KR101998007B1 - 히드록시 함유 fxr (nr1h4) 조정 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 NR1 H4 수용체 (FXR)에 결합되며, FXR의 효능제로서 작용하는 화합물 1에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 화합물 1에 의한 핵 수용체의 결합을 통하여 질환 및/또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도 및, 상기 화합물의 합성을 위한 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>

Description

히드록시 함유 FXR (NR1H4) 조정 화합물{HYDROXY CONTAINING FXR (NR1H4) MODULATING COMPOUNDS}
본 발명은 NR1H4 수용체 (FXR)에 결합되며, FXR의 효능제 또는 조정제로서 작용되는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 화합물에 의한 핵 수용체의 결합을 통하여 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
다세포 유기체는 세포 및 신체 구획 사이에서 정보 전달의 향상된 기전에 의존한다. 전달되는 정보는 매우 복잡할 수 있으며, 세포 분화, 증식 또는 복제에 관련되는 유전 프로그램의 변형을 초래할 수 있다. 신호 또는 호르몬은 종종 저 분자량 분자, 예컨대 펩티드, 지방산 또는 콜레스테롤 유도체이다.
이들 신호의 다수는 특정한 유전자의 전사를 궁극적으로 변경시켜 그의 효과를 생성한다. 각종 신호에 대한 세포의 반응을 매개하는 단백질의 잘 연구된 그룹의 일례는 하기에서 종종 "NR"로도 지칭하는 핵 수용체로서 공지된 전사 인자의 패밀리이다. 그러한 그룹의 구성원은 스테로이드 호르몬, 비타민 D, 엑디손, 시스 및 트랜스 레티노산, 갑상선 호르몬, 담즙산, 콜레스테롤-유도체, 지방산 (및 기타 과산화소체 증식체)뿐 아니라, 그러한 그룹의 다른 구성원과 구조적으로는 유사하나 리간드가 공지되어 있지 않은 단백질인 이른바 고아 수용체를 포함한다. 고아 수용체는 세포에서 미지의 신호 경로를 나타낼 수 있거나 또는 리간드 활성화 없이 작용하는 핵 수용체일 수 있다. 그러한 고아 수용체 중 일부에 의한 전사의 활성화는 외인성 리간드의 부재하에서 및/또는 세포 표면으로부터 유래하는 신호 전달 경로를 통하여 발생될 수 있다 (D. J. Mangelsdorf et al., Cell 1995, 83, 835; R. M. Evans, Mol. Endocrinol. 2005, 19, 1429).
일반적으로, 3종의 작용적 도메인은 NR에서 정의되어 왔다. 아미노 말단 도메인은 몇몇 조절 작용을 갖는 것으로 여겨진다. 그 다음 일반적으로 2개의 징크 핑거 구성원을 포함하며, 반응성 유전자의 프로모터 내에서 "HRE"로서 하기에서 지칭되는 특정한 호르몬 반응성 구성원을 인지하는 "DBD"로 하기에서 지칭되는 DNA-결합 도메인이 있다. "DBD"에서 특정한 아미노산 잔기는 DNA 서열 결합 특이성을 부여하는 것으로 밝혀졌다 (M. Schena and K. R. Yamamoto, Science 1988, 241, 965). "LBD"로서 하기에서 지칭된 리간드-결합-도메인은 공지된 NR의 카르복시-말단 영역에 존재한다.
호르몬의 부재하에서, LBD는 DBD와 그의 HRE의 상호작용을 간섭하는 것으로 나타난다. 호르몬 결합은 NR에서 입체형태적 변화를 초래하여 이러한 간섭을 개방하는 것으로 보인다 (A. M. Brzozowski et al., Nature 1997, 389, 753). LBD이 없는 NR은 낮은 수준에서이기는 하나 전사를 구성적으로 활성화시킨다.
공동활성체 또는 전사 활성체는 기본 전사 기구인 서열 특이성 전사 인자 사이를 가교시키며, 그 외에 표적 세포의 염색질 구조에 영향을 미치는 것으로 제안되었다. SRC-1, ACTR 및 Grip1과 같은 수개의 단백질은 리간드 증진 방식으로 NR과 상호작용한다 (D. M. Heery et al., Nature 1997, 387, 733; T. Heinzel et al., Nature 1997, 387, 43; K. W. Nettles and G. L. Greene, Annu . Rev. Physiol. 2005, 67, 309).
스테로이드 호르몬과 같은 핵 수용체 조정제는 세포내 수용체에 결합시키고, 핵 수용체-리간드 복합체를 형성하여 특정한 세포의 성장 및 작용에 영향을 미친다. 그 후, 핵 수용체-호르몬 복합체는 특정한 유전자의 제어 영역 내에서 HRE와 상호작용하며, 특정한 유전자 발현을 변경시킨다 (A. Aranda and A. Pascual, Physiol. Rev. 2001, 81, 1269).
파르네소이드 X 수용체 알파 (또한 인간 수용체에 지칭시 NR1H4로서 종종 하기에서 지칭됨)는 헤테로이량체 방식으로 레티노이드 X 수용체를 갖는 표적 유전자의 프로모터 영역에 결합시 유전자를 활성화시키는 원형적 타입 2 핵 수용체이다 (B. M. Forman et al., Cell 1995, 81, 687). NR1H4의 관련 생리학적 리간드는 담즙산이다 (D. J. Parks et al., Science 1999, 284, 1365; M. Makishima et al., Science 1999, 284, 1362). 가장 강력한 것은 담즙산 항상성에 참여하는 수개의 유전자의 발현을 조절하는 케노데옥시콜산 (CDCA)이다. 함께 파르네소이드로 불리우는 파르네솔 및 유도체는 고 농도에서 래트 오르토로그(orthologue)를 활성화시키는 것으로 초기에 기재되었으나, 이들은 인간 또는 마우스 수용체를 활성화시키지 않는다. FXR은 식도, 위, 십이지장, 소장, 결장, 난소, 부신 및 신장을 포함한 전체 위장관을 통하여 간에서 발현된다. 세포내 유전자 발현의 제어를 넘어서, FXR은 또한 시토카인 섬유모세포 성장 인자 15 (설치류) 또는 19 (원숭이, 인간, J. A. Holt et al., Genes Dev. 2003, 17, 1581; T. Inagaki et al., Cell Metab. 2005, 2, 217)의 발현을 상향조절하여 측분비 및 내분비 신호에 관련되는 것으로 보인다.
FXR 조정제로서 작용하는 소분자 화합물은 하기 공보에 개시되어 있다: WO 2000/037077, WO 2003/015771, WO 2004/048349, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/140174, WO 2007/140183, WO 2008/051942, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2009/005998, WO 2009/149795, WO 2011/020615, WO 2012/087519 및 WO 2013/007387. 추가로 소분자 FXR 조정제가 최근 검토되었다 (M. L. Crawley, Expert Opin Ther. Pat. 2010, 20,1047; D. Merk et al., Future Med . Chem. 2012, 4, 1015 and C. Gege et al., Curr. Top. Med. Chem. 2014, 14, 2143).
WO 2009/012125에서, 하기 일반 구조 A의 이속사졸 유도체는 FXR 효능제로서 기재되어 있다. 화합물은 중앙 시클로헥산, 시클로헵탄, 피페리딘 또는 아제판 고리계 (X는 탄소 또는 질소 원자임)를 함유하며, 치환은 개시 또는 청구되어 있지 않다.
<화학식 A>
Figure 112017066505419-pct00001
WO 2012/087520에는 하기 화학식 B의 FXR 효능제가 개시되어 있으며, 여기서 벤조[d]티아졸-2-일은 중앙 피롤리딘 또는 피페리딘 고리의 질소에 연결된다. 다시, 중앙 피롤리딘 또는 피페리딘의 치환은 개시되어 있지 않다:
<화학식 B>
Figure 112017066505419-pct00002
유사하게, WO 2012/087521에는 하기 화학식 C의 FXR 효능제가 개시되어 있으며, 여기서 1,2,4-옥사디아졸-3-일은 중앙 피페리딘 고리의 질소에 연결된다. 다시, 중앙 피페리딘의 치환은 개시되어 있지 않다:
<화학식 C>
Figure 112017066505419-pct00003
그러나, 개선된 FXR-효능제에 대한 수요가 여전히 존재한다. 그래서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 특히 관련 기술분야에 공지된 화합물에 비하여 일반적으로 개선된 물리화학적 성질 및 개선된 소수성 및 개선된 수용해도를 갖는 신규한 FXR-효능제의 생성이다.
그러한 문제는 공지된 FXR-효능제에 비하여 개선된 물리화학적 성질을 갖는 화학식 1에 의한 FXR-효능제에 의하여 해소된다. 특히, 모이어티 A에 연결된 모이어티 Q의 탄소 원자에서 히드록실 기의 도입은 본 발명의 실시예 4의 계산된 clogP 및 tPSA와 관련 구조를 갖는 공지의 FXR-효능제의 계산된 값의 비교를 나타내는 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이 WO2012/087520에 개시된 바와 같은 관련 구조에 비하여 clogP의 감소, 위상적 극성 표면적의 증가 및 그에 따른 수용해도의 개선을 초래한다. 동시에, 본 발명의 화합물은 생화학적 검정 및 세포 검정 둘다에서 FXR-수용체에 대한 높은 활성을 유지한다. 보다 구체적으로, 중앙 시클릭 알킬 모이어티 Q 상에서 2개의 산소 치환기의 시스 형태를 갖는 본 발명의 화합물은 트랜스 형태를 갖는 것보다 FXR 수용체에 대한 더 높은 활성을 갖는다.
그래서, 본 발명은 하기 화학식 1에 따른 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염에 의하여 해소되었다:
<화학식 1>
Figure 112017066505419-pct00004
(상기 식에서,
R은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-R7, C0-6-알킬렌-O-R7, C0-6-알킬렌-CN, C0-6-알킬렌-NR7R8, O-C3-10-시클로알킬, O-C1-6-알킬렌-O-R7, O-C3-10-헤테로시클로알킬, C0-6-알킬렌-CO2R7, C0-6-알킬렌-C(O)R7, C0-6-알킬렌-C(O)NR7R8, C0-6-알킬렌-C(O)NR7SO2R7, C0-6-알킬렌-N(R7)C(O)R7, C0-6-알킬렌-SOx-R7, C0-6-알킬렌-SO3H, C0-6-알킬렌-SO2-NR7R8, C0-6-알킬렌-SO2-NR8COR7, C0-6-알킬렌-N(R7)SO2-R8 및 C0-6-알킬렌-SO2-C3-10-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, 옥소, CO2H, SO3H, O-C1-3-알킬 및 O-할로-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 4개에 의하여 치환되며;
R7은 수소, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-시클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-헤테로시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, CO2H, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO3H 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개에 의하여 치환되며;
R8은 수소, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취해져, 탄소 원자를 함유하고 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 완성할 수 있으며, 여기서 고리는 비치환되거나 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 4개로 치환되며;
A는 6-10 원 모노- 또는 비시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 내지 5개를 함유하는 5-10 원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, CN, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C5-6-헤테로시클로알킬 및 할로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 치환되며;
Q는 C3-10-시클로알킬 고리 또는 C5-10-가교된 시클로알킬 고리이며, 여기서 -O-CH2-Z-치환기는 치환기 A에 직접 이웃하지 않으며, Q가 비- 또는 멀티시클릭 고리계인 경우, 탄소 원자는 산소, SOx 또는 NR7에 의하여 임의로 대체될 수 있으며;
Z는
Figure 112017066505419-pct00005
및
Figure 112017066505419-pct00006
로부터 선택되며, 여기서
L은 결합, C1-3-알킬렌 및 C1-3-알킬렌-O-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는 페닐, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피리디노닐, 피리미디노닐, C4-8-시클로알킬 또는 C4-8-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 페닐, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피리디노닐, 피리미디노닐, C4-8-시클로알킬 및 C4-8-헤테로시클로알킬은 R2 및 R3으로 치환되며, 플루오로, 클로로, CN, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, OH, C1-3-알콕시, 플루오로-C1-3-알콕시, C3-6-시클로알킬 및 플루오로-C3-6-시클로알킬로부터 선택된 기로 1 또는 2회 임의로 치환되며;
R1은 C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-4-알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시, C1-3-알콕시 및 플루오로-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환되며, C3-6-시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시 및 플루오로-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환되며;
R2 및 R3은 수소, 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 할로-C1-3-알콕시, 시클로프로필 및 플루오로-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 할로-C1-3-알콕시, C3-6-시클로알킬, C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬 및 플루오로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 플루오로, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
x는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택됨).
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약제로서 화학식 1에 따른 화합물에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 FXR에 의하여 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 1에 따른 화합물에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 FXR에 의하여 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 FXR에 의하여 매개되는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 바람직한 실시양태에서, FXR에 의하여 매개되는 질환은 만성 간내 또는 몇몇 형태의 간외 담즙정체성 병태; 간 섬유증; 간의 폐쇄성 또는 만성 염증성 질병; 간 경변증; 간 지방증 및 관련 증후군, 알콜-유도된 간경변증 또는 간염의 바이러스-매개 형태와 관련된 담즙정체 또는 섬유증 효과; 주요 간 절제술 후 간 부전 또는 간 허혈; 화학요법 관련된 지방간염 (CASH); 급성 간 부전; 및/또는 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 동일하게 바람직한 실시양태에서, 상기 질환은 지질 및 지단백질 질병; II형 당뇨병 및, 당뇨 신장병증, 당뇨 신경병증, 당뇨 망막병증 및, 임상적 발현 장기간 당뇨병의 기타 관찰된 효과를 포함한 I형 및 II형 당뇨병의 임상 합병증; 강화된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 전섬유증 경로의 차후의 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유증 변성으로부터 발생하는 병태 및 질환, 예컨대 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 또는 비알콜성 지방간염 (NASH); 비만 또는 대사 증후군 (이상지질혈증, 당뇨병 또는 비정상적으로 높은 체질량 지수의 조합된 병태); 및/또는 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 급성 심근 경색증, 급성 졸중 또는 혈전증으로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 질환은 비-악성 과다증식성 질병 및 악성 과다증식성 질병, 구체적으로 간세포 암종, 결장 선종 및 폴립증, 결장 선암종, 유방암, 췌장 선암종, 바레트 식도 또는, 위장관 및 간의 신생물 질환의 기타 형태로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 청구범위 제1항의 화학식 1에 따른 일반적인 화학 구조를 공유한다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 바람직한 실시양태에서, 화학식 1에서의 R은 CO2H, SO3H, CONR7R8, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온-3-일 및 SO2NHCOR7로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 추가로 바람직한 실시양태에서, 화학식 1에서 R7은 수소, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알킬렌-R9 및 SO2-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R9는 COOH, OH 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 바람직한 실시양태에서, 화학식 1에서 R8은 수소, C1-6 알킬 및 할로-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 동일하게 바람직한 실시양태에서, A는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A는 상기 정의된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 더욱 바람직한 실시양태에서, A는 페닐, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A는 상기 정의된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, A는 페닐, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, CN, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬 및 할로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 치환된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 바람직한 실시양태에서, R-A는
Figure 112017066505419-pct00007
Figure 112017066505419-pct00008
로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 더욱 바람직한 실시양태에서, R-A는
Figure 112017066505419-pct00009
로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 추가로 바람직한 실시양태에서, Z는
Figure 112017066505419-pct00010
로부터 선택되며, 여기서
L은 결합, C1-3-알킬렌 및 C1-3-알킬렌-O-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 CH, CF, N 및 NO로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-4-알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시, C1-3-알콕시 및 플루오로-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환되며, C3-6-시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시 및 플루오로-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환되며;
R2 및 R3은 수소, 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 할로-C1-3-알콕시, 시클로프로필 및 플루오로-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 플루오로, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 더욱 바람직한 실시양태에서, Z는
Figure 112017066505419-pct00011
및
Figure 112017066505419-pct00012
로부터 선택되며, 여기서 X, R1, R2, R3 및 R5는 상기와 같이 정의된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 더욱 바람직한 실시양태에서, X는 CH, CF, N 및 NO로 이루어진 군으로부터 선택되며; 더 더욱 바람직한 X는 CH, N 및 NO로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 더욱 바람직한 실시양태에서, R1은 메틸, CF3, CHF2, 이소프로필 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 이소프로필 및 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 플루오로 또는 1개의 히드록시로 치환되며; 더 더욱 바람직하게는 R1은 이소프로필 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 이소프로필 및 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 플루오로 또는 1개의 히드록시로 치환된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 더욱 바람직한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 추가로 더욱 바람직한 실시양태에서, R3은 수소, 플루오로, 클로로, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 바람직한 실시양태에서, R5는 수소, 플루오로, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 더욱 바람직하게는, R5는 수소이다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 바람직한 실시양태에서, 화학식 1에서의
Figure 112017066505419-pct00013
은
Figure 112017066505419-pct00014
및
Figure 112017066505419-pct00015
로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 더욱 바람직한 실시양태에서, 화학식 1에서의
Figure 112017066505419-pct00016
는
Figure 112017066505419-pct00017
로부터 선택되며, 각각은 R4로 임의로 치환되며;
더 더욱 바람직한
Figure 112017066505419-pct00018
은
Figure 112017066505419-pct00019
이다.
추가로 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2를 따른다:
<화학식 2>
Figure 112017066505419-pct00020
(상기 식에서,
A는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, CN, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬 및 할로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 치환되며;
R은 CO2H, SO3H, CONR7R8, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온-3-일 및 SO2NHCOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
R7은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-R9 및 SO2-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9는 COOH, OH 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는
Figure 112017066505419-pct00021
및
Figure 112017066505419-pct00022
로부터 선택되며;
X는 CH, N 및 NO로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 메틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 이소프로필 및 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 플루오로 또는 1개의 히드록시로 치환되며;
R2는 플루오로, 클로로, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, 플루오로, 클로로, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 바람직한 실시양태에서, 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염은
Figure 112017066505419-pct00023
Figure 112017066505419-pct00024
Figure 112017066505419-pct00025
Figure 112017066505419-pct00026
Figure 112017066505419-pct00027
Figure 112017066505419-pct00028
Figure 112017066505419-pct00029
Figure 112017066505419-pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 문맥에서, "C1-6-알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 쇄를 의미한다. 그의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "할로-C1-6-알킬"은 알킬 쇄에서의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의하여 대체된 것을 의미한다. 그의 바람직한 예는 CF3이다.
"C2-6-알케닐"은 적어도 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄를 의미한다. 그의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 또는 (1E,3Z)-2-메틸펜타-1,3-디엔-1-일을 포함한다. 바람직한 예는 에테닐, 프로페닐 또는 (1E,3Z)-2-메틸펜타-1,3-디엔-1-일이다.
"C2-6-알키닐"은 적어도 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄를 의미한다. 그의 예는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 또는 3-헥시닐을 포함한다. 그의 바람직한 예는 에티닐 및 프로피닐을 포함한다.
"C0-6-알킬렌"은 각각의 기가 2가이며, 결합된 잔기를 분자의 나머지 부분과 결합시키는 것을 의미한다. 게다가, 본 발명의 문맥에서, "C0-알킬렌"은 결합을 나타낸다는 것을 의미한다.
C4-10-시클로알킬 기는 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 비- 또는 스피로시클릭 고리계를 의미한다. 가교된 카르보시클릭 고리계는 이웃하지 않는 다리목 고리 원자를 공유하는 2개 이상의 고리계를 포함한다. 그의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 스피로[3.3]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸 및 펜타시클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥틸을 포함한다.
C3-10-헤테로시클로알킬 기는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 각각 1, 2 또는 3개의 헤테로원자에 의하여 대체되며, 헤테로원자가 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 포화 또는 부분 불포화 3 내지 10 원 탄소 모노-, 비- 또는 스피로시클릭 고리를 의미한다. 그의 예는 에폭시딜, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 4-퀴누클리디닐, 1,4-디히드로피리디닐 및 3,6-디히드로-2H-티오피라닐을 포함한다. C3-10-헤테로시클로알킬 기는 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지 부분과 결합될 수 있다.
4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10-원 모노- 또는 비시클릭 헤테로방향족 고리계 (본원에서 헤테로아릴로서 지칭됨)는 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 의미한다. 이는 추가로 헤테로원자(들)가 다리목 원자를 포함한 하나 또는 둘다의 고리에서 존재할 수 있는 비시클릭 고리계를 의미한다. 그의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐을 포함한다. 헤테로아릴계의 질소 또는 황 원자는 또한 해당 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 헤테로아릴계는 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 결합될 수 있다. N-연결된 헤테로사이클에 대한 예는
Figure 112017066505419-pct00031
및
Figure 112017066505419-pct00032
이다.
6-10-원 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리계 (본원에서 또한 아릴로서 지칭함)는 방향족 탄소 사이클, 예컨대 페닐 또는 나프탈레닐을 의미한다.
용어 "N-옥시드"는 헤테로방향족계 (바람직하게는 피리디닐)에서의 질소가 산화된 화합물을 지칭한다. 그러한 화합물은 공지된 방식으로 본 발명의 화합물 (에컨대 피리디닐 기에서)을 불활성 용매 중에서 H2O2 또는 과산과 반응시켜 얻을 수 있다.
할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘, 더욱 바람직하게는 플루오린 또는 염소, 가장 바람직하게는 플루오린으로부터 선택된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 호변이성질체화에 부분적으로 적용된다. 예를 들면, 고리에서 질소 원자를 함유하는 헤테로방향족 기가 질소 원자에 이웃하는 탄소 원자 상의 히드록시 기로 치환될 경우, 하기 호변이성질체화가 나타날 수 있다:
Figure 112017066505419-pct00033
C3-10-시클로알킬 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 비-, 스피로- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. C3 -10-헤테로시클로알킬 기는 연결된 스트레이트(connected straight) 또는 스피로시클릭일 수 있으며, 예를 들면 시클로헥산이 헤테로시클로알킬 기인 옥세탄으로 치환될 때 하기 구조가 가능하다:
Figure 112017066505419-pct00034
및
Figure 112017066505419-pct00035
통상의 기술자는 대안의 치환기의 리스트가 그의 원자가 요건 또는 기타 이유로 인하여 특정한 기를 치환시키는데 사용될 수 없는 구성원을 포함할 때 리스트는 통상의 기술자의 지식으로 특정한 기를 치환시키는데 적절한 리스트의 구성원만을 포함하는 것으로 판독되어야 하는 것으로 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 전구약물 화합물의 형태로 존재할 수 있다. "전구약물 화합물"은 살아있는 체내에서의 생리학적 조건 하에서 효소, 위산 등과의 반응에 의하여, 예를 들면 각각 효소에 의하여 실시되는 산화, 환원, 가수분해 등에 의하여 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물에서의 아미노 기가 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화되어 예를 들면 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노를 형성하거나 또는, 히드록실 기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 보레이트로 전환되어 예를 들면 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시를 형성하거나 또는, 카르복실 기가 에스테르화 또는 아미드화되는 화합물이다. 그러한 화합물은 널리 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 생성될 수 있다. 전구약물의 기타 예는 본 발명의 화합물에서 카르복실레이트가 예를 들면 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노, 아실옥시메틸에스테르, 리놀레노일에스테르로 전환되는 화합물이다.
인간 간에서, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제는 아미노, 카르바밀, 티오 (술프히드릴) 또는 히드록실 기를 갖는 특정한 화합물 상에서 작용하여 글리코시드 결합을 통하여 우리딘 디포스페이트-α-D-글루쿠론산을 접합시키거나 또는 II 상 대사의 과정에서 카르복시 또는 히드록실 기를 갖는 화합물을 에스테르화시킨다. 본 발명의 화합물은 글루쿠론화될 수 있으며, 즉 글루쿠론산에 접합되어 특히 글루쿠로니드, 특히 (β-D)글루쿠로니드를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 대사산물도 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
담즙 형성에서의 한 단계는 아미노산, 특히 글리신 또는 타우린을 사용한 개개의 담즙산의 접합이다. 본 발명의 화합물은 치환 가능한 위치에서 글리신 또는 타우린을 사용하여 접합될 수 있다.
예를 들면 본 발명의 화합물 또는 그의 전구약물의 케토-에놀 호변이성질체화와 같은 호변이성질체화가 발생할 수 있을 경우, 예를 들면 케토 및 에놀 형태와 같은 개개의 형태뿐 아니라, 임의의 비의 그의 혼합물은 각각 본 발명의 범주에 포함된다. 예를 들면 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 이형태체 등과 같은 입체이성질체에 대하여서도 동일하게 적용된다.
필요할 경우, 이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면 액체 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있다. 예를 들면 키랄 정지상을 사용한 거울상이성질체에 대하여서도 동일하게 적용된다. 추가로, 거울상이성질체는 이를 부분입체이성질체로 전환시키며, 즉 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물과 커플링시킨 후, 생성된 부분입체이성질체의 분리 및 보조 잔기의 분해에 의하여 단리될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용한 입체선택성 합성으로부터 얻을 수 있다. 라세미 혼합물로부터 순수한 거울상이성질체를 얻는 또 다른 방법은 키랄 반대이온을 사용한 거울상이성질체선택성 결정화를 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 생성된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 그의 해당 제약상 또는 독물학상 허용되는 염, 특히 그의 제약상 이용되는 염을 포함한다. 그래서, 산성 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 이들 기 상에 존재할 수 있으며, 본 발명에 의하여 예를 들면 알칼리 금속 염, 알칼리 토 금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 상기 염의 보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는, 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물이 존재할 수 있으며, 본 발명에 의하여 무기 또는 유기 산과의 부가 염의 형태로 사용될 수 있다. 적절한 산의 예는 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 산을 포함한다. 본 발명의 화합물이 분자 내에서 산성 및 염기성 기를 동시에 함유할 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 각각의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법, 예를 들면 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시켜 또는 기타 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의하여 얻을 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 적합성으로 인하여 제약에서 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만 예를 들면 화학 반응 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 용매화물의 형태로, 예컨대 용매화물로서 물 또는 제약상 허용되는 용매화물로서 예컨대 알콜, 특히 에탄올을 포함하는 것의 형태로 존재할 수 있다.
더욱이, 본 발명은 제약상 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 전구약물 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
"제약 조성물"은 하나 이상의 활성 성분 및, 담체를 형성하는 하나 이상의 불활성 성분뿐 아니라, 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터 또는, 성분 중 하나 이상의 분해로부터 또는 성분 중 하나 이상의 기타 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 적어도 1개의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하여 생성된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 전구약물 화합물 또는 기타 핵 수용체 조정제와 같은 활성 성분으로서 하나 이상의 기타 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 임의의 주어진 경우에서 가장 적절한 경로가 처치되는 병태의 성질 및 경중도 및 활성 성분의 성질에 의존하기는 하나, 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 눈 (안구), 폐 (코 또는 협측 흡입) 또는 코 투여에 적절하다. 이들은 단위 투여 형태로 간편하게 제시될 수 있으며, 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의하여 생성될 수 있다.
