8%產率)。
1-(3-(2-(2-四-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)-苯基)-乙酮(2-5A)
在0℃下向1-(3-(溴甲基)-苯基)-乙酮2-2A(8g，42.1mmol)於THF(50mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(1.6g，42.1mmol)，且在室溫下繼續反應30分鐘。在0℃下將於THF(30mL)中之2-4A(9.3g，44.2mmol)添加至反應混合物中，持續5分鐘，且在室溫下繼續反應16小時。用冰冷水(100mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×200mL)萃取。用水(2×200mL)、鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之2-5A(3.8g，11.80mmol，28%產率)。MS(ESI)：m/z 344.9(M+23)+。
藉由分別用2-4B至2-4E替代2-4A來調適步驟-C以製備下列化合物：
使用2-4B(1.3g，5.0mmol)來製備2-5B(3.8g，28%產率)。
使用2-4C(2.5g，9.027mmol)來製備2-5C(1.7g，46%產率)。MS(ESI)：m/z 428.2(M+18)+。
使用2-4D(3.0g，9.32mmol)來製備2-5D(1.51g，35.7%產率)。MS(ESI)：m/z 477.2(M+23)+。
使用2-4E(3.0g，8.19mmol)來製備2-5E(1.71g，41.2%產率)。
亦藉由用2-2B替代2-2A來調適步驟-C以分別連同2-4A至2-4E一起製備下列化合物：
使用2-4A(1.6g，8.4mmol)來製備2-5F(910mg，32%產率)。MS(ESI)：m/z 340.2(M+18)+。
使用2-4B(1.4g，5.0mmol)來製備2-5G(790mg，38%產率)。
使用2-4C(1.3g，4.67mmol)來製備2-5H(750mg，38%產率)。
使用2-4D(1.5g，4.658mmol)來製備2-5I(950mg，45%產率)。MS(ESI)：m/z 472.3(M+18)+。
使用2-4E(1.8g，4.92mmol)來製備2-5J(1.02g，41%產率)。MS(ESI)：m/z 516.3(M+18)+。
1-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-甲基)-苯基)-乙酮(2-6A)
在0℃下向2-5A(3.8g，11.8mmol)於MeOH(40mL)中之經攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS；0.59g，2.30mmol)且在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸餾出溶劑。用EtOAc(3×150mL)萃取所獲得之殘餘物。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含5%丙酮之DCM純化殘餘物，得到呈膠黏液體狀之2-6A(1.4g，5.88mmol，50%產率)。MS(ESI)：m/z 239.0(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用2-5B(720mg，5.0mmol)來製備2-6B(589mg，84%產率)。未收集MS。
使用2-5C(1.7g，4.146mmol)來製備2-6C(1.2g，89%)。MS(ESI)：m/z 327.1(M+1)+。
使用2-5D(1.5g，3.3mmol)來製備2-6D(850mg，70%)。MS(ESI)：m/z 371.1(M+1)+。
使用2-5E(1.7g，3.4mmol)來製備2-6E(1.1g，78%)。MS(ESI)：m/z 415.2(M+1)+。
使用2-5F(900mg，2.8mmol)來製備2-6F(650mg，97%)。MS(ESI)：m/z 239.1(M+1)+。
使用2-5G(790mg，2.1mmol)來製備2-6G(600mg，92%)。MS(ESI)：m/z 283.1(M+1)+。
使用2-5H(1.3g，4.67mmol)來製備2-6H(750mg，38%)。MS(ESI)：m/z 412(M+1)+。
使用2-5I(950mg，2.092mmol)來製備2-6I(560mg，72%)。MS(ESI)：m/z 369.3(M+1)+。
使用2-5J(1.02g，2mmol)來製備2-6J(800mg，94%)。MS(ESI)：m/z 415.2(M+1)+。
甲烷磺酸2-(2-(3-乙醯基苯甲氧基)乙氧基)乙酯(2-7A)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.7mL，8.80mmol)添加至2-6A(1.4g，5.88mmol)於DCM(50mL)中之溶液及三乙胺(2.5mL，17.6mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用水(50mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化殘餘物，得到呈膠黏液體狀之2-7A(1.8g，5.69mmol，97%產率)。MS(ESI)：m/z 316.8(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用2-6B(700mg，2.4mmol)來製備2-7B(650mg，68%)。MS(ESI)：m/z 361.1(M+1)+。
使用2-6C(400mg，1.226mmol)來製備2-7C(420mg，85%)。未收集MS。
使用2-6D(850mg，2.29mmol)來製備2-7D(800mg，78%)。MS(ESI)：m/z 466.2(M+18)+。
使用2-6E(500mg，2.29mmol)來製備2-7E(460mg，70%)。未收集MS。
使用2-6F(650mg，2.7mmol)來製備2-7F(660mg，76%)。MS(ESI)：m/z 317(M+1)+。
使用2-6G(600mg，2.1mmol)來製備2-7G(540mg，72%)。MS(ESI)：m/z 361.0(M+1)+。
使用2-6H(600mg，1.46mmol)來製備2-7H(460mg，78%)。未收集MS。
使用2-6I(560mg，1.513mmol)來製備2-7I(600mg，88%)。MS(ESI)：m/z 466.3(M+18)+。
使用2-6J(800mg，1.92mmol)來製備2-7J(610mg，64%)。MS(ESI)：m/z 493.1(M+1)+。
6-(N-(2-(2-(3-乙醯基苯甲氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(2-8A)
在80℃下向[1-12](1.6g，4.00mmol)於DMF(40mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.6g，11.90mmol)，繼而添加2-7A(1.8g，5.60mmol)、催化量之碘化四丁基銨，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(75mL)稀釋，用水(2×40mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH-DCM純化殘餘物，得到呈灰白 色固體狀之2-8A(1.3g，2.09mmol，42%產率)。MS(ESI)：m/z 622.9(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
6-[(2-{2-[2-(3-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8B)：使用2-7B(535mg，1.4mmol)來製備2-8B(518mg，63%)。MS(ESI)：m/z 667.2(M+1)+。
6-{[2-(2-{2-[2-(3-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8C)：使用2-7C(380mg，0.940mmol)來製備2-8C(320mg，57%)。MS(ESI)：m/z 711.1(M+1)+。
6-({2-[2-(2-{2-[2-(3-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8D)：使用2-7D(536mg，1.19mmol)來製備2-8D(550mg，73%)。MS(ESI)：m/z 755.2(M+1)+。
6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(3-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8E)：使用2-7E(411mg，0.83mmol)來製備2-8E(402mg，64%)。MS(ESI)：m/z 799.2(M+1)+。
6-({2-[2-(4-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8F)：使用2-7F(377mg，1.19mmol)來製備2-8F(460mg，75%)。MS(ESI)：m/z 623.2(M+1)+。
6-[(2-{2-[2-(4-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-9G)：使用2-7G(429mg，1.1mmol)來製備2-8G(420mg，65%)。MS(ESI)：m/z 665.6(M+1)+。
6-{[2-(2-{2-[2-(4-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-甲烷磺醯基-胺基}-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8H)：使用2-7H(1.18g，3.61mmol)來製備2-8H(1.4g，定量)。MS(ESI)：m/z 711.3(M+1)+。
6-({2-[2-(2-{2-[2-(4-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8I)：使用2-7I(434mg，0.970mmol)來製備2-8I(300mg，53%)。MS(ESI)：m/z 755.3(M+1)+。
6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-乙醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(2-8J)：使用2-7J(440mg，0.89mmol)來製備2-8J(350 mg，58%)。MS(ESI)：m/z 799.3(M+1)+。
4-{3-2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9A)
在-78℃下向2-8A(0.35g，0.56mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加六甲基二矽氮烷鉀，且使反應混合物升溫至-55℃，持續1小時。在-78℃下將草酸二乙酯添加至反應混合物中且在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至-55℃，持續2小時。用氯化銨溶液淬滅反應，且用EtOAc(3×40mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析使用中性二氧化矽(100-200二氧化矽)、2% MeOH-DCM純化殘餘物，得到呈棕色膠黏固體狀之2-9A(0.7g，粗)。MS(ESI)：m/z 721.1(M-1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
4-(3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4- 側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9B)：使用2-8B(100mg，0.15mmol)來製備2-9B(60mg，粗)。MS(ESI)：m/z 767.2(M+1)+。
4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9C)：使用2-8C(160mg，0.225mmol)來製備2-9C(110mg，粗)。MS(ESI)：m/z 811.2(M+1)+。
4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9D)：使用2-8D(100mg，0.13mmol)來製備2-9D(50mg，44%)。MS(ESI)：m/z 855.3(M+1)+。
4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9E)：使用2-8E(100mg，0.12mmol)來製備2-9E(75mg，66%)。MS(ESI)：m/z 899.3(M+1)+。
4-{4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9F)：使用2-8F(100mg，0.16mmol)來製備2-9F(150mg)。MS(ESI)：m/z 723.1(M+1)+。
4-(4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9G)：使用2-8G(100mg，0.15mmol)來製備2-9G(115mg，粗)。MS(ESI)：m/z 767.0(M+1)+。
4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9H)：使用2-8H(100mg，0.14mmol)來製備2-9H(80mg，粗)。MS(ESI)：m/z 811.6(M+1)+。
4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9I)：使用2-8I(100mg，0.132mmol)來製備2-9I(90mg，粗)。MS(ESI)：m/z 855.3(M+1)+。
4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙 氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(2-9J)：使用2-8J(150mg，0.19mmol)來製備2-9J(120mg，71%)。MS(ESI)：m/z 899.4(M+1)+。
4-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10A)
在0℃下向2-8A粗混合物(0.7g，0.97mmol)於THF及水(8mL；4：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.14g，5.82mmol)且在室溫下繼續反應2小時。在反應完成(TLC)之後，經由旋轉蒸發器(Hiedolph rotavapour)蒸發溶劑，用石油醚(50mL)萃取殘餘物。接著用1N HCl(10mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×100mL)萃取。用鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-10A(50mg)。MS(ESI)：m/z 693.7(M-1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
4-(3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并 呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10B)：使用2-9B(60mg，粗)來製備2-10B(5.0mg)。MS(ESI)：m/z 739.3(M+1)+。
4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10C)：使用2-9C(120mg，0.148mmol)來製備2-10C(4mg，4%)。MS(ESI)：m/z 781.6(M-1)+。
4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10D)：使用2-9D(50mg，0.06mmol)來製備2-10D(5mg，10%)。MS(ESI)：m/z 827.2(M+1)+。
4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10E)：使用2-9E(40mg，0.05mmol)來製備2-10E(5mg，11%)。MS(ESI)：m/z 870.6(M+1)+。
4-{4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10F)：使用2-9F(90mg，粗)來製備2-10F(8.6mg)。MS(ESI)：m/z 692.9(M-1)-。
4-(4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10G)：使用2-9G(50mg，粗)來製備2-10G(3.6mg)。MS(ESI)：m/z 739.3(M+1)+。
4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10H)：使用2-9H(60mg，0.074mmol)來製備2-10H(11.5mg，19%)。MS(ESI)：m/z 783.3(M+1)+。
4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10I)：使用2-9I(60mg，0.0705mmol)來製備2-10I(6mg，10%)。未收集MS。
4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(2-10J)：使用2-9J(70 mg，0.08mmol)來製備2-10J(10mg，14%)。MS(ESI)：m/z 871.8(M+1)+。
實施例3
1-(3-((2-羥基乙氧基)-甲基)-苯基)-乙酮(3-2A)
在室溫下向2-2A(5g，23.5mmol)於THF(50mL)中之經攪拌溶液中添加乙烷-1,2-二醇(1.31g，21.22mmol)及Ag2O(8.15g，35.3mmol)，接著回流12小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，接著用EtOAc(300mL)稀釋。用水(2×200mL)、鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用30% EtOAc/己烷純化粗殘餘物，得到呈無色稠厚液體狀之3-2A(2.01g，10.3mmol，44.6%產率)。MS(ESI)：m/z 195.06(M+1)+。
調適上述程序(步驟-A)，用丙烷-1,2-二醇(1g，4.73mmol)替代乙烷-1,2-二醇以製備3-2B(670mg，68%)。MS(ESI)：m/z 209.0(M+1)+。
4-甲基苯磺酸2-((3-乙醯基苯甲基)-氧基)-乙酯(3-3A)
在0℃下將對甲苯磺醯氯(740mg，3.91mmol)添加至3-2A(630mg，3.01mmol)於DCM(15mL)中之溶液及三乙胺(1.45mL，9.6mmol)中且添加DMAP(催化量)，在室溫下攪拌1小時。用水(100mL)稀釋反應混合物，且用DCM(3×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈棕色膠黏液體狀之3-3A(710mg，2.06mmol，64.2%產率)。MS(ESI)：m/z 348.9(M+1)+。
1-(3-((2-(3-羥基丙氧基)-乙氧基)-甲基)-苯基)-乙酮(3-4A)
在0℃下向1,3-丙二醇(0.73mL，10.1mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(37mg，2.2mmol)，且在室溫下繼續反應30分鐘。在0℃下經5分鐘將於THF(5mL)中之3-3A(710mg，2.01mmol)添加至反應混合物中且使反應物回流4小時。用冰冷水(100mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×100mL)萃取，用水(2×100mL)、鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用30% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈無色稠厚液體狀之3-4A(260mg，1.08mmol，50%產率)。MS (ESI)：m/z 253.1(M+1)+。
甲烷磺酸3-(2-((3-乙醯基苯甲基)-氧基)-乙氧基)-丙酯(3-5A)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.11mL，1.4mmol)添加至3-4A(300mg，1.10mmol)於DCM(10mL)中之溶液及三乙胺(0.51mL，3.5mmol)中且在室溫下攪拌2小時。用水(50mL)稀釋反應混合物且用DCM(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含25% EtOAc之己烷純化殘餘物，得到呈棕色液體狀之3-5A(355mg，0.81mmol，90%產率)。MS(ESI)：m/z 331.1(M+1)+。
6-(N-(3-(2-((3-乙醯基苯甲基)-氧基)-乙氧基)-丙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(3-6A)
在80℃下向1-12(350mg，0.80mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(360mg，2.60mmol)，繼而添加3-5A(345mg，1.01mmol)、催化量之TBAI，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(100mL)稀釋，接著用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急 驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用45% EtOAc/石油醚純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-6A(380mg，0.59mmol，69%產率)。MS(ESI)：m/z 636.9(M+1)+。
4-{3-[2-(3-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(3-7A)
在-78℃下向3-6A(100mg，0.12mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鉀(KHMDS；0.39mL，0.31mmol)，且使反應混合物升溫至-55℃，持續1小時。接著在-78℃下將草酸二乙酯(0.03mL，0.21mmol)添加至反應混合物中且在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至-55℃，持續2小時。用氯化銨溶液淬滅反應混合物，萃取至EtOAc(3×40mL)中。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析使用中性二氧化矽(100-200二氧化矽)、5%丙酮-DCM純化殘餘物，得到呈棕色膠黏液體狀之3-7A(90mg，粗)。MS(ESI)：m/z 737.2(M+1)+。
4-{3-[2-(3-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(3-8A)
在0℃下向3-7A(90mg，0.10mmol)於THF及水(5mL，1：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(20mg，0.70mmol)，且在室溫下繼續反應5小時。在反應完成(藉由TLC)之後，用旋轉蒸發器蒸發溶劑，且用乙醚(50mL)萃取殘餘物。用1N HCl(5mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之3-8A(3.5mg，3%產率)。MS(ESI)：m/z 709.2(M+1)+。
4-{3-[3-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-丙氧基甲基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(3-8B)：藉由在步驟-B中用3-2B替代3-2A，繼而適當改動後續步驟C-F來調適上文所給出之程序，以製備3-8B。MS(ESI)：m/z 709.6(M+1)+。6-({2-[3-(3-乙醯基-苯甲氧基)-丙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(3-6B)係在此程序之步驟-E期間製備。
實施例4
2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-醇(4-2)
在0℃下向2,2'-(2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(氧基))二乙醇4-1(5g，25.7mmol)於DCM(100mL)中之經攪拌溶液中添加咪唑(2.1g，30.9mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(TBDMSCl；3.48g，23.1mmol)且攪拌至室溫，持續6小時。用DCM(100mL)稀釋反應混合物且用水(2×100mL)及鹽水(50mL)洗滌。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用30% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-2(1.8g，5.8mmol，22%產率)。
甲烷磺酸2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基酯(4-3)
在0℃下向4-2(0.2g，0.65mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加甲烷磺醯氯(0.1mL，0.78mmol)及三乙胺(0.13mL，0.9741mmol)且在室溫下攪拌4小時。用水(20mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×20mL)萃取，用鹽水(2×10mL)洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到呈黃色液體狀之4-3(0.1g，0.26mmol，40%產率)。
5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13- 四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基)-甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(4-4)
在80℃下向1-12(0.05g，0.12mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(0.052g，0.37mmol)，繼而添加4-3(0.072g，0.18mmol)、催化量之TBAI，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(15mL)稀釋，用水(2×10mL)、鹽水(15mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH-DCM純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-4(0.02g，0.03mmol，23%產率)。MS(ESI)：m/z 710.2(M+18)+。
5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基)甲磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(4-5)
在0℃下向4-4(0.1g，0.14mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加氟化四丁銨(0.2mL，0.16mmol)且在室溫下攪拌4小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。用EtOAc(3×10mL)萃取淬滅之溶液。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽) 使用5% MeOH-DCM純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-5(0.05g，0.08mmol，60%產率)。MS(ESI)：m/z 601.1(M+23)+。
15-疊氮基-2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷(4-6)
在室溫下向4-3(1.5g，3.88mmol)於DMF(30mL)中之經攪拌溶液中添加疊氮化鈉(303mg，4.6mmol)且在60℃下攪拌20小時。在起始物質耗盡(藉由TLC)之後，用水(90mL)稀釋反應物且用EtOAc(3×40mL)萃取。用鹽水(80mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含20% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈黃色液體狀之4-6(750mg，2.25mmol，58%產率)。
2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙醇(4-7)
在0℃下向4-6(750mg，2.25mmol)於THF(20mL)中之經攪拌溶液中添加氟化四正丁銨(TBAF；2.7mL，2.7mmol)，且使反應混合物升溫至室溫且繼續攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(2×30mL)萃取，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含40% EtOAc之石油醚純化粗殘餘物，得到呈黃色液體狀之4-7(400mg，1.82mmol，81%產率)。
甲烷磺酸2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙酯(4-8)
在0℃下向4-7(400mg，1.82mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加甲烷磺醯氯(0.17mL，2.19mmol)及三乙胺(0.6mL，4.38mmol)，且在室溫下攪拌4小時。用水(10mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×15mL)萃取。用鹽水(2×10mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用30% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到呈黃色液體狀之4-8(390g，1.31mmol，72%產率)。
6-(N-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(4-9)
在80℃下向1-12(439mg，1.09mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(451g，3.27mmol)，繼而添加4-8(390mg，1.31mmol)、及催化量之碘化四丁銨，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(30mL)稀釋，用水(2×15mL)、鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含20% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到 呈灰白色固體狀之4-9(320g，0.53mmol，48%產率)。MS(ESI)：m/z 648.3(M+45)+。
6-(N-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(4-10)
在0℃下向4-9(320g，0.530mmol)於THF：H2O(1：1，10mL)中之經攪拌溶液中添加三甲基膦，且使反應混合物升溫至50℃且攪拌16小時。在反應完成(藉由TLC)之後，用水稀釋混合物，用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(2×10mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析使用中性二氧化矽(100-200二氧化矽)、5% MeOH-DCM純化粗殘餘物，得到呈棕色膠黏固體狀之4-10(0.15g，0.26mmol，49%產率)。MS(ESI)：m/z 578(M+1)+。
實施例5
2-(2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基氧基)四氫-2H-哌喃(5-1A)
在0℃下向NaH於THF中之經攪拌懸浮液中添加2-4C(500mg，1.8mmol)於THF(5mL)中之溶液且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。將混合物冷卻至 0℃，添加MeI，且在室溫下在氮氣氛圍下將混合物攪拌2小時。用冰冷水淬滅反應混合物，用EtOAc(3×80mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈黃色液體狀之5-1A(280mg，0.95mmol，52%產率)。
在步驟-A中用碘代丁烷替代碘代甲烷，使用2-4B(1g，4.27mmol)來製備5-1B(718mg，58%產率)。
2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-醇(5-2A)
向2-(2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基氧基)四氫-2H-哌喃5-1A(280mg，0.96mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加PPTS(24mg，0.096mmol)且在0℃至室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物。使用矽膠管柱層析(含5% MeOH之DCM)純化所得之粗物質，得到呈淺黃色液體狀之5-2A(180mg，0.87mmol，90%產率)。
調適上述程序，使用5-1B(710mg，2.44mmol)來製備5-2B(406mg，78%)。
甲烷磺酸2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基酯(5-3A)
在0℃下向5-2A(180mg，0.87mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.18mL，1.3mmol)及甲烷磺醯氯(0.1mL，1.13mmol)且在室溫下攪拌1小時。用過量DCM(40mL)稀釋反應混合物且用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮有機相，得到粗化合物。使用100-200矽膠管柱層析，使用含2% MeOH之DCM純化此物質，得到呈黃色液體狀之5-3A(200mg，0.699mmol，80%產率)。
調適上述程序，使用5-2B(406mg，1.91mmol)來製備5-3B(440mg，78%)。
6-(N-(2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(5-4A)
向1-12(110mg，0.29mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(120mg，0.9mmol)，繼而添加5-3A(102mg，0.35mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(30mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(15mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮有機相，得到粗化合物。使用230-400矽膠管柱層析，使用含15%丙酮之DCM純化所得之 粗物質，得到呈白色固體狀之5-4A(67mg，0.11mmol，45%產率)。MS(ESI)：m/z 592.8(M+1)+。
6-({2-[2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(5-4B)：調適上述程序，使用5-3B(150mg，0.52mmol)來製備5-4B(13mg，4.2%)。MS=590.85[M+1]+。
實施例6
2-(溴甲基)-苯甲酸甲酯(6-2A)
在室溫下向2-甲基苯甲酸甲酯6-1A(5g，33.3mmol)於ACN(200mL)中之經攪拌溶液中添加NBS(5.3g，30mmol)及AIBN(547mg，3.33mmol)。在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至90℃，持續6小時。在減壓下蒸發反應混合物溶劑且用甲苯(500mL)洗滌粗殘餘物，且過濾沈澱物(NBS)。在減壓下蒸發濾液且藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之6-2A(5g，22.1mmol，65.7%產率)。
調適上述程序，使用4-甲基苯甲酸甲酯6-1B(5g，33.3mmol)來製備6-2B(4.5g，60%)。MS(ESI)：m/z 231.0(M+1)+。
2-((2-2(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(6-3A)
在0℃下向NaH(116mg，2.6mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加2-4A(552mg，2.9mmol)且在室溫下攪拌1小時。再次將反應混合物冷卻至0℃，添加6-2A(600mg，2.6mmol)且在室溫下攪拌16小時。用冰冷水淬滅反應混合物且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含15% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到6-3A(350mg，1.03mmol，40.4%產率)。MS(ESI)：m/z 339(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用6-2B(7.28g，31.8mmol)來製備6-3B(4g，41%)。MS(ESI)：m/z 255.0(M-THP+1)+。
使用3-甲基苯甲酸甲酯6-2C(1.2g，5.113mmol；TCI)來製備6-3C(0.3g，25%)。MS(ESI)：m/z 369.0(M+1)+。
用2-4B替代2-4A來調適上述程序以製備下列化合物：
使用6-2A(1g，4.04mmmol)來製備6-3D(450mg，21%)。MS(ESI)：m/z 383.0(M+1)+。
使用6-2B(820mg，3.5mmol)來製備6-3E(450mg，41%)。MS(ESI)：m/z 299[M-THP+1]+。
使用6-2C(0.753g，3.29mmol)來製備6-3F(550mg，50%)。MS(ESI)：m/z 299[M-THP+1]+。
2-((2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(6-4A)
向6-3A(310mg，0.916mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加PPTS(46mg，0.18mmol)且在0℃至室溫下攪拌16小時。蒸餾出反應混合物且用過量EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用combi-flash管柱層析(含30% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到6-4A(150mg，0.59mmol，65%產率)。MS(ESI)：m/z 315(M+1)+。
調適上述程序，製成下列化合物：
使用6-3B(4g，12.12mmol)來製備6-4B(2.7g，90%)。MS(ESI)：m/z 240(M-CH3+1)+。
使用6-3C(0.3g，0.88mmol)來製備6-4C(300mg，100%)。MS(ESI)：m/z 255(M+1)+。
使用6-3D(260mg，0.65mmol)來製備6-4D(140mg，70%)。MS(ESI)：m/z 299.0(M+1)+。
使用6-3E(450mg，1.178mmol)來製備6-4E(210mg，60%)。MS(ESI)：m/z 299.3(M+1)+。
使用6-3F(550mg，1.43mmol)來製備6-4F(280mg，65%)。MS(ESI)：m/z 299.3(M+1)+。
2-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-5A)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.05mL，0.7mmol)添加至6-4A(150mg，0.5mmol)於DCM(5mL)中之溶液及三乙胺(0.13mL，0.7mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用過量之DCM(50mL)稀釋反應混合物且用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮有機相，得到呈黃色液體狀之6-5A(170mg，0.51mmol，87%產率)。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用6-4B(2.7g，8.49mmol)來製備6-5B(2.7g，77%)。MS(ESI)：m/z 333.5(M+1)+。
使用6-4C(0.3g，1.181mmol)來製備6-5C(280mg，46%)。MS(ESI)：m/z 350.1(M+18)+。
使用6-4D(300mg，1mmol)來製備6-5D(370mg，97%)。MS(ESI)：m/z 377.0(M+1)+。
使用6-4E(200mg，0.671mmol)來製備6-5E(220mg，87%)。MS(ESI)：m/z 377.3(M+1)+。
使用6-4F(280mg，0.939mmol)來製備6-5F(340mg，95%)。MS(ESI)：m/z 377.3(M+1)+。
2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6A)
向1-12(141mg，0.350mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(144mg，1.04mmol)，繼而添加6-5A(140mg，0.4mmol)、及催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮有機相。使用combi flash管柱層析(含20% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到6-6A(120mg，0.188mmol，46.9%產率)。MS(ESI)：m/z 639.4(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6B)：使用6-5B(2.7g，8.13mmol)來製備6-6B(2.5g，48%)。MS(ESI)：m/z 638.8(M+1)+。
3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(6-6C)：使用6-5C(0.15g，0.45mmol)來製備6-6C(0.08g，39.4%)。MS(ESI)：m/z 639.0(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6D)：使用6-5D(170mg，0.45mmol)來製備6-6D(115mg，51.8%)。MS(ESI)：m/z 683.6(M+1)+。
4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6E)：使用6-5E(210mg，0.55mmol)來製備6-6E(180mg，53%)。MS(ESI)：m/z 683.5(M+1)+。
3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋 喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯(6-6F)：使用6-5F(340mg，0.90mmol)來製備6-6F(240mg，47%)。MS(ESI)：m/z 682.7(M+1)+。
2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7A)
向6-6A(50mg，0.07mmol)於THF、MeOH及水(4：1：1)中之溶液中添加 LiOH(11mg，0.47mmol)且在室溫下攪拌16小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，用1N HCl中和反應混合物，且接著用EtOAc(2×50mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用戊烷洗滌來純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之6-7A(25.5mg，0.04mmol，51.8%產率)。MS(ESI)：m/z 623.3(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7B)：使用6-6B(2.4g，3.761mmol)來製備6-7B(1.2g，52%)。MS(ESI)：m/z 625.5(M+1)+。
3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(6-7C)：使用6-6C(0.05g，0.073mmol)來製備6-7C(0.03g，66%)。MS(ESI)：m/z 625.0.(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7D)：使用6-6D(80mg，0.11mmol)來製備6-7D(35mg，44%)。MS(ESI)：m/z 669.3(M+1)+。
4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7E)：使用6-6E(100mg，0.14mmol)來製備6-7E(45mg，46%)。MS(ESI)：m/z 667.0(M-1)+。
3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯甲酸(6-7F)：使 用6-6F(100mg，0.14mmol)來製備6-7F(50mg，51%)。MS(ESI)：m/z 691.5(M+23)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸乙酯(6-8B1)
向6-7B(50mg，0.08mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(13mg，0.09mmol)，繼而添加溴乙烷(1-溴乙烷；0.9mL，0.08mmol)、催化量之TBAI， 接著在室溫下攪拌16小時。用EtOAc(50mL)稀釋反應物，用水(50mL)、鹽水(10mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。藉由給予戊烷洗滌來純化粗化合物，得到6-8B1(10.21mg，0.15mmol，20%產率)。MS(ESI)：m/z 653.2(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸丙酯(6-8B2)：使用1-溴丙烷(13mg，0.09mmol)來製備6-8B2(32mg，66%)。MS(ESI)：m/z 695.6(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸丁酯(6-8B3)：使用1-溴丁烷(6mg，0.04mmol)來製備6-8B3(15mg，55%)。MS(ESI)：m/z 681.6(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸戊酯(6-8B4)：使用1-溴戊烷(18.1g，0.12mmol)來製備6-8B4(22mg，40%)。MS(ESI)：m/z 716.7(M+23)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸胺甲醯基甲酯(6-8B5)：使用2-氯乙醯胺(50mg，0.08mmol)來製備6-8B5(3.7mg，6.2%)。MS(ESI)：m/z 682.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃 -6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲硫基甲酯(6-8B6)：使用氯-甲硫基-甲烷(50mg，0.08mmol)來製備6-8B6(40mg，72%)。MS(ESI)：m/z 685.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸苯甲酯(6-8B7)：使用溴苯(50mg，0.08mmol)來製備6-8B7(30mg，52%)。MS(ESI)：m/z 715.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸乙氧羰基甲酯(6-8B8)：使用2-溴乙酸乙酯(11.7mg，0.071mmol)來製備6-8B8(32mg，71%)。MS(ESI)：m/z 711.6(M+1)+。
實施例7
甲烷磺酸2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酯(7-2)
在0℃下將甲烷磺醯氯(2.4mL，31.25mmol)添加至2-羥基乙基胺基甲酸三級丁酯7-1(5g，31.25mmol)於DCM(40mL)中之溶液及三乙胺(6.5mL，46.87mmol)中且在室溫下攪拌4小時。用水(100mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×150mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含10% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈膠黏液體狀之7-2(3.5g，14.64mmol，47%產率)。
2-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲磺醯胺基)-乙基胺基甲酸三級丁酯(7-3)
在80℃下向1-12(0.06g，0.15mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添 加碳酸鉀(0.062g，0.44mmol)，繼而添加7-2(0.053g，0.22mmol)及催化量之TBAI，持續10小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(25mL)稀釋，用水(2×15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之7-3(0.02g，2.09mmol，24%產率)。
6-(N-(2-胺基乙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(7-4)
在0℃下向7-3(0.1g，0.18mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.06mL)且在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由用戊烷洗滌來純化粗殘餘物，得到呈膠黏液體狀之7-4(0.04g，0.09mmol，50%產率)。
2-(2-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲磺醯胺基)-乙基胺基)-2-側氧基乙基胺基甲酸三級丁酯(7-5)
在0℃下向7-4(15mg，0.03mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI；0.08g，0.042mmol)、羥基苯并三唑(HOBT；0.06g，0.04mmol)、及三乙胺(0.01mL，0.01mmol)，繼而添加2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸(0.05g，0.04mmol)且在室溫下繼續攪拌10小時。用冰冷水(20mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用水(2×25mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之7-5(0.01g，0.01mmol，50%產率)。MS(ESI)：m/z 503.3(M-Boc)+。
6-(N-(2-(2-胺基乙醯胺基)-乙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(7-6)
在0℃下向7-5(0.05g，0.07mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.3mL)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由用戊烷洗滌來純化粗殘餘物，得到呈膠黏液體狀之7-6(0.01g，0.02mmol，25%產率)。MS(ESI)：m/z：503.2(M+1)+。
4-{[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙基胺甲醯基)-甲基]-胺甲醯基}-丁酸(7-7)
在室溫下向7-6(0.02g，0.04mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.02g，0.19mmol)，繼而添加二氫-哌喃-2,6-二酮(0.01g，0.09mmol)、及催化量之TBAI，持續16小時。用水(15mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取，用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之7-7(5mg，0.008mmol，21%產率)。MS(ESI)：m/z 617.2(M+1)+。
4-(3-{[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙基胺甲醯基)-甲基]-胺甲醯基}-苯基)-丁酸乙酯(7-9)
在0℃下向7-6(50mg，0.09mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(75mg，0.19mmol)、DIPEA(0.05mL，0.29mmol)及7-8且在室溫下繼續反應12小時。用水(50mL)稀釋反應混合物，用EtOAc(3×50mL)萃取。用 鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈棕色稠厚物質狀之7-9(60mg，粗)。MS(ESI)：m/z 721.3(M+1)+。
4-(3-{[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙基胺甲醯基)-甲基]-胺甲醯基}-苯基)-丁酸(7-10)
在0℃下向7-9(40mg，0.05mmol)於THF及水(3mL；1：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(5mg，0.16mmol)且在室溫下繼續反應5小時。在反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑。用乙醚(20mL)萃取殘餘物。用1N HCl(5mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到呈淡色稠厚物質狀之7-10(3.5mg，7.3%)。
實施例8
2-胺基乙酸2-溴乙酯(8-2)
在0℃下向2-胺基乙酸8-1(1g，13.33mmol)於DCM(25mL)中之經攪拌 溶液中添加亞硫醯氯(1.47mL，19.99mmol)及2-溴乙醇(1.65g，13.33mmol)，且在室溫下攪拌10小時。用水(50mL)稀釋反應混合物且用DCM(3×75mL)萃取。濃縮合併之有機層且在減壓下乾燥。藉由用戊烷/乙醚洗滌來純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之8-2(0.5g，2.77mmol，20%產率)。
2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸2-溴乙酯(8-3)
在0℃下向8-2(0.5g，2.77mmol)於二噁烷(5mL)及水(5mL)中之經攪拌溶液中添加Boc酐(0.69mL，3.02mmol)及碳酸氫鈉(0.23g，2.77mmol)，且在室溫下繼續攪拌16小時。用水(20mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×25mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用戊烷及乙醚洗滌來純化粗殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之8-3(0.3g，1.06mmol，52%產率)。
2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸2-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)-甲磺醯胺基)-乙酯(8-3)
在80℃下向1-12(0.25g，0.62mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添 加碳酸鉀(0.25g，1.86mmol)，繼而添加8-3(0.23g，0.82mmol)及催化量之TBAI，持續10小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(40mL)稀釋，用水(2×25mL)、鹽水(30mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈棕色固體狀之8-4(0.26g，0.43mmol，50%產率)。
2-胺基乙酸2-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)-甲磺醯胺基)-乙酯(8-5)
在0℃下向8-4(0.05g，0.08mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由用戊烷及乙醚洗滌來純化粗殘餘物，得到呈膠黏液體狀之8-5(0.02g，0.05mmol，47%產率)。MS(ESI)：m/z 503.8(M+1)+。
4-[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基羰基甲基)-胺甲醯基]-丁酸(8-6)
