JP2016535784A - ファルネソイドx受容体をモジュレートするための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2013年11月5日に出願された米国仮出願第61/900,013号の利益を主張し、これは参照により本明細書にその全体で組み込まれる。
R0は、環AまたはC1〜6アルキルであり;
環Aは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;前記環Aは非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;前記環Bは非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
Xは、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
Yは、−O−、−(CR4R5)−、*−O(CR4R5)−または−NR−であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、−CR3−または−N−であり;
L1は、*1−(CR4R5)1〜2−または*1−(CR4R5)−C(O)−NR−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−、*2−(CR4R5)−C(O)−、*2−(CR4R5)−C(O)−NR−、*2−(CR4R5)2−O−、*2−(CR4R5)2−NR−、*2−(CR4R5)2−SO2−、*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−または*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
L3は、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
各R2は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R、R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜6アルキルである]
またはその薬学的に許容される塩によって定義されている。
R0は、環AまたはC1〜6アルキルであり;ここで環Aは、フェニル、ピリジルまたはシクロプロピルであり、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bは、フェニル、ピリジル、1H−インドリルおよびC3〜7シクロアルキルから選択され、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
Xは、−(CR4R5)−であり;
Yは、−O−、−(CR4R5)−または*−O(CR4R5)−であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、−CR3−または−N−であり;
L1は、*1−(CR4R5)1〜2−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−、*2−(CR4R5)−C(O)−NR−、*2−(CR4R5)2−O−、*2−(CR4R5)2−NR−または*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
各R2は、独立して、ハロ、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R、R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜6アルキルである]
またはその薬学的に許容される塩によって定義されている;。
環Aは、フェニルまたはピリジルであり、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bは、フェニル、ピリジル、1H−インドリルおよびシクロペンチルから選択され、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
L1は、−(CR4R5)−であり;
L2は、−(CH2)−、*2−CH2C(O)NH−、*2−CH(CH3)C(O)NH−、*2−CH2C(O)NHCH2−、*2−(CH2)2O−および*2−(CH2)2NH−から選択され;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
Xは、CH2であり;
Yは、−O−、−CH2−、−C(CH3)2−および*−O−CH2−から選択され、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1は、CR3またはNであり;
Z2は、CR3であり;
Z3は、CR3であり;
Z4は、CR3またはNであり;
各R2は、独立して、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択され;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5の各々は、独立して、水素またはメチルである]
またはその薬学的に許容される塩によって表される。
各フェニル環は、任意選択により、R2によって独立して表される1〜2個の置換基によってさらに置換されており、ここでR2は、フルオロまたはメチルであり;
L2は、−CH2−、*2−CH2CH2NH−、*2−CH2CH2O−および*2−CH2C(O)NH−から選択され、ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
Z2は、CH、CF、CClおよびCCH3から選択され;
Z3は、CH、CF、CClおよびCCH3から選択される]
またはその薬学的に許容される塩によって表される。
L2は、−CH2−、*2−CH2CH2NH−、*2−CH2CH2O−および*2−CH2C(O)NH−から選択され、ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
Z2は、CH、CF、CClおよびCCH3から選択され;
Z3は、CH、CF、CClおよびCCH3から選択され;
R6は、C1〜6アルキルである]
によって表される化合物も提供する。
この明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数で使用されている用語には複数も含まれ、逆もまた同様である。
本発明は、FXRのための組成物および方法に関する。本発明の各種実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定される特色は、さらなる実施形態を提供するために、他の特定された特色と組み合わせることができることは認識されよう。
R0は、環AまたはC1〜6アルキルであり;
環Aは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;前記環Aは非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;前記環Bは非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
Xは、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
Yは、−O−、−(CR4R5)−、*−O(CR4R5)−または−NR−であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、−CR3−または−N−であり;
L1は、*1−(CR4R5)1〜2−または*1−(CR4R5)−C(O)−NR−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−、*2−(CR4R5)−C(O)−、*2−(CR4R5)−C(O)−NR−、*2−(CR4R5)2−O−、*2−(CR4R5)2−NR−、*2−(CR4R5)2−SO2−、*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−または*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
L3は、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
各R2は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R、R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜6アルキルである]
またはその薬学的に許容される塩によって定義される。
R0が、環AまたはC1〜6アルキルであり;
環Aが、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはC3〜7シクロアルキルであり;前記環Aが非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bが、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはC3〜7シクロアルキルであり;前記環Bが非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
Xが、−(CR4R5)−であり;
Yが、−O−、−(CR4R5)−または*−O(CR4R5)−であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4が、各々独立して、−CR3−または−N−であり;
L1が、*1−(CR4R5)1〜2−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2が、*2−(CR4R5)1〜2−、*2−(CR4R5)−C(O)−NR−、*2−(CR4R5)2−O−、*2−(CR4R5)2−NR−または*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
L3が、−C(O)−であり;
各R2が、独立して、ハロ、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3が、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R、R4およびR5が、独立して、水素またはC1〜6アルキルである、
第1の実施形態において定義されている通りの式(I)によって定義される。
R0は、環AまたはC1〜6アルキルであり;ここで環Aは、フェニル、ピリジルまたはシクロプロピルであり、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bは、フェニル、ピリジル、1H−インドリルおよびC3〜7シクロアルキルから選択され、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
Xは、−(CR4R5)−であり;
Yは、−O−、−(CR4R5)−または*−O(CR4R5)−であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、−CR3−または−N−であり;
L1は、*1−(CR4R5)1〜2−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−、*2−(CR4R5)−C(O)−NR−、*2−(CR4R5)2−O−、*2−(CR4R5)2−NR−または*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
各R2は、独立して、ハロ、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R、R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜6アルキルである]
またはその薬学的に許容される塩によって定義される。
環Aは、フェニルまたはピリジルであり、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bは、フェニル、ピリジル、1H−インドリルおよびシクロペンチルから選択され、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
L1は、−(CR4R5)−であり;
L2は、−(CH2)−、*2−CH2C(O)NH−、*2−CH(CH3)C(O)NH−、*2−CH2C(O)NHCH2−、*2−(CH2)2O−、および*2−(CH2)2NH−から選択され;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
Xは、CH2であり;
Yは、−O−、−CH2−、−C(CH3)2−および*−O−CH2−から選択され、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1は、CR3またはNであり;
Z2は、CR3であり;
Z3は、CR3であり;
Z4は、CR3またはNであり;
各R2は、独立して、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択され;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5の各々は、独立して、水素またはメチルである]
またはその薬学的に許容される塩によって表される。
L2は、−CH2−、*2−CH2CH2NH−、*2−CH2CH2O−、および*2−CH2C(O)NH−から選択され、ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
Z2は、CH、CF、CCl、およびCCH3から選択され;