그 결과, 본 발명은 FXR에 결합되며, FXR의 효능제 또는 조정제로서 작용하는 화학식 1에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 만성 간내 또는 몇몇 형태의 간외 담즙정체성 병태, 간 섬유증, 급성 간내 담즙정체성 병태, 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질병, 식이 지방 및 지용성 식이 비타민의 감소된 섭취의 위장관 병태, 염증성 장 질환, 지질 및 지단백질 질병, II형 당뇨병 및, I형 및 II형 당뇨병의 임상 합병증, 강화된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 전섬유증 경로의 차후의 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유증 변성으로부터 발생하는 병태 및 질환, 비만 및 대사 증후군 (이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 조합된 병태), 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 급성 심근 경색증, 급성 졸중, 혈전증, 세포내 박테리아 또는 기생원충에 의한 지속성 감염, 비-악성 과다증식성 질병, 악성 과다증식성 질병, 결장 선암종 및 간세포 암종, 특히 간 지방증 및 관련 증후군, 만성 간 질환의 결과로서 간 부전 또는 간 기능부전 또는 외과 간 절제술, B형 간염 감염, C형 간염 감염 및/또는 알콜-유도된 간경변증 또는 간염의 바이러스-매개 형태와 관련된 담즙정체 또는 섬유증 효과의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 지칭되는 약제는 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체의 조합을 포함한 통상의 방법에 의하여 생성될 수 있다.
FXR은 핵 담즙산 센서가 되는 것으로 제안되어 있다. 그 결과, 이는 간에서의 담즙산의 합성 배출량 및 (담즙산 결합 단백질의 조절에 의한) 장에서의 그의 재순환 둘다를 조정한다. 그러나, 담즙산 생리학을 넘어서, FXR은 병인론에 관련되어 있으며, 콜레스테롤 담석, 대사 질병, 예컨대 II형 당뇨병, 이상지질혈증 또는 비만, 만성 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환 또는 담즙정체의 만성 간내 형태 및 다수의 기타 질환과 같이 다양한 질환의 치료를 위한 다수의 다양한 생리학적 과정의 조절에 관련되어 있는 것으로 보인다 (T. Claudel et al., Arterioscler . Thromb. Vasc . Biol. 2005, 25, 2020; Y. D. Wang et al., Cell Res. 2008, 18, 1087.
FXR은 간 및 위장관에서 반응 유전자의 복잡한 패턴을 조절한다. 유전자 산물은 다양한 생리학적 과정에 영향을 미친다. FXR의 작용적 분석의 과정에서, 분석되는 제1의 조절 네트워크는 담즙산 합성의 조절이다. LXR이 조절 핵 수용체 LRH-1의 유도에 의한 콜레스테롤을 담즙산으로의 전환의 핵심 효소인 Cyp7A1을 유도하지만, FXR은 LRH-1에 비하여 우세한 제지성인 추가의 핵 수용체인 mRNA 코딩 SHP의 상향조절을 통한 Cyp7A1의 유도를 제지한다. FXR은 그러한 경로의 최종 산물, 1차 담즙산, 예컨대 담즙산 (CA) 또는 CDCA을 결합시키므로, 이는 유전자 발현 레벨에 대한 피드백 억제의 예로서 간주될 수 있다 (B. Goodwin et al., Mol . Cell 2000, 6, 517; T. T. Lu et al., Mol . Cell 2000, 6, 507). SHP를 통한 담즙산 합성의 제지와 유사하게, FXR은 간세포 시토솔로부터 담즙이 유래하는 작은 담관 분지형성인 소관으로 독성 담즙산을 외수송에 책임이 있는 다양한 이른바 ABC (ATP-결합 카세트의 경우) 수송체를 유발한다. FXR의 그러한 간보호성 기능은 간에서의 수개의 ABC-수송체의 감쇠발현 또는 과발현이 나타나는 FXR 녹아웃 마우스 (C. J. Sinal et al., Cell 2000, 102, 731)의 분석으로 최초로 명백하게 되었다. 추가의 상세한 분석에 의하면 주요 담즙 염 배출 펌프 BSEP 또는 ABCB11 (M. Ananthanarayanan et al., J. Biol . Chem. 2001, 276, 28857; J. R. Plass et al., Hepatology 2002, 35, 589)뿐 아니라, 지단백질로부터 인지질로의 지질 전달을 매개하는 핵심 효소인 PLTP (N. L. Urizar et al., J. Biol . Chem . 2000, 275, 39313) 및 인지질에 대한 2종의 핵심 세관 막 수송체인 MRP-2 (ABCC4) (H. R. Kast et al., J. Biol . Chem . 2002, 277, 2908) 및 MDR-3 (ABCB4); L. Huang et al., J. Biol . Chem . 2003, 278, 51085)은 FXR에 의한 리간드-지향 전사 활성화에 대한 직접적인 표적이 되는 것으로 밝혀졌다 (M. Miyata, J. Pharmacol . Exp . Ther . 2005, 312, 759; G. Rizzo et al., Curr . Drug Targets Immune Endocr . Metabol . Disord. 2005, 5, 289에 요약됨).
FXR이 담즙산의 합성, 외수송 및 재순환에 대한 주요 대사산물 센서 및 조절체가 되는 것으로 보인다는 사실은 담즙 흐름을 유도하고, 더 큰 친수성 조성에 대한 담즙산 조성을 변경시키기 위한 FXR 리간드의 용도를 시사한다. 도구 화합물로서 제1의 합성 FXR 리간드 GW4064 (P. R. Maloney et al., J. Med . Chem. 2000, 43, 2971; T. M. Willson et al., Med . Res. Rev. 2001, 21, 513) 및 반-합성 인공 담즙산 리간드 6-알파-에틸-CDCA의 개발로, 강력한 효능제에 의한 FXR의 초자극의 효과를 분석할 수 있다. 두 리간드 모두는 담관 라이게이션된 동물에서 담즙 흐름을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 담즙분비촉진 효과 이외에, 또한 간보호 효과가 입증될 수 있다 (R. Pellicciari et al., J. Med . Chem. 2002, 45, 3569; Y. Liu et al., J. Clin . Invest. 2003, 112, 1678). 그러한 간보호 효과는 기질-금속단백분해효소의 조직 억제제인 TIMP-1 및 2의 제지, 간 성상 세포에서 기질-금속단백분해효소 2를 용해시키는 콜라겐-침착물의 유도 및, 둘다 FXR 효능제에 의한 전-섬유증 인자인 알파-콜라겐 mRNA 및 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타) mRNA의 차후의 감소로부터 발생하는 항-섬유증 효과로 추가로 좁혀졌다 (S. Fiorucci et al., Gastroenterology 2004, 127, 1497; S. Fiorucci et al., J. Pharmacol . Exp. Ther. 2005, 314, 584). 더욱이, 항-담즙정체 활성은 담관 라이게이션된 동물 모델에서뿐 아니라, 에스트로겐-유도된 담즙정체의 동물 모델에서 입증되었다 (S. Fiorucci et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. 2005, 313, 604).
유전 연구는 담즙정체 (진행성 가족성 간내 담즙정체 = PFIC, I - IV형)의 유전성 형태에서, FXR 자체의 핵 국소화가 FIC1 유전자에서의 변이의 결과로서 감소되거나 (PFIC I형에서, 또한 바일러(Byler) 질환으로 지칭함) (F. Chen et al., Gastroenterology 2004, 126, 756; L. Alvarez et al., Hum. Mol . Genet. 2004, 13, 2451) 또는 MDR-3 인지질 외수송 펌프를 코딩하는 FXR 타겟 유전자의 수준이 감소되는 (PFIC III형에서) 것으로 입증되었다. 종합해 보면, FXR 결합 화합물이 만성 담즙정체성 병태, 예컨대 원발성 담관 경화증 (PBC) 또는 원발성 경화 담관염 (PSC)의 치료적 요법에서의 실질적인 임상적 유용성을 입증할 것이라는 확실한 증거가 존재한다 (G. Rizzo et al., Curr . Drug Targets Immune Endocr . Metabol . Disord. 2005, 5, 289; G. Zollner et al., Mol . Pharm . 2006, 3, 231; S. Y. Cai et al., Expert Opin . Ther . Targets 2006, 10, 409에서 보고됨).
FXR 활성화가 담즙산 대사 및 배설에 갖는 강한 영향은 담즙정체 증후군에 관하여서뿐 아니라, 담석 형성에 대한 요법에 더욱 더 직접적으로 관련되어 있다. 소관의 내강에 간 세포를 능동적으로 펌핑 아웃하는 콜레스테롤의 낮은 용해도로 인하여 콜레스테롤 담석이 형성된다. 3종의 주요 성분인 담즙산, 인지질 및 유리 콜레스테롤의 함유량의 상대적인 비율은 혼합된 미셀의 형성 및 그에 따른 담즙 중의 유리 콜레스테롤의 겉보기 용해도를 결정한다. FXR 다형태는 담석 질환에 기여하는 하나의 인자로서 양적 형질 유전자좌위로서 맵핑한다 (H. Wittenburg, Gastroenterology 2003, 125, 868). 합성 FXR 도구 화합물 GW4064을 사용하면, FXR의 활성화는 콜레스테롤 포화 지수 (CSI)의 개선을 초래하며, C57L 담석 감수성 마우스에서 담석 형성의 무효화를 직접 초래하는 것으로 입증된 반면, FXR 녹아웃 마우스에서의 약물 처리는 담석 형성에 대한 효과가 없는 것으로 나타났다 (A. Moschetta et al., Nature Medicine 2004, 10, 1352).
그러한 결과는 콜레스테롤 담석 형성을 방지하거나 또는 수술 제거 또는 충격파 쇄석술 후 담석의 재형성을 방지하는데 사용될 수 있는 소 분자 효능제의 개발에 대한 우수한 표적으로서 FXR을 적격화한다 (S. A. Doggrell, Curr . Opin . Investig. Drugs 2006, 7, 344에서 논의됨).
그래서, 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 1에 따른 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한 콜레스테롤 담석으로서 공지된 담석증과 같은 부적절한 담즙 조성으로 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질병의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
그의 강한 간보호 및 담즙분비촉진뿐 아니라, 간에서 소 분자 자극된 활성화시 FXR이 나타내는 항-섬유증 효과를 넘어서, FXR은 신생물 전환 및, 폴립의 발생 및 장에서 선암종으로의 전이로부터 장을 보호하는데 있어서 역할하는 것으로 보인다 (S. Modica et al., Cancer Res. 2008, 68, 9589 and R. R. Maran et al., J. Pharmacol. Exp . Ther. 2009, 328, 469). 장에서의 상황과 유사하게, FXR의 부재는 간 암의 가장 두드러진 형태인 간세포 암종 (HCC)의 형성에서의 커다란 증가를 초래한다 (I. Kim et al., Carcinogenesis 2007, 28, 940 and F. Yang et al., Cancer Res. 2007, 67, 863). 작용성 FXR이 결장 선암종 및 간세포 암종의 형성을 방지하는 반면, FXR 활성화는 간절제 후 간 재생을 유도한다 (W. Huang et al., Science 2006, 312, 233).
FXR 활성화와 연관된 조합된 간보호, 항-신생물 및 간 재생 효과는 심각한 간 질환의 치료에서 FXR 효능제의 사용을 위하여 치료적으로 이용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 간 질환, 예컨대 HCC의 치료, 간 재성장의 자극 및 병인과 무관하게 주요 간 절제술, 간 경변증과 관련된 부작용의 개선 및 간 이식 또는 주요 간 수술의 과정에서 간 허혈의 예방 또는 치료에 사용된다.
제1의 합성 FXR 효능제의 발견 및 설치류로의 그의 투여로 인하여, FXR은 혈청 트리글리세리드의 핵심 조절체이라는 것은 명백하게 되었다 (P. Maloney et al., J. Med . Chem. 2000, 43, 2971; T. Willson et al., Med . Res. Rev. 2001, 21, 513). 지난 6년간, 합성 효능제에 의한 FXR의 활성화가 주로 감소된 VLDL의 형태에서 혈청 트리글리세리드의 상당한 감소를 초래하지만, 감소된 총 혈청 콜레스테롤을 초래한다는 누적된 증거가 공개되어 왔다 (H. R. Kast et al., Mol . Endocrinol. 2001, 15, 1720; N. L. Urizar et al., Science 2002, 296, 1703; G. Lambert et al., J. Biol . Chem. 2003, 278, 2563; M. Watanabe et al., J. Clin . Invest. 2004, 113, 1408; A. Figge et al., J. Biol . Chem. 2004, 279, 2790; S. Bilz et al., Am. J. Physiol . Endocrinol . Metab. 2006, 290, E716).
그러나, 혈청 트리글리세리드의 감소는 독립적인 효과는 아니다. 합성 FXR 효능제 GW4064를 사용한 db/db 또는 ob/ob 마우스의 처치는 혈청 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 유리 지방산, 케톤체, 예컨대 3-OH 부티레이트의 뚜렷한 및 조합된 감소를 초래하였다. 게다가, FXR 활성화는 간세포에서 세포내 인슐린 신호 경로와 관련되어 있어서 간 글루코스신합성으로부터 글루코스의 감소된 배출을 초래하지만, 간 글리코겐에서는 수반되는 증가를 초래한다. 인슐린 민감성뿐 아니라, 글루코스 내성은 FXR 처치에 의하여 긍정적으로 영향을 미쳤다 (K. R. Stayrook et al., Endocrinology 2005, 146, 984; Y. Zhang et al., PNAS 2006, 103, 1006; B. Cariou et al., J. Biol . Chem. 2006, 281, 11039; K. Ma et al., J. Clin . Invest. 2006, 116, 1102; D. Duran-Sandoval et al., Biochimie 2005, 87, 93). 체중의 감소에 대한 효과는 또한 고 지질 식이로 과식한 마우스에서 최근 관찰되었다 (C. Lihong et al., American Diabetes Association (ADA) 66th annual scientific sessions, June 2006, Abstract Number 856-P). 그러한 체중 감소 효과는 체중 감소 및 운동 표현형을 초래하는 것으로 공지된 섬유모세포 성장 인자인 FGF-19의 FXR의 유도로부터 초래한다 (J. Holt et al., Genes Dev. 2003, 17, 1581; E. Tomlinson et al., Endocrinology 2002, 143, 1741). 최근 특허 출원에서, 체중 감소에 대한 FXR 효능제의 효과가 입증되었다 (WO 2004/087076; WO 2003/080803).
종합해 보면, FXR 효능제의 그러한 약리학적 효과는 상이한 치료적 방식으로 이용될 수 있다: FXR 결합 화합물은 그의 인슐린 민감화, 글리코겐신합성(glycogenogenic) 및 지질 저하 효과로 인하여 II형 당뇨병의 치료를 위한 우수한 후보자가 되는 것으로 판단된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 간에서의 전신 인슐린 민감성 및 세포내 인슐린 신호의 FXR-매개된 상향조절, 증가된 말초 글루코스 섭취 및 대사화, 간에서의 증가된 글리코겐 저장, 간-매개(liver-borne) 글루코스신합성으로부터 혈청으로의 글루코스의 감소된 배출에 의하여 극복될 수 있는 II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
추가의 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 만성 간내, 예컨대 PBC, PSC, 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 알콜-유도된 간경변증 및 관련된 담즙정체 및, 일부 형태의 간외 담즙정체성 병의 또는 간 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
본 발명은 또한 담즙산 및 인지질의 증가된 장의 레벨에 의하여 극복될 수 있는 식이 지방 및 지용성 식이 비타민의 감소된 섭취와 함께 위장관 병태의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 1의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 상기 화합물 또는 제약 조성물은 총 혈장 콜레스테롤의 감소, 혈청 트리글리세리드의 감소, 간 콜레스테롤의 담즙산으로의 증가된 전환율 및 간에서 VLDL 및 기타 지단백질의 증가된 청소율 및 대사 전환율에 대한 FXR의 이로운 효과에 의하여 개선될 수 있는 임상적 발현 병태로서 지질 및 지단백질 질병, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증 및 아테롬성동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
하나의 추가의 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 FXR-표적화된 약제의 조합된 지질 감소, 항-담즙정체 및 항-섬유증 효과가 간 지방증 및 관련 증후군, 예컨대 NASH의 치료 또는 알콜-유도된 간경변증 또는 간염의 바이러스-매개 형태와 관련된 담즙정체 및 섬유증 효과의 치료를 위하여 이용될 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
저지질혈증 효과와 함께, 작용적 FXR의 손실이 ApoE 녹아웃 마우스에서 증가된 아테롬성동맥경화증을 초래하는 것으로 밝혀졌다 (E. A. Hanniman et al., J. Lipid Res. 2005, 46, 2595). 그러므로, FXR 효능제는 항-아테롬성동맥경화성 및 심장보호성 약물로서의 임상적 유용성을 갖는다. 혈관 평활근 세포에서 엔도텔린-1의 하향조절은 또한 상기 이로운 치료적 효과에 기여할 수 있다 (F. He et al., Circ . Res. 2006, 98, 192).
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생되는 심혈관 질병, 예컨대 급성 심근 경색증, 급성 졸중 또는 혈전증의 예방적 및 외상후 치료를 위한 화학식 1에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
장 및 결장 폴립 형성을 제어하는 것을 넘어서, FXR은 유방암 조직 및 세포주에서는 발현되지만 건강한 유방 조직에서는 그렇지 않은 것으로 보이며, ER 양성 유방암 세포에서 에스트로겐 수용체와 상호작용하는 것으로 보인다 (K. E. Swales et al., Cancer Res. 2006, 66, 10120 and F. Journe et al., Breast Cancer Res. Treat. 2009, 115, 523).
이는 또한 증식성 질환, 특히 FXR의 소 분자 반응성 형태를 발현시키는 암 형태의 전이의 치료를 위한 잠재적인 표적으로서 FXR을 간주하도록 한다.
추가의 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 악성 과다증식성 질병, 예컨대 암의 상이한 형태, 특히 FXR 리간드를 사용한 간섭이 이로운 영향을 가질 유방, 간 또는 결장 암의 특정한 형태의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
마지막으로, FXR은 또한 정확한 기전이 제공되지는 않았으나 장에서 항박테리아 방어의 제어에 수반되는 것으로 보인다 (T. Inagaki et al., PNAS. 2006, 103, 3920). 그러나, 그러한 공개된 데이타로부터는 FXR 효능제를 사용한 치료가 염증성 장 질병 (IBD), 특히 장의 상부 (회장) 부분이 영향을 받는 형태 (예, 회장 크론병)의 치료에서 이로운 효과를 가지며, 이는 박테리아 성장에 대한 FXR의 제어의 작용 부위가 되기 때문이라고 결론지을 수 있다. IBD에서 순응성 면역 반응의 탈민감화는 장 면역계에서 다소 손상된다. 그래서, 박테리아 과성장은 만성 염증성 반응의 확장에 대한 원인이 되는 유발이다. 그리하여, FXR-매개 기전에 의한 박테리아 성장의 약화는 급성 염증성 에피소드를 방지하기 위한 핵심 기전이 된다.
그래서, 본 발명은 또한 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 1에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 장 장벽 작용의 FXR-매개된 복구 및 비-공생 박테리아 부하에서의 감소는 장 면역계에 대한 박테리아성 항원의 노출을 감소시키는 것을 도우며, 그리하여 염증성 반응을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명은 추가로 혈중 글루코스, 혈청 트리글리세리드의 FXR-매개된 감소 및 증가된 인슐린 감도 및 FXR-매개된 체중 감소에 의하여 극복될 수 있는, 비만 및 관련된 질병, 예컨대 대사 증후군 (이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 조합된 병태)의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 I형 및 II형 당뇨병의 임상 합병증의 예방 및/또는 치료에서 유용하다. 상기 합병증의 예는 당뇨 신장병증, 당뇨 망막병증, 당뇨병 신경병증 또는 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD)을 포함한다. 당뇨병의 기타 임상 합병증도 또한 본 발명에 포함된다.
더욱이, 강화된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 전섬유증 경로의 차후의 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유증 변성으로부터 발생하는 병태 및 질환은 또한 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 적용하여 예방 및/또는 치료될 수 있다. 상기 병태 및 질환은 간에서의 NASH 및 만성 담즙정체성 병태, 신장에서의 사구체경화증 및 당뇨 신장병증, 눈에서의 황반 변성 및 당뇨 망막병증 및, 뇌에서의 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 말초 신경계에서의 당뇨병 신경병증을 포함한다.
실제 사용에서, 본 발명의 화합물은 통상의 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 친밀하게 혼합한 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 예를 들면 경구 또는 비경구 (정맥내 포함)인 투여에 대하여 요구되는 제제의 형태에 의존하여 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 제약 매체, 예컨대 경구 액체 제제, 예컨대 현탁제, 엘릭시르 및 액제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 방부제, 착색제 등; 또는 경구 고체 제제, 예컨대 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우 담체, 예컨대 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제에 비하여 바람직하다.
그의 투여 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐은 고체 제약 담체가 명백하게 사용되는 가장 이로운 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 필요할 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의하여 코팅될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 상기 조성물에서의 활성 화합물의 비율(%)은 물론 변동될 수 있으며, 간편하게는 단위 체중의 약 2% 내지 약 60% 사이일 수 있다. 상기 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효 투여량을 얻을 수 있도록 한다. 활성 화합물은 또한 예를 들면 액적 또는 스프레이로서 비강내 투여될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 껌 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.
각종 기타 물질은 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경시키기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제는 셸락, 당 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에, 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제, 예컨대 체리 또는 오렌지향을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 대부분 카르복실산 또는 그의 유사한 음이온성 동배체를 나타내며, 이온성 약물 화합물의 염 형태는 약물 화합물의 생체이용율에 실질적으로 영향을 미칠 수 있는 것으로 공지되어 있으므로, 본 발명의 화합물은 또한 다양한 농도를 갖는 염으로서 사용되어 경구 이용 가능한 제제를 산출할 수 있다. 상기 제약상 허용되는 양이온은 무엇보다도 모노- 또는 2가 이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속인 나트륨 또는 칼륨 또는 알칼리 토금속인 마그네슘 또는 칼슘, 특정한 제약상 허용되는 아민, 예컨대 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에틸렌디아민, 디에틸아민, 피페라진 또는 기타 또는 특정한 양이온성 아미노산, 예컨대 리신 또는 아르기닌일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여될 수 있다. 상기 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예컨대 히드록시-프로필셀룰로스와 적절하게 혼합된 물 중에서 생성될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물 중에서 생성될 수 있다. 보관 및 사용의 통상의 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방해하는 방부제를 함유한다.
주사 용도에 적절한 제약 형태는 무균 주사 액제 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 형태는 무균 상태이어야 하며, 용이하게 주사 가능한 정도로 유체이어야만 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정하여야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야만 한다. 담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다.
투여의 임의의 적절한 경로는 포유동물, 특히 인간에게 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 눈, 폐, 코 등을 사용할 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 액제, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정한 화합물, 투여의 방식, 처치되는 병태 및 처치되는 병태의 경중도에 의존하여 변동될 수 있다. 상기 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 용이하게 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물이 나타내는 FXR 매개된 병태의 치료 또는 예방시, 본 발명의 화합물을 동물 체중 1 ㎏당 약 0.1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 1일 투여량으로, 바람직하게는 1일 1회 투여로서 투여되거나 또는 1일당 2 내지 6회 분할된 투여량으로 또는 지속 방출형태로 제공될 때 일반적으로 만족스러운 결과를 얻는다. 대부분의 큰 포유동물의 경우, 총 1일 투여량은 약 1.0 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 바람직하게는 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎이다. 70 ㎏ 성인의 경우, 총 1일 투여량은 일반적으로 약 7 ㎎ 내지 약 350 ㎎일 것이다. 그러한 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 실시예의 절차에 따라 적절한 물질을 사용하여 생성될 수 있으며, 하기 특정한 실시예에 의하여 추가로 예시된다. 게다가, 관련 기술분야의 통상의 기술과 함께 본원에 기재된 절차를 사용하여 본원에서 청구된 본 발명의 추가의 화합물은 용이하게 생성될 수 있다. 그러나, 실시예에 예시된 화합물은 발명으로서 간주되는 부류만으로서 형성되는 것으로 간주하여서는 안된다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 세부사항을 추가로 예시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 제조 절차의 조건 및 방법의 공지의 변동이 그러한 화합물을 생성하는데 사용될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 상기 기재된 것의 형태로 단리된다.
단리된 염에 해당하는 무-아민 염기는 적절한 염기, 예컨대 수성 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 사용한 중화 및, 배출된 무-아민 염기의 유기 용매로의 추출에 이어서 증발에 의하여 생성될 수 있다. 그러한 방식으로 단리된 무-아민 염기는 유기 용매 중에서의 용해에 이어서 적절한 산의 첨가 및 차후의 증발, 침전 또는 결정화에 의하여 또 다른 제약상 허용되는 염으로 추가로 전환될 수 있다. 단리된 염에 해당하는 카르복실 유리 산은 적절한 산, 예컨대 수성 염산, 황산수소나트륨, 인산이수소나트륨을 사용한 중화 및, 배출된 카르복실 유리 산의 유기 용매로의 추출에 이어서 증발에 의하여 생성될 수 있다. 그러한 방식으로 단리된 카르복실산은 유기 용매 중에서의 용해에 이어서 적절한 염기의 첨가 및 차후의 증발, 침전 또는 결정화에 의하여 또 다른 제약상 허용되는 염으로 추가로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물 제조의 예시는 하기에 제시된다. 반응식에서 달리 나타내지 않는다면, 변수는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 하기 제시된 실시예는 본 발명의 특정한 실시양태를 예시하고자 한다. 하기 기재된 바와 같은 합성에서 적절한 출발 물질, 빌딩 블록 및 시약은 예를 들면 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 또는 아크로스 오개닉스(Acros Organics)로부터 상업적으로 입수 가능하거나 또는 예를 들면 ("March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5th Edition; John Wiley & Sons or T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles ; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2nd edition, Wiley-VCH 2003; Fieser et al., "Fiesers ' Reagents for organic Synthesis" John Wiley & Sons 2000)에 기재된 절차에 의하여 통상적으로 생성될 수 있다.
일반적인 반응식
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 3에 따라 생성될 수 있다. 케탈 작용기 및 히드록실 기를 갖는 알리시클릭 고리 Q (1-1)는 강염기의 존재하에서 적절한 용매 중에서 적절한 온도에서 클로로- 또는 브로모메틸 헤테로방향족 XCH2Z로 알킬화되어 중간체 1-2를 얻을 수 있다. 1-2의 케탈 작용기는 산성 조건 하에서 탈보호되어 케톤 1-3을 형성할 수 있다. 중간체 1-3은 금속화된 방향족 또는 헤테로방향족을 첨가하여 히드록실을 갖는 중간체 1-4를 형성할 수 있으며, 이는 치환기 R'에서 본 발명의 화합물로 추가로 전환될 수 있다:
<반응식 1>
Figure 112017066505419-pct00036
보다 정확하게는, 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (2-1)은 강염기의 존재하에서 적절한 용매 중에서 적절한 온도에서 클로로- 또는 브로모메틸 헤테로방향족 XCH2Z로 알킬화시켜 중간체 2-2를 얻을 수 있다. 산성 조건 하에서 탈보호 후, 시클로헥사논 유도체 2-3이 형성된다. 중간체 2-3은 금속화된 방향족 또는 헤테로방향족을 첨가하여 히드록실을 갖는 시클로헥실 유도체 2-4를 얻을 수 있으며, 이는 시클로헥실 고리에서의 2개의 산소 치환기가 서로에 대하여 시스 또는 트랜스인 2종의 단일 이성질체 2-4' 및 2-4"로 분리될 수 있다. 중간체 2-4' 및 2-4"는 각각 치환기 R'에서 본 발명의 화합물로 추가로 전환될 수 있다:
<반응식 2>
Figure 112017066505419-pct00037
하기 반응식 3에는 비시클릭 링커 엘리먼트 Q에 대한 일반적인 합성 반응식이 도시되어 있다. 엑소 및 엔도 이성질체의 혼합물인 비시클릭 알콜 Int-5-2는 강염기의 존재하에서 적절한 용매 중에서 적절한 온도에서 클로로- 또는 브로모메틸 헤테로방향족 XCH2Z로 알킬화되어 중간체 3-2 및 3-2'를 얻을 수 있으며, 이는 적절한 용리제를 사용한 표준 절차, 예컨대 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있다. 시클릭 케탈 3-2는 산성 조건 하에서 탈보호되어 비시클릭 케톤 3-3을 얻으며, 이는 금속화된 방향족 또는 헤테로방향족을 첨가하여 히드록실을 갖는 중간체 3-4를 얻는다. 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 반응에 의하여 치환기 R'에서 본 발명의 화합물로 추가로 전환될 수 있다. 엔도 이성질체 3-2'는 하기 반응식 3에서 엑소 이성질체 3-2에 대하여 도시된 바와 동일한 전환을 수행하여 본 발명의 해당 엔도 이성질체 최종 화합물을 생성한다:
<반응식 3>
Figure 112017066505419-pct00038
약어의 리스트
DMF: 디메틸포름아미드
NCS: N-클로로숙신이미드
DCM: 디클로로메탄
THF: 테트라히드로푸란
PE: 석유 에테르
DMSO: 디메틸술폭시드
IBX: o-아이오독시벤조산
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
p-TsOH: p-톨루엔술폰산
TEA: 트리에틸아민
MsCl: 메실 클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DAST: (디메틸아미노)황 트리플루오라이드
TLC: 박층 크로마토그래피
MeCN: 아세토니트릴
m-CPBA: m-클로로퍼벤조산
SEM-Cl: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
ACN: 아세토니트릴
TMS: 트리메틸실릴
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥실, 자유 라디칼
PCC: 피리디늄 퍼크로메이트
HMPA: 헥사메틸포스폰아미드
Dba: 디벤질리딘아세톤
크산트포스(Xantphos): 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
EDCl: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
중간체 Int -1-1: (5- 시클로프로필 -3-(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 이속사졸 -4-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00039
단계 1: EtOH (70 ㎖) 중의 4,4-디플루오로시클로헥산카르브알데히드 (7.0 g, 47.3 mmol)의 용액에 물 (18 ㎖) 중의 NH2OH·HCl (3.9 g, 56.7 mmol) 및 Na2CO3 (6.0 g, 56.7 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (200 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4,4-디플루오로시클로헥산카르브알데히드 옥심 Int-1a-1을 얻었다.
단계 2: DMF (10 ㎖) 중의 4,4-디플루오로시클로헥산카르브알데히드 옥심 Int-1a-1 (1.0 g, 6.2 mmol)의 용액에 NCS (1.0 g, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, DCM (3×500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4,4-디플루오로-N-히드록시시클로헥산카르브이미도일 클로라이드 Int-1b-1을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3: THF (60 ㎖) 중의 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (1.3 g, 9.3 mmol)의 용액에 Et3N (6.3 g, 62 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, THF 중의 4,4-디플루오로-N-히드록시시클로헥산카르브이미도일 클로라이드 Int-1b-1을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 물 (100 ㎖) 및 EtOAc (50 ㎖)로 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1)에 의하여 정제하여 메틸 5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-카르복실레이트 Int-1c-1을 얻었다.
단계 4: THF (39 ㎖) 중의 메틸 5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-카르복실레이트 Int-1c-1 (3.9 g, 13.7 mmol)의 용액에 LiAlH4 (27.4 ㎖, 27.4 mmol, THF 중의 1M)를 0℃에서 적가하였다. 반응을 30 분 동안 교반한 후, 물 (1 ㎖), 10% NaOH (2 ㎖) 및 물 (3 ㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2:1)에 의하여 정제하여 (5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-1을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.08-1.79 (m, 7H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 258.2 (M+H)+.
중간체 Int -1-2: (5- 시클로프로필 -3-( 스피로[2.5]옥탄 -6-일) 이속사졸 -4-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00040
중간체 Int-1-1 (단계 1 내지 단계 4)에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 스피로[2.5]옥탄-6-카르브알데히드를 출발 물질로 하여 합성은 (5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-2를 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.76-2.71(m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.03-0.91 (m, 6H), 0.31-0.28 (m, 2H), 0.22-0.20 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 248.3 (M+H)+.
중간체 Int -1-3: (5- 시클로프로필 -3-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐) 이속사졸 -4-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00041
중간체 Int-1-3은 WO2012/087519에 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 Int -1-4: (5- 시클로프로필 -3-(2- 시클로프로필페닐 ) 이속사졸 -4-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00042
중간체 Int-1-4는 WO2012/087519에 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 Int -1-5: (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디메틸페닐 ) 이속사졸 -4-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00043
중간체 Int-1-5는 WO2012/087519에 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 Int -1-6: (4- 시클로프로필 -1-(2,6- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00044
중간체 Int-1-6은 WO2009/012125에 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 Int -1-7: (5- 시클로프로필 -3-(2-( 트리플루오로메톡시 )페닐) 이속사졸 -4-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00045
중간체 Int-1-7은 WO2012/087519에 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 Int -1-8: (5- 시클로프로필 -3-(2-( 디플루오로메틸 )페닐) 이속사졸 -4-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00046
중간체 Int-1-1 (단계 1 내지 단계 4)에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 2-(디플루오로메틸)벤즈알데히드를 출발 물질로 하여 중간체 (5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-8을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.80 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 6.95 (t, J = 55 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.15-1.07 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 266.2 (M+H)+.
중간체 Int -1-9: (4- 시클로프로필 -1-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐)-1H- 피라졸 -5-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00047
중간체 (4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올에 대하여 WO2009/012125에 기재된 바와 유사하게 하여 (2-(디플루오로메톡시)페닐)히드라진을 출발 물질로 하여 중간체 (4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올 Int-1-9를 합성하였다.
중간체 Int -1-10: (3-(2,6- 비스(디플루오로메틸)페닐 )-5- 시클로프로필이속사졸 -4-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00048
단계 1: 2,6-디메틸벤조산을 출발 물질로 하여 중간체 메틸 2,6-비스(디플루오로메틸)벤조에이트 Int-1a-10을 WO2007/144327에 기재된 바와 같이 생성하였다.
단계 2: THF (550 ㎖) 중의 2,6-비스(디플루오로메틸)벤조에이트 Int-1a-10 (51.3 g, 217 mmol)의 용액에 LiAlH4 (1N, 430 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (16 ㎖), 1N NaOH (32 ㎖)에 이어서 물 (48 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고, 미정제 여과액을 농축시켜 (2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)메탄올을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 아세톤 (450 ㎖) 중의 (2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)메탄올 (46.2 g, 미정제) 및 IBX (189 g, 666 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하고, 여과한 후, 여과액을 증발시켜 2,6-비스(디플루오로메틸)벤즈알데히드 Int-1b-10을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 중간체 Int-1-1 (단계 1 내지 단계 4)에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 2,6-비스(디플루오로메틸)벤즈알데히드 Int-1b-10을 출발 물질로 하여 중간체 (3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-10을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.88(t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69(t, J = 54.5 Hz, 2H), 5.02(t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.17-1.10(m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 316.1 (M+H)+.
중간체 Int -1- 11: 5 - 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로펜에틸 )-4-( 히드록시메틸 )옥사졸-2(3H)-온
Figure 112017066505419-pct00049
단계 1: THF (1 ℓ) 중의 메틸 2-이소시아노아세테이트 (72.7 g, 729 mmol) 및 DBU (111 g, 729 mmol)의 용액에 THF (100 ㎖) 중의 시클로프로판카르복실산 무수물 (112 g, 729 mmol)의 용액을 일부분씩 나누어 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1)에 의하여 정제하여 메틸 5-시클로프로필옥사졸-4-카르복실레이트 Int-1a-11을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.04-1.18 (m, 4H), 2.74-2.79(m, 1H), 3.91 (s, 3H), 7.60 (s, 1H).
단계 2: MeOH (600 ㎖) 중의 메틸 5-시클로프로필옥사졸-4-카르복실레이트 Int-1a-11 (36.4 g, 218 mmol) 및 TsOH·H2O (82.9 g, 436 mmol)의 용액을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 분쇄하고, 여과하여 미정제 메틸 2-아미노-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (62.8 g, 191 mmol)를 얻고, 이를 THF (1.5 ℓ) 및 TEA (77.2 g, 764 mmol) 중에 용해시켰다. 그 후, 트리포스겐 (19.9 g, 67 mmol)을 상기 혼합물에 -50℃에서 1 시간 동안 첨가하였다. 용액을 Et2O (500 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (300 ㎖)을 첨가하였다. 수성상을 분리하고, Et2O (3×1 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (500 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1)에 의하여 정제하여 메틸 5-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트 Int-1b-11을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.99-1.11 (m, 4H), 2.41-2.50 (m, 1H), 3.84 (s,3H), 8.57 (s, 1H).
단계 3: DCM (700 ㎖) 중의 2-(2,6-디클로로페닐)에탄올 (37.3 g, 195 mmol) 및 TEA (32.7 g, 235 mmol)의 용액에 MsCl (26.9 g, 235 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (200 ㎖)로 희석하고, DCM (3×400 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1)에 의하여 정제하여 2,6-디클로로펜에틸 메탄술포네이트 Int-1c-11을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.95 (s, 3H), 3.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 4: DMF (800 ㎖) 중의 메틸 5-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트 Int-1b-11 (23.5 g, 129 mmol)의 용액에 NaH (5.7 g, 142 mmol; 미네랄 오일 중의 60%)를 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, DMF (400 ㎖) 중의 2,6-디클로로펜에틸 메탄술포네이트 Int-1c-11 (41.5 g, 154 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 냉각하고, 물 (1,500 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×700 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2×200 ㎖) 및 염수 (300 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (5:1)로 세정하여 메틸 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로펜에틸)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트 Int-1d-11을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97-1.08 (m, 4H), 2.44-2.49 (m, 1H), 3.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H). 3.73 (s, 3H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H).
단계 5: THF (400 ㎖) 중의 메틸 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로펜에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-옥사졸-4-카르복실레이트 Int-1d-11 (13.9 g, 39 mmol)의 용액에 THF 중의 LiAlH4 (16.3 ㎖, 39 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, H2O (2 ㎖), 1M NaOH (2 ㎖) 및 H2O (6 ㎖)로 순차적으로 희석하고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (2:1)로 세정하여 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로펜에틸)-4-(히드록시메틸)옥사졸-2(3H)-온 Int-1-11을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 0.73-0.77 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), 1.75-1.79(m, 1H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H). 4.10 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 히드록실 양이온은 분해하지 않음. LC/MS (ESI): m/z 328.0 (M+H)+.
중간체 Int -1-12: (5- 시클로프로필 -3-((2,6- 디메틸펜옥시 ) 메틸 ) 이속사졸 -4-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00050
단계 1: DMF (600 ㎖) 중의 2-(tert-부톡시)아세트알데히드 옥심 (24.1 g, 184 mmol; WO2009/005998에 기재된 바와 같이 생성함)의 용액에 NCS (23.7 g, 184 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, Et2O (800 ㎖)에 붓고, 염수 (450 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 2-(tert-부톡시)-N-히드록시아세트이미도일 클로라이드 Int-1a-12를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: THF (600 ㎖) 중의 에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (31.6 g, 203 mmol)의 용액에 MeOH 중의 NaOCH3 (0.5 M, 10.9 g, 203 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, THF (200 ㎖) 중의 2-(tert-부톡시)-N-히드록시아세트이미도일 클로라이드 Int-1a-12 (27.9 g, 169 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, Et2O (800 ㎖)에 붓고, 염수 (450 ㎖)로 세정하고, 농축시켜 미정제 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-5-시클로프로필이속사졸-4-카르복실레이트 Int-1b-12를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: DCM (600 ㎖) 중의 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-5-시클로프로필이속사졸-4-카르복실레이트 Int-1b-12 (38.4 g, 144 mmol)의 용액에 TFA (100 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 수성 NaHCO3을 사용하여 염기성 pH로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc (3×300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (400 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1)에 의하여 정제하여 에틸 5-시클로프로필-3-(히드록시메틸)이속사졸-4-카르복실레이트 Int-1c-12를 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.64 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.13 (m, 4H).
단계 4: 톨루엔 (500 ㎖) 중의 에틸 5-시클로프로필-3-(히드록시메틸)이속사졸-4-카르복실레이트 Int-1c-12 (16.1 g, 76.3 mmol), 2,6-디메틸페놀 (9.3 g, 76.3 mmol) 및 PPh3 (20 g, 76.3 mmol)의 용액에 DIAD (15.4 g, 76.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 15:1)에 의하여 정제하여 에틸 5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-카르복실레이트 Int-1d-12를 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.03 (d, J = 7.8, Hz, 2H), 6.96-6.87 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 4H).
단계 5: THF (250 ㎖) 중의 LiAlH4 (2.9 g, 77.6 mmol)의 용액에 에틸 5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-카르복실레이트 Int-1d-12 (16.3 g, 51.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:1)에 의하여 정제하여 (5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-12를 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.04 (d, J = 7.5, Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.10-0.96 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 256.1 (M-H2O+H)+.
중간체 Int -1- 13: 2 -(3-(2,6- 디클로로페닐 )-4-( 히드록시메틸 ) 이속사졸 -5-일)프로판-2-올
Figure 112017066505419-pct00051
중간체 Int-1-13은 WO2011/020615에 기재된 바와 같이 하여 합성하였다.
중간체 Int -2- 1: 4 -( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )이속사졸
Figure 112017066505419-pct00052
DCM (5 ㎖) 중의 (5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-1 (500 ㎎, 1.9 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (450 ㎎, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켜 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸 Int-2-1을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 Int -2- 2: 4 -( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필 -3-( 스피로[2.5]옥탄 -6-일)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00053
중간체 Int-2-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-2를 출발 물질로 하여 합성은 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸 Int-2-2를 제공하였다.
중간체 Int -2- 3: 4 -( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸
Figure 112017066505419-pct00054
중간체 Int-2-3은 WO2011/020615에 기재된 바와 같이 하여 합성하였다.
중간체 Int -2- 4: 4 -( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00055
중간체 Int-2-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-3을 출발 물질로 하여 합성은 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸 Int-2-4를 제공하였다.
중간체 Int -2- 5: 4 -( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2- 시클로프로필페닐 ) 이속사졸
Figure 112017066505419-pct00056
중간체 Int-2-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-4를 출발 물질로 하여 합성은 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸 Int-2-5를 제공하였다.
중간체 Int -2- 6: 4 -( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디메틸페닐 ) 이속사졸
Figure 112017066505419-pct00057
중간체 Int-2-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-5를 출발 물질로 하여 합성은 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸 Int-2-6을 제공하였다.
중간체 Int -2- 7: 5 -( 클로로메틸 )-4- 시클로프로필 -1-(2,6- 디클로로페닐 )-1H-피라졸
Figure 112017066505419-pct00058
중간체 Int-2-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올 Int-1-6을 출발 물질로 하여 합성은 5-(클로로메틸)-4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸 Int-2-7을 제공하였다.
중간체 Int -2- 8: 4 -( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2-( 트리플루오로메톡시 )페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00059
중간체 Int-2-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-7을 출발 물질로 하여 합성은 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 Int-2-8을 제공하였다.
중간체 Int -2- 9: 4 -( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2-( 트리플루오로메톡시 )페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00060
중간체 Int-2-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-8을 출발 물질로 하여 합성은 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸 Int-2-9를 제공하였다.
중간체 Int -2- 10: 4 -( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00061
중간체 Int-2-10은 WO2012/087519에 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 Int -2- 11: 5 -( 클로로메틸 )-4- 시클로프로필 -1-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐)-1H-피라졸
Figure 112017066505419-pct00062
중간체 Int-2-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올 Int-1-9를 출발 물질로 하여 합성은 5-(클로로메틸)-4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸 Int-2-11을 제공하였다.
중간체 Int -2- 12: 3 -(2,6- 비스(디플루오로메틸)페닐 )-4-( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필이속사졸
Figure 112017066505419-pct00063
중간체 Int-2-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-10을 출발 물질로 하여 합성은 3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-4-(클로로메틸)-5-시클로프로필이속사졸 Int-2-12를 제공하였다.
중간체 Int -2- 13: 4 -( 브로모메틸 )-3-(2,6- 디클로로페닐 )-5- 메틸이속사졸
Figure 112017066505419-pct00064
CH2Cl2 (100 ㎖) 중의 (3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메탄올 (5.0 g, 17.6 mmol)의 용액에 CBr4 (8.7 g, 26.4 mmol) 및 PPh3 (7.0 g, 26.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 4-(브로모메틸)-3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸 Int-2-13을 얻었다.
중간체 Int -2- 14: 4 -( 브로모메틸 )-3-(2,6- 디클로로페닐 )-5- 이소프로필이속사졸
Figure 112017066505419-pct00065
중간체 Int-2-13에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일)메탄올을 출발 물질로 하여 합성은 4-(브로모메틸)-3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸 Int-2-14를 제공하였다.
중간체 Int -2- 15: 2 -(4-( 클로로메틸 )-3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -5-일)프로판-2-올
Figure 112017066505419-pct00066
DCM (120 ㎖) 중의 2-(3-(2,6-디클로로페닐)-4-(히드록시메틸)이속사졸-5-일)프로판-2-올 Int-1-13 (6.8 g, 226 mmol)의 용액에 SOCl2 (17.2 ㎖, 237 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 포화 수성 NaCO3로 켄칭시키고, EtOAc (3×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 30:1)에 의하여 정제하여 2-(4-(클로로메틸)-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-5-일)프로판-2-올 Int-2-15를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.47-7.37 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 2.43(s, 1H), 1.75 (s, 6H).
중간체 Int -2- 16: 4 -( 클로로메틸 )-3-(2,6- 디클로로페닐 )-5-(2- 플루오로프로판 -2-일)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00067
DCM (80 ㎖) 중의 2-(4-(클로로메틸)-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-5-일)프로판-2-올 Int-2-15 (2.80 g, 9.1 mmol)의 용액에 DAST (1.5 ㎖, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 30:1)에 의하여 정제하여 4-(클로로메틸)-3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸 Int-2-16을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.47-7.37 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 1.87 (d, J =22.2 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 321.9 (M+1)+.
중간체 Int -2- 17: 4 -( 클로로메틸 )-5- 시클로프로필 -3-((2,6- 디메틸펜옥시 ) 메틸 )이속사졸
Figure 112017066505419-pct00068
중간체 Int-2-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-일)메탄올 Int-1-12를 출발 물질로 하여 합성은 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸 Int-2-17을 제공하였다.
중간체 Int -2- 18: 5 -( 브로모메틸 )-4- 시클로프로필 -1-(2,6- 디클로로페닐 )-1H-피라졸
Figure 112017066505419-pct00069
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 (4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올 Int-1-6 (283 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 CBr4 (497 ㎎, 1.5 mmol) 및 PPh3 (393 ㎎, 1.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 5-(브로모메틸)-4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸 Int-2-18을 얻었다.
중간체 Int -3의 합성에 대한 일반적인 절차 A
Figure 112017066505419-pct00070
무수 DMF 중의 NaH (오일 중의 60%; 2.0 eq.)의 0℃ 현탁액에 히드록시-아세탈 유도체 (1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, DMF (5 ㎖) 중의 할로메틸-Z (1.0 eq.)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 조심스럽게 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 선택된 중간체 Int-3을 얻었다.
중간체 Int -3의 합성에 대한 대안의 일반적인 절차 A2
Figure 112017066505419-pct00071
무수 THF (10 vol.) 중의 NaH (미네랄 오일 중의 60%, 1.3 eq.)의 현탁액에 0℃에서 무수 THF (3 vol.) 중의 스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올 Int-5-2 (1.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 브로모- 또는 클로로메틸-Z (1.2 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하고, NH4Cl (포화)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 선택된 중간체 Int-3a (다수의 이성질체) 및 Int-3-b (소수의 이성질체)를 얻었다. 소수의 이성질체는 단리되지 않을 수 있다.
중간체 Int -3- 1: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00072
일반적인 절차 A에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸 Int-2-1 (520 ㎎, 1.9 mmol) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸 Int-3-1을 합성하고, TLC에 의하여 정제하였다 (PE/EtOAc = 4:1).
중간체 Int -3- 2: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00073
일반적인 절차 A에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸 Int-2-2 (190 ㎎, 1.2 mmol) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸 Int-3-2를 합성하고, TLC (PE/EtOAc = 4:1)에 의하여 정제하였다.
중간체 Int -3- 3: 4 -((1,4- 디옥사디스피로[4.1.3.1]운데칸 -9- 일옥시 ) 메틸 )-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00074
일반적인 절차 A에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3 및 9-히드록시-1,4-디옥사디스피로[4.1.3.1]운데칸 Int-5-1로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사디스피로[4.1.3.1]운데칸-9-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-3-3을 합성하였다.
중간체 Int -3- 4: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00075
일반적인 절차 A에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-3-4를 합성하였다.
중간체 Int -3- 5: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00076
일반적인 절차 A에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸 Int-2-4 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸 Int-3-5를 합성하였다.
중간체 Int -3- 6: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00077
일반적인 절차 A에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸 Int-2-5 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸 Int-3-6을 합성하였다.
중간체 Int -3- 7: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00078
일반적인 절차 A에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸 Int-2-6 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸 Int-3-7을 합성하였다.
중간체 Int -3- 8: 5 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-4- 시클로프로필 -1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸
Figure 112017066505419-pct00079
일반적인 절차 A에 따라 5-(클로로메틸)-4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸 Int-2-7 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 5-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸 Int-3-8을 합성하였다.
중간체 Int -3- 9: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00080
일반적인 절차 A에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 Int-2-8 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 Int-3-9를 합성하였다.
중간체 Int -3- 10: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00081
일반적인 절차 A에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸 Int-2-9 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸 Int-3-10을 합성하였다.
중간체 Int -3- 11: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00082
일반적인 절차 A에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸 Int-2-10 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸 Int-3-11을 합성하였다.
중간체 Int -3- 12: 5 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-4- 시클로프로필 -1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸
Figure 112017066505419-pct00083
일반적인 절차 A에 따라 5-(클로로메틸)-4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸 Int-2-11 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 5-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸 Int-3-12를 합성하였다.
중간체 Int -3- 13: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-3-(2,6- 비스(디플루오로메틸)페닐 )-5-시클로프로필이속사졸
Figure 112017066505419-pct00084
일반적인 절차 A에 따라 3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-4-(클로로메틸)-5-시클로프로필이속사졸 Int-2-12 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 출발하여 중간체 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-5-시클로프로필이속사졸 Int-3-13을 합성하였다.
중간체 Int -3-14a 및 Int -3-14b: 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 ( Int -3-14a) 및 5-시클로프로필-3-(2,6- 디클로로페닐 )-4-(((( 1R,3r,5S )-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 ( Int -3-14b)
Figure 112017066505419-pct00085
일반적인 절차 A2에 따라 4-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (실시예 1로부터 중간체 1a)을 사용하여 표적 중간체를 혼합물로서 합성하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 분리된 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-14a 및 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,3r,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-14b를 얻었다.
중간체 Int-3-15: 5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-4-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00086
일반적인 절차 A2에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸 Int-2-4를 사용하여 중간체 5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-4-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 (Int-3-15)을 합성하였다.
중간체 Int-3-16: 5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00087
일반적인 절차 A2에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸 Int-2-10을 사용하여 중간체 5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 (Int-3-16)을 합성하였다.
중간체 Int -3-17a 및 Int -3-17b: 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 (Int-3-17a) 및 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-(((1R,3r,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 (Int-3-17b)
Figure 112017066505419-pct00088
일반적인 절차 A2에 따라 4-(브로모메틸)-3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸 Int-2-13을 사용하여 표적 중간체를 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 다수의 이성질체 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 Int-3-17a 및 소수의 이성질체 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-(((1R,3r,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 Int-3-17b를 얻었다.
중간체 Int -3- 18: 5 - 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )-4-(((( 1R,5S )-3- 메틸스피로 [비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00089
일반적인 절차 A2에 따라 (1R,5S)-3-메틸스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올 (500 ㎎, 2.75 mmol) Int-9-1 및 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3을 사용하여 표적 중간체를 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc =10:1)에 의하여 정제하여 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,5S)-3-메틸스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-18을 얻었다.
중간체 Int -3-19: 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,5S)-3-(디플루오로메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00090
일반적인 절차 A2에 따라 (1R,5S)-3-(디플루오로메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올 Int-9-2 및 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3을 사용하여 표적 중간체를 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc =10:1)에 의하여 정제하여 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,5S)-3-(디플루오로메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-19를 얻었다.
중간체 Int -3-20: 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,5S)-3-(메톡시메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00091
일반적인 절차 A2에 따라 (1R,5S)-3-(메톡시메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올 Int-9-3 및 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3을 사용하여 표적 중간체를 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc =10:1)에 의하여 정제하여 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,5S)-3-(메톡시메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-20을 얻었다.
중간체 Int -3- 21: 5 - 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )-4-(((( 3a'R,6a'S )-헥사히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'-일)옥시)메틸)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00092
일반적인 절차 A2에 따라 (3a'R,6a'S)-헥사히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'-올 Int-11-1 및 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3을 사용하여 표적 중간체를 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1)에 의하여 정제하여 단일 이성질체 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((3a'R,6a'S)-헥사히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-21을 얻었다.
중간체 Int -3- 22: 5 - 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )-4-((( 1R,4R )- 스피로 [비시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일옥시)메틸)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00093
일반적인 절차 A2에 따라 (1R,4R)-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-올 Int-11-2 및 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3을 사용하여 표적 중간체를 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1)에 의하여 정제하여 단일 이성질체 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-(((1R,4R)-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일옥시)메틸)이속사졸 Int-3-22를 얻었다.
중간체 Int -3-23: 5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00094
일반적인 절차 A2에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸 Int-2-17을 사용하여 중간체 5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 (Int-3-23)을 합성하였다.
중간체 Int -3- 24: 3 -(2,6- 디클로로페닐 )-5-이소프로필-4-((( 1R,3s,5S )- 스피로 [비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00095
일반적인 절차 A2에 따라 4-(브로모메틸)-3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸 Int-2-14를 사용하여 중간체 3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 (Int-3-24)을 합성하였다.
중간체 Int -3-25: 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00096
일반적인 절차 A2에 따라 4-(클로로메틸)-3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸 Int-2-16을 사용하여 중간체 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 (Int-3-25)을 합성하였다.
중간체 Int -3- 26: 2 -(3-(2,6- 디클로로페닐 )-4-((( 1R,3s,5S )- 스피로 [ 비시클로[3.2.1]옥탄 -8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸-5-일)프로판-2-올
Figure 112017066505419-pct00097
일반적인 절차 A2에 따라 2-(4-(클로로메틸)-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-5-일)프로판-2-올 Int-2-15를 사용하여 중간체 2-(3-(2,6-디클로로페닐)-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸-5-일)프로판-2-올 (Int-3-26)을 합성하였다.
중간체 Int -3- 27: 4 - 시클로프로필 -1-(2,6- 디클로로페닐 )-5-(((( 1R,3s,5S )- 스피로 [비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)-1H-피라졸
Figure 112017066505419-pct00098
일반적인 절차 A2에 따라 5-(브로모메틸)-4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸 Int-2-18을 사용하여 중간체 4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-5-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)-1H-피라졸 (Int-3-27)을 합성하였다.
중간체 Int -3- 28: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.4]노난 -7- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00099
건조 플라스크 내에서 DMA (10 ㎖) 중의 1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-올 (220 ㎎, 1.53 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액; 61 ㎎, 1.53 mmol)으로 처리하고, 40 분 동안 교반하였다. DMA (5 ㎖) 중의 4-(클로로메틸)-5- 시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (Int-2-3, 420 ㎎, 1.39 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 15 분 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시키고, EtOAc, 물로 희석하고, 분리하였다. 유기층을 염수로 4회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (ISCO 40g 실리카, 0-100% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 원하는 생성물 4-((1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (Int-3-28)을 얻었다.
중간체 Int-3-29: 4-(((1R,5S)-3-옥사스피로[비시클로[3.3.1]노난-9,2'-[1,3]디옥솔란]-7-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸
Figure 112017066505419-pct00100
THF (30 ㎖) 중의 NaH (미네랄 오일 중의 60%) (580 ㎎, 14.4 mmol)의 현탁액에 THF (10 ㎖) 중의 (1R,5S)-3-옥사스피로[비시클로[3.3.1]노난-9,2'-[1,3]디옥솔란]-7-올 Int-5-3 (570 ㎎, 2.88 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3 (1.2 g, 3.46 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 밤새 환류 교반하였다. 반응을 NH4Cl (포화)로 켄칭시키고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (2×20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의하여 정제하여 4-(((1R,5S)-3-옥사스피로[비시클로[3.3.1]노난-9,2'-[1,3]디옥솔란]-7-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-3-29를 얻었다.
중간체 Int -4의 합성을 위한 일반적인 절차 B
Figure 112017066505419-pct00101
아세톤 중의 선택된 케탈 Int-3 (1.0 eq.)의 용액에 수성 HCl (1M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 Int-4를 얻었다.
중간체 Int -4의 합성을 위한 대안의 일반적인 절차 B2
Figure 112017066505419-pct00102
아세톤/H2O (125 vol., 4:1, v:v) 중의 선택된 시클릭 케탈 Int-3(1.0 eq.)의 교반된 용액에 실온에서 p-TsOH (0.45 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 72 시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 수성 NaHCO3을 사용하여 혼합물의 pH를 약 pH = 8로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
중간체 Int -4- 1: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00103
일반적인 절차 B에 따라 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸 Int-3-1 (600 ㎎, 1.5 mmol) 및 수성 HCl (3 ㎖, 1M)로 출발하여 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-1을 합성하고, TLC (PE/EtOAc = 3:1)에 의하여 정제하였다.
중간체 Int -4- 2: 4 -((5- 시클로프로필 -3-( 스피로[2.5]옥탄 -6-일) 이속사졸 -4-일)메톡시)시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00104
일반적인 절차 B에 따라 ((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸 Int-3-2 (230 ㎎, 0.6 mmol) 및 수성 HCl (3 ㎖, 1M)로 출발하여 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-2를 합성하고, TLC (PE/EtOAc = 3:1)에 의하여 정제하였다.
중간체 Int -4- 3: 6 - ( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )스피로[3.3]헵탄-2-온
Figure 112017066505419-pct00105
일반적인 절차 B에 따라 수성 HCl 대신에 아세톤/H2O (1:1, 50 ㎖) 중의 4-((1,4-디옥사디스피로[4.1.3.1]운데칸-9-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-3-3 (500 ㎎) 및 p-TsOH (210 ㎎)로 출발하여 중간체 6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)스피로[3.3]헵탄-2-온 Int-4-3을 합성하였다.
중간체 Int -4- 4: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00106
일반적인 절차 B에 따라 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-3-4로 출발하여 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4를 합성하였다.
중간체 Int -4- 5: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐) 이속사졸 -4-일)메톡시)시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00107
일반적인 절차 B에 따라 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸 Int-3-5로 출발하여 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-5를 합성하였다.
중간체 Int -4- 6: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(2- 시클로프로필페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00108
일반적인 절차 B에 따라 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸 Int-3-6으로 출발하여 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-6을 합성하였다.
중간체 Int -4- 7: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디메틸페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00109
일반적인 절차 B에 따라 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸 Int-3-7로 출발하여 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-7을 합성하였다.
중간체 Int -4- 8: 4 -((4- 시클로프로필 -1-(2,6- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)메톡시)시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00110
일반적인 절차 B에 따라 5-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸 Int-3-8로 출발하여 중간체 4-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-8을 합성하였다.
중간체 Int -4- 9: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(2-( 트리플루오로메톡시 )페닐) 이속사졸 -4-일)메톡시)시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00111
일반적인 절차 B에 따라 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 Int-3-9로 출발하여 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-9를 합성하였다.
중간체 Int -4- 10: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(2-( 디플루오로메틸 )페닐) 이속사졸 -4-일)메톡시)시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00112
일반적인 절차 B에 따라 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸 Int-3-10으로 출발하여 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-10을 합성하였다.
중간체 Int -4- 11: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 이속사졸 -4-일)메톡시)시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00113
일반적인 절차 B에 따라 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸 Int-3-11로 출발하여 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-11을 합성하였다.
중간체 Int -4- 12: 4 -((4- 시클로프로필 -1-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐)-1H- 피라졸 -5-일)메톡시)시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00114
일반적인 절차 B에 따라 5-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸 Int-3-12로 출발하여 중간체 4-((4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-12를 합성하였다.
중간체 Int -4- 13: 4 -((3-(2,6- 비스(디플루오로메틸)페닐 )-5- 시클로프로필이속사졸 -4-일)메톡시)시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00115
일반적인 절차 B에 따라 4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)메틸)-3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-5-시클로프로필이속사졸 Int-3-13으로 출발하여 중간체 4-((3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-13을 합성하였다.
중간체 Int -4-14a: ( 1R,3s,5S )-3- ( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00116
일반적인 절차 B2에 따라 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-14a로 출발하여 중간체 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로-[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-14a를 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 5H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 405.6 (M+1)+.
중간체 Int -4-14b: ( 1R,3r,5S )-3- ( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00117
일반적인 절차 B2에 따라 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,3r,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-14b로 출발하여 중간체 (1R,3r,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-14b를 합성하였다.
중간체 Int -4-15: ( 1R,3s,5S )-3- ( (5- 시클로프로필 -3-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00118
일반적인 절차 B2에 따라 5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-4-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-15로 출발하여 중간체 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-15를 합성하였다.
중간체 Int -4-16: ( 1R,3s,5S )-3- ( (5- 시클로프로필 -3-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00119
일반적인 절차 B2에 따라 5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-16으로 출발하여 중간체 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-16을 합성하였다.
중간체 Int -4-17: ( 1R,3s,5S )-3- ((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸 -4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00120
일반적인 절차 B2에 따라 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 Int-3-17a로 출발하여 중간체 (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-17을 합성하였다.
중간체 Int -4-18: ( 1R,3r,5S )-3- ((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸 -4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00121
일반적인 절차 B2에 따라 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-(((1R,3r,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 Int-3-17b로 출발하여 중간체 (1R,3r,5S)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-18을 합성하였다.
중간체 Int -4-19: ( 1R,5S )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-3-메틸비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00122
일반적인 절차 B에 따라 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,5S)-3-메틸스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-18로 출발하여 중간체 (1R,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-메틸비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-19를 합성하였다.
중간체 Int -4-20: ( 1R,5S )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-3-(디플루오로메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00123
일반적인 절차 B에 따라 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,5S)-3-(디플루오로메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-19로 출발하여 중간체 (1R,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-(디플루오로메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-20을 합성하였다.
중간체 Int -4-21: ( 1R,5S )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00124
일반적인 절차 B에 따라 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,5S)-3-(메톡시메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-20으로 출발하여 중간체 (1R,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-21을 합성하였다.
중간체 Int -4-22: ( 3aR,6aS )-5-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-온
Figure 112017066505419-pct00125
일반적인 절차 B에 따라 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((3a'R,6a'S)-헥사히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-3-21로 출발하여 중간체 (3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-온 Int-4-22를 합성하고, 단일 이성질체로서 단리시켰다. 키랄 HPLC (OZ-H 4.6×250 ㎜ 칼럼 5 ㎛; 용리액: CO2/MeOH 65:35, (0.2% NH4OMe); 유량: 1.95 ㎖/분; w = 214 내지 359 ㎚; T = 40.1℃): 체류 시간 2.94 min (소수의 이성질체 (4%), 3.36 min에서). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.41-7.32 (m, 3H), 4.21 (s, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H).
중간체 Int -4-23: ( 1R,4R )-5- ( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)비시클로[2.2.1]헵탄-2-온
Figure 112017066505419-pct00126
일반적인 절차 B에 따라 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-(((1R,4R)-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일옥시)메틸)이속사졸 Int-3-22로 출발하여 중간체 (1R,4R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 Int-4-23을 합성하였다.
중간체 Int -4-24: ( 1R,3s,5S )-3- ( (5- 시클로프로필 -3-((2,6- 디메틸펜옥시 ) 메틸 )이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00127
일반적인 절차 B에 따라 5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 Int-3-23으로 출발하여 중간체 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-24를 합성하였다.
중간체 Int -4-25: ( 1R,3s,5S )-3- ( (3-(2,6- 디클로로페닐 )-5- 이소프로필이속사졸 -4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00128
일반적인 절차 B에 따라 3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 Int-3-24로 출발하여 중간체 (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-25를 합성하였다.
중간체 Int -4-26: ( 1R,3s,5S )-3- ( (3-(2,6- 디클로로페닐 )-5-(2- 플루오로프로판 -2-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00129
일반적인 절차 B에 따라 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸 Int-3-25로 출발하여 중간체 (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-26을 합성하였다.
중간체 Int -4-27: ( 1R,3s,5S )-3- ( (3-(2,6- 디클로로페닐 )-5-(2-히드록시프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00130
일반적인 절차 B에 따라 2-(3-(2,6-디클로로페닐)-4-(((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일옥시)메틸)이속사졸-5-일)프로판-2-올 Int-3-26으로 출발하여 중간체 (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-히드록시프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-27을 합성하였다.
중간체 Int -4-28: ( 1R,3s,5S )-3- ( (4- 시클로프로필 -1-(2,6- 디클로로페닐 )-1H-피라졸-5-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온
Figure 112017066505419-pct00131
일반적인 절차 B2에 따라 4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-5-((((1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)-1H-피라졸 Int-3-27로 출발하여 중간체 (1R,3s,5S)-3-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-28을 합성하였다.
중간체 Int -4- 29: 3 -((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)시클로펜타논
Figure 112017066505419-pct00132
THF (5 ㎖) 중의 4-((1,4-디옥사스피로[4.4]노난-7-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (Int-3-28, 130 ㎎, 0.32 mmol)의 용액을 1N HCl (5 ㎖)으로 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 처리하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (ISCO 12g 골드(Gold) 실리카, 0-1005 EtOAc/헥산)에 의한 정제로 생성물 3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로펜타논 Int-4-29를 얻었다.
중간체 Int -4-30: ( 1R,5S )-7-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-3-옥사비시클로[3.3.1]노난-9-온
Figure 112017066505419-pct00133
일반적인 절차 B2에 따라 4-(((1R,5S)-3-옥사스피로[비시클로[3.3.1]노난-9,2'-[1,3]디옥솔란]-7-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-3-29로 출발하여 중간체 (1R,5S)-7-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-옥사비시클로[3.3.1]노난-9-온 Int-4-30을 합성하였다.
중간체 Int -5- 1: 9 -히드록시-1,4-디옥사디 스피로[4.1.3.1]운데칸
Figure 112017066505419-pct00134
단계 1: MeOH (50 ㎖) 중의 스피로[3.3]헵탄-2,6-디온 (R. A. Weatherhead et al., J. Org . Chem . 2009, 74, 8773에 의하여 합성함) (1.0 g, 8.0 mmol)의 용액에 NaBH4 (76 ㎎, 2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl (10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-온 Int-5a-1을 얻었다.
단계 2: 톨루엔 (50 ㎖) 중의 6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-온 Int-5a-1 (500 ㎎, 4.0 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (0.5 g, 8.0 mmol) 및 p-TsOH (70 ㎎, 0.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 수성 NaHCO3 (10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 9-히드록시-1,4-디옥사디스피로[4.1.3.1]운데칸 Int-5-1을 얻었다.
중간체 Int -5-2: 스피로 [ 비시클로[3.2.1]옥탄 -8,2'-[1, 3]디옥솔란 ]-3-올
Figure 112017066505419-pct00135
단계 1: MeOH (100 ㎖) 중의 파라포름알데히드 (15 g, 0.5 mol), 아세토페논 (60 g, 0.5 mol) 및 K2CO3 (700 ㎎)의 용액을 7 일 동안 실온에서 교반한 후, 물 (1 ℓ)에 부었다. 혼합물을 HCl (진한)로 산성화하고, EtOAc (4×500 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (2×200 ㎖)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류 미정제 생성물 3-메톡시-2-(메톡시메틸)-1-페닐프로판-1-온 Int-5a-2를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 미정제 3-메톡시-2-(메톡시메틸)-1-페닐프로판-1-온 Int-5a-2를 진한 HCl (50 ㎖) 중에 실온에서 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3×200 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2×100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-클로로-2-(클로로메틸)-1-페닐프로판-1-온 Int-5b-2를 얻었다.
단계 3: MeCN (15 ㎖) 중의 3-클로로-2-(클로로메틸)-1-페닐프로판-1-온 Int-5b-2 (1.08 g, 5.0 mmol), 1-(시클로펜트-1-엔-1-일)피롤리딘 (680 ㎎, 5.0 mmol) 및 TEA (610 ㎎, 6.0 mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 ㎖)로 희석하고, 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (1R,5S)-3-벤조일비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-5c-2를 얻었다.
단계 4: 톨루엔 (10 ㎖) 중의 (1R,5S)-3-벤조일비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-5c-2 (700 ㎎, 3.0 mmol), 에탄-1,2-디올 (200 ㎎, 3.0 mmol) 및 p-TsOH (30 ㎎)의 용액을 밤새 환류 가열하고, NaHCO3 (포화 수용액)에 붓고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 페닐((1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)메타논 Int-5d-2를 얻었다.
단계 5: 페닐((1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)메타논 Int-5d-2 (2.07 g, 7.61 mmol), 포타슘 tert-부톡시드 (1.23 g, 10.4 mmol) 및 tert-부틸 알콜 (25 ㎖)의 혼합물에 헥사메틸인산 트리아미드 (25 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 교반하면서 O2로 포화시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2×20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-온 Int-5e-2를 얻었다.
단계 6: MeOH/DCM (10 ㎖/40 ㎖) 중의 (1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-온 Int-5e-2 (5.0 g, 18 mmol)의 혼합물에 교반 하에서 NaBH4 (1.36 g, 36 mmol)를 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 (1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올 Int-5-2를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 Int -5-3: ( 1R,5S )-3- 옥사스피로 [ 비시클로[3.3.1]노난 -9,2'-[1, 3]디옥솔란 ]-7-올
Figure 112017066505419-pct00136
단계 1: CH3CN (150 ㎖) 중의 3-클로로-2-(클로로메틸)-1-페닐프로판-1-온 Int-5b-2 (10 g, 45.8 mmol), 1-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘 (7.0 g, 45.8 mmol) 및 TEA (5.0 g, 50.0 mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (150 ㎖)로 희석하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (1R,5S)-7-벤조일-3-옥사비시클로[3.3.1]노난-9-온 Int-5a-3을 얻었다.
단계 2: 톨루엔 (100 ㎖) 중의 (1R,5S)-7-벤조일-3-옥사비시클로[3.3.1]노난-9-온 Int-5a-3 (7.8 g, 32.0 mmol), 에탄-1,2-디올 (2.4 g, 38.4 mmol) 및 p-TsOH (500 ㎎)의 용액을 밤새 환류 가열하고, NaHCO3 (수성)에 붓고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 페닐((1R,5S)-3-옥사스피로[비시클로[3.3.1]노난-9,2'-[1,3]디옥솔란]-7-일)메타논 Int-5b-3을 얻었다.
단계 3: 페닐((1R,5S)-3-옥사스피로[비시클로[3.3.1]노난-9,2'-[1,3]디옥솔란]-7-일)메타논 Int-5b-3 (7.5 g, 26.0 mmol), 포타슘 tert-부톡시드 (3.4 g, 30.0 mmol) 및 tert-부틸 알콜 (100 ㎖)의 혼합물에 헥사메틸인산 트리아미드 (100 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 교반하면서 O2로 포화시켰다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의하여 결정함), 물 (1 ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (2×100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (1R,5S)-3-옥사스피로[비시클로[3.3.1]노난-9,2'-[1,3]디옥솔란]-7-온 Int-5c-3을 얻었다.
단계 4: MeOH/DCM (10 ㎖/40 ㎖) 중의 (1R,5S)-3-옥사스피로[비시클로[3.3.1]노난-9,2'-[1,3]디옥솔란]-7-온 Int-5c-3 (1.0 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (760 ㎎, 20.0 mmol)을 여러 부분으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (1R,5S)-3-옥사스피로[비시클로[3.3.1]노난-9,2'-[1,3]디옥솔란]-7-올 Int-5-3을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 Int -6- 1: 2 - 브로모 -4- 플루오로벤조[d]티아졸 -6- 카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00137
단계 1: AcOH (50 ㎖) 중의 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴 (2.0 g, 14.7 mmol) 및 포타슘 티오시아니드 (5.7 g, 59 mmol)의 교반된 용액에 AcOH (5 ㎖) 중의 브로민 (2.3 g, 14.7 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 빙수 (100 ㎖)에 부었다. 수산화암모늄 용액 (28%)을 pH 8로 첨가하고, 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴 Int-6a-1을 얻었다.
단계 2: MeCN (100 ㎖) 중의 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴 Int-6a-1 (2.0 g, 10 mmol), tert-BuONO (1.5 g, 15 mmol) 및 CuBr2 (3.3 g, 15 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (100 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 Int-6-1을 얻었다.
중간체 Int -6- 2: 2 ,6- 디브로모 -7- 플루오로벤조[d]티아졸
Figure 112017066505419-pct00138
단계 1: 아세톤 (60 ㎖) 중의 4-브로모-2,3-디플루오로아닐린 (7.66 g, 36.8 mmol)의 용액에 얼음 냉각 하에서 벤조일 이소티오시아네이트 (9.02 g, 55.2 mmol)를 적하하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 헥산으로 세정하였다. 얻은 생성물을 감압 하에서 건조시켜 N-((4-브로모-2,3-디플루오로페닐)카르바모티오일)벤즈아미드 Int-6a-2를 얻었다.
단계 2: 메탄올 (20 ㎖) 중의 N-((4-브로모-2,3-디플루오로페닐)카르바모티오일)벤즈아미드 Int-6a-2 (10.9 g, 29.5 mmol)의 현탁액에 2N NaOH (148 ㎖, 295 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (3×300 ㎖)로 추출하고, 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)티오우레아 Int-6b-2를 얻었다.
단계 3: 무수 DMF (50 ㎖) 중의 수소화나트륨 (60%; 4.01 g, 100 mmol)의 용액에 1-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)티오우레아 Int-6b-2 (6.69 g, 25.1 mmol)를 빙냉 하에서 15 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하고, 3 시간 동안 80℃에서 교반하고, 냉각하고, 포화 NH4Cl 용액 및 물로 희석하고, EtOAc (3×200 ㎖)로 추출하고, 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE=1:1)에 의하여 정제하여 6-브로모-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 Int-6c-2를 얻었다.
단계 4: MeCN (50 ㎖) 중의 6-브로모-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 Int-6c-2 (3.71 g, 15.0 mmol)의 용액에 이소펜틸 니트라이트 (2.64 g, 22.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, CuBr (4.31 g, 30.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (300 ㎖)를 첨가하고, 용액을 물 (2×50 ㎖), 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc=20:1)에 의하여 정제하여 2,6-디브로모-7-플루오로벤조[d]티아졸 Int-6-2를 얻었다.
중간체 Int -6- 3: 2 ,6- 디브로모 -5,7- 디플루오로벤조[d]티아졸
Figure 112017066505419-pct00139
중간체 Int-6-2 (단계 4)에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 6-브로모-5,7-디플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 출발 물질로 하여 합성은 2,6-디브로모-5,7-디플루오로벤조[d]티아졸 Int-6-3을 제공하였다.
중간체 Int -6- 4: 2 ,6- 디브로모 -5- 플루오로벤조[d]티아졸
Figure 112017066505419-pct00140
중간체 Int-6-2 (단계 4)에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 6-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 출발 물질로 하여 합성은 2,6-디브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸 Int-6-4를 제공하였다.
중간체 Int -6- 5: 6 - 브로모 -4- 플루오로벤조[d]티아졸 -2- 아민
Figure 112017066505419-pct00141
단계 1: AcOH (25 ㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린 (2.00 g, 10.5 mmol)의 용액에 KSCN (4.0 g, 42.0 mmol)을 실온에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 맑은 용액이 될 때까지 교반하였다. 그 후, AcOH (10 ㎖) 중의 브로민 (1.85 g, 10.5 mmol)을 실온에서 15 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 중에 형성된 침전물을 여과에 의하여 제거하였다. 여과액을 물 (100 ㎖)에 붓고, 이를 진한 NH4OH로 pH 8-9로 염기화하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과에 의하여 수집하여 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의하여 정제하여 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 Int-6a-5를 얻었다.
단계 2: MeCN (10 ㎖) 중의 브로민화구리 (II) (770 ㎎, 3.5 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 니트라이트 (1.0 ㎖, 7.5 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 Int-6a-5 (800 ㎎, 3.2 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2,6-디브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸 Int-6-5를 얻었다.
중간체 Int -6- 6: 2 - 브로모퀴놀린 -5- 카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00142
단계 1: DCM (30 ㎖) 중의 퀴놀린-5-카르보니트릴 (1.06 g, 9.60 mmol)의 용액에 m-CPBA (2.48 g, 14.40 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2:1)에 의하여 정제하여 5-시아노퀴놀린 1-옥시드 Int-6a-6을 얻었다.
단계 2: 5-시아노퀴놀린 1-옥시드 Int-6a-6 (1.13 g, 6.66 mmol) 및 POBr3 (5.65 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 55℃로 1 시간 동안 가열한 후, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1)에 의하여 정제하여 2-브로모퀴놀린-5-카르보니트릴 Int-6-6을 얻었다.
중간체 Int -6- 7: 6 - 브로모 -1-이소프로필-1H- 인다졸 -3- 카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00143
무수 DMF (5 ㎖) 중의 6-브로모-1H-인다졸-3-카르보니트릴 (220 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 NaH (48 ㎎, 1.2 mmol, 미네랄 오일 중에 현탁된 60%)를 일부분씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이소프로필 아이오다이드 (200 ㎎, 1.2 mmol)를 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 물 (20 ㎖)에 붓고, 침전물을 수집하여 표제 화합물 6-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르보니트릴 Int-6-7을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 Int -6- 8: 7 - (1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]티아졸
Figure 112017066505419-pct00144
톨루엔 (50 ㎖) 중의 벤조[d]티아졸-7-카르브알데히드 (4.2 g, 25.6 mmol), p-TsOH (100 ㎎) 및 에탄-1,2-디올 (3.0 ㎖)의 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 ㎖)로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 그 후, 용액을 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 7-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]티아졸 Int-6-8을 얻었다.
중간체 Int -6- 9: 6 - 아이오도퀴놀린 -4- 카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00145
단계 1: DMF (50 ㎖) 중의 4-클로로-6-니트로퀴놀린 (5.0 g, 24.0 mmol), Zn(CN)2 (5.6 g, 48.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.16 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시켰다. 혼합물을 125℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 그 후, 혼합물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의하여 정제하여 6-니트로퀴놀린-4-카르보니트릴 Int-6a-9를 얻었다.
단계 2: MeOH (20 ㎖) 중의 6-니트로퀴놀린-4-카르보니트릴 Int-6a-9 (2.2 g, 11.1 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(OH)2 (200 ㎎)를 첨가하였다. 반응을 H2 대기 하에서 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜 6-아미노퀴놀린-4-카르보니트릴 Int-6b-9를 얻었다.
단계 3: 물 (10 ㎖) 중의 6-아미노퀴놀린-4-카르보니트릴 Int-6b-9 (1.83 g, 10.8 mmol)의 혼합물에 진한 HCl (3 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 고체를 용해시켰다. 그 후, 물 (5 ㎖) 중의 NaNO2 (1.4 g, 20.3 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반한 후, 물 (5 ㎖) 중의 KI (5.0 g, 30.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의하여 정제하여 6-아이오도퀴놀린-4-카르보니트릴 Int-6-9를 얻었다.
중간체 Int -6-10: (5- 브로모벤조[d]이소티아졸 -3-일)메탄올
Figure 112017066505419-pct00146
MeOH (30 ㎖) 중의 메틸 5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 (2.8 g, 10.3 mmol)의 용액에 실온에서 NaBH4 (760 ㎎, 20.0 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 0.1N HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 (5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-일)메탄올 Int-6-10을 얻었다.
중간체 Int -6- 11: 6 - 브로모 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 및 6- 브로모 -3-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘의 혼합물
Figure 112017066505419-pct00147
THF (3 ㎖) 중의 NaH (미네랄 오일 중의 60%, 120 ㎎, 3.0 mmol)의 현탁액에 0℃에서 THF (8 ㎖) 중의 6-브로모-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (400 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, SEM-Cl (500 ㎎, 3.0 mmol)을 0℃에서 적가하고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 반응을 NH4Cl (포화)로 켄칭시키고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (2×20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의하여 정제하여 Int-6-11을 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 및 6-브로모-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘의 혼합물로서 얻었다.
중간체 Int -6-12: 에틸 2-(5-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸 -4-일)아세테이트
Figure 112017066505419-pct00148
단계 1: 무수 THF (40 ㎖) 중의 에틸 2-이소시아노아세테이트 (10.0 g, 88.4 mmol) 및 DBU (13.2 g, 88.4 mmol)의 혼합물에 0℃에서 무수 THF (50 ㎖) 중의 TFAA (18.7 g, 89 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, H2O (100 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 에틸 5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 Int-6a-12를 얻었다.
단계 2: 5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 Int-6a-12 (4.8 g, 23.0 mmol), 1N NaOH (30 ㎖) 및 MeOH (50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 1N HCl을 사용하여 pH를 pH = 2로 조절하였다. 잔류물을 EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복실산 Int-6b-12를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: DCM (10 ㎖) 중의 5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복실산 Int-6b-12 (1.6 g, 8.84 mmol)의 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시킨 후, (COCl)2 (2.18 g, 22.1 mmol)를 적가하였다. 적가 후, 촉매량의 DMF (40 ㎕)를 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르보닐 클로라이드 Int-6c-12를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 무수 ACN/THF (15/15 ㎖) 중의 미정제 5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르보닐 클로라이드 Int-6c-12 (2.2 g, 8.84 mmol, th.)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TMSCHN2 (헥산 중의 2.0 M, 9.0 ㎖, 18 mmol)을 5 분에 걸쳐 Ar 대기 하에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응을 묽은 AcOH (0.5 N)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (2×10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-디아조-1-(5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)에탄-1-온 Int-6d-12를 얻었다.
단계 5: EtOH (5 ㎖) 중의 2-디아조-1-(5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)에탄-1-온 Int-6d-12 (1.0 g, 0.49 mmol)의 용액에 Ag2O (556 ㎎, 0.245 mmol)를 여러 부분으로 나누어 5 분에 걸쳐 Ar 대기 하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 광으로부터 차단하고, 50℃로 가열하고, 교반을 밤새 지속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®의 짧은 패드 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)아세테이트 Int-6-12를 얻었다.
중간체 Int -7- 1: 3 -((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )시클로부타논
Figure 112017066505419-pct00149
단계 1: 무수 DMF(10 ㎖) 중의 3-(벤질옥시)시클로부탄올 (356 ㎎, 2.00 mmol)의 용액에 NaH (60%, 160 ㎎, 4.00 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3 (602 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:1)에 의하여 정제하여 4-((3-(벤질옥시)시클로부톡시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-7a-1을 얻었다.
단계 2: MeOH (20 ㎖) 중의 4-((3-(벤질옥시)시클로부톡시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-7a-1 (614 ㎎, 1.38 mmol)의 용액에 Pd/C (150 ㎎)를 Ar 하에서 첨가한 후, 밤새 H2 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로부탄올 Int-7b-1을 얻었다.
단계 3: MeCN (10 ㎖) 및 H2O (3 ㎖) 중의 3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로부탄올 Int-7b-1 (294 ㎎, 0.83 mmol)의 용액에 아이오도벤젠 디아세테이트 (869 ㎎, 2.70 mmol) 및 TEMPO (240 ㎎, 1.35 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 Na2CO3로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4:1)에 의하여 정제하여 3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로부타논 Int-7-1을 얻었다.
중간체 Int -8- 1: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-2,2-디메틸시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00150
단계 1: 무수 THF (120 ㎖) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (12.0 g, 76.5 mmol)의 용액에 NaH (60%, 6.12 g, 153 mmol)를 Ar 하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, MeI (27.2 g, 191 mmol)를 첨가하고, 10℃에서 밤새 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1)에 의하여 정제하여 7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 Int-8a-1을 얻었다.
단계 2: MeOH (55 ㎖) 중의 7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 Int-8a-1 (5.76 g, 31.3 mmol)의 용액에 NaBH4 (3.57 g, 93.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 Int-8b-1을 얻었다.
단계 3: 무수 DMF (8 ㎖) 중의 7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 Int-8b-1 (500 ㎎, 2.69 mmol)의 용액에 NaH (60%, 215 ㎎, 5.38 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (549 ㎎, 3.23 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1)에 의하여 정제하여 8-(벤질옥시)-7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 Int-8c-1을 얻었다.
단계 4: 아세톤(10 ㎖) 중의 8-(벤질옥시)-7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 Int-8c-1 (404 ㎎, 1.46 mmol)의 용액에 HCl (2N, 1 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(벤질옥시)-3,3-디메틸시클로헥사논 Int-8d-1을 얻었다.
단계 5: MeOH (8 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-3,3-디메틸시클로헥사논 Int-8d-1 (265 ㎎, 1.14 mmol)의 용액에 NaBH4 (181 ㎎, 4.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(벤질옥시)-3,3-디메틸시클로헥산올 Int-8e-1을 얻었다.
단계 6: 무수 DMSO (10 ㎖) 중의 4-(벤질옥시)-3,3-디메틸시클로헥산올 Int-8e-1 (229 ㎎, 0.98 mmol)의 용액에 NaH (60%, 78 ㎎, 1.96 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3 (602 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 6:1)에 의하여 정제하여 4-(((4-(벤질옥시)-3,3-디메틸시클로헥실)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-8f-1을 얻었다.
단계 7: MeOH (8 ㎖) 중의 4-(((4-(벤질옥시)-3,3-디메틸시클로헥실)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-8f-1 (218 ㎎, 0.44 mmol)의 용액에 Pd 블랙 (50 ㎎)을 N2 하에서 첨가한 후, 포름산 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과한 후, 여과액을 수성 NaHCO3로 세정하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2,2-디메틸시클로헥산올 Int-8g-1을 얻었다.
단계 8: DCM (10 ㎖) 중의 PCC (148 ㎎, 0.69 mmol)의 용액에 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2,2-디메틸시클로헥산올 Int-8g-1 (186 ㎎, 0.46 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4:1)에 의하여 정제하여 라세미 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2,2-디메틸시클로헥사논 Int-8-1을 얻었다.
중간체 Int -8- 2: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-3,3-디메틸시클로헥사논
Figure 112017066505419-pct00151
단계 1: 무수 DMSO (5 ㎖) 중의 7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 Int-8b-1 (372 ㎎, 2.00 mmol)의 용액에 NaH (60%, 160 ㎎, 4.00 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-2-3 (602 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:1)에 의하여 정제하여 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-(((7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-8a-2를 얻었다.
단계 2: 아세톤 (5 ㎖) 중의 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-(((7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)옥시)메틸)이속사졸 Int-8a-2 (375 ㎎, 0.83 mmol)의 용액에 HCl (2N, 1 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 라세미 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3,3-디메틸시클로헥사논 Int-8-2를 얻었다.
중간체 Int -8-3: ( 1R,3S,5s,7s )-5-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)아다만탄-2-온
Figure 112017066505419-pct00152
THF (10 ㎖) 중의 NaH (120 ㎎, 3.0 mmol; 미네랄 오일 중의 60%)의 현탁액에 0℃에서 무수 THF (3 ㎖) 중의 5-히드록시아다만탄-2-온 (500 ㎎, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 무수 THF (5 ㎖) 중의 4-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (실시예 1, 단계 1) (1.15 g, 3.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 하에서 교반하고, 냉각하고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (2×20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (1R,3S,5s,7s)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-온 Int-8-3을 얻었다.
중간체 Int -9-1: ( 1R,5S )-3- 메틸스피로 [ 비시클로[3.2.1]옥탄 -8,2'-[1, 3]디옥솔란 ]-3-올
Figure 112017066505419-pct00153
THF (10 ㎖) 중의 (1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-온 (500 ㎎, 2.75 mmol) Int-5e-2의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (4 ㎖, THF 중의 1M)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl (30 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카-겔 칼럼 (PE/EtOAc =5:1)에 의하여 정제하여 (1R,5S)-3-메틸스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올의 1종의 이성질체 Int-9-1을 얻었다.
중간체 Int -9-2: ( 1R,5S )-3- (디플루오로메틸)스피로[비시클로[3.2.1] 옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올
Figure 112017066505419-pct00154
단계 1: THF (20 ㎖)/HMPA (2.0 ㎖) 중의 (1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-온 (500 ㎎, 2.75 mmol) Int-5e-2 (1.0 g, 5.5 mmol) 및 PhSO2CF2H (1.1 g, 5.5 mmol)의 용액에 LiHMDS (5.5 ㎖, THF 중의 1M)를 -78℃에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액 (30 ㎖)으로 -78℃에서 희석한 후, Et2O (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =6:1)에 의하여 정제하여 (1R,5S)-3-(디플루오로메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일 벤젠술포네이트 Int-9a-2를 얻었다.
단계 2: 무수 MeOH (50 ㎖) 중의 (1R,5S)-3-(디플루오로메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일 벤젠술포네이트 Int-9a-2 (1.7 g, 4.5 mmol) 및 Na2HPO4 (1.9 g, 13.5 mmol)의 용액에 Na/Hg 아말감 (Hg 중의 10 중량% Na, 알짜 나트륨 함유량 13.5 mmol)을 -20℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 -20℃ 내지 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 액체 상을 기울려 따르고, 고체 잔류물을 Et2O로 세정하였다. 그 후, 고체를 원소 황 분말로 처리하여 수은 잔류물을 분해하였다. 합한 유기상의 용매를 진공 하에서 제거하고, 염수 (50 ㎖)로 희석하고, Et2O로 3회로 추출하였다. 합한 에테르 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (PE/EtOAc =5:1)에 의하여 정제하여 (1R,5S)-3-(디플루오로메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올의 1종의 이성질체 Int-9-2를 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.48 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.85 (s, 4H), 1.95-1.89 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H).
중간체 Int -9-3: ( 1R,5S )-3- (메톡시메틸)스피로[비시클로[3.2.1] 옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올
Figure 112017066505419-pct00155
단계 1: DMSO (10 ㎖) 중의 트리메틸-옥소-술포늄 아이오다이드 (500 ㎎, 2.2 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중의 60%) (182 ㎎, 4.5 mmol)를 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DMSO (4.0 ㎖) 중의 (1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-온 (500 ㎎, 2.75 mmol) Int-5e-2 (376 ㎎, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O (30 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1)에 의하여 정제하여 옥시란 Int-9a-3을 얻었다.
단계 2: CH3OH (15 ㎖) 중의 옥시란 Int-9a-3 (324 ㎎, 1.6 mmol)의 용액에 CH3ONa (268 ㎎, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3:1)에 의하여 정제하여 (1R,5S)-3-(메톡시메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올의 1종의 이성질체 Int-9-3을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.90 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.98-1.95 (m, 4H), 1.92-1.68 (m, 6H).
중간체 Int -9-4: ( 1R,5S )-8- ( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-3-온
Figure 112017066505419-pct00156
단계 1: MeOH/DCM (10 ㎖/40 ㎖) 중의 (1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-온 Int-5e-2 (7.0 g, 38.5 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (1.46 g, 38.5 mmol)을 여러 부분으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=1:3)에 의하여 정제하여 순수한 엑소 이성질체 (1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올 Int-9a-4를 얻었다.
단계 2: 무수 DMF (20 ㎖) 중의 화합물 (1R,3s,5S)-스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-올 Int-9a-4 (1.2 g, 6.5 mmol)에 NaH (오일 중의 60%; 782 ㎎, 19.5 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고, BnBr (1.67 g, 9.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, NH4Cl (40 ㎖)의 포화 용액으로 서서히 희석하고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (2×20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=1:8)에 의하여 정제하여 (1R,3s,5S)-3-(벤질옥시)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란] Int-9b-4를 얻었다. 키랄 HPLC (OJ-H 4.6×250 ㎜ 칼럼 5 ㎛; 용리액: CO2/MeOH 4:1, (0.2% NH4OMe) 유량: 2.4 ㎖/분; w = 214 내지 359 ㎚; T = 39.8℃): 체류 시간 3.40 min.
단계 3: 아세톤 (30 ㎖) 중의 화합물 (1R,3s,5S)-3-(벤질옥시)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란] Int-9b-4 (1.52 g, 5.54 mmol)에 2N HCl (8 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=1:6)에 의하여 정제하여 (1R,3s,5S)-3-(벤질옥시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-9c-4를 얻었다.
단계 4: MeOH (20 ㎖) 중의 화합물 (1R,3s,5S)-3-(벤질옥시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-9c-4 (892 ㎎, 3.87 mmol)에 NaBH4 (366 ㎎, 9.68 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=1:3)에 의하여 정제하여 (1R,3s,5S)-3-(벤질옥시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 Int-9d-4를 단일 이성질체로서 얻었다. 키랄 HPLC (AD-H 4.6×250 ㎜ 칼럼 5 ㎛; 용리액: CO2/MeOH 7:3, (0.2% NH4OMe); 유량: 2.1 ㎖/분; w = 214 내지 359 ㎚; T = 39.9℃): 체류 시간 4.37 min.
단계 5: 무수 DMSO (25 ㎖) 중의 NaH (미네랄 오일 중의 60%; 395 ㎎, 9.88 mmol)의 현탁액에 0℃에서 무수 DMSO (6 ㎖) 중의 (1R,3s,5S)-3-(벤질옥시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 Int-9d-4를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (1.50 g, 4.94 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, NH4Cl (포화)로 켄칭시키고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (2×20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (EtOAc/PE=1:5)에 의하여 정제하여 4-((((1R,3s,5S)-3-(벤질옥시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-9e-4를 얻었다.
단계 6: MeOH (30 ㎖) 중의 화합물 4-((((1R,3s,5S)-3-(벤질옥시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 Int-9e-4 (830 ㎎, 1.67 mmol)에 HCOOH (2.0 ㎖) 및 Pd (400 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/DCM=1:10)에 의하여 정제하여 (1R,3s,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 Int-9f-4를 얻었다.
단계 7: 아세톤 (30 ㎖) 중의 화합물 (1R,3s,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 Int-9f-4 (543 ㎎, 1.33 mmol)에 IBX (745 ㎎, 2.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 교반하고, 여과하고, 용매를 제거하여 단일의 이성질체 (1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 Int-9-4를 얻었다.
중간체 Int-10a/b:(1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 및 (1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00157
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14a) 및, 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘과 6-브로모-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘의 혼합물 Int-6-11을 출발 물질로 하여 합성은 ((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-(1-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 및 (1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-(3-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 Int-10a/b, 분리된 이성질체 (SEM 위치이성질체 할당하지 않음)를 제공하였다.
중간체 Int -11-1: ( 3a'R,6a'S )- 헥사히드로 - 1'H - 스피로 [[1, 3]디옥솔란 -2,2'-펜탈렌]-5'-올
Figure 112017066505419-pct00158
단계 1: 톨루엔 (60 ㎖) 중의 (3as,6as)-테트라히드로펜탈렌-2,5(1H,3H)-디온 (500 ㎎, 3.62 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (226 ㎎, 3.65 mmol) 및 TsOH (20 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3a'R,6a'S)-테트라히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-온 Int-11a-1을 얻었다.
단계 2: MeOH (8 ㎖) 중의 (3a'R,6a'S)-테트라히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'(3'H)-온 Int-11a-1 (495 ㎎, 2.72 mmol)의 용액에 NaBH4 (259 ㎎, 6.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 9:1)에 의하여 정제하여 (3a'R,6a'S)-헥사히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-펜탈렌]-5'-올 Int-11-1을 얻었다.
중간체 Int -11-2: ( 1R,4R )- 스피로 [ 비시클로[2.2.1]헵탄 -2,2'-[1, 3]디옥솔란 ]-5-올
Figure 112017066505419-pct00159
단계 1: 중간체 Int-11a-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (1R,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2,5-디온을 출발 물질로서 사용하여 중간체 (1R,4R)-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온 Int-11a-2를 합성하였다.
단계 2: 중간체 Int-11-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (1R,4R)-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-온 Int-11a-2를 출발 물질로서 사용하여 중간체 (1R,4R)-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-올 Int-11-2를 합성하였다.
중간체 Int -12-1: 메틸 1-(3- 브로모 -5- 플루오로펜옥시 ) 시클로프로판카르복실레이트
Figure 112017066505419-pct00160
단계 1: DMF (20 ㎖) 중의 3-브로모-5-플루오로페놀 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.73 g, 5.26 mmol) 및 메틸 2,4-디브로모부타노에이트 (1.36 g, 5.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)에 의하여 정제하여 메틸 4-브로모-2-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)부타노에이트 Int-12a-1을 얻었다.
단계 2: THF (15 ㎖) 중의 메틸 4-브로모-2-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)부타노에이트 Int-12a-1 (500 ㎎, 1.36 mmol)의 용액에 -15℃로 냉각시키고, 포타슘 tert-부톡시드 (183 ㎎, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc (50 ㎖) 및 50 ㎖ 물에 붓고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)에 의하여 정제하여 메틸 1-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)시클로프로판카르복실레이트 Int-12-1을 얻었다.
중간체 Int -13- 1: 2 -(2- 브로모티아졸 -4-일)에탄올
Figure 112017066505419-pct00161
MeOH (50 ㎖) 중의 메틸 2-(2-브로모티아졸-4-일)아세테이트 (100 ㎎, 0.43 mmol)의 용액에 NaBH4 (82 ㎎, 2.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NH4Cl (30 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 농축시켜 2-(2-브로모티아졸-4-일)에탄올 Int-13-1을 얻었다.
실시예
본 발명의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 예를 나타내는 것을 의미할 뿐이며, 본 발명의 제한을 어떠한 방식으로도 의미하지 않는다.
실시예 1: (1s,4s)-1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (1)
Figure 112017066505419-pct00162
단계 1: 4 -( 브로모메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 (1a)
DCM (5 ㎖) 중의 트리브로민화인의 용액 (10.48 g, 38.7 mmol, 3.64 ㎖)을 DCM (145 ㎖) 중의 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메탄올 (5.0 g, 17.60, mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 또 다른 20 분 동안 0℃에서 교반한 후, 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 교반된 포화 수성 NaHCO3 용액 (250 ㎖)에 0℃에서 서서히 첨가하여 혼합물을 켄칭시키고, 추가의 10 분 동안 0℃에서 교반을 지속하여 기체 방출이 진정되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (75 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 1a (3.01 g, 49%)를 얻었다.
단계 2: 4 -((1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 ) 메틸 )-5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (1b)
수소화나트륨 (0.629 g, 15.73 mmol, 60%)을 ACN (무수) (40 ㎖) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (2.370 g, 14.98 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 중간체 1a (2.60 g, 7.49 mmol)를 니트 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (20 ㎖)로 켄칭시켰다. ACN을 감압 하에서 제거하였다. 잔존하는 수성상을 EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 유상 잔류물을 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 1b (2.20 g, LC/MS에 의하여 75% 순도, 45.7%)를 얻었다.
단계 3: 4 -((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )시클로헥사논 (1c)
염화수소의 수용액 (1.0 M, 20 mmol, 20.0 ㎖)을 아세톤 (40.0 ㎖) 중의 중간체 1b (2.20 g, 3.89 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 교반하고, 40℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (30 ㎖)의 첨가에 의하여 pH~8로 염기화하였다. 아세톤을 감압 하에서 제거하고, 잔류 수성상을 EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 유상 잔류물을 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 헵탄 중의 5% 내지 65% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 1c (1.60 g, 99%)를 얻었다.
단계 4: ( 1s,4s )-1-(5- 브로모벤조[d]티아졸 -2-일)-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (1)
n-부틸리튬의 용액 (4.37 mmol, 1.75 ㎖, 헥산 중의 2.5M)을 5 분에 걸쳐 무수 THF (35 ㎖) 중의 2,5-디브로모벤조[d]티아졸 (1.281 g, 4.37 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안 교반하고, 무수 THF (5.0 ㎖) 중의 중간체 1c (1.33 g, 3.50 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 혼합물에 -78℃에서 질소 대기 하에서 적가하였다. 그 후, 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 물 (2.0 ㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 냉각을 제거하고, 켄칭된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 수성상을 포화 수성 NaHCO3 (25 ㎖) 및 EtOAc (25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (2×15 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 유상 잔류물을 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 헵탄 중의 10% 내지 100% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 2종의 생성물 분획을 풀링하고, 농축 건조시키고, 각각의 생성물을 다시 DCM 중의 0% 내지 2.0% MeOH의 구배 용리를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 풀링된 주요 생성물 분획을 농축 건조시켜 표제 화합물 (1: 다수의 이성질체, 1.14 g, 55%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.67-7.49 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.49-1.32 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 4H). MS: m/z [M+H]+ 593/595/597.
2D NMR 실험은 시클로헥실 고리에서의 2개의 산소 치환기가 서로에 대하여 시스 배향되었다는 것을 나타냈다.
실시예 2: (1r,4r)-1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (2)
Figure 112017066505419-pct00163
표제 화합물은 실시예 1의 단계 4로부터의 소수의 생성물로서 단리시켰다 (2: 75 ㎎, 3.6%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.165 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.11 (s, br, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 2H), 1.76-1.453 (m, 6H), 1.30-1.03 (m, 4H). MS: m/z [M+H]+ 593/595/597.
실시예 3: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-5-카르보니트릴 (3)
Figure 112017066505419-pct00164
무수 DMF (5.0 ㎖) 중의 실시예 1의 화합물 (250 ㎎, 0.421 mmol) 및 시안화아연 (49.4 ㎎, 0.421 mmol)의 현탁액을 마이크로파 바이알 중에서 실온에서 10 분 동안 질소 기체를 사용하여 철저히 플러쉬 처리하였다. 그 다음, Pd2(dba)3 (38.5 ㎎, 0.042 mmol) 및 크산트포스 (24.34 ㎎, 0.042 mmol)를 니트 첨가하고, 혼합물을 다시 질소 기체로 5 분 동안 철저히 플러쉬 처리하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 마이크로파 중에서 110℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (25 ㎖) 및 EtOAc (25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (1×25 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (3×10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 헵탄 중의 20% 내지 70% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 실시예 3 (138 ㎎, 51%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.68-7.54 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.36-3.20 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 4H). MS: m/z [M+H]+ 540/542.
실시예 4: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-5-카르복실산 (4)
Figure 112017066505419-pct00165
NaOH, 40% 수성 (900 ㎎, 9.00 mmol, 0.90 ㎖)의 용액을 8-㎖ 스크류 캡 바이알 내에서 EtOH (5.0 ㎖) 중의 실시예 3 (360 ㎎, 0.666 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 바이알을 닫고, 85℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1M 수성 HCl (20 ㎖) 및 EtOAc (15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (1×15 ㎖)로 다시 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 미정제 표제 화합물을 얻고, 이를 정제용 HPLC에 의하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ACN을 감압 하에서 제거하였다. 잔존하는 수용액을 조심스럽게 1M 수성 HCl의 적가에 의하여 pH~4로 산성화시켰다. 침전물이 첨가 중에 형성되었다. 고체를 여과하고, 물 (2×5 ㎖)로 헹구고, 수집하고, 고 진공 하에서 실온에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 4 e (122 ㎎, 24%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.2 (s, br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.18-1.07 (m, 4H). MS: m/z [M-H]- 557/559.
실시예 5: 2-((1r,4r)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-5-카르복실산 (5)
Figure 112017066505419-pct00166
실시예 5는 실시예 2로부터 실시예 4에 대하여 기재된 바와 유사한 절차에 따라 생성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.2 (s, br, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.50 -7.43 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 4H), 1.21-1.10 (m, 4H). MS: m/z [M-H]- 557/559.
실시예 6/7의 합성을 위한 일반적인 절차 1A
Figure 112017066505419-pct00167
무수 THF 중의 케톤 (1.0 equiv) 및 브로마이드 (1.2 eq.)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (1.33 eq.)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 다수의 이성질체 6 및 소수의 이성질체 7을 얻었다. (소수의 이성질체는 단리되지 않을 수 있음).
실시예 6-1 및 실시예 7-1: (1s,4s)-1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-1) 및 (1r,4r)-1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (7-1)
Figure 112017066505419-pct00168
일반적인 절차 1A에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-1 (420 ㎎, 1.2 mmol) 및 2,6-디브로모벤조[d]티아졸로 출발하여 표제 화합물 (1s,4s)-1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-1) 및 (1r,4r)-1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (7-1)을 합성하고, 정제용-TLC (CH2Cl2/MeOH = 20:1)에 의하여 정제하였다.
실시예 6-2: ( 1s,4s )-1-(6- 브로모 -5- 플루오로벤조[d]티아졸 -2-일)-4-((5- 시클로프로필 -3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올
Figure 112017066505419-pct00169
일반적인 절차 1A에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-5 및 2,6-디브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸 Int-6-4로 출발하여 표제 화합물 (1s,4s)-1-(6-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-2)을 합성하고, 정제용-TLC (PE/EtOAc = 2:1)에 의하여 정제하였다. 소수의 이성질체는 단리되지 않았다.
실시예 6-3: ( 1s,4s )-1-(6- 브로모 -5- 플루오로벤조[d]티아졸 -2-일)-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올
Figure 112017066505419-pct00170
일반적인 절차 1A에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 2,6-디브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸 Int-6-4로 출발하여 표제 화합물 (1s,4s)-1-(6-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-3)을 합성하고, 정제용-TLC (PE/EtOAc = 2:1)에 의하여 정제하였다. 소수의 이성질체는 단리하지 않았다.
실시예 6-4: ( 1s,4s )-1-(6- 브로모 -5,7- 디플루오로벤조[d]티아졸 -2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올
Figure 112017066505419-pct00171
일반적인 절차 1A에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 2,6-디브로모-5,7-디플루오로벤조[d]티아졸 Int-6-3으로 출발하여 표제 화합물 (1s,4s)-1-(6-브로모-5,7-디플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-4)을 합성하고, 정제용-TLC (PE/EtOAc = 2:1)에 의하여 정제하였다. 소수의 이성질체는 단리하지 않았다.
실시예 6-5: ( 1s,4s )-1-(6- 브로모 -7- 플루오로벤조[d]티아졸 -2-일)-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올
Figure 112017066505419-pct00172
일반적인 절차 1A에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 2,6-디브로모-7-플루오로벤조[d]티아졸 Int-6-2로 출발하여 표제 화합물 (1s,4s)-1-(6-브로모-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-5)을 합성하고, 정제용-TLC (PE/EtOAc = 2:1)에 의하여 정제하였다. 소수의 이성질체는 단리하지 않았다.
실시예 6- 6: 1 -(6- 브로모벤조[d]티아졸 -2-일)-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )이속사졸-4-일)메톡시)시클로펜탄올
Figure 112017066505419-pct00173
건조 바이알 내에서 질소 하에서 THF (2.2 ㎖) 중의 2,6-디브로모벤조[d]티아졸 (105 ㎎, 0.36 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 배쓰 내에서 -78℃로 냉각시켰다. 그 후, 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액 (0.22 ㎖, 0.36 mmol)을 적가하고, 용액을 20 분 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, THF (0.5 ㎖) 중에 용해된 3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로펜타논 (Int-4-29, 105 ㎎, 0.29 mmol)을 적가하고, 반응을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 한 후, EtOAc로 처리하였다. 상을 분리하고, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (ISCO, 12g 골드 실리카, 0-100% EtOAc/헥산)에 의한 정제 표적 화합물 1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로펜탄올 (6-6)을 얻었다.
실시예 8의 합성을 위한 일반적인 절차 1B
Figure 112017066505419-pct00174
DMF 중의 브로마이드 (1.0 eq.), ZnCN2 (1.0 to 1.5 eq.), Pd2(dba)3 (0.1 eq.), 크산트포스 (0.1 eq.)의 용액을 110℃에서 밤새 Ar 하에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 3회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 정제용-TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 실시예 8-1을 얻었다.
실시예 8의 합성을 위한 대안의 일반적인 절차 1B2
DMF (약 40 vol.) 중의 브로마이드 (1 eq.) 및 시안화아연 (2 eq.)의 현탁액을 마이크로파 바이알 중에서 실온에서 10 분 동안 Ar으로 철저히 플러쉬 처리하였다. 그 후, Pd2(dba)3 (20 mol%) 및 크산트포스 (20 mol%)를 Ar 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 110℃에서 1-2 시간 동안 가열한 후, NH4Cl (포화)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 시아나이드 생성물을 얻었다.
실시예 8- 1: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00175
일반적인 절차 1B에 따라 실시예 (1s,4s)-1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-1)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-1)을 합성하였다.
실시예 8- 2: 2 - ((1r,4r)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00176
일반적인 절차 1B에 따라 실시예 (1r,4r)-1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (7-1)로 출발하여 표제 화합물 2-((1r,4r)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-2)을 합성하였다.
실시예 8-3: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00177
일반적인 절차 1B에 따라 실시예 (1s,4s)-1-(6-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-2)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-3)을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.48 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.17-1.89 (m, 7H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 4H), 히드록실 양성자는 분해되지 않았다.
실시예 8- 4: 2 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00178
일반적인 절차 1B에 따라 실시예 (1s,4s)-1-(6-브로모-5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-3)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-4)을 합성하였다.
실시예 8-5: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00179
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (15-1)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-5)을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 6.52 (br s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 3H), 1.85-1.77 (m, 4H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 4H). MS (ESI): m/z 566.1 (M+1)+.
실시예 8-6: 2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00180
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1R,3r,5S,8r)-8-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (15-2)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-6)을 합성하였다.
실시예 8- 7: 4 -(( 1R,3s,5S,8r )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112017066505419-pct00181
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1R,3s,5S,8r)-8-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (15-3)로 출발하여 표제 화합물 4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조니트릴 (8-7)을 합성하였다.
실시예 8- 8: 3 -(( 1R,3s,5S,8r )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조니트릴
Figure 112017066505419-pct00182
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1R,3s,5S,8r)-8-(3-브로모페닐)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (15-4)로 출발하여 표제 화합물 3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조니트릴 (8-8)을 합성하였다.
실시예 8-9: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00183
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (15-6)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-9)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.0 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 6H), 1.17-1.09 (m, 4H).
실시예 8-10: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00184
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (15-7)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-10)을 합성하였다.
실시예 8-11: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00185
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (15-8)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-11)을 합성하였다.
실시예 8- 12: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00186
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1s,4s)-1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (15-9)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-12)을 합성하였다.
실시예 8- 13: 2 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00187
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1s,4s)-1-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (15-10)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-13)을 합성하였다.
실시예 8- 14: 2 - ((1R,2r,3S,5s,7s)-5-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시아다만탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00188
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-올 (23a)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시아다만탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-14)을 합성하였다.
실시예 8- 15: 2 - ((1R,2s,3S,5s,7s)-5-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시아다만탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00189
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1R,2s,3S,5s,7s)-2-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-올 (23b)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시아다만탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-15)을 합성하였다.
실시예 8-16: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00190
일반적인 절차 1B2에 따라 실시예 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (15-24)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-16)을 합성하였다.
실시예 8- 17: 2 - (3- ((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-1-히드록시시클로펜틸)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00191
마이크로파 바이알에 1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로펜탄올 (6-6, 92 ㎎, 0.16 mmol), 시안화아연 (26 ㎎, 0.22 mmol) , Pd2(dba)3 (15 ㎎, 0.02 mmol) 및 크산트포스 (9 ㎎, 0.02 mmol)를 넣었다. 바이알을 밀봉시키고, 기체를 빼내고, 질소로 3회 충전시켰다. DMF (4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기 중에서 30 분 동안 100℃에서 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 대부분의 DMF를 제거한 후, EtOAc, 물로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 상을 분리하고, 유기층을 염수로 3회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (ISCO 12g 골드 실리카, 0-70% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 생성물 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로펜틸)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-17)을 얻었다.
실시예 9 및 실시예 10의 합성에 대한 일반적인 절차 1C
Figure 112017066505419-pct00192
무수 THF 중의 케톤 (1.0 eq.) 및 브로마이드 (1.0 to 1.2 eq.)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (1.0 내지 1.2 eq.)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 다수의 이성질체 9 및 소수의 이성질체 10을 얻었다. (소수의 이성질체는 단리되지 않을 수 있음).
실시예 9- 1: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-( 스피로[2.5]옥탄 -6-일) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00193
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 (Int-4-2) 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-1)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9-2a 및 실시예 9-2b: 2-(6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-2a, 1차 용리 거울상이성질체 ) 및 2-(6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-2b, 2차 용리 거울상이성질체)
Figure 112017066505419-pct00194
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)스피로[3.3]헵탄-2-온 Int-4-3 (300 ㎎) 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (184 ㎎)로 출발하여 라세메이트를 얻고, 이를 정제용-TLC (CH2Cl2/MeOH = 20:1)에 의하여 정제하였다. 키랄-HPLC에 의한 거울상이성질체 분리는 2-(6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-2a, 1차 용리) 및 거울상이성질체 2-(6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-2b, 2차 용리)을 제공하였다.
실시예 9- 3: 4 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112017066505419-pct00195
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴로 출발하여 표제 화합물 4-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로벤조니트릴 (9-3)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 4: 2 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)이소니코티노니트릴
Figure 112017066505419-pct00196
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 2-브로모이소니코티노니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)이소니코티노니트릴 (9-4)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9-5: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00197
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-5 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 Int-6-1로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-5)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9-6: ( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)시클로헥산올
Figure 112017066505419-pct00198
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 (4-브로모-3-플루오로페닐)메탄올로 출발하여 표제 화합물 (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)시클로헥산올 (9-6)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.66-7.65 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 6H), 1.16-1.10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 506.1 (M+1)+.
실시예 9-7: ( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)시클로헥산올
Figure 112017066505419-pct00199
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 (3-브로모-4-플루오로페닐)메탄올로 출발하여 표제 화합물 (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)시클로헥산올 (9-7)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.25-7.23 (m 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H), 히드록실 양성자는 분해되지 않음. LCMS (ESI): m/z 506.0 (M+1)+.
실시예 9- 8: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00200
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-5 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-8)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 9: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2- 시클로프로필페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00201
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-6 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-9)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 10: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디메틸페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00202
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-7 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-10)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 11: 2 - ((1s,4s)-4-( (4- 시클로프로필 -1-(2,6- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00203
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-8 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-11)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 12: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2-( 트리플루오로메톡시 )페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00204
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-9 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-12)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 13: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2-( 디플루오로메틸 )페닐) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00205
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-10 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-13)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 14: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00206
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-11 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-14)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 15: 2 - ((1s,4s)-4-( (4- 시클로프로필 -1-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00207
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-12 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-15)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 16: 2 - ((1s,4s)-4-((3-(2,6-비스 ( 디플루오로메틸 )페닐)-5- 시클로프로필이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00208
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-13 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-16)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 17: 2 -(( 1s,3s )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로부틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00209
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로부타논 Int-7-1 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (Int-6-1)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,3s)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로부틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-17)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9-18: 2-((1S,4R)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시-2,2-디메틸시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00210
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2,2-디메틸시클로헥사논 Int-8-1 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (Int-6-1)로 출발하여 라세미 표제 화합물 2-((1S,4R)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시-2,2-디메틸시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-18)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9-19: 2-((1S,4R)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시-3,3-디메틸시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00211
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3,3-디메틸시클로헥사논 Int-8-2 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (Int-6-1)로 출발하여 라세미 표제 화합물 2-((1S,4R)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시-3,3-디메틸시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-19)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9-20: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00212
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-11 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (Int-6-1)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-20)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 21: 6 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00213
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 6-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (9-21)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 22: 7 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00214
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 7-브로모퀴놀린-3-카르보니트릴로 출발하여 표제 화합물 7-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-3-카르보니트릴 (9-22)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 23: 2 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-5-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00215
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 2-브로모퀴놀린-5-카르보니트릴 Int-6-6으로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-5-카르보니트릴 (9-23)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 24: 6 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00216
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 Int-4-4 및 6-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르보니트릴 Int-6-7로 출발하여 표제 화합물 6-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르보니트릴 (9-24)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9-25: 2-((3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00217
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 (3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-온 Int-4-22 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 Int-6-1로 출발하여 표제 화합물 2-((3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-25)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9- 26: 4 -(( 3aR,6aS )-5-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112017066505419-pct00218
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 (3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-온 Int-4-22 및 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴로 출발하여 표제 화합물 4-((3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 (9-26)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9-27 및 실시예 10-27: 2-((1R,2S,4R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00219
일반적인 절차 1C에 따라 (1R,4R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 Int-4-23 및 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,2S,4R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴을 다수의 이성질체 9-27로서 및 소수의 이성질체 10-27을 합성하였다. 이성질체는 정제용-TLC (DCM/MeOH = 20:1)에 의하여 약 10:1의 비로 분리하였다.
실시예 9-28: 메틸 1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-플루오로펜옥시)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112017066505419-pct00220
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14a) 및 메틸 1-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)시클로프로판카르복실레이트 (Int-12-1)로 출발하여 표제 화합물 메틸 1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-플루오로펜옥시)시클로프로판카르복실레이트 (9-28)를 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 9-29: 3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴
Figure 112017066505419-pct00221
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14a) 및 3-(3-브로모-페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴로 출발하여 표제 화합물 3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴 (9-29)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음). LCMS (ESI): m/z 564.8 (M+1)+.
실시예 9-30: ( 1R,3s,5S,8r )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-8-(4-(2-히드록시에틸)티아졸-2-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00222
일반적인 절차 1C에 따라 중간체 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14a) 및 2-(2-브로모티아졸-4-일)에탄올 (Int-13-1)로 출발하여 표제 화합물 (1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-(4-(2-히드록시에틸)티아졸-2-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (9-30)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 635.1 (M+H)+.
실시예 9-31: 2-((1R,5S,9s)-7-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-9-히드록시-3-옥사비시클로[3.3.1]노난-9-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00223
일반적인 절차 1C에 따라 (1R,5S)-7-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-옥사비시클로[3.3.1]노난-9-온 Int-4-30 및 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 Int-6-1로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,5S,9s)-7-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-9-히드록시-3-옥사비시클로[3.3.1]노난-9-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-31)을 합성하였다.
실시예 11의 합성을 위한 일반적인 절차 1D
Figure 112017066505419-pct00224
EtOH 중의 니트릴(1.0 eq.)의 용액에 40% 수성 NaOH를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4M HCl에 의하여 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 정제용-TLC 또는 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 실시예 11을 얻었다.
실시예 11- 1: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00225
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-1)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-1을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 2.93 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 12H), 1.73-1.66 (m, 4H), 1.07-0.96 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 533.2 (M+1)+.
실시예 11- 2: 2 - ((1r,4r)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00226
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1r,4r)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-2)로 출발하여 표제 화합물 2-((1r,4r)-4-((5-시클로프로필-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-2를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.98 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 3H), 2.11-1.88 (m, 10H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.08-0.97 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 533.2 (M+1)+.
실시예 11- 3: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-( 스피로[2.5]옥탄 -6-일) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00227
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-1)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-3을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (br s, 1H), 8.70 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 6.27 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 8H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.06-0.97 (m, 6H), 0.31-0.22 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 523.2 (M+1)+.
실시예 11-4a: 2- (6- ((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-2-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00228
일반적인 절차 1D에 따라 1차 용리 이성질체 실시예 2-(6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-2a)로 출발하여 표제 화합물 2-(6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-4a를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 571.1 (M+H)+. 키랄 HPLC (OZ-H 4.6×250 ㎜ 칼럼 5 ㎛; 용리액: CO2/MeOH 65:35, (0.5% NH4OH); 유량: 1.95 ㎖/분; w = 214 내지 359 ㎚; T = 39.9℃): 체류 시간 11.02 min.
실시예 11-4b: 2- (6- ((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-2-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00229
일반적인 절차 1D에 따라 2차 용리 이성질체 실시예 2-(6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-2b)로 출발하여 표제 화합물 2-(6-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-4b를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 571.1 (M+H)+. 키랄 HPLC (OZ-H 4.6×250 ㎜ 칼럼 5 ㎛; 용리액: CO2/MeOH 65:35, (0.5% NH4OH); 유량: 1.95 ㎖/분; w = 214 내지 359 ㎚; T = 39.9℃): 체류 시간 9.56 min.
실시예 11- 5: 4 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로벤조산
Figure 112017066505419-pct00230
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 4-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로벤조니트릴 (9-3)로 출발하여 표제 화합물 4-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로벤조산 11-5를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.16 (br s, 1H), 7.74-7.53 (m, 6H), 5.27 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 6H), 1.18-1.10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 520.1 (M+H)+.
실시예 11- 6: 2 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)이소니코틴산
Figure 112017066505419-pct00231
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)이소니코티노니트릴 (9-4)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)이소니코틴산 11-6을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.60 (br s, 1H), 8.55 (dd, J = 5.0, J = 0.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 4H), 5.15 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.62-1.40 (m, 6H), 1.16-1.11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 503.0 (M+H)+.
실시예 11-7: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00232
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-5)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-7을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.62-7.54 (m2H), 7.40-7.09 (m, 3H), 6.33 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 575.1 (M+H)+.
실시예 11- 8: 2 -(4-(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로페닐)아세트산
Figure 112017066505419-pct00233
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-(4-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로페닐)아세토니트릴 12-1로 출발하여 표제 화합물 2-(4-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로페닐)아세트산 11-8을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.45 (m, 4H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 6H), 1.17-1.09 (m, 4H), CO2H 양성자는 분해되지 않았다. LC/MS (ESI): m/z 533.7 (M+H)+.
실시예 11- 9: 2 -(3-(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로페닐)아세트산
Figure 112017066505419-pct00234
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-(3-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로페닐)아세토니트릴 12-2로 출발하여 표제 화합물 2-(3-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로페닐)아세트산 11-9를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.41 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 4H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H), CO2H 및 히드록실 양성자는 분해되지 않았다. LC/MS (ESI): m/z 534.0 (M+H)+.
실시예 11- 10: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00235
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-8)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-10을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.41-7.09 (m, 3H), 6.25 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 1.94-1.48 (m, 8H), 1.15-1.09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 557.0 (M+H)+.
실시예 11- 11: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2- 시클로프로필페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00236
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-9)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-11을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 7H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.15-1.09(m, 4H),0.88-0.87(m, 2H),0.71-0.69(m, 2H). LCMS (ESI): m/z 531.1 (M+H)+.
실시예 11- 12: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디메틸페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00237
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-10)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-12를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.94-1.69 (m, 6H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 519.1 (M+H)+.
실시예 11- 13: 2 - ((1s,4s)-4-( (4- 시클로프로필 -1-(2,6- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00238
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-11)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-13을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.09 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.23-3.21 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 5H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.65-0.62 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 558.0 (M+1)+.
실시예 11- 14: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2-( 트리플루오로메톡시 )페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00239
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-12)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-14를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.95-1.73 (m, 6H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 575.0 (M+1)+.
실시예 11- 15: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2-( 디플루오로메틸 )페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00240
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-13)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-15를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 6.97 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.36-2.35 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 6H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 4H), CO2H 및 히드록실 양성자는 분해되지 않았다. LCMS (ESI): m/z 541.0 (M+1)+.
실시예 11- 16: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00241
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-14)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-16을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (br s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 6.16 (br s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 560.0 (M+1)+.
실시예 11- 17: 2 - ((1s,4s)-4-( (4- 시클로프로필 -1-(2-( 디플루오로메톡시 )페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00242
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-15)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((4-시클로프로필-1-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-17을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.16 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.12 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 5H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 556.1 (M+1)+.
실시예 11- 18: 2 - ((1s,4s)-4-((3-(2,6-비스 ( 디플루오로메틸 )페닐)-5- 시클로프로필이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00243
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-16)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((3-(2,6-비스(디플루오로메틸)페닐)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-18을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.11 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 5H), 6.70 (t, J = 54.0 Hz, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 6H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 591.2 (M+1)+.
실시예 11-19: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00244
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-3)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-19를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=14.5 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.42-7.05 (m, 3H), 6.26 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 6H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 575.2(M+H)+.
실시예 11- 20: 2 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00245
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-4)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-20을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 4H), 6.14 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 4H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 4H), CO2H 양성자는 분해되지 않았다. LC/MS (ESI): m/z 577.1(M+H)+.
실시예 11- 21: 2 -(( 1s,3s )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로부틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00246
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,3s)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로부틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-19)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,3s)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로부틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-21을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 548.9 (M+H)+.
실시예 11-22: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00247
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-5)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-22를 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 584.9 (M+H)+.
실시예 11-23: 2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00248
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-6)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3r,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-23을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 4H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.19-1.05 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 584.9 (M+H)+.
실시예 11- 24: 4 -(( 1R,3s,5S,8r )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조산
Figure 112017066505419-pct00249
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조니트릴 (8-7)로 출발하여 표제 화합물 4-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조산 (11-24)을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.97 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H). 카르복실레이트 및 히드록실 양성자는 분해되지 않았다. 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ -110.02. LC/MS (ESI): m/z 544.0 (M-H)-.
실시예 11- 25: 3 -(( 1R,3s,5S,8r )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조산
Figure 112017066505419-pct00250
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조니트릴 (8-8)로 출발하여 표제 화합물 3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조산 (11-25)을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.91 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 3H), 1.85 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 4H), 1.17-1.09 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 525.9 (M-H)-.
실시예 11- 26: 2 -(( 1R,3s,5S,8r )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이소니코틴산
Figure 112017066505419-pct00251
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이소니코티노니트릴 (15-5)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이소니코틴산 (11-26)을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.75 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.84 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 5H), 1.17-1.08 (m, 5H). LC/MS (ESI): m/z 529.0 (M+H)+.
실시예 11-27: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00252
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-9)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (11-27)을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.53-3.34 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.25-1.08 (m, 4H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.37. LC/MS (ESI): m/z 603.2 (M+H)+.
실시예 11-28: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00253
일반적인 절차 1D에 따라 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-10)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (11-28)을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.22 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.52 ( br s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.19-1.04 (m, 4H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.36, -82.04. LC/MS (ESI): m/z 601.2 (M+H)+.
실시예 11-29: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00254
일반적인 절차 1D에 따라 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-11)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (11-29)을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (br s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.20-1.08 (m, 4H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.42. LC/MS (ESI): m/z 604.2 (M+H)+.
실시예 11- 30: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00255
일반적인 절차 1D에 따라 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-12)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (11-30)을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 13.07 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.16-1.11 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 558.7 (M+H)+.
실시예 11- 31: 2 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00256
일반적인 절차 1D에 따라 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-13)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (11-31)을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.34 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.76-7.56 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 577.4 (M+H)+.
실시예 11-32: 2-((1R,4S)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시-2,2-디메틸시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00257
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,4S)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시-2,2-디메틸시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-18)로 출발하여 라세미 표제 화합물 2-((1R,4S)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시-2,2-디메틸시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-32를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 14.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 6.23 (br s, 1H), 4.31 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.55-1.33 (m, 3H), 1.23-1.09 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (s, 3H). LC/MS (ESI): m/z 605.2 (M+H)+.
실시예 11- 33: 2 -(( 1S,4R )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사 졸-4-일)메톡시)-1-히드록시-3,3-디메틸시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00258
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1S,4R)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시-3,3-디메틸시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-19)로 출발하여 라세미 표제 화합물 2-((1S,4R)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시-3,3-디메틸시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-33을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (br s, 1H), 8.55 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 14.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 6.21 (br s, 1H), 4.50 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LC/MS (ESI): m/z 605.1 (M+H)+.
실시예 11-34: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00259
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-20)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-34를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.46 (br s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 6H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 578.0 (M+H)+.
실시예 11- 35: 2 - ((1R,2r,3S,5s,7s)-5-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시아다만탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00260
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시아다만탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-14)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시아다만탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-35를 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.13 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 3H), 6.10 (br s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.42-2.28 (m, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 3H), 1.49-1.08 (m, 10H). MS (ESI): m/z 611.2 (M+1)+.
실시예 11- 36: 2 - ((1R,2s,3S,5s,7s)-5-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시아다만탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00261
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시아다만탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-15)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시아다만탄-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-36을 합성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 6H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.08-0.96 (m, 4H), CO2H 양성자는 분해되지 않았다. MS (ESI): m/z 611.2 (M+1)+.
실시예 11- 37: 2 - ((1R,3s,5S,8r)-3-((3- (2,6- 디클로로페닐 )-5- 메틸이속사졸 -4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00262
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (15-11)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-37을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.16 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 3H), 6.42 (br s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 559.0 (M+H)+.
실시예 11- 38: 2 - ((1R,3r,5S,8r)-3-((3- (2,6- 디클로로페닐 )-5- 메틸이속사졸 -4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00263
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (15-12)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-38을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.64-7.53 (m, 3H), 6.31 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.57 (1H, 용매 신호 아래), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.25-2.17 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z 559.1 (M+H)+.
실시예 11-39: 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-3-메틸비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00264
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-3-메틸비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 15-13으로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-3-메틸비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-39는 단일 이성질체로서 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 6.44 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.70-1.42 (m, 6H), 1.16-1.06 (m, 4H), 0.91 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 617.1 (M+H)+.
실시예 11-40: 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-(디플루오로메틸)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00265
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-(디플루오로메틸)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 15-14로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-(디플루오로메틸)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-40은 단일 이성질체로서 합성하였다, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.55 (br s, 1H), 5.78 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.39-2.31 (m, 3H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.18-1.06 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 653.1 (M+H)+.
실시예 11-41: 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00266
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 15-15로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-41은 단일 이성질체로서 합성하였다, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 6.40 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.34-2.30 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 4H), 1.15-1.09 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 647.1 (M+H)+.
실시예 11- 42: 6 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00267
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 6-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (9-21)로 출발하여 표제 화합물 6-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 11-42를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.89 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 6H), 1.18-1.10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 555.0 (M+H)+.
실시예 11- 43: 7 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00268
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 7-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-3-카르보니트릴 (9-22)로 출발하여 표제 화합물 7-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-3-카르복실산 11-43을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.48 (br s, 1H), 9.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 6H), 1.19-1.11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 553.0 (M+H)+.
실시예 11- 44: 2 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-5-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00269
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-5-카르보니트릴 (9-23)로 출발하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-5-카르복실산 11-44를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 6H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H), 히드록실 및 카르복실레이트 양성자는 분해되지 않음. LCMS (ESI): m/z 553.2 (M+H)+.
실시예 11- 45: 6 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00270
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 6-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르보니트릴 (9-24)로 출발하여 표제 화합물 6-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실산 11-45를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 8H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H), 히드록실 및 카르복실레이트 양성자는 분해되지 않음. LCMS (ESI): m/z 584.1 (M+H)+.
실시예 11-46: 2-((3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00271
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-25)로 출발하여 표제 화합물 2-((3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-46을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.33 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.36(br s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.58-2.57 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 3H), 1.95-1.89 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 603.0 (M+H)+.
실시예 11- 47: 4 -(( 3aR,6aS )-5-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-3-플루오로벤조산
Figure 112017066505419-pct00272
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 4-((3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 (9-26)로 출발하여 표제 화합물 4-((3aR,6aS)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-3-플루오로벤조산 11-47을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.15 (br s, 1H), 7.73-7.71(m, 1H), 7.72-7.53 (m, 5H), 4.23 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 1H), 2.40-2.30(m, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 4H), 히드록실 양성자는 분해되지 않았다. LC/MS (ESI): m/z 546.0 (M+H)+.
실시예 11-48: 2-((1R,2S,4R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00273
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,2S,4R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (다수의 이성질체 9-27)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,2S,4R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-48을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (br s, 1H), 8.53(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 11.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 589.1 (M+H)+.
실시예 11-49: 2-((1R,2S,4R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00274
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,2S,4R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (소수의 이성질체 10-27)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,2S,4R)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-49를 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.38 (br s, 1H), 8.53(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 11.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.53(br s, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 3H), 2.16 (br s, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.23-1.09 (m, 6H), 0.90-0.88 (m, 1H). LC/MS (ESI): m/z 589.1 (M+H)+.
실시예 11-50: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00275
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (15-23)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-50을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (br s, 1H), 8.57(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 11.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 6.61 (br s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.02 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.87-1.84 (m, 4H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.14-1.02 (s, 4H). LCMS (ESI): m/z 593.2 (M+H)+.
실시예 11-51: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00276
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (15-20)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-51을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77-7.57 (m, 4H), 6.52 (br s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 605.2 (M+H)+.
실시예 11-52: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00277
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (15-21)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-52를 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.67 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77-7.59 (dd, J = 11.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 6.46 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 2.34 (s, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 623.0 (M+H)+.
실시예 11-53: 3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-2,2-디메틸프로파노산
Figure 112017066505419-pct00278
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-2-메틸프로판니트릴 (9-29)로 출발하여 표제 화합물 3-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-2,2-디메틸-프로파노산 11-53을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (br s, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.99(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.38-2.34 (m, 3H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.29-1.10 (m, 8H), 1.05 (s, 6H), 히드록실 양성자는 분해되지 않았다. LCMS (ESI): m/z 605.3 (M+Na)+.
실시예 11-54: 2-((1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00279
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 40으로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-54를 단일 이성질체로서 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.37 (br s, 1H), 8.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=1.5 Hz, J= 11.5 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.16 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.43 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 2.46-2.40 (m, 3H), 2.08-2.01 (m, 4H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 603.0 (M+H)+.
실시예 11-55: 2-((1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00280
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 41로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-55를 단일 이성질체로서 합성하였다. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 13.42 (br s, 1H), 8.57 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.5 Hz, J=11.0 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 5.90 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.32 (t, J=5.3 Hz, 1H), 2.45-2.39 (m, 3H), 2.15-2.01 (m, 4H), 1.27-1.14 (m, 8H). LC/MS (ESI): m/z 603.1 (M+H)+.
실시예 11-56: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-히드록시프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00281
일반적인 절차 1D에 따라 실시예 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-히드록시프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (15-22)로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-히드록시프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-56을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.43 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 11.0 Hz, J = 0.7 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.77-1.71 (s, 4H), 1.58-1.53 (m, 8H), 1.42-1.39 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 603.1 (M-H2O+H)+, 621.1 (M+H)+.
실시예 11- 57: 2 - (3- ((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로펜틸)벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00282
2-(3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로펜틸)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-17, 35 ㎎, 0.07 mmol) 및 에탄올 (1.5 ㎖)의 용액을 4M NaOH (0.66 ㎖, 2.7 mmol)로 처리하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시킨 후, 얼음 배쓰 중에서 냉각시키고, 물 (2 ㎖)로 처리하고, 1M HCl을 사용하여 pH를 ~4로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (ISCO 4g 골드 실리카, 0-100% EtOAc)에 의한 정제로 표제 화합물 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로펜틸)벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.70-8.61 (m, 1H), 8.04-7.88 (m, 2H), 7.68-7.46 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.10-3.89 (m, 1H), 2.48-2.27 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.86 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 1.78-1.59 (m, 1H), 1.24-1.01 (m, 4H). MS (M+H): 544.9.
실시예 12- 1: 2 -(4-(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로페닐)아세토니트릴
Figure 112017066505419-pct00283
단계 1: DCM (10 ㎖) 중의 (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)시클로헥산올 (9-6) (250 ㎎, 0.50 mmol)의 용액에 MsCl (91 ㎎, 0.80 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 켄칭시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로벤질 메탄술포네이트를 얻었다.
단계 2: MeCN (8 ㎖) 중의 4-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로벤질 메탄술포네이트 (238 ㎎, 0.41 mmol)의 용액에 K2CO3 (113 ㎎, 0.82 mmol) 및 TMSCN (81 ㎎, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용-TLC (PE/EtOAc = 4:1)에 의하여 정제하여 2-(4-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-3-플루오로페닐)아세토니트릴 12-1을 얻었다.
실시예 12- 2: 2 -(3-(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로페닐)아세토니트릴
Figure 112017066505419-pct00284
실시예 12-1에 대하여 기재된 바와 유사하게 하여 (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)시클로헥산올 (9-7)을 출발 물질로 하여 합성은 2-(3-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로페닐)아세토니트릴 12-2를 제공하였다.
실시예 13의 합성을 위한 일반적인 절차 1E
Figure 112017066505419-pct00285
MeOH 중의 브로마이드(1.0 eq.), dppp (0.2 eq.), Pd(OAc)2 (0.2 eq.), NEt3 (20 eq.)의 용액에 60℃에서 CO 대기 하에서 밤새 교반하고, 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 정제용-TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 실시예 13을 얻었다.
실시예 13-1: 메틸 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-7-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트
Figure 112017066505419-pct00286
일반적인 절차 1E에 따라 (1s,4s)-1-(6-브로모-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-5)를 출발 물질로 하여 합성은 메틸 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-7-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 13-1을 제공하였다.
실시예 13-2: 메틸 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5,7-디플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트
Figure 112017066505419-pct00287
일반적인 절차 1E에 따라 (1s,4s)-1-(6-브로모-5,7-디플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산올 (6-4)을 출발 물질로 하여 합성은 메틸 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5,7-디플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 13-2를 제공하였다.
실시예 14의 합성을 위한 일반적인 절차 1F
Figure 112017066505419-pct00288
MeOH 중의 에스테르(1.0 eq.)의 용액에 LiOH·H2O (10 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 물로 희석하고, pH ~4로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 실시예 14-1을 얻었다.
실시예 14- 1: 2 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-7-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00289
일반적인 절차 1F에 따라 메틸 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-7-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 13-1을 출발 물질로 하여 합성은 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-7-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 14-1을 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.40 (br s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 577.0(M+H)+.
실시예 14- 2: 2 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5,7-디플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00290
일반적인 절차 1F에 따라 메틸 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5,7-디플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 13-2를 출발 물질로 하여 합성은 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-5,7-디플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 14-2를 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.05 (br s, 1H), 7.84 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.43 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 595.0(M+H)+.
실시예 14-3: 1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-플루오로펜옥시)시클로프로판카르복실산
Figure 112017066505419-pct00291
일반적인 절차 1F에 따라 메틸 1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-플루오로펜옥시)시클로프로판카르복실레이트 (9-28)를 출발 물질로 하여 합성은 1-(3-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-플루오로펜옥시)시클로프로판카르복실산 14-3을 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (br s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.80 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 4H), 1.28-1.09 (m, 10H), 히드록실 양성자는 분해되지 않았다. LCMS (ESI): m/z 602.2 (M+H)+.
실시예 15의 합성을 위한 일반적인 절차 1G
Figure 112017066505419-pct00292
n-BuLi의 용액 (헥산 중의 1.6M) (2 eq.)을 20 분에 걸쳐 THF (10 vol.) 중의 브로모/아이오도-유도체의 용액 (2 eq.)에 -78℃에서 Ar 대기 하에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, THF (10 vol.) 중의 케톤 Int-4 (1 eq.)의 용액을 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 용액을 -78℃에서 추가의 2시간 동안 교반한 후, NH4Cl (포화)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
실시예 15-1: ( 1R,3s,5S,8r )-8-(6- 브로모벤조[d]티아졸 -2-일)-3- ( (5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00293
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14a) 및 2,6-디브로모벤조[d]티아졸을 출발 물질로 하여 합성은 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 15-1을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.04-1.73 (m, 8H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H), 히드록실 양성자는 분해되지 않았다. MS (ESI): m/z 620.5 (M+1)+.
실시예 15-2: ( 1R,3r,5S,8r )-8-(6- 브로모벤조[d]티아졸 -2-일)-3- ( (5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00294
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14b) 및 2,6-디브로모벤조[d]티아졸을 출발 물질로 하여 합성은 (1R,3r,5S,8r)-8-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 15-2를 제공하였다.
실시예 15-3: ( 1R,3s,5S,8r )-8-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-3- ( (5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00295
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14a) 및 4-브로모-2-플루오로-1-아이오도-벤젠을 출발 물질로 하여 합성은 (1R,3s,5S,8r)-8-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 15-3을 제공하였다.
실시예 15-4: ( 1R,3s,5S,8r )-8-(3- 브로모페닐 )-3- ( (5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00296
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14a) 및 1,3-디브로모벤젠을 출발 물질로 하여 합성은 (1R,3s,5S,8r)-8-(3-브로모페닐)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 15-4를 제공하였다.
실시예 15- 5: 2 -(( 1R,3s,5S,8r )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이소니코티노니트릴
Figure 112017066505419-pct00297
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14a) 및 2-브로모이소니코티노니트릴을 출발 물질로 하여 합성은 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이소니코티노니트릴 15-5를 제공하였다.
실시예 15-6: (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00298
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14a) 및 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 (Int-6-5)을 출발 물질로 하여 합성은 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 15-6을 제공하였다.
실시예 15-7: (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00299
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-15) 및 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 (Int-6-5)을 출발 물질로 하여 합성은 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 15-7을 제공하였다.
실시예 15-8: (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00300
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-16) 및 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 (Int-6-5)을 출발 물질로 하여 합성은 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 15-8을 제공하였다.
실시예 15-9: ( 1s,4s )-1-(6- 브로모벤조[d]티아졸 -2-일)-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산-1-올
Figure 112017066505419-pct00301
일반적인 절차 1G에 따라 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 (Int-4-4) 및 2,6-디브로모벤조[d]티아졸을 출발 물질로 하여 합성은 (1s,4s)-1-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산-1-올 15-9를 제공하였다.
실시예 15-10: ( 1s,4s )-1-(6- 브로모 -4- 플루오로벤조[d]티아졸 -2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산-1-올
Figure 112017066505419-pct00302
일반적인 절차 1G에 따라 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 (Int-4-4) 및 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 (Int-6-5)을 출발 물질로 하여 합성은 (1s,4s)-1-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산-1-올 15-10을 제공하였다.
실시예 15- 11: 2 - ((1R,3s,5S,8r)-3-((3- (2,6- 디클로로페닐 )-5- 메틸이속사졸 -4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00303
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-17) 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴을 출발 물질로 하여 합성은 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 15-11을 제공하였다.
실시예 15- 12: 2 - ((1R,3r,5S,8r)-3-((3- (2,6- 디클로로페닐 )-5- 메틸이속사졸 -4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00304
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3r,5S)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-18) 및 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴을 출발 물질로 하여 합성은 2-((1R,3r,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 15-12를 제공하였다.
실시예 15-13: 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-3-메틸비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00305
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-메틸비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-19) 및 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 (Int-6-5)을 출발 물질로 하여 합성은 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-3-메틸비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 15-13을 단일 이성질체로서 제공하였다.
실시예 15-14: 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-(디플루오로메틸)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00306
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-(디플루오로메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-20) 및 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 (Int-6-5)을 출발 물질로 하여 합성은 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-(디플루오로메틸)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 15-14를 단일 이성질체로서 제공하였다.
실시예 15-15: 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00307
일반적인 절차 1G에 따라 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((((1R,5S)-3-(메톡시메틸)스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)옥시)메틸)이속사졸 (Int-4-21) 및 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 (Int-6-5)을 출발 물질로 하여 합성은 2-((1R,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 15-15를 단일 이성질체로서 제공하였다
실시예 15-16: ( 1s,4s )-1-(7- (1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]티아졸 -2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산-1-올
Figure 112017066505419-pct00308
일반적인 절차 1G에 따라 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 (Int-4-4) 및 7-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]티아졸 Int-6-8을 출발 물질로 하여 합성은 (1s,4s)-1-(7-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산-1-올 15-16을 제공하였다.
실시예 15-17: ( 1s,4s )-1-(4- 클로로퀴놀린 -7-일)-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산-1-올
Figure 112017066505419-pct00309
일반적인 절차 1G에 따라 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 (Int-4-4) 및 7-브로모-4-클로로퀴놀린을 출발 물질로 하여 합성은 (1s,4s)-1-(4-클로로퀴놀린-7-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산-1-올 15-17을 제공하였다.
실시예 15- 18: 6 -(4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00310
일반적인 절차 1G에 따라 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 (Int-4-4) 및 6-아이오도퀴놀린-4-카르보니트릴 Int-6-9를 출발 물질로 하여 합성은 6-(4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르보니트릴 15-18을 제공하였다.
실시예 15-19: ( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-(3-(히드록시메틸)벤조[d]이소티아졸-5-일)시클로헥산-1-올
Figure 112017066505419-pct00311
일반적인 절차 1G에 따라 4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥사논 (Int-4-4) 및 (5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-일)메탄올 Int-6-10을 출발 물질로 하여 합성은 (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(3-(히드록시메틸)벤조[d]이소티아졸-5-일)시클로헥산-1-올 15-19를 제공하였다.
실시예 15-20: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00312
일반적인 절차 1G에 따라 중간체 (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-25 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 Int-6-1로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (15-20)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 15-21: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00313
일반적인 절차 1G에 따라 중간체 (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-26 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 Int-6-1로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (15-21)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 15-22: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-히드록시프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00314
일반적인 절차 1G에 따라 중간체 (1R,3s,5S)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-히드록시프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-27 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 Int-6-1로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-히드록시프로판-2-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (15-22)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 15-23: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00315
일반적인 절차 1G에 따라 중간체 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 Int-4-24 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 Int-6-1로 출발하여 표제 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-((2,6-디메틸펜옥시)메틸)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (15-23)을 합성하였다 (소수의 이성질체는 단리되지 않았음).
실시예 15-24: (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00316
일반적인 절차 1G에 따라 (1R,3s,5S)-3-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-28) 및 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 Int-6-5를 출발 물질로 하여 합성은 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 15-24를 제공하였다.
실시예 16: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로-N-(메틸술포닐)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드
Figure 112017066505419-pct00317
DMF (10 ㎖) 중의 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-31 (200 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 EDCI (134 ㎎, 0.7 mmol), DMAP (85 ㎎, 0.7 mmol) 및 메탄술폰아미드 (67 ㎎, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로-N-(메틸술포닐)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드 16을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 6.34 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 6H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 654.0 (M+H)+.
실시예 17: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로-N-(2-모르폴리노에틸)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드
Figure 112017066505419-pct00318
2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-24 및 2-모르폴리노에탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 바와 유사하게 하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로-N-(2-모르폴리노에틸)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드 17을 생성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 2H), 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.42 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 7H), 1.93-1.79 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 690.2 (M+H)+.
실시예 18: 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드
Figure 112017066505419-pct00319
EtOH (5 ㎖) 중의 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (9-20) (200 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 수성 NaOH (1N, 1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각하고, HCl (4M, 1 ㎖)에 의하여 산성화하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드 18을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 6H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 577.0 (M+H)+.
실시예 19: 메틸 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트
Figure 112017066505419-pct00320
THF (8 ㎖) 및 MeOH (2 ㎖)의 혼합물 중의 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (11-24) (200 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 TMSCHN2 (헥산 중의 2M, 0.4 ㎖, 0.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카-겔 칼럼 (DCM/EtOAc = 10:1)에 의하여 정제하여 메틸 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 19를 얻었다.
실시예 20: (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로헥산올
Figure 112017066505419-pct00321
무수 THF (10 ㎖) 중의 메틸 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (19) (200 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에 -10℃에서 MeMgBr (Et2O 중의 3M, 1.2 ㎖, 3.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl (50 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로헥산올 20을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 592.1 (M+H)+.
실시예 21: ( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-(4-플루오로-6-(1H-테트라졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로헥산올
Figure 112017066505419-pct00322
DMF (20 ㎖) 중의 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 8-13 (300 ㎎, 0.54 mmol)의 용액에 NaN3 (350 ㎎, 5.4 mmol) 및 NH4Cl (290 ㎎, 5.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(4-플루오로-6-(1H-테트라졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로헥산올 21을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 7.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 6.33 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 4H), 테트라졸 수소는 분해되지 않음. LCMS (ESI): m/z 600.7 (M+H)+
실시예 22: 4-(4-((((1R,3s,5S,8r)-8-(6-카르복시-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-8-히드록시-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)메틸)-5-시클로프로필이속사졸-3-일)-3,5-디클로로피리딘 1-옥시드
Figure 112017066505419-pct00323
AcOH (5 ㎖) 중의 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (11-29) (150 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 H2O2 (30% 수성; 3.0 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 추가의 12 시간 동안 가열하고, 포화 NaHSO3 용액을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 농축시키고, 정제용-HPLC로 2회 정제하여 4-(4-((((1R,3s,5S,8r)-8-(6-카르복시-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)메틸)-5-시클로프로필이속사졸-3-일)-3,5-디클로로피리딘 1-옥시드 22를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 13.23 (br s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.67-3.55 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.19-1.05 (m, 4H). MS (ESI): m/z 619.8 (M+1)+.
실시예 23a 및 실시예 23b: (1R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-올 23a 및 ( 1R,2s,3S,5s,7s )-2-(6-브로모벤조 [d]티아졸 -2-일)-5-((5- 시클로프로필 -3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-올 23b
Figure 112017066505419-pct00324
THF (10 ㎖) 중의 (1R,3S,5s,7s)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-온 Int-8-3 (600 ㎎, 1.39 mmol) 및 2,6-디브로모벤조[d]티아졸 (815 ㎎, 2.78 mmol)의 용액을 Ar 대기 하에서 -78℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (1.6M, 1.56 ㎖, 2.5 mmol)을 20 분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 용액을 -78℃에서 추가의 2 시간 동안 교반한 후, NH4Cl (포화)로 켄칭시키고, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (2×10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의하여 정제하여 소수의 이성질체 (1R,2r,3S,5s,7s)-2-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-올 23a 및 다수의 이성질체 (1R,2s,3S,5s,7s)-2-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-올 23b (500 ㎎)를 얻었다.
실시예 24a 및 실시예 24b: (1R,2r,3S,5s,7s)-2-(벤조[d]티아졸-2-일)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-올 24a 및 ( 1R,2s,3S,5s,7s )-2-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-5-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-올 24b
Figure 112017066505419-pct00325
(1R,3S,5s,7s)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-온 Int-8-3 (50 ㎎, 116 ㎛ol) 및 2-브로모벤조[d]티아졸 (50 ㎎, 232 ㎛ol)의 용액을 실시예 23에 기재된 바와 같이 처리하여 소수의 이성질체 (1R,2r,3S,5s,7s)-2-(벤조[d]티아졸-2-일)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-올 24a 및 다수의 이성질체 (1R,2s,3S,5s,7s)-2-(벤조[d]티아졸-2-일)-5-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)아다만탄-2-올 24b를 얻었다. 24a: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.18-1.06 (m, 4H). MS (ESI): m/z 566.9 (M+1)+. 24b: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.53-1.23 (m, 9H), 1.08-0.98 (m, 4H). MS (ESI): m/z 566.9 (M+1)+.
실시예 25: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-7-카르브알데히드
Figure 112017066505419-pct00326
아세톤 (20 ㎖) 중의 (1s,4s)-1-(7-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산-1-올 15-16 (1.2 g, 2.0 mmol)의 용액에 H2SO4 (2.0 ㎖)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-7-카르브알데히드 25를 얻었다.
실시예 26: 2 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-7-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00327
H2O (50 ㎖) 중의 KMnO4 (1.0 g)의 용액에 H2SO4 (1.0 ㎖)를 첨가하였다. 그 후, 상기 용액을 아세톤 (10 ㎖) 중의 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-7-카르브알데히드 25 (400 ㎎, 0.74 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하고, 출발 물질이 소비될 때까지 교반을 지속하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물 2-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]티아졸-7-카르복실산 26을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 4H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 559.5 (M+H)+.
실시예 27: ( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-(4-아이오도퀴놀린-7-일)시클로헥산-1-올
Figure 112017066505419-pct00328
아세톤 (20 ㎖) 중의 (1s,4s)-1-(4-클로로퀴놀린-7-일)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)시클로헥산-1-올 15-17 (1.05 g, 1.96 mmol) 및 KI (1.66 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(4-아이오도퀴놀린-7-일)시클로헥산-1-올 27을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 28: 7 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure 112017066505419-pct00329
DMF (10 ㎖) 중의 (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(4-아이오도퀴놀린-7-일)시클로헥산-1-올 27 (1.3 g, 1.96 mmol), Zn(CN)2 (468 ㎎, 4.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (230 ㎎, 0.2 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시켰다. 혼합물을 125℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 크로마토그래피에 의하여 정제하여 7-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르보니트릴 28을 얻었다.
실시예 29: 7 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00330
EtOH (10 ㎖) 중의 7-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르보니트릴 28 (460 ㎎, 0.86 mmol)의 용액에 수성 NaOH (20%, 10 ㎖)를 첨가하고, 반응을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물로 희석하고, 수성 HCl로 산성화시켰다. 그 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 7-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르복실산 29를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (br s, 1H), 9.00 (d, J = 4.4 Hz , 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.83-1.49 (m, 8H), 1.18-1.12 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 553.5 (M+H)+.
실시예 30 및 31: 6 -(( 1s,4s )-4-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르복실산 (30) 및 6-((1r,4r)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르복실산 (31)
Figure 112017066505419-pct00331
EtOH (10 ㎖) 중의 6-(4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르보니트릴 15-18 (460 ㎎, 0.86 mmol)의 용액에 수성 NaOH (20%, 10 ㎖)를 첨가하고, 반응을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물로 희석하고, 수성 HCl으로 산성화하였다. 그 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 분리된 6-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르복실산 30 (다수의 이성질체) 및 6-((1r,4r)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)퀴놀린-4-카르복실산 31 (소수의 이성질체)을 얻었다. 30: 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.0 (br s, 1H), 9.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.84-1.57 (m, 8H), 1.24-1.18 (m, 5H). LC/MS (ESI): m/z 553.1 (M+H)+. 31: LC/MS (ESI): m/z 553.1 (M+H)+.
실시예 32: 5 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]이소티아졸-3-카르브알데히드
Figure 112017066505419-pct00332
DCM (10 ㎖) 중의 (1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-(3-(히드록시-메틸)벤조[d]이소티아졸-5-일)시클로헥산-1-올 15-19 (500 ㎎, 0.91 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 시약을 출발 물질이 소비될 때까지 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. PE (20 ㎖)를 반응에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의하여 정제하여 5-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]이소티아졸-3-카르브알데히드 32를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.89-1.65 (m, 8H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H), 히드록실 양성자는 분해되지 않았다.
실시예 33: 5 - ((1s,4s)-4-( (5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00333
H2O (3 ㎖) 및 EtOAc (5 ㎖) 중의 5-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]이소티아졸-3-카르브알데히드 32 (240 ㎎, 0.44 mmol)의 혼합물에 옥손 (168 ㎎, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 5-((1s,4s)-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-히드록시시클로헥실)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 33을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.91-1.67 (m, 6H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 559.5 (M+H)+.
실시예 34: (1R,3s,5S,8r)-8-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00334
EtOAc (2 ㎖) 중의 SEM-보호된 중간체 Int-10a (다수의 이성질체, 150 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (2.0 M, 0.5 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 (1R,3s,5S,8r)-8-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 34를 얻었다. 동일한 절차를 SEM-보호된 중간체 Int-10b (소수의 이성질체)에 적용하였다. 동일한 최종 화합물 34를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 16.26 및 15.89 (2 br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.42 및 8.21 (2 br s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.92 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 4H), 1.19-1.08 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 526.0 (M+H)+.
실시예 35: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로-N-히드록시벤조[d]티아졸-6-카르복스이미드아미드
Figure 112017066505419-pct00335
EtOH (4 ㎖) 및 H2O (1 ㎖) 중의 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 8-9 (150 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 Na2CO3 (55 ㎎, 0.52 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (36 ㎎, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로-N-히드록시벤조[d]티아졸-6-카르복스이미드아미드 35를 얻었다.
실시예 36: 3-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온
Figure 112017066505419-pct00336
THF (5 ㎖) 중의 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로-N-히드록시벤조[d]티아졸-6-카르복스이미드아미드 35 (118 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 CDI (92 ㎎, 0.57 mmol) 및 DBU (87 ㎎, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, HCl (1M)으로 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 3-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온 36을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (br s, 1H), 8.42(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 4H), 6.57(s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 643.2 (M+H)+.
실시예 37: 에틸 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)아세테이트
Figure 112017066505419-pct00337
DMF (10 ㎖) 중의 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-27 (150 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 EDCI (100 ㎎, 0.5 mmol), DMAP (60 ㎎, 0.5 mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (70 ㎎, 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100:1)에 의하여 정제하여 에틸 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)아세테이트 37을 얻었다.
실시예 38: 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)아세트산
Figure 112017066505419-pct00338
MeOH (50 ㎖) 중의 에틸 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)아세테이트 37 (100 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 수성 NaOH (1N, 10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, HCl (4M, 10 ㎖)에 의하여 산성화하고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)아세트산 38을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (br s, 1H), 9.03 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.58 (m, 4H), 6.53 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.97(d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 660.1 (M+H)+.
실시예 39: 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)에탄술폰산, 암모니아 염
Figure 112017066505419-pct00339
DMF (10 ㎖) 중의 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-27 (150 ㎎, 250 ㎛ol)의 용액에 EDCI (100 ㎎, 500 ㎛ol), DMAP (60 ㎎, 500 ㎛ol) 및 타우린 (63 ㎎, 500 ㎛ol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 ㎖) 중에서 재용해시키고, 1N NH4OH (0.5 ㎖)을 첨가하고, 농축시킨 후, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)에탄술폰산 39의 암모니아 염을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 4H), 7.20-6.98 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.57-3.49 (m, 3H), 2.69 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.41-2.36 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 710.0 (M-NH3)+.
실시예 40 및 실시예 41: 2-((1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (40, 1차 용리 이성질체) 및 2-((1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (41, 2차 용리 이성질체)
Figure 112017066505419-pct00340
무수 THF (20 ㎖) 중의 화합물 (1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 Int-9-4 (200 ㎎, 492 ㎛ol) 및 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 Int-6-1 (190 ㎎, 738 ㎛ol)에 n-BuLi (헥산 중의 1.6M; 0.6 ㎖, 984 ㎛ol)을 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, NH4Cl (포화)로 켄칭시키고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (2×20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용-TLC (EtOAc/DCM=1:30)에 의하여 정제하여 1차 용리 이성질체 2-((1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 40 및 2차 용리 이성질체 2-((1R,5S)-8-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 41을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 584.0 (M+H)+, 608.0 (M+Na)+.
실시예 42: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르브알데히드
Figure 112017066505419-pct00341
단계 1: THF/MeOH (4/2 ㎖) 중의 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 11-22 (200 ㎎, 0.34 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, TMSCHN2 (헥산 중의 2.0 M, 0.26 ㎖, 0.51 mmol)를 5 분에 걸쳐 Ar 대기 하에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응을 묽은 AcOH (0.5 N)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (2×10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 메틸 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (200 ㎎)를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: MeOH (5 ㎖) 중의 미정제 메틸 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (200 ㎎)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (27 ㎎, 0.7 mmol)을 여러 부분으로 나누어 10 분 동안 Ar 대기 하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응을 NH4Cl (포화 수용액)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (2×10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 (1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-(6-(히드록시메틸)벤조[d]티아졸-2-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (100 ㎎)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: DCM (3 ㎖) 중의 미정제 (1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-(6-(히드록시메틸)벤조[d]티아졸-2-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (100 ㎎)의 용액을 활성화된 MnO2 (76 ㎎, 0.88 mmol)을 첨가하고, 생성된 짙은 흑색 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과액을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르브알데히드 42를 얻었다.
실시예 43: (1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-(6-(모르폴리노메틸)벤조[d]티아졸-2-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00342
MeOH (2 ㎖) 중의 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르브알데히드 42 (70 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 Ti(OiPr)4 (70 ㎎, 0.24 mmol) 및 모르폴린 (21 ㎎, 0.24 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. NaBH4 (10 ㎎, 0.24 mmol)를 여러 부분으로 나누어 0℃에서 Ar 대기 하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반하고, 반응을 NH4Cl (포화 수용액)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (2×10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 (1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-(6-(모르폴리노메틸)벤조-[d]티아졸-2-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 43을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.57 (s, 6H), 3.58-3.47 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 7H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.65-1.65 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 4H). LC/MS (ESI): m/z 639.8 (M+H)+.
실시예 44: 에틸 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)아세테이트
Figure 112017066505419-pct00343
무수 THF (6 ㎖) 중의 에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)아세테이트 Int-6-12 (200 ㎎, 0.9 mmol) 및 (1R,3s,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (Int-4-14a) (243 ㎎, 0.6 mmol)의 용액을 드라이아이스/아세톤 배쓰 내에서 -78℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (THF 중의 1.5 M, 0.6 ㎖, 0.9 mmol)을 10 분 동안 Ar 대기 하에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 반응을 NH4Cl (포화 수성)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (2×10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 에틸 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)아세테이트 44를 얻었다.
실시예 45: 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)아세트산
Figure 112017066505419-pct00344
MeOH (5 ㎖) 중의 에틸 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)아세테이트 44 (70 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 LiOH (1N, 수성, 0.25 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 묽은 HCl (0.5 N, 수성)을 사용하여 pH를 pH = 4-5로 조절하였다. 잔류물을 EtOAc (3×5 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의하여 정제하여 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-옥사졸-4-일)아세트산 45를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (br s, 1H), 7.67-7.54 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 3H), 1.72 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.46-1.22 (m, 4H), 1.19-1.09 (m, 4H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -60.95. LC/MS (ESI): m/z 600.9 (M+H)+.
실시예 46: 2 -(2-(( 1R,3s,5S,8r )-3-((5- 시클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 )이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)아세트산
Figure 112017066505419-pct00345
MeCN (10 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 중의 (1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-(4-(2-히드록시에틸)티아졸-2-일)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (9-30, 85 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 TEMPO (4 N, 2 ㎖) 및 아이오도벤젠 디아세테이트 (100 ㎎, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 화합물 2-(2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)아세트산 46을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.64 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.90(s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.47-3.41 (m, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.30-1.28 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 4H), CO2H 양성자는 분해되지 않았다. LCMS (ESI): m/z 549 (M+H)+.
실시예 47: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산
Figure 112017066505419-pct00346
NaOH (40% 수성, 1.0 ㎖)을 밀폐된 시험관 내에서 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-16, 200 ㎎, 0.34 mmol)에 첨가하였다. 바이알을 닫고, 80℃에서 밤새 가열하고, 농축시키고, 정제용-TLC에 의하여 정제하여 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((4-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 47을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.43 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 5H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -122.53. LC/MS (ESI): m/z 601.8 (M+H)+.
실시예 48: 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드
Figure 112017066505419-pct00347
DMSO (5 ㎖) 중의 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보니트릴 (8-9, 200 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에 H2O2 (1 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (30 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1:3)에 의하여 정제하여 화합물 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드 48을 얻었다.
실시예 49: (1R,3s,5S,8r)-8-(6-(아미노메틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올
Figure 112017066505419-pct00348
THF (20 ㎖) 중의 2-((1R,3s,5S,8r)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드 48 (150 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 1N LAH (1 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (30 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1:1)에 의하여 정제하여 (1R,3s,5S,8r)-8-(6-(아미노메틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 49를 얻었다.
검정
FRET 활성 검정
핵 수용체 FXR로의 리간드 결합을 정량화하기 위하여 리간드 매개된 cofactor 펩티드 상호작용의 측정은 하기와 같이 수행하였다: 인간 FXR 알파 리간드 결합 도메인의 제조: 인간 FXR알파 LBD는 N-말단 GST 태그부착된 융합 단백질로서 이. 콜리(E. coli) 균주 BL21 (DE3)에서 발현된다. FXR 리간드 결합 도메인을 코딩하는 DNA를 벡터 pDEST15 (인비트로겐(Invitrogen))로 클로닝하였다. 발현은 IPTG 유발 T7 프로모터의 제어 하에 있다. 리간드 결합 도메인의 아미노산 경계는 데이타베이스(Database) 엔트리 NM_005123 (RefSeq)의 아미노산 187-472이었다. FXR-LBD의 발현 및 정제: 전환된 이. 콜리 균주의 밤새 사전배양물을 LB-암피실린 배지 중에서 1:20으로 희석하고, 30℃에서 OD600=0.4-0.6의 광학 밀도로 성장시켰다. 그 후, 0.5 mM IPTG를 첨가하여 유전자 발현을 유도하였다. 세포를 추가의 6 시간 동안 30℃, 180 rpm에서 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리 (7,000×g, 7 min, rt)에 의하여 수집하였다. 초기 세포 배양물 1 리터당, 세포를 10 ㎖ 용해 완충액 (50 mM 글루코스, 50 mM 트리스 pH 7.9, 1 mM EDTA 및 4 ㎎/㎖ 리소자임) 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 30 분 동안 방치하였다. 그 후, 세포를 음파 처리하고, 세포 부스러기를 원심분리 (22,000×g, 30 min, 4℃)에 의하여 제거하였다. 상청액 10 ㎖당 0.5 ㎖ 사전세정된 글루타티온(Glutathione) 4B 세파로스 슬러리 (키아겐(Qiagen))를 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 4℃에서 느린 회전을 유지하였다. 글루타티온 4B 세파로스 비드를 원심분리 (2,000×g, 15 sec, 4℃)에 의하여 펠릿화하고, 세정 완충액 (25 mM 트리스, 50 mM KCl, 4 mM MgCl2 및 1M NaCl) 중에서 2회 세정하였다. 펠릿을 초기 배양액 1 리터당 3 ㎖ 용리 완충액 중에서 재현탁시켰다 (용리 완충액: 분말로서 사용 직전 첨가된 20 mM 트리스, 60 mM KCl, 5 mM MgCl2 및 80 mM 글루타티온). 현탁액을 15 분 동안 4℃에서 회전시키고, 비드를 펠릿화하고, 용리 완충액의 부피를 처음의 절반으로 다시 용리시켰다. 용리액을 풀링시키고, 60 mM KCl, 5 mM MgCl2뿐 아니라, 1 mM 디티오트레이톨 및 10% (v/v) 글리세롤을 함유하는 20 mM 헤페스(Hepes) 완충액 (pH 7.5) 중에서 밤새 투석하였다. 단백질을 SDS-Page에 의하여 분석하였다.
상기 방법은 정제된 박테리아 발현된 FXR 리간드 결합 도메인 (LBD) 및, SRC-1의 잔기 676-700에 기초한 합성 비오티닐화 펩티드 (LCD2, 676-700) 사이의 상호작용을 조정하는 잠정 리간드의 능력을 측정한다. 사용된 펩티드의 서열은 B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH이었으며, 여기서 N-말단은 비오티닐화 (B)되었다. FXR의 리간드 결합 도메인 (LBD)은 BL-21 세포 중에서 벡터 pDEST15를 사용하여 GST를 갖는 융합 단백질로서 발현되었다. 세포를 음파 처리에 의하여 용해시키고, 융합 단백질을 제조업자의 지시사항에 따라 글루타티온 세파로스 (Pharmacia) 상에서 정제하였다. FXR-펩티드 상호작용에 대한 영향에 대하여 화합물을 스크리닝하기 위하여 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) LANCE 기술을 적용하였다. 그러한 방법은 공여체로부터 관심의 결합 파트너에 결합된 수용체 형광단으로의 결합 의존성 에너지에 의존한다. 취급 용이성 및 화합물 형광으로부터 배경의 감소를 위하여, LANCE 기술은 일반 형광단 라벨을 사용하며, 시간 분해된 검출 검정은 GST로 융합된 20-60 ng/웰 재조합 발현된 FXR-LBD, SRC1 아미노산 676-700을 나타내는 200-600 nM N-말단 비오티닐화된 펩티드, 200 ng/웰 스트렙타비딘-xlAPC 접합 (프로자임(Prozyme)) 및 6-10 ng/웰 Eu W1024 - 항GST (퍼킨 엘머)를 함유하는 트리스계 완충액 (20 mM 트리스-HCl pH 7.5; 60 mM KCl, 5 mM MgCl2; 35 ng/㎕ BSA) 중에서 384 웰 플레이트 중에서 25 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 샘플의 DMSO 함유량은 1%에서 유지하였다. 검정 믹스의 생성 및 잠재적 FXR 조정 리간드의 희석 후, 검정을 1 시간 동안 암실에서 실온에서 FIA-플레이트 흑색 384 웰 (그라이너(Greiner)) 중에서 평형화하였다. LANCE 신호는 퍼킨 엘머 VICTOR2VTM 멀티라벨 카운터(Multilabel Counter)에 의하여 검출하였다. 결과는 665 및 615 ㎚에서 발광된 광 사이의 비를 플롯하여 가시화하였다. FXR-펩티드 형성의 기준 레벨은 첨가된 리간드의 부재하에서 관찰되었다. 복합체 형성을 촉진하는 리간드는 시간-분해된 형광 신호에서의 농도-의존성 증가를 유도하였다. 웰을 단량체 FXR 및 FXR-펩티드 복합체 둘다에 동일하게 결합시키는 화합물은 신호에서 변화가 없는 것으로 예상되는 반면, 단량체 수용체에 우선적으로 결합되는 리간드는 관찰된 신호에서 농도-의존성 감소를 유도할 것으로 예상된다.
화합물의 효능제 잠재성을 평가하기 위하여, EC50-값은 하기 표 1에 제시한 바와 같은 실시예 화합물에 대하여 측정하였다 (F EC50).
포유동물의 하나의 하이브리드 (M1H) 검정
FXR의 리간드 결합 매개된 활성화를 정량화하기 위하여 리간드 매개된 Gal4 프로모터 유도된 전사활성화의 측정은 하기와 같이 수행하였다: FXR 리간드 결합 도메인을 코딩하는 cDNA 부분은 CMV 프로모터의 제어 하에서 효모 GAL4 DNA 결합 도메인에 대한 융합으로서 벡터 pCMV-BD (스트라타겐(Stratagene))로 클로닝하였다. 리간드 결합 도메인의 아미노산 경계는 데이타베이스 엔트리 NM_005123 (RefSeq)의 아미노산 187-472이었다. 플라스미드 pFR-Luc (스트라타겐)는 효모 GAL4 결합 부위의 5개의 탠덤 반복부를 갖는 합성 프로모터를 함유하며, 포티누스 파이랄리스(Photinus pyralis) (미국 반딧불이) 루시페라제 유전자의 발현을 리포터 유전자로서 유도하는 리포터 플라스미드로서 사용하였다. 실험 정확성을 개선시키기 위하여, 플라스미드 pRL-CMV (프로메가(Promega))를 코트랜스펙션하였다. pRL-CMV는 레닐라 레니포르미스(Renilla reniformis) 루시페라제의 발현을 제어하는 구성 CMV 프로모터를 함유한다. 모든 Gal4 리포터 유전자 검정은 1 ㎖당 10% 태아 소 혈청, 0.1 mM 비필수 아미노산, 1 mM 피루브산나트륨 및 100 단위 페니실린/스트렙타비딘이 보충된 L-글루타민 및 얼(Earle) BSS를 갖는 MEM 중에서 성장된 HEK293 세포 (DSMZ로부터 입수, 독일 브라운슈바이크 소재) 중에서 37℃에서 5% CO2 중에서 수행하였다. 배지 및 보충물은 인비트로겐으로부터 입수하였다. 검정의 경우, 웰당 5×105 세포를 96-웰 플레이트 중에서 페놀 레드 및 L-글루타민은 포함하지 않으며 1 ㎖당 10% 챠콜/덱스트란 처리된 FBS (하이클론(HyClone), 미국 유타주 사우스 로간 소재), 0.1 mM 비필수 아미노산, 2 mM 글루타민, 1 mM 피루브산나트륨 및 100 단위 페니실린/스트렙타비딘이 보충된 얼 BSS를 포함하는 웰당 100 ㎕ MEM 중에서 플레이팅하고, 37℃에서 5% CO2 중에서 인큐베이션하였다. 그 다음날, 세포는 >90% 전면생장률이었다. 배지를 제거하고, 상기 기재된 플라스미드 3종을 포함하는 OptiMEM - 폴리에틸렌-이민계 트랜스펙션-시약 (옵티멤(OptiMEM), 인비트로겐; 폴리에틸렌이민, 알드리치 Cat No. 40,827-7)의 웰당 20 ㎕를 사용하여 세포를 일시적으로 트랜스펙션하였다. 세포를 플레이팅하는데 사용된 것과 동일한 조성을 갖는 MEM을 트랜스펙션 혼합물의 첨가 후 2-4 시간에 첨가하였다. 그 후, MEM 중에 사전희석된 화합물 스톡을 첨가하였다 (최종 농도는 0.1%를 초과하지 않음). 세포를 추가의 16 시간 동안 인큐베이션한 후, 반딧불이 및 레닐라 루시페라제 활성을 동일한 세포 추출물 중에서 듀얼-라이트-루시페라제-어세이(Dual-Light-Luciferase-Assay) 시스템을 사용하여 순차적으로 측정하였다 (Dyer et al., Anal. Biochem. 2000, 282, 158-161). 모든 실험은 삼중으로 반복하였다.
실시예 화합물의 FXR 효능작용 효력을 평가하기 위하여, 효력을 하기 표 1에 제시한 바와 같이 M1H 검정으로 측정하였다 (M EC50).
<표 1>
Figure 112017066505419-pct00349
SEQUENCE LISTING <110> Gilead Sciences, Inc. Christian Gege <120> Hydroxy Containing FXR (NR1H4) Modulating Compounds <130> PCT98209KG030pau <140> not yet assigned <141> 2014-12-17 <150> EP14004259.9 <151> 2014-12-17 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic biotinylated peptide based on residues 676-700 of SRC-1 (LCD2, 676-700) <400> 1 Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His 1 5 10 15 Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser 20 25

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 1>
    Figure 112019020607548-pct00350

    상기 식에서,
    R은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-R7, C0-6-알킬렌-O-R7, C0-6-알킬렌-CN, C0-6-알킬렌-NR7R8, O-C3-10-시클로알킬, O-C1-6-알킬렌-O-R7, O-C3-10-헤테로시클로알킬, C0-6-알킬렌-CO2R7, C0-6-알킬렌-C(O)R7, C0-6-알킬렌-C(O)NR7R8, C0-6-알킬렌-C(O)NR7SO2R7, C0-6-알킬렌-N(R7)C(O)R7, C0-6-알킬렌-SOx-R7, C0-6-알킬렌-SO3H, C0-6-알킬렌-SO2-NR7R8, C0-6-알킬렌-SO2-NR8COR7, C0-6-알킬렌-N(R7)SO2-R8 및 C0-6-알킬렌-SO2-C3-10-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
    상기 알킬렌, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, 옥소, CO2H, SO3H, O-C1-3-알킬 및 O-할로-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 4개에 의하여 치환되며;
    R7은 수소, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-시클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-헤테로시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, CO2H, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO3H 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개에 의하여 치환되며;
    R8은 수소, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취해져, 탄소 원자를 함유하고 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 완성할 수 있으며, 여기서 고리는 비치환되거나 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 4개로 치환되며;
    A는 6-10 원 모노- 또는 비시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 내지 5개를 함유하는 5-10 원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, CN, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C5-6-헤테로시클로알킬 및 할로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 치환되며;
    Q는 C3-10-시클로알킬 고리 또는 C5-10-가교된 시클로알킬 고리이며, 여기서 -O-CH2-Z-치환기는 치환기 A에 직접 이웃하지 않으며, 여기서 Q가 비- 또는 멀티시클릭 고리계인 경우, 탄소 원자는 산소, SOx 또는 NR7에 의하여 임의로 대체될 수 있으며;
    Z는
    Figure 112019020607548-pct00351
    및
    Figure 112019020607548-pct00352
    로부터 선택되며, 여기서
    L은 결합, C1-3-알킬렌 및 C1-3-알킬렌-O-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y는 페닐, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피리디노닐, 피리미디노닐, C4-8-시클로알킬 및 C4-8-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 페닐, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피리디노닐, 피리미디노닐, C4-8-시클로알킬 및 C4-8-헤테로시클로알킬은 R2 및 R3으로 치환되며, 플루오로, 클로로, CN, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, OH, C1-3-알콕시, 플루오로-C1-3-알콕시, C3-6-시클로알킬 및 플루오로-C3-6-시클로알킬로부터 선택된 기로 1 또는 2회 임의로 치환되며;
    R1은 C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-4-알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시, C1-3-알콕시 및 플루오로-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환되며, 상기 C3-6-시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시 및 플루오로-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환되며;
    R2 및 R3은 수소, 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 할로-C1-3-알콕시, 시클로프로필 및 플루오로-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 할로-C1-3-알콕시, C3-6-시클로알킬, C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬 및 플루오로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 수소, 플루오로, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    x는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 1>
    Figure 112019020607548-pct00353

    상기 식에서,
    R은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-O-R7, C0-6-알킬렌-CN, C0-6-알킬렌-NR7R8, O-C3-10-시클로알킬, O-C1-6-알킬렌-O-R7, O-C3-10-헤테로시클로알킬, C0-6-알킬렌-CO2R7, C0-6-알킬렌-C(O)R7, C0-6-알킬렌-C(O)NR7R8, C0-6-알킬렌-C(O)NR7SO2R7, C0-6-알킬렌-N(R7)C(O)R7, C0-6-알킬렌-SOx-R7, C0-6-알킬렌-SO3H, C0-6-알킬렌-SO2-NR7R8, C0-6-알킬렌-SO2-NR8COR7, C0-6-알킬렌-N(R7)SO2-R8 및 C0-6-알킬렌-SO2-C3-10-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
    상기 알킬렌, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, 옥소, CO2H, SO3H, O-C1-3-알킬 및 O-할로-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 4개에 의하여 치환되며;
    R7은 수소, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-시클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-헤테로시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, CO2H, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO3H 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개에 의하여 치환되며;
    R8은 수소, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취해져, 탄소 원자를 함유하고 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 완성할 수 있으며, 여기서 고리는 비치환되거나 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 4개로 치환되며;
    A는 6-10 원 모노- 또는 비시클릭 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 내지 5개를 함유하는 5-10 원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, CN, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬 및 할로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 치환되며;
    Q는 C5-8-시클로알킬 고리이며, 여기서 -O-CH2-Z-치환기는 치환기 A에 직접 이웃하지 않으며;
    Z는
    Figure 112019020607548-pct00354
    및
    Figure 112019020607548-pct00355
    로부터 선택되며, 여기서
    L은 결합, C1-3-알킬렌 및 C1-3-알킬렌-O-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y는 페닐, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피리디노닐, 피리미디노닐, C4-8-시클로알킬 및 C4-8-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 페닐, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피리디노닐, 피리미디노닐, C4-8-시클로알킬 및 C4-8-헤테로시클로알킬은 R2 및 R3으로 치환되며, 플루오로, 클로로, CN, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, OH, C1-3-알콕시, 플루오로-C1-3-알콕시, C3-6-시클로알킬 및 플루오로-C3-6-시클로알킬로부터 선택된 기로 1 또는 2회 임의로 치환되며;
    R1은 C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-4-알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시, C1-3-알콕시 및 플루오로-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환되며, 상기 C3-6-시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시 및 플루오로-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환되며;
    R2 및 R3은 수소, 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 할로-C1-3-알콕시, 시클로프로필 및 플루오로-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 할로-C1-3-알콕시, C3-6-시클로알킬 및 플루오로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 수소, 플루오로, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    x는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R이 CO2H, SO3H, CONR7R8, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온-3-일 및 SO2NHCOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7이 수소, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C1-6-알킬렌-R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8이 수소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9가 COOH, OH 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, CN, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬 및 할로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A가 페닐, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, CN, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬 및 할로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R-A가
    Figure 112017066672515-pct00356
    Figure 112017066672515-pct00357
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    Figure 112019020607548-pct00358
    및
    Figure 112019020607548-pct00359
    로부터 선택되며, 여기서
    L이 결합, C1-3-알킬렌 및 C1-3-알킬렌-O-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X가 CH, CF, N 및 NO로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1이 C1-4-알킬 및 C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-4-알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시, C1-3-알콕시 및 플루오로-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환되며, 상기 C3-6-시클로알킬은 비치환되거나 또는 플루오로, 히드록시, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시 및 플루오로-C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환되며;
    R2 및 R3이 수소, 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 할로-C1-3-알콕시, 시클로프로필 및 플루오로-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5가 수소, 플루오로, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z가
    Figure 112019020607548-pct00360
    및
    Figure 112019020607548-pct00361
    로부터 선택되며, 여기서
    X가 CH, CF, N 및 NO로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1이 메틸, CF3, CHF2, 이소프로필 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 이소프로필 및 시클로프로필이 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 플루오로 또는 1개의 히드록시로 치환되며;
    R2가 플루오로, 클로로, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3이 수소, 플루오로, 클로로, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5가 수소, 플루오로, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112017066672515-pct00362
    이
    Figure 112017066672515-pct00363

    로부터 선택되며, 각각이 R4로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 2에 의한 화합물:
    <화학식 2>
    Figure 112019020607548-pct00364

    상기 식에서,
    A는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로겐, CN, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬 및 할로-C3-6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기 1 또는 2개로 치환되며;
    R은 CO2H, SO3H, CONR7R8, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온-3-일 및 SO2NHCOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
    R7은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C1-6-알킬렌-R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 COOH, OH 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는
    Figure 112019020607548-pct00365
    및
    Figure 112019020607548-pct00366
    로부터 선택되며;
    X는 CH, N 및 NO로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 메틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 이소프로필 및 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 플루오로 또는 1개의 히드록시로 치환되며;
    R2는 플루오로, 클로로, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 수소, 플루오로, 클로로, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112018124774323-pct00367

    Figure 112018124774323-pct00368

    Figure 112018124774323-pct00369

    Figure 112018124774323-pct00370

    Figure 112018124774323-pct00371

    Figure 112018124774323-pct00372

    Figure 112018124774323-pct00373
  12. 제1항, 제2항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는,
    간 섬유증;
    간의 폐쇄성 또는 만성 염증성 질병;
    간 경변증;
    간 지방증;
    주요 간 절제술 후 간 부전 또는 간 허혈;
    화학요법 관련된 지방간염 (CASH);
    급성 간 부전; 및
    염증성 장 질환
    으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  13. 제1항, 제2항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는,
    II형 당뇨병;
    당뇨 신장병증;
    당뇨 신경병증;
    당뇨 망막병증;
    비알콜성 지방간 질환 (NAFLD);
    비알콜성 지방간염 (NASH);
    비만;
    이상지질혈증 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사 증후군;
    급성 심근 경색증;
    급성 졸중; 및
    만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증
    으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  14. 제1항, 제2항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는,
    간세포 암종;
    결장 선종;
    폴립증;
    결장 선암종;
    유방암;
    췌장 선암종; 및
    바레트 식도
    로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
CA2981503C (en) 2015-03-31 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2017201152A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
AR108711A1 (es) * 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
JP6678779B2 (ja) 2016-06-13 2020-04-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
CN108430998B (zh) * 2016-09-28 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2018133858A1 (en) * 2017-01-22 2018-07-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Thienopyrimidine derivative and use thereof in medicine
AU2018243719B2 (en) 2017-03-28 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
BR112019021320A2 (pt) 2017-04-12 2020-05-19 Il Dong Pharma composto e composição farmacêutica
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
MX2020000268A (es) * 2017-07-06 2020-07-22 Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd Agonista de fxr.
CN109320509B (zh) * 2017-07-31 2022-02-08 轩竹生物科技股份有限公司 Fxr受体激动剂
EP3681881B1 (en) 2017-09-14 2022-11-02 Ardelyx, Inc. Hormone receptor modulators for treating metabolic mutagenic and fibrotic conditions and disorders
EP3704106B1 (en) 2017-11-01 2023-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
ES2944601T3 (es) * 2017-11-01 2023-06-22 Bristol Myers Squibb Co Compuestos multicíclicos como moduladores del receptor farnesoide X
JP7223016B2 (ja) * 2017-11-01 2023-02-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしてのアルケンスピロ環化合物
EA202091101A1 (ru) * 2017-11-01 2020-08-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани Спироциклические соединения в качестве модуляторов фарнезоидного x-рецептора
WO2019089667A1 (en) * 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
WO2019118571A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
WO2019121143A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
ES2907187T3 (es) 2018-08-08 2022-04-22 Inorbit Therapeutics Ab Compuestos útiles en la modulación del receptor de farnesoide X y métodos de fabricación y uso de los mismos
AU2020209564B2 (en) 2019-01-15 2022-12-01 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
CA3233305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
MX2021012750A (es) * 2019-04-19 2021-11-18 Shanghai Inst Materia Medica Cas Agonista de molécula pequeña del fxr y método de preparación para el mismo y uso del mismo.
CN111825667B (zh) * 2019-04-19 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
AU2020312735A1 (en) 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
CN114126657A (zh) 2019-07-23 2022-03-01 诺华股份有限公司 使用fxr激动剂的肝脏疾病的组合治疗
WO2021014349A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Novartis Ag Treatment comprising fxr agonists
JP2022547452A (ja) 2019-09-03 2022-11-14 ノバルティス アーゲー Ａｃｔｒｉｉ受容体拮抗薬を含む肝疾患または肝臓障害の治療
CN114401745A (zh) 2019-09-19 2022-04-26 诺华股份有限公司 包含fxr激动剂的治疗
CN114502198A (zh) 2019-09-30 2022-05-13 诺华股份有限公司 包括使用fxr激动剂的治疗
TW202135811A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 使用整聯蛋白抑制劑組合治療肝臟疾病
AU2021207253A1 (en) 2020-01-15 2022-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique Use of FXR agonists for treating an infection by hepatitis D virus
WO2021156439A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Astrazeneca Ab Triazole compounds as adenosine receptor antagonists
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
CN114195786B (zh) * 2020-09-18 2023-08-22 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 新型fxr小分子激动剂制备及其用途
CN114195776B (zh) * 2020-09-18 2023-06-20 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 新型fxr小分子激动剂制备及其用途
CN114195777B (zh) * 2020-09-18 2023-06-20 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 新型fxr小分子激动剂制备及其用途
CN114315830A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
WO2022101853A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Novartis Ag Method of determining liver fibrosis
WO2022152770A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
WO2022229302A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Enyo Pharma Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
CN117865941A (zh) * 2024-03-13 2024-04-12 上海方予健康医药科技有限公司 取代哌啶化合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009012125A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating fxr
WO2012087520A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
WO2012087521A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
WO2013007387A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Phenex Pharmaceuticals Ag Novel fxr (nr1h4) binding and activity modulating compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69940958D1 (de) 1998-12-23 2009-07-16 Glaxo Group Ltd Bestimmungsmethode fur liganden der nuklearen rezeptoren
EP1285914B1 (en) 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
WO2003080803A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Smithkline Beecham Corporation Methods of using farnesoid x receptor (fxr) agonists
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
US20070166710A1 (en) 2003-03-31 2007-07-19 Markus Stoffel Methods for inhibiting adipogenesis and for treating type 2 diabetes
EP1962838B1 (en) 2005-12-19 2011-09-28 GlaxoSmithKline LLC Farnesoid x receptor agonists
CN101374834B (zh) 2006-02-03 2011-12-14 伊莱利利公司 用于调节fxr的化合物和方法
JP5225984B2 (ja) 2006-05-24 2013-07-03 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘｒを調節する化合物及び方法
PL2029547T3 (pl) 2006-05-24 2010-09-30 Lilly Co Eli Agoniści FXR
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
WO2008157270A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
WO2009005998A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
AU2008339572B2 (en) * 2007-12-21 2012-05-10 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009012125A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating fxr
WO2012087520A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
WO2012087521A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
WO2013007387A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Phenex Pharmaceuticals Ag Novel fxr (nr1h4) binding and activity modulating compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170095955A (ko) 2017-08-23
EA201791017A1 (ru) 2018-01-31
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TR201909093T4 (tr) 2019-07-22
CA2971240A1 (en) 2016-06-23
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CN108064223A (zh) 2018-05-22
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JP2018500304A (ja) 2018-01-11
TWI697483B (zh) 2020-07-01
US9751874B2 (en) 2017-09-05
PT3233850T (pt) 2019-06-19
PL3233850T3 (pl) 2019-09-30
UY36445A (es) 2016-07-29
JP6452820B2 (ja) 2019-01-16
EP3034501A1 (en) 2016-06-22
WO2016096115A1 (en) 2016-06-23
CA2971240C (en) 2019-07-02
US20160176861A1 (en) 2016-06-23
HK1251552A1 (zh) 2019-02-01
EP3233850B1 (en) 2019-04-03
SI3233850T1 (sl) 2019-06-28
AU2015365944B2 (en) 2019-01-17
ES2730757T3 (es) 2019-11-12
IL252677A0 (en) 2017-08-31
BR102015031718A2 (pt) 2016-07-05
SG11201704618RA (en) 2017-07-28

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