在室溫下向8-5(0.025g，0.05mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.03mL，0.25mmol)，繼而添加二氫-哌喃-2,6-二酮(0.014g，0.12mmol)及催化量之TBAI，持續10小時。用水(15mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取，用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之8-6(5mg，0.008mmol，16%產率)。MS(ESI)：m/z 615.8(M-1)-。
實施例9
1-(3-(疊氮基甲基)苯基)乙酮(9-2)
在0℃下向1-(3-(溴甲基)苯基)乙酮9-1(3g，14.08mmol)於ACN(42mL)中之經攪拌溶液中添加疊氮化鈉(1.38g，21.32mmol)。在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至回流，持續10小時。在減壓下蒸發溶劑且用水(50mL)稀釋粗殘餘物且用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(2×30mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用10% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到呈無色液體狀之9-2(2.23g，13.09mmol，93%產率)。
1-(3-(胺基甲基)-苯基)-乙酮(9-3)
在0℃下向9-2(2g，11.42mmol)於THF：H2O(20mL)中之經攪拌溶液中添加三甲基膦(57mL，57.15mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌10小時。用水(60mL)稀釋反應混合物，用EtOAc(3×60mL)萃取。用鹽水(2×30mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用乙醚及戊烷洗滌來純化粗殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之9-3(1.36g，9.14mmol，77%產率)。
3-乙醯基苯甲基胺基甲酸三級丁酯(9-4)
在0℃下向9-3(0.3g，2.013mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加Boc酐(0.5mL，2.19mmol)及三乙胺(0.7mL，5.03mmol)，且在室溫下繼續攪拌20小時。用水(30mL)淬滅反應混合物且用DCM(3×50mL)萃取。用水(2×40mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用12% EtOAc/己烷純化粗殘餘物，得到呈稠厚黃色液體狀之9-4(0.26g，1.06mmol，53%產率)。MS(ESI)：m/z 267.1(M+18)+。
1(Z)-4-(3-((三級丁氧基羰基胺基)-甲基)-苯基)-2-羥基-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(9-5)
在-78℃下向9-4(0.6g，2.41mmol)於THF(20mL)中之經攪拌溶液中添加 KHMDS，且在-78℃下將反應混合物攪拌1小時。接著，在-78℃下將草酸二乙酯(0.49mL，3.61mmol)添加至反應混合物中且使反應混合物升溫至-60℃，持續30分鐘。用氯化銨溶液淬滅反應混合物，萃取至EtOAc(3×40mL)中。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析使用中性二氧化矽(100-200二氧化矽)、15% EtOAc/己烷純化粗殘餘物，得到呈棕色膠黏固體狀之9-5(0.55g，1.57mmol，65%產率)。MS(ESI)：m/z 348.1(M-1)-。
4-(3-胺基甲基-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-6)
在0℃下向9-5(0.55g，1.57mmol)於二噁烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加二噁烷．HCl(10mL)，且在室溫下繼續攪拌6小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由用戊烷洗滌來純化粗殘餘物，得到呈棕色固體狀之9-6(0.3g，1.05mmol，66%產率)。MS(ESI)：m/z 250.3(M+1)+。
2-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)-甲磺醯胺基)乙酸乙酯(9-7)
在80℃下向1-12(1g，2.48mmol)於DMF(20mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.03g，7.46mmol)，繼而添加溴乙酸乙酯(500mg，2.99mmol)、催化量之碘化四丁基銨，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(75mL)稀釋，用水(2×50mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH-DCM純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之9-7(980mg，2mmol，80%產率)。MS(ESI)：m/z 489.1[M+H]+。
2-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)-甲基磺醯胺)乙酸(9-8)
在0℃下向9-7(980mg，2mmol)於THF及水(10mL；4：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(289mg，12mmol)且在室溫下繼續反應6小時。在反應完成(藉由TLC)之後，在旋轉蒸發器上蒸發溶劑，用乙醚(15mL)萃取殘餘物。接著用1N HCl(10mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×25mL)萃取。用鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用戊烷洗滌來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之9-8(900mg，1.96mmol，97%產率)。MS(ESI)：m/z 459.0[M-H]+。
2-胺基乙酸甲酯(9-10A)
在0℃下向2-胺基乙酸8-1(2g，26.64mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌溶液中添加亞硫醯氯(5.8mL，79.92mmol)，且在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由用戊烷/乙醚洗滌來純化粗殘餘物，得到呈棕色固體狀之9-10A(2.7g，21.6mmol，81%產率)。
調適上述程序(步驟-H)以製備下列化合物：
使用甲基胺基-乙酸(1g，11.2mmol)來製備9-10B(3g，定量)。
使用2-胺基-2-甲基-丙酸(2g，29.12mmol)來製備9-10C(4g，定量)。
使用1-胺基-環丙烷甲酸(1g，9.89mmol)來製備9-10D(1.4g，94%)。
使用1-胺基-環戊烷甲酸(1g，7.75mmol)來製備9-10E(1.4g，94%)。
2-(2-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲磺醯胺基)乙醯胺基)乙酸甲酯(9-11A)
在0℃下向9-8(0.2g，0.43mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI(0.17g，0.91mmol)、HOBT(0.06g，0.48mmol)、DIPEA(0.37mL，2.17mmol)，繼而添加9-10A(0.08g，0.65mmol)。在室溫下將反應物攪拌10小時。用冰冷水(20mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用水(2×25mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用30% EtOAc/己烷純化粗殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之9-11A(0.17g，0.32mmol，74%產率)。MS(ESI)：m/z 532.1(M+1)+。
調適上述程序(步驟-I)以製備下列化合物：
使用9-10B(63mg，0.54mmol)來製備9-11B(250mg，83%)。
使用9-10C(0.2g，0.43mmol)來製備9-11C(0.14g，80%)。MS(ESI)：m/z 560.1(M+1)+。
使用9-10D(150mg，0.33mmol)來製備9-11D(160mg，88%)。MS(ESI)：m/z 602.1[M-1]+。
使用9-10E(150mg，0.33mmol)來製備9-11E(162mg，88%)。
使用2-胺基-丙酸甲酯鹽酸鹽9-10F(200mg，0.43mmol；西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich))來製備9-11F(230mg，98%)。
2-(2-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲磺醯胺基)乙醯胺基)乙酸(9-12A)
在0℃下向9-11A(0.24g，0.45mmol)於THF及水(10mL；4：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.04g，1.80mmol)且在室溫下繼續反應2小時。在反應完成(TLC)之後，在旋轉蒸發器上蒸發溶劑，用乙醚(50mL)萃取殘餘物。接著用1N HCl(10mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(2×30mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO乾燥且濃縮。藉由用戊烷洗滌來純化粗殘餘 物，得到呈膠黏液體狀之9-12A(0.107g，0.20mmol，65%產率)。MS(ESI)：m/z 516.0(M-1)-。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用9-11B(95mg，0.16mmol)來製備9-12B(60mg，66%)。MS(ESI)：m/z 530.0(M-1)-。
使用9-11C(0.17g，0.32mmol)來製備9-12C(0.12g，88%)。MS(ESI)：m/z 544.1(M-1)-。
使用9-11D(150mg，0.2mmol)來製備9-12D(110mg，78%)。MS(ESI)：m/z 542.0[M-1]-。
使用9-11E(160mg，0.27mmol)來製備9-12E(113mg，72%)。
使用9-11F(190mg，0.39mmol)來製備9-12F(134mg，73%)。MS(ESI)：m/z 529.9[M-1]-。
4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13A)
在0℃下向9-6(0.15g，0.43mmol)於DMF(8mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI(0.16g，0.61mmol)、HOBT(0.043g，0.32mmol)及DIPEA(0.25mL，1.45mmol)，繼而添加9-12A(0.12g，0.43mmol)，且在室溫下繼續反應12小時。用冰冷水(20mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用水(2×25mL)、鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用60% EtOAc/己烷純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之9-13A(0.23g，粗)。MS(ESI)：m/z 749.6(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
4-[3-({2-[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基)-甲基-胺基]-乙醯基胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13B)：使用9-12B(130mg，0.24mmol) 來製備9-13B(150mg，粗)。MS(ESI)：m/z 761.0(M-1)-。
4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-2-甲基-丙醯胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13C)：使用9-12C(0.13g，0.238mmol)來製備9-13C(0.12g，粗)。MS(ESI)：m/z 775.2(M+1)+。
4-[3-({[1-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-環丙烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13D)：使用9-12D(90mg，0.16mmol)來製備9-13D(152mg，83%)。MS(ESI)：m/z 775.4[M+1]+。
4-[3-({[1-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-環戊烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13E)：使用9-12E(80mg，0.14mmol)來製備9-13E(150mg，84%)。MS(ESI)：m/z 801.3[M-1]-。
4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-丙醯胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(9-13F)：使用9-12F(120mg，0.23mmol)來製備9-13F(164mg，94%)。MS(ESI)：m/z 761.3[M-1]-。
4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14A)
在0℃下向9-13A(0.1g，0.13mmol)於THF及水(10mL；4：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.01g，0.53mmol)且在室溫下繼續反應2小時。在反應完成(TLC)之後，在旋轉蒸發器上蒸發溶劑，用乙醚(15mL)萃取殘餘物。接著用1N HCl(10mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×25mL)萃取。用鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用戊烷洗滌且進行製備型HPLC來純化粗殘餘物，得到呈棕色固體狀之9-14A(0.017g，0.02mmol，17%產率)。MS(ESI)：m/z 718.8(M-1)-。
調適上述程序以製備下列化合物：
4-[3-({2-[(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基)-甲基-胺基]-乙醯基胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14B)：使用9-13B(150mg，0.19mmol)來製備9-14B(5mg，2.8%)。MS(ESI)：m/z 732.9(M-1)-。
4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-2-甲基-丙醯胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14C)：使用9-13C(0.13g，0.16mmol)來製備9-14C(0.035g，36%)。MS(ESI)：m/z 749.2(M+1)+。
4-[3-({[1-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-環丙烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14D)：使用9-13D(150mg，0.19mmol)來製備9-14D(35mg，20%)。MS(ESI)：m/z 745.9[M-1]-。
4-[3-({[1-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-環戊烷羰基]-胺基}-甲基)-苯基]-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14E)：使用9-13E(150mg，0.19mmol)來製備9-14E(30mg，22%)。MS(ESI)：m/z 774.8[M+1]+。
4-(3-{[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-丙醯胺基]-甲基}-苯基)-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸(9-14F)：使用9-13F(80mg，0.1mmol)來製備9-14F(3mg，3.8%)。MS(ESI)：m/z 732.8[M-1]-。
實施例10
5-胺基戊酸甲酯鹽酸鹽(10-2A)
向哌啶-2-酮10-1A(500mg，5.05mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌溶液中通入HCl氣體。在N2氛圍下在室溫下將反應混合物攪拌4小時。接著使反應混合物升溫至55℃且繼續攪拌16小時。在減壓下蒸發反應溶劑且用乙醚洗滌粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之10-2A(608mg，129.57mmol，72%產率)。
使用3-甲基-哌啶-2-酮10-1B(250mg，2.2mmol)調適上述步 驟-A以製備10-2B(300mg，80%)。
5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-戊酸甲酯(10-3A)
在0℃下向9-12A(125mg，0.24mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加HOBT(48mg，0.36mmol)、DIPEA(0.15mL，0.84mmol)及EDC．HCl(100mg，0.53mmol)。在15分鐘之後，在0℃下添加10-2A(51mg，0.26mmol)且在室溫下將反應物繼續攪拌16小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，將混合物傾倒於冰冷水(10mL)中，用EtOAc(25mL)萃取。用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200)二氧化矽純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之10-3A(110mg，72%產率)。MS(ESI)：m/z 632.0[M+1]+。
5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-2-甲基-戊酸甲酯(10-3B)：使用10-2B(27mg，0.17mmol)調適上述步驟-B以製備10-3B(70mg，95.4%)。MS(ESI)：m/z 644.9[M+1]+。
5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-戊酸(10-4A)
在0℃下向10-3A(100mg，1.59mmol)於THF(4mL)及水(1mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(229mg，9.54mmol)且在室溫下繼續反應16小時。在反應完成(TLC)之後，在減壓下濃縮溶劑，用乙醚(10mL)萃取殘餘物。用1N HCl(1mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(2×10mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用戊烷洗滌來純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之10-4A(22mg，0.035mmol，22.6%產率)。MS(ESI)：m/z 616.8[M+1]+。
5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-2-甲基-戊酸(10-4B)：使用10-3B(60mg，0.09mmol)調適上述步驟-C以製備10-4B(45mg，78%產率)。MS(ESI)：m/z 629.5[M+1]+。
實施例11
(E)-2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)乙烯基)苯甲酸甲酯(11-2A)
在室溫下向2-(2-乙烯氧基)乙氧基)乙醇(2.03g，15.33mmol；西格瑪-奧德里奇公司)於DMF中之經攪拌溶液中添加乙酸銀。在5分鐘之後，將11-1A(800mg，3.06mmol)及三苯膦(80mg，0.30mmol)添加至反應混合物中，接著用N2脫氣15分鐘。添加乙酸鈀(38.62mg，0.0575)且將混合物加熱至70℃，持續16小時。在反應完成之後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物，得到呈棕色稠厚液體狀之11-3A(0.365g，1.37mmol，45%產率)。MS(ESI)：m/z 267.17[M+1]+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用3-碘-苯甲酸乙酯11-1B(800mg，2.89mmol)來製備11-2B(700mg，86%)。MS(ESI)：m/z 281.28[M+1]+。
使用4-碘-苯甲酸甲酯11-1C(800mg，3.06mmol)來製備 11-2C(350mg，43%)。MS(ESI)：m/z 267.14[M+1]+。
2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-乙基)苯甲酸甲酯(11-3A)
在室溫下在氫氣氛圍(氣球)下向11-2A(0.36g，1.37mmol)於乙醇中之經攪拌溶液中添加Pd/碳(0.036mg，10% w/w)，持續4小時。在反應完成之後，經矽藻土墊過濾混合物且用EtOAc洗滌。經Na2SO4乾燥合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到呈暗棕色稠厚液體狀之11-3A(0.32g，1.19mmol，86%產率)。MS(ESI)：m/z 269.22[M+1]+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用11-2B(700mg，2.5mmol)來製備11-3B(563mg，80%)。MS(ESI)：m/z 283.19[M+1]+。
使用11-2B(200mg，0.75mmol)來製備11-3B(190mg，84%)。MS(ESI)：m/z 269.18[M+1]+。
2-{2-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸甲酯(11-4A)
在0℃下向11-3A(308mg，1.15mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.32mL，2.3mmol)。在5分鐘之後，在相同溫度下將甲磺醯氯(0.13mL，1.73mmol)添加至反應混合物中。在室溫下將混合物攪拌2小時。接著，用水稀釋混合物，用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析純化此物質，得到呈無色液體狀之11-4A(338mg，0.98mmol，85%產率)。MS(ESI)：m/z 347.26[M+1]+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用11-3B(415mg，1.47mmol)來製備11-4B(420mg，84%)。
使用11-3C(190mg，0.71mmol)來製備11-4C(230mg，93.8%)。MS(ESI)：m/z 347.1[M+1]+。
2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸甲酯(11-5A)
在室溫下向[1-12](160mg，0.39mmol)於DMF中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(109mg，0.76mmol)。在5分鐘之後，將11-4A(165mg，0.47mmol)、催化量之TBAI添加至反應物中且加熱至70℃。將反應在70℃-75℃下維持16 小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，用冰水稀釋混合物，用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色半固體狀之11-5A(132mg，0.2mmol，50.9%產率)。MS(ESI)：m/z 653.41[M+1]+。
調適上述程序以製備下列化合物：
3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸乙酯(11-5B)：使用11-4B(253mg，0.744mmol)來製備11-5B(168mg，39%)。MS(ESI)：m/z 667.34[M+1]+。
4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸甲酯(11-5C)：使用11-4C(225mg，0.56mmol)來製備11-5C(145mg，40%)。MS(ESI)：m/z 653.37[M+1]+。
2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6A)
在0℃下向11-5A(100mg，0.15mmol)於THF及水(4mL，4：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(21mg，0.9mmol)且在室溫下繼續反應16小時。在反應完成(TLC)之後，在旋轉蒸發器上蒸發溶劑。用乙醚(2×20mL)萃取粗殘餘物。用1N HCl(10mL)中和水層，接著用EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用乙醚及戊烷洗滌來純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之11-6A(32mg，0.05mmol，33%產率)。MS(ESI)：m/z 639.39[M+1]+。
調適上述程序以製備下列化合物：
3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6B)：使用11-5B(60mg，0.09mmol)來製備11-6B(17mg，29%)。MS(ESI)：m/z 639.3[M+1]+。
4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-苯甲酸(11-6C)：使用11-5C(100mg，0.15mmol)來製備11-6C(25mg，25%)。MS(ESI)：m/z 639.3[M+1]+。
實施例12
2-(2-(2-(烯丙氧基)-乙氧基)-乙氧基)四氫-2H-哌喃(12-1)
在0℃下向NaH於THF中之經攪拌懸浮液(80mL)中添加2-4A(8g，42mmol)於THF(20mL)中之溶液且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。接著將混合物冷卻至0℃，添加烯丙基溴(5.6g，44mmol)，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。用冰冷水淬滅反應混合物，且用EtOAc(3×100mL)萃取。用水(80mL)、鹽水(80mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈淺黃色液體狀之12-1(9g，39mmol，92%產率)。
(E)-2-(3-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(12-2A)
在室溫下向2-碘苯甲酸甲酯11-1A(1g，3.8mmol)於DMF(8mL)中之經攪拌溶液中添加12-1(2.2g，11.4mmol)、三苯膦、及乙酸銀(639mg，3.8mmol)。用氬氣使反應混合物脫氣15分鐘，添加乙酸鈀(128mg，0.19mmol)，且將混合物加熱至80℃，持續18小時。經矽藻土墊過濾反應混合物，用EtOAc充分洗滌。用水及鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20% EtOAc/石油醚純化粗殘餘 物，得到呈黃色液體狀之12-4A(300mg，0.82mmol，23%產率)。MS(ESI)：m/z 364.0(M+1)+。
2-(3-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-丙基)苯甲酸甲酯(12-3A)
向12-2A(300mg，0.82mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加10% Pd/C(90mg)且在室溫下在H2氛圍下攪拌3小時。經矽藻土床過濾反應混合物且用10% MeOH-EtOAc洗滌。在減壓下蒸餾濾液，得到12-3A(300mg，0.81mmol，定量產率)。
2-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-丙基)苯甲酸甲酯(12-4A)
向12-3A(300mg，0.81mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加PPTS(41mg，0.16mmol)且在0℃至室溫下攪拌16小時。蒸餾出反應混合物且用過量(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用CombiFlash®(Teledyne Isco公司)管柱層析(含40% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到12-4A(160mg，0.56mmol，69%產率)。MS(ESI)：m/z 305.2(M+23)+。
2-{3-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸 甲酯(12-5A)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.07mL，0.85mmol)添加至12-4A(160mg，410.56mmol)於DCM(5mL)中之溶液及三乙胺(0.13mL，0.9mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用過量DCM(50mL)稀釋反應混合物且用水(50mL)及鹽水(20mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機相，得到呈黃色液體狀之12-5A(130mg，0.34mmol，61%產率)。MS(ESI)：m/z 375.0(M+1)+。
2-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸甲酯(12-6A)
向1-12(116mg，0.28mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(120mg，0.86mmol)，繼而添加12-7A(130mg，0.34mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(25mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用Combi-flash管柱層析(含30% EtOAc之己烷)純化所得之粗物質，得到呈灰白色固體狀之12-6A(129mg，0.19mmol，69%產率)。MS(ESI)：m/z 666.7 (M+1)+。
2-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7A)
向12-6A(80mg，0.12mmol)於THF、MeOH及水(4：1：1)中之溶液中添加LiOH(15mg，0.6mmol)且在室溫下攪拌16小時。在如由TLC所指示，完成之後，用1N HCl中和反應混合物，且接著用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由給予戊烷洗滌來純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之12-7A(25mg，0.038mmol，32%產率)。MS(ESI)：m/z 653.4(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
3-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7B)：在步驟-A中用3-碘苯甲酸乙酯11-1B替代2-碘苯甲酸甲酯11-1A，在適當改動後續步驟之情況下製備12-7B。MS(ESI)：m/z 653.4(M+1)+。
4-{3-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-苯甲酸(12-7C)：在步驟-A中用4-碘苯甲酸甲酯11-1C替代2-碘苯甲酸甲酯11-1A，在適當改動後續步 驟之情況下製備12-7C。MS(ESI)：m/z 653.4(M+1)+。
實施例13
(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(13-2)
在0℃下向2-溴乙醇13-1(5g，40mmol)於DCM(250mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(760mg，4mmol)，繼而添加二氫哌喃(4.3mL，48mmol)，且在室溫下攪拌5小時。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(100mL)、鹽水(10mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下在25℃下濃縮。使用矽膠層析(含5% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈淺黃色液體狀之13-2(5g，24mmol，60%產率)。
2-(2-(丁-3-烯基氧基)-乙氧基)四氫-2H-哌喃(13-3AT)
在0℃下向NaH(885mg，24mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加13-2(5g，24mmol)且在室溫下攪拌1小時。再次將反應混合物冷卻至0℃，添加高 烯丙醇(1.9mL，22.8mmol)且在室溫下攪拌16小時。用冰冷水淬滅反應混合物且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析(含5% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈淺黃色液體狀之13-3AT(1.5g，7.5mmol，31%產率)。
(E)-4-(2-(4-羥基丁氧基)乙烯基)苯甲酸甲酯(13-5C)
向4-碘-苯甲酸甲酯11-1C(1.2g，4.5mmol)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加4-乙烯氧基-丁-1-醇13-3C(2.65g，22.9mmol；TCI)、Ag(OAc)2(751mg，4.5mmol)及TPP(117mg，0.45mmol)且脫氣15分鐘，繼而添加Pd(OAc)2(100mg，0.14mmol)且再次脫氣5分鐘，且在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(200mL)稀釋，用水(200mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到呈棕色稠厚液體狀之13-4C(520mg，2.08mmol，43%產率)。MS(ESI)：m/z 251.2[M+1]+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用13-3A(783mg，3mmol)來製備13-4A(600mg，46%)。MS(ESI)：m/z 357.3(M+1)+。
使用3-烯丙氧基-丙-1-醇13-3B(1.7g，14.65mmol)來製備13-4B(300mg，39%)。MS(ESI)：m/z 251.2[M+1]+。
使用庚-6-烯-1-醇13-3D(1g，8.77mmol)來製備13-4D(800mg，80%)。MS(ESI)：m/z=249.2[M+H]+。
4-(2-(4-羥基丁氧基)-乙基)苯甲酸甲酯(13-5C)
向13-4C(520mg，2.08mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加20% Pd(OH)2/C(30mg)且在室溫下在H2氛圍下攪拌3小時。經矽藻土床過濾反應混合物且用10% MeOH-EtOAc洗滌。在減壓下蒸餾濾液，藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到13-5C(400mg，1.58mmol，76%產率)。MS(ESI)：m/z 253.0(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用13-4A(600mg，1.79mmol)來製備13-5A(530mg，87%)。
使用13-4B(300mg，1.2mmol)來製備13-5B(160mg，52%)。MS(ESI)：m/z 253.2(M+1)+。
使用13-4D(800mg，3.22mmol)來製備13-5D(600mg，74.4%)。
4-(3-(2-羥基乙氧基)丁基)苯甲酸甲酯(13-5A)
向13-5AT(530mg，1.5mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加PPTS(79mg，0.3mmol)且在0℃至室溫下攪拌16小時。蒸餾出反應混合物且用過量EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用combi-flash管柱層析(含18% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到13-5A(250mg，0.99mmol，66%產率)。MS(ESI)：m/z 253.2(M+1)+。
4-(2-(4-(甲磺醯基氧基)丁氧基)-乙基)苯甲酸甲酯(13-6C)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.15mL，1.90mmol)添加至13-5C(400mg，1.58mmol)於DCM(5mL)中之溶液及三乙胺(0.53mL，3.79mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用過量DCM(50mL)稀釋反應混合物且用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到呈無色液體狀之13-6C(400mg，1.21mmol，75%產率)。MS(ESI)：m/z 331.3(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用13-5A(250mg，0.99mmol)來製備13-6A(300mg，93%)。MS(ESI)：m/z 331.2(M+1)+。
使用13-5B(160mg，0.63mmol)來製備13-6B(165mg，78%)。MS(ESI)：m/z 331.2(M+1)+。
使用13-5D(600mg，2.4mmol)來製備13-6D(700mg，93.3%)。藉由1H NMR確認。
4-[2-(4-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-丁氧基)-乙基]-苯甲酸甲酯(13-7C)
向1-12(304mg，0.75mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(313mg，2.27mmol)，繼而添加13-6C(300mg，0.91mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之13-7C(280mg，0.44mmol，59%產率)。MS(ESI)：m/z 637.4(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
4-[4-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-丁基]-苯甲酸甲酯(13-7A)：使用13-6A(197mg，0.59mmol)來製備13-7A(130mg，34%)。MS(ESI)：m/z 637.3(M+1)+。
4-[3-(3-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙氧基)-丙基]-苯甲酸甲酯(13-7B)：使用13-6B(160mg，0.48mmol)來製備13-7B(130mg，42%)。MS(ESI)：m/z 637.0(M+1)+。
4-(7-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-庚基)-苯甲酸甲酯(13-7D)：使用13-6D(195mg，0.62mmol)來製備13-7D(110mg，28%)。MS(ESI)：m/z 635.6(M+1)+。
4-(2-(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)-甲磺醯胺基)丁氧基)-乙基)苯甲酸(13-8C)
向13-7C(100mg，0.157mmol)於THF、MeOH及水(4：1：1；6mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(19mg，0.785mmol)且在室溫下攪拌16小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，用1N HCl中和反應混合物，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由用DCM及戊烷洗滌來純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之13-8C(40mg，0.064mmol，41%產率)。MS(ESI)：m/z 621.5(M-1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
4-[4-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-丁基]-苯甲酸(13-8A)：使用13-7A(50mg，0.07mmol)來製備13-8A(16mg，35%)。MS(ESI)：m/z 623.3(M+1)+。
4-[3-(3-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-丙氧基)-丙基]-苯甲酸(13-8B)：使用13-7B(90mg，0.14mmol)來製備13-8B(40mg，45%)。MS(ESI)：m/z 623.1(M+1)+。
4-(7-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-庚基)-苯甲酸(13-8D)：使用13-7D(60mg，0.09mmol)來製備13-8D(27mg，46%)。MS(ESI)：m/z 621.3(M+1)+。
實施例14
甲烷磺酸2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙酯(14-1)
在0℃下將甲烷磺醯氯(1.1mL，13.88mmol)添加至2-4B(2.5g，10.68mmol)於THF(22mL)中之溶液及三乙胺(3mL，21.36mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用過量DCM(150mL)稀釋反應混合物且用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用100-200矽膠管柱層析(含3% MeOH之DCM)純化粗化合物，得到呈淺黃色油狀液體狀之14-1(3g，9.61mmol，91%產率)。
2-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲酸乙酯(14-3A)
向14-1(800mg，2.56mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(353mg，2.56mmol)，繼而添加2-羥基苯甲酸乙酯14-2A(553mg，3.33mmol)且在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(50mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含40% EtOAc之己烷)純化所得之粗化合物，得到14-4A(700mg，1.83mmol，71%產率)。MS(ESI)：m/z 382.73(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用3-羥基-苯甲酸乙酯14-2B(553mg，3.33mmol)來製備14-3B(700mg，73%)。MS(ESI)：m/z 399.8(M+18)+。
使用4-羥基-苯甲酸乙酯14-2C(553mg，3.33mmol)來製備14-3C(800mg，81%)。MS(ESI)：m/z 405.4(M+23)+。
2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲酸乙酯(14-4A)
在0℃下向14-3A(700mg，1.83mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(353mg，2.56mmol)且在室溫下攪拌4小時。用水(100 mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×50mL)萃取，用鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用(含40% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀液體狀之14-4A(400mg，1.34mmol，74%產率)。MS(ESI)：m/z 252.9(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用14-3B(720mg，1.83mmol)來製備14-4B(450mg，80%)。MS(ESI)：m/z 252.9(M+1)。
使用14-3C(800mg，2.09mmol)來製備14-4C(520mg，83%)。MS(ESI)：m/z 252.9(M+1)+。
2-{2-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-5A)
在0℃下將甲烷磺醯氯(229mg，2.01mmol)添加至14-4A(400mg，1.34mmol)於DCM(6mL)中之溶液及三乙胺(339mg，3.35mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用過量DCM(50mL)稀釋反應混合物且用水(50mL)，接著用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相，得到粗化合物。使用100-200矽膠管柱層析(含50% EtOAc之己烷)純化所得之化合物，得到呈淺棕色膠黏液體狀之14-5A(440mg，1.17mmol，87%產率)。MS(ESI)：m/z 377.3(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
使用14-4B(300mg，1mmol)來製備14-5B(280mg，74%)。MS(ESI)：m/z 376.7(M+1)+。
使用14-4C(300mg，1mmol)來製備14-5C(305mg，80%)。MS(ESI)：m/z 376.7(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6A)
向1-12(250mg，0.62mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(257mg，1.86mmol)，繼而添加14-5A(280mg，0.74mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(25mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相，得到粗化合物。使用矽膠層析(含50% EtOAc之己烷)純化所得之粗物質，得到14-6A(200mg，0.29mmol，47%產率)。MS(ESI)：m/z 681.5(M-1)-。
調適上述程序以製備下列化合物：
3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6C)：使 用14-5B(280mg，0.74mmol)來製備14-6B(150mg，29%)。MS(ESI)：m/z 682.7(M+1)+。
4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(14-6C)：使用14-5C(280mg，0.74mmol)來製備14-6C(180mg，35%)。MS(ESI)：m/z 683.3(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7A)
向14-6A(50mg，0.073mmol)於THF及水(4：1；4mL)中之溶液中添加LiOH(8mg，0.36mmol)且在室溫下攪拌16小時。在如由TLC所指示，完成之後，用1N HCl中和反應混合物，且接著用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到粗化合物。藉由製備型TLC純化所得之粗物質，得到呈灰白色固體狀之14-7A(20mg，0.030mmol，41%產率)。MS(ESI)：m/z 655.5(M+1)+。
調適上述程序以製備下列化合物：
3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7B)：使用14-6B(75mg，0.11mmol)來製備14-7B(20mg，27%)。MS(ESI)：m/z 654.8(M+1)+。
4-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酸(14-7C)：使用14-6C(100mg，0.14mmol)來製備14-7C(30mg，31%)。MS(ESI)：m/z 655.3(M+1)+。
實施例15
6-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)己-1-醇(15-2)
在0℃下向15-1(4g，33.8mmol)於DCM(200mL)中之經攪拌溶液中添加二氫哌喃(2.78mL，30.5mmol)及PPTS(1.2g，6.8mmol)，且在室溫下攪拌4小時。用水(300mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×250mL)萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層，且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH/DCM純化殘餘物，得到呈無色稠厚液體狀之15-2(2 g，9.9mmol，30%產率)。
甲烷磺酸6-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)己酯(15-3)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.8g，3.96mmol)添加至15-2(0.33mL，4.4mmol)於DCM(10mL)中之溶液及三乙胺(1.15mL，8.6mmol)中且在室溫下攪拌2小時。用水(25mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×50mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈無色稠厚液體狀之15-3(850mg，3.04mmol，78%產率)。
4-(7-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)庚基)苯甲酸乙酯(15-4)
在室溫下向14-2C(400mg，2.4mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(332.5mg，2.65mmol)、15-3(742mg，2.65mmol)且在70℃下繼續攪拌反應物16小時。用冰冷水(20mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈淡粉紅色固體狀之15-4(600mg，1.72mmol，71%產率)。MS(ESI)：m/z 373.47[M+23]+。
4-(6-羥基己氧基)苯甲酸乙酯(15-5)
在0℃下向15-4(570g，1.63mmol)於MeOH(5mL)中之經攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(91mg，0.33mmol)且在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸餾出溶劑。用EtOAc(3×50mL)萃取所得之殘餘物。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用5%丙酮：DCM純化殘餘物，得到呈膠黏液體狀之15-5(348mg，1.31mmol，80%產率)。MS(ESI)：m/z 266.97[M+1]+。
4-(6-(甲磺醯基氧基)己氧基)苯甲酸乙酯(15-6)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.12mL，1.56mmol)添加至15-5(345mg，1.29mmol)於DCM(10mL)中之溶液及三乙胺(0.4mL，3.1mmol)中且在室溫下攪拌2小時。用水(25mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×20mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含20% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈無色稠厚液體狀之15-6(385mg，1.12mmol，86.8%產率)。MS(ESI)：m/z 344.7[M+1]+。
4-(6-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-己氧基)-苯甲酸乙酯(15-7)
在80℃下向1-12(250mg，0.62mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(257mg，1.86mmol)，繼而添加[15-6](256mg，0.74mmol)、催化量之碘化四丁銨，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(2×50mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH：DCM純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之15-7(252mg，0.39mmol，60%產率)。MS(ESI)：m/z 651.4[M+1]+。
4-(6-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-己氧基)-苯甲酸(15-8)
在0℃下向15-7(80mg，0.12mmol)於THF及水(4mL，4：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(17.7mg，0.73mmol)且在室溫下繼續反應16小時。在反應完成(TLC)之後，在旋轉蒸發器上蒸發溶劑，用乙醚(25mL)萃取殘餘物。接著用1N HCl(2mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘 物，得到呈灰白色固體狀之15-8(18mg，0.03mmol，24%產率)。MS(ESI)：m/z 622.74[M+H]+。
實施例16
5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-戊-1-醇(16-2)
在0℃下向16-1(20g，192mmol)於DCM(400mL)中之經攪拌溶液中添加二氫哌喃(14g，163.4mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(3.6g，19.2mmol)，且在室溫下攪拌4小時。用水(500mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×350mL)萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層，且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH/DCM純化粗殘餘物，得到呈無色稠厚液體狀之16-2(5.6g，30mmol，15%產率)。
4-((5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-戊氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(16-3)
在0℃下向NaH(536mg，22.3mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加16-2(2.8g，14.89mmol)且在室溫下攪拌1小時。再次將反應混合物冷卻至0℃，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯6-2B(3.58g，15.63mmol)且在室溫下攪拌6小時。用冰冷水淬滅反應混合物且用EtOAc(100mL)稀釋，用水(50mL)、鹽 水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析(含15% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到16-3(1g，2.97mmol，20%產率)。MS(ESI)：m/z 359.3[M+23]+。
4-((5-羥基戊氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(16-4)
在0℃下向16-3(1g，2.97mmol)於MeOH(5mL)中之經攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(75mg，0.29mmol)且在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸餾出溶劑。用EtOAc(3×50mL)萃取所得之殘餘物。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用5%丙酮-DCM純化殘餘物，得到呈膠黏液體狀之甲基16-4(720mg，2.85mmol，96%產率)。MS(ESI)：m/z 253.2[M+1]+。
4-((5-(甲磺醯基氧基)-戊氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(16-5)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.28mL，3.4mmol)添加至16-4(850mg，3.37mmol)於DCM(10mL)中之溶液及三乙胺(0.4mL，3.1mmol)中且在室溫下攪拌2小時。用水(25mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×20mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含20% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈無色稠厚液體狀之16-5(600mg，1.8mmol，63%產率)。MS(ESI)：m/z 331.2[M+1]+。
4-(5-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-戊氧甲基)-苯甲酸甲酯(16-6)
在80℃下向1-12(600mg，1.52mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(627mg，4.54mmol)，繼而添加16-5(600mg，1.82mmol)、催化量之碘化四丁銨，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(2×50mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH-DCM純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之16-6(850mg，1.33mmol，89%產率)。MS(ESI)：m/z 637.33[M+H]+。
4-(5-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-戊氧甲基)-苯甲酸(16-7)
在0℃下向16-6(850mg，1.34mmol)於THF及水(10mL；4：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(192mg，8.02mmol)且在室溫下繼續反應16小時。在反應完成(TLC)之後，經由旋轉蒸發器蒸發溶劑，且用乙醚(25mL)萃取殘餘 物。用1N HCl(2mL)中和水層，且用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之16-7(72mg，0.12mmol，8.6%產率)。MS(ESI)：m/z 623.3[M+1]+。
實施例17A
2-氟-5-甲基苯甲酸乙酯(17A-2)
在0℃下向2-氟-5-甲基苯甲酸17A-1(2g，12.9mmol)於EtOH(20mL)中之經攪拌溶液中添加H2SO4(0.1mL，催化)，且使反應物回流2小時。濃縮反應混合物，且向殘餘物中添加冰冷水(100mL)且用EtOAc(3×200mL)萃取，用水(2×200mL)、鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用15% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈無色稠厚液體狀之17A-2(2.2g，12.08mmol，95%產率)。MS=183.1[M+H]+。
5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸乙酯(17-3A)
在室溫下向17-2A(2.2g，12.09mmol)於ACN(20mL)中之經攪拌溶液中 添加NBS(2.32g，13.1mmol)及AIBN(198mg，1.21mmol)。在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至90℃，持續6小時。在減壓下蒸發反應混合物溶劑且用甲苯(100mL)洗滌粗殘餘物，且過濾沈澱物(NBS)。在減壓下蒸發濾液且藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用5% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到呈無色液體狀之17-3A(2.51g，19.61mmol，81%產率)。
2-氟-5-((2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)-氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸乙酯(17A-4)
在0℃下向2-4A(656mg，3.40mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(165mg，3.40mmol)且在室溫下繼續反應30分鐘。在0℃下將於THF(10mL)中之17A-3(1.0g，3.8mmol)添加至反應混合物中，持續5分鐘，且在室溫下繼續反應16小時。用冰冷水(100mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×100mL)萃取，用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈稠厚黃色液體狀之17A-4(270mg，0.729mmol，8.9%產率)。MS=283.1[M-THP]+。
2-氟-5-((2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸乙酯(17A-5)
在0℃下向17A-4(270mg，0.72mmol)於MeOH(5mL)中之經攪拌溶液中添加PPTS(37mg，0.014mmol)且在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸餾出溶劑。用EtOAc(3×50mL)萃取所得之殘餘物，用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈棕色膠黏液體狀之17A-5(190mg，0.61mmol，91%產率)。MS=283.09[M-1]-。
2-氟-5-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸乙酯(17A-6)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.06mL，0.79mmol)添加至17A-5(190mg，0.61mmol)於DCM(5mL)中之溶液及三乙胺(0.28mL，1.91mmol)中且在室溫下攪拌2小時。用水(50mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×50mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含25% EtOAc之己烷純化殘餘物，得到呈無色膠黏液體狀之17A-6(108mg，0.32mmol，44.8%產率)。MS=382.09[M+18]+。
5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯(17A-7)
在80℃下向1-12(100mg，0.24mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(103mg，0.74mmol)，繼而添加17A-6(108mg，0.29mmol)、催化量之TBAI，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(2×40mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用25% EtOAc：石油醚純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之17A-7(59mg，0.088mmol，35.2%產率)。MS=670.9[M+1]+。
5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-氟-苯甲酸(17A-8A)
在0℃下向17A-7(50mg，0.07mmol)於THF及水(3mL；1：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(18mg，0.74mmol)且在室溫下繼續反應5小時。在反應完成(TLC)之後，在減壓下蒸發溶劑，用乙醚(50mL)萃取殘餘物。接著用1N HCl(5mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。用乙醚、戊烯洗滌殘餘物，得到呈灰 白色固體狀之17A-8A(14.2mg，30.1%產率)。MS=641.29[M-1]-。
5-環丙基-6-({2-[2-(4-氟-3-羥基胺甲醯基-苯甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(17A-8B)
在0℃下向鹽酸羥胺(1g，14.34mmol)於MeOH(1.5mL)中之經攪拌溶液中添加於MeOH中之KOH(1.2g，21.51mmol)。在0℃下將1mL此溶液添加至17A-7(50mg，0.07mmol)於MeOH中之溶液中，且在室溫下繼續反應1小時。在反應完成(TLC)之後，在減壓下蒸發溶劑，接著添加水且用1N HCl(5mL)中和溶液，繼而用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之17A-8B(5mg，10%產率)。MS=658.2[M+1]+。
實施例17B
2-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(17B-2)
在0℃下向2-羥基-5-甲基苯甲酸17B-1(3g，19.73mmol)於DMF(50mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(8.2g，59.21mmol)及碘代甲烷(2.7mL，43.41 mmol)，且在室溫下將反應物攪拌6小時。向反應混合物中添加冰冷水(100mL)且用EtOAc(3×100mL)萃取，用水(2×200mL)、鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用15% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈無色稠厚液體狀之17B-2(3.4g，18.88mmol，85%產率)。MS(ESI)：m/z 181.1(M+1)+。
5-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸(17B-8)：在步驟-B中以17B-2為起始物替代17A-2，調適實施例17A中所給出之程序以製備17B-8。MS(ESI)：m/z 654.8(M+1)+。
實施例18
4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(18-2A)
在0℃下向4-碘-2-甲基-苯甲酸18-1A(2g，7.62mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(1.5mL，10.87mmol)，且在回流下攪拌6小時。蒸餾出反應混合物且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(100mL)、NaHCO3溶液(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。使用矽膠層析(含10% EtOAc之 己烷)純化粗化合物，得到呈棕色油狀液體狀之18-2A(1.8g，6.55mmol，85.7%產率)。
4-甲醯基-3-甲基苯甲酸甲酯(18-3B)
在-15℃下用於THF中之氯化異丙基鎂(i-PrMgCl)(22.8mL，2.0M於THF中，46mmol)處理18-2B(3.2g，11.5mmol；TCI)於THF中之經攪拌溶液。在相同溫度下攪拌2小時之後，添加無水DMF(4.3mL，57.5mmol)且經1小時使反應物升溫至23℃。在起始物質耗盡(藉由TLC)之後，用1M HCl水溶液(60mL)淬滅反應，繼而用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含5% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之18-3B(1.4g，7.8mmol，70%產率)。MS(ESI)：m/z 179.2(M+1)+。
使用4-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯(18-2A)(1.8g，6.52mmol)調適上述步驟-B以製備18-3A(906mg，78%)。
4-(羥基甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯(18-4B)
在0℃下向18-3B(1.4g，7.8mmol)於MeOH中之經攪拌溶液中添加NaBH4(0.29g，7.8mmol)且攪拌至室溫，持續30分鐘。在起始物質耗盡(TLC)之後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物，接著蒸餾出MeOH且用EtOAc萃取水層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含20% EtOAc之己烷純化粗產物，得到呈無色液體狀之18-4B(1.2g，6.6mmol，84%產率)。MS(ESI)：m/z 181.0(M+1)+。
使用18-3A(900mg，5.0mmol)調適上述步驟-C以製備18-4A(801mg，88%)。MS(ESI)：m/z 81.17[M+1]+。
4-(溴甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯(18-5B)
在0℃下向18-4B(1.2g，6.6mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加三溴化磷(0.64mL，6.6mmol)且攪拌至室溫，持續30分鐘。在起始物質耗盡(藉由TLC)之後，用飽和NaHCO3溶液淬滅反應且用DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機層，且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含5% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到呈無色半固體狀之18-5B(0.95g，3.9mmol，59%產率)。
使用18-4A(1.42g，7.88mmol)調適上述步驟-D以製備18-5A(920mg，48%)。
3-甲基-4-((2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(18-6B)
在0℃下向2-4A(0.745g，3.9mmol)於THF(20mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NaH(102mg，4.29mmol)且在室溫下攪拌1小時，接著在相同溫度下添加18-5B(950mg，3.9mmol)於THF(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌4小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含20% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到呈淺黃色液體狀之18-6B(500mg，1.42mmol，36%產率)。MS(ESI)：m/z 269.0(M-THP+1)+。
使用[18-5A(650mg，3.81mmol)調適上述步驟-E以製備[18-6A(602mg，44%)。MS(ESI)：m/z 370.39[M+18]+。
4-((2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯(18-7B)
向18-6B(500mg，1.42mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加PPTS(35.6mg，0.14mmol)且在0℃至室溫下攪拌16小時。蒸餾出反應混合物且用過量EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到呈黃色液體狀之18-7B(270mg，1.0mmol，71%產率)。MS(ESI)：m/z 269.0(M+1)+。
使用18-6A(600mg，1.7mmol)調適上述步驟-F以製備18-7A(252mg，57%)。MS(ESI)：m/z 269.2[M+1]+。
4-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基甲基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(18-8B)
在0℃下向18-7B(0.270g，1.01mmol)於DCM(6mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.33mL，2.41mmol)及甲烷磺醯氯(0.097mL，1.2mmol)且在室溫下攪拌1小時。用過量DCM(50mL)稀釋反應混合物且用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含25% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到呈無色液體狀之18-8B(250mg，0.72mmol，產率71%)。MS(ESI)：m/z 347.0(M+1)+。
使用18-7A(260mg，0.9mmol)調適步驟-G以製備18-8A(270mg，80.4%)。MS(ESI)：m/z 347.1[M+1]+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(18-9B)
向1-12(252mg，0.62mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(260mg，1.88mmol)，繼而添加18-8B(250mg，0.72mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(15mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之18-9B(210mg，0.32mmol，51%產率)。MS(ESI)：m/z 653.3(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(18-9A)：使用18-8A(225mg，1.55mmol)調適步驟-H以製備18-9A(184mg，50%)。MS(ESI)：m/z 653.2[M+1]+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-3-甲基-苯甲酸(18-10B)
向18-9B(100mg，0.15mmol)於THF及水(4：1；6mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(22mg，0.91mmol)且在室溫下攪拌16小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，用1N HCl中和反應混合物，且接著用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用含2% MeOH之DCM純化粗化合物，繼而用DCM及戊烷洗滌來純化，得到呈灰白色固體狀之18-10B(45mg，0.07mmol，46%產率)。MS(ESI)：m/z 639.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-甲基-苯甲酸(18-10A)：使用18-9A(100mg，0.1mmol)調適此程序以製備18-10A(37mg，38%)。MS(ESI)：m/z 639.3[M+1]+。
實施例19
2-氯異菸鹼酸甲酯(19-2A)
在0℃下向2-氯異菸鹼酸19-1A(5g，31.8mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中逐份添加SOCl2(2.7mL，38.2mmol)，且在室溫下將混合物攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑。用飽和碳酸鈉淬滅反應且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含15% EtOAc之己烷)純化所得之粗化合物，得到呈灰白色固體狀之19-2A(4.4g，25.7mmol，81%產率)。MS(ESI)：m/z 172.1(M+1)+。
使用6-氯菸鹼酸調適步驟-A以製備19-2B。
(6-氯吡啶-3-基)-甲醇(19-3B)
在0℃下向19-2B(500mg，2.693mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中逐份 添加硼氫化鈉(153mg，4.04mmol)且在室溫下攪拌16小時。用飽和氯化銨淬滅反應且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相，得到粗化合物。使用矽膠層析(含30% EtOAc之己烷)純化所得之粗物質，得到呈淺黃色固體狀之19-3B(230mg，1.60mmol，59%產率)。MS(ESI)：m/z 144.0(M+1)+。
使用19-2A(1g，5.8mmol)調適步驟-B來製備19-3A(800mg，95%)。MS(ESI)：m/z 144.0(M+1)+。
5-(溴甲基)-2-氯吡啶(19-4B)
向19-3B(115mg，0.804mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加四溴化碳(320mg，0.965mmol)、三苯基膦(210mg，0.965mmol)且在0℃至室溫下攪拌16小時。用過量DCM(20mL)稀釋反應混合物，用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含8% EtOAc之己烷)純化所得之粗化合物，得到19-4B(100mg，0.48mmol，產率60%)。MS(ESI)：m/z 206.0(M-1)+。
使用19-3A(800mg，5.5mmol)調適步驟-C來製備19-4A(600mg，52%)。MS(ESI)：m/z 206.1(M-1)+。
2-(氯-5-((2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)-吡啶(19-5B)
在0℃下向2-4A(77mg，0.40mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐份添加NaH(12mg，0.48mmol)且在室溫下攪拌1小時，且接著在相同溫度下添加19-4B於THF中之溶液(100mg，0.40mmol；1mL)且在室溫下攪拌3小時。用飽和氯化銨淬滅反應且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相，得到粗化合物。使用矽膠層析(含35% EtOAc之己烷)純化所得之粗物質，得到呈棕色膠黏液體狀之19-5B(70mg，0.22mmol，55%產率)。MS(ESI)：m/z 316.3(M+1)+。
使用19-4A(600mg，2.9mmol)調適步驟-D來製備19-5A(300mg，30%)。MS(ESI)：m/z 316.3(M+1)+。
2-(2-((6-氯吡啶-3-基)-甲氧基)-乙氧基)-乙醇(19-6B)
向19-5B(70mg，0.22mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加PPTS(11mg，0.04mmol)且在0℃至室溫下攪拌16小時。蒸餾出反應混合物且用過量 EtOAc(20mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相，得到粗化合物。使用矽膠層析(含50% EtOAc之己烷)純化所得之粗物質，得到呈棕色膠黏液體狀之19-6B(40mg，0.173mmol，78%產率)。藉由1H NMR確認。
使用19-5A(300mg，0.95mmol)調適步驟-E來製備19-6A(100mg，45%)。MS(ESI)：m/z 232.1(M+1)+。
甲烷磺酸2-(2-((6-氯吡啶-3-基)-甲氧基)-乙氧基)-乙酯(19-7B)
在0℃下將甲烷磺醯氯(29mg，0.26mmol)添加至19-6B(40mg，0.17mmol)於DCM(1mL)中之溶液及三乙胺(43mg，0.4329mmol)中且在室溫下攪拌2小時。用過量DCM(10mL)稀釋反應混合物且用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相，得到粗化合物。使用100-200矽膠管柱層析(含40% EtOAc之己烷)純化所得之化合物，得到呈棕色油狀液體狀之19-7B(36mg，0.116mmol，67%產率)。MS(ESI)：m/z 310.18(M+1)+。
使用19-6A(100mg，0.43mmol)調適步驟-F來製備19-7A(100mg，76%)。MS(ESI)：m/z 310.1(M+1)+。
2-(2-((6-氯吡啶-3-基)-甲氧基)-乙氧基)-乙基)-甲磺醯胺基)-5- 環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(19-8B)
向1-12(39mg，0.097mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加碳酸鉀(40mg，0.291mmol)，繼而添加19-7B(36mg，0.11mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(20mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(15mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用製備型TLC方法純化所得之粗產物，得到19-8B(25mg，0.04mmol，34%產率)。MS(ESI)：m/z 616.4(M+1)+。
6-({2-[2-(2-氯-吡啶-4-基甲氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(19-8A)：使用19-7A(100mg，0.32mmol)調適步驟-G以製備19-8A(39mg，17%)。MS(ESI)：m/z 616.2(M+1)+。
實施例20
4-甲基-1-萘甲酸乙酯(20-2)
在0℃下向20-1(5g，26.9mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(4.8g，40.32mmol)，且在回流下攪拌6小時。蒸餾出反應混合物且用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)、NaHCO3溶液(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析(含10% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈棕色油狀液體狀之20-2(5g，23.63mmol，87%產率)。MS(ESI)：m/z 215.1(M+1)+。
4-(溴甲基)-1-萘甲酸乙酯(20-3)
向20-2(1g，4.67mmol)於ACN(40mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(744mg，4.20mmol)、偶氮異丁腈(76mg，0.46mmol)，且在回流下攪拌6小時。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析(含3% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到20-3(600mg，2.05mmol，44%產率)。MS(ESI)：m/z 293.1(M+1)+。
4-((2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)-氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)-1-萘甲酸乙酯(20-4)
在0℃下向2-4A(800mg，4.21mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐份添加NaH(121mg，5.05mmol)且在室溫下攪拌1小時，且在相同溫度下添加20-3(1.47g，5.05mmol)於THF(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌3小時。用飽和氯化銨淬滅反應混合物且用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析(含30% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈淺綠色膠黏液體狀之20-4(600mg，1.49mmol，35%產率)。MS(ESI)：m/z 420.4(M+18)+。
4-((2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-甲基)-1-萘甲酸乙酯(20-5)
向20-4(600mg，1.49mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加PPTS(37.7mg，0.15mmol)且在0℃至室溫下攪拌16小時。蒸餾出反應混合物且用過量EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗化合物。使用矽膠層析(含50% EtOAc之己烷)純化所得之粗物質，得到呈淺綠色膠黏液體狀之20-5(365mg，1.15mmol，77%產率)。MS(ESI)：m/z 319.3(M+1)+。
4-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基甲基]-萘-1-甲酸乙酯(20-6)
在0℃下將甲烷磺醯氯(193mg，1.69mmol)添加至20-5(360mg，1.13mmol)於DCM(5mL)中之溶液及三乙胺(286mg，2.83mmol)中且在室溫下攪拌2小時。用過量DCM(50mL)稀釋反應混合物且用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用100-200矽膠管柱層析(含40% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈淺綠色油狀液體狀之20-6(355mg，0.89mmol，79%產率)。MS(ESI)：m/z 397.2(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-萘-1-甲酸乙酯(20-7)
向1-12(250mg，0.62mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加碳酸鉀(257mg，1.86mmol)，繼而添加20-6(295mg，0.74mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(15mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用100-200矽膠管柱層析(含40% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之20-7(180mg，0.25mmol，39%產率)。MS(ESI)：m/z 703.3(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-萘-1-甲酸(20-8)
向20-7(100mg，0.14mmol)於MeOH、THF及水(1：4：1；6mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(28mg，0.71mmol)且在室溫下攪拌16小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，用1N HCl中和反應混合物，且接著用EtOAc(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之20-8(30mg，0.04mmol，31%產率)。MS(ESI)：m/z 673.5(M+1)+。
實施例21
甲烷磺酸2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙酯(21-1)
在0℃下向2-4A(300mg，1.57mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.3mL，1.88mmol)。在5分鐘之後，在相同溫度下將甲磺醯氯(0.15mL，1.88mmol)添加至反應混合物中，接著使反應物升溫以在室溫下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物，且用DCM(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色 固體狀之21-1(390mg，1.45mmol，92%產率)。
5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-基氧基)乙氧基)乙基)-甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(21-2)
在80℃下向1-12(300mg，0.75mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(309mg，2.24mmol)，繼而添加21-1(237mg，0.89mmol)、催化量之碘化四丁銨，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(2×40mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH-DCM純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之21-2(312mg，0.54mmol，73%產率)。MS(ESI)：m/z 572.8(M-1)-。
5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-(2-羥基乙氧基)-乙基)-甲磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(21-3)
在0℃下向21-2(312mg，0.54mmol)於MeOH(6mL)中之經攪拌溶液中添 加對甲苯磺酸吡啶鎓(30mg，0.11mmol)且在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸餾出溶劑。用EtOAc(3×20mL)萃取所得之殘餘物。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用5%丙酮-DCM純化粗殘餘物，得到呈膠黏液體狀之21-3(200mg，0.4mmol，76%)。MS(ESI)：m/z 491.4(M+1)+。
甲烷磺酸2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙酯(21-4)
在0℃下向21-3(40mg，0.08mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.02mL，0.19mmol)。在5分鐘之後，在相同溫度下將甲磺醯氯(0.007mL，0.09mmol)添加至反應混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。之後，用水稀釋反應混合物，且用DCM(2×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之21-4(41mg，0.07mmol，90%產率)。MS(ESI)：m/z=569.4(M+1)+。
硫乙酸S-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙基]酯(21-5)
在0℃下向21-4(41mg，0.7mmol)於DMF(2mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加硫乙酸鉀(KSAc；8.15mg，0.072mmol)且在室溫下攪拌16小時。用水(15mL)稀釋反應混合物，用EtOAc(3×25mL)萃取。用鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機層，且經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用10% EtOAc/己烷純化粗殘餘物，得到呈無色固體狀之21-5(16mg，0.029mmol，41%產率)。MS(ESI)：m/z 548.6[M+1]+。
實施例22
1-(3-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-苯基)-乙酮(22-2)
向1-(3-碘苯基)乙酮22-1(200mg，0.81mmol)於DMF(3mL)中之經攪拌溶液中添加烯丙醇(252mg，4.06mmol)、AgOAc(137mg，0.81mmol)、TPP(21mg，0.081mmol)。用氬氣吹掃混合物15分鐘且在室溫下添加Pd(OAc)2(27mg，0.04mmol)。在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至70℃，持續16小時。用水(10mL)稀釋反應混合物，用EtOAc(3×50mL)萃取，用鹽水(2×40mL)洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽) 使用20%-25% EtOAc/石油醚純化殘餘物，得到呈無色液體狀之22-2(100mg，0.56，69.9%產率)。MS=177.1[M+1]+。
1-(3-(3-羥基丙基)-苯基)-乙酮(22-3)
在室溫下向22-2(200mg，1.13mmol)於EtOH(10mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO3(95mg，1.13mmol)、Pd/C(10% w/w，15mg)。在H2氛圍(1atm)下將反應混合物攪拌3小時。經矽藻土床過濾反應混合物，用EtOAc(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈無色液體狀之22-3(190mg，0.94，95%產率)。
甲烷磺酸3-(3-乙醯基苯基)-丙酯(22-4)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.137mL，1.68mmol)添加至22-3(250mg，1.40mmol)於DCM(10mL)中之溶液及三乙胺(0.591mL，4.21mmol)中且在室溫下攪拌2小時。用水(50mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含15% EtOAc之己烷純化殘餘物，得到呈無色液體狀之22-4(180mg，0.703mmol，50.1%產率)。MS=257.1[M+1]+。
2-((四氫-2H-哌喃-2-基)-氧基)-乙醇(22-6)
在0℃下向乙烷-1,2-二醇22-5(5g，80.6mmol)於DCM(50mL)中之經攪拌溶液中添加DHP(6.4g，76.61mmol)及PTSA(1.53g，8.06mmol)，且在室溫下攪拌4小時。用水(150mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×200mL)萃取，用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20% EtOAc-石油醚純化殘餘物，得到呈淺黃色液體狀之22-6(1.2g，8.21，10.2%產率)。
1-(3-(3-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)-氧基)-乙氧基)-丙基)-苯基)乙酮(22-7)
在0℃下向22-6(926mg，6.3mmol)於DMSO(6mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH(284mg，5.07mmol)，且在室溫下繼續反應30分鐘。在0℃下將於DMSO(4mL)中之22-4(650mg，2.53mmol)添加至反應混合物中，持續5分鐘，且在室溫下繼續反應1小時。用冰冷水(100mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×100mL)萃取。用水(2×200mL)、鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用15% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈無色稠厚液體狀之22-7(420mg，1.37mmol，54.5%產率)。MS=324.1[M+1]+。
1-(3-(3-(2-羥基乙氧基)-丙基)-苯基)乙酮(22-8)
在0℃下向22-7(400mg，1.3mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌溶液中添加PPTS(70mg，0.26mmol)且在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸餾出溶劑。用EtOAc(3×100mL)萃取所得之殘餘物。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈無色膠黏液體狀之22-8(210mg，0.945mmol，72.4%產率)。
甲烷磺酸2-(3-(3-乙醯基苯基)-丙氧基)-乙酯(22-9)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.1mL，1.29mmol)添加至22-8(210mg，0.95mmol)於DCM(50mL)中之溶液及三乙胺(0.4mL，2.8mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用水(50mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含30% EtOAc之己烷純化殘餘物，得到呈膠黏液體狀之22-9(220mg，0.733mmol，77.7%產率)。
6-(N-(2-(3-(3-乙醯基苯基)-丙氧基)-乙基)-甲磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(22-10)
在80℃下向1-12(100mg，0.24mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(103mg，0.74mmol)，繼而添加22-9(110mg，0.37mmol)、催化量之TBAI，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(75mL)稀釋，用水(2×40mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用30% EtOAc：石油醚純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之22-10(110mg，0.181mmol，73.3%產率)。MS=607.11[M+1]+。
4-{3-[3-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-丙基]-苯基}-2-羥基-4-側氧基-丁-2-烯酸乙酯(22-11)
在-78℃下向22-10(50mg，0.082mmol)於THF(3mL)中之經攪拌溶液中添加KHMDS(0.247mL，0.24mmol)，且使反應混合物升溫至-55℃，持續1小時。接著在-78℃下將草酸二乙酯(0.048mL，0.31mmol)添加至反應混合物中且在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至-55℃，持續2小時。用氯化銨溶液 淬滅反應混合物，萃取至EtOAc(3×40mL)中。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析使用中性二氧化矽(100-200二氧化矽)、2% MeOH-DCM純化殘餘物，得到呈棕色膠黏物質狀之22-11(40mg，粗)。MS=707.24[M+1]+。
4-(3-(3-(2-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲磺醯胺基)-乙氧基)-丙基)-苯基)-2-羥基-4-側氧基丁-2-烯酸(22-12)
在0℃下向22-11(40mg，0.056mmol)於THF及水(1mL；1：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(8mg，0.33mmol)，且在室溫下繼續反應5小時。在反應完成(TLC)之後，在減壓下蒸發溶劑，用乙醚(50mL)萃取殘餘物。接著用1N HCl(5mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈淡色稠厚物質狀之22-12(4mg)。MS=679.1[M+1]+。
實施例23
2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)乙酸三級丁酯(23-3A)
在0℃下向2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙醇23-1(5g，33.33mmol)於DMSO(50mL)中之經攪拌溶液中添加三級丁醇鉀(2.2g，20mmol)，且在0℃下將2-溴乙酸三級丁酯23-2A(2.5mL，15.43mmol)添加至反應混合物中。接著將反應混合物加熱至60℃且繼續攪拌16小時。用冰冷水(100mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×200mL)萃取。用水(2×200mL)、鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用40% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之23-3A(1.2g，4.87mmol，13.6%產率)。藉由1H NMR確認。
2,2,3,3-四甲基-4,7,10-三氧雜-3-矽雜十二烷-12-醇(23-2B1)：
在0℃下向23-1(20g，133.33mmol)於二氯甲烷(100mL)中之經攪拌溶液中添加咪唑(5.4g，79.99mmol)及TBDMSCl(10.0g g，66.66mmol)，且攪拌至室溫，持續10小時。用DCM(200mL)稀釋反應混合物且用水(2×100mL)及鹽水(50mL)洗滌。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20%乙酸乙酯/石油醚純化粗殘餘物，得到呈無色液體狀之23-2B1(10g，37.87mmol，28%產率)。
甲烷磺酸2,2,3,3-四甲基-4,7,10-三氧雜-3-矽雜十二烷-12-基酯(23-2B2)
在0℃下將甲烷磺醯氯(1.5mL，18.93mmol)及三乙胺(3.2mL，22.72mmol)添加至23-2B1(5g，18.93mmol)於DCM(100mL)中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。用水(25mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×25mL)萃取。用飽和NaHCO3溶液(10mL)、鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經鈉Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用15% EtOAc/己烷純化此粗化合物，得到呈無色液體狀之23-2B2(1.1g，3.21mmol，85%產率)。
2,2,3,3,14-五甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-酸乙酯(23-2B3)
在0℃下向23-2X(0.35g，2.96mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加於THF(10mL)中之NaH(0.23g，5.92mmol)且在室溫下繼續反應30分鐘。在0℃下將於THF(5ml)中之23-2B2(1.1g，3.21mmol)添加至反應混合物中，持續5分鐘，且使反應物升溫至室溫且繼續攪拌16小時。用冰冷水(50mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(15mL)洗 滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20% EtOAc/己烷純化粗殘餘物，得到呈無色液體狀之23-2B3(0.14g，0.38mmol，11%產率)。
2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(23-3B)
在0℃下向23-2B3(1.7g，4.67mmol)於THF(20mL)中之經攪拌溶液中添加1M TBAF之THF溶液(8.0mL，8.0mmol)，且在室溫下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×50mL)萃取，用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色稠厚液體狀之23-3B(1g，4mmol，86%)。
{2-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸三級丁酯(23-4A)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.13mL，1.59mmol)添加至23-3A(0.42g，1.59mmol)於DCM(15mL)中之溶液及三乙胺(0.33mL，2.38mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用水(50mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×20mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含20% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈膠黏液 體狀之23-4A(0.3g，0.87mmol，55%產率)。
2-{2-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(23-4B)：使用23-3B(1g，4.0mmol)調適上述步驟-B以製備23-4B(1.3g，99%)。
{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸三級丁酯(23-5A)
在80℃下向1-12(0.1g，0.24mmol)於DMF(15mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.10g，0.74mmol)，繼而添加23-4A(0.12g，0.37mmol)、催化量之TBAI，持續10小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(25mL)稀釋，用水(2×20mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用30% EtOAc/石油醚純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之23-5A(0.06g，0.09mmol，62%產率)。MS(ESI)：m/z 693.3(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(23-5B)：使用23-4B(0.15g，0.37mmol)調適上述步驟C以製備23-5B(0.14g，59%)。MS(ESI)：m/z 635.1(M+1)+。
{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸乙酯(23-5C)：亦使用23-4C(382mg，1.22mmol)調適上述步驟C以製備23-5C(355mg，70%)。MS(ESI)：m/z 621.1(M+1)+。
方法-A：
{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸(23-6A)
在0℃下向23-5A(0.06g，0.09mmol)於DCM(3mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(1mL)，且在室溫下繼續攪拌反應物1小時。在反應完成(TLC)之後，藉由旋轉蒸發器移除溶劑。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH/DCM純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之23-6A(0.005g，0.008mmol，8.9%產率)。MS(ESI)：m/z 615.3(M+23)+。
方法-B：
2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸(23-6B)
在0℃下向23-5B(0.14g，0.220mmol)於THF及水(8mL；4：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.02g，0.66mmol)且在室溫下繼續反應3小時。在反應完成(TLC)之後，在旋轉蒸發器上蒸發溶劑，用乙醚(20mL)萃取殘餘物。接著用1N HCl(5mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水(2×25mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用戊烷及乙醚洗滌來純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之23-6B(0.08g，0.13mmol，60%產率)。MS(ESI)：m/z 607.0(M+1)+。
5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-6-({2-[2-(2-羥基胺甲醯基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(23-6C)
在0℃下向NH2OH．HCl(1g，14.34mmol)於MeOH(1.5mL)中之經攪拌溶液中添加於MeOH中之KOH(1.2g，21.51mmol)。在0℃下將新鮮製備之羥胺(2mL)於MeOH中之溶液添加至23-5C(50mg，0.08mmol)於MeOH中之溶液中且在室溫下繼續反應1小時。在反應完成(TLC)之後，在減壓下蒸發溶劑，接著添加水且用1N HCl(5mL)中和，繼而用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。用製備型TLC純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之23-6C(15mg，0.02mmol，30%產率)。MS(ESI)：m/z 608.7(M+1)+。
6-({2-[2-(2-胺甲醯基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲烷磺醯基-胺基)-5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(23-7A)
在0℃下向23-6A(0.03g，0.50mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(0.57g，1.52mmol)、DIPEA(0.4mL，2.53mmol)及氯化銨(0.054g，1.01mmol)且在室溫下攪拌4小時。用水稀釋反應混合物，且用DCM(3×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用5% MeOH-DCM純化殘餘物，得到呈膠黏液體狀之23-7A(0.15g，0.25mmol，51%產率)。MS(ESI)：m/z 592.2(M+1)+。
實施例24
3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-丙酸乙酯(24-1)
在0℃下向2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙醇23-1(2g，13.3mmol)於THF(30mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(0.48g，0.012mmol)，且在室溫下繼續反應2小時。在0℃下將於THF(10mL)中之3-溴丙酸乙酯(2.16g，0.012mmol)添加至反應混合物中，持續5分鐘，且在室溫下繼續反應16小時。用冰冷水(100mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×200mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(230-400二氧化矽)使用50% EtOAc/己烷純化粗殘餘物，得到呈無色液體狀之24-1(150mg，0.6mmol，5%產率)。
2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基乙醇(24-2)
在0℃下向24-1(500mg，2mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.36mL，2.6mmol)及甲烷磺醯氯(0.2mL，2.4mmol)且在室溫下攪拌2小時。用過量DCM(40mL)稀釋反應混合物且用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用230-400矽膠管柱層 析，使用80% EtOAc/己烷純化粗化合物，得到呈無色液體狀之24-2(390mg，1.18mmol，60%產率)。
3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸乙酯(24-3)
向1-12(370mg，0.92mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(470mg，1.15mmol)，繼而添加24-2(380mg，l.15mmol)、催化量之TBAI，且在70℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(30mL)稀釋，用水(2×20mL)、鹽水(15mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用230-400矽膠管柱層析，使用含5%丙酮之DCM純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物24-3(420mg，0.66mmol，71%產率)。MS(ESI)：m/z 634.80(M+1)+。
3-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸(24-4)
在0℃下向24-3(250mg，0.4mmol)於THF及水(4mL，4：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(56mg，2.0mmol)且在室溫下繼續反應16小時。在反應完成(TLC)之後，在旋轉蒸發器上蒸發溶劑。用乙醚(2×30mL)萃取粗殘餘物。用1N HCl(10mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用乙醚及戊烷洗滌來純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之24-4(50mg，0.08mmol，20%產率)。MS(ESI)：m/z 606.85(M+1)+。
實施例25
2-苯基-2-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)乙酸乙酯(25-1)
在0℃下向扁桃酸乙酯(0.6g，3.33mmol)於THF(30mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(0.16g，42.1mmol)，且在室溫下繼續反應30分鐘。在0℃下將於THF(10mL)中之甲烷磺酸2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙酯14-1(1.14g，3.66mmol)添加至反應混合物中，持續5分鐘，且使反應物升溫至室溫且繼續攪拌16小時。用冰冷水(50mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20% EtOAc/己烷純化粗殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之25-1(0.14g，0.36mmol，11%產率)。MS(ESI)：m/z 414.3(M+18)+。
2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-2-苯基乙酸乙酯(25-2)
在0℃下向25-1(1.6g，4.04mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(0.1g，0.40mmol)且在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾出溶劑。用EtOAc(3×20mL)萃取粗殘餘物，用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用5% MeOH/DCM純化殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之25-2(0.74g，2.37mmol，58%產率)。MS(ESI)：m/z 330.2(M+18)+。
{2-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基-乙酸乙酯(25-3)
在0℃下將甲烷磺醯氯(0.1mL，1.28mmol)添加至25-2(0.4g，1.28mmol)於DCM(10mL)中之溶液及三乙胺(0.27mL，1.92mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用水(25mL)稀釋反應混合物，用DCM(3×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含20% EtOAc之己烷純化粗殘餘物，得到呈膠黏液體狀之25-3(0.4g，1.025mmol，80%產率)。MS(ESI)：m/z 408.2(M+18)+。
{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基-乙酸乙酯(25-4)
在80℃下向1-12(0.29g，0.721mmol)於DMF(15mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(0.2g，2.163mmol)，繼而添加25-3(0.33g，0.86mmol)、催化量之TBAI，持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(25mL)稀釋，用水(2×20mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用5% MeOH-DCM純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之25-4(0.2g，0.28mmol，40%產率)。MS(ESI)：m/z 718.9(M+23)+。
{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基-乙酸(25-5)
在0℃下向25-4(0.08g，0.114mmol)於THF及水(6mL；4：1)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.02g，0.46mmol)且在室溫下繼續反應2小時。在反應完成(藉由TLC)之後，在旋轉蒸發器上蒸發溶劑，用乙醚(25mL)萃取殘餘物。 用1N HCl(5mL)中和水層，繼而用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由用戊烷及乙醚洗滌來純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之25-5(40mg，0.06mmol，52%產率)。MS(ESI)：m/z 669.1(M+1)+。
5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-6-[(2-{2-[2-(羥基胺甲醯基-苯基-甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(25-6)
在0℃下向鹽酸羥胺(1g，14.34mmol)於MeOH(1.5mL)中之經攪拌溶液中添加於MeOH中之KOH(1.2g，21.51mmol)。在0℃下將新鮮製備之羥胺(1mL)於MeOH中之溶液添加至25-4(150mg，0.22mmol)於MeOH中之溶液中且在室溫下繼續反應1小時。在反應完成(TLC)之後，在減壓下蒸發溶劑，接著添加水且用1N HCl(5mL)中和，繼而用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。用製備型TLC純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之25-6(70mg，0.12mmol，50%產率)。MS(ESI)：m/z 683.9(M+1)+。
實施例26
2-(2-(2-(三苯甲氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙醇(26-1)
在0℃下向23-1(1g，6.66mmol)於DCM(25mL)中之經攪拌溶液中添加三苯甲基氯(1.67g，5.99mmol)及三乙胺(1.7mL，13.32mmol)，且在室溫下在氮氣氛圍下繼續攪拌4小時。用水(2×50mL)稀釋反應混合物且用DCM(3×50mL)萃取。在減壓下蒸發合併之有機層且藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用25% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之26-1(900mg，2.29mmol，34%產率)。
1-(2-(2-(2-(三苯甲氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)環戊烷甲酸三級丁酯(26-2)
在0℃下向26-1(8g，20.4mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐份添加NaH(880mg，18.37mmol)，接著攪拌1小時且接著在0℃下添加溴乙酸三級丁酯(8g，40.82mmol)於THF(50mL)中之溶液且在室溫下攪拌24小時。用飽和氯化銨溶液(300mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(400mL)稀釋，用水(100mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相，得到粗化合物。使用矽膠層析(含10% EtOAc之己烷)純化所得之粗物質，得到呈無色膠黏液體狀之26-2(4.5g，8.9mmol，43%產率)。MS(ESI)：m/z 524.2(M+1)+。
1-(2-(2-(2-(三苯甲氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)環戊烷甲酸三級丁酯(26-3A)
在-40℃下向26-2(500mg，0.98mmol)及1,4-二碘丁烷(459mg，1.48mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加二異丙基胺化鋰(LDA；2M於THF中)(1.97mL，1.97mmol)，且在室溫下將反應物攪拌1小時。用飽和NH4Cl溶液(50mL)淬滅反應且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(20mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含10% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈無色油狀液體狀之26-3A(170mg，0.30mmol，40%產率)。藉由1H NMR確認。
12,12-二甲基-1,1,1-三苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸三級丁酯(26-3B)
在-78℃下向26-2(700mg，1.78mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加LiHMDS(1M於THF中)(4.1mL，4.1mmol)，繼而添加於THF(8mL)中之碘代甲烷(0.4mL，5.35mmol)且在相同溫度下攪拌2小時。用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(20mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含5% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈無色油狀液體狀之26-3B(500mg，0.93mmol，67%產率)。MS(ESI)：m/z 566.3[M+1]+。
5-((5-羥基戊基)-氧基)-2-甲基戊酸三級丁酯(26-4A)
在0℃下向26-3A(1.5g，2.67mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加3.8mL三異丙基矽烷及0.8mL TFA且攪拌5分鐘。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含60% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈無色油狀液體狀之26-4A(800mg，2.51mmol，94%產率)。
在上述程序中用(26-3B)(500mg，0.94mmol)替代[26-3A以製備[26-4B(210mg，77%)。
．4-((2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-甲基)-1-萘甲酸乙酯1-{2-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-環戊烷甲酸三級丁酯(26-5A)
在0℃下將甲烷磺醯氯(430mg，3.77mmol)添加至26-4A(800mg，2.51mmol)於DCM(10mL)中之溶液及三乙胺(635mg，6.28mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用過量DCM(100mL)稀釋反應混合物且用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用100-200矽膠過濾管柱層析純化粗化合物，得到呈淺棕色油狀液體狀之26-5A(600mg，1.515 mmol，60%產率)。
使用26-4B(210mg，0.72mmol)替代26-4A來調適上述步驟-E以製備26-5B(200mg，75%)。
1-[2-(2-{2-[(5-環丙基-3-甲基胺甲醯基-2-對甲苯基-苯并呋喃-6-基)-甲烷磺醯基-胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-環戊烷甲酸三級丁酯(26-6A)
向1-12(507mg，1.26mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加碳酸鉀(528mg，3.78mmol)，繼而添加26-5A(600mg，1.51mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用100-200矽膠管柱層析(含50% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈無色膠黏液體狀之26-6A(156mg，0.22mmol，17%產率)。MS(ESI)：m/z 720.3(M+18)+。
2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-2-甲基-丙酸三級丁酯(26-6B)：在上述程序中用26-5B(100mg，0.26mmol)替代26-5A以製備 26-6B(102mg，84%)。MS(ESI)：m/z 694.3(M+23)+。
1-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-環戊烷甲酸(26-7A)
在0℃下向26-6A(80mg，0.12mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA，且在室溫下攪拌2小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，向反應混合物中添加水且接著用過量DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC純化粗化合物，得到呈白色固體狀之26-7A(50mg，0.07mmol，68%產率)。MS(ESI)：m/z 646.9(M+1)+。
2-{2-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-2-甲基-丙酸(26-7B)：在上文所述之程序中自步驟-D開始，用26-3B替代26-3A，且調適步驟D-G以製備26-7B。MS(ESI)：m/z 620.95[M+1]+。
5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-6-[(2-{2-[2-(1-羥基胺甲醯基-1-甲基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-甲烷磺醯基-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺(26-8B)
在0℃下向26-7B(30mg，0.048mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中添加NH2OH．HCl(5mg，0.07mmol)、HATU(36.8mg，0.09mmol)及DIPEA(187mg，1.45mmol)且在室溫下繼續反應16小時。在反應完成(TLC)之後，在減壓下蒸發溶劑，接著添加水且用1N HCl(5mL)中和，繼而用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之26-8B(5mg，0.07mmol，16%產率)。MS(ESI)：m/z 636.26[M+1]+。
實施例27
((2-溴乙氧基)-甲烷三苯甲基)三苯(27-2)
在0℃下向2-溴乙醇27-1(10g，80.0mmol)於DCM(250mL)中之經攪拌溶液中添加三苯甲基氯(20g，72mmol)及三乙胺(22.4mL，160mmol)。在室溫下在氮氣氛圍下將反應混合物攪拌10小時。用水稀釋反應混合物，且用DCM(3×500mL)萃取。在減壓下蒸發合併之有機層且藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用5% EtOAc/石油醚純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之27-2(16g，43.71mmol，54%產率)。
5-(2-(三苯甲氧基)-乙氧基)-戊-1-醇(27-3)
在0℃下向27-2(3g，15.95mmol)於DMF(50mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(0.96g，23.96mmol)，且使反應物升溫至室溫，持續30分鐘。在0℃下將於DMF(10mL)中之戊烷-1,5-二醇(6g，17.55mmol)添加至反應混合物中，持續5分鐘，且在室溫下繼續反應16小時。用冰冷水(100mL)淬滅反應且用EtOAc(3×150mL)萃取。用水(2×100mL)、鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20% EtOAc/己烷純化粗殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之27-3(1g，2.56mmol，17%產率)。
2-(5-(2-(三苯甲氧基)-乙氧基)-戊氧基)乙酸三級丁酯(27-5A)
向27-3(1.95g，10.25mmol)及23-2A(1.95g，10.25mmol)於甲苯(20mL)及5N NaOH(水溶液)(20mL)中之溶液中添加硫酸氫四正丁基銨(800mg，2.05mmol)且在室溫下攪拌48小時。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含6% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈無色油狀液體狀之27-5A(1g，1.984mmol，77%產率)。
2-(5-(2-羥基乙氧基)戊氧基)乙酸三級丁酯(27-6A)
在0℃下向27-5A(1g，1.98mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加0.5mL三異丙基矽烷(TIS)及0.5mL TFA且攪拌5分鐘。用EtOAc(100mL)稀釋反應物，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含40% EtOAc之己烷)純化粗殘餘物，得到呈無色油狀液體狀之27-6A(300mg，1.14mmol，58%產率)。
[5-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-戊氧基]-乙酸三級丁酯(27-7A)
在0℃下將甲烷磺醯氯(195mg，1.71mmol)添加至27-6A(300mg，1.14mmol)於DCM(5mL)中之溶液及三乙胺(231mg，2.29mmol)中且在室溫下攪 拌2小時。用過量DCM(50mL)稀釋反應混合物且用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層。使用100-200矽膠管柱層析(含30% EtOAc之己烷)純化粗殘餘物，得到呈無色油狀液體狀之27-7A(320mg，0.94mmol，82%產率)。
[5-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-乙酸三級丁酯(27-8A)
向1-12(315mg，0.78mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(325mg，2.35mmol)，繼而添加27-7A(320mg，0.94mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用100-200矽膠管柱層析(含40% EtOAc之己烷)純化粗殘餘物，得到呈灰色固體狀之27-8A(250mg，0.38mmol，49%產率)。MS(ESI)：m/z 647.1(M+1)+。
[5-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-乙酸(27-9A)
在0℃下向27-8A(50mg，0.07mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加0.5mL TFA，且在室溫下攪拌2小時。在如由TLC所指示，完成之後，向反應混合物中添加水(20mL)且接著用過量DCM(20mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之27-9A(12mg，0.02mmol，25%產率)。MS(ESI)：m/z 589.6(M+1)+。
2-[5-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-戊氧基]-丙酸(27-9B)：在上文所述之程序中自步驟-C開始，用2-溴-丙酸三級丁酯27-4B替代27-4A，且調適步驟C-G來製備27-9B。MS(ESI)：m/z 603.5(M+1)+。
實施例28
5-溴戊酸三級丁酯(28-2A)
在0℃下向28-1A(5g，27.62mmol)於DCM中之溶液中添加草醯氯(5.2g，41.436mmol)及催化量之DMF且在室溫下攪拌30分鐘，接著在0℃下添加t-BuOH(8.2g，110.49mmol)且在室溫下攪拌15分鐘。完全蒸餾出反應混 合物，接著添加水(100mL)且用EtOAc(100mL)萃取。用水(50mL)、NaHCO3溶液(50mL)洗滌有機層且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含3% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈無色油狀液體狀之28-2A(5g，21.18mmol，77%產率)。
5-溴-2-甲基戊酸三級丁酯(28-2B)
在-40℃下向丙酸三級丁酯28-1B(300mg，2.30mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加1,3-二溴丙烷(0.35mL，3.46mmol)及於THF中之LDA(2.3mL，4.61mmol)且攪拌2小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應且用EtOAc(100mL)萃取，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含40% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈淺黃色油狀液體狀之28-2B(290mg，1.16mmol，51%產率)。
5-(5-(三苯甲氧基)-戊氧基)-戊酸三級丁酯(28-4A)
向5-三苯甲氧基-戊-1-醇28-3(551mg，1.588mmol)及28-2A(1.5g，6.35mmol)於甲苯(6mL)及5N NaOH水溶液(20mL)中之溶液中添加硫酸氫四正丁基銨(495mg，1.27mmol)且在50℃下攪拌48小時。用EtOAc(100mL)稀釋 反應混合物，用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含3% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈無色油狀液體狀之28-4A(220mg，0.43mmol，27%產率)。
5-((5-羥基戊基)-氧基)-戊酸三級丁酯(28-5A)
在0℃下向28-4A(220mg，0.44mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加三異丙基矽烷(TIS；5mL)及TFA(0.1mL)且攪拌5分鐘。用EtOAc(50mL)稀釋反應物，用水(50mL)、鹽水(25mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用矽膠層析(含50% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈無色油狀液體狀之28-5A(40mg，0.15mmol，33%產率)。
5-((5-((甲磺醯基)-氧基)-戊基)-氧基)-戊酸三級丁酯(28-6A)
在0℃下將甲烷磺醯氯(26mg，0.23mmol)添加至28-5A(40mg，0.15mmol)於DCM(2mL)中之溶液及三乙胺(39mg，0.38mmol)中且在室溫下攪拌1小時。用過量DCM(20mL)稀釋反應混合物且用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用100-200矽膠管柱層析(含40% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈棕色油狀液體狀之28-6A(45mg，0.133mmol，86%產率)。
5-(5-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-戊氧基)-戊酸三級丁酯(28-7A)
向1-12(281mg，0.69mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加碳酸鉀(290mg，2.09mmol)，繼而添加28-6A(260mg，0.76mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。使用100-200矽膠管柱層析(含40% EtOAc之己烷)純化粗化合物，得到呈灰色固體狀之28-7A(180mg，0.279mmol，36%產率)。MS(ESI)：m/z 645.0(M+1)+。
5-((5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)-甲基磺醯胺基)-戊基)-氧基)-戊酸(28-8A)
在0℃下向28-7A(18mg，0.03mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA，且在室溫下攪拌16小時。在反應完成(藉由TLC)之後，添加水(10mL)，且用EtOAc(10mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。 藉由製備型TLC純化粗化合物，得到呈灰色固體狀之28-8A(8mg，0.014mmol，50%產率)。MS(ESI)：m/z 586.9(M+1)+。
5-(5-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-戊氧基)-2-甲基-戊酸(28-8B)：在上文所述之程序中自步驟-B開始，用28-2B替代28-2A，且調適步驟B-F以製備28-8B。MS(ESI)：m/z 603.5(M+1)+。
實施例29
4-(羥基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(29-2)
向4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯甲酸29-1(5g，22.2mmol)於THF(100mL)中之經攪拌溶液中添加草醯氯(2.27mL，26.6mmol)且在0℃下添加DMF(0.3mL)。在相同溫度下將反應混合物攪拌1小時。在減壓下移除有機溶劑，且將殘餘物溶解於DME(30mL)中。在0℃下將此溶液添加至硼氫化鈉(3.3g，88.8mmol)於DME(20mL)中之懸浮液中，且將混合物攪拌4小時。在反應完成(藉由TLC)之後，將1N鹽酸(50mL)傾倒於反應混合物中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧 化矽)使用25% EtOAc/石油醚純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之29-2(3.7g，20.6mmol，產率80%)。MS(ESI)：m/z 180.0(M+1)+。
4-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(29-3)
向29-2(3g，14.2mmol)於DCM(80mL)中之溶液中添加四溴化碳(5.17g，15.6mmol)、三苯膦(4.08g，15.6mmol)，且在0℃至室溫下攪拌4小時。用DCM(50mL)稀釋反應混合物，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用含10% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到29-3(2.5g，9.19mmol，65%產率)。MS(ESI)：m/z 244.0(M-NO2+18)+。
2-硝基-4-((2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(29-4)
在0℃下向2-4A(1.5g，7.8mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(187mg，7.8mmol)且在室溫下繼續反應30分鐘。接著，在0℃下經5分鐘將於THF(10mL)中之29-3(2.34g，8.58mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下繼續反應16小時。用冰冷水(100mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×100mL)萃取，用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層， 經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用20% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈黃色稠厚液體狀之29-4(1.1g，2.87mmol，31%產率)。MS(ESI)：m/z 300.0(M-THP+1)+。
4-((2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)-甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(29-5)
