CN110357875A - 氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氮杂双环[3.2.1]辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的氮杂双环[3.2.1]辛烷类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是FXR激动剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
技术领域
本发明涉及一种新的氮杂双环[3.2.1]辛烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为法尼酯X受体(FXR)激动剂的用途。
背景技术
法尼酯X受体(FXR)是孤儿核激素受体家族成员，最早由Forman等于1995年在大鼠肝脏cDNA文库中克隆发现，因其转录活性可被超生理浓度的法尼酯增强而命名。FXR作为一种胆汁酸激活的核受体，主要在肝、小肠、肾脏及肾上腺组织中表达。
FXR以杂二聚体方式和法尼酯X受体一起结合到靶基因的启动子区域时激活基因，其相关生理性配体为胆汁酸。胆汁酸或合成配体结合到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型核受体家族成员，其结合到包括LRH-1和LXRα在内的一些其它的核激素受体上，并且阻断它们的转录功能。在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)是参与肝胆汁酸合成的关键酶，FXR抑制其经由SHP途径活化的表达。FXR直接抑制在肝细胞中的ABC家族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCB11)和多药耐性相关蛋白2(ABCC2)，从而促进肝胆汁酸的排泄，并减少肠肝循环中胆汁酸的回吸收，对肝控制胆汁的过度负荷及其不良反应具有重要意义。
FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节者。参与机体多种生理活动调节，包括胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢、肝脏保护等过程，是治疗代谢性疾病的新型药物靶点，主要的疾病包括原发性胆汁酸吸收障碍、继发性胆汁酸吸收障碍、胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、化疗相关的脂肪性肝炎、药物诱导的胆管损伤、囊性纤维化、胆管梗阻、胆结石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高脂血症、炎性肠病、胆汁酸吸收障碍等。
奥贝胆酸(OCA)是一种胆汁酸衍生物，可与FXR结合，强效激活FXR，降低糖原异生和甘油三酯循环，促进胰岛素敏感性，从而治疗代谢性疾病。2016年6月，美国FDA批准了奥贝胆酸用于原发性胆汁性肝硬化(PBC)的二线治疗。奥贝胆酸治疗NASH的临床III期试验正在进行，专家预测其可能作为第一个NASH治疗药物被批准上市。然而，随着奥贝胆酸临床试验的推进，其临床副作用越来越明显，尤其是瘙痒、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低成为关注的问题，因此副作用小的非甾体类FXR激动剂成为研究热点，其中吉列德开发的GS-9674和诺华开发的LJN-452已进入临床II期。初步临床结果表明，在保持良好药效的同时，没有表现出明显的瘙痒等副作用。同时研发的药物还包括GW-4064，但其生物利用度低、半衰期较短。
目前已经公开了一系列的FXR激动剂专利，其中包括WO2012087519、WO2008025540和WO2016097933等，FXR激动剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的FXR激动剂。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的一类新的氮杂双环[3.2.1]辛烷类衍生物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
环A选自杂芳基，优选为单环、双环或三环杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步与环烷基或杂环基稠合形成稠合基团；其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、硝基、杂环基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)nNR7R8或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
R1选自烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基所取代；所述的环烷基优选为环丙基；
R2选自烷基，其中所述的烷基进一步被芳氧基所取代，其中所述的芳氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)nNR7R8或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
或者，R2选自杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)nNR7R8或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
或者，R2选自苯基或杂芳基，其中所述的苯基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)nNR7R8或-NR7C(O)R8的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素的取代基所取代；
R3选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-S(O)nNR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R4选自-C(O)ORa或-C(O)NRb-O-Rc；
Ra选自氢原子或烷基；
Rb选自氢原子或烷基；
Rc选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-S(O)nNR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R5相同或不同，各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、烯基、炔基或环烷基，其中所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-S(O)nNR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O)n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-S(O)nNR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m选自0，1，2，3或4；
n选自0，1或2；
条件是：
(i)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；且R4为-C(O)ORa；环A选自单环或双环杂芳基时；R5相同或不同，各自独立地选自氰基、烯基或炔基；m选自1或2；或者；
(ii)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；且R4为-C(O)ORa时；环A选自单环或双环杂芳基，其中所述的单环或双环杂芳基进一步与环烷基或杂环基稠合；或者；
(iii)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；R4为-C(O)ORa时；环A选自三环杂芳基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：R1～R5、环A和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Ra选自氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子、甲基或乙基；
R1～R3、R5、Ra、环A和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Rb选自氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子、甲基或乙基；
Rc为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个羟基或-C(O)OR9的取代基所取代；
R9选自氢原子或C1-6烷基；且
R1～R3、R5、环A和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自单环、双环或三环杂芳基，其中所述的单环、双环或三环杂芳基任选进一步与环烷基或杂环基稠合，环A优选为：
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基进一步被苯氧基所取代；
所述的苯氧基任选进一步被一个或多个C1-6烷基取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2为4～7元杂环基，优选为6元杂环基，更优选为四氢吡喃基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2为苯基，其中所述的苯基进一步被一个或多个C1-6烷氧基所取代；
所述的C1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
优选为所述的苯基进一步被一个或多个三氟甲氧基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R3选自氢原子或C1-6烷基；
其中所述的C1-6烷基优选为甲基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自单环、双环或三环杂芳基；其中所述的单环、双环或三环杂芳基任选进一步与C5-7环烷基或5～7元杂环基稠合；环A优选为：
R2为苯基，其中所述的苯基进一步被一个或多个C1-6烷氧基所取代；其中所述的C1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R3选自氢原子或C1-6烷基；
R4为-C(O)ORa；
R5相同或不同，各自独立地选自氰基、C2-4烯基或C2-4炔基；
Ra选自氢原子或C1-6烷基；且
m选自1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自单环或双环杂芳基，所述的单环或双环杂芳基进一步与C5-7环烷基或5～7元杂环基稠合；优选为：
R2为苯基，其中所述的苯基进一步被一个或多个C1-6烷氧基所取代；其中所述的C1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R3选自氢原子或C1-6烷基；
R4为-C(O)ORa；
Ra选自氢原子或C1-6烷基；且
R5相同或不同，各自独立地选自C1-6烷氧基、氰基、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-8环烷基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自三环杂芳基；优选为：
R2为苯基，其中所述的苯基进一步被一个或多个C1-6烷氧基所取代；其中所述的C1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R3选自氢原子或C1-6烷基；
R4为-C(O)ORa；
Ra选自氢原子或C1-6烷基；且
R5相同或不同，各自独立地选自C1-6烷氧基、氰基、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-8环烷基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
Rb选自氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子、甲基或乙基；
Rc为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个羟基或-C(O)OR9的取代基所取代；
R5相同或不同，各自独立地选自C1-6烷氧基、氰基、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-8环烷基；且
R9选自氢原子或C1-6烷基。
本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自单环、双环或三环杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步与C5-7环烷基或5～7元杂环基稠合；
R1选自C3-8环烷基，其中所述的C3-8环烷基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基的取代基所取代；所述的C3-8环烷基优选为环丙基；
R2选自C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基进一步被芳氧基的取代基所取代；其中所述的芳氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
或者，R2为4～7元杂环基，优选为6元杂环基，更优选为四氢吡喃基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
或者，R2选自苯基或杂芳基，其中所述的苯基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；其中所述的C1-6烷基或C1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素的取代基所取代；
R3选自氢原子或C1-6烷基；
R4选自-C(O)ORa或-C(O)NRb-O-Rc；
R5相同或不同，各自独立地选自C1-6烷氧基、氰基、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-8环烷基；
Ra选自氢原子或C1-6烷基；
Rb选自氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子；
Rc为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个羟基、-C(O)OR9、-OC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
m选自0，1或2；
n选自0，1或2；
条件是：
(i)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；且R4为-C(O)ORa；环A选自单环或双环杂芳基时；R5相同或不同，各自独立地选自氰基、C2-4烯基或C2-4炔基；m选自1或2；或者；
(ii)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；且R4为-C(O)ORa时；环A选自单环或双环杂芳基，其中所述的单环或双环杂芳基进一步与C5-7环烷基或5～7元杂环基稠合；或者；
(iii)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；R4为-C(O)ORa时；环A选自三环杂芳基。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
当Ra为烷基时，通式(IIIA)化合物与通式(IIIB)化合物在碱性条件下进行取代反应，得到Ra为烷基的通式(III)化合物；
Ra为烷基的通式(III)化合物任选进一步进行水解反应，得到Ra为氢原子的通式(III)化合物；
其中：
G选自离去基团，优选为卤素；更优选为氯或溴；且
R1～R3、R5、环A和m的定义如通式(III)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶，优选为N,N-二异丙基乙胺和三乙胺；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾，优选为碳酸铯和碳酸钾。
本发明提供一种通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(III)化合物与式Rb-HN-ORc化合物反应，任选进一步水解，得到通式(IV)化合物；
其中：
Ra为氢原子；
R1～R3、R5、Rb、Rc、环A和m的定义如通式(IV)所述。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种激动FXR的方法，其中包括将所述的FXR受体与通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由FXR介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由FXR介导的疾病优选为原发性胆汁酸吸收障碍、继发性胆汁酸吸收障碍、胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、化疗相关的脂肪性肝炎、药物诱导的胆管损伤、囊性纤维化、胆管梗阻、胆结石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高脂血症、炎性肠病、胆汁酸吸收障碍；更优选为非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备FXR激动剂中的用途。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗原发性胆汁酸吸收障碍、继发性胆汁酸吸收障碍、胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、化疗相关的脂肪性肝炎、药物诱导的胆管损伤、囊性纤维化、胆管梗阻、胆结石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高脂血症、炎性肠病、胆汁酸吸收障碍；更优选为非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥环烷基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥杂环基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。
“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“芳氧基”是指(芳基-O-)的基团。其中，芳基见本文有关定义。C6-C10芳氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：苯氧基、萘氧基等；最优选为苯氧基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“TMS”指三甲基硅基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)nNR7R8或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-S(O)nNR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O)n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-S(O)nNR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
n选自0，1或2。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
当Ra为烷基时，通式(IIIA)化合物与通式(IIIB)化合物在碱性条件下进行取代反应，得到Ra为烷基的通式(III)化合物；
Ra为烷基的通式(III)化合物任选进一步进行水解反应，得到Ra为氢原子的通式(III)化合物；
其中：
G选自离去基团，优选为卤素；更优选为氯或溴；且
R1～R3、R5、环A和m的定义如通式(III)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶，优选为N,N-二异丙基乙胺和三乙胺；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾，优选为碳酸铯和碳酸钾。
进一步，本发明通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
当Ra为烷基，R5为烯基；m为1时；将通式(III-1)化合物(即R5为卤素时的通式(III)化合物)与锡试剂，优选为三丁基乙烯基锡，在钯催化剂存在的条件下反应，得到Ra为烷基的通式(III)化合物；
当Ra为烷基，R5为炔基；m为1时；将通式(III-1)化合物与硅试剂，优选为三甲基硅基乙炔，在钯催化剂、碘化亚铜和碱性条件下反应，得到Ra为烷基的通式(III)化合物；
Ra为烷基通式(III)化合物进一步酯水解反应，得到Ra为氢原子的通式(III)化合物；
其中：
所述的钯催化剂优选为四三苯基膦钯或二(三苯基膦)二氯化钯；
X为卤素；其中所述的卤素优选为氯或溴；且
R1～R3和环A的定义如通式(III)中所述。
本发明通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(III)化合物与式Rb-HN-ORc化合物反应，任选进一步水解，得到通式(IV)化合物；其中：
Ra选自氢原子；
R1～R3、R5、Rb、Rc、环A和m的定义如通式(IV)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
(1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
氩气保护下，将(1R,3R,5S)-3-羟基-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1a(380mg,1.57mmol，根据公开的专利申请“WO 2012068106”制得)和四正丁基溴化铵(50mg,0.157mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(125.6mg,3.14mmol)，室温下搅拌1小时。将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑1b(739mg,2.04mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下滴加至上述反应液中，室温下反应过夜。加入50mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相依次以饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1c(82mg,黄色油状),产率：10％。
MS m/z(ESI)：466.9[M-55]
第二步
5-环丙基-4-((((1R,3R,5S)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑
将(1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1c(82mg,0.157mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温下反应2小时。减压浓缩，加入10mL乙酸乙酯溶解残留物，以饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-环丙基-4-((((1R,3R,5S)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑1d(55mg,黄色油状)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：422.9[M+1]
第三步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将5-环丙基-4-((((1R,3R,5S)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑1d(55mg,0.13mmol)、2-氯-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯1e(40mg,0.156mmol，根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)和N,N-二异丙基乙胺(33.5mg,0.26mmol)溶于2mL己二酸二甲酯中，120℃下反应3小时。反应液冷却至室温后，加入10mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯1f(38mg,无色油状)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：643.8[M+1]
第四步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯1f(38mg,0.059mmol)和氢氧化钾(16mg,0.295mmol)溶于5mL四氢呋喃、乙醇和水(V:V:V＝2:2:1)的混合溶剂中，65℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物中加入20mL乙酸乙酯，依次以10％柠檬酸溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸1(38mg,淡黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：629.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.48-7.42(m,3H),7.33-7.19(m,2H),4.26(s,1H),4.19(s,2H),3.94(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.79-1.75(m,8H),1.18-1.15(m,4H),1.05-1.02(m,2H),0.90(s,3H).
实施例2
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙烯基苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙烯基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
氩气保护下，将4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯2a(203mg,0.3mmol，根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、三丁基乙烯基锡(115mg,0.36mmol)和四三苯基膦钯(35mg,0.03mmol)溶于5mL甲苯中，100℃下反应12小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙烯基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯2b(66mg,黄色油状)，产率：26％。
MS m/z(ESI)：625.8[M+1]
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙烯基苯并[d]噻唑-6-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙烯基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯2b(66mg,0.11mmol)和氢氧化钾(31mg,0.55mmol)溶于5mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝2:2:1)的混合溶剂中，65℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物中加入20mL乙酸乙酯，依次以10％柠檬酸溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙烯基苯并[d]噻唑-6-羧酸2(28mg,淡黄色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI)：611.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.39-7.38(m,2H),7.30-7.23(m,1H),6.21(d,J＝17.6Hz,1H),5.43(d,J＝11.2Hz,1H),4.33(s,2H),3.55-3.53(m,1H),2.13-2.11(m,3H),1.96-1.93(m,4H),1.77(d,J＝14.4Hz,2H),1.26-1.24(m,4H),1.12-1.1.10(m,2H).
实施例3
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
氩气保护下，将4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯2a(406mg,0.6mmol，根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、二(三苯基膦)二氯化钯(42mg,0.06mmol)、碘化亚铜(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(303mg,3.0mmol)溶于10mL乙醇中，滴加三甲基硅基乙炔(588mg,6.0mmol)，70℃下反应8小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯3a(120mg,黄色油状)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：695.8[M+1]
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯3a(120mg,0.17mmol)和四丁基氟化铵(444mg,1.7mmol)溶于5mL四氢呋喃中，室温下反应0.5小时。减压浓缩，加入10mL水，以乙醚(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯3b(100mg,黄色油状)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：623.8[M+1]
第三步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯3b(80,0.13mmol)和氢氧化钾(36mg,0.64mmol)溶于5mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝2:2:1)的混合溶剂中，65℃下反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物中加入20mL乙酸乙酯，依次以10％柠檬酸溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸3(50mg,淡黄色固体)，产率：62.5％。
MS m/z(ESI)：609.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.38(m,2H),4.34(s,2H),3.57-3.55(m,1H),3.41(s,1H),2.16-2.08(m,3H),1.99-1.93(m,4H),1.83(d,J＝14.8Hz,2H),1.29-1.21(m,4H),1.14-1.1.09(m,2H).
实施例4
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
2-氨基-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
氩气保护下，将2-氨基-4-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4a(1.2g,4.19mmol)、氰化亚铜(746mg,8.38mmol)和碘化亚铜(79mg,0.42mmol)溶于10mL N-甲基吡咯烷酮中，180℃下反应12小时。将反应液降温至60℃左右，加入60mL甲醇，趁热过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物中加入100mL水，析出固体产物，过滤，以水(10mL×3)洗涤，真空干燥，得到2-氨基-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4b(290mg,黑色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：233.9[M+1]
第二步
2-溴-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将溴化铜(433mg,1.91mmol)溶于20mL乙腈中，降温至0℃，加入亚硝酸叔丁酯(288mg,2.79mmol),0℃搅拌10分钟后，加入2-氨基-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4b(290mg,1.24mmol)，室温下反应过夜。减压浓缩，得到的残留物中加入20mL 1N稀盐酸，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，以饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-溴-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4c(35mg,白色固体)，产率：9％。
MS m/z(ESI)：296.7[M+1]
第三步
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑4d(48mg,0.118mmol，根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-溴-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4c(35mg,0.118mmol)和碳酸铯(77mg,0.236mmol)溶于3mL己二酸二甲酯中，70℃下反应1.5小时。反应液冷却至室温后，加入20mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4e(40mg,无色油状)，产率：54.7％。
MS m/z(ESI)：624.8[M+1]
第四步
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
将4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4e(40mg,0.056mmol)和氢氧化锂(4.8mg,0.112mmol)溶于3mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶剂中，室温下反应6小时。减压浓缩，得到的残留物中加入20mL乙酸乙酯，依次以10％柠檬酸溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸4(20mg,白色泡沫状固体)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：610.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.42-7.38(m,2H),4.30(s,2H),4.20-4.19(m,2H),3.49-3.48(m,1H),2.18-2.13(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.89-1.81(m,4H),1.76-1.72(m,2H),1.07-1.04(m,4H).
实施例5
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
第一步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
氩气保护下，将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸5a(60.3mg,0.1mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-(氨基氧基)乙醇(11mg,0.13mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(49.4mg,0.13mmol)和三乙胺(20.2mg,0.2mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应过夜。加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺5(40mg,黄色油状物)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：662.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),7.84(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.41-7.39(m,3H),4.34(s,2H),4.08-4.07(m,2H),3.78-3.77(m,2H),3.55-3.54(m,1H),2.10-2.08(m,3H),2.00-1.96(m,4H),1.82-1.78(m,2H),1.29-1.21(m,4H),1.14-1.11(m,2H).
实施例6
2-((2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)氧基)乙酸
第一步
2-((2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)氧基)乙酸乙酯
氩气保护下，将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸5a(180mg,0.3mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-(氨基氧基)乙酸乙酯6a(53.6mg,0.45mmol,根据公开的专利申请“WO 2002103008”制得)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(171mg,0.45mmol)和三乙胺(60.6mg,0.2mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温反应过夜。加入100mL水，以乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相以饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-((2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)氧基)乙酸乙酯6b(140mg,黄色油状物)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：704.7[M+1]
第二步
2-((2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)氧基)乙酸
将2-((2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)氧基)乙酸乙酯6b(140mg,0.198mmol)和氢氧化锂(16.7mg,0.397mmol)溶于6mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶剂中，室温下反应6小时。减压浓缩，得到的残留物中加入30mL乙酸乙酯，依次以10％柠檬酸溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-((2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰氨基)氧基)乙酸6(48mg,白色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：676.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.42-7.36(m,3H),4.45(s,2H),4.31(s,2H),4.20-4.19(m,2H),3.50-3.38(m,1H),2.18-2.15(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.88-1.81(m,4H),1.74-1.70(m,2H),1.08-1.05(m,4H).
实施例7
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
4-(溴甲基)-5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑
将四溴化碳(2.33g,7.14mmol)溶于100mL二氯甲烷中，将(5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲醇7a(1.3g,4.76mmol,根据公开的专利申请“WO2016096116”制得)和三苯基膦(1.87g,7.14mmol)溶于20mL二氯甲烷中，缓慢滴加到上述四溴化碳溶液中，室温下反应1小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(溴甲基)-5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑7b(1.3g,淡黄色油状)，产率：81.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.05-7.03(m,2H),6.99-6.95(m,1H),4.93(s,2H),4.58(s,2H),2.33(s,6H),2.09-2.02(m,1H),1.21-1.14(m,4H).
第二步
(1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
氩气保护下，将(1R,3R,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯7c(250mg,1.1mmol)和四正丁基溴化铵(32mg,0.1mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(88mg,2.2mmol)，室温下搅拌1小时。将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑7b(335mg,1mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下滴加至上述反应液中，室温下反应过夜。加入20mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯7d(300mg,黄色油状),产率：62％。
MS m/z(ESI)：426.9[M-55]
第三步
4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑
将(1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯7d(700mg,1.45mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温下反应1小时。减压浓缩，得到的残留物用10mL乙酸乙酯溶解，依次以饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑7e(553mg,淡黄色油状)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：382.9[M+1]
第四步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑7e(260mg,0.68mmol)、2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯7f(216mg,0.74mmol，根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)和碳酸铯(446mg,1.36mmol)溶于10mL己二酸二甲酯中，70℃下反应2小时。反应液冷却至室温后，加入50mL水，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯7g(228mg,白色泡沫状)，产率：56.7％。
MS m/z(ESI)：591.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.07(s,1H),7.70(d,J＝11.2Hz,1H),7.04-7.02(m,2H),6.98-6.96(m,1H),4.88(s,2H),4.53(s,2H),4.48(s,2H),3.91(s,3H),3.72-3.71(m,1H),2.29(s,6H),2.28-2.21(m,5H),2.08-1.99(m,4H),1.18-1.15(m,2H),1.11-1.07(m,2H).
第五步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯7g(228mg,0.385mmol)和氢氧化钾(109mg,1.93mmol)溶于5mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝2:2:1)的混合溶剂中，65℃下反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物中加入50mL乙酸乙酯，依次以10％柠檬酸溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-((2,6-二甲基苯氧基)甲基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸7(165mg,白色固体)，产率：74％。
MS m/z(ESI)：577.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-7.02(m,2H),6.98-6.94(m,1H),4.89(s,2H),4.53(s,2H),4.42(s,1H),3.72-3.71(m,1H),2.29(s,6H),2.28-2.21(m,5H),2.08-1.99(m,6H),1.17-1.16(m,2H),1.10-1.08(m,2H).
实施例8
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
第一步
2-氨基-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯
将7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯8a(1.3g,6.78mmol，根据公开的专利申请“WO 2011035534”制得)和硫氰化钠(2.19g,27.12mmol)溶于15mL乙酸中，以冰水浴降温至0℃。将液溴(1.18g,7.45mmol)溶于4mL乙酸中，滴加至上述溶液中，室温下搅拌过夜。加入50mL水，固体产物析出。过滤，依次以水(5mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)和水(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥，得到2-氨基-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯8b(1.69,黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：250.9[M+1]
第二步
2-溴-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯
氩气保护下，将溴化铜(2.64g,12mmol)溶于40mL乙腈中，降温至0℃，加入亚硝酸叔丁酯(1.81g,17.55mmol),0℃搅拌10分钟后，加入2-氨基-6,7-二氢苯并呋喃[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯8b(1.95g,6.78mmol)，室温下反应过夜。减压浓缩，得到的残留物中加入40mL乙酸乙酯稀释，依次以1N稀盐酸(40mL)和饱和碳酸氢钠溶液(40mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-溴-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯8c(1.3g,黄色固体)，产率：61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),4.85(t,J＝8.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.69(t,J＝12.0Hz,2H).
第三步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑4d(408mg,1.0mmol，根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-溴-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯8c(390mg,1.1mmol)和碳酸铯(654mg,2mmol)溶于10mL己二酸二甲酯中，70℃下反应1.5小时。反应液冷却至室温后，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯8d(210mg,白色泡沫状)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：641.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.54-7.50(m,2H),7.40-7.37(m,2H),4.75(t,J＝8.0Hz,2H),4.32(m,2H),3.89(s,3H),3.60(t,J＝8.0Hz,2H),3.52(m,1H),2.13-2.10(m,3H),1.95-1.92(m,4H),1.75-1.72(m,2H),1.28-1.14(m,4H),1.13-1.10(m,2H).
第四步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯8d(210mg,0.327mmol)和氢氧化钾(55mg,0.98mmol)溶于5mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝2:2:1)的混合溶剂中，70℃下反应2小时。减压浓缩，得到的残留物中加入5mL水，滴加5％柠檬酸溶液(10mL)酸化，固体产物析出，过滤，以水(5mL×3)洗涤滤饼，干燥，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸8(175mg,白色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：627.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.52-7.48(m,2H),4.69(t,J＝8.0Hz,2H),4.39(s,2H),4.26-4.25(m,2H),3.60-3.55(m,3H),2.28-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,2H),1.96-1.91(m,4H),1.81-1.77(m,2H),1.17-1.15(m,4H).
实施例9
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
第一步
2-氨基苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯
将7-氨基苯并呋喃-4-羧酸甲酯9a(860mg,4.5mmol，根据公开的专利申请“WO2003091236”制得)和硫氰化钠(1.45g,18mmol)溶于15mL乙酸中，以冰水浴降温至0℃。将液溴(781mg,4.95mmol)溶于2mL乙酸中，滴加至上述溶液中，室温下搅拌过夜。加入50mL水，固体产物析出。过滤，滤饼依次以水(5mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)和水(5mL×2)洗涤，干燥，得到2-氨基苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯9b(1.2g,黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：248.9[M+1]
第二步
2-溴苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯
氩气保护下，将溴化铜(1.61g,7.3mmol)溶于30mL乙腈中，降温至0℃，加入亚硝酸叔丁酯(1.10g,10.7mmol),0℃搅拌10分钟后，加入2-氨基苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯9b(1.2g,4.75mmol)，室温下反应过夜。减压浓缩，得到的残留物中加入40mL乙酸乙酯稀释，依次以1N稀盐酸(40mL)和饱和碳酸氢钠溶液(40mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-溴苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯9c(600mg,淡黄色固体)，产率：40.8％。
MS m/z(ESI)：311.8[M+1]
第三步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑4d(204mg,0.5mmol，根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-溴苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯9c(171mg,0.55mmol)和碳酸铯(328mg,1mmol)溶于5mL己二酸二甲酯中，70℃下反应4小时。反应液冷却至室温后，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯9d(40mg,黄色油状)，产率：11％。
MS m/z(ESI)：639.8[M+1]
第四步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯9d(40mg,0.06mmol)和氢氧化钾(10mg,0.18mmol)溶于5mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝2:2:1)的混合溶剂中，70℃下反应3小时。减压浓缩，得到的残留物中加入5mL水，滴加5％柠檬酸溶液(10mL)酸化，固体产物析出，过滤，以水(5mL×3)洗涤滤饼，干燥，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸9(8mg,白色固体)，产率：2％。
MS m/z(ESI)：625.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.76(s,1H),7.56-7.49(m,3H),7.41-7.38(m,2H),4.42(s,1H),4.35(s,2H),3.36-3.35(m,1H),2.17-2.11(m,3H),2.05-1.98(m,4H),1.82-1.78(m,2H),1.28-1.23(m,4H),1.14-1.11(m,2H).
实施例10
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
(Z)-N-羟基四氢-2H-吡喃-4-亚氨代甲酰氯
将(E)-四氢-2H-吡喃-4-甲醛肟10a(5.27g,40.8mmol,根据公开的专利申请“WO2014049133”制得)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，以冰水浴降温至0℃；将N-氯代丁二酰亚胺(5.44g,40.8mmol)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，0℃下滴加至上述溶液中，室温下反应8小时。加入100mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(Z)-N-羟基四氢-2H-吡喃-4-亚氨代甲酰氯10b(5.0g,白色固体)，产率：75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.89-3.85(m,2H),3.35(t,J＝12Hz,2H),2.73-2.72(m,1H),1.80-1.77(m,2H),1.64-1.55(m,2H).
第二步
5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-甲酸甲酯
将(Z)-N-羟基四氢-2H-吡喃-4-亚氨代甲酰氯10b(5.0g,30.5mmol)、3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯10c(4.4g,31.2mmol)溶于40mL乙醇中，滴加三乙胺(6.2g,61.0mmol)，室温下反应4小时。减压浓缩，加入100mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-甲酸甲酯10d(5.1g,无色晶体)，产率：67％。MS m/z(ESI)：252.0[M+1]
第三步
(5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲醇
将5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-甲酸甲酯10d(5.1g,20.3mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，以冰水浴降温至0℃，加入氢化铝锂(1.54g,40.6mmol)，加毕，自然升至室温，继续反应2小时。加入3mL15％的氢氧化钠溶液，室温下搅拌30分钟，过滤，滤饼以水(3mL×3)洗涤，干燥，得到(5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲醇10e(4.5g,黄色油状)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：223.9[M+1]
第四步
4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑
将(5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲醇10e(4.5g,20.3mmol)，溶于10mL二氯甲烷中，冰水浴降温至0℃，加入三溴化磷(2.7g,10.15mmol)，加毕，自然升至室温，继续反应2小时。加入15mL水，以饱和碳酸钠溶液调节反应液酸碱度至中性，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，以水(10mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑10f(4.3g,黄色油状)，产率：74％。
MS m/z(ESI)：285.9[M+1]
第五步
(1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯
氩气保护下，将(1R,3R,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯7c(3.4g,15.0mmol)和四正丁基溴化铵(0.5g,15.0mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(1.32g,33mmol)，室温下搅拌1小时。将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑10f(4.3g,13mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下滴加至上述反应液中，室温下反应过夜。加入50mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯10g(1.92g,无色油状),产率：30％。
MS m/z(ESI)：377.0[M-55]
第六步
4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑
将(1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯10g(1.92g,4.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室温下反应1小时。减压浓缩，得到的残留物用10mL乙酸乙酯溶解，依次以饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑10h(1.47g,黄色油状)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：333.3[M+1]
第七步
4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑10h(95.2mg,0.29mmol)、2,4-二溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10i(100mg,0.29mmol，根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)和碳酸铯(214.5mg,0.57mmol)溶于3mL N,N-二甲基乙酰胺中，70℃下反应2小时。反应液冷却至室温后，加入20mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10j(165mg,黄色油状)，产率：56.7％。
MS m/z(ESI)：601.8[M+1]
第八步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
氩气保护下，将4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10j(160mg,0.266mmol)、1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(34.7mg,0.053mmol)、碘化亚铜(10.0mg,0.53mmol)和三乙胺(134.3mg,1.33mmol)溶于2mL甲苯中，滴加三甲基硅基乙炔(130mg,1.33mmol)，80℃下反应3小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10k(150mg,黄色油状)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：620.0[M+1]
第九步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10k(150mg,0.24mmol)和四丁基氟化铵溶液(0.48mL,0.48mmol,1M/THF)溶于2mL二氯甲烷中，室温下反应0.5小时。减压浓缩，加入10mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10l(110mg,黄色油状)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：547.9[M+1]
第十步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10l(110mg,0.20mmol)和氢氧化钠(32mg,0.80mmol)溶于2mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝2:1:1)的混合溶剂中，45℃下反应0.5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物中加入20mL乙酸乙酯，依次以10％柠檬酸溶液(20mL×2)和饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸10(75mg,类白色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：533.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.21(s,1H),4.50(s,1H),4.37(s,2H),4.08(d,J＝12.4Hz,2H),3.73-3.72(m,1H),3.53(t,J＝11.2Hz,2H),3.40(s,1H),2.98-2.92(m,1H),2.30-2.23(m,4H),2.12-2.10(m,2H),2.04-1.95(m,5H),1.87-1.86(m,2H),1.13-1.12(m,2H),1.03-1.02(m,2H),0.87-0.84(m,1H).
实施例11
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑10h(112mg,0.34mmol)、2-溴-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4c(100mg,0.34mmol)和碳酸铯(214mg,0.68mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，70℃下反应2小时。反应液冷却至室温后，加入20mL水，以乙酸乙酯(50mL酯却至萃取，合并有机相，以水(50mL×3)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯11a(150mg,黄色固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：548.9[M+1]
第二步
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
将4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯11a(150mg,0.27mmol)溶于5mL四氢呋喃中，滴加2mL 1N的氢氧化钠溶液，50℃下反应1小时。滴加1N的稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝6～7，加入30mL的水，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸11(40mg,白色固体)，产率：32％。
MS m/z(ESI)：534.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.31(s,1H),4.39(s,2H),4.09(d,J＝11.5Hz,2H),3.73-3.72(m,1H),3.53(t,J＝11.5Hz,2H),2.98-2.96(m,2H),2.30-2.25(m,4H),2.12-2.10(m,2H),2.04-1.95(m,5H),1.87-1.86(m,2H),1.13-1.12(m,2H),1.03-1.02(m,2H),0.88-0.87(m,1H).
实施例12
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑12a(200mg,0.51mmol,根据公开的专利申请“CN 106146483”制得)、2,4-二溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10i(177.5mg,0.51mmol,根据公开的专利申请“WO2012087519”制得)和碳酸铯(321mg,1.02mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，70℃下反应1小时。反应液冷却至室温后，加入20mL水，以乙酸乙酯(50mL冷却至萃取，合并有机相，以水(50mL×3)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯12b(230mg,白色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：661.6[M+1]
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
氩气保护下，将4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯12b(200mg,0.3mmol)、1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(40mg,0.06mmol)、碘化亚铜(12mg,0.06mmol)和三乙胺(152mg,1.5mmol)溶于5mL甲苯中，滴加三甲基硅基乙炔(147mg,1.5mmol)，55℃下反应2小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯12c(120mg,黄色油状)，产率：59％。MS m/z(ESI)：679.7[M+1]
第三步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯12c(120mg,0.18mmol)溶于5mL二氯甲烷中，滴加四丁基氟化铵(0.9mL,0.9mmol,1M/THF)，室温下反应0.5小时。加入5mL水，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯12d(61mg,黄色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：607.8[M+1]
第四步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯12d(50mg,0.08mmol)溶于5mL四氢呋喃中；将氢氧化钠(16mg,0.41mmol)溶于1mL水中，滴加至上述溶液中，50℃下反应2小时。反应液冷却至室温，加入20mL水，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸12(50mg,白色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：593.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.61-7.55(m,1H),4.32(s,1H),4.28(s,2H),3.53-3.52(m,1H),3.17-3.16(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.01-1.94(m,3H),1.81-1.74(m,6H),1.16-1.13(m,4H).
实施例13
2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑13a(200mg,0.56mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2,4-二溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10i(195mg,0.56mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)和碳酸铯(350mg,1.2mmol)溶于10mL N,N-二甲基乙酰胺中，70℃下反应1小时。反应液冷却至室温后，加入20mL水，以乙酸乙酯(50mL酯却至萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13b(300mg,黄色油状)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：627.7[M+1]
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
氩气保护下，将4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13b(300mg,0.48mmol)、1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(62.5mg,0.096mmol)、碘化亚铜(18.2mg,0.096mmol)和三乙胺(243mg,2.4mmol)溶于10mL甲苯中，滴加三甲基硅基乙炔(234mg,2.4mmol)，80℃下反应2小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13c(120mg,黄色油状)，产率：43％。MS m/z(ESI)：645.8[M+1]
第三步
2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13c(120mg,0.186mmol)溶于5mL二氯甲烷中，滴加四丁基氟化铵溶液(0.37mL,0.37mmol,1M/THF)，室温下反应0.5小时。加入20mL水，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13d(60mg,黄色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：573.8[M+1]
第四步
2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯13d(57mg,0.1mmol)溶于5mL四氢呋喃中，以冰水浴将至0℃；将氢氧化钠(20mg,0.5mmol)溶于1mL水中，0℃下滴加至上述溶液中，50℃下反应2小时。反应液冷却至室温，加入20mL水，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸13(20mg,白色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：559.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.50-7.48(m,2H),4.32(s,3H),4.22(s,2H),3.54(s,1H),2.33-2.32(m,1H),1.98-1.95(m,2H),1.81-1.73(m,6H),1.15-1.08(m,4H).
实施例14
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑14a(300mg,0.83mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2,4-二溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10i(288mg,0.83mmol,根据公开的专利申请“WO2012087519”制得)和碳酸铯(622mg,1.66mmol)溶于10mL N,N-二甲基乙酰胺中，60℃下反应2小时。反应液冷却至室温后，加入20mL水，以乙酸乙酯(20mL酸乙酯萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯14b(270mg,黄色油状)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：629.8[M+1]
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
氩气保护下，将4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯14b(270mg,0.43mmol)、1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(60mg,0.086mmol)、碘化亚铜(16.3mg,0.086mmol)和三乙胺(217mg,2.2mmol)溶于10mL甲苯中，滴加三甲基硅基乙炔(216mg,2.2mmol)，80℃下反应5小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯14c(180mg,黄色油状)，产率：65％。MS m/z(ESI)：647.9[M+1]
第三步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯14c(180mg,0.278mmol)溶于2mL二氯甲烷中，滴加四丁基氟化铵溶液(0.83mL,0.83mmol,1M/THF)，室温下反应1.5小时。加入10mL水，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯14d(80mg,黄色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：575.9[M+1]
第四步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯14d(80mg,0.14mmol)溶于2mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝2:1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(22mg,0.56mmol)，40℃下反应1.5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入10mL水，以乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(5mL化钠溶洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸14(25mg,白色固体)，产率：32％。
MS m/z(ESI)：561.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.76-7.59(m,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),4.33(s,2H),4.32(s,1H),4.24(s,1H),3.56-3.55(m,1H),2.38-2.30(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.84-1.72(m,6H),1.20-1.04(m,4H),0.92-0.78(m,1H).
实施例15
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑15a(230mg,0.67mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2,4-二溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯10i(200mg,0.57mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)和碳酸铯(338mg,1.04mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，60℃下反应2小时。反应液冷却至室温后，加入30mL水，以乙酸乙酯(20mL酯却至萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯15b(254mg,黄色固体)，产率：72.5％。
MS m/z(ESI)：611.8[M+1]
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
氩气保护下，将4-溴-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯15b(170mg,0.278mmol)、1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(36mg,0.0556mmol)、碘化亚铜(10.5mg,0.0556mmol)和三乙胺(140.4mg,1.39mmol)溶于10mL甲苯中，滴加三甲基硅基乙炔(136mg,1.39mmol)，120℃下反应8小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯15c(60mg,黄色油状)，产率：34％。MS m/z(ESI)：629.9[M+1]
第三步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯15c(60mg,0.095mmol)溶于2mL二氯甲烷中，滴加四丁基氟化铵溶液(0.28mL,0.28mmol,1M/THF)，室温下反应1.5小时。加入10mL水，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯15d(15mg,黄色固体)，产率：28％。
MS m/z(ESI)：557.9[M+1]
第四步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯15d(15mg,0.027mmol)溶于2mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝2:1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(4.3mg,0.11mmol)，40℃下反应1.5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入10mL水，以乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(5mL有机相洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-乙炔基苯并[d]噻唑-6-羧酸15(10mg,淡黄色固体)，产率：69％。
MS m/z(ESI)：543.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.43-7.34(m,2H),4.37(s,2H),4.19(s,2H),3.57(s,1H),2.33-2.31(m,1H),2.02-1.99(m,3H),1.78-1.74(m,2H),1.14-1.07(m,6H),0.85-0.83(m,2H).
实施例16
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑14a(100mg,0.277mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-溴-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4c(82mg,0.277mmol)和碳酸铯(180mg,0.553mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，60℃下反应2小时。反应液冷却至室温后，加入20mL水，以乙酸乙酯(50mL酯却至萃取，合并有机相，以水(50mL×3)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯16a(120mg,黄色粘稠状)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：576.8[M+1]
第二步
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
将4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯16a(120mg,0.21mmol)溶于1.5mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(10mg,0.42mmol)，50℃下反应2小时。加入10mL水，滴加1N的稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝6～7，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以水(10mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸16(50mg,白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：562.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.73-7.58(m,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.36-3.35(m,1H),2.37-2.36(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.86-1.75(m,6H),1.16-1.06(m,4H),0.86-0.82(m,2H).
实施例17
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑15a(100mg,0.291mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-溴-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4c(86mg,0.291mmol)和碳酸铯(190mg,0.582mmol)溶于5mLN,N-二甲基乙酰胺中，60℃下反应2小时。反应液冷却至室温后，加入20mL水，以乙酸乙酯(50mL酯却至萃取，合并有机相，以水(50mL×3)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯17a(150mg,黄色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：558.9[M+1]
第二步
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
将4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯17a(150mg,0.27mmol)溶于1.5mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(13mg,0.54mmol)，50℃下反应2小时。加入10mL水，滴加1N的稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝6～7，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以水(10mL×3)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸17(110mg,类白色固体)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：544.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),8.60(s,1H),8.13(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.43-7.35(m,2H),4.39(s,2H),3.60-3.59(m,1H),2.34-2.33(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.86-1.81(m,6H),1.14-1.08(m,4H),0.86-0.82(m,2H).
实施例18
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑12a(133mg,0.34mmol,根据公开的专利申请“CN 106146483”制得)、2-溴-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4c(100mg,0.34mmol)和碳酸铯(214mg,0.68mmol)溶于5mLN,N-二甲基乙酰胺中，70℃下反应2小时。反应液冷却至室温后，加入20mL水，以乙酸乙酯(50mL酯却至萃取，合并有机相，以水(50mL×3)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯18a(161mg,黄色粘稠状)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：608.7[M+1]
第二步
4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸
将4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯18a(150mg,0.25mmol)溶于5mL四氢呋喃中，以冰水浴降至0℃；将氢氧化钠(50mg,1.25mmol)溶于2mL水中，滴加至上述溶液中，50℃下反应1小时。加入10mL水，滴加1N的稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝6～7，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以水(20mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到4-氰基-2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸18(30mg,黄色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：594.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.11(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.61-7.57(m,1H),4.30(s,2H),2.95(s,1H),2.79(s,1H),2.38-2.34(m,1H),2.02-1.96(m,3H),1.84-1.77(m,6H),1.15-1.08(m,4H).
实施例19
2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸
第一步
2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑13a(122mg,0.34mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-溴-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯4c(100mg,0.34mmol)和碳酸铯(214mg,0.68mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，70℃下反应2小时。反应液冷却至室温后，加入20mL水，以乙酸乙酯(50mL酯却至萃取，合并有机相，以水(50mL×3)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯19a(151mg,黄色粘稠状)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：574.8[M+1]
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯19a(150mg,0.26mmol)溶于5mL四氢呋喃中，以冰水浴降至0℃；将氢氧化钠(52mg,1.3mmol)溶于2mL水中，滴加至上述溶液中，50℃下反应1小时。加入10mL水，滴加1N的稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝6～7，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以水(20mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-羧酸19(30mg,白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：560.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO--d6)δ8.55(s,1H),8.10(s,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.50-7.48(m,2H),4.33(s,2H),2.94(s,1H),2.78(s,1H),2.34-2.31(m,1H),1.99-1.96(m,3H),1.82-1.76(m,6H),1.15-1.08(m,4H).
实施例20
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
第一步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑14a(34mg,0.095mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-溴-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯8c(30mg,0.095mmol)和碳酸铯(62mg,0.191mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，65℃下反应3小时。反应液冷却至室温后，加入10mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯20a(30mg,类白色固体)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：593.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.47-7.40(m,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,2H),4.74(t,J＝8.8Hz,2H),4.36(s,2H),4.31(s,2H),3.88(s,3H),3.60(t,J＝8.8Hz,2H),3.51-3.50(m,1H),2.11-2.08(m,3H),1.95-1.53(m,4H),1.72(d,J＝14.8Hz,2H),1.24-1.23(m,2H),1.13-1.11(m,2H).
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯20a(20mg,0.0337mmol)溶于3mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝4:1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(5.4mg,0.134mmol)，50℃下反应3小时。加入10mL水，滴加1N的稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝2～3，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以水(10mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸20(12mg,白色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：579.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.51-7.36(m,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,2H),4.70(t,J＝8.8Hz,2H),4.32(s,2H),4.25(s,2H),3.57(t,J＝8.0Hz,2H),3.46-3.45(m,1H),2.05-2.02(m,3H),1.90-1.88(m,4H),1.69(d,J＝14.4Hz,2H),1.24-1.23(m,2H),1.13-1.11(m,2H).
实施例21
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
第一步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑15a(30mg,0.0876mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-溴-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯8c(27.5mg,0.0876mmol)和碳酸铯(57mg,0.175mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，65℃下反应3小时。反应液冷却至室温后，加入10mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯21a(30mg,类白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：575.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),4.75(t,J＝8.8Hz,2H),4.37-4.36(m,4H),3.88(s,3H),3.68-3.56(m,3H),2.14-2.10(m,3H),1.99-1.91(m,4H),1.78(d,J＝14.4Hz,2H),1.22-1.21(m,2H),1.12-1.10(m,2H).
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯21a(15mg,0.026mmol)溶于3mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝4:1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(4mg,0.104mmol)，50℃下反应3小时。加入10mL水，滴加1N的稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝2～3，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸21(9mg,白色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：561.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,2H),4.38-4.37(m,4H),3.64(t,J＝8.8Hz,2H),3.58-3.57(m,1H),2.15-2.10(m,3H),2.01-1.92(m,4H),1.82(d,J＝14.8Hz,2H),1.22-1.21(m,2H),1.13-1.10(m,2H).
实施例22
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
第一步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑12a(37mg,0.095mmol,根据公开的专利申请“CN 106146483”制得)、2-溴-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯8c(30mg,0.095mmol)和碳酸铯(62mg,0.191mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，65℃下反应3小时。反应液冷却至室温后，加入10mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯22a(33mg,白色固体)，产率：55％。MS m/z(ESI)：625.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),4.74(t,J＝8.8Hz,2H),4.33(s,2H),4.26(s,2H),3.88(s,3H),3.60(t,J＝8.4Hz,2H),3.51-3.50(m,1H),2.10-2.05(m,3H),1.97-1.92(m,4H),1.75(d,J＝14.8Hz,2H),1.25-1.23(m,2H),1.13-1.12(m,2H).
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯22a(33mg,0.0527mmol)溶于3mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝4:1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(6.3mg,0.158mmol)，50℃下反应3小时。加入10mL水，滴加1N的稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝2～3，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸22(25mg,白色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：611.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),4.77(t,J＝8.8Hz,2H),4.35(s,2H),4.26(s,2H),3.64(t,J＝9.2Hz,2H),3.52-3.51(m,1H),2.11-2.07(m,3H),1.98-1.93(m,4H),1.75(d,J＝14.4Hz,2H),1.24-1.23(m,2H),1.13-1.11(m,2H).
实施例23
2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
第一步
2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯
将4-(((1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑13a(34mg,0.095mmol,根据公开的专利申请“WO 2012087519”制得)、2-溴-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯8c(30mg,0.095mmol)和碳酸铯(62mg,0.191mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，65℃下反应3小时。反应液冷却至室温后，加入10mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：A体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯23a(30mg,白色固体)，产率：54％。MS m/z(ESI)：591.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.40(m,2H),7.36-7.32(m,1H),4.74(t,J＝8.4Hz,2H),4.31-4.30(m,4H),3.88(s,3H),3.60(t,J＝8.8Hz,2H),3.51-3.49(m,1H),2.11-2.05(m,3H),1.95-1.92(m,4H),1.74(d,J＝14.8Hz,2H),1.24-1.23(m,2H),1.12-1.11(m,2H).
第二步
2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸
将2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸甲酯23a(30mg,0.05mmol)溶于3mL四氢呋喃、甲醇和水(V:V:V＝4:1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(6mg,0.15mmol)，50℃下反应3小时。加入10mL水，滴加1N的稀盐酸，调节反应液酸碱度至pH＝2～3，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，分去水层，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到2-((1R,3R,5S)-3-((3-(2-氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢苯并呋喃并[7,6-d]噻唑-5-羧酸23(20mg,白色固体)，产率：69％。
MS m/z(ESI)：577.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.36-7.33(m,1H),4.77(t,J＝8.8Hz,2H),4.38(s,2H),4.31(s,2H),3.64(t,J＝8.8Hz,2H),3.52-3.51(m,1H),2.11-2.07(m,3H),1.96-1.93(m,4H),1.75(d,J＝14.4Hz,2H),1.24-1.23(m,2H),1.13-1.11(m,2H).
生物学评价
测试例1本发明化合物对人源FXR受体结合激动活性的测试
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对人源FXR受体与其结合蛋白片段的结合活性的激动程度。本方法使用Invitrogen公司的LanthaScreenTM TR-FRETFarnesoid X Receptor Coactivator Assay试剂盒(货号PV4833)，该试剂盒原理基于时间分辨荧光能量共振转移(TF-FRET)，通过测定能量高低来反应化合物对蛋白相互结合抑制的强弱。
1、试剂与耗材
材料与试剂 厂家 目录号
Fluorescein-SRC2-2 coactivator peptide Invitrogen PV4586
FXR LBD,GST Invitrogen PV4834
LanthaScreen<sup>TM</sup>Tb-anti-GST antibody Invitrogen PV3550
Coregulator Buffer G Invitrogen PV4553
DTT Invitrogen P2325
二甲基亚砜 Sigma D8418
消耗品与仪器 厂家 货号
384-孔板，黑色，低容量，圆底 Corning 3676
96-孔聚丙烯板 Nunc 249944
板式摇床 Thermo 4625-1 CECN/THZ Q
离心分离机 Eppendorf 5810R
Envision 2104多标签读板器 PerkinElmer 2104-0010
涡旋振荡器 IKA MS3 digital
2、化合物储液的制备
根据标准的方法，所有化合物溶于二甲基亚砜，制备成10mM的储液。
3、实验过程
3.1制备缓冲液
加DTT到1x buffer G，DTT终浓度为10mM。
3.2化合物筛选及检测
(a)化合物(100x)：用100％二甲基亚砜将化合物(10mM储液)稀释10倍至1000μM，在96稀释板中(249944,Nunc)以1：3进行等比稀释，化合物的梯度浓度为1000、333.33、111.11、37.037、12.346、4.1152、1.3717、0.4572、0.1524和0.0508053μM；
(b)化合物(2x)：用1x缓冲液将化合物(100x)稀释50倍至化合物的梯度浓度为20、6.6667、2.2222、0.7407、0.2469、0.0823、0.0274、0.00914、0.00305和0.00102μM；
(c)加10μL 2x经过浓度梯度稀释的化合物(参考步骤b)到384孔板(3677,corning)；
(d)用预冷的1x缓冲液制备4x FXR LBD(20nM)；
(e)加5μL4x FXR LBD(参考步骤d)到384孔板(参考步骤c)；
(f)用预冷的1x缓冲液制备4x fluorescein-SRC2-2(2μM)和Tb anti-GSTantibody(20nM)混合液；
(g)加5μL 4x fluorescein-SRC2-2和Tb anti-GST antibody(参考步骤f)到384孔板(参考步骤e)；
(h)将384孔板离心机1000rpm离心1分钟；室温避光孵育1小时；
(i)Envision 2104读板器记录384孔板每孔520nm和495nm荧光信号值，并计算Ratio520nm/495nm。
4、数据分析
4.1相对比(RR):
相对比＝Ratio520nm/495nm-Ratiobackground
Ratio520nm/495nm：520nm处数值除以495nm处数值；
Ratiobackground：为背景数值
4.2活性百分率计算方法如下:
所有参考化合物对照孔的RR的平均值
所有空白对照孔的RR的平均值
Ratiocmpd:待测化合物对照孔的RR的平均值
4.3最大效应Emax的计算：
最大效应为活性百分率最高值，见表1。
4.4曲线的绘制和EC50的计算:
用Graphpad 5.0软件中以化合物浓度的对数和化合物％激动率的关系进行非线性拟合，得到化合物对人源FXR受体结合激动活性的EC50(半数效应浓度)值，见表1。
表1本发明化合物对人源FXR受体结合激动活性的EC50值和Emax值
化合物编号 EC<sub>50</sub>(nM) Emax(％)
GW-4064 82 103
2 1.8 221
3 1.8 219
4 2.0 223
5 6.5 203
6 2.7 199
12 1.6 155
13 1.8 194
14 2.3 145
15 5.4 163
16 2.8 184
17 2.9 202
18 1.7 174
19 1.5 228
结论：本发明的化合物对人源FXR受体活性具有显著激动作用。
测试例2本发明化合物对FXR报告基因实验测试
为了分析测试化合物对FXR调控的基因表达影响，发明人利用Promega公司的双荧光素酶检测系统(Promega#E2520)在瞬时转染了FXRGal4报告基因片段的HEK293T人胚肾上皮细胞株(ATCC#CRL-3216)中检测化合物对FXR报告基因的影响。
1、试剂与耗材
2、化合物的制备
2.1化合物储液的制备
根据标准的方法，所有化合物溶于DMSO，制备成10mM的储液。
3、实验过程
3.1细胞悬液的制备和细胞铺板
(a)根据ATCC推荐的方法培养HEK293细胞，采用对数生长期的细胞进行后续实验；
(b)去除培养瓶中培养基，PBS洗细胞两遍；
(c)胰酶消化细胞，直至大部分细胞变圆；加两倍体积的完全培养基终止消化；1000rpm离心，去上清液；
(d)PBS洗细胞两遍，去除酚红；加无酚红的培养基重悬细胞，并计数；
(e)使用细胞活率在90％以上的细胞悬液用于后续实验；
(f)种5.5×106HEK293T细胞在一个100mm培养皿中；
(g)细胞在37℃，5％CO2的培养箱中孵育16小时。
3.2转染
(a)Trans-IT试剂平衡至室温；
(b)混合Trans-IT试剂和Opti-MEM，加Trans-IT试剂时尽量不要碰触管壁；
颠倒混匀，室温孵育5分钟；加DNA到上述的混悬液中。颠倒混匀，室温放置20分钟。所有的质粒都制备成为0.5mg/mL的储液；
针对FXR报告基因实验的检测：加8.4μg GAL4-FXR质粒和1.26μg pGL4.35质粒；
(c)将以上混合液缓慢加入到100mm的培养皿中(步骤3.1所制备的培养皿)；
(d)细胞在37℃，5％CO2的培养箱中孵育4-7小时。
3.3化合物筛选
(a)使用Echo550转移化合物稀释液到384孔实验板中，每孔25nL；
(b)种HEK293T细胞(步骤3.2经过转染的细胞)在384实验板中(步骤3.3.a制备的实验板)，每孔15,000个细胞；
(c)细胞在37℃，5％CO2的培养箱中孵育16～20小时。
3.3检测
(a)Steady-GloTM萤光素酶测定试剂平衡至室温；
(b)384孔实验板(步骤3.3制备的实验板)平衡至室温；
(c)加Steady-GloTM萤光素酶测定试剂到384孔实验板，每孔25μL；.
(d)实验板在振荡器上震荡5分钟；
(e)Envision 2104读板器记录384孔实验板每孔的荧光信号值。.
3.4数据分析
激动百分率计算方法如下:
RLU:荧光读值
所有阳性对照孔(SR1001，100uM)的RLU的均值
所有阴性对照孔(DMSO，0.1％)的RLU的均值
3.5最大效应Emax的计算：
最大效应为激动百分率最高值，见表2。
3.6曲线的绘制和IC50的计算:
用Graphpad 5.0软件中以化合物浓度的对数和化合物％激动率的关系进行非线性拟合，得到化合物对人源FXR报告基因激动活性的EC50值，见表2。
表2本发明化合物对人源FXR报告基因激动活性的EC50值和Emax值
化合物编号 EC<sub>50</sub>(nM) Emax(％)
GW-4064 176 80
2 3 90
3 2.4 N/A
4 5.6 N/A
5 N/A 85.4
6 N/A 87.8
备注：N/A为未测定
结论：本发明的化合物对FXR报告基因活性具有显著激动作用。

Claims (21)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
环A选自杂芳基，优选为单环、双环或三环杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步与环烷基或杂环基稠合形成稠合基团；其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、硝基、杂环基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)nNR7R8或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
R1选自烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基所取代；所述的环烷基优选为环丙基；
R2选自烷基，其中所述的烷基进一步被芳氧基所取代，其中所述的芳氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)nNR7R8或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
或者，R2选自杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)nNR7R8或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
或者，R2选自苯基或杂芳基，其中所述的苯基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)nNR7R8或-NR7C(O)R8的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素的取代基所取代；
R3选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-S(O)nNR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R4选自-C(O)ORa或-C(O)NRb-O-Rc；
Ra选自氢原子或烷基；
Rb选自氢原子或烷基；
Rc选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-S(O)nNR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R5相同或不同，各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、烯基、炔基或环烷基，其中所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代；
R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-S(O)nNR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O)n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-S(O)nNR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m选自0，1，2，3或4；
n选自0，1或2；
条件是：
(i)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；且R4为-C(O)ORa；环A选自单环或双环杂芳基时；R5相同或不同，各自独立地选自氰基、烯基或炔基；m选自1或2；或者；
(ii)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；且R4为-C(O)ORa时；环A选自单环或双环杂芳基，其中所述的单环或双环杂芳基进一步与环烷基或杂环基稠合；或者；
(iii)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；R4为-C(O)ORa时；环A选自三环杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：R1～R5、环A和m的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Ra选自氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子、甲基或乙基；
R1～R3、R5、环A和m的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Rb选自氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子、甲基或乙基；
Rc为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个羟基或-C(O)OR9的取代基所取代；
R9选自氢原子或C1-6烷基；且
R1～R3、R5、环A和m的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自单环、双环或三环杂芳基，其中所述的单环、双环或三环杂芳基任选进一步与环烷基或杂环基稠合，环A优选为：
6.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基进一步被苯氧基所取代；
所述的苯氧基任选进一步被一个或多个C1-6烷基取代。
7.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2为4～7元杂环基，优选为6元杂环基，更优选为四氢吡喃基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
8.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2为苯基，其中所述的苯基进一步被一个或多个C1-6烷氧基所取代；
所述的C1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
优选为所述的苯基进一步被一个或多个三氟甲氧基所取代。
9.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R3选自氢原子或C1-6烷基；
其中所述的C1-6烷基优选为甲基。
10.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自单环、双环或三环杂芳基；其中所述的单环、双环或三环杂芳基任选进一步与C5-7环烷基或5～7元杂环基稠合；环A优选为：
R2为苯基，其中所述的苯基进一步被一个或多个C1-6烷氧基所取代；其中所述的C1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R3选自氢原子或C1-6烷基；
R4为-C(O)ORa；
R5相同或不同，各自独立地选自氰基、C2-4烯基或C2-4炔基；
Ra选自氢原子或C1-6烷基；且
m选自1或2。
11.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自单环或双环杂芳基，所述的单环或双环杂芳基进一步与C5-7环烷基或5～7元杂环基稠合；优选为：
R2为苯基，其中所述的苯基进一步被一个或多个C1-6烷氧基所取代；其中所述的C1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R3选自氢原子或C1-6烷基；
R4为-C(O)ORa；
Ra选自氢原子或C1-6烷基；且
R5相同或不同，各自独立地选自C1-6烷氧基、氰基、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-8环烷基。
12.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自三环杂芳基；优选为：
R2为苯基，其中所述的苯基进一步被一个或多个C1-6烷氧基所取代；其中所述的C1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R3选自氢原子或C1-6烷基；
R4为-C(O)ORa；
Ra选自氢原子或C1-6烷基；且
R5相同或不同，各自独立地选自C1-6烷氧基、氰基、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-8环烷基。
13.根据权利要求1、2或4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
Rb选自氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子、甲基或乙基；
Rc为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个羟基或-C(O)OR9的取代基所取代；
R5相同或不同，各自独立地选自C1-6烷氧基、氰基、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-8环烷基；且
R9选自氢原子或C1-6烷基。
14.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自单环、双环或三环杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步与C5-7环烷基或5～7元杂环基稠合；
R1选自C3-8环烷基，其中所述的C3-8环烷基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基的取代基所取代；所述的C3-8环烷基优选为环丙基；
R2选自C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基进一步被芳氧基的取代基所取代；其中所述的芳氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
或者，R2为4～7元杂环基，优选为6元杂环基，更优选为四氢吡喃基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
或者，R2选自苯基或杂芳基，其中所述的苯基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；其中所述的C1-6烷基或C1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素的取代基所取代；
R3选自氢原子或C1-6烷基；
R4选自-C(O)ORa或-C(O)NRb-O-Rc；
R5相同或不同，各自独立地选自C1-6烷氧基、氰基、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-8环烷基；
Ra选自氢原子或C1-6烷基；
Rb选自氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子；
Rc为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个羟基、-C(O)OR9、-OC(O)R9或-NR10R11的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
m选自0，1或2；
n选自0，1或2；
条件是：
(i)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；且R4为-C(O)ORa；环A选自单环或双环杂芳基时；R5相同或不同，各自独立地选自氰基、C2-4烯基或C2-4炔基；m选自1或2；或者；
(ii)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；且R4为-C(O)ORa时；环A选自单环或双环杂芳基，其中所述的单环或双环杂芳基进一步与C5-7环烷基或5～7元杂环基稠合；或者；
(iii)当R2为任选取代的苯基或杂芳基；R3为氢原子；R4为-C(O)ORa时；环A选自三环杂芳基。
15.一种根据权利要求1所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
16.一种根据权利要求3所述的通式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
当Ra为烷基时，通式(IIIA)化合物与通式(IIIB)化合物进行取代反应，得到Ra为烷基的通式(III)化合物；
Ra为烷基的通式(III)化合物任选进一步进行水解反应，得到Ra为氢原子的通式(III)化合物；
其中：
G选自离去基团，优选为卤素；更优选为氯或溴；且
R1～R3、R5、环A和m的定义如权利要求3中所述。
17.一种根据权利要求4所述的通式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(III)化合物与式Rb-HN-ORc化合物反应，任选进一步水解，得到通式(IV)化合物；
其中：
Ra为氢原子；
R1～R3、R5、Rb、Rc、环A和m的定义如权利要求4中所述。
18.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～15中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
19.根据权利要求1～15中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备治疗由FXR介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由FXR介导的疾病优选为原发性胆汁酸吸收障碍、继发性胆汁酸吸收障碍、胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、化疗相关的脂肪性肝炎、药物诱导的胆管损伤、囊性纤维化、胆管梗阻、胆结石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高脂血症、炎性肠病、胆汁酸吸收障碍；更优选为非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎。
20.根据权利要求1～15中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备FXR激动剂中的用途。
21.根据权利要求1～15中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备治疗原发性胆汁酸吸收障碍、继发性胆汁酸吸收障碍、胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、化疗相关的脂肪性肝炎、药物诱导的胆管损伤、囊性纤维化、胆管梗阻、胆结石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高脂血症、炎性肠病、胆汁酸吸收障碍的疾病中的用途，优选为非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎。
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