Z3は、CH、CF、CCl、およびCCH3から選択される]
によって表される。
)安息香酸;4−(2−(7,8−ジフルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸;3−((2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;3−((2−(8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;3−((2−(8−クロロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;3−((2−(7,8−ジフルオロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;4−フルオロ−3−((2−(N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;3−((2−(N−ベンジル−8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;3−((2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;3−((2−(7,8−ジフルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;3−((2−(N−ベンジル−7,8−ジフルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロ安息香酸;4−((8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((8−クロロ−N−(3,5−ジフルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((N−ベンジル−8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロ安息香酸;4−((8−クロロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((8−クロロ−N−(2,3−ジフルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((8−クロロ−N−(3−フルオロ−5−メチルベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((N−(3,5−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((8−クロロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロ安息香酸;3−フルオロ−4−((8−フルオロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((N−((1H−インドール−5−イル)メチル)−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;5−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)ピコリン酸;4−((8−クロロ−N−((5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((8−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロ安息香酸;4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロ安息香酸;N−ベンジル−N−(4−カルバモイルベンジル)−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;4−((8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロ安息香酸;3−フルオロ−4−((8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;4−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロ安息香酸;4−((8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロ安息香酸;6−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)ニコチン酸;5−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−6−メチルピコリン酸;4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;および3−((2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が挙げられる。
L2は、*2−CH2−、*2−CH2CH2NH−、*2−CH2CH2O−、および*2−CH2C(O)NH−から選択され、ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
Z2は、CH、CF、CCl、およびCCH3から選択され;
Z3は、CH、CF、CCl、およびCCH3から選択され;
R6は、C1〜6アルキルである]
の化合物も提供する。
遊離形態または塩形態における式I、II、III、IVおよびVの化合物は、例えば次のセクションで提供される通りのインビトロおよび/またはインビボ試験において示される通り、貴重な薬理学的特性、例えばFXRモジュレート特性を呈し、そのため、下に記載されているものなどFXRをモジュレートすることによって処置することができる障害を処置する際の治療に適応される。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、例えば経口投与、非経口投与および直腸投与などの投与の特別な経路のために処方することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(限定せずに、カプセル剤、錠剤、丸剤、粒剤、粉末剤または坐剤を含める)または液状形態(限定せずに、液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤を含める)で構成することができる。該医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬作業にかけることができ、および/または従来の不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含有することができる。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;その上錠剤用に
c)バインダー、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;所望であれば
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物;ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色料、香味料および甘味料
と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
本発明は、さらに、本明細書に記載されている追加の実施形態を包含する。
R0は、環AまたはC1〜6アルキルであり;ここで、
環Aは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;これらの各々は非置換であるか、またはR2によって各々独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;ここでL3およびR0は、環Aの同じまたは異なる環原子に結合していてもよく;C1〜6アルキルは、1つから2つのC1〜6アルキルによって任意選択により置換されており;
環Bは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;これらの各々は非置換であるか、またはR2によって各々独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
Xは、(CR4R5)またはC(O)であり;
Yは、O、(CR4R5)、*O(CR4R5)またはNRであり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、CR3またはNであり;
L1は、*1−(CR4R5)1〜2−または*1−(CR4R5)−C(O)−NR−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−、*2−(CR4R5)−C(O)、*2−(CR4R5)−C(O)−NR、*2−(CR4R5)2−O−、*2−(CR4R5)2−NR−、*2−(CR4R5)2−SO2−、*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−または*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
L3は、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
各R2は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R、R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜6アルキルである]
による化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
R0は、環AまたはC1〜6アルキルであり;ここで、
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびC3〜7シクロアルキルから選択され、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって各々独立して表される1〜3個の置換基によって置換されており;ここでL3およびR0は、環Aの同じまたは異なる環原子に結合していてもよく;C1〜6アルキルは、1〜2つのC1〜6アルキルによって任意選択により置換されており;
環Bは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1H−インドリルおよびC3〜7シクロアルキルから選択され、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって各々独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
Xは、(CR4R5)であり;
Yは、O、(CR4R5)または*O(CR4R5)であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、CR3またはNであり;
L1は、−(CR4R5)1〜2−であり、
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−、*2−(CR4R5)−C(O)−NR−、*2−(CR4R5)2−O−または*2−(CR4R5)2−NR−であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;ならびに
各R2は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R、R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜6アルキルである]
によって表される、実施形態1による化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
環Aは、フェニルまたはピリジルであり、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって各々独立して表される1〜2個の置換によって置換されており;
環Bは、フェニル、ピリジル、1H−インドリルおよびシクロペンチルから選択され、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって各々独立して表される1〜2個の置換によって置換されており;
L1は、−(CR4R5)−であり;
L2は、*2−(CH2)−、*2−CH2C(O)NH−、*2−CH(CH3)C(O)NH−、*2−CH2C(O)NHCH2−、*2−(CH2)2O−および*2−(CH2)2NH−から選択され;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
Xは、CH2であり;
Yは、O、CH2、C(CH3)2および*O−CH2から選択され、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1は、CR3またはNであり;
Z2は、CR3であり;
Z3は、CR3であり;
Z4は、CR3またはNであり;
各R2は、独立して、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択され;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5の各々は、で独立して、水素またはメチルである]
によって表される、実施形態1もしくは2による化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
Z1が、CH、CF、CCH3およびNから選択され;
Z2が、CH、CF、CClおよびCCH3から選択され;
Z3が、CH、CF、CClおよびCCH3から選択され;
Z4が、CHまたはNである、
実施形態1から9のいずれか1つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
環Aは、フェニルまたはピリジルであり、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって各々独立して表される1〜2個の置換によって置換されており;
環Bは、フェニル、ピリジル、1H−インドリルおよびシクロペンチルから選択され、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって各々独立して表される1〜2個の置換によって置換されており;
L1は、−(CR4R5)−であり;
L2は、*2−(CH2)−、*2−CH2C(O)NH−、*2−CH(CH3)C(O)NH−、*2−(CH2)2O−および*2−(CH2)2NH−から選択され;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
Xは、CH2であり;
Yは、O、CH2、C(CH3)2および*O−CH2から選択され、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1は、CR3またはNであり;
Z2は、CR3であり;
Z3は、CR3であり;
Z4は、CR3またはNであり;
各R2は、独立して、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択され;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5の各々は、独立して水素またはメチルであり;
R6は、C1〜6アルキルである]
の化合物。
さらに特に、L2が−CH2−である、
実施形態16による化合物。
本発明の化合物は、以下のスキームにまたは実施例に記載されている経路によって調製することができる。本明細書に記載されている全ての方法は、別段に本明細書において表示されていない限りまたは別段に文脈と明らかに矛盾していない限り、任意の適当な順序で実施することができる。
本明細書において提供されている実施例は、限定しないが、本発明の化合物、ならびにこうした化合物および中間体の調製を例示するために与えられている。特別な化合物の名前と構造との間に矛盾があると思われるならば、該構造は、化合物名が構造から生み出されたとして正しいと考えられるべきであると理解される。全ての可変基は、本明細書において定義されている通りである。
一連の機器からのエレクトロスプレーイオン化法、化学イオン化法および電子衝撃イオン化法を使用するLC−MSシステム上で質量スペクトルを取得した。典型的な方法を以下に記載する。
方法1:
Waters Acquityバイナリーグラジエントポンプ;Waters Acquity PDA検出器。Watersオートサンプラー;ESIおよびAPCIイオン源を備えたWaters Quattro micro API質量分析計;UPLCカラム:Waters Acquity;BEH;C18 1.7um 50×2.1mm;移動相:(A)H2O+0.025%TFAおよび(B)アセトニトリル+0.025%TFA。勾配:0.4mL/分、初期の15%Bから95%Bまで3.0分間かけてランプし、次いで4.0分まで保持し、4.1分の時点で操作の終了まで15%Bに戻し、次いでカラムを2.0分間平衡化した。MSスキャン:チャネル当たり0.5秒間で100〜1000amu;ダイオードアレイ検出器:200nmおよび400nm。
方法2:
Waters Acquityバイナリーグラジエントポンプ;Waters Acquity PDA検出器。Watersオートサンプラー;ESIおよびAPCIイオン源を備えたWaters Quattro micro API質量分析計;UPLCカラム:Waters Acquity;BEH;C18 1.7um 50×2.1mm;移動相:(A)H2O+0.025%TFAおよび(B)アセトニトリル+0.025%TFA。勾配:0.4mL/分、初期の20%Bから90%Bまで2.0分間かけてランプし、次いで4.0分まで保持し、4.1分の時点で操作の終了まで20%Bに戻し、次いでカラムを2.0分間平衡化した。MSスキャン:チャネル当たり0.5秒間で100〜1000amu;ダイオードアレイ検出器:200nmおよび400nm。
方法3:
Agilent 1200sl/6140システム;UPLCカラム:Waters Acquity;HSS T3;C18 1.8um 50×2.0mm;移動相:(A)H2O+0.05%TFAおよび(B)アセトニトリル+0.035%TFA。勾配:0.9mL/分、初期の10%Bから100%Bまで1.95分間かけてランプし、次いで2.00分の時点で操作の終了まで10%Bに戻した。MSスキャン:チャネル当たり0.5秒間で100〜1000amu;ダイオードアレイ検出器:190nmおよび400nm;ELSD検出器についてドリフトチューブ温度:50℃およびN2ガス流:40Psi。
方法4:
Agilent 1100sl/1946システム;UPLCカラム:Waters Atlantis;C18 1.8um 50×2.0mm;移動相:(A)H2O+0.05%TFAおよび(B)アセトニトリル+0.035%TFA。勾配:1.0mL/分、初期の10%Bから90%Bまで3.00分間かけてランプし、次いで3.5分の時点で操作の終了まで10%Bに戻した。MSスキャン:チャネル当たり0.5秒間で100〜1000amu;ダイオードアレイ検出器:190nmおよび400nm;ELSD検出器についてドリフトチューブ温度:50℃およびN2ガス流:40Psi。
分析方法:WATERS ZQ SHIMADZU LEAP CTC、ZORBAX SB−C8 30×4.6mm、3.5um、UV1:220nm、UV2:254nm、A:H2O(0.03%TFA)、B:CH3CN(0.05%TFA)、流速:2.000(ml/分)、時間/%B:0/5、1.90/95、2.30/95、2.31/5、2.50/5。
Boc ターシャリーブチルカルボキシ
br 幅広
d 二重線
dd 二重二重線
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA ジエチルイソプロピルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
hr(s) 時間
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
MeOH メタノール
MS 質量分析
m 多重線
mg ミリグラム
min(s) 分
ml ミリリットル
mmol ミリモル
m/z 質量対電荷比
NaHDMS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NMM N−メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
PPh3 トリフェニルホスフィン
r.t. 保持時間
s 一重線
t 三重線
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TRIS (2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)
Tris・HCl アミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン塩酸塩
エチル2−(6−クロロ−4−オキソクロマン−3−イル)−2−オキソアセテート(I−1)
CH2Cl2(10mL)中の8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−4)(1.9mmol)の懸濁液に、0℃で、触媒量のDMF(25uL)を添加し、塩化オキサリル(0.78mL、8.9mmol)を滴下添加した。得られた懸濁液を室温まで加温し、1時間撹拌した。溶媒を真空下で完全に除去して乾固させた(塩化オキサリルを完全に除去する必要がある)。得られた残留物をCH2Cl2(10mL)で溶解し、次いで、DIEA(0.56mL、3.8mmol)の存在下、CH2Cl2(10mL)中のメチル2−((3−フルオロベンジル)アミノ)アセテート(1.9mmol)の溶液中に滴下し、溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで50mLの水を入れた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、メチル2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセテート(I−21)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 5.57 - 4.12 (m, 9H), 3.77 - 3.74 (m, 3H).回転異性体の混合物。MS(m/z):444.1(M+H)+。
ステップ2
メチル2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセテート(I−21)(1.62mmol)をTHF/MeOH/H2O(3:2:1、10mL)に溶解し、続いてLiOH一水和物(0.408g、9.72mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、10mlの水で希釈し、pH=2.0に酸性化した。固体を収集し、乾燥させて、2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)酢酸(I−22)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ12.73 (s, 1H), 7.71 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.41 - 4.10 (m, 9H).回転異性体の混合物。MS(m/z)430.0(M+H)+。
20mLの反応容器に試薬を以下の順序で添加した:グリシン(10mmol)、AcOH(2mL)、MeOH(12mL)、水(2mL)。これを、完全に溶解するまで撹拌した。次に、2−フルオロベンズアルデヒド(5.0mmol)を添加した。20分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.0mmol)を添加した。反応物を10分間撹拌し、その時点で、追加分のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した(3.0mmol)。反応物を10分間撹拌し、濾過し、次いで酢酸で修飾した(0.05%)逆相クロマトグラフィー(10〜50%、水−ACN)により精製し、その後MeOH/水 1:5(2mL)により再結晶して、2−((2−フルオロベンジル)アミノ)酢酸(I−65)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (見かけq, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).MS(m/z):184.1(M+H)+。
ステップ2
100mLの反応容器に試薬を以下の順序で添加した:8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−4)(1.5mmol)、THF(15mL)およびN−メチルモルホリン(NMM)(1mL、6.9mmol)。これを、完全に溶解するまで撹拌した。次に、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(1.6mmol)を添加し、この溶液を、白色沈殿物が完全に形成されるまで50℃で40分間撹拌した。沈殿物を急速撹拌で物理的に撹拌して、確実にすべての固体が十分に混合されるようにした。次に、2−((2−フルオロベンジル)アミノ)酢酸(I−65)(2.3mmol)を添加し、反応物を50℃で30分間撹拌し、次いで5mLのMeOHで希釈し、次いで酢酸で修飾した(0.05%)逆相クロマトグラフィー(30〜80%、水/ACN)により精製し、その後MeOH/水 1:1(20mL)により再結晶して、白色粉末(I−66)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ10.05 (br s, 1H), 7.39 (見かけt, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.2 Hz,1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz,1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.44-5.40 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 4.01(s, 3H).MS(m/z):430.1/432.1(M+H)+(塩素同位体パターン)。
CH2Cl2(10mL)中の8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−4)(1.9mmol)の懸濁液に、0℃で、触媒量のDMF(25uL)を添加し、塩化オキサリル(0.78mL、8.9mmol)を滴下添加した。得られた懸濁液を室温まで加温し、1時間撹拌した。溶媒を真空下で完全に除去して乾固させた(塩化オキサリルを完全に除去する必要がある)。得られた残留物をCH2Cl2(10mL)で溶解し、次いで、DIEA(0.56mL、3.8mmol)の存在下、CH2Cl2(10mL)中のメチル2−((3−フルオロベンジル)アミノ)アセテート(1.9mmol)の溶液中に滴下し、溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで50mLの水を入れた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、メチル2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセテート(I−67)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 5.57 - 4.12 (m, 9H), 3.77 - 3.74 (m, 3H).回転異性体の混合物。MS(m/z):444.1(M+H)+。
ステップ2
メチル2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセテート(I−67)(1.6mmol)をTHF/MeOH/H2O(3:2:1、10mL)に溶解し、続いてLiOH一水和物(0.408g、9.72mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、10mlの水で希釈し、pH=2.0に酸性化した。固体を収集し、乾燥させて、2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)酢酸(I−68)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ12.73 (s, 1H), 7.71 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.41 - 4.10 (m, 9H).回転異性体の混合物。MS(m/z):430.0(M+H)+。
40mLの反応容器に試薬を以下の順序で添加した:N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(1.0mmol)、THF(4.0mL)、N−メチルモルホリン(約0.2mL、2.0mmol)。これを、完全に溶解するまで撹拌した。次に、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(1.0mmol)を添加し、この溶液を、白色沈殿物が完全に形成されるまで50℃で20分間撹拌した。沈殿物を物理的に撹拌して、確実にすべての固体が十分に撹拌されるようにした。次に、メチル3−アミノ−4−フルオロベンゾエート(1.3mmol)を添加し、反応物を、50℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌し、次いで5mLのMeOHで希釈し、次いで水(急速撹拌されている、25mL)に注ぎ入れることにより精製した。白色固体を収集し、ジクロロメタン(5mL)およびTFA(5mL)で処理し、Boc基の除去が完了する(LCMSモニタリングにより)まで34℃に約1時間加熱した。物質を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー(10〜40%水/ACN)に供して、I−69を得た。次いで、所望の画分をポリマー結合イオン交換フリーベースカートリッジに通過させて、すべての残留TFAを除去した(製品StratoSpheres、SPE PL HCO3 MP SPE 0.9mmol 定格負荷×2ユニットを使用)。移動溶離液はMeOH(10mLの合計フラッシュ容量)であった。1H NMR NMR (400 MHz, d4-MeOH):δ8.71 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).MS(m/z):227.1(M+H)+。
ステップ2
20mLの反応容器に試薬を以下の順序で添加した:メチル3−(2−アミノアセトアミド)−4−フルオロベンゾエート(I−69)(0.63mmol)、AcOH(1mL)、MeOH(4mL)およびシクロペンタンカルバルデヒド(1mmol)。30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.80mmol)を添加した。反応物を10分間撹拌し、その時点で、追加分のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した(0.40mmol)。反応物を2時間撹拌し、濾過し、次いでTFAで修飾した(0.05%)逆相クロマトグラフィー(20〜60%、水−ACN)により精製し、その後、ポリマー結合イオン交換カートリッジ(SPE PL HCO3 MP SPE 0.9mmol 定格負荷×1ユニットおよび移動溶離液としての8mLのMeOH)を使用して残留TFAを除去して、アミン(I−70)をガラス状固体として得た。1H NMR NMR (400 MHz, d4-MeOH):δ8.80 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (見かけd, J = 8.1 Hz, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.36-1.30 (m, 2H).MS(m/z):309.1(M+H)+。
250mLの反応容器に試薬を以下の順序で添加した:エタノールアミン(40.0mmol)、AcOH(8mL)、MeOH(60mL)および2−フルオロベンズアルデヒド(20.0mmol)。30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(20.0mmol)を30分間かけて少量ずつ添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで部分的に濃縮(真空中)した後、酢酸で修飾した(0.05%)逆相クロマトグラフィー(5〜15%、水−ACN)により直接精製して、乾燥すると、2−((2−フルオロベンジル)アミノ)エタノール(I−72)を半固体として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH):δ7.61 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.21 (見かけt, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (見かけt, J = 8.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H).MS(m/z):170.1(M+H)+。
ステップ2
100mLの反応容器に試薬を以下の順序で添加した:8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−4)(2.0mmol)、THF(10mL)およびN−メチルモルホリン(0.72mL、5.0mmol)。これを、完全に溶解するまで撹拌した。次に、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(2.2mmol)を添加し、この溶液を、白色沈殿物が完全に形成されるまで50℃で20分間撹拌した。沈殿物を急速撹拌で物理的に撹拌して、確実にすべての固体が十分に混合されるようにした。次に、2−((2−フルオロベンジル)アミノ)エタノール(I−72)(2.4mmol)を添加し、反応物を50℃で30分間撹拌し、次いで5mLのMeOHで希釈し、次いで酢酸で修飾した(0.05%)逆相クロマトグラフィー(30〜80%、水/ACN)により精製し、その後MeOH/水 1:3(10mL)により再結晶して、白色粉末(I−73)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.74-7.70 (m, 1H), 7.38-7.28(m, 5H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.40-5.35 (m, 3H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.20(s, 3H), 3.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H) 3.63 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 1H).回転異性体の混合物。MS(m/z):416.1/418.1(M+H)+(塩素同位体パターン)。
ステップ1
DMF(30mL)中のメチル4−フルオロ−3−(2−((2−フルオロベンジル)アミノ)アセトアミド)ベンゾエート(I−17)(8.2mmol)およびHATU(8.2mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(30mmol)および8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−5)(7.4mmol)を添加して、黄色がかった溶液を得た。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷300mL上に注ぐと、結果として沈殿物が生じ、これを真空濾過により収集した。次いで、固体をEtOAc(600mL)に再溶解し、5%Na2CO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。固体を、熱MeOH中ですり混ぜることにより精製した。得られた固体を濾過し、乾燥させた。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ10.14 (m, 1H), 8.79 - 8.46 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 5.38 (m, 3H), 4.82 (d, J = 41.7 Hz, 3H), 4.35 - 4.03 (m, 3H), 3.85 (m, 3H).回転異性体の混合物。
ステップ2
得られたエステル(5mmol)を4:1 THF−MeOH(100mL)に溶解し、1N KOH(20mL)で処理した。白色懸濁液を室温で2時間撹拌すると、結果として透明溶液が生じた。LCMSにより反応が完了したことが示されるまで、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去すると、結果として白色懸濁液が生じた。得られた懸濁液を水(100mL)で希釈し、pHをAcOHで約5に調整した。白色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で24時間乾燥させた。カルボン酸生成物を、8:2 MeOH−水の溶液(200mL)中で70℃にて2時間撹拌することによりさらに精製した。室温に冷却した後、固体を真空濾過により収集して、4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸を得た。1H NMR (400MHz, DMSO):δ10.06-10.01 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.40-5.37 (m, 3H), 4.86-4.76 (m, 3H), 4.24-4.12 (m, 4H).回転異性体の混合物。MS(m/z):551.1(M+H)+。
一実施形態では、脱イオン水(6mL)中のL−アルギニン(0.82mmol)の溶液を、MeOH(50mL)中の4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸(0.82mmol)の懸濁液に添加した。透明混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで濃縮して、白色半固体残留物を得た。残留物を無水アセトニトリル(25mL)に入れ、白色懸濁液を減圧下でゆっくりと濃縮した。このプロセスを数回(5×)繰り返して、4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸L−アルギニン塩を得た。融点(157℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ9.88 - 9.77 (m, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 1H), 8.03 - 7.68 (m, 5H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.15 (m, 6H), 5.43 - 5.35 (m, 2H), 4.86 - 4.72 (m, 3H), 4.22 - 4.10 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 1.76 - 1.52 (m, 4H).
別の実施形態では、MeOH(20mL)中の4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸(0.84mmol)の懸濁液を70℃に加熱した。NaOH(0.84mmol)の1N溶液を滴下添加した。透明溶液を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をMeOHとすり混ぜ、アセトニトリル(5mL)中でスラリー化することにより結晶化させて、4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸ナトリウム塩を得た。融点(161℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ9.86 - 9.60 (m, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.04 (m, 5H), 5.42 - 5.37 (m, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 3H), 4.20 - 4.12 (m, 4H).
4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸は、化合物1のための手順に従って調製した。融点(246℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ10.14 - 10.04 (m, 1H), 8.71 - 8.58 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.02 (m, 5H), 5.42 - 5.32 (m, 2H), 4.84 - 4.72 (m, 2H), 4.23 - 4.08 (m, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 3H).回転異性体の混合物。MS(m/z)(M+H)+、551.3。C28H21F3N4O5 *0.15CH4Oの分析計算値:C、61.09;H、3.85;N、10.18。実測値:C、60.97;H、4.02;N、10.16。
メタノール(500mL)およびジクロロメタン(500mL)を、4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸(22mmol)および2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(TRIS;22mmol)の混合物に添加した。反応物を25℃で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタン(500mL)を固体に添加し、濃縮した(2回繰り返した)。固体を100mLのジクロロメタン中に懸濁させ、真空濾過により収集して、4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸TRIS塩を得た。融点(125℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ10.01 - 9.65 (m, 1H), 8.59 - 8.30 (m, 1H), 7.76 - 6.95 (m, 10H), 5.53 - 4.00 (m, 9H), 3.58 - 3.10 (m, 10H).C32H32F3N5O8*1H2Oの分析計算値:C、55.73;H、4.97;N、10.16。実測値:C、55.74;H、4.99;N、10.12。
一実施形態では、脱イオン水(5.8mL)中のL−アルギニン(0.73mmol)の溶液を、メタノール(70mL)中の4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸(0.73mmol)の懸濁液に添加した。混合物を70℃に0.5時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。アセトニトリルおよびメタノールの2:1混合物(20mL)を固体に添加し、濃縮した(2回繰り返した)。固体残留物をアセトニトリルおよびメタノールの2:1混合物(5mL)中でスラリー化し、懸濁液を室温で24時間撹拌することにより、固体を結晶化させて、4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸L−アルギニン塩を白色沈殿物として得た。融点(206℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ9.88 - 9.78 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.08 - 7.82 (m, 5H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 6H), 5.43 - 5.30 (m, 3H), 4.81 - 4.70 (m, 3H), 4.14 (s, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 1.78 - 1.52 (m, 4H).
別の実施形態では、脱イオン水(3mL)中のL−リジン(0.20mmol)の溶液を、メタノール(25mL)中の4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸(0.20mmol)の熱懸濁液に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体残留物をアセトニトリル(5mL)中でスラリー化することにより、粗物質を結晶化させた。混合物を室温でさらに24時間撹拌して、4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸L−リジン塩を白色沈殿物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ9.86 - 9.77 (m, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.02 (m, 7H), 5.43 - 5.36 (m, 2H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 3H), 4.19 - 4.11 (m, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 1.77 - 1.31 (m, 7H);いくつかのピークが溶媒のピークに隠れている.
CH2Cl2(1mL)中の8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−4)(0.20mmol)の懸濁液に、0℃で、触媒量のDMF(2.5μL)を添加し、塩化オキサリル(0.60mmol)を滴下添加した。得られた懸濁液を室温まで加温し、1時間撹拌した。溶媒を真空下で完全に除去して乾固させた(塩化オキサリルを完全に除去する必要がある)。得られた残留物をCH2Cl2(1mL)で溶解し、次いで、DIEA(0.38mmol)の存在下、CH2Cl2(1mL)中のメチル3−(2−(ベンジルアミノ)アセトアミド)−4−フルオロベンゾエート(I−19)(0.2mmol)の溶液中に滴下し、溶解した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで50mLの水を入れた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、メチル3−(2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロベンゾエート(29−中間体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.94 (s, 1H), 9.10 - 8.85 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 - 7.30 (m, 6H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 - 4.45 (m, 5H), 4.36 - 4.06 (m, 4H), 3.95 (s, 3H).回転異性体の混合物。MS(m/z):563.1(M+H)+。
ステップ2
メチル3−(2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロベンゾエート(29−中間体)(0.14mmol)をTHF/MeOH/H2O(3:2:1、5.0mL)に溶解し、続いてLiOH一水和物(0.85mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、3N HClの添加によりpH=3.0に酸性化した。固体を収集し、乾燥させて、3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−5−フルオロ安息香酸を得た。1H NMR (400MHz, DMSO):δ10.11 - 9.96 (m, 1H), 8.67 - 8.53 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 7H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 5.48 - 4.10 (m, 9H).回転異性体の混合物。MS(m/z):549.1(M+H)+。
3−(2−(9−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸(化合物34)
CH2Cl2(10mL)中の9−クロロ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボン酸(1.8mmol)の懸濁液に、0℃で、触媒量のDMF(25uL)を添加し、塩化オキサリル(8.9mmol)を滴下添加した。得られた懸濁液を室温まで加温し、1時間撹拌した。溶媒を真空下で完全に除去して乾固させた。得られた残留物をCH2Cl2(10mL)で溶解し、次いで、DIEA(3.6mmol)の存在下、CH2Cl2(10mL)中のメチル4−フルオロ−3−(2−((2−フルオロベンジル)アミノ)アセトアミド)ベンゾエート(I−17)(1.8mmol)の溶液中に滴下し、溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで50mLの水を入れた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、N−(2−((5−アセチル−2−フルオロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−9−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ10.11 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 3H), 5.28 - 4.79 (m, 2H), 4.38 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H).MS(m/z):595.1(M+H)+。
ステップ2
N−(2−((5−アセチル−2−フルオロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−9−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(1.6mmol)をTHF/MeOH/H2O(3:2:1、10mL)に溶解し、続いてLiOH一水和物(9.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、10mlの水で希釈し、pH=3.0に酸性化した。固体を収集し、乾燥させて、3−(2−(9−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸を得た。1H NMR (400MHz, DMSO):δ10.03 (s, 1H), 8.69 - 8.48 (m, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 5.18 - 4.20 (m, 6H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 2H).回転異性体の混合物。MS(m/z):581.1(M+H)+。
EtOAc(0.5mL)中の2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)酢酸(I−22)(0.032mmol)、DIEA(0.16mmol)およびエチル3−アミノ−5−フルオロベンゾエート(0.05mmol)の混合物に、T3P(EtOAc中50重量%、0.5mL)を添加し、室温で30分間撹拌した。HPLCによる精製により、エチル3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−5−フルオロベンゾエート(38−中間体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.38 - 8.71 (m, 1H), 7.95 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (td, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.08 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS(m/z):595.1(M+H)+。
ステップ2
エチル3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−5−フルオロベンゾエート(38−中間体)(8mg、0.0134mmol)をTHF/MeOH/H2O(3:2:1、5.0mL)に溶解し、続いてLiOH一水和物(0.08mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、3N HClの添加によりpH=3.0に酸性化して、3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−5−フルオロ安息香酸を固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO):δ10.59 - 10.47 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.51 - 4.13 (m, 9H).回転異性体の混合物。MS(m/z):567.0(M+H)+。
DMF(1mL)中の2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)酢酸(I−22)(0.15mmol)、DIEA(0.45mmol)およびHATU(0.18mmol)の混合物に、エチル3−アミノ−2−メチルプロパノエート(0.22mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。次いで、反応物を20mLの水で希釈し、EtOAc(20mL、2回)で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜80%EtOAc)により精製して、エチル3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−2−メチルプロパノエート(40−中間体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 3.8, 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 - 4.74 (m, 5H), 4.25 - 3.89 (m, 6H), 3.62 - 3.39 (m, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 6H).回転異性体の混合物。MS(m/z):543.1(M+H)+。
ステップ2
エチル3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−2−メチルプロパノエート(40−中間体)(0.125mmol)をTHF/MeOH/H2O(3:2:1、5.0mL)に溶解し、続いてLiOH一水和物(0.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで水(5mL)を添加し、3N HClの添加によりpH=3.0に酸性化して、3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−2−メチルプロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ12.26 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 5.43 - 3.89 (m, 9H), 3.32 - 3.06 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 3H).回転異性体の混合物。MS(m/z):515.0(M+H)+。
8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(I−73)(0.45mmol)に、THF(7mL)およびメチル3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾエート(0.88mmol)、トリフェニルホスフィン固体(0.90mmol)を添加し、得られた溶液を0℃に冷却し、最後にDIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル)を滴下添加した(0.20mL、重量含量が95重量%のAldrich(商標)市販のストック、0.96mmol)。反応物の内部温度を10分間0℃に維持し、次いで20分間かけて室温に加温した。室温で丸1時間後、反応物をTHF(5mL)で希釈し、濾過し、TFAで修飾した(0.05%)逆相クロマトグラフィー(40〜90%、水/ACN)により直接精製した。すべての画分を真空下で減量乾固させ、ポリマー固定化カーボネート(SPE−CO3H Varianカートリッジ、MeOH移動剤で0.90の定格負荷、10mL)を使用する遊離塩基化に供して、メチルエチル中間体をオフホワイトの粉末(43−中間体)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.78-7.69 (m, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.42-7.38(m, 3H), 7.18 (見かけdt, J = 12.3, 8.0 Hz, 3H), 7.04 (見かけd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40-5.35 (m, 2H), 5.29 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.93 (s, 3H) 3.73 (s, 3H).回転異性体の混合物。MS(m/z):568.2/570.2(M+H)+(塩素同位体パターン)。
ステップ2
次いで、前のステップにおいて生成されたエステル、メチル4−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロベンゾエート(43−中間体)を、THF(10mL)、MeOH(2mL)および1.0M KOH(2.0mmol)に溶解した。得られた均一な溶液を60℃に2時間加熱した。この時点で、反応物を冷却して室温に戻し、0.12mLのAcOHで(2mmol、Whatman−4色−ストリップ試験紙を使用してモニターしてPH6まで)クエンチした。次いで、反応物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を水(2×15mL)でさらに洗浄した。有機抽出物を取り出して乾固させ、MeOH/水(10mL、9:1)から析出させて、4−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ12.51 (br s, 1H), 7.89-7.19 (m, 9H), 7.07 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 5.30-5.15 (m, 3H), 4.85 (br s, 1H), 4.43-4.18 (m, 3H, 4.04-3.99 (m, 3H), 3.78 (m, 1H).回転異性体の混合物。MS(m/z):554.1/556.1(M+H)+(塩素同位体パターン)。
無水DMF(1mL)中の8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−4)(0.16mmol)の溶液に、HATU(0.18mmol)、DIEA(0.48mmol)およびメチル4−(2−(ベンジルアミノ)エトキシ)−3−フルオロベンゾエート(I−52)(0.16mmol)を添加し、得られた混合物を完成まで(2時間)室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を1N HCl、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をMeOHとすり混ぜて、メチル4−(2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロベンゾエートを白色固体(55−中間体)として得た。MS(m/z):550.1/552.1(M+H)+(塩素同位体パターン)。
ステップ2
3:2:1 THF−MeOH−H2O溶液(2mL)中の4−(2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸(61−中間体)(20mg、0.036mmol)の懸濁液を、LiOHの6M溶液(100uL)で処理し、得られた混合物を完全な変換まで(3時間)35℃で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を水に溶解し、pH5になるまで50%酢酸を添加すると、その時点で白色固体が分離した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、4−(2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.75 - 6.98 (m, 11H), 5.44-5.30 (m, 5H), 4.45 - 3.99 (m, 6H).回転異性体の混合物。MS(m/z):536.2/538.2(M+H)+(塩素同位体パターン)。
HATU(0.22mmol)を、8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−5)(0.20mmol)、N,N−ジイソプロピルアミン(0.44mmol)およびDMF(2mL)の混合物に室温で添加した。20分間撹拌した後、DMF(1mL)中のアミン(I−56)(0.20mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)およびEtOAc(10mL)で希釈し、層を分離し、H2O層をEtOAc(×2、10mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。溶媒の除去後、粗物質をクロマトグラフィー(固体装填、シリカゲル、0〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル3−フルオロ−4−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)ベンゾエート(61−中間体)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.84 - 7.64 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.87 (m, 3H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 5.50 - 5.43 (m, 2H), 5.30 (s, 3H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.09 - 4.06 (m, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 2H).
ステップ2
KOH(H2O中1.0M、1.0mmol)を、THF(4.0mL)およびMeOH(1.0mL)中のメチル3−フルオロ−4−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)ベンゾエート(61−中間体)(0.2mmol)の溶液に添加し、溶液を50℃で2時間撹拌した。溶媒の除去(アスピレーター)後、粗残留物を水(10mL)で希釈し、溶液を酢酸で(pH約5に)酸性化した。得られた白色沈殿物を真空濾過により収集し、H2O(20mL)で洗浄し、高真空で終夜乾燥させて、3−フルオロ−4−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)安息香酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.57 - 7.01 (m, 9H), 5.51 - 5.23 (m, 3H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 3H), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H).MS(m/z):538.2(M+H)+。回転異性体の混合物。
40mLの反応容器に、8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(I−73)(0.10mmol)およびCH2Cl2(10mL)を入れ、続いて市販のデス−マーチンペルヨージナン(Sigma−Aldrich、1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン、0.20mmol)を添加し、固体重炭酸ナトリウム(0.20mmol)で緩衝した。乳白色懸濁液を2時間急速撹拌し、次いで反応物を酢酸エチル(150mL)で直接希釈し、水(3×15mL)で洗浄した。得られた有機抽出物を濃縮して残留物を得(真空中)、遅延またはさらなる操作なしに直接使用した。残留物を9:1 MeOH/AcOH(5mL)に溶解し、メチル−3−アミノベンゾエート(0.40mmol)で処理した。次いで、得られた反応物を室温で30分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.0mmol、30分間かけて少量ずつ)で処理し、続いて室温でさらに1時間撹拌した。得られた反応物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(3×25mL)で洗浄した。得られた有機抽出物を真空中で濃縮し、次いでTFA修飾した(0.05%)水/ACN(35〜80%)を使用する逆相クロマトグラフィーに直接供した。すべての画分を真空下で減量乾固させ、ポリマー固定化カーボネート(SPE−CO3H Varianカートリッジ、MeOH移動剤で0.90の定格負荷、10mL)を使用する遊離塩基化に供して、メチル3−((2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)ベンゾエート(63−中間体)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH):δ7.48-7.19 (m, 8H), 7.03-6.92 (3H), 7.18 (見かけd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (見かけdt, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 2H), 4.83 (br s, 2H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.0 Hz, 2H).回転異性体の混合物。MS(m/z):549.2/551.2(M+H)+(塩素同位体パターン)。
ステップ2
メチル3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)ベンゾエート(63−中間体)(0.075mmol)を、THF(3mL)、MeOH(2mL)および1.0M KOH(1.0mmol)に溶解した。得られた均一な溶液を60℃に2時間加熱した。この時点で、反応物を冷却して室温に戻し、AcOHで(1.2mmol、Whatman−4色−ストリップ試験紙を使用してモニターしてpH=6まで)クエンチした。次いで、反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を水(2×5mL)でさらに洗浄した。有機抽出物を取り出して乾固させ、MeOH/水(3mL、9:1)から析出させて、3−((2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH):δ 7.48-7.10 (m, 7 H), 7.02-6.90 (m, 3H), 6.61 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40-5.20 (m, 2H), 4.80 (br s, 2H), 4.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.91 (br s, 3H), 3.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H).回転異性体の混合物。MS(m/z):535.2/537.2(M+H)+(塩素同位体パターン)。
HATU(1.2mmol)を、8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−4)(1.1mmol)、ヒューニッヒ塩基(2.4mmol)およびDMF(5mL)の混合物に添加した。DMF(3mL)中のメチル4−フルオロ−3−((2−((3−フルオロベンジル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゾエート(I−46)(1.1mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。物質をクロマトグラフィー(シリカ、0〜60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、メチル3−((2−(8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロベンゾエート(65−中間体)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.61 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 6.86 (m, 8H), 6.20 - 5.89 (m, 1H), 5.45 - 4.65 (m, 4H), 4.14 - 3.95 (m, 4H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H).
ステップ2
1N KOH(4mmol、5当量)を、THF(4mL)およびMeOH(2mL)中のメチル3−((2−(8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロベンゾエート(65−中間体)(0.80mmol)の溶液に添加し、溶液を50℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を水で希釈した。水溶液を酢酸で酸性化して(pH約5)、表題化合物を白色沈殿物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.61 - 6.76 (m, 10H), 6.21 - 5.77 (m, 1H), 5.46 - 3.94 (m, 9H), 3.56 - 3.38 (m, 2H).回転異性体の混合物。MS(m/z):537.2(M+H)+。
HATU(43.1mmol)(Oakwood)を、DMF(300mL)中の8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−4)(39mmol)およびDIEA(15mL)(Aldrich)の溶液に室温で添加した。20分間撹拌した後、メチル4−((ベンジルアミノ)メチル)ベンゾエート(I−23)(39mmol)をニートで油状物として添加し、続いてDMF(20mL)ですすぎ、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、H2O(約200mL)ですすいだ。固体をDCM(約300mL)に溶解し、NaHCO3(飽和)、H2Oで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMですすぎながらニートで装填、10〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、溶媒の除去後、油状物を得た。油状物をEtOH(約100mL)中に懸濁させ、混合物を撹拌しながら加熱還流した。1時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、冷EtOH(約50mL)ですすいだ。濾液を濃縮し(アスピレーター)、結晶化を繰り返して、メチル4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)ベンゾエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 8H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 5.48 - 5.41 (m, 2H), 5.30 - 5.21 (m, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 3.85 (s, 3H).MS(m/z):502.0/504.0(M+H)+(塩素同位体パターン)。
ステップ2
1.0M水酸化カリウム(53mmol)を、THF(56mL)およびメタノール(14mL)中のメチル4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)ベンゾエート(17.5mmol)の溶液に添加し、混合物を50℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去した(アスピレーター)。粗残留物を水で希釈し、水溶液を酢酸で(pH約6に)酸性化すると、結果として沈殿物が生じた。沈殿物を真空濾過により収集し、高真空下で終夜乾燥させた。固体を収集し、EtOH(125mL)を添加した。混合物を85℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。固体を濾過し、冷EtOH(約75mL)ですすぎ、高真空下で終夜乾燥させて、4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 7.12 - 6.97(m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 2H), 5.28 - 5.21 (m, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 3H).回転異性体の混合物。MS(m/z)488.2/490.2(M+H)+(塩素同位体パターン)。
メタノール(400mL)を、4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸(8.20mmol)およびTRIS(8.20mmol)の混合物に添加した。反応物を70℃に0.5時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン(10mL)中で超音波処理し、再度濃縮した。得られた白色固体を真空ポンプ下で終夜乾燥させた。固体残留物をアセトニトリルおよびメタノールの4:1混合物(5mL)中でスラリー化することにより、粗物質を結晶化させた。混合物を室温で24時間撹拌して、4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸TRIS塩を白色沈殿物として得た。融点(195.6℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 8H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 3.39 (s, 7H).
一実施形態では、4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸(30.6mmol)を150mLのアセトンに添加して、白色懸濁液を得た。懸濁液に、75mLのメグルミン(34mmol)水溶液を徐々に添加した。得られた混合物を、50℃で4時間、次いで室温で12時間撹拌して、4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸メグルミン一水塩を白色固体として得、これはDSCによる測定では約71℃で脱水した。
別の実施形態では、メグルミン一水塩をオーブン内80℃、相対湿度0%で30分間さらに加熱して、167.5℃の融点(Tm オンセット)を有する白色結晶性固体を得た。別法では、4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸メグルミン一水塩(0.1mmol)を、1mLの1:1(v/v) アセトン/水に添加した。得られた混合物を50℃で1週間平衡化して、白色固体を得、これはDSCによる測定では約61℃で脱水した。
さらに別の実施形態では、メタノール(100mL)を、4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸(4.1mmol)およびメグルミン塩基(4.1mmol)に添加した。得られた懸濁液を80℃で24時間還流させ、次いで室温に冷却して、4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸メグルミン塩を白色固体として得た。融点(180.6℃)。
HATU(1.2mmol)を、8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−5)(1.1mmol)、ヒューニッヒ塩基(2.4mmol)およびDMF(5mL)の混合物に添加した。DMF(3mL)中のメチル4−フルオロ−3−((2−((3−フルオロベンジル)アミノ)エチル)アミノ)ベンゾエート(I−46)(1.1mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。物質をクロマトグラフィー(シリカ、0〜60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、メチル4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)ベンゾエート(100−中間体)を得た。
ステップ2
1N KOH(4mmol、5当量)を、THF(4mL)およびMeOH(2mL)中のメチル4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)ベンゾエート(100−中間体)(0.80mmol)の溶液に添加し、溶液を50℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を水で希釈した。水溶液を酢酸で酸性化して(pH約5)、4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸を白色沈殿物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ7.61 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 6.82 (m, 9H), 6.11 - 5.81 (m, 1H), 5.43 - 4.70 (m, 4H), 4.15 - 3.94 (m, 4H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H).MS(m/z):537.2(M+H)+;r.t.=1.618;元素分析:0.50、C28H22F3N4O*0.52H2Oの計算値:C、61.65;H、4.43;N、10.45);実測値:C:61.75;H:4.21;N:10.31。
4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸(7.5mmol)を、MeOH(400mL)中のTRIS(7.5mmol)の溶液に添加した。反応物を60℃で30分間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、粗物質をジクロロメタン(2×)と共沸した。得られたガラス状固体を酢酸エチル(200mL)中でスラリー化した。スラリーを室温で24時間撹拌した。得られた固体を濾過により収集して、4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸TRIS塩を固体として得た。融点(160℃)。1H NMR (600 MHz, DMSO):δ7.62 - 6.70 (m, 10H), 5-90-5.80 (m, 1H), 5.45 - 5.15 (m, 2H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.16 - 3.5 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 13H).C32H34F3N5O7*1.3H2Oの分析計算値:C、56.36;H、5.42;N、10.27*1H2O 実測値:C、56.25;H、5.29;N、10.32。
脱イオン水(3mL)中のL−アルギニン(0.20mmol)の溶液を、MeOH(12mL)中の4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸(0.20mmol)の懸濁液に添加した。混合物を70℃で0.5時間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体残留物をアセトニトリル(5mL)中でスラリー化することにより、粗物質を結晶化させた。混合物を室温でさらに24時間撹拌して、4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸L−アルギニン塩を白色沈殿物として得た。融点(161℃)。
ヒトGST−FXR LBD共活性化剤相互作用アッセイ
FXR HTRFアッセイは、FXRとコアクチベータータンパク質(SRC1)との間の相互作用を測定する生化学的アッセイである。コアクチベータータンパク質とのリガンド誘発相互作用は、FXRによる転写活性化における重大なステップである。したがって、これは、試験化合物のFXRアゴニスト活性を測定するように設計されたアッセイである。
Claims (25)
- 式(I)
R0は、環AまたはC1〜6アルキルであり;
環Aは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;前記環Aは非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;前記環Bは非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
Xは、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
Yは、−O−、−(CR4R5)−、*−O(CR4R5)−または−NR−であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、−CR3−または−N−であり;
L1は、*1−(CR4R5)1〜2−または*1−(CR4R5)−C(O)−NR−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−、*2−(CR4R5)−C(O)−、*2−(CR4R5)−C(O)−NR−、*2−(CR4R5)2−O−、*2−(CR4R5)2−NR−、*2−(CR4R5)2−SO2−、*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−または*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
L3は、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
各R2は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R、R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜6アルキルである]
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R0が、環AまたはC1〜6アルキルであり;
環Aが、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはC3〜7シクロアルキルであり;前記環Aが非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bが、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはC3〜7シクロアルキルであり;前記環Bが非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
Xが、−(CR4R5)−であり;
Yが、−O−、−(CR4R5)−または*−O(CR4R5)−であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4が、各々独立して、−CR3−または−N−であり;
L1が、*1−(CR4R5)1〜2−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2が、*2−(CR4R5)1〜2−、*2−(CR4R5)−C(O)−NR−、*2−(CR4R5)2−O−、*2−(CR4R5)2−NR−または*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
L3が、−C(O)−であり;
各R2が、独立して、ハロ、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3が、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R、R4およびR5が、独立して、水素またはC1〜6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(II):
R0は、環AまたはC1〜6アルキルであり;ここで環Aは、フェニル、ピリジルまたはシクロプロピルであり、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bは、フェニル、ピリジル、1H−インドリルおよびC3〜7シクロアルキルから選択され、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
Xは、−(CR4R5)−であり;
Yは、−O−、−(CR4R5)−または*−O(CR4R5)−であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、−CR3−または−N−であり;
L1は、*1−(CR4R5)1〜2−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−、*2−(CR4R5)−C(O)−NR−、*2−(CR4R5)2−O−、*2−(CR4R5)2−NR−または*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−であり;「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
各R2は、独立して、ハロ、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R、R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜6アルキルである]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2に記載の化合物。 - R0が、*3−CH2C(CH3)2−、*3−CH2CH(CH3)−および*3−シクロプロパン−1,1,−ジイルから選択され、ここで「*3」は、L2へのR0の結合点を示す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(III):
環Aは、フェニルまたはピリジルであり、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
環Bは、フェニル、ピリジル、1H−インドリルおよびシクロペンチルから選択され、これらの各々は非置換であるか、またはR2によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;
L1は、−(CR4R5)−であり;
L2は、−(CH2)−、*2−CH2C(O)NH−、*2−CH(CH3)C(O)NH−、*2−CH2C(O)NHCH2−、*2−(CH2)2O−および*2−(CH2)2NH−から選択され;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
Xは、CH2であり;
Yは、−O−、−CH2−、−C(CH3)2−および*−O−CH2−から選択され、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1は、CR3またはNであり;
Z2は、CR3であり;
Z3は、CR3であり;
Z4は、CR3またはNであり;
各R2は、独立して、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択され;
各R3は、独立して、水素、ハロまたはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5の各々は、独立して、水素またはメチルである]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - Yが−O−である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が−CH2−である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が、−(CH2)−、*2−CH2C(O)NH−、*2−(CH2)2O−および*2−(CH2)2NH−から選択され;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が−CH2−である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R2が独立してフルオロまたはメチルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3が、独立して、水素、フルオロ、クロロおよびメチルから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Z1が、CH、CF、CCH3およびNから選択され;
Z2が、CH、CF、CClおよびCCH3から選択され;
Z3が、CH、CF、CClおよびCCH3から選択され;
Z4が、CHまたはNである、
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。 - 4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
4−フルオロ−3−(2−(1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(N−(2−フルオロベンジル)−1,8−ジメチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(N−(2−フルオロベンジル)−1,6−ジメチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(7−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(7−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(6,8−ジフルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1,7−ジメチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1,6−ジメチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−6−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
4−フルオロ−3−(2−(N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(7,8−ジフルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−(2−(7,8−ジフルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−(2−(N−ベンジル−7,8−ジフルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
4−フルオロ−3−(2−(N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キノリン−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
4−フルオロ−3−(2−(N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
(S)−4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)プロパンアミド)安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−7−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
4−フルオロ−3−(2−(N−(3−フルオロベンジル)−1,5,5−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
4−フルオロ−3−(2−(N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−(2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−(2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(N−ベンジル−8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−(2−(N−ベンジル−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−(2−(9−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(シクロペンチルメチル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(シクロペンチルメチル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−5−フルオロ安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−メチル安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−2−メチルプロパン酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−2,2−ジメチルプロパン酸;
1−((2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)メチル)シクロプロパンカルボン酸;
4−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)安息香酸;
4−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)安息香酸;
N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−メチル安息香酸;
4−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3,5−ジメチル安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−4−フルオロ安息香酸;
4−(2−(8−クロロ−N−(シクロペンチルメチル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3,5−ジメチル安息香酸;
4−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3,5−ジフルオロ安息香酸;
4−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸;
4−(2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3,5−ジフルオロ安息香酸;
3,5−ジフルオロ−4−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)安息香酸;
4−(2−(N−ベンジル−8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3,5−ジフルオロ安息香酸;
4−(2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸;
4−(2−(N−ベンジル−8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸;
4−(2−(N−ベンジル−7,8−ジフルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−(2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)安息香酸;
4−(2−(7,8−ジフルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸;
4−(2−(8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)安息香酸;
4−(2−(7,8−ジフルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)−3−フルオロ安息香酸;
3−((2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−((2−(8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;
3−((2−(8−クロロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;
4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;
3−((2−(7,8−ジフルオロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;
4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;
4−フルオロ−3−((2−(N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;
3−((2−(N−ベンジル−8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;
3−((2−(N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;
3−((2−(7,8−ジフルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;
3−((2−(N−ベンジル−7,8−ジフルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;
4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロ安息香酸;
4−((8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−N−(3,5−ジフルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((N−ベンジル−8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロ安息香酸;
4−((8−クロロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−N−(2,3−ジフルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−N−(3−フルオロ−5−メチルベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((N−(3,5−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−((8−フルオロ−1−メチル−N−(3−メチルベンジル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((N−((1H−インドール−5−イル)メチル)−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
5−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)ピコリン酸;
4−((8−クロロ−N−((5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−N−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロ安息香酸;
4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロ安息香酸;
N−ベンジル−N−(4−カルバモイルベンジル)−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−((8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−((8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロ安息香酸
4−((8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−2−フルオロ安息香酸;
6−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)ニコチン酸;
5−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)−6−メチルピコリン酸;
4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;および
3−((2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸
から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(7−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸;
3−(2−(7,8−ジフルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)−4−フルオロ安息香酸;
3−(2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)安息香酸;
3−((2−(8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸;
3−((2−(8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)−4−フルオロ安息香酸;
4−((N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;
4−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)安息香酸;および
4−フルオロ−3−((2−(8−フルオロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エチル)アミノ)安息香酸
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量および第2の治療剤を含む組合せ物。
- ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される状態を、それを患う対象において処置するための方法であって、前記対象に、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、任意選択により第2の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法。
- FXRによって媒介される状態の処置における使用のための、任意選択により第2の治療剤と組み合わせた、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 対象においてFXRによって媒介される状態の処置のための医薬の調製のための、任意選択により第2の治療剤と組み合わせた、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- FXRによって媒介される前記状態が肝臓疾患または胃腸疾患である、請求項20に記載の使用のための化合物、または請求項21に記載の医薬の調製のための化合物の使用。
- FXRによって媒介される前記状態が、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発胆汁うっ滞、薬剤誘発胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞、進行性家族性胆汁うっ滞(PFIC)、アラジール症候群、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎、胆管減少性肝臓移植拒絶反応、肝臓移植関連グラフト対宿主病、嚢胞性線維症肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝臓疾患および非経口栄養関連肝臓疾患から選択される肝臓疾患である、請求項22に記載の使用のための化合物、または請求項22に記載の医薬の調製のための化合物の使用。
- FXRによって媒介される前記状態が、一次胆汁酸下痢、二次胆汁酸下痢、胆汁逆流性胃炎および炎症性腸疾患から選択される胃腸疾患である、請求項22に記載の使用のための化合物、または請求項22に記載の医薬の調製のための化合物の使用。
- FXRによって媒介される前記状態が、非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項20に記載の使用のための化合物、または請求項21に記載の医薬の調製のための化合物の使用。
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