ES2645728T3 - Composiciones y métodos para modular el FXR - Google Patents

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ES2645728T3 ES11796872.7T ES11796872T ES2645728T3 ES 2645728 T3 ES2645728 T3 ES 2645728T3 ES 11796872 T ES11796872 T ES 11796872T ES 2645728 T3 ES2645728 T3 ES 2645728T3
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David C. Tully
Paul Vincent Rucker
Phillip B. Alper
Daniel Mutnick
Donatella Chianelli
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Abstract

Un compuesto que tiene Fórmula I:**Fórmula** o un estereoisómero, enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde Z es fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirazinileno, piridazinileno, tiazolileno, benzotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, quinolinilo, 1H-indolilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, benzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1H-indazolilo, benzo[d]isoxazolilo, quinazolinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[1,5- a]pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R6 seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6 o ciclopropilo; R1 es fenilo, piridilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, espiro[2.3]hexanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, espiro[2.5]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, espiro[2.3]hexan-5-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, espiro[2.5]octan- 4-ilo, biciclo[4.1.0]heptan-3-ilo, ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R1a; o R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-2 R1a o fenilo; R1a es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6 o ciclopropilo; R2 es C1-3 alquilo, haloalquilo C1-3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; R3 es -X-CO2R4, hidroxialquilo C1-6, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 o tetrazolilo; donde X es un enlace, alquileno C1-2 o ciclopropilo; y R, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para modular el FXR Campo Tecnico
La presente invencion se refiere a composiciones y metodos para modular la actividad de los receptores X fernesoides (FXRs).
Antecedentes
El receptor X fernesoide (FXR) es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares y se expresa principalmente en el hlgado, el rinon y el intestino (vease, por ejemplo, Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85 y Forman et al. (1995) Cell 81:687-693). Funciona como un heterodlmero con el receptor retinoide X (RXR) y se une a los elementos de respuesta en los promotores de los genes diana para regular la transcripcion de genes. El heterodlmero FXR-RXR se une con la mas alta afinidad a un elemento de respuesta de repeticion invertida-1 (IR-1), en el que los hexameros de union de receptores de consenso estan separados por un nucleotido. FXR es parte de un proceso interrelacionado, en el que FXR es activado por los acidos biliares (el producto final del metabolismo del colesterol) (vease, por ejemplo, Makishima et al. (1999) Science 284: 1362-1365, Parks (1999) Science 284:13651368, Wang (1999) Mol. Cell. 3:543-553), que sirven para inhibir el catabolismo del colesterol. Vease tambien, Urizar (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317.
FXR es un regulador clave de la homeostasis del colesterol, la slntesis de trigliceridos y la lipogenesis. (Crawley, Expert Opinion Ther. Patents (2010), 20 (8): 1047-57). Ademas del tratamiento de la dislipidemia, multiples indicaciones para FXR han sido descritas, incluyendo el tratamiento de la enfermedad hepatica, diabetes, enfermedades relacionadas con la vitamina D, efectos secundarios inducidos por farmacos y la hepatitis. (Crawley, supra). El documento WO2009012125 A1 describe determinados compuestos y composiciones supuestamente utiles para tratar dislipidema y enfermedades relacionadas. Aunque se han logrado avances en el desarrollo de nuevos agonistas de FXR, todavla hay suficiente campo para mejoras. Es objeto del presente invento proporcionar compuestos novedosos que sean agonistas o parcialmente agonistas de FXR que exhiban propiedades fisicoqulmicas, propiedades ADME (adsorcion, distribucion, metabolismo, y excrecion) in vitro y/o in vivo superiores a agonistas de fXr conocidos y/o una farmacocinetica superior in vivo.
Divulgacion de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones y metodos para modular la actividad de los receptores X fernesoides (FXR). La invencion es como se define en las reivindicaciones. En un aspecto, la presente invencion se refiere a compuestos que actuan como agonistas o agonistas parciales del FXR.
Por ejemplo, los compuestos de la invencion pueden definirse por la formula (I):
imagen1
(I)
o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
imagen2
Z es fenileno, cicloalquileno C5-7 o heteroarilo monoclclico o biclclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R6 seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6 o ciclopropilo;
R1 es fenilo, piridilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, espiro[2,3]hexanilo, biciclo[3.1. 1 ]heptanilo, espiro[2,5]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexano-6-ilo, espiro[2,3]hexano-5-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, espiro[2,5]octan-4-ilo, biciclo[4.1.0]heptan-3-ilo, ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 R1a, o R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-2 R1a o fenilo;
R1a es halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6 o ciclopropilo;
R2 es alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R3 es-X-CO2R4, hidroxialquilo C1-6, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 o tetrazolilo, donde X es un enlace, alquileno C1-2 o ciclopropilo, y
R, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6.
Los compuestos de la invencion se definen por la formula (I) en donde R2 es ciclopropilo.
Los compuestos de la invencion pueden definirse por la formula (I), en donde Z es fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirazinileno, piridazinileno, tizolileno, benzotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, quinolinilo, 1H- 5 indolilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, benzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1 H-indazolilo, benzo[d]isoxazolilo, quinazolinilo, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a piridinilo], cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R6 seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1- 6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, o ciclopropilo.
Por ejemplo, los compuestos como se describen en el presente documento pueden seleccionarse del grupo que 10 consiste en:
imagen3
o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable o del mismo; m es 0-1, y R1, R3 y R6 son como se definen en la Formula (I).
Por ejemplo, los compuestos como se describen en el presente documento pueden seleccionarse entre el grupo que 15 consiste en:
imagen4
imagen5
imagen6
o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; m es 0-1, y R1, R3 y R6 son como se definen en la Formula (I).
5 Por ejemplo, los compuestos como se describen en el presente documento pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
imagen7
imagen8
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5
10
15
20
25
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o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 y X2 son independientemente N, CH o CR6;
X3 es O o S;
R6 puede acoplarse a cualquier posiciOn en el anillo; m es 0-1, y R1, R3 y R6 son como se definen en la Formula (I).
Por ejemplo, los compuestos de la invenciOn pueden definirse por la formula (I) y (IA)-(IY), en donde R1 es fenilo sustituido con 1-3 R1a, y R1a es halOgeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6.
En una octava realizaciOn, los compuestos de la invenciOn se definen por la formula (I) y (IA)-(IY) en cualquiera de las realizaciones anteriores, donde R3 es-X-CO2R4; X es un enlace y R4 es hidrOgeno o alquilo C1-6.
En una novena realizaciOn, los compuestos de la invenciOn se definen por la formula (I) y (IA)-(IY) en cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R6 es metilo, metoxilo, fluor o trifluorometoxilo.
Los compuestos especlficos de la invenciOn se seleccionan a partir del grupo que consiste en:
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-
1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-
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65
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol- 6-carboxilato de etilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de etilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-{2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-il}propan-2-ol;
2-{2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
1.3- benzotiazol-6-il}propan-2-ol;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-
benzotiazol-6-carboxamida;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxamida;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridin-3-carboxamida;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-
4-carboxamida;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxamida;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxilato de etilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de etilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol- 6-carboxilato de etilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de etilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
5
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il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxilato de etilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de etilo;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol- 6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-
1.3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-
1.3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-(3-((5-ciclopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)ciclohexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclohexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)ciclohexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclohexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)ciclohexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclohexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclohexil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclohexil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclohexil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclohexil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
5-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirazin-2- carboxilato de metilo;
5-[(1R,3r,5S)-(3-((5-ciclopropil-3-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il)]pirazin-2-carboxilato de metilo;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)ciclohexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin- 2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclohexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2-carboxllico;
2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metilpirimidin-
5-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-(3-((5-ciclopropil-3-((1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclohexil)-isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)]-4-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)ciclohexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6- metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclohexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-4-carboxllico;
2-(3-((3-ciclohexil-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo;
5
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15
20
25
30
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40
45
50
55
60
65
carboxllico;
acido 2-[3-[(3-ciclohexil-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-
6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-ciclohexil-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-[(3-ciclohexil-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzo- tiazol-6-carboxllico
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-ciclohexil-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxllico
2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de etilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-fenilciclopropil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-
6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2-fenilciclopropil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)ciclopropil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2-(trifluorometil)ciclopropil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-metilciclopropil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2-metilciclopropil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-[(3,5-diciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-
carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(3,5-diciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-[(3,5-diciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(3,5-diciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzo- tiazol-6-carboxllico;
2-(3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6- carboxilato de etilo;
acido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
2-(3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2- (3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
6-metilpi rimidin-4-carboxllico;
acido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3- benzotiazol-6-il}formamido)acetico;
acido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)acetico;
acido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)acetico;
acido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)acetico;
acido 2-({6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-
3- il}formamido)acetico;
acido 2-({6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]piridin-3-il}formamido)acetico;
acido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1.3- benzotiazol-6-ilformamido)acetico;
acido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)acetico;
acido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-il}formamido)etano-1-sulfonico;
acido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etano-1-sulfonico;
acido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etano-1-sulfonico;
acido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etano-1-sulfonico;
acido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-
1.3- benzotiazol-6-il}formamido)etano-1-sulfonico;
acido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etano-1-sulfonico;
acido 2-({6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-
3-il}formamido)etano-1-sulfonico;
acido 2-({6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]piridin-3-il}formamido)etano-1-sulfonico;
5-bromo-6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-
3-carboxilato de metilo;
5-bromo-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabi-ciclo[3.2.1]octan- 8-il]piridin-3-carboxilato de metilo;
5-ciclopropil-6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)nicotinato de metilo;
5- ciclopropil-6-((1R,3r,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il)nicotinato de metilo;
acido 5-ciclopropil-6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-carboxllico;
acido 5-ciclopropil-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-carboxllico;
6- [3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-5- carboxilato de metilo;
2- [(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidin-5-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-5- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidin-5-carboxllico;
5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2- carboxilato de metilo;
5- [(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazin-2-carboxilato de metilo;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2- carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazin-2-carboxllico;
6- [3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-
3- carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridin-3-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-
4- carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metilpirimidin-4-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-6-metilpirimidin-4-carboxllico;
2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-metilpi rimidin-4- carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 6-metilpirimidin-4-carboxllico;
2-{6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- il}acetato de metilo;
2-{6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-il}acetato de metilo;
acido 2-{6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridm-3- il}acetico;
acido 2-{6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]piridm-3-il}acetico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
(trifl uorometil)pi rimidin-5-carboxflico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-(trifluorometil)pirimidi n-5-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
(trifl uorometil)pi ridi n-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridin-3- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- metilpiridin-3-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
metilpi ridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metilpiridin-3-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metilpiridin-3- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5- metilpiridin-3-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-
metilpi ridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5-metilpiridin-3-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazin-2-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2- carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazin-2-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4- carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidin-4-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4- carboxllico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
il]pirimidin-4-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-2-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridin-2-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-4- carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-
4- carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-4-
carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridin-4-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridin-4- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2- metilpiridin-4-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpiridin-4-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
6-metilpi ridin-4-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-5- carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidin-5-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-5-
carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pirimidin-5-carboxllico;
5- [3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2- carboxilato de metilo;
5- [(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin- 2-carboxilato de metilo;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2-
carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pirazin-2-carboxllico;
6- [3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
(trifluorometil)piridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
4-(trifluorometil)piridin-3-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4- carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidin-4-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4-
carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pirimidin-4-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin- 2-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridin-2-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
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(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
(trifluorometil)piridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4- carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidin-4-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidin-4-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-2-carboxilato de metilo;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridin-3- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- metilpiridin-3-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
metilpiridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metilpiridin-3-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-
4-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6- metilpirimidin-4-carboxilato de metilo;
4-cloro-6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- carboxilato de metilo;
4-cloro-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabi-ciclo[3.2.1]octan- 8-il]piridin-3-carboxilato de metilo;
acido 4-cloro-6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridin-3-carboxllico;
acido 4-cloro-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metilpiridin-3- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5- metilpiridin-3-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-
metilpiridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5-metilpiridin-3-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-6-metilpirimidin-4-carboxllico;
6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridazin-3- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridazin-3-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridazin-3- carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridazin-3-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-5- carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidin-5-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-5- carboxllico;
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il]pirimidin-5-carboxllico;
5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2- carboxilato de metilo;
5- [(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazin-2-carboxilato de metilo;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2- carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazin-2-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-carboxllico;
6- [3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- carboxilato de metilo;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-
3-carboxllico;
2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-5-carboxilato de metilo;
2- [(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-5- carboxilato de metilo;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-5-
carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pirimidin-5-carboxllico;
5-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2-carboxilato de metilo;
5- [(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2- carboxilato de metilo;
acido 5-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2-
carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pi razin-2-carboxllico;
6- [3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(trifluorometil)pi ridin-
3- carboxilato de metilo;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
(trifl uorometil)pi ridi n-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (trifl uorometil)pi ridi n-3-carboxllico;
5-ciclopropil-6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- carboxilato de metilo;
5- ciclopropil-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-carboxilato de metilo;
acido 5-ciclopropil-6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pi ridin-3-carboxllico;
acido 5-ciclopropil-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-carboxllico;
2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpi rimidin-4- carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6- metilpirimidin-4-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-
4- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxllico;
2-cloro-6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4- carboxilato de metilo;
2-cloro-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidin-4-carboxilato de metilo;
6- cloro-2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4-
5
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15
20
25
30
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40
45
50
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60
65
carboxilato de metilo;
6-cloro-2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidin-4-carboxilato de metilo;
5-bromo-6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- carboxilato de metilo;
5-bromo-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-carboxilato de metilo;
4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-
fluorobenzoato;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-
fluorobenzoato;
acido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-
fluorobenzoico;
acido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3-fluorobenzoico;
4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3.5-
difluorobenzoato;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-
difluorobenzoato;
acido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-
difluorobenzoico;
acido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3,5-difluorobenzoico;
4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3.5-
difluorobenzoato;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-
difluorobenzoato;
acido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-
difluorobenzoico;
acido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3,5-difluorobenzoico;
4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3.5-
difluorobenzoato;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-
difluorobenzoato;
acido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-
difluorobenzoico;
acido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 3,5-difluorobenzoico;
4-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-fluorobenzoato;
4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-
fluorobenzoato;
acido 4-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-fluorobenzoico; acido 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-
fluorobenzoico;
4-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-difluorobenzoato;
4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-
difluorobenzoato;
acido 4-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-
difluorobenzoico;
acido 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5- difluorobenzoico;
4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-fluorobenzoato de metilo;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3- fluorobenzoato de metilo;
acido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-
fluorobenzoico;
acido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
3- fluorobenzoico;
4- [3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-fluorobenzoato de metilo;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3- fluorobenzoato de metilo;
acido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-
fluorobenzoico;
5
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acido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3-fluorobenzoico;
4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-
fluorobenzonitrilo;
3- ({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-[2-fluoro-4-(5H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-8- azabiciclo[3.2.1 ]octano;
(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-[2-fluoro-4-(5H-1,2,3,4-tetrazol-5-
il)fenil]-8-azabiciclo[3.2.1]octano;
4- [3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3- fluorobenzamida;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-
fluorobenzamida;
6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]isotiazol-3- carboxilato de metilo;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-
benzotiazol-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,2-benzotiazol-3-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-
benzotiazol-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,2-benzotiazol-3-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imida- zo[1,2-a]pi ridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxllico;
acido 7-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolin-3- carboxllico;
acido 7-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]quinolin-3-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil- 1 H-indolo-2-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1 -metil-1 H-indolo-2-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirrolo[1,2- b]piridazin-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirrolo[1,2-b]pi ridazin-6-carboxflico;
acido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]benzoico; acido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]benzoico;
acido 1-{4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]fenil}ciclopropano-1-carboxllico;
acido 1-{4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]fenil}ciclopropano-1-carboxllico;
acido 5-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1-
benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- metil-1-benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1-benzo- furan-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1- benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1-
benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- metil-1-benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1- benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metil-1-benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1- benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 4-metil-1-benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-
5
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60
65
benzotiofeno-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1-benzotiofeno-2-carboxllico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-
benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1-benzofuran-2-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-
benzofuran-2-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1-benzofuran-2-carboxllico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil- 1 H-indazol-3-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1-metil-1H-indazol-3-carboxllico;
acido 8-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolin-3- carboxllico;
acido 8-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]quinolin-3-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-
benzoxazol-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,2-benzoxazol-3-carboxllico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil- 1 H-indolo-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1 -metil-1 H-indolo-2-carboxllico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-benzo- furan-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
1-benzofuran-2-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-
benzotiazol-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
1.2- benzotiazol-3-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-benzotiazol-
3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2- benzotiazol-3-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-fluoro-
1.2- benzotiazol-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5-fluoro-1,2-benzotiazol-3-carboxllico;
acido 7-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imida- zo[1,2-a]piridin-2-carboxllico;
acido 7-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil- 1 H-indazol-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1-metil-1H-indazol-3-carboxllico;
acido 2-[3-({3-[biciclo[3.1.0]hexan-6-il]-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1 R,3r,5S)-3-({3-[(1R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-6-il]-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-il]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1R,5R,6S)-1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-il]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-[(3-ciclopentil-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-ciclopentil-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-espiro[2.3]hexan-5-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.3]hexan-5-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il]-1,2-oxazol-4-
il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-4-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-4-il}-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-({3-[biciclo[4.1.0]heptan-3-il]-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({3-[(1S,3S,6S)-biciclo[4.1.0]heptan-3-il]-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-carboxllico; acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-4-
carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-
carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-
carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-carboxllico; acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-4-
carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pi ridin-3-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metil-
pirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6- metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin- 3-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-4- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[3-{[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-[3-{[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridin-3-carboxllico;
acido 2-[3-{[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metil-
pirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6- metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-[3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-carboxllico; acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- carboxllico;
acido 2-[3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-4- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridin-3-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metilpiridin-3- carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-
metilpiridin-3-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
metilpiridin-3-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridin-2-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- metil-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1octan-8-il]-4-metil-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-
1.3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
4-metil-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
metil-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- carboxilato de metilo;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
metil-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
4-bromo-2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
4-bromo-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabi-ciclo[3.2.1]octan- 8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
acido 4-bromo-2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 4-bromo-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-ciclopropil-2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pi rimidin-4-carboxllico;
acido 6-ciclopropil-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4-carboxllico;
acido 6-ciclopropil-2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pi rimidin-4-carboxllico;
acido 6-ciclopropil-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4-carboxllico;
acido 6-ciclopropil-2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pi rimidin-4-carboxllico;
acido 6-ciclopropil-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-
metilpi ridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]-2-metilpiridin-3-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-
metilpi ridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
2-metilpi ridin-3-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-
metilpi ridin-3-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-
metilpi ridin-3-carboxllico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridin-3- carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-
metilpiridin-3-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridin-3- carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-
metilpiridin-3-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-
metilpiridin-3-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metil-
piridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2- metilpiridin-3-carboxllico;
acido 6-[3-{[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metil-
piridin-3-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2- metilpiridin-3-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolin-6- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]quinolin-6-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabicicb[3.2.1]octan-8-il]quinolin-6-
carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]quinolin-6-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolin-5- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]quinolin-5-carboxllico;
acido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinazolin-
7-carboxllico;
acido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]quinazolina-7-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
m etilpi ridin-2-carboxflico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
4-metilpiridin-2-carboxllico;
acido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil-
1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-carboxllico;
acido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]-1-metil-1 H-pi rrolo[3,2-c]piridin-7-carboxflico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazo-
lo[1,5-a]pirimidin-3-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pirazolo[1,5-a]pi rimidin-3-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imida-
zo[1,2-b]pi ridazin-3-carboxllico;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-
6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-
metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-
3-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-
benzotiazol-6-carboxllico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-
3- carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabicicb[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-
4- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6- metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 12-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-
1.3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidin-4- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-
metilpirimidin-4-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-carboxllico; acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-
carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin- 3-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-
3- carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]pi ridin-3-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-tiazol-
4- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,3-tiazol-4-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-tiazol-
5- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,3-tiazol-5-carboxllico;
acido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-tiazol-5- carboxllico;
acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
1.3- tiazol-5-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imida- zo[1,2-b]piridazin-2-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxllico;
acido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imida-zo[1,2- b]piridazin-2-carboxllico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxllico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazo-
lo[1,5-a]pi rimidin-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pirazolo[1,5-a]pirimidi n-2-carboxllico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazo-lo[1,5- a]pirimidin-2-carboxllico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pirazolo[1,5-a]pirimidi n-2-carboxllico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2-
bjpiridazin-2-carboxflico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxflico;
acido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imida-zo[1,2- 5 b]piridazin-2-carboxflico;
acido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]imidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxflico;
acido 7-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imida- zo[1,2-a]piridin-3-carboxflico;
10 acido 7-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxflico;
acido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazo- lo[1,5-a]piridin-3-carboxflico;
acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- 15 il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxflico;
acido 6-((2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-
fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxflico;
acido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxflico; 20 acido 6-((2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-
fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxflico;
acido (2S,3S,4S,SR,6S)-6-((2-((1R,3S,SS)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxflico; acido 6-((6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
25 il)nicotinoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxflico; y
acido (2S,3S,4S,SR,6S)-6-((6-((1R,3S,SS)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)nicotinoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxflico; o
un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Se describe en el presente documento, un conjugado de glicina de un compuesto de la invencion. Se describe en el 30 presente documento, un conjugado de taurina de un compuesto de la invencion. Se describe en el presente documento, un conjugado de acilglucuronida de un compuesto de la invencion.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto que tiene la formula (II)
imagen11
en donde R1 y R2 son como se definen en la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una 35 realizacion, R2 en la formula (II) es ciclopropilo.
Por otra parte, la presente invencion proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de YZ-R3; en donde Y es un grupo saliente (tal como cloro o bromo), y R1, R2, R3 y Z son como se definen en la formula (I);
40 y, opcionalmente, convertir un compuesto de la formula (I), en donde los sustituyentes tienen el significado que se define en la formula (I), en otro compuesto de la formula (I) tal como se define en la formula (I), y recuperar el compuesto resultante de la formula (I) en forma libre o como una sal, y opcionalmente convertir el compuesto de la formula (I) obtenido en la forma libre en una sal deseada, o una sal obtenida en la forma libre.
Definiciones
45 Para propositos de la interpretacion de esta especificacion, las siguientes definiciones se aplican y en su caso, los terminos utilizados en el singular tambien incluyen el plural y viceversa.
Como se utiliza en el presente documento, "alquilo C1-6" se refiere a un radical alquilo que tiene de 1 a 6, especialmente hasta 4 atomos de carbono, los radicales siendo lineales o ramificados, con ramificacion simple o multiple, por ejemplo, butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo,
etilo o metilo; en particular, metilo, propilo o ferc-butilo. "Alquilo Ci-3" se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento, que contiene uno a tres atomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquileno" se refiere al grupo alquilo divalente tal como se define anteriormente en el presente documento tiene un numero determinado de atomos de carbono. Ejemplos 5 representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, n-, iso-propileno, n- butileno, sec-butileno, iso-butileno, ferc-butileno, y similares.
Como se utiliza en el presente documento, "cicloalquilo C3-8" se refiere a grupos hidrocarburos monoclclicos o biclclicos saturados o insaturados de 3-8 atomos de carbono (incluyendo anillos espiroclclicos). Ademas, el termino "cicloalquilo C3-8" como se utiliza en el presente documento puede abarcar cicloalquilos monovalentes y bivalentes, 10 que seran evidentes para los expertos en el estado de la tecnica. Grupos de hidrocarburos monoclclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y similares, y las formas monovalentes o bivalentes de los mismos. Grupos de hidrocarburos biclclicos de ejemplo incluyen pero no se limitan a biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[3.1.0]hexano-6-ilo, espiro[2,3]hexanilo, 15 espiro[2,3]hexano-5-ilo, espiro[2,5]octanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, biciclo[4.1 0]heptanilo, biciclo[4.1.0]heptan-3-il y similares, y las formas monoclclicas o divalentes de los mismos. Anillos espiroclclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a espiro[2,5]octan-6-ilo y similares, y las formas monoclclica o divalente de los mismos.
Como se utiliza en el presente documento, "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico que tiene 6-20 20 atomos de carbono en la porcion de anillo. Por lo general, arilo es arilo monoclclico, biclclico o triclclico arilo que tiene 6-20 atomos de carbono. Ademas, el termino "arilo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un sustituyente aromatico que puede ser un anillo aromatico sencillo, o varios anillos aromaticos que se fusionan, y pueden abarcar arilos monovalentes y bivalentes, que seran evidentes para los expertos en el estado de la tecnica. Ejemplos no limitantes incluyen fenileno, fenilo, naftilo, naftileno, tetrahidronaftilo o tetrahidronaftileno.
25 Como se utiliza en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monoclclico, biclclico o triclclico aromatico de 5-14 miembros que tiene 1 a 8 heteroatomos. Por lo general, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5-10 miembros (por ejemplo, monociclo de 5-7 miembros o un biciclo de 8-10 miembros) o un sistema de anillo de 5-7 miembros. Ademas, el termino "heteroarilo" como se utiliza en el presente documento puede abarcar heteroarilos monovalentes o divalentes, que seran evidentes para los expertos en el estado de la tecnica. Grupos 30 heteroarilos monoclclicos tlpicos incluyen 2-o 3-tienilo, 2-o 3-furilo, 2-o 3-pirrolilo, 2-, 4-o 5-imidazolilo, 3-, 4-o 5- pirazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4-o 5-isoxazolilo, 3-o 5-1,2,4-triazolilo, 4-o 51,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 3-o 4 piridazinilo, 3-, 4-o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-o 5-pirimidinilo, y las formas monovalentes o divalentes de los mismos. Grupos heteroarilo biclclicos tlpicos incluyen benzofuranilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tiofenilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2- 35 b]piridazinilo, 1 H-indolilo, 1 H-indazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, quinazolinilo y similares, y formas monovalentes o divalentes de los mismos.
Como se utiliza en el presente documento, "alcoxilo C1-6" se refiere a alquilo C1-6-O-, y es particularmente metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo o ferc-butoxilo.
Como se utiliza en el presente documento, "hidroxialquilo C1-6" se refiere a alquilo C1-6-OH, en donde alquilo C1-6 es 40 como se definio anteriormente. El grupo hidroxilo puede estar unido al radical alquilo sobre cualquier carbono dentro del radical alquilo, y es especialmente hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 2-hidroxi-2-propilo.
Como se utiliza en el presente documento, "halogeno" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo, y mas particularmente, fluor o cloro.
Como se utiliza en el presente documento, "haloalquilo C1-6" se refiere a un radical alquilo, tal como se definio 45 anteriormente, que es sustituido por uno o mas radicales halo, como se definio anteriormente, y es particularmente fluoroalquilo C1-6, en particular trifluorometilo.
Como se utiliza en el presente documento, "haloalcoxilo C1-6" se refiere a un radical alcoxilo, segun la definicion anterior, que es sustituido por uno o mas radicales halo, tal como se define mas arriba, y es particularmente fluoroalcoxilo C1-6, en particular, trifluorometoxilo o difluorometoxilo.
50 Tal como se utiliza en el presente documento, un "estereoisomero" se refiere a un compuesto formado por los mismos atomos unidos por los mismos enlaces, pero con diferentes estructuras en tres dimensiones, que no son intercambiables. La presente invencion contempla varios estereoisomeros y mezclas de los mismos, e incluye "enantiomeros", lo que se refiere a dos estereoisomeros cuyas moleculas son imagenes especulares que no se pueden superponer entre si.
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Como se utiliza en el presente documento, la expresion "conjugado aminoacido" se refiere a conjugados del compuesto de la formula I, (IA) a (I-Y), (I'), II, y (II-A)-(II-K) con cualquier aminoacido adecuado. Preferiblemente, tales conjugados aminoacidos adecuados del compuesto de la formula I, (IA) a (IY), (I'), II, y (II-A)-(II-K) tendran la ventaja agregada de una integridad aumentada en fluidos biliares o intestinales. Aminoacidos adecuados incluyen, pero no se limitan a glicina, taurina y acilglucuronido. Tambien se describen en el presente documento los conjugados de glicina, taurina y acilglucuronido del compuesto de la formula I, (IA) a (IY), (I'), III, y (II-A)-(II-K).
Como se utiliza en el presente documento, la expresion "vehlculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antimicoticos), agentes isotonicos, agentes retardantes de absorcion, lubricantes, edulcorantes, agentes sapofiros, tintes, y similares y combinaciones de los mismos, como se conocera por aquellos con experiencia en el estado de la tecnica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pag. 1289-1329). Excepto en lo que respecta a cualquier vehlculo convencional incompatible con el ingrediente activo, su uso es contemplado en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
Como se utiliza en el presente documento, la expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K), que es suficiente para lograr el efecto mencionado. En consecuencia, una cantidad terapeutica eficaz de un compuesto de la formula I, (IA) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) utilizado en el tratamiento de una condicion mediada por FXR sera una cantidad suficiente para el tratamiento de la enfermedad mediada por FXR.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "sujeto" se refiere a un animal o un humano. Tlpicamente el animal es un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere a, por ejemplo, primates (p. ej., humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En aun otras realizaciones, el sujeto es un humano.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "tratar", o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realizacion, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los slntomas cllnicos de la misma). En otra realizacion "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos parametro flsico incluyendo aquellos los cuales pueden ser no discernibles por el paciente. En aun otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, bien sea flsicamente, (p. ej., estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente, (p. ej., estabilizacion de un parametro flsico), o ambos. En aun otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el comienzo o desarrollo o progresion de la enfermedad o trastorno.
Como se utiliza en el presente documento, un sujeto esta "en necesidad de" un tratamiento si tal sujeto se beneficia biologicamente, medicamente o mejora su calidad de vida a partir de tal tratamiento.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "dislipidemia" se refiere a una anormalidad, o cantidades
anormales de llpidos y lipoprotelnas en la sangre y los estados patologicos que resultan de, causados por,
agravados por, o adjuntos a tal anomalla (vease, Dorland Ilutrated Medical Dictionary, 29a edicion, W.B Saunders Publishing Company, Nueva York, NY). Los estados patologicos incluidos dentro de la definicion de dislipidemia como se utiliza en el presente documento incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceremia, un bajo colesterol HDL en bajo plasma, un alto LDL en plasma, un alto VLDL en plasma, colestasis hepatica e hipercolesterolemia.
Como se utiliza en el presente documento, la frase "enfermedades relacionadas con dislipemia" como se utiliza en el presente documento se refiere a enfermedades incluyendo, pero sin limitar a aterosclerosis, trombosis, enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular y la hipertension. Enfermedades relacionadas con la dislipidemia tambien incluyen enfermedades metabolicas tales como la obesidad, diabetes, resistencia a la insulina y complicaciones de las mismas.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "colestasis" se refiere a cualquier condicion en donde se
obstruye el flujo de bilis desde el hlgado, y puede ser intrahepatica (es decir, que se produce en el interior del
hlgado) o extrahepatica (es decir, que se produce fuera del hlgado).
Como se utiliza en el presente documento, "fibrosis hepatica" incluye la fibrosis hepatica debida a cualquier causa, incluyendo pero sin limitar a fibrosis hepatica inducida por virus tal como aquella producida por hepatitis B y C, el consumo de alcohol (enfermedad hepatica alcoholica), compuestos farmaceuticos, estres oxidativo, terapia de radiacion contra el cancer o productos qulmicos industriales; y enfermedades como la cirrosis biliar primaria, hlgado graso, la obesidad, la esteatohepatitis no alcoholica, fibrosis qulstica, hemocromatosis, y la hepatitis auto-inmune.
"Agonista FXR" como se utiliza en el presente documento se refiere a un agente que se une directamente a y regula de manera positiva la actividad de FXR.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "un", "una", "el", "los" y terminos similares se utilizan en el contexto del presente invento (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) para cubrir formas tanto singulares como plurales a menos que se indique lo contrario o claramente sea contradicho por el contexto.
El protocolo de denomination quimica y diagramas de estructura utilizados en el presente documento emplean y 5 dependen de las caracteristicas de denominacion quimica como las utilizadas por el programa ChemDraw (disponible en CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). En particular, las estructuras y nombres de compuestos se derivaron utilizando Chemdraw Ultra (Version 10.0) y/o Generador de Nombres ChemAxon (JChem Version 5.3.1.0).
Modos de realizar la invencion
La presente invention se refiere a composiciones y metodos para FXR. Diversas realizaciones de la invention se 10 describen en el presente documento. Se reconoce que las caracteristicas especificadas en cada realization se pueden combinar con otras caracteristicas especificas para proporcionar otras realizaciones.
En un aspecto, los compuestos de la invencion se definen por la Formula (I):
imagen12
o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos;
15 Z es fenileno, cicloalquileno C5-7 o heteroarilo monociclico o biciclico de 5-10 miembros que contiene 1-2
heteroatomos seleccionados entre N, O y S, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1-2 radicales R6 seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, o ciclopropilo;
R1 es fenilo, piridilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, espiro[2,3]hexanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, espiro[2,5]octanilo, 20 biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexano-6-ilo, espiro[2,3]hexano-5-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo,
espiro[2,5]octan-4-ilo, biciclo[4.1.0]heptan-3-ilo, ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 R1a, o R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-2 R2a o fenilo;
R1a es halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6 o ciclopropilo;
R2 es alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
25 R3 es-X-CO2R4, hidroxialquilo C1-6, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SOaR5 o tetrazolilo, donde X
es un enlace, alquileno C1-2 o ciclopropilo, y R, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6.
Los compuestos como se describen en el presente documento pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
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30 o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; m es 0-1, y R1, R3 y R6 son como se definen en la Formula (I).
Los compuestos como se describen en el presente documento pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
imagen14
o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; m es 0-1, y R1, R3 y R6 son como se definen en la Formula (I).
Los compuestos como se describen en el presente documento pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
imagen15
o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde:
X1 y X2 son independientemente N, CH o CR6;
X3 es O o S;
R6 puede acoplarse a cualquier posicion en el anillo; m es 0-1, y R1, R3 y R6 son como se definen en la Formula (I).
5 Tambien se describen en el presente documento, compuestos definidos por la formula (I'):
imagen16
donde L es un enlace, alquileno Ci-4 o alquileno C1-4-O-;
Z es fenilo, cicloalquilo C5-7, heteroarilo monocllico o biclclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R6 10 seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, ciclopropilo o NR4R5;
R1 es fenilo sustituido con 1-3 R1a, o R1 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1-3 R1a o fenilo;
R1a es halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6 o haloalcoxilo C1-6;
R2 es alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R3 es-X-CO2R4, hidroxialquilo C1-6, CONR4R5, CoNR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5, ciano, tetrazolilo o 15 SO2NR4R5, donde X es un enlace o alquileno C1-2, y
R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6, o
un estereoisomero, enantiomero, una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En los compuestos definidos por la formula (I'), L puede ser un enlace,-CH2- o -CH2-O-, y mas concretamente, L puede ser un enlace.
20 Algunos compuestos descritos en el presente documento pueden definirse por la Formula (III):
imagen17
en donde Z es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo o benzo[d]isotiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R6 seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, ciclopropilo o NR4R5;
25 R1 es fenilo sustituido con 1-3 R1a, o R1 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1-3 R1a o fenilo;
R1a es halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6 o haloalcoxilo C1-6;
R2 es alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R3 es CO2R4, hidroxialquilo C1-6, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 o tetrazolilo, y R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6, o
30 un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se seleccionan del grupo que consiste en:
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(R6)n
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II-B;
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II-D;
II-F;
II-H;
(R6)
imagen21
II-I
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II-J,
imagen23
RJ
II-K;
1
m
y
donde R1 es fenilo sustituido con 1-3 R1a, o R1 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1-3 R1a o fenilo; R1a es halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6 o haloalcoxilo C1-6;
R3 es CO2R4, hidroxialquilo C1-6, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 o tetrazolilo;
R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6;
R6 es halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6 o haloalcoxilo C1-6;
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m es 0-1; o
un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se describen en el presente documento compuestos de la formula I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I- J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R, E-S, I-T, I-U, I-V, I-W, I-X, 1-Y, (I'), II, II-A, II-B, II-C, II-D, II-E, II-F, II-G, II-H, II-I, II-J o K-II (en adelante, la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K)), en donde un sustituyente se define, de forma colectiva o en cualquier combinacion o sub-combinacion, de la siguiente manera:
a) Z es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo o benzo[d]-isotiazolilo; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R6, y mas particularmente, Z es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o benzotiazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por 1-2 radicales R6;
b) R1 es fenilo sustituido con 1-3 R1a, o R1 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1-3 R1a o fenilo, en particular, R1 es fenilo, espiro[2,5]octan-6-ilo, biciclo[3.1.0]hexano-6-ilo, espiro[2,3]hexano-5-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, biciclo[4.1.0]heptan-3-ilo, ciclohexilo, ciclopentilo o norbonilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R1a, o R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-2 R1a o fenilo, y mas particularmente, R1 es fenilo o espiro[2,5]octan-6-ilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 12 R1a;
c) R1a es halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6 o haloalcoxilo C1-6, en particular R1a es fluor, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo o metoxilo;
d) R2 es alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, y mas particularmente, R2 es ciclopropilo;
e) R3 es-X-CO2R4, hidroxialquilo C1-6, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5, ciano, tetrazolilo o SO2NR4R5, en particular, R3 es-X-CO2R4, CONR(CR2 ) CO2R4, CONR(CR2)2SO3R5, y mas particularmente, R3 es-X-CO2R4; X es un enlace y cada uno de R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6;
f) R6 se selecciona de halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, ciclopropilo o NR4R5 donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6, en particular, R6 se selecciona de halo (particularmente fluor, cloro, bromo), alquilo C1-6 (particularmente metilo), haloalquilo C1-6 (especialmente trifluorometilo), alcoxilo C1-6 (particularmente metoxilo) o haloalcoxilo C1-6 (particularmente trifluorometoxilo), y mas concretamente, R6 es metilo, metoxilo, fluor o trifluorometoxilo, y
g) m es 0-2, y mas particularmente, m es 0-1.
Tambien se describen en el presente documento composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto que tiene la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K), y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. Tambien se describe en el presente documento una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la Formula I, (I- A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) para su uso en el tratamiento de una condicion mediada por FXR.
Los compuestos de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K), y sus sales farmaceuticamente aceptables exhiben valiosas propiedades farmacologicas cuando se prueban in vitro en ensayos de quinasa libre de celulas y en ensayos celulares, y por lo tanto son utiles como productos farmaceuticos. En particular, los compuestos de la invencion son agonistas de los receptores X fernesoides (FXRs), y son utiles como productos farmaceuticos para el tratamiento de afecciones mediadas por FXR tales como colestasis, colestasis intrahepatica, colestasis inducida por estrogenos, colestasis inducida por farmacos, colestasis del embarazo, colestasis asociada con nutricion parenteral, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerozante primaria (CEP), colestasis familiar progresiva (CFP), hepatopatla grasa no alcoholica (EGNA), esteatohepatitis no alcoholica (EHNA), lesion del ducto biliar inducida por farmacos, calculos biliares, cirrosis hepatica, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis qulstica, obstruccion del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepatica, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes, nefropatla diabetica, colitis, ictericia del recien nacido, prevencion de kernlcterus, enfermedad venooclusiva, hipertension portal, slndrome metabolico, hipercolesterolemia, sobrecrecimiento bacteriano intestinal, disfuncion erectil, fibrosis progresiva del hlgado causada por cualquiera de las enfermedades antes mencionadas o por la hepatitis infecciosa, u otras afecciones mediadas por FXR que llevan a colestasis extrahepatica. Los compuestos de la invencion tambien son utiles para reducir el colesterol total, reducir el colesterol LDL, reducir el colesterol VLDL, elevar los niveles de HDL, y/o reducir los niveles de trigliceridos.
Tambien se describen en el presente documento metodos para la modulacion de FXR en una celda, los metodos que comprenden poner en contacto la celula con una cantidad efectiva de un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I- Y), (I'), III, y (II-A )-(II-K), o una composicion farmaceutica del mismo.
Tambien se describen en el presente documento metodos para tratar, aliviar o prevenir un trastorno mediado por FXR en un sujeto que sufre del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K), o una composicion farmaceutica del mismo, y, opcionalmente, en combinacion con un segundo agente terapeutico. Tambien se describe en el presente documento el uso de un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K), y opcionalmente en combinacion con un segundo agente terapeutico, en la fabricacion de un medicamento para tratar un trastorno mediado por FXR como colestasis, colestasis intrahepatica, colestasis inducida por estrogenos, colestasis inducida por farmacos, colestasis
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del embarazo, colestasis asociada a nutricion parenteral, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerozante primaria (CEP), colestasis familiar progresiva (CFP), sin alcohol, hepatopatia grasa no alcoholica (EGNA), esteatohepatitis no alcoholica (EHNA), lesion del ducto biliar inducida por farmacos, calculos biliares, cirrosis hepatica, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quistica, obstruction del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepatica, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes, nefropatia diabetica, colitis, ictericia del recien nacido, prevention de kernicterus, enfermedad venooclusiva, hipertension portal, sindrome metabolico, hipercolesterolemia,
sobrecrecimiento bacteriano intestinal o disfuncion erectil.
Tambien se describe en el presente documento una combination que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K), y un segundo agente terapeutico de gran utilidad en el tratamiento de colestasis, colestasis intrahepatica, colestasis inducida por estrogenos, colestasis inducida por farmacos, colestasis del embarazo, colestasis asociada a nutricion parenteral, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerozante primaria (CEP), colestasis familiar progresiva (CFP), hepatopatia grasa no alcoholica (EGNA), esteatohepatitis no alcoholica (EHNA), lesion del ducto biliar inducida por farmacos, calculos biliares, cirrosis hepatica, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quistica, obstruccion del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepatica, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes, nefropatia diabetica, colitis, ictericia del recien nacido, prevencion de kernicterus, enfermedad venooclusiva, hipertension portal, sindrome metabolico, hipercolesterolemia,
sobrecrecimiento bacteriano intestinal o disfuncion erectil.
A menos que se especifique lo contrario, la expresion "compuestos de la presente invention" se refiere a compuestos como se definen en las reivindicaciones, sales del compuesto, hidratos o solvatos de los compuestos y sales, asi como todos los estereoisomeros (incluyendo diastereoisomeros y enantiomeros), tautomeros y compuestos rotulados isotopicamente (incluyendo la sustitucion de deuterio), asi como fracciones inherentemente formadas (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos).
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros, y otras formas estereoisomericas que se pueden definir, en terminos de la estereoquimica absoluta, como (R)-o (S)-. La presente invencion se entiende incluye todos los isomeros posibles, incluyendo las mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Los isomeros opticamente activos (R)-y (S) se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuration E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuracion cis-o trans. Tambien se pretende incluir todas las formas tautomericas.
Cualquier formula dada en el presente documento tambien pretende representar formas no rotuladas, asi como tambien formas isotopicamente rotuladas de los compuestos. Los compuestos isotopicamente rotulados tienen estructuras representadas por las formulas dadas en el presente documento, salvo que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o numero de masa seleccionado. Ejemplos de isotopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15 N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I, respectivamente. La invencion incluye varios compuestos isotopicamente rotulados como se define en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que los isotopos radiactivos, tales como 3H, 13C, y 14C, estan presentes. Tales compuestos isotopicamente rotulados son utiles en los estudios metabolicos (con 14C), estudios cineticos de reaction (con, por ejemplo, 2H o 3H), tecnicas de detection o de imagenes, tal como la tomografia de emision de positrones (PET, por su sigla en ingles) o la tomografia computarizada por emision de foton unico (SPECT, por su sigla en ingles) incluyendo ensayos de distribution en tejidos para farmacos o substratos, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un 18F o compuesto rotulado puede ser particularmente deseable para estudios PET o SPECT. Compuestos isotopicamente rotulados de la presente invencion por lo general se pueden preparar mediante la realization de los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuation mediante la sustitucion de un reactivo isotopicamente rotulado facilmente disponible por un reactivo no isotopicamente rotulado.
Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, en particular, el deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, vida media aumentada in vivo o necesidades de dosificacion reducida o una mejora en el indice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como sustituyente de un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K). La concentration de este isotopo mas pesado, especificamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino "factor de enriquecimiento isotopico" como se utiliza en el presente documento es la relation entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especifico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se denota deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (incorporation de deuterio 52,5 % en cada atomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporacion de deuterio al 60 %), por lo menos 4500 (incorporacion de deuterio al 67,5 %), por lo menos 5000 (incorporacion de deuterio al 75 %), por lo menos 5500 (incorporacion de deuterio al 82,5 %), por lo menos 6000 (incorporacion de deuterio al 90 %), al menos, 6333,3 (incorporacion de deuterio al 95 %), al menos, 6466,7 (incorporacion de deuterio al 97 %), por lo menos 6600 (incorporacion de
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deuterio al 99 %), o por lo menos 66333 (incorporacion de deuterio al 99,5 %).
Los compuestos isotopicamente rotulados de la Formula I, (I-A) a (I-Y) y (N-A)-(N-K) por lo general se pueden preparar mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en el estado de la tecnica o por procedimientos analogos a los descritos en los ejemplos y procedimientos anexos utilizando un reactivo isotopicamente rotulado apropiado en cambio del reactivo no rotulado previamente empleado.
Solvatos farmaceuticamente aceptables segun la invencion incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalizacion puede ser isotopicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, compuestos de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (M-A)-(N-K) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o receptores para enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales pueden prepararse a partir de compuestos de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) mediante procedimientos conocidos de formacion de co-cristales. Tales procedimientos incluyen trituracion, calentamiento, co-sublimacion, cofusion, o poner en contacto con los compuestos en solucion de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K ) con el formador de co-cristales bajo afecciones de cristalizacion y el aislamiento de co-cristales as! formados. Formadores de co-cristales apropiados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163. De ahl que la invencion proporcione ademas co-cristales que comprenden un compuesto de la invencion, como se define en las reivindicaciones 1-16.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similares) del compuesto o compuestos de la presente invencion puede estar presente en forma racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo, la configuracion (R)-(S)-o (R, S). En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene al menos un exceso enantiomerico del 50 %, por lo menos un exceso enantiomerico del 60 %, al menos un exceso enantiomerico del 70 %, al menos un exceso enantiomerico del 80 %, por lo menos un exceso enantiomerico del 90 %, al menos un exceso enantiomerico del 95 %, o por lo menos un exceso enantiomerico del 99 % en la configuracion (R)-o (S)-. Sustituyentes en atomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis-(Z)-o trans-(E).
En consecuencia, como se utiliza en el presente documento un compuesto del presente invento puede estar en la forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereomeros, isomeros opticos (antlpodos), racematos o mezclas de los mismos. Cualquier mezcla resultante de isomeros puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoqulmicas de los constituyentes, en isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereoisomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccional. Cualquiera de los racematos resultantes de los productos finales o intermedios pueden ser resueltos en los antlpodos opticos mediante metodos conocidos, p. ej., mediante separacion de las sales diastereoisomericas de los mismos, obtenidas con un acido o base optimamente activos, y liberando el compuesto acido o alcalino opticamente activo. En particular, una fraccion alcalina puede emplearse para separar los compuestos del presente invento en sus antlpodos opticos, p. ej., mediante cristalizacion fraccional de una sal formada con un acido opticamente activo, p. ej., acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-O,O'-p-toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido alcanfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden separarse mediante cromatografla quiral, p. ej., cromatografla llquida de alta presion (HPLC) utilizando un absorbente quiral.
Farmacologia y utilidad
Los compuestos de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) en forma libre o como una sal, exhiben valiosas propiedades farmacologicas, por ejemplo, propiedades de modulacion de FXR, por ejemplo, como se indico en pruebas in vitro y/o in vivo de lo dispuesto en las siguientes secciones, y por lo tanto se indican para la terapia en el tratamiento de un trastorno que puede tratarse mediante la modulacion de FXR, tales como los descritos a continuacion.
FXR regula un complejo patron de genes de respuesta en el hlgado que tienen impacto en diversos procesos fisiologicos. FXR reprime la induccion de Cyp7A1 a traves de la regulacion positiva de ARNm que codifica SHP, un receptor nuclear adicional es dominante represivo sobre LRH-1. Paralelamente a la represion de la slntesis de acidos biliares a traves de SHP, FXR induce un rango de unos tales transportadores ABC (por casete fijador de ATP) que se encargan de la exportation de los acidos biliares toxicos desde el citosol de hepatocitos hacia los canallculos, las pequenas ramificaciones del ducto biliar donde la bilis se origina. Esta funcion hepatoprotectora de FXR se volvio primero manifiesta con el analisis de ratones knockout FXR donde se mostro la sobre o sub-expresion de varios transportadores ABC-en el hlgado (Sinai., Celular 2000, 102 (6), 731-744). Analisis detallado adicional revelo que la bomba excretora de sal biliar principal BSEP ABCB11, as! como tambien la enzima clave que media la transferencia de llpidos desde lipoprotelnas a fosfollpidos, PLTP, y los dos transportadores de membrana canalicular clave para fosfollpidos, MRP-2 (ABCC4) y MDR-3 (ABCB4), son dianas directas para la activation transcripcional mediante ligando por FXR. El hecho de que FXR parezca ser el principal sensor y regulador de metabolitos de la slntesis, exportacion y recirculation de los acidos biliares sugirio el uso de ligandos FXR para inducir el flujo de bilis
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y cambiar la composicion de acidos biliares hacia una composicion mas hidrofllica.
Con el desarrollo del primer ligando FXR sintetico GW4064 como un compuesto herramienta (Maloney, J. Med Chem 2000, 43 (16), 2971-2974; Willson, Rev. Med Res 2001, 21 (6) 513-22), y el desarrollo de ligando artificial semi-sintetico de acidos biliares 6-alfa-etil-CDCA, los efectos de la superestimulacion de FXR por potentes agonistas podrlan ser analizados. Se mostro que ambos ligandos inducen flujo de bilis en animales con ductos biliares ligados. Ademas de los efectos colereticos, los efectos hepatoprotectores tambien se pudieron demostrar (Pellicciari, J. Med Chem 2002, 45 (17), 3569-3572; Liu, J. Clin Endocrinol Metab 2003, 112 (11), 1.678-1.687). Este efecto hepatoprotector se redujo aun mas hasta un efecto anti-fibrotico que resulta de la represion de los Inhibidores Tisulares de Metaloproteinasas de Matriz-, TIMP-1 y 2, la induccion de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2) separadora de depositos de colageno en celulas estrelladas hepaticas y la reduccion subsiguiente del ARNm del alfa-colageno y ARNm del TGF-beta los cuales ambos son factores pro-fibroticos por agonistas de los FXR (Fiorucci, Gastroenterology 2004, 127 (5), 1497-1512.; Fioruccia Pharmacol. Exp. n.° 2005, 314 (2), 584 a 595).
La actividad anti-fibrotica de FXR es al menos parcialmente mediada por la induccion de PPARg, un receptor nuclear adicional, con el cual la actividad anti-fibrotica se asocia (Fiorucci, J. Pharmacol. Exp. n.° 2005, 315 (1 ), 58-68; Galli, Gastroenterology 2002, 122 (7), 1924-1940; Pineda Torra, Mol Endocrinol 2003, 17 (2), 259-272). Ademas, la actividad anti-colestatica se demostro en modelos animales con ductos biliares ligados, as! como tambien en modelos animales con colestasis inducida por estrogenos (Fiorucci, J. Pharmacol. Exp. n.° 2005, 313 (2), 604-612 ).
Los estudios geneticos demuestran que en las formas hereditarias de colestasis (Colestasis Intrahepatica Familiar Progresiva = PFIC, Tipo I-IV), ya sea la localization nuclear de FXR en si se reduce como una consecuencia de una mutation en el gen FIC1 (en PFIC Tipo I, tambien llamada Enfermedad Biler) (Chen, Gastroenterology 2004, 126 (3), 756-64; Alvarez, Hum MoI. Genet 2004, 13 (20), 2.451-60) o se reducen los niveles del gen diana fXr que codifica la bomba exportadora de fosfollpidos MDR-3 (en la PFIC tipo III). En conjunto, hay un creciente cuerpo de evidencia que los compuestos fijadores de FXR demostraran utilidad cllnica sustancial en el regimen terapeutico de afecciones colestaticas cronicas tal como Cirrosis Biliar Primaria (CBP) o Colangitis Esclerozante Primaria (CEP) (revisado en: Rizzo, Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5 (3), 289-303; Zollner, MoI. Pharm 2006, 3 (3), 231-51, Cai, Expert Opin. Ther. Targets 2006, 10(3), 409-421).
Ademas, FXR parece estar implicado en la regulation de muchos procesos fisiologicos distintos que son relevantes en la etiologla y el tratamiento de enfermedades tan diversas como calculos biliares de colesterol, trastornos metabolicos tales como la diabetes tipo II, dislipemias o la obesidad, enfermedades inflamatorias cronicas, tales como Enfermedades Inflamatorias del Intestino o formas intrahepaticas cronicas de la colestasis y muchas otras enfermedades (Claudel, Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005, 25 (10), 2020-2030; Westin y otros, Mini Rev. Med Chem. 2005, 5 (8), 719-727).
Los calculos biliares de colesterol se forman debido a la baja solubilidad de colesterol que es activamente bombeado fuera de la celula del hlgado en el lumen de los canallculos. El porcentaje relativo de los tres componentes principales, los acidos biliares, fosfollpidos y colesterol libre, determina la formation de micelas mixtas y por lo tanto la solubilidad aparente, de colesterol en la bilis. Los polimorfismos del FXR mapean como loci de caracteres cuantitativos como un factor que desencadena una patologla de la veslcula biliar (calculos) (Wittenberg, Gastroenterology 2003, 125 (3), 868-881). Usando el compuesto herramienta FXR sintetico gW4064, podrla demostrarse que la activation de FXR conduce a una mejora del Indice de Saturation de Colesterol (ISC) y directamente a la abolition de la formacion de calculos biliares en ratones susceptibles de calculos biliares C57L, mientras que el tratamiento farmacologico en ratones knockout FXR no muestra ningun efecto sobre la formacion de calculos biliares (Moschetta, Nature Medicine 2004, 10 (12), 1.352 a 1.358). Estos resultados califican al FXR como un buen objetivo para el desarrollo de agonistas de moleculas pequenas que pueden ser usados para prevenir la formacion de calculos biliares de colesterol o para evitar la re-formation de los calculos biliares despues de la extirpation quirurgica o litotricia extracorporea por ondas de choque (discutido en: S. Doggrell "New targets in and potential treatments for cholesterol gallstone disease" Curr. Opin. Investig. Drugs de 2006, 7 (4), 344 a 348).
Tambien se ha mostrado que FXR es un regulador clave de los trigliceridos sericos (Maloney, J. Med Chem 2000, 43 (16), 2971-2974; Willson, Med Res. Rev. 2001, 21 (6), 513-22). Informes recientes indican que la activacion de FXR por los agonistas sinteticos conduce a una reduccion significativa de los trigliceridos sericos, principalmente en forma de VLDL reducido, sino tambien a colesterol serico total reducido (Kast, MoI. Endocrinol. 2001, 15 (10), 1720-1728; Urizar, Science 2002, 296 (5573), 1703-1706; Lambert, J. Biol Chem. 2003, 278, 2563-2570; Watanabe, J. Clin Endocrinol Metab. 2004, 113 (10), 1408-1418; Figge, J. Biol Chem. 2004, 279 (4), 2790-2799; BiIz, Am J. Physiol Endocrinol Metab 2006, 290 (4), E716-22).
Sin embargo, la reduccion de los trigliceridos en suero no es un efecto independiente. El tratamiento de ratones db/db, o ob/ob con agonista FXR sintetico GW4064 resulto en una reduccion marcada y combinada de los trigliceridos sericos, el colesterol total, los acidos grasos liaes, los cuerpos de cetona tal como 3-OH butirato. Por otra parte, la activacion de FXR se relaciona con la ruta de serialization de insulina intracelular en los hepatocitos, lo que resulta en una menor production de glucosa a partir de la gluconeogenesis hepatica, pero un aumento concomitante
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en el glucogeno del hlgado. La sensibilidad a la insulina, as! como la tolerancia a la glucosa fueron impactadas de manera positiva mediante el tratamiento FXR (Stayrook, Endocrinology 2005, 146 (3), 984-91;. Zhang, Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2006, 103 (4), 1006-1011; Cariou, J. Biol Chem. 2006, 281, 11039-11049, Ma, J. Clin Endocrinol Metab 2006, 116 (4), 1102-1109; Duran-Sandoval. Biochimie 2005, 87 (1), 93-98).
Un efecto en la reduccion del peso corporal tambien fue recientemente observada en los ratones sobrealimentados con una dieta alta en llpidos (Lihong, Asociacion Americana de la Diabetes (ADA) 66a sesiones cientlficas anuales, junio de 2006, Numero 856 Resumen-. P). Este efecto de perdida de peso podrla resultar de la induccion de FXR de FGF-19, un factor de crecimiento de fibroblastos que se sabe conduce a la perdida de peso y el fenotipo atletico (Holt, Genes Dev. 2003, 17 (13), 1581-1591; Tomlinson, Endocrinology 2002, 143 (5), 1741/47). En conjunto, los compuestos fijadores de FXR se cree que son buenos candidatos para el tratamiento de la diabetes tipo II por su sensibilizacion a la insulina, efectos glicogenogenicos, y efectos reductores de llpidos.
Dichos compuestos y composiciones farmaceuticas pueden utilizarse para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de formas intrahepaticas cronicas y algunos tipos de afecciones de colestasis extrahepatica, como la cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerozante primaria (CEP), colestasis familiar progresiva (CFP), cirrosis inducida por el alcohol y colestasis asociada, o fibrosis hepatica que resultan de afecciones de colestasis cronica o afecciones de colestasis intrahepatica aguda tales como colestasis inducida por estrogenos o farmacos.
Los compuestos segun la invencion y las composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos pueden utilizarse en el tratamiento de la diabetes Tipo I1, que puede ser superada por la regulacion positiva mediada por FXR de la sensibilidad sistemica a la insulina y senalizacion de insulina intracelular en el hlgado, absorcion aumentada de glucosa periferica y metabolizacion, mayor almacenamiento de glucogeno en el hlgado, disminucion de la produccion de glucosa en suero desde gluconeogenesis hepatica.
Tambien se describe un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), (III), y (II-A)-(II-K), o a una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto, para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, con una con una reducida absorcion de grasa alimenticia y de vitaminas alimenticias lipo-solubles que pueden ser superados mediante niveles intestinales aumentados de acidos biliares y fosfollpidos.
Los compuestos segun la invencion pueden ser utiles para alterar beneficiosamente los perfiles de llpidos, incluyendo pero no limitado a la reduccion de los niveles de colesterol total, reduccion de los niveles de colesterol LDL, reduccion de los niveles de colesterol VLDL, aumento de los niveles de colesterol HDL, y/o reduccion de los niveles de trigliceridos. Por lo tanto, tambien se describe en el presente documento un metodo para el tratamiento de afecciones mediadas por FXR como la dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipemias que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la presente invencion a un sujeto que lo necesita.
Dicho compuesto o composicion farmaceutica puede utilizarse para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en los trastornos de llpidos y lipoprotelnas como la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y arteriosclerosis como una enfermedad cllnicamente manifiesta que puede ser mejorada por el efecto beneficioso de FXR para aumentar el colesterol HDL, disminuir los trigliceridos en suero, aumentar la conversion de colesterol hepatico en acidos biliares y depuracion aumentada y conversion metabolica de VLDL y otras lipoprotelnas en el hlgado.
Dicho compuesto y composicion farmaceutica pueden utilizarse para la preparacion de un medicamento donde los efectos combinados reductores de llpidos, anti-colestasicos y anti-fibroticos de medicamentos dirigidos por FXR pueden ser explotados para el tratamiento de la esteatosis hepatica y slndromes asociados, como la esteatohepatitis no alcoholica ("NASH"), o para el tratamiento de los efectos de colestasis y fibrosis que se asocian con la cirrosis inducida por alcohol, o con tipos de hepatitis de origen viral.
En conjuncion con los efectos hipolipidemicos, tambien se demostro que la perdida de FXR funcional conduce a aumento de la aterosclerosis en ratones knockout ApoE (Hanniman, J. Lipid Res. 2005, 46 (12), 2595-2604). Por lo tanto, los agonistas de FXR pueden tener utilidad cllnica como farmacos anti-ateroscleroticos y cardioprotectores. La regulacion negativa de la endotelina-1 en celulas de musculo liso vascular tambien puede contribuir a estos efectos beneficiosos terapeuticos (He, Circ. Res. 2006, 98 (2), 192-9).
Tambien se describe en el presente documento un compuesto segun la Formula I, (I-A) a (IY), (I'), III, y (II-A)-(II-K), o una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto, para tratamiento preventivo y post-traumatico de trastornos cardiovasculares tales como infarto agudo del miocardio, accidente cerebrovascular agudo o trombosis que se producen como un punto final de la aterosclerosis obstructiva cronica. En algunas publicaciones seleccionadas, los efectos del FXR y agonistas del FXR en la proliferacion del cancer y celulas no malignas y la apoptosis han sido evaluados. A partir de estos resultados preliminares, parece como si los agonistas de FXR pudieran tambien influir en la apoptosis en llneas celulares de cancer (Niesor, Curr. Pharm. Des. De 2001, 7 (4),
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Ademas, FXR parece ser expresado en las celulas de cancer de mama en metastasis y en cancer de colon (Silva, J. Lipid Res. 2006, 47 (4), 724-733; De Gottardi, Dig Dis Sci 2004, 49 (6), 982-989). Otras publicaciones que se enfocan principalmente en el efecto del FXR sobre el metabolismo sugieren como mecanismo de accion la serialization intracelular a partir de FXR mediante la familia FOXO de moduladores de transcription a la via de senal de transduction PI3-quinasa/Akt (Duran-Sandoval, J. Biol Chem 2005, 280 (33), 29971 a 29979, Zhang, Proc Natl Acad Sci EE.UU. A. 2006, 103 (4), 1.006 a 1011) que se emplea de manera similar por la senalizacion intracelular de insulina, as! como las celulas neoplasicamente transformadas. Por lo tanto, FXR tambien puede ser un objetivo potencial para el tratamiento de enfermedades proliferativas, especialmente formas de cancer metastasicas que sobre-expresan FXR o aquellas en donde la via FOXO/PI3-Quinasa/Akt es responsable de impulsar la proliferation. Por lo tanto, los compuestos de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K), o una composition farmaceutica que comprende dichos compuestos son adecuados para el tratamiento enfermedades hiperproliferativas no malignas como el aumento de la formation de neolntima, dilatation de vasos mediante balon y aplicacion de stent debido a una mayor proliferacion de celulas musculares lisas vasculares (CMLV) o hiperplasia de prostata benigna (HPB), una forma pre-neoplasica de hiperproliferacion, otras formas de formacion de tejido cicatricial y fibrotizacion que pueden ser superadas mediante por ejemplo, intervention mediada por FXR en la en la via de senalizacion intracelular PI-3 Quinase/AKT/mTOR, reduction de la actividad de la Matriz-Metaloproteinasa y de depositos de colageno alfa.
Dichos compuestos y composiciones farmaceuticas pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos malignos hiperproliferativos como el cancer (por ejemplo, ciertas formas de cancer de mama o prostata), donde la interferencia con la senalizacion PI-3-quinasa/Akt/mTOR y/o la induction de p27kip y/o la induction de la apoptosis tendra un impacto positivo.
FXR tambien parece estar involucrado en el control de la defensa anti-bacteriana en el intestino (lnagaki, Proc Natl Acad Sci EE.UU 2006, 103 (10), 3920-3905), aunque un mecanismo exacto no esta previsto. A partir de estos datos publicados, sin embargo, se puede concluir que el tratamiento con agonistas de FXR podrla tener un impacto beneficioso en el tratamiento de los Trastornos Inflamatorios Intestinal (TII), en particular las formas en que la parte superior (Ileon) del intestino es afectada (por ejemplo enfermedad ileal de Crohn), ya que este parece ser el sitio de accion de control de FXR en el crecimiento bacteriano. En TII, la desensibilizacion de la respuesta inmune adaptativa esta algo deteriorada en el sistema inmune intestinal. El sobrecrecimiento bacteriano podrla ser entonces el gatillo causal hacia el establecimiento de una respuesta inflamatoria cronica. Por lo tanto, atenuar el crecimiento bacteriano mediante mecanismos de origen en FXR podrla ser un mecanismo clave para prevenir episodios inflamatorios agudos. Por lo tanto, tambien se describe en el presente documento un compuesto segun la formula (I) o una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto para el tratamiento de una enfermedad relacionada con Enfermedades Inflamatorias Intestinales como la enfermedad de Crohn o Colitis ulcerosa. La restauracion mediada por FXR de la funcion de barrera intestinal y la reduccion en carga bacteriana se cree es util para reducir la exposition de los antlgenos bacterianos al sistema inmune intestinal y por lo tanto puede reducir la respuesta inflamatoria.
Tambien se describe en el presente documento un compuesto o una composicion farmaceutica para el tratamiento de la obesidad y trastornos asociados, como el slndrome metabolico (afecciones combinadas de dislipemias, diabetes e Indice de masa corporal anormalmente alto), que pueden superarse por la reduccion mediada por FXR de los trigliceridos en suero, glucosa en la sangre y la sensibilidad aumentada a la insulina y perdida de peso mediada por FXR.
Dicho compuesto o composicion farmaceutica puede ser para el tratamiento de infecciones persistentes por bacterias intracelulares o protozoae parasitarias como Mycobacterium spec. (Tratamiento de la Tuberculosis o Lepra), monocitogenos de Listeria (Tratamiento de Listeriosis), Leishmania spec. (Leishmaniosis), Trypanosoma espec. (Enfermedad de Chagas, tripanosomiasis, Enfermedad del Sueno).
Los compuestos o composicion farmaceutica de la presente invention pueden ser utiles en la preparation de un medicamento para el tratamiento de las complicaciones cllnicas de la diabetes tipo I y tipo II. Ejemplos de tales complicaciones incluyen la Nefropatla Diabetica, la Retinopatla Diabetica, Neuropatlas Diabeticas, Enfermedad Oclusiva Arterial periferica (EOAP). Otras complicaciones cllnicas de la diabetes tambien son contempladas en el presente documento invencion.
Ademas, las afecciones y enfermedades que resultan de una degeneration grasa, cronica y fibrotica de organos debido a llpido depositado y especlficamente la acumulacion de trigliceridos y la posterior activation de las vlas profibroticas tambien se pueden tratar mediante la aplicacion de los compuestos o la composicion farmaceutica de la presente invencion. Tales afecciones y enfermedades abarcan esteatohepatitis no alcoholica (EHNA) y enfermedades colestaticas cronicas del hlgado, glomeruloesclerosis y Nefropatla Diabetica en el rinon, Degeneracion Macular y la Retinopatla Diabetica en el ojo y enfermedades Neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer en el cerebro o Neuropatlas Diabeticas en el sistema nervioso periferico.
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Administration y Composiciones Farmaceuticas
En otro aspecto, la presente invention proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invention y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. La composition farmaceutica puede ser formulada para determinadas rutas de administracion, tales como la administracion oral, administracion parenteral, y la administration rectal, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invention se pueden hacer en una forma solida (incluyendo, sin limitation capsulas, tabletas, pastillas, granulos, polvos o supositorios), o en forma llquida (incluyendo sin limitation soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmaceuticas pueden ser sometidas a operaciones farmaceuticas convencionales tales como la esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes amortiguantes, as! como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificadores y tampones, etc.
Por lo general, las composiciones farmaceuticas son tabletas o capsulas de gelatina que contienen el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol celulosa, y/o glicina;
b) lubricantes, p. ej., sllice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol, para las tabletas
tambien
c) aglomerantes, p. ej., silicato de aluminio magnesio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona, si se desea
d) desintegrantes, p. ej., almidones, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
Los comprimidos pueden ser recubiertos con pellcula o recubiertos entericos segun los metodos conocidos en el estado de la tecnica.
Composiciones adecuadas para administration oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invention en forma de tabletas, comprimidos, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Composiciones para uso oral se preparan segun cualquier metodo conocido en el estado de la tecnica para la fabrication de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabrication de comprimidos. Estos excipientes son, p. ej., diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes granulantes y agentes de desintegracion, p. ej., almidon de malz, o el acido alglnico, agentes aglomerantes, p. ej., almidon, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, p. ej., estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos son recubiertos o no por tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar as! una action sostenida durante un perlodo mas largo. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo pueden ser empleados. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina dura, donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, p. ej., carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolln, o como capsulas de gelatina blanda que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, p. ej., aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones acuosas isotonicas o suspensiones, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, promotores de solution, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan segun los metodos convencionales de mezclado, granulation o recubrimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0.1-75 %, o contienen alrededor de 10-50 %, del ingrediente activo.
Composiciones adecuadas para la aplicacion transdermica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invention con un vehlculo adecuado. Vehlculos adecuados para la administration transdermica incluyen disolventes farmacologicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en la forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con los vehlculos, opcionalmente, una barrera de control de la tasa para liberar el compuesto de la piel del huesped a una tasa controlada y predeterminada durante un prolongado perlodo de tiempo y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para la aplicacion topica, p. ej., a los ojos y la piel, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, unguentos, cremas, geles o formulaciones para atomizar, p. ej., para la entrega en forma de aerosol o similares. Estos sistemas de liberation topica, en particular, seran apropiados para la aplicacion dermal, p. ej., para el tratamiento de cancer de piel, p. ej., para el uso profilactico de las cremas solares, lociones, aerosoles, etc. Son
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particularmente adecuados para su uso en formulaciones topicas, incluyendo formulaciones cosmeticas, bien conocidas en el estado de la tecnica. Pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Como se utiliza en el presente documento, una aplicacion topica tambien puede pertenecer a una inhalacion o una aplicacion intranasal. Que puede ser convenientemente liberada en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partlcula de componente mixto, por ejemplo, con fosfollpidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentacion de aerosol desde un recipiente a presion, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.
Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen polvos, aerosoles, unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar en afecciones esteriles con un vehlculo farmaceuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampon o propelente que pueda ser deseable.
Los unguentos, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de esta invencion, excipientes, tales como las grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicol, siliconas, bentonitas, acido sillcico, oxido de zinc y talco, o mezclas de los mismos.
Polvos y aerosoles pueden contener, ademas de un compuesto de esta invencion, excipientes tales como lactosa, talco, acido sillcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes comunes, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Los parches transdermicos tienen la ventaja adicional de proporcionar liberacion controlada de un compuesto de la presente invencion para el cuerpo. Tales formas de dosificacion se pueden hacer mediante la disolucion o dispersion del compuesto en el medio adecuado. Potenciadores de la absorcion tambien se pueden utilizar para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La tasa de tal flujo puede ser controlada bien sea proporcionando una membrana controladora de tasa o mediante la dispersion de la sustancia activa en una matriz de pollmero o gel.
Las formulaciones oftalmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares tambien estan contempladas dentro del alcance de esta invencion.
La presente invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion que comprenden los compuestos de la presente invencion como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradacion de ciertos compuestos. Las composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion de la invencion se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad y afecciones de baja humectacion o baja humedad. Una composicion farmaceutica anhidra puede ser preparada y almacenada de manera que su naturaleza anhidra se mantiene. En consecuencia, las composiciones anhidras se empaquetan utilizando materiales conocidos para prevenir la exposicion al agua de manera que puedan ser incluidas en adecuados kits de formulacion. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, laminas hermeticamente selladas, plasticos, envases de dosis unitarias (p. ej., viales), empaques blister, y empaques en tira.
La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la tasa mediante la cual se descompone el compuesto de la presente invencion como un ingrediente activo. Tales agentes, los cuales se conocen en el presente documento como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes como el acido ascorbico, tampones del pH, o tampones de sal, etc.
La composicion farmaceutica o combinacion de la presente invencion puede estar en dosis unitaria de alrededor de 1-1.000 mg de ingrediente activo para un sujeto de unos 50-70 kg, o de 1 a 500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0.5 - 100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de ingredientes activos. La dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto, la composicion farmaceutica, o combinaciones de las mismas, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, edad y condicion del individuo, el trastorno o la enfermedad o la gravedad de la misma siendo tratada. Un medico o veterinario experto puede determinar facilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificacion citadas anteriormente son demostrables en pruebas in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamlferos, p. ej., ratones, ratas, perros, monos u organos aislados, tejidos y sus preparaciones. Los compuestos de la presente invencion pueden ser aplicados in vitro en la forma de soluciones, p. ej., soluciones acuosas, e in vivo por via enteral, parenteral, p. ej., ventajosamente por via intravenosa, en forma de suspension o en solucion acuosa. La dosificacion in vitro puede variar entre alrededor de 3-10 molar y 10-9 concentraciones molares. Una cantidad terapeuticamente efectiva in vivo puede variar dependiendo de la via de administracion, entre aproximadamente 0.1 a 500 mg/kg, o aproximadamente entre 1-100 mg/kg.
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El compuesto de la presente invencion se puede administrar simultaneamente con, o antes o despues de, uno o varios agentes terapeuticos. El compuesto de la presente invencion se puede administrar por separado, por la misma o diferente via de administracion, o juntos en la misma composicion farmaceutica que los otros agentes.
Tambien se describe en el presente documento un producto que comprende un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I- Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) y al menos un agente terapeutico como una preparation combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia. La terapia puede ser el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por FXR. Productos proporcionados como una preparacion combinada incluyen una composicion que comprende un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K), y el otro agente terapeutico juntos en la misma composicion farmaceutica, o el compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) y el otro agente terapeutico en forma separada, p. ej., en la forma de un kit.
Tambien se describe en el presente documento una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K), y otro(s) agente(s) terapeutico(s); por ejemplo una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) en combination con un acido biliar no toxicos natural, como el acido ursodesoxicolico, como una ayuda en la prevention de posible agotamiento de vitaminas solubles en grasa secundaria a tratamiento con un agonista FXR. En consecuencia, los compuestos de la invencion se pueden administrar al mismo tiempo que el acido biliar natural no toxico, ya sea como entidades separadas o como una formulation unica que comprende un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) y acido biliar natural.
Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable, tal como se describe anteriormente.
Tambien se describe en el presente documento un kit que comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K). El kit puede comprender un medio para retener por separado dichas composiciones, como un recipiente, botella dividida o un empaque en aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es un empaque blister, ya que normalmente se utiliza para el envasado de tabletas, capsulas y similares.
El kit puede utilizarse para la administracion de las diferentes formas de dosificacion, por ejemplo, por via oral y parenteral, para la administracion de las composiciones por separado a diferentes intervalos de dosificacion o para titular las distintas composiciones entre si. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invencion comprende tlpicamente instrucciones para la administracion.
En las terapias de combinacion de descritas en el presente documento, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden fabricarse y/o formularse por los mismos o diferentes fabricantes. Por otra parte, el compuesto de la invencion y el otro terapeutico pueden ser reunidos en una terapia de combinacion: (i) antes de entregar el producto de combinacion a los medicos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invencion y el otra agente terapeutico), (ii) por los propios medicos (o bajo la supervision del medico) poco antes de la administracion, (iii) en el propio paciente, p. ej., durante la administracion secuencial de los compuestos de la invencion y el otro agente terapeutico.
En consecuencia, se describe en el presente documento el uso de un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) para el tratamiento de una enfermedad o condition mediada por FXR, en donde el medicamento se prepara para la administracion con otro agente terapeutico. Tambien se describe en el presente documento el uso de otro agente terapeutico para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por FXR, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K).
Tambien se describe en el presente documento un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o condicion mediada por FXR, en donde el compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) se prepara para la administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para el uso en un metodo para tratar una enfermedad o afeccion mediada por FXR, en donde el agente terapeutico se prepara para la administracion un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K). Tambien se describe en el presente documento un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o condicion mediada por FXR, donde el compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) se administra junto con otro agente terapeutico. Tambien se describe en el presente documento otro agente terapeutico para utilizar en un metodo para tratar una enfermedad o afeccion mediada por FXR, en donde el agente terapeutico se administra con un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III y (II-A)-(II-K).
Tambien se describe en el presente documento el uso de un Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K) para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por FXR, en donde paciente con anterioridad (p. ej., dentro de las 24 horas) ha sido tratado con otro agente terapeutico. Tambien se describe en el presente documento el uso de
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otro agente terapeutico para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por FXR, en donde el paciente ha sido previamente (p. ej., dentro de las 24 horas) tratado con un compuesto de la Formula I, (I-A) a (I-Y), (I'), III, y (II-A)-(II-K).
El otro agente terapeutico puede ser util en el tratamiento de dislipidemia, colestasis, colestasis inducida por estrogenos, colestasis inducida por farmacos, cirrosis biliar primaria (CBP), colangistis esclerozante primaria (CEP), colestatis familiar progresiva (CFP), cirrosis inducida por alcohol, fibrosis qulstica, colelitiasis, fibrosis del hlgado, aterosclerosis o diabetes, diabetes tipo II en particular.
Procesos para la fabricacion de compuestos descritos en el presente documento
Por lo general, los compuestos de la Formula I, (I-A) a (I-Y) y (II-A)-(II-K) pueden ser preparados segun cualquiera de los esquemas I, II y III, proporcionados a continuation.
Tambien se describe en el presente documento un proceso para la production de un compuesto de la formula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula IV:
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con un compuesto de la formula Y-Z-R3;
donde Y es un grupo saliente;
R1, R2 y Z son como se definen en la Formula I;
R3 es-X-CO2R4 en donde X es un enlace o metileno;
R4 es alquilo C1-6, y R7 es H o un grupo protector, y
opcionalmente, convertir un compuesto de la formula I, en donde los sustituyentes tienen el significado definido, en otro compuesto de la formula I como se define, y
recuperar el compuesto resultante de la formula I en forma libre o como una sal, y opcionalmente convertir el compuesto de la formula I obtenido en forma libre en una sal deseada, o una sal obtenida en la forma libre.
Cada paso de la reaction puede llevarse a cabo en una forma conocida por los expertos en el estado de la tecnica. Por ejemplo, una reaccion se puede realizar en presencia de un disolvente o diluyente apropiado o una mezcla de los mismos. Una reaccion tambien se puede realizar, si es necesario, en presencia de un acido o una base, con refrigeration o calefaccion, por ejemplo, en un rango de temperatura de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 150 °C. En ejemplos concretos, una reaccion se realiza en un rango de temperatura de aproximadamente 0 °C a 100 °C, y mas concretamente, en un rango de temperatura desde temperatura ambiente hasta unos 80 °C aproximadamente, en un recipiente de reaccion abierto o cerrado y/o en la atmosfera de un gas inerte, por ejemplo, nitrogeno.
Por ejemplo, los compuestos de la Formula I, (I-A) a (I-Y) y (II-A)-(II-K) pueden prepararse siguiendo los procedimientos en el Esquema 1:
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DMA/A
OR
Y Y
O
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Esquema 1
en donde R1, R2 y Z son como se definen en la Formula I, R es alquilo Ci-6, e Y es un grupo saliente.
En otra realization, los compuestos de la Formula I, (I-A) a (I-Y) y (II-A)-(II-K) pueden prepararse siguiendo los procedimientos en el Esquema 2:
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Esquema 2
en donde R1, R2 y Z son como se definen en la Formula I, R es alquilo Ci-6, e Y es un grupo saliente.
Por ejemplo, los compuestos de la Formula I, (I-A) a (I-Y), III, y (II-A)-(II-K) pueden prepararse siguiendo los 10 procedimientos en el Esquema 3:
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Esquema 3
en donde R1, R2 y Z son como se definen en la Formula I, R es alquilo Ci-6, e Y es un grupo saliente.
Tambien se describen en el presente documento las formas del proceso en las cuales se utiliza un compuesto obtenible como producto intermedio en cualquier etapa del proceso como material de partida y el resto de las etapas del proceso se llevan a cabo, o en donde un material de partida se forma bajo las afecciones de reaccion o se utiliza en la forma de un derivado, p. ej., en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el proceso segun la invencion se produce bajo las afecciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ. Los compuestos de la invencion y los intermedios tambien se pueden convertir unos en otros segun los metodos generalmente conocidos por los expertos en el estado de la tecnica. Productos intermedios y finales se pueden purificar segun metodos estandares, p. ej., utilizando metodos cromatograficos, metodos de distribucion, (re-) cristalizacion, y similares.
Dentro del ambito de este texto, solo un grupo facilmente extralble que no es un componente del producto final deseado en particular de los compuestos de la presente invencion se designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La proteccion de grupos funcionales por tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de escision se describen por ejemplo en obras de referencia estandar, como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en TW Greene y Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edicion, Wiley, Nueva York 1999, en "Los peptidos", volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der Chemie organischen" (Metodos de Qulmica Organica), Houben Weil, cuarta edicion, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y Jeschkeit H., "Aminosauren, peptidos, Proteine" (aminoacidos, peptidos, protelnas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: und Monosacaridos Derivados" (Qulmica de carbohidratos: monosacaridos y sus derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una caracterlstica de los grupos protectores es que se pueden quitar facilmente (es decir, sin la presencia de reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo mediante solvolisis, reduccion, fotolisis, alternativamente en afecciones fisiologicas (p. ej., mediante escision enzimatica).
Todas las etapas del proceso mencionado anteriormente en el presente documento se pueden realizar bajo afecciones de reaccion que son conocidas por los expertos en el estado de la tecnica, incluidas las mencionadas especlficamente, en la ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo, p. ej., disolventes o diluyentes que son inertes a los reactivos utilizados y los disuelven, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensation o neutralizantes, por ejemplo, los intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, p. ej., en la forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o los reactivos a una temperatura reducida, normal o elevada, p. ej., en un rango de temperatura de aproximadamente -100 °C a unos 190 °C, incluyendo, por ejemplo, entre -80 °C a aproximadamente 150 °C, por ejemplo, desde -80 a -60 °C, a temperatura ambiente, a -20 a 40 °C o a temperatura de reflujo, bajo presion atmosferica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presion, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo, en una atmosfera de argon o de nitrogeno.
En todas las etapas de la reaccion, las mezclas de isomeros que se forman se pueden separar en los isomeros individuales, p. ej., diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquier mezcla deseada de isomeros, p. ej., racematos o mezclas de diastereoisomeros. Mezclas de isomeros obtenibles segun el invento se pueden separar de una manera conocida por los expertos en el estado de la tecnica en los isomeros individuales; los diastereoisomeros se pueden separar, por ejemplo, al particionar entre mezclas disolventes polifasicas, recristalizacion y/o separation cromatografica, por ejemplo sobre gel de sllice o mediante por ejemplo, cromatografla llquida de presion media
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sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, p. ej., mediante la formacion de sales con agentes formadores de sales opticamente puros y la separacion de la mezcla de diastereoisomeros asi obtenibles, por ejemplo por medio de cristalizacion fraccional, o mediante cromatografia sobre materiales de columna opticamente activos.
Los disolventes desde los cuales los disolventes que son adecuados para cualquier reaccion particular pueden ser seleccionados incluyen aquellos mencionados especificamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo eter dietilico, o eteres ciclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos liquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1-o 2-propanol, nitrilos, como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como el cloruro de metileno o cloroformo, amidas acidas, tales como dimetilformamida o acetamida de dimetilo, bases, tales como bases de nitrogeno heterociclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-
2-ona, anhidridos de acido carboxilico, tales como anhidridos de acido alcanoico inferior, por ejemplo anhidrido acetico, hidrocarburos ciclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, meticiclohexano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripcion de los procesos. Tales mezclas disolventes tambien pueden utilizarse en la purification, por ejemplo, mediante cromatografia o particionamiento.
Los compuestos de la presente invention son obtenidos en la forma libre o como una de sus sales. Cuando ambos un grupo basico y un grupo acido estan presentes en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion tambien pueden formar sales internas, ejemplo, moleculas zwiterionicas. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales acidas y/o basicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Como se utiliza en el presente documento, los terminos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adicion acida o de adicion basica de un compuesto de la invencion. "Sales" incluyen en particular "sales farmaceuticamente aceptables". El termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la eficacia biologica y propiedades de los compuestos de esta invencion, y que por lo general no son biologicamente o de otra manera indeseables.
Sales de los compuestos de la presente invencion que tienen por lo menos un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en el estado de la tecnica. Por ejemplo, se pueden formar sales de los compuestos de la presente invencion que tienen grupos acidos, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos metalicos, tales como sales de metales alcalinos de acidos organicos carboxilicos, p. ej., la sal sodica del acido 2-etilhexanoico, con metal organico alcalino o compuestos de metales alcalinoterreos, tales como los correspondientes hidroxidos, carbonatos o carbonatos de hidrogeno, como el hidroxido de sodio o de potasio, carbonato o carbonato de hidrogeno, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoniaco o una amina organica adecuada, cantidades estequiometricas o solo un pequeno exceso del agente formador de sal de preferencia que se utilizo. Las sales de adicion acida de los compuestos de la presente invencion se obtienen en forma habitual, p. ej., por el tratamiento de los compuestos con un acido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Sales internas de compuestos de los compuestos con un acido o un reactivo de intercambio anionico adecuado. Sales internas de los compuestos de la presente invencion que contienen grupos formadores de sales acidas y basicas, p. ej., un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, p. ej., por la neutralization de las sales, tales como las sales de adicion acida, hasta el punto isoelectrico, p. ej., con bases debiles, o por tratamiento con intercambiadores de iones. Las sales se pueden convertir en los compuestos liaes segun metodos conocidos por los expertos en el estado de la tecnica. Las sales metalicas y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante tratamiento con acidos adecuados, y sales de adicion acida, p. ej., mediante tratamiento con un agente basico adecuado.
Las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables se pueden formar con acidos inorganicos y acidos organicos, p. ej., sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/aomhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, alcanforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, laurilsulfato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato /dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y tris(hidroximetil)aminometano.
Acidos inorganicos de los que las sales se pueden derivar incluyen, por ejemplo, acido clorhidrico, acido aomhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, y similares.
Acidos organicos de los que las sales que se pueden derivar incluyen, p. ej., acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluensulfonico, acido sulfosalicilico, y similares. Sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases organicas e inorganicas.
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Las bases inorganicas de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, y cobre, sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases organicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas clclicas, resinas basicas de intercambio ionico, y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de un compuesto precursor, una fraccion basica o acida, por metodos qulmicos convencionales. Por lo general, estas sales se pueden preparar por reaccion de las formas acidas liaes de estos compuestos con una cantidad estoiquiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido de Na, Ca, Mg, o K, carbonato, bicarbonato o similares), o mediante la reaccion de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Estas reacciones se llevan a cabo tlpicamente en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. En general, el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo es deseable, siempre que sea posible. Listas de sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, p. ej., en " Remington's Pharmaceutical Sciences", 20 edicion, Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985), y en "Manual de Sales Farmaceuticas: Propiedades, Seleccion y Uso" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Tambien se describen en el presente documento profarmacos de los compuestos de la presente invencion que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invencion. Un profarmaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado qulmicamente por la accion fisiologica in vivo, tal como la hidrolisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invencion despues de la administracion del profarmaco a un sujeto. La idoneidad y tecnicas involucradas en la fabricacion y uso de profarmacos son bien conocidas por los expertos en el estado de la tecnica. Los profarmacos pueden ser conceptualmente divididos en dos categorlas no excluyentes, profarmacos bioprecursores y profarmacos portadores. Vease The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, California, 2001). En general, los profarmacos bioprecursores son compuestos que se encuentran inactivos o tienen una actividad baja en comparacion con el farmaco activo correspondiente, que contienen uno o mas grupos de protectores y se convierten en una forma activa por el metabolismo o solvolisis. Tanto la forma del farmaco activo como cualquier producto metabolico liberados deben tener toxicidad aceptablemente baja.
Los profarmacos vehlculo son compuestos farmacologicos que contienen una fraccion de transporte, p. ej., que mejora la absorcion y/o distribucion localizada a un sitio o sitios de accion. Deseablemente para tal profarmaco vehlculo, el vinculo entre la fraccion farmacologica y la fraccion de transporte es un enlace covalente, el profarmaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacologico, y cualquier fraccion de transporte liberada es aceptablemente no toxica. Para profarmacos donde la fraccion de transporte pretende mejorar la absorcion, por lo general la liberation de la fraccion de transporte debe ser rapida. En otros casos, es conveniente utilizar una fraccion que proporcione una liberacion lenta, p. ej., ciertos pollmeros u otras fracciones, tales como las ciclodextrinas. Los profarmacos vehlculo pueden, por ejemplo, utilizarse para mejorar una o mas de las siguientes propiedades: lipofilicidad aumentada, duration aumentada de los efectos farmacologicos, especificidad a sitio aumentada, toxicidad disminuida y reacciones adversas, y/o mejora de la formulation del farmaco (p. ej., la estabilidad, solubilidad en agua, la supresion de una propiedad organoleptica o fisioquimica indeseable). Por ejemplo, la lipofilicidad puede aumentarse mediante esterification de (a) grupos hidroxilo con acidos carboxilicos lipofilicos (p. ej., un acido carboxilico que tiene al menos una fraccion lipofilica), o (b) grupos de acido carboxilico con alcoholes lipofilicos (p. ej., un alcohol que tiene por lo menos una fraccion lipofilica, por ejemplo, alcoholes alifati cos).
Los profarmacos pueden ser son, p. ej., esteres de acidos carboxilicos liaes y derivados S-acilo de tioles y derivados O-acilo de alcoholes o fenoles, en donde acilo tiene un significado tal como se define en el presente documento. Profarmacos adecuados son a menudo derivados de esteres farmaceuticamente aceptables convertibles por solvolisis en afecciones fisiologicas a su acido carboxilico precursor, p. ej., esteres de alquilo inferior, esteres de cicloalquilo, esteres de alquenilo inferior, esteres de bencilo, esteres de alquilo inferior mono-o di-sustituido, tales como w-(amino, alquilamino mono-o di-inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior)-esteres de alquilo inferior, a- (alcanoiloxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o alquilaminocarbonilo di-inferior)-esteres de alquilo inferior, tales como el ester pivaloiloximetilo y similares convencionalmente utilizados en el estado de la tecnica. Ademas, las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in vivo liberando el farmaco libre y formaldehido (Bundgaard, J. Med. Chem.. 2503 (1989)). Por otra parte, los medicamentos que contienen un grupo NH acido, como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo han sido enmascarados en forma de esteres y eteres. EP 039.051 (Sloan y Little) divulga profarmacos de acido hidroxamico de base Manninch, su preparacion y uso.
Ademas, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el disolvente utilizado para la cristalizacion. Diferentes formas cristalinas pueden estar presentes. Los compuestos de la presente invencion pueden inherentemente o por diseno formar solvatos con disolventes farmaceuticamente aceptables (incluida el agua), por lo tanto, que se pretende que 5 la invencion abarque tanto formas solvatadas y no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (incluyendo sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) con una o mas moleculas disolventes. Tales moleculas disolventes son las utilizadas habitualmente en la tecnica farmaceutica, que se sabe son inocuas para el receptor, p. ej., agua, etanol, etc. El termino "hidrato" se refiere al complejo en donde la molecula disolvente es agua. Los compuestos de la presente invencion, incluyendo 10 sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseno formar polimorfos.
Los compuestos de la invencion en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N-oxidos de los compuestos de la invencion mediante el tratamiento con un agente reductor (p. ej., dioxido de azufre, azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fosforo, tribromuro, o similares) en un disolvente organico inerte adecuado (p. ej., acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) a 0 a 80 °C.
15 Todos los materiales de inicio, bloques de construccion, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion estan disponible en el mercado o pueden ser producidos por metodos de slntesis organica conocidos por los expertos en el estado de la tecnica (Houben-Weil 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Todos los metodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo 20 contrario en el presente documento o de lo contrario lo contradiga claramente el contexto.
Preparacion de los intermedios
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2- (trifluorometoxi)benzaldehido de oxima (I-1B). A una solucion de hidroxido de sodio (7 g, 175,00 mmol,
1,19 equiv.) en agua (120 ml) se le anadio una solucion en agitacion de NhhOH.HCl (11,8 g, 169,78 mmol,
1,15 equiv.) en agua (120 ml) a 0 °C. La solucion resultante se agito durante 10 min a 0 °C. A continuacion, se
anadio una solucion de 2-(trifluorometoxi)benzaldehldo (28 g, 147,29 mmol, 1,00 equiv.) en etanol (120 ml). La solucion resultante se dejo en agitacion durante 1 h a temperatura ambiente. La solucion resultante se diluyo con 500 ml de H2O, se extrajo con 2x700 ml de acetato de etilo y las capas organicas se combinaron, se lavaron con 2x300 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vaclo para dar (E)-2- (trifluorometoxi)benzaldehldo de oxima como un solido cristalino de color blancuzco.
Cloruro de N-hidroxi-2-(trifluorometoxi)benzimidoilo (I-1C). Se anadio NCS (22 g, 166,04 mmol, 1,12 equiv.) lentamente a una solucion en agitacion de (E)-2-(trifluorometoxi)benzaldehldo de oxima (30 g, 146,27 mmol,
1,00 equiv.) en N, N-dimetilformamida (300 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 25 °C. La mezcla
de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La solucion resultante se diluyo con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 x 300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vaclo para dar (Z)-2-(trifluorometoxi)benzoilcloruro de oxima como un solido cristalino de color amarillo.
5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo(I-1 D). El carbonato de potasio (11 g, 79,7 mmol, 1,09 equiv.) se suspendio en THF (100 ml) y la mezcla se agito. Una solucion de 3-ciclopropil-3- oxopropanoato de metilo (11 g, 77,5 mmol, 1,06 equiv.) en 50 ml de THF se anadio a la anterior y se agito durante 30 minutos a -10 °C. A esta mezcla de reaccion se anadio una solucion de (Z)-2-(trifluorometoxi)benzoilcloruro de oxima (17,6 g, 73,3 mmol, 1,00 equiv.) en THF (50 ml) a-5 °C y despues se dejo en agitacion durante 6 h a 35 °C. La mezcla de reaccion se diluyo con 200 ml de H2O, se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). La capa organica se lavo con salmuera (2 x 200 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se concentro al vaclo, y despues se purifico por cromatografla en columna de gel de sllice utilizando eluyente de acetato de etilo/eter de petroleo (1:100-1:20) para proporcionar 5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo como un solido de color blanco.
(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)-metanol (I-1E). Un matraz de fondo redondo de 250 ml se purgo con nitrogeno y se anadio una suspension de LiAlH4 (2,5 g, 65,8 mmol, 2,87 equiv.) en tetrahidrofurano (50 ml). Esto fue seguido por la adicion de una solucion de 5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo (7,5 g, 22,9 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (50 ml) gota a gota a -10 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 30 minutos a -10 °C. Cuando la reaccion se completo se interrumpio mediante la adicion de 3 ml de acetato de etilo, seguido de 3 ml de agua y 10 ml de NaOH acuoso al 15 %, mientras se mantuvo una agitacion vigorosa. El precipitado blanco resultante se filtro a traves de CELITE®, y la torta de filtro se lavo con 200 ml de acetato de etilo. El filtrado se lavo con salmuera (2 x 100 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro al vaclo. Esto dio lugar a 7 g de (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metanol como un aceite de color amarillo. (RMN 1H 300 MHz, CDCla) 5 7,56 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,72 (s, 1H, OH-) 1,11 a 1,28 (m, 4H).
4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)-fenil)isoxazol (I-1F). En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocan (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)-metanol (4 g, 13,3 mmol), trifenilfosfina (5,6 g, 20 mmol, 1,5 equiv.) y diclorometano (40 ml). La mezcla se agito hasta que se disolvio completamente, y despues se canulo lentamente gota a gota en una solucion en agitacion de tetrabromuro de carbono (6,6 g, 20 mmol, 1,5 equiv.) en diclorometano (20 ml). La mezcla se agito durante una hora y el disolvente se evaporo al vaclo. El residuo en auto se purifico mediante cromatografla de gel de sllice usando un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo/hexano. El producto deseado se obtuvo como un aceite incoloro. EM m/z 361,9/363,9 (M + 1, patron de isotopos Br79/BRs1).
3- ((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclol3.2.11octano-8-carboxilato de terc-butilo (I-1G). Un matraz de 250 ml se purgo con nitrogeno y despues se cargo con N-Boc-nortropina (2,9 g, 12,8 mmol), 18-corona-6 (3,4 g, 12,8 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (80 ml). Se anadio terc-butoxido de Potasio (2,9 g, 25,6 mmol) en pequenas porciones, y la mezcla se agito vigorosamente bajo nitrogeno durante 1 h se disolvio 4- (bromometil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)-fenil)isoxazol (4,18 g, 11,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se anadio gota a gota, y la mezcla de reaccion se agito durante la noche en una presion positiva de nitrogeno. El disolvente se elimino al vaclo y la mezcla se diluyo con agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa organica se separo, se seco con anhidro MgSO4 y se evaporo al vaclo. El residuo en auto se purifico mediante cromatografla de gel de sllice usando un gradiente de 0 a 100 % acetato de etilo/hexano para el proporcionar el producto deseado como un aceite de color amarillo. EM m/z 509,2 (M + 1).
4- ((8-azabiciclol3.2.11octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1H). Se disolvio ferc-butil- 3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)penil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato en 30 ml de una solucion al 20 % de acido trifluoroacetico en diclorometano. La solucion se agito durante 1 h a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en acetato de etilo (125 ml), se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), la capa organica se seco con MgSO4 anhidro y se evaporo al vaclo. El residuo en auto se purifico mediante cromatografla de gel de sllice usando un gradiente de 0-20 % de
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etanol/diclorometano para obtener el producto deseado como un aceite incoloro. EM m/z 409,2 (M + 1) RMN 1H (DMSOda, 400 MHz); 5 8,51 (s a, 1H, NH), 7,72 a 7,68 (m, 1H), 7,64 (dd, J =7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,81 (s a, 2H), 3,55 (t, J =4,5 Hz, 1H), 2,36 a 2,33 (m, 1H), 1,98 (ap. dt, J =14,8, 4,0 Hz, 2H), 1,91 a 1,76 (m, 6H), 1,14-1,07 (m, 4H).
4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol (I-1I) se preparo siguiendo el mismo procedimiento. EM m/z 393,2 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz); 5 8,51 (s a, 1H, NH), 7,92 (d, J =8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (ap. t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,78 (ap. t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,81 (s a, 2H), 3,52 (t, J =3,7 Hz, 1H), 2,36 a 2,33 (m, 1H), 1,92 (ap. dt, J =14,8, 4,0 Hz, 2H), 1,81 a 1,69 (m, 6H), 1,14-1,09 (m, 4H).
Se preparo 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1J) siguiendo los mismos procedimientos. EM m/z 391,3 (M + 1); RMN 1H (CDCla, 400 MHz); 5 9,10 (s a, 1H, NH), 7,32 (ap. t, J =8,4 Hz, 2H), 7,26 (ap. d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,44 (t, J = 74 Hz, 1H, CHF2), 4,32 (s, 2H), 3,82 (s a, 2H), 3,56 (t, J =4,0 Hz, 1H), 2,32 (ap. dt, J =15,2, 4,6 Hz, 2H), 2,08 a 2,04 (m, 1H), 1,98 a 1,89 (m, 4H), 1,78 (ap. d a, J = 15,9 Hz, 2H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,14 a 1,09 (m, 2H).
Se preparo 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)isoxazol (I-1K) siguiendo el mismo procedimiento. EM m/z 361,2 (M + 1); RMN 1H (CDCb, 400 MHz); 5 9,18 (s a, 1H, NH), 7,48 a 7,40 (m, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,82 (s a, 2H), 3,59 (t, J =4,7 Hz, 1H), 2,16 (ap. dt, J =15,9, 4,0 Hz, 2H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,76 (ap. d a, J = 15,2 Hz, 2H), 1,26-1,19 (m, 2H), 1,15-1,09 (m, 2H).
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2-cloro-4-metoxibenzotiazol-6-carboxilato de metilo (I-2)
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2-amino-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (I-2A). Una solucion de NaSCN (27 g, 333,33 mmol,
4,00 equiv.) en AcOH (50 ml) se preparo en un matraz de tres cuellos, de fondo redondo de 100 ml. Se anadio una solucion de 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (15 g, 82,87 mmol, 1,00 equiv.) en AcOH (50 ml) gota a gota a 0 °C, seguido por la adicion de una solucion de Br2 (12 g, 75,00 mmol, 1,10 equiv.) en AcOH (20 ml) gota a gota a 0 °C. La solucion resultante se agito durante 4 h a temperatura ambiente, despues de lo cual se diluyo con 200 ml de agua. El pH de la solucion se ajusto a pH = 8 con carbonato de sodio. Los solidos se recolectaron por filtracion y se secaron en un horno a presion reducida para dar 2-amino-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo como un solido de color amarillo.
2-cloro-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (I-2). A un matraz de 3 cuellos de fondo redondo 1000 ml se le cargo cargado con una solucion de 2-amino-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (5 g, 21,01 mmol,
1,00 equiv.) y H3PO4 (40 ml). A esto se le anadio una solucion de NaNO2 (4,5 g, 65,22 mmol, 3,00 equiv.) en agua (10 ml) gota a gota a 0 °C. La solucion resultante se agito durante 1 h a 0 °C. Despues se anadio una solucion de CuSO4 (10 g, 62,50 mmol, 5,00 equiv.) en agua (10 ml) gota a gota a 0 °C, seguido por una solucion de NaCl (18,5 g, 318,97 mmol, 15,00 equiv.) en agua (10 ml) gota a gota a 0 °C. La solucion resultante se agito durante 1 h a temperatura ambiente y despues se diluye con 100 ml de agua. La solucion acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y la capa organica combinada se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla de gel de sllice eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (3:1) para dar 2-cloro-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo como un solido de color blanco. (ES, m/z): Calculada para C10H8ONO3S [M +1] + = 258, encontrada 258. RMN 1H (CDCla, ppm): 3,98 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J =1,2), 8,12 (d, 1H, J =1,2).
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2-bromo-4-fluorobenzotiazol-6-carboxilato de metilo (I-3)
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3- fluoro-4-nitrobenzoato de metilo(I-3A). En un matraz de fondo redondo de 2 l se coloco una solucion de acido 3- fluoro-4-nitrobenzoico (100 g, 540,54 mmol, 1,00 equiv.) y HCl (50 ml) en metanol (800 ml). La solucion resultante se calento a reflujo durante 16 h. La solucion resultante se diluyo con 1000 ml de acetato de etilo. El pH de la solucion se ajusto a neutro con solucion saturada de bicarbonato de potasio. La mezcla resultante se lavo con salmuera (2 x 500 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro al vaclo para dar 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo como un solido de color amarillo palido.
4- amino-3-fluorobenzoato de metilo (I-3B). En un matraz de fondo redondo de 2000 ml mantenido con una atmosfera de nitrogeno, se coloco una solucion de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (98 g, 492,46 mmol, 1,00 equiv.) en acetato de etilo: metanol = 1:1 (1000 ml). Despues se anadio Pd/C (10 g, 10 % por peso, tipo Degussa). El matraz se equipo con un globo de hidrogeno, y la mezcla de reaccion heterogenea se agito durante 16 h en una atmosfera de hidrogeno a 30 °C. Los solidos catalizados se filtraron y el filtrado se concentro al vaclo para dar el producto deseado 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo.
2-amino-4-fluorobenzord1tiazolo-6-caboxilato de metilo (I-3C). En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se coloco una solucion de 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo (45 g, 266,27 mmol, 1,00 equiv.) y NaSCN (86 g, 1,06 mol, 3,99 equiv.) en AcOH (350 ml). Esto fue seguido por la adicion de una solucion de Br2 (42 g, 262,50 mmol, 0,99 equiv.) en AcOH (150 ml) gota a gota a 0 °C durante 1 h. La solucion resultante se agito durante 48 h a 30 °C, despues de lo cual los solidos se filtraron. La solucion resultante se diluyo con H2O y el pH se ajusto a pH = 8,9 con hidroxido de amonio. El precipitado resultante se recolecto mediante filtracion para dar el producto deseado 2-amino- 4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo como un solido de color amarillo.
2-bromo-4-fluorobenzord1tiazol-6-carboxilato de metilo (I-3). En un matraz de 3 cuellos de fondo redondo de 2000 ml, se coloco una suspension de CuBr2 (61 g, 272,32 mmol, 1,54 equiv.) en acetonitrilo (800 ml). Esto fue seguido por la adicion de t-BuONO (48 ml) a 0 °C gota a gota a lo largo de 10 min. A esta solucion se le anadio 2-amino-4- fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (40 g, 176,99 mmol, 1,00 equiv.), y la mezcla de reaccion se agito a 30 °C durante 48 h. La mezcla de reaccion se diluyo con AcOEt (1 l), y la capa organica se lavo con agua (3 x 400 ml) y salmuera (3 x 400 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro al vaclo. El residuo en auto se aplico sobre una columna de gel de sllice eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:100 ~ 1:5) para dar 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo como un solido de color blanco. CLEM (m/z): Calculada para CgH5BrFNO2S [M +1] + = 290, encontrada 290. RMN 1H: (CDCla, ppm): 8,22 (d, 1H, J =0,9 Hz), 7,86 (dd, 1H, J =1,2,9,6 Hz), 3,99 (s, 3H).
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2-(trifluorometil)ciclohexanecarboxilato de (trans)-metilo (rac-I-4B). Una solucion de acido 2- (trifluorometil)ciclohexanecarboxllico (I-4A, JP 63051354 A 19880304, 42 g, 214 mmol) de acido en metanol (150 ml) se trato con ortoformato de trimetilo (39 ml, 358 mmol), seguido por p-TsOH (3,7 g, 21,4 mmol) y se sometio a reflujo durante 48 horas. Despues la reaccion se enfrio a ta, se concentro, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera. Organicos se secaron (MgSO4), filtraron, se concentraron y se destilaron (50-52 °C, 0,1 Torr) para dar el compuesto trans del tltulo como un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,67 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 4,7, 4,7 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), EM m/z 211,1 (M + 1).
(Trans)-2-(trifluorometil)ciclohexilo)metanol (rac-I-4). Una solucion frla (0 °C) de rac-1-4B (35 g, 166 mmol) en THF (250 ml) se agito con la adicion lenta de hidruro de litio y aluminio en THF (solucion 1 M, 250 ml), y despues se agito durante 1 hora. La reaccion se enfrio a 0 °C, se agito, y se trata con la adicion gota a gota de HCl 1 N (25 ml). Un volumen adicional de HCl 1 N (500 ml) se anadio hasta que las sales de la reaccion se disolvieron. Despues la reaccion se extrajo con Et2O y la fase organica recolectada, se seco (MgSO4), se filtro, se concentro y se destilo (7376 °C, 0,1 mmHg) para dar el alcohol deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,78 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,63 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), EM m/z 165,1 (M-H2O).
5-ciclopropil-3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclohexil)-isoxazol-4-carboxilato de metilo (rac-I-4D). Una solucion frla (0 °C) de rac-4-C (28,3 g, 155 mmol) y acido tricloroisocianurico (37,9 g, 163 mmol) en CH2O2 (310 ml) se trato con TEMPO (242 mg, 1,55 mmol) y la reaccion se agito durante 2 h. Despues la reaccion se lavo con una solucion saturada de Na2CO3 (100 ml), seguido por HCl 1 M (50 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, se evaporo y disolvio en etanol (15 ml). Esta solucion se enfrio a 0 °C y tratados con un 50 % (ac.) hidroxilamina (11,4 ml) y se dejo calentar a ta y se agito durante la noche. Los volatiles se eliminaron al vaclo y se extrajo con EtOAc. Los organicos se recolectaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La oxima en auto (27,5 g, 141 mmol) se disolvio en DMF (200 ml) y se trato mediante la adicion en porciones de N-Clorosuccinimida (21,1 g, 157 mmol). La reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La reaccion se trato con solucion saturada de NaCl (ac.) y se extrajo con Et2O. los organicos se recolectaron, se secaron (MgSO4), filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografla (SiO2, gradiente lineal, 0-80 % EtOAc en Hex) para proporcionar el cloro-oxima que se disolvio en metanol (5 ml).
En otro matraz, se trato una solucion frla (0 °C) de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (23,7 g, 170 mmol) en metanol (35 ml) con metoxido de sodio (25 % en peso. solucion de metanol, 30 ml). Despues de agitar durante 20 minutos, la reaccion se trato mediante la adicion gota a gota de la cloro-oxima ya en metanol. La reaccion se calento a ta y se agito durante 30 min. La reaccion se concentro al vaclo y se diluye con EtOAc. Los compuestos organicos se lavaron con NaCl (acuoso) saturada y NaHCO3 (acuoso) saturada. Los organicos se recolectaron, se secaron (MgSO4), filtraron, se concentraron, y se sometieron a cromatografla (SiO2, gradiente lineal, 0-80 %, EtOAc en hexanos) para dar el ester deseado como un aceite.
(5-ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)ciclohexilo)isoxazol-4-il)metanol (I-4E). Una solucion frla de (0 °C) de la rac- 4-D (5,1 g, 20,5 mmol) en THF (70 ml) se trato mediante la adicion de hidruro de litio y aluminio gota a gota (26,6 ml, solucion 1 M en THF). Despues de 2 h de agitacion, la reaccion se enfrio a 0 °C y trato mediante la adicion gota a gota de HCl 1 N (acuoso) hasta que una solucion persistio. La reaccion se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (MgSO4), filtro, se concentro, y se sometio a cromatografla (SiO2, gradiente lineal, 0-80 %, acetato de etilo en hexano) para dar una mezcla racemica del compuesto del tltulo que se resolvio con un columna Chiralpak AD-H
4,6x100mm eluyendo a 30 °C con sistema disolvente 85 % CO2/15 % MeOH. La elucion maxima a 1,82 minutos se recolecto. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 4,52 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,97 hasta 1,66 (m, 5H), 1,52 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), EM m/z 290,1 (M + 1).
4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)ciclohexilo)isoxazol (I-4). Una solucion frla (0 °C) de (55 ciclopropil-3-((1S, 2S)-2-(trifluorometil)ciclohexilo)isoxazol-4-il)metanol (1,8 g, 6,2 mmol) diclorometano se trato con una base de Hunig (953 pl, 6,8 mmol) seguido por cloruro de metano sulfonilo (508 pl, 6,5 mmol). Despues de 6 h de agitacion, la reaccion se trato con H2O y las fases separaron. La fase organica se recolecto, se seco (MgSO4), filtro, se concentro, y se sometio a cromatografla(SiO2, gradiente lineal, 0-80 % EtOAc en Hex) para dar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 4,48 (dd, J = 36,5, 12,6 Hz, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,15 (ddd, J = 25,5, 10 12,8, 3,6 Hz, 1H), 2,04-1,87 (m, 4H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), EM
m/z 308,1 (M + 1).
Intermedio 5
4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)ciclopropilo)isoxazol (rac-5)
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15 5-ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)ciclopropilo)isoxazol-4-carboxilato de metilo (rac-I-5A). Una solucion frla (0 °C)
de (1S, 2S)-2-(trifluorometil)-ciclopropanocarbaldehldo en etanol ((J. Chem Soc., Perkin Trans 2, 1984, 1907-1915 ;2,0 g, 14,5 mmol) (5 ml) se trato con 50 % (ac.) hidroxilamina (1,3 ml) y se dejo calentar a ta y se agito durante la noche. Los volatiles se retiraron al vaclo y se extrajo con EtOAc. Los organicos se recolectaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La oxima en auto (1,0 g, 6,5 mmol) se disolvio en DMF (11,3 ml) y se trato 20 mediante la adicion en porciones de N-clorosuccinimida (980 mg, 7,3 mmol). La reaccion se calento lentamente a ta y se agito durante 1 hora. La reaccion se trato con solucion de NaCl (acuosa.) saturada y se extrajo con Et2O. los organicos se recolectaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir la cloro-oxima en auto que se disolvio en metanol (5 ml).
En otro matraz, se trato una solucion frla (0 °C) de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (930 mg, 6,5 mmol) en 25 metanol (15 ml) con metoxido de sodio (25 % en peso. Solucion en metanol, 1,55 ml). Despues de agitar durante 15 minutos, la reaccion se trato mediante la adicion de la cloro-oxima gota a gota ya en metanol. La reaccion se calento a ta y se agito durante 30 minutos adicionales. La reaccion se concentro al vaclo y se diluyo con EtOAC. Los compuestos organicos se lavaron con solucion de NaCl (ac) saturada y NaHCO3 (ac.) saturada. Los organicos se recolectaron, se secaron (MgSO4), filtraron, se concentraron, y se sometieron a cromatografla (SiO2, gradiente lineal, 30 0-80 %, EtOAc en hexanos) para dar el ester deseado como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CdCI3) 5 3,89 (s, 3H),
2,79 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), EM m/z 276,1 (M + 1).
(5-ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)-ciclopropil)isoxazol-4-il)metanol (rac-I-5B). Una solucion frla (0 °C) de 5- ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)ciclopropilo)isoxazol-4-carboxilato de metilo (193 mg, 0,7 mmol) en THF (2,3 ml) se trato mediante la adicion gota a gota de hidruro de litio y aluminio (1,4 ml, solucion 1 M en THF). Despues de 2 h 35 de agitacion, la reaccion se enfrio a 0 °C y tratados con la adicion gota a gota de HCl 1 N (ac.) hasta que una solucion persistio. La reaccion se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (MgSO4), filtro, se concentro, y se sometio a cromatografla(SiO2, gradiente lineal, 0-80 %, EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 4,63 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,67 (dd, J = 5,1, 4,9 Hz, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), EM m/z 248,1 (M + 1).
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4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)ciclopropilo)isoxazol (rac-I-5). Una solucion de (5-ciclopropil-3- ((frans)-2-(trifluorometil)-ciclopropil)isoxazol-4-il)metanol (136 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (2 ml) se trato con trietilamina (230 pl) seguido de cloruro de sulfonil metano (45 pl: 0,58 mmol). Despues de 2 h de agitacion, la rxn se trato con H2O y las fases separadas. La fase organica se recolecto, se seco (MgSO4), filtro, se concentro, y se sometio a cromatografla (SiO2, gradiente lineal, 0-80 % EtOAc en Hex) para proporcionar el compuesto del tltulo. EM m/z 266,1 (M + 1).
Intermedio 6
4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol (rac-I-6)
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trans-2-fenilciclopropil)metanol (rac-I-6A). A una solucion de acido frans-etllifenilciclopropanocarboxllico disponible en el mercado (3,0 g, 18,5 mmol) en THF anhidro (27 ml) y enfriada a 0 °C, se le anadio gota a gota hidruro de litio y aluminio (24 ml, de una solucion 1 M en THF). Despues de agitar durante 14 h a ta, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y despues se inactivo por la adicion gota a gota de H2O (1,6 ml), 15 % de NaOH (1,6 ml), H2O (2,4 ml), seguido de Na2SO4 y se filtro en vaclo para proporcionar frans-2-fenilciclopropil)metanol que se utilizo sin purificacion. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 7,22 a 720 (m, 2H), 7,12 a 7,08 (1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 4,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,79 hasta 1,74 (m, 1H), 1,29-1,21 (m, 1H), 0,88-0,79 (m, 2H). EM m/z 149,2 (M + 1).
frans-2-fenilciclopropanocarbaldehido (rac-I-6B). A una solucion de frans-2-fenilciclopropil)metanol rac-I-6A (1,5 g,
10.1 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le anadio MnO4 (4,4 g, 50,1 mmol). La mezcla oscura se calento a 150 °C durante 0,5 h a la radiacion de microondas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de CELITE® y se lavo con EtOAc. El filtrado se recolecto, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para proporcionar frans-2-fenilciclopropanocarbaldehldo como un aceite de color pardo (0,89 g) que se utilizo sin purificacion adicional en el siguiente paso. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 9,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 3H), 2,27 a 2,65 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H). EM m/z 147,2 (M + 1).
frans-2-fenilciclopropanocarbaldehido de oxima (rac-I-6C). Una solucion de trans-2-fenilciclopropanocarbaldehldo rac-I-6B (0,89 g, 6,1 mmol) en EtOH (12 ml) y se enfrio a 0 °C se trato con clorhidrato de hidroxilamina (0,43 g,
6.1 mmol) y Na2CO3. La mezcla de reaccion se dejo calentar a ta y se agito durante 12 h. Los productos volatiles se retiraron al vaclo y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos organicos se recolectaron, se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron para proporcionar frans-2-fenilciclopropanocarbaldehldo de oxima que se utilizo sin purificacion adicional.
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cloruro de trans-N-hidroxi-2-fenilciclopropanocarbimidoilo (rac-I-6D). A una disolucion de trans-2-oxima fenilciclopropanocarbaldehido rac-I-6C en auto (04 g, 2,51 mmol) en DMF (5 ml) y se enfrio a 0 °C se le anadio N- clorosuccinimida (0,37 g, 2,7 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se calento lentamente a ta y se agito durante 14 h. La reaccion se detuvo con solucion saturada de NaCl (ac.) y se extrajo con Et2O. Los extractos organicos se recolectaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo. El producto en auto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice con hexano-acetato de etilo (5 a 20 % de gradiente como eluyente) para producir trans-N-hidroxi-2-fenilciclopropanocarbimidoil.
acido 5-ciclopropil-3-(2fenilciclopropil)isoxazol-4-carboxilico (rac-I-6E). Una solucion de 3-ciclopropil-3- oxopropanoato de metilo (0,36 ml, 2,9 mmol) en metanol (8 ml) se enfrio a 0 °C y trato con metoxido de sodio (0,76 ml de un 25 % en peso. Solucion en MeOH). Despues de agitar durante 20 minutos, se anadio cloruro de trans-N-hidroxi-2-fenilciclopropanocarbimidoilo de rac-I-6D (0,57 g, 2,9 mmol) en metanol (0,5 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se calento a ta y se agito durante 1 h. La reaccion se concentro al vaclo, Se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se acidifico con HCl 6 N hasta pH = 5 y se trajo nuevamente con diclorometano. Los extractos organicos se lavaron con salmuera secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron para producir acido 5-ciclopropil-3-(2fenilciclopropil)isoxazol-4-carboxllico como aceite transparente que se utilizo directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional. EM m/z 270,1 (M + 1).
(5-ciclopropil-3-2fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metanol (rac-I-6F). A una solucion de acido 5-ciclopropil-3-(2- fenilciclopropil)isoxazol-4-carboxllico rac-I-6E (0,49 g, 1,82 mmol) en THF enfriada a 0 °C se le anadio gota a gota hidruro de litio y aluminio (4,5 ml, de una solucion 1 M en THF). Despues de agitar durante 12 h a ta, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se inactivo mediante la adicion gota a gota de H2O (0,5 ml), el 15 % de NaOH (0,5 ml), H2O (1 ml), seguido por Na2SO4 y se filtro a traves de CELITE® al vaclo. El producto en auto se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice con DCM-acetato de etilo gradiente de 0 a 5 % como eluyente para dar (5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 7,31 a 727 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 3H), 5,00 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,42 a 4,33 (m, 2H), 2,39-2,35 (m, 1H), 2,23 a 2,13 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,461,42 (m, 1H), 1,05-1,04 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H ). EM m/z 256,1 (M + 1).
4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol (rac-I-6). A una solucion de rac-I-6F (0,16 g, 0,63 mmol) en diclorometano (6 ml) y trietilamina (0,12 ml, 0,81 mmol) enfriada a 0 °C, se le anadio sulfonilcloruro de metano (0,06 ml, 0,81 mmol). Despues de agitar durante 6 h la reaccion se diluyo con agua y la fase organica se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro para producir 4- (clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol como un aceite claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 7,32 a 718 (m, 5H), 4,82 (s, 1H), 2,41-2,36 (m, 1H), desde 2,31 hasta 2,23 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 1H ), 1,51 a 1,46 (m, 1H), 1,21 a 1,07 (m, 2H), 1,01-0,97 (m, 2H). EM m/z 273,1 (M + 1).
Intermedio 7
4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(espiro[2,51octan-6-il)isoxazol (I-7)
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Espirol2,51octano-6-carboxilato de etilo(I-7A). A una solucion de dietilzinc (35 ml, de una solucion 1 M en hexano) en DCM (30 ml) enfriado a 0 °C, se le anadio gota a gota una solucion de TFA (2,7 ml, 35,0 mmol) en DCM (12 ml). Despues de agitar la mezcla de reaccion a 0 °C durante 1 h, se anadio lentamente CH2I2 (2,8 ml, 35,0 mmol) en
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DCM (12 ml) y la mezcla se agito durante 40 min. Despues de este tiempo, se anadio gota a gota al matraz 4- metilenciclohexanocarboxilato de etilo (2,36 g, 14,0 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h adicionales. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con solucion acuosa saturada de NhUCl. La capa organica se recolecto, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro para proporcionar un residuo de aceite que se ha pasado a traves de una columna corta de gel de sllice para proporcionar espiro[2,5]octano-6-carboxilato de etilo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 4,13 (c, J = 7,2 Hz. 2H), 2,31 (m, 1H), 1,901,86 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 4H), 1,24 (t, H = 7,2 Hz, 3H), 0,95 - 0,95 (m, 2H), 0,29 a 0,18 (m, 4H). EM m/z 183 (M + 1).
Espiro[2,51octan-6-ilmetanol (I-7B). Se preparo espiro[2,5]octan-6-ilmetanol utilizando el protocolo analogo a lo descrito previamente para la preparacion del alcohol I-6A. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 4,38 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 6,4 Hz y 5,2, 2H), 1,69 a 1,59 (m, 4H), 1,35 a 1,32 (m, 1H), 1,06-1,05 (m, 2H), 0,87-0,84 (m, 2H), 0,25-0,22 (m, 2H), 0,13-0,11 (m, 2H). EM m/z 141 (M + 1).
Espiro[2,51octano-6-carbaldehido (I-7C). A una solucion de espiro[2,5]octan-6-ilmetanol (1,83 g, 13 mmol) en diclorometano (60 ml) se le anadio NaHCO3 (30 ml de una solucion acuosa 0,5 M) y K2CO3 (30 ml de una solucion acuosa 0,05 M ) y despues se enfrio a 0 °C. Se anadio sucesivamente TEMPO (0,203 g, 1,3 mmol), TBACl (0,361 g, 1,3 mmol), y NCS (0,36 g, 1,3 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a ta durante 4 h. Utilizando un embudo de separacion la capa organica se recolecto y se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4. Los extractos organicos se concentraron al vaclo y el residuo en auto se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice con un gradiente de 20 a 60 % de hexano-DCM como eluyente para proporcionar el producto deseado espiro[2,5]octano-6- carbaldehldo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 9,66 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,91 - 1,88 (m, 2H), 1,67 a 1,48 (m, 4H), 1,09 a 104 (m, 2H), 0,31-0,29 (m, 2H), desde 0,22 hasta 0,20 (m, 2H). EM m/z 139,0 (M + 1).
Se preparo espiro[2,5]octano-6-carbaldehldo de oxima (I-7D), cloruro de N-hidroxiespiro[2,5]octano-6-carbimidoilo de (I-7E), (5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metanol (I-7F) siguiendo protocolos similares a los descritos anteriormente para la preparacion de la I-6C, I-6D y 6E-, respectivamente, y se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion. Se preparo 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol segun un procedimiento analogo al descrito previamente para la preparacion del intermedio 6. rMn 1H (400 MHz, DMDO) 5 4,79 (s, 2H), 2,81 a 2,74 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,91 a 1,87 (m, 2H), 1,83-1,77 (m, H ), 1,64 a 1,55 (m, 2H), 1,10 a 1,06 (m, 2H), 1,00 a 0,95 (m, 4H), 0,32-0,2 (m, 4H).
Intermedio 8
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NH
x=0 (I-8A) x=1 (I-8B)
x=0 (I-8C) x=1 (I-8D)
Los intermedios I-8A [EM m/z 375,2 (M-(Bu + 1)], I-8B [EM m/z 361,2 (M-(Bu + 1)], I-8C y I-8D se prepararon a parti r de los correspondientes ciclopentanocarbaldehldo o ciclohexanocarbaldehldo utilizando procedimientos analogos a aquellos descritos para la preparacion del intermedio 1.
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4-(Metoximetileno)-1,1-dimetilciclohexano (I-9A). Un matraz de fondo redondo de un cuello, secado en horno, de 500 ml se carge con bromuro de (metoximetil)trifenilfosfonio (22,4 g. 65,4 mmol) y THF seco (40 ml) y despues se enfrlo a- 78 °C. A esta solucien se le anadie n-BuLi (2,8 M en hexano, 23,3 ml, 65,4 mmol) durante 10 minutos con jeringa. La solucien de iluro rojo resultante se calente a ta, se agite durante 3 horas, y se enfrie a -78 °C. A esta solucien se le anadie iluro 4-dimetil-ciclohexano (5,5 g, 43,6 mmol) en THF seco (5 ml) con una jeringa durante 10 minutos. Despues de agitarse durante 1 hora a -78 °C, la mezcla de reaccien se calente lentamente a ta y se agite durante 10 horas. Despues de que la mezcla de reaccien se enfrie a 0 °C, se inactive con NaHCO3 acuoso (60 ml), y se extrajo con eter (3 x 60 ml). La capa organica se lave con salmuera (60 ml) y se sece sobre sulfato de sodio, se filtre y se concentre. El residuo se purifice mediante cromatografla de sllice utilizando hexano-Et2O 20 % isocratico como eluyente, para dar el compuesto del tltulo como un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 5,75 (s a, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,18 (ddd, J = 12,8, 6,4, 1,2 Hz, 2H), 1,95 (ddd, J= 12,8, 6,4, 1,2 Hz, 2H), 1,27 (ddd, J = 12,8, 6,8, 2,0 Hz, 4H), 0,91 (s, 6H). Sin ionizacien por CLEM.
4,4-Dimetilciclohexonocarbaldehido (I-9B). Una solucien de 4-(metoximetileno)-1,1-dimetilciclohexano (2,3 g, 14,9 mmol) en una mezcla de 4:1 THF/HCl 2 N (100 ml) se sometie a reflujo durante 1 hora. La volatilidad se elimine al vaclo y el residuo se enfrlo a 0 °C y se neutralize con 1 N NaOH y se extrajo con Et2O (3 x 60 ml). La capa organica se lave con agua (50 ml) y salmuera (60 ml) y se sece sobre sulfato de sodio, se filtre y se concentre. El residuo se purifice mediante cromatografla con hexano-DCM 10 % gradiente lineal como eluyente, para dar el compuesto del tltulo como un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 9,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,19 a 2,12 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,59-1,40 (m, 5H), 1,25-1,18 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). No ionizacien por CLEM.
Se prepare 4,4-dimetilciclohexanocarbaldehldo de oxima (I-9C) por reaccien de 4,4-dimetilciclohexanocarbaldehldo y clorhidrato de hidroxilamina, siguiendo el mismo protocolo descrito para I-6C. EM m/z 156,1 (M + 1).
Se prepare cloruro de N-hidroxi-4,4-dimetilciclohexanocarbimidoilo (I-9D) por reaccien de 4,4- dimetilciclohexanocarbaldehldo de oxima y succinimida de N-cloro siguiendo el mismo protocolo como se describie para I-6B. EM m/z 190,1 (M + 1).
Se prepare acido 5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclohexil)isoxazol-4-carboxllico (I-9E) por reaccien de cloruro de N- hidroxi-4,4-dimetilciclohexanocarbimidoilo y 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo siguiendo el mismo protocolo descrito para I-6E. EM m/z 264,1 (M + 1).
Se prepare (5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclohexil)isoxazol-4-il)metanol (I-9F) por la reaccien de 5-ciclopropil-3-(4,4- dimetilciclohexil)isoxazol-4-carboxilato de metilo LiAlH4 y siguiendo el mismo protocolo descrito para I-6F. RMN 1H
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(400 MHz, CDCI3) 5 4,56 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,81 a 1,75 (m, 4H), 1,52-1,48 (m, 2H), 1,33 a 1,28 (m, 2H), 1,14-1,10 (m, 2H), 1,04-1,01 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,94 (s, 3H). EM m/z 250,1 (M + 1).
Se prepare 4-(cIorometiI)-5-cicIopropiI-3-(4,4-dimetiIcicIohexiI)isoxazoI (I-9G) siguiendo el procedimiento anaIogo a lo descrito previamente para eI intermedio I-6. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 4,50 (s, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,02 a 1,95 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,52-1,49 (m, 2H ), 1,31 (ddd, J = 25,2, 17,6, 5,6 Hz, 2H), 1,16 a 1,04 (m, 2H), 1,03-1,04 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). EM m/z 268,1 (M + 1).
Se prepare 3-((5-cicIopropiI-3-(4,4-dimetiIcicIohexiI)isoxazoI-4-iI)metoxi)-8-azabicicIo[3.2.1]octano-8-carboxyIato de terc-butiIo (I-9H) siguiendo eI procedimiento anaIogo a Io descrito previamente, por eI ejempIo, 13. EM m/z 403,2 (M- 56 +1).
Se prepare 4-((8-azabicicIo[3.2.1]octan-3-iIoxi)metiI)-5-cicIopropiI-3-(4,4-dimetiIcicIohexiI)isoxazoI (I-9I) siguiendo eI procedimiento anaIogo a Io descrito previamente para eI ejempIo 13. EM m/z 359,2 (M +1).
Intermedio 10
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bicicIo[3,1.01hexano-6-carboxiIato de etiIo (I-10A). Se trato una soIucion de cicIopenteno (5,0 g, 0,073 moI) y Rh2(OAc)2 (23,8 mg, 0,073 mmoI) en dicIorometano (23 mI) con adicion gota a gota de diazoacetato de etiIo (7,6 mI, 0,073 moI) en dicIorometano (23 mI) durante 5 horas a traves de bomba de jeringa. La reaccion se agito durante 30 minutos y despues se hizo pasar a traves de un tapon aIcaIino de AIumina (dicIorometano como eIuyente Ia) para retirar cuaIquier cataIizador. La reaccion se concentro aI vaclo y se sometio a cromatografla (SiO2, gradiente IineaI, 0-60 % EtOAc en hexanos para dar eI compuesto deseado como una mezcIa de diastereomeros. EM m/z 155,3 (M + 1).
bicicIo[3,1.01hexano-6-carbaIdehido de oxima (I-10B). Un soIucion frla (0 °C) de Ia I-10A (5,2 g, 0,034 moI) en THF (113 mI) se trato mediante Ia adicion gota a gota de hidruro de Iitio y aIuminio (44 mI, soIucion 1 M en Et2O). Despues de 1 h, Ia reaccion se voIvio a enfriar a 0 °C y se trato mediante Ia adicion gota a gota de HCI 1 N (acuoso.) hasta que una soIucion persistio. Despues Ia reaccion se extrajo con acetato de etiIo. La fase organica se recoIecto, se seco (MgSO4), se fiItro y se concentro. EI Ilquido en auto se destiIo (62-67 °C en 0,1 mm Hg) para dar eI materiaI deseado como una mezcIa de diastereomeros.
Una soIucion frla (-78 °C) de cIoruro de oxaIiIo (2,6 mI, 0,031 moI) en dicIorometano (70 mI) se trato mediante Ia adicion gota a gota de DMSO (3,4 mI, 0,047 moI) en dicIorometano (15 mI). Despues de 2 minutos, se introdujo eI aIcohoI anterior (3,1 g, 0,028 moI) en 30 mI de dicIorometano. Despues de 15 minutos, se introdujo gota a gota trietiIamina (19,3 mI). Despues Ia reaccion se caIento a temperatura ambiente y se diIuyo con dicIorometano y agua. La fase organica se recoIecto, se Iavo con HCI 1 N (ac.), agua, Na2CO3 (ac.) saturado, agua y saImuera. La fase organica se seco (MgSO4), se fiItro, se concentro y se diIuyo con etanoI (10 mI). La soIucion etanoIica se enfrio a 0 °C y se trato con 50 % de hidroxiIamina (ac.) (2,2 mI). La reaccion se caIento a temperatura ambiente y se agito durante Ia noche. La reaccion se concentro aI vaclo, se diIuyo con EtOAc, y despues se Iavo con agua, se seco (MgSO4), fiItro, y se concentro. EM m/z 126,2 (M + 1).
Cloruro de M-hidroxibiciclo[3.1.01hexano-6-carbimidoilo (I-10C). Una solucion frla (0 °C) de I-10B (2,9 g, 0,022 mol) en DMF (25 ml) se trato mediante la adicion en porciones de NCS (3,4 g, mmol 0,026). La reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito durante una hora adicional. La reaccion se trato con NaCl (acuoso) saturado y se extrajo con EfeO. Los extractos organicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El 5 material en auto se utilizo posteriormente sin purificacion adicional. EM m/z 160,1 (M + 1).
3-(biciclo[3.1.01hexano-6-il)-5-ciclopropilisoxazole-4-carboxilato de metilo (I-10D). Una solucion frla (0 °C) de 3- ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (4,2 g, 0,030 mol) en metanol (100 ml) se trato mediante la adicion gota a gota de metoxido de sodio en metanol (6,2 ml, 25 % en peso). Despues de 10 min, se introdujo el Intermedio I-10C (3,7 g, 0,023 mol). La reaccion se agito durante 1 hora y despues se concentro al vaclo, Se diluyo con agua y se extrajo con 10 acetato de etilo. La fase organica se lavo con NaHCO3 saturado (acuoso) y despues se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El residuo en auto se purifico y los isomeros se separaron mediante cromatografla en columna (SiO2, gradiente lineal, 0-15 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar los productos deseados. Primer pico de elucion (400 MHz, CDCla): 5 3,87 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 3,4, 3,2 Hz, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,13 (m, 2H), segundo pico de elucion (400 MHz, CDCla): 15 3,85 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 1,84 a 1,72 (m, 7H), 1,42 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 0,37 (m, 1H); EM m/z 248,1
(M + 1).
Se preparo 3-((3-(biciclo[3,1.0]hexan-6-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)methoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (I-10E) siguiendo procedimientos analogos a aquellos para la preparacion del Intermedio 9. EM m/z 373,2 (M-fBu + 1)).
20 Se preparo 3-((5-ciclopropil-3-(1-metilbiciclo[3,1.0]hexan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de ferc-butilo (I-10F) siguiendo los procedimientos analogos a aquellos para la preparacion del Intermedio 9. EM m/z 387,3 (M-fBu + 1)).
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1.4- dioxaespiro[4.51decano-6-carboxilato de metilo (I-11A). A una solucidn de 2-oxociclohexanocarboxilato (10.7 g.
5 68,5 mmol) en tolueno anhidro (80 ml) se anadib glicol de etileno (38,2 ml. 685 mmol) y la pTSA (3.5 g. 20,55 mmol)
y la mezcla de reaccibn se calentb a 120 °C durante 18 horas. Despues la mezcla se enfrie a 0 °C y se inactive cuidadosamente con carbonato de sodio acuoso. Los volatiles se separaron y el acuoso se extrajo con eter (3 x 50 ml). La capa organica combinada se lave con carbonato de sodio (2 x 50 ml) y salmuera (60 ml), se sece sobre sulfato de sodio. se filtre y se concentre. El residuo se purifice mediante cromatografla con gradiente lineal de 10 hexano-EtOAc 10 % como eluyente para dar el compuesto del tltulo como un aceite transparente. EM m/z 201,1 (M + 1).
1.4- dioxaespiror4.51decan-6-ilmetanol (I-11B). A una solucien de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-6-carboxilato de metilo (3,87 g. 19,3 mmol) en THF (40 ml) y enfriada a 0 °C se le anadie gota a gota LiAlH4 y se agite durante 5 horas. La reaccien se detuvo mediante la adicien posterior de agua gota a gota (1.3 ml). NaOH al 15 % (1.3 ml) y agua (2.6 ml)
15 y se filtre a traves de un lecho de CELITE ®.La concentracien del filtrado proporcione el compuesto del tltulo como un aceite claro que se lleve a la etapa siguiente sin purificacien adicional. EM m/z 173,1 (M + 1).
6-((benciloxi)metil)-1.4-dioxaespiro[4.51decano (I-11C). Una solucien de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-6-ilmetanol (2.3 g. 13,3 mmol) en THF (20 ml) y enfriada en un bano de hielo, se trate con un NaH (0,48 g. 20,0 mmol). La mezcla de reaccien se agite durante 1 hora y despues se anadie bromuro de bencilo (2.4 ml. 20 mmol) en THF (5 ml) gota a
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gota. La reaccion se agito a ta durante 5 horas y despues se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La capa organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. La purificacion mediante cromatografla de sllice utilizando gradiente lineal de hexano-Et2O al 20 % proporciono el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo palido. EM m/z 263,2 (M + 1).
2- ((benciloxi)metil)ciclohexanona (I-11D). Una solucion de 6-((benciloxi)metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (2,4 g 9,1 mmol) en acetona (40 ml) se trato con HCl 1,5 N (18 ml) y se agito a ta durante 5 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo con carbonato de sodio acuoso y se retiro el volatil al vaclo. El residuo se extrajo con Et2O (3 x 50 ml) y la capa organica se lavo con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto deseado como aceite de color amarillo palido que se utilizo en el paso siguiente sin purificacion adicional. EM m/z 219,1 (M + 1).
(((2-Metilenciclohexil)metoxi)metil)benceno (I-11E). Un matraz de fondo redondo de un cuello de 250 ml, secado en horno se cargo con bromuro de metiltrifenilfosfonio (4,3 g, 12,3 mmol) y THF seco (20 ml) y despues se enfrio a- 78 °C. A esta solucion se le anadio n-BuLi (2,8 M en hexano, 4,3 ml, 12,3 mmol) durante 10 minutos con una jeringa. Despues la solucion de iluro rojo resultante se calento a ta, se agito durante 3 horas, y se enfrio a- 78 °C. A esta solucion de iluro se le anadio 2-((benciloxi)metil)ciclohexanona (1,8 g, 8,6 mmol) en THF seco (5 ml) con una jeringa durante 10 minutos. Despues de agitarse durante 1 hora a -78 °C, la mezcla de reaccion se calento a ta lentamente y se agito durante 10 horas. Despues de que la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se inactivo con NaHCO3 acuoso (60 ml) y se extrajo con eter (3 x 60 ml). La capa organica se lavo con salmuera (60 ml) y se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se sometio a cromatografla con hexano-Et2O 10 % isocratico como eluyente, para dar el compuesto del tltulo como un aceite transparente. EM m/z 217,1 (M + 1).
4-((benciloxi)metil)espiro[2,51octano (I-11F). Este producto intermedio se preparo a partir de (((2- metilenciclohexil)metoxi)metil)benceno utilizando el mismo protocolo que se describio para espiro[2,5]octano-6- carboxilato de etilo (I-7A). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 7,35 a 7,31 (m, 4H), 7,29 (m, 1H) 4,49 (c, J = 12,4 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,49 a 1,43 (m, 4H), 1,33-1,26 (m, 1H), 0,88-0,85 (m, 1H), 0,37 - 0,31 (m, 2H), 0,19-0,14 (m, 2H). EM m/z 231,1 (M + 1).
Espiro[2,51octan-4-ilmetanol (I-11G). A una solucion de 4-((benciloxi)metil)espiro[2,5]-octano (0,42 g, 1,8 mmol) en un 5:01 MeOH-EtOAc (12 ml) se le anadio Pd/C (0,05 g, 5 % por peso, humedo al 50 % tipo Degussa). El matraz se equipo con un globo de hidrogeno, y la mezcla de reaccion heterogenea se agito durante 2 horas en una atmosfera de hidrogeno a ta. Se filtraron los solidos del catalizador y el filtrado se concentro al vaclo para dar el producto deseado espiro[2,5]octan-4-ilmetanol como aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,74 - 3,62 (m, 2H), 3,48 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,65 a 1,59 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 3H), 1,27-1,24 (m, 1H), 1,12-1,11 (m, 1H), 0,96 a 0,95 (m, 1H ), 0,41-0,37 (m, 1H), 0,29 a 0,17 (m, 3H). EM m/z 123,1 (M + 1-17).
Se preparo espiro[2,5]octano-4-carbaldehldo (I-11H) siguiendo el mismo protocolo descrito para I-7B. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 2,08-2,04 (m, 1H), 1,67 a 2,56 (m, 4H), 1,48-1,34 (m, 4H), 0,95-0,92 (m, 1H), 0,62-0,57 (m, 1H), 0,51 a 0,46 (m, 1), 0,35 - 0,32 (m, 2H). EM m/z 139,1 (M + 1).
Se preparo espiro[2,5]octano-4-carbaldehldo de oxima (I-11I) mediante la reaccion de espiro[2,5]octano-4- carbaldehldo e hidroxilamina siguiendo el mismo protocolo que se describio para I-6c. EM m/z 154,1 (M + 1).
Se preparo cloruro de N-hidroxiespiro[2,5]octano-4-carbimidoilo (I-11J) mediante la reaccion de espiro[2,5]octano-4- carbaldehldo de oxima y N-cloro-succinimida siguiendo el mismo protocolo descrito para I-6B. EM m/z 188,0 (M + 1).
Se preparo acido 5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-4-il)isoxazol-4-carboxllico (I-11K) a partir de cloruro de N- hidroxiespiro[2,5]octano-4carbimidoilo y 3-ciclopropil-3 -oxopropanoato de metilo siguiendo el mismo protocolo descrito para I-6E. EM m/z 262,1 (M + 1).
Se preparo (5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-4-il)isoxazol-4-il)metanol (I-11L) mediante la reaccion de acido 5- ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-4-il)isoxazol-4-carboxllico y LiAlH4 siguiendo el mismo protocolo descrito para I-6F. EM m/z 248,1 (M + 1).
Se preparo 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-4-il)isoxazol (I-11 M) mediante la reaccion de 5-ciclopropil-
3- (espiro[2,5]octan-4-il )isoxazol-4-il)metanol y cloruro de metansulfonilo siguiendo el mismo protocolo descrito para el I-6G. EM m/z 266,1 (M + 1).
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Acido biciclo[4,1.01heptano-3-carboxilico (I-12A). Una solucibn de acido ciclohex-3-enocarboxllico (1.8 g. 26 mmol) en diclorometano (20 ml) se anadib a una solucibn 1.1 M de Et. Zn en tolueno (26 ml. 28,5 mmol) a 0 °C y la suspensibn resultante se agitb durante 15 min. Despues se anadib gota a gota diyodometano (2.9 ml. 25.6 mmol) en diclorometano (3 ml) y la suspensibn de color amarillo palido se agitb a ta durante la noche a medida que aparecib un precipitado blanco. La mezcla de reaccibn se vertib en HCl 1 N y se extrajo con eter dietllico (3 x 60 ml). La fase organica se extrajo con KOH 1 N. Despues la fase acuosa se acidificb con HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. La evaporacibn del disolvente dio el compuesto del tltulo como un sblido de color blanco. solamente un diasterebmero se detectb por RMN 1H. RMN 1H (400 MHz. CDCla) 5 2.34-2.26 (m. 1H). 2.21-2.13 (m. 1H). 1.98 - 1.94 (m. 1H). 1.84-1.78 (m. 1H). 1.76-1.70 (m. 1H). 1.59-1.52 (m. 1H). 1.75-1.07 (m. 1H). 0.93-0.88 (m. 2H). 0.62
0.57 (m. 1H). EM m/z 141.2 (M + 1).
Se preparb biciclo[4.1.0]heptan-3-ilmetanol) (I-12B) mediante la reaccibn de acido biciclo[4.1.01heptano-3-carboxllico y LiAlH4 siguiendo el mismo protocolo descrito para I-6A. EM m/z 248.1 (M + 1).
Se preparb biciclo[4.1.0]heptano-3-carbaldehldo (I-12C) a partir de biciclo[4.1.0]-3-heptan-3-ilmetanol siguiendo el mismo protocolo descrito para I-7B. RMN 1H (400 MHz. CDCla) 5 9.57 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 2.27 a 2.19 (m. 1H). 2.15 (2.07 (m. 1H). 2.01 a 1.96 (m 2H). 1.85-1.76 (m. 1H). 1.74-1.68 (m. 1H). 1.53-2.46 (m. 1H). 1.04 a 0.90 (m. 3H). 0.63 (ddd. J = 18.0. 8.8. 4.8 Hz. 1H).-0.015 (c. J = 5.2 Hz. 1H). EM m/z 125.1 (M + 1).
Se preparb biciclo[4.1.0]heptano-3-carbaldehldo de oxima (I-12D) mediante la reaccibn de biciclo[4.1.0]heptano-3- carbaldehldo e hidroxilamina siguiendo el mismo protocolo como se describib para I-6c. EM m/z 140.1 (M + 1).
Se preparb cloruro de N-hidroxibiciclo[4.1.0]heptano-3-carbimidoilo (I-12E) mediante la reaccibn de biciclo[4.1.0]heptano-3-carbaldehldo de oxima y N-cloro-succinimida siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6B. EM m/z 174.0 (M + 1).
Se preparb acido 3-(biciclo[4.1.0]heptan-3-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-carboxllico (I-12F) a partir de cloruro de N- hidroxibiciclo[4.1.0]heptano-3-carbimidoilo y 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo siguiendo el mismo protocolo descrito para I-6E. EM m/z 248.1 (M + 1).
Se preparb (3-(biciclo[4.1.0]heptan-3-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metanol (I-12G) mediante la reaccibn de acido 3- (biciclo[4.1.0]heptan-3-il )-5-ciclopropilisoxazol-4-carboxllico y LiAlH4 siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6G. EM m/z 234.1 (M + 1).
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Se prepare 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-4-il)isoxazol (I-12H) mediante la reaccion de 3- (biciclo[4,1.0]heptan-3-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metanol y cloruro de metansulfonilo siguiendo el mismo protocolo descrito para I-6G. EM m/z 252,1 (M + 1).
Intermedio 13
,C02H TMS-CH2N2 __C02CFI3 Et2Zn, CH2I
1. Swern
2. NH2OH, EtOH
3. NCS, DMF
Km
1-13A NaOCH3, MeOH
co2ch3
I-13B
LiAIH4
1-13D
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I-13E
M~OFI
I-13C
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3-metilenciclobutanocarboxilato de metilo (I-13). Una solucion frla (0 °C) de acido 3-metilenciclobutanocarboxllico (WO2007/063391, 6,07 g, 54,1 mmol) en diclorometano (180 ml) y metanol (18 ml) se trato mediante la adicion gota a gota de (trimetilsilil)diazometano (28,4 ml, 2,0 M en hexanos). Despues de 30 min, se anadio 1 ml de HOAc concentrado y la reaccion se concentro al vaclo. (400 MHz, CDCb) 5 4,78 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,88 (m, 2H); EM m/z 127,1 (M + 1).
Espiro[2,31hexano-5-carboxilato de metilo (I-13B). Una solucion frla (0 °C) de dietilzinc (79,3 ml, 1,0 M en hexanos) en diclorometano (66 ml) se trato mediante la adicion gota a gota de TFA (6,11 ml, 79,3 ml) en diclorometano (27 ml). Despues de 1 hora de agitacion, se introdujo diyodometano (6,39 ml, 79,3 mmol) en diclorometano (27 ml). Despues de 40 min, se anadio gota a gota I-13 (4,00 g, 31,7 mmol) de diclorometano (10 ml). La reaccion se dejo en agitacion durante 2 horas y despues se detuvo con NH4Cl saturado (acuoso.). Las fases se separaron y la fase organica se recolecto, se seco (MgSO4), se filtro, se concentro y se destilo (42-44 °C, 0,1 mm Hg) para proporcionar el espirociclo deseado. (400 MHz, CDCla) 5 3,69 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 0,43 (m, 4H); EM m/z 141,1 (M + 1).
Espiro[2,31hexano-5-ilmetanol (I-13C). Una solucion frla (0 °C) de I-13B (2,00 g, 14,3 mmol) en THF (48 ml) se trato mediante la adicion gota a gota de hidruro de litio y aluminio (18,6 ml, solucion 1,0 M en THF). Despues de 2 h de agitacion, la reaccion se enfrio a 0 °C y trato mediante la adicion gota a gota de HCl 1 N (acuoso) hasta que una solucion persistio. La reaccion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco (MgSO4), filtro, se concentro y se destilo (51-52 °C, 0,1 mm Hg) para dar el material deseado. (400 MHz, CDCE) 5 3,69 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,73 (s, 1H), 0,38 (m, 4H); EM m/z 113,2 (M + 1).
Cloruro de N-hidroxiespiro[2,3]hexano-5-carbimidoilo (I-13D). Una solucion frla (-78 °C) de cloruro de oxalilo (0,58 ml, 6,7 mmol) en diclorometano (13 ml) se trato mediante la adicion gota a gota de DMSO (0,74 ml) en diclorometano (4 ml). Despues de 2 minutos, se introdujo I-13C (684 mg, 6,10 mmol) en diclorometano (8 ml). Despues de 15 minutos, se introdujo gota a gota trietilamina (4,25 ml). Despues la reaccion se calento a temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano y agua. La fase organica se recolecto y se lavo con HCl 1 N (acuoso.), agua, Na2CO3 (acuoso) saturado, agua y salmuera. La fase organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El material en auto se coloco en etanol (10 ml) y se trato con hidroxilamina al 50 % (0,56 ml). Despues de agitar durante la noche, la reaccion se concentro al vaclo. Este residuo se diluyo con DMF (3,5 ml) y se enfrio a 0 °C. Se introdujo NCS (0,91 g, 6,8 mmol) y la reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La reaccion se trato con solucion de NaCl saturado (acuoso) y se extrajo con Et2O. Los organicos se lavaron con salmuera y despues se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. EM m/z 160,1 (M + 1).
5-ciclopropil-3-(espiro[2,3]hexano-5-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (I-13E): Una solucion frla (0 °C) 3-ciclopropil-3- oxopropanoato de metilo (1,13 g, 7,93 mmol) en metanol (26 ml) se trato mediante la adicion gota a gota de metoxido de sodio en metanol (1,65 ml, 25 % en peso). Despues de 10 min, se introdujo I-13D (0,97 g, 6,1 mmol). La reaccion se agito durante 1 hora y se concentro al vaclo. El residuo se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con NaHCO3 saturado (acuoso) y despues se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. El residuo en auto se purifico mediante cromatografla en columna (SiO2, gradiente lineal, 0-10 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el espirociclo deseado. (400 MHz, CdCE) 5 3,96 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,39 (m, 2H); EM m/z 248,2 (M + 1).
Se preparo 3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,3]hexan-5-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (I-13F) siguiendo los mismos procedimientos utilizados para el intermedio 1. EM m/z 373,3 (M-fBu + 1).
Intermedio 14
3-((5-ciclopropil-3-(2.6.6-trimetilbiciclo[3.1.11heptan-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato 5 de ferc-butilo
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Se preparo 3-((5-ciclopropil-3-(2,6,6-trimetilbiciclo[3,1.1]heptan-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de ferc-butilo a partir de acido 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1.1]heptano-3-carboxilico disponible en el mercado siguiendo los procedimientos analogos a los utilizados en el intermedio 13. EM m/z 429,3 (M-fBu + 1).
10 Intermedio 15
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(E)-2-metilbenzaldehido de oxima (I-15B). Una solucion de hidroxido de sodio (2,00 g, 50,0 mmol, 1,19 equiv.) en agua (25 ml) se anadio a una solucion en agitacion de hidrocloruro de hidroxilamina (3,30 g, 47,8 mmol, 1,15 equiv.) en agua (25 ml) a 0 °C. La solucion resultante se agito durante 10 min a 0 °C. Despues se anadio lentamente una 15 solucion de 2-metilbenzaldehldo (5,00 g, 41,6 mmol, 1,00 equiv.) en etanol (25 ml) durante 5,0 min. La solucion resultante se dejo en agitacion durante 1 h a TA. La solucion se diluyo con H2O (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (120 ml) y las capas organicas combinadas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de
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magnesio y se concentraron al vaclo para dar (E)-2-metilbenzaldehldo de oxima como un solido cristalino blanquecino. EM m/z 136,0 (M + 1).
Cloruro de (Z)-N-hidroxi-2-metilbenzimidoilo (I-15C). Se anadio por porciones N-clorosuccinimida (6,22 g, 46,59 mmol, 1,12 equiv.) a una solucion en agitacion de (E)-2-(trifluorometoxi)benzaldehldo de oxima (5,62 g, 41,6 mmol, 1,00 equiv.) en N, N-dimetilformamida (25 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 25 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. La solucion resultante se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vaclo para dar cloruro de (Z)-N-hidroxi-2-metilbenzimidoilo como un solido cristalino de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,32 (s, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), EM m/z 169,9, 171,9 (M + 1, patron de isotopos Cl35/Cl37).
5-ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol-4-carboxilato de metilo (I-15D). Se combino 3-ciclopropropil-3-oxopropanoato de metilo (5,23 g, 36,8 mmol) y cloruro de (Z)-5-ciclopropil-N-hidroxi-3-(o-tolil)isoxazol-4-carbimidoilo (6,23 g, 36,8 mmol) en metanol anhidro (50 ml) y se enfrio a 0 °C en atmosfera de nitrogeno. Se anadio gota a gota metoxido de sodio (25 % en metanol, 11,0 ml, 44,2 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla se dejo calentar a TA durante 1 hora. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (120 ml) y agua (100 ml). La capa organica se separo y se lavo con salmuera (75 ml) y despues se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vaclo. El aceite se purifico por cromatografla en columna (SiO2, gradiente lineal, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado. EM m/z 258,0 (M + 1).
(5-ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol-4-il)metanol (I-15-E). Se anadio hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 29 ml, 29 mmol, 2,5 equiv.) a un matraz de tres cuellos seco llenado con nitrogeno y se enfrio a 0 °C. Se disolvio 5- ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol-4-carboxilato de metilo (3,02 g, 11,7 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) y se anadio gota a gota al matraz, asegurando mantener la temperatura interna por debajo de-10 °C. La mezcla se agito durante una hora, despues se anadio acetato de etilo (1,3 ml) gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de 0 °C, seguido por agua (1,3 ml), teniendo cuidado de agitar vigorosamente la mezcla en todo momento. Se anadio una solucion de hidroxido de sodio (3,9 ml, solucion al 15 % por peso) gota a gota y la mezcla se agito vigorosamente durante 30 minutos, se calento a TA. La mezcla se filtro a traves de un lecho de CELITE®, que se lavo con acetato de etilo (120 ml). Los compuestos organicos se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (75 ml) y despues se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vaclo y se purificaron mediante cromatografla en columna (SiO2, gradiente lineal, 0-100 % acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (MeOH-d4, 400 MHz) 5 7,41 a 7,26 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 2,34 a 2,27 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,19-1,15 (m, 4H), EM m/z 230,0 (M + 1).
4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol (I-15F). En un matraz de fondo redondo de 100 ml se coloco (5- ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol-4-il)metanol (1,86 g, 8,11 mmol), trifenilfosfina (3,50 g, 12,2 mmol, 1,5 equiv.) y diclorometano (50 ml). La mezcla se agito hasta que se disolvio completamente, y despues se canulo lentamente gota a gota en una solucion en agitacion de tetrabromuro de carbono (4,00 g, 12,2 mmol, 1,5 equiv.) en diclorometano (20 ml). La solucion se agito durante una hora y el disolvente se evaporo al vaclo. El residuo en auto se purifico mediante cromatografla de gel de sllice usando un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo/hexanos. El producto deseado se obtuvo como un aceite de color amarillo. EM m/z 292,0/294,0 (M + 1, Br79/BRs1 patron de isotopos).
3- ((5-ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de terc-butilo (I-15G). Un matraz se purgo con nitrogeno y despues se cargo con N-Boc-nortropina (1,64 g, 7,20 mmol), 18-corona-6 (1,59 g, 6,00 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (60 ml). Se anadio terc-butoxido de potasio (1,34 g, 12,0 mmol) en porciones, y la mezcla se agito vigorosamente en atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. Se anadio 4-(bromometil)-5- ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol (1,75 g, 6,00 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml, anhidro) gota a gota, y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora en nitrogeno. El disolvente se redujo al vaclo y la mezcla se diluyo con agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo al vaclo. El residuo en auto se purifico mediante cromatografla de gel de sllice utilizando un gradiente de 0 a 100 % acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado como un aceite de color amarillo. EM m/z 439,2 (M + 1).
4- ((8-azabiciclol3.2.11octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol (I-15H). La amina anterior, se disolvio 3-((5- ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxllato de metilo (1,60 g, 3,65 mmol ) en acido trifluoroacetico en diclorometano (30 ml, solucion al 20 %) a TA. La solucion se agito durante 1 hora a TA y se evaporo el disolvente. El residuo se disolvio en acetato de etilo (125 ml), se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), la capa organica se seco con sulfato de magnesio y se evaporo al vaclo. El residuo en auto se purifico mediante cromatografla de gel de sllice utilizando un gradiente de 0-20 % de etanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,44 (s a, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,83 (s a, 2H), 3,55 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,352,28 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,96 - 1,70 (m, 8H), 1,16-1,06 (m, 4H). EM m/z 339,2 (M + 1).
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Se prepare 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(3,4-difluorofenil)isoxazol (I-15I) a partir de 3,4- difluorobenzaldehldo segun el mismo procedimiento descrito para (I-15H). EM m/z 343,1 (M + 1).
Se prepare 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)isoxazol (I-15J) a partir de 3- fluorobenzaldehldo segun los mismos procedimientos descrito para (I-15H). EM m/z 343,1 (M + 1).
Se prepare 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-fluoro-6-metilfenil)isoxazol (I-15K) a partir de 2-fluoro-6-metil-benzaldehldo segun el mismo procedimiento descrito para (I-15H). RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,54 (s a, 1H), 7,49 a 7,43 (m, 1H), 7,24 a 7,16 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,81 (s a, 2H), 3,52 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,37 - 2,30 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,95-1,66 (m, 8H), 1,20-1,06 (m, 4H). EM m/z 357,2 (M + 1).
Se prepare 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dimetil-fenil)isoxazol (I-15L) a partir de 2,6- dimetilbenzaldehldo segun el mismo procedimiento descrito para (I-15H). EM m/z 353,2 (M + 1).
Se prepare 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropilisoxazol (I-15 M) a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehldo segun el mismo procedimiento descrito para (I-15H). Em m/z 377,1, 379,1 (M + 1, patron de isotopos Cl35/Cl37).
Se prepare 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-3-(2-clorofenil)-5-ciclopropilisoxazol (I-15 N) a partir de 2
ciclopropilbenzaldehldo segun los mismos procedimientos que se describieron para (I-15H). EM m/z 359,1 (M + 1).
Se prepare 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)isoxazol (I-15O) a partir de 2 clorobenzaldehldo segun los mismos procedimientos descritos por (I-15H). EM m/z 365,2 (M + 1).
Se prepare 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,4-difluorofenil)isoxazol (I-15P) a partir de 2,4- difluorobenzaldehldo segun los mismos procedimientos descritos para (I-15H). EM m/z 361,2 (M + 1).
Se prepare 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,3-difluorofenil)isoxazol (I-15Q) a partir de 2,3- difluorobenzaldehldo segun los mismos procedimientos descritos para (I-15H). EM m/z 361,2 (M + 1).
Se prepare 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)isoxazol (I-15R) a partir de 2
fluorobenzaldehldo segun los mismos procedimientos descritos para (I-15H). EM m/z 343,2 (M + 1).
imagen47
2-amino-4-metil-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (I-16A). En un matraz de fondo redondo de 500 ml se coloco una 5 solucion de 4-amino-3-metilbenzoato de metilo (4,00 g, 24,2 mmol, 1,00 equiv.) y NaSCN (7,00 g, 86,4 mol, 3,57 equiv.) en AcOH (90 ml) que se enfrio a 0 °C. Esto fue seguido mediante la adicion de una solucion de Br2 (3,9 g, 25 mmol, 1,0 equiv.) en AcOH (25 ml) gota a gota, manteniendo a 0 °C durante 20 min. La solucion resultante se dejo calentar a TA por si sola (durante aproximadamente 10 min) y se agito durante 48 h a TA. En este momento, los solidos de la reaccion fueron filtrados. La solucion resultante se diluyo con 100 ml de H2O. El valor del pH de la 10 solucion se ajusto a 8-9 con amonlaco (usando una tira de papel indicador de pH Whatman para monitorear el ajuste del pH) lo cual proporciono una precipitation inmediata. Los solidos se recogieron mediante filtracion y se lavaron una vez con MeOH frlo (50 ml) para proporcionar un solido de color amarillo. EM m/z 223,0 (M +1). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 8,17 (ap. d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 (s a, 2H, NH2), 7,68 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
2-bromo-4-metil-benzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (I-16B). En un vaso de reaccion de 40 ml equipado con un 15 septum, una barra agitadora y una llnea de nitrogeno y se coloco complejo de bromuro de cobre solido (I)-DMS (824 mg, 4,00 mmol) que se diluyo con acetonitrilo seco (8 ml). La suspension oscura resultante se enfrio a 0 °C con un bano de hielo. A continuation, se anadio una solucion concentrada comercial al 90 % de tBuONO (nitrito de terc- butilo, 1,0 ml, a 90 % por peso proporciona una entrega de material calculado de 7,6 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Despues se anadio una suspension de 2-amino-4-metil-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (627 mg, 20 2,81 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a traves de una pipeta, durante de 2 min para prevenir cualquier evento exotermico
posible. El bano fue retirado y la reaccion se dejo calentar a TA. Despues de 3 h la reaccion se calento a 45 °C durante 45 min. Ningun material de inicio pudo observarse en este momento segun se monitoreo mediante analisis CLEM contra una solucion estandar. A continuacion, la reaccion se enfrio a TA, se filtro para eliminar los solidos no deseados, y el licor madre resultante se anadio al agua (20 ml) como una solucion rapidamente agitada. El solido 25 resultante se recolecto. EM m/z 285,9/287,9 (M + 1, Br79/BRs1 patron de isotopos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,62 (ap. d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,93 (ap. dd, J = 1,5, 1,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Intermedio 17
Acido 7-bromo-imidazo[1.2-a1piridin-3-carboxilico (I-17B)
imagen48
30 7-bromoimidazo[1,2-a1piridin-3-carboxilato de etilo(I-17A) Una solucion de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (245 g,
1,64mol) y 4-bromopiridin-2-amina (94 g, 546 mmol) en etanol (2 l) se calento a 80 °C durante 5 h, y despues se
concentro al vaclo. El residuo se aplico a la columna de gel de sllice (EA/PE, 1/2) para la purification para dar 7- bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo como un solido de color blanco.
Acido 7-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxllico (I-17B). A una solucion de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3- 35 carboxilato de metilo (67 g, 250 mmol) en metanol (500 ml), se le anadio hidroxido de sodio (2 N, 249 ml, 500 mmol).
La solucion resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. El pH de la solucion se ajusto a pH = 6 con
HCl (2 N). Los solidos se recolectaron mediante filtracion para proporcionar acido 7-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxllico como un solido de color blanco. EM [M + H] + 241/243, RMN 1H: (DMSO-d6, 300 MHz): 13,3 (a, 1H), 9,19 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H).
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2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (I-18A). Una mezcla de acido fdrmico (385 g. 5,20mol) y el cloro acetato de etilo 5 (640 g. 5,20mol) se anadid a una suspensidn de t-but6xido potasico (583 g. 5,2mol) en diisopropileter (5 l) a 0 °C. y
la mezcla resultante se agitd durante 24 h a temperatura ambiente. Despues el pH de la solucidn se ajustd a un pH= 6 con acido sulfurico concentrado. El sdlido se filtrd y el filtrado se concentrd bajo presidn reducida para proporcionar
2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (18-A) como aceite.
6-bromoHimidazo[1.2-a1piridin-3-carboxilato de etilo (I-18B). Una solucidn de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo 10 (261 g. 1.74mol) 5-bromopiridin-2-amina (100 g. 581 mmol) en etanol (2 l) se calentd a 80 °C durante 5 h y se
concentrd al vaclo. El residuo se aplicd a la columna de gel de sllice (EA/PE. 1/2) para la purificacidn para proporcionar 6-bromoHimidazo[1.2-a]piridin-3-carboxilato de etilo como un sdlido de color blanco.
Intermedio 19
2.4-dibromo-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (I-19B)
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2-amino-4-bromo-benzotiazol-6-carboxilato (1-19A). En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se colocd una solucidn de 4-amino-3-bromobenzoato de metilo (500 mg. 2.17 mmol. 1.00 equiv.) y AcOH (9 ml) que se enfrid a 0 °C. Esto fue seguido por la adicidn de una solucidn de Br2 (500 mg. 3.12 mmol. 1.44 equiv.) en AcOH (2 ml) gota a gota a 0 °C durante 20 min. La solucidn resultante se dejd calentar a TA por si sola (durante 10 min) una vez 20 completado el evento de adicidn. A continuacidn. la reaccidn a TA se calentd suavemente a 45 °C durante 35 min hasta la formacidn casi completa especie di-bromo intermedia in situ (M + H con un patron de espectro de masas de doble Br. m/z 308/310/312. relacidn 1:2:1). A la reaccidn despues se anadid NaSCN (500 mg. 6.17 mol. 2.84 equiv.) en AcOH (9 ml). Despues de 4 h la reaccidn se calentd a 60 °C durante 24 h. En este momento. se anadid una porcidn adicional de NaSCN (500 mg. 6.17 mol. 2.84 equiv.) en AcOH (9 ml) y la reaccidn se mantuvo a 60 °C 25 durante 12 h mas. En este momento. la reaccidn se enfrid a TA y se realizd la filtracidn de todos los sdlidos no deseados. con un lavado de MeOH (10 ml) del lecho del filtro para asegurar que todo el licor se haya extraldo. Despues el licor resultante se diluyd y se concentrd al vaclo y se redujo a un volumen final de 20 ml. el cual se sometid a cromatografla de fase inversa C-18 (30 a 100 % de acetonitrilo: agua. 0.05 % TFA modificado). La concentracidn de las fracciones cromatograficas fue seguida por la eliminacidn de cualquier TFA residual posible 30 utilizando un cartucho de captura acida (extraccidn) con pollmero SPE (extraccidn en fase sdlida) (PLHCO3 MP. parte no PL3540-C603-Varian) con MeOH (6 ml) como agente de movilizacidn. Al concentrar el eluyente final. se obtuvo el producto como un sdlido de color pardo claro. EM m/z 286.9/288.9 (M + 1. Br79/BRs1 patron de isdtopos). RMN 1H (400 MHz. MeOH-d4): 5 8.38 (s a. 2H. NH2). 7.96 (ap. d. J = 0.90 Hz. 1H). 7.92 (ap. d. J = 0.90 Hz. 1H). 3.84 (s. 3H).
35 2.4-dibromo-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (I-19B). En un vaso de reaccidn de 40 ml equipado con un septum. una barra agitadora y una llnea de nitrdgeno se colocd complejo de bromuro de cobre sdlido (I) - DMS (70.0 mg. 0.341 mmol) que se diluyd con acetonitrilo seco (2 ml). La suspensidn oscura resultante se enfrid a 0 °C con un bano de hielo. A continuacidn. se anadid una solucidn concentrada al 90 % comercial de tBuONO (nitrito de terc-butilo. 1.0 ml. a 90 % por peso proporciona una entrega de material calculado de 7.6 mmol) gota a gota durante 5 minutos.
Despues se anadio una suspension de 2-amino-4-metil-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (50 mg, 0,175 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a traves de una pipeta, durante de 2 min para prevenir cualquier evento exotermico posible. El bano se retiro y la reaccion se dejo calentar a TA. Despues de 3 h, ningun material de inicio pudo observarse en este momento segun se monitoreo mediante analisis CLEM contra una solucion estandar. A continuacion, la reaccion se 5 diluyo con agua (4 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). El extracto organico se lavo adicionalmente con salmuera (1 ml) y despues se seco sobre sulfato de sodio para proporcionar un solido que se utilizo sin purificacion adicional. EM m/z principal observable: 249,9/251,9/253,9 (M + 1 patron de isotopos Br79/Brsi para el compuesto con dos atomos Br.
Intermedio 20
10 6-ciclopropil-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-carboxilato de metilo (I-20B)
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acido 6-ciclopropil-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-carboxilico (I-20A). En un vaso de 40 ml se anadio acido 6-ciclopropil-2- (metiltio)pirimidin-4-carboxllico (disponible en el mercado, Enamine Ltd, numero de catalogo EN300-422 464, 250 mg, 1,19 mmol) y acetonitrilo (12,5 ml). Esta solucion resultante se anadio gota a gota, a TA durante 5 min a un 15 recipiente de reaccion por separado de 40 ml que se cargo con una suspension agitada rapidamente de OxoneTM (usando Oxone de Aldrich que es una mezcla de sal triple multi-componente que contiene monopersulfato de potasio, 2KHSO5.KHSO4K2SO4, 2,50 g, 4,10 mmol) y agua (15 ml). Despues de completar la adicion de la tiopirimidina de metilo, la suspension resultante se calento a 65 °C durante 20 min y posteriormente se enfrio a TA. La suspension de color amarillo resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml) y los extractos organicos se 20 secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para facilitar la metil-sulfonil pirimidina como un residuo que se utilizo directamente en la etapa siguiente sin aislamiento. EM m/z 243,1 (M +1).
6-ciclopropil-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-carboxilato de metilo (I-20B). Una suspension de acido 6-ciclopropil-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-carboxlMco (200 mg, 0,82 mmol) en diclorometano (2 ml) y metanol (0,5 ml) se enfrio a 0 °C. Se anadio diazometano de trimetilsililo (2,0 M en eter dietllico, 1,0 ml, 2,0 mmol) gota a gota para no incrementar la 25 temperatura interna de la reaccion. Despues de completar la adicion, la suspension se convirtio en una solucion de color amarillo que se dejo calentar a TA y se mantuvo durante 1 h a esa temperatura. En este momento, se anadio el acido acetico gota a gota, hasta que la mezcla se torno incolora (aprox. 2 gotas, 12 M) y la solucion resultante se concentro al vaclo a un residuo. El solido de color amarillo aceitoso resultante se disolvio en escaso acetonitrilo helado (0,5 ml) y se dejo precipitar para proporcionar un solido ceroso de color blanco. EM m/z 257,1 (M + 1). RMN 30 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,22 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,40-2,36 (m, 1H), 1,20 a 1,15 (m, 2H), 1,12-1,06
(m, 2H).
Intermedio 21
O
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Se preparo metil-6-fluoro-2-metilnicotinato (I-21) a partir de acido 6-fluoro-2-metilnicotlnico disponible en el mercado 35 utilizando el procedimiento analogo descrito previamente para la preparation del Intermedio I-20b.
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CO^Me
CO^Me
V
dirneti aceti eno
MeOH
-22 A
-22B
nbr
Acido Acetico
H jSQj
I-22D
r*:Q
McOH
□ CM
r^SQ.-j
I-22F
I-22G
2-metoxipirrolo[1,2-b1piridazin-5.6.7-tricarboxilato de trimetilo (I-22B). Se disolvic 3-metoxipiridazina (3,00 g, 27,3 mmol) disponible en el mercado en metanol (60 ml) y se enfric a 0 °C. Se anadic dicarboxilato de dimetilacetileno (4,00 ml. 32,8 mmol. 1.2 equiv.) gota a gota, mientras que la reaccicn se agitc rapidamente. La mezcla se mantuvo a -20 °C durante dos dlas. Durante este tiempo se formc un sclido de color amarillo palido. el cual se recuperc mediante filtracicn y se lavc con metanol frlo (2 ml) para proporcionar un sclido de color blanquecino. EM m/z 323,1 (M + 1).
Acido 2-metoxipirrolo[1.2-b1piridazin-6-carboxilico (I-22D). Se suspendic 2 metoxipirrolo[1,2-b]piridazin-5,6,7- tricarboxilato de trimetilo (1,84 g. 5,72 mmol) en una solucicn de hidrcxido de potasio (1,60 g. 28,6 mmol. 5 equiv.) en agua (5 ml) y la mezcla se calentc a 60 °C durante 1 h tiempo en el cual todos los sclidos se disolvieron en una solucicn de color amarillo. La solucicn se acidificc con HCl concentrado (12 N. 5 ml) hasta que se logrc un pH = 1. y la mezcla se calentc a 90 °C durante la noche. La mezcla se enfric a TA y se recuperc un sclido oscuro por filtracicn. EM m/z 193,1 (M + 1).
Acido 2-hidroxipirrolo[1.2-b1piridazin-6-carboxilico (I-22E). Se suspendic acido 2-metoxipirrolo[1,2-b]piridazin-6- carboxllico (1,06 g. 5,50 mmol) en HBr (10 ml. solucicn al 33 % en acido acetico) y se calentc a 50 °C durante 2 h. El disolvente se evaporc al vaclo y se utilizc directamente (500 mg). Un estandar analltico se preparc utilizando HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo/agua y TFA al 0,05 % como modificador. eM m/z 179,1 (M + 1). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,29 (s a. 1H). 11,60 (s a. 1H). 7,89-7,86 (m. 2H). 6,76 (d. J= 2.0 Hz. 1H). 6,36 (d. J = 9.6 Hz. 1H).
2-hidroxipirrolo[1.2-b1piridazin-6-carboxilato de metilo (I-22F). El material semi-crudo a partir del anterior. acido 2- hidroxipirrolo[1,2-b]piridazin-6-carboxllico (100 mg. 0,56 mmol) se disolvic en metanol (5 ml) y acido sulfurico concentrado (2 gotas). La solucicn se calentc a 80 °C durante 4 horas, y despues se evaporc el disolvente al vaclo. El material en auto se utilizc directamente en el siguiente paso. EM m/z 193,1 (M + 1).
2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirrolo[1,2-b1piridazin-6-carboxilato de metilo (I-22G). Se combinc 2-hidroxipirrolo[1,2- b]piridazin-6-carboxilato de metilo (50 mg. 0,26 mmol) y diisopropiletilamina (0,13 ml. 0,78 mmol. 3 equiv.) en diclorometano (5 ml) y se enfric a 0 °C. Se anadic anhldrido trlflico (0,09 ml. 0,52 mmol. 2 equiv.) y la mezcla se agitc durante 30 minutos y despues se diluyc con diclorometano (10 ml) y solucicn de bicarbonato de sodio (5 ml). Los extractos organicos se separaron y se secaron, despues se evaporaron al vaclo. El producto se purificc mediante cromatografla rapida (0-100 % acetato de etilo/hexanos) para producir un sclido de color pardo palido. EM m/z 325,0 (M + 1).
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Se prepare 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (I-23) a partir de acido 1-(4- bromofenil)ciclopropanocarboxllico disponible en el mercado utilizando el protocolo de esterificacion analogo previamente descrito para la preparacion del Intermedio I-20b. EM m/z 255,1/257,1 (M + 1, patron de isotopos Br79/BR81). RMN 1H (MeOH-d4, 400 MHz) 5 7,42 (d, J =9,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J =9,4 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,21-1,17 (m, 2H).
Intermedio 24
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oxido de 5-(metoxicarbonil)quinolina (I-24A). En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se coloco una solucion de quinolin-5-carboxilato de metilo (94 mg, 0,50 mmol) y cloruro de metileno (2 ml) que se enfrio a 0 °C. Esto fue seguido mediante la adicion de un m-CPBA solido (comercial 65 %, utilizando 200 mg da el reactivo efectivo calculado a 0,70 mmol) por porciones. La suspension resultante se dejo calentar a TA por si sola y se mantuvo durante 20 min. En este momento la reaccion se diluyo con MeOH (2 ml), se filtro para retirar los solidos no deseados, y despues se purifico directamente mediante cromatografla de fase inversa utilizando un sistema eluyente de 30 % de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto deseado como un solido de color blanco. EM m/z 204,0 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 5 9,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,92 (ap. t, J = 8,6 Hz, 1H). 7,60 (dd, J= 8,8, 7,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H).
2,4-dibromo-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (I-24B). En un vaso de reaccion de 2 ml equipado con un septum, una barra agitadora y una llnea de nitrogeno y se coloco 1-oxido de 5-(metoxicarbonil)quinolina (70,0 mg, 0,345 mmol) y POCl3. La solucion rojiza resultante se calento a 80 °C durante 10 min, se dejo enfriar a TA, y se concentro directamente a un residuo solido al vaclo (1 mm Hg) a 50 °C. El solido resultante se enjuago con acetonitrilo helado (0,5 ml) para proporcionar un solido de color blanquecino. EM m/z 222,0/224,0 (M + 1, Cl35/Cl37 patron de isotopos). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 5 9,24 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
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Se prepare 2-cloroquinolin-6-carboxilato de metilo (I-24D) a partir de quinolin-6-carboxilato de metilo segun el procedimiento analogo descrito anteriormente para la preparacion del Intermedio I-24B.
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NHP
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6-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2,3-diona (I-25A). Una solucion de 3-bromo-4-fluorobenzenotiol (1 g, 4,8 mmol) disponible en el mercado en diclorometano seco (3 ml) se anadio gota a gota a cloruro de oxalilo puro (2.1 ml.
24,1 mmol) a temperatura ambiente. Una vez completada la adicion, la mezcla de reaccion amarilla se calento a reflujo durante 14 horas. Los volatiles se removieron al vaclo para proporcionar un residuo semi-solido de color amarillo que se suspendio en disulfuro de carbono seco (2 ml) y se anadio a una suspension de cloruro de aluminio muy lentamente (2,1 g, 21,6 mmol) en disulfuro de carbono seco (2 ml) a temperatura ambiente. Una vez completo la adicion, la mezcla de reaccion se calento a 45 °C durante 3 horas. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio de nuevo a temperatura ambiente y muy lentamente se vertio en agua helada (10 ml), el solido precipitado se filtro y se seco al vaclo para producir 6-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2,3-diona como un solido rojo naranja. EM m/z 260,8 y 262,9 (M + 1; Br79/BR81 patron de isotopos.
6-bromo-5-fluorobenzo[d1isotiazol-3-carboxamida (I-25B). A una solucion de 6-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2,3- diona (I-25A) (0,3 g, 1,1 mmol) en metanol (2 ml) enfriada a 10 ° se le anadio gota a gota hidroxido de amonio (3 ml, 26,4 mmol, de una solucion acuosa al 28 %) y la mezcla de reaccion se agito durante 14 horas a temperatura ambiente. Despues de este tiempo, el matraz de reaccion se enfrio de nuevo a 10 °C y se anadio gota a gota peroxido de hidrogeno (0,3 ml de una solucion acuosa al 30 %) y la suspension resultante se agito durante 1 hora. El solido se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco al vaclo para proporcionar 6-bromo-5- fluorobenzo[d]isotiazol-3-carboxamida (I-25B) y 4-bromo-5-fluorobenzo[d]isotiazol-3-carboxamida (I-25 C) en una mezcla 1:1, que se llevo a la etapa siguiente sin purification adicional. EM 274,9 276,9 y (M + 1, patron de isotopos Br79/BR81).
Acido 6-bromo-5-fluorobenzordlisotiazol-3-carboxllico (I-25D). Una suspension de 6-bromo-5-fluorobenzo[d]isotiazol-
3-carboxamida (I-25B) y 4-bromo-5-fluorobenzo[d]isotiazol-3-carboxamida (I-25C) (93 mg, 0,34 mmol ) en etanol (1,5 ml) y 6 N de hidroxido de sodio (0,22 ml, 1,35 mmol) se sometio a reflujo durante 3 horas. La mezcla reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua (2 ml) y se acidifico con HCl 2 N. El solido se removio por filtracion, se lavo con agua y se seco al vaclo para proporcionar 6-bromo-5-fluorobenzo[d]isotiazol-3-carboxllico (I- 25D). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,69 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 9,6 Hz, 1H). EM 275,9 y 277,9 y (M + 1, patron de isotopos Br79/BR81).
6-bromo-5-fluorobenzo[d1isotiazol-3-carboxilato de metilo (I-25E). Se suspendio acido 6-bromo-5-
fluorobenzo[d]isotiazol-3-carboxllico (I-25D) (57 mg, 0,21 mmol) en metanol seco (5 ml) y H2SO4 (0,2 ml) y se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua (3 ml) y se neutralizo con 5 %de Na2CO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y concentro al vaclo para producir 6-bromo-5-
fluorobenzo[d]isotiazol-3-carboxilato de metilo (I-25E). EM 289,9 y 291,9 y (M + 1, patron de isotopos Br79/BR81).
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6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (I-26). Se anadio una solucion de ferc-butoxido de potasio (0,46 g,
4.1 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) gota a gota a una solucion de 6-cloro-1-metil-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (0,9 g, 3,3 mmol ) en tetrahidrofurano (15 ml) y se enfrio a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos y despues se anadio una solucion de yodometano (10 ml, 4,45 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) gota a gota. La reaccion se agito durante 2 h a temperatura ambiente y despues se diluye con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La eliminacion del volatil al vaclo proporciono un solido de color amarillo que mediante trituracion con eter dietllico proporciono 6-cloro-1-metil-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (I-26) como un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8 y 1,6 Hz, 1H), 4,51 (c, J =
7.2 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM m/z 283,0 y 285,0 ((M + 1; Br79/BR81 patron de isotopos).
Intermedio 27
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15 6-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (I-27). A una suspension de 6-cloro-1-metil-1H- indazol-3-carboxilato de etilo (0,43 g, 1,6 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se le anadio gota a gota acido p- toluenosulfonico (27 mg, 0,16 mmol) seguido por 2,3-dihidropiranilo puro (0,28 ml, 3,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos, y despues se diluyo con diclorometano (30 ml). La capa organica se lavo con 5 % de Na2CO3, agua, salmuera, y despues se seco sobre sulfato de sodio. La retirada del disolvente al vaclo proporciono 20 un residuo amarillo el cual trituro con un 9: 1 hexano-mezcla de acetato de etilo para proporcionar 6-cloro-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (I-27) como un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,09 (dd, J = 8,4 y 0,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,6 y 0,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8 y 1,6 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 9,6 y 2,8 Hz, 1H), 4,54 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4-10-4,14 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,51-2,48 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM m/z 353,0 y 355,1 (M + 1; Br79/BRs1 patron de isotopos.
25 Intermedio 28
I
•4
N
O
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O'
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OEt
Cl
NaHCO3
DME
100°C
O
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OEt
F
4-yodo-5-metilpiridin-2-amina (I-28A). En un tubo sellado de 500 ml se calento 2-fluoro-4-yodo-5-metilpiridina (4,0 g, 16,81 mmol) en 12 N hidroxido de amonio (300 ml) a 110 °C durante 72 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente se separo un solido de color blanco. El solido se recolecto, se lavo con agua y se seco al vaclo para 30 proporcionar 4-yodo-5-metilpiridin-2-amina (I-28A) como un solido de color blanco el cual se llevo a la siguiente etapa sin purificacion. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 7,82 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,27 (s a, 2H), 2,24 (s, 3H). EM m/z 235,0 (M + 1).
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25
30
7-vodo-6-metilimidazo[1.2-a1piridin-3-carboxilato de etilo(I-28B). A una suspension de 4-yodo-5-metilpiridin-2-amina (I-28A) (1,55 g, 6,6 mmol), bicarbonato de sodio (0,67 g, 7,9 mmol) en dimetoxietano seco (10 ml) a temperatura ambiente. se le anadio gota a gota 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo(1 g, 6,41 mmol) en dimetoxietano (1 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 1 h y despues se enfrlo a temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano (50 ml). La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vaclo. La petroleo marron en auto se purifico mediante cromatografla de gel de sllice con un gradiente de 0-15 % de acetato de etilo/hexanos para producir 7-yodo-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (I-28B) como un solido de color canela claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 9,11 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 4,36 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM m/z 331,0 (M + 1).
Intermedio 29
imagen66
O
'H
NT "CF3
imagen67
I-29A
I-29B
(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (I-29A). Una solucion de acido 2-(trifluorometil)nicotlnico (5 g, 26,2 mml) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se enfrio a -10 °C y despues se trato con LiAlH4 (39 ml, de una solucion 1 M en THF) mediante la adicion muy lenta. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. Despues la reaccion se enfrio a -10 °C y se detuvo con una adicion muy lenta gota a gota de agua (2 ml) y HCl 6 N (1,2 ml). La mezcla de reaccion se diluyo adicionalmente con agua y se extrajo con eter dietilo (3 x 100 ml). Los extractos organicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vaclo. El residuo aceitoso en auto se purifico mediante cromatografla de gel de sllice con un gradiente de 0-10 % de acetato de etilo-diclorometano para producir (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (I-29A) como un aceite de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, y 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0 y 4,4 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H). EM m/z 178,0 (M + 1).
2-(trifluorometil)nicotinaldehido (I-29B). Se anadio MnO2 (6,10 g, 70,6 mmol) en porciones a una solucion de (2- (trifluorometil)piridin-3-il)metanol (I-29A) (2,5 g, 14,1 mmol) anterior en diclorometano seco (300 ml), y la suspension resultante se calento a 50 °C durante 72 horas. Despues de este tiempo la mezcla se filtro a traves de CELITE® y el filtrado concentro al vaclo para proporcionar un aceite marron. Este aceite en auto se purifico mediante cromatografla de gel de sllice utilizando un gradiente de 0-30 % de acetato de etilo-hexano para proporcionar 2- (trifluorometil) nicotinaldehldo (I-29B) como aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 10,4 (m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,8 y 1,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,0, y 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0 y 4,8 Hz, 1H). EM m/z 176,0 (M + 1).
Intermedio I-30
imagen68
Se preparo 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)methyl)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol (I-30) a partir Intermedio I-29 segun los procedimientos descritos anteriormente para la preparation de los Intermedios I-15.
5
10
15
20
25
30
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R1a = OCF3 (1-1A, 1-1B) R1a = CF3 (1-2A, 1-2B)
2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-4-fluorobenzo[d1tiazol- 6-carboxilato de metilo (1-1A). En una matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra agitadora se anadieron secuencialmente 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1H) (0,525 g, 1,29 mmol), 3,6 ml de N, N-dimetilacetamida, carbonato de cesio (1,08 g, 3,31 mmol), y 2-bromo-4- fluorobenzo[d]tiazol-6 -carboxilato de metilo (1,12 g, 3,87 mmol). Despues de agitar la suspensien resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos, despues la mezcla se calente a 60 °C y se agite durante 1 h. La suspensien de reaccien se deje enfriar a TA, y se diluye con 200 ml de acetato de etilo y se lave con agua (3 x 30 ml). Los extractos organicos se concentraron al vaclo y se purificaron directamente utilizando cromatografla de gel de sllice de fase normal (columna de sllice de 40 g) con un gradiente de 15 minutos de 10 % a 60 % de acetato de etilo/hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron al vaclo, y el residuo resultante se cristalize al sentarse para dar el producto deseado como un selido cristalino de color blanco.
Acido 2-[3-((5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil1-1.2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il1-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxilico (1-1B). A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra agitadora se le anadieron secuencialmente 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-
azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-4-fluorobenzo[d1tiazol-6-carboxilato de metilo (0,55 g, 0,89 mmol), 4,0 ml de THF, 2,0 ml de MeOH y solucien acuosa de KOH 3 N (1 ml, 3 mmol). La solucien homogenea resultante se agite durante 1 hora a 70 °C, se enfrlo a TA, y despues se inactive con AcOH (0,2 ml aproximadamente acetico glacial, 3 mmol) hasta pH = 6 (tira de papel indicador de pH Whatman). En este momento la reaccien se diluye con acetato de etilo (40 ml) y se lave con agua (3 x 5 ml). La fraccien de acetato de etilo se concentre al vaclo para dar un residuo aceitoso. Al aceite resultante se anadie 6 ml de MeOH. El aceite se disolvie rapidamente, despues empeze inmediatamente cristalizarse. Al sentar durante 2,5 h el licor madre se retire y los cristales se lavaron (3 x 2 ml de MeOH helado). Los cristales se secaron al vaclo (10 mm Hg de presien a 45 °C durante la noche) y despues se recristalizaron a partir de acetonitrilo, se filtraron y se secaron al vaclo para dar el producto deseado acido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-4-fluorobenzo[d1tiazol-6-carboxllico
Acido 2-[3-((5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil1-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il1-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxilico (1-2B). Los ejemplos 1-2A y el acido correspondiente 1-2B se pueden preparar siguiendo los mismos procedimientos, a partir de la reaccien del intermedio 4-((8-azabiciclo[3.2.11octan-3-iloxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
1-1A
if^l 0 FsC0 I /^SI^°Me EM m/z 618,2 (M + 1); RMN 1H (DMSO Da, 400 MHz) 5 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,54-7,50 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,31 (s a, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,10 (ap. dt, J =14,8, 4 Hz, 2H), 2,02-1,91 (m, 4H), 1,83 (ap. d, J =14,8 Hz, 2H), 1,19-1,15 (m, 4H).
1-1B
p3co x .^rv^xy^ •cW^ "T Analisis elemental (CO30H29F4N3O6S): C 56,69, H 4,60, N 6,61; Encontrado: C 56,79, H 4,61, N 6,65. EM m/z 604,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,03 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 2H), 7,41 (ap. t, J =7,6, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,22 (s ancho, 2H), 3,50 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,00 (ap. dt, J = 14,8, 4,0 Hz, 2H), 1,91-1,81 (m, 4H), 1,75 (d, J =14,4, 2H), 1,10-1,05 (m, 4H).
1-2A
CD X \=(V0 o CD LL EM m/z 602,3 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J =8 Hz, 1H), 7,847,74 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 2H), 4,26 (s a, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,52 (t, J =4 Hz, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 6H), 1,18-1,06 (m, 4H).
1-2B
fT^i 0 F“c X ^rvN^SXj °H ■£W*Sf “T EM m/z 588,1 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7.84- 7,74 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 4,26 (s a, 4H), 3,52 (t, J =4 Hz, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1.85- 1,73 (m, 6H), 1,19-1,07 (m, 4H).
imagen70
R1a = OCF3 (2-1 A, 2-1B) R1a = CF3 (2-2A, 2-2B)
2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (2-1A). El ester, 2-cloro-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo 5 (124 mg, 0,48 mmol) y 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol
(200 mg, 0,48 mmol) y diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,7 mmol) se disolvieron secuencialmente en dimetilacetamida (1 ml) y se calente a 120 °C durante la noche. La mezcla de reaccien se deje enfriar a temperatura ambiente y despues se diluye con acetato de etilo y una solucien acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los extractos organicos se separaron, la capa acuosa se sometie a un lavado adicional con acetato de etilo, y los compuestos 10 organicos se combinaron y se secaron (MgSO4) despues se evaporaron al vaclo. El producto se purifice mediante cromatografla de gel de sllice con un gradiente de 0 a 100 % acetato de etilo/hexanos para proporcionar 161 mg de un aceite transparente que se utilize directamente en la siguiente transformacien sin manipulacien adicional.
Acido____________2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-4-
metoxibenzo[d1tiazol-6-carboxilico (2-2B). Se disolvie el ester, 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 15 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (161 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y etanol (1 ml) y se sometie a una solucien acuosa de hidrexido de potasio (100 mg, 2,5 mmol 2 ml de agua). La mezcla se calente a 60 °C durante 2 h y despues el disolvente se retire al vaclo. La mezcla se diluye con 5 % de solucien acuosa de acido cltrico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos organicos se secaron (MgSO4) despues se evapore al vaclo. El producto se purifice mediante cromatografla rapida 20 con un gradiente de 0 a 100 % acetato de etilo/hexanos para dar acido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxllico.
Los ejemplos 2-2A y el acido correspondiente 2-2B se pueden preparar siguiendo los mismos procedimientos, a partir de la reaccien del intermedio 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol, el cual se prepare siguiendo los procedimientos para la preparacien del intermedio 1.
Ej.
Datos flsicos EM (m/z), RMN 1H
2-1A
V OMe : EM m/z 630,1 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
2-1B
(i^l 0 F’co I 0H "V-o^Sf N t 0-\ V OMe EM m/z 616,1 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,77 (s, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,51 (ap. t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,63 (s a, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,55 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 4H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,76 (d, J =14,0 Hz, 2H), 1,19-1,15 (m, 4H).
2-2B
o LL EM m/z 600,1 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 7,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,73 (dt, J =24, 7,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J =1,6 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,11 (s a, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,30- 2,23(m, 1H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,76- 1,72(m, 3H), 1,67 (t, J = 13,6 Hz, 3H), 1,10-0,99 (m, 4H).
Ejemplo 3
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1) y 2-clorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo disponible en el mercado segun los 5 procedimientos descritos para la preparacion del Ejemplo 1 o 2.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
3A
[j^l O FsC0 I 0Et EM m/z 614,2 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J =8,8, 2 Hz, 1H), 7,71-7,63 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,47 (d, J =8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,29 (ap. c J =7,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,56 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,392,32 (m, 1H), 1,98 (dt, J =14,8, 4 Hz, 2H), 1,85-1,80 (m, 4H), 1,74 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17-1,06 (m, 4H).
3B
FsC0 I 0H EM m/z 586,2 (M + 1) RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz); 5 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J =8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,42(d, J =8,4 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,19 (s a, 2H), 3,54 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 1,98 (dt, J = 14,8, 4 Hz, 2H), 1,86-1,77 (m, 4H), 1,73 (ap. d, J = 16,4 Hz, 2H), 1,17-1,04 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
2-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-
il)propan-2-ol
imagen71
El ester etllico del ejemplo 3-A, 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi) fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo (20 mg, 0,033 mmol) se disolvie en THF (1,0 ml), y se carge a tA con una solucien de cloruro de metilo de magnesio (0,4 ml, 3,0 M de THF, 1,2 mmol) gota a gota durante pocos minutos, lo suficientemente lento como para no permitir que la temperatura interna de la reaccien supere los 30 °C. Despues de 1 h la reaccien se enfrie a 0 °C y se trate con MeOH (3 ml) gota a gota (la rapida evolucien de gas, la temperatura interna no supere los 10 °C). La reaccien se deje calentar por si sola a tA y se diluye con acetato de etilo (9 ml) y la suspensien turbia se lave con 2 x 1 ml de HCl 1 N. Los extractos organicos se secaron al vaclo y el residuo resultante se purifice utilizando HPLC de fase inversa dirigida a masa utilizando una gradiente de 30 a 90 % de acetonitrilo/agua con 0,05 % TFA como modificador. El producto resultante se concentre al vaclo en frlo y se obtuvo la base libre utilizando un cartucho SPE y disolvente de movilizacien MeOH (2 ml) (producto SPE PLHCO3 parte n.° MP-C603 PL3540). Todo el efluente resultante de metanol se concentre para proporcionar el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco.
Ej.
Datos flsicos EM (m/z), RMN 1H
4
'•“J9 ■jVv^sf EM m/z 600,2 (M + 1); RMN 1H (D4-MeOH, 400 MHz) 5 7,98 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52 (ap. t, J =8,4 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,31 (s a, 2H), 3,62 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,09 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,06 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,021,96 (m, 4H), 1,82 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,60 (s a, 6H), 1,21-1,15 (m, 4H).
Ejemplo 5
El ejemplo descrito anteriormente 1-1B, acido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxllico (20 mg, 0,033 mmol), se suspendie en cloruro de metileno (0,6 ml), se enfrie a 0 °C y se trate con N, N-diisopropiletilamina (aprox. 10 ul, 0,07 mmol) y cloruro de oxalilo (10 ul, 0,10 mmol). Despues de 20 minutos la reaccien se concentre al vaclo a un residuo de color rojizo, se suspendie en THF (0,5 ml) y despues se trate con 10 N de hidrexido de amonio. Despues de 1 h de agitacien, la reaccien se diluye con acetato de etilo (1 ml), agua y se lave con agua (2 x 0,5 ml). Los extractos organicos resultantes se concentraron hasta sequedad, se diluyeron con MeOH (2 ml), y se purificaron directamente utilizando HPLC de fase inversa dirigida a masa utilizando un gradiente de 30 a 90 % de acetonitrilo/agua, y el TFA al 0,05 % como modificador. Todas las fracciones del producto se concentraron al vaclo en frlo y se obtuvo la base libre utilizando un cartucho SPE y disolvente de movilizacien MeOH (2 ml) (producto SPE PLHCO3 parte n.° MP-C603 PL3540). Todo el efluente resultante de metanol se concentre para proporcionar el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco, 14 mg (70 %). EM m/z 603,1 (M + 1).
Los ejemplos 5-2 y 5-3 se prepararon siguiendo procedimientos analogos.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
5-1
F3CO I EM m/z 603,1 (M + 1); RMN 1H (DMSO- D6, 400 MHz) 5 8,04 (ap. d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,92(d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,03 (s a, 1H), 6,96 (s a, 1H), 3,95 (s a, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,00 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,80-2,55 (m, 9H), 1,50-1,33 (m, 4H).
5-2
O jO jtV'nh* F’col EM m/z 529,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (dd, J =9,6, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (ap. dt, J =8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (ap. d, J =8,0 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,21 (dd, J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,49 (s a, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,61 (ap. t, J =4,4 Hz, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 8H), 1,18-1,12 (m, 4H). NH2 de la amida es detectable por RMN en DMSO-d6, apareciendo entre 7,50 y 7,20 ppm, dependiendo del contendido de agua residual.
5-3
jo HF2CO^Y ^ NH2 EM m/z 526,2 (M + 1)
Ejemplo 6
Los intermedios 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol, 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(difluorometoxi)fenil)isoxazol o 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- 5 iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)isoxazol se prepararon como se describio anteriormente para la preparacion del intermedio 1. Despues los siguientes compuestos se prepararon a partir de los intermedios amina correspondientes y benzotiazoles correspondientes segun los procedimientos descritos anteriormente para la preparacion de los ejemplos 1 y 2.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
6-1A
EM m/z 598,2 (M + 1)
6-1B
Ij^l 0 F3C x 0H EM m/z 570,1 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 8,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,85 (ap. d, J =7,6 Hz, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,68 (ap. t, J =7,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J =8,4 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,12 (s a, 2H), 3,44 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,30-2,24 (m, 1H), 1,91 (dt, J =14,8, 3,6 Hz, 2H), 1,80-1,63 (m, 6H), 1,010,99 (m, 4H).
6-2A
if^i ° f2hco-V /^n^W106' EM m/z 596,2 (M + 1)
6-2B
fT^i 0 FzHc° x EM m/z 568,2 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 8,22 (d, J =2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J =8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J =8 Hz, 2H), 7,35 (dd, J =11,5, 3,4 Hz, 1H), 7,18 (t, J =73 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,11 (s a, 2H), 3,46 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H), 1,90 (dt, J =15,2, 4 Hz, 2H), 1,77-1,74 (m, 4H), 1,64 (d, J =14,4 Hz, 2H), 1,08-0,98 (m, 4H).
6-3A
if^i ° F.HCO-M /^NHSXXA°Me " T EM m/z 600,2 (M + 1),
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
6-3B
EM m/z 586,1 (M + 1).
6-4
F.HCO-V b-\ V OMe EM m/z 598,1 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (td, J =6,6, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J =8, 1,6 Hz, 1H), 7,407,36 (m, 3H), 7,25 (t, J =73 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,52 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 4H), 1,71 (d, J =14,4, 2H), 1,151,05 (m, 4H).
6-5A
(T^l ° F'X 'F ^rv^X^J °E' EM m/z 566,2 (M + 1)
6-5B
|j^| o F I F 0H EM m/z 538,1 (M + 1)
6-6A
fT^i ° EM m/z 582,2 (M + 1)
Ej.
EM (m/z), RMN 1H
6-6B
6-7A
imagen72
EM m/z 568,1 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 6 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,317,22 (m, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,11 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,46 (t, J =4 Hz, 1 H), 2,33-2,25 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 4H), 1,60 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,10-1,00 (m, 4H).
imagen73
EM m/z 570,2 (M + 1)
6-7B
imagen74
EM m/z 556,1 (M + 1)
Ejemplo 7
imagen75
5
10
15
20
25
30
3-((5-ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)ciclohexilo)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de ferc-butilo (7-I). Una solucibn de N-Boc-nortropina (579 mg, 2,55 mmol) y 18-corona-6 (808 mg, 3,06 mmol) en THF (8,5 ml) se tratb con el ferc-butbxido de potasio (343 mg, 3,06 mmol) y se agitb durante 10 minutos. Se anadib una solucibn de 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)ciclohexilo)isoxazol (784 mg, 2,55 mmol) en THF. La mezcla resultante se agitb a ta durante 2 horas y despues se vertib en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los organicos se recolectaron, se secaron (MgSO4), filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografla (SiO2, gradiente lineal, 0-60 % EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 4,28 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,66 (dd, J= 4,8, 4,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 7,6, 3,7 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (ddd, J = 25,2, 12,5, 3,4 Hz, 1H), 2,00-1,77 (m, 13H), 1,69 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 1,03 (m, 2H) 4; EM m/z 443,2 (M-fBu + 1).
2-(3-((5-ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8- il)benzo[d1tiazol-6-carboxilato de etilo (7A). Una solucibn de 3-((5-ciclopropil-3-((frans)-2-
(trifluorometil)ciclohexilo)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxllico de ferc-butilo (67 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (1 ml) se tratb con TFA (500 pl ) y se agitb durante 1 h a ta. La reaccibn se concentrb al vaclo y despues se diluyb con NMP (1 ml) y despues se tratb con base de Hunig (110 pl, 0,67 mmol), seguido por 2-clorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo (33 mg, 0,13 mmol). Despues de calentar durante la noche a 120 °C, la reaccibn se vertib en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se recolectb, se secb (MgSO4), se filtrb y se concentrb. El residuo en auto se purificb mediante cromatografla (SiO2, gradiente lineal, 0-60 %, acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del tltulo.
Acido_______2-(3-((5-ciclopropil-3-((frans)-2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-
il)benzo[d1tiazol-6-carboxilico (7B). Una solucibn de etil 2-(3-((5-ciclopropil-3-((frans)-2-
(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo (16 mg, 0,03 mmol) en etanol (1 ml) se tratb con hidrbxido de potasio (4,5 mg, 0,08 mmol) y se calentb a 60 °C durante 2 horas. La reaccibn se enfrlo a TA, se concentrb al vaclo y despues se tratb con 10 % de acido cltrico (acuoso.) y se extrajo con acetato de etilo. Los organicos se recolectaron y se concentraron. El material en auto se purificb via HPLC de fase inversa dirigida a la masa.
imagen76
Ejemplo 8
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3-((3-ciclohexil-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8 carboxilato de ferc-butilo, 3-((5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclohexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo o 3-((3-ciclohexil-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo y los derivados de benzotiazol, pirimidilo y pirazina correspondientes siguiendo los procedimientos descritos analogos para la preparacibn del ejemplo 7.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
8-1
|^S 0 FsC 1 •ir^f “T EM m/z 594,3 (M + 1); RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 11,2, 1,5 Hz, 1H), 4,38-4,30 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,22 (m, 5H), 2,09 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,13 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
8-2
f^s O FsC i -v-CCr*" EM m/z 606,3 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,41 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 7H), 2,11-2,01 (m, 5H), 1,91-1,75 (m, 5H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,09 (m, 4H).
8-3
fl 0 xL N£n°^ u J EM m/z 536,3 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 12,7 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 (m, 4H), 3,71 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 5H), 2,02- 1,95 (m, 5H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,26 (ddd, J = 26,0, 13,2, 4,0 Hz, 2H), 1,041,00 (m, 2H), 0,94-0,92 (m, 8H). EM m/z 536,1 (M+1).
8-4
fl 0 y XjQ^ "T EM m/z 554,3 (M + 1);
8-5A
N^C°2CH3 WT '£T*v EM m/z 535,3 (M + 1)
Ej.
EM (m/z), RMN 1H
8-5B
imagen77
EM m/z 521,3 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, d4-MeOD) 5 8,72 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,39 (dd, J = 33,5, 12,0 Hz, 2H) 3,67 (m, 1H), 3,55 (m 2,27 (m, 2H), 2,16 (m 1,83 (m, 5H), 1,50 (m EM m/z 521,3 (M + 1)
1H), 2,64 (m, 1H), 2H), 2,02 (m, 6H), 2H), 1,07 (m, 4H);
8-6A
8-6B
imagen78
EM m/z 549,3 (M + 1)
EM m/z 535,3 (M + 1); RMN 1H (400 MHz d4-MeOD) 5 6,95 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,38 (dd, J = 35,5, 12,0 Hz, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,96-1,75 (m, 9H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,06 (m, 4H); EM m/z 535,3 (M + 1)
8-7A
8-7B
imagen79
EM m/z 481,3 (M + 1)
EM m/z 538,3 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, d4-MeOD) 5 6,99 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,76 (tt, J = 11,7 3,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 6H), 1,86 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,59-1,29 (m, 5H) 1,10-1,02 (m, 4H); EM m/z 467,3 (M + 1
Ejemplo 9
Los siguientes ejemplos pueden prepararse a partir de Intermedio 8, 3-((3-ciclohexil-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metoxi)- 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8 carboxilato de ferc-butilo y el benzotiazol correspondiente siguiendo los procedimientos
analogos se describen para la preparacion del ejemplo 7.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
9-1
x ^vn^sX^0H EM m/z 526,3 (M + 1)
9-2
l^s O x V OMe EM m/z 538,3 (M + 1)
Ejemplo 10
imagen80
5 3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de ferc-butilo. Una solucion de N-Boc-nortropina (80 mg, 0,35 mmol) y 18-corona-6 (125 mg, 0,5 mmol) en THF (2,5 ml) se enfrio a 0 °C, se trato con ferc-butoxido de potasio (59 mg, 0,53 mmol) y se agito durante 10 min. Se anadio una solucion de
4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol (80 mg, 0,29 mmol) en THF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agito a ta durante 2 h y despues se vertio en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa organica se recolecto, se 10 lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro para producir 3-((5-ciclopropil-3-(2- fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo EM m/z 409,1 (M -56+1).
2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)benzo[d1tiazol-6-carboxilato de etilo (10A) se preparo a partir de 3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo y 2-clorobenzotiazol-6-carboxilato de etilo siguiendo el 15 procedimiento descrito en la preparacion del ejemplo 7. El producto en auto se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice con hexano-acetato de etilo 20 % isocratico como eluyente para producir el compuesto del tltulo.
Acido_____2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-
carboxilico (10B). Una suspensibn 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo (0,03 g, 0,05 mmol) en THF: MeOH: H2O = 3: 2: 1 solucibn (0,6 ml) se tratb con LiOH 6 N (0,05 ml) a ta durante 14 h. Los volatiles se retiraron al vaclo, El residuo se 5 diluyo con agua (1 ml), y se anadib HCl 6 N para ajustar el pH a 2. Los sblidos se recolectaron mediante filtracibn y se secaron al vaclo para proporcionar acido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxllico como la sal de clorhidrato.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
10A
Ph 0 EM m/z 571,1 (M + 1).
10B
EM m/z 542,0 (M +1). RMN 1H (400 MHz, D4MeOH) 5 8,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 8,4 y 1,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 3H), 4,19 (s a, 2H), 2,35-2,30 (m, 2H), 2,23-2,17 (m, 3H), 2,01-1,93 (m, 6H), 1,86-1,78 (m a, 6H), 1,631,59 (m, 1H), 1,49-1,48 (m, 1H), 1,06-1,03 (m, 3H), 0,97-0,93 (m, 2H).
Ejemplo 11
10 El siguiente compuesto se preparb a partir de 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)ciclopropil)isoxazol (rac- 9) y el benzotiazol correspondiente siguiendo los procedimientos descritos para la preparacibn del ejemplo 7.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
11
F p O EM m/z 552,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,13 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 11,6, 0,9 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 5H), 2,202,13 (m, 1H), 2,12-2,07 (m, 5H), 1,42 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 1,04 (m, 2H).
Ejemplo 12
Los siguientes compuestos pueden prepararse a partir de 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-metilciclopropil)isoxazol o 15 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(ciclopropilo)isoxazol y el benzotiazol correspondiente siguiendo los procedimientos analogos descritos para la preparacibn del ejemplo 7.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
12-1
M6>7 c ^ X I ^0H ’jW'Sf "T EM m/z 498,2 (M + 1)
12-2
0 EM m/z 484,2 (M + 1)
12-3
o y EM m/z 496,2 (M + 1)
imagen81
Se prepare 3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxylate de ferc-butilo (I-10) siguiendo el mismo procedimiento descrito para el 7-I (Ejemplo 7) y se utilizo sin purificacion en el 5 siguiente paso. EM m/z 401,0 (M + 1-56).
Se prepare 2-(3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo (13-1A) utilizando el mismo procedimiento descrito para el 7A en el ejemplo 7. El producto en auto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice con hexano-acetato de etilo 20 % isocratico como eluyente.
10 2-(3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-
carboxilato de etllico (13-1B) se hidrolizo con el mismo protocolo descrito para el Ejemplo 7. El residuo en auto se diluyo con agua (1 ml) y se anadio HCl 6 N hasta un pH = 6. El solido formado se recolecto por filtracion para proporcionar un polvo de color blanco.
Los ejemplos 13-2A y 13-3A y sus correspondientes acidos 13-2B y 3B-13 se prepararon siguiendo los mismos 15 procedimientos, a parti r de la reaccion de 3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (I-10) y el benzotiazol correspondiente.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
13-1A
-l—* LU o >09 EM m/z 562,0 (M + 1).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
13-1B
ri 0 I EM m/z 534,1 (M + 1). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4 y 1,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,37 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 4H), 2,00-1,96 (m, 4H), 1,901,86 (m, 2H) 1,78-1,74 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,04-0,93 (m, 8H), 0,3-0,2 (m, 4H).
13-2A
II 0 "V RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 11,2 y 1,6 Hz, 1 H),4,38 (s a, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,152,10 (m, 4H), 2,03-1,99 (m, 4H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,67-1,58(m, 2H), 1,04-0,93 (m, 7H), 0,32-0,20 (m, 4H). EM m/z 566,0 (M + 1).
13-2B
ri 0 "V RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,22 (s, 1H), 7,58 (d, J = 11,2 Hz, 1 H),4,38 (s a, 3H), 3,84 3,73 (s a, 1H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,23-2,19 (m, 1H), 2,15-2,10 (m, 5H), 2,02-1,93 (m, 4H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,661,60 (m, 2H), 1,04-0,95 (m, 6H), 0,30-0,21 (m, 4H). EM m/z 552,2 (M + 1).
13-3A
ri ° I NV k-Jf V OMe EM m/z 578,0 (M + 1)
13-3B
ri 0 I «Wm nV V OMe RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 7,94 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,2 Hz, 1 H),4,37 (s, 2H), 4,29, s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (ap. J = 4,4 Hz, 1H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 2,132,10 (m, 5H), 2,01-1,95 (m, 4H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,78 (dt, J = 12,4 y 2,4 Hz, 2H), 1,63 (ddd, J = 25,2, 12,4, y 3,2 Hz, 2H), 1,04-1,02 (m, 2H), 0,95-0,94 (m, 5H), 0,32-0,29 (m, 2H), 0,21-0,20 (m, 2H). EM m/z 564,2 (M + 1).
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de 3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2,5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (I-15) y los derivados correspondientes de benzotiazol, piridilo o pirimidilo siguiendo los procedimientos analogos descritos para la preparacion del ejemplo 13.
Datos flsicos EM (m/z), RMN 1H
14
°v n )^°h N=\ RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,12 (s, 1H), 4,76-4,64 (s a, 2H), 4,34 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,65 (bs 1H), 2,44 (s, 3H), 2,35-2,33 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 9H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,25-1,24 (m, 3H), 1,12-1,10 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 4H), 0,34-0,23 (m, 2H). EM m/z 493,2 (M + 1).
5
Ejemplo 15
imagen82
2-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)benzo[d1tiazol-6- carboxamido)acetato de metilo(15-1A). Se combinaron acido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- 10 il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxllico (34 mg, 0,06 mmol) con clorhidrato del ester metllico de glicina (8 mg, 0,06 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio (25 mg, 0,065 mmol), diisopropiletilacetato (0,05 ml) y diclorometano (2 ml). La mezcla se agito durante 1 hora, despues se removio el disolvente al vaclo. El residuo se suspendio en acetato de etilo (15 ml) y se lavo con solucion de bicarbonato de sodio (5 ml). Los extractos organicos se combinaron y se secaron (MgSO4) despues se evaporo al 15 vaclo. El producto se purifico mediante cromatografla rapida con 0 a 100 % acetato de etilo en hexanos y se utilizo directamente en el siguiente procedimiento.
Acido 2-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)benzo[d1tiazol- 6-carboxamido)acetico (15-1B). Se sometio a 2-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxamido)acetato de metilo a una solucion de LiOH 4 N en el agua 20 (2 ml) y dioxano (2 ml) y se agito durante 2 horas. El disolvente se redujo al vaclo y la mezcla diluyo con un 5 % de
acido cltrico (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 8 ml). Los extractos organicos se combinaron y se secaron (MgSO4) despues se evaporo al vaclo. El producto se purifico con cromatografla rapida con metanol/diclorometano con un gradiente de 0-40 % para dar el compuesto del tltulo como un solido de color blanco.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
15-1B
EM m/z 643,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J =8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,41 (ap. t, J =7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J =8,4 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,16 (s a, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,212,15 (m, 1H), 2,00 (dt, J = 14,8, 4 Hz, 2H), 1,91-1,81 (m, 4H), 1,72 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 1,09-1,05 (m, 4H).
15-2
EM m/z 661,2 (M + 1)
15-3
0 jQ jrVYV" F,co I EM m/z 587,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH-d4, 400 MHz) 5 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J =9,6, 3,0 Hz, 1H), 7,64 (ap. dt, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (ap. dd, J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,28 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,56 (s a, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,61 (ap. t, J =4,4 Hz, 1H), 2,29-2,27 (m, 1H), 2,06-1,89 (m, 8H), 1,191,15 (m, 4H).
15-4
° EM m/z 645,1 (M + 1);
Ejemplo 16
imagen83
Acido2-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)benzo[d]tiazol- 5 6-carboxamido)etanosulfonico (16-1). Se cargp en un recipiente resellable y tolerable a la presidn, en orden secuencial: acido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il)benzo[d]tiazol-6-carboxllico (58,3 mg, 0,1 mmol), tetrahidrofurano (1,0 ml), N-metilmorfolina (aproximadamente 0,1 ml, 0,7 mmol). La suspension se agito a TA durante pocos minutos hasta completar disolucion del acido inicial. A continuacion, se anadio 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (27 mg, 0,15 mmol) y la solucion resultante se agito a 50 °C durante 20 minutos hasta la formacion de un precipitado fino. Este precipitado se agito flsicamente para 5 asegurar que todos los materiales fueran completamente mezclados. A continuacion, se anadio, taurina (50 mg, 0,40 mmol) como una suspension de acetamida de dimetilo (4 ml). La suspension resultante fue sellada en el recipiente y se calento a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a TA. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y 20 ml de agua se lavo (2 x 3 ml). Los extractos organicos se secaron al vaclo a un residuo, el residuo resultante se diluyo con 3 ml de MeOH, y el llquido se purifico directamente utilizando HPLC de fase inversa dirigida a masa con 10 gradiente de 20 a 70 % de acetonitrilo/agua con acetato de amonio (0,05 %) como modificador. El producto resultante se concentro al vaclo en frlo para dar el compuesto del tltulo como un polvo de color blanco.
Los ejemplos 16-2 y 16-3 se prepararon siguiendo los mismos procedimientos.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
16-1
O 1 V FjCO i /-Wru K H „bVv^ EM m/z 693,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J =8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,65-7,53 (m, 2H), 7,42 (ap. t, J =7,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J =8,4 Hz, 1H), 4,42 (s a, 4H), 3,81 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,11 (t, J =6,4 Hz, 2H), 2,18-1,93 (m, 8H), 1,72 (d, J =14,8 Hz, 2H), 1,291,15 (m, 4H).
16-2
n ° %,? FsCO I B^S'0H "i EM m/z 711,2 (M + 1);
16-3
if^l V %9 EM m/z 695,3 (M + 1);
16-4
_ t °v0H jQ ryV^ FsC0 I EM m/z 637,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH-d4, 400 MHz) 5 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J =9,6 Hz, 1H), 7,66 (ap. dt, J = 7,6,2,0 Hz, 1H), 7,61 (ap. dd, J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,547,49 (m, 2H), 7,25 (dd, J =9,4, 1,8 Hz, 1H), 4,55 (s a, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,78 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,60 (ap. t, J =4,4 Hz, 1H), 3,07 (t, J =8,4 Hz, 2H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 8H), 1,21-1,16 (m, 4H).
imagen84
2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-4-fluorobenzo[d1tiazol- 6-carboxilato de metilo (17A). La amina, 4-((8-azabiciclo[3.2.11octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi) 5 fenil)-isoxazol (125 mg, 0,31 mmol), dimetilacetamida (1,5 ml), 6-cloro-4-metilnicotinato de metilo (157 mg, 0,93 mmol) y carbonato de cesio (303 mg, 0,93 mmol) se combinaron de forma secuencial y se calentaron a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos organicos se secaron (MgSO4) despues se evaporaron al vaclo. El producto se purifico mediante cromatografla rapida con un gradiente de 0 a 100 % acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto deseado como un aceite 10 transparente.
Acido____________2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-4-
fluorobenzo[d1tiazol-6-carboxilico (17B). El ester anterior, 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo se disolvio en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml) y se sometio a una solucion acuosa de hidroxido de potasio (solucion acuosa 1 N, 2 ml, 15 2,0 mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante 2 horas, despues el disolvente redujo al vaclo. La mezcla se diluyo
con 5 % de acido cltrico en agua (8 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 8 ml). Los extractos organicos se secaron (MgSO4) despues se evaporo al vaclo. El producto se purifico utilizando cromatografla rapida con un gradiente de 0 a 100 % acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del tltulo como un solido de color blanco.
imagen85
imagen86
5-bromo-6-((1S.3R)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8- il)nicotinato de metilo (18-1). La amina. 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- 5 (trifluorometoxi)fenil)isoxazol (83 mg. 0.20 mmol). N. N dimetilacetamida (0.6 ml). 5-bromo-6-cloronicotinato de metilo (75 mg. 0.3 mmol) y carbonato de cesio (108 mg. 0.33 mmol) se combinaron secuencialmente y se calentaron a 60 °C durante 3 horas aproximadamente. La mezcla se diluyp con acetato de etilo 20 ml y se lavb con agua (2 x 3 ml). Los extractos organicos se secaron al vaclo a un residuo y se sometieron a sllice rapido con un gradiente de 0 a 100 % acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del tltulo como un aceite denso claro. EM m/z 622.2/624 (M 10 + 1. Br79/BR81 patron de isbtopos).
5
10
15
20
25
30
35
5-ciclopropil-6-((1S.3R)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)nicotinato de metilo (18-2A). El ester anterior. 5-bromo-6-((1S,3R)-3-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)nicotinato de metilo (80 mg. 0,13 mmol) se cargaron en un recipiente de microondas de 8 ml y disolvie en tetrahidrofurano anhidro (0.5 ml) bajo una presien positiva de Ar. y se trate con Pd (PPh3)4, (45 mg. 0,039 mmol. Numero de Catalogo Strem 46-2150. Cedigo de lote A2890118). Despues la suspensien resultante se trate con una solucien de bromuro de ciclopropil zinc (THF, 0.5 M. 4 ml. 2 mmol. Reactivos Rieke de organozinc de Lincoln NE. Cat no 2259 lote JEB10-17). La suspensien resultante se desgasifice con Ar (tasa de flujo aproximada de 1 cc. en 1 min de tiempo de purga). Despues la reaccien fue sometida a afecciones de microondas (35 minutos en un sistema de instrumentos CEM Discover. un maximo de 10 W de energla, con agitacien). Despues que se complete el evento de microondas y la reaccien se enfrlo, la reaccien se concentre a sequedad y se suspendie nuevamente en acetato de etilo (4 ml) y se carge en la cromatografla de fase normal de sllice con 10-100 % de acetato de etilo hexanos/para dar el compuesto del tltulo como un aceite viscoso claro.
Acido 5-ciclopropil-6-((1S.3R)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan- 8-il)nicotinico (18-2B). El ester anterior. 5-ciclopropil-6-((1S,3R)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)nicotinato de metilo (60 mg. 0,103 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (0.5 ml) y metanol (0.5 ml) y se sometieron a una solucien acuosa de hidrexido de potasio (solucien acuosa de 6 N. 0.5 ml. 3.0 mmol). La mezcla se calente a 70 °C durante 2 horas y despues se enfrlo a TA. El pH de la solucien se ajuste a pH = 6 con AcOH acuoso (0.5 ml de 6 M). La mezcla se diluye con acetato de etilo (20 ml). se extrajo y lave con agua (3 x 1 ml). Los extractos organicos se secaron (MgSO4) y despues se evaporaron al vaclo. El producto cristalizado sobre la concentracien del licor madre de acetato de etilo. se lave con escaso acetato de etilo helado/hexanos (1:1) (0.5 ml) y el selido de color blanco se sece para dar el compuesto del tltulo.
Acido 6-[(1R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]piridin-3-carboxllico (18-3B) y acido 6-[(1R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometyi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-carboxliico (18-6B) se prepararon a partir de ejemplos 18-3A y 6B-18, a partir de la reaccien de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1) o 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol y el derivado de piridilo correspondiente.
Los ejemplos 18-4A y 18-5A y sus correspondientes acidos 18-4B y 18-6B se prepararon siguiendo los mismos procedimientos, a partir de la reaccien de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1) y los correspondientes derivados de pirimidinilo o pirazinilo.
?1a
imagen87
imagen88
imagen89
DMA 60 oC
I-1H
1a
imagen90
O
N'
A
CO2Me
KOH /
MeOH, THF, H2O, 60 oC ------------------►
1a
imagen91
N
a
N N
R1a = OCF3; Z1, Z2 = C (18-7A) R1a = CF3; Z1, Z2 = C (18-8A)
■co2h
R1a = OCF3; Z1, Z2 = C (18-7B)
R1a = CF3; Z1, Z2 = C (18-8B)
Los ejemplos 18-7A y 18-8A y sus correspondientes acidos 18-7B y 8B-18 se prepararon siguiendo los mismos procedimientos. a partir de la reaccien de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1)-o 4 ((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-
Ej.
Datos ffsicos EM (mlz), RMN 1H
18-1
jQ B\ F3CO^T EM m/z 622,2/624 (M + 1, patron de isotopos Br79/Br8i)
18-2A
JO F3CO^Y ^^^N^TVc02Me •oy^ EM m/z 584,2 (M + 1).
18-2B
D V F3C°^°^n^>C02H EM m/z 570,2 (M + 1); RMN 1H (D4-MeOH, 400 MHz) 5 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,51 (ap. dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 2H), 4,81 (s a, 2H, parcialmente oscurecido por la resonancia del agua en D4-MeOH ), 4,40 (s, 2H), 3,60 (ap. t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,10 (ap. t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,07 (ap. t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,08-1,80 (m, 7H), 1,21-1,14 (m, 4H), 1,07 (ap. c, J = 6,5, 2H), 0,78 (ap. c, J = 6,2, 2H).
18-3A
p3CO JL N;V° v N OMe EM m/z 544,2 (M + 1)
18-3B
FsC0 I NiP °\? N 0H EM m/z 530,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,64 (d, J =2 Hz, 1H),7,98 (dd, J =8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,527,48 (m, 2H), 6,64 (d, J =9,2 Hz, 1H), 4,43 (s a, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,52 (t, J =4,4 Hz, 1 H),2,31-2,24 (m, 1H), 1,97-1,82 (m, 6H), 1,71 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,18-1,14 (m, 4H).
Ej.
Datos ffsicos EM (mlz), RMN 1H
18-4A
F3°°^P EM m/z 545,2 (M + 1),
18-4B
n=\ o FsC0 I EM m/z 531,1 (M + 1),
18-5A
F3CO-£? EM m/z 545,2 (M + 1),
18-5B
^JL ,X /=n o Fsco i xxy^ EM m/z 531,2 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 8,51 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,647,56 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 2H), 4,41 (s a, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,40 (t, J =4 Hz, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,75-1,67 (m, 6H), 1,57 (d, J =14,8 Hz, 2H), 1,09-0,97 (m, 4H).
18-6A
FsC X N 0Me EM m/z 528,2 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos EM (mlz), RMN 1H
18-6B
FaC I EM m/z 514,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,54 (d, J =2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,44 (d, J =7,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,34 (s a, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,39-3,37 (m, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,90-1,74 (m, 6H), 1,63 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 1,08-1,04 (m, 4H).
18-7A
F3CoJ? EM m/z 559,2 (M + 1),
18-7B
EM m/z 545,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 7,65-7,59 (m, 2H), 7,52-7,48(m, 2H), 6,91 (s, 1H), 4,66 (s a, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,52 (t, J =4,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 4H), 1,841,77 (m, 2H), 1,69 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,18-1,14 (m, 4H).
18-8A
if'^ C02Me JIJ N=< F3C 1 EM m/z 515,3 (M + 1);
18-8B
jQ mC02H EM m/z 529,3 (M + 1); RMN 1H (DMSO D6, 400 MHz) 5 7,92 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,837,73 (m, 2H), 7,60 (d, J =7,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,50 (s a, 2H), 4,23 (s a, 2H), 3,47- 3,40(m, 1H), 2,38-2,29 (m, 4H), 1,81-1,61 (m, 8H), 1,16-1,04 (m, 4H).
Ejemplo 19
Los siguientes ejemplos se preparan a partir de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1) y los derivados correspondientes de piridilo, pirimidinilo o pirazinilo segun el 5 procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 18.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
19-1A
N EM m/z 558,2 (M + 1)
19-1B
F=coJ? ^^>-C02H EM m/z 544,2(M + 1)
19-2A
•Cr^f N^0Me EM m/z 613,2 (M + 1),
19-2B
fT^i p3Co x EM m/z 599,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,70 (s, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 2H), 4,44 (s a, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,44 (t, J =4 Hz, 1H), 2,312,24 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 8H), 1,090,99 (m, 4H).
19-3A
f3co ^ Nb4^°^v cf3 EM m/z 612,2 (M + 1),
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
19-3B
[f^l JlsJ N=\ 0 f3co N__/ \ // cp3 EM m/z 598,2 (M + 1); RMN 1H (DMSOda, 400 MHz) 5 8,66 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,53 (s a, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,50-3,47 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 6H), 1,65 (d, J =14,4 Hz, 2H), 1,15-1,05 (m, 4H).
19-4A
F3CO^Y n /n=\ P M A^0Me EM m/z 558,2 (M + 1), RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,55 (s, 1H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,75-7,52 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,41 (s a, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,46(t, J = 4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,362,30 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 6H), 1,60 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,19-1,03 (m, 4H).
19-4B
f3co 'Q N7=yj° 0 v / EM m/z 544,3 (M + 1),
19-5A
/=N F3C0 Y N / \ EM m/z 545,3 (M + 1),
19-5B
/=N FjCO T M / \ EM m/z 531,2 (M + 1),
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
19-6A
^ n=\ F3C01 a<^tQ Nb4^°^V ^0Me EM m/z 545,2 (M + 1),
19-6B
y? ^ Nir^ >h EM m/z 531,2 (M + 1),
19-7A
FgCO^y NvTjr^N°/ V OMe °”v^ 0 EM m/z 544,2 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 7,70-7,52 (m, 5H), 7,21 (d, J =7,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J =8,4 Hz, 1H), 4,37 (s a, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (t, J =8,4 Hz, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 6H), 1,58 (d, 14,4 Hz, 2H), 1,17-1,04 (m, 4H).
19-7B
FaCO^^y N_^==\ N^yX°/ XT ~~\-OH 0 EM m/z 530,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 7,56-7,58 (m, 3H), 7,50 (ap. t, J =8 Hz, 2H), 7,28 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,49 (s a, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,50 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,30-2,24 (m, 1 h), 2,00-1,89 (m, 4H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,70 (d, J =14,4 Hz, 2H), 1,18-1,14 (m, 4H).
5
10
15
20
25
Ejemplo 20
imagen92
2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)isonicotinato de metilo (20A). Se anadip la amina, 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol (40 mg, 0,102 mmol) en un recipiente de 10 ml resellable tolerable a presipn y se cargp con 0,6 ml de THF seco y el aceite se dejp disolver completamente con calentamiento suave (40 °C, a 5 minutos). Despues la solucipn se enfrip a TA, la solucipn se tratp con 75 mg de NaH-aceite mineral al 60 % peso/peso (cantidad efectiva de 45 mg, 1,9 mmol). Se observp un cambio de color a amarillo y la solucipn de burbujep dramaticamente. Despues de 1 min, se anadip 0,4 ml de THF anhidro adicional. La solucipn se calentp a 50 °C durante 3 minutos y en ese momento se anadip secuencialmente 2-cloroisonicotinato de metilo (60 mg, 0,35 mmol) y CsF (51 mg, 0,33 mmol). La reaccipn se mantuvo ventilacipn durante 4 minutos hasta que la mayorla del burbujep se detuvo. La reaccipn se sello y se calentp a 80 °C con agitacipn rapida de la suspensipn densa resultante. Despues de 3 h la reaccipn se dejp enfriar a TA y se ventilp. La suspensipn resultante se diluyp con 3 ml de MeOH y el llquido se purificp mediante cromatografla de fase inversa C-18 compatible, utilizando un instrumento equipado con un dispositivo de recoleccipn activado mediante masas y un gradiente de 30 a 90 % de acetonitrilo/agua que fue modificado por TFA (0,05 %). El producto resultante se concentre al vaclo en frlo y obtenida la base libre usando un cartucho SPE y el disolvente de fase mpvil MeOH (2 ml) (producto SPE PLHCO3 MP parte n.° PL3540-C603). Todo el efluente resultante de metanol se concentre para proporcionar el ester intermedio de base libre como un aceite viscoso.
Acido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)isonicotinico(20B). El ester anterior, 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxy)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)isonicotinato de metilo (10,5 mg, 0,02 mmol), se disolvip en piridina anhidra (2 ml), y se tratp con Lil (65 mg, 0,5 mmol). La suspensipn se agitp durante 10 min a TA y se calentp a 115 °C durante 14 horas. La reaccipn se enfrip y se trata con 0,3 ml de AcOH, se diluyp con agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos organicos resultantes se concentraron a sequedad, se diluyeron nuevamente con MeOH (2 ml), y se purificaron directamente utilizando cromatografla de fase inversa dirigida a masa bajo un gradiente de 30 a 90 % de acetonitrilo/agua que se modificp con acetato de amonio (0,05 %). Todas las fracciones del producto se concentraron al vaclo en frlo para proporcionar el producto de acido carboxllico como un splido de color blanco.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
20A
fj^i C02Me F3CV_ EM m/z 528,2 (M + 1); RMN 1H (D4-MeOH, 400 MHz) 5 8,26 (a dd, J = 6,0. 0,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,76 (ap. dc, J = 16,0, 7,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 1H), 6,83 (s a, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,25 (ap. cab, J = 12,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 1H), 3,63 (ap. t, J = 4,1 Hz, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,98-1,74 (m, 6H), 1,63 (a ap. d, J = 14,7 Hz, 2H), 1,15-1,09 (m, 4H).
20B
jO a\ *Cro/v EM m/z 514,1 (M + 1); RMN 1H (D4-MeOH, 400 MHz) 5 7,82 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,69 (ap. dc, J = 9,2, 4,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,55 (ap. dd, J = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H) 4,51 (s, 1H), 4,24 (ap. dd, J = 15,5, 11,2 Hz, 2H), 3,89 (s a, 1H), 3,59 (ap. t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,28-2,16 (m, 1H), 2,15-1,67 (m, 8H), 1,15-1,09 (m, 4H).
Ejemplo 21
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- 5 (trifluorometil)fenil)isoxazol y los derivados correspondientes de piridilo, pirimidinilo o pirazinilo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 18.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
21-1A
EM m/z 542,2 (M + 1)
21-1B
~^°2H EM m/z 528,2 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
21-2A
JL J N=v 0 NtV'°^y N 0Me EM m/z 529,3 (M + 1)
21-2B
n EM m/z 515,2 (M + 1) ; RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,68 (s, 2H), 7,78 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,45 (d, J =7,2 Hz, 1H), 4,54 (s a, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,42 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,90-1,67 (m, 8H), 1,09-1,05 (m, 4H).
21-3A
JL J /=N 0 FsC JL ^rvNH0~^ NtV'°^y N 0Me EM m/z 529,2 (M + 1)
21-3B
F3C^? EM m/z 515,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,57 (d, J =0,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (ap. d, J =7,6 Hz, 1H), 7,677,59 (m, 2H), 7,44 (d, J =7,2 Hz, 1H), 4,42 (s a, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,40-3,38 (m, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 4H), 1,67 (d, J =14,8 Hz, 2H), 1,08-1,05 (m, 4H).
21-4A
FjCXJ "=\P ■ .J'V—n '3Me CF= EM m/z 596,2 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
21-4B
JiJ N=v O EM m/z 582,2 (M + 1)
21-5A
F3C X ^OMe EM m/z 529,2 (M + 1)
21-5B
J N=\ EM m/z 515,3 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,42 (d, J =4,8 Hz, 1H), 7,87 (ap. d, J =7,6 Hz, 1H), 7,79-7,67 (m, 2H), 7,54 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J =5,2 Hz, 1H), 4,64 (s a, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,50-3,48 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H), 1,97-1,81 (m, 6H), 1,73 (d, J =14,8 Hz, 2H), 1,19-1,15 (m, 4H).
21-6A
F3C"T N£jr°'y COzMe EM m/z 528,2 (M + 1)
21-6B
F3C^0^SfN_^ 0 V co2H EM m/z 514,2 (M + 1)
Ejemplo 22
Los siguientes ejemplos se preparan a partir de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (difluorometoxi)fenil)isoxazol o 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil) y los 5 derivados correspondiente de piridilo pirimidinilo o pirazinilo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 18.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
f2hccAP Nb IT 0 v cf3
22-1 A
EM m/z 594,3 (M + 1)
if^l N=\ O
22-1B
EM m/z 580,1 (M + 1),
HF2CO^T m /N=\ M N'J 0 \/ OMe
22-2A
EM m/z 527,2 (M + 1),
°'\ v O
22-2B
n=\ HF2CO Y M—( \ ^srY- EM m/z 513,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,38 (d, J =4,8 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,01 (d, J =1,2 Hz, 1H), 6,83 (t, J =74, 1H), 4,63(s a, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,52 (t, J =4,8 Hz, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,941,90 (m, 4H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,71 (d, J =14,4 Hz, 2H), 1,18-1,14 (m, 4H).
22-3
n HF2CO^V V OMe °”v^ 0 EM m/z 526,2 (M + 1); RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 7,64-7,57 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,43-7,05 (m, 4h), 6,89 (d, J =8,4 Hz, 1H), 4,36 (s a, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 1,811,54 (m, 8H), 1,15-1,04 (m, 4H).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z;, RMN 1H
HF2CO"^"j^ C02Me
22-4A
EM m/z 540,2 (M + 1)
o-A V
22-4B
HF^°V _n^>co2h tc-^ " EM m/z 526,2 (M + 1); RMN 1H (D4- MeOH, 400 MHz) 5 8,60 (s, 1H), 7,56 (dt, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 6,82 (t, J = 76,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,41 (s a, 2H), 4,39 (s a, 2H), 3,51 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,29-2,22 (m, 1H), 1,97-1,77 (m, 6H), 1,72 (ap. a d, J = 14,5 Hz, 2H), 1,18-1,11 (m, 4H).
rf^i C02Me HF2C0V
22-5
EM m/z 541,2 (M + 1)
0~\ V
H^ C02Me
22-6A
EM m/z 560,2/562,2 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37)
|P*| Cl HF^O'V C02H ir»^
22-6B
EM m/z 547,1/549,1 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
HF2CO^T ^~^-C02Me
22-7A
EM m/z 540,2 (M + 1)
22-7B
HF2CO^y ^_n4=Vc02H EM m/z 526,2 (M + 1); RMN 1H (D4- MeOH, 400 MHz) 5 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H); 7,40-7,34 (m, 2H), 6,68 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,38 (s a, 2H), 3,64 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 4H), 1,18-1,13 (m, 4H).
\jT0 v CO2H
22-8
EM m/z 527,2 (M + 1)
F2HC0 I N,V°^ n_n oMe
22-9A
EM m/z 527,2 (M + 1),
lP^ F2Hco 1 *tro/y N"N OH
22-9B
EM m/z 513,2 (M + 1),
Datos ffsicos
EM (m/z), RMN 1H
imagen93
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z;, RMN 1H
|p*| f x f N- N OMe
22-13A
EM m/z 496,2 (M + 1),
o-C V
22-13B
F X F n£jC°^\ N OH EM m/z 482,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,64 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J =9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,65 (d, J =9,2 Hz, 1H, 4,43 (s a, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,50 (t, J =4,8 Hz, 1H), 2,30-2,24 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 6H), 1,70 (d, J =14,4 Hz, 2H), 1,19-1,15 (m, 4H).
pJ^F ^rvN^>^0
22-14A
EM m/z 497,2 (M + 1),
o-C v
22-14B
F X F EM m/z 483,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,77 (s, 2H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,60 (s a, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,53 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,94-1,78 (m, 6H), 1,73 (d, J =14,4 Hz, 2H), 1,19-1,16 (m, 4H).
fJ?f w^CK kVv^vT n 0Me
22-15A
EM m/z 497,2 (M + 1),
o-X V
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
22-15B
EM m/z 483,2 (M + 1); RMN 1H (MeOD, 400 MHz) 5 8,38 (d, J =0,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,197,13 (m, 2H), 4,51 (s a, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,51 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,99-1,81 (m, 6H), 1,73 (d, J =14,4 Hz, 2H), 1,19-1,14 (m, 4H).
p/Llp N=^0 ^Me b-A ° V CF3
22-16A
EM m/z 564,2 (M + 1),
n=v7 y cf3
22-16B
EM m/z 550,2 (M + 1),
V
22-17A
,j(X 5-v T —(\ C02Me EM m/z 536,2 (M + 1); RMN 1H (D4- MeOH, 400 MHz) 5 8,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (ap. dt, J = 7,4, 6,2 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 4,72 (s a, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,40 (ap. t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,272,18 (m, 1H), 2,07 (ap. t, J = 3,5 Hz, 1H), 2,04 (ap. t, J = 3,9 Hz, 1H), 1,961,74 (m, 7H), 1,23-1,20 (m, 4H), 1,07 - 1,02 (m, 2H), 0,74-0,71 (m, 2H).
22-17B
FXX X EM m/z 522,2 (M + 1); RMN 1H (D4- MeOH, 400 MHz) 5 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63(ap. dt, J = 7,2, 6,5 Hz, 1H), 7,21-7,05 (m, 2H), 4,68 (s a, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,63 (ap. t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,09 (ap. t, J = 3,5 Hz, 1H), 2,06 (ap. t, J = 3,9 Hz, 1H), 1,96-1,74 (m, 7H), 1,25-1,20 (m, 4H), 1,06 -1,00 (m, 2H), 0,74-0,71 (m, 2H).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
22-18A
rj^i C02Me JI Jk N=/ F jCf EM m/z 511,2 (M + 1)
rj^i C02H f jt ■cr^f
22-18B
EM m/z 497,2 (M + 1)
[f^i Cl n=<( Nb_T'^°/^V CQ2Me
22-19
EM m/z 531,2/533,2 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37)
w1 ztz \ \=(V0 LL
22-20
EM m/z 531,2/533,2 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37)
22-21
ij^i Br__ F"^)^V'F —V ^ C02Me ■Qp^ " EM m/z 574,2/576,2 (M + 1, patron de isotopos Br79/Br81)
Ejemplo 23
imagen94
4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-3-fluorobenzoato de metilo (23A). La amina, 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol 5 (41,5 mg, 0,102 mmol), dimetilacetamida (0,6 ml), 3,4 difluorobenzoato de metilo(510 mg, 3,0 mmol) y carbonato de
cesio (108 mg, 0,33 mmol) se combinaron secuencialmente y se calentb a 100 °C durante unos 20 minutos y despues 120 °C durante 1 hora aproximadamente. La mezcla se diluyo con acetato de etilo 20 ml y se lave con agua (2 x 3 ml). Los extractos organicos se secaron al vaclo a un residuo, el residuo resultante se diluyo con 3 ml de metanol, y el llquido se purifico directamente utilizando HPLC de fase inversa dirigida a masa bajo un gradiente de 10 30 a 90 % de acetonitrilo/agua que fue modificado por TFA (0,05 %). El producto resultante se concentro al vaclo en
frlo y se obtuvo la base libre utilizando un cartucho SPE y disolvente de movilizacion MeOH (5 ml) (producto SPE PLHCO3 parte n.° PL3540MP-C603). Todo el efluente resultante de metanol se concentro para dar el ester intermedio de base libre como un aceite denso.
Acido 4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-3-fluorobenzoico 15 (23B). El ester anterior, 4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il)-3-fluorobenzoato de metilo (24 mg, 0,043 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano (0,5 ml) y metanol (0,5 ml) y se sometio a una solucion acuosa de hidroxido de potasio (6 N solucion acuosa, 0,5 ml, 3,0 mmol). La mezcla se calento a 70 °C durante 2 horas y despues se enfrlo a TA. El pH de la solucion se ajusto a 6 con HCl acuoso (0,5 ml de 6 N). La mezcla se diluyo con acetato de etilo (20 ml), se extrajo y se lavo con agua (3 x 1 ml). Los extractos 20 organicos se secaron (MgSO4) despues se evaporaron al vaclo. El producto cristalizo mediante la concentracion del licor madre de acetato de etilo, se lavo con acetato de etilo frio (0,5 ml), y el solido de color blanco se seco para dar el compuesto del tltulo.
Ej.
Datos flsicos EM (m/z), RMN 1H
23A
f9co N_r\_(0 ^ °Me EM m/z 561,2 (M + 1)); RMN 1H (D4-MeOH, 400 MHz) 5 7,69-7,46 (m, 6H), 6,91 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,38 (s a, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (ap. t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,00-1,76 (m, 6H), 1,68 (a ap. d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,19-1,14 (m, 4H).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
23B
J0 /=v p EM m/z 547,2 (M + 1). RMN 1H (D4-MeOH, 400 MHz) 5 7,60-7,56 (m, 2H), 7,51 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34 (ap. t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,42 (ap. t, J = 3,6 Hz, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,94-1,72 (m, 6H), 1,56 (a ap. d, J = 15,1 Hz, 2H), 1,211,14 (m, 4H).
Ejemplo 24
Los siguientes ejemplos se preparan a partir de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1) y el correspondiente metilbenzoato fluoroado segun el procedimiento descrito para 5 la preparacion del ejemplo 23.
Ej.
Datos ffsicos EM (mlz), RMN 1H
24-1A
p3COJL OMe EM m/z 579,2 (M + 1)
24-1B
F3C0I zrvN^° EM m/z 565,3 (M + 1); RMN 1H (D4-MeOH, 400 MHz) 5 7,70-7,60 (m, 2H), 7,51 (ap. dt, J = 7,6, 0,9 Hz, 2H), 7,39 (ap. a d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,12 (s a, 2H), 3,58 (ap. t, J = 5,1 Hz, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,06 (ap. t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,00 (ap. t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,92-1,68 (m, 6H), 1,201,13 (m, 4H).
Ejemplo 25
Los siguientes ejemplos se preparan a partir de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (difluorometoxi)fenil)isoxazol, 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol, 10 y 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil )-5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)isoxazol, y el metilbenzoato fluorado correspondiente segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 23.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/zj, RMN 1H
25-1A
EM m/z 561,2 (M + 1),
25-1B
EM m/z 547,2 (M + 1)
25-2A
vrv^> / EM m/z 563,2 (M + 1)
25-2B
£T^Sf >^H EM m/z 549,2 (M + 1); RMN 1H (D4- MeOH, 400 MHz) 5 7. 87(dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (ap. dc, J = 12,0, 7,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,15 (s a, 2H), 3,54 (ap. t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,03 (ap. t, J = 4,3 Hz, 1H), 1,99 (ap. t, J = 4,5 Hz, 1H), 1,93-1,72 (m, 6H), 1,19-1,13 (m, 4H).
25-3A
^3 Me EM m/z 513,2 (M + 1),
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
25-3B
EM m/z 499,2 (M + 1),
25-4A
F^F f °Me EM m/z 531,2 (M + 1),
25-4B
f x F, tryy >^H EM m/z 517,2 (M + 1),
25-5A
^DMe EM m/z 545,2 (M + 1); RMN 1H (D4- MeOH, 400 MHz) 5 7,89 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (ap. dc, J = 11,3, 7,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 6,90 (t, J = 8,9, 1H), 4,29 (s a, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,47 (ap. t, J = 4,1 Hz, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,981,77 (m, 6H), 1,67 (a ap. d, J = 14,7 Hz, 2H), 1,21-1,15 (m, 4H).
25-5B
'*'9 IT0^ EM m/z 531,2 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
25-6A
Pl 0Me EM m/z 543,2 (M + 1)
25-6B
EM m/z 529,2 (M + 1)
Ejemplo 26
imagen95
Se preparo 4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3- 5 fluorobenzonitrilo (26-A) a partir de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (difluorometoxi)fenil)isoxazol y 3,4 difluorobenzonitrilo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 23.
5-ciclopropil-3-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-(((8-(2-fluoro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)oxi)metil)isoxazolo (26-B). Se disolvio 4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(difluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- 10 azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorobenzonitrilo (70 mg, 0,14 mmol) en N, N-dimetilacetamida (2 ml), se anadio azida de sodio (91 mg, 10 equiv., 1,40 mmol) y cloruro de amonio (75 mg, 10 equiv., 1,40 mmol), y la mezcla se agito a 120 °C durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (30 ml) y se lavo con salmuera (2 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se separaron, se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vaclo. El producto se purifico por masa HPLC de fase inversa dirigida a masa para dar 15 un solido de color blanco.
Ej.
Datos ffsicos EM (mlz), RMN 1H
26A
F2HC0 1 ^c^N^>CN EM m/z 510,2 (M + 1)
26B
C) \ F2HCCT''f:^ M /==\ i^NH Xv-ST0^" EM m/z 553,2 (M + 1)
Ejemplo 27
El Ejemplo 27 se prepare a partir del ejemplo 25-6B segun el procedimiento descrito anteriormente para la preparacion del ejemplo 5.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
27
EM m/z 528,2 (M + 1)
5
5
10
15
20
25
Ejemplo 28
imagen96
6-f3-ff5-ciclopropil-3-f2-ftrifluorometoxi)fenihisoxazol-4-il)metox0-8-azabiciclor3.2.11octan-8-il)benzord1isotiazol-3- carboxilato de metilo (28-1A). Un vial microondas se carge con 6 bromobenzo[d]isotiazol-3-carboxilato de metilo (WO07056582, 85 mg, 0,31 mmol), carbonato de cesio (220 mg, 0,68 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (13 mg, 0,014 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) (14 mg, mmol 0,028), y el xileno desgasificado (1,5 ml). La mezcla se desgasificd durante 10 minutos y despues se anadie 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1H) (115 mg, 0,28 mmol) en xileno (1 ml). El matraz de reaccien se evacue y se rellene con argen tres veces y despues se calente a 120 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccien se enfrie a ta, se diluye con acetato de etilo y se filtre a traves de un lecho de CELITE®, el filtrado se concentre, y se sometie a cromatografla en sllice utilizando gradiente lineal, 20-80 %, acetato de etilo en hexanos) para dar el ester deseado como un selido de color amarillo. EM m/z 600,2 (M + 1), 622,2. (M + 23).
Acido_______________6-(3-((5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-
il)benzo[d1isotiazol-3-carboxilico 28-1B). 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]isotiazol-3-carboxylato de metilo (37 mg, 0,062 mg) en una solucien de 3:2:1 THF- MeOH-H2O (1 ml) se trate con una solucien 6 N LiOH (85 pl, 0,49 mmol) a ta durante 12 horas. Despues de este tiempo, el organico se elimine al vaclo y el residuo se diluye con agua (1 ml.) y se enfrie en hielo. Se anadie 3 N NaOH gota a gota hasta que el pH 7. El selido que se separe se recolecte por filtracien, se lave con agua adicional y se sece al vaclo para proporcionar el acido 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]isotiazol-3-carboxllico como de selido de color blanco. RmN 1H (400 mHz, DmSo) 5 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,18 (s a, 1H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,42 (m, 1H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,80 (1,78 (m, 4H), 1,53 a 1,49 (m, 2H), 1,15 - 1,03 (m, 5H). EM m/z 586,2 (M + 1).
Los ejemplos 28-2 a ejemplos 28-26 se prepararon a partir de los intermedios de nortropina correspondientes segun los procedimientos descritos en el ejemplo 28-1.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
28-1B
jO o f3co /=\ VL RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,577,52 (m, 2H), 7,18 (s a, 1H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,42 (m, 1H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,80 (1,78 (m, 4H), 1,53-1,49 (m, 2H), 1,151,03 (m, 5H). EM m/z 586,2 (M + 1).
F3CO
28-2
imagen97
EM m/z 569,2 (M + 1)
28-3
imagen98
EM m/z 580,2 (M + 1)
28-4
imagen99
EM m/z 582,2 (M + 1); RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 12,41(s, 1H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,41 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H), 1,941,91 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 4H), 1,49 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,16-1,06 (m, 4H).
28-5
imagen100
EM m/z 582,2 (M + 1)
28-6
imagen101
EM m/z 529,2 (M + 1). RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 6,74 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,46 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,29-2,23 (m, 1H), 1,98-1,80 (m, 6H), 1,62 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,17-1,13 (m, 4H).
28-7
imagen102
EM m/z 569,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,68 (ap. dt, J = 7,9.
2.0 Hz, 1H), 7,61 (ap. dt, J = 8,0.
2.0 Hz, 1H), 7,48 (ap. t, J =8,0 Hz, 2H). 7,19 (ap. d, J =9,0 Hz, 2H), 6,78 (ap. d. J =9,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,04 (s a. 2H), 3,38 (ap. t, J =4,4 Hz, 1H), 2,272,21 (m, 1H), 2,04 (ap. dt, J = 11,6. 1,3 Hz, 2H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,551,48 (m, 4H), 1,10-1,04 (m, 6H).
imagen103
28-9
EM m/z 533,2/535,2 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37)
28-10
imagen104
EM m/z 535,2 (M + 1)
28-11
imagen105
Analisis elemental (C31H29F3N2O6): C 63,91, H 5,02, N 4,81; Encontrado: C 63,51, H 5,07, N 4,92. EM m/z 583,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH-d4, 400 MHz) 5 7,62 (ap. dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (ap. dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (ap. t, J =8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J =9,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J =9,2 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,67-3,62 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,31-2,27 (m, 1H) 2,08 (ap. dt, J = 14,6, 1,8 Hz, 2H), 2,001,74 (m, 6H), 1,15-1,08 (m, 4H).
28-12
28-13
imagen106
EM m/z 567,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,92 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,72 (ap. dt, J =7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (ap. t, J =7,6 Hz, 1H), 7,64-7,52 (m, 3H), 4,42 (s a, 4H), 3,78 (t, J =4,7 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,48 (ap. d, J = 15,6 Hz, 2H), 2,332,29 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 4H), 2,08 (ap. dd, J =10,4, 5,1 Hz, 2H), 1,22-1,16 (m, 4H).
EM m/z 585,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 7,92 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H) 7,60-7,52 (m, 2H), 7,45 (ap. t, J 8,5 Hz, 2H), 7,38 (dd, J =8,8, 1,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,38 (s a, 2H), 3,58 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,08 (ap. dt, J = 14,6, 1,8 Hz, 2H), 2,10-1,85 (m, 6H), 1,18-1,12 (m, 4H).
28-14
imagen107
EM m/z 569,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,82 (s a, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62-7,43 (m, 6H), 4,434,38 (s a, 4H), 3,68 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,38-2,29 (m, 3H), 2,21-2,10 (m, 2H), 2,08 (ap. d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,00 (ap. dd, J = 10,2, 4,9 Hz, 2H), 1,19-1,14 (m, 4H).
28-15
imagen108
28-16
28-17
imagen109
EM m/z 580,2 (M + 1)
28-18
imagen110
EM m/z 570,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,92 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,54 (ap. t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (ap. d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,28 (s a, 2H), 3,44 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 6H), 1,70 (ap. d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,201,13 (m, 4H).
imagen111
28-19
28-20
imagen112
EM m/z 553,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,88-7,83 (m, 2H), 7,707,63 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (ap. d, J =7,8 Hz, 1H), 7,42 (ap. d, J =7,8 Hz. 1H), 4,52 (s a, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,62 (t J =4,4 Hz, 1H), 2,38-2,30 (m, 3H), 2,182,10 (m, 4H), 1,97 (ap. dd, J = 10,0 5,1 Hz, 2H), 1,18-1,10 (m, 4H).
28-21
imagen113
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,637,57 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 1H), 6,946,92 (m, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,37 (s a 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,99-1,93 (m 4H), 1,63 (s a, 1H), 1,60 (s a, 1H), 1,301,08 (m, 4H), 1,13-1,08 (m, 2H), 0,880,83 (m, 2H). EM m/z 570,2 (M + 1).
Datos ffsicos EM (m/z;, RMN 1H
28-22
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 6,8 y 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,01 (s a, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,22 (s a, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 1,861,76 (m, 7H), 1,57 (s a, 1H), 1,53 (s a, 1H), 1,14-1,06 (m, 5H), 0,88-0,84 (m, 2H), 068-0,64 (m, 2H). EM m/z 542,2 (M + 1).
28-23
jlj fy_ ° F3co^r >=\ \l RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,11 (d, Jh-f = 14,8 Hz, 1H), 7,70 (d, Jh-f = 8,4 Hz, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,657,62 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,20 (s a, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,34-2,32 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,79-1,77 (m, 5H), 1,66 (s a, 1H), 1,62 (s a, 1H), 1,14-1,11 (m, 2H), 1,08-1,07 (m, 2H). EM m/z 604,2 (M + 1).
°H
28-24
EM m/z 569,2 (M + 1)
28-25
fcoJO Q F3C° OH CTx°'a' yN RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,337,30 (m, 2H), 6,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,36 (s a, 1H), 4,24 (s a, 2H), 4,10 (s a, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,082,03 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 6H), 1,521,48 (m, 2H), 1,18-1,14 (m, 2H), 1,061,01 (m, 2H). EM m/z 583,2 (M + 1).
28-26
FCJU _ 9 F3° RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,17 (s a, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 2,12-2,07 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 6H), 1,62-1,59 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 2H), 1,12-1,01 (m, 2H). EM m/z 567,2 (M + 1).
Ejemplo 29
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de los intermedios correspondientes de azabiciclo[3.2.1]octano y los derivados correspondientes de benzotiazol siguiendo los procedimientos analogos descritos en el Ejemplo 1.
Ej.
29-1
imagen114
EM m/z 524,3 (M + 1);RMN 1H (400 MHz CDCI3) 5 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 11,1, 1,5 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,38 (2H), 3,70 (m, 1H), 2,25 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,96-1,77 (m, 7H), 1,68 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,00 (m, 2H); EM m/z 524,3 (M + 1)
29-2
imagen115
EM m/z 538,3 (M + 1); RMN 1H
29-3
imagen116
EM m/z 512,3 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 11,2, 1,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,24 (m, 4H), 2,101,93 (m, 7H), 1,87-1,78 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,02 (m, 2H); EM m/z 512,3 (M + 1)
29-4
imagen117
EM m/z 524,2 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 11,2, 1,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,69 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,97 (m 2H), 1,12 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 0,54 (m, 2H) 0,44 (m, 2H); EM m/z 524,2 (M + 1)
29-5
imagen118
EM m/z 580,3 (M + 1); RMN 1H (400 MHz CDCI3) 5 8,13 (s, 1H), 7,75 (m, J = 11,1 Hz 1H), 4,43 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,69 (m, 1H) 3,18 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 7H), 1,26 (s, 3H), 1,17 (m, 1H), 1,13 (m, 5H), 1,04 (m, 5H); EM m/z 580,2 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
29-6
o vV' tr°^$ " t RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,12 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 7,76 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 4,44 (bs 1H), 434-4,26 (m, 2H), 3,68 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,26-2,21 (m, 2H), 2,10-2,08 (m, 2H) 2,04-1,91 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 4H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,62-1,59 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 4H), 1,13-1,09 (m, 3H), 1,03-1,00 (m, 3), 0,49-0,47 (m, 1H), 0,28-0,12 (m, 2H). EM mlz 552.2 (M + 1)
29-7
o xL ^~vn'<sxxAoh “Y EM m/z 538,2 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,17 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 11,6, 1,2 Hz, 1H), 4,38-4,35 (m, 4H), 3,72 (s a, 1H), 2,33-1,86 (m, 14H), 1,65-1,61 (m, 1H), 1,541,48 (m, 1H,) 1,26-1,18 (m, 1H), 1,04-1,00 (m, 6H), 0,63-0,57 (m, 1H), 0,11-0,07 (m, 1H).EM m/z 538,2 (M + 1).
Ejemplo 30
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los intermedios de nortropina correspondientes segun los procedimientos descritos anteriormente para la preparacion del ejemplo 1, ejemplo 2 o Ejemplo 18.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-1
ic°"Y EM m/z 534,2 (M + 1); RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 7,43-7,29 (m, 4H), 4,37-4,23 (m, 4H), 3,56 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,05-1,79 (m, 8H), 1,20-1,06 (m, 4H).
30-2
"X NiT'0'V EM m/z 460,3 (M + 1); RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,45 (s a, 1H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 4H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,45 (s a, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,47 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,921,78 (m, 6H), 1,66 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 1,21-1,04 (m, 4H).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-3
EM m/z 475,3 (M + 1);
30-4
rf^ 0 x ^*NXXj0H "h^°^ EM m/z 516,1 (M + 1)
30-5
fT^ 0 "br°^ " X EM m/z 546,1 (M + 1); RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 7,42-7,28 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 4,54 (s a, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,49 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,38-2,28 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,88-1,68 (m, 8H), 1,24-1,05 (m, 4H).
30-6
F fl^l ° i 0H EM m/z 520,1 (M + 1); RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 12,71 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86-7,78 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,31 (s a, 2H), 3,73 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,141,91 (m, 8H), 1,16-1,03 (m, 4H).
30-7
F ffi 0 X ^r^N^Xj0H ■in>^ T EM m/z 550,1 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-8
fy^ 0 I ^rvN^SX^°H •0^? "T EM m/z 550,1 (M + 1)
30-9
N 0H EM m/z 464,2 (M + 1); RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 12,46 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,53 (s a, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,68-3,64 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,08-1,82 (m, 8H), 1,14-1,04 (m, 4H).
30-10
X O YY1* zyz \=/V° l_L_ EM m/z 479,1 (M + 1)
EM (m/z), RMN 1H
30-11
°yZ t \=(V° LL EM m/z 564,1 (M + 1); RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 12,76 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,50 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 4H), 1,71 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,19-1,07 (m, 4H).
30-12
-'9' y-? Nb4 0 EM m/z 478,1 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-13
EM m/z 493,1 (M + 1)
30-14
'I' ^cvn^SX^oh nt EM m/z 560,2 (M + 1); RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 12,70 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (d, 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,18 (s a, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,362,29 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 4H), 1,74 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,15-1,06 (m, 4H).
EM (m/z), RMN 1H
30-15
EM m/z 474,2 (M + 1)
30-16
X O zr o wv° EM m/z 489,2 (M + 1); RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,52 (s a, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,42 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,36-2,29 (m, 4H), 2,04 (s, 6H), 1,83-1,65 (m, 8H), 1,16-1,06 (m, 4H).
30-17
rf^i 0 a'iF ^Hsxr°H ir°^ T EM m/z 584,1,586,1 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-18
CI"X F Ntc°' 'v N 0H EM m/z 498,1,500,1 (M + 1, patron de isotopos Cl35/Cl37); RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,41 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,647,60 (m, 1H), 7,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,42 (s a, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,47-3,42 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 6H), 1,58 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,20-1,07 (m, 4H).
30-19
jCl n=/ EM m/z 513,2, 515,2 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37)
30-20
0 01 1 "T EM m/z 566,2, 568,1 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37) RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,68 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65-7,64 (m, 1H), 7,597,54 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,52 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,00-1,78 (m, 6H), 1,70 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 1,171,06 (m, 4H).
30-21
01 1 n^T0/V EM m/z 480,1,482,1 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37)
30-22
ci^? >H EM m/z 495,1,497,1 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-23
0 vl ^HsY/°h -Y EM m/z 560,2 (M + 1)
30-24
V? £r° v EM m/z 486,2 (M + 1); RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 12,44 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 (s a, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,46 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 7H), 1,63 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,16-1,06 (m, 4H), 0,900,83 (m, 2H), 0,69-0,65 (m, 2H).
30-25
°Y° \=(V0 LL EM m/z 496,2 (M + 1)
30-26
F^F W^° h£jC°^v n oh EM m/z 496,3 (M + 1)
30-27
*hr^ )~oh ° EM m/z 512,2 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-28
F3coV 0Me EM m/z 614,2 (M + 1); RMN 1H (DMSO- da, 400 MHz) 5 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,56-7,52 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,26 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,59 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,04 (ap. dt, J = 14,0, 4,1 Hz, 2H), 1,87-1,81 (m, 4H), 1,77 (ap. d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,18-1,12 (m, 4H).
30-29
(f^i ° Fj00 I °H tyv'Sf ■'Y EM m/z 600,2 (M + 1); RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 3H), 7,46-7,42 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,18 (s ancho, 2H), 3,44 (t, J =4,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,95 (ap. dt, J = 13,8, 4,0 Hz, 2H), 1,78-1,72 (m, 4H), 1,63 (d, J =14,2, 2H), 1,09-1,04 (m, 4H).
30-30
EM m/z 598,1 (M + 1)
30-31
EM m/z 584,2 (M + 1)
30-32
'V' "' t EM m/z 566,1 (M + 1); RMN 1H (DMSO- dg, 400 MHz) 5 8,21 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,65 (ap. c, J =7,2 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,24 (s a, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,54 (t, J =4,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,38-2,36 (m, 1H), 1,97 (ap. dt, J = 14,2, 4,0 Hz, 2H), 1,83-1,74 (m, 4H), 1,72 (ap. d, J =14,6, 2H), 1,08-1,05 (m, 4H).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-33
0 ic^ ""V EM m/z 552,2 (M + 1); RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 12,50 (s a, 1H, OH), 8,19 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,22 (s a, 2H), 3,48 (t, J =4,0 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,35-2,33 (m, 1H), 1,99 (ap. dt, J = 14,2, 4,0 Hz, 2H), 1,88-1,77 (m, 4H), 1,74 (ap. d, J = 14,6 Hz, 2H), 1,18-1,09 (m, 4H).
30-34
fT^ 0 FI ^?n^Xj0H EM m/z 534,2 (M + 1)
30-35
F [f^S ° •sW^ “V EM m/z 534,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,81-7,74 (m, 4H), 7,22 (ap. t, J =8,2 Hz, 2H), 4,46 (s a, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,75 (t, J =4,0 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,29-1,98 (m, 7H), 1,95 (ap. d, J =14,4 Hz, 2H), 1,16-1,12 (m, 4H).
30-36
(f^l 0 HsC x ■K? “V EM m/z 530,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 4H), 4,28 (s a, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,58 (t, J =3,8 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,01 (ap. dt, J = 14,2,4,0 Hz, 2H), 2,06-1,87 (m, 4H), 1,82 (ap. d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,09-1,07 (m, 4H).
30-37
*V ^V"^’X5a“ •gy^Sf >Ar EM m/z 544,2 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos
EM (m/z), RMN 1H
30-38
30-39
30-40
imagen119
EM m/z 552,2 (M + 1)
EM m/z 678,1/680,1 (M + 1, patron de isotopos Br79/Br81).
EM m/z 664,1/666,1 (M + 1, patron de isotopos Br79/Br81).; RMN 1H (MeOH-d4, 400 MHz) 5 8,23 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,19 (s ancho, 2H), 3,54 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 1,99 (ap. dt, J =14,0, 4,0 Hz, 2H), 1,90-1,84 (m, 4H), 1,73 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,18-1,07 (m, 4H).
imagen120
30-41
30-42
imagen121
EM m/z 571,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,62 (dt, J =8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1H),7,49 (ap. t, J =7,2 Hz, 2H), 6,91 (s a, 1H) 4,48 (s a, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,54 (t, J =4,2 Hz, 1H), 2,28-2,26 (m, 1H), 1,941,72 (m, 6H), 1,69 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,07-1,00 (m, 4H).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-43
[f^l co2h N=( EM m/z 555,2 (M + 1)
30-44
FsC0 X EM m/z 544,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 8,00 (d, J =9,1 Hz, 1H), 7,63 (ap. dt, J =8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (ap. t, J =8,0 Hz, 2H), 6,42 (d, J =9,1 Hz, 1H), 4,45 (s a, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,50 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,28-2,23 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 4H), 1,81 (ap. dd, J =8,8, 4,8 Hz, 2H), 1,70 (d, J =14,4 Hz, 2H), 1,18-1,13 (m, 4H).
30-45
F3C ^^NH^~C°2H EM m/z 528,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,98 (d, J =9,1 Hz, 1H), 7,86 (ap. dd, J =7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (ap. t, J =7,2 Hz, 1H), 7,72 (ap. t, J =7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J =7,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J =9,2 Hz, 1H), 4,46 (s a, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,46 (t, J =4,8 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,981,88 (m, 4H), 1,82 (ap. dd, J =8,8, 4,8 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,18-1,14 (m, 4H).
30-46
jQ n=< *CC0/v EM m/z 474,2 (M + 1)
30-47
.0. nX T ^cvN_HLr00zH ,£r*y EM m/z 496,2 (M + 1)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-48
jQ N=/ X //~C°2H EM m/z 478,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 8,00 (d, J =9,2 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,33 (ap. dt, J =7,6, 1.2 Hz, 1H), 7,29 (ap. dt, J =8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J =9,2 Hz, 1H), 4,47 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,54 (t, J =4,8 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 4H), 1,81 (ap. dd, J =8,8, 5.2 Hz, 2H), 1,72 (d, J =14,4 Hz, 2H), 1,18-1,10 (m, 4H).
30-49
JX EM m/z 488,2 (M + 1)
30-50
Xp N=< T /rvNXi C0,H EM m/z 478,2 (M + 1)
30-51
1F c°2H EM m/z 492,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,94 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 14,4, 6,8, 6,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J =7,6 Hz, 1H), 6,97 (ap. t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J =8,8 Hz, 1H), 4,36 (s a, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,36 (t, J =4,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,87-1,71 (m, 6H), 1,61 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,09-1,04 (m, 4H).
30-52
Cl X^F EM m/z 512,2/514,2 (M + 1, patron de isotopos CI35/CI37)
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-53
JL J N=/ CO,H FsC0 JC i'ir*y EM m/z 580,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J =9,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J =8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,41 (ap. t, J =7,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J =9,0 Hz, 1H), 4,78 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,62 (ap. t, J =4,0 Hz, 1H), 2,26-2,21 (m, 1H), 2,161,93 (m, 8H), 1,16-1,11 (m, 4H).
30-54
_ ,-Xj ,N=f>C0!H ,ir«y EM m/z 564,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 8,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J =9,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J =8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (ap. t, J =7,2 Hz, 2H), 7,74-7,63 (m, 2H), 7,46 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J =9,0 Hz, 1H), 4,78 (s a, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,59 (ap. t, J =4,0 Hz, 1H), 2,29-2,23 (m, 1H), 2,19-1,94 (m, 8H), 1,18-1,12 (m, 4H).
30-55
JiJ N=/ \ f3co m__/ -T EM m/z 580,2 (M + 1)
30-56
|| j N^N F3C0 ^co2h EM m/z 581,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 8,50 (s, 1H), 8,20-8,14 (m, 3H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,42 (ap. t, J =6,4 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H, parcialmente oscurecido por agua en MeOH-d4), 4,31 (s, 2H), 3,61 (ap. t, J =4,0 Hz, 1H), 2,30-1,90 (m, 7H), 1,791,71 (m, 2H), 1,10-1,04 (m, 4H).
30-57
co2h IX nX F»cXf Nir°^X EM m/z 528,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (ap. t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (ap. t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (ap. d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,60 (s a, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,58 (ap. t, J =4,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,08 (ap. d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,02-1,95 (m, 4H), 1,84 (ap. d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,18-1,13 (m, 4H).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-58
Jj"^] n^co2h FiC0 i EM m/z 583,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 7,64 (ap. dt, J = 7,6, 1.5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (ap. d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (ap. t, J =6,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,78 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,62 (ap. t, J =4,0 Hz, 1H), 2,382,30 (m, 1H), 2,18-1,96 (m, 6H), 1,92 (ap. d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,18-1,14 (m, 4H).
30-59
r> f'fy FsC0 I V. blo^sf 0 0H EM m/z 570,2 (M + 1); RMN 1H (MeOH- d4, 400 MHz) 5 8,10 (s a, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,52 (ap. t, J =7,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,42 (s a, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,51 (ap. t, J =4,4 Hz, 1H), 2,34-2,28 (m, 1H), 2,08 (ap. d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,06-1,94 (m, 4H), 1,78 (ap. d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,22-1,16 (m, 4H).
30-60
r nnJL^J L, F3CO V. Nbr°^ °^0H EM m/z 570,2 (M + 1)
30-61
F fl^l ° X F ^r^N^SXj 0H ■O^ST RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,8 y 2,0 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,026,92 (m, 2H), 4,36 (d, J = 1,2 2H), 4,30 (s a, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 3H), 2,02-1,98 (m, 4H), 1,85 (s a, 1H), 1,79 (s a, 1H), 1,25 (s a, 1H), 1,221,20 (m, 2H), 1,13- 1,09 (m, 2H). EM m/z 538,1 (M + 1)
30-62
F fix 0 I F °H RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,00 (s a, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,01-6,92 (m, 2H), 4,36 (s a, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 2,17-2,15 (m, 3H), 1,98-1,96 (m, 4H), 1,82 (s a, 1H), 1,78 (s a, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,21-1,20 (m, 2H), 1,121,09 (m, 2H). EM m/z 538,1 (M + 1).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-63
JL 0 (X ,1/™ I N EM m/z 482,2 (M + 1).
30-64
0 i f ^vN^sxy^°H iVv^Sf n_v 0~l V OMe RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 4,38 (s a, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 3H), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,81 (s a, 1H), 1,78 (s a, 1H), 1,241,20 (m, 2H), 1,14- 1,09 (m, 2H). EM m/z 568,2 (M + 1).
30-65
OC .-O'1" tiryv EM m/z 482,2 (M + 1).
30-66
rrF A XI -cvnAn VH Nb4^°^V 0 RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 7,67-7,60 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,41 (s a, 2H), 4,37 (s a, 2H), 3,51 (s a, 1H), 2,37-2,30 (m, 4H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 6H), 1,63 (s a, 1H), 1,59 (s a, 1H), 1,16 -1,11 (m, 2H), 1,09-1,05 (m, 2H). EM m/z 497,2 (M + 1).
30-67
0 I F Xx n t &J( V OMe RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,497,43 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 4,37 (s a, 2H), 4,34 (s a, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 3H), 1,98-1,90 (m, 5H), 1,80 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 1,24-1,20 (m, 2H), 1,13- 1,08 (m, 2H). EM m/z 550,2 (M + 1).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-68
Xs ^tvnAnVh b-T^V 0 EM m/z 479,2 (M + 1).
30-69
0 Q-, XT*” 1 ^~'r?N N VTyV RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,2 y 2,4 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 7,6 y 2,0 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6 y 1,2 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,36 (s a, 3H), 3,51 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 5H), 1,75 (s a, 1H), 1,71 (s a, 1H), 1,24-1,20 (m, 2H), 1,12- 1,07 (m, 2H). EM m/z 464,2 (M + 1).
30-70
fT^l 0 ci^Aci N^rsY^^0H ^0^XJ RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,32 (s a, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 4,27 (s a, 4H), 3,52 (m, 1H), 2,112,09 (m, 3H), 1,99-1,94 (m, 5H), 1,80 (s a, 1H), 1,76 (s a, 1H), 1,27-1,24 (m, 2H), 1,14- 1,11 (m, 2H). EM m/z 570,1 y 572,1 (M + 1).
30-71
fX^i 0 ■x^r^ 0-4 V OMe RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,36 -7,32 (m, 1H), 4,33 (s a, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 2,132,04 (m, 3H), 1,96-1,89 (m, 5H), 1,78 (s a, 1H), 1,75 (s a, 1H), 1,27-1,24 (m, 2H), 1,15- 1,10 (m, 2H). EM m/z 600,1 y 602,1 (M + 1).
30-72
0 „JX .Ijr1'" NCco/y RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,25 (s a, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 5H), 1,73 (s a, 1H), 1,69 (s a, 1H), 1,27-1,24 (m, 2H), 1,14-1,09 (m, 2H). EM m/z 514,2 y 5,16 (M + 1).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
30-73
0 n rXoH p3C I irfy EM m/z 515,2 (M+1)
30-74
0, 'y-'OH jQ xi EM m/z 536,2 (M + 1)
30-75
ff^l OH hcoi NtTo/y RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,75 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,03 9 s a, 1H), 3,44 (s a, 1H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 8H), 1,63 (s a, 1H), 1,60 (s a, 1H), 1,24-1,18 (m, 2H), 1,11 91,06 (m, 2H). EM m/z 536,1 (M + 1)
30-76
JO jyr I ^"^r>N 5 0 *Xco/y EM m/z 520,1 (M + 1)
imagen122
6-f3-ff5-ciclopropil-3-f2-ftrifluorometoxi)fenihisoxazol-4-il)metoxn-8-azabiciclor3.2.11octan-8-il)imidazon.2-b1piridazin- 2-carboxilato de etilo (31-1a). A una suspensidn de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo disponible en 5 el mercado (Il Farmaco, 1997, 52. 4. 213) (66 mg. 0,255 mmol) en NMP (2.5 ml) se le anadid 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1) (120 mg. 0,29 mmol) y
fluoruro de potasio (51 mg. 0,88 mmol). La mezcla se calentd a 200 °C durante 30 minutos bajo irradiacidn de microondas. La mezcla se vertid en agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto 10 en auto se purificd utilizando HPLC de fase inversa dirigida a masa con gradiente de 40 a 60 % de acetonitrilo/agua con 0,05 % TFA como modificador para producir 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo como la sal de TfA. RMN 1H (400 MHz. CDCla) 5 8,17 (s. 1H). 7,67 (d. J = 10,0 Hz. 1H). 7,54 (dd. J = 7.6 y 2.0 Hz 1H,), 7,51 (dd. J =7.6 y 0.8 Hz 1H,), 7,407,37 (m. 2H). 6,72 (d. J = 10,0 Hz. 1H). 4,43 (c. J = 7.2 Hz. 4H). 4,32 (s a. 2H). 4,28 (s a. 2H). 3,48 (m. 1H). 2,14 a 15 2,07 (m. 1H). 2,05-1,86 (m. 6H). 1,69 (s a. 1H). 1,65 (s a. 1H). 1,42 (t. J = 7.2 Hz. 3H). 1,25-1,20 (m. 2H). 1,13-1,08
(m. 2H). EM m/z 598,2 (M +1).
acido 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)imidazo[1,2- b]piridazin-2-carboxllico (31-1B) se prepard a partir de 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo (31-A) utilizando los 20 procedimientos analogos descritos para el ejemplo 1b. EM m/z 570,1 (M +1).
Los ejemplos 31-2, 31-6 se prepararon a traves de los intermedios de nortropina correspondiente segun los procedimientos descritos en el ejemplo 31-1.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
31-1
O ip) fXJr^oH FlC0 X ^rvN>N EM m/z 570,1 (M+1).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
31-2
0 in rt^°H RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,19 (s, 1H), 7,817,79 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 1H), 6,80 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,31 (s a, 2H), 4,19 (s a, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,991,89 (m, 6H), 1,72 (s a, 1H), 1,69 (s a, 1H), 1,261,22 (m, 2H), 1,14-1,09 (m, 2H). EM m/z 554,2 (M + 1).
31-3
0 _ ,N JJ v-v fl 1 V 0H FsC0 I ^cv>N EM m/z 570,2 (M+1)
31-4
t I z o fO LL EM m/z 554,2 (M + 1)
31-5
nVo^ n'nJyO 0 0H EM m/z 522,2 (M + 1) RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,25 (s, 1H), 7,80 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,30 (ap. bs, 4H), 3,46 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,75-1,71 (m, 4H), 1,56 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,151,05 (m, 4H).
31-6
ff^l NbV°^Sf N"^v° OH EM m/z 518,2 (M + 1)
imagen123
7-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)imidazo[1.2-a]piridin-3- carboxilato de etilo (32-1A). Un recipiente hermetico se cargd con etil-7 bromoimidazo[1.2-a]piridin-3-carboxilato 5 (67 mg. 0.25 mmol). 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (I-1H)
carbonato de cesio (122 mg. 0.38 mmol). 1.4-dioxano (2 ml). La mezcla se desgasificd (argdn burbuja. 10 min) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (11 mg. 0.012 mmol). se anadid 4.5-bis (difenilfosfino)-9.9-dimetilxanteno (14 mg. 0.025 mmol). El matraz de reaccidn se evacud y se rellend con Ar tres veces consecutivas. y despues se calentd a 120 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccidn se enfrid a TA. se diluyd con acetato de etilo (8 ml) y se filtrd a 10 traves de un lecho de CELITE®. el filtrado se lavd con agua (7 ml). se secd sobre sulfato de magnesio. se concentrd y se sometid a cromatografla sobre sllice utilizando gradiente lineal. 0-100 %. acetato de etilo en hexano) para dar el producto deseado como un sdlido ceroso.
Acido____7-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)imidazo[1.2-
a1piridin-3-carboxilico (32-1). El ester etllico (32-A) se disolvid en THF (1 ml). EtOH (1 ml) y se tratd con KOH 15 solucidn (1 N. 0.6 ml. 0.6 mmol) y se calentd a 65 °C durante 1 hora seguido de un enfriamiento a TA y el ajuste del pH con HCl (1 N. 0.6 ml. 0.6 mmol) hasta un pH de 5. En este momento la mezcla de reaccidn se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml) y los extractos organicos se secaron con sulfato de magnesio. concentraron al vaclo. Y el residuo se purificd mediante cromatografla de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua que se modificd con TFA (0.5 %) para dar el sdlido deseado como TFA-sal.
20 El ejemplo 32-2 se prepard a partir del intermedio de nortropina correspondiente segun los procedimientos descritos para el 32-1.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
32-1
J ° FsC0 ^ ^ j[^0H EM m/z 569.2 (M + 1); RMN 1H (DMSO-d6. 400 MHz) 5 9.00 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 8.44 (s. 1H). 7.72-7.62 (m. 2H). 7.58-7.52 (m. 2H). 7.17 (d. J = 8.0 Hz. 1 H). 6.74 (s. 1H). 4.35 (ap. s. 4H). 3.543.39 (m. 1H). 2.39-2.31 (m. 1H). 1.85-1.82 (m. 6H). 1.68 (d. J = 14.4 Hz. 2H). 1.19-1.04 (m. 4H).
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
32-2
if^l EM m/z 569,2 (M + 1)) RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 11,89 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 4H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,46 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,37-2,29 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 6H), 1,62-1,58 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,16-1,05 (m, 4H).
Ejemplo 33
Los siguientes ejemplos se prepararon segun los procedimientos descritos en Kittelmann, M, Adv. Sintetizador. Catal. 2003,345, 825 a 829.
Ej.
Datos ffsicos EM (m/z), RMN 1H
33-1
c 0 F\ Vl JK 0^' OH N \\ .0«... / \ 1 j f3c^t s °H0 OH "hr1 0 \ EM m/z 764,3 (M + 1); EM m/z 764,3 (M + 1); RMN 1H (DMSO d6, 600 MHz); 5 12,87 (s a, 1H), 8,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,91 (ap. t, J =8,0 Hz, 1H), 7,76 (ap. t, J =8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J =9,3 Hz, 1H), 7,61(d, J =8,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,25 (s, 4H), 3,83 (d, J =8,7 Hz, 1H), 3,52 (ap. t, J =4,0 Hz, 1H), 3,43-3,31 (m, 4H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,96 (dt, J = 14,0, 4,0 Hz, 2H), 1,85-1,73 (m, 6H), 1,18-1,04 (m, 4H).
33-2
r O F\ \\ K 0H 1 J Ly^0H F3CO"N^ o -V_r S °H0 OH N/jp °\ EM m/z 780,2 (M + 1);
33-3
f3co -<(_/ O../“Vs o A ° HO bH EM m/z 706,3 (M + 1);
5
10
15
20
25
Description del ensayo
Ensayo de interaction de co-activadores de GST-FXR LBD humano. El ensayo FXR HTRF es un ensayo bioqulmico para medir la interaction entre FXR y una protelna coactivadora (SRC1). La interaction inducida por ligando con una protelna coactivadora es un paso crltico en la activation transcripcional de FXR. Por lo tanto, este es un ensayo disenado para medir la actividad de agonistas FXR de los compuestos.
Se adquirio (Invitrogen) el dominio fijador de ligandos de Receptores X Fernesoides Humanos Recombinantes (FXR) (aminoacidos 193-472) fusionado con protelna purificada de glutation S-transferasa (GST) (GST-FXR LBD). La interaction ligando-dependiente entre GST-FXR LBD y un peptido derivado del coactivador-1 receptor de esteroides (SRC-1) fue supervisada por Transferencia de Energla de Resonancia de Fluorescencia (FRET por su sigla en ingles). GST-FXR LBD se mezclo con un peptido SRC-1 biotina- rotulado (secuencia: Biotina CPSSHSSLTERHKILHRLLQEG-SPS-CONH2, Peptido estadounidense) en tampon de ensayo (50 mM tris-HCl, pH 7,4, 50 mM NaCl, 1 mM TCEP y albumina de suero bovino al 2 %) y sembrado en 384 placas Proxi negras (Greiner Bio-One). Los compuestos de ensayo (en solucion DMSO) y reactivos de deteccion anticuerpo rotulado anti-GST- Criptato y conjugado de Streptavidin-XL665; CisBio) se agregaron en tampon de ensayo conteniendo 50 mM KF. Las placas se incubaron a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2,5 horas antes de la lectura en un Envision (PerkinElmer) a 665 nm y 590 nm. Los resultados del ensayo HTRF se calcula a partir de la tasa 665 nm /590 nm (tasa = (A665nm/A590nm) x 104) y se expresaron en Delta F% = (muestra de relation - relation de posibilidad negativa)/relacion de posibilidad negativa x 100.
Un control negativo (sin estreptavidin-XL665) se realizo con cada ensayo y represento a la fluorescencia de fondo. Un agonista FXR de referencia, GW4064, se incluyo en cada experimento como control positivo. La eficacia de cada compuesto de ensayo se comparo con la de GW4064. En cada concentration, la actividad relativa del compuesto de prueba se expreso como porcentaje de respuesta = (Rmuestra-RDMSo)/(Rpositiva-RDMSo), donde Rmuestra es la respuesta HTRF (expresada en % Delta F) para el compuesto de ensayo, Rpositiva es la respuesta maxima para GW4064 a concentraciones de saturation, y Rdmso es la respuesta para el control DMSO. Los valores de EC50 se calcularon utilizando GraphPad Prism (Software GraphPad) utilizando ajuste de la curva de regresion no lineal (log (agonista) vs respuesta - pendiente variable (cuatro parametros)).
La Tabla 1 resume Los valores EC50 para los compuestos de la invention en ensayo de interaction de co- activadores GST-FXR LBD humano.
Ejemplo
Ensayo de interaction de Co- activadores FXR (EC50, uM) Ejemplo Ensayo de interaction de Co- activadores FXR (EC50, uM)
1-1A
0,014 24-1B 0,008
1-1B
0,00019 25-1A 0,028
1-2A
0,028 25-1B 0,003
1-2B
0,00025 25-2A 0,42
2-1B
0,00017 25-2B 0,005
2-2B
0,003 25-3A 0,08
3A
0,020 25-3B 0,0009
3B
0,00074 25-4A 0,04
4
0,022 25-4B 0,002
5-1
0,0076 25-5A 0,28
5-2
0,0038 25-5B 0,001
5-3
0,020 25-6A 0,009
6-1A
0,063 25-6B 0,003
Ejemplo
Ensayo de interaccion de Co- activadores FXR (EC50, uM) Ejemplo Ensayo de interaccion de Co- activadores FXR (EC50, uM)
6-1B
0,00067 26B 0,0003
6-2A
0,051 27 0,002
6-2B
0,00036 28-1B 0,0006
6-3a
0,012 28-2 0,016
6-3B
0,00027 28-3 0,0008
6-4
0,00018 28-4 0,002
6-5A
0,0038 28-5 0,006
6-5B
0,0056 28-6 0,0017
6-6A
0,014 28-7 0,021
6-6B
0,0003 28-8 0,0104
6-7A
0,014 28-9 0,0003
6-7B
0,00058 28-10 0,0009
7B
0,016 28-11 0,0013
8-1
0,004 28-12 0,0028
8-2
0,0024 28-13 0,0074
8-3
0,018 28-14 0,0046
8-4
0,0089 28-15 0,0034
8-5B
0,11 28-16 0,063
8-6B
0,10 28-17 0,0098
8-7B
0,13 28-18 0,0082
9-1
0,005 28-19 0,0015
9-2
0,011 28-20 0,0012
10B
0,098 28-21 0,0022
11
0,030 28-22 0,0002
01,12
0,025 28-23 0,0005
02,12
0,040 28-24 0,024
03,12
0,04 28-25 0,0011
13-1B
0,0013 28-26 0,0012
Ejemplo
Ensayo de interaccion de Co- activadores FXR (EC50, uM) Ejemplo Ensayo de interaccion de Co- activadores FXR (EC50, uM)
13-2B
0,00053 29-1 0,014
13-3B
0,00067 29-2 0,008
14
0,035 29-3 0,011
15-1B
0,0006 29-4 0,011
15-2
0,0005 29-5 0,006
15-3
0,017 29-6 0,002
15-4
0,0008 29-7 0,005
16-1
0,0006 30-1 0,0003
16-2
0,0004 30-2 0,010
16-3
0,0012 30-3 0,015
16-4
0,009 30-4 0,0007
17A
0,032 30-5 0,0004
17B
0,005 30-6 0,042
18-1
0,009 30-7 0,018
18-2B
0,007 30-8 0,021
18-3A
0,008 30-9 0,34
18-3B
0,004 30-10 0,48
18-4A
0,02 30-11 0,0003
18-4B
0,01 30-12 0,005
18-5A
0,02 30-13 0,006
18-5B
0,003 30-14 0,0012
18-6A
0,05 30-15 0,009
18-6B
0,005 30-16 0,024
18-7A
0,018 30-17 0,0007
18-7B
0,002 30-18 0,006
18-8B
0,009 30-19 0,023
19-1A
0,18 30-20 0,00074
19-1B
0,04 30-21 0,003
Ejemplo
Ensayo de interaccion de Co- activadores FXR (EC50, uM) Ejemplo Ensayo de interaccion de Co- activadores FXR (EC50, uM)
19-2A
0,08 30-22 0,019
19-2B
0,02 30-23 0,0004
19-3A
0,09 30-24 0,004
19-3B
0,01 30-25 0,003
19-4A
0,07 30-26 0,007
19-4B
0,005 30-27 0,007
19-5A
0,20 30-28 0,012
19-5B
0,009 30-29 0,0005
19-6A
0,05 30-30 0,120
19-6B
0,007 30-31 0,007
19-7A
0,01 30-32 0,149
19-7B
0,003 30-33 0,0007
20A
0,17 30-34 0,0018
20B
0,33 30-35 0,046
21-1A
0,30 30-36 0,0011
21-1B
0,26 30-37 0,14
21-2A
0,12 30-38 0,0018
21-2B
0,01 30-39 0,036
21-3A
0,18 30-40 0,0007
21-3B
0,009 30-41 0,004
21-4A
0,25 30-42 0,003
21-4B
0,02 30-43 0,0046
21-5A
0,11 30-44 0,008
21-5B
0,01 30-45 0,018
21-6A
0,06 30-46 0,22
21-6B
0,016 30-47 0,12
22-1A
0,53 30-48 0,034
22-1B
0,02 30-49 0,14
Ejemplo
Ensayo de interaccion de Co- activadores FXR (EC50, uM) Ejemplo Ensayo de interaccion de Co- activadores FXR (EC50, uM)
22-2A
0,06 30-50 0,70
22-2B
0,009 30-51 0,052
22-3
0,01 30-52 0,026
22-4A
0,02 30-53 0,001
22-4B
0,009 30-54 0,016
22-5
0,027 30-55 0,001
22-6A
0,056 30-56 0,0057
22-6B
0,16 30-57 0,032
22-7A
0,01 30-58 0,21
22-7B
0,005 30-59 0,092
22-8
0,005 30-60 0,094
22-9A
1,03 30-61 0,002
22-9B
0,017 30-62 0,0006
22-10A
0,36 30-63 0,057
22-10B
0,008 30-64 0,007
22-11A
0,11 30-65 0,086
22-11B
0,01 30-66 0,22
22-12
0,004 30-67 0,0005
22-13A
0,08 30-68 0,013
22-13B
0,009 30-69 0,021
22-14A
0,07 30-70 0,0002
22-14B
0,013 30-71 0,0003
22-15A
0,13 30-72 0,0014
22-15B
0,028 30-73 0,074
22-16A
0,16 30-74 0,003
22-16B
0,01 30-75 0,017
22-17A
0,065 30-76 0,016
22-17B
0,003 31-1 0,012
Ejemplo
Ensayo de interaccion de Co- activadores FXR (EC50, uM) Ejemplo Ensayo de interaccion de Co- activadores FXR (EC50, uM)
22-18A
0,043 31-2 0,013
22-18B
0,018 31-3 0,002
22-19
0,057 31-4 0,004
22-20
0,025 31-5 0,010
22-21
0,029 31-6 0,009
23A
0,006 32-1 0,003
23B
0,004 32-2 0,004
24-1A
0,04

Claims (27)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Un compuesto que tiene Formula I:
    imagen1
    o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
    donde Z es fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirazinileno, piridazinileno, tiazolileno, benzotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, quinolinilo, 1 H-indolilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, benzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1 H-indazolilo, benzo[d]isoxazolilo, quinazolinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[1,5- a]pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo; cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R6 seleccionados entre halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6 o ciclopropilo;
    R1 es fenilo, piridilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, espiro[2.3]hexanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, espiro[2.5]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, espiro[2.3]hexan-5-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, espiro[2.5]octan-
    4-ilo, biciclo[4.1.0]heptan-3-ilo, ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 R1a; o R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-2 R1a o fenilo;
    R1a es halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6 o ciclopropilo;
    R2 es C1-3 alquilo, haloalquilo C1-3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
    R3 es -X-CO2R4, hidroxialquilo C1-6, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 o tetrazolilo; donde X es un enlace, alquileno C1-2 o ciclopropilo; y R, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, donde R2 es ciclopropilo, o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen2
    o un estereoisomero, enantiomero, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y m es 0-1; o en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen3
    5 o un estereoisomero, enantiomero, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y m es 0-1; o en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen4
    imagen5
    o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
    X1 es N, CH o CR6;
    5 X3 es O o S;
    R6 puede unirse en cualquier posicion en el anillo; y m es 0-1.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R1 es fenilo sustituido con 1-3 R1a; y
    R1a es halogeno, C1-6 alquilo, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, o un estereoisomero, enantiomero o 10 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R3 es -X-CO2R4; X es un enlace y R4 es hidrogeno o alquilo C1-6, o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R6 es metilo, metoxi, fluor o trifluorometoxi, o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    15 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto es
    imagen6
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 8. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto es
    imagen7
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5 9. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto es
    imagen8
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 10. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto es
    imagen9
    10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  9. 11. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto es
    imagen10
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  10. 12. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto es
    imagen11
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 13. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre:
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
    acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo;
    acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
    4- fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
    acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxllico;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-carboxilato de metilo;
    acido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-carboxllico;
    5- [(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazin-2-carboxilato de metilo;
    acido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
    il]pirazin-2-carboxllico; y
    acido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-
    6- metilpirimidin-4-carboxllico;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  12. 14. Un compuesto seleccionado entre:
    acido 6-((2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-
    fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxllico;
    acido (25,3S,4S,SR,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-
    azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxllico; acido 6-((2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-
    fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxllico;
    acido (25,3S,4S,SR,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)- 8-
    azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxllico; acido 6-((6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
    il)nicotinoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxllico; y
    acido (25,3S,4S,SR,6S)-6-((6-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-
    azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)nicotinoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxllico; o
    un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  13. 15. Un compuesto que tiene la Formula I:
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen12
    o un estereoisomero, enantiomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
    donde Z es fenileno, cicloalquileno C5-7 o heteroarilo monodclico o biciclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S; cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R6 seleccionados entre halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6 o ciclopropilo;
    R1 es fenilo, piridilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, espiro[2.3]hexanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, espiro[2.5]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, espiro[2.3]hexan-5-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, espiro[2.5]octan- 4-ilo, biciclo[4.1.0]heptan-3-ilo, ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 R1a o R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-2 R1a o fenilo;
    R1a es halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6 o ciclopropilo;
    R2 es alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
    R3 es -X-CO2R4, hidroxialquilo C1-6, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SOaR5 o tetrazolilo; donde X
    es un enlace, alquileno C1-2 o ciclopropilo; y
    R, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6.
  14. 16. El compuesto de la reivindicacion 15, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen13
    o un estereoisomero, enantiomero, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
    X1 y X2 son independientemente N, CH o CR6;
    X3 es O o S;
    R6 puede unirse en cualquier posicion en el anillo; y m es 0-1.
  15. 17. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  16. 18. Una combinacion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y un segundo agente terapeutico que es util en el tratamiento de colestasis, colestasis intrahepatica, colestasis inducida por estrogenos, colestasis inducida por farmacos , colestasis del embarazo, colestasis asociada a nutricion parenteral, cirrosis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC), colestasis familiar progresiva (PFIC), enfermedad del higado graso no alcoholico (NAFLD), esteatohepatitis no alcoholica (NASH) , lesion del conducto biliar inducida por drogas,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    calculos biliares, cirrosis hepatica, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis qulstica, obstruccion del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepatica, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes, nefropatla diabetica, colitis, ictericia en el recien nacido, prevencion del kernlcterus, enfermedad venooclusiva, hipertension portal, slndrome metabolico, hipercolesterolemia, sobrecrecimiento bacteriano intestinal o disfuncion erectil.
  17. 19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  18. 20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente junto con un segundo agente terapeutico, para uso en un metodo de tratamiento de una afeccion mediada por FXR.
  19. 21. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de una afeccion mediada por FXR.
  20. 22. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de a medicamento para el tratamiento de una afeccion mediada por FXR.
  21. 23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo de tratamiento de la reivindicacion 19 o la reivindicacion 20, o la composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de la reivindicacion 21, o el uso de la reivindicacion 22, en donde dicha condition es colestasis, fibrosis hepatica, obstruccion del conducto biliar, fibrosis qulstica, enfermedad inflamatoria del intestino o colitis.
  22. 24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo de tratamiento de la reivindicacion 19 o la reivindicacion 20, o la composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de la reivindicacion 21, o el uso de la reivindicacion 22, en donde dicha afeccion es la condicion es colestasis intrahepatica, colestasis inducida por estrogenos, colestasis inducida por farmacos, colestasis del embarazo, colestasis asociada a la nutrition parenteral y colestasis familiar progresiva (PFIC); cirrosis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC), enfermedad de hlgado graso no alcoholico (NAFLD), esteatohepatitis no alcoholica (NASH), enfermedad hepatica alcoholica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
  23. 25. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo de tratamiento de la reivindicacion 19 o la reivindicacion 20, o la composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de la reivindicacion 21, o el uso de la reivindicacion 22, en donde dicha condicion es cirrosis biliar primaria (PBC).
  24. 26. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo de tratamiento de la reivindicacion 19 o la reivindicacion 20, o la composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de la reivindicacion 21, o el uso de la reivindicacion 22, en donde dicha condicion es esteatohepatitis no alcoholica (NASH).
  25. 27. Un compuesto que tiene la Formula II
    imagen14
    donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  26. 28. El compuesto de la reivindicacion 27, donde R2 es ciclopropilo.
  27. 29. Un proceso para preparar un compuesto de Formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 14, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula II:
    con un compuesto de Y-Z-R3; donde Y es un grupo saliente; y
    R1, R2, R3 e Z son como se definen en la reivindicacion 1;
    imagen15
    5 y opcionalmente, convertir un compuesto de Formula I, en el que los sustituyentes tienen el significado definido en la reivindicacion 1, en otro compuesto de Formula I como se define en la reivindicacion 1; y recuperar el compuesto resultante de Formula I en forma libre o como una sal; y opcionalmente convertir el compuesto de Formula I obtenido en forma libre en una sal deseada, o una sal obtenida en la forma libre; opcionalmente en donde Y es cloro o bromo.
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