TW201638073A - 含羥基之ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於與NR1H4受體(FXR)結合且用作FXR之促效劑的化合物。本發明進一步關於該等化合物用於製備經由該等化合物結合該核受體來治療疾病及/或病狀之藥劑的用途，以及該等化合物之合成方法。

Description

含羥基之FXR(NR1H4)調節化合物
本發明係關於一種與NR1H4受體(FXR)結合並充當FXR之促效劑或調節劑的化合物。本發明進一步地係關於該等化合物於通過藉由該等化合物結合該核受體來治療及/或預防疾病及/或病狀的用途。
多細胞生物依賴於細胞及體腔室間之資訊傳送的高級機制。經傳輸的資訊可為高度複雜並可導致包含細胞分化、增殖、或再生之基因程式發生變化。訊號(或激素)常為低分子量分子(諸如肽、脂肪酸、或膽固醇衍生物)。
此等訊號中有許多藉由最終改變特定基因之轉錄產生效果。一組經充分研究的介導細胞對各種訊號之反應的蛋白質為稱為核受體(於後文中常稱為「NR」)之轉錄因子家族。此組之成員包含類固醇激素、維生素D、蛻皮激素、順式及反式維生素A酸、甲狀腺素、膽汁酸、膽固醇衍生物、脂肪酸(及其他過氧化物酶體增殖物)之受體、及所謂的孤兒受體，其在結構上與此組之其他成員類似但其係已知無配體的蛋白質。孤兒受體可能指示細胞中未知訊號傳遞路徑或可為無需配體活化起作用之核受體。藉由此等孤兒受體中某些受體之轉錄活化可於無外源性配體存在下及/或通過源自細胞表面之信號轉導途徑發生(D.J.Mangelsdorf等人，Cell 1995,83,835；R.M.Evans,Mol.Endocrinol.2005,19,1429)。
一般而言，已於NR中定義三個功能域。據信，胺基末端區域具有某些調節功能。接著係後文中稱為「DBD」之DNA結合域，其通常包括兩個鋅指單元及於反應基因之啟動子內識別於後文中稱為「HRE」之特定激素反應單元。已顯示，「DBD」中之特定胺基酸殘基賦予DNA序列結合特異性(M.Schena及K.R.Yamamoto,Science 1988,241,965)。於後文中稱為「LBD」之配體結合域係位於已知NR之羧基末端區域中。
於缺少激素時，LBD顯示出干擾DBD與其HRE之相互作用。激素結合似乎導致NR中之構象改變且因此開啟此干擾(A.M.Brzozowski等人，Nature 1997,389,753)。無LBD之NR將組成性地活化轉錄，但係處於低水平。
建議將共激活劑或轉錄活化劑橋接於序列特異性轉錄因子、基礎轉錄機構(basal transcription machinery)之間，及此外影響靶細胞之染色質結構。若干蛋白質(如SRC-1、ACTR、及Grip1)以配體增強方式與NR相互作用(D.M.Heery等人，Nature 1997,387,733；T.Heinzel等人，Nature 1997,387,43；K.W.Nettles及G.L.Greene,Annu.Rev.Physiol.2005,67,309)。
核受體調節劑(如類固醇激素)藉由與胞內受體結合及形成核受體-配體錯合物影響特定細胞之生長及功能。隨後，核受體-激素錯合物與特定基因之控制區域中之HRE相互作用並改變特定基因表現(A.Aranda及A.Pascual,Physiol.Rev.2001,81,1269)。
類法尼醇X受體α(Farnesoid X Receptor alpha；當意指人類受體時，於後文中亦常稱為NR1H4)為一種原型的2型核受體，其在以異二聚體方式與視黃醛X受體結合至靶基因之啟動子區域後活化基因(B.M.Forman等人，Cell 1995,81,687)。NR1H4之相關生理學配體為膽汁酸(D.J.Parks等人，Science 1999,284,1365；M.Makishima等人， Science 1999,284,1362)。最有效者為鵝去氧膽酸(CDCA)，其調節參與膽汁酸恆穩狀態之若干種基因的表現。法尼醇及衍生物(統稱為類法尼醇)係最初描述為以高濃度將大鼠直系同源物活化，但其等不可將人類或小鼠受體活化。FXR係於肝中表現，遍及整個胃腸道(包括食道、胃、十二指腸、小腸、結腸、卵巢、腎上腺及腎臟)。除了控制胞內基因表現外，FXR似乎亦藉由向上調節細胞介素纖維母細胞生長因子15(齧齒動物)或19(猴類，人類，J.A.Holt等人，Genes Dev.2003,17,1581；T.Inagaki等人，Cell Metab.2005,2,217)之表現參與旁分泌及內分泌信號傳遞。
作為FXR調節劑之小分子化合物已於以下公開案中揭示：WO 2000/037077、WO 2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO 2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2008/025539、WO 2008/025540、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/149795、WO 2011/020615、WO 2012/087519及WO 2013/007387。另外，近來已審查其他小分子FXR調節劑(M.L.Crawley,Expert Opin Ther.Pat.2010,20,1047；D.Merk等人，Future Med.Chem.2012,4,1015及C.Gege等人，Curr.Top.Med.Chem.2014,14,2143)。
於WO 2009/012125中，一般結構(A)之異噁唑衍生物描述為FXR促效劑。該等化合物含有中心環已烷、環庚烷、哌啶或氮雜環庚烷環系統(X為碳原子或氮原子)，其中既未揭示亦未主張取代作用。
WO 2012/087520揭示通式(B)之FXR促效劑，其中苯并[d]噻唑-2-基係與中心吡咯啶或哌啶環之氮連接。此外，未揭示中心吡咯啶或哌啶之取代作用。
類似地，WO 2012/087521揭示通式(C)之FXR促效劑，其中1,2,4-噁二唑-3-基係與中心哌啶環之氮連接。此外，未揭示中心哌啶之取代作用。
然而，仍需改進FXR促效劑。因此，本發明之潛在問題為產生(特定言之)相較於該領域內已知之化合物總體上具有改進之物理化學特性及減弱之疏水性及改進之水溶解性的新型FXR促效劑。
該問題可藉由相較於已知的FXR促效劑具有改進之物理化學特性之式(1)之FXR促效劑解決。特定言之，相較於WO2012/087520中所揭示之相關結構，在與部分A連接之部分Q之碳原子上引入羥基導致clogP減少、拓撲極性表面積增加且因此改進水溶解性，正如可自圖1看出，圖1顯示本發明之實例4之clogP及tPSA計算值與具有相關結構之已知FXR促效劑之計算值之比較。同時，本發明之該等化合物在生 物化學分析及細胞分析中對FXR受體保持高度活性。更明確言之，中心環烷基部分Q上之兩個氧取代基為順式構形的本發明之化合物相較於具有反式構形者對於FXR受體具有更高活性。
因此本發明提供根據以下式(1)之化合物、其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽
其中R係選自下列組成之群：氫、鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、鹵基-C1-6-烷基、C0-6-伸烷基-R7、C0-6-伸烷基-O-R7、C0-6-伸烷基-CN、C0-6-伸烷基-NR7R8、O-C3-10-環烷基、O-C1-6-伸烷基-O-R7、O-C3-10-雜環烷基、C0-6-伸烷基-CO2R7、C0-6-伸烷基-C(O)R7、C0-6-伸烷基-C(O)NR7R8、C0-6-伸烷基-C(O)NR7SO2R7、C0-6-伸烷基-N(R7)C(O)R7、C0-6-伸烷基-SOx-R7、C0-6-伸烷基-SO3H、C0-6-伸烷基-SO2-NR7R8、C0-6-伸烷基-SO2-NR8COR7、C0-6-伸烷基-N(R7)SO2-R8、及C0-6-伸烷基-SO2-C3-10-雜環烷基，其中伸烷基、環烷基、雜環烷基及5員或6員雜芳基為未經取代或經1個至4個獨立選自下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-3-烷基、鹵基-C1-3-烷基、OH、側氧基(oxo)、CO2H、SO3H、O-C1-3-烷基及O-鹵基-C1-3-烷基；R7係獨立選自下列組成之群：氫、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C0-6-伸烷基-C3-8-環烷基、C0-6-伸烷基-C3-8-雜環烷基、5員或6員雜芳基及苯基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基為未經取代或經1個至6個獨立選自下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、CO2H、C1-3-烷基、鹵基-C1-3-烷基、O-C1-3-烷 基、O-鹵基-C1-3-烷基、SO3H及SO2-C1-3-烷基；R8係獨立選自下列組成之群：氫、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基及C3-6-環烷基；或R7及R8連同其等所連接之氮一起可形成含有碳原子及視情況含有1個或2個選自O、S或N之雜原子的3員至8員環，其中該環為未經取代或經1個至4個獨立選自下列組成之群之取代基取代：氟、OH、側氧基、C1-4-烷基及鹵基-C1-4-烷基；A為6員至10員單或雙環芳族基或5員至10員含有1個至5個獨立選自N、O及S組成之群之雜原子的單或雙環雜芳基，其中芳族基及雜芳基為未經取代或經一個或兩個獨立選自下列組成之群之基團取代：OH、鹵素、CN、O-C1-6-烷基、O-鹵基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C3-6-環烷基、C5-6-雜環烷基及鹵基-C3-6-環烷基；Q為C3-10-環烷基環或C5-10-橋接環烷基環，其中-O-CH2-Z-取代基不與取代基A直接相鄰，其中當Q為雙環系統或多環系統時，碳原子可視情況由氧、SOx或NR7取代；Z係選自 其中L係選自下列組成之群：鍵、C1-3-伸烷基及C1-3-伸烷基-O-；Y'係選自下列組成之群：苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、C4-8-環烷基、或C4-8-雜環烷基，其中苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、C4-8-環烷基及C4-8-雜環烷基係經R2及R3取代及視情況經選自氟、氯、CN、NH2、NH(C1-3-烷基)、N(C1-3-烷基)2、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、 OH、C1-3-烷氧基、氟-C1-3-烷氧基、C3-6-環烷基及氟-C3-6-環烷基之基團取代一次或兩次；R1係選自下列組成之群：C1-4-烷基及C3-6-環烷基，其中C1-4-烷基係未經取代或經1個至3個獨立選自下列組成之群之取代基取代：氟、羥基、C1-3-烷氧基及氟-C1-3-烷氧基，及C3-6-環烷基係未經取代或經1個至3個獨立選自下列組成之群之取代基取代：氟、烴基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基及氟-C1-3-烷氧基；R2及R3係獨立選自下列組成之群：氫、鹵素、C1-3-烷基、鹵基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、鹵基-C1-3-烷氧基，環丙基及氟-環丙基；R4係獨立選自下列組成之群：鹵素、C1-3-烷基、鹵基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、鹵基-C1-3-烷氧基、C3-6-環烷基、C1-3-伸烷基-O-C1-3-烷基及氟-C3-6-環烷基；R5係選自下列組成之群：氫、氟、CH3、CHF2及CF3；n係選自0、1、2、3及4；x係獨立選自0、1及2。
在另一實施例中，本發明係關於一種作為藥劑之式(1)之化合物。
於另一實施例中，本發明係關於用於預防及/或治療由FXR介導之疾病的式(1)之化合物。
於又一實施例中，本發明係關於式(1)化合物於製造用於預防及/或治療由FXR介導之疾病之藥劑的用途。
於另一實施例中，本發明係關於一種治療或預防有此需要的個體之由FXR介導之疾病的方法，該方法包括向該個體投與有效量之式(1)化合物。
於一結合以上或以下實施例中之任一者之較佳實施例中，由FXR介導之該疾病係選自慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀；肝 纖維化；肝之阻塞性或慢性炎症；肝硬化；肝脂肪變性(steatosis)及相關症候群、與酒精誘發的硬化或病毒媒介(viral-borne)形式肝炎相關之膽汁鬱積性或纖維化效應；重大肝切除術後之肝衰竭或肝缺血；化學治療相關之脂肪肝炎(steatohepatitis)(CASH)；急性肝衰竭；及/或發炎性腸病。
於一結合以上或以下實施例中之任一者之同樣較佳實施例中，該疾病係選自脂質及脂蛋白病症；II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症，包括糖尿病性腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病及臨床表現長期糖尿病之其他觀察到之效應；由因脂質及特定甘油三酸酯強制累積及後續促纖維變性(profibrotic)途徑活化導致器官慢性脂肪及纖維變性而造成之病狀及疾病，諸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，或非酒精性脂肪肝炎(NASH)；肥胖症或代謝症候群(異常血脂症、糖尿病或異常高的身體質量指數之合併病狀)；及/或急性心肌梗塞、急性中風或慢性阻塞性動脈粥狀硬化之終點發生的血栓。
於又一結合以上或以下實施例中之任一者之較佳實施例中，該疾病係選自非惡性過度增生性疾病及惡性過度增生性疾病，特定言之肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉症、結腸腺癌、乳癌、胰腺癌、巴雷特氏(Barrett's)食道症或胃腸道及肝之其他形式之腫瘤病。
本發明化合物具有根據技術方案1中之式(1)之一般化學結構。
於一結合以上或以下實施例中之任一者之較佳實施例中，式(1)中之R係選自下列組成之群：CO2H、SO3H、CONR7R8、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基及SO2NHCOR7。
於另一結合以上或以下實施例中之任一者之較佳實施例中，式(1)中之R7係獨立選自下列組成之群：氫、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、C1-6伸烷基-R9及SO2-C1-6-烷基，其中R9係選自下列組成之群：COOH、OH及SO3H。
於一結合以上或以下實施例中之任一者之較佳實施例中，式(1)中之R8係選自下列組成之群：氫、C1-6烷基及鹵基-C1-6-烷基。
於一結合以上或以下實施例中之任一者之同樣較佳實施例中，A係選自下列組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并三唑基、呋喃基、苯并噻唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基，其中A可為未經取代或如上所定義經取代。
於一結合以上或以下實施例中之任一者之更佳實施例中，A係選自下列組成之群：苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并異噻唑基、三唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑基、噁唑基、喹啉基，其中A可為未經取代或如上所定義經取代。
於另一較佳實施例中，A係選自下列組成之群：苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并異噻唑基、三唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑基、噁唑基、喹啉基，各未經取代或經一個或兩個獨立選自下列組成之群之基團取代：OH、鹵素、CN、O-C1-6-烷基、O-鹵基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C3-6-環烷基及鹵基-C3-6-環烷基。
於一結合以上或以下實施例中之任一者之較佳實施例中，R-A係選自
於一結合以上或以下實施例中之任一者之更佳實施例中，R-A係選自
於結合以上或以下實施例中之任一者之另一較佳實施例中，Z係選自 其中L係選自下列組成之群：鍵、C1-3-伸烷基及C1-3-伸烷基-O-；X係選自下列組成之群：CH、CF、N及NO；R1係選自下列組成之群：C1-4-烷基及C3-6-環烷基，其中C1-4-烷基係未經取代或經1個至3個獨立選自下列組成之群之取代基取代：氟、羥基、C1-3-烷氧基及氟-C1-3-烷氧基，及C3-6-環烷基係未經取代或經1個至3個獨立選自下列組成之群之取代基取代：氟、烴基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基及氟-C1-3-烷氧基；R2及R3係獨立選自下列組成之群：氫、鹵素、C1-3-烷基、鹵基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、鹵基-C1-3-烷氧基、環丙基及氟-環丙基；及R5係選自下列組成之群：氫、氟、CH3、CHF2及CF3。
於結合以上或以下實施例中之任一者之一更佳實施例中，Z係選自 其中X、R1、R2、R3及R5係如上所定義。
於結合以上或以下實施例中之任一者之一更佳實施例中，X係選自下列組成之群：CH、CF、N及NO；又更佳之X係選自下列組成之群：CH、N及NO。
於結合以上或以下實施例中之任一者之一更佳實施例中，R1係選自下列組成之群：甲基、CF3、CHF2、異丙基及環丙基，其中異丙基及環丙基係未經取代或經一個或兩個氟或一個羥基取代；又更佳地，R1係選自異丙基及環丙基組成之群，其中異丙基及環丙基係未經取代或經一個或兩個氟或一個羥基取代。
於結合以上或以下實施例中之任一者之一更佳實施例中，R2係選自下列組成之群：氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2及OCF3。
於結合以上或以下實施例中之任一者之另一更佳實施例中，R3係選自下列組成之群：氫、氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2及OCF3。
於結合以上或以下實施例中之任一者之一較佳實施例中，R5係選自下列組成之群：氫、氟、CH3、CHF2及CF3；更佳地，R5為氫。
於結合以上或以下實施例中之任一者之一較佳實施例中，式(1)中之係選自及。
於結合以上或以下實施例中之任一者之一更佳實施例中，式(1)中之係選自 各視情況經R4取代； 又更佳為。
於另一較佳實施例中，本發明化合物係根據式(2)
其中A係選自下列組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并三唑基、呋喃基、苯并噻唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基，各未經取代或經一個或兩個獨立選自下列組成之群之基團取代：OH、鹵素、CN、O-C1-6-烷基、O-鹵基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C3-6-環烷基及鹵基-C3-6-環烷基；R係選自下列組成之群：CO2H、SO3H、CONR7R8、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基及SO2NHCOR7，其中R7係選自下列組成之群：H、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-R9及SO2-C1-6-烷基； R8係選自下列組成之群：H、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基；及R9係選自下列組成之群：COOH、OH及SO3H；Z係選自 X係選自下列組成之群：CH、N及NO；R1係選自下列組成之群：甲基、異丙基及環丙基，其中異丙基及環丙基係未經取代或經一個或兩個氟或一個羥基取代；R2係選自下列組成之群：氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2及OCF3；及R3係選自下列組成之群：氫、氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2及OCF3。
於結合以上或以下實施例中之任一者之一較佳實施例中，該化合物係選自下列組成之群： 或其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
於本發明之背景中，「C1-6-烷基」意指具有1個至6個碳原子之飽和烷基鏈，其可為直鏈或分支鏈。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及己基。
術語「鹵基-C1-6-烷基」意指烷基鏈中一個或多個氫原子係經鹵素取代。其一較佳實例為CF3。
「C2-6-烯基」意指可為直鏈或分支鏈之具有1個至6個碳原子之烷基鏈，其含有至少一個碳碳雙鍵。其實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊搭烯基、己烯基或(1E,3Z)-2-甲基戊-1,3-二烯-1-基。較佳實例為乙烯基、丙烯基或(1E,3Z)-2-甲基戊-1,3-二烯-1-基。
「C2-6-炔基」意指可為直鏈或分支鏈之具有1個至6個碳原子之烷基鏈，其含有至少一個碳碳三鍵。其實例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔、2-己炔或3-己炔。 其較佳實例包括乙炔基及丙炔基。
「C0-6-伸烷基」意指各基團為二價且將所附殘基與分子之剩餘部分連接。此外，於本發明之背景中，「C0-伸烷基」意為代表鍵。
C4-10-環烷基基團意指含4個至10個碳原子的飽和或部分不飽和單、雙或螺環環系統。橋接碳環環系統包含兩個或多個共用不相鄰橋頭環原子之環系統。實例包括環戊基、環己基、環己烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛烷基、螺[3.3]庚基、雙環[2.2.1]庚基、金鋼烷基及五環[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛基。
C3-10-雜環烷基基團意指飽和的或部分不飽和的3員至10員碳單環、雙環或螺環環，其中1個、2個或3個碳原子係各經1個、2個或3個雜原子取代，其中該等雜原子係獨立選自N、O、S、SO及SO2。其實例包括環氧基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氧雜環己基、嗎啉基、4-奎寧環基、1,4-二氫吡啶基及3,6-二氫-2H-硫哌喃基。C3-10-雜環烷基基團可經碳原子或氮原子與分子之剩餘部分連接。
含有多至4個雜原子之5員至10員單環或二環雜芳族環系統(本申請案中亦稱為雜芳基)意指單環雜芳族環(諸如吡咯基、咪唑基、呋喃基、苯硫基(thiophenyl)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基)。其另外意指其中該(等)雜原子可存在於一個或兩個環(包括橋頭原子)中之雙環環系統。其實例包括喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基。雜芳基系統之氮原子或硫原子亦可視情況氧化至對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。若未另外說明，則該雜芳基系統可經碳原子或氮原子連接。與N連接的雜環之實例為
6員至10員單環或雙環芳族環系統(本申請案中亦稱為芳基)意指芳族碳環(諸如苯基或萘基)。
術語「N-氧化物」表示化合物，其中雜芳族系統(較佳為吡啶基)中之該氮係氧化的。此等化合物可以以已知的方式藉由使本發明化合物(諸如於吡啶基基團中)與H2O2或過酸於惰性溶劑中反應獲得。
鹵素係選自氟、氯、溴及碘，更佳為氟或氯及最佳為氟。
此外，本發明之化合物部分服從互變異構現象。例如，若於環中含有氮原子之雜芳族基團係於與氮原子相鄰之碳原子上經羥基基團取代，則可出現以下互變異構現象：
C3-10-環烷基基團意指含5個至10個碳原子之飽和或部分不飽和單環、雙環、螺環或多環系統。C3-10-雜環烷基可係經直鏈或螺環連接的，例如當環己烷係經雜環烷基基團環氧丙烷取代，以下結構係可能的：
技術熟練者應明白，當可替代之取代基的清單包括不可用於取代特定基團之成員時(因其等原子價要求或其他原因)，該清單係意欲藉助技術熟練者之知識理解為僅包括該清單之彼等適宜取代特定基團之成員。
本發明化合物可呈前藥化合物之形式。「前藥化合物」意為於生物體內在生理條件下藉由與酶、胃酸、或類似者反應可轉化為本發明 化合物的衍生物(例如藉由氧化作用、還原作用、水解作用或類似者，其各係經酶解進行)。前藥之實例為化合物，其中本發明化合物中之胺基係經醯化、烷基化或磷酸化而形成(例如)二十烷醯基胺基、丙胺醯胺基、特戊醯氧甲基胺基或其中羥基基團係經醯化、烷基化、磷酸化或轉化為硼酸根(例如)乙醯氧基、棕櫚醯氧基、特戊醯氧基、琥珀醯氧基、富馬醯氧基、丙胺醯氧基或其中羧基基團係經酯化或經醯胺化。此等化合物可由本發明化合物根據熟知方法製備。前藥之其他實例為化合物，其中本發明化合物中之羧酸根係(例如)經轉化為烷基-、芳基-、膽鹼-、胺基、醯氧基甲酯、亞麻醯酯。
於人類肝臟中，UDP葡萄糖醛酸轉移酶作用於具有胺基、胺甲醯基、硫代(硫氫基)或羥基基團之某些化合物上，以便經糖苷鍵接合尿苷二磷酸-α-D-葡萄糖醛酸，或於II相代謝過程中將具有羧基或羥基基團之化合物酯化。本發明之化合物可係經葡萄糖醛酸化，亦即經接合至葡萄糖苷酸以便形成葡萄糖醛酸苷(特定言之(β-D)葡萄糖苷酸)。
本發明化合物之代謝物亦係於本發明之範圍內。
一個形成膽汁之步驟為單個膽汁酸與胺基酸(特定言之甘胺酸或牛磺酸)接合。本發明化合物可於可取代之位置與甘胺酸或牛磺酸接合。
在本發明化合物或其前藥可出現互變異構現象(例如酮-烯醇互變異構現象)之情況下，個別形式(如例如酮及烯醇形式)及其呈任何比率之混合物係於本發明之範圍內。此亦適用於立體異構物(例如對映異構物、順式/反式異構物、構像異構物及類似者)。
若需要，異構物可藉由此項技術中熟知之方法(例如，藉由液相層析法)分離。此適用於對映異構物，其係藉由使用(例如)對掌性固定相。此外，對映異構物可藉由轉化為非對映異構物，即與對映體純輔助化合物偶合，隨後分離所得非對映異構物及裂解輔助殘基而分離。 或者，本發明化合物之任何對映異構物可使用光學純淨起始材料由立體選擇性合成獲得。另一由外消旋混合物獲得純對映異構物之方式可用與對掌性相對離子之對映異構物選擇性結晶作用。
本發明化合物可呈醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之形式。術語「醫藥上可接受之鹽」係指由醫藥上可接受之無毒性鹼或酸(包括無機鹼或酸及有機鹼或酸)製備之鹽。若本發明化合物含有一個或多個酸性或鹼性基團，本發明亦包括其對應醫藥上或毒物學上可接受之鹽(尤其其醫藥上可利用之鹽)。因此，含有酸性基團之本發明化合物可以此等基團存在且可根據本發明例如以鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽使用。此等鹽之更確切實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，或與氨或有機胺(諸如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽。可存在含有一個或多個鹼性基團(即可質子化之基團)之本發明化合物且可根據本發明以其與無機或有機酸之加成鹽形式使用。適宜酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、蟻酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸及熟習此項技術者已知之其他酸。若本發明化合物同時含有酸性及鹼性基團於分子中，則除了所提及之鹽形式以外本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。各鹽可藉由熟習此項技術者已知之習用方法，例如藉由其與有機或無機酸或鹼於溶劑或分散劑中接觸，或藉由與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換獲得。本發明亦包括本發明化合物之所有鹽，其因生理相容性低而不直接適用於藥物中，但其可例如用作中間物用於化學反應或用於製備醫藥上可接受之鹽。
另外，本發明化合物可以溶劑化物之形式存在，諸如包括水溶劑化物、或醫藥上可接受之溶劑化物(諸如醇，尤其乙醇)。
此外，本發明提供包含至少一種本發明化合物、或其前藥化合物、或醫藥上可接受之鹽或其溶劑化物作為活性成分以及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。
「醫藥組合物」意指一或多種活性成分，及構成載劑之一或多種惰性成分，以及直接地或間接地產生自於任何兩或多種成分之組合、絡合或聚集，或一或多種成分之離解，或一或多種成分之其他類型的反應或相互作用的任何產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合本發明之至少一種化合物與醫藥上可接受的載劑而製得之任何組合物。
本發明之醫藥組合物可額外包括一種或多種其他組合物作為活性成分(例如前藥組合物)或其他核受體調節劑。
該等組合物適合經口、直腸、局部、非經腸(包括皮下、肌內及靜脈內)、眼(眼內)、肺(鼻或頰吸入)或鼻投與的組合物，但任何指定情形下之最適宜的途徑將取決於所治療病狀之性質及嚴重性及活性成分之性質。其可方便地以單位劑型存在及藉由藥學技術中熟知之任何方法製備。
一般合成法
本發明化合物可根據合成法1及2製備。具有縮酮官能度及羥基之脂環族環Q(a1)可用氯-或溴甲基雜芳族化合物XCH2Z在強鹼存在下於適宜溶劑中於適宜溫度下烷基化以便產生中間產物a2。a2之縮酮官能度可於酸性條件下去保護而形成酮a3。可向中間產物a3添加金屬化芳族化合物或雜芳族化合物來形成有羥基之中間產物a4，其可於取代基R’上經進一步轉化為本發明化合物。
更確切而言，1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(a1)可用氯-或溴甲基雜芳族化合物XCH2Z在強鹼存在下於適宜溶劑中於適宜溫度下烷基化以便產生中間產物a2。在酸性條件下去保護後，形成環己酮衍生物a3。可將金屬化芳族化合物或雜芳族化合物添加至中間產物a3來形成含羥基之環己基衍生物a4，其可經分離為兩種單一異構物a4’及a4”，環己基環上之兩個氧取代基彼此為順式或反式。中間產物a4’及a4”各自可於取代基R’上經進一步轉變為本發明化合物。
因此，本發明係關於一種與FXR結合並充當為FXR之促效劑或調 節劑的通式(1)之化合物。
本發明進一步係關於該等化合物於通過藉由該等化合物結合該核受體來治療及/或預防疾病及/或病狀的用途。另外，本發明係關於該等化合物於製備通過藉由該等化合物結合該核受體來治療及/或預防疾病及/或病狀之藥劑的用途。明確言之，本發明係關於式(1)之化合物於製備藥劑之用途，該藥劑係用於預防及/或治療慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀、肝纖維化、急性肝內膽汁鬱積性病狀、起因于不恰當膽汁組成之阻塞性或慢性炎症、伴隨膳食脂肪及脂溶性膳食維生素攝取減少之胃腸病狀、發炎性腸病、脂質及脂蛋白病症、II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症、由因脂質及特定甘油三酸酯強制累積及後續促纖維變性途徑活化導致器官之慢性脂肪及纖維變性而造成之病狀及疾病、肥胖症及代謝症候群(異常血脂症、糖尿病及異常高之身體質量指數之合併病狀)、急性心肌梗塞、急性中風、慢性阻塞性動脈粥狀硬化之終點發生的血栓、由胞內細菌及寄生原蟲引起之持續性感染、良性過度增生性疾病、惡性過度增生性疾病、尤其結腸腺癌及肝細胞癌、脂肪肝及相關症候群、慢性肝病及手術肝切除之結果之肝衰竭及肝功能障礙、B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或與酒精誘發之硬化或病毒媒介形式肝炎相關的膽汁鬱積性及纖維化效應。
本文中所指之藥劑可經習知方法製備，包括組合本發明化合物及醫藥上可接受之載劑。
FXR係經推選為核膽汁酸感測器。因此，其可調節肝中膽汁酸之合成輸出及其等於腸中之循環(藉由調節膽汁酸結合蛋白)。但除了膽汁酸生理學外，FXR似乎參與與病源學相關及用於治療不同疾病(如膽固醇膽結石、諸如II型糖尿病、異常血脂症或肥胖症之代謝障礙、諸如發炎性腸病之慢性發炎性疾病或慢性肝內型膽汁鬱積及許多其他 疾病)之許多不同生理過程之調節(T.Claudel等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2005,25,2020；Y.D.Wang等人，Cell Res.2008,18,1087)。
FXR調節肝中及胃腸道中之應答基因之複雜模式。基因產物對不同生理過程有影響。於FXR之功能分析過程中，所分析之第一調節網絡為膽汁酸合成之調節。當LXR經由調節核受體LRH-1之誘導來誘導將膽固醇轉化為膽汁酸之關鍵酶(Cyp7A1)時，FXR經由編碼SHP(另一種主要抑制LRH-1之核受體)之mRNA之向上調節抑制Cyp7A1之誘導。因為FXR結合此路徑之最後產物(諸如膽酸(CA)或CDCA之初級膽汁酸)，所以此可視為於基因表現水平上之反饋抑制之一實例(B.Goodwin等人，Mol.Cell 2000,6,517；T.T.Lu等人，Mol.Cell 2000,6,507)。與經SHP抑制膽汁酸合成并行，FXR誘導一系列所謂ABC(ATP結合匣)運輸蛋白，其負責將有毒膽汁酸自肝細胞細胞溶質輸出至小管(膽汁發源之小膽管分枝)。FXR之此保肝功能首先伴隨FXR基因敲除小鼠之首次變得明顯(C.J.Sinal等人，Cell 2000,102,731)。於此顯示出若干種ABC運輸蛋白於肝中之表現不足或過度表現。另外，詳細分析揭示主要膽汁鹽排洩泵BSEP或ABCB11(M.Ananthanarayanan等人，J.Biol.Chem.2001,276,28857；J.R.Plass等人，Hepatology 2002,35,589)及介導脂質自脂蛋白向磷脂轉移之關鍵酶(PLTP)(N.L.Urizar等人，J.Biol.Chem.2000,275,39313)，及磷脂之兩種關鍵小管膜轉運蛋白MRP-2(ABCC4)(H.R.Kast等人，J.Biol.Chem.2002,277,2908)及MDR-3(ABCB4)(L.Huang等人，J.Biol.Chem.2003,278,51085)係藉由FXR進行之配體導向轉錄活化之直接標靶(概述於：M.Miyata,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,759；G.Rizzo等人，Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.disord.2005,5,289)。
FXR似乎為膽汁酸之合成、輸送及再循環之主要代謝產物感測器及調節劑之事實建議使用FXR配體誘導膽汁流動及使膽汁酸組分向更親水組合物改變。隨著作為工具化合物之第一合成FXR配體GW4064(P.R.Maloney等人，J.Med.Chem.2000,43,2971；T.M.Willson等人，Med.Res.Rev.2001,21,513)及半合成人造膽汁酸配體6-α-乙基-CDCA之發展，可藉由強效促效劑分析FXR之超刺激效果。據顯示兩種配體均誘導膽汁於膽管結扎的動物內流動。此外，除了促膽汁分泌效果外，亦顯示保肝效果(R.Pellicciari等人，J.Med.Chem.2002,45,3569；Y.Liu等人，J.Clin.Invest.2003,112,1678)。另外，此保肝效果縮小為由基質金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-1及TIMP-2)之抑制、肝星狀細胞中之膠原質沉積分解基質金屬蛋白酶2之誘導及隨後藉由FXR促效劑使α-膠原質mRNA及轉變生長因子β(TGF-β)mRNA(兩者均為FXR為前纖維變性因子)減少產生之抗纖維化作用(S.Fiorucci等人，Gastroenterology 2004,127,1497；S.Fiorucci等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,314,584)。此外，於膽管結扎之動物模型中及雌激素誘發膽汁鬱積之動物模型中顯示抗膽汁鬱積活性(S.Fiorucci等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,313,604)。
基因研究顯示在膽汁鬱積之遺傳形式(進行性家族性肝內膽汁鬱積症(Progressive Familiar Intrahepatic Cholestasis=PFIC)，I-IV型)中，FXR自身之核定位因FIC1基因(於PFIC I型中，亦稱為拜勒病(Byler's disease))之突變而減弱(F.Chen等人，Gastroenterology 2004,126,756；L.Alvarez等人，Hum.Mol.Genet.2004,13,2451)或編碼MDR-3磷脂輸出泵之FXR靶基因之水平降低(於PFIC III型中)。綜合起來，越來越多證據顯示FXR結合化合物將於慢性膽汁鬱積性病狀(諸如原發性膽汁性肝硬化(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC))之治療方案中顯示實質臨床效用(綜述於：G.Rizzo等人，Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.disord.2005,5,289；G.Zollner等人，Mol.Pharm.2006,3,231；S.Y.Cai等人，Expert Opin.Ther.Targets 2006,10,409)。
FXR活化對膽汁酸代謝及排泄之深刻影響不但與膽汁鬱積性症候群相關而且更直接用於膽結石形成之療法。膽固醇膽結石因主動自肝細胞泵入小管內腔中之膽固醇之低溶解度而形成。正是三種主要组分(膽汁酸、磷脂和游離膽固醇)之含量之相對百分比決定混合膠束之形成並就此決定游離膽固醇於膽汁中之表觀溶解度。FXR多型性圖譜作為數量性狀基因座為導致膽結石疾病之一個因素(H.Wittenburg，Gastroenterology 2003,125,868)。使用合成FXR工具化合物GW4064，可顯示FXR之活化引致膽固醇飽和指數(CSI)之改善並直接引致C57L易形成膽結石小鼠中之膽結石形成停止，而於FXR基因敲除小鼠中，藥物治療對於膽結石形成無影響(A.Moschetta等人，Nature Medicine 2004,10,1352)。
此等結果使FXR具備作為用於研發可用於防止膽固醇膽結石形成或防止於手術切除或衝擊波碎石術後膽結石之再形成之小分子促效劑之良好靶標之資格(論述於：S.A.Doggrell,Curr.Opin.Investig.Drugs 2006,7,344)。
因此，於本發明之一實施例中，式(1)之化合物及包含該化合物之醫藥組合物係用於起因于不恰當膽汁組成之阻塞性或慢性炎症(諸如膽結石病，亦稱為膽固醇膽結石)之預防及/或治療。
除了FXR於肝臟中小分子刺激活化後顯示之強效保肝及利膽及抗纖維化效應外，FXR似乎還具有保護腸免於瘤性轉化及於腸道中形成息肉及其等轉化為腺癌之作用(S.Modica等人，Cancer Res.2008,68,9589及R.R.Maran等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,328,469)。與腸中之情況類似，缺乏FXR導致肝細胞癌(HCC)(最普遍肝癌形式)之 形成大幅增加(I.Kim等人，Carcinogenesis 2007,28,940及F.Yang等人，Cancer Res.2007,67,863)。反之，功能性FXR防止結腸腺癌及肝細胞癌之形成，FXR活化誘導肝切除術後之肝臟再生(W.Huang等人，Science 2006,312,233)。
與FXR活化相關之組合保肝、抗腫瘤及肝再生性效果可於療法上開發FXR促效劑之用於治療嚴重肝臟疾病之用途。於一實施例中，本發明化合物及含有該等化合物之醫藥組合物係用於治療肝臟疾病(諸如HCC)、刺激肝臟再生及緩解與重大肝切除術相關之副作用、與病源學無關之肝硬化及於肝移植或主要肝手術之過程中預防或治療肝缺血。
自發現第一合成FXR促效劑及將其投與至囓齒動物後，其證實FXR為血清甘油三酸酯之關鍵調節劑(P.Maloney等人，J.Med.Chem.2000,43,2971；T.Willson等人，Med.Res.Rev.2001,21,513)。於過去六年內，越來越多的公開證據表明，經合成促效劑活化之FXR不僅導致血清甘油三酸酯之顯著減少(主要呈減少之VLDL之形式)，而且導致總血清膽固醇之減少(H.R.Kast等人，Mol.Endocrinol.2001,15,1720；N.L.Urizar等人，Science 2002,296,1703；G.Lambert等人，J.Biol.Chem.2003,278,2563；M.Watanabe等人，J.Clin.Invest.2004,113,1408；A.Figge等人，J.Biol.Chem.2004,279,2790；S.Bilz等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2006,290,E716)。
但血清甘油三酸酯之降低並非獨立存在之效果。使用合成FXR促效劑GW4064治療db/db或ob/ob小鼠引致血清甘油三酸酯、總膽固醇、游離脂肪酸、酮體(諸如3-OH丁酸酯)之顯著及聯合減少。此外，FXR活化參與肝細胞中之細胞內的胰島素發訊路徑，導致來自肝臟糖生成作用之葡萄糖產量減少但伴隨肝糖原之增加。胰島素敏感度及葡萄糖耐受性受到FXR治療之積極影響(K.R.Stayrook等人， Endocrinology 2005,146,984；Y.Zhang等人，PNAS 2006,103,1006；B.Cariou等人，J.Biol.Chem.2006,281,11039；K.Ma等人，J.Clin.Invest.2006,116,1102；D.Duran-Sandoval等人，Biochimie 2005,87,93)。近來，亦於用高脂質飲食過度飼餵之小鼠中觀察到體重減少之效果(C.Lihong等人，美國糖尿病協會(ADA)第66屆科學年會，2006年6月，摘要編號856-P)。此體重減輕效果可能由FXR誘導FGF-19(一種已知引致重量減輕及運動表現型之纖維母細胞生長因子)引發(J.Holt等人，Genes Dev.2003,17,1581；E.Tomlinson等人，Endocrinology 2002,143,1741)。於最近專利申請案中，顯示FXR促效劑於體重減輕上之效果(WO 2004/087076；WO 2003/080803)。
綜合起來，FXR促效劑之此等藥理學效果可以不同治療方式中開發：FXR結合化合物因其等胰島素敏感性、產糖原性(glycogenogenic)、及降脂效果而被認為係治療II型糖尿病之良好候選者。
於一實施例中，本發明化合物及包含該等化合物之醫藥組合物係用於II型糖尿病之預防及/或治療，該疾病可藉由於肝臟內FXR介導向上調節全身性胰島素敏感度及細胞內胰島素發訊、增加周圍葡萄糖攝入及代謝、增加肝糖於肝臟內之儲存、減少來自肝臟負荷之糖生成作用之葡萄糖向血清的輸出來克服。
於另一實施例中，該等化合物及醫藥組合物係用於預防及/或治療慢性肝內型膽汁鬱積(諸如PBC、PSC、進行性家族性膽汁鬱積症(PFIC)、酒精誘發之肝硬化及相關膽汁鬱積症)，及一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀，或肝纖維化。
本發明亦係關於式(1)化合物或含有該化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療伴隨減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之胃腸病症，該等病症可藉由提高膽汁酸及磷脂之腸水平來克服。
於另一實施例中，該化合物或醫藥組合物係用於預防及/或治療選自下列組成之群之疾病：脂質及脂蛋白病症，諸如作為臨床明顯病症之高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、及動脈粥狀硬化症，其可藉由FXR對於降低總血漿膽固醇、降低血清甘油三酸酯、增加肝膽固醇向膽汁酸轉化及增加於肝臟中之VLDL及其他脂蛋白之清除及代謝性轉化之有益效果緩解。
於另一實施例中，該化合物及醫藥組合物係用於預防及/或治療疾病，其中FXR-靶藥劑之組合降脂、抗膽汁鬱積性及抗纖維化效應可經開發用於治療脂肪肝及相關症候群(諸如NASH)，或用於治療與酒精誘發之硬化或病毒媒介形式之肝炎相關的膽汁鬱積性及纖維化效應。
結合降血脂效果，其亦顯示功能性FXR之損失導致ApoE基因敲除小鼠中之動脈粥樣硬化之增加(E.A.Hanniman等人，J.Lipid Res.2005,46,2595)。因此，FXR促效劑可具有作為抗動脈粥樣硬化及心臟保護藥物之臨床效用。血管平滑肌細胞中內皮素-1之向下調節亦可對此等有益治療效果有貢獻(F.He等人，Circ.Res.2006,98,192)。
本發明亦係關於式(1)化合物或包含該化合物之醫藥組合物，其係用於預防性及創傷後治療心血管病症(諸如急性心肌梗塞、急性中風、或慢性阻塞性動脈粥狀硬化之終點發生的血栓)。
除了控制腸及結腸息肉形成外，FXR似乎係於乳癌組織及細胞系中表現但不於健康乳房組織中表現，且似乎於ER陽性乳癌細胞中與雌激素受體相互作用(K.E.Swales等人，Cancer Res.2006,66,10120及F.Journe等人，Breast Cancer Res.Treat.2009,115,523)。
此將容許視FXR亦作為用於治療增生性疾病之潛在標靶，尤其係表現FXR之小分子響應形式之轉移癌形式。
於另一實施例中，該等化合物及醫藥組合物係用於預防及/或治 療惡性過度增生性疾病(諸如不同形式之癌，尤其為某些形式之乳房癌、肝臟癌或結腸癌)，其中用FXR配體之干擾將具有有益效果。
最後，FXR似乎亦參與控制腸中之抗菌防禦(T.Inagaki等人，PNAS.2006,103,3920)，但未提供確切機制。然而，自此等已發表之數據可推斷，用FXR促效劑治療可於發炎性腸病(IBD)，特定言之影響腸之上(回腸)部分之彼等形式(例如回腸克羅恩氏病)的療法中具有有益效果，因为此似乎係FXR控制細菌生長之作用位置。於IBD中，適應性免疫反應之脫敏作用係不知何故於腸免疫系統被削弱。隨後，細菌之過度生長可係建立慢性發炎反應之誘因。因此，藉由FXR負荷機制抑制細菌生長可為防止急性發炎發作之關鍵機制。
因此，本發明亦係關於式(1)化合物或包含該化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療與發炎性腸病(諸如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)相關之疾病。據信FXR-介導之腸內屏蔽功能之復原及非共生細菌負載量之減少有助於減少細菌性抗原曝露至腸免疫系統及因此可減弱發炎反應。
本發明進一步係關於一種化合物或醫藥組合物，其係用於預防及/或治療肥胖症及相關病症(諸如代謝症候群(異常血脂症、糖尿病及異常高之身體質量指數之合併病狀))，該等疾病可經FXR-介導之血清甘油三酸酯、血糖之降低及胰島素敏感度之增長及FXR-介導之體重減輕來克服。
於另一實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物係用於預防及/或治療I型及II型糖尿病之臨床併發症。此等併發症之實例包括糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、或周邊動脈閉塞性疾病(PAOD)。本發明亦包括糖尿病之其他臨床併發症。
此外，因脂質及特定甘油三酸酯累積及後續促纖維變性(pro-fibrotic)途徑活化導致器官之慢性脂肪及纖維變性而造成之病狀及疾 病亦可藉由應用本發明之化合物或醫藥組合物來預防及/或治療。此等病狀及疾病包括肝臟中之NASH及慢性膽汁鬱積性病狀、腎臟中之腎小球硬化及糖尿病性腎病、眼中之黃斑變性及糖尿病性視網膜病及腦中之神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏(Alzheimer's)症)、或周圍神經系統中之糖尿病性神經病。
在實際應用中，根據常規醫藥複合技術，本發明之化合物可作為活性成分與醫藥上的載劑以密切混合物組合。取決於投與所要求的製劑形式(例如經口或非經腸(包括靜脈內))，該載劑可採取多種形式。在製備口服劑型組合物中，可使用任何常用的醫藥介質，如(例如)在口服液體製劑(例如懸浮液、酏劑及溶液)的情形下，水、二醇、油、酒精、調味劑、防腐劑、著色劑等；或在口服固體製劑(例如粉末、硬及軟膠囊及錠劑)的情形下，諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等之載劑，其中固體口服製劑相比液體製劑更佳。
因為錠劑及膠囊易於投與，其代表最有利的口服單位劑型，在該情形下顯然使用固體醫藥載劑。若需要，可藉由標準水性或非水性技術塗覆錠劑。此等組合物及製劑應包含至少0.1%的活性化合物。該等組合物中之活性化合物的百分比當然可變化且可合宜地介於該單位之約2重量%至約60重量%之間。此等治療上有用組合物中活性化合物之量為可獲得有效劑量者。活性化合物亦可作為例如液體滴劑或噴霧經鼻內投與。
錠劑、丸劑、膠囊等亦可包含黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精。當單位劑型為膠囊時，其除以上類型之物質之外可包含液體載劑，諸如脂肪油。
各種其他物質可存在作為塗料或用以改變劑量單位之物理形式。例如，錠劑可經蟲膠、糖或兩者包覆。除活性成分之外，糖漿或酏劑可包含作為甜味劑之蔗糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑(諸如櫻桃或橘子味)。
由於本發明之化合物大多代表羧酸或其類似陰離子同電子排列體(isosters)，且因眾所周知離子型藥物化合物之鹽形式可實質上影響藥物化合物之生物可用性，本發明之化合物亦可以與多種相對陽離子之鹽使用以產生可口服之調配物。其中此等醫藥可接受之陽離子可為單價或二價離子(諸如銨、鹼金屬鈉或鉀、或鹼土金屬鎂或鈣)、某些醫藥可接受之胺(諸如三(羥甲基)胺基甲烷、乙二胺、二乙胺、哌嗪或其他)、或某些陽離子胺基酸(諸如離胺酸或精胺酸)。
本發明之化合物亦可非經腸投與。此等活性化合物之溶液或懸浮液可在適當地與界面活性劑(諸如羥基丙基纖維素)混合的水中製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及其於油中之混合物中製備。在一般儲存及使用條件下，此等製劑包含防腐劑以防止微生物之生長。
適合可注射應用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於臨時配製無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形中，該形式必須為無菌且必須為達到容易注射程度之流體。其必須在製造及儲存之條件下為穩定且必須抵抗微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用而保存。載劑可為溶劑或分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其適當混合物，及植物油。
可應用任何適宜的投與途徑向哺乳動物(尤其人類)提供有效劑量之本發明化合物。例如，可使用經口、直腸、局部、非經腸、眼睛、肺、鼻等。劑型包括錠劑、口含錠(troches)、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣霧劑等。較佳地，經口投與本發明化合 物。
取決於所用之特定化合物、投與模式、所治療病症及所治療病症之嚴重性，可改變所用活性成分的有效劑量。熟習此項技術者可輕易確定該劑量。
當治療或預防本發明化合物適用之FXR介導之病症時，在本發明化合物以每公斤動物體重約0.1毫克至約100毫克之每日劑量投與，較佳以單次每日劑量或一天兩至六次之分次劑量給予，或以持續釋放形式投與時，一般獲得滿意結果。對於大多數大型哺乳動物，總每日劑量為約1.0毫克至約1000毫克，較佳約1毫克至約50毫克。在70kg成人的情形下，總每日劑量一般為約7毫克至約350毫克。可調整該劑量方案以提供最佳的治療反應。
本發明化合物可根據以下合成法及實例之程序使用適當材料製備，並進一步藉由以下特定實例舉例說明。此外，藉由使用本文中所述之程序連合一般技術可輕易製備本文中所主張之本發明其他化合物。然而，實例中所示之化合物並不解釋為形成視為本發明之唯一屬類。該等實例進一步說明用於製備本發明化合物之細節。熟習此項技術者將輕易理解可使用以下製備程序之條件及過程的已知變化製備此等化合物。本發明化合物一般係以其醫藥可接受之鹽(諸如上述)之形式分離。
對應所分離鹽之胺游離鹼可藉由用適宜鹼(諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉及氫氧化鉀水溶液)中和，及將所釋出之胺游離鹼萃取入有機溶劑，隨後蒸發產生。以此方式分離之胺游離鹼可藉由溶解於有機溶劑中，隨後藉由添加適宜酸及接著蒸發、沉澱或結晶進一步轉化為另一種醫藥可接受之鹽。對應所分離鹽之游離羧酸可藉由用適宜酸(諸如鹽酸、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉水溶液)中和，及將所釋出之游離羧酸萃取入有機溶劑，隨後蒸發產生。以此方式分離之羧酸可藉由 溶解於有機溶劑中，隨後藉由添加適宜鹼及接著蒸發、沉澱或結晶進一步轉化為另一種醫藥可接受之鹽。
於下文顯示本發明化合物之製備之圖解。除非另外於反應方案中指明，否則該等變化具有與如上所述相同之意義。以下所呈現之實例係意欲顯示本發明之特定實施例。於以下所述之合成中所使用的適宜起始材料、構件塊及試劑可自(例如)Sigma-Aldrich或Acros Organics購得，或可藉由於文獻中所述之步驟例行製得(例如於「March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure」，第5版；John Wiley & Sons or T.Eicher,S.Hauptmann「The Chemistry of Heterocycles；Structures,Reactions,Synthesis and Application」，第2版，Wiley-VCH 2003；Fieser等人「Fiesers' Reagents for organic Synthesis」John Wiley & Sons 2000中)。
一般合成法
本發明化合物可根據合成法1至3製備。具有縮酮官能度及羥基之脂環族環Q(1-1)可用氯-或溴甲基雜芳族化合物XCH2Z在強鹼存在下於適宜溶劑中於適宜溫度下烷基化以便產生中間產物1-2。1-2之該縮酮官能度可於酸性條件下去保護而形成酮1-3。可向中間產物1-3添加金屬化芳族化合物或雜芳族化合物來形成有羥基之中間產物1-4，其可於取代基R’上經進一步轉化為本發明化合物。
合成法1
更確切而言，如合成法2中所示，1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(2-1)可用氯-或溴甲基雜芳族化合物XCH2Z在強鹼存在下於適宜溶劑中於適宜溫度下烷基化以便產生中間產物2-2。在酸性條件下去保護後，形成環己酮衍生物2-3。可向中間產物2-3添加金屬化芳族化合物或雜芳族化合物來形成含羥基之環己基衍生物2-4，其可經分離為兩種單一異構物2-4'及2-4"，環己基環上兩個氧取代基彼此為順式或反式。中間產物2-4'及2-4"各自可於取代基R’上經進一步轉變為本發明化合物。
在合成法3中顯示用於雙環連接子元素Q之一般合成法。雙環醇Int-5-2(其係外向及內向異構物之混合物)可於適宜溫度下在適宜溶劑中於強鹼存在下經氯-或溴甲基雜芳族化合物XCH2Z烷基化來產生中間產物3-2及3-2'，其等可經一般程序(例如用適宜溶離劑在矽膠上進行閃火層析法)分離。環縮酮3-2可在酸性條件下去保護來提供雙環酮3-3，其經過添加金屬化芳族化合物或雜芳族化合物形成含羥基之中間產物3-4。此等可藉由熟習此項技術者已知之標準反應於取代基R' 上經進一步轉化為本發明化合物。內向異構物3-2'按照於合成法3中針對外向異構物3-2所描述之相同轉化過程產生對應之本發明最終內向異構化合物。
縮寫清單
中間產物Int-1-1：(5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲醇
步驟1：向4,4-二氟環己烷甲醛(7.0g，47.3mmol)含於EtOH(70mL)之溶液添加NH2OH．HCl(3.9g，56.7mmol)及Na2CO3(6.0g，56.7mmol)含於水(18mL)之混合物。於室溫下攪拌該混合物2小時，用水(200mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層、乾燥、過濾並濃縮以便提供4,4-二氟環己烷甲醛肟Int-1a-1。
步驟2：向4,4-二氟環己烷甲醛肟Int-1a-1(1.0g，6.2mmol)含於 DMF(10mL)之溶液添加NCS(1.0g，7.4mmol)。於室溫下攪拌該反應1小時，用水稀釋並用DCM(3 x 500mL)萃取。用鹽水(2 x 100mL)清洗合併之有機層、乾燥、過濾並濃縮以便產生4,4-二氟-N-羥基環己烷亞胺甲醯氯Int-1b-1，其使用時無需進一步純化。
步驟3：向3-環丙基-3-丙酮酸甲酯(1.3g，9.3mmol)含於THF(60mL)之溶液添加Et3N(6.3g，62mmol)並於室溫下攪拌該反應30分鐘，隨後逐滴添加4,4-二氟-N-羥基環己烷亞胺甲醯氯Int-1b-1之THF溶液。使所得混合物於室溫下攪拌2小時，蒸發並用水(100mL)及EtOAc(50mL)使殘餘物分配。用鹽水(400mL)清洗有機層，乾燥，濃縮並藉由管柱層析法(PE/EtOAc=10：1)純化以便產生5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-羧酸甲酯Int-1c-1。
步驟4：於0℃向5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-羧酸甲酯Int-1c-1(3.9g，13.7mmol)含於THF(39mL)之溶液逐滴添加LiAlH4(27.4mL，27.4mmol，1M含於THF)。攪拌該反應30分鐘，隨後依序添加水(1mL)、10% NaOH(2mL)及水(3mL)。過濾該混合物、濃縮並用管柱層析法(PE/EtOAc=2：1)純化以便產生(5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-1。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.58(d,J=5.0Hz,2H),2.86(t,J=10.8Hz,1H),2.22-2.18(m,2H),2.08-1.79(m,7H),1.58-1.56(m,1H),1.15-1.11(m,2H),1.07-1.03(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 258.2(M+H)+。
中間產物Int-1-2：(5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基)甲醇
與針對中間產物Int-1-1所述類似(步驟1至步驟4)，自螺[2.5]辛-6-甲醛開始，該合成法提供(5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-2。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 4.96(t,J=5.5Hz,1H),4.35(d,J=5.0Hz,2H),2.76-2.71(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.89-1.86(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.03-0.91(m,6H),0.31-0.28(m,2H),0.22-0.20(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 248.3(M+H)+。
中間產物Int-1-3：(5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲醇
中間產物Int-1-3依WO2012/087519中所述合成。
中間產物Int-1-4：(5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑-4-基)甲醇
中間產物Int-1-4依WO2012/087519中所述合成。
中間產物Int-1-5：(5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑-4-基)甲醇
中間產物Int-1-5依WO2012/087519中所述合成。
中間產物Int-1-6：(4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
中間產物Int-1-6依WO2009/012125中所述合成。
中間產物Int-1-7：(5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲醇
中間產物Int-1-7依WO2012/087519中所述合成。
中間產物Int-1-8：(5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲醇
與針對中間產物Int-1-1所述類似(步驟1至步驟4)，由2-(二氟甲基)苯甲醛開始，合成中間產物(5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-8。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.81-7.80(m,1H),7.71-7.66(m,3H),6.95(t,J=55Hz,1H),5.10(t,J=5.0Hz,1H),4.27(d,J=5.0Hz,2H),2.33-2.30(m,1H),1.15-1.07(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 266.2(M+H)+。
中間產物Int-1-9：(4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
與WO2009/012125中針對中間產物(4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇所述類似，由(2-(二氟甲氧基)苯基)肼開始合成中間產物(4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇Int-1-9。
中間產物Int-1-10：(3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲醇
步驟1：依WO2007/144327中所述由2,6-二甲基苯甲酸開始製備中間產物2,6-雙(二氟甲基)苯甲酸甲酯Int-1a-10。
步驟2：於0℃向2,6-雙(二氟甲基)苯甲酸酯Int-1a-10(51.3g，217mmol)含於THF(550mL)之溶液添加LiAlH4(1N，430mL)並於此溫度攪拌1小時，用水(16mL)、1N NaOH(32mL)、及水(48mL)淬滅。將該混合物過濾並將粗濾液濃縮以便產生2,6-雙(二氟甲基)苯基)甲醇，其未純化即用於下一步驟。
步驟3：於50℃將(2,6-雙(二氟甲基)苯基)甲醇(46.2g，粗製)及IBX(189g，666mmol)含於丙酮(450mL)之溶液攪拌過夜並在過濾後，將濾液蒸發以便產生2,6-雙(二氟甲基)苯甲醛Int-1b-10，其未純化即用於下一步驟。
步驟4：與針對中間產物Int-1-1所述類似(步驟1至步驟4)，由2,6-雙(二氟甲基)苯甲醛Int-1b-10開始合成中間產物(3-(2,6-雙(二氟甲基) 苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲醇Int-1-10。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),6.69(t,J=54.5Hz,2H),5.02(t,J=5.0Hz,1H),4.16(d,J=5.0Hz,2H),2.33-2.30(m,1H),1.17-1.10(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 316.1(M+H)+。
中間產物Int-1-11：5-環丙基-3-(2,6-二氯苯乙基)-4-(羥甲基)噁唑-2(3H)-酮
步驟1：於5℃向2-異氰乙酸甲酯(72.7g，729mmol)及DBU(111g，729mmol)含於THF(1L)之溶液逐份添加環丙烷羧酸酐(112g，729mmol)含於THF(100mL)之溶液。於室溫下攪拌該混合物過夜，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=5：1)純化以便產生5-環丙基噁唑-4-羧酸甲酯Int-1a-11。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.04-1.18(m,4H),2.74-2.79(m,1H),3.91(s,3H),7.60(s,1H)。
步驟2：將5-環丙基噁唑-4-羧酸甲酯Int-1a-11(36.4g，218mmol)及TsOH．H2O(82.9g，436mmol)含於MeOH(600mL)之溶液加熱至回流過夜。將該混合物冷卻至室溫並於真空下濃縮。用Et2O濕磨該殘餘物並過濾以便產生粗製2-胺基-3-環丙基-3-丙酮酸甲酯(62.8g，191mmol)，將其溶解於THF(1.5L)及TEA(77.2g，764mmol)。隨後於-50℃將三光氣(19.9g，67mmol)添加至混合物，持續1小時。用 Et2O(500mL)稀釋該溶液並添加NH4Cl(300mL)飽和水溶液。分離水相並用Et2O(3 x 1L)萃取。用鹽水(500mL)清洗合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=5：1)純化以便產生5-環丙基-2-側氧基-2,3-二羥噁唑-4-羧酸甲酯Int-1b-11。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.99-1.11(m,4H),2.41-2.50(m,1H),3.84(s,3H),8.57(s,1H)。
步驟3：於0℃向2-(2,6-二氯苯基)乙醇(37.3g，195mmol)及TEA(32.7g，235mmol)含於DCM(700mL)之溶液逐滴添加MsCl(26.9g，235mmol)。添加後，將該溶液於室溫下攪拌過夜，用水(200mL)稀釋並用DCM(3 x 400mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=5：1)純化以便產生2,6-二氯苯乙基甲磺酸酯Int-1c-11。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.95(s,3H),3.43(t,J=7.5Hz,2H),4.41(t,J=7.5Hz,2H),7.12-7.17(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H)。
步驟4：於0℃及氮氣氛圍下向5-環丙基-2-側氧基-2,3-二羥噁唑-4-羧酸甲酯Int-1b-11(23.5g，129mmol)含於DMF(800mL)之溶液添加NaH(5.7g，142mmol；60%含於礦物油中)。將該混合物攪拌15分鐘，隨後於0℃逐滴添加2,6-二氯苯乙基甲磺酸酯Int-1c-11(41.5g，154mmol)含於DMF(400mL)之溶液。在添加後，於100℃攪拌該混合物過夜，冷卻，用水(1500mL)稀釋並用EtOAc(3 x 700mL)萃取。藉由水(2 x 200mL)及鹽水(300mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並於真空下濃縮。用PE/EtOAc(5：1)清洗該殘餘物以便產生5-環丙基-3-(2,6-二氯苯乙基)-2-側氧基-2,3-二羥噁唑-4-羧酸甲酯Int-1d-11。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.97-1.08(m,4H),2.44-2.49(m,1H),3.31(t,J=4.8Hz,2H).3.73(s,3H),4.26(t,J=4.8Hz,2H),7.08-7.12(m,1H),7.26-7.28(m,2H)。
步驟5：於0℃及氮氣氛圍下向5-環丙基-3-(2,6-二氯苯乙基)-2-側氧基-2,3-二羥噁唑-4-羧酸甲酯Int-1d-11(13.9g，39mmol)含於THF(400mL)之溶液添加LiAlH4(16.3mL，39mmol)含於THF之溶液。在添加後，於0℃攪拌該溶液30分鐘，依序用H2O(2mL)、1M NaOH(2mL)及H2O(6mL)稀釋，過濾並於真空下濃縮。用PE/EtOAc(2：1)清洗該殘餘物以便產生5-環丙基-3-(2,6-二氯苯乙基)-4-(羥甲基)噁唑-2(3H)-酮Int-1-11。1H-NMR(CD3OD,300MHz)：δ 0.73-0.77(m,2H),0.83-0.88(m,2H),1.75-1.79(m,1H),3.30-3.38(m,2H),3.95(t,J=6.6Hz,2H).4.10(s,2H),7.20-7.25(m,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H)，未分辨羥基質子。LC/MS(ESI)：m/z 328.0(M+H)+。
中間產物Int-1-12：(5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲醇
步驟1：於0℃向2-(第三-丁氧基)乙醛肟(24.1g，184mmol；如WO2009/005998中所述製備)含於DMF(600mL)之溶液添加NCS(23.7g，184mmol)。攪拌該混合物1小時，倒入Et2O(800mL)並用鹽水(450mL)清洗。藉由MgSO4將有機層乾燥並濃縮以便產生粗製2-(第三-丁氧基)-N-羥基乙醯亞胺醯基氯化物Int-1a-12，其直接用於下一步驟。
步驟2：於0℃向3-環丙基-3-丙酮酸乙酯(31.6g，203mmol)含於 THF(600mL)之溶液添加NaOCH3(0.5M，10.9g，203mmol)含於MeOH之溶液。在攪拌5分鐘後，逐滴添加2-(第三-丁氧基)-N-羥基乙醯亞胺醯基氯化物Int-1a-12(27.9g，169mmol)含於THF(200mL)之溶液。容許將該混合物溫熱至室溫並攪拌過夜，倒入Et2O(800mL)，用鹽水清洗(450mL)並濃縮以便產生粗製3-(第三-丁氧基甲基)-5-環丙基異噁唑-4-羧酸乙酯Int-1b-12，其直接用於下一步驟。
步驟3：於室溫下向3-(第三-丁氧基甲基)-5-環丙基異噁唑-4-羧酸乙酯Int-1b-12(38.4g，144mmol)含於DCM(600mL)之溶液添加TFA(100mL)。於室溫下將該混合物攪拌2小時，濃縮並用NaHCO3水溶液調至鹼性pH。用EtOAc(3 x 300mL)萃取該混合物。用鹽水(400mL)清洗合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，濃縮並藉由管柱層析法(PE/EtOAc=10：1)純化以便產生5-環丙基-3-(羥基甲基)異噁唑-4-羧酸乙酯Int-1c-12。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 4.64(s,2H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),2.79-2.70(m,1H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.23-1.13(m,4H)。
步驟4：於0℃向5-環丙基-3-(羥基甲基)異噁唑-4-羧酸乙酯Int-1c-12(16.1g，76.3mmol)、2,6-二甲基酚(9.3g，76.3mmol)及PPh3(20g，76.3mmol)含於甲苯(500mL)之溶液添加DIAD(15.4g，76.3mmol)。於90℃攪拌該混合物2小時，冷卻，濃縮並藉由管柱層析法(PE/EtOAc=15：1)純化以便產生5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-羧酸乙酯Int-1d-12。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.03(d,J=7.8,Hz,2H),6.96-6.87(m,1H),5.03(s,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),2.82-2.76(m,1H),2.18(s,6H),2.14(s,3H),1.28-1.17(m,4H)。
步驟5：於0℃向LiAlH4(2.9g，77.6mmol)含於THF(250mL)之溶液添加5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-羧酸乙酯Int-1d-12(16.3g，51.7mmol)。於室溫下攪拌該混合物1小時，用水(100 mL)稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。用鹽水(200mL)清洗合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，濃縮並藉由管柱層析法(PE/EtOAc=8：1)純化以便產生(5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-12。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.04(d,J=7.5,Hz,2H),6.97-6.92(m,1H),5.07(br s,1H),4.85(s,2H),4.46(s,2H),2.30-2.26(m,1H),2.22(s,6H),1.10-0.96(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 256.1(M-H2O+H)+。
中間產物Int-1-13：2-(3-(2,6-二氯苯基)-4-(羥甲基)異噁唑-5-基)丙-2-醇
中間產物Int-1-13依WO2011/020615中所述合成。
中間產物Int-2-1：4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑
向(5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-1(500mg，1.9mmol)之DCM(5mL)溶液添加亞硫醯氯(450mg，3.8mmol)。於室溫下將該反應攪拌1小時並濃縮以便產生4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑Int-2-1，其使用時無需另外純化。
中間產物Int-2-2：4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑
與針對中間產物Int-2-1所述類似，由(5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-2開始，該合成法提供4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑Int-2-2。
中間產物Int-2-3：4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑
中間產物Int-2-3依WO2011/020615中所述合成。
中間產物Int-2-4：4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑
與針對中間產物Int-2-1所述類似，由(5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-3開始，該合成法提供4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑Int-2-4。
中間產物Int-2-5：4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑
與針對中間產物Int-2-1所述類似，由(5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-4開始，該合成法提供4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑Int-2-5。
中間產物Int-2-6：4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑
與針對中間產物Int-2-1所述類似，由(5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-5開始，該合成法提供4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑Int-2-6。
中間產物Int-2-7：5-(氯甲基)-4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑
與針對中間產物Int-2-1所述類似，由(4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇Int-1-6開始，該合成法提供5-(氯甲基)-4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-2-7。
中間產物Int-2-8：4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑
與針對中間產物Int-2-1所述類似，由(5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-7開始，該合成法提供4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑Int-2-8。
中間產物Int-2-9：4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑
與針對中間產物Int-2-1所述類似，由(5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-8開始，該合成法提供4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑Int-2-9。
中間產物Int-2-10：4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑
中間產物Int-2-10依WO2012/087519中所述合成。
中間產物Int-2-11：5-(氯甲基)-4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑
與針對中間產物Int-2-1所述類似，由(4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇Int-1-9開始，該合成法提供5-(氯甲基)-4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑Int-2-11。
中間產物Int-2-12：3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-4-(氯甲基)-5-環丙基異噁唑
與針對中間產物Int-2-1所述類似，由(3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲醇Int-1-10開始，該合成法提供3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-4-(氯甲基)-5-環丙基異噁唑Int-2-12。
中間產物Int-2-13：4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑
於室溫下將CBr4(8.7g，26.4mmol)及PPh3(7.0g，26.4mmol)添加至(3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲醇(5.0g，17.6mmol)含於CH2Cl2(100mL)之溶液中。將該混合物攪拌2小時，濃縮並藉由閃火層析法純化以便產生4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑Int-2-13。
中間產物Int-2-14：4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑
與針對中間產物Int-2-13所述類似，由(3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲醇開始，該合成法提供4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑Int-2-14。
中間產物Int-2-15：2-(4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-5-基)丙-2-醇
於0℃向2-(3-(2,6-二氯苯基)-4-(羥基甲基)異噁唑-5-基)丙-2-醇Int-1-13(6.8g，226mmol)含於DCM(120mL)之溶液添加SOCl2(17.2mL，237mmol)。於室溫下攪拌該混合物15分鐘，用飽和NaCO3水溶液淬滅並用EtOAc(3 x 150mL)萃取。用鹽水清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由管柱層析法(PE/EtOAc=30：1)純化以便產生2-(4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-5-基)丙-2-醇Int-2-15。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.47-7.37(m,3H),4.51(s,2H),2.43(s,1H),1.75(s,6H)。
中間產物Int-2-16：4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑
向2-(4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-5-基)丙-2-醇Int-2-15(2.80g，9.1mmol)含於DCM(80mL)之溶液中添加DAST(1.5mL，11.4mmol)。於0℃攪拌該混合物1.5小時，用NaHCO3飽和水溶液淬滅並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。用鹽水清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由管柱層析法(PE/EtOAc=30：1)純化以便產生4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑Int-2-16。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.47-7.37(m,3H),4.43(s,2H),1.87(d,J=22.2Hz,6H)。LCMS(ESI)：m/z 321.9(M+1)+。
中間產物Int-2-17：4-(氯甲基)-5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑
與針對中間產物Int-2-1所述類似，由(5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲醇Int-1-12開始，該合成法提供4-(氯甲基)-5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑Int-2-17。
中間產物Int-2-18：5-(溴甲基)-4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑
於室溫下將CBr4(497mg，1.5mmol)及PPh3(393mg，1.5mmol)添加至(4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇Int-1-6含於CH2Cl2(5mL)之溶液中。將該混合物攪拌2小時，濃縮並藉由閃火層析法於矽膠上純化以便產生5-(溴甲基)-4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-2-18。
用於合成中間產物Int-3之一般步驟A
將羥基-縮醛衍生物(1.2當量)添加至NaH(60%含於油中；2.0當量)含於無水DMF之0℃懸浮液中。於0℃攪拌該混合物30分鐘，隨後添加鹵甲基-Z(1.0當量)含於DMF(5mL)之混合物。將該混合物溫熱至室溫並攪拌1小時，用水小心稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水清洗，乾燥，過濾，濃縮，並藉由TLC或閃火層析法將殘餘物純化以便產生選出的中間產物Int-3。
用於合成中間產物Int-3之替代性一般步驟A2
於0℃將含於無水THF(3vol.)之螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊環]-3-醇Int-5-2(1.0當量)添加至NaH(60%含於礦物油中，1.3當量) 含於無水THF(10體積)之懸浮液。將反應混合物於0℃攪拌1.5小時，隨後於0℃添加溴-或氯甲基-Z(1.2當量)。將該混合物在回流條件下攪拌過夜，用NH4Cl(飽和)淬滅及用EtOAc萃取。合併有機層並用鹽水清洗，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析法純化粗產物以便產生選出的中間產物Int-3a(主要異構物)及Int-3-b(次要異構物)。該等次要異構物未經分離。
中間產物Int-3-1：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑
遵循一般步驟A，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑Int-2-1(520mg，1.9mmol)及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑Int-3-1並藉由TLC(PE/EtOAc=4：1)純化。
中間產物Int-3-2：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑
遵循一般步驟A，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑Int-2-2(190mg，1.2mmol)及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(螺[2.5] 辛-6-基)異噁唑Int-3-2並藉由TLC(PE/EtOAc=4：1)純化。
中間產物Int-3-3：4-((1,4-二氧雜二螺[4.1.3.1]十一烷-9-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑
遵循一般步驟A，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3及9-羥基-1,4-二氧雜二螺[4.1.3.1]十一烷Int-5-1開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜二螺[4.1.3.1]十一烷-9-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-3-3。
中間產物Int-3-4：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑
遵循一般步驟A，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-3-4。
中間產物Int-3-5：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑
遵循一般步驟A，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑Int-2-4及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑Int-3-5。
中間產物Int-3-6：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑
遵循一般步驟A，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑Int-2-5及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑Int-3-6。
中間產物Int-3-7：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑
遵循一般步驟A，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異 噁唑Int-2-6及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑Int-3-7。
中間產物Int-3-8：5-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑
遵循一般步驟A，用5-(氯甲基)-4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-2-7及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物5-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-3-8。
中間產物Int-3-9：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑
遵循一般步驟A，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑Int-2-8及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑Int-3-9。
中間產物Int-3-10：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑
遵循一般步驟A，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑Int-2-9及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑Int-3-10。
中間產物Int-3-11：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑
遵循一般步驟A，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑Int-2-10及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑Int-3-11。
中間產物Int-3-12：5-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑
遵循一般步驟A，用5-(氯甲基)-4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑Int-2-11及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物5-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑Int-3-12。
中間產物Int-3-13：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑
遵循一般步驟A，用3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-4-(氯甲基)-5-環丙基異噁唑Int-2-12及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇開始，合成中間產物4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑Int-3-13。
中間產物Int-3-14a及Int-3-14b：5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑(Int-3-14a)及5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3r,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑(Int-3-14b)
遵循一般步驟A2，用4-(溴甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(實例1之中間產物1a)合成呈混合物之目標中間產物。藉由矽膠層析法純化粗產物以便產生分離之5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4- ((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3-14a及5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3r,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3-14b。
中間產物Int-3-15：5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑
遵循一般步驟A2，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑Int-2-4合成中間產物5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑(Int-3-15)。
中間產物Int-3-16：5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑
遵循一般步驟A2，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑Int-2-10合成中間產物5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑(Int-3-16)。
中間產物Int-3-17a及Int-3-17b：3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑(Int-3-17a)及3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3r,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑(Int-3-17b)
遵循一般步驟A2，用4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑Int-2-13合成目標中間產物並藉由矽膠層析法純化以便產生主要異構物3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑Int-3-17a及次要異構物(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3r,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑Int-3-17b。
中間產物Int-3-18：5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-甲基螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑
遵循一般步驟A2，用(1R,5S)-3-甲基螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇(500mg，2.75mmol)Int-9-1及4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3合成目標中間產物並藉由矽膠層析法(PE/EtOAc=10：1)純化以便產生5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-甲基螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲 基)異噁唑Int-3-18。
中間產物Int-3-19：5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑
遵循一般步驟A2，用(1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇Int-9-2及4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3合成目標中間產物並藉由矽膠層析法(PE/EtOAc=10：1)純化以便產生5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3-19。
中間產物Int-3-20：5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑
遵循一般步驟A2，用(1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇Int-9-3及4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3合成目標中間產物並藉由矽膠層析法(PE/EtOAc=10：1)純化以便產生5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(甲氧基-甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑 Int-3-20。
中間產物Int-3-21：5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((3a'R,6a'S)-六氫-1'H-螺[[1,3]二氧戊環-2,2'-戊搭烯]-5'-基)氧基)甲基)異噁唑
遵循一般步驟A2，用(3a'R,6a'S)-六氫-1'H-螺[[1,3]二氧戊環-2,2'-戊搭烯]-5'-醇Int-11-1及4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3合成目標中間產物並藉由矽膠層析法(PE/EtOAc=5：1)純化以便產生單一異構物5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((3a'R,6a'S)-六氫-1'H-螺[[1,3]二氧戊環-2,2'-戊搭烯]-5'-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3-21。
中間產物Int-3-22：5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,4R)-螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-基氧基)甲基)異噁唑
遵循一般步驟A2，用(1R,4R)-螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-醇Int-11-2及4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3合成目標中間產物並藉由矽膠層析法(PE/EtOAc=5：1)純化以便產生單一異構物5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,4R)-螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-基氧基)甲基)異噁唑Int-3-22。
中間產物Int-3-23：5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異 噁唑
遵循一般步驟A2，用4-(氯甲基)-5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑Int-2-17合成中間產物5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑(Int-3-23)。
中間產物Int-3-24：3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑
遵循一般步驟A2，用4-(溴甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑Int-2-14合成中間產物3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑(Int-3-24)。
中間產物Int-3-25：3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑
遵循一般步驟A2，用4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑Int-2-16合成中間產物3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑(Int-3-25)。
中間產物Int-3-26：2-(3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑-5-基)丙-2-醇
遵循一般步驟A2，用2-(4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-5-基)丙-2-醇Int-2-15合成中間產物2-(3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑-5-基)丙-2-醇(Int-3-26)。
中間產物Int-3-27：4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)-1H-吡唑
遵循一般步驟A2，用5-(溴甲基)-4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H- 吡唑Int-2-18合成中間產物4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)-1H-吡唑(Int-3-27)。
中間產物Int-3-28：4-((1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑
在乾燥燒瓶中，用氫化鈉(60%懸浮於油中；61mg，1.53mmol)處理1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-醇(220mg，1.53mmol)含於DMA(10mL)之溶液，並攪拌40min。添加4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(Int-2-3，420mg，1.39mmol)含於DMA(5mL)之溶液並於室溫攪拌該混合物達2小時，用水淬滅並攪拌15分鐘，隨後在真空下濃縮，用EtOAc及水稀釋並分離。用鹽水清洗有機層四次，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。經層析法(ISCO 40g矽，0-100% EtOAc/己烷)純化產生所期望之產物4-((1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(Int-3-28)。
中間產物Int-3-29：4-(((1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.3.1]壬-9,2'-[1,3]二氧戊環]-7-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑
於0℃向NaH(60%含於礦物油中)(580mg，14.4mmol)含於 THF(30mL)之懸浮液添加含於THF(10mL)之(1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊環]-7-醇Int-5-3(570mg，2.88mmol)。於0℃攪拌該反應混合物達1.5小時，隨後於0℃添加4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3(1.2g，3.46mmol)並在回流條件下攪拌過夜。用NH4Cl(飽和)使該反應淬滅並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 x 20mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並經層析法純化以便產生4-(((1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊環]-7-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-3-29。
用於合成中間產物Int-4之一般步驟B
向所選之縮酮Int-3(1.0當量)含於丙酮之溶液添加HCl水溶液(1M)，並於室溫下攪拌該混合物達2小時，濃縮並藉由TLC或閃火層析法使該殘餘物純化來提供中間產物Int-4。
用於合成中間產物Int-4之替代性一般步驟B2
於室溫下向所選之環縮酮Int-3(1.0當量)含於丙酮/H2O(125體積，4：1，v：v)之經攪拌溶液添加p-TsOH(0.45當量)。於回流條件下攪拌該混合物達72小時。在減壓條件下使該溶劑濃縮並用NaHCO3水溶液將該混合物之pH調整至約pH=8。用EtOAc萃取該混合物，並以鹽水清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法純化粗產物。
中間產物Int-4-1：4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基) 甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑Int-3-1(600mg，1.5mmol)及HCl水溶液(3mL，1M)開始，合成中間產物4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-1並藉由TLC(PE/EtOAc=3：1)純化。
中間產物Int-4-2：4-((5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑Int-3-2(230mg，0.6mmol)及HCl水溶液(3mL，1M)開始，合成中間產物4-((5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-2並藉由TLC(PE/EtOAc=3：1)純化。
中間產物Int-4-3：6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)螺[3.3]庚烷-2-酮
按照一般步驟B，用4-((1,4-二氧雜二螺[4.1.3.1]十一烷-9-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-3-3(500mg)及含於丙酮/H2O(1：1,50mL)而非HCl水溶液之p-TsOH(210mg)開始，合成中間產物6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)螺[3.3]庚烷-2-酮Int-4-3。
中間產物Int-4-4：4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-3-4開始，合成中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4。
中間產物Int-4-5：4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環 丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑Int-3-5開始，合成中間產物4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-5。
中間產物Int-4-6：4-((5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑Int-3-6開始，合成中間產物4-((5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-6。
中間產物Int-4-7：4-((5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑Int-3-7開始，合成中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-7。
中間產物Int-4-8：4-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用5-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑Int-3-8開始，合成中間產物4-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)環己酮Int-4-8。
中間產物Int-4-9：4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑Int-3-9開始，合成中間產物4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-9。
中間產物Int-4-10：4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑Int-3-10開始，合成中間產物4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-10。
中間產物Int-4-11：4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑Int-3-11開始，合成中間產物4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-11。
中間產物Int-4-12：4-((4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用5-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑Int-3-12開始，合成中間產物4-((4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)環己酮Int-4-12。
中間產物Int-4-13：4-((3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮
按照一般步驟B，用4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑Int-3-13開始，合成中間產物4-((3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-13。
中間產物Int-4-14a：(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
遵循一般步驟B2，用5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3-14a開始，合成中間產物(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環-[3.2.1]辛-8-酮Int-4-14a。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.41(m,2H),7.37-7.33(m,1H),4.29(s,2H),3.85-3.78(m,1H),2.16-2.08(m,5H),1.97-1.92(m,2H),1.70-1.65(m,4H),1.29-1.24(m,2H),1.15-1.10(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 405.6(M+1)+。
中間產物Int-4-14b：(1R,3r,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
遵循一般步驟B2，用5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,3r,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3- 14b開始，合成中間產物(1R,3r,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-14b。
中間產物Int-4-15：(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
遵循一般步驟B2，用5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3-15開始，合成中間產物(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-15。
中間產物Int-4-16：(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
遵循一般步驟B2，用5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3-16開始，合成中間產物(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-16。
中間產物Int-4-17：(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
遵循一般步驟B2，用3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑Int-3-17a開始，合成中間產物(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-17。
中間產物Int-4-18：(1R,3r,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
遵循一般步驟B2，用3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-4-(((1R,3r,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑Int-3-17b開始，合成中間產物(1R,3r,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-18。
中間產物Int-4-19：(1R,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環[3.2.1]辛-8-酮
按照一般步驟B，用5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-甲基螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑Int- 3-18開始，合成中間產物(1R,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-19。
中間產物Int-4-20：(1R,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
按照一般步驟B，用5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3-19開始，合成中間產物(1R,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-20。
中間產物Int-4-21：(1R,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
按照一般步驟B，用5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3-20開始，合成中間產物(1R,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-21。
中間產物Int-4-22：(3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)六氫戊搭烯-2(1H)-酮
按照一般步驟B，用5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((3a'R,6a'S)-六氫-1'H-螺[[1,3]二氧戊環-2,2'-戊搭烯]-5'-基)氧基)甲基)異噁唑Int-3-21開始，合成中間產物(3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)六氫戊搭烯-2(1H)-酮Int-4-22並分離為單一異構物。對掌性HPLC(OZ-H 4.6×250mm管柱5μm；溶離劑：CO2/MeOH 65：35，(0.2% NH4OMe)；流速：1.95mL/分鐘；w=214至359nm；T=40.1℃)：停留時間2.94分鐘(次要異構物(4%)於3.36分鐘。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm：7.41-7.32(m,3H),4.21(s,2H),3.93-3.89(m,1H),2.65-2.62(m,2H),2.42-2.36(m,2H),2.13-1.99(m,5H),1.40-1.35(m,2H),1.27-1.23(m,2H),1.14-1.10(m,2H)。
中間產物Int-4-23：(1R,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[2.2.1]庚烷-2-酮
按照一般步驟B，用5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,4R)-螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-基氧基)甲基)異噁唑Int-3-22開始，合成中間產物(1R,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[2.2.1]庚烷-2-酮Int-4-23。
中間產物Int-4-24：(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
按照一般步驟B，用5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑Int-3-23開始，合成中間產物(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-24。
中間產物Int-4-25：(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
按照一般步驟B，用3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑Int-3-24開始，合成中間產物(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-25。
中間產物Int-4-26：(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
按照一般步驟B，用3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異 噁唑Int-3-25開始，合成中間產物(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-26。
中間產物Int-4-27：(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羥基丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
按照一般步驟B，用2-(3-(2,6-二氯苯基)-4-(((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基氧基)甲基)異噁唑-5-基)丙-2-醇Int-3-26開始，合成中間產物(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羥基丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-27。
中間產物Int-4-28：(1R,3s,5S)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮
按照一般步驟B2，用4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-((((1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)-1H-吡唑Int-3-27開始，合成中間產物(1R,3s,5S)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-28。
中間產物Int-4-29：3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環戊酮
用1N HCl(5mL)處理4-((1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(Int-3-28，130mg，0.32mmol)含於THF(5mL)之溶液並於室溫下攪拌30分鐘。用飽和NaHCO3水溶液處理該混合物並用EtOAc稀釋。分離各相，並用鹽水清洗有機物層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由層析法(ISCO 12g Gold矽，0-1005 EtOAc/己烷)純化來產生產物3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環戊酮Int-4-29。
中間產物Int-4-30：(1R,5S)-7-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧雜雙環[3.3.1]壬烷-9-酮
按照一般步驟B2，用4-(((1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊環]-7-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-3-29開始，合成中間產物(1R,5S)-7-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧雜雙環[3.3.1]壬烷-9-酮Int-4-30。
中間產物Int-5-1：9-羥基-1,4-二氧雜二螺[4.1.3.1]十一烷
步驟1：於0℃向螺[3.3]庚烷-2,6-二酮(依據R.A.Weatherhead等 人J.Org.Chem.2009,74,8773合成)(1.0g，8.0mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加NaBH4(76mg，2mmol)。攪拌該混合物1小時，用NH4Cl水溶液(10mL)淬滅並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，提供6-羥基螺[3.3]庚烷-2-酮Int-5a-1。
步驟2：於室溫向6-羥基螺[3.3]庚烷-2-酮Int-5a-1(500mg，4.0mmol)於甲苯(50mL)中之溶液中添加乙二醇(0.5g，8.0mmol)及p-TsOH(70mg，0.4mmol)。將該混合物回流1小時，冷卻，用NaHCO3水溶液(10mL)淬滅並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，產生9-羥基-1,4-二氧雜二螺[4.1.3.1]十一烷Int-5-1。
中間產物Int-5-2：螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2'-[1,3]二氧戊環]-3-醇
步驟1：於室溫攪拌多聚甲醛(15g，0.5mol)、苯乙酮(60g，0.5mol)及K2CO3(700mg)於MeOH(100mL)中之溶液7天並隨後倒入水(1L)中。用HCl(濃)使該混合物酸化並用EtOAc(4 x 500mL)萃取。合併有機層，用水(2 x 200mL)洗並經無水MgSO4乾燥。於減壓下移除溶劑。殘餘粗產物3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1-苯基丙-1-酮Int-5a-2未進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：於室溫將3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1-苯基丙-1-酮Int-5a-2溶解於濃HCl(50mL)中並於室溫攪拌所得溶液24小時。用EtOAc(3 x 200mL)萃取該混合物，合併有機層，用水(2 x 100mL)洗並經 Na2SO4乾燥。於減壓下移除溶劑並藉由管柱層析法純化殘餘物，提供3-氯-2-(氯甲基)-1-苯基丙-1-酮Int-5b-2。
步驟3：將3-氯-2-(氯甲基)-1-苯基丙-1-酮Int-5b-2(1.08g，5.0mmol)、1-(環戊-1-烯-1-基)吡咯啶(680mg，5.0mmol)及TEA(610mg，6.0mmol)於MeCN(15mL)中之溶液加熱至回流1小時。冷卻該混合物至室溫，用水(15mL)稀釋，在室溫攪拌過夜並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。合併有機層並經Na2SO4乾燥，濃縮及藉由管柱層析法純化，提供(1R,5S)-3-苯甲醯基雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-5c-2。
步驟4：將(1R,5S)-3-苯甲醯基雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-5c-2(700mg，3.0mmol)、乙烷-1,2-二醇(200mg，3.0mmol)及p-TsOH(30mg)於甲苯(10mL)中之溶液加熱至回流過夜，傾入NaHCO3(飽和水溶液)中並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。合併有機層並經Na2SO4乾燥，濃縮及藉由管柱層析法純化，提供苯基((1R,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)甲酮Int-5d-2。
步驟5：向苯基((1R,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)甲酮Int-5d-2(2.07g，7.61mmol)、第三丁醇鉀(1.23g，10.4mmol)及第三丁醇(25mL)添加六甲基磷三醯胺(25mL)。用O2使所得混合物飽和同時於55℃攪拌。在該反應完成後，添加水並用EtOAc(3 x 20mL)萃取該混合物。用水(2 x 20mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，濃縮及藉由管柱層析法純化來產生(1R,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-酮Int-5e-2。
步驟6：向(1R,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-酮Int-5e-2(5.0g，18mmol)含於MeOH/DCM(10mL/40mL)之混合物以若干部分添加正在經攪拌之NaBH4(1.36g，36mmol)。於室溫下攪拌該混合物過夜，傾入飽和NaHCO3水溶液中並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮來產生粗製(1R,5S)-螺[雙環 [3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇Int-5-2，其使用時無需另外純化。
中間產物Int-5-3：(1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊環]-7-醇
步驟1：將3-氯-2-(氯甲基)-1-苯基丙-1-酮Int-5b-2(10g，45.8mmol)、1-(3,6-二羥-2H-哌喃-4-基)吡咯啶(7.0g，45.8mmol)及TEA(5.0g，50.0mmol)含於CH3CN(150mL)之溶液加熱至回流達1小時，冷卻至室溫，用水(150mL)稀釋並在室溫下攪拌過夜。用EtOAc(3 x 100mL)萃取該混合物。合併有機層並藉由Na2SO4乾燥，濃縮及藉由管柱層析法純化來提供(1R,5S)-7-苯甲醯基-3-氧雜雙環[3.3.1]壬烷-9-酮Int-5a-3。
步驟2：將(1R,5S)-7-苯甲醯基-3-氧雜雙環[3.3.1]壬烷-9-酮Int-5a-3(7.8g，32.0mmol)、乙烷-1,2-二醇(2.4g，38.4mmol)及p-TsOH(500mg)含於甲苯(100mL)之溶液加熱至回流過夜，傾入NaHCO3(水溶液)中並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。合併有機層並藉由Na2SO4乾燥，濃縮及藉由管柱層析法純化來提供苯基((1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊環]-7-基)甲酮Int-5b-3。
步驟3：向苯基((1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊環]-7-基)甲酮Int-5b-3(7.5g，26.0mmol)、第三丁醇鉀(3.4g，30.0mmol)及第三丁醇(100mL)之混合物添加六甲基磷三醯胺(100mL)。 用O2使混合物飽和同時於55℃攪拌。在該反應完成後(藉由TLC測定)，加水(1L)並用EtOAc(3 x 100mL)萃取該混合物。合併有機層，用水(2 x 100mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，濃縮及藉由管柱層析法純化來產生(1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊環]-7-酮Int-5c-3。
步驟4：向(1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊環]-7-酮Int-5c-3(1.0g，5.0mmol)含於MeOH/DCM(10mL/40mL)之混合物以若干部分形式添加NaBH4(760mg，20.0mmol)。於室溫下攪拌該混合物過夜，傾入NH4Cl溶液並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合併有機層，藉由Na2SO4乾燥並濃縮來產生(1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.3.1]壬烷-9,2'-[1,3]二氧戊環]-7-醇Int-5-3，其無需另外純化即可用於下一步驟。
中間產物Int-6-1：2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
步驟1：在20分鐘內向4-胺基-3-氟苯甲腈(2.0g，14.7mmol)及硫氰酸鉀(5.7g，59mmol)含於AcOH(50mL)之經攪拌溶液添加溴(2.3g，14.7mmol)含於AcOH(5mL)之溶液。於室溫下攪拌該混合物達20小時，傾入冰水(100mL)中。添加氫氧化銨溶液(28%)至pH 8，攪拌2小時，過濾，用水清洗並乾燥來提供4-胺基-3-氟苯甲腈Int-6a-1。
步驟2：於室溫下攪拌4-胺基-3-氟苯甲腈Int-6a-1(2.0g，10mmol)、第三-BuONO(1.5g，15mmol)及CuBr2(3.3g，15mmol)含於MeCN(100mL)之溶液過夜，用水(100mL)淬滅並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮來提供2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈Int-6-1。
中間產物Int-6-2：2,6-二溴-7-氟苯并[d]噻唑
步驟1：向4-溴-2,3-二氟苯胺(7.66g，36.8mmol)含於丙酮(60mL)之溶液滴入經冰冷卻之苯甲醯基異硫氰酸酯(9.02g，55.2mmol)。於室溫下攪拌該混合物達18小時。藉由過濾收集沉澱物並用己烷清洗。在減壓條件下使所得產物乾燥來產生N-((4-溴-2,3-二氟苯基)硫甲醯基)苯甲醯胺Int-6a-2。
步驟2：向正((4-溴-2,3-二氟苯基)硫甲醯基)苯甲醯胺Int-6a-2(10.9g，29.5mmol)含於甲醇(20mL)之懸浮液添加2N NaOH(148mL，295mmol)並在回流條件下加熱該混合物達1小時，冷卻至室溫並用EtOAc(3 x 300mL)萃取，用鹽水(2 x 50mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥並濃縮來產生1-(4-溴-2,3-二氟苯基)硫脲Int-6b-2。
步驟3：向氫化鈉(60%；4.01g，100mmol)含於無水DMF(50mL)之溶液添加經冰冷卻15分鐘之1-(4-溴-2,3-二氟苯基)硫脲Int-6b-2(6.69g，25.1mmol)。於室溫下攪拌該混合物達20分鐘並於80℃攪拌3小時，冷卻，用飽和NH4Cl溶液及水稀釋，用EtOAc(3 x 200mL)萃取，用鹽水(2 x 50mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由閃火層析法(EtOAc/PE=1：1)純化來產生6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺Int-6c-2。
步驟4：向6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺Int-6c-2(3.71g，15.0 mmol)含於MeCN(50mL)之溶液添加亞硝酸異戊酯(2.64g，22.6mmol)並於室溫下攪拌該溶液達30分鐘，隨後添加CuBr(4.31g，30.1mmol)並於室溫下攪拌該混合物過夜。添加EtOAc(300mL)並用水(2 x 50mL)、鹽水(2 x 50mL)清洗該溶液，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=20：1)純化來產生2,6-二溴-7-氟苯并[d]噻唑Int-6-2。
中間產物Int-6-3：2,6-二溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑
與針對中間產物Int-6-2所述類似(步驟4)，由6-溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-胺開始，該合成法提供2,6-二溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑Int-6-3。
中間產物Int-6-4：2,6-二溴-5-氟苯并[d]噻唑
與針對中間產物Int-6-2所述類似(步驟4)，由6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-胺開始，該合成法提供2,6-二溴-5-氟苯并[d]噻唑Int-6-4。
中間產物Int-6-5：6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺
步驟1：於室溫下向4-溴-2-氟苯胺(2.00g，10.5mmol)含於AcOH(25mL)之溶液一次添加KSCN(4.0g，42.0mmol)並於室溫下攪拌所得混合物直至其變為澄清溶液。於室溫下在15分鐘內添加含於AcOH(10mL)之溴(1.85g，10.5mmol)並在室溫下攪拌該反應混合物達2小時。 藉由過濾移除反應期間所形成之沉澱物。將該濾液傾入水(100mL)中並藉由經濃縮之NH4OH鹼化至pH 8至9。藉由抽吸過濾收集所得沉澱物來產生粗產物。藉由層析法純化此粗產物來產生6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺Int-6a-5。
步驟2：於0℃向溴化銅(II)(770mg，3.5mmol)含於MeCN(10mL)之混合物添加亞硝酸第三丁酯(1.0mL，7.5mmol)，其後接著一次加入6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺Int-6a-5(800mg，3.2mmol)。於室溫下攪拌該所得混合物達20小時並藉由EtOAc萃取。用鹽水清洗有機相，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由層析法純化來產生2,6-二溴-4-氟苯并[d]噻唑Int-6-5。
中間產物Int-6-6：2-溴喹啉-5-甲腈
步驟1：於室溫下向喹啉-5-甲腈(1.06g，9.60mmol)含於DCM(30mL)之溶液添加m-CPBA(2.48g，14.40mmol)並過夜攪拌該混合物，用水稀釋並用DCM萃取三次。用鹽水清洗合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=2：1)純化以便產生5-氰基喹啉1-氧化物Int-6a-6。
步驟2：加熱5-氰基喹啉1-氧化物Int-6a-6(1.13g，6.66mmol)及POBr3(5.65g，20.0mmol)之混合物至55℃達1小時，隨後添加冰水並用DCM萃取該混合物三次。用鹽水清洗合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=10：1)純化以便產生2-溴喹啉-5-甲腈Int-6-6。
中間產物Int-6-7：6-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲腈
向6-溴-1H-吲唑-3-甲腈(220mg，1.0mmol)含於無水DMF(5mL)之溶液逐份添加NaH(48mg，1.2mmol，60%懸浮於礦物油中)並於室溫下攪拌該混合物達0.5小時。隨後添加異丙基碘(200mg，1.2mmol)並持續攪拌1小時。將該混合物傾入水(20mL)中並收集沉澱物來產生標題化合物6-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲腈Int-6-7，其無需另外純化即可用於下一步驟。
中間產物Int-6-8：7-(1,3-二氧戊環-2-基)苯并[d]噻唑
使苯并[d]噻唑-7-甲醛(4.2g，25.6mmol)、p-TsOH(100mg)及乙烷-1,2-二醇(3.0mL)含於甲苯(50mL)之混合物回流過夜，冷卻至室溫並用EtOAc(100mL)稀釋。用飽和NaHCO3及鹽水清洗該溶液。隨後乾燥該溶液，濃縮並藉由層析法純化來產生化合物7-(1,3-二氧戊環-2-基)苯并[d]噻唑Int-6-8。
中間產物Int-6-9：6-碘喹啉-4-甲腈
步驟1：用N2使4-氯-6-硝基喹啉(5.0g，24.0mmol)、Zn(CN)2(5.6g，48.0mmol)及Pd(PPh3)4(1.16g，1.0mmol)含於DMF(50mL)之混合物脫氣。於125℃攪拌該混合物過夜，冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。用鹽水清洗該混合物並藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由層析法純化來產 生6-硝基喹啉-4-甲腈Int-6a-9。
步驟2：於室溫下向6-硝基喹啉-4-甲腈Int-6a-9(2.2g，11.1mmol)含於MeOH(20mL)之溶液添加Pd(OH)2(200mg)。於室溫在H2氛圍下攪拌該反應過夜並過濾。濃縮濾液至乾燥來產生6-胺基喹啉-4-甲腈Int-6b-9。
步驟3：於0℃下向6-胺基喹啉-4-甲腈Int-6b-9(1.83g，10.8mmol)含於水(10mL)之溶液添加濃HCl(3mL)並溶解該固體。隨後緩慢添加NaNO2(1.4g，20.3mmol)含於水(5mL)之溶液。在於0℃下攪拌該溶液20分鐘後，添加KI(5.0g，30.1mmol)含於水(5mL)之溶液。於室溫下攪拌該該反應達1小時並傾入飽和NaHCO3中。用EtOAc萃取該混合物並以鹽水清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由層析法純化來產生6-碘喹啉-4-甲腈Int-6-9。
中間產物Int-6-10：(5-溴苯并[d]異噻唑-3-基)甲醇
於室溫下向5-溴苯并[d]異噻唑-3-羧酸甲酯(2.8g，10.3mmol)含於MeOH(30mL)之溶液添加NaBH4(760mg，20.0mmol)並於50℃攪拌該混合物達2小時，濃縮，用EtOAc稀釋並用0.1N HCl及鹽水清洗。乾燥(Na2SO4)該有機溶液並濃縮來提供(5-溴苯并[d]異噻唑-3-基)甲醇Int-6-10。
中間產物Int-6-11：6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶及6-溴-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶之混合物
於0℃向NaH(60%含於礦物油，120mg，3.0mmol)含於THF(3mL)之懸浮液添加含於THF(8mL)之6-溴-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(400mg，2.0mmol)。於0℃攪拌該混合物達30分鐘，隨後於0℃逐滴添加SEM-Cl(500mg，3.0mmol)並持續攪拌1小時。用NH4Cl(飽和)淬滅該反應並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併有機層並用鹽水(2 x 20mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由層析法純化來產生呈6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶及6-溴-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶之混合物之Int-6-11。
中間產物Int-6-12：2-(5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯
步驟1：於0℃向2-異氰乙酸乙酯(10.0g，88.4mmol)及DBU(13.2g，88.4mmol)含於無水THF(40mL)之混合物逐滴添加含於無水THF(50mL)之TFAA(18.7g，89mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並額外攪拌10小時。在減壓條件下移除該溶劑並添加H2O(100mL)。用EtOAc(3 x 50mL)萃取該混合物。合併有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及在減壓條件下濃縮。藉由快速管柱層析法於矽膠上純化該殘餘物 來產生5-(三氟甲基)噁唑-4-羧酸乙酯Int-6a-12。
步驟2：於室溫攪拌5-(三氟甲基)噁唑-4-羧酸酯Int-6a-12(4.8g，23.0mmol)、1N NaOH(30mL)及MeOH(50mL)之混合物達4小時。在減壓條件下移除該溶劑並用1N HCl調至pH=2。用EtOAc(3 x 20mL)萃取該殘餘物，合併有機層並藉由Na2SO4乾燥，隨後在減壓條件下濃縮來產生5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酸Int-6b-12，其無需另外純化，直接用於下一步驟。
步驟3：於冰浴中將5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酸Int-6b-12(1.6g，8.84mmol)含於DCM(10mL)之溶液冷卻至0℃，隨後逐滴添加(COCl)2(2.18g，22.1mmol)。添加後，小心添加催化量之DMF(40μL)，於室溫額外攪拌所得混合物達1小時。在減壓條件下濃縮反應混合物及粗製5-(三氟甲基)噁唑-4-碳醯氯Int-6c-12無需另外純化即可用於下一步驟。
步驟4：將粗製5-(三氟甲基)噁唑-4-碳醯氯Int-6c-12(2.2g，8.84mmol，th.)含於無水ACN/THF(15/15mL)之溶液冷卻至0℃，在Ar氛圍下在5分鐘內逐滴添加TMSCHN2(2.0M含於己烷中，9.0mL，18mmol)。於室溫下攪拌所得溶液達1小時，用稀AcOH(0.5N)淬滅該反應。用EtOAc(3 x 10mL)萃取該混合物，及合併有機層並用鹽水(2 x 10mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓條件下濃縮。藉由快速管柱層析法於矽膠上純化該殘餘物來產生2-二唑-1-(5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙烷-1-酮Int-6d-12。
步驟5：在Ar氛圍下在5分鐘內向2-二唑-1-(5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙烷-1-酮Int-6d-12(1.0g，0.49mmol)含於EtOH(5mL)之溶液以若干部分形式添加Ag2O(556mg，0.245mmol)。所得溶液避光，加熱至50℃，並持續攪拌過夜。所得混合物過濾通過Celite®短柱並在減壓條件下濃縮濾液。藉由快速管柱層析法於矽膠上純化該殘餘物來產生2- (5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯Int-6-12。
中間產物Int-7-1：3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環丁酮
步驟1：於0℃向3-(苄基氧基)環丁醇(356mg，2.00mmol)含於無水DMF(10mL)之溶液添加NaH(60%，160mg，4.00mmol)並攪拌該混合物達1小時。隨後添加4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3(602mg，2.00mmol)並於室溫攪拌該混合物達4小時，用NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取三次。用鹽水清洗有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由管柱層析法(PE/EtOAc=8：1)純化以便產生4-((3-(苄基氧基)環丁氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-7a-1。
步驟2：在Ar條件下向4-((3-(苄基氧基)環丁氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-7a-1(614mg，1.38mmol)含於MeOH(20mL)之溶液添加Pd/C(150mg)並在H2條件下攪拌過夜。過濾該混合物並濃縮來產生3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環丁醇Int-7b-1。
步驟3：向3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環丁醇Int-7b-1(294mg，0.83mmol)含於MeCN(10mL)及H2O(3mL)之 溶液添加碘苯二乙酸(869mg，2.70mmol)及TEMPO(240mg，1.35mmol)並於室溫下攪拌該溶液達2小時，用Na2CO3水溶液淬滅並用EtOAc稀釋。用鹽水清洗有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由層析法(PE/EtOAc=4：1)純化以便產生3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環丁酮Int-7-1。
中間產物Int-8-1：4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基環己酮
步驟1：在Ar條件下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(12.0g，76.5mmol)含於無水DMF(120mL)之溶液添加NaH(60%,6.12g，153mmol)並攪拌該混合物達1小時，隨後添加MeI(27.2g，191mmol)並於10℃攪拌過夜，用NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc稀釋。用鹽水清洗有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=10：1)純化以便產生7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮Int-8a-1。
步驟2：向7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮Int-8a-1(5.76g， 31.3mmol)含於MeOH(55mL)之溶液添加NaBH4(3.57g，93.8mmol)並於室溫下攪拌該混合物過夜，用NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc稀釋。用鹽水清洗有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮以便產生7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇Int-8b-1。
步驟3：於0℃向7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇Int-8b-1(500mg，2.69mmol)含於無水DMF(8mL)之溶液添加NaH(60%,215mg，5.38mmol)並攪拌該混合物達1小時，隨後添加苄基溴化物(549mg，3.23mmol)並於室溫攪拌過夜，用NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取三次。用鹽水清洗合併之有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=10：1)純化以便產生8-(苄基氧基)-7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷Int-8c-1。
步驟4：於室溫下向8-(苄基氧基)-7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷Int-8c-1(404mg，1.46mmol)含於丙酮(10mL)之溶液添加HCl(2N，1mL)並攪拌該混合物達1小時。隨後移除溶劑並用水稀釋殘餘物並用EtOAc萃取三次。用鹽水清洗合併之有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以便產生4-(苄基氧基)-3,3-二甲基環己酮Int-8d-1。
步驟5：向4-(苄基氧基)-3,3-二甲基環己酮Int-8d-1(265mg，1.14mmol)含於MeOH(8mL)之溶液添加NaBH4(181mg，4.77mmol)並於室溫下攪拌該混合物過夜，用NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc稀釋。用鹽水清洗有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以便產生4-(苄基氧基)-3,3-二甲基環己醇Int-8e-1。
步驟6：於0℃向4-(苄基氧基)-3,3-二甲基環己醇Int-8e-1(229mg，0.98mmol)含於無水DMSO(10mL)之溶液添加NaH(60%，78mg，1.96mmol)並攪拌該混合物達1小時，隨後添加4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3(602mg，2.00mmol)並於室溫攪 拌該混合物過夜，用NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取三次。用鹽水清洗合併之有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=6：1)純化以便產生4-(((4-(苄基氧基)-3,3-二甲基環己基)氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-8f-1。
步驟7：在N2條件下向4-(((4-(苄基氧基)-3,3-二甲基環己基)氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-8f-1(218mg，0.44mmol)含於MeOH(8mL)之溶液添加Pd黑(50mg)，其後添加甲酸(0.5mL)。攪拌該混合物過夜並過濾，隨後用NaHCO3水溶液清洗濾液，用EtOAc萃取三次。用鹽水清洗合併之有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以便產生4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基環己醇Int-8g-1。
步驟8：向PCC(148mg，0.69mmol)含於DCM(10mL)之溶液添加4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基環己醇Int-8g-1(186mg，0.46mmol)並於室溫攪拌該溶液達1小時，過濾，濃縮並藉由層析法(PE/EtOAc=4：1)純化來產生外消旋4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基環己酮Int-8-1。
中間產物Int-8-2：4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3,3-二甲基環己酮
步驟1：於0℃向7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇Int-8b-1(372mg，2.00mmol)含於無水DMSO(5mL)之溶液添加NaH(60%，160mg，4.00mmol)並攪拌該混合物達1小時。隨後添加4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-2-3(602mg，2.00mmol)並於室溫 攪拌過夜，用NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取三次。用鹽水清洗合併之有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=8：1)純化以便產生5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)氧基)甲基)異噁唑Int-8a-2。
步驟2：於室溫下向5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)氧基)甲基)異噁唑Int-8a-2(375mg，0.83mmol)含於丙酮(5mL)之溶液添加HCl(2N，1mL)並攪拌該混合物達1小時。隨後移除該溶劑並用水稀釋殘餘物並用EtOAc萃取三次。用鹽水清洗合併之有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以便產生外消旋4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3,3-二甲基環己酮Int-8-2。
中間產物Int-8-3：(1R,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-酮
於0℃向NaH(120mg，3.0mmol；60%含於礦物油)含於THF(10mL)之懸浮液添加含於無水THF(3mL)之5-羥基金剛烷-2-酮(500mg，3.0mmol)。於0℃攪拌該混合物達1.5小時，隨後於0℃添加含於無水THF(5mL)之4-(溴甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(實例1，步驟1)(1.15g，3.3mmol)及在回流條件下攪拌該混合物過夜，冷卻，用飽和NH4Cl淬滅並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 x 20mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，濃縮及藉由矽膠層析法純化來產生(1R,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-酮Int-8-3。
中間產物Int-9-1：(1R,5S)-3-甲基螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇
於0℃向(1R,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-酮(500mg，2.75mmol)Int-5e-2含於THF(10mL)之溶液添加溴化甲基鎂(4mL，1M含於THF中)。隨後加熱該混合物至室溫並攪拌過夜，用飽和NH4Cl(30mL)稀釋並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。隨後合併有機層並用鹽水(20mL)清洗，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮及藉由矽膠管柱(PE/EtOAc=5：1)純化來產生(1R,5S)-3-甲基螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇Int-9-1之一種異構物。
中間產物Int-9-2：(1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇
步驟1：於-78℃在N2條件下向(1R,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-酮(500mg，2.75mmol)Int-5e-2(1.0g，5.5mmol)及PhSO2CF2H(1.1g，5.5mmol)含於THF(20mL)/HMPA(2.0mL)之溶液逐滴添加LiHMDS(5.5mL，1M含於THF中)。於-78℃用力攪拌該混合物達2小時，於-78℃用飽和NH4Cl水溶液(30mL)稀釋並隨後用Et2O(3 x 20mL)萃取。藉由MgSO4乾燥合併之有機相，濃縮並藉由管柱層析法(PE/EtOAc=6：1)純化來產生(1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基苯磺酸鹽Int-9a-2。
步驟2：於-20℃在N2條件下向(1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[雙環 [3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基苯磺酸鹽Int-9a-2(1.7g，4.5mmol)及Na2HPO4(1.9g，13.5mmol)含於無水MeOH(50mL)之溶液添加Na/Hg汞齊(10重量%Na含於Hg中，凈鈉含量13.5mmol)。於-20℃至0℃攪拌該混合物達1小時。傾倒出液相並用Et2O清洗固體殘餘物。隨後用元素硫粉末處理該等固體來破壞該汞殘餘物。在真空下移除合併之有機相之溶劑，藉由鹽水(50mL)稀釋並用Et2O萃取三次。藉由MgSO4乾燥合併之醚相，濃縮並藉由層析法(PE/EtOAc=5：1)純化來產生(1R,5S)-3-(二氟甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇之一種異構物Int-9-2。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 5.48(t,J=56.5Hz,1H),4.87(s,1H),3.85(s,4H),1.95-1.89(m,4H),1.84-1.81(m,2H),1.67-1.64(m,2H),1.58-1.55(m,2H)。
中間產物Int-9-3：(1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇
步驟1：於0℃在N2條件下向三甲基-側氧基-碘化鋶(500mg，2.2mmol)含於DMSO(10mL)之溶液添加NaH(60%含於礦物油中)(182mg，4.5mmol)。於室溫下攪拌該混合物達30分鐘，隨後添加含於DMSO(4.0mL)之(1R,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-酮(500mg，2.75mmol)Int-5e-2(376mg，2.0mmol)並於室溫下攪拌該混合物過夜，用H2O(30mL)淬滅並用EtOAc萃取。用鹽水(100mL)清洗有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=5：1)純化以便產生環氧乙烷Int-9a-3。
步驟2：向環氧乙烷Int-9a-3(324mg，1.6mmol)含於CH3OH(15mL)之溶液添加CH3ONa(268mg，4.9mmol)。在回流條件下攪拌該混 合物過夜，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=3：1)純化來產生(1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇之一種異構物Int-9-3。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.95-3.90(m,4H),3.37(s,3H),3.11(s,2H),2.21(s,1H),1.98-1.95(m,4H),1.92-1.68(m,6H)。
中間產物Int-9-4：(1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-3-酮
步驟1：於0℃向(1R,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-酮Int-5e-2(7.0g，38.5mmol)含於MeOH/DCM(10mL/40mL)之混合物以若干部分形式添加NaBH4(1.46g，38.5mmol)。於室溫下攪拌該混合物過夜，傾入NH4Cl溶液中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合併有機層，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由管柱層析法(EtOAc/PE=1：3)純化來產生純外向異構物(1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇Int-9a-4。
步驟2：於0℃向含於無水DMF(20mL)之化合物(1R,3s,5S)-螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-醇Int-9a-4(1.2g，6.5mmol)緩慢添加NaH(60%含於油中；782mg，19.5mmol)，隨後於室溫下攪拌該混合物達40分鐘並添加BnBr(1.67g，9.77mmol)。於室溫下攪拌該混合物達3小時，用NH4Cl(40mL)之飽和溶液緩慢稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 x 20mL)清洗，藉由Na2SO4乾 燥，濃縮及藉由管柱層析法(EtOAc/PE=1：8)純化來產生(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]Int-9b-4。對掌性HPLC(OJ-H 4.6×250mm管柱5μm；溶離劑：CO2/MeOH 4：1，(0.2% NH4OMe)；流速：2.4mL/分鐘；w=214至359nm；T=39.8℃)：停留時間3.40分鐘。
步驟3：向含於丙酮(30mL)之化合物(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]Int-9b-4(1.52g，5.54mmol)添加2N HCl(8mL)並於60℃攪拌該混合物達2小時，濃縮並藉由管柱層析法(EtOAc/PE=1：6)純化來產生(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-9c-4。
步驟4：於0℃向含於MeOH(20mL)之化合物(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-9c-4(892mg，3.87mmol)添加NaBH4(366mg，9.68mmol)並於室溫下攪拌該混合物達2小時，濃縮並藉由管柱層析法(EtOAc/PE=1：3)純化來產生呈單一異構物之(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇Int-9d-4。對掌性HPLC(AD-H 4.6×250mm管柱5μm；溶離劑：CO2/MeOH 7：3，(0.2% NH4OMe)；流速：2.1mL/分鐘；w=214至359nm；T=39.9℃)：停留時間4.37分鐘。
步驟5：於0℃向NaH(60%含於礦物油中，395mg，9.88mmol)含於無水DMSO(25mL)之懸浮液添加含於無水DMSO(6mL)之(1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇Int-9d-4。於室溫下攪拌該混合物達1小時，隨後於0℃添加4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(1.50g，4.94mmol)並於室溫下攪拌該混合物達4小時，用NH4Cl(飽和)淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合併有機層並用鹽水(2 x 20mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由層析法(EtOAc/PE=1：5)純化來產生4-((((1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)雙環[3.2.1]辛-8-基)氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-9e-4。
步驟6：向含於MeOH(30mL)之化合物4-((((1R,3s,5S)-3-(苄基氧基)雙環[3.2.1]辛-8-基)氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑Int-9e-4(830mg，1.67mmol)添加HCOOH(2.0mL)及Pd(400mg)並於室溫在N2條件下攪拌該混合物達8小時。過濾該混合物，移除該溶劑並藉由管柱層析法(EtOAc/DCM=1：10)純化來產生(1R,3s,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-3-醇Int-9f-4。
步驟7：向含於丙酮(30mL)之化合物1R,3s,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-3-醇Int-9f-4(543mg，1.33mmol)添加IBX(745mg，2.66mmol)並於回流條件下攪拌該混合物達2小時，過濾並移除溶劑來產生單一異構物(1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-3-酮Int-9-4。
中間產物Int-10a/b：(1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇及(1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
遵循在一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基) 異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14a)及6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶及6-溴-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶Int-6-11之混合物開始，該合成法提供分離異構物((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇及(1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇Int-10a/b(未指定SEM區位異構物)。
中間產物Int-11-1：(3a'R,6a'S)-六氫-1'H-螺[[1,3]二氧戊環-2,2'-戊搭烯]-5'-醇
步驟1：向(3as,6as)-四氫戊搭烯-2,5(1H,3H)-二酮(500mg，3.62mmol)含於甲苯(60mL)之溶液添加乙二醇(226mg，3.65mmol)及TsOH(20mg)並於130℃攪拌該混合物達3小時，用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽水清洗有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮來產生(3a'R,6a'S)-四氫-1'H-螺[[1,3]二氧戊環-2,2'-戊搭烯]-5'(3'H)-酮Int-11a-1。
步驟2：向(3a'R,6a'S)-四氫-1'H-螺[[1,3]二氧戊環-2,2'-戊搭烯]-5'(3'H)-酮Int-11a-1(495mg，2.72mmol)含於MeOH(8mL)之溶液添加NaBH4(259mg，6.80mmol)並於室溫下攪拌該混合物過夜，用NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc稀釋。用鹽水清洗有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由閃火層析法(PE/EtOAc=9：1)純化以便產生(3a'R,6a'S)-六氫-1'H-螺[[1,3]二氧戊環-2,2'-戊搭烯]-5'-醇Int-11-1。
中間產物Int-11-2：(1R,4R)-螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-醇
步驟1：與針對中間產物Int-11a-1所述類似，用(1R,4R)-雙環[2.2.1]庚烷-2,5-二酮作為起始材料，合成中間產物(1R,4R)-螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-酮Int-11a-2。
步驟2：與針對中間產物Int-11-1所述類似，用(1R,4R)-螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-酮Int-11a-2作為起始材料，合成中間產物(1R,4R)-螺[雙環[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-醇Int-11-2。
中間產物Int-12-1：1-(3-溴-5-氟苯氧基)環丙烷羧酸甲酯
步驟1：向3-溴-5-氟苯酚(1.0g，5.26mmol)含於DMF(20mL)之溶液添加碳酸鉀(0.73g，5.26mmol)及2,4-二溴丁酸甲酯(1.36g，5.26mmol)並於60℃加熱該混合物達3小時，冷卻至室溫並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。用鹽水清洗有機部分，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由管柱層析法(PE/EA=10：1)純化以便產生4-溴-2-(3-溴-5-氟苯氧基)丁酸甲酯Int-12a-1。
步驟2：將4-溴-2-(3-溴-5-氟苯氧基)丁酸甲酯Int-12a-1(500mg，1.36mmol)含於THF(15mL)之溶液冷卻至-15℃並添加第三丁醇鉀(183mg，1.63mmol)。移除冷卻浴並於室溫下攪拌該混合物達5小時，傾入EtOAc(50mL)及50mL水中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。用鹽水清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由管柱層析法(PE/EA= 10：1)純化以便產生1-(3-溴-5-氟苯氧基)環丙烷羧酸甲酯Int-12-1。
中間產物Int-13-1：2-(2-溴噻唑-4-基)乙醇
向2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸甲酯(100mg，0.43mmol)含於MeOH(50mL)之溶液添加NaBH4(82mg，2.15mmol)並於室溫下攪拌該混合物過夜，用NH4Cl水溶液(30mL)淬滅並用EtOAc萃取。用鹽水(100mL)清洗合併之有機層並在真空下濃縮來產生2-(2-溴噻唑-4-基)乙醇Int-13-1。
實例
本發明之化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。以下實例僅意為代表本發明之實例且不意欲以任何方式限制本發明。
實例1：(1s,4s)-1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(1)
步驟1：4-(溴甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(1a)
於0℃在氬氛圍逐滴添加三溴化磷(10.48g，38.7mmol，3.64mL)含於DCM(5mL)之溶液至(5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲醇(5.0g，17.60，mmol)含於DCM(145mL)之經攪拌溶液。在添加之後，於0℃另外攪拌該混合物20分鐘，隨後於室溫下攪拌20分鐘。於0℃藉由將該混合物緩慢添加至經攪拌之飽和NaHCO3水溶液(250mL)而將其淬滅並於0℃另外持續攪拌10分鐘來容許氣體逸出消退。分離各層並用DCM(100mL)萃取該水溶液。用鹽水(75mL)清洗合併 之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在減壓條件下移除該溶劑來產生標題化合物1a(3.01g，49%)。
步驟2：4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(1b)
於室溫下添加氫化鈉(0.629g，15.73mmol,60%)至1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(2.370g，14.98mmol)含於ACN(無水)(40mL)之經攪拌溶液且隨後於室溫下攪拌15分鐘。隨後，添加無水中間產物1a(2.60g，7.49mmol)並於40℃攪拌該混合物達2.5小時。冷卻該混合物至室溫並用飽和NaHCO3水溶液(20mL)萃取。於減壓下移除ACN。用EtOAc(2x 25mL)萃取剩餘水相。用鹽水(20mL)清洗合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並在減壓條件下移除溶劑。藉由快速管柱層析法於矽膠上使用由5%至50%EtOAc含於庚烷中之梯度洗脫純化油質殘餘物。合併含有產物之溶離份並於減壓條件下移除溶劑來產生標題化合物1b(2.20g，由LC/MS測得75%純度，45.7%)。
步驟3：4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮(1c)
於室溫下添加氯化氫(1.0M,20mmol,20.0mL)之水溶液至中間產物1b(2.20g，3.89mmol)含於丙酮(40.0mL)之經攪拌之溶液。隨後攪拌該混合物並於40℃加熱30分鐘。冷卻該混合物至室溫並添加飽和NaHCO3水溶液(30mL)鹼化至pH約為8。於減壓條件下移除丙酮並用EtOAc(2x 50mL)萃取殘餘水相。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾及在減壓條件下移除溶劑。藉由快速管柱層析法於矽膠上使用5%至65%EtOAc含於庚烷中之梯度洗脫純化油質殘餘物。合併含有產物之溶離份並於減壓條件下移除溶劑來產生標題化合物1c(1.60g，99%)。
步驟4：(1s,4s)-1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二 氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(1)
於-78℃在氮氣氛圍下用5分鐘逐滴向2,5-二溴苯并[d]噻唑(1.281g，4.37mmol)含於無水THF(35mL)之經攪拌之溶液添加正丁基鋰(4.37mmol，1.75mL，2.5M含於己烷中)之溶液。於-78℃攪拌該混合物達20分鐘並於-78℃在氮氣氛圍下用5分鐘向該混合物逐滴添加中間產物1c(1.33g，3.50mmol)含於無水THF(5.0mL)之溶液。隨後於-78℃攪拌該混合物達1小時並藉由添加水(2.0mL)淬滅。停止冷卻並加熱經淬滅之反應混合物至室溫並於室溫攪拌過夜。濃縮該混合物來移除大部分THF。將水相分配於飽和NaHCO3(25mL)水溶液與EtOAc(25mL)之間。用EtOAc(2x 15mL)萃取水層並用鹽水(20mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓條件下移除溶劑。藉由快速管柱層析法於矽膠上使用10%至100%EtOAc含於庚烷中之梯度洗脫純化油質殘餘物。合併兩種產物溶離份並濃縮至乾燥並藉由快速管柱層析法於矽膠上使用由0%至2.0%MeOH含於DCM中之梯度洗脫再次純化各產物。濃縮合併之主要產物溶離份至乾燥產生標題化合物(1：主要異構物，1.14g，55%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.12(s,1H),8.03(d,1H,J=8.5Hz),7.67-7.49(m,4H),6.18(s,1H),4.31(s,2H),3.26-3.18(m,1H),2.39-2.31(m,1H),1.86-1.75(m,4H),1.72-1.61(m,2H),1.49-1.32(m,2H),1.18-1.05(m,4H)。MS：m/z[M+H]+ 593/595/597。
2D NMR實驗指明環己基環上之兩個氧取代基彼此為順式。
實例2：(1r,4r)-1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(2)
標題化合物作為自實例1(2：75mg，3.6%)之步驟4之次要產物分離。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.165(s,1H),8.03(d,1H,J=8.5Hz),7.65-7.51(m,3H),7.49-7.43(m,1H),6.11(s,br,1H),4.28(s,2H),3.44-3.32(m,1H),2.46-2.34(m,1H),2.08-1.80(m,2H),1.76-1.453(m,6H),1.30-1.03(m,4H)。MS：m/z[M+H]+ 593/595/597。
實例3：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-5-甲腈(3)
於室溫下用氮氣氣體徹底沖洗微波反應器中實例1(250mg，0.421mmol)之化合物及氰化鋅(49.4mg，0.421mmol)含於無水DMF(5.0mL)之懸浮液10min。隨後，添加無水Pd2(dba)3(38.5mg，0.042mmol)及氧雜蒽膦(24.34mg，0.042mmol)並用氮氣氣體再次徹底沖洗該混合物達5分鐘。封住小瓶並於微波中以110℃加熱1小時。將該混合物分配於飽和NaHCO3(25mL)水溶液與EtOAc(25mL)之間。用EtOAc(1 x 25mL)再次萃取該水層。用鹽水(3x 10mL)清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓條件下移除溶劑。藉由快速管柱層析法於矽膠上使用由20%至70%EtOAc含於庚烷中之梯度洗脫純化殘餘物。合併含有產物之溶離份並於減壓條件下移除溶劑來產生標題化合物3(138mg，51%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.45(s,1H),8.29(d,1H,J=8.3Hz),7.80-7.75(m,1H),7.68-7.54(m,3H),6.29(s,1H),4.31(s,2H),3.36-3.20(m,1H),2.39-2.32(m,1H),1.82-1.76(m,4H),1.73-1.62(m,2H),1.49-1.33(m,2H),1.19-1.07(m,4H)。MS：m/z[M+H]+ 540/542。
實例4：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-5-甲酸(4)
於室溫下在8-mL螺旋蓋樣品瓶中向實例3(360mg，0.666mmol)含於EtOH(5.0mL)之經攪拌之溶液添加40% NaOH水溶液(900mg，9.00mmol，0.90mL)。擰好該瓶並於85℃加熱1小時。冷卻該混合物至室溫並在減壓條件下濃縮。將殘餘物分配於1M HCl(20mL)水溶液與EtOAc(15mL)之間。用EtOAc(1x 15mL)再次萃取水層並用鹽水(20mL)清洗合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並在減壓條件下移除溶劑來產生粗製標題化合物，其藉由製備型HPLC純化。合併含有產物之溶離份並於減壓條件下移除ACN。逐滴添加1M HCl水溶液小心將剩餘水溶液酸化至pH約為4。於添加期間形成沉澱。過濾去除固體，用水(2x 5mL)淋洗，收集並於室溫下在高真空下乾燥過夜來產生標題化合物4e(122mg，24%)。%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：13.2(s,br,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H),7.68-7.54(m,2H),6.20(s,1H),4.32(s,2H),3.30-3.18(m,1H),2.40-2.31(m,1H),1.91-1.76(m,4H),1.73-1.63(m,2H),1.51-1.36(m,2H),1.18-1.07(m,4H)。MS：m/z[M-H]- 557/559。
實例5：2-((1r,4r)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-5-甲酸(5)
按針對實例4所述之類似步驟由實例2製備實例5。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：13.2(s,br,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=8.3Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.50-7.43(m,1H),6.13(s,1H),4.29(s,2H),3.46(s,1H),2.45-2.35(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.63-1.47(m,4H),1.21-1.10(m,4H)。MS：m/z[M-H]- 557/559。
用於合成實例6/7之一般步驟1A
冷卻酮(1.0當量)及溴化物(1.2當量)含於無水THF之溶液至-78℃，隨後逐滴添加正BuLi(1.33當量)並於-78℃攪拌該混合物達2小時，用飽和NH4Cl淬滅並用EtOAc萃取三次。用鹽水清洗合併之有機層，乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC或閃火層析法將殘餘物純化來產生主要異構物6及次要異構物7。(該次要異構物未經分離)。
實例6-1及實例7-1：(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-1)及(1r,4r)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(7-1)
按照一般步驟1A，由中間產物4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-1(420mg，1.2mmol)及2,6-二溴苯并[d]噻唑開始，合成標題化合物(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-1)及(1r,4r)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(7-1)並藉由製備型TLC(CH2Cl2/MeOH=20：1)純化。
實例6-2：(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇
按照一般步驟1A，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-5及2,6-二溴-5-氟苯并[d]噻唑Int-6-4開始，合成標題化合物(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-2)並藉由製備型TLC(PE/EtOAc=2：1)純化。該次要異構物未經分離。
實例6-3：(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇
按照一般步驟1A，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及2,6-二溴-5-氟苯并[d]噻唑Int-6-4開始，合成標題化合物(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-3)並藉由製備型TLC(PE/EtOAc=2：1)純化。該次要異構物未經分離。
實例6-4：(1s,4s)-1-(6-溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇
按照一般步驟1A，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及2,6-二溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑Int-6-3開始，合成標題化合物(1s,4s)-1-(6-溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-4)並藉由製備型TLC(PE/EtOAc=2：1)純化。該次要異構物未經分離。
實例6-5：(1s,4s)-1-(6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇
按照一般步驟1A，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及2,6-二溴-7-氟苯并[d]噻唑Int-6-2開始，合成標題化合物(1s,4s)-1-(6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-5)並藉由製備型TLC(PE/EtOAc=2：1)純化。該次要異構物未經分離。
實例6-6：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環戊醇
在乾燥瓶中氮氣條件下，於乾冰/丙酮浴中將2,6-二溴苯并[d]噻唑(105mg，0.36mmol)含於THF(2.2mL)之溶液冷卻至-78℃。隨後逐滴添加含於己烷(0.22mL，0.36mmol)之1.6M正丁基鋰溶液並於-78℃攪拌該溶液達20分鐘。隨後逐滴添加溶解於THF(0.5mL)之3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環戊酮(Int-4-29，105mg，0.29mmol)並於-78℃攪拌該反應達1小時。用水淬滅該反應並加熱至室溫，隨後用EtOAc處理。分離各相，用鹽水清洗有機物層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(ISCO，12g GOLD矽，0至100%EtOAc/己烷)純化產生目標化合物1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環戊醇(6-6)。
用於合成實例8之一般步驟1B
在Ar條件下於110℃過夜攪拌溴化物(1.0當量)、ZnCN2(1.0至1.5當量)、Pd2(dba)3(0.1當量)、氧雜蒽膦(0.1當量)含於DMF之溶液。將混合物分配於飽和NaHCO3水溶液與EtOAc之間。用EtOAc再次萃取該水層。用鹽水清洗合併之有機相三次，藉由Na2SO4乾燥，蒸發並藉由製備型TLC或閃火層析法純化來提供實例8-1。
用於合成實例8之替代性一般步驟1B2
於室溫下於微波反應器中用Ar徹底沖洗溴化物(1當量)及氰化鋅(2當量)含於DMF(大約40體積)之懸浮液達10分鐘。隨後於Ar條件下添加Pd2(dba)3(20莫耳%)及氧雜蒽膦(20莫耳%)。於110℃在微波爐中加熱所得混合物達1至2小時，隨後用NH4Cl(飽和)淬滅並用EtOAc萃取。用鹽水清洗有機相，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析法純化粗產物來提供氰化物產物。
實例8-1：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B，由實例(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-1)開始，合 成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-1)。
實例8-2：2-((1r,4r)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B，由實例(1r,4r)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(7-1)開始，合成標題化合物2-((1r,4r)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-2)。
實例8-3：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B，由實例(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-2)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-3)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.35-7.30(m,2H),6.48(t,J=74.3Hz,1H),4.44(s,2H),3.42-3.38(m,1H),2.17-1.89(m,7H),1.70-1.64(m,2H),1.24-1.13(m,4H)，未分辨羥基質子。
實例8-4：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B，由實例(1s,4s)-1-(6-溴-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-3)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-4)。
實例8-5：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(15-1)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-5)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.70(d,J=0.8Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.88(dd,J=8.4Hz,J=1.6Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),6.52(br s,1H),4.28(s,2H),3.54-3.48(m,1H),2.40-2.34(m,3H),1.85-1.77(m,4H),1.63-1.60(m,2H),1.43-1.41(m,2H),1.19-1.09(m,4H)。MS(ESI)：m/z 566.1(M+1)+。
實例8-6：2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑- 4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1R,3r,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(15-2)開始，合成標題化合物2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-6)。
實例8-7：4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1R,3s,5S,8r)-8-(4-溴-2-氟苯基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(15-3)開始，合成標題化合物4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯甲腈(8-7)。
實例8-8：3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1R,3s,5S,8r)-8-(3-溴苯基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(15-4)開始，合成標題化合物3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲腈(8-8)。
實例8-9：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(15-6)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-9)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.57(d,J=1.0Hz,1H),7.95(dd,J=1.0Hz,J=10.5Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.57-7.53(m,1H),6.54(s,1H),4.27(s,2H),3.50-3.48(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.24-2.17(m,4H),1.62-1.55(m,6H),1.17-1.09(m,4H)。
實例8-10：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(15-7)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-10)。
實例8-11：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(15-8)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-11)。
實例8-12：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(15-9)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-12)。
實例8-13：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基) 甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1s,4s)-1-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(15-10)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-13)。
實例8-14：2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基金剛烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-醇(23a)開始，合成標題化合物2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基金剛烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-14)。
實例8-15：2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基金剛烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1R,2s,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-醇(23b)開始，合成標題化合物2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基金剛烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-15)。
實例8-16：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1B2，由實例(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-雙環[3.2.1]辛-8-醇(15-24)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-16)。
實例8-17：2-(3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環戊基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
在微波瓶中放入1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環戊醇(6-6，92mg，0.16mmol)、氰化鋅(26mg，0.22mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.02mmol)、及氧雜蒽膦(9mg，0.02mmol)。封好該瓶，抽空並用氮氣填充三次。添加DMF(4 mL)並於微波反應器中於100℃照射該混合物30分鐘。冷卻至室溫後，於減壓條件下濃縮該混合物以便移除大部分DMF，隨後用EtOAc及水稀釋，並通過矽藻土過濾。分離各相，用鹽水清洗有機物層三次，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(ISCO 12g GOLD矽，0至70%EtOAc/己烷)純化來產生產物2-(3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環戊基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-17)。
用於合成實例9及實例10之一般步驟1C
冷卻酮(1.0當量)及溴化物(1.0至1.2當量)含於無水THF之溶液至-78℃，隨後逐滴添加正BuLi(1.0至1.2當量)並於-78℃攪拌該混合物達2小時，用飽和NH4Cl淬滅並用EtOAc萃取三次。用鹽水清洗合併之有機層，乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC或閃火層析法將殘餘物純化來產生主要異構物9及次要異構物10。(該次要異構物未經分離)。
實例9-1：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮(Int-4-2)及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基) 甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-1)(未分離次要異構物)。
實例9-2a及實例9-2b：2-(6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-2a，第一溶離對映異構物)及2-(6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-2b，第二溶離對映異構物)
按照一般步驟1C，由中間產物6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)螺[3.3]庚烷-2-酮Int-4-3(300mg)及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈(184mg)開始，獲得藉由製備型TLC(CH2Cl2/MeOH=20：1)純化之外消旋物。藉由對掌性HPLC之對映體分離提供2-(6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-2a，第一溶離)及對映異構物2-(6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-2b，第二溶離)。
實例9-3：4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苯甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及4-溴-3-氟苯甲腈開始，合成標題化合物4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苯甲腈(9-3)(未分離次要異構物)。
實例9-4：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)異菸鹼腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及2-溴異菸鹼腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)異菸鹼腈(9-4)(未分離次要異構物)。
實例9-5：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-5及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈 Int-6-1開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-5)(未分離次要異構物)。
實例9-6：(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-4-(羥甲基)苯基)環己醇
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及(4-溴-3-氟苯基)甲醇開始，合成標題化合物(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-4-(羥甲基)苯基)環己醇(9-6)(未分離次要異構物)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 7.66-7.65(m,2H),7.60-7.52(m,2H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),6.99(d,J=13.0Hz,1H),5.25-5.23(m,1H),4.96(s,1H),4.45(d,J=5.5Hz,2H),4.31(s,2H),3.18-3.13(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.89-1.84(m,2H),1.54-1.47(m,6H),1.16-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 506.1(M+1)+。
實例9-7：(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-5-(羥甲基)苯基)環己醇
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及(3-溴-4-氟苯基)甲醇開始，合成標 題化合物(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-5-(羥甲基)苯基)環己醇(9-7)(未分離次要異構物)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 7.55(dd,J=7.8Hz,J=1.8Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.25-7.23(m 1H),7.02-6.98(m,1H),4.65(s,2H),4.37(s,2H),3.29-3.25(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.78-1.73(m,4H),1.67-1.62(m,2H),1.30-1.27(m,2H),1.15-1.11(m,2H)，未分辨羥基質子。LCMS(ESI)：m/z 506.0(M+1)+。
實例9-8：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-5及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-8)(未分離次要異構物)。
實例9-9：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異 噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-6及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-9)(未分離次要異構物)。
實例9-10：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-7及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-10)(未分離次要異構物)。
實例9-11：2-((1s,4s)-4-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)環己酮Int-4-8及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-11)(未分離次要異構物)。
實例9-12：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-9及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-12)(未分離次要異構物)。
實例9-13：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-10及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-13)(未分離次要異構物)。
實例9-14：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-11及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-14)(未分離次要異構物)。
實例9-15：2-((1s,4s)-4-((4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)環己酮Int-4-12及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-15)(未分離次要異構物)。
實例9-16：2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-13及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-16)(未分離次要異構物)。
實例9-17：2-((1s,3s)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環丁基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環丁酮Int-7-1及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(Int-6-1)開始，合成標題化合物2-((1s,3s)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環丁基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-17)(未分離次要異構物)。
實例9-18：2-((1S,4R)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-2,2-二甲基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基環己酮Int-8-1及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(Int-6-1)開始，合成外消旋標題化合物2-((1S,4R)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-2,2-二甲基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-18)(未分離次要異構物)。
實例9-19：2-((1S,4R)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-3,3-二甲基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3,3-二甲基環己酮Int-8-2及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(Int-6-1)開始，合成外消旋標題化合物2-((1S,4R)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-3,3-二甲基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-19)(未分離次要異構物)。
實例9-20：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-11及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(Int-6-1)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲 腈(9-20)(未分離次要異構物)。
實例9-21：6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈開始，合成標題化合物6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(9-21)(未分離次要異構物)。
實例9-22：7-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-3-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及7-溴喹啉-3-甲腈開始，合成標題化合物7-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-3-甲腈(9-22)(未分離次要異構物)。
實例9-23：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-5-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及2-溴喹啉-5-甲腈Int-6-6開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-5-甲腈(9-23)(未分離次要異構物)。
實例9-24：6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮Int-4-4及6-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲腈Int-6-7開始，合成標題化合物6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲腈(9-24)(未分離次要異構物)。
實例9-25：2-((3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基八氫戊搭烯-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物(3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二 氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)六氫戊搭烯-2(1H)-酮Int-4-22及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈Int-6-1開始，合成標題化合物2-((3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基八氫戊搭烯-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-25)(未分離次要異構物)。
實例9-26：4-((3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基八氫戊搭烯-2-基)-3-氟苯甲腈
按照一般步驟1C，由中間產物(3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)六氫戊搭烯-2(1H)-酮Int-4-22及4-溴-3-氟苯甲腈開始，合成標題化合物4-((3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基八氫戊搭烯-2-基)-3-氟苯甲腈(9-26)(未分離次要異構物)。
實例9-27及實例10-27：2-((1R,2S,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由(1R,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[2.2.1]庚烷-2-酮Int-4-23及4-溴-3-氟苯甲腈開始，合成作為主要異構物9-27及次要異構物10-27之標題化合物2-((1R,2S,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈。藉由製備型TLC以大約10：1之比率分離該等異構物。
實例9-28：1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-氟苯氧基)環丙烷羧酸甲酯
按照一般步驟1C，由中間產物(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14a)及1-(3-溴-5-氟苯氧基)環丙烷羧酸甲酯(Int-12-1)開始，合成標題化合物1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-氟苯氧基)環丙烷羧酸甲酯(9-28)(未分離次要異構物)。
實例9-29：3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)-2,2-二甲基丙腈
按照一般步驟1C，由中間產物(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二 氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14a)及3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基丙腈開始，合成標題化合物3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)-2,2-二甲基丙腈(9-29)(未分離次要異構物)。LCMS(ESI)：m/z 564.8(M+1)+。
實例9-30：(1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(4-(2-羥基乙基)噻唑-2-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
按照一般步驟1C，由中間產物(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14a)及2-(2-溴噻唑-4-基)乙醇(Int-13-1)開始，合成標題化合物(1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(4-(2-羥基乙基)噻唑-2-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(9-30)(未分離次要異構物)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.59-7.56(m,1H),7.20(s,1H),5.89(s,1H),4.61(t,J=5.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.68-3.64(m,2H),3.48-3.42(m,1H),2.79(t,J=7.0Hz,2H),2.37-2.33(m,1H),2.24(s,2H),1.80-1.76(m,2H),1.63-1.52(m,4H),1.34-1.29(m,2H),1.17-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 635.1(M+H)+。
實例9-31：2-((1R,5S,9s)-7-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-9-羥基-3-氧雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1C，由(1R,5S)-7-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧雜雙環[3.3.1]壬烷-9-酮Int-4-30及4-溴-3-氟苯甲腈Int-6-1開始，合成標題化合物2-((1R,5S,9s)-7-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-9-羥基-3-氧雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-31)。
用於合成實例11之一般步驟1D
向腈(1.0當量)含於EtOH之溶液添加40%NaOH水溶液並於85℃攪拌該混合物達2小時。用4M HCl酸化該混合物並用EtOAc萃取兩次。用鹽水清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，蒸發並藉由製備型TLC或製備型HPLC純化殘餘物來提供實例11。
實例11-1：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-1)開 始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-1。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.10(br s,1H),8.70(d,J=1.5Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),6.26(br s,1H),4.50(s,2H),3.54-3.50(m,1H),2.93(t,J=11.0Hz,1H),2.23-2.19(m,1H),2.12-1.94(m,12H),1.73-1.66(m,4H),1.07-0.96(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 533.2(M+1)+。
實例11-2：2-((1r,4r)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1r,4r)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-2)開始，合成標題化合物2-((1r,4r)-4-((5-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-2。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.10(br s,1H),8.70(d,J=1.5Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),6.26(br s,1H),4.41(s,2H),3.74(s,1H),2.98(t,J=10.8Hz,1H),2.22-2.13(m,3H),2.11-1.88(m,10H),1.78-1.65(m,4H),1.08-0.97(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 533.2(M+1)+。
實例11-3：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-1)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-3。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.06(br s,1H),8.70(d,J=1.0Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),6.27(br s,1H),4.44(s,2H),3.53-3.49(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.20-2.19(m,1H),2.02-1.88(m,8H),1.79-1.62(m,6H),1.06-0.97(m,6H),0.31-0.22(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 523.2(M+1)+。
實例11-4a：2-(6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由第一溶離異構物實例2-(6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-2a)開始，合成標題化合物2-(6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-4a。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.10(br s,1H),8.67(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.13-4.08(m,2H),3.78-3.75(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.36- 2.23(m,5H),1.73-1.62(m,2H),1.17-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 571.1(M+H)+。對掌性HPLC(OZ-H 4.6×250mm管柱5μm；溶離劑：CO2/MeOH 65：35，(0.5% NH4OH)；流速：1.95mL/分鐘；w=214至359nm；T=39.9℃)：停留時間11.02分鐘。
實例11-4b：2-(6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由第二溶離異構物實例2-(6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-2b)開始，合成標題化合物2-(6-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-4b。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.10(br s,1H),8.67(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.13-4.08(m,2H),3.78-3.75(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.36-2.23(m,5H),1.73-1.62(m,2H),1.17-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 571.1(M+H)+。對掌性HPLC(OZ-H 4.6×250mm管柱5μm；溶離劑：CO2/MeOH 65：35，(0.5% NH4OH)；流速：1.95mL/分鐘；w=214至359nm；T=39.9℃)：停留時間11.02分鐘。
實例11-5：4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苯甲酸
按照一般步驟1D，由實例4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苯甲腈(9-3)開始，合成標題化合物4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苯甲酸11-5。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.16(br s,1H),7.74-7.53(m,6H),5.27(br s,1H),4.31(s,2H),3.19-3.15(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.92-1.86(m,2H),1.57-1.45(m,6H),1.18-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 520.1(M+H)+
實例11-6：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)異菸鹼酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)異菸鹼腈(9-4)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)異菸鹼酸11-6。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.60(br s,1H),8.55(dd,J=5.0,J=0.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.66-7.57(m,4H),5.15(br s,1H),4.31(s,2H),3.19-3.15(m,1H),2.35-2.33(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.62-1.40(m,6H),1.16-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 503.0(M+H)+。
實例11-7：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁 唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-5)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-7。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.36(br s,1H),8.55(d,J=1.0Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.62-7.54(m 2H),7.40-7.09(m,3H),6.33(br s,1H),4.37(s,2H),3.35-3.30(m,1H),2.35-2.30(m,1H),1.94-1.71(m,6H),1.54-1.47(m,2H),1.14-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 575.1(M+H)+。
實例11-8：2-(4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苯基)乙酸
按照一般步驟1D，由實例2-(4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苯基)乙腈12-1開始，合成標題化合物2-(4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苯基)乙酸11-8。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.65-7.45(m,4H),6.99-6.93(m,2H),4.93(br s,1H),4.30 (s,2H),3.43(s,2H),3.17-3.13(m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.88-1.83(m,2H),1.54-1.45(m,6H),1.17-1.09(m,4H)，未分辨CO2H質子。LC/MS(ESI)：m/z 533.7(M+H)+。
實例11-9：2-(3-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯基)乙酸
按照一般步驟1D，由實例2-(3-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯基)乙腈12-2開始，合成標題化合物2-(3-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯基)乙酸11-9。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.44-7.41(m,3H),7.34-7.31(m,1H),7.10-7.09(m,1H),6.96-6.92(m,1H),4.35(s,2H),3.55(s,2H),3.28-3.24(m,1H),2.23-2.16(m,1H),2.02-1.97(m,2H),1.71-1.69(m,4H),1.63-1.59(m,2H),1.29-1.26(m,2H),1.14-1.10(m,2H)，未分辨CO2H及羥基質子。LC/MS(ESI)：m/z 534.0(M+H)+。
實例11-10：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧 基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-8)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-10。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.04(br s,1H),8.68(d,J=1.5Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.41-7.09(m,3H),6.25(br s,1H),4.38(s,2H),3.33-3.28(m,1H),2.35-2.31(m,1H),1.94-1.48(m,8H),1.15-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 557.0(M+H)+。
實例11-11：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-9)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-環丙基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-11。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.10(br s,1H),8.68(d,J=1.0Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.30-7.24(m,2H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.21(br s,1H),4.32(s,2H),3.32-3.26(m,1H),2.35-2.30(m,1H),1.90-1.69(m,7H),1.58-1.50(m,2H),1.15-1.09(m,4H),0.88-0.87(m,2H),0.71-0.69(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 531.1(M+H)+。
實例11-12：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-10)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二甲基苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-12。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.12(br s,1H),8.69(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.17-7.16(m,2H),6.15(br s,1H),4.15(s,2H),3.27-3.19(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.05(s,6H),1.94-1.69(m,6H),1.54-1.48(m,2H),1.18-1.08(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 519.1(M+H)+。
實例11-13：2-((1s,4s)-4-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-11)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-13。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.09(s,1H),8.68(d,J=1.5Hz,1H),8.02-7.96(m,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.62-7.58(m,1H),7.44(s,1H), 6.21(s,1H),4.43(s,2H),3.23-3.21(m,1H),1.89-1.79(m,5H),1.71-1.69(m,2H),1.46-1.41(m,2H),0.93-0.89(m,2H),0.65-0.62(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 558.0(M+1)+。
實例11-14：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-12)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-14。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.07(br s,1H),8.68(d,J=1.0Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.58-7.55(m,2H),6.20(br s,1H),4.37(s,2H),3.35-3.31(m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.95-1.73(m,6H),1.57-1.49(m,2H),1.16-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 575.0(M+1)+。
實例11-15：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9- 13)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-15。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 8.69(d,J=1.5Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.74-7.65(m,3H),6.97(t,J=54.8Hz,1H),4.33(s,2H),3.40-3.37(m,1H),2.36-2.35(m,1H),1.98-1.79(m,6H),1.62-1.55(m,2H),1.17-1.12(m,4H)，未分辨CO2H及羥基質子。LCMS(ESI)：m/z 541.0(M+1)+。
實例11-16：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-14)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-16。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.12(br s,1H),8.86(s,2H),8.69(d,J=1.0Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),6.16(br s,1H),4.39(s,2H),3.28-3.26(m,1H),2.40-2.36(m,1H),1.92-1.79(m,4H),1.68-1.66(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.20-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 560.0(M+1)+。
實例11-17：2-((1s,4s)-4-((4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-15)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((4-環丙基-1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-17。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.16(br s,1H),8.68(d,J=1.0Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.43-7.38(m,3H),7.12(t,J=73.8Hz,1H),6.22(br s,1H),4.46(s,2H),3.26-3.23(m,1H),1.91-1.78(m,5H),1.70-1.68(m,2H),1.51-1.46(m,2H),0.91-0.89(m,2H),0.63-0.62(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 556.1(M+1)+。
實例11-18：2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-16)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-雙(二氟甲基)苯基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-18。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.11(br s,1H),8.68(d,J=1.5Hz,1H),8.02-7.89(m,5H),6.70(t,J=54.0Hz,2H),6.15(br s,1H), 4.23(s,2H),3.28-3.24(m,1H),2.37-2.32(m,1H),1.92-1.64(m,6H),1.45-1.37(m,2H),1.20-1.13(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 591.2(M+1)+。
實例11-19：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-3)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-19。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 13.36(br s,1H),8.63(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=14.5Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.42-7.05(m,3H),6.26(br s,1H),4.37(s,2H),3.30-3.27(m,1H),2.35-2.31(m,1H),1.92-1.70(m,6H),1.54-1.48(m,2H),1.16-1.06(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 575.2(M+H)+。
實例11-20：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-4) 開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-20。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(d,J=6.5Hz,1H),7.66-7.56(m,4H),6.14(br s,1H),4.31(s,2H),3.25-3.19(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.88-1.77(m,4H),1.68-1.65(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.18-1.10(m,4H)，未分辨CO2H質子。LC/MS(ESI)：m/z 577.1(M+H)+。
實例11-21：2-((1s,3s)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環丁基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,3s)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環丁基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-19)開始，合成標題化合物2-((1s,3s)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環丁基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-21。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 13.36(br s,1H),8.55(s,1H),7.78(d,J=11.5Hz,1H),7.64-7.56(m,3H),7.00(br s,1H),4.23(s,2H),4.14-4.09(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.41-2.36(m,1H),2.23-2.19(m,2H),1.19-1.11(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 548.9(M+H)+。
實例11-22：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-5)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-22。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.10(br s,1H),8.69(s,1H),8.10-8.06(m,2H),7.70-7.63(m,2H),7.60-7.54(m,1H),6.41(s,1H),4.29(s,2H),3.53-3.47(m,1H),2.37-2.33(m,3H),1.86-1.74(m,4H),1.65-1.58(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.21-1.10(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 584.9(M+H)+。
實例11-23：2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-6)開始，合成標題化合物2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-23。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.10(s,1H),8.68(s,1H),8.11-7.99(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.57-7.50(m,1H),6.31(s,1H),4.26(s,2H),3.50-3.46(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.25-2.14(m,4H),1.62-1.57(m,2H),1.55-1.48(m,4H),1.19-1.05(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 584.9(M+H)+。
實例11-24：4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯甲酸
按照一般步驟1D，由實例4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯甲腈(8-7)開始，合成標題化合物4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯甲酸(11-24)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=12.8Hz,1H),7.45-7.30(m,4H),4.35(s,2H),3.62-3.56(m,1H),2.63(s,2H),2.23-2.18(m,1H),1.97(t,J=10.8Hz,2H),1.78-1.71(m,2H),1.55-1.44(m,4H),1.32-1.24(m,2H),1.17-1.08(m,2H)。未分辨羧酸酯及羥基質子。19F-NMR(376MHz,CDCl3)：δ -110.02。LC/MS(ESI)：m/z 544.0(M-H)-。
實例11-25：3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸
按照一般步驟1D，由實例3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲腈(8-8)開始，合成標題化合物3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯甲酸(11-25)。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.91(br s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.70-7.63(m,3H),7.60-7.55(m,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),5.12 (s,1H),4.28(s,2H),3.50-3.42(m,1H),2.39-2.34(m,3H),1.85(t,J=10.8Hz,2H),1.61-1.54(m,2H),1.32-1.22(m,4H),1.17-1.09(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 525.9(M-H)-。
實例11-26：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)異菸鹼酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)異菸鹼腈(15-5)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)異菸鹼酸(11-26)。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ 13.75(br s,1H),8.61(d,J=4.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.68-7.63(m,3H),7.57(dd,J=9.2,6.8Hz,1H),5.33(s,1H),4.28(s,2H),3.50-3.42(m,1H),2.39-2.34(m,1H),1.84(t,J=10.8Hz,2H),1.60-1.54(m,2H),1.34-1.23(m,5H),1.17-1.08(m,5H)。LC/MS(ESI)：m/z 529.0(M+H)+。
實例11-27：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d] 噻唑-6-甲腈(8-9)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(11-27)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.36(br s,1H),8.55(s,1H),7.75(d,J=10.8Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.59-7.55(m,1H),6.51(br s,1H),4.29(s,2H),3.53-3.34(m,1H),2.39-2.33(m,3H),1.88-1.78(m,4H),1.65-1.59(m,2H),1.48-1.39(m,2H),1.25-1.08(m,4H)。19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ -122.37。LC/MS(ESI)：m/z 603.2(M+H)+。
實例11-28：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-10)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(11-28)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.35(br s,1H),8.55(s,1H),7.75(d,J=11.2Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.22(t,J=73.6Hz,1H),6.52(br s,1H),4.35(s,2H),3.62-3.52(m,1H),2.45-2.25(m,3H),1.93-1.75(m,4H),1.73-1.57(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.19-1.04(m,4H)。19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ -122.36,-82.04。LC/MS(ESI)：m/z 601.2(M+H)+。
實例11-29：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-11)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(11-29)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.35(br s,1H),8.84(s,2H),8.54(s,1H),7.65(d,J=10.8Hz,1H),6.49(s,1H),4.35(s,2H),3.55-3.51(m,1H),2.44-2.33(m,3H),1.83-1.72(m,4H),1.63-1.56(m,2H),1.48-1.41(m,2H),1.20-1.08(m,4H)。19F-NMR(376MHz,DMSO-d 6 )：δ -122.42。LC/MS(ESI)：m/z 604.2(M+H)+。
實例11-30：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-12)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲 氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(11-30)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.07(br s,1H),8.67(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.66-7.56(m,3H),6.19(s,1H),4.31(s,2H),3.25-3.22(m,1H),2.36-2.32(m,1H),1.87-1.81(m,4H),1.68-1.66(m,2H),1.48-1.43(m,2H),1.16-1.11(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 558.7(M+H)+。
實例11-31：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-13)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(11-31)。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ 13.34(br s,1H),8.54(s,1H),7.76-7.5.6(m,4H),6.30(s,1H),4.32(s,2H),3.27-3.25(m,1H),2.37-2.33(m,1H),1.88-1.79(m,4H),1.70-1.67(m,2H),1.45-1.42(m,2H),1.16-1.09(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 577.4(M+H)+。
實例11-32：2-((1R,4S)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-2,2-二甲基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,4S)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯 基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-2,2-二甲基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-18)開始，合成外消旋標題化合物2-((1R,4S)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-2,2-二甲基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-32。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 13.35(br s,1H),8.54(d,J=1.5Hz,1H),7.74(dd,J=14.0Hz,J=2.0Hz,1H),7.67-7.57(m,3H),6.23(br s,1H),4.31(q,J=16.0Hz,2H),3.47-3.41(m,1H),2.39-2.34(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.55-1.33(m,3H),1.23-1.09(m,4H),0.90(s,3H),0.80(s,3H)。LC/MS(ESI)：m/z 605.2(M+H)+。
實例11-33：2-((1S,4R)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-3,3-二甲基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1S,4R)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-3,3-二甲基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-19)開始，合成外消旋標題化合物2-((1S,4R)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-3,3-二甲基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-33。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 13.35(br s,1H),8.55(s,J=1.5Hz,1H),7.75(dd,J=14.0Hz,J=1.5Hz,1H),7.66-7.55(m,3H),6.21(br s,1H),4.50(d,J=14.5Hz,1H),4.15(d,J=14.5Hz,1H),3.07-3.04(m,1H),2.37-2.33(m,1H),1.93-1.84(m,3H),1.70-1.63(m,2H),1.53-1.49(m,1H),1.18-1.11(m,4H),0.90(s,3H),0.65(s,3H)。LC/MS(ESI)：m/z 605.1(M+H)+。
實例11-34：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑 -4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-20)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-34。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.46(br s,1H),8.89(s,2H),8.59(s,1H),7.80(d,J=11.5Hz,1H),6.37(br s,1H),4.43(s,2H),3.35-3.31(m,1H),2.44-2.41(m,1H),1.97-1.71(m,6H),1.48-1.40(m,2H),1.24-1.15(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 578.0(M+H)+。
實例11-35：2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基金剛烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基金剛烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-14)開始，合成標題化合物2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基金剛烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-35。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ 13.13(br s,1H),8.69(s,1H),8.05-8.00(m,2H),7.64-7.54(m,3H),6.10(br s,1H),4.24(s,2H),2.42-2.28(m,3H),2.18-2.15(m,2H),1.94-1.87(m,3H),1.49-1.08(m, 10H)。MS(ESI)：m/z 611.2(M+1)+。
實例11-36：2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基金剛烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基金剛烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-15)開始，合成標題化合物2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基金剛烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-36。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.92(t,J=8.4Hz,1H),5.98(s,1H),4.15(s,2H),2.42-2.36(m,2H),2.23-2.15(m,3H),2.03-1.98(m,1H),1.55-1.40(m,6H),1.38-1.30(m,2H),1.08-0.96(m,4H)，未分辨CO2H質子。MS(ESI)：m/z 611.2(M+1)+。
實例11-37：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(15-11)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯 基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-37。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 13.16(br s,1H),8.69(s,1H),8.03-7.99(m,2H),7.67-7.57(m,3H),6.42(br s,1H),4.23(s,2H),3.51-3.45(m,1H),2.54(s,3H),2.36(s,2H),1.84-1.75(m,4H),1.61-1.57(m,2H),1.44-1.38(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 559.0(M+H)+。
實例11-38：2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(15-12)開始，合成標題化合物2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-38。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.13(br s,1H),8.68(s,1H),8.02(s,2H),7.64-7.53(m,3H),6.31(br s,1H),4.21(s,2H),3.57(1H，在溶劑信號下),2.53-2.51(m,3H),2.25-2.17(m,4H),1.60-1.50(m,6H)。LCMS(ESI)：m/z 559.1(M+H)+。
實例11-39：2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基-3-甲基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基-3-甲基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈15-13開始，合成呈單一異構物之標題化合物2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基-3-甲基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-39。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.40(br s,1H),8.55(d,J=1.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.0Hz,J=1.5Hz,1H),7.63-7.52(m,3H),6.44(br s,1H),4.22(s,2H),2.32-2.27(m,3H),2.01-1.98(m,2H),1.70-1.42(m,6H),1.16-1.06(m,4H),0.91(s,3H)。LCMS(ESI)：m/z 617.1(M+H)+。
實例11-40：2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈15-14開始，合成呈單一異構物之標題化合物2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-40。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.39(br s,1H),8.57(d,J=1.5Hz,1H),7.77(dd,J=8.0Hz,J=1.5Hz,1H),7.62-7.51(m,3H),6.55(br s,1H),5.78(t,J=55.3Hz,1H),4.45(s,2H),2.39-2.31(m,3H),2.19-2.17(m,2H),1.73-1.70(m,2H),1.48(s,4H),1.18-1.06(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 653.1(M+H)+。
實例11-41：2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈15-15開始，合成呈單一異構物之標題化合物2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-41。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.39(br s,1H),8.55(d,J=1.5Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,J=1.5Hz,1H),7.62-7.52(m,3H),6.40(br s,1H),4.30(s,2H),3.15(s,3H),3.10(s,2H),2.34-2.30(m,3H),2.00-1.97(m,2H),1.69-1.66(m,2H),1.53-1.44(m,4H),1.15-1.09(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 647.1(M+H)+。
實例11-42：6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
按照一般步驟1D，由實例6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(9-21)開始，合成標題化合物6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁 唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸11-42。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 11.89(br s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.68-7.65(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),4.77(s,1H),4.32(s,2H),3.82(s,3H),3.23-3.19(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.63-1.48(m,6H),1.18-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 555.0(M+H)+。
實例11-43：7-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-3-甲酸
按照一般步驟1D，由實例7-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-3-甲腈(9-22)開始，合成標題化合物7-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-3-甲酸11-43。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.48(br s,1H),9.29(d,J=2.5Hz,1H),8.93(d,1H,J=1.5Hz),8.15-8.10(m,2H),7.81-7.78(m,1H),7.67-7.66(m,2H),7.60-7.57(m,1H),4.33(s,2H),3.29-3.25(m,1H),2.38-2.35(m,1H),1.83-1.78(m,2H),1.67-1.50(m,6H),1.19-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 553.0(M+H)+。
實例11-44：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-5-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-5-甲腈(9-23)開始，合成標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-5-甲酸11-44。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.86(d,J=9.0Hz,1H),8.85(d,J=8.5Hz,1H),8.50(d,J=7.5Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.38-7.33(m,1H),4.41(s,2H),3.39-3.35(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.90-1.79(m,6H),1.30-1.25(m,2H),1.17-1.10(m,2H)，未分辨羥基及羧酸酯質子。LCMS(ESI)：m/z 553.2(M+H)+。
實例11-45：6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸
按照一般步驟1D，由實例6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲腈(9-24)開始，合成標題化合物6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸11-45。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.41-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),4.78- 4.75(m,1H),4.37(s,2H),3.27-3.25(m,1H),2.21-2.18(m,1H),1.79-1.62(m,8H),1.48(d,J=6.5Hz,6H),1.28-1.25(m,2H),1.14-1.10(m,2H)，未分辨羥基及羧酸酯質子。LCMS(ESI)：m/z 584.1(M+H)+。
實例11-46：2-((3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基八氫戊搭烯-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基八氫戊搭烯-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-25)開始，合成標題化合物2-((3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基八氫戊搭烯-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-46。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.33(br s,1H),8.55(s,1H),7.75(d,1H,J=11.0Hz),7.67-7.65(m,2H),7.60-7.57(m,1H),6.36(br s,1H),4.25(s,2H),3.66-3.62(m,1H),2.58-2.57(m,2H),2.37-2.31(m,3H),1.95-1.89(m,4H),1.54-1.49(m,2H),1.17-1.11(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 603.0(M+H)+。
實例11-47：4-((3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基八氫戊搭烯-2-基)-3-氟苯甲酸
按照一般步驟1D，由實例4-((3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯- 苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基八氫戊搭烯-2-基)-3-氟苯甲腈(9-26)開始，合成標題化合物4-((3aR,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基八氫戊搭烯-2-基)-3-氟苯甲酸11-47。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.15(br s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.72-7.53(m,5H),4.23(s,2H),3.61-3.57(m,1H),2.40-2.30(m,3H),2.25-2.20(m,2H),1.91-1.79(m,4H),1.61-1.55(m,2H),1.16-1.10(m,4H)，未分辨羥基質子。LC/MS(ESI)：m/z 546.0(M+H)+。
實例11-48：2-((1R,2S,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,2S,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(主要異構物9-27)開始，合成標題化合物2-((1R,2S,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-48。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.35(br s,1H),8.53(d,J=1.5Hz,1H),7.75(dd,J=11.0Hz,J=1.5Hz,1H),7.67-7.65(m,2H),7.60-7.57(m,1H),6.50(br s,1H),4.27-4.20(m,2H),3.76-3.74(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.25-2.09(m,4H),1.89-1.80(m,2H),1.58-1.56(m,1H),1.25-1.23(m,1H),1.18-1.11(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 589.1(M+H)+。
實例11-49：2-((1R,2S,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,2S,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(次要異構物10-27)開始，合成標題化合物2-((1R,2S,4R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-49。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.38(br s,1H),8.53(d,J=1.0Hz,1H),7.75(dd,J=11.5Hz,J=1.0Hz,1H),7.65-7.64(m,2H),7.58-7.55(m,1H),6.53(br s,1H),4.30-4.23(m,2H),3.46-3.45(m,1H),2.43-2.30(m,3H),2.16(br s,2H),1.90-1.88(m,1H),1.23-1.09(m,6H),0.90-0.88(m,1H)。LC/MS(ESI)：m/z 589.1(M+H)+。
實例11-50：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(15-23)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-50。 1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.41(br s,1H),8.57(d,J=1.5Hz,1H),7.78(dd,J=11.0Hz,J=1.5Hz,1H),7.07-6.95(m,3H),6.61(br s,1H),4.85(s,2H),4.48(s,2H),3.81-3.76(m,1H),2.45(s,2H),2.31-2.27(m,1H),2.24(s,6H),2.02(t,J=11.0Hz,2H),1.87-1.84(m,4H),1.57-1.54(m,2H),1.14-1.02(s,4H)。LCMS(ESI)：m/z 593.2(M+H)+。
實例11-51：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(15-20)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-51。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.39(br s,1H),8.56(d,J=1.5Hz,1H),7.77-7.57(m,4H),6.52(br s,1H),4.24(s,2H),3.50-3.45(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.35(s,2H),1.83-1.76(m,4H),1.61-1.56(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.35(d,J=6.5Hz,6H)。LCMS(ESI)：m/z 605.2(M+H)+。
實例11-52：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(15-21)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-52。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.67(br s,1H),8.56(d,J=1.0Hz,1H),7.77-7.59(dd,J=11.0Hz,J=1.0Hz,1H),7.69-7.59(m,3H),6.46(br s,1H),4.34(s,2H),3.50-3.44(m,1H),2.34(s,2H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.80-1.72(m,4H),1.57-1.52(m,2H),1.45-1.38(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 623.0(M+H)+。
實例11-53：3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
按照一般步驟1D，由實例2-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)-2-甲基丙腈(9-29)開始，合成標題化合物3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸11-53。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 12.20(br s,1H),7.67-7.57(m,3H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.18(m,2H), 6.99(d,J=7.0Hz,1H),4.28(s,2H),3.47-3.43(m,1H),2.78(s,2H),2.38-2.34(m,3H),1.87-1.83(m,2H),1.57-1.52(m,2H),1.29-1.10(m,8H),1.05(s,6H)，未分辨羥基質子。LCMS(ESI)：m/z 605.3(M+Na)+。
實例11-54：2-((1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈40開始，合成呈單一異構物之標題化合物2-((1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-54。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.37(br s,1H),8.54(d,J=1.5Hz,1H),7.76(dd,J=1.5Hz,J=11.5Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),6.16(br s,1H),4.34(s,2H),3.43(t,J=4.5Hz,1H),2.46-2.40(m,3H),2.08-2.01(m,4H),1.67-1.65(m,2H),1.52-1.49(m,2H),1.14-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 603.0(M+H)+。
實例11-55：2-((1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯 基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈41開始，合成呈單一異構物之標題化合物2-((1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-55。1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.42(br s,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),7.78(dd,J=1.5Hz,J=11.0Hz,1H),7.66-7.56(m,3H),5.90(br s,1H),4.37(s,2H),3.32(t,J=5.3Hz,1H),2.45-2.39(m,3H),2.15-2.01(m,4H),1.27-1.14(m,8H)。LC/MS(ESI)：m/z 603.1(M+H)+。
實例11-56：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羥基丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1D，由實例2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羥基丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(15-22)開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羥基丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-56。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.43(br s,1H),8.53(s,1H),7.75(dd,J=11.0Hz,J=0.7Hz,1H),7.66-7.55(m,3H),6.48(s,1H),5.81(s,1H),4.46(s,2H),3.50-3.44(m,1H),2.33(s,2H),1.77-1.71(s,4H),1.58-1.53(m,8H),1.42-1.39(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 603.1(M-H2O+H)+,621.1(M+H)+。
實例11-57：2-(3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環戊基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
用4M NaOH(0.66mL，2.7mmol)處理2-(3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環戊基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-17，35mg，0.07mmol)及乙醇(1.5mL)之溶液並於85℃攪拌該混合物過夜。冷卻該混合物至室溫並於真空下濃縮，隨後在冰浴中冷卻並用水(2mL)處理及用1M HCl將pH調整至約為4。用EtOAc(30mL)萃取該混合物兩次，並以鹽水清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由層析法(ISCO 4g GOLD矽，0至100%EtOAc)純化來產生標題化合物2-(3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環戊基)苯并[d]噻唑-6-甲酸。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 13.04(s,1H),8.70-8.61(m,1H),8.04-7.88(m,2H),7.68-7.46(m,3H),6.28(s,1H),4.32-4.12(m,2H),4.10-3.89(m,1H),2.48-2.27(m,2H),2.06-1.91(m,3H),1.86(dd,J=14.2,4.4Hz,1H),1.78-1.59(m,1H),1.24-1.01(m,4H)。MS(M+H)：544.9。
實例12-1：2-(4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苯基)乙腈
步驟1：於0℃向(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4- 基)甲氧基)-1-(2-氟-4-(羥甲基)苯基)環己醇(9-6)(250mg，0.50mmol)含於DCM(10mL)之溶液添加MsCl(91mg，0.80mmol)並於室溫下攪拌該混合物達1小時，用水淬滅並用DCM萃取三次。用鹽水清洗合併之有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以便產生4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苄基甲磺酸酯。
步驟2：向4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苄基甲磺酸酯(238mg，0.41mmol)含於MeCN(8mL)之溶液添加K2CO3(113mg，0.82mmol)及TMSCN(81mg，0.82mmol)。於80℃攪拌該混合物過夜，用水淬滅並用EtOAc萃取。用鹽水清洗有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC(PE/EtOAc=4：1)純化以便產生2-(4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-3-氟苯基)乙腈12-1。
實例12-2：2-(3-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯基)乙腈
與針對實例12-1所述類似，由(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(2-氟-5-(羥甲基)苯基)環己醇(9-7)開始，該合成法提供2-(3-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯基)乙腈12-2。
用於合成實例13之一般步驟1E
在CO氛圍下於60℃攪拌溴化物(1.0當量)、dppp(0.2當量)、Pd(OAc)2(0.2當量)、NEt3(20當量)含於MeOH之溶液過夜，冷卻，用水稀釋及用EtOAc萃取兩次。用鹽水清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，蒸發並藉由製備型TLC或閃火層析法純化殘餘物來提供實例13。
實例13-1：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
按照一般步驟1E，由(1s,4s)-1-(6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-5)開始，該合成法提供2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13-1。
實例13-2：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
按照一般步驟1E，由(1s,4s)-1-(6-溴-5,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己醇(6-4)開始，該合成法提供2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13-2。
用於合成實例14之一般步驟1F
向酯(1.0當量)含於MeOH之溶液添加LiOH．H2O(10當量)並於室溫下攪拌該混合物過夜，濃縮，用水稀釋，酸化至pH約為4並用EtOAc萃取兩次。用鹽水清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，蒸發並藉由製備型HPLC純化殘餘物來提供實例14-1。
實例14-1：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1F，由2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13-1開 始，該合成法提供2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸14-1。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 13.40(br s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.66-7.56(m,3H),6.40(br s,1H),4.32(s,2H),3.27-3.23(m,1H),2.38-2.34(m,1H),1.89-1.80(m,4H),1.71-1.68(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.17-1.11(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 577.0(M+H)+。
實例14-2：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
按照一般步驟1F，由2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13-2開始，該合成法提供2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-6-甲酸14-2。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 14.05(br s,1H),7.84(d,J=10.0Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.58-7.56(m,1H),6.43(br s,1H),4.31(s,2H),3.25-3.23(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.85-1.79(m,4H),1.70-1.67(m,2H),1.46-1.41(m,2H),1.18-1.09(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 595.0(M+H)+。
實例14-3：1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-氟苯氧基)環丙烷甲酸
按照一般步驟1F，由1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-氟苯氧基)環丙烷羧酸甲酯(9-28)開始，該合成法提供1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-氟苯氧基)環丙烷甲酸14-3。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 13.02(br s,1H),7.66-7.56(m,3H),6.84(d,J=10.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.60-6.57(m,1H),4.26(s,2H),3.46-3.41(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.26(s,2H),1.80(t,J=11.0Hz,2H),1.57-1.51(m,4H),1.28-1.09(m,10H)，未分辨羥基質子。LCMS(ESI)：m/z 602.2(M+H)+。
用於合成實例15之一般步驟1G
於-78℃在Ar氛圍下用20分鐘向溴/碘衍生物(2當量)含於THF(10體積)之溶液逐滴添加正BuLi之溶液(1.6M含於己烷中)(2當量)。於-78℃攪拌所得溶液達20分鐘並隨後用20分鐘逐滴添加酮Int-4(1當量)含於THF(10體積)之溶液。於-78℃額外攪拌該溶液2小時並隨後用NH4Cl(飽和)淬滅。用EtOAc萃取該反應混合物並合併有機層及用鹽水清洗，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法純化粗產物。
實例15-1：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
按照一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14a)及2,6-二溴苯并[d]噻唑開始，該合成法提供(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇15-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.58(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),7.44-7.33(m,3H),4.35(s,2H),3.65-3.59(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.04-1.73(m,8H),1.53-1.48(m,2H),1.30-1.24(m,2H),1.16-1.10(m,2H)，未分辨羥基質子。MS(ESI)：m/z 620.5(M+1)+。
實例15-2：(1R,3r,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
按照一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14b)及2,6-二溴苯并[d]噻唑開始，該合成法提供(1R,3r,5S,8r)-8-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇15-2。
實例15-3：(1R,3s,5S,8r)-8-(4-溴-2-氟苯基)-3-((5-環丙基-3-(2,6- 二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
按照一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14a)及4-溴-2-氟-1-碘苯開始，該合成法提供(1R,3s,5S,8r)-8-(4-溴-2-氟苯基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇15-3。
實例15-4：(1R,3s,5S,8r)-8-(3-溴苯基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
按照一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14a)及1,3-二溴苯開始，該合成法提供(1R,3s,5S,8r)-8-(3-溴苯基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇15-4。
實例15-5：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)異菸鹼腈
按照一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異 噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14a)及2-溴異菸鹼腈開始，該合成法提供2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)異菸鹼腈15-5。
實例15-6：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
按照一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14a)及6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)開始，該合成法提供(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇15-6。
實例15-7：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
按照一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-15)及6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)開始，該合成法提供(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇15-7。
實例15-8：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
按照一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-16)及6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)開始，該合成法提供(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇15-8。
實例15-9：(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己烷-1-醇
按照一般步驟1G，由4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮(Int-4-4)及2,6-二溴苯并[d]噻唑開始，該合成法提供(1s,4s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己烷-1-醇15-9。
實例15-10：(1s,4s)-1-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己烷-1-醇
按照一般步驟1G，由4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮(Int-4-4)及6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)開始， 該合成法提供(1s,4s)-1-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己烷-1-醇15-10。
實例15-11：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-17)及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，該合成法提供2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈15-11。
實例15-12：2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1G，由(1R,3r,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-18)及2-溴苯并[d]噻唑-6-甲腈開始，該合成法提供2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈15-12。
實例15-13：2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基-3-甲基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1G，由(1R,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-19)及6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)開始，該合成法提供呈單一異構物之2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基-3-甲基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈15-13。
實例15-14：2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1G，由(1R,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-20)及6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)開始，該合成法提供呈單一異構物之2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-(二氟甲基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈15-14。
實例15-15：2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1G，由5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((1R,5S)-3-(甲氧基甲基)螺[雙環[3.2.1]辛烷-8,2’-[1,3]二氧戊環]-3-基)氧基)甲基)異噁唑(Int-4-21)及6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(Int-6-5)開始，該合成法提供呈單一異構物之2-((1R,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈15-15。
實例15-16：(1s,4s)-1-(7-(1,3-二氧戊環-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己烷-1-醇
按照一般步驟1G，由4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮(Int-4-4)及7-(1,3-二氧戊環-2-基)苯并[d]噻唑Int-6-8開始，該合成法提供(1s,4s)-1-(7-(1,3-二氧戊環-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己烷-1-醇15-16。
實例15-17：(1s,4s)-1-(4-氯喹啉-7-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯-苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己烷-1-醇
按照一般步驟1G，由4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮(Int-4-4)及7-溴-4-氯喹啉開始，該合成法提供(1s,4s)-1-(4-氯喹啉-7-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己烷-1-醇15-17。
實例15-18：6-(4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲腈
按照一般步驟1G，由4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮(Int-4-4)及6-碘喹啉-4-甲腈Int-6-9開始，該合成法提供6-(4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲腈15-18。
實例15-19：(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(3-(羥甲基)苯并[d]異噻唑-5-基)環己烷-1-醇
按照一般步驟1G，由4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己酮(Int-4-4)及(5-溴苯并[d]異噻唑-3-基)甲醇Int-6-10開始，該合成法提供(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基) 甲氧基)-1-(3-(羥甲基)苯并[d]異噻唑-5-基)環己烷-1-醇15-19。
實例15-20：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1G，由中間產物(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-25及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈Int-6-1開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(15-20)(未分離次要異構物)。
實例15-21：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1G，由中間產物(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-26及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈Int-6-1開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-氟丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(15-21)(未分離次要異構物)。
實例15-22：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羥基丙-2- 基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1G，由中間產物(1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羥基丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-27及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈Int-6-1開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羥基丙-2-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(15-22)(未分離次要異構物)。
實例15-23：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈
按照一般步驟1G，由中間產物(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮Int-4-24及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈Int-6-1開始，合成標題化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(15-23)(未分離次要異構物)。
實例15-24：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
按照一般步驟1G，由(1R,3s,5S)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-28)及6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-胺Int-6-5開始，該合成法提供(1R,3s,5S,8r)-8-(6-溴-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇15-24。
實例16：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟-N-(甲基磺醯基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺
向2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-31(200mg，0.35mmol)含於DMF(10mL)之溶液添加EDCI(134mg，0.7mmol)、DMAP(85mg，0.7mmol)及甲烷磺醯胺(67mg，0.7mmol)。於室溫下攪拌該混合物12小時，用水(100mL)稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC來產生2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟-N-(甲基磺醯基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺16。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 12.30(br s,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.86(dd,J =8.0Hz,J=1.5Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),6.34(br s,1H),4.33(s,2H),3.41(s,3H),3.30-3.25(m,1H),2.40-2.33(m,1H),1.92-1.65(m,6H),1.49-1.38(m,2H),1.20-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 654.0(M+H)+。
實例17：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟-N-(2-嗎啉基乙基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺
與實例16中所述類似，但使用2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-24及2-嗎啉基乙烷胺作為起始材料，製備標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟-N-(2-嗎啉基乙基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺17。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 8.85(s,2H),8.58(t,J=5.5Hz,1H),8.40(s,1H),7.76(d,J=12.0Hz,1H),6.28(s,1H),4.39(s,2H),3.58(t,J=4.8Hz,4H),3.42(q,J=6.5Hz,2H),3.31-3.28(m,1H),2.51-2.38(m,7H),1.93-1.79(m,4H),1.69-1.65(m,2H),1.45-1.37(m,2H),1.21-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 690.2(M+H)+。
實例18：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺
向2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(9-20)(200mg，0.36mmol)含於EtOH(5mL)之溶液添加NaOH水溶液(1N，1mL)並於75℃攪拌該混合物達1小時，冷卻，用HCl(4M，1mL)酸化並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化來產生2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺18。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 8.85(s,2H),8.44(s,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J=11.5Hz,1H),7.59(s,1H),6.28(br s,1H),4.39(s,2H),3.32-3.25(m,1H),2.40-2.35(m,1H),1.92-1.65(m,6H),1.46-1.37(m,2H),1.19-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 577.0(M+H)+。
實例19：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
於0℃向2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(11-24)(200mg，0.35mmol)含於THF(8mL)及MeOH(2mL)之混合物之溶液添加TMSCHN2(2M含於己烷中，0.4mL，0.8mmol)。於室溫下攪拌該混 合物達2小時，用水(100mL)稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱(DCM/EtOAc=10：1)純化來產生2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯19。
實例20：(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-氟-6-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)環己醇
於-10℃向2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(19)(200mg，0.34mmol)含於無水THF(10mL)之溶液緩慢添加MeMgBr(3M含於Et2O中，1.2mL，3.6mmol)。於室溫下攪拌該混合物達2小時，用NH4Cl水溶液(50mL)稀釋並藉由EtOAc(3 x 100mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化來產生(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-氟-6-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)環己醇20。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(s,2H),7.92(s,1H),7.40(d,J=12.5Hz,1H),6.16(s,1H),5.27(s,1H),4.38(s,2H),3.31-3.24(m,1H),2.41-2.35(m,1H),1.91-1.77(m,4H),1.68-1.64(m,2H),1.47(s,6H),1.44-1.34(m,2H),1.19-1.11(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 592.1(M+H)+。
實例21：(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-氟-6-(1H-四唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)環己醇
向2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈8-13(300mg，0.54mmol)含於DMF(20mL)之溶液添加NaN3(350mg，5.4mmol)及NH4Cl(290mg，5.4mmol)並於120℃攪拌該混合物達12小時，冷卻，用水(100mL)稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化來產生(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-氟-6-(1H-四唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)環己醇21。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.64(s,1H),7.95(d,J=11.0Hz,1H),7.67-7.57(m,3H),6.33(br s,1H),4.33(s,2H),3.31-3.24(m,1H),2.40-2.34(m,1H),1.95-1.65(m,6H),1.46-1.38(m,2H),1.20-1.09(m,4H)，未分辨四唑氫。LCMS(ESI)：m/z 600.7(M+H)+
實例22：4-(4-((((1R,3s,5S,8r)-8-(6-羧基-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基)甲基)-5-環丙基異噁唑-3-基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(11- 29)(150mg，0.25mmol)含於AcOH(5mL)之溶液添加H2O2(30%水；3.0mL)並於50℃將所得混合物加熱額外12小時，藉由添加飽和NaHSO3溶液淬滅並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。用鹽水(10mL)清洗合併之有機層，濃縮並藉由製備型HPLC純化兩次來產生4-(4-((((1R,3s,5S,8r)-8-(6-羧基-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基)甲基)-5-環丙基異噁唑-3-基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物22。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ(ppm)13.23(br s,1H),8.79(s,2H),8.56(s,1H),7.76(d,J=11.2Hz,1H),6.57(s,1H),4.36(s,2H),3.67-3.55(m,1H),2.41-2.36(m,3H),1.88-1.82(m,4H),1.77-1.65(m,2H),1.55-1.46(m,2H),1.19-1.05(m,4H)。MS(ESI)：m/z 619.8(M+1)+。
實例23a及實例23b：(1R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-醇23a及(1R,2s,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-醇23b
在Ar氛圍下冷卻(1R,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-酮Int-8-3(600mg，1.39mmol)及2,6-二溴苯并[d]噻唑(815mg，2.78mmol)含於THF(10mL)之溶液至-78℃，隨後於-78℃用20分鐘逐滴添加正BuLi(1.6M，1.56mL，2.5mmol)。於-78℃額外攪拌該溶液2小時，隨後用NH4Cl(飽和)淬滅並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。合併有機層並用鹽水(2 x 10mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由層析法純化來產生次要異構物(1R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并 [d]噻唑-2-基)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-醇23a及主要異構物(1R,2s,3S,5s,7s)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-醇23b(500mg)。
實例24a及實例24b：(1R,2r,3S,5s,7s)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-醇24a及(1R,2s,3S,5s,7s)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-醇24b
如實例23中所述處理(1R,3S,5s,7s)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-酮Int-8-3(50mg，116μmol)及2-溴苯并[d]噻唑(50mg，232μmol)之溶液來產生次要異構物(1R,2r,3S,5s,7s)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-醇24a及主要異構物(1R,2s,3S,5s,7s)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)金剛烷-2-醇24b。24a：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.48(t,J=7.2Hz,1H),7.41(t,J=7.2Hz,1H),5.97(s,1H),4.24(s,2H),2.43-2.38(m,2H),2.35-2.30(m,1H),2.19-2.13(m,2H),1.93-1.84(m,3H),1.49-1.37(m,4H),1.29-1.21(m,2H),1.18-1.06(m,4H)。MS(ESI)：m/z 566.9(M+1)+。24b：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.15(d,J=7.2Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),6.91(t,J=8.0Hz,1H),5.92(s,1H),4.15(s,2H),2.52-2.47 (m,2H),2.40-2.15(m,3H),2.02-1.98(m,1H),1.53-1.23(m,9H),1.08-0.98(m,4H)。MS(ESI)：m/z 566.9(M+1)+。
實例25：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-7-甲醛
於室溫下向(1s,4s)-1-(7-(1,3-二氧戊環-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己烷-1-醇15-16(1.2g，2.0mmol)含於丙酮(20mL)之溶液添加H2SO4(2.0mL)並於室溫下攪拌該混合物過夜，用EtOAc(100mL)稀釋並用飽和NaHCO3清洗。藉由Na2SO4乾燥有機相，濃縮並藉由層析法純化來產生2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-7-甲醛25。
實例26：2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-7-甲酸
向KMnO4(1.0g)含於H2O(50mL)之溶液添加H2SO4(1.0mL)。隨後將此溶液緩慢添加至2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-7-甲醛25(400mg，0.74mmol)含於丙酮(10mL)之經攪拌溶液並持續攪拌直至耗盡起始材料。過濾該混合物，用EtOAc稀釋並用鹽水清洗。乾燥有機相，濃縮並藉 由製備型HPLC純化來產生標題化合物2-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]噻唑-7-甲酸26。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.62(br s,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.67-7.56(m,4H),6.06(s,1H),4.32(s,2H),3.26-3.21(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.91-1.74(m,4H),1.73-1.67(m,2H),1.50-1.43(m,2H),1.19-1.10(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 559.5(M+H)+。
實例27：(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-碘喹啉-7-基)環己烷-1-醇
加熱(1s,4s)-1-(4-氯喹啉-7-基)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)環己烷-1-醇15-17(1.05g，1.96mmol)及KI(1.66g，10.0mmol)含於丙酮(20mL)之混合物至回流過夜。將該混合物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液並用EtOAc稀釋殘餘物，用鹽水清洗，藉由Na2SO4乾燥並濃縮來產生產物(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-碘喹啉-7-基)環己烷-1-醇27，其未純化即用於下一步驟。
實例28：7-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲腈
用N2使(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(4-碘喹啉-7-基)環己烷-1-醇27(1.3g，1.96mmol)、Zn(CN)2(468mg，4.0mmol)及Pd(PPh3)4(230mg，0.2mmol)含於DMF(10mL)之混合物脫氣。於125℃攪拌該混合物過夜，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用鹽水清洗並藉由Na2SO4乾燥。濃縮該溶液並藉由層析法純化來提供7-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲腈28。
實例29：7-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲酸
向7-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲腈28(460mg，0.86mmol)含於EtOH(10mL)之溶液添加NaOH水溶液(20%，10mL)並將該反應回流過夜，冷卻至室溫，濃縮，用水稀釋並用HCl水溶液酸化。隨後用EtOAc萃取該混合物並藉由Na2SO4乾燥有機相，濃縮並藉由製備型HPLC純化來產生7-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲酸29。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.83(br s,1H),9.00(d,J=4.4Hz、1H),8.61(d,J=8.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.86(d,J=4.0Hz,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.68-7.65(m,2H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),5.07(s,1H),4.33(s,2H),3.29-3.25(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.83-1.49(m,8H),1.18-1.12(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 553.5(M+H)+。
實例30及31：6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲酸(30)及6-((1r,4r)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲酸(31)
向6-(4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基-環己基)喹啉-4-甲腈15-18(460mg，0.86mmol)含於EtOH(10mL)之溶液添加NaOH水溶液(20%，10mL)並將該反應回流過夜，冷卻至室溫，濃縮，用水稀釋並用HCl水溶液酸化。隨後用EtOAc萃取該混合物並藉由Na2SO4乾燥有機相，濃縮並藉由製備型HPLC純化來提供分離之6-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲酸30(主要異構物)及6-((1r,4r)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)喹啉-4-甲酸31(次要異構物)。30：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.0(br s,1H),9.04(d,J=4.0Hz,1H),8.82(s,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.75-7.67(m,3H),4.39(s,2H),3.35-3.30(m,1H),2.47-2.40(m,1H),1.84-1.57(m,8H),1.24-1.18(m,5H)。LC/MS(ESI)：m/z 553.1(M+H)+。31：LC/MS(ESI)：m/z 553.1(M+H)+。
實例32：5-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]異噻唑-3-甲醛
於0℃向(1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-(3-(羥甲基)苯并[d]異噻唑-5-基)環己烷-1-醇15-19(500mg，0.91mmol)含於DCM(10mL)之溶液逐份添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑直至耗盡起始材料。添加PE(20mL)至該反應並過濾該混合物。用飽和NaHCO3及鹽水清洗該濾液。乾燥有機相，濃縮並藉由層析法純化來提供5-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]異噻唑-3-甲醛32。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.28(s,1H),8.84(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),4.39(s,2H),3.33-3.27(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.89-1.65(m,8H),1.32-1.22(m,2H),1.17-1.14(m,2H)，未分辨羥基質子。
實例33：5-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]異噻唑-3-甲酸
向5-((1s,4s)-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]異噻唑-3-甲醛32(240mg，0.44mmol)含於H2O(3mL)及EtOAc(5mL)之混合物添加發氧方(Oxone)(168mg，1.0mmol)。於室溫下攪拌該反應達5小時，用EtOAc稀釋並用鹽水清洗。乾燥有機相(Na2SO4)，濃縮並藉由製備型HPLC純化來提供5-((1s,4s)- 4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-1-羥基環己基)苯并[d]異噻唑-3-甲酸33。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.62(br s,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.67-7.56(m,4H),6.06(s,1H),4.32(s,2H),3.26-3.21(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.91-1.67(m,6H),1.50-1.43(m,2H),1.12-1.09(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 559.5(M+H)+。
實例34：(1R,3s,5S,8r)-8-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
於室溫下向SEM保護之中間產物Int-10a(主要異構物，150mg，0.23mmol)含於EtOAc(2mL)之溶液添加HCl/EtOAc(2.0M,0.5mL)。於室溫下攪拌該混合物2小時，濃縮並藉由製備型HPLC純化來提供(1R,3s,5S,8r)-8-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇34。對SEM保護之中間產物Int-10b(次要異構物)應用相同步驟。獲得相同最終化合物34。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 16.26 and 15.89(2 br s,1H),8.85(s,1H),8.42 and 8.21(2 br s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.60-7.56(m,1H),5.35(s,1H),4.30(s,2H),3.52-3.47(m,1H),2.56-2.53(m,2H),2.41-2.34(m,1H),1.92(t,J=11.2Hz,2H),1.64-1.62(m,2H),1.36-1.31(m,4H),1.19-1.08(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 526.0 (M+H)+。
實例35：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟-N-羥基苯并[d]噻唑-6-甲醯亞胺醯胺
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈8-9(150mg，0.26mmol)含於EtOH(4mL)及H2O(1mL)之溶液添加Na2CO3(55mg，0.52mmol)及鹽酸羥胺(36mg，0.52mmol)。於70℃攪拌該混合物過夜，用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽水清洗有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮來產生2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟-N-羥基苯并[d]噻唑-6-甲醯亞胺醯胺35。
實例36：3-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟-N-羥基苯并[d]噻唑-6-甲醯亞胺醯胺35(118mg，0.19mmol)含於THF(5mL)之溶液添加CDI(92mg， 0.57mmol)及DBU(87mg，0.57mmol)。於室溫攪拌該混合物30分鐘，用HCl(1M)酸化並隨後用EtOAc萃取。用鹽水清洗有機部分，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化來產生3-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮36。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.10(br s,1H),8.42(d,J=1.0Hz,1H),7.74-7.57(m,4H),6.57(s,1H),4.29(s,2H),3.54-3.48(m,1H),2.40-2.35(m,3H),1.85-1.79(m,4H),1.65-1.60(m,2H),1.45-1.41(m,2H),1.19-1.09(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 643.2(M+H)+。
實例37：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺基)乙酸乙酯
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-27(150mg，0.25mmol)含於DMF(10mL)之溶液添加EDCI(100mg，0.5mmol)、DMAP(60mg，0.5mmol)及甘胺酸乙酯鹽酸鹽(70mg，0.5mmol)並於室溫下攪拌該混合物達12小時，用水(100mL)稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由管柱層析法(DCM/MeOH=100：1)純化來產生2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺基)乙酸乙酯37。
實例38：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺基)乙酸
向2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺基)乙酸乙酯37(100mg，0.15mmol)含於MeOH(50mL)之溶液添加NaOH水溶液(1N，10mL)並於室溫下攪拌該混合物達5小時，藉由HCl(4M,10mL)酸化並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化來產生2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺基)乙酸38。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.66(br s,1H),9.03(t,J=6.0Hz,1H),8.45(d,J=1.5Hz,1H),7.81-7.58(m,4H),6.53(br s,1H),4.29(s,2H),3.97(d,J=5.5Hz,2H),3.55-3.50(m,1H),2.40-2.36(m,3H),1.85-1.79(m,4H),1.65-1.61(m,2H),1.45-1.41(m,2H),1.19-1.12(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 660.1(M+H)+。
實例39：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺基)乙烷磺酸，氨鹽
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸11-27(150mg，250μmol)含於DMF(10mL)之溶液添加EDCI(100mg，500μmol)、DMAP(60mg，500μmol)及牛磺酸(63mg，500μmol)並於室溫下攪拌該混合物達12小時，用水(100mL)稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層並濃縮。將殘餘物再溶解於MeOH(5mL)並添加1N NH4OH(0.5mL)，濃縮並隨後藉由製備型HPLC純化來產生2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺基)乙烷磺酸39之氨鹽。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.66(t,J=5.5Hz,1H),8.35(d,J=1.0Hz,1H),7.71-7.58(m,4H),7.20-6.98(m,3H),6.51(s,1H),4.29(s,2H),3.57-3.49(m,3H),2.69(t,J=7.3Hz,2H),2.41-2.36(m,3H),1.85-1.76(m,4H),1.64-1.60(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.20-1.10(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 710.0(M-NH3)+。
實例40及實例41：2-((1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(40，第一溶離異構物)及2-((1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(41，第二溶離異構物)
於-78℃在N2條件下向含於無水THF(20mL)之化合物(1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-3-酮Int-9-4(200mg，492μmol)及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈Int-6-1(190mg，738μmol)添加正BuLi(1.6M含於己烷中；0.6mL，984μmol)。於-78℃下攪拌該混合物達1小時，用NH4Cl(飽和)淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2 x 20mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC(EtOAc/DCM=1：30)純化來產生第一溶離異構物2-((1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈40及第二溶離異構物2-((1R,5S)-8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-3-羥基雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈41。LCMS(ESI)：m/z 584.0(M+H)+,608.0(M+Na)+。
實例42：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲醛
步驟1：冷卻2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑 -4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸11-22(200mg，0.34mmol)含於THF/MeOH(4/2mL)之溶液至0℃，在Ar氛圍下用5分鐘逐滴添加TMSCHN2(2.0M含於己烷中，0.26mL，0.51mmol)。於室溫下攪拌所得溶液達2小時，用稀AcOH(0.5N)淬滅該反應。用EtOAc(3 x 10mL)萃取該混合物及合併有機層並用鹽水(2 x 10mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。粗製2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(200mg)無需另外純化即可用於下一步驟。
步驟2：冷卻粗製2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(200mg)含於MeOH(5mL)之溶液至0℃，在Ar氛圍下用10分鐘以若干份添加NaBH4(27mg，0.7mmol)。於室溫下攪拌所得溶液達2小時，用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅該反應。用EtOAc(3 x 10mL)萃取該混合物及合併有機層並用鹽水(2 x 10mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。粗製(1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(6-(羥甲基)苯并[d]噻唑-2-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(100mg)無需另外純化即可用於下一步驟。
步驟3：向粗製(1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(6-(羥甲基)苯并[d]噻唑-2-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(100mg)含於DCM(3mL)之溶液添加活性MnO2(76mg，0.88mmol)並於室溫下攪拌所得暗黑色懸浮液達1小時。於矽藻土墊上過濾該混合物，並濃縮濾液至乾燥及藉由快速管柱層析法於矽膠上純化該殘餘物來產生2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲醛42。
實例43：(1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(6-(嗎啉基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
於室溫下向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲醛42(70mg，0.12mmol)含於MeOH(2mL)之溶液添加Ti(OiPr)4(70mg，0.24mmol)及嗎啉(21mg，0.24mmol)並攪拌所得混合物過夜。於0℃在Ar氛圍下以若干份添加NaBH4(10mg，0.24mmol)。於室溫下額外攪拌所得溶液2小時，用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅該反應。用EtOAc(3 x 10mL)萃取該混合物及合併有機層並用鹽水(2 x 10mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC純化該殘餘物來提供(1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(6-(嗎啉基甲基)苯并-[d]噻唑-2-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇43。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.96(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),6.23(s,1H),4.28(s,2H),3.57(s,6H),3.58-3.47(m,1H),2.39-2.32(m,7H),1.86-1.81(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.65-1.65(m,2H),1.42-1.34(m,2H),1.19-1.07(m,4H)。LC/MS(ESI)：m/z 639.8(M+H)+。
實例44：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯
於乾冰/丙酮浴中將2-(5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯Int-6-12(200mg，0.9mmol)及(1R,3s,5S)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-酮(Int-4-14a)(243mg，0.6mmol)含於無水THF(6mL)之溶液冷卻至-78℃，隨後在Ar氛圍下用10分鐘逐滴添加正BuLi(1.5M含於THF中，0.6mL，0.9mmol)。於-78℃下攪拌所得溶液達2小時，用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅該反應。用EtOAc(3 x 10mL)萃取該反應混合物及合併有機層並用鹽水(2 x 10mL)清洗，藉由Na2SO4乾燥，並在減壓條件下濃縮。藉由快速管柱層析法於矽膠上純化該殘餘物來產生2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯44。
實例45：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸
向2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)乙酸乙酯44(70mg，0.11mmol)含於MeOH(5mL)之溶液添加LiOH(1N，水溶液，0.25mL)並於室溫下額外攪拌該混合物4小時。在減壓條件下移除溶劑並用稀HCl(0.5N，水溶液)將pH調節為pH=4至5。用EtOAc(3 x 5mL)萃取該殘餘物，合併有機層並藉由Na2SO4乾燥，並在減壓條件下濃縮。藉由製備型TLC純化該殘餘物來提供2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛 -8-基)-5-(三氟甲基)-噁唑-4-基)乙酸45。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.98(br s,1H),7.67-7.54(m,3H),6.18(s,1H),4.26(s,2H),3.62(s,2H),3.48-3.36(m,1H),2.42-2.31(m,3H),1.72(t,J=11.2Hz,2H),1.58-1.54(m,2H),1.46-1.22(m,4H),1.19-1.09(m,4H)。19F-NMR(376MHz,DMSO-d 6 )：δ -60.95。LC/MS(ESI)：m/z 600.9(M+H)+。
實例46：2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)噻唑-4-基)乙酸
向(1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-(4-(2-羥基乙基)噻唑-2-基)雙環[3.2.1]辛-8-醇(9-30，85mg，0.16mmol)含於MeCN(10mL)及水(3mL)之溶液添加TEMPO(4N,2mL)及碘苯二乙酸(100mg，0.11mmol)並於室溫下攪拌該混合物達1小時，用水稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，濃縮並藉由製備型HPLC純化來產生化合物2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)噻唑-4-基)乙酸46。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 7.65-7.64(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.25(s,1H),5.90(s,1H),4.26(s,2H),3.47-3.41(m,3H),2.37-2.33(m,1H),2.25(s,2H),1.80-1.76(m,2H),1.62-1.52(m,4H),1.30-1.28(m,2H),1.16-1.08(m,4H)，未分辨CO2H質子。LCMS(ESI)：m/z 549(M+H)+。
實例47：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑 -5-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
在密封管中向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-16，200mg，0.34mmol)添加NaOH(40%水溶液，1.0mL)。封好小瓶並於80℃加熱過夜，濃縮並藉由製備型TLC純化來提供2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸47。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.43(br s,1H),8.53(s,1H),7.77-7.66(m,3H),7.59(t,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.52(s,1H),4.39(s,2H),3.53-3.45(m,1H),2.36-2.32(m,2H),1.83-1.75(m,5H),1.66-1.60(m,2H),1.44-1.39(m,2H),0.94-0.89(m,2H),0.66-0.62(m,2H)。19F-NMR(376MHz,DMSO-d 6 )：δ -122.53。LC/MS(ESI)：m/z 601.8(M+H)+。
實例48：2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲腈(8-9，200mg，0.34mmol)含於DMSO(5mL)之溶液逐滴添加H2O2(1mL)。於室溫下攪拌該混合物2小時，傾入水(30mL)中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取：用鹽水(100mL)清洗合併之有機層，濃縮並藉由管柱層析法 (EtOAc/PE=1：3)純化來產生化合物2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺48。
實例49：(1R,3s,5S,8r)-8-(6-(胺基甲基)-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇
向2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)-8-羥基雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺48(150mg，0.25mmol)含於THF(20mL)之溶液逐滴添加1N LAH(1mL)。於室溫下攪拌該混合物過夜，傾入水(30mL)中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取：用鹽水(100mL)清洗合併之有機層，濃縮並藉由管柱層析法(EtOAc/PE=1：1)純化來產生(1R,3s,5S,8r)-8-(6-(胺基甲基)-4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)雙環[3.2.1]辛-8-醇49。
分析法
FRET活性分析法
如下進行配體介導之輔因子胜肽交互作用之測量，以定量結合至核受體FXR的配體：製備人類FXR α配體結合區：人類FXRα LBD在大腸桿菌株BL21(DE3)中表現為正終端GST標記的融合蛋白質。將編碼該FXR配體結合區的DNA選殖進入載體pDEST15(Invitrogen)中。表現係在IPTG可誘導的T7啟動子之控制下。配體結合區的胺基酸界限係資料庫登記NM_005123(RefSeq)的胺基酸187-472。FXR-LBD之表現及純化：以1：20將經轉化的大腸桿菌株之過夜預培養物稀釋於 LB-胺苄西林(Ampicillin)培養基中，及在30℃下生長至光學密度OD600=0.4至0.6。然後，藉由加入0.5mM IPTG誘發基因表現。在30℃，180rpm下額外培養細胞6小時。藉由離心(7000 x g，7分鐘，室溫)收集細胞。每升的原始細胞培養液，將細胞再懸浮於10mL溶解緩衝液(50mM葡萄糖，50mM Tris pH 7.9，1mM EDTA及4mg/mL溶菌酶)中且留在冰上30分鐘。然後，使細胞接受超音波及經由離心(22000 x g，30分鐘，4℃)移除細胞碎物。每10mL的上層液加入0.5mL預清洗的麩胱甘肽4B瓊脂糖凝膠料漿(Qiagen)並將懸浮液保持在4℃下慢慢旋轉1小時。藉由離心(2000 x g，15秒，4℃)將麩胱甘肽4B瓊脂糖凝膠小珠製成丸粒並用清洗緩衝液(25mM Tris，50mM KCl，4mM MgCl2及1M NaCl)清洗兩次。將該丸粒再懸浮於每升原始培養液3毫升洗脫緩衝液(洗脫緩衝液：20mM Tris，60mM KCl，5mM MgCl2及80mM麩胱甘肽，在使用前作為粉末立即加入)中。讓該懸浮液留在4℃下旋轉15分鐘，將小珠製成丸粒及再次以第一次的一半體積之洗脫緩衝液洗脫。混合該等洗脫物，及在包含60mM KCl、5mM MgCl2和1mM二硫蘇糖醇及10%(v/v)甘油之20mM Hepes緩衝液(pH 7.5)中透析過夜。藉由SDS-Page分析蛋白質。
該方法測量推定配體調節經純化的細菌表現的FXR配體結合區(LBD)與以SRC-1的殘基676-700(LCD2，676-700)為基準之合成生物素化胜肽間之交互作用的能力。所使用的胜肽之序列為B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH，其中該正終端係經生物素化(B)。FXR的配體結合區(LBD)使用載體pDEST15在BL-21細胞中表現為含有GST的融合蛋白質。細胞藉由超音波溶解，及根據製造商用法說明，在麩胱甘肽瓊脂糖凝膠(Pharmacia)上純化該等融合蛋白質。為了篩選化合物對FXR-胜肽交互作用的影響，應用Perkin Elmer LANCE技術。此方法依賴該從供體轉移至附著至所欲結合伙伴之受 體螢光體的結合相依能量。為了便於處理及減低來自化合物的螢光背景，LANCE技術利用一般螢光團標籤及在384孔板中之以Tris基緩衝液(20mM Tris-HCl pH 7.5；60mM KCl，5mM MgCl2；35ng/μL BSA)中，以25μL的最後體積進行時差式檢測分析，其包含20-60ng/孔融合至GST之重組表現FXR-LBD、200-600nM正終端生物素化胜肽(代表SRC1胺基酸676-700)、200ng/孔抗生蛋白鏈菌素-x1APC結合物(Prozyme)及6-10ng/孔Eu W1024-抗GST(Perkin Elmer)。將樣品的DMSO含量保持在1%。在產生分析混合物及稀釋潛在FXR調節配體後，於室溫下，在暗室中，於FIA-板黑色384孔(Greiner)中平衡該分析1小時。藉由Perkin Elmer VICTOR2VTM多標籤計數器偵測LANCE訊號。結果藉由繪製在665與615奈米間之發射光的比率而具體化。在缺乏加入的配體下觀察FXR-胜肽形成的基礎水平。促進複合物形成的配體引起時差螢光訊號出現濃度相依性增加。相等充分結合至單體FXR及FXR-胜肽複合物二者的化合物預計將不使訊號發生變化，然而優先結合至該單體受體的配體預計將引起觀察的訊號中出現濃度相依性減少。
為了評估該等化合物的促效潛力，測量如列在下表1中的實例化合物之EC50值(FEC50)。
哺乳動物單雜交(M1H)分析法
如下進行配體介導之Gal4啟動子驅動轉活化之測量來定量FXR的配體結合介導之活化：在CMV啟動子之控制下，將編碼FXR配體結合區的cDNA部分作為融合物選殖進入載體pCMV-BD(Stratagene)中之酵母菌GAL4 DNA結合區。配體結合區的胺基酸界限係資料庫登記NM_005123(RefSeq)的胺基酸187-472。使用質體pFR-luc(Stratagene)作為報導質體，其包括具有五個酵母菌GAL4結合位置之串聯重複序列的合成啟動子，驅動北美螢火蟲(Photinus pyralis)(美國螢火蟲)螢光 素酶基因(作為報導基因)的表現。為了改善實驗準確性，共轉染(cotransfected)質體pRL-CMV(Promega)。pRL-CMV包括組成性CMV啟動子，控制海腎(Renilla reniformis)螢光素酶的表現。全部Gal4報導基因分析皆在HEK293細胞(獲自DSMZ，Braunschweig，Germany)中完成，該等細胞在37℃，5% CO2下，於含有L-麩胺醯胺及Earle's BSS的MEM中生長，以10%胎牛血清、0.1mM非必需胺基酸、1mM丙酮酸鈉及每毫升100單位盤尼西林(Penicilin)/抗生蛋白鏈菌素補充。培養基及補充品係獲自Invitrogen。對該分析來說，在96孔板中以每孔5x105細胞平板接種，使用每孔100μL MEM無酚紅及L-麩胺醯胺及含有Earle's BSS，以10%經活性碳/葡萄聚糖處理的FBS(HyClone,South Logan,Utah)、0.1mM非必需胺基酸、2mM麩胺醯胺、1mM丙酮酸鈉及每毫升100單位盤尼西林/抗生蛋白鏈菌素補充，在37℃，5%CO2下培養。第二天，該細胞之匯合度>90%。移除培養基，及細胞使用每孔20μL包含三種上述質體之以OptiMEM-聚伸乙基亞胺為基底的轉染劑(OptiMEM，Invitrogen；聚伸乙基亞胺，Aldrich Cat No.40,827-7)短暫轉染。在加入轉染混合物後2-4小時，加入具有與使用於平板接種細胞相同的組成之MEM。然後，加入在MEM中預稀釋的儲備化合物(最後媒劑濃度不超過0.1%)。在使用雙光螢光素酶分析系統，於相同細胞萃取物中相繼地測量螢火蟲及海腎螢光素酶(Renilla luciferase)活性前，額外培養細胞16小時(Dyer等人，Anal.Biochem.2000,282,158-161)。全部實驗以一式三份進行。
為了評估實例化合物的FXR促效效力，在M1H分析中測量效力，如下表1(M EC50)中所列。
圖1顯示本發明實例4之clogP及tPSA計算值與具有相關結構之已知FXR促效劑之計算值之比較。

Claims (15)

  1. 一種根據以下式(1)之化合物，其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽 其中R係選自下列組成之群：氫、鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、鹵基-C1-6-烷基、C0-6-伸烷基-R7、C0-6-伸烷基-O-R7、C0-6-伸烷基-CN、C0-6-伸烷基-NR7R8、O-C3-10-環烷基、O-C1-6-伸烷基-O-R7、O-C3-10-雜環烷基、C0-6-伸烷基-CO2R7、C0-6-伸烷基-C(O)R7、C0-6-伸烷基-C(O)NR7R8、C0-6-伸烷基-C(O)NR7SO2R7、C0-6-伸烷基-N(R7)C(O)R7、C0-6-伸烷基-SOx-R7、C0-6-伸烷基-SO3H、C0-6-伸烷基-SO2-NR7R8、C0-6-伸烷基-SO2-NR8COR7、C0-6-伸烷基-N(R7)SO2-R8、及C0-6-伸烷基-SO2-C3-10-雜環烷基，其中伸烷基、環烷基、雜環烷基及5員或6員雜芳基未經取代或經1個至4個獨立選自下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-3-烷基、鹵基-C1-3-烷基、OH、側氧基(oxo)、CO2H、SO3H、O-C1-3-烷基及O-鹵基-C1-3-烷基；R7係獨立選自下列組成之群：氫、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C0-6-伸烷基-C3-8-環烷基、C0-6-伸烷基-C3-8-雜環烷基、5員或6員雜芳基及苯基，其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基未經取代或經1個至6個獨立選自下列組成之群之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、CO2H、C1-3-烷基、鹵基-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-鹵基-C1-3-烷基、SO3H及SO2-C1-3-烷 基；R8係獨立選自下列組成之群：氫、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基及C3-6-環烷基；或R7及R8連同其等所連接之氮一起可完成含有碳原子及視情況含有1個或2個選自O、S或N之雜原子的3員至8員環，其中該環未經取代或經1個至4個獨立選自下列組成之群之取代基取代：氟、OH、側氧基、C1-4-烷基及鹵基-C1-4-烷基；A為6員至10員單或雙環芳族基或5員至10員含有1個至5個獨立選自N、O及S組成之群之雜原子的單或雙環雜芳基，其中芳族基及雜芳基未經取代或經一個或兩個獨立選自下列組成之群之基團取代：OH、鹵素、CN、O-C1-6-烷基、O-鹵基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C3-6-環烷基、C5-6-雜環烷基及鹵基-C3-6-環烷基；Q為C3-10-環烷基環或C5-10-橋接環烷基環，其中-O-CH2-Z-取代基不與取代基A直接相鄰，其中當Q為雙環系統或多環系統時，碳原子可視情況由氧、SOx或NR7取代；Z係選自 其中L係選自下列組成之群：鍵、C1-3-伸烷基及C1-3-伸烷基-O-；Y係選自下列組成之群：苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、C4-8-環烷基及C4-8-雜環烷基，其中苯基、吡啶基、吡啶-N-氧化物、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、C4-8-環烷基及C4-8-雜環烷基係經R2及R3取代及視情況經選自 氟、氯、CN、NH2、NH(C1-3-烷基)、N(C1-3-烷基)2、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、OH、C1-3-烷氧基、氟-C1-3-烷氧基、C3-6-環烷基及氟-C3-6-環烷基之基團取代一次或兩次；R1係選自下列組成之群：C1-4-烷基及C3-6-環烷基，其中C1-4-烷基係未經取代或經1個至3個獨立選自下列組成之群之取代基取代：氟、羥基、C1-3-烷氧基及氟-C1-3-烷氧基，及C3-6-環烷基係未經取代或經1個至3個獨立選自下列組成之群之取代基取代：氟、烴基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基及氟-C1-3-烷氧基；R2及R3係獨立選自下列組成之群：氫、鹵素、C1-3-烷基、鹵基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、鹵基-C1-3-烷氧基，環丙基及氟-環丙基；R4係獨立選自下列組成之群：鹵素、C1-3-烷基、鹵基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、鹵基-C1-3-烷氧基、C3-6-環烷基、C1-3-伸烷基-O-C1-3-烷基及氟-C3-6-環烷基；R5係選自下列組成之群：氫、氟、CH3、CHF2及CF3；n係選自0、1、2、3及4；x係獨立選自0、1及2。
  2. 如請求項1之化合物，其中R係選自下列組成之群：CO2H、SO3H、CONR7R8、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基及SO2NHCOR7；R7係選自下列組成之群：氫、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-R9及SO2-C1-3-烷基；R8係選自下列組成之群：氫、C1-6-烷基及鹵基-C1-6-烷基；及R9係選自下列組成之群：COOH、OH及SO3H。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中 A係選自下列組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并三唑基、呋喃基、苯并噻唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基，各未經取代或經一個或兩個獨立選自下列組成之群之基團取代：OH、鹵素、CN、O-C1-6-烷基、O-鹵基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C3-6-環烷基及鹵基-C3-6-環烷基。
  4. 如請求項3之化合物，其中A係選自下列組成之群：苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并異噻唑基、三唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑基、噁唑基、喹啉基，各未經取代或經一個或兩個獨立選自下列組成之群之基團取代：OH、鹵素、CN、O-C1-6-烷基、O-鹵基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C3-6-環烷基及鹵基-C3-6-環烷基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R-A係選自
  6. 如請求項1或2之化合物，其中Z係選自 其中L係選自下列組成之群：鍵、C1-3-伸烷基及C1-3-伸烷基-O-；X係選自下列組成之群：CH、CF、N及NO； R1係選自下列組成之群：C1-4-烷基及C3-6-環烷基，其中C1-4-烷基係未經取代或經1個至3個獨立選自下列組成之群之取代基取代：氟、羥基、C1-3-烷氧基及氟-C1-3-烷氧基，及C3-6-環烷基係未經取代或經1個至3個獨立選自下列組成之群之取代基取代：氟、烴基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基及氟-C1-3-烷氧基；R2及R3係獨立選自下列組成之群：氫、鹵素、C1-3-烷基、鹵基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、鹵基-C1-3-烷氧基、環丙基及氟-環丙基；及R5係選自下列組成之群：氫、氟、CH3、CHF2及CF3。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中Z係選自 其中X係選自下列組成之群：CH、CF、N及NO；R1係選自下列組成之群：甲基、CF3、CHF2、異丙基及環丙基，其中異丙基及環丙基係未經取代或經一個或兩個氟或一個羥基取代；R2係選自下列組成之群：氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2及OCF3；R3係選自下列組成之群：氫、氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2及OCF3；及R5係選自下列組成之群：氫、氟、CH3、CHF2及CF3。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中係選自 各視情況經R4取代。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係根據式(2) 其中A係選自下列組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并三唑基、呋喃基、苯并噻唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基，各未經取代或經一個或兩個獨立選自下列組成之群之基團取代：OH、鹵素、CN、O-C1-6-烷基、O-鹵基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C3-6-環烷基及鹵基-C3-6-環烷基；R係選自下列組成之群：CO2H、SO3H、CONR7R8、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基及SO2NHCOR7，其中R7係選自下列組成之群：H、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-R9及SO2-C1-6-烷基； R8係選自下列組成之群：H、C1-6-烷基、鹵基-C1-6-烷基；及R9係選自下列組成之群：COOH、OH及SO3H；Z係選自 X係選自下列組成之群：CH、N及NO；R1係選自下列組成之群：甲基、異丙基及環丙基，其中異丙基及環丙基係未經取代或經一個或兩個氟或一個羥基取代；R2係選自下列組成之群：氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2及OCF3；及R3係選自下列組成之群：氫、氟、氯、CH3、CHF2、CF3、OCHF2及OCF3。
  10. 一種化合物，其係選自下列組成之群： 或其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1、2及10中任一項之化合物，其係用作藥劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其係用於製備用於預防及/或治療由FXR介導之疾病的藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病係選自慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀；肝纖維化；肝阻塞性或慢性炎症；肝硬化；肝脂肪變性(steatosis)及相關症候群、與酒精誘發的硬化或病毒媒介(viral-borne)形式肝炎相關之膽汁鬱積性或纖維化效應；重大肝切除術(major liver resection)後之肝衰竭或肝缺血；化學治療相關之脂肪肝炎(steatohepatitis)(CASH)；急性肝衰竭；及發炎性腸病。
  14. 如請求項12之用途，其中該疾病係選自脂質及脂蛋白病症； II型糖尿病，以及I型及II型糖尿病之臨床併發症，包括糖尿病性腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病，及臨床表現長期糖尿病之其他觀察效應；因脂質及特定甘油三酸酯強制累積及後續促纖維變性(pro-fibrotic)途徑活化導致器官之慢性脂肪及纖維變性而造成之病狀及疾病，諸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，或非酒精性脂肪肝炎(NASH)；肥胖症或代謝症候群(異常血脂症、糖尿病或異常高身體質量指數之合併病狀)；及急性心肌梗塞、急性中風，或慢性阻塞性動脈粥狀硬化之終點發生的血栓。
  15. 如請求項12之用途，其中該疾病係選自非惡性過度增生性疾病及惡性過度增生性疾病，特別是肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉症、結腸腺癌、乳癌、胰腺癌、巴雷特氏(Barrett's)食道，或胃腸道及肝之其他形式之腫瘤病。
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