在0℃下向29-4(1.1g，2.87mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌溶液中添加PPTS(72mg，0.28mmol)且在室溫下攪拌12小時。蒸餾出反應混合物且用過量EtOAc(20mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相，得到粗化合物。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用40% EtOAc/己烷純化粗物質，得到呈淡黃色液體狀之29-5(600mg，2.01mmol，69%產率)。MS(ESI)：m/z 300.0(M+1)+。
4-[2-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(29-6)
在0℃下向29-5(600mg，2.01mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.67mL，4.81mmol)及甲烷磺醯氯(0.19mL，2.41mmol)且在室溫下攪拌1小時。用過量DCM(50mL)稀釋反應混合物且用水(50mL)、鹽水(30mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。藉由管柱層析(100-200 二氧化矽)使用30% EtOAc/己烷純化粗化合物，得到29-6(610mg，1.62mmol，80%產率)。MS(ESI)：m/z 378.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-硝基-苯甲酸甲酯
向1-12(544mg，1.35mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(560mg，4.06mmol)，繼而添加29-6(610mg，1.62mmol)、催化量之TBAI，接著在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(40mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用30% EtOAc/己烷純化粗化合物，得到呈淺黃色固體狀之29-7(530mg，0.775mmol，57%產率)。MS(ESI)：m/z 683.0(M+1)+。
4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-2-硝基-苯甲酸
向29-7(200mg，0.292mmol)於MeOH、THF及水(1：4：1)(8mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(42mg，1.75mmol)且在室溫下攪拌16小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，用1N HCl中和反應混合物，且接著用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH/DCM純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之29-8(80mg，0.12mmol，40%產率)。MS(ESI)：m/z 670.0(M+1)+。
2-胺基-4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸甲酯(29-9)
在室溫下向29-7(200mg，0.292mmol)於THF/水(1：1，8mL)中之經攪拌溶液中添加鋅(114mg，1.756mmol)及NH4Cl(93mg，1.756mmol)且在70℃下攪拌4小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，過濾反應混合物。蒸餾出反應混合物且用過量EtOAc(20mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(10mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮有機相。藉由急驟管柱層析(100-200二氧化矽)使用含40% EtOAc之己烷純化粗化合物，得到呈黃色固體狀之29-9(140mg，0.21mmol，73%產率)。MS(ESI)：m/z 654.0(M+1)+。
2-胺基-4-[2-(2-{[5-環丙基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基胺甲醯基-苯并呋喃-6-基]-甲烷磺醯基-胺基}-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酸(29-10)
向29-9(90mg，0.137mmol)於MeOH、THF及水(1：4：1，4mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(20mg，0.826mmol)且在室溫下攪拌16小時。在如由TLC所指示，反應完成之後，用1N HCl中和反應混合物，且接著用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析(100-200二氧化矽)使用2% MeOH/DCM純化此粗物質，繼而用DCM及戊烷洗滌來純化，得到呈灰白色固體狀之29-10(40mg，0.119mmol，45%產率)。MS(ESI)：m/z 640.0(M+1)+。
實施例30
藉由大體上與上文所述之方法一致之方法，使用適合之試劑及對反應條件之習知調適來製備下列化合物。使用習知方法自相應羧酸化合物製備酯及其他羧酸衍生物，或使酯及其他羧酸衍生物轉化成相應羧酸化合物。
實施例31
RNA依賴性RNA HCV NS5B(聚合酶)分析及IC 50 確定：反應混合物由50mM Hepes-KOH(pH 7.5)、5mM MgCl2、5mM DTT、2%甘油、0.01% Triton® X-100、0.5μM聚腺苷酸：U16受質、純化之HCV RNA依賴性RNA聚合酶、10μM UTP、及32P-UTP(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer))組成。在30℃下將反應混合物培育60分鐘，且接著經Zeta probe膜(伯樂公司(BioRad))過濾。用5×SSC(75mM檸檬酸鈉(pH 7)及750mM NaCl)洗滌過濾器且藉由microbeta(液體閃爍計數儀)(珀金埃爾默公司)對放射性標記之RNA產物進行定量。對於IC50確定，將不同濃度之抑制劑添加至聚合酶反應混合物中，且在37℃下培育60分鐘。使用GraFit(Erithaus軟體公司(Erithaus software))確定IC50值。
表1呈現使用生物化學分析測試代表性化合物所獲得之IC50數據。如下呈現數據：「+++」意謂<0.1μM；「++」意謂0.1μM，但<1.0μM；「+」意謂1.0μM。
實施例32
HCV複製子分析及EC 50 確定：HCV複製子分析係基於螢光素酶報導基因細胞株(Huh-luc/neo-ET)。此報導基因細胞株為經自主複製之雙順反子HCV次基因組RNA複製子穩定轉染之人類肝癌細胞株 (Huh-7)(Lohmann等人，1999,Science,285,110-113)。經由分析報導基因螢光素酶活性來監測對HCV RNA複製之抑制。簡言之，在37℃下將HCV複製子細胞與抑制劑一起培育72小時。在培育之後，並行處理且培育兩個重複培養盤以藉由XTT染色評估細胞毒性且藉由量測螢光素酶報導基因活性來評估抗HCV活性。使用人類干擾素α 2B或利巴韋林作為參考化合物。使用GraFit(Erithaus軟體公司)或Excel確定EC50值。
表2呈現使用此HCV複製子分析測試代表性化合物所獲得之EC50數據。如下呈現數據：「+++」意謂<0.1μM；「++」意謂0.1μM且<1.0μM；「+」意謂1.0μM。
本說明書中所引用之所有出版物，包括(但不限於)專利及專利申請案就其所揭示之全文而言係以引用之方式併入本文中，如同特定地且個別地闡述各個別出版物之全文一般。
雖然已描述本發明之許多態樣及具體實例，但基本實施例及 通式以及流程可經改變以提供利用本發明之化合物及方法之其他具體實例。因此，將瞭解，本發明之範疇將由隨附之申請專利範圍所限定，而非由已經由舉例方式呈現之特定具體實例限定。

Claims (35)

  1. 一種化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為(a)：-(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z-，其中各Rd係選自氫、甲基及苯基，或兩個Rd連同其所連接之碳一起形成C3-5環烷基；w為2至4；x為2至6；且y及z各自獨立地為0至5，其限制條件為當y為0時，則(x+z)為4至11；或(b)：-(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CRc 2)n-，其中m為1或2；n為0至5；G1、G2、G3及G4各自獨立地不存在、為O或NRa；Ra獨立地為氫或C1-4烷基，各Rb係選自氫及甲基，或兩個Rb連同其所連接之碳一起形成C3-5環烷基，各Rc獨立地為氫或甲基；且 A係選自C1-3烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CONHOH、-CO2-C1-4烷基、-C(O)NH2、-NH2、羥基、氯吡啶基、-OC1-2伸烷基-CO2H、-OC1-2伸烷基-CO2C1-4 烷基、-SC(O)CH3、及， 其中D為-C(O)CH3、-(C0-3伸烷基)-CO2H、-(C0-3伸烷基)-CO2C1-5烷基、-(C0-3伸烷基)-CONHOH、-C(O)CH=C(OH)CO2H、-C(O)CH=C(OH)CO2C1-4烷基、-CO2CH2C(O)NH2、-CO2CH2SC1-4烷基、-CO2Bn、或-CO2CH2CO2C1-4烷基，且E不存在、為鹵基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-C0-3伸烷基-NH2、或NO2。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中E不存在、為氟、甲基、NH2或NO2。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中x=2，w=2，y=1，且z=1。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中x=3，y=1，且z=1。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中y為1至4。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中L為-(CH2)x-(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中L為-(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CH2)n-。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中G1不存在且G2為NH。
  9. 如申請專利範圍第7項或第8項之化合物，其中G3不存在且G4為NH。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，其中A為-CO2H、-CONHOH、-CO2-C1-4烷基、-C(O)NH2、-OC1-2伸烷基-CO2H、或-OC1-2伸烷基-CO2C1-4烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，其中A為， D為-(C0-3伸烷基)-CO2H、-(C0-3伸烷基)-CO2C1-5烷基、或-(C0-3伸烷基)-CONHOH，且E不存在。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中D在該苯基上處於對位或間位。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L為-(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd 2)z-。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中A為。
  15. 如申請專利範圍第13項或第14項之化合物，其中D為-CO2H、-CO2C1-5烷基、或-CONHOH。
  16. 如申請專利範圍第13項至第15項中任一項之化合物，其中D為-CO2H。
  17. 如申請專利範圍第13項至第16項中任一項之化合物，其中E不存在。
  18. 如申請專利範圍第13項至第17項中任一項之化合物，其中x為4至6。
  19. 如申請專利範圍第13項至第18項中任一項之化合物，其中y為0至1且w為2。
  20. 如申請專利範圍第13項至第19項中任一項之化合物，其中z為0至2。
  21. 如申請專利範圍第13項至第20項中任一項之化合物，其中x為5。
  22. 如申請專利範圍第13項至第21項中任一項之化合物，其中y為0。
  23. 如申請專利範圍第13項至第22項中任一項之化合物，其中z為1。
  24. 如申請專利範圍第13項至第23項中任一項之化合物，其中兩個Rd均為氫。
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中x=5，y=0，z=1，兩個Rd均為氫， A為，D為-CO2H，且E不存在。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中D在該苯基上處於對位。
  27. 一種化合物，其係如表1中所列。
  28. 一種化合物，其係如表2中所列。
  29. 一種組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  30. 一種用於治療或預防宿主之C型肝炎病毒感染或再活化之方法，其包括向該宿主投予治療量之如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之化合物、或如申請專利範圍第29項之組合物。
  31. 一種用於降低宿主之C型肝炎病毒聚合酶活性之方法，其包括向該宿主投予治療量之如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之化合物、或如申請專利範圍第29項之組合物。
  32. 一種用於減少宿主之C型肝炎病毒複製之方法，其包括向該宿主投予治療量之如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之化合物、或如申請專利範圍第29項之組合物。
  33. 如申請專利範圍第30項至第32項中任一項之方法，其進一步包括向該宿主投予至少一種活性劑，該至少一種活性劑選自由以下組成之群：干擾素、利巴韋林(ribavirin)、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人類親環素抑制劑。
  34. 一種組合，其包含如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之化合物以及至少一種活性劑，該至少一種活性劑選自干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人類親環素抑制劑。
  35. 一種組合，其包含如申請專利範圍第29項之組合物以及如下組合物，該組合物包含選自以下之至少一種活性劑：干擾素、利巴韋林、核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV進入抑制劑、HCV NS3抑制劑、HCV NS3解旋酶抑制劑、HCV NS4B抑制劑、及人類親環素抑制劑；及醫藥學上可接受之賦形劑。
TW105108618A 2015-03-23 2016-03-21 Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑 TWI731854B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562136857P 2015-03-23 2015-03-23
US62/136,857 2015-03-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201643147A true TW201643147A (zh) 2016-12-16
TWI731854B TWI731854B (zh) 2021-07-01

Family

ID=55759915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105108618A TWI731854B (zh) 2015-03-23 2016-03-21 Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10464914B2 (zh)
EP (1) EP3274340B1 (zh)
JP (1) JP6741747B2 (zh)
KR (1) KR20170137113A (zh)
CN (1) CN107567442B (zh)
AU (1) AU2016235246B2 (zh)
CA (1) CA2979555C (zh)
DK (1) DK3274340T3 (zh)
EA (1) EA033622B1 (zh)
ES (1) ES2748974T3 (zh)
HK (2) HK1243703A1 (zh)
IL (1) IL254243B (zh)
MX (1) MX2017012238A (zh)
NZ (1) NZ735093A (zh)
PH (1) PH12017501687A1 (zh)
PL (1) PL3274340T3 (zh)
SG (1) SG11201707527YA (zh)
TW (1) TWI731854B (zh)
WO (1) WO2016154241A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI731854B (zh) * 2015-03-23 2021-07-01 美商共結晶製藥公司 Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑
CN112203652A (zh) * 2018-05-09 2021-01-08 共晶制药公司 用于治疗hcv的组合疗法
CN112745216A (zh) * 2019-10-30 2021-05-04 常州锐博生物科技有限公司 一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法
CN114181187A (zh) * 2021-11-24 2022-03-15 上海应用技术大学 一种4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11502816A (ja) 1995-03-20 1999-03-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−置換−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−および３−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
WO2002100846A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2206709A3 (en) 2001-06-11 2011-06-29 Virochem Pharma Inc. Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
DE60221627D1 (de) 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
WO2004041201A2 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
US20040192707A1 (en) 2002-12-10 2004-09-30 Laval Chan Chun Kong Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
MXPA05006196A (es) 2002-12-10 2006-01-27 Virochem Pharma Inc Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
KR101058696B1 (ko) 2002-12-10 2011-08-22 바이로켐 파마 인코포레이티드 후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물과방법
EP1753750A1 (en) 2004-05-20 2007-02-21 Sugen, Inc. Thiophene heteroaryl amines
DE102004061746A1 (de) 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
AP2007004245A0 (en) 2005-05-13 2007-12-31 Virochem Pharma Inc Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW200800969A (en) 2005-12-22 2008-01-01 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2008017688A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti-viral agents
TW200815384A (en) 2006-08-25 2008-04-01 Viropharma Inc Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
WO2008043791A2 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Smithkline Beecham Corporation Thiophene derivatives for treating hepatitis c
EA201101492A1 (ru) 2006-11-15 2012-09-28 Вирокем Фарма Инк. Аналоги тиофена для лечения или предупреждения флавивирусных инфекций
JP2010510191A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス剤としての２−カルボキシチオフェン誘導体
GB0707092D0 (en) 2007-04-12 2007-05-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0712393D0 (en) 2007-06-26 2007-08-01 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0718435D0 (en) * 2007-09-21 2007-10-31 Northern Health And Social Car Wpund care formulation
CN101910145A (zh) 2008-02-14 2010-12-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的杂环化合物
WO2009137500A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Wyeth 6-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus
TW201136919A (en) * 2010-03-02 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp Inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase
WO2011106929A1 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase
AR082453A1 (es) * 2010-04-21 2012-12-12 Novartis Ag Compuestos de furopiridina, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos
WO2012067663A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Glaxo Group Limited Compounds
WO2012083105A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
WO2014055142A1 (en) 2012-06-20 2014-04-10 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
TWI731854B (zh) * 2015-03-23 2021-07-01 美商共結晶製藥公司 Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
CN107567442B (zh) 2021-05-25
US20180050998A1 (en) 2018-02-22
IL254243A0 (en) 2017-10-31
WO2016154241A1 (en) 2016-09-29
DK3274340T3 (da) 2019-10-07
KR20170137113A (ko) 2017-12-12
CN107567442A (zh) 2018-01-09
EP3274340A1 (en) 2018-01-31
HK1243703A1 (zh) 2018-07-20
EA033622B1 (ru) 2019-11-11
CA2979555C (en) 2023-12-19
JP2018512453A (ja) 2018-05-17
AU2016235246B2 (en) 2020-12-10
US10947210B2 (en) 2021-03-16
ES2748974T3 (es) 2020-03-18
SG11201707527YA (en) 2017-10-30
EA201792094A1 (ru) 2018-03-30
EP3274340B1 (en) 2019-07-17
PH12017501687A1 (en) 2018-03-19
TWI731854B (zh) 2021-07-01
JP6741747B2 (ja) 2020-08-19
HK1249514A1 (zh) 2018-11-02
PL3274340T3 (pl) 2020-01-31
US10464914B2 (en) 2019-11-05
IL254243B (en) 2020-10-29
BR112017020168A2 (pt) 2018-06-05
CA2979555A1 (en) 2016-09-29
AU2016235246A1 (en) 2017-09-21
MX2017012238A (es) 2018-02-15
NZ735093A (en) 2022-09-30
US20200255393A1 (en) 2020-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10947210B2 (en) Inhibitors of Hepatitis C virus polymerase
TWI519515B (zh) Ｂ型肝炎抗病毒劑
KR20220026538A (ko) 코로나바이러스 및 피코르나바이러스 감염 치료용 펩티도모방체
CN101006065B (zh) 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法
CN104203940B (zh) 作为hcv抑制剂的杂双环衍生物
US20160206678A1 (en) Hcv combination therapy
CN102300461A (zh) Hcv ns5a的抑制剂
RU2665365C2 (ru) Способы лечения гепатита с
SG186251A1 (en) Solid compositions
CN102712633A (zh) 黄病毒科病毒的抑制剂
US10053474B2 (en) Anti-viral compounds
US8771665B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus polymerase
US20150011481A1 (en) Methods for Treating HCV
US10426762B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus polymerase
US20170037078A1 (en) 2&#39; -disubstituted nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
US20180228828A1 (en) Fixed-dose combinations of antiviral compounds
BR112017020168B1 (pt) Compostos inibidores de polimerase para o vírus da hepatite c, usos dos mesmos, bem como combinação
WO2016134058A1 (en) Combinations useful to treat hepatitis c virus
TW201144296A (en) Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase