EA015632B1 - Агонисты fxr - Google Patents

Агонисты fxr Download PDF

Info

Publication number
EA015632B1
EA015632B1 EA200870570A EA200870570A EA015632B1 EA 015632 B1 EA015632 B1 EA 015632B1 EA 200870570 A EA200870570 A EA 200870570A EA 200870570 A EA200870570 A EA 200870570A EA 015632 B1 EA015632 B1 EA 015632B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
isopropyl
pyrazol
alkyl
mmol
ylmethoxy
Prior art date
Application number
EA200870570A
Other languages
English (en)
Other versions
EA015632B9 (ru
EA200870570A1 (ru
Inventor
Майкл Грегори Белл
Роберт Энтони Доти
Майкл Джеймс Генин
Питер Амброз Ландер
Тяньвэй Ма
Питер Рудольф Маннинен
Джейсон Мэттью Очоада
Фучэн Цюй
Линдсэй Скотт Стельзер
Райан Эдвард Ститс
Алан М. Варшавски
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200870570A1 publication Critical patent/EA200870570A1/ru
Publication of EA015632B1 publication Critical patent/EA015632B1/ru
Publication of EA015632B9 publication Critical patent/EA015632B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения формулыгде переменные являются такими, как определено в данном описании, и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, а также способы их применения, при этом указанные соединения и фармацевтические композиции полезны в лечении дислипидемии и родственных заболеваний.

Description

Изобретение относится к области медицинской органической химии, фармакологии и медицины. В частности, настоящее изобретение относится к новым соединениям, полезным при лечении заболеваний, связанных с дислипидемией.
Дислипидемия и заболевания, связанные с дислипидемией, например атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инсульт и так далее, являются основными причинами смерти, возникновения других заболеваний и экономических потерь. Общепризнанно, что липиды плазмы, в частности фракции холестерина, играют значительную роль в нормальном функционировании сердечно-сосудистой системы. Поэтому желательна модуляция липидов плазмы, таких как триглицериды, ЛПВП-холестерин (холестерин липопротеинов высокой плотности) и ЛПНП-холестерин (холестерин липопротеинов низкой плотности), оказывающая благоприятное действие.
В настоящее время прилагаются значительные усилия для получения безопасных и эффективных соединений для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией. Например, в международной заявке \\'О 2004/048349 А1 описаны соединения, полезные в качестве агонистов фарнезоидного Х-рецептора (РХК).
Агонисты РХК являются лигандами ядерного рецептора, который регулирует транскрипцию генов, контролирующих метаболизм триглицеридов, холестерина и углеводов. Ввиду того, что усилия, направленные на получение таких соединений, не привели к желаемому результату, существует необходимость в обнаружении и разработке соединений, которые будут (1) высокоактивными, (2) эффективными (согласно экспериментам на ΐη νίνο моделях) и/или (3) селективными агонистами РХК. Такие соединения могут оказаться полезными при лечении расстройств, которые характеризуются нежелательным липидным профилем или являются следствием такого профиля, включая дислипидемию, атеросклероз, диабет и сходные заболевания.
В настоящем изобретении предложены соединения, которые, как считается, должны являться (1) высокоактивными, (2) эффективными (согласно экспериментам на ΐη νίνο моделях) и/или (3) селективными агонистами РХК.
В настоящем изобретении предложено соединение формулы
где р равен 0, или 1, или 2;
Х1 представляет собой С или Ν, и Х2 представляет собой С или Ν; при условии, что Х1 и Х2 одновременно не являются Ν;
К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, СгС6алкокси, СгС6галогеналкокси, атома галогена, -8СгС6алкила и -8-СгС3галогеналкила;
каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси и атома галогена;
К4а выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С3-С8циклоалкила, С4-С8алкилциклоалкила, С1-С6алкокси и С1-С6галогеналкокси;
К4Ь выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С5алкила, С1-С6галогеналкила, С3-С8циклоалкила, С4-С8алкилциклоалкила, С1-С6алкокси и С1-С6галогеналкокси;
К5 и К5а независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и С1-С3алкила;
К6 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, атома галогена, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, ΝΟ2, С3-С8циклоалкила и С4-С8алкилциклоалкила;
Ь1 выбран из группы, состоящей из связи, С1-С6алкила, СКа=СКь, этинила, С1-С5алкилена, С1-С3алкил-8-, С1-С5алкил-О-, ^Кс)-СгС5алкила и -СгС5алкил-\(1К)-, где Ка и Кь независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и С1-С3алкила, и
Кс независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С5алкила, С1-С3алкилфенила и С4-С8алкилциклоалкила;
Аг1 выбран из группы, состоящей из индолила, тиенила, бензотиенила, нафтила, фенила, пиридинила, пиразолила, оксазолила, бензоизоксазолила, бензофуранила, пирролила, тиазолила, бензоизотиазолила, индазолила и фуранила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, атома галогена, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, -ОС1-С2алкилфенила, ^Кс)8О2С1-С6алкила, -С(О)К10 и ИНС(О)К.10;
К7 выбран из группы, состоящей из СООН, С1-С5алкилСООН, -О-С1-С5алкилСООН, С2-С4алкенил СООН, С3-С8циклоалкилСООН и СΟNК11К11;
каждый К10 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила и фенила;
каждый К11 независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкил;
- 1 015632 или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения настоящего изобретения являются агонистами рецепторов ЕХК. Соединения настоящего изобретения полезны для изменения липидного профиля в требуемом направлении, включая снижение уровня общего холестерина, снижение уровня ЛПНП-холестерина, снижение уровня ЛПОНПхолестерина (холестерина липопротеинов очень низкой плотности), повышение уровня ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) и снижение уровня триглицеридов. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения состояний, опосредуемых ЕХК., таких как дислипидемия и заболевания, связанные с дислипидемией, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к применению соединения настоящего изобретения для снижения уровня общего холестерина, снижения уровня ЛПНП-холестерина, снижения уровня ЛПОНПхолестерина, повышения уровня ЛПВП и/или снижения уровня триглицеридов, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Настоящее изобретение относится к применению соединения настоящего изобретения в лечении состояний, опосредуемых ЕКХ, таких как дислипидемия и заболевания, связанные с дислипидемией, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения настоящего изобретения для изготовления фармацевтического препарата.
Термин дислипидемия, как использовано в данном описании, относится к нарушению уровня или аномальному количеству липидов и липопротеинов в крови и к болезненным состояниям, приводящим к такому нарушению, вызванным или усугубленным таким нарушением или сопутствующим такому нарушению (см. ЭогктбХ Ши81га1еб Меб1са1 Пьейоиагу, 291й ебйюп, \У.В Заипбегк риЫкЫпд Сотрапу, Νο\ν Уогк, ΝΥ). Болезненные состояния, входящие в определение дислипидемии, как использовано в данном описании, включают гиперлипидемию, гипертриглицеридемию (11урег1пд1уееге1ша). низкий уровень ЛПВП в плазме, высокий уровень ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) в плазме, высокий уровень ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) в плазме, холестаз печени и гиперхолестеринемию.
Фраза заболевания, связанные с дислипидемией, как использовано в данном описании, относится к заболеваниям, включающим, но, не ограничиваясь ими, атеросклероз, тромбоз, ишемическую болезнь сердца, инсульт и гипертензию. Заболевания, связанные с дислипидемией, также включают нарушения обмена веществ, такие как ожирение, диабет, устойчивость к инсулину, и их осложнения. Осложнения диабета включают, например, диабетическую ретинопатию.
Как использовано в данном описании, термин пациент относится к человеку, домашним животным (например, собакам и кошкам и т.п.) и домашнему скоту.
Термины лечение и лечить включают снижение выраженности (ослабление), остановку, сдерживание, замедление и обращение прогрессирования или уменьшение тяжести патологических симптомов дислипидемии и заболеваний, связанных с дислипидемией.
Как использовано в данном описании, термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения настоящего изобретения, которое является частью одобренной схемы лечения или определено квалифицированным медицинским работником как достаточное при приеме в соответствии с предписанием, для лечения состояния или его неблагоприятных действий, описанных в данном описании.
Термин фармацевтически приемлемый используется в данном описании в качестве характеристики и означает, по существу, безвредный для принимающего пациента.
Термин С1-С6алкил означает линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и включает, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Аналогично, термин С1-С5алкил означает линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и включает, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил и изопропил. Специалисту в данной области техники будет понятно, что термин С1-С6алкил или близкие термины являются синонимами термина С1-С6алкилен или подобных терминов, означающих бирадикал в случае, когда группа С1-С6алкил расположена между двумя группами таким образом, что она становится бирадикалом.
Термин С1-Сзалкил означает линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и включает метил, этил, н-пропил и изопропил. Специалисту в данной области техники будет понятно, что термин С1-С3алкил является синонимом термина С1-С3алкилен, означающего бирадикал в случае, когда группа С1-С3алкил расположена между двумя группами таким образом, что она становится бирадикалом.
Термин С2-С6алкенил означает линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, включающий по меньшей мере одну двойную связь и содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Примеры вклю
- 2 015632 чают, но не ограничиваясь ими, винил, пропенил и 2-бутенил. Аналогично, термин С2-С4алкенил означает линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, включающий по меньшей мере одну двойную связь и содержащий от 2 до 4 атомов углерода.
Термин С2-С6алкинил или близкие термины означают линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, включающий по меньшей мере одну тройную связь и содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают, но, не ограничиваясь ими, этинил, пропинил, 2-бутинил и т.п. Аналогично, термин С2-С4алкинил или близкие термины означают линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, имеющий по меньшей мере одну тройную связь и содержащий от 2 до 4 атомов углерода.
Термин С3-С8циклоалкил относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, и включает, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Аналогично, термин С3-С6циклоалкил относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин С4-С8алкилциклоалкил, как использовано в данном описании, относится к такой комбинации алкильной и циклоалкильной групп (алкила и циклоалкила), в которой общее количество атомов углерода составляет 4-8 атомов углерода или указанное количество атомов углерода. Например, С4-С8 алкилциклоалкил включает циклоалкильные кольца, соединенные по меньшей мере с одним атомом углерода, так что общее количество атомов углерода составляет от 4 до 8 атомом углерода. Аналогично, термин С4-С5алкилциклоалкил, как использовано в данном описании, относится к такой комбинации алкильной и циклоалкильной групп, что общее количество атомов углерода составляет 4-5 атомов углерода. Например, С4-С5алкилциклоалкил включает -СН2-циклопропил, то есть метиленциклопропил, который представляет собой С4алкилциклоалкил.
Термин С1-С6галогеналкил относится к С|-С6алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или несколькими атомами галогена, как указано или химически возможно. Примеры С1-С6галогеналкила включают, но не ограничиваясь ими, трифторметил, хлорэтил и 2-хлорпентил. Аналогично, термин С1С3галогеналкил относится к С1-С3алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или несколькими атомами галогена, как указано или химически возможно. Примеры С1-С3галогеналкила включают, но не ограничиваясь ими, трифторметил, хлорэтил и 2-хлорпропил.
Группа С1-С6алкокси представляет собой С1-С6алкильный фрагмент, присоединенный через атом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваясь ими, метокси (-ОМе), этокси (-ОЕ1), пропокси (-ОРг), изопропокси (-01Рг) и бутокси (-ОВи). Аналогично, термин С1-С3алкокси означает С-С3алкильный фрагмент, присоединенный через атом кислорода. С1-С3алкоксигруппы включают метокси (-ОМе (ОСН3)), этокси (-ОЕ1(-ОСН2СН2)), пропокси (-ОРг(-ОСН2СН2СН2)) и изопропокси (-О1Рг(-ОСНСН3СН3)).
Термин С1-С5алкил-О- относится к С1-С5алкилоксигруппе, представляющей алкильную группу (С1-С5алкил или указанную алкильную группу), заканчивающуюся атомом кислорода, в отличие от алкокси (-О-С1-С5алкил), при чтении слева направо. Например, такие радикалы или группы, как -СН2О-, -СН2СН2О- и -СН(СН3)О-, в данном описании классифицированы как алкилоксигруппы.
Аналогично, термин -С1-С3алкил-О- относится к С1-С3алкилоксигруппе, означающей С1-С3алкильную группу, заканчивающуюся атомом кислорода, в отличие от алкокси (-О-С1-С3алкил), при чтении слева направо. Например, такие радикалы или группы, как -СН2О-, -СН2СН2О- и -СН(СН3)О-, в данном описании классифицированы как алкилоксигруппы.
Термин С1-С6галогеналкокси или близкие термины включают алкоксигруппы, в которых один или более чем один атом водорода в алкильной части группы заменены атомами галогена. Примеры галогеналкоксигрупп включают дифторметокси, трифторметокси, 2-галогеноэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 4,4,4-трифторбутокси и так далее, включая все подобные группы, имеющие указанное количество атомов углерода. Аналогично, термин С1-С3галогеналкокси относится к С1-С3алкоксигруппе, в которой один или более чем один атом водорода в алкильной части группы заменен атомами галогена. Примеры С1-С3 галогеналкоксигрупп включают дифторметокси, трифторметокси, 2-галогеноэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и так далее, включая все подобные группы, имеющие указанное количество атомов углерода.
Термин 8-С1-С6алкил означает линейный или разветвленный тиоалкильный или 8-алкильный фрагмент, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и включает, но не ограничиваясь ими, 8-метил, 8-этил, 8-н-пропил, 8-изопропил, 8-н-бутил, 8-изобутил и т.п. Аналогично, термин 8-С1-С3алкил означает линейный или разветвленный тиоалкильный или 8-алкильный фрагмент, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, включая 8-метил, 8-этил, 8-н-пропил и 8-изопропил.
Термин С1-С6тиогалогеналкил или -8-С1-С6галогеналкил включает -8-алкильные группы, где один или несколько атомов водорода в алкильной части группы заменены атомами галогена. Примеры С1-С6тиогалогеналкильных групп включают тиодифторметил, тиотрифторметил, 2-галогенотиоэтил, 2,2,2-трифтортиоэтил, 4,4,4-трифторбутил и так далее, включая все подобные группы, имеющие указанное количество атомов углерода. Аналогично, термин С1-С3тиогалогеналкил относится к 8-С1С3алкилу, где один или несколько атомов водорода в алкильной части группы заменены атомами галогена. Примеры С1-С3тиогалогеналкильных групп включают дифтортиометил, трифтортиометил, 2-галогенотиоэтил, 2,2,2-трифтортиоэтил и так далее, включая все подобные группы, имеющие указанное количество атомов углерода.
- 3 015632
Термин -О-С^Сгалкилфенил относится к СгСТалкоксигруппс. присоединенной к фенильной группе или являющейся заместителем у фенильной группы.
Подразумевается. что К6 может быть заместителем у X1 или X2. если X1 или X2 представляет собой углерод. но не в случае. когда X1 или X2 представляет собой азот.
Термин галоген (гало) означает атомы галогена. включая йод. хлор. бром и фтор.
Если не указано иное. то подразумевается. что в случае. когда Аг1 представляет собой бициклическое кольцо. присоединение Аг1 к кольцу. содержащему К6. может происходить по любому (химически) подходящему атому углерода или азота бициклического кольца.
Соединение настоящего изобретения может быть представлено любым его изомером. каждый из которых является объектом настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут содержать один или более хиральных центров и. соответственно. могут существовать в виде оптически активных форм. Подобным образом. соединения настоящего изобретения могут содержать алкенильные группы и. соответственно. могут существовать в виде геометрических изомеров. Все такие изомеры. а также их смеси входят в объем настоящего изобретения. Если необходим конкретный стереоизомер. его можно получить с помощью методик. хорошо известных в данной области.
Специалисту в данной области известно. что в случаях. когда в соединениях настоящего изобретения присутствуют аминогруппы (например. когда Ь1 представляет собой Ы(Яс)СН2СН2-). получение кислотно-аддитивной соли данного соединения может привести к образованию соли четырехвалентного аммония данного соединения. Например. взаимодействие кислоты. такой как трифторуксусная кислота. с соединением настоящего изобретения. где Ь1 представляет собой аминогруппу. может приводить к образованию соли четырехвалентного аммония данного соединения. Предполагается. что все такие соли входят в объем настоящего изобретения.
Предпочтительно каждый из XI и Х2 представляет собой С. Также предпочтительным является соединение настоящего изобретения. где XI представляет собой N.
Предпочтительно р равен 0 или 1. Более предпочтительно р равен 0.
Предпочтительно группы К1 и К2. каждая независимо. выбрана из группы. состоящей из атома водорода. С1-С3алкила. С1-С3галогеналкила. С1-С3алкокси. С1-С3галогеналкокси. -8С1-С3алкила. -8С1-С3 галогеналкила и атома галогена. Более предпочтительно группы К1 и К2 независимо выбраны из группы. состоящей из атома водород. атома хлора. атома фтора. СЕ3. ОСЕ3 и 8СЕ3.
Предпочтительно группа К3 отсутствует или выбрана из группы. состоящей из атома водорода. С1С3алкила. С1-С3галогеналкила. С1-С3алкокси. С1-С3галогеналкокси и атома галогена. Более предпочтительно группа К3 выбрана из группы. состоящей из атома водорода. атома хлора. атома фтора. СЕ3. ОСЕ3 и 8СЕ3. Наиболее предпочтительно К3 отсутствует.
Предпочтительно К4а независимо выбран из Н. метила. этила. пропила. изопропила. циклопропила. СЕ3 и метилциклопропила. Более предпочтительно К4а представляет собой атом водорода.
Предпочтительно К4Ь независимо выбран из Н. метила. этила. пропила. изопропила. циклопропила. СЕ3 и метилциклопропила. Более предпочтительно К4Ь представляет собой СЕ3. изопропил или циклопропил.
Предпочтительно К5 и К5а. каждый независимо. выбран из группы. состоящей из атома водорода. метила и этила. Более предпочтительно К5 и К5а. каждый. представляет собой водород.
Предпочтительно группа К6 выбрана из группы. состоящей из атома водорода. атома галогена. С1С3алкила. С2-С3алкенила. гидрокси. -ΝΟ2 и -ОС1-С2алкила. Более предпочтительно группа К6 выбрана из группы. состоящей из атома водорода. атома галогена. метила и метокси. Наиболее предпочтительно К6 представляет собой атом водорода. атом хлора или метил.
Предпочтительные Ь1.
Предпочтительно Ь1 выбран из группы. состоящей из связи. СН=СН. этинила. -СН28-. -С(СН3)2-8-. -СН(СН2СН3)8-. -СН(СН3)8-. -СН(СЩ)СН2-8-. -СН(СН;)СН;О-. «Ό^ιΟ-. -СН(СН3)О-. СН (С1ЬС11 ;)О. -Ν (Кс) (СН2)т- и -(СН2) ^Ν (Кс)-. где Кс представляет собой атом водорода или С1-С3алкил. т равен 1. 2 или 3. Более предпочтительно Ь1 представляет собой связь. СН=СН. -^СН3)СН2. -Ν (СН3) СН2СН2 или ^СН3)СН2СН2СН2-. Особенно предпочтительно Ь1 представляет собой связь. -^СН3)СН2 или Ν(ί'.Ή3)ί'.Ή;. Наиболее предпочтительно Ь1 представляет собой -№(СН3)СН2 или ^СН3)СН2СН2.
Предпочтительно группа Аг1 выбрана из группы. состоящей из необязательно замещенных индолила. индазолила. тиенила. бензотиенила. бензоизотиазолила. фенила. пиридинила. пирролила. тиазолила и фуранила. Более предпочтительно группа Аг1 выбрана из группы. состоящей из необязательно замещенных бензотиенила. индолила. индазолила. бензоизотиазолила и фенила. Особенно предпочтительно Аг1 представляет собой фенил. индолил. бензотиенил или бензоизотиазолил. Предпочтительно Аг1 необязательно замещен одной или двумя группами. независимо выбранными из группы. состоящей из атома галогена. С1-С3алкила. С1-С3алкокси. С1-С3галогеналкокси и С1-С3галогеналкила.
Предпочтительно заместитель К7 представляет собой СООН или СΟNНК11. Более предпочтительно К7 представляет собой СООН или ί'-ΌΝ^. -СΟNНСН3 или ^ΝΒ^^. Наиболее предпочтительно К7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения. где р равен 0. или 1. или 2;
- 4 015632
Χ1 представляет собой С или Ν, и Х2 представляет собой С или Ν, при условии, что Χ1 и Х2 одновременно не являются Ν;
Я1 и Я2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С1-С3тиогалогеналкила, С1-С3алкокси, С1-С3галогеналкокси и атома галогена;
Я3 отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С1-С3алкокси, С1-С3галогеналкокси и атома галогена;
Я4а выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С3-С6циклоалкила и С4-С5алкилциклоалкила;
Я4Ь выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С3-С6циклоалкила и С4-С5алкилциклоалкила;
Я5 и Я5а независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и С1-С3алкила;
Я6 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, атома галогена и -ΝΟ2;
Ь1 выбран из группы, состоящей из связи, СЯа=СЯь, этинила, С1-С3алкил-8-, С1-С3алкил-О-, N (Яс)С1-С3алкила и -С1-Сзалкил^(Яс)-, где Яа и Яь независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и С1-С3алкила, и Яс независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С5алкила, С1-С3алкилфенила и С4-С8алкилциклоалкила;
Аг1 выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиенила, бензоизотиазолила, индазолила, нафтила, фенила, пиридинила, пиразолила, пирролила, тиенила, тиазолила и фуранила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, атома галогена, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4алкокси, -ОС1-С2алкилфенила, -ЖС(О)Я10;
Я7 выбран из группы, состоящей из -СООН, -С1-С3алкилСООН, -О-С1-С3алкилСООН и -СΟNЯ11Я11; каждый Я10 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С3алкила и фенила; каждый Я11 независимо представляет собой атом водорода или С1-С5алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где р равен 0 или 1;
Χ1 и Х2, каждый, представляет собой С, или Χ1 представляет собой Ν, и Х2 представляет собой С;
Я1 и Я2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, атома хлора, СЕз, §СЕз, ОСЕз;
Я3 представляет собой атом фтора, атом хлора, С1-С3алкил, СЕ3, 8СЕ3 или ОСЕ3;
Я4а представляет собой атом водорода, метил, этил или изопропил;
Я4Ь представляет собой Н, С1-С3алкил, С1-С3галогеналкил, С1-С3галогеналкокси или С3-С4циклоалкил;
Я5 и Я5а, каждый независимо, выбран из Н или С1-С3алкила;
группа Аг1 представляет собой фенил, индолил, пиридинил, пирролил, тиенил, нафтил, тиазолил, фуранил, пиразолил, индазолил, бензоизотиазолил и бензотиенил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из С1-С5алкила, С1-С4алкокси, С1-С2галогеналкокси и С1-С3галогеналкила;
Я6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора;
Ь1 представляет собой связь, этенил, -СН(СН3)-8-, С(СН3)2-8-, -СН2О-, -СН2СН2О-, -СН(СН3)-О-, -СН(СН3)СН2-О-, -СН(СН2СН3)-О-, -ΟΗ2ΝΗ-, -СН2СН2Ж-, -^Яс)СН2-, ^Яс)СН2СН2- или МЯ') СН2СН2СН2-, где ЯС представляет собой атом водорода, С1-С2алкил или бензил;
Я7 представляет собой СООН, -СН2СООН, -СН(СН3)СООН, СССНэЪСООН, СО\Н;. С(О)\НС11; или С(О)1МНСН2СН3;
Я10 представляет собой атом водорода или С1-С2алкил; и
Я11 представляет собой атом водорода или С1-С2алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Χ1 и Х2 оба являются С; р равен 0; Я1 и Я2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; Я4а представляет собой атом водорода; Я4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Я5 и Я5а оба являются атомом водорода; Ь1 представляет собой этенил, этинил, -^СН3)СН2- или -Ν (СН3) СН2СН2-; Я6 представляет собой атом водорода, метил, атом хлора или атом брома; Аг1 представляет собой фенил, индолил, индазолил, бензотиенил или бензоизотиазолил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и Я7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Χ1 и Χ2 оба являются С; р равен 0; Я1 и Я2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; Я4а представляет собой атом водорода; Я4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой -^СН3)СН2- или -^СН3)СН2СН2-; Я5 и Я5а оба являются атомом водорода; Я6 представляет собой атом водорода, метил,
- 5 015632 этил или атом хлора; Аг1 представляет собой фенил, бензоизотиазолил, индазолил, индолил или бензотиенил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и В7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Х1 и Х2 оба являются С; р равен 1; В1 и В2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; В3 представляет собой атом водорода; В4а представляет собой атом водорода; В4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой -Ы(СН3)СН2- или -Ы(СН3)СН2СН2-; В5 и В5а оба являются атомом водорода; В6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора; Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и В7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Х1 и Х2 оба являются С; р равен 0; В1 и В2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; В4а представляет собой атом водорода; В4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой связь, -Ы(СН3)СН2- или -Ы(СН3)СН2СН2-; В5 и В5а оба являются атомом водорода; В6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атома хлора; Аг представляет собой фенил, бензоизотиазолил, индазолил, индолил или бензотиенил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и В7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Х1 и Х2 оба являются С; р равен 0; В1 и В2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; В4а представляет собой атом водорода; В4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой этенил, -Ы(СН3)СН2- или -Ы(СН3)СН2СН2-; В5 и В5а оба являются атомом водорода; В6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора; Аг1 представляет собой фенил, тиенил, пирролил, фуранил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и В7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Х1 и Х2 оба являются С; р равен 0; В1 и В2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; В4а представляет собой атом водорода; В4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой связь, -СН(СН3)О, -СН(СН3)СН2О, -СН(СН3)8, -СССН^З, -СН.-ХН- и -СН;\(СН;)-; В5 и В5а оба являются атомом водорода; В6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора; Аг1 представляет собой фенил, бензоизотиазолил, индазолил, индолил или бензотиенил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и В7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Х1 и Х2 оба являются С; р равен 0; В1 и В2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; В4а представляет собой атом водорода; В4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой этенил, -СН(СН3)О, -СН(СН3) СН2О, -Сн(СН3)8, -С(СН3)2З, -СН2-НН- и -Сн2Ы(СН3)-; В5 и В5а оба являются атомом водорода; В6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора; Аг1 представляет собой фенил, тиенил, пирролил, фуранил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и В7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Х1 и Х2 оба являются С; р равен 0; В1 и В2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; В4а представляет собой атом водорода; В4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой -Ы(СН3)СН2- или -Ы(СН3)СН2СН2-; В5 и В5а оба являются атомом водорода; В6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора; Аг1 представляет собой бензоизотиазолил, индазолил, индолил или бензотиенил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и В7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Х1 и Х2 оба являются С; р равен 0; В1 и В2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; В4а представляет собой атом водорода; В4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой связь; В5 и В5а, оба являются атомом водорода; В6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора; Аг1 представляет собой фенил, бензоизотиазолил, индазолил, индолил или бензотиенил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, ме
- 6 015632 токси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и К7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Χ1 и Х2 оба являются С; р равен 0; К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; К4а представляет собой атом водорода; К4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой связь; К5 и К5а, оба являются атомом водорода; К6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора; Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и К7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Χ1 и Х2 оба являются С; р равен 0; К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; К4а представляет собой атом водорода; К4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой этенил; К5 и К5а оба являются атомом водорода; К6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора; Аг1 представляет собой фенил, тиенил, пирролил, фуранил, или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пролила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и К7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Χ1 и Х2 оба являются С; р равен 0; К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; К4а представляет собой атом водорода; К4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой этенил, -Ν(ΟΗ3)ΟΗ2- или -Ν( СН3)СН2СН2-; К5 и К5а оба являются атомом водорода; К6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора; Аг1 представляет собой фенил, тиенил, пирролил, фуранил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и К7 представляет собой СООН.
Предпочтительным является также соединение настоящего изобретения, где Χ1 и Х2 оба являются С; р равен 0; К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; К4а представляет собой атом водорода; К4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой -Ν(ΟΗ3)ΟΗ2- или -Ν(ΟΗ3)ΟΗ2ΟΗ2-; К5 и К5а оба являются атомом водорода; К6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора; Аг1 представляет собой фенил, тиенил, пирролил, фуранил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и К7 представляет собой СООН.
Соединения настоящего изобретения (то есть соединения формулы I) могут быть получены с помощью ряда методик, известных в данной области, а также способов, описанных ниже. Продукты, получаемые на каждой стадии приведенной ниже схемы, можно выделить стандартными методами, включающими экстракцию, упаривание, осаждение, хроматографию, фильтрование, растирание, кристаллизацию и т. п. На приведенной ниже схеме все заместители, если не указано иное, имеют определенные выше значения, и подходящие реагенты представляют собой реагенты, хорошо известные и используемые в данной области.
На схеме 1 показано взаимодействие подходящего соединения формулы (1) с подходящим соединением формулы (2) с образованием соединения формулы (I). Реакцию, приведенную на схеме 1, можно осуществить с использованием по меньшей мере двух вариантов синтеза, описанных ниже.
Согласно первому варианту синтеза подходящее соединение формулы (1) представляет собой соединение, где К1, К2, К3, р, К4а, К4Ь, К5 и К5а являются такими, как определено для формулы I, и Υ представляет собой -ОН, и подходящее соединение формулы (2) представляет собой соединение, где К6, К7, Х1, Х2, С и Аг1 являются такими, как определено формулы (I), или содержит, группу, которую можно преобразовать в К7, как определено для формулы (I), например, путем образования сложного эфира, амида, сульфонамида или кислоты.
Например, соединение формулы (1) подвергают взаимодействию с соединением формулы (2) в условиях реакции Мицунобу с использованием подходящего диазореагента, такого как СЕЛО (диэтилазодикарбоксилат) или АООР и т.п., и подходящего фосфинового реагента, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин, и т.п. Такие реакции проводят в подходящем растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран и т.п. Как правило, данные реакции проводят при температуре приблизительно от 0°С до
- 7 015632
50°С. Типичное стехиометрическое соотношение компонентов в данной реакции составляет, в расчете на один эквивалент соединения формулы (1), приблизительно 1-2 эквивалента соединения формулы (2) и приблизительно 1-2 эквивалента диазореагента, и 1-2 эквивалента фосфинового реагента.
Согласно второму варианту синтеза подходящее соединение формулы (1) представляет собой соединение, где К1, К2, К3, р, К4а, К4Ь, К5 и К5а являются такими, как определено для формулы I, и Υ представляет собой уходящую группу, и подходящее соединение формулы (2) определено выше. Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области и включают галогениды, конкретно галогениды, содержащие хлор, бром и йод; и сложные сульфонатные эфиры, такие как брозил, тозил, метансульфонил и трифторметансульфонил.
Например, соединение формулы (1) подвергают взаимодействию с соединением формулы (2) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, тетрагидрофуран, пиридин, метилэтилкетон и т.п. Легко понять, что в данной реакции обычно используется избыток подходящего основания, включающего гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин. Такие реакции обычно проводят в температурном интервале приблизительно от комнатной температуры до приблизительно температуры кипения с обратным холодильником выбранного растворителя и обычно используют приблизительно 1-2 эквивалента соединения формулы (2).
На необязательной стадии может быть образована фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I). Получение таких солей хорошо известно и апробировано в данной области.
Будет очевидно, что соединения формулы (1) и (2) можно легко получить с помощью способов, аналогично приведенным в данном описании методик, которые хорошо известны и апробированы в данной области. Например, соединения формулы (1) получают путем взаимодействия необязательно замещенного фенилгидразина с 1,3-дикетоэфиром (или с эквивалентным соединением), с последующим восстановлением и необязательным преобразованием в соединение, содержащее уходящую группу, и соединения формулы (2) получают путем образования углерод-углеродной связи, восстановительного аминирования, реакции сочетания и т.д. Также показано, что стадии, необходимые для получения соединения формулы (2), могут быть выполнены в любом порядке, например, после взаимодействия частично полученного соединения формулы (2) с соединением формулы (1), таким образом, что последние стадии образования углерод-углеродной связи, восстановительного аминирования, реакции сочетания и т.д. приводят к получению соединения формулы I. Следует понимать, что стадии получения соединения формулы I зависят от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной лабильности замещенных групп. Также предполагается, что при выполнении описанных выше реакций могут оказаться необходимыми или полезными стадии введения и снятия различных защитных групп. Методы выбора и использования подходящих защитных групп хорошо известны и широко используются в данной области (см., например, РгсИесбпд Сгоирк ίη Огдашс 8уШ11С515. Тйеобога Сгееие (^11еу[Щсг5с1спсс)).
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано приведенными ниже примерами и примерами получения. Данные примеры и примеры получения являются только иллюстрацией изобретения, и предполагается, что они никоим образом не ограничивают объем изобретения. Если не указано иное, термины, используемые в разделах Примеры и Примеры получения, имеют их обычно употребляемые значения.
Анализ
Протоколы и результаты описанных ниже исследований, демонстрирующие полезность, ίη νίΙΐΌ и ίη У1уо эффективность соединений и/или способов настоящего изобретения, приведены с целью иллюстрации, и предполагается, что они никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Аббревиатуры, используемые в данном описании, определены следующим образом. ЛПНП обозначает липопротеин низкой плотности; ИЛВП обозначает липопротеин высокой плотности; ЛПОНП обозначает липопротеин очень низкой плотности; ЬПЬК-/- обозначает дефицит рецепторов липопротеинов низкой плотности; ΌΜΕΜ обозначает модифицированную по способу Дульбекко среду Игла; САРИН обозначает глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу; Να-СМС обозначает натрийкарбоксиметилцеллюлозу; 8Ь8 обозначает лаурилсульфат натрия; ЕРЬС обозначает жидкостную экспрессхроматографию белков; РВ8 обозначает забуференный фосфатом солевой раствор; ЛПОНП-Х обозначает холестерин липопротеинов очень низкой плотности; ИЛВП-Х обозначает холестерин липопротеинов высокой плотности.
Анализ с рДНК для мРНК 8НР
ЕХК является ключевым прямым регулятором транскрипции гена 8НР (8та11 Не1егобипег РаЛиет), регистрационный номер ΝΜ_021969, атипичного представителя семейства ядерных рецепторов, у которого отсутствует ДНК-связывающий домен. 8НР взаимодействует с несколькими обычными и «сиротскими» рецепторами суперсемейства ядерных рецепторов, включающего ретиноидные рецепторы и рецептор тиреоидного гормона. 8НР ингибирует потенциал трансактивации членов суперсемейства, с которыми он взаимодействует. Было обнаружено, что ЕХК и 8НР оба контролируют гены, ответственные за катаболизм холестерина в печени, синтез триглицеридов и транспорт желчных кислот. Поскольку ЕХК
- 8 015632 напрямую трансактивирует транскрипцию гена 8НР, активацию самого ЕХР лигандами можно оценить количественно с помощью метода, основанного на использовании разветвленной рДНК 8НР. Таким образом, увеличение экспрессии мРНК 8НР, определяемое по увеличению сигнала рДНК, указывает на связывание ЕХР с агонистом.
Клетки гепатокарциномы человека Ни17, выращенные в ИМЕМ:Е12 с 10% эмбриональной телячьей сывороткой? высевали в 96-луночные планшеты с плотностью 1х105/лунка. После инкубации в течение ночи клетки обрабатывали в течение 24 ч исследуемыми соединениями в различных концентрациях.
Выполняли анализ рДНК в соответствии с протоколом производителя (Рапописх, ЕгетопГ СА) для набора ОнапЦСспс® Н1дй Уо1ите. После стимуляции клеток соединением настоящего изобретения клетки лизировали с использованием буфера для лизиса ОнапЦСепе®. содержащего олигонуклеотиды мРНК 8НР, описанные ниже. Олигонуклеотидные реагенты (усилители захвата (сарШге ех!епбег (СЕ)), усилители метки (1аЬе1 ех1епбег (ЬЕ)) и блокаторы (Ыоскег (ВЬ)), подходящие для рДНК-анализа мРНК 8НР человека, могут быть сконструированы и синтезированы в Рапоиисх (Егетоп!, СА).
После добавления буфера для лизиса пробы инкубировали в течение 15 мин при 37°С, затем из каждой лунки 100 мкл лизата переносили в соответствующие лунки планшета для захвата. Планшет для захвата инкубировали в течение ночи при 53 °С. Планшет для захвата дважды промывали буфером для промывки ОиапйСепе®, затем добавляли 100 мкл/лунка реагента-амплификатора ОнапЦСепе®. Планшет инкубировали в течение 60 мин при 46°С, затем дважды промывали. Анализируемую мРНК метили добавлением 100 мкл буфера ОиаибСепе®, содержащего меченый зонд, затем инкубировали в течение 60 минут при 46°С. Планшет для захвата дважды промывали и добавляли 100 мкл/лунка субстрата ОнапЦСепе® и усиливающего реагента ОнапбСепе®. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 30 мин и затем считывали с помощью люменметра (Раскагб Енхюп А1р1а, время регистрации 1 с) для регистрации люминесцентного сигнала. Рассчитывали величину ЕС50, то есть отношение фактического ответа к максимальному ответу.
Согласно результатам описанного выше анализа примеры соединений являются эффективными модуляторами ЕХР. и имеют ЕС50 2 мкМ или менее. Например, соединение примера 90, вызывающее активацию гена 8НР, имеет ЕС50 приблизительно 53 нМ.
Модуляции липидов ЬПЬК-/-сыворотки
За две недели до исследования начинали подготовку животных. Мышей помещали в поликарбонатные камеры с крышками-светофильтрами (по одному животному в каждую камеру) и выдерживали с циклом свет-темнота 12:12 ч (включение света в 6:00 утра) при температуре 21°С. Животные получали без ограничения деионизованную воду и в течение двух недель получали без ограничения корм в соответствии с диетой ΤΌ 88137 (\\'ех1егп ПгеС') (42% жиров, 0,15% холестерина, Наг1ап Тек1аб). Самцов ΕΌΕΡ-/- мышей в возрасте десяти недель делили на группы (по пять животных в каждой группе) на основе уровней триглицеридов и холестерина в сыворотке. Животным в группах дозирования ежедневно путем перорального зондового кормления вводили различные дозы исследуемого соединения, растворенного в смеси 5% ЕЮН/5% раствор, содержащий Ыа-СМС (1%), 8Ь8 (0,5%), антивспенивающий агент (0,05%), повидон (0,085%). В конце семидневного периода животных после эвтаназии в камере с СО2 собирали кровь путем пункции сердца. Измеряли уровень триглицеридов, глюкозы и общего холестерина в сыворотке с использованием стандартного биохимического оборудования и реагентов [НйасЫ 912 Ш81гитеи1 с наборами реагентов (Росйе, 1пб1аиаро118, ΙΝ)]. Пробы пула сыворотки анализировали методом ЕРЬС, определяя содержание холестерина липопротеинов (ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП) во фракциях путем разделения на колонке для эксклюзионной хроматографии со встроенной системой для определения холестерина. Липопротеины разделяли методом жидкостной экспресс-хроматографии белков, и содержание холестерина определяли с помощью встроенной системы регистрации. Кратко, пробы плазмы объемом 35 мкл/50 мкл пробы пула наносили на колонку для эксклюзионной хроматографии Зирегохе 6 НР 10/30 (Атегхйат Рйагтааа Вю1ес1г Р18са1а^ау, N1) и элюировали РВ8, рН 7,4 (разбавленный 1:10), содержащим 5 мМ ЕИТА, при 0,5 мл/мин. Реагент для регистрации холестерина от Росйе ПГадпохйсх (ШШапароНБ, ΙΝ) при 0,16 мл/мин смешивали с элюатом через Т-образное соединение; затем данную смесь пропускали через сетчатый трубчатый химический реактор (кшбеб 1иЬшд геас!ог) 15 мх0,5 мм (Аига Шбихйгех, Νονν Уогк, ΝΥ), погруженный в водяную баню, имеющую температуру 37°С. Окрашенный продукт, получаемый в присутствии холестерина, регистрировали в потоке при 505 нм, и аналоговое напряжение регистрирующего устройства преобразовывали в цифровой сигнал, который регистрировали и анализировали. Строили график изменения напряжения, соответствующего изменению концентрации холестерина, со временем и вычисляли площадь под кривой, соответствующую элюированию ЛПОНП-Х и ЛПВП-Х, с использованием программы ТигЬосйготе (версия 4,12Е12) (РегкшЕ1тег, ШпгаПс СТ).
Согласно результатам данного анализа при введении исследуемых соединений настоящего изобретения в дозе 10 мг/кг снижение уровня общего холестерина достигало 84% и триглицеридов - 86%. Более конкретно, при введении дозы 10 мг/кг соединение примера 199 снижает уровень общего холестерина на 60% и триглицеридов на 63%.
Конечно, конкретная доза вводимого соединения настоящего изобретения зависит от конкретных
- 9 015632 обстоятельств, связанных с данным случаем, например от вводимого соединения, пути введения, состояния здоровья пациента и патологического состояния, которое подвергают лечению. Типичная суточная доза обычно содержит нетоксичное количество соединения настоящего изобретения и составляет приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 1000 мг/сутки.
Соединения данного изобретения можно вводить разными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Предпочтительно данные соединения готовят в виде препарата перед введением, выбор которого обычно находится в компетенции лечащего врача. Таким образом, другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Специалист в данной области может легко выбрать нужную форму и путь введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, расстройства или состояния, которые подвергают лечению, стадии расстройства или состояния и других имеющих отношение к лечению обстоятельств (РетйщЮЮ Рйаттасеи11са1 ЗОеисек, 18Л Εάίίίοη, Маск РиЫщЫид Со. (1990)). Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно адаптировать для разных путей введения и можно вводить пациенту, например, в форме таблеток, капсул, облаток, пастилок (рарег), лепешек, вафель (теакег), эликсиров, мазей, чрескожных пластырей, аэрозолей, ингаляций, суппозиториев, растворов и суспензий.
Соединения настоящего изобретения можно изготовить в виде препарата в виде эликсиров или растворов для традиционного перорального введения или в виде растворов, подходящих для парентерального введения, например, для внутримышечного, подкожного или внутривенного введения. Кроме того, данные соединения можно приготовить в виде дозированных форм с замедленным высвобождением и подобных. Данные препараты можно приготовить таким образом, что высвобождение активного ингредиента будет иметь исключительно или преимущественно конкретную физиологическую локализацию и, возможно, происходить в течение определенного периода времени. Покрытия, оболочки и защитные матриксы могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков.
Примеры получения и примеры
Изобретение дополнительно проиллюстрировано приведенными ниже примерами получения и примерами.
Аббревиатуры, используемые в данном описании, определены согласно АИисЫтка АсШ Уо1 17, № 1, 1984. Другие аббревиатуры определены следующим образом. АСЫ обозначает ацетонитрил; АсОН обозначает уксусную кислоту; МеОН обозначает метанол; ЕЮН обозначает этанол; ЕЮАс обозначает этилацетат; ЕьО обозначает диэтиловый эфир; йех обозначает гексан; ИСЕ обозначает дихлорэтан; ДХМ обозначает дихлорметан; ТФУК обозначает трифторуксусную кислоту;
ТМ8СНЫ2 обозначает (триметилсилил)диазометан; АИИР обозначает 1,1-(азодикарбонил)дипиперидин; ИРРВ обозначает 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутан; йррР' обозначает дифенилфосфиноферроцен; йЬа обозначает дибензилидинацетон; ТВА1 обозначает йодид тетрабутиламмония; И1АИ обозначает диизопропилазодикарбоксилат; ОАс обозначает ацетат; ЫаОЕ1 обозначает этилат натрия; РСу3 обозначает трициклогексилфосфин.
Все соединения названы с использованием программы СйетИтате ИЙта 7,0 от СатЬпйдеЗой СогрогаИои, СатЬййде, МА, И8А.
Пример получения 1. Метиловый эфир 4-метил-2-оксопентановой кислоты.
К раствору 4-метил-2-оксопентановой кислоты (3,4 г, 26 ммоль) в метаноле (12 мл) и 2,2диметоксипропане (48 мл) добавляли хлортриметилсилан (0,38 мл). Данную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (3,8 г, количественный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 3,86 (с, 3Н), 2,72 (д, 2Н), 2,16 (м, 1Н), 0,96 (д, 6Н).
Пример получения 2. Этиловый эфир 2-метоксиимино-4-оксопентановой кислоты.
Смесь этилового эфира 2,4-диоксопентановой кислоты (5,4 мл, 50 ммоль), гидрохлорида метоксиамина (4,4 г, 52,5 ммоль), молекулярных сит (3А, 35 г) и сульфата натрия (15 г) в этаноле (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали этанолом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этиловым эфиром и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-15% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3 г, 32%). 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 4,33 (кв, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,34 (т, 3Н).
Пример получения 3. Этиловый эфир 3-ацетил-2-метоксиимино-5-метилгексановой кислоты.
К раствору этилового эфира 2-метоксиимино-4-оксопентановой кислоты (2,62 г, 14 ммоль) в ДМФА (Ν,Ν-диметилформамид) (30 мл) добавляли карбонат калия (2,5 г, 18,2 ммоль), затем 1-йод-2метилпропан (1,62 мл, 14 ммоль) и перемешивали данную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию 1-йод-2-метилпропана (0,8 мл, 7 ммоль) и перемеши
- 10 015632 вали смесь при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и доводили до рН 3 с помощью 1н. НС1. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-20% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1 г, 29%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 4,33 (кв, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 4,03 (дд, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,88 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,37 (т, 3Н), 0,89 (д, 6Н).
Пример получения 4. Этиловый эфир 2-циклопропилметил[1,3]дитиан-2-карбоновой кислоты.
В высушенную пламенем колбу добавляли сухой толуол (80 мл) и гидрид натрия (60%, 33,5 ммоль, 1,34 г). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям в течение 10 мин раствор этилового эфира 1,3-дитианкарбоновой кислоты (52 ммоль, 10 г) и бромметилциклопропана (62,4 ммоль, 8,42 г) в ДМФА (24 мл). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч. Добавляли воду (50 мл) и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Ыа2804) и концентрировали с получением желтого масла (12 г, 92%). ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия): 247,0 (М+1).
Пример получения 5. Этиловый эфир 3-циклопропил-2-оксопропионовой кислоты.
К суспензии ΝΒ8 (Ν-бромсукцинимид) (439 ммоль, 79 г) в смеси ацетонитрила (400 мл) и воды (100 мл), имеющей температуру 0°С, добавляли в течение 15 мин раствор этилового эфира 2циклопропилметил[1,3]дитиан-2-карбоновой кислоты (73,2 ммоль, 18,05 г) в ацетонитриле (50 мл). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре. Через 45 мин добавляли 500 мл смеси гексан/ДХМ (1:1). Слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором №ь803 (2x225 мл) и насыщенным раствором соли (2x225 мл), сушили над Να2804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением остатка. Остаток разбавляли СС14 и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 61%). ЖХ/МС: 157,0 (М+1).
Пример получения 6. Этиловый эфир 3-циклобутил-2-оксопропионовой кислоты.
К суспензии 5 мг/мл Кзеке® магния в ТГФ (тетрагидрофуран) (37,9 ммоль, 40 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям бромметилциклобутан (37,9 ммоль, 4,25 мл). После добавления реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Смесь с помощью шприца переносили в раствор диэтилоксалата (37,9 ммоль, 5,14 г) в ТГФ (20 мл), имеющий температуру -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и гасили добавлением 1н. НС1. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл) и полученные слои разделяли. Органический слой сушили (№ь804). адсорбировали на силикагеле и очищали, используя градиент 0-10% ЕЮАс/гексаны, с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 37%). ЖХ/МС: 171,0 (М+1).
Пример получения 7. Этиловый эфир 3-циклопропил-4-диметиламино-2-оксобут-3-еновой кислоты.
Объединяли этиловый эфир 3-циклопропил-2-оксопропионовой кислоты (6,4 ммоль, 1,0 г) и диметилформамиддиметилацеталь (12,8 ммоль, 2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г, 100%). ЖХ/МС: 212,0 (М+1).
Пример получения 8. Этиловый эфир 3-циклобутил-4-диметиламино-2-оксобут-3-еновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение (0,663, 51%) получали, по существу, как описано в примере получения этилового эфира 3-циклопропил-4-диметиламино-2-оксобут-3-еновой кислоты, с использованием этилового эфира 3-циклобутил-2-оксопропионовой кислоты. ЖХ-Е8/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия с электрораспылением): т/е 226,0 (М+1).
Пример получения 9. Гидрохлорид 2-хлор-6-трифторметилфенилгидразина.
К раствору 2-хлор-6-трифторметилфениламина (35,7 ммоль, 7,0 г) в ТГФ (100 мл), имеющему температуру 0°С, добавляли 48% ВР30Е1 (143 ммоль, 36 мл), с последующим добавлением изоамилнитрита (143 ммоль, 19 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали, с получением тетрафторборатной диазониевой соли (48,7 ммоль, 9,0 г). Данную соль растворяли в смеси концентрированной НС1 (30 мл) и воды (10 мл) при 0°С. К полученной смеси добавляли аскорбиновую кислоту (48,7 ммоль, 8,5 г). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали ледяной водой. Влажное твердое вещество растворяли в смеси концентрированной НС1 (30 мл) и воды (20 мл) и нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 60%). ЖХ-Е8/МС: т/е 157,0 (М+1).
Следующий список соединений получали, по существу, как описано в примере получения гидрохлорида 2-хлор-6-трифторметилфенилгидразина с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 9А. Гидрохлорид 3,5-дифтор-2-трифторметилфенилгидразина (3,0 г, 25%), ЖХЕ8/МС: т/е 159,0 (М+1).
Пример получения 9В. Гидрохлорид 2-фтор-6-трифторметилфенилгидразина (5,2 г, 63%), ЖХЕ8/МС: т/е 195,0 (М+1).
Пример получения 9С. Гидрохлорид 2-трифторметилсульфанилфенилгидразина (0,414 г, 68%),
- 11 015632
Е8/МС: т/е 209,0 (М+1).
Пример получения 10. Гидрохлорид 2,6-дихлор-4-фторфенилгидразина.
К раствору 2,6-дихлор-4-фторфениламина (3,0 г, 16,6 ммоль) в 12М НС1 (30 мл) и ТФУК (20 мл), имеющему температуру 0°С, медленно, по каплям, добавляли NаNΟ2 (20 ммоль, 1,37 мл) в воде (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. В течение 15 мин добавляли раствор 8иС12 (5,74 г, 25,6 ммоль) в 12М НС1 (16 мл). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали изопропиловым спиртом. Твердое вещество сушили с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 96%). ЖХ-Е8/МС: т/е 194,0 (М+1).
Пример получения 11. Гидрохлорид (2-трифторметоксифенил)гидразина.
К перемешиваемому раствору хлористо-водородной кислоты (37%, 1,6 л) при 0°С добавляли 2трифторметоксифениламин (200 г, 113 ммоль), затем воду (160 мл) и еще одну порцию хлористоводородной кислоты (160 мл). Данную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 20 мин и охлаждали до -5°С. Поддерживая внутреннюю температуру ниже 0°С, добавляли по каплям раствор нитрита натрия (82 г, 1,19 ммоль) в воде (400 мл). Смесь охлаждали до -5°С и, поддерживая внутреннюю температуру ниже 0°С, добавляли по каплям раствор дигидрата хлорида олова (II) (1020 г, 4520 ммоль) в НС1 (37%, 3,2 л). Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 ч, фильтровали и промывали 6н. НС1 (3 л), с получением желтого твердого вещества, которое сушили в вакууме в течение ночи. Указанное в заголовке соединение (115,8 г, 54%) получали в виде розовокоричневого твердого вещества.
Пример получения 12. Гидрохлорид трифторметоксифенилгидразина.
Указанное в заголовке соединение (115,8 г, 54%) получали, по существу, согласно примеру получения гидрохлорида (2-трифторметоксифенил)гидразина с использованием 2-трифторметоксифениламина.
Пример получения 13. Этиловый эфир 2-(2,6-дихлорфенил)-4-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
Смесь этилового эфира 3-ацетил-2-метоксиимино-5-метилгексановой кислоты (1 г, 4,1 ммоль), гидрохлорида 2,6-дихлорфенилгидразина (1,76 г, 8,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) и 2метоксиэтанола (5 мл) перемешивали при 105°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. НС1. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-20% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке продукта в виде масла, 1,1 г (76%). Ή ЯМР (400 МГц, С12С13) δ 7,41 (д, 2Н), 7,31 (дд, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 2,65 (д, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,92 (м, 1Н), 1,13 (т, 3Н), 0,95 (д, 6Н).
Пример получения 14. Этиловый эфир 4-циклопропил-2-(2,6-дихлорфенил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-циклопропил-4-диметиламино-2-оксобут-3-еновой кислоты (6,5 ммоль, 1,4 г) в этаноле (25 мл) добавляли гидрохлорид 2,6-дихлорфенилгидразина (7,2 ммоль, 1,5 г), затем концентрированную НС1 (100 мкл). Перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре, затем нагревали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали, используя градиент 0-20% ЕЮАс/гексаны, с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 34%). ЖХ-Е8/МС: т/е 325,0 (М+1).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения этилового эфира 4-циклопропил-2-(2,6-дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 14 А. Этиловый эфир 4-циклобутил-2-(2,6-дихлорфенил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (0,56 г, 57%), ЖХ-Е8/МС: т/е 339,0 (М+1).
Пример получения 14В. Метиловый эфир 2-(2-хлор-6-трифторметилфенил-4-изопропил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (0,56 г, 10%), ЖХ-Е8/МС: т/е 293,0 (М+1).
Пример получения 14С. Метиловый эфир 2-(3,5-дифтор-2-трифторметилфенил)-4-изопропил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (1,6 г, 60%), ЖХ-Е8/МС: т/е 295,0 (М+1).
Пример получения 14Ό. Этиловый эфир 2-(2,6-дихлорфенил)-4-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (1,1 г, 16%), Ή ЯМР (СОС13) δ 7,41 (д, 2Н), 7,31 (дд, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 2,65 (д, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,92 (м, 1Н), 1,13 (т, 3Н), 0,95 (д, 6Н).
Пример получения 14Е. Метиловый эфир 2-(2-Фтор-6-трифторметилфенил)-4-изопропил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (0,063 г, 67%), ЖХ-Е8/МС: т/е 277,0 (М+1).
Пример получения 14Е. Метиловый эфир 2-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (0,28 г, 39%), ЖХ-Е8/МС: т/е 331,0 (М+1).
Пример получения 140. Метиловый эфир 4-изопропил-2-(2-трифторметилсульфанилфенил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (0,25 г, 76%), ЖХ-Е8/МС: т/е 345,0 (М+1).
Пример получения 14Н. Метиловый эфир 4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (82 г, 22%).
Пример получения 141. Этиловый эфир 4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3
- 12 015632 карбоновой кислоты (0,65 г, 19%), Е8/МС: т/е 341,0 (М+1).
Пример получения 141. Этиловый эфир 2-(2-хлор-6-трифторметилфенил)-4-циклопропил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (0,82 г, 38%), Е8/МС: т/е 359,0 (М+1).
Пример получения 15. Метиловый эфир 2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 4-метил-2-оксопентановой кислоты (3,8 г, 26 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиддиметилацетале (7 мл, 52 ммоль) добавляли моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (30 мг) и перемешивали данную смесь при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением этилового эфира 3-изопропил-4-диметиламино-2-оксобут3-еновой кислоты в виде оранжевого масла. К раствору этилового эфира 3-изопропил-4-диметиламино-2оксобут-3-еновой кислоты и гидрохлорида 2,6-дихлорфенилгидразина (2,8 г, 13 ммоль) в Е1ОН (40 мл) добавляли концентрированную НС1 (0,5 мл). Перемешивали данную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем кипятили в обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. НС1. Органическую фазу сушили (№138О4) и концентрировали, с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-15% ЕЮАс в гексанах), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (2,2 г, 52%). 1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,76 (с, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,3,4 (дд, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,48 (м, 1Н), 1,32 (д, 6Н).
Пример получения 16. Метиловый эфир 4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение (82 г, 22%) получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 17. [2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-ил]метанол.
К раствору метилового эфира 2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2,2 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (30 мл), имеющему температуру 0°С, добавляли ΌΙΒΑΤ-Η (диизобутилалюминийгидрид) (33,7 мл, 1М в толуоле).
Перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением метанола и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между 5н. ΝαΟΗ и ЕЮАс. Слои разделяли и органический слой фильтровали через слой кизельгура. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества, (1,6 г, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,67 (с, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,34 (дд, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 1,32 (д, 6Н).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения [2-(2,6дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-ил]метанола с использованием подходящих исходных веществ.
Пример получения 17А. [2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]метанол (920 мг, 95%), Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,46 (д, 2Н), 7,36 (дд, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 2,39 (д, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,83 (м, 1Н), 0,94 (д, 6Н).
Пример получения 17В. [2-(2,6-Дихлорфенил)-4,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил]метанол, 1Н ЯМР (СБС1з) δ 7,46 (д, 2Н), 7,35 (дд, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н).
Пример получения 17С. [2-(2,6-Дихлорфенил)-4-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]метанол, 1Н ЯМР (СОС13) δ 7,45 (д, 2Н), 7,35 (дд, 1Н), 4,40 (д, 2Н), 2,55 (кв, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н).
Пример получения 17. [2-(2,6-Дихлорфенил)-5-метил-4-пропил-2Н-пиразол-3-ил]метанол, 1Н ЯМР (СОС13) δ 7,46 (д, 2Н), 7,35 (дд, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 2,51 (т, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,59 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н).
Пример получения 17Е. [2-(2,6-Дихлорфенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]метанол, 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,46 (д, 2Н), 7,36 (дд, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример получения 17Г. [4-Изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанол, 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,41, 7,60 (м, 5Н), 4,51 (с, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 1,30 (д, 6Н).
Пример получения 170. [4-Изопропил-2-(2-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанол, 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,82 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,64 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 4,45 (с, 2Н), 2,99 (м, 1Н), 1,30 (д, 6Н).
Пример получения 17Н. [2-(2,6-Дифторфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-ил]метанол, 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,66 (с, 1Н), 7,42, 7,46 (м, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,01 (м, 1Н), 1,31 (д, 6Н).
Пример получения 171. [2-(2,6-Дихлорфенил)-4-метил-2Н-пиразол-3-ил]метанол, 1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,61 (с, 1Н), 7,47 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,38 (дд, 1Н, 1=7,0, 1=8,3 Гц), (м, 5Н), 4,45 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н).
Пример получения 18. [4-Циклопропил-2-(2,6-дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанол.
К смеси порошка ЬАН (алюмогидрид лития) и ТГФ (20 мл), имеющей температуру 0°С, добавляли раствор этилового эфира 4-циклопропил-2-(2,6-дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2,4 ммоль, 0,8 г) в ТГФ (10 мл). Перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при 0°С. Реакцию гасили последовательным добавлением воды (0,26 мл), 5н. №ОН (0,26 мл) и воды (0,78 мл). Перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь фильтровали, полученный фильтрат адсор
- 13 015632 бировали на силикагеле и очищали, используя градиент 30-50% ЕЮАс/гексаны, с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, 53%). ЖХ-Е8/МС: т/е 283,0 (М+1).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения [4-циклопропил-2-(2,6-дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанола, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример получения 18А. [4-Циклобутил-2-(2,6-дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанол (0,42 г, 86%), ЖХ-Е8/МС: т/е 297,0 (М+1).
Пример получения 18В. [2-(2-Хлор-6-трифторметилфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-ил]метанол (0,51 г, 87%), ЖХ-Е8/МС: т/е 265,0 (М+1).
Пример получения 18С. [2-(3,5-Дифтор-2-трифторметилфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3ил]метанол (0,38 г, 26%), ЖХ-Е8/МС: т/е 267,0 (М+1).
Пример получения 18Ό. [2-(2-Фтор-6-трифторметилфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-ил]метанол (0,19 г, 15%), ЖХ-Е8/МС: т/е 249,0 (М+1).
Пример получения 18Е. [2-(2,6-Дихлор-4-фторфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-ил]метанол (0,10 г, 39%), ЖХ-Е8/МС: т/е 302,0 (М+1).
Пример получения 18Е. 4-Изопропил-2-(2-трифторметилсульфанилфенил)-2Н-пиразол-3ил]метанол (0,081 г, 63%), ЖХ-Е8/МС: т/е 317,0 (М+1).
Пример получения 18С. [4-Изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанол (31 г, 49%).
Пример получения 18Н. [4-Циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанол (0,400, 70%), Е8/МС: т/е 299,0 (М+1).
Пример получения 181. [2-(2-Хлор-6-трифторметилфенил)-4-циклопропил-2Н-пиразол-3ил]метанол (0,400, 54%), Е8/МС: т/е 317,0 (М+1).
Пример получения 19. 1-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-5-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)феноксиметил]-1Н-пиразол.
Смесь трициклогексилфосфина (10 мг, 0,036 ммоль) и бис(дибензилидинацетон)палладия (8,5 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К данной реакционной смеси добавляли 5-(4-бром-3-метилфеноксиметил)-1-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-1Нпиразол (227 мг, 0,500 ммоль), пинаколборан (140 мг, 0,550 ммоль) и ацетат калия (74 мг, 0,750 ммоль) и полученную смесь нагревали до 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фракции сушили (Мд§О4) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (10% СН2С12/гептан-0% СН2С12/гептан), с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, 47%). Е8/МС: т/е 501,1(М+).
Пример получения 20. 6-[4-Изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метил-3-нитропиридин.
К раствору [4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанола (2,0 г, 6,66 ммоль) в дегазированном толуоле (22 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли 6-хлор-2метил-3-нитропиридин (1,15 г, 6,66 ммоль), карбонат цезия (3,25 г, 9,99 ммоль), 2-(ди-третбутилфосфино)-1,1'-бинафтил (332 мг, 0,833 ммоль, 12,5 моль%) и ацетат палладия (II) (150 мг, 0,666 ммоль, 10 мол.%). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой СеШс®, концентрировали при пониженном давлении и подвергали хроматографии (020% ЕЮАс/Нех), с получением указанного в заголовке соединения (2,73 г, 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, СССР) δ 8,22 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,64 (с, 1Н), 7,52 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,7 Гц), 7,49-7,44 (м, 1Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 6,51 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 5,35 (с, 2Н), 3,05 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,72 (с, 3Н), 1,29 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 21. 6-[4-Изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилпиридин-3-иламин.
К раствору 6-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метил-3-нитропиридина (2,73 г, 6,25 ммоль) в ЕЮН/ТГФ (100/100 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли оксид платины (II) (142 мг, 0,625 ммоль, 10 мол.%). Реакционную смесь помещали в атмосферу газообразного водорода. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали через кизельгур, концентрировали и подвергали хроматографии (0-30% ЕЮАс/Нех), с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г, 85%). Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,60 (с, 1Н), 7,53 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,8 Гц), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,31 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,33 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,17 (с, 2Н), 3,06 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,32 (с, 3Н), 1,27 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 22. 4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилбензальдегид.
К раствору 5-(4-бром-3-метилфеноксиметил)-1-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-1Н-пиразола (906 мг, 2,0 ммоль) в безводном ТГФ, имеющему температуру -78°С, добавляли 1,6М н-бутиллитий (1,35 мл). Через 30 мин добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,5 мл, 6,4 ммоль). Через 30 мин добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Данную смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные этилацетатные слои сушили (Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (градиентом концентрации этилацетата в гептане) с получением
- 14 015632 указанного в заголовке соединения (110 мг, 14%). ЖХ-Е8/МС: т/е 403,0 (М+1).
Пример получения 23. 4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфениламин.
К раствору [2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-ил]метанола (3,0 г, 10,6 ммоль), 4амино-3-метилфенола (2,0 г, 15,8 ммоль) и три-н-бутилфосфина (3,2 г, 15,8 ммоль) в толуоле (30 мл), имеющему температуру 0°С, добавляли раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (4,0 г, 15,8 ммоль) в толуоле (40 мл). Данной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,0 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (50 мл) и водой (60 мл). Органический слой промывали. насыщенным раствором соли (60 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс/гексан), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,3 г, 56%). ЖХ-Е8/МС: т/е 390,0 (М+1).
Пример получения 24. 5-(4-Бром-3-метилфеноксиметил)-1-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-1Нпиразол.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно примеру получения 4-[2-(2,6дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфениламина с использованием [2-(2,6дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-ил]метанола и 4-бром-3-метилфенола. Е8/МС: т/е 454,9 (М+1).
Пример получения 25. трет-Бутиловый эфир {4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}карбаминовой кислоты.
К раствору 4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфениламина (2,3 г, 5,9 ммоль) и триэтиламина (0,72 г, 7,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл), имеющему температуру 0°С, добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,55 г, 7,1 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16,0 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением остатка. Остаток очищали флзш-хроматографией (ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1,9 г, 66%). ЖХ-Е8/МС: т/е 490,0 (М+1).
Пример получения 26. трет-Бутиловый эфир {4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}метилкарбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира {4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}карбаминовой кислоты (1,9 г, 3,9 ммоль) в ДМФА (15 мл), имеющему температуру 0°С, добавляли порциями гидрид натрия (60% дисперсия в вазелиновом масле, 0,19 г, 4,7 ммоль). Перемешивали данную смесь при 0°С в течение 30 мин. Добавляли по каплям йодметан (0,83 г, 5,9 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,0 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (30 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г, 95%) в виде пенообразного твердого вещества. ЖХ-Е8/МС: т/е 526,0 (М+23).
Пример получения 27. {4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламин.
К раствору трет-бутилового эфира {4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-лиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метилкарбаминовой кислоты (1,85 г, 3,7 ммоль) в дихлорметане (25,0 мл) при 0°С добавляли раствор 40 М НС1 в 1,4-диоксане (2,8 мл, 11,0 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2,0 ч. Растворители удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток распределяли между ЕЮАс (50 мл) и 5% водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили (Ла28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества (1,25 г, 84%). ЖХ-Е8/МС: т/е 404,0 (М+1).
Пример получения 28. (2-Бромэтил)-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2 -метилфенил } метиламин.
К раствору {4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламина (1,12 г, 2,77 ммоль) в 1,2-дибромэтане (5 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли триэтиламин (1,54 мл, 11,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли ЕЮАс. Полученную смесь промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и подвергали хроматографии (0-20% ЕЮАс/Нех), с получением указанного в заголовке соединения (520 мг, 37%). Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,70 (с, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,31 (дд, 1Н, 1=9,0, 7,1 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,61-6,54 (м, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 3,34 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 3,26 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,99 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,65 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1, 30 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 29. 1-{4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метил
- 15 015632 фенил}этанон.
К суспензии 4'-гидрокси-2'-метилацетофенона (716 мг, 4,77 ммоль), [2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-ил] метанола (1,36 г, 4,77 ммоль), три-н-бутилфосфина (1,78 мл, 7,15 ммоль) в толуоле (20 мл), имеющей температуру 0°С, добавляли АОЭР (1,80 г, 7,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (0-30% ΕΐΟАс/Ηеx), с получением указанного в заголовке соединения (857 мг, 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,70 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 2,99 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,50 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 1,30 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 30. 2-{4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}пропан-1-ол.
К раствору 2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил} пропиональдегида (753 мг, 1,74 ммоль) в ТГФ (17 мл) и МеОН (3 мл), имеющему температуру 0°С, добавляли порциями боргидрид натрия (198 мг, 5,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между Е12О (100 мл) и 1н. ΗΟ1 (30 мл). Водный слой экстрагировали Е12О (100 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии (0-30% ЕΐОАс/Ηеx), с получением указанного в заголовке соединения (715 мг, 95%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,71 (с, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,64-6,58 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 3,68-3,63 (м, 2Н), 3,14-3,16 (м, 1Н), 2,99 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,28 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,21 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения 2-{4-[2-(2,6дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3 -илметокси]-2-метилфенил}пропан-1 -ола с использованием подходящих исходных веществ.
Пример получения 30А. 1-{4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этанол, !Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,70 (с, 1Н), 7,41 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,36-7,27 (м, 2Н), 6,64 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,6 Гц), 6,55 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 5,04 (дкв, 1Н, 1=6,6, 3,5 Гц), 4,80 (с, 2Н), 3,00 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,28 (с, 3Н), 1,57 (д, 1Н, 1=3,5 Гц), 1,42 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,30 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 30В. {4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метанол (322 мг, 97%), !Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,71 (с, 1Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,16 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,62-6,56 (м, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,00 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,31 (с, 3Н), 1,31 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 30С. 2-{4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этанол (260 мг, 87%), 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,71 (с, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,31 (дд, 1Н, 1=8,8, 7,5 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,60-6,54 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 3,77 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,00 (септ, 1Н, 1-6,6 Гц), 2,80 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,25 (с, 3Н), 1,30 (д, 6Н, 1=6,6 Гц).
Пример получения 31. 1-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-5-[4-(2-метокси-1-метилвинил)-3-метилфеноксиметил]-1Н-пиразол.
К суспензии трет-бутилата калия (1,36 г, 12,12 ммоль) в ТГФ (30 мл), имеющей комнатную температуру, добавляли (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (4,14 г, 12,12 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли 1-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}этанон (843 мг, 2,02 ммоль), в виде твердого вещества, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между Е12О и водой. Водный слой экстрагировали Е12О, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и подвергали хроматографии (0-30% ЕΐОАс/Ηеx), с получением указанного в заголовке соединения (836 мг, 93%) в виде смеси Е/Ζ изомеров. (Основной изомер) 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,70 (с, 1Н), 7,41 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,33-7,28 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,64-6,52 (м, 2Н), 5,83 (кв, 1Н, 1=1,3 Гц), 4,78 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,00 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,22 (с, 3Н), 1,83 (д, 3Н, 1=1,3 Гц), 1,30 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 32. 4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилбензальдегид.
Указанное в заголовке соединение (1,51 г, 75%) получали, по существу, согласно примеру получения 1-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-5-[4-(2-метокси-1-метилвинил)-3-метилфеноксиметил]-1Н-пиразола с использованием 5-(4-бром-3-метилфеноксиметил)-1-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-1Н-пиразола. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 10,09 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,31 (дд, 1Н, 1=8,6, 7,3 Гц), 6,71 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,4 Гц), 6,61 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 4,89 (с, 2Н), 3,01 (септ, 1Н, 1=6,6 Гц), 2,60 (с, 3Н), 1,32 (д, 6Н, 1=6,6 Гц).
Пример получения 33. К раствору 1-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-5-[4-(2-метокси-1-метилвинил)-3-метилфеноксиметил]-1Н-пиразола (825 мг, 1,85 ммоль) в ТГФ (20 мл), имеющему температуру
- 16 015632
0°С, добавляли по каплям концентрированную НС1 (3 мл). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и рН доводили до 7. Водный слой экстрагировали Е120 (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (МдЗ04), фильтровали и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (764 мг, 96%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,58 (д, 1Н, 1=1,3 Гц), 7,70 (с, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,66-6,61 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 3,73 (дкв, 1Н, 1=7,0, 1,3 Гц), 2,99 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,27 (с, 3Н), 1,35 (д, 3Н, 1=7, 0 Гц), 1,30 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 34. {4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}ацетальдегид.
Указанное в заголовке соединение (292 мг, количественный выход) получали, по существу, согласно примеру получения 2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил} пропиональдегида с использованием 1-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-5-[4-(2-метоксивинил)-3метилфеноксиметил]-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,65 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,70 (с, 1Н), 7,41 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,31 (дд, 1Н, 1=8,8, 7,4 Гц), 6,98 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,65-6,58 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 3,60 (д, 2Н, 1=2,2 Гц), 3,00 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,18 (с, 3Н), 1,31 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 35. 4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилбензонитрил.
К раствору [2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-ил]метанола (2,50 г, 8,76 ммоль) в ДМФА (15 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли 4-фтор-2-метилбензонитрил (1,18 г, 8,76 ммоль), карбонат цезия (5,71 г, 17,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между Εΐ20 и водой. Водный слой экстрагировали Εΐ20, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (МдЗ04), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии (0-20% ЕЮАс/Нех), с получением указанного в заголовке соединения (2,13 г, 61%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,72 (с, 1Н), 7,46-7,40 (м, 3Н), 7,32 (дд, 1Н, 1=9,0, 7,3 Гц), 6,68-6,62 (м, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 2,99 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,46 (с, 3Н), 1,31 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 36. 1-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-5-[4-(2-метоксивинил)-3-метилфеноксиметил]- 1Н-пиразол.
К суспензии трет-бутилата калия (668 мг, 5,96 ммоль) в ТГФ (20 мл), имеющей температуру окружающей среды, добавляли (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (2,04 г, 5,96 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин.
Добавляли 4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилбензальдегид (400 мг, 0,992 ммоль), в виде твердого вещества, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и концентрировали. Остаток распределяли между Е120 и водой. Водный слой экстрагировали Е120, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (МдЗ04), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии (120 г 8Ю2, 0-30% ЕЮАС/Нех), с получением указанного в заголовке соединения (302 мг, 73%) в виде смеси Е/Ζ изомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) (основной изомер) δ 7,70 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,33-7,26 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,72 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 6,60-6,52 (м, 2Н), 5,82 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 4,78 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 3,00 (септ, 1Н, 1=7,0 Гц), 2,22 (с, 3Н), 1,30 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример получения 37. 1-(4-Метоксифенил)бутан-1,3-дион.
К суспензии гидрида натрия (853 мг, 21,8 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ТГФ (13 мл), имеющей температуру 0°С, добавляли этилацетат (2,03 мл, 20,8 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли по каплям раствор 4-метоксиацетофенона (1,56 г, 10,4 ммоль), дибензо-18-краун-6 (62 мг, 0,016 ммоль) и этанол (2 капли) в ТГФ (13 мл) и нагревали реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, погасили насыщенным водным раствором ΝΉ4α и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между ЕЮАс (200 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (200 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (МдЗ04), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (0-20% ЕЮАс/гексаны), с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г, 81%). ГХ-ЕЗ/МС (газовая хроматография/масс-спектрометрия с электрораспылением) т/е 192.
Пример получения 38. 3-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенол.
Смесь трициклогексилфосфина (525 мг, 1,87 ммоль), бис(дибензилидинацетон)палладия (460 мг, 0,801 ммоль) и диоксана (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К данной реакционной смеси добавляли 4-бром-3-метилфенол (5,00 г, 26,7 ммоль), пинаколборан (7,45 г, 40,1 ммоль) и ацетат калия (3,93 г, 40,1 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фракции промывали насыщенным раствором соли, сушили (МдЗ04) и упаривали. Остаток очищали, используя флэш-хроматографию (0-2% Ме0Н/СН2С12), с получением указанного в
- 17 015632 заголовке соединения (1,6 г 47%). Вторая очистка загрязненных фракций дополнительно давала 2,76 г указанного в заголовке соединения, и общий выход составлял 4,36 г (70%). ЕЗ/МС: т/е 233,3 (М-1).
Пример получения 39. Метиловый эфир 6-бром-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.
К раствору 6-броминдол-3-карбоновой кислоты (960 мг, 4,00 ммоль) в метаноле (9,5 мл) при комнатной температуре в течение двух минут добавляли (триметилсилил)диазометан (2,0М раствор в гексанах, приблизительно 9 мл). Полученную желтую смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток несколько раз повторно растворяли в метаноле и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (100%). ЕЗ/МС: т/е 256,0 (М+2).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 6-бром-1Н-индол-3-карбоновой кислоты, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример получения 39А. Метиловый эфир (5-бром-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (710 мг, 99%), ЕЗ/МС: т/е 266,2 (М-2).
Пример получения 39В. Метиловый эфир 5-бром-1Н-индол-3-карбоновой кислоты, ЕЗ/МС: т/е 255,9 (М+2).
Пример получения 40. Метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.
Смесь 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (213 мг, 0,910 ммоль), метилового эфира 6-бром-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (193 мг, 0,759 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) (57 мг, 0,046 ммоль), ДМФА (2,7 мл), этанола (1,34 мл) и 2М водного раствора карбоната калия (1,34 мл) нагревали до 100°С в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и подкисляли 1н. НС1. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 25-40% этилацетат/гептан, с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, 63%). ЕЗ/МС: т/е 280,3 (М-1).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты с использованием подходящих исходных веществ.
Пример получения 40 А. Этиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, ЕЗ/МС: т/е 296,1 (М+1).
Пример получения 40В. Метиловый эфир 5-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты, ЕЗ/МС: т/е 252,1 (М-2).
Пример получения 40С. Метиловый эфир [5-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1Н-индол-3-ил]уксусной кислоты (180 мг, 60%), ЕЗ/МС: т/е 296,1 (М+1).
Пример получения 40Ό. Метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-2карбоновой кислоты, ЕЗ/МС: т/е 297,3 (М-1).
Пример получения 40Е. Метиловый эфир (4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-ил)уксусной кислоты (247 мг, 56%), ЕЗ/МС: т/е 257,0 (М+1.
Пример получения 40Е. Метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-3карбоновой кислоты и метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты, ЕЗ/МС: т/е 297,0 (М-1).
Пример получения 406. Метиловый эфир 6-бромбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты, 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,99 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
Пример получения 41. Метиловый эфир 6-бром-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира 5-бром-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,394 ммоль), карбоната калия (163 мг, 1,18 ммоль) и ДМФА перемешивали при комнатной температуре и добавляли йодметан (30 мкл, 0,47 ммоль). Через 1,5 ч добавляли дополнительную порцию йодметана (10 мкл), перемешивали реакционную в течение 30 мин, разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали в условиях глубокого вакуума, разбавляли этилацетатом и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 99%). ЕЗ/МС: т/е 270,0 (М+2).
Пример получения 42. 2- и 3-Ацетил-6-бромбензотиофен.
К раствору 6-бромбензотиофена (20 г, 93,8 ммоль) и ацетилхлорида (8,84 г, 112,6 ммоль) в 120 мл 1,2-дихлорэтана в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям тетрахлорид олова (1М раствор в дихлорметане, 112,6 ммоль, 112,6 мл). После завершения добавления перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливали в баню лед/вода и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над МдЗО4 и упаривали. Неочищенный остаток очищали флэшхроматографией с использованием в качестве элюента смеси гексан/ЕЮЛе (6:1). Указанное в заголовке соединение (12 г, 50%) получали в виде смеси двух изомеров, 3-ацетил-6-бромбензотиофена и 2-ацетил6-бромбензотиофена, в соотношении 7:3. ЕЗ/МС: т/е 256 (М+2).
Пример получения 43. 6-Бромбензотиофен-3-карбоновая кислота и 6-бромбензотиофен-2карбоновая кислота.
- 18 015632
К раствору гидроксида натрия (13,64 г, 341 ммоль) в воде (94 мл, 5,22 ммоль), имеющему температуру 0°С, медленно добавляли бром (21,92 г, 137,18 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 15 мин. К смеси добавляли по каплям раствор 2- и 3-ацетил-6-бромбензотиофена (10,00 г, 39,19 ммоль) в диоксане (75 мл). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли 50 мл 40% раствора №1Н8О3 и затем 10 мл НС1. Наблюдали образование оранжевого твердого вещества. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и гексанами, с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 70%) в виде смеси 6-бромбензотиофен-3карбоновой кислоты и 6-бромбензотиофен-2-карбоновой кислоты в соотношении 7:3. Е8/МС: т/е 258 (М+2).
Пример получения 44. Метиловый эфир 6-бромбензотиофен-3-карбоновой кислоты и метиловый эфир 6-бромбензотиофен-2-карбоновой кислоты в соотношении.
Раствор смеси 6-бромбензотиофен-3-карбоновой кислоты и 6-бромбензотиофен-2-карбоновой кислоты (6,5 г, 25,28 ммоль) и серной кислоты (4,65 г, 47,43 ммоль) в МеОН (100 мл) нагревали до 65°С в течение ночи. Наблюдали образование светло-коричневого твердого вещества. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали и промывали МеОН, с получением указанного в заголовке соединения (5,6 г, 83%) в виде смеси метилового эфира 6-бромбензотиофен-3карбоновой кислоты и метилового эфира 6-бромбензотиофен-2-карбоновой кислоты в соотношении 7:3. Е8/МС: т/е 272 (М+2).
Пример получения 45. Метиловый эфир 3-(4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-ил)акриловой кислоты.
Смесь 4-бром-3-метилфенола (460 мг, 2,01 ммоль), [4-(Е-3-метокси-3-оксо-1-пропен-1-ил)фенил] бороновой кислоты (48 6 мг, 2,21 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (232 мг, 0,201 ммоль), карбоната цезия (1,31 г, 4,02 ммоль) и ДМФА (4,8 мл) нагревали до 80°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и подкисляли 1н. НС1. Полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 15% этилацетат/гептан, с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 20%). Е8/МС: т/е 267,3 (М-1).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 3-(4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-ил)акриловой кислоты, с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 45А. Метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1-метил-1Н-индол-3карбоновой кислоты, ЖХ-Е8/МС: т/е 296,0 (М+1).
Пример получения 45В. Этиловый эфир 3-(4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (457 мг, 78%), Е8/МС: т/е 283,3 (М-1).
Пример получения 45С. Метиловый эфир 3-(4'-гидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты, Е8/МС: т/е 269,2 (М+1).
Пример получения 45Ό. Метиловый эфир (4'-гидрокси-2'-метилбифенИл-3-ил)уксусной кислоты, Е8/МС: т/е 255,2 (М-1).
Пример получения 45Е. Метиловый эфир 3-(4'-гидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)акриловой кислоты, Е8/МС: т/е 269,2 (М +1).
Пример получения 45Е. Метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-3карбоновой кислоты и метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты метиловый эфир получали, используя в качестве исходных веществ смесь метилового эфира 6бромбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты и метилового эфира 6-бромбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты в соотношении 7:3, МС т/е: 297,0 (М-1).
Пример получения 46. Стадия А. Этиловый эфир 4'-бензилоксибифенил-3-карбоновой кислоты.
К раствору этил-3-йодбензоата (2,5 г, 1 экв.) в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) добавляли 2М раствор карбоната натрия (40 мл), 4-бензилоксибензолбороновую кислоту (2,5 г, 1,2 экв.) и тетракистрифенилфосфинпалладия(0) (1,05 г, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разбавляли 300 мл 50% раствора бикарбоната натрия. Полученный продукт три раза экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом смеси (2:98-8:92) этилацетат/гексаны, с получением желаемого продукта (2,3 г, 76%) в виде белого твердого вещества.
Стадия В. Этиловый эфир 4'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 4'-бензилоксибифенил-3-карбоновой кислоты (2,3 г) в смеси этанол/этилацетат (3:1) (200 мл) добавляли 5% палладий на углероде (300 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода (55 ρκί (-3,79-105 Па)) и встряхивали на аппарате Парра в течение 2ч. К реакционной смеси добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,3 мл). Реакцию продолжали еще в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и 20% гидроксид палладия на углероде (300 мг) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере водо
- 19 015632 рода (60 ρκΐ (-4,14-105 Па)). Через 80 ч реакционную смесь дегазировали азотом и фильтровали через слой силикагеля, элюируя 500 мл этилацетата и 500 мл этанола. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли 400 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Данный продукт три раза экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 95%) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 47. Стадия А. Метиловый эфир 2'-амино-4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты.
К метиловому эфиру 4'-метокси-2'-нитробифенил-4-карбоновой кислоты (4,00 г), суспендированному в этаноле (150 мл) и этилацетате (150 мл), добавляли 5% палладий на углероде (0,300 г). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода (50 рМ (-3,45-105 Па)) и встряхивали на аппарате Парра. Через 18 ч реакционную смесь дегазировали азотом и фильтровали через слой силикагеля, элюируя 700 мл этилацетата и 600 мл метиленхлорида.
Полученный фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения (3,52 г, >99%) в виде белого твердого вещества.
Стадия В. Метиловый эфир 2'-бром-4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору нитрита натрия (1,40 г) в диметилсульфоксиде (50 мл) добавляли метиловый эфир 2'амино-4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты (2,61 г). Через 5 мин реакционную смесь обрабатывали раствором 4,7 мл бромисто-водородной кислоты (48%) в 50 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли раствором 20,0 г карбоната калия в 400 мл воды. Полученный продукт пять раз экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом смеси (99:1-86:14) гексаны/этилацетат, с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, 31%) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. Метиловый эфир 2'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 2'-бром-4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты (0,200 г) в метиленхлориде (5 мл), имеющему температуру 0°С, добавляли бромид бора (0,176 мл). Температуру реакционной смеси в течение 2 ч поддерживали при 0°С. Реакционную смесь медленно гасили добавлением 50 мл метанола, разбавляли 150 мл 2н. хлористо-водородной кислоты и три раза экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (0,180 г, 94%).
Пример получения 48. Метиловый эфир 4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 4-бром-3-метилфенола (0,300 г, 1 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли метиловый эфир 4фенилбороновой кислоты (0,58 г, 2 экв.), άρρί (0,27 г, 0,3 экв.), ацетат палладия (0,036 г, 0,1 зкв.) и карбонат цезия (1,04 г, 2 экв. ). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 3% этилацетатом в толуоле с получением желаемого продукта (0,224 г, 58%). Е8/МС: т/е 241,3 (М-1).
Пример получения 49. Этиловый эфир 2-(4-метоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Смесь 4-метокситиобензамида (5 г, 30 ммоль) и этилового эфира 2-хлор-3-оксомасляной кислоты (4,6 мл, 33 ммоль) в этаноле перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (5,8 г, 70%). ЖХ-Е8/МС: т/е 278 (М+1).
Пример получения 50. Этиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 2-(4-метоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (550 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -80°С добавляли ВВг3 (5 мл, 1М раствор в дихлорметане). Реакционную смесь в течение ночи перемешивали при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили добавлением метанола и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между Е1ОАс и 1н. НС1. Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией (0-30% ЕЮАс в гексанах), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (500 мг, 95%). ЖХ-Е8/МС: т/е 264 (М+1), 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,22 (с, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 6,86 (д, 2Н), 4,27 (кв, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н).
Пример получения 51. Метиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофен-6-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение (57 мг, 12%) получали, по существ, согласно примеру получения этилового эфира 2-(4-гидроксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты с использованием метилового эфира 2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофен-6-карбоновой кислоты. ЖХ-Е8/МС: т/е 283 (М-1).
- 20 015632
Пример получения 52. 2-(4-Метоксифенил)бензо[Ь]тиофен-6-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
К раствору 2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофен-6-ола (512 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,58 мл, 5 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,67 мл, 4 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, остаток повторно растворяли в ЕЮАс, промывали 1н. ΝαΟΗ и затем 1н. НС1. Органический слой концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (800 мг, количественный выход).
Пример получения 53. Метиловый эфир 2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофен-6-карбоновой кислоты.
Смесь 2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофен-6-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (750 мг), ацетата палладия (43 мг), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутана (97 мг), триэтиламина (1,4 мл) в МеОН (8 мл) и ДМСО (диметилсульфоксид) (12 мл) перемешивали в атмосфере оксида углерода (100 рй (-6,9-105 Па)) при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой СеШе® и полученный фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-20% ЕЮАс в гексанах), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (500 мг, 87%). ЖХ-Е8/МС: т/е 321 (Μ+Ν).
Пример получения 54. Метиловый эфир 5-(4-гидрокси-2-метилфенил)-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты.
Стадия А.
Смесь 4-метокси-2-метилфенилбороновой кислоты (912 мг, 6 ммоль), метилового эфира 5-бром-4метилтиофен-2-карбоновой кислоты (1,1 г, 5 ммоль) и К2СО3 (1,38 г, 10 ммоль) в толуоле (30 мл) и воде (5 мл) барботировали Ν2 в течение 15 мин с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия (28 9 мг, 0,2 5 ммоль). Перемешивали смесь при 80°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через слой СеШе®, элюируя ЕЮАс. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (0-15% ЕЮАс в гексанах), с получением метилового эфира 5-(4-метокси-2-метилфенил)-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (540 мг, 39%). Ή ЯМР (СИС13): δ 7,63 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,82 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), б,78(дд, 1Н, 1=2,8, 1=8,4 Гц), 4,79 (ушир.с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н).
Стадия В.
К раствору метилового эфира 5-(4-метокси-2-метилфенил)-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (54 0 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли ВВг3 в дихлорметане (1н., 5,0 мл) и перемешивали данную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили добавлением метанола и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-20% ЕЮАс в гексанах), с получением метилового эфира 5-(4-гидрокси-2-метилфенил)-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (420 мг, 82%). Ή ЯМР (СИС13): δ 7,62 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,76 (с, 1Н), 6,70 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,79 (ушир.с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 5-(4-гидрокси-2-метилфенил)-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 54А. Метиловый эфир 5-(4-гидроксифенил)тиофен-2-карбоновой кислоты, 1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,87 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 7,57 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,40 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 6,83 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,81 (с, 3Н).
Пример получения 54В. Метиловый эфир 5-(4-гидрокси-2-метилфенил) тиофен-2-карбоновой кислоты, Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,71 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н, 1=3,5 Гц), 7,26 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 6,72 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,67 (дд, 1Н, 1=2,6, 1=8,4 Гц), 3,81 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример получения 54С. Метиловый эфир 5-(2-хлор-4-гидроксифенил)-тиофен-2-карбоновой кислоты, Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 7,53 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,37 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 6,96 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 3,82 (с, 3Н).
Пример получения 54Ό. Метиловый эфир 5-(2-хлор-4-гидроксифенил)-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 10,26 (ушир.с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,4 Гц), 3,82 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н).
Пример получения 54Е. Метиловый эфир 2-(4-гидрокси-2-метилфенил)-4-метилтиазол-5карбоновой кислоты, Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 10,0 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,74 (с, 1Н), 6,73 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,81 (с, 3Н), 2,67 (с, 1Н), 2,50 (с, 3Н).
Пример получения 54Е. Этиловый эфир 2-(4-гидрокси-2-метилфенил) тиазол-5-карбоновой кислоты, Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,44 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,76 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,33 (кв, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 1,30 (т, 3Н).
Пример получения 54С. Метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил) никотиновой кислоты, 1Н ЯМР (ДМСО-б6) : δ 9, 65 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,2, 1=8,4 Гц), 7,62 (дд, 1Н, 1=0,9, 1=8,4 Гц), 7,32 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,71 (с, 1Н), 6,69 (т, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример получения 54Н. Метиловый эфир 4'-гидрокси-2,2'-диметилбифенил-4-карбоновой кислоты
- 21 015632 (700 мг, 82%), Ή ЯМР (СБС13): δ 7,94 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 7,87 (дд, 1Н, 1=1,7, 1=7,9 Гц), 7,16 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,77 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,71 (дд, 1Н, 1=2,6, 1=7,9 Гц), 5,0 (ушир.с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,Ю (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н).
Пример получения 55. Этиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Стадия А.
Смесь 4-метокситиобензамида (5 г, 30 ммоль) и этилового эфира 2-хлор-3-оксомасляной кислоты (4,6 мл, 33 ммоль) в этаноле перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток растирали с диэтиловым эфиром, с получением этилового эфира 2-(4-метоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, 5,8 г (70%). ЖХ/МС: 278 (М+1).
Стадия В.
К раствору этилового эфира 2-(4-метоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (550 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -80°С добавляли ВВг3 (5 мл, 1М раствор в дихлорметане). Реакционную смесь в течение ночи перемешивали при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили добавлением метанола и концентрировали. Остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. НС1. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией (0-30% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества, (500 мг, 95%). ЖХ/МС: 264 (М+1); !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,22 (с, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 6,86 (д, 2Н), 4,27 (кв, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н).
Пример получения 56. Метиловый эфир 4-{[(4-гидрокси-2-метилфенил)метиламино]метил}бензойной кислоты.
К раствору 4-амино-3-метилфенола (1,0 г, 8,12 ммоль) в МеОН (77 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли метиловый эфир 4-формилбензойной кислоты (1,47 г, 8,93 ммоль) и декаборан (329 мг, 2,68 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли формальдегид (1,23 мл, 16,93 ммоль, 37% водный раствор) и декаборан (329 мг, 2,68 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,07 г, 90%). ЖХ-Е8/МС: т/е 286,2 (М+1).
Пример получения 57. Метиловый эфир 3-{[(4-гидрокси-2-метилфенил)метиламино]метил}бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, как описано в примере получения метилового эфира 4-{[(4-гидрокси-2-метилфенил)метиламино]метил}бензойной кислоты, с использованием метилового эфира 3-формилбензойной кислоты (выход 74%). ЖХ-Е8/МС: т/е 286,2 (М+1).
Пример получения 58. Метиловый эфир 3-[2-(2-хлор-4-гидроксифенил)винил]бензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 3-винилбензойной кислоты (0,300 г) в диметилформамиде (3 мл) добавляли 4-бром-3-метилфенол (0,35 г), три(ортотолуил)фосфин (0,06 г), Рб(бЬа)2 (0,032 г) и триэтиламин (0,26 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на фильтре (Й11ег сйгота1одгарйу), элюируя последовательно 300 мл толуола и 250 мл 10% раствора этилацетата в толуоле, с получением указанного в заголовке соединения (0,210 г). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,20 (с, 1Н), 7,95-7,93 (д, 1Н), 7,71-7,69 (д, 1Н), 7,53-7,51 (д, 1Н), 7,48-7,44 (т, 1Н), 7,38-7,34 (д, 1Н), 6,96-6,92 (д, 1Н), 6,77-6,72 (м, 2Н), 5,26 (ушир.с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример получения 59. Метиловый эфир 2-аллил-4-метилбензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 2-бром-4-метилбензойной кислоты (1,330 г, 5,81 ммоль) в 5 мл ДМФА и 50 мл ацетонитрила добавляли аллилтри-н-бутилолово (2,12 г, 6,39 ммоль), РбС12(РРй3)2 (0,203 г, 0,29 ммоль) и хлорид лития (0,493 г, 11,6 ммоль). Полученную смесь нагревали до 120°С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали хроматографией, элюируя 10% раствором этилацетата в гексанах, с получением 0,980 г (89%) желаемого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,79-7,76 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,05-7,03 (д, 1Н), 6,03-5,92 (м, 1Н), 5,01 (дд, 1Н), 4,99-4,98 (дд, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,72 (дд, 1Н), 3,70 (дд, 1Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример получения 60. Метиловый эфир 4-метил-2-(2-оксоэтил)бензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 2-аллил-4-метилбензойной кислоты (0,980 г, 5,15 ммоль) в ацетоне (20 мл) и воде (2,0 мл) добавляли Ν-метилморфолиноксид (0,89 г, 7,57 ммоль) и 0Ю4 (1 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали Ν;·ι28203 (1,0М, 20 мл). Органический слой концентрировали и остаток растворяли в ТГФ (25 мл) и воде (15 мл). К данному раствору добавляли №ιΙ0( (3,24 г, 15,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Смесь фильтровали, полученный фильтрат концентрировали, разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали
- 22 015632 №282О3 (1,0М, 20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 3040% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,260 г, 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,74 (с, 1Н), 7,94-7,92 (д, 1Н), 7,15-7,13 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-метил-2-(2-оксоэтил)бензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 60А. Метиловый эфир 5-метокси-2-(2-оксоэтил)бензойной кислоты (29%), 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 9,72 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,12-7,10 (д, 1Н), 7,14-7,00 (дд, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н).
Пример получения 60В. Метиловый эфир 5-метил-2-(2-оксоэтил)бензойной кислоты (29%), 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 9,74 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,31-7,29 (дд, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н). 1
Пример получения 60С. Метиловый эфир 4-фтор-2-(2-оксоэтил)бензойной кислоты (61%), 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,75 (с, 1Н), 8,08-8,04 (дд, 1Н), 7,05-7,01 (м, 1Н), 6,93-6,90 (дд, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н). 1
Пример получения 60. Метиловый эфир 4-метил-3-(2-оксоэтил)бензойной кислоты (21%), 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,71 (с, 1Н), 7,87-7,85 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,27-7,25 (д, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,29 (с, 1Н).
Пример получения 60Е. Метиловый эфир 4-фтор-3-(2-оксоэтил)бензойной кислоты (44%), 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,72 (с, 1Н), 7,97-7,93 (м, 1Н), 7,88-7,86 (д, 1Н), 7,12-7,08 (дд, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,75 (с, 2Н).
Пример получения 60Е. Метиловый эфир 2-фтор-5-(2-оксоэтил)бензойной кислоты (30%), 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 9,74 (т, 1Н), 7,77-7,75 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,13-7,08 (дд, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н).
Пример получения 61. Метиловый эфир 2-бутокси-5-(2-оксоэтил)бензойной кислоты.
Стадия А.
К раствору метилового эфира 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты (1,100 г, 4,76 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли 1-йодбутан (1,31 г, 7,14 ммоль) и карбонат калия (1,31 г, 9,52 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, элюируя 15% раствором этилацетата в гексанах, с получением 1,35 г (99%) желаемого промежуточного соединения, метилового эфира 5-бром-2-бутоксибензойной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,85 (д, 1Н), 7,50-7,47 (дд, 1Н), 6,82-6,80 (д, 1Н), 4,00-3,96 (т, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 1,79-1,73 (м, 2Н), 1,57-1,46 (м, 2Н), 0,96-0,93 (т, 3Н).
Стадия В.
Указанное в заголовке соединение (30%) получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-метил-2-(2-оксоэтил)бензойной кислоты с использованием метилового эфира 5-бром-2бутоксибензойной кислоты. '11 ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 9,70 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,26-7,23 (дд, 1Н), 6,946,92 (д, 1Н), 4,02-3,99 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,62 (д, 2Н), 1,80-1,76 (м, 2Н), 1,52-1,47 (м, 2Н), 0,96-0,93 (т, 3Н).
Пример получения 62. Метиловый эфир 4-бутокси-3-(2-оксоэтил)бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 2-бутокси-5-(2-оксоэтил)бензойной кислоты (52%) с использованием метилового эфира 3-бром-4гидроксибензойной кислоты. '11 ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 9,67 (д, 1Н), 7,98-7,95 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 6,896,87 (д, 1Н), 4,03-4,01 (т, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,65 (д, 2Н), 1,76-1,73 (м, 2Н), 1,46-1,41 (м, 2Н), 0,96-0,92 (т, 3Н).
Пример получения 63. Метиловый эфир метилового эфира 2-аллил-5-метоксибензойной кислоты.
К раствору 2-бром-5-метоксибензойной кислоты (750 мг, 3,02 ммоль) в бензоле (2 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли аллилтри-н-бутилолово (1,16 мл, 3,73 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (174 мг, 0,157 ммоль, 5 мол.%). Реакционную смесь нагревали в герметически закрытой пробирке до 100°С. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (0-10% Е1ОАс/Нех), с получением указанного в заголовке соединения (451 мг, 73%). Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,40 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,00 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,9 Гц), 6,04-5,93 (м, 1Н), 5,03-4,94 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,70-3,65 (м, 2Н).
Пример получения 64. Метиловый эфир 5-метокси-2-пропилбензойной кислоты.
К суспензии 10% палладия на углероде (245 мг) в МеОН (5 мл), имеющей температуру окружающей среды, одной порцией добавляли раствор метилового эфира 2-аллил-5-метоксибензойной кислоты (440 мг, 2,13 ммоль) в МеОН (5 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу газообразного водорода и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Се1Пе® и концентрировали с
- 23 015632 получением указанного в заголовке соединения (361 мг, 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,38 (д, 1Н, 1=3,1 Гц), 7,15 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,97 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,9 Гц), 3,89 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 2,88-2,82 (м, 2Н), 1,65-1,53 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).
Пример получения 65. Метиловый эфир 5-гидрокси-2-пропилбензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 5-метокси-2-пропилбензойной кислоты (350 мг, 1,68 ммоль) в ДХМ (18 мл), имеющему температуру -78°С, добавляли по каплям бромид бора (840 мкл, 8,40 ммоль, 1,0М раствор в ДХМ). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям МеОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии (0-20% ЕЮАс/Нех), с получением указанного в заголовке соединения (274 мг, 84%) 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,34 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,92 (дд, 1Н, 1=8,4, 3,1 Гц), 6,92 (дд, 1Н, 1=8,4, 3,1 Гц), 3,88 (с, 3Н), 2,87-2,81 (м, 2Н), 1,63-1,52 (м, 2Н), 0,94 (т, 3Н, 1=7,3 Гц).
Пример получения 66. Метиловый эфир 4-гидрокси-2-метилбензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (77%) получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 5-гидрокси-2-пропилбензойной кислоты с использованием метилового эфира 4-метокси2-метилбензойной кислоты. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,91-7,86 (м, 1Н), 6,72-6,67 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н).
Пример получения 67. Метиловый эфир 4-метокси-2-метилбензойной кислоты.
К суспензии 4-метокси-2-метилбензойной кислоты (1,0 г, 6,02 ммоль) в МеОН (10 мл), имеющей температуру окружающей среды, добавляли по каплям тионилхлорид (1,10 мл, 15,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (877 мг, 81%). Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,95-7,91 (м, 1Н), 6,77-6,72 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-метокси-2-метилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 67 А. Метиловый эфир 1-паратолилциклопропанкарбоновой кислоты (98%), 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,24 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,13 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 3,62 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,60-1,57 (м, 2Н), 1,19-1,15 (м, 2Н).
Пример получения 67В. Метиловый эфир 2-метил-2-паратолилпропионовой кислоты (84%), 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,23 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,14 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 3,65 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,57 (с, 6Н).
Пример получения 67С. Метиловый эфир 2-бром-4-метилбензойной кислоты, (количественный выход), Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,73 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,49 (д, 1Н, 1=0,9 Гц), 7,15 (дд, 1Н, 1=7,6, 1,7 Гц), 3,91 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример получения 68. Метиловый эфир 2-(4-бромметилфенил)-2-метилпропионовой кислоты.
К кипящему с обратным холодильником раствору метилового эфира 2-метил-2-паратолилпропионовой кислоты (892 мг, 4,64 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (826 мг, 4,64 ммоль) в СС14 (120 мл) добавляли 2,2'-азобисизобутиронитрил (12 мг, 0,073 ммоль). Через 5 ч реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали хроматографии (120 г 8Ю2, 5-20% ЕЮАс/Нех), с получением указанного в заголовке соединения (906 мг, 72%) Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,38-7,28 (м, 4Н), 4,48 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 1, 57 (с, 6Н).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 2-(4-бромметилфенил)-2-метилпропионовой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 68А. Метиловый эфир 1-(4-бромметилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (91%), Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,36-7,30 (м, 4Н), 4,49 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 1,63-1,59 (м, 2Н), 1,20-1,16 (м, 2Н).
Пример получения 68В. Метиловый эфир 2-бром-4-бромметилбензойной кислоты (74%), 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,78 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,69 (д, 1Н, 1=1,3 Гц), 7,38 (дд, 1Н, 1=8,4, 1,8 Гц), 4,42 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н).
Пример получения 69. Метиловый эфир 2-(4-формилфенил)-2-метилпропионовой кислоты.
К раствору метилового эфира 2-(4-бромметилфенил)-2-метилпропионовой кислоты (275 мг, 1,01 ммоль) в ДМСО (8 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли бикарбонат натрия (127 мг, 1,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и NаНСО3. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии (0-20% ЕЮАс/Нех) с получением указанного в заголовке соедине
- 24 015632 ния (179 мг, 86%). !Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 10,00 (с, 1Н), 7,85 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,50 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 3,67 (с, 3Н), 1,61 (с, 6Н).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 2-(4-формилфенил)-2-метилпропионовой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 69А. Метиловый эфир 1-(4-формилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (89%), Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 10,00 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,51 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 3,64 (с, 3Н), 1,70-1,65 (м, 2Н), 1,25-1,21 (м, 2Н).
Пример получения 69В. Метиловый эфир 2-бром-4-формилбензойной кислоты (52%), 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 10,02 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, 1=1,3 Гц), 7,90 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,86 (дд, 1Н, 1=6,9, 1,0 Гц), 3,97 (с, 3Н).
Пример получения 70. Метиловый эфир 4-(2-метоксивинил)бензойной кислоты.
К суспензии трет-бутилата калия (2,05 г, 18,27 ммоль) в ТГФ (60 мл), имеющей температуру окружающей среды, добавляли (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (6,26 г, 18,27 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли метиловый эфир 4формилбензойной кислоты (1,0 г, 6,09 ммоль) в виде твердого вещества и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΗ.·|ί.Ί и концентрировали. Остаток распределяли между ЕьО и водой. Водный слой экстрагировали Е12О, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии (0-30% ЕЮАС/Нех) с получением указанного в заголовке соединения (939 мг, 80%) в виде смеси Е/Ζ изомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,04 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,89 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,82 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,04 (дд, 1Н, 1=7,9, 0,9 Гц), 7,41-7,39 (м, 2Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 6,74 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 6,22 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 6,06 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 3,89 (с, 6Н),3,76 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-(2-метоксивинил)бензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 70А. Метиловый эфир 3-(2-метоксивинил)бензойной кислоты (73%), 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,14 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,80-7,74 (м, 3Н), 7,40-7,27 (м, 3Н), 7,09 (д, 2Н, 1=13,1 Гц), 6,17 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 5,81 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 5,23 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 3,89 (с, 6Н), 3,78 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н);
Пример получения 70В. Метиловый эфир 3-(2-метоксивинил)бензойной кислоты (60%), 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,04 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,89 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,82 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,04 (дд, 1Н, 1=7,9, 0,9 Гц), 7,41-7,39 (м, 2Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 6,74 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 6,22 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 6,06 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 3,89 (с, 6Н), 3,76 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н).
Пример получения 71. Метиловый эфир 4-(2-оксоэтил)бензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 4-(2-метоксивинил)бензойной кислоты (930 мг, 4,84 ммоль) в ТГФ (50 мл), имеющему температуру 0°С, добавляли по каплям концентрированную НС1 (7 мл). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и рН доводили до 7. Водный слой экстрагировали ЕьО (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии (0-30% ЕЮАС/Нех) с получением указанного в заголовке соединения (613 мг, 71%). Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9,77 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,04 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,30 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,92 (с, 3Н), 3,77 (д, 2Н, 1=2,2 Гц).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-(2-оксоэтил)бензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 71А. Метиловый эфир 3-(2-оксоэтил)бензойной кислоты (59%), 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9,78 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,98 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,91 (с, 1Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,77 (д, 2Н, 1=2,2 Гц).
Пример получения 71В. Метиловый эфир 2-(2-оксоэтил)бензойной кислоты (62%), 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9,79 (т, 1Н, 1=1,3 Гц), 8,13-8,05 (м, 2Н), 7,58-7,49 (м, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 4,07 (д, 2Н, 1=1,3 Гц), 3,88 (с, 3Н).
Пример получения 72. Метиловый эфир (4-меркаптофенил)уксусной кислоты.
К раствору 4-меркаптофенилуксусной кислоты (5,0 г, 29,72 ммоль) в МеОН (250 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли серную кислоту (1,25 мл). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между ЕьО и водой. Водный слой экстрагировали Е12О, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии (0-30% ЕЮАС/Нех) с получением указанного в заголовке соединения (3,69 г, 68%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,21 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,12 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 3,66 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н).
Пример получения 73. 1-(4-Бензилокси-2-метилфенил)этанон.
К раствору гидрокси-2'-метилацетофенона (5,508 г, 0,037 моль) в ДМФА (10 мл) добавляли карбонат цезия (23,8 г, 0,073 моль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли бензилбромид (4,36 мл, 0,037 моль), выдерживали 1 ч при комнатной температуре и
- 25 015632 затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Слои разделяли. органическую фазу промывали насыщенным раствором соли. сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Е8/МС: т/е 241.0 (М+1).
Пример получения 74. Этиловый эфир (Е/2)-3-(4-бензилокси-2-метилфенил)бут-2-еновой кислоты.
К раствору триэтилфосфоноацетата (1.25 мл. 0.006 моль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0.25 г. 0.006 моль). Через 30 мин добавляли 1-(4-бензилокси-2-метилфенил)этанон (0.5 г. 0.002 моль) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. После охлаждения добавляли воду. затем 1н. НС1. Водный слой два раза экстрагировали этилацетатом. органические слои объединяли. промывали насыщенным раствором соли. сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1.27 (т. 3Н). 2.25 (с. 3Н). 2.4 (с. 3Н). 4.17 (кв. 2Н). 5.0 (с. 2Н). 5.72 (с. 1Н). 6.75 (дд. 1Н). 6.8 (с. 1Н). 6.98 (д. 1Н). 7.27-7.45 (м. 5Н).
Пример получения 75. Этиловый эфир (+/-)-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)масляной кислоты.
К раствору этилового эфира (Е/2)-3-(4-бензилокси-2-метилфенил)бут-2-еновой кислоты в этиловом спирте добавляли 10% палладий на углероде. Реакционную смесь помещали на 6 часов в атмосферу водорода при давлении 413.8 кПа. Катализатор отфильтровывали на кизельгуре и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. с получением указанного в заголовке соединения. Е8/МС: т/е 221.0 (М-1).
Пример получения 76. Этиловый эфир (+/-)-3-{4- [2-(2.6-дихлорфенил)-4-изолропил-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}масляной кислоты.
К раствору этилового эфира (+/-)-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)масляной кислоты (0.366 г. 0.748 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли карбонат цезия (1.1 г. 1.5 ммоль). После выдерживания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли 5-хлорметил-1-(2.6-дихлорфенил)-4-изопропил-1Н-пиразол (0.50 г. 0.748 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. После охлаждения добавляли воду. затем 1н. НС1. Полученную смесь два раза экстрагировали этилацетатом. органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором соли. сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией. элюируя смесью 3-5% этилацетат/толуол. с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1.113-1.163 (м. 6Н). 1.26 (д. 6Н). 2.399-2.532 (м. 2Н). 2.952 (м. 1Н). 3.388 (м. 1Н). 4.024 (кв. 2Н). 4.741 (с. 2Н). 6.513 (д. 1Н). 6.544 (дд. 1Н). 6.970 (д. 1Н). 7.264 (т. 1Н). 7.372 (д. 2Н). 7.661 (с. 1Н).
Пример получения 77. (+/-)-3-{4-[2-(2.6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}бутан-1-ол.
Этиловый эфир (+/-)-3-{4-[2-(2.6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}масляной кислоты (0.581 г. 1.19 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и метиловом спирте (3 мл). Добавляли порциями боргидрид натрия. в избытке. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 суток реакцию гасили добавлением воды. затем 1н. НС1. Полученную смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли. промывали насыщенным раствором соли. сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией. элюируя смесью 5-10% этилацетат/толуол с получением указанного в заголовке соединения. !Н ЯМР (СЭС13) δ 1.134 (д. 3Н). 1.262 (д. 6Н). 1.456 (с. 2Н). 1.764 (м. 2Н). 2.223 (с. 3Н). 2.939-3.039 (м. 2Н). 3.476-3.539 (м. 2Н). 4.747 (с. 2Н). 6.516 (д. 1Н). 6.559 (дд. 1Н). 6.99 (д. 1Н). 7.263 (т. 1Н). 7.372 (д. 2Н). 7.663 (с. 1Н).
Пример получения 78. 3-{4-[2-(2.6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}бутиловый эфир (+/-)-3-нитробензолсульфоновой кислоты.
К раствору (+/-)-3-{4-[2-(2.6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил} бутан-1-ола (0.245 г. 0.548 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0.15 мл. 1.09 ммоль). Через 10 мин добавляли мета-нитробензолсульфонилхлорид (0.243 г. 1.09 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч и затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным раствором соли. сушили над сульфатом магния. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (СЭС13) δ 1.1 (д. 3Н). 1.28 (д. 6Н). 1.62 (с. 2Н). 1.85-1.95 (м. 2Н). 2.17 (с. 3Н). 2.91-3.039 (м. 2Н). 3.85-3.95 (м. 1Н). 4.04-4.12 (м. 2Н). 4.74 (с. 2Н). 6.45 (д. 1Н). 6.51 (дд. 1Н). 6.86 (д. 1Н). 7.26 (т. 1Н). 7.38 (д. 2Н). 7.65 (т. 3Н). 8.1 (д. 1Н). 8.39 (д. 1Н). 8.63 (с. 1Н).
Пример получения 79. 3-{4-[2-(2.6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}бутиловый эфир(+/-)-толуол-4-сульфоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали. по существу. согласно примеру получения 3-{4-[2(2.6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}бутилового эфира (+/-)-3нитробензолсульфоновой кислоты с использованием подходящего исходного вещества. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1.057 (д. 3Н). 1.264 (д. 6Н). 1.825 (кв. 2Н). 2.145 (с. 3Н). 2.394 (с. 3Н). 2.969 (кв. 2Н). 3.813 (м. 1Н). 3.935 (м. 1Н). 4.744 (с. 2Н). 6.477 (д. 1Н). 6.494 (дд. 1Н). 6.864 (д. 1Н). 7.26 (т. 3Н). 7.373 (д. 2Н). 7.682 (д. 3Н).
- 26 015632
Пример получения 80. Метиловый эфир 4-[1-(4-гидрокси-2-метилфенил)этиламино]бензойной кислоты.
Смесь метил-4-аминобензоата (260 мг, 1,72 ммоль) и 4'-гидрокси-2'-метилацетофенона в ледяной уксусной кислоте (8 мл) нагревали до 50°С в течение 50 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (750 мг, 3,54 ммоль). Через 20 ч добавляли новую порцию триацетоксиборгидрида натрия (750 мг, 3,54 ммоль). Через 24 ч снова добавляли новую порцию триацетоксиборгидрида натрия (750 мг, 3,54 ммоль). Через семь часов смесь концентрировали, остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные этилацетатные слои сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (84 мг, 17%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 9,06 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,02 (д, 8,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, 6,8 Гц, 1Н), 6,51-6,39 (м, 4Н), 4,53 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,31 (д, 6,4 Гц, 3Н).
Пример получения 81. Этиловый эфир 3-(4-гидрокси-2-метилбензиламино)бензойной кислоты.
Стадия А. Смесь 2-метил-4-бензилоксибензальдегида (1,22 г, 5,39 ммоль) и этил-3-аминобензоата (912 мг, 5,52 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) перемешивали в течение 30 мин. К данной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,25 г, 5,90 ммоль). Через 20 ч смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные этилацетатные слои сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением бензильного промежуточного соединения (1,6 г, 80%).
Стадия В. К раствору полученного на стадии А бензильного промежуточного соединения (471 мг, 1,25 ммоль), в этилацетате (20 мл) в атмосфере азота добавляли 10% палладий на углероде (80 мг). Данную смесь дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали через Се111е® и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (300 мг, 84%). Е8/МС: т/е 284,3 (М-1).
Пример получения 82. Метиловый эфир 4-(4-гидрокси-2-метилбензиламино)бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (546 мг, 91%) получали, по существу, согласно методике получения этилового эфира 3-(4-гидрокси-2-метилбензиламино)бензойной кислоты с использованием 2метил-4-бензилоксибензальдегида и метил-4-аминобензоата. Е8/МС: т/е 270,3 (М-1).
Пример получения 83. Метиловый эфир 4-формил-2-пент-1-инилбензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 2-бром-4-формилбензойной кислоты (500 мг, 2,05 ммоль) в дегазированном ДМФА (5 мл), имеющему комнатную температуру, добавляли триэтиламин (2,0 мл, 14,35 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (144 мг, 0,205 ммоль, 10 мол.%), йодид меди (I) (20 мг, 0,103 ммоль, 5 мол.%) и 1-пентин (406 мкл, 4,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметически закрытой пробирке. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали хроматографии (0-10% ЕЮАс/Нех) с получением указанного в заголовке соединения (279 мг, 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 10,03 (с, 1Н), 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,80 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,8 Гц), 3,95 (с, 3Н), 2,48 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,73-1,63 (м, 2Н), 1,09 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).
Пример получения 84. Метиловый эфир 4-формил-2-метилбензойной кислоты.
В атмосфере Ν2 в автоклав Парра объемом 1 л загружали ацетат палладия (II) (2,19 г, 0,0097 моль) и бутил-1-диадамантилфосфин (10,42 г, 0,291 моль) в толуоле (100 мл). К данной смеси добавляли метиловый эфир 4-бром-2-метилбензойной кислоты (222 г, 0,969 моль) и тетраметилэтилендиамин (97,1 мл, 0,63 экв.) в толуоле (325 мл). Автоклав закрывали и удаляли из атмосферы Ν2. Автоклав заполняли газом 8упСах® (эквимолярная смесь СО/Н2) и давление газа поддерживали на постоянном уровне (75 ρχί (~5,17-105 Па)). Перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч при 85°С. Неочищенную смесь фильтровали через слой СеШе® и промывали СН2С12 до прозрачности. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением красного масла (86%), которое при стоянии кристаллизовалось. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 2,6 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 7,65-8,0 (3Н, т), 10,0 (1Н, с).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-формил-2-метилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 84А. Метиловый эфир 2-бензилокси-4-формилбензойной кислоты (384 мг, 86%), ЖХ-Е8/МС: т/е 293,0 (М+23).
Пример получения 84В. Метиловый эфир 4-формил-2-трифторметилбензойной кислоты (1,29 г, 92%), ЖХ-Е8/МС: т/е 233,3 (М+1).
Пример получения 84С. Метиловый эфир 3-формил-5-трифторметилбензойной кислоты (0,5 г, 78%), Ή ЯМР (СБС1з) (м.д.): 3,95 (3Н, с), 8,25 (1Н, с), 8,5 (1Н, с), 8,7 (1Н, с), 10,1 (1Н, с).
Пример получения 85. (4-Йод-3-метилфенил)метанол.
К раствору 4-йод-3-метилбензойной кислоты (5,2 г, 20 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям 2,0М боран-диметилсульфидный комплекс в ТГФ (40,0 мл, 80 ммоль). Перемешивали данную смесь в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили при 0°С метанолом (20 мл) и данную смесь упари
- 27 015632 вали досуха при пониженном давлении. Остаток распределяли между ЕЮАс (80 мл) и водой (60 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (60 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэшхроматографией (градиентом ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,7 г, 95%). Н ЯМР (СПС13) (м.д.): 2,4 (3Н, с), 4,55 (2Н, с), 6,8-7,75 (3Н, т).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения (4-йод-3метилфенил)метанола, с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 85А. (4-Йод-3-трифторметилфенил)метанол (2,1 г, 92%), 1Н ЯМР (СЭС13) (м.д.): 2,18 (1Н, с), 4,8 (2Н, с), 7,4-8,0 (3Н, т).
Пример получения 85В. (3-Йод-5-трифторметилфенил)метанол (2,1 г, 92%), 1Н ЯМР (СЭСР) (м.д.): 2,7 (1Н, с), 4,65 (2Н, с), 7,5-7,85 (3Н, т).
Пример получения 86. Метиловый эфир 4-гидроксиметил-2-метилбензойной кислоты.
В реактор Парра из жаропрочного сплава Хастеллой с реакционным объемом 50 мл, предназначенный для работы под давлением, добавляли ацетат палладия (0,161 г, 0,7 ммоль), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (ΌΡΡΒ) (0,363 г, 0,85 ммоль), (4-йод-3-метилфенил)метанол (1,80 г, 7,25 ммоль), сухой метанол (10,0 мл), сухой триэтиламин (5,25 мл, 37,7 ммоль) и сухой ацетонитрил (15,0 мл). Реакционный резервуар откачали и продували азотом (4х). Затем реакционный резервуар откачали и промывали оксидом углерода (4х). Затем реакционный резервуар заполняли оксидом углерода при давлении 100 ρδΐ (690 кПа), герметизировали и перемешивали реакционную смесь при 100°С в течение 4 ч, поддерживая давление оксида углерода на уровне 100 ρβί (690 кПа). Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и из реакционного резервуара удаляли оксид углерода. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток распределяли между ЕЮАс (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (1,18 г, 90%). ЖХЕ8/МС: т/е 181,3 (М+1).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-гидроксиметил-2-метилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 86А. Метиловый эфир 2-бензилокси-4-гидроксиметилбензойной кислоты (450 мг, 40%), ЖХ-Е8/МС: т/е 273,0 (М+1).
Пример получения 86В. Метиловый эфир 4-метилнафталин-1-карбоновой кислоты (3,85 г, 85%), ЖХ-Е8/МС: т/е 201,0 (М+1).
Пример получения 86С. Метиловый эфир 4-гидроксиметил-2-трифторметилбензойной кислоты (1,42 г, 87%), ЖХ-Е8/МС: т/е 235,0 (М+1).
Пример получения 86Ό. Метиловый эфир 3-гидроксиметил-5-трифторметилбензойной кислоты (0,65 г, 24%), Ή ЯМР (СОС13) (м.д.): 3,05 (1Н, ушир.с), 3,9 (3Н, с), 4,7 (2Н, с), 7,75 (1Н, с), 8,1 (2Н, с).
Пример получения 86Е. Метиловый эфир 2-бензоил-4-метилбензойной кислоты (67 г, 49%), ЖХЕ8/МС: т/е 255,3 (М+1).
Пример получения 87. Метиловый эфир 4-формил-2-метилбензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 4-гидроксиметил-2-метилбензойной кислоты (0,49 г, 2,7 ммоль) в метиленхлориде (8,0 мл), имеющему температуру 0°С, последовательно добавляли бикарбонат натрия (0,46 г, 5,4 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (0,14 г, 3,3 ммоль). Перемешивали данную смесь при комнатной температуре в течение 1,0 ч и гасили водой (2,0 мл). Смесь распределяли между СН2С12 (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (0,35 г, 72%). 1Н ЯМР (СБС1з) (м.д.): 2,6 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 7,65-8,0 (3Н, т), 10,0 (1Н, с).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-формил-2-метилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 87А. Метиловый эфир 2-бром-4-формилбензойной кислоты (440 мг, 61%), ЖХЕ8/МС: т/е 261,0 (М+18).
Пример получения 87В. Метиловый эфир 2-бутокси-4-формилбензойной кислоты (240 мг, 90%), ЖХ-Е8/МС: т/е 237,3 (М+1).
Пример получения 87С. Метиловый эфир 2-бутириламино-4-формилбензойной кислоты (550 мг, 87%), ЖХ-Е8/МС: т/е 250,3 (М+1), 248,3 (М-1).
Пример получения 87Ό. Метиловый эфир 4-формил-2-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (447 мг, 82%), ЖХ-Е8/МС: т/е 303,3 (М+18), 284,3 (М-1).
Пример получения 88. Метиловый эфир 3-бензилокси-4-йод-бензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 3-гидрокси-4-йод-бензойной кислоты (1,2 г, 4,3 ммоль), карбоната калия (1,78 г, 13 ммоль), ацетона (15,0 мл), бензилбромида (1,5 г, 8,6 ммоль) и ΤΒАI (0,05 г) нагревали до 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между ЕЮАс
- 28 015632 (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,58 г, 99%). ЖХ-Е8/МС: т/е 386,0 (М+18).
Пример получения 89. 3-Бензилокси-4-йодфенилметанол.
Смесь метилового эфира 3-бензилокси-4-йод-бензойной кислоты (1,58 г, 4,3 ммоль), гидроксида лития (0,52 г, 21 ммоль), ТГФ (10 мл), МеОН (10 мл) и воды (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,0 ч и подкисляли 1,0М НС1. Смесь распределяли между ЕЮАс (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения. Промежуточный продукт растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали 2,0М боран-диметилсульфидным комплексом в ТГФ (10 мл, 20 ммоль) в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили при 0°С метанолом (10 мл) и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток распределяли между ЕЮАс (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэшхроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,32 г, 90%). ЖХ-Е8/МС: т/е 358,0 (М+18).
Пример получения 90. Метиловый эфир 2-изопропокси-4-метилбензойной кислоты.
К смеси метилового эфира 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль), трифенилфосфина (1,9 г, 7,2 ммоль) и изопропанола (0,72 г, 12,0 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли по каплям при 0°С О1АЭ (1,45 г, 7,2 ммоль). Перемешивали данную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток распределяли между ЕЮАс (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэшхроматографией, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,4 г, 96%). ЖХ-Е8/МС: т/е 209,0 (М+1).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 2-изопропокси-4-метилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 90 А. Метиловый эфир 2-бутокси-4-метилбензойной кислоты (1,0 г, 74%), ЖХЕ8/МС: т/е 223,3 (М+1).
Пример получения 90В. Метиловый эфир 2-бутокси-5-метилбензойной кислоты (0,85 г, 64%), ЖХЕ8/МС: т/е 223,3 (М+1).
Пример получения 90С. Диметиловый эфир 5-бутоксиизофталевой кислоты (2,1 г, 83%), ЖХЕ8/МС: т/е 284,0 (М+1).
Пример получения 91. Метиловый эфир 4-бромметил-2-изопропоксибензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 2-изопропокси-4-метилбензойной кислоты (1,0 г, 4,8 ммоль), дибензоилпероксида (100 мг) и ΝΒ8 (0,85 г, 4,8 ммоль) в СС14 (20 мл) нагревали при 70°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали, с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г, 51%). ЖХ-Е8/МС: т/е 287,0 (М+1).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-бромметил-2-изопропоксибензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 91А. Метиловый эфир 4-бромметил-2-бутоксибензойной кислоты (0,6 г, 52%), ЖХ-Е8/МС: т/е 301,0 (М+1).
Пример получения 91В. Метиловый эфир 5-бромметил-2-бутоксибензойной кислоты (0,44 г, 65%), ЖХ-Е8/МС: т/е 301,0 (М+1).
Пример получения 91С. Метиловый эфир 3-бромметил-5-метилбензойной кислоты (2,73 г, 62%), ЖХ-Е8/МС: т/е 260,0 (М+18).
Пример получения 91Ό. Метиловый эфир 6-бромметилникотиновой кислоты (575 мг, 43%), ЖХЕ8/МС: т/е 230,0 (М+1).
Пример получения 91Е. Метиловый эфир 4-бромметил-2,3-дифторбензойной кислоты (1,95 г, 76%), ЖХ-Е8/МС: т/е 282,0 (М+18).
Пример получения 91Е. Метиловый эфир 4-бромметил-3-трифторметилбензойной кислоты (0,7 г, 89%), Ή ЯМР (СБС13) (м.д.): 3,85 (3Н, с), 4,6 (2Н, с), 7,4-8,3 (3Н, т).
Пример получения 916. 2-Бром-4-метилбензойная кислота (4,3 г, 63%), ЖХ-Е8/МС: т/е 292,7 (М1).
Пример получения 91Н. Метиловый эфир 4-бромметил-2-бутириламинобензойной кислоты (2,9 г, 98%). ЖХ-Е8/МС: т/е 314,0 (М+1).
Пример получения 911. Метиловый эфир 4-бромметилнафталин-1-карбоновой кислоты (1,44 г, 86%), ЖХ-Е8/МС: т/е 281,0 (М+1).
Пример получения 91Т Метиловый эфир 2-бензоил-4-бромметилбензойной кислоты (450 мг, 51%),
- 29 015632
ЖХ-Е8/МС: т/е 333,0 (М+1).
Пример получения 91К. Метиловый эфир 4-бромметил-2-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (3,75 г, 91%), ЖХ-Е8/МС: т/е 350,0 (М+1), 367,0 (М+18).
Пример получения 92. Метиловый эфир 2,3-дифтор-4-метилбензойной кислоты.
К раствору 2,3-дифтор-4-метилбензойной кислоты (5,0 г, 29 ммоль) в СН2С12 (20 мл) и МеОН (20 мл) добавляли 2,0 М ΤΜ8ί.ΉΝ2 в гексане (17,5 мл, 34,9 ммоль) при 0°С. Перемешивали реакционную смесь в течение 1,0 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (5,7 г, 100%). ЖХЕ8/МС: т/е 208,3 (М+23).
Пример получения 93. Метиловый эфир 4-метил-3-трифторметилбензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (580 мг, 95%) получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 2,3-дифтор-4-метилбензойной кислоты с использованием 4-метил-3трифторметиловой кислоты. ЖХ-Е8/МС: т/е 236,3 (М+18).
Пример получения 94. Метиловый эфир 2-бром-4-гидроксиметилбензойной кислоты.
Смесь 2-бром-4-метилбензойной кислоты (9,5 г, 32,3 ммоль), ТГФ (30,0 мл) и 50 М №ЮН (26 мл, 129 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли 5,0М НС1 и экстрагировали ЕЮАс (80 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (60 мл) и сушили (№28О4). После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением остатка. Остаток растворяли в СН2С12 (50 мл) и МеОН (50 мл) и обрабатывали 2,0М ТМ8СН^ в гексане (30 мл, 60 ммоль) при 0°С в течение 1,0 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,3 г, 29%). ЖХ-Е8/МС: т/е 247,0 (М+1).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 2-бром-4-гидроксиметилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 94А. Метиловый эфир 2-бутокси-4-гидроксиметилбензойной кислоты (270 мг, 68%), ЖХ-Е8/МС: т/е 239,3 (М+1).
Пример получения 94В. Метиловый эфир 4-гидроксиметил-2-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (580 мг, 19%), ЖХ-Е8/МС: т/е 305,0 (М+18), 286,3 (М-1).
Пример получения 94С. Метиловый эфир 2-бутириламино-4-гидроксиметилбензойной кислоты (640 мг, 28%), ЖХ/МС: 252,3 (М+1).
Пример получения 95. Метиловый эфир 2-бром-4-[1,3]диоксин-2-илбензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 2-бром-4-формилбензойной кислоты (440 мг, 1,8 ммоль), этиленгликоля (1,1 г, 18 ммоль) и паратолуолсульфоновой кислоты (30 мг) в ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэшхроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (380 мг, 73%). ЖХЕ8/МС: т/е 287,0 (М+1).
Пример получения 96. Метиловый эфир 4-[1,3]диоксин-2-ил-2-пентилбензойной кислоты. К дегазированному раствору метилового эфира 2-бром-4-[1,3]диоксин-2-илбензойной кислоты (380 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли РбС12 (брр£)2 (108 мг, 0,13 ммоль) и бромид н-пентилцинка (0,5М в ТГФ, 8,0 мл, 4,0 ммоль). Данную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между ЕЮАс (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (360 мг, 98%). ЖХ-Е8/МС: т/е 279,3 (М+1).
Пример получения 97. Метиловый эфир 4-формил-2-пентилбензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 4-[1,3]диоксин-2-ил-2-пентилбензойной кислоты (360 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли концентрированную НС1 (0,55 мл, 6,5 ммоль). Перемешивали реакционную смесь в течение 2,0 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (236 мг, 98%). ЖХ-Е8/МС: т/е 235,3 (М+1).
Пример получения 98. Метиловый эфир 2-бутирамино-4-метилбензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 2-амино-4-метилбензойной кислоты (1,5 г, 9,0 ммоль) и триэтиламина (1,4 г, 13,5 ммоль) в метиленхлориде (30,0 мл), имеющему температуру 0°С, добавляли по каплям бутирилхлорид (1,2 г, 10,8 ммоль). Перемешивали данную смесь при 0°С в течение 30 мин и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (2,2 г, 100%). ЖХ-Е8/МС: т/е 236,3 (М+1).
- 30 015632
Следующее соединение получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 2бутириламино-4-метилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 98А: метиловый эфир 4-метил-2-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (3,2 г, 93%), ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 272,3 (М+1), 289,2 (М+18).
Пример получения 99. 4-Йод-3-трифторметилбензойная кислота.
К суспензии 4-амино-3-трифторметилбензойной кислоты (1,8 г, 8,8 ммоль) в концентрированной НС1 (30,0 мл), имеющей температуру 0°С, добавляли по каплям раствор нитрита натрия (0,76 г, 11,0 ммоль) в воде (15 мл). Перемешивали данную смесь при 0-10°С в течение 30 мин. Добавляли по каплям раствор йодида калия (14,6 г, 88 ммоль) в воде (25 мл). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,0 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (80 мл), промывали насыщенным раствором соли (80 мл), сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,4 г, 86%). ЖХ-ЕЗ/МС: 339,3 (М+23), 315,0 (М-1).
Пример получения 100. 3-Йод-5-трифторметилбензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение (3,86 г, 78%) получали, по существу, согласно примеру получения 4-йод-3-трифторметилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества. ЖХЕЗ/МС: т/е 315,0 (М-1).
Пример получения 101. Монометиловый эфир 5-бутоксиизофталевой кислоты.
Суспензию диметилового эфира 5-бутоксиизофталевой кислоты (2,0 г, 7,5 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (по 5,0 мл каждого из компонентов) обрабатывали гидроксидом лития (0,22 г, 9,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 1,0 ч. Реакционную смесь подкисляли 1,0М НС1, продукт экстрагировали ЕЮАс (30 мл), промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1,0 г, 53%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 270,3 (М+18), 251,3 (М-1).
Пример получения 102. (3-Бутокси-5-гидроксиметилфенил)метанол.
Раствор монометилового эфира 5-бутоксиизофталевой кислоты (1,0 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали 2, 0М боран-диметилсульфидным комплексом в гексане (10 мл, 20 ммоль). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь осторожно гасили метанолом (10 мл) и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,78 г, 88%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 211,3 (М+1).
Пример получения 103. 3-Бутокси-5-формилбензойная кислота.
Стадия А.
(3-Бутокси-5-гидроксиметилфенил)метанол (780 мг, 3,7 ммоль) окисляли до соответствующего альдегида (740 мг, 97%), по существу, согласно методике, описанной для синтеза метилового эфира 4формил-2-метилбензойной кислоты. ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 206,1 (М+1).
Стадия В.
Полученный на стадии А альдегид (740 мг, 3,6 ммоль) растворяли в ДМФА (5,0 мл) и обрабатывали оксоном (2,2 г, 3,6 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,0 ч. Реакционную смесь гасили 10% раствором бисульфита натрия (10 мл), продукт экстрагировали ЕЮАс (40 мл), промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое было загрязнено примесями переокисленных бискислотных продуктов (800 мг, 100%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 221,3 (М-1).
Пример получения 104. Бензиловый эфир (4-гидрокси-2-метил)карбаминовой кислоты.
К суспензии 4-амино-3-метилфенола (10,8 г, 88 ммоль) в ТГФ (80 мл) и насыщенном растворе бикарбоната натрия (50 мл) добавляли по каплям бензилхлорформиат (18,0 г, 105 ммоль). Перемешивали реакционную смесь в течение 1,0 ч. Две образовавшиеся фазы разделяли и органическую фазу концентрировали с получением остатка. Остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и 5% НС1 (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (21,0 г, 93%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 258,3 (М+1), 256,0 (М-1).
Пример получения 105. Бензиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилфенил]карбаминовой кислоты.
К раствору бензилового эфира (4-гидрокси-2-метил)карбаминовой кислоты (21,0 г, 81,7 ммоль) и имидазола (6,7 г, 98 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли раствор трет-бутилхлордиметилсилана (14,8 г, 98 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°С. После добавления перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который распределяли между ЕЮАс (100 мл) и 5% НС1 (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке со
- 31 015632 единения в виде желтоватого твердого вещества (28,8 г, 95%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 372,3 (М+1).
Пример получения 106. Бензиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилфенил]метилкарбаминовой кислоты.
К раствору бензилового эфира [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилфенил]карбаминовой кислоты (18 г, 4 8,5 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли порциями гидрид натрия (60% дисперсию в масле, 2,3 г, 58 ммоль) при 0°С. Перемешивали данную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли йодметан (8,2 г, 58 ммоль). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили Ща2З04), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (14,0 г, 75%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 386,0 (М+1).
Пример получения 107. [4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метилфенил]метиламин.
Смесь бензилового эфира [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилфенил]метилкарбаминовой кислоты (14,0 г, 36,0 ммоль) и палладия на углероде (10% по массе, 0,5 г) в метаноле (100,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (7,4 г, 81%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 252,3 (М+1).
Пример получения 108. Метиловый эфир 4-({[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилфенил] метиламино }метил)-2-метилбензойной кислоты.
Смесь [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилфенил]метиламина (643 мг, 2,6 ммоль, 1,2 экв.) и метилового эфира 4-формил-2-метилбензойной кислоты (380 мг, 2,1 ммоль), уксусной кислоты (252 мг, 4,2 ммоль, 2,0 экв.), триацетоксиборгидрида натрия (8 90 мг, 4,2 ммоль, 2,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между ЕЮАс (50 мл) и 5% NаНС03 (40 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили Ща2З04), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом смеси ЕЮАс в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (1,0 г, 95%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 414,3 (М+1).
Пример получения 109. Метиловый эфир 2-бутокси-4-({[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2метилфенил]метиламино}метил)бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-({ [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилфенил]метиламино }метил)-2-метилбензойной кислоты с использованием в качестве исходных веществ [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2метилфенил]метиламина и метилового эфира 2-бутокси-4-формилбензойной кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде сиропа и использовали без дополнительной очистки. ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 472,3 (М+1).
Пример получения 110. Метиловый эфир 4-{[(4-гидрокси-2-метилфенил)метиламино]метил}-2метилбензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 4-({[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилфенил]метиламино} метил)-2-метилбензойной кислоты (1,0 г, 2,1 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) добавляли 1,0М ТВАЕ (тетрабутиламмонийфторид)/ТГФ (3,2 мл, 3,2 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали реакционную смесь в течение 1,0 ч. Смесь распределяли между ЕЮАс (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили Ща2З04), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,45 г, 62%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 300,3 (М+1), 298,3 (М-1).
Пример получения 111. Метиловый эфир 2-бутокси-4-{[(4-гидрокси-2-метилфенил)метиламино] метил}бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (200 мг, 55%) получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-{[(4-гидрокси-2-метилфенил)метиламино]метил}-2-метилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества. ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 358,3 (М+1).
Пример получения 112. 6-Бромбензо[б]изотиазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно методике 3 \У0 2005/092890, с использованием подходящего исходного вещества. ЕЗ/МС: т/е 255,0 (М-1).
Пример получения 113. 6-(4-Гидрокси-2-метилфенил)бензо[б]изотиазол-3-карбоновая кислота.
К дегазированному раствору 6-бромбензо[б]изотиазол-3-карбоновой кислоты (0,42 г, 1,54 ммоль), 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил [ 1,3,2] диоксаборолан-2-илфенола (0,54, 2,31 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (0,064 г, 0,154 ммоль) и фосфата калия (0,71 г, 3,1 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (4 мл) добавляли Рб(0Ас)2 (6,5 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь еще раз дегазировали и нагревали до 80 градусов в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАс и 1н. НС1. Слои разделяли и концентрировали. Неочищен
- 32 015632 ное вещество разбавляли 20 мл МеОН и 2 мл Н28О4 и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очищали флэшхроматографией (20-50% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 26%). Е8/МС: т/е 300,0 (М+1).
Следующее соединение получали, по существу, согласно примеру получения 6-(4-гидрокси-2метилфенил)бензо[4]изотиазол-3-карбоновой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 113А. 6-(4-Гидрокси-2-метилфенил)-1-метил-1Н-индазол-3-карбоновая кислота (0,53 г, 75%), Е8/МС: т/е 297,0 (М+1).
Пример получения 114. Метиловый эфир 6-бром-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно методике 4 АО 2005/092890, с использованием подходящего исходного вещества. Е8/МС: т/е 254,0 (М+1).
Пример получения 115. Метиловый эфир 6-бром-1-метил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно методике 1ά АО 2005/080389, с использованием подходящего исходного вещества. Е8/МС: т/е 268,0 (М+1).
Пример получения 116. Этиловый эфир бензо[Ь]тиофен-5-карбоновой кислоты.
К бензотиофен-5-карбоновой кислоте (1 г, 5,44 ммоль) добавляли насыщенный раствор НС1 в этаноле (15 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли диэтиловый эфир и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водный слой удаляли. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили (№28О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (1,0 г, 89%). 'Н ЯМР (СОС13): δ 8,54 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,92 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,51 (д, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=5,4 Гц), 4,42 (с, 2Н, 1=6,8 Гц), 1,43 (т, 3Н, 1=6,8 Гц).
Пример получения 117. Этиловый эфир 2-(4-метокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоновой кислоты.
Карбонат цезия (9,70 ммоль; 3,19 г) сушили в герметизируемой пробирке в вакууме в течение 2 ч при 150°С и охлаждали до комнатной температуры. В атмосфере азота добавляли йодид меди (I) (9,70 ммоль; 1,86 г), Р4(ОАс)2 (0,24 ммоль; 55 мг), трифенилфосфин (0,485 ммоль; 128,50 мг), 2-бром-5метокситолуол (9,70 ммоль; 2,14 мл), этиловый эфир бензо[Ь]тиофен-5-карбоновой кислоты (4,85 ммоль; 1 г) и безводный ДМФА (24 мл) и перемешивали данную смесь при 140°С. Через 24 ч добавляли Р4(ОАс)2 (0,24 ммоль; 55 мг) и трифенилфосфин (0,485 ммоль; 128,50 мг) и перемешивали смесь в течение еще 24 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли воду и этилацетат. Полученную суспензию фильтровали через Се1Пе® и промывали этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии (0-10% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (960 мг, 61%) в виде бесцветного твердого воскообразного вещества. ЖХ-Е8/МС: т/е 326 (М).
Пример получения 118. Этиловый эфир 2-(4-гидрокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 2-(4-метокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоновой кислоты (1,07 ммоль; 350 мг) в безводном дихлорметане (4,00 мл), имеющему температуру 0°С, в атмосфере азота добавляли раствор бромида бора (1М в дихлорметане, 1,29 ммоль; 1,29 мл) и перемешивали данную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду и этилацетат. Водный слой отделяли, органический слой сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли ацетилхлорид (3,48 ммоль, 0,25 мл). Перемешивали данную смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель удаляли и остаток подвергали хроматографии (5-20% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-Е8/МС: т/е 313 (М+1).
Пример получения 119. Бензо[Ь]тиофен-7-карбоновая кислота.
К суспензии активированного магния (14,08 ммоль; 345,6 мг) в 2 мл безводного ТГФ при 65°С медленно добавляли раствор 7-бромбензотиофена (9,38 ммоль; 2 г) в 10 мл безводного ТГФ и перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и в течение 5 мин смесь барботировали током диоксида углерода. Через 1 ч добавляли 1н. НС1, пока рН смеси не достигал 1. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали и концелтрировали при пониженном давлении. Добавляли петролейный эфир и полученное твердое вещество отделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 63%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (СОС13): δ 8,26 (д, 1Н, 1=6,5 Гц), 8,10 (дд, 1Н, 4=7,3 Гц, 1 Гц), 7,61 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,44 (д, 1Н, 1=5,6 Гц).
Пример получения 120. Этиловый эфир бензо[Ь]тиофен-7-карбоновой кислоты.
К раствору бензо[Ь]тиофен-7-карбоновой кислоты (4,94 ммоль; 880 мг) в этаноле (20 мл) добавляли ацетилхлорид (14,8 ммоль; 1,05 мл) и перемешивали данную смесь при температуре кипения с обратным
- 33 015632 холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляли. К остатку добавляли этилацетат, полученный раствор промывали водой, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (880 мг, 92%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (0Ό0Ί3): δ 8,12 (дд, 1Н, 1=7,2 Гц, 0,6 Гц), 8,03 (дд, 1Н, 1=7,6 Гц, 1,2 Гц), 7,58 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,46 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,41 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 4,50 (с, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,47 (т, 3Н, 1=7,3 Гц).
Пример получения 121. Этиловый эфир 2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензо[Ь] тиофен-7-карбоновой кислоты.
Бис(пинаколато)дибор (433,17 мкмоль; 110,00 мг), ди-му-хлорбис((1,2,5,6-ета)-1,5-циклооктадиен) дииридий (6,50 мкмол; 4,41 мг), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (13,00 мкмол; 3,49 мг) помещали в герметизируемую пробирку. Пробирку продували азотом, затем добавляли безводный октан (2,60 мл). Добавляли этиловый эфир бензо[Ь]тиофен-7-карбоновой кислоты (1,73 ммол; 357,39 мг). Перемешивали смесь при 90°С в течение 16 ч. К смеси добавляли диэтиловый эфир и затем промывали НС1 (1М) и водой. Органический слой сушили (№28О4, фильтровали и концентрировали. Добавляли гексан. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и удаляли растворитель с получением 470 мг смеси исходного вещества и желаемого соединения в соотношении 1:1. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-Е8/МС: т/е 333 (М+1).
Пример получения 122. Этиловый эфир 2-(4-гидрокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-7-карбоновой кислоты.
К суспензии 4-бром-3-метилфенола (1,04 ммол; 194,23 мг), карбоната цезия (2,08 ммол; 683,53 мг), Рб(ОАс)2 (103,84 мкмол; 23,55 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (311 мкмол; 176 мг) в безводном ДМФА (1,6 мл), имеющей температуру 80°С, в атмосфере азота, с помощью поршневого насоса (3 мл/2 ч), добавляли раствор этилового эфира 2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензо[Ь] тиофен-7-карбоновой кислоты (1,04 ммоль; 345,00 мг) в безводном ДМФА (2,5 мл). Перемешивали данную смесь при 80°С в течение 1 ч и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь вливали в смесь этилацетата и НС1 (1М), фильтровали через СеШе® и промывали этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои объединяли, промывали водой, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (10-40% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-Е8/МС: т/е 311 (М-1).
Пример получения 123. Метиловый эфир 3-фтор-4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты.
Раствор 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (0,241 г, 1,03 ммоль) и метилового эфира 4-бром-2-фторбензойной кислоты (0,240 г, 1,03 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали трехкратным вакуумированием и продувной Ν2. К полученному раствору добавляли Рб(РРй3)4 (0,010 г) и водный раствор №ьСО3, (1,0 мл, 2,0М). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 24 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали добавлением НС1 (1,0М, 3,0 мл) и концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 25-30% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0,211 г, 79%). !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,95-7,91 (т, 1Н), 7,10-7,04 (м, 3Н), 6,74-6,69 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).
Следующий список соединений получали, по существу, как описано в примере получения метилового эфира 3-фтор-4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 123А: метиловый эфир 3,5-дифтор-4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты (0,230 г, 77%), Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,18-7,16 (д, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,71-6,68 (дд, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
Пример получения 124. Метиловый эфир 3-метил-4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты.
Стадия А.
Раствор 4-бром-2-метилбензойной кислоты (1,08 г, 5,02 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали Н28О4 (0,20 мл). Перемешивали данную смесь при 80°С в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали водным раствором №ьСО3, и концентрировали, остаток экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали, с получением метилового эфира 4-бром-2-метилбензойной кислоты (1,25 г, 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ): δ 7,78 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н).
Стадия В.
Раствор 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (0,241 г, 1,03 ммоль) и метилового эфира 4-бром-2-метилбензойной кислоты (0,236 г, 1,03 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали трехкратным вакуумированием и продувной Ν2. К полученному раствору добавляли Рб(РРй3)4 (0,010 г) и водный раствор №13СО3 (1,0 мл, 2,0М). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 24 ч
- 34 015632 в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали добавлением ΗΟΊ (1,0М, 3,0 мл) и концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 25-30% этилацетатом в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (0,199 г, 75%). !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,95-7,91 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 3, 90 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н).
Следующий список соединений получали, по существу, как описано в примере получения метилового эфира 3-метил-4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 124А. метиловый эфир 3-хлор-4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты (0,089 г, 63%), !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,86-7,83 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,23-7,20 (д, 1Н), 7,067,04 (д, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,72-6,70 (д, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н).
Пример получения 125. 3-Бутокси-4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-карбальдегид.
Стадия А.
К NаΗ (0,356 г, 8,90 ммоль) медленно добавляли раствор 4-бром-2-гидроксибензонитрила (0,89 г, 4,45 ммоль) в ТГФ (50 мл) и 1-бутаноле (2,0 мл). Перемешивали данную смесь при комнатной температуре в течение одного часа и гасили водой (10 мл). Смесь концентрировали и остаток экстрагировали этилацетатом (20 млх2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-бром-2-бутоксибензонитрила (0,65 г, 57%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,37-7,34 (д, 1Н), 7,11-7,08 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 4,04-4,01 (т, 2Н), 1,80 (тт, 2Н), 1,50 (тт, 2Н), 0,95 (т, 3Н).
Стадия В.
К раствору 4-бром-2-бутоксибензонитрила (0,58 г, 2,28 ммоль) в толуоле (20 мл) при -78°С добавляли ОГВАБ-И (1,0М, 4,56 мл). Перемешивали данную смесь в течение ночи и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением МеОН (5 мл) и смесь вливали в ΝΗ4Ο1 (водный, 30 мл). Перемешивали полученную смесь в течение 5 мин, обрабатывали Η2БО4 (10%, 10 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-бром-2-бутоксибензальдегида (0,41 г, 70%). ЕБ/МС: т/е 257,0; 259,0 (М+1).
Стадия С.
Раствор 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (0,210 г, 0,898 ммоль) и 4бром-2-бутоксибензальдегида (0,210 г, 0,817 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали трехкратным вакуумированием и продувной Ν2. К полученному раствору добавляли Рб(РРй3)4 (0,010 г) и водный раствор №ьСО3, (1,0 мл, 2,0М). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 24 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали добавлением ΗΟ1 (1,0М, 3,0 мл) и концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом (30 млх2), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 25-30% этилацетатом в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (0,198 г, 85%). ЕБ/МС: т/е 283,0 (М-1).
Пример получения 126. Этиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)бензо[б]изоксазол-3карбоновой кислоты.
Стадия А.
Раствор (4-бром-2-нитрофенил)уксусной кислоты (5,00 г, 19,2 ммоль) в метаноле (100 мл) обрабатывали концентрированной ΗΟ1 (1,0 мл). Перемешивали данную смесь при 85°С в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали водным раствором №ьСО3 и концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением метилового эфира (4-бром-2-нитрофенил)уксусной кислоты в виде коричневого твердого вещества (5,27 г, 100%).
Стадия В.
Раствор метилового эфира (4-бром-2-нитрофенил)уксусной кислоты (0,99 г, 3,61 ммоль) в этаноле (8 мл) при комнатной температуре обрабатывали изоамилнитритом (0,60 мл, 4,47 ммоль). Добавляли раствор №1ОЕ1 в этаноле (1,9М, 2,0 мл) и перемешивали данную смесь в течение 2 ч при 60°С и в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали добавлением ΗΟ1 (1,0М, 4,0 мл) и концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 25% этилацетатом в гексанах, с получением этилового эфира 6-бромбензо[б]изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,36 г, 37%). ЕБ/МС: т/е 269,8; 271,8 (М+1).
Стадия С.
Раствор 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (0,624 г, 2,67 ммоль) и этилового эфира 6-бромбензо[б]изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,360 г, 1,33 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали трехкратным вакуумированием и продувной Ν2. К данному раствору добавляли Рб2(бЬа)3 (0,010 г), трициклогексилфосфин (РСу3, 10 мг) и водный раствор К3РО4 (1,5 мл, 1,30М). Полу
- 35 015632 ченную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 25% этилацетатом в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (0,366 г, 93%). Е8/МС: т/е 298,0 (М+1); 296,0 (М-1).
Пример получения 127. Метиловый эфир 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)бензофуран-3-карбоновой кислоты.
Стадия А.
Раствор 2-йод-5-метоксифенола (39 г, 156 ммоль) в диметилформамиде (300 мл) и Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилгуанидине (150 мл) обрабатывали йодидом меди (I) (1,89 г, 9,82 ммоль) и хлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(11) (1,9 г; 2,71 ммоль; 1,900 г). Данную смесь охлаждали до -78°С и в течение 1 ч барботировали пропаном (100 г; 2,50 моль). Перемешивали реакционную смесь и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение 6 ч. После перемешивания в течение 2 суток реакционную смесь гасили водой (800 мл) и экстрагировали ЕЮАс (500 мл). Органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (при элюировании смесью 10% ЕЮАс/гексаны) и подходящие фракции концентрировали. Оставшееся вещество сушили в вакууме с получением 6-метокси-2-метилбензофурана (17,5 г, 69%). Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,31-7,29 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,81-6,79 (д, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н).
Стадия В.
Раствор 6-метокси-2-метилбензофурана (17,4 г, 107 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0°С обрабатывали бромидом бора (1,0М, 107 мл). Перемешивали данную смесь при 0°С в течение 60 мин и гасили водой (50 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 25% ЕЮАс/гексаны, и подходящие фракции концентрировали. Оставшееся вещество растворяли в дихлорметане (150 мл) и триэтиламине (17,0 мл, 122 ммоль) и обрабатывали при 0°С уксусным ангидридом (7,22 мл, 76,35 ммоль). Перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением МеОН (10 мл) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 25% ЕЮАс/гексаны с получением 2-метилбензофуран-6-илового эфира уксусной кислоты (9,50 г, 82%). Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,40-7,38 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,91-6,88 (д, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
Стадия С.
К суспензии треххлористого алюминия (20,0 г, 150 ммоль) в дихлорметане (2 00 мл) добавляли оксалилхлорид (13,0 мл, 150 ммоль) и перемешивали данную смесь при 0°С в течение 30 мин. В течение 10 мин добавляли раствор 2-метилбензофуран-6-илового эфира уксусной кислоты (9,50 г; 49,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Ледяную баню удаляли и реакционную перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением МеОН (50 мл). Смесь концентрировали с получением остатка, который растворяли в метаноле (250 мл) и обрабатывали карбонатом калия (8,28 г, 59,9 ммоль). Перемешивали данную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (250 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (при элюировании смесью 25% ЕЮАс/гексаны) и подходящие фракции концентрировали. Оставшееся вещество сушили в вакууме с получением 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (9,56 г, 93%). Е8/МС: т/е 207,0 (М+1); 205,0 (М-1).
Стадия Ό. Раствор метилового эфира 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (9,5 г, 4 6,07 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и триэтиламине (12,8 мл, 92,14 ммоль) при 0°С обрабатывали ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (8,54 л, 50,68 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 60 мин и гасили добавлением МеОН (10 мл). Смесь концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексаны, с получением метилового эфира 2-метил-6-трифторметансульфонилоксибензофуран-3-карбоновой кислоты (14,1 г, 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,99-7,96 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,21-7,18 (д, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н).
Стадия Е. Раствор метилового эфира 2-метил-6-трифторметансульфонилоксибензофуран-3карбоновой кислоты (3,25 г, 9,61 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (3,05 г, 12,0 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) дегазировали трехкратным вакуумированием и продувной азотом. Добавляли трициклогексилфосфин (108 мг, 0,384 ммоль), Рб(ОАс)2 (43 мг, 0,192 ммоль) и фторид цезия (2,92 г, 19,2 ммоль) и данную смесь нагревали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой рыхлый СеШе®. Фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 15% ЕЮАс/гексаны, с получением метилового эфира 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензофуран-3-карбоновой кислоты (1,96 г, 65%). Е8/МС т/е 317,0 (М+1).
- 36 015632
Пример получения 128. Метиловый эфир [6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)бензо[Ь]тиофен-3-ил]уксусной кислоты.
Стадия А.
К раствору 3-метоксибензолтиола (5,75 г, 41,0 ммоль) и карбоната калия (11,45 г, 82,02 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) при 0°С добавляли этиловый эфир 4-хлор-3-оксобутановой кислоты (6,12 мл, 45,11 ммоль). Перемешивали данную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали через рыхлый слой Се1йе®. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 25-30% ЕЮАс/гексаны, с получением этилового эфира 4-(3-метоксифенилсульфанил)-3оксомасляной кислоты (10,9 г, 99%)Е8/МС: т/е 267,0 (М-1).
Стадия В.
К метансульфоновой кислоте (26,6 мл, 406 ммоль) добавляли этиловый эфир 4-(3-метоксифенилсульфанил)-3-оксомасляной кислоты (10,9 г, 40,62 ммоль) и перемешивали данную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь вливали в ледяную воду (300 г) и экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над №2804, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (при элюировании смесью 20% ЕЮАс/гексаны) и подходящие фракции концентрировали. Оставшееся вещество сушили в вакууме с получением этилового эфира 4-метоксибензо[Ь]тиофен-3-ил)уксусной кислоты (6,00 г, 59%). Е8/МС: т/е 251,0 (М+1).
Стадия С.
К раствору этилового эфира (6-метоксибензо[Ь]тиофен-3-ил)уксусной кислоты (3,81 г, 15,22 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -78°С добавляли по каплям бромид бора (38,1 мл, 38,1 ммоль). Перемешивали данную смесь и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и гасили водой (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои сушили над №2804, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 30-40% ЕЮАс/гексаны. Подходящие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество сушили в вакууме с получением этилового эфира (6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3-ил)уксусной кислоты (3,35 г, 93%). Е8/МС: т/е 237,0 (М+1); 235,0 (М-1).
Стадия Ό.
К раствору этилового эфира (6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3-ил)уксусной кислоты (3,31 г, 14,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -78°С добавляли триэтиламин (3,90 мл, 28,0 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,60 мл, 15,4 ммоль). Перемешивали данную смесь и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением МеОН (5,0 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексаны, с получением этилового эфира (6-трифторметансульфонилоксибензо[Ь]тиофен-3ил)уксусной кислоты (5,05 г, 98%). Е8/ МС т/е 366,8 (М-1).
Стадия Е.
Раствор этилового эфира (6-трифторметансульфонилоксибензо[Ь]тиофен-3-ил)уксусной кислоты (2,21 г, 6,00 ммоль) и бис(пинаколато) дибора (1,90 г, 7,50 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) дегазировали трехкратным вакуумированием и продувной Ν2. Добавляли Рб(0Ас)2 (27 мг, 0,12 ммоль), трициклогексилфосфин (67 мг, 0,2 4 ммоль) и фторид цезия (1,82 г, 12,00 ммоль). Перемешивали данную смесь при 95°С в течение 1 ч и гасили водой (5 мл). Смесь фильтровали через рыхлый слой Се111е® и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над №ь80+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексаны. Подходящие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество сушили в вакууме с получением этилового эфира [6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензо[Ь]тиофен-3-ил]уксусной кислоты (1,56 г, 75%). Е8/МС: т/е (М+18): 364,0; (М+1): 347,0.
Пример получения 129. 2-Бензоил-4-метилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
К раствору (2-гидрокси-5-метилфенил)фенилметанона (5,0 г, 23,5 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли триэтиламин (3,56 г, 35 ммоль). Данную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (7,97 г, 28,2 ммоль). Перемешивали смесь при 0°С в течение 1,0 ч, гасили насыщенным раствором №1НС03 (20 мл), разбавляли дихлорметаном (30 мл). Слои разделяли, органический слой промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (Ν;·ι280.·ι) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (8Ю2, градиент ЕЮАс/Нех) с получением указанного в заголовке соединения (8,18 г, 100%) в виде масла. ЖХ-Е8/МС: 345,0 (М+1), 362,0 (М+18).
Пример получения 130. (3-Фтор-4-нитрофенокси)триизопропилсилан.
Смесь 3-фтор-4-нитрофенола (4,94 г, 31,4 ммоль), триизопропилхлорсилана (6,40 мл, 29,9 ммоль) и имидазола (4,85 г, 70,7 ммоль) в 70 мл дихлорметана перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли дихлорметан (100 мл), смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (Мд804) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (120 г), элюируя градиентом этилацета
- 37 015632 та в гептане (0-80%) с получением указанного в заголовке соединения (8,55 г, 87%) в виде масла. Е8/МС: т/е 314,3,0 (М+1).
Пример получения 131. 2-Фтор-4-триизопропилсиланилоксифениламин.
Колбу со смесью (3-фтор-4-нитрофенокси)триизопропилсилана (6,74 г, 21,5 ммоль) и этилацетата (200 мл) откачивали и три раза продували азотом. Добавляли 10% (по массе) палладий на углероде (550 мг). Колбу откачивали и три раза продували азотом, затем колбу откачивали и заполняли водородом из баллона. Смесь в колбе перемешивали в атмосфере водорода (давление баллона) в течение ночи. Смесь фильтровали на кизельгуре и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, 100%) в виде масла. ЖХ-Е8/МС: т/е 284,2 (М+1).
Следующее соединение получали, по существу, согласно примеру получения 2-фтор-4триизопропилсиланилоксифениламина с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 131А. 4-Амино-3-фторфенол (1,7 г, 96%), 1Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-6-) δ 8,75 (с, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 4,38 (с, 2Н).
Пример получения 132. трет-Бутиловый эфир (2-фтор-4-триизопропилсиланилоксифенил)карбаминовой кислоты.
Смесь 2-фтор-4-триизопропилсиланилоксифениламина (6,2 г, 21,9 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (4,65 г, 20,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемешивали в течение ночи при 75°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали на силикагеле (120 г), элюируя 100% дихлорметаном, с получением 6,5 г масла. Масло очищали на силикагеле (120 г), элюируя градиентом дихлорметана в гептане (1070%), с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г, 73%) в виде бесцветного масла. МС (Е8) т/е 383,3,0 (М-1).
Пример получения 133. (2-Фтор-6-метил-4-триизопропилсиланилоксифенил)метиламин.
К раствору трет-бутилового эфира (2-фтор-4-триизопропилсиланилоксифенил)карбаминовой кислоты (5,64 г, 14,7 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С добавляли трет-бутиллитий (17,5 мл, 2 9,8 ммоль). Через один час добавляли метилйодид (1,83 мл, 29,4 ммоль). Добавляли еще одну порцию трет-бутиллития (17,5 мл, 29,8 ммоль) и затем еще одну порцию метилйодида (1,83 мл, 29,4 ммоль). Данную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония и слои разделяли. Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением смеси масла и твердого вещества. Неочищенное вещество распределяли между дихлорметаном и водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые слои сушили (Мд8О4) и концентрировали. Полученный остаток очищали на силикагеле (120 г), элюируя 100% дихлорметаном, с получением 3,8 г масла. Масло обрабатывали холодным раствором 4М НС1 в диоксане. Через один час данную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные этилацетатные слои сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (120 г), элюируя 10% этилацетатом в гептане (3х), с получением 350 мг (7,6%) указанного в заголовке соединения в виде масла. ЖХ-Е8/МС: т/е 312,2 (М+1).
Пример получения 134. Метиловый эфир 4-{[(2-фтор-6-метил-4-триизопропилсиланилоксифенил) метиламино]метил}-2-метилбензойной кислоты.
Смесь (2-фтор-6-метил-4-триизопропилсиланилоксифенил)метиламина (326 мг, 1,05 ммоль) и метилового эфира 4-формил-2-метилбензойной кислоты (320 мг, 1,80 ммоль) в 4 мл уксусной кислоты перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (773 мг, 3,65 ммоль) и перемешивали данную смесь. После завершения реакции смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (40 г), используя градиент этилацетата в гептане (10-20%), с получением 457 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде масла. МС (Е8) т/е 475,3 (М+1).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-{[(2-фтор-6-метил-4-триизопропилсиланилоксифенил)метиламино]метил}-2-метилбензойной кислоты с использованием подходящих исходных веществ.
Пример получения 134А. Метиловый эфир 4-[(2-фтор-4-гидроксифениламино)метил]-2метилбензойной кислоты (1,9 г, 93%) получали, используя в качестве исходных веществ 4-амино-3фторфенол (900 мг, 7,08 ммоль) и метиловый эфир 4-формил-2-метилбензойной кислоты (1,23 г, 6,90 ммоль), МС (Е8) т/е 290,0 (М+1);
Пример получения 134В. Метиловый эфир 4-[(4-гидроксифениламино)метил]-2-метилбензойной кислоты (2,10 г, 80%) получали, используя в качестве исходных веществ 4-аминофенол (1,06 г, 9,71 ммоль) и метиловый эфир 4-формил-2-метилбензойной кислоты (1,92 г, 10,8 ммоль), ЖХ-Е8/МС: т/е
272,2 (М+1).
Пример получения 134С. Метиловый эфир 4-[(2-хлор-4-гидроксифениламино)метил]-2метилбензойной кислоты (420 мг, 41%) получали, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид 4-амино-3-хлорфенола (665 мг, 3,69 ммоль) и метиловый эфир 4-формил-2-метилбензойной кислоты (595
- 38 015632 мг, 3,34 ммоль), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества. ЖХ-Е8/МС: т/е
306,2 (М+1).
Пример получения 135. Метиловый эфир 4-{[(2-фтор-4-гидрокси-6-метилфенил)метиламино]метил}-2-метилбензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 4-{[(2-фтор-6-метил-4-триизопропилсиланилоксифенил)метиламино]метил}-2-метилбензойной кислоты (457 мг, 0,965 ммоль) и тетрабутиламмонийфторида (2,0 мл 1М раствора в ТГФ, 2,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем добавляли 2,0 мл 1М НС1 и данную смесь концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Слои разделяли и солевой слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили (Мд§О4) и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (40 г), используя градиент этилацетата в гептане (10-70%), с получением 233 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде стеклообразной массы. ЖХ-Е8/МС: т/е 318,2 (М+1).
Пример получения 136. Метиловый эфир 4-{[(2-фтор-4-гидроксифенил)метиламино]метил}-2метилбензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 4-[(2-фтор-4-гидроксифениламино)метил]-2-метилбензойной кислоты (1,89 г, 6,53 ммоль) и 2,0 мл 37% формальдегида в 20 мл уксусной кислоты перемешивали в течение 40 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,80 г, 13,2 ммоль). После завершения добавления смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои сушили (Мд§О4) и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (120 г), используя градиент этилацетата в гептане (10-60%), с получением 1,0 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-Е8/МС: т/е 304,0 (М+1).
Следующий список соединений получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4-{[(2-фтор-4-гидроксифенил)метиламино]метил}-2-метилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 136А. Метиловый эфир 4-{[(4-гидроксифенил)метиламино]метил}-2метилбензойной кислоты (120 мг, 52%) получали, используя в качестве исходных веществ метиловый эфир 4-[(4-гидроксифениламино)метил]-2-метилбензойной кислоты (220 мг, 0,855 ммоль), метиловый эфир 4-формил-2-метилбензойной кислоты (1,92 г, 10,8 ммоль) и 0,5 мл 37% формальдегида, ЖХ-Е8/МС: т/е 272,2 (М+1).
Пример получения 136В. Метиловый эфир 4-{[(2-хлор-4-гидроксифенил)метиламино]метил}-2метилбензойной кислоты (250 мг, 61%) получали, используя в качестве исходных веществ метиловый эфир 4-[(2-хлор-4-гидроксифениламино)метил]-2-метилбензойной кислоты (390 мг, 1,28 ммоль) и 0,5 мл 37% формальдегида, ЖХ-Е8/МС: т/е 320,2 (М+1).
Пример получения 137. 6-Бромбензо[б]изотиазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно методике 3 XVО 2005/092890. Е8/МС: т/е 255,0 (М-1).
Пример получения 138. 6-(4-Гидрокси-2-метилфенил)бензо[б]изотиазол-3-карбоновая кислота.
К дегазированному раствору 6-бромбензо[б]изотиазол-3-карбоновой кислоты (0,42 г, 1,54 ммоль), 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-илфенола (0,54, 2,31 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (0,064 г, 0,154 ммоль) и фосфата калия (0,71 г, 3,1 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (4 мл) добавляли Рб(ОАс)2 (6,5 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и нагревали до 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество разбавляли ЕЮАс и 1н. НС1. Слои разделяли и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество разбавляли 20 мл МеОН и 2 мл Н28О4 и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очищали, используя градиент ЕЮАс (20-50%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, выход 26%). Е8/МС: т/е 300,0 (М+1).
Пример получения 139. Метиловый эфир 6-бром-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира 5-бром-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,394 ммоль), карбоната калия (163 мг, 1,18 ммоль) и ДМФА перемешивали при комнатной температуре. Добавляли йодметан (30 мкл, 0,47 ммоль). Через 1,5 ч добавляли еще одну порцию йодметана (10 мкл), реакционную перемешивали смесь в течение 30 мин, разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали в условиях глубокого вакуума, разбавляли этилацетатом и концентрировали, с получением 105 мг (99%) указанного в заголовке соединения. МС т/е: 270,0 (М+2).
Следующее соединение получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 6бром-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 139А. Метиловый эфир 6-бром-1-изопропил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты получали, используя в качестве исходных веществ метиловый эфир 6-бром-1Н-индол-3-карбоновой кислоты и изопропилбромид, !Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,02 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,33 (д, 1 Н), 4,60 (м, 1 Н), 3,88 (с, 3 Н), 1,55 (д, 6Н).
- 39 015632
Пример получения 140. Метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1-метил-1Н-индол-3карбоновой кислоты.
Смесь 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (2,36 г, 10,1 ммоль), метилового эфира 6-бром-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (1,8 г, 6,71 ммоль), тетракис (трифенилфосфин)палладия(0) (300 мг, 0,26 ммоль), ДМФА (27 мл), этанола (13,5 мл) и 2М водного раствора карбонат калия (13,5 мл) нагревали до 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и подкисляли 1н. НС1. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 25-40% этилацетат/гептан, с получением 1,73 мг (87%) указанного в заголовке соединения.
Следующее соединение получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 6(4-гидрокси-2-метилфенил)-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 140А. Метиловый эфир 6-(4-гидроксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-3карбоновой кислоты получали, используя в качестве исходного вещества метиловый эфир 6-бром-1изопропил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты, Е^^С: т/е 324,1 (М+1).
Пример получения 141. Метиловый эфир 2-(4-хлор-2-нитрофенил)-3-гидроксибут-2-еновой кислоты.
Смесь гидрида натрия (60% в вазелиновом масле, 2,6 г, 65 ммоль) и ДМФА (52 мл) перемешивали на ледяной бане и в течение десяти минут с помощью шприца добавляли метилацетоацетат (6,46 мл, 60 ммоль). Данную смесь в течение 10 мин перемешивали на ледяной бане, в течение 20 мин перемешивали при температуре окружающей среды и, наконец, при охлаждении (на ледяной бане) в течение пяти минут с помощью канюли вводили неразбавленный 2-хлор-5-фторнитробензол (5,00 г, 28,5 ммоль). Ледяную баню через 40 мин удаляли и данную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь подкисляли 2н. НС1 и разбавляли водой и эфиром. Эфирный слой сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали с получением 6,52 г (84%) указанного в заголовке соединения. МС т/е 270,0 (М-1).
Пример получения 142. Метиловый эфир 6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира 2-(4-хлор-2-нитрофенил)-3-гидроксибут-2-еновой кислоты (4,66 г, 17,2 ммоль), железа (5,76 г, 103 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (16 мл) нагревали при 115°С в течение 1 ч и оставляли охлаждаться. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над Μ§8Ο4. Указанное в заголовке соединения в смеси с небольшим количеством примеси использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Е^^С: т/е 224,0 (М+1).
Пример получения 143. Метиловый эфир 6-хлор-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира 6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (2,76 г, 12,3 ммоль), карбоната калия (6,80 г, 49,2 ммоль), йодметана (1,07 мл, 17,2 ммоль) и ДМФА (36 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, дважды промывали водой, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Μ§8Ο4) и концентрировали. Остаток растирали с 25 мл смеси этилацетат-гептан (1:3) и фильтровали, с получением 1,63 г (55%) чистого продукта, указанного в заголовке. Дополнительное количество указанного вещества может быть получено путем дополнительного растирания маточного раствора. Е^^С: т/е 238,0 (М+1).
Пример получения 144. Метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,2-диметил-1Н- индол-3карбоновой кислоты.
Колбу, содержащую смесь метилового эфира 6-хлор-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (1,60 г, 6,73 ммоль), 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (3,15 г, 13,5 ммоль), водного раствора трехосновного фосфата калия (1,27М, 9,0 мл, 11 ммоль), трициклогексилфосфина (53 мг, 0,19 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (73 мг, 0,080 ммоль) и диоксана (22 мл), откачивали и несколько раз продували азотом. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч. Смеси давали охладиться, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Полученный фильтрат концентрировали и распределяли между 1н. НС1 и этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. Остаток растирали со смесью ТГФ-гептан с получением 1,83 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС т/е 310,0 (М+1).
Пример получения 145. 2- и 3-Ацетил-6-бромбензотиофен.
К раствору 6-бромбензотиофена (20 г, 93,8 ммоль) и ацетилхлорида (8,84 г, 112,6 ммоль) в 1,2дихлорэтане (120 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям тетрахлорид олова (1М раствор в дихлорметане, 112,6 ммоль, 112,6 мл). После завершения добавления перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь вливали в баню с ледяной водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NаНСΟз, водой и насыщенным раствором соли, сушили над Μ§8Ο4 и упаривали. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс 6:1. Указанное в заголовке
- 40 015632 соединение (12 г, 50%) получали в виде смеси двух изомеров, 3-ацетил-6-бромбензотиофена и 2-ацетил6-бромбензотиофена, в соотношении 7:3. Е8/МС: т/е 256 (М+2).
Пример получения 146. 6-Бромбензотиофен-3-карбоновая кислота и 6-бромбензотиофен-2карбоновая кислота.
К раствору гидроксида натрия (13,64 г, 341 ммоль) в воде (94 мл), имеющему температуру 0°С, медленно добавляли бром (21,92 г, 137,18 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор смеси 3-ацетил-6-бромбензотиофена и 2ацетил-6-бромбензотиофена (10,00 г, 39,19 ммоль) в диоксане (75 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Через 2 ч добавляли 50 мл 40% раствора NаΗ§Οз, затем 10 мл НС1, с получением твердого оранжевого вещества. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой, затем гексанами, с получением 7 г (70%) смеси двух кислот, 6-бромбензотиофен-3карбоновой кислоты и 6-бромбензотиофен-2-карбоновой кислоты, в соотношении 7:3. Е8/МС: т/е 258 (М+2).
Пример получения 147. Метиловый эфир 6-бромбензотиофен-3-карбоновой кислоты и метиловый эфир 6-бромбензотиофен-2-карбоновой кислоты.
Раствор смеси 6-бромбензотиофен-3-карбоновой кислоты и 6-бромбензотиофен-2-карбоновой кислоты (6,5 г, 25,28 ммоль) и серной кислоты (4,65 г, 47,43 ммоль) в МеОН (100 мл) нагревали до 65°С в течение ночи. Наблюдали образование светло-коричневого твердого вещества. Раствор охлаждали до комнатной температуры, образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали МеОН с получением 5,6 г (83%) смеси метилового эфира 6-бромбензотиофен-3-карбоновой кислоты и метилового эфира 6-бромбензотиофен-2-карбоновой кислоты в соотношении 7:3. Е8/МС: т/е 272 (М+2).
Пример получения 148. Метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-3карбоновой кислоты и метиловый эфир 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанные в заголовке соединение получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты с использованием смеси метилового эфира 6-бромбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты и метилового эфира 6бромбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты в соотношении 7:3. Е8/МС: т/е 297,0 (М-1).
Пример получения 149. Метиловый эфир 2-изопропокси-4-метилбензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору метил 2-гидрокси-4-метилбензоата (4,85 г, 29,2 ммоль), изопропанола (3,3 мл, 44 ммоль), трифенилфосфена (11,5 г, 43,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре добавляли диизопропилазодикарбоксилат (8,7 мл, 44 ммоль). Данную экзотермическую реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и водой, органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над Мд§О4. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (20-40% ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (4,95 г, 81%) в виде масла. Е8/МС: т/е
209,3 (М+1).
Пример получения 150. Метиловый эфир 4-бромметил-2-изопропоксибензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 2-изопропокси-4-метилбензойной кислоты (1,00 г, 4,8 ммоль), Νбромсукцинимида (0,940 г, 5,28 ммоль), 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила (50 мг, 0,30 ммоль) и тетрахлорида углерода (20 мл) перемешивали при ярком искусственном освещении в течение 3 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (0-50% ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 62%) в виде оранжевого масла. Е8/МС: т/е 288,7 (М+1).
Следующее соединение получали, по существу, согласно примеру получения метилового эфира 4бромметил-2-изопропоксибензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Пример получения 150А. Метиловый эфир 4-бромметил-2-метоксибензойной кислоты получали, используя в качестве исходных веществ метиловый эфир 2-изопропокси-4-метилбензойной кислоты и метанол, МС т/е: 261,0 (М+2).
Пример получения 151. трет-Бутиловый эфир (4-гидрокси-2-метилфенил)карбаминовой кислоты.
К раствору 4-аминометакрезола (10,0 г, 81,2 ммоль), триэтиламина (13,6 мл, 97,4 ммоль) и метиленхлорида (150 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (21,3 г, 97,4 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (20-40% ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (5,9 г, 33%) в виде белого твердого вещества. Е8/МС: т/е 222,0 (М-1).
Пример получения 152. трет-Бутиловый эфир {4-[4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Нпиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}карбаминовой кислоты.
К смеси [4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанола (1,50 г, 5,03 ммоль), трет-бутилового эфира (4-гидрокси-2-метилфенил)карбаминовой кислоты (1,35 г, 6,03 ммоль) и толуола при комнатной температуре добавляли три-н-бутилфосфин (1,9 мл, 7,5 ммоль) и дипиперидид азодикарбоновой кислоты (1,90 г, 7,54 ммоль). Через 1 ч добавляли еще одну порцию три-нбутилфосфина (0,6 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали
- 41 015632 флэш-хроматографией (20-50% ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,92 г, 76%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 504,2 (М+1).
Пример получения 153. трет-Бутиловый эфир {4-[4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Нпиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метилкарбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира {4-[4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}карбаминовой кислоты (1,92 г, 3,81 ммоль) в ДМФА (15 мл) на ледяной бане добавляли гидрид натрия (60% в вазелиновом масле, 183 мг, 4,58 ммоль). Перемешивали данную смесь в течение 30 мин и добавляли йодметан (0,36 мл, 5,7 ммоль). Баню удаляли, перемешивали смесь в течение 1 ч и гасили смесью льда и хлорида аммония. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над МдЗО4 с получением 1,94 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде масла. ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 518,2 (М+1).
Пример получения 154. {4-[4-Циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-
2-метилфенил} метиламин.
К раствору трет-бутилового эфира {4-[4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}метилкарбаминовой кислоты (1,92 г, 3,71 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) при комнатной температуре добавляли смесь НС1/диоксан (4н, 3,7 мл). После перемешивания в течение 2 ч смесь концентрировали и обрабатывали этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия с получением 1,50 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде масла. МС т/е 418,0 (М+1).
Пример получения 155. Метиловый эфир 4-формил-3-формиламинобензойной кислоты.
Метиловый эфир индол-6-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,7 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и охлаждали до -78°С. Данный раствор барботировали озоном, пока не было израсходовано все исходное вещество. Добавляли диметилсульфид (4,0 мл) и хлороформ (25 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт перекристаллизовывали из хлороформа, с получением чистого вещества (0,57 г, 48%).
Примеры
Пример 1.
Стадия А. Метиловый эфир 3-(2-{4-[4-изопропил-2-(2-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}винил)бензойной кислоты.
К суспензии метилового эфира 3-[2- (4-гидрокси-2-метилфенил)винил]бензойной кислоты (107 мг, 0,4 ммоль) и карбоната калия (138 мг, 1 ммоль) в СН3СЫ (4 мл) добавляли 5-бромметил-4-изопропил-1(2-трифторметилфенил)-1Н-пиразол в СН3СЫ (4 мл, приблизительно 0,1 ммоль/мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч и фильтровали через рыхлый слой СеШе®, элюируя ЕЮАс. Объединенный фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-20% ЕЮАс в гексанах) с получением желаемого продукта, 136 мг (64%). ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 535 (М+1).
Стадия В. 3-(2-{4-[4-Изопропил-2-(2-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}винил)бензойная кислота.
К раствору метилового эфира 3-(2-{4-[4-изопропил-2-(2-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}винил)бензойной кислоты (13 6 мг, 0,25 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) добавляли 2н. Ь1ОН/Н2О (3 мл). Перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. НС1. Слои разделяли, органическую фазу промывали водой и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (129 мг, 97%). ЖХЕЗ/МС: т/е 521 (М+1), 100%.
Соединения, приведенные в табл. 1, получали, по существу, согласно методике получения метилового эфира 3-(2-{4-[4-изопропил-2-(2-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил} винил)бензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
- 42 015632
Таблица 1
Пример 2 3 4 5 6 7 8 Химическое название 4'-[2- (2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2,2'диметилбифенил-4-карбоновая кислота 5 - {4- [2 - (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}-4-метилтиофен-2карбоновая кислота 5-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}тиофен-2-карбоновая кислота 2-{4 - [2 - (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}-4-метилтиазол-5карбоновая кислота 5-{4 - [4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}тиофен-2карбоновая кислота 2-{4 - [4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}-4метилтиазол-5-карбоновая кислота 5 - { 4 - [2 - (2, '6-дихлорфенил) - 4изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]фенил}тиофен-2-карбоновая кислота Физические характеристики ЖХ/МС: 509 (М+1) ЖХ/МС: 515 (М+1) ЖХ/МС: 501 (М+1) ЖХ/МС: 516 (М+1) ЖХ/МС: 517 (М+1) ЖХ/МС: 532 (М+1) ЖХ/МС: 487 (М+1)
9 2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]фенил}-4-метилтиазол-5карбоновая кислота ЖХ/МС: 502 (М+1)
10 4'- [4-изопропил-2-(2трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2'-метилбифенил-4карбоновая кислота ЖХ/МС: 495 (М+1)
11 4.' - [2 - (2, 6-дихлорфенил) -5-метил-4пропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-4-карбоновая кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 509,0
12 4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4,5-диметил2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-4-карбоновая кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 481,0
13 4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-З-фтор-2'метилбифенил-4-карбоновая кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 514,8 (М+1), 512,8 (М-1)
14 4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-З-метил-2'метилбифенил-4-карбоновая кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 510,8 (М+1), 509,0 (М-1)
15 4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-3,5-дифтор- 2'-метилбифенил-4-карбоновая кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 532,8 (М+1)
16 4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-З-хлор-2'метилбифенил-4-карбоновая кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 531,0 (М+1)
17 6- { 4- [2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}бензо[ά]изоксазол-3карбоновая кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 536,0; 538,0 (М+1)
- 43 015632
Пример 18.
Стадия А.
Этиловый эфир 3-{4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'-метилбифенил-4-ил}акриловой кислоты. К смеси (108 мг, 0,403 ммоль) метилового эфира 3-(4'-гидрокси-2'метилбифенил-4-ил)акриловой кислоты, [2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-ил]метанола (126 мг, 0,443 ммоль) и толуола (2,1 мл) добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (112 мг, 0,443 ммоль), затем три-н-бутилфосфин (109 мкл, 0,443 ммоль). Реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли гексаном и отфильтровывали твердое вещество. Концентрированный фильтрат очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 15% этилацетат/гептан, с получением 183 мг (85%) указанного в заголовке сложного эфира.
Стадия В.
3-{4'-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'-метилбифенил-4-ил } акриловая кислота.
Смесь метилового эфира 3-{4'- [2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-4-ил}акриловой кислоты (510 мг, 0,928 ммоль), 5н. гидроксида натрия (928 мкл, 4,64 ммоль), метанола (15 мл) и ТГФ (тетрагидрофуран) (12 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и выпаривали большую часть ТГФ и метанола. Оставшуюся водную часть промывали диэтиловым эфиром и эфирный слой удаляли. Водный слой подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 5% МеОН/СН2С12, и растирали в смеси диэтиловый эфир-гексан, с получением 146 мг (30%) указанного в заголовке соединения. Е8/МС: т/е (35С1) 521,3 (М+1).
Соединения, приведенные в таблице 2, получали, по существу, согласно методике получения этилового эфира 3 - { 4'- [2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'-метилбифенил-4-ил } акриловой кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
- 44 015632
Таблица 2
Пример Химическое название Физические характеристики
19 4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изобутил-5метил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-4-карбоновая кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 523 (М+1)
20 4'- [2- (2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-3-карбоновая кислота ЖХ/МС: 493,3 (ΜΙ)
21 6-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}-никотиновая кислота ЖХ/МС: 496 (М+1)
22 4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-метил-2Нпиразол-3-илметокси]-2'-метилбифенил4-карбоновая кислота ЖХ/МС: 467 (М+1)
23 4'-[2 - (2,6-дифторфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-4-карбоновая кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 463,3
24 4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-этил-5метил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-4-карбоновая кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 495,0
25 3-[({4-[2-(2, 6-дихлорфенил)-4изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил)метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ-Е5/МС: т/е 544 (М+1)
26 4 - [ ({4- [4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС: 552,0 (ΜΙ)
27 4-[( {4-[2 - (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС: 538 (М+1)
28 3-[ ({4 - [2 - (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС: 538 (М+1)
29 3-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-метил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС: 510 (М+1)
30 4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-метил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС: 510 (М+1)
31 3- [ ({4- [4-изопропил-2-(2трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС: 538 (М+1)
32 4- [ ({4 - [4-изопропил-2-(2трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС: 538 (М+1)
33 3-[ ({4-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС: 554 (М+1)
- 45 015632
34 3-[ ({4-[2 - (2,6-дифторфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 506, 2
35 4- [ ({4- [2-(2,6-дифторфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 506, 2
36 3-[ ({4-12-(2,6-дихлорфенил)-4изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 566, 0
37 4 - [ ( {4 - [2 - (2,6-дихлорфенил)-4изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 566,0 (М+1)
38 3- [ ({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4-этил-5метил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 538,0 (М+1)
39 4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-этил-5метил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 538,0 (М+1)
40 3- [ ( {4-[2-(2, б-дихлорфенил)-5-метил- 4-пропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 552,0 (М+1)
41 4 - [ ({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-5-метил4-пропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 552,0 (М+1)
42 3 - (2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}винил)бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 521 (М+1)
43 3- (2-{4 - [ 4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}винил)бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 537 (М+1)
44 3- (2-{4 - [2-(2, 6-дихлорфенил)-4-этил- 5-метил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}винил)бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 521 (М+1)
45 3- (2-{4 - [2-(2,6-дихлорфенил)-4-метил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}винил)бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 493 (М+1)
46 3-(2-{4-[2-(2, 6-дихлорфенил)-5-метил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}винил)бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 493 (М+1)
47 3-(2-{4-(2-(2,6-дифторфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}винил)бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 489,0 (М+1)
- 46 015632
3—(2—{4—[2 — (2,6-дихлорфенил)-4изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}винил)бензойная кислота 3- (2 —{4 — [2-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-
4-пропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}винил)бензойная кислота 3 - (2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4,5диме тил-2 Н-пиразол-З-илмет окси] -2метилфенил}винил)бензойная кислота 3 - [ ({4-(2-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]фенил}метиламино)метил}бенз ойная кислота
3- [({4-[4-изопропил-2-(2трифторметилсульфанилфенил)-2Нпиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота
3-{4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2’метилбифенил-3-ил}пропионовая кислота {4'- [2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-4-ил}уксусная кислота '-[2- (2,б-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-3-ил}уксусная кислота
3-{4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-3-ил}акриловая кислота
6-{4- [2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2 метилфенил}-1Н-индол-3-карбоновая кислота
6-{4- [2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}-1Н-индол-2-карбоновая кислота
5-{4-[2-(2,б-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-карбоновая
6-{4-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}-1-метил-1Н_____индол-3-карбоновая кислота_____ (5-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}-1Н-индол-3-ил)уксусная кислота
ЖХ/МС (ЕЗ+):
523,3
ЖХ/МС (ЕЗ+):
509, О
ЖХ/МС (ЕЗ+):
509, О
ЖХ/МС (ЕЗ+):
521,3
ЖХ/МС (Е5 + ):
534,0
ЖХ/МС (ЕЗ+):
536, 0
ЖХ/МС (ЕЗ+):
534,3
ЖХ/МС (ЕЗ+):
564,3
ЖХ/МС (ЕЗ+):
548,0
- 47 015632
62 6-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}бензо[Ь]тиофен-3карбоновая кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 548,0
63 6-{4-[2-(2, 6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}бензо[Ь]тиофен-2карбоновая кислота ЖХ/МС (Е5+): 551,0
64 6-{4-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}бензо[Ь]тиофен-3карбоновая кислота ЖХ/МС (ЕЗ + ): 567,0
65 6-{4-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}бензо[Ь]тиофен-2карбоновая кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 567,0
66 4 ' - [ 4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2'-метилбифенил-4карбоновая кислота ЖХ/МС: 509,0 (ΜΙ)
67 3- [ ( {4- [ 4-циклопропил-2-(2,6дихлорфенил)-2Н-пиразол-3илметокси]фенил}метиламино)метил]бенз ойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 534,0 (М-1)
68 3-[({4-[4-циклобутил-2-(2,6дихлорфенил)-2Н-пиразол-3илметокси]фенил}метиламино)метил]бенз ойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 548,0 (М-1)
69 3 - [ ( {4 - [2-(2-хлор-6- трифторметилфенил)-4-изопропил-2Нпиразол-3илметокси}фенил}метиламино)метил}бенз ойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 516,0 (М-1)
70 3-[({4—[2 — (3,5-дифтор-2- трифторметилфенил)-4-изопропил-2Нпиразол-3- илметокси]фенил}метиламино)метил}бенз ойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 518,0 (М-1)
71 3-(((4- [ 2-(2-фтор-6- тгутл гЬт гагхълсь ттл π гЬ, м т/т тт \ — Δ—тлсгоптуоптлгг — 9Н — пиразол-3- илметокси]фенил(метиламино)метил]бенз ойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 500,0 (М-1)
72 4-{4-[2- (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилбензиламино}бензойная кислота ЖХ/МС: 522,2 (М- 1)
73 4-(1-(4-(2-(2,б-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этиламино)бензойная кислота ЖХ/МС: 536,3 (М- 1)
- 48 015632
74 3-{4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-4-ил}пропионовая кислота ЖХ/МС (ЕЗ + ): 523,3
75 4-[({4-[2-Циклопропил-2-(2,6 дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси}2-метилфенил}метиламино)метил]-2метилбензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 550,0 (М+1)
76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 3-[ ( {4-[2-(хлор-6-трифторметилфенил)- 4-циклопропил-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота 6-{4-[4-циклопропил-2-(2,6дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил]бензо[ά]изотиазол-3карбоновая кислота 6-{4 - [4-циклопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-2илметокси]-2- метилфенил}бензо[б]изотиазол-3карбоновая кислота 6-{4 - [ 4-циклопропил-2-(2,6— дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}-1-метил-1Н-индазол-3карбоновая кислота 4-[({4-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота 4- [ ({4 - [2- (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота 4- [ ( {4 - [ 4-циклопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота 6-{4-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил]-1-метил-1Ниндол-3-карбоновая кислота 6-{4-[4-циклопропил-2-(2, 6дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}-1-метил-1Н-индол-3карбоновая кислота 6-{4 - [2 - (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}бензо[Ь]тиофен-3карбоновая кислота 6-{4-[4-циклопропил-2-(2,6дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}бензо[Ь]тиофен-3карбоновая кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 570,0 (М+1) ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 550,0 (М+1) ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 566,0 (М+1) ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 547,0 (М+1) ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 552,0 (М-1) ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 538 (М+1) ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 552 (М+1) ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 564,3 (М+1) ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 546,0 (М+1) ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 548,0 (М+1) ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 549,0 (М+1)
87 4- [ ( {4 - [4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]-2метилбензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 568,3 (М+1), 566, 3 (М-1)
- 49 015632
Пример 88.
2-[2-({4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил} метиламино) этил]-5-метилбензойная кислота.
Стадия А.
К раствору {4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламина (168 мг, 0,416 ммоль) в 10 мл 1,2-дихлорэтана добавляли метиловый эфир 4-метил-2-(2-оксоэтил) бензойной кислоты (80 мг, 0,416 ммоль) и АсОН (10 мг). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (176 мг, 0,832 ммоль).
Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и гасили водой (5 мл). Смесь концентрировали и дважды экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью гексаны/этилацетат (60:40), с получением в качестве промежуточного соединения метилового эфира (0,125 г, 52%).
Стадия В.
К раствору метилового эфира (промежуточного соединения, полученного на стадии А) (122 мг, 0,210 ммоль) в 2,0 мл ТГФ и 1,0 мл МеОН добавляли гидроксид натрия (2,0 мл, 2,0 М водный раствор). Реакционной смеси давали перемешиваться при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением НС1 (2,0 мл, 2,0М водный раствор) и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток дважды экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,110 г, 92%). Е8/МС: т/е (35С1) 566,3 (М+1).
Пример 89.
4-[({4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]-2-метилбензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно методике получения 2-[2-({4[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)этил]-5метилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества. ЖХ-Е8/МС: т/е 552,0 (М+1), 550,0 (М-1).
Соединения, приведенные в таблице 3, получали, по существу, согласно методике получения 2-[2({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)этил]-5метилбензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Таблица 3
Пример Химическое название Физические характеристики
90 3-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 552,0
91 3-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}пропиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 566, 0
92 3-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}изобутиламино)метил]бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 580,3
- 50 015632
93 2-{4-[({4—[2—(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]фенил}-2метилпропионовая кислота ЖХ/МС (ЕЗ + ): 580,3
94 1—{4—[ ({4 — [2—(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]фенил}цикло пропанкарбоновая кислота ЖХ/МС (ЕЗ + ): 578,3
95 2-[2-({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)этил]бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 552,0
96 3-[2-({4-[2-(2,б-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)этил]бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 552,0
97 4-[2-({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)этил]бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 552,0
98 2 - [2 - ( {4 - [2 - (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)этил]-4фторбензойная кислота ЖХ/МС: 570,3 (М+1)
99 2-[2 - ({4 - [2 - (2, 6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)этил]-5метоксибензойная кислота ЖХ/МС: 582,5 (М+1)
Ί П П X V Ο 4-хлор-2-[2-({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)этил]бензойная кислота ЖХ/МС: 588,3 (М+1)
101 2 - [2 - ({4 - [2 - (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)этил]-4метилбензойная кислота ЖХ/МС: 566,5 (М+1)
102 3- [2- ({4- [2-(2,б-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)этил]-4метилбензойная кислота ЖХ/МС: 566,0 (М+1)
103 2-бутокси-5-[2-({4-[2-(2,6- дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]-2- метилфенил}метиламино)этил]бензойная кислота ЖХ/МС: 624,3 (М+1)
104 4-бутокси-З-[2-({4-(2-(2,6дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}метиламино)этил]бензойная кислота ЖХ/МС: 624,3 (М+1)
- 51 015632
105 3-[2-({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)этил]-4фторбензойная кислота ЖХ/МС: 570,0 (М+1)
106 5-[2-({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2- ЖХ/МС: 570,0
метилфенил}метиламино)этил]-2- (М+1)
фторбензойная кислота
4-[({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4-
107 изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2- ЖХ/МС: 581,0
метилфенил}метиламино)метил]-3- (М+1)
формиламинобензойная кислота 2-бензилокси-4-[({4-(2-(2,6-
дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3- ЖХ/МС: 644,0
108 илметокси]-2- (М+1), 642,0
метилфенил}метиламино)метил]бензойная (М-1)
кислота
4 - [({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4- ЖХ/МС: 608,3
109 изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2- (М+1), 606,0
метилфенил(метиламино)метил]-2- (М-1)
пентилбензойная кислота
2-бутирамино-4-[({4-(2-(2,6-
дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3- ЖХ/МС: 623,0
110 илметокси]-2- (М+1), 621,0
метилфенил}метиламино)метил]бензойная (М-1)
кислота
4-[({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4- ЖХ/МС: 606,0
111 изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2- (М+1), 604,0
метилфенил}метиламино)метил]-2- (М-1)
трифторметилбензойная кислота
3-[({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4- ЖХ/МС: 606,0
112 изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2- (М+1), 604,0
метилфенил}метиламино)метил]-5- (М-1)
трифторметилбензойная кислота
5-[({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4- ЖХ/МС: 556,0
113 изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]-2- (М+1), 554,0 (М-1)
фторбензойная кислота
3-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4- ЖХ/МС: 568,0
114 изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2- (М+1), 566,0
метилфенил(метиламино)метил]-4- (М-1)
метоксибензойная кислота
5-[({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4- ЖХ/МС: 527,0
115 изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил(метиламино)метил]-1Н-пиррол- (М+1), 525,0 (М-1)
2-карбоновая кислота
2- [ ({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4- ЖХ/МС: 528,0
116 изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2- (М+1), 526,0
метилфенил(метиламино)метил]-фуран-3карбоновая кислота (М-1)
3—{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-
117 2Н-пиразол-3-илметокси]-2- ЖХ/МС: 536,0
метилбензиламино}-4-метилбензойная (М-1)
кислота
118 3- бутокси-5-[ ({4-[2-(2,6-дихлорфенил)- 4- изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил(метиламино)метил]бензойная ЖХ/МС: 610,0 (М+1), 608,3 (М-1)
кислота
5-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4- ЖХ/МС: 544,0
ί ί ς изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2- / м ι ____542 0
метилфенил(метиламино)метил]-тиофен-2карбоновая кислота (М-1)
2- [ ({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4- ЖХ/МС: 529,0
120 изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]-оксазол-4- (М+1), 527,0 (М-1)
карбоновая кислота
2-бензоил-4-[({4-(2-(2,6-дихлорфенил)- ЖХ/МС: т/е
121 4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2- 642,0 (М+1),
метилфенил(метиламино)метил]бензойная 640, 0 (М-1)
кислота
- 52 015632
Пример 122.
Стадия А.
Метиловый эфир 3-[({6-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилпиридин-3-ил}метиламино)метил]бензойной кислоты.
К раствору 6-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилпиридин-
3-иламина (100 мг, 0,246 ммоль) в МеОН (3 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли метиловый эфир 3-формилбензойной кислоты (40 мг, 0,246 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли декаборан (12 мг, 0,0738 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли формальдегид (2,0 мл, 37% (по массе) водный раствор) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли декаборан (12 мг, 0,0738 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали хроматографии (40 г 8ίΟ2, 0-20% ЕЮАс/Нех), с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, 69%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,91-7,88 (м, 1Н), 7,81 (дт, 1Н, 1=4,6, 2,5 Гц), 7,63 (с, 1Н), 7,59-7,50 (м, 4Н), 7,48-7,41 (м, 3Н), 6,39 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,03 (септ, 1Н, 1=6,6 Гц), 2,46 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,18 (д, 6Н, 1=6, 6 Гц).
Стадия В.
3-[({ 6-[4-Изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилпиридин-3ил}метиламино)метил]бензойная кислота.
К раствору метилового эфира 3-[({6-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилпиридин-3-ил}метиламино) метил]бензойной кислоты (106 мг, 0,186 ммоль) в диоксане (2 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли раствор гидроксида лития (279 мкл, 0,558 ммоль, 2,0н. водный раствор). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между Е1Ю и водой. рН водного слоя доводили приблизительно до 7 и экстрагировали второй порцией Е1Ю. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, 96%). Е8ЖС: т/е 555,3 (М+1).
Соединения, приведенные в таблице 4, получали, по существу, согласно методике получения 3-[({6[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилпиридин-3-ил}метиламино) метил] бензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
Таблица 4
Пример 123 124 Химическое название 4 - [ ( {6-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилпиридин-З- ИЛ } МсТИЛаШшО ) МО ТИЛ ]боН30ИНа.Я КИСЛО То. 5- [ ( {6- [4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилпиридин-Зил}метиламино)метил]-2метоксибензойная кислота Физические характеристики ЖХ/МС (Е5+): 555.3 ЖХ/МС (ЕЗ+): 585.3
125 4-[ ( {6-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилпиридин-Зил}метиламино)метил]-2-пентилбензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ + ): 625,3
126 4-[({6-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилпиридин-Зил}метиламино)метил]-2-метилбензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 569, 0
127 4-[ ( { 6-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилпиридин-З. ил}метиламино)метил]-2-пент-1инилбензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 621,0 (М+1), 100%
- 53 015632
Пример 128.
Стадия А.
Метиловый эфир 3-(1-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил } этилсульфанил)бензойной кислоты.
К раствору 1-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}этанола (75 мг, 1,78 ммоль) в толуоле (20 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли метиловый эфир 3-меркаптобензойной кислоты (299 мг, 1,78 ммоль) и три-Х-бутилфосфин (668 мкл, 2,68 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 1,Г-(азокарбонил)дипиперидин (676 мг, 2,68 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали хроматографии (40 г 8Ю2, 0-30% ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (541 мг, 54%). ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,00-7,98 (м, 1Н), 7,99 (т, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,87 (дт, 1Н, 1=4,6, 2,5 Гц), 7,70 (с, 1Н), 7,43-7,39 (м, 3Н), 7,32-7,22 (м, 3Н), 6,61-6,54 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 4,53 (кв, 1Н, 1=7,0 Гц), 3,90 (с, 3Н), 2,99 (септ, 1Н, 1=6, 6 Гц), 2,32 (с, 3Н), 1,56 (д, 3Н, 1=6,9 Гц), 1,30 (д, 6Н, 1=6,6 Гц).
Стадия В.
4-(1-{4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}этилсульфанил)бензойная кислота.
К раствору метилового эфира 3-(1-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}этилсульфанил)бензойной кислоты (10 мг, 0,0176 ммоль) в диоксане (2 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли раствор гидроксида лития (26 мкл, 0,052 ммоль, 2,0н. водный раствор). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между Е120 и водой. рН водного слоя доводили приблизительно до 4 и экстрагировали второй порцией Е120. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, количественный). Е8/МС: т/е (35С1) 556,3 (М+1).
Пример 129.
2-(2-{4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}пропокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно методике получения 4-(1-{4-[2(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}этилсульфанил)бензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества. Рацемат: ЖХ/МС (Е8+) 553,0; изомер 1: ЖХ/МС (Е8+) 553,0; изомер 2: ЖХ/МС (Е8+) 553,0.
Соединения, приведенные в табл. 5, получали, по существу, согласно методике получения 4-(1-{4[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}этилсульфанил)бензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
- 54 015632
Таблица 5
Пример Химическое название Физические характеристики1
130 2- (2-{4 - [2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этокси)-6-метилбензойная кислота ЖХ/МС (Е8 + ): 553,0
131 3 - (2-{4 - [2-(2, 6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н~пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этокси)-нафталин-2карбоновая кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 589, 0
132 5-хлор-2-(2-{4-[2-(2, 6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этокси)бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 573, 0
133 2 - (2-{4 - [2- (2, 6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этокси)-5-метоксибензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): , 569,0
134 2 - (2-{4-[2 - (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этокси)-5-метилбензойная кислота ЖХ/МС (Е8+): 553,0
135 4 - (2-{4 - [2-(2, 6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этокси)бензойная кислота ЖХ/МС (Е8 + ): 539, 0
136 3- (2-{4 - [2-(2, 6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этокси)бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 539, 0
137 2- (2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этокси)бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 539, 0
138 2-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}пропокси)-6-метилбензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 567,0
139 2 - (2-{4 - [2-(2, 6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}пропокси)-5-метилбензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 567,0
140 2-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}пропокси)-4-метилбензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 567,0
141 2-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}пропокси)-3-метилбензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 567,0
142 3- (2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}пропокси)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 553,0, Изомер 1 ЖХ/МС (Е5+): 553,0, Изомер 2 ЖХ/МС (Е8+): 553,0
- 55 015632
143 4 - (2-{4 - [2- (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}пропокси)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 553,0, Изомер 1 ЖХ/МС (ЕЗ + ): 553,0, Изомер 2 ЖХ/МС (ЕЗ + ): 553,0
144 3-(1-(4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этилсульфанил)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ +) : 555,0, Изомер 1 ЖХ/МС (ЕЗ+): 555,0, Изомер 2 ЖХ/МС (ЕЗ+): 555,0
145 4 - (1-{4-[2-(2, 6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этилсульфанил)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 555,0, Изомер 1 ЖХ/МС (ЕЗ+): 555,0, Изомер 2 ЖХ/МС (ЕЗ+): 555,0
146 3- (1-{4- [ 4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил}этилсульфанил)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 571,0, Изомер 1 ЖХ/МС (ЕЗ +) : 571,0, Изомер 2 ЖХ/МС (ЕЗ+): 571,0
147 3-(1-(6-(2-(2,6-дихлорфенил)-4- тл-п ΖΛ г—г ν-χ ζ-ч-гтл тт__ О ΕΙ__ т-г т л ν~\ Ю гх гг__ О __т /г тт ж л ζ—\ т τ/ι ζ—< т и- Ί _- лэинриппл д.и“Ашуаоил.....4 пиридин-З-ил}этилсульфанил)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 542,0, ТЛгч Ζ-ΧΚ лгхтх 1 Μ/ν /МГ УЮ X /1Χ.ΖΥ / πν (ЕЗ+): 542,0, Изомер 2 ЖХ/МС (ЕЗ+): 542,0
148 4-(1-(6-(2-(2,б-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]пиридин-З-ил}этилсульфанил)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 542,0, Изомер 1 ЖХ/МС (ЕЗ+): 542,0, Изомер 2 ЖХ/МС (ЕЗ+): 542,0
149 3-(1-(6-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]пиридин-З-ил}этилсульфанил)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 542,0, Изомер 1 ЖХ/МС (ЕЗ+): 542,0, Изомер 2 ЖХ/МС (ЕЗ+): 542,0
150 3-(1-(4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]фенил(этилсульфанил)бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 541,0
151 4-(1—{4 —[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]фенил}этилсульфанил)бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 541,0
152 3-{4-[2 - (2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилбензилокси}бензойная кислота ЖХ/МС (Е5 + ): 525,0
- 56 015632
153 4-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилбензилокси}бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 525,0
154 (3-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилбензилокси}фенил)уксусная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 539, 0
155 (4-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилбензилокси}фенил)уксусная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 539, 0
156 4-{4- [2-(2, б-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилбензилокси}-2-пропилбензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 567,0
157 5-{4 - [2 - (2,б-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилбензилокси}-2-пропилбензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 567,0
158 4-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилбензилокси}-2-метилбензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 539, 0
159 3-(1-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этокси)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 539,0, Изомер 1 ЖХ/МС (ЕЗ+): 539,0, Изомер 2 ЖХ/МС ( йот ) ЗЛ, V
160 4-(1-{4-[2-(2,б-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}этокси)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 537,0, Изомер 1 ЖХ/МС (ЕЗ+): 537,0, Изомер 2 ЖХ/МС (ЕЗ+): 537,0
161 3-(1-{6-[2-(2,б-дихлорфенил)-4- изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]пиридин-3-ил}этокси)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 526,0, Изомер 1 ЖХ/МС (ЕЗ+): 526,0, Изомер 2 ЖХ/МС (Е8+): 526,0
162 4-(1-{6-[2-(2,б-дихлорфенил)-4- изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]пиридин-3-ил}этокси)бензойная кислота Рацемат ЖХ/МС (ЕЗ+): 526,0, Изомер 1 ЖХ/МС (ЕЗ+): 526,0, Изомер 2 ЖХ/МС (ЕЗ+): 526,0
163 3-(1-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]фенил}этокси)бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 525,0
164 4-(1-{4-[2-(2,б-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]фенил}этокси)бензойная кислота ЖХ/МС (ЕЗ+): 525,0
- 57 015632
165 4- [ ({4-[2-циклопропил-2- (трифторметоксифенил-2Н-пиразол-3илметокси}-2- метилфенил}метиламино)метил]-2метилбензойной кислоты метиловый эфир ЖХ-ЕЗ/МС: ш/е 580,0 (М+1)
166 2-(4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}бензо[Ь]тиофен-5-карбоновая кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 551 (М+1)
167 4- [ ( {2-хлор-4-[4-изопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]фенил]метиламино)метил]-2метилбензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 588,2 (М+1)
168 4 - [ ({2-хлор-4-[4-циклопропил-2-(2,6дихлорфенил)-2Н-пиразол-3илметокси]фенил}метиламино)метил]-2метилбензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 570,0 (М+1)
169 4 — [ ( { 2*~хлор—4** [2— (2 г 6“~дихлорфонил) —4 изопропил-2Н-пиразол-Зилметокси]фенил}метиламино)метил]-2метилбензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 574,0 (М+1)
170 4- [ ( {4-[4-циклопропил-2-(2,6дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2фторфенил}метиламино)метил]-2метилбензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 554,0 (М+1)
171 4-[ ({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2- фторфенил}метиламино)метил]-2- метилбензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 556,0 (М+1)
172 4- [ ({4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]фенил}метиламино)метил]-2метилбензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 538,2 (М+1)
173 4'-[4-циклопропил-2-(2,6-дихлорфенил)2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-4-карбоновая кислота ЕЗ/МС т/е 493,0 (М+1)
174 6-{4-[4-циклопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2метилфенил} бензо [с!] изотиазол-3карбоновая кислота ЕЗ/МС т/е 566,0 (М+1)
175 6-{4-[4-циклопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}-1-метил-1Ниндол-3-карбоновая кислота ЕЗ/МС т/е 562,0 (М+1)
176 6-{4-[4-циклопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}-1-изопропил1Н-индол-3-карбоновая кислота ЕЗ/МС т/е 590,0 (М+1)
177 6-{4-[4-циклопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}-1,2-диметил1Н-индол-3-карбоновая кислота ЕЗ/МС т/е 576,0 (М+1)
178 6-{4-[4-циклопропил-2- (2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}бензо[Ь]тиофен3-карбоновая кислота ЕЗ/МС т/е 565,0 (М+1)
1 η η X / У 4 - [ ({4- [ 4-циклопропил-2-(2трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илмстокси]= 2 = метилфенил}метиламино)метил]бензойная кислота ЕЗ/МС т/е 552,2 (М+1)
180 2-{4 - [2-(2,б-дихлорфенил)-4-изопропил2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}бензо[Ь]тиофен-7-карбоновая кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 551 (М+1)
1 - Когда присутствуют индивидуальные энантиомеры выделяют из рацемической смеси хиральной хроматографией. Изомер 1 элюируется первым и изомер 2 элюируется из колонки вторым.
- 58 015632
Пример 181.
Трифторацетат [2-(6-карбоксииндол-1-ил)этил]-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол3-илметокси]-2-метилфенил} метиламмония.
Стадия А.
К суспензии гидрида натрия (10 мг, 0,235 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФА (2 мл), имеющей температуру 0°С, добавляли по каплям раствор метилового эфира 1Н-индол-2-карбоновой кислоты (34 мг, 0,195 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор (2-бромэтил)-{4-[2-(2,6дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламина (80 мг, 0,156 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между Е120 и водой. Водный слой экстрагировали Е120, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением смеси сложного эфира и карбоновой кислоты (83 мг, 88%).
Стадия В.
К раствору полученного на стадии А метилового эфира (83 мг, 0,137 ммоль) в смеси МеОН/вода (1/1 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли гидроксид калия (231 мг, 4,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между Е120 и водой. рН водного слоя доводили до 6-7. Водный слой экстрагировали Е120, объединенные органические слои промывали водой, сушили (Мд804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (высокоэффективная жидкостная хроматография) (С18 0ΒΌ 19x100 мм, 30-70% АС^/вода (0,1% ТФУК) при 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 66%). Е8/МС: т/е (37С1) 593,0 (М+1).
Соединения, приведенные в табл. 6, получали, по существу, согласно методике получения трифторацетата [2-(6-карбоксииндол-1 -ил)этил]- {4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-
2-метилфенил} метиламмония с использованием подходящего исходного вещества.
Таблица 6
Пример Химическое название Физические характеристики
182 трифторацетат [2-(4-карбоксииндол-1ил)этил]-{4 - [2 - (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламмония ЖХ/МС (ЕЗ+): 593,0
183 трифторацетат [2- (2-карбоксииндол-1ил)этил]-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламмония ЖХ/МС (ЕЗ+): 593,0
184 трифторацетат [2- (З-карбоксииндол-1ил)этил]-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламмония ЖХ/МС (ЕЗ+): 593,0
185 трифторацетат [2- (5-карбоксииндол-1ил)этил]-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламмония ЖХ/МС (ЕЗ+): 593,0
186 трифторацетат [2-(6-карбоксииндол-1ил)этил]-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламмония ЖХ/МС (ЕЗ+): 593,0
187 трифторацетат [2-(7-карбоксииндол-1ил)этил]-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламмония ЖХ/МС (ЕЗ+): 591,0
- 59 015632
Пример 188.
Стадия А.
Метиловый эфир {4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]фенил}уксусной кислоты.
К раствору {4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламина (82 мг, 0,204 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли метиловый эфир (4-бромметилфенил)уксусной кислоты (52 мг, 0,214 ммоль) и карбонат цезия (133 мг, 0,408 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии (40 г 81О2, 0-20% ЕЮАс/Нех). После удаления исходного амина, присутствующего в количестве приблизительно 10%, используя
ВЭЖХ с обращенной фазой (С18 ОВ1) 19 х 100 мм, 30-70% АС^вода (0,1% ТФУК) при 20 мл/мин), получали указанное в заголовке соединение (78 мг, 68%). ЖХ-Е8/МС: т/е 566,3 (М+1), 95%.
Стадия В. {4-[({4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил} метиламино)метил] фенил }уксусная кислота.
К раствору метилового эфира {4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-
2-метилфенил}метиламино)метил]фенил}уксусной кислоты (81 мг, 0,143 ммоль) в диоксане (2 мл), имеющему температуру окружающей среды, добавляли раствор гидроксида лития (215 мкл, 0,429 ммоль, 2,0н. водный раствор). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между Е12О и водой. рН водного слоя доводили приблизительно до 7 и экстрагировали второй порцией Е12О. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 95%). Е8/МС: т/е (35С1) 552,0 (М+1).
Пример 189.
4-[({4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]-2-метоксибензойная кислота. Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно методике получения {4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил )-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил} метиламино)метил] фенил }уксусной кислоты с использованием подходящего исходного вещества. ЖХЕ8/МС: т/е 568,0 (М+1), 566,0 (М-1).
Пример 190
4-[({4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]нафталин-1-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно методике получения {4-[({4-[2(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]фенил} уксусной кислоты с использованием подходящего исходного вещества. ЖХ-Е8/МС: т/е 588,3 (М+1), 586,0 (М-1).
Соединения, приведенные в табл. 7, получали, по существу, согласно методике получения {4-[({4[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]фенил} уксусной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
- 60 015632
Таблица 7
Пример Химическое название Физические характеристики
191 2-{4- [ ((4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2- метилфенил}метиламино)метил]фенил} пропионовая кислота ЖХ/МС (Е5+): 566,3
192 193 194 195 196 197 198 199 4- [ ((4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метиламино)метил]-3метоксибензойная кислота 4- [ ((4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метиламино)метил]-3фторбензойная кислота 4- [ ((4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метиламино)метил]-2метоксибензойная кислота З-бром-4-[((4-[2-(2, 6дихлорфенил)-4-изопропил-2Нпиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензой ная кислота 4- [ ((4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метиламино)метил]-2изопропоксибензойная кислота 2-бутокси-4-[((4-[2-(2,6дихлорфенил)-4-изопропил-2Нпиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензой ная кислота 4- [ ((4-(2-(2,б-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]- 2- метилфенил}метиламино)метил]нафтал ин-1-карбоновая кислота 3- [ ((4-(2-(2,б-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метиламино)метил]-5метилбензойная кислота ЖХ/МС: 568,0 (М+1), 566, 0 (М-1) ЖХ/МС: 556,0 (М+1), 554,0 (М-1) ЖХ/МС: 568,0 (М+1), 566,0 (М-1) ЖХ/МС: 618,0 (М+1) ЖХ/МС: 596,0 (М+1), 594,0 (М-1) ΜΖν /КЛГ· . (С1 η П /КЛ_1_1 \ / ιίό ♦ и х о / с/ \ η г х ) < 608,0 (М-1) ЖХ/МС: 588,3 (М+1), 586, 0 (М-1) ЖХ/МС: 552,3 (М+1), 550,3 (М-1)
200 4-[ ((4-(2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метиламино)метил]- . 2,3-дифторбензойная кислота ЖХ/МС: 574,0 (М+1), 572,3 (М-1) '
201 4-(((4- [2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метиламино)метил]-3трифторметилбензойная кислота ЖХ/МС: 606,0 (М+1), 604,3 (М-1)
- 61 015632
202 6-[( {4- [2- (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2- метилфенил}метиламино)метил]никоти новая кислота ЖХ/МС: 539,3 (М+1), 537,3 (М-1)
203 4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил]метиламино)метил]-3гидроксибензойная кислота ЖХ/МС: 554,0 (М+1), 552,0 (М-1)
204 3—[({4—[2 — (2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метиламино)метил]-4фторбензойная кислота ЖХ/МС: 556,0 (М+1), 554,0 (М-1)
205 2-бутокси-5-[({4-(2-(2,6дихлорфенил)-4-изопропил-2Нпиразол-3-илметокси]-2метилфенил}метиламино)метил]бензой ная кислота ЖХ/МС: 610,0 (М+1), 608,3 (М-1)
206 5-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метиламино)метил]фуран-2-карбоновая кислота ЖХ/МС: 528,0 (М+1), 526, 0 (М-1)
207 4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}метиламино)метил]-2(пропан-1-сульфониламино)бензойная кислота ЖХ-ЕЗ/МС: т/е 659,0 (М+1), 657,0 (М-1)
Пример 208.
Стадия А.
Метиловый эфир 3-(1-{4-[2-(2.6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}-1-метилэтилсульфанил)бензойной кислоты.
К раствору 2-{4-[2-(2.6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}пропан-2-ола (100 мг. 0.230 ммоль) в ОСЕ (1 мл). имеющему температуру окружающей среды. добавляли йодид цинка (37 мг. 0.115 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли раствор метил 4-меркаптобензоата (38 мг. 0.225 ммоль) в ОСЕ (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии (40 г 81О2. 0-30% ЕЮАС/Нех). с получением указанного в заголовке соединения (84 мг. 63%). 1Н ЯМР (400 МГц. С1)С13) δ 7.74 (д. 2Н. 1=7.5 Гц). 7.71 (с. 1Н). 7.44 (д. 2Н. 1=7.9 Гц). 7.37-7.30 (м. 1Н). 7.03 (д. 2Н. 1=7.5 Гц). 6.89 (д. 1Н. 1=8.8 Гц). 6.61 (с. 1Н). 6.41 (д. 1Н. 1=8.5 Гц). 4.81 (с. 2Н). 3.89 (с. 3Н). 3.02 (септ. 1Н. 1=6.6 Гц). 2.73 (с. 3Н). 1.70 (с. 6Н). 1.32 (д. 6Н. 1=6.6 Гц).
Стадия В.
3-(1-{4-[2-(2.6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3 -илметокси]-2-метилфенил }-1метилэтилсульфанил)бензойная кислота.
К раствору метилового эфира 3-(1-{4-[2-(2.6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]2-метилфенил}-1-метилэтилсульфанил)бензойной кислоты (91 мг. 0.156 ммоль) в диоксане (2 мл). имеющему температуру окружающей среды. добавляли раствор гидроксида лития (234 мкл. 0.468 ммоль. 2.0н. водный раствор). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между ЕьО и водой. рН водного слоя доводили приблизительно до 4 и экстрагировали второй порцией ЕьО. Объединенные органические слои промывали водой. сушили (М§8О4). фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (84 мг. 95%). Е8/МС: т/е (35С1) 569.0 (М+1).
Соединения. приведенные в табл. 8. получали. по существу. согласно методике получения 3-(1-{4[2-(2.6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}-1-метилэтилсульфанил) бензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества.
- 62 015632
Таблица 8
ЖХ/МС (ЕЗ + ) :
ЖХ/МС (ЕЗ+):
ЖХ/МС (ЕЗ+):
ЖХ/МС (ЕЗ+):
ЖХ/МС (ЕЗ+):
[4-(1-{4-[4-изопропил-2- (2ЖХ/МС (ЕЗ+):
илметокси]-2-метилфенил}-1метилэтилсульфанил фенил!уксусная [3-(1-{4-[4-изопропил-2-(2илметокси!-2-метилфенил}-1 метилэтилсульфанил)фенил уксусная
4- (1-{4-[4-изопропил-2-(2илметокси!-2-метилфенил}-13- (1-{4-[4-изопропил-2-(2[3 - (1-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4метилфенил}-1метилэтилсульфанил)фенил]уксусная кислота
3- 1-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4метилфенил}-1метилфенил}-1метилэтилсульфанил)бензойная кислота метилфенил}-1 метилэтилсульфанил)фенил]уксусная кислота изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2 метилэтилсульфанил)бензойная кислота
4-(1-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4- изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2 [4-(1-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2 изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2 трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}-1метилэтилсульфанил)бензойная кислота трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3 метилэтилсульфанил)бензойная кислота трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3
Пример 217
3-({4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфениламино}метил) бензойная кислота.
К раствору метилового эфира 3-[(трет-бутоксикарбонил{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Нпиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}амино)метил] бензойной кислоты (797 мг, 1,2 4 ммоль) в диоксане (10 мл), имеющему температуру 0°С, добавляли по каплям хлористо-водородную кислоту (3,12 мл, 12,40 ммоль, 4М раствор в диоксане). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии (120 г 8Ю2, 030% ЕЮАс/Нех) с получением указанного в заголовке соединения (603 мг, 90%). Е8/МС: т/е (35С1) 524,0 (М+1).
Пример 218.
- 63 015632
4'-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'-метилбифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, как описано в примере получения 3-({4[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфениламино}метил)бензойной кислоты с использованием подходящего исходного вещества. ЖХ/МС: 495 (М+1).
Пример 219.
С1·
Ό ( + /-)-1- (3-{4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}бутил)1Н-пиррол-2-карбоновая кислота.
Стадия А.
К раствору метилпиррол-2-карбоксилата в диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат цезия (0,119 г, 0,366 ммоль), затем 3-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил} бутиловый эфир (+/-)-3-нитробензолсульфоновой кислоты (0,116 г, 0,183 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, затем 1н. НС1. Полученный раствор два раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-3% этилацетат:толуол, с получением метилового эфира.
Стадия В.
К раствору полученного на стадии А метилового эфира (12 мг, 1 экв.) в метаноле добавляли 1н. NаОН (0,11 мл, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Добавляли 1н. НС1 и выпавший в осадок продукт отделяли фильтрованием (7 мг, 58%). Е8/МС: т/е: 539,8 (М+0), 541,8 (М+2).
Пример 220.
3-Бутокси-4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'-метилбифенил-4карбоновая кислота.
Стадия А.
Раствор 3-бутокси-4'-гидрокси-2'-метилбифенил-4-карбальдегида (0,198 г, 0,696 ммоль) и 5-
батывали К2СО3 (0,192 г, 1,3 9 ммоль). Перемешивали данную смесь при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексанах, с получением 3-бутокси-4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'метилбифенил-4-карбальдегида (0,125 г, 33%). Е8/МС: т/е 551,0; 553,0 (М+1).
Стадия В.
Раствор 3-бутокси-4'-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2'-метилбифенил-4-карбальдегида (0,125 г, 0,227 ммоль) в трет-ВиОН (трет-бутанол) (2,0 мл) и 2-метил-2-бутене (1,0 мл) при 0°С обрабатывали раствором ХаСКУ (205 мг, 2,27 ммоль) и №Н2РО4хН2О (313 мг, 2,27 ммоль) в воде (2,0 мл). Перемешивали смесь при 0°С в течение 60 мин. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% этилацетатом в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (0,120 г, 93%). Е8/МС: т/е 566,8; 568,7 (М+1).
Пример 221.
он
6-{4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}-2-метилбензо
- 64 015632 фуран-3-карбоновая кислота.
Стадия А.
Раствор 4-бром-3-метилфенола (135 мг, 0,723 ммоль) и 5-бромметил-1-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-1Н-пиразола (210 мг, 0,603 ммоль) в диметилформамиде (1,0 мл) обрабатывали карбонатом калия (84 мг, 0,603 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 60 мин и охлаждали до комнатной температуры. Смесь загружали прямо на колонку силикагеля и очищали, используя смесь 25% ЕЮАс/гексаны, с получением 5-(4-бром-3-метилфеноксиметил)-1-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил1Н-пиразола (0,258 г, 94%). Е8/МС: т/е (М+1) 454,8.
Стадия В.
Раствор метилового эфира 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензофуран-3карбоновой кислоты (162 мг, 0,512 ммоль) и 5-(4-бром-3-метилфеноксиметил)-1-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-1Н-пиразола (256 мг, 0,563 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали трехкратным вакуумированием и продувной Ν2. Добавляли Рд(ОАс)2 (11,5 мг, 0,051 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2,6диметокси-1,1'-бифенил (42 мг, 0,102 ммоль) и фосфат калия (трехосновный, Ν-гидрат, 218 мг, 1,02 ммоль) в 0,5 мл воды. Полученную смесь дегазировали трехкратным вакуумированием и продувной Ν2. Перемешивали смесь при 110°С в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через рыхлый слой целита и полученный фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 25% ЕЮАс/гексаны, с получением метилового эфира {4-[2-(2,6дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (89 мг, 31%). Е8/МС: т/е 564,8 (М+1).
Стадия С.
Указанное в заголовке соединение получали путем гидролиза полученного на предыдущей стадии сложного эфира согласно методике получения 3-(2-{4-[4-изопропил-2-(2-трифторметилфенил)-2Нпиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}винил)бензойной кислоты (пример 1) с использованием подходящего исходного вещества. ЖХ/МС: 550,8; 548,8 (М+1).
Пример 222.
(6-{4-[2-(2,6-Дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}бензо[Ь]тиофен3-ил)уксусная кислота.
Стадия А.
Раствор этилового эфира [6-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)бензо[Ь]тиофен-3ил]уксусной кислоты (267 мг, 0,770 ммоль) и 5-(4-бром-3-метилфеноксиметил)-1-(2,6-дихлорфенил)-4изопропил-1Н-пиразола (280 мг, 0,616 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали трехкратным вакуумированием и продувной Ν2. Добавляли Рд(ОАс)2 (5,5 мг, 0,024 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2,6диметокси-1,1'-бифенил (20 мг, 0,049 ммоль) и Ν-гидрат трехосновного фосфата калия (262 мг, 1,23 ммоль). Перемешивали смесь при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через рыхлый слой целита. Полученный фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (при элюировании смесью 25% ЕЮАс/гексаны) и подходящие фракции концентрировали. Полученное вещество сушили в вакууме с получением этилового эфира (6-{4-[2(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}бензо[Ь]тиофен-3-ил)уксусной кислоты (43 мг, выход 12%). Е8/МС: т/е 592,8; 594,8 (М+1).
Стадия В.
Раствор этилового эфира (6-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил}бензо[Ь]тиофен-3-ил)уксусной кислоты (43 мг; 0,072 моль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и метаноле (1,0 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (1,0 мл; 1,0н.). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч и гасили добавлением НС1 (1,0 мл, 1,0М). Смесь экстрагировали ЕЮАс (10 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (при элюировании 30-100% ЕЮАс/гексаны) и концентрировали подходящие фракции. Полученное вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 68%). Е8/МС: т/е 564,8; 566,8 (М+1); 562,8; 564,8 (М-1).
Пример 223.
4-[({4-[4-Циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}ме- 65 015632 тиламино)метил]-2-метоксибензойная кислота.
Стадия А.
К раствору {4-[4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламина (0,31 г, 0,75 ммоль) и метилового эфира 4-бромметил-2-метоксибензойной кислоты (0,320 г, 1,23 ммоль) в ДМФА (3 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60% в вазелиновом масле, 30 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над Μ§8Ο4. Неочищенный остаток очищали радиальной хроматографией (2 мм пластина, 20-40% ТТФ/гептан) с получением метилового эфира 4-[({4-[4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]-2-метоксибензойной кислоты (303 мг, 68%). Е8 МС: т/е 596,0 (М+1).
Стадия В.
Смесь метилового эфира 4-[({4-[4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]-2-метоксибензойной кислоты (0,30 г, 0,51 ммоль), гидроксида натрия (5н., 0,5 мл), ТГФ (3 мл) и метанола (3 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и подкисляли 5н. НС1, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над Μ§8Ο4 с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, 97%) в виде желтоватой пены. ЖХ-Ε8/ΜС: т/е 582,0 (М+1).
Пример 224.
4-[({4-[4-Циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]-2-изопропоксибензойная кислота.
Стадия А.
Метиловый эфир 4- [({4- [4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2метилфенил} метиламино)метил]-2-изопропоксибензойной кислоты получали по методике, аналогично получению метилового эфира 4-[({4-[4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]-2-метоксибензойной кислоты, с использованием {4-[4циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламина и метилового эфира 4-бромметил-2-изопропоксибензойной кислоты. Ε8/ΜС: т/е 624,0 (М+1).
Стадия В.
Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогично получению 4-[({4-[4циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]-
2-метоксибензойной кислоты, с использованием метилового эфира 4-[({4-[4-циклопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]-2-изопропоксибензойной кислоты. ЖХ-Е8 МС: т/е 610,2 (М+1).

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где р равен 0, или 1, или 2;
    Х1 представляет собой С или N и Х2 представляет собой С или Ν; при условии, что Х1 и Х2 одновременно не являются Ν;
    К1 и К 2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, атома галогена, -8С1-С6алкила и -8-С1-С3 галогеналкила;
    каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси и атома галогена;
    К4а выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С3-С8циклоалкила, С4-С8алкилциклоалкила, С1-С6алкокси и С1-С6галогеналкокси;
    К4Ь выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С3-С8циклоалкила, С4-С8алкилциклоалкила, С1-С6алкокси и С1-С6галогеналкокси;
    - 66 015632
    К5 и К5а независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и С1-С3алкила;
    К6 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, атома галогена, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, ΝΟ2, С3-С8циклоалкила и С4-С8алкилциклоалкила;
    Ь1 выбран из группы, состоящей из связи, С1-С6алкила, СКа=СКЬ, этинила, С1-С5алкилена, С1-С5алкил-δ-, С1-С5алкил-О-, МКЗ-СгСщлкила и -С1-С5алкил^(Кс)-, где Ка и КЬ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и С1-С3алкила, и Кс независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1С5алкила, С1-С3алкилфенила и С4-С8алкилциклоалкила;
    Аг1 выбран из группы, состоящей из индолила, тиенила, бензотиенила, нафтила, фенила, пиридинила, пиразолила, оксазолила, бензоизоксазолила, бензофуранила, пирролила, тиазолила, бензоизотиазолила, индазолила и фуранила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, атома галогена, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, -ОС1-С2алкилфенила, Ν(Β0’)8Ο2 С1-С6алкила, -С(О)К10 и МНС(О)К10;
    К7 выбран из группы, состоящей из СООН, С1-С6алкилСООН, -О-С1-С5алкилСООН, С2-С4алкенилСООН, С3-С8циклоалкилСООН и ΟΟΝΕ/Ή11;
    каждый К10 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6алкила и фенила;
    каждый К11 независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где р равен 0, или 1, или 2;
    Х1 представляет собой С или N и Х2 представляет собой С или Ν, при условии, что Х1 и Х2 одновременно не являются Ν;
    К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С1-С3тиогалогеналкила, С1-С3алкокси, С1-С3галогеналкокси и атома галогена;
    К3 отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С1-С3алкокси, С1-С3галогеналкокси и атома галогена;
    К4а выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С3-С6циклоалкила и С4-С5алкилциклоалкила;
    К4Ь выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С3-С6циклоалкила и С4-С5алкилциклоалкила;
    К5 и К5а независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и С1-С3алкила;
    К6 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, атома галогена и -ΝΟ2;
    Ь1 выбран из группы, состоящей из связи, СКа=СКЬ, этинила, С1-С3алкил-8-, С1-С3алкил-О-, МК.с)С1-С3алкила и -С1-С3алкил^(Кс)-, где Ка и КЬ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и С1-С3алкила, и Кс независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С5алкила, С1-С3алкилфенила и С4-С8алкилциклоалкила;
    Аг1 выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиенила, бензоизотиазолила, индазолила, нафтила, фенила, пиридинила, пиразолила, пирролила, тиенила, тиазолила и фуранила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, атома галогена, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4алкокси, -ОС1-С2алкилфенила, -NНС(О)К10;
    К7 выбран из группы, состоящей из -СООН, -С1-С3алкилСООН, -О-С1-С3алкилСООН и ^ΟΝΕ/Ή11; каждый К10 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С3алкила и фенила; каждый К11 независимо представляет собой атом водорода или С1-С5алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где р равен 0 или 1;
    Х1 и Х2 оба являются С или Х1 представляет собой Ν и Х2 представляет собой С;
    К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, атома хлора, СЕ3, 8СЕ3, ОСЕ3;
    К3 представляет собой атом фтора, атом хлора, С1-С3алкил, СЕ3, 8СЕ3 или ОСЕ3;
    К4а представляет собой атом водорода, метил, этил, изопропил или циклопропил;
    К4Ь представляет собой Н, С1-С3алкил, С1-С3галогеналкил, С1-С3галогеналкокси или С3-С4циклоалкил;
    К5 и К5а, каждый независимо, выбран из Н или С1-С3алкила;
    группа Аг1 представляет собой фенил, индолил, пиридинил, пирролил, тиенил, нафтил, тиазолил, фуранил, пиразолил, индазолил, бензоизотиазолил и бензотиенил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из С1-С5алкила, С1-С3алкокси, С1-С2галогеналкокси и С1-С3галогеналкила;
    К6 представляет собой атом водорода, метил, этил или атом хлора;
    Ь1 представляет собой связь, этенил, -СН(СН3)-8-, С(СН3)2-8-, -СН2О-, -СН2СН2О-, -СН(СН3)-О-,
    - 67 015632
    -СН(СН3)СН2-О-, -СН(СН2СН3)-О-, -СН2ХН-, -СН2СН2ХН-, -Ы(КС)СН2-, ^Кс)СН2СН2- или ^Кс)СН2СН2СН2-, где Кс представляет собой атом водорода, С1-С2алкил, бензил или -СН2СН2-О-СН2-;
    К7 представляет собой СООН, -СН2СООН, -СН(СН3)СООН, -циклопропилСООН, -С(СН3)2СООН, СОХН2, С(О)\НСН; или С(О)\НСН2СН;;
    К10 представляет собой атом водорода или С1-С2алкил и
    К11 представляет собой атом водорода или С1-С2алкил.
  4. 4. Соединение по п.1 или 3, где Х1 и Х2 оба являются С; р равен 0; К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома хлора, атома фтора, трифторметила, тиотрифторметила и трифторметокси; К4а представляет собой атом водорода; К4Ь представляет собой трифторметил, изопропил или циклопропил; Ь1 представляет собой этенил, этинил, -Л(СН3)СН2- или -Ы(СН3)СН2СН2-; К5 и К5а оба являются атомом водорода; К6 представляет собой атом водорода, метил, атом хлора или брома; Аг1 представляет собой фенил, индолил, индазолил, бензотиенил или бензоизотиазолил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси и циклопропокси; и К7 представляет собой СООН.
  5. 5. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)ме- тил]-2-метоксибензойной кислоты,
    4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]-2-метилбензойной кислоты,
    4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]-2-изопропоксибензойной кислоты,
    2-бутокси-4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил] бензойной кислоты,
    2- бензилокси-4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]бензойной кислоты,
    4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]нафталин-1-карбоновой кислоты,
    4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]-2-пентилбензойной кислоты,
    3- [({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]-5-метилбензойной кислоты,
    2- бутириламино-4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]бензойной кислоты,
    4- [({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]-2-трифторметилбензойной кислоты,
    3- [({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]-5-трифторметилбензойной кислоты,
    4- [({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]-3-гидроксибензойной кислоты,
    5- [({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]-2-фторбензойной кислоты,
    3-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]-4-фторбензойной кислоты,
    3-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]-4-метоксибензойной кислоты,
    2- бутокси-5-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил] бензойной кислоты,
    3- бутокси-5-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил] бензойной кислоты,
    3- [({4-[4-циклопропил-2-(2,6-дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]фенил}метиламино)метил] бензойной кислоты,
    4- [({4-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил] бензойной кислоты,
    4-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]бензойной кислоты,
    3-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]бензойной кислоты,
    3- [({4-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил] бензойной кислоты,
    4- [({6-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилпиридин-3ил}метиламино)метил]бензойной кислоты,
    3-[({6-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилпиридин-3- 68 015632 ил}метиламино)метил]бензойной кислоты,
    5- [({6-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилпиридин-3ил}метиламино)метил]-2-метоксибензойной кислоты,
    4-[({6-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилпиридин-3ил}метиламино)метил]-2-пентилбензойной кислоты,
    4- [({6-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилпиридин-3ил}метиламино)метил]-2-метилбензойной кислоты,
  6. 6- {4-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}-1-метил1Н-индол-3-карбоновой кислоты,
    6-{4-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил]бензо[Ь] тиофен-3-карбоновой кислоты,
    5- {4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}тиофен-2карбоновой кислоты,
    5- {4-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}тиофен-2карбоновой кислоты,
    2- {4-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты,
    6- [({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино) метил]никотиновой кислоты,
    4-[({4-[4-изопропил-2-(2-трифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]-2-метилбензойной кислоты,
    3- [({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3-илметокси]-2-метилфенил}этиламино)метил]бензойной кислоты, и их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, энантиомера или диастереоизомера.
    6. Соединение, представляющее собой 2-[2-({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}метиламино)этил]-5-метилбензойную кислоту.
  7. 7. Соединение, представляющее собой 3-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}метиламино)метил]-5-метилбензойную кислоту.
  8. 8. Соединение, представляющее собой 3-[({4-[2-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-2Н-пиразол-3илметокси]-2-метилфенил}этиламино)метил]бензойную кислоту.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и носитель, разбавитель или эксципиент.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного препарата для лечения заболеваний, опосредуемых ЕХК.
EA200870570A 2006-05-24 2007-05-22 Агонисты fxr EA015632B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80292006P 2006-05-24 2006-05-24
US86999506P 2006-12-14 2006-12-14
PCT/US2007/069445 WO2007140183A1 (en) 2006-05-24 2007-05-22 Fxr agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200870570A1 EA200870570A1 (ru) 2009-04-28
EA015632B1 true EA015632B1 (ru) 2011-10-31
EA015632B9 EA015632B9 (ru) 2012-08-30

Family

ID=42827365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870570A EA015632B9 (ru) 2006-05-24 2007-05-22 Агонисты fxr

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7846960B2 (ru)
EP (1) EP2029547B1 (ru)
JP (1) JP5119241B2 (ru)
CN (1) CN101448791B (ru)
AT (1) ATE465996T1 (ru)
AU (1) AU2007267606A1 (ru)
BR (1) BRPI0712262A2 (ru)
CA (1) CA2651378C (ru)
DK (1) DK2029547T3 (ru)
EA (1) EA015632B9 (ru)
MX (1) MX2008014854A (ru)
PL (1) PL2029547T3 (ru)
WO (1) WO2007140183A1 (ru)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI443090B (zh) * 2007-05-25 2014-07-01 Abbvie Deutschland 作為代謝性麩胺酸受體２（ｍｇｌｕ２ 受體）之正向調節劑之雜環化合物
TW200906823A (en) * 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8217064B2 (en) 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
BRPI0920237A2 (pt) * 2008-10-21 2015-12-29 Metabolex Inc agonistas do receptor aril gpr120 e suas respectivas utilizações
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8252826B2 (en) * 2010-03-24 2012-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopentyl- and cycloheptylpyrazoles
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2545964A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
RS61540B1 (sr) 2013-09-11 2021-04-29 Inst Nat Sante Rech Med Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa
PE20160682A1 (es) 2013-11-05 2016-07-23 Novartis Ag Composiciones y metodos para modular los receptores x farnesoides
EP3006939A1 (en) 2014-10-06 2016-04-13 Gilead Sciences, Inc. Histidine-rich Glycoprotein as a marker for hepatic Farnesoid X receptor activation
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
US11311557B2 (en) 2015-02-06 2022-04-26 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for combination therapy
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
SG11201707263XA (en) 2015-03-31 2017-10-30 Enanta Pharm Inc Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
KR20170132879A (ko) 2015-04-07 2017-12-04 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 조합 요법을 위한 약제학적 조성물
EP3288948B1 (en) 2015-04-30 2019-11-20 Novartis AG Fused tricyclic pyrazole derivatives useful for modulating farnesoid x receptors
KR102352912B1 (ko) 2015-12-16 2022-01-18 닛뽕소다 가부시키가이샤 아릴아졸 화합물 및 유해 생물 방제제
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
TW201808283A (zh) * 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
US11052069B2 (en) * 2016-09-14 2021-07-06 Novartis Ag Regimes of FXR agonists
KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
SG11201906987RA (en) 2017-02-21 2019-09-27 Genfit Combination of a ppar agonist with a fxr agonist
PT3600309T (pt) 2017-03-28 2022-10-03 Gilead Sciences Inc Combinações terapêuticas para o tratamento de doenças hepáticas
CN110944635A (zh) 2017-03-30 2020-03-31 国家医疗保健研究所 用于减少附加体病毒的持久性和表达的方法和药物组合物
KR102168543B1 (ko) 2017-04-12 2020-10-21 일동제약(주) 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
EP3704107B1 (en) 2017-11-01 2023-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
EA202091084A1 (ru) 2017-11-01 2020-08-13 Бристол-Маерс Сквибб Компани Алкеновые спироциклические соединения как модуляторы фарнезоидных x-рецепторов
CN111511731B (zh) 2017-11-01 2023-05-23 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃化合物
WO2019118571A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
CN108299405A (zh) * 2018-02-12 2018-07-20 李化绪 3-对n,n二乙基氨基苯基亚氨基类化合物及其在高脂血症药物中的应用
US10829486B2 (en) 2018-02-14 2020-11-10 Enanta Pharmacueticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CA3046894A1 (en) 2018-06-18 2019-12-18 Epigen Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
SI3911647T1 (sl) 2019-01-15 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Izoksazolna spojina kot agonist FXR in farmacevtski sestavki, ki jo obsegajo
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態
WO2020231917A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN114144185A (zh) 2019-05-30 2022-03-04 英特塞普特医药品公司 用于治疗胆汁淤积性肝病的包含fxr激动剂和贝特类的药物组合物
KR20220035365A (ko) 2019-07-18 2022-03-22 엔요 파마 인터페론의 부작용을 감소시키는 방법
CN110878052B (zh) * 2019-12-11 2021-05-07 山东大学 一种含有fxr激动剂的化合物及其制备方法和应用
WO2021122645A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active azole-amide compounds
WO2021144330A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
JP2024502673A (ja) 2021-01-14 2024-01-22 ウエヌイグレックオ・ファーマ Ｈｂｖ感染の処置のためのｆｘｒアゴニストとｉｆｎの相乗効果
JP2024517181A (ja) 2021-04-28 2024-04-19 ウエヌイグレックオ・ファーマ 組合せ治療としてｆｘｒアゴニストを使用するｔｌｒ３アゴニストの効果の強い増強
JP2023030479A (ja) * 2021-08-23 2023-03-08 大学共同利用機関法人情報・システム研究機構 オーキシンデグロンシステムのキット、及びその使用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048349A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07138258A (ja) * 1993-11-16 1995-05-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体又はその塩
DE60131967D1 (de) 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
JP2007515484A (ja) 2003-12-22 2007-06-14 イーライ リリー アンド カンパニー トリアゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾール誘導体のｐｐａｒ修飾物質

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048349A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
US7846960B2 (en) 2010-12-07
EA015632B9 (ru) 2012-08-30
CA2651378C (en) 2012-08-28
BRPI0712262A2 (pt) 2012-07-10
EP2029547A1 (en) 2009-03-04
JP2009538335A (ja) 2009-11-05
AU2007267606A1 (en) 2007-12-06
EA200870570A1 (ru) 2009-04-28
PL2029547T3 (pl) 2010-09-30
ATE465996T1 (de) 2010-05-15
CA2651378A1 (en) 2007-12-06
EP2029547B1 (en) 2010-04-28
JP5119241B2 (ja) 2013-01-16
CN101448791B (zh) 2011-11-16
MX2008014854A (es) 2008-12-05
WO2007140183A1 (en) 2007-12-06
DK2029547T3 (da) 2010-07-26
US20090270460A1 (en) 2009-10-29
CN101448791A (zh) 2009-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015632B1 (ru) Агонисты fxr
CA2693406C (en) Compounds and methods for modulating fxr
EA014720B1 (ru) Соединения и способы модуляции fxr
CN102791690B (zh) 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物
JP2004517851A (ja) 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
WO2014036897A1 (zh) 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EA013003B1 (ru) Антагонисты рецептора глюкагона, их получение и терапевтическое применение
CA2459454A1 (en) Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
WO2011013624A1 (ja) インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
JP2013067631A (ja) 新規な二環式アンジオテンシンｉｉアゴニスト
ES2342222T3 (es) Agonistas de fxr.
MXPA98002534A (en) Thiazole derivative as protein kinase c inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU