BR112013015452B1 - compostos moduladores de fxr, seus usos, seus intermediários e seu processo de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

compostos moduladores de fxr, seus usos, seus intermediários e seu processo de preparação, e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112013015452B1
BR112013015452B1 BR112013015452-7A BR112013015452A BR112013015452B1 BR 112013015452 B1 BR112013015452 B1 BR 112013015452B1 BR 112013015452 A BR112013015452 A BR 112013015452A BR 112013015452 B1 BR112013015452 B1 BR 112013015452B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
cyclopropyl
methoxy
octan
oxazol
azabicyclo
Prior art date
Application number
BR112013015452-7A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013015452A2 (pt
Inventor
David C. Tully
Paul Vincent Rucker
Phillip B. Alper
Daniel Mutnick
Donatella Chianelli
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BR112013015452A2 publication Critical patent/BR112013015452A2/pt
Publication of BR112013015452B1 publication Critical patent/BR112013015452B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA MODULAR FXR. A presente invenção refere-se ao composto de fórmula (I). um estereoisômero, um enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos; em que as variáveis têm as definições dadas neste relatório; e suas composições farmacêuticas, que são úteis como moduladores da atividade dos receptores X dos farnesiodes (FXR).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório número de série US 61/554,297, depositado em 1° de novembro de 2011, e do pedido provisório número de série US 61/425,189, depositado em 20 de dezembro de 2010, ambos aqui incorporados em sua integridade a título de referência.
CAMPO TÉCNICO
[002] A presente invenção se refere a composições e métodos para modular a atividade dos receptores X dos farnesoides (FXRs).
ANTECEDENTES
[003] O receptor X dos farnesoides (FXR) é um membro da superfamília de receptores do hormônio nuclear é principalmente expresso no fígado, rim e intestino (vide, por exemplo, Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85 & Forman et al. (1995) Cell 81:687693). Ele funciona como um heterodímero com o receptor X dos retinoides (RXR) e se liga a elementos de resposta nos promotores de genes alvo para regular a transcrição gênica. O heterodímero FXR- RXR se liga com alta afinidade a um elemento de resposta de repetição invertida-1 (IR-1), no qual hexâmeros de ligação ao receptor de consensus são separados por um nucleotídeo. O FXR faz parte de um processo inter-relacionado, visto que o FXR é ativado por ácidos biliares (o produto final do metabolismo do colesterol) (vide, por exemplo, Makishima et al. (1999) Science 284: 1362-1365, Parks et al. (1999) Science 284:1365-1368, Wang et al. (1999) MoI. Cell. 3:543553), que servem para inibir o catabolismo do colesterol. Vide, também, Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317.
[004] O FXR é um regulador essencial da homeostasia do colesterol, da síntese de triglicerídeos e da lipogênese. (Crawley, Expert Opinion Ter. Patents (2010), 20(8): 1047-1057). Além do tratamento da dislipidemia, múltiplas indicaçõe para o FXR já foram descritas, incluindo tratamento de doenças hepáticas, diabetes, doenças relacionadas com a vitamina D, efeitos colaterais induzidos por fármaco e hepatite. (Crawley, supra). Embora alguns avanços já tenham sido feitos no desenvolvimento de novos agonistas de FXR, ainda há bastante espaço para aprimoramentos. Constitui o objetivo da presente invenção, oferecer novos compostos que são agonistas ou agonistas parciais do FXR exibindo propriedades físico-químicas de ADME (adsorção, distribuição, metabolismo e excreção) in vitro e/ou in vivo properties superiores aos agonistas de FXR conhecidos e/ou farmacocinético superior in vivo.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[005] A presente invenção se refere a composições e métodos para modular a atividade dos receptores X dos farnesoides (FXRs). Em um aspecto, a presente invenção se refere a compostos que agem como agonistas ou agonistas parciais dos FXR.
[006] Em uma primeira modalidade, os compostos da invenção são definidos pela Fórmula (I):
Figure img0001
[007] ou um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos;
[008] Z é fenileno, C5-7 cicloalquileno ou heteroarila monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-2 radicais R6 selecionados dentre halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, ou ciclopropil;
[009] R1 é fenila, piridila, biciclo[3.1.0]hexanila, espiro[2,3]hexanila, biciclo[3.1.1]heptanila, espiro[2.5]octanila, biciclo[4,1,0]heptanila, biciclo[3.1.0]hexan-6-ila, espiro[2,3]hexan-5-ila, biciclo[3.1.1]heptan-3-ila, espiro[2.5]octan-4-ila, biciclo[4,1,0]heptan-3- ila, ciclo-hexila or ciclopentila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-3 R1a; ou R1é ciclopropila opcionalmente substituído com 1-2 R1a ou fenil;
[0010] R1aé halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi ou ciclopropil;
[0011] R2 é C1-3 alquila, haloC1-3 alquila ou ciclopropila opcionalmente substituído com C1-3 alquila ou haloC1-3 alquil;
[0012] R3é -X-CO2R4, hidroxiC1-6 alquila, CONR4R5, CONR(CR2)1- 4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ou tetrazolil; sendo que X é uma ligação, C1-2 alquileno ou ciclopropil; e
[0013] R, R4 e R5são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila.
[0014] Em uma segunda modalidade, os compostos da invenção são definidos pela Fórmula (I) sendo que R2é ciclopropila.
[0015] Em uma terceira modalidade, os compostos da invenção são definidos pela Fórmula (I) em qualquer uma das primeira ou segunda modalidades, sendo que Z é fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirazinileno, piridazinileno, tiazolileno, benzotiazolila, benzo[d]isotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, quinolinila, 1H-indolila, pirrol[1,2-b]piridazinila, benzofuranila, benzo[b]tiofenila, 1H-indazolila, benzo[d]isoxazolila, quinazolinila, 1H-pirrol[3,2-c]piridinila, pirazol[1,5- a]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, pirazol[1,5-a]piridinil; cada um deles sendo opcionalmente substituído com radicais 1-2 R6 selecionados dentre halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi,  haloC1-6 alcóxi, ou ciclopropila.
[0016] Em uma quarta modalidade, os compostos da invenção são selecionados do grupo que consiste em:
Figure img0002
[0017] ou um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos; m é 0-1; e R1, R3 e R6 apresentam a definição dada na Fórmula (I).
[0018] Em uma quinta modalidade, os compostos da invenção são selecionados do grupo que consiste em:
Figure img0003
Figure img0004
[0019] ou um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos; m é 0-1; e R1, R3 e R6 apresentam a definição dada na Fórmula (I).
[0020] Em uma sexta modalidade, os compostos da invenção são selecionados do grupo que consiste em:
Figure img0005
Figure img0006
[0021] ou um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos, sendo que:
[0022] X1 e X2são independentemente N, CH ou CR6;
[0023] X3é O or S;
[0024] R6 pode estar ligado a qualquer posição no anel;
[0025] m é 0-1; e R1, R3 e R6 apresentam a definição dada na Fórmula (I).
[0026] Em uma sétima modalidade, os compostos da invenção são definidos pela Fórmula (I) e (IA)-(IY) em qualquer uma das modalidades acima, sendo que R1é fenila substituído com 1-3 R1a; e R1aé halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi.
[0027] Em uma oitava modalidade, os compostos da invenção são definidos pela Fórmula (I) e (IA)-(IY) em qualquer uma das modalidades acima, sendo que R3 é -X-CO2R4; X é uma ligação e R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila.
[0028] Em uma nona modalidade, os compostos da invenção são definidos pela Fórmula (I) e (IA)-(IY) em qualquer uma das modalidades acima, sendo que R6 é metila, metóxi, flúor ou tri-flúor- metóxi.
[0029] Compostos específicos da invenção são selecionados do grupo que consiste em:
[0030] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxilato;
[0031] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxilato;
[0032] ácido 3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0033] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0034] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[0035] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3- benzotiazol-6-carboxilato;
[0036] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0037] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[0038] Metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil) isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6- carboxilato;
[0039] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[0040] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0041] metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6- carboxilato;
[0042] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0043] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[0044] etila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxilato;
[0045] etila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[0046] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0047] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0048] 2-{2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-il}propan-2-ol;
[0049] 2-{2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- il}propan-2-ol;
[0050] 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-  carboxamida;
[0051] 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxamida;
[0052] 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxamida;
[0053] 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxamida;
[0054] 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxamida;
[0055] 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxamida;
[0056] etila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxilato;
[0057] etila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[0058] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0059] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0060] etila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxilato;
[0061] etila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[0062] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0063] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0064] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxilato;
[0065] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxilato;
[0066] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[0067] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0068] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[0069] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0070] etila 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxilato;
[0071] etila 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[0072] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0073] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0074] metila 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[0075] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxilato;
[0076] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0077] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[0078] metila 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[0079] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxilato;
[0080] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0081] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[0082] Etila 2-(3-((5-ciclopropil-3-((trans)-2-(triflúormetil)ciclo- hexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6- carboxilato;
[0083] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)ciclo-hexil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0084] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2- (triflúormetil)ciclo-hexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0085] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)ciclo-hexil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[0086] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2- (triflúormetil)ciclo-hexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0087] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)ciclo-hexil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[0088] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2- (triflúormetil)ciclo-hexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[0089] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[0090] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclo- hexil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[0091] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclo-hexil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[0092] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclo- hexil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[0093] metila 5-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil)ciclo- hexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirazina-2- carboxilato;
[0094] metila 5-[(1R,3r,5S)-(3-((5-ciclopropil-3-((1S,2S)-2- (triflúormetil)ciclo-hexil) isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)]pirazina-2-carboxilato;
[0095] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)ciclo-hexil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxílico;
[0096] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2- (triflúormetil)ciclo-hexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxílico;
[0097] metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil)ciclo- hexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- metilpirimidina-5-carboxilato;
[0098] metila 2-[(1R,3r,5S)-(3-((5-ciclopropil-3-((1S,2S)-2- (triflúormetil)ciclo-hexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)]-4-metilpirimidina-5-carboxilato;
[0099] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)ciclo-hexil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00100] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2- (triflúormetil)ciclo-hexil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00101] metila 2-(3-((3-ciclo-hexil-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metoxi)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-metilpirimidina-4-carboxilato;
[00102] ácido 2-(3-((3-ciclo-hexil-5-ciclopropilisoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00103] ácido 2-[3-[(3-ciclo-hexil-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4- il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00104] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-ciclo-hexil-5-ciclopropil-1,2-oxazol- 4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00105] ácido 2-[3-[(3-ciclo-hexil-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4- il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00106] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-ciclo-hexil-5-ciclopropil-1,2-oxazol- 4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00107] Etila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato;
[00108] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-fenilciclopropil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00109] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2- fenilciclopropil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00110] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)ciclopropil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[00111] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2- (triflúormetil)ciclopropil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00112] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-metilciclopropil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00113] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1S,2S)-2- metilciclopropil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00114] ácido 2-[3-[(3,5-diciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00115] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(3,5-diciclopropil-1,2-oxazol-4- il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00116] ácido 2-[3-[(3,5-diciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00117] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(3,5-diciclopropil-1,2-oxazol-4- il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00118] Etila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato;
[00119] ácido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol- 4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00120] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}- 1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00121] Metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-flúorbenzo[d]tiazol-6- carboxilato;
[00122] ácido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol- 4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00123] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}- 1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00124] Metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6- carboxilato;
[00125] ácido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol- 4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00126] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}- 1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00127] ácido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}-1,2-oxazol- 4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00128] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-6-il}- 1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00129] ácido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- il}formamido)acético;
[00130] ácido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)acético;
[00131] ácido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-il}formamido)acético;
[00132] ácido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)acético;
[00133] ácido 2-({6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- il}formamido)acético;
[00134] ácido 2-({6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-il}formamido)acético;
[00135] ácido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-il}formamido)acético;
[00136] ácido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 4-flúor-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)acético;
[00137] ácido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- il}formamido)etano-1-sulfônico;
[00138] ácido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etano-1-sulfônico;
[00139] ácido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-il}formamido)etano-1-sulfônico;
[00140] ácido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etano-1-sulfônico;
[00141] ácido 2-({2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-il}formamido)etano-1-sulfônico;
[00142] ácido 2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 4-flúor-1,3-benzotiazol-6-il}formamido)etano-1-sulfônico;
[00143] ácido 2-({6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3- il}formamido)etano-1-sulfônico;
[00144] ácido 2-({6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-il}formamido)etano-1-sulfônico;
[00145] metila 5-bromo-6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3- carboxilato;
[00146] metila 5-bromo-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-3-carboxilato;
[00147] Metila 5-ciclopropil-6-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)nicotinato;
[00148] Metila 5-ciclopropil-6-((1R,3r,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)nicotinato;
[00149] ácido 5-ciclopropil-6-[3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-3-carboxílico;
[00150] ácido 5-ciclopropil-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-3-carboxílico;
[00151] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxilato;
[00152] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-3-carboxilato;
[00153] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00154] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-3-carboxílico;
[00155] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5-carboxilato;
[00156] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-5-carboxilato;
[00157] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-  oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5-carboxílico;
[00158] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-5-carboxílico;
[00159] metila 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxilato;
[00160] metila 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazina-2-carboxilato;
[00161] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxílico;
[00162] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazina-2-carboxílico;
[00163] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxilato;
[00164] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3- carboxilato;
[00165] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00166] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3- carboxílico;
[00167] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxilato;
[00168] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-6-metilpirimidina-4-carboxilato;
[00169] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00170] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00171] metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-metilpirimidina-4-carboxilato;
[00172] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00173] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00174] metila 2-{6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-il}acetato;
[00175] metila 2-{6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-il}acetato;
[00176] ácido 2-{6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-il}acético;
[00177] ácido 2-{6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridin-3-il}acético;
[00178] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (triflúormetil)pirimidina-5-carboxilato;
[00179] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-(triflúormetil)pirimidina-5-carboxilato;
[00180] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (triflúormetil)pirimidina-5-carboxílico;
[00181] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-(triflúormetil)pirimidina-5-carboxílico;
[00182] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(triflúormetil)piridina- 3-carboxilato;
[00183] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-(triflúormetil)piridina-3-carboxilato;
[00184] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(triflúormetil)piridina- 3-carboxílico;
[00185] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-(triflúormetil)piridina-3-carboxílico;
[00186] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridina-3- carboxilato;
[00187] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metilpiridina-3-carboxilato;
[00188] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridina-3- carboxílico;
[00189] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metilpiridina-3-carboxílico;
[00190] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metilpiridina-3- carboxilato;
[00191] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5-metilpiridina-3-carboxilato;
[00192] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metilpiridina-3- carboxílico;
[00193] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5-metilpiridina-3-carboxílico;
[00194] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxilato;
[00195] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazina-2-carboxilato;
[00196] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxílico;
[00197] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazina-2-carboxílico;
[00198] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4-carboxilato;
[00199] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxilato;
[00200] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4-carboxílico;
[00201] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxílico;
[00202] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-2-carboxilato;
[00203] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-2-carboxilato;
[00204] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-2-carboxílico;
[00205] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-2-carboxílico;
[00206] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-4-carboxilato;
[00207] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-4- carboxilato;
[00208] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-4-carboxílico;
[00209] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-4- carboxílico;
[00210] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-4-carboxilato;
[00211] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-4- carboxilato;
[00212] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpiridina-4-carboxílico;
[00213] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpiridina-4- carboxílico;
[00214] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5-carboxilato;
[00215] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5- carboxilato;
[00216] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5-carboxílico;
[00217] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5- carboxílico;
[00218] metila 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxilato;
[00219] metila 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2- carboxilato;
[00220] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxílico;
[00221] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2- carboxílico;
[00222] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(triflúormetil)piridina-3- carboxilato;
[00223] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (triflúormetil)piridina-3-carboxilato;
[00224] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(triflúormetil)piridina-3-  carboxílico;
[00225] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- (triflúormetil)piridina-3-carboxílico;
[00226] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4-carboxilato;
[00227] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4- carboxilato;
[00228] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4-carboxílico;
[00229] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4- carboxílico;
[00230] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-2-carboxilato;
[00231] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-2- carboxilato;
[00232] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-2-carboxílico;
[00233] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-2- carboxílico;
[00234] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(triflúormetil)piridina- 3-carboxilato;
[00235] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-(triflúormetil)piridina-3-carboxilato;
[00236] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(triflúormetil)piridina- 3-carboxílico;
[00237] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-(triflúormetil)piridina-3-carboxílico;
[00238] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4-carboxilato;
[00239] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxilato;
[00240] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4-carboxílico;
[00241] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxílico;
[00242] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-2-carboxilato;
[00243] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-2-carboxilato;
[00244] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridina-3- carboxilato;
[00245] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metilpiridina-3-carboxilato;
[00246] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridina-3- carboxílico;
[00247] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-metilpiridina-3-carboxílico;
[00248] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxilato;
[00249] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-6-metilpirimidina-4-carboxilato;
[00250] metila 4-cloro-6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3- carboxilato;
[00251] metila 4-cloro-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-3-carboxilato;
[00252] ácido 4-cloro-6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3- carboxílico;
[00253] ácido 4-cloro-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-3-carboxílico;
[00254] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metilpiridina-3- carboxilato;
[00255] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5-metilpiridina-3-carboxilato;
[00256] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metilpiridina-3- carboxílico;
[00257] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-5-metilpiridina-3-carboxílico;
[00258] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00259] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00260] metila 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridazina-3-carboxilato;
[00261] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridazina-3-carboxilato;
[00262] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridazina-3-carboxílico;
[00263] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridazina-3-carboxílico;
[00264] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5-carboxilato;
[00265] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-5-carboxilato;
[00266] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5-carboxílico;
[00267] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-5-carboxílico;
[00268] metila 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxilato;
[00269] metila 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazina-2-carboxilato;
[00270] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxílico;
[00271] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazina-2-carboxílico;
[00272] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00273] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]piridina-3-carboxílico;
[00274] metila 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxilato;
[00275] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxilato;
[00276] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00277] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00278] metila 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5-carboxilato;
[00279] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5-carboxilato;
[00280] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5-carboxílico;
[00281] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-5-carboxílico;
[00282] metila 5-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxilato;
[00283] metila 5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxilato;
[00284] ácido 5-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxílico;
[00285] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazina-2-carboxílico;
[00286] metila 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(triflúormetil)piridina-3- carboxilato;
[00287] metila 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(triflúormetil)piridina- 3-carboxilato;
[00288] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(triflúormetil)piridina-3- carboxílico;
[00289] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-(triflúormetil)piridina- 3-carboxílico;
[00290] metila 5-ciclopropil-6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3- carboxilato;
[00291] metila 5-ciclopropil-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6- diflúorfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina- 3-carboxilato;
[00292] ácido 5-ciclopropil-6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00293] ácido 5-ciclopropil-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6- diflúorfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-  3-carboxílico;
[00294] metila 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxilato;
[00295] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxilato;
[00296] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00297] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00298] metila 2-cloro-6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4-carboxilato;
[00299] metila 2-cloro-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6- diflúorfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxilato;
[00300] metila 6-cloro-2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4-carboxilato;
[00301] metila 6-cloro-2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6- diflúorfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxilato;
[00302] metila 5-bromo-6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxilato;
[00303] metila 5-bromo-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6- diflúorfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina- 3-carboxilato;
[00304] metila 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoato;
[00305] metila 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3-flúorbenzoato;
[00306] ácido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoico;
[00307] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3-flúorbenzoico;
[00308] metila 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-diflúorbenzoato;
[00309] metila 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3,5-diflúorbenzoato;
[00310] ácido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-diflúorbenzoico;
[00311] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3,5-diflúorbenzoico;
[00312] metila 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-diflúorbenzoato;
[00313] metila 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3,5-diflúorbenzoato;
[00314] ácido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-diflúorbenzoico;
[00315] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3,5-diflúorbenzoico;
[00316] metila 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-diflúorbenzoato;
[00317] metila 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5- diflúorbenzoato;
[00318] ácido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-diflúorbenzoico;
[00319] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5- diflúorbenzoico;
[00320] metila 4-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoato;
[00321] metila 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoato;
[00322] ácido 4-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoico;
[00323] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoico;
[00324] metila 4-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-diflúorbenzoato;
[00325] metila 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-diflúorbenzoato;
[00326] ácido 4-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-diflúorbenzoico;
[00327] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3,5-diflúorbenzoico;
[00328] metila 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoato;
[00329] metila 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoato;
[00330] ácido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoico;
[00331] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoico;
[00332] metila 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoato;
[00333] metila 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3-flúorbenzoato;
[00334] ácido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzoico;
[00335] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-3-flúorbenzoico;
[00336] 4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(diflúormetoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-flúorbenzonitrila;
[00337] 3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-[2-flúor-4-(5H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-8- azabiciclo[3.2.1]octano;
[00338] (1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-[2-flúor-4-(5H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-8- azabiciclo[3.2.1]octano;
[00339] 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzamida;
[00340] 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-3-flúorbenzamida;
[00341] metila 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]isotiazol-3-carboxilato;
[00342] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-benzotiazol-3- carboxílico;
[00343] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,2-benzotiazol-3-carboxílico;
[00344] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-benzotiazol-3- carboxílico;
[00345] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,2-benzotiazol-3-carboxílico;
[00346] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico;
[00347] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico;
[00348] ácido 7-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolina-3-carboxílico;
[00349] ácido 7-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]quinolina-3-carboxílico;
[00350] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil-1H-indol-2- carboxílico;
[00351] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1-metil-1H-indol-2-carboxílico;
[00352] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirrol[1,2-b]piridazina-6- carboxílico;
[00353] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirrol[1,2-b]piridazina-6-carboxílico;
[00354] ácido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]benzoico;
[00355] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]benzoico;
[00356] ácido 1-{4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]fenil}ciclopropano-1- carboxílico;
[00357] ácido 1-{4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]fenil}ciclopropano-1-carboxílico;
[00358] ácido 5-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2- carboxílico;
[00359] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1- benzofuran-2-carboxílico;
[00360] ácido 5-[3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2- carboxílico;
[00361] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2- carboxílico;
[00362] ácido 5-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2- carboxílico;
[00363] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2- carboxílico;
[00364] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2-  carboxílico;
[00365] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1- benzofuran-2-carboxílico;
[00366] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1-benzofuran-2- carboxílico;
[00367] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1- benzofuran-2-carboxílico;
[00368] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-benzotiofene-2-carboxílico;
[00369] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-benzotiofene-2- carboxílico;
[00370] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-benzofuran-2-carboxílico;
[00371] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-benzofuran-2- carboxílico;
[00372] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-benzofuran-2-carboxílico;
[00373] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-benzofuran-2- carboxílico;
[00374] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil-1H-indazol-3- carboxílico;
[00375] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil-1H-indazol-  3-carboxílico;
[00376] ácido 8-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolina-3-carboxílico;
[00377] ácido 8-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolina-3- carboxílico;
[00378] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-benzoxazol-3-carboxílico;
[00379] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-benzoxazol-3- carboxílico;
[00380] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil-1H-indol-2-carboxílico;
[00381] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil-1H-indol-2- carboxílico;
[00382] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-benzofuran-2-carboxílico;
[00383] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-benzofuran-2- carboxílico;
[00384] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-carboxílico;
[00385] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-benzotiazol-3- carboxílico;
[00386] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-carboxílico;
[00387] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,2-benzotiazol-3-  carboxílico;
[00388] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-flúor-1,2-benzotiazol-3- carboxílico;
[00389] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-flúor-1,2- benzotiazol-3-carboxílico;
[00390] ácido 7-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxílico;
[00391] ácido 7-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2- a]piridina-2-carboxílico;
[00392] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil-1H-indazol-3- carboxílico;
[00393] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil-1H-indazol- 3-carboxílico;
[00394] ácido 2-[3-({3-[biciclo[3.1.0]hexan-6-il]-5-ciclopropil-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[00395] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({3-[(1R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-6-il]-5- ciclopropil-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor- 1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00396] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-il]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00397] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1R,5R,6S)-1- metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-il]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00398] ácido 2-[3-[(3-ciclopentil-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00399] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-ciclopentil-5-ciclopropil-1,2-oxazol- 4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00400] ácido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.3]hexan-5-il}-1,2-oxazol- 4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00401] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.3]hexan-5-il}- 1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00402] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan- 3-il]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00403] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00404] ácido 2-[3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-4-il}-1,2-oxazol- 4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00405] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-ciclopropil-3-{espiro[2.5]octan-4-il}- 1,2-oxazol-4-il)metoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00406] ácido 2-[3-({3-[biciclo[4.1.0]heptan-3-il]-5-ciclopropil-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[00407] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({3-[(1S,3S,6S)-biciclo[4.1.0]heptan-3- il]-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00408] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00409] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[00410] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00411] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00412] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00413] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00414] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00415] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00416] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00417] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00418] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(4-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00419] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(4-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-  carboxílico;
[00420] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(4-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00421] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(4-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00422] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(3-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00423] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(3-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00424] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(3-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00425] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(3-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00426] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(3-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00427] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(3-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00428] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00429] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-metilfenil)- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00430] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00431] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-metilfenil)- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00432] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00433] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-metilfenil)- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00434] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00435] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00436] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00437] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00438] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00439] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00440] ácido 2-[3-{[3-(2-cloro-6-flúorfenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00441] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-cloro-6-flúorfenil)-5-ciclopropil- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00442] ácido 6-[3-{[3-(2-cloro-6-flúorfenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00443] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-cloro-6-flúorfenil)-5-ciclopropil- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00444] ácido 2-[3-{[3-(2-cloro-6-flúorfenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00445] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-cloro-6-flúorfenil)-5-ciclopropil- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00446] ácido 2-[3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00447] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00448] ácido 6-[3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00449] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00450] ácido 2-[3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00451] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00452] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00453] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[00454] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00455] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-ciclopropilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00456] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metilpiridina-3-carboxílico;
[00457] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5-metilpiridina-3- carboxílico;
[00458] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridina-3-carboxílico;
[00459] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridina-3- carboxílico;
[00460] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-2-carboxílico;
[00461] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(diflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-2-carboxílico;
[00462] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[00463] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3- benzotiazol-6-carboxilato;
[00464] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00465] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00466] metila 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-  carboxilato;
[00467] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3- benzotiazol-6-carboxilato;
[00468] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00469] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00470] metila 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[00471] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol- 6-carboxilato;
[00472] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00473] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[00474] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00475] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[00476] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(4-flúorfenil)-1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6-  carboxílico;
[00477] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(4-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[00478] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00479] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[00480] metila 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[00481] metila 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol- 6-carboxilato;
[00482] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00483] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metil-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico;
[00484] metila 4-bromo-2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxilato;
[00485] metila 4-bromo-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 1,3-benzotiazol-6-carboxilato;
[00486] ácido 4-bromo-2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-  carboxílico;
[00487] ácido 4-bromo-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00488] ácido 6-ciclopropil-2-[3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxílico;
[00489] ácido 6-ciclopropil-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (diflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxílico;
[00490] ácido 6-ciclopropil-2-[3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxílico;
[00491] ácido 6-ciclopropil-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxílico;
[00492] ácido 6-ciclopropil-2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidina-4- carboxílico;
[00493] ácido 6-ciclopropil-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirimidina-4-carboxílico;
[00494] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3-carboxílico;
[00495] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3- carboxílico;
[00496] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3-carboxílico;
[00497] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3- carboxílico;
[00498] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3-carboxílico;
[00499] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-metilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3- carboxílico;
[00500] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3-carboxílico;
[00501] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3- carboxílico;
[00502] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3-carboxílico;
[00503] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3- carboxílico;
[00504] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3-carboxílico;
[00505] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3- carboxílico;
[00506] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(3-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3-carboxílico;
[00507] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(3-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3- carboxílico;
[00508] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-metilfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3-carboxílico;
[00509] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-metilfenil)- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3- carboxílico;
[00510] ácido 6-[3-{[3-(2-cloro-6-flúorfenil)-5-ciclopropil-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3-carboxílico;
[00511] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-cloro-6-flúorfenil)-5-ciclopropil- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-metilpiridina-3- carboxílico;
[00512] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolina-6-carboxílico;
[00513] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolina-6- carboxílico;
[00514] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolina-6-carboxílico;
[00515] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolina-6- carboxílico;
[00516] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolina-5-carboxílico;
[00517] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinolina-5- carboxílico;
[00518] ácido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinazolina-7-carboxílico;
[00519] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]quinazolina-7- carboxílico;
[00520] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridina-2-carboxílico;
[00521] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metilpiridina-2- carboxílico;
[00522] ácido 4-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil-1H-pirrol[3,2-c]piridina- 7-carboxílico;
[00523] ácido 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1-metil-1H-pirrol[3,2- c]piridina-7-carboxílico;
[00524] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazol[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico;
[00525] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazol[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico;
[00526] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazina-3- carboxílico;
[00527] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2- b]piridazina-3-carboxílico;
[00528] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00529] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00530] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00531] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00532] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00533] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,4-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00534] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00535] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00536] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00537] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00538] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00539] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,3-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4- carboxílico;
[00540] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00541] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00542] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-carboxílico;
[00543] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6-metilpirimidina-4-  carboxílico;
[00544] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00545] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00546] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico;
[00547] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00548] ácido 2-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6- carboxílico;
[00549] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-metoxi-1,3- benzotiazol-6-carboxílico;
[00550] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00551] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00552] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)piridin-3-il]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00553] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetil)piridin-3-il]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico;
[00554] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-tiazol-4- carboxílico;
[00555] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
[00556] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-tiazol-5- carboxílico;
[00557] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-1,3-tiazol-5-carboxílico;
[00558] ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico;
[00559] ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-1,3-tiazol-5- carboxílico;
[00560] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxílico;
[00561] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxílico;
[00562] ácido 6-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxílico;
[00563] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxílico;
[00564] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazol[1,5- a]pirimidina-2-carboxílico;
[00565] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico;
[00566] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazol[1,5-a]pirimidina-2- carboxílico;
[00567] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]- 1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazol[1,5- a]pirimidina-2-carboxílico;
[00568] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2-oxazol-4- il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxílico;
[00569] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)-1,2- oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxílico;
[00570] ácido 6-[3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-metilfenil)-1,2-oxazol- 4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxílico;
[00571] ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-metilfenil)- 1,2-oxazol-4-il]metoxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxílico;
[00572] ácido 7-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico;
[00573] ácido 7-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico;
[00574] ácido 5-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazol[1,5-a]piridina- 3-carboxílico;
[00575] ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico;
[00576] ácido 6-((2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetil)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- flúorbenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro-2H-piran- 2-carboxílico;
[00577] ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil- 3-(2-(triflúormetil)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)-4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico;
[00578] ácido 6-((2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico;
[00579] ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil- 3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il)-4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carbonil)oxi)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro- 2H-piran-2-carboxílico;
[00580] ácido 6-((6-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)nicotinoil)oxi)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; e
[00581] ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((6-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil- 3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il)nicotinoil)oxi)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico; ou
[00582] um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado de aminoácido dos mesmos.
[00583] Em uma modalidade, a invenção oferece um conjugado com glicina de um composto da invenção. Em uma outra modalidade, a invenção oferece um conjugado com taurina de um composto da invenção. Em ainda outra modalidade, a invenção oferece um conjugado com acilglucuronídeo de um composto da invenção.
[00584] A presente invenção também oferece um composto tendo a Fórmula (III)
Figure img0007
[00585] sendo que R1 e R2 apresentam a definição dada na Fórmula (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, R2 na Fórmula (III) é ciclopropila.
[00586] Além disso, a presente invenção oferece um processo para preparar um composto de Fórmula (I), compreendendo reagir um composto de Fórmula (III) com um composto de Y-Z-R3;
[00587] sendo que
[00588] Y é um grupo de saída (tal como cloro ou bromo); e
[00589] R1, R2, R3 e Z apresentam a definição dada na Fórmula (I);
[00590] e, opcionalmente, converter um composto de Fórmula I, sendo que os substituintes apresentam os significados definidos na Fórmula (I), em um outro composto de Fórmula (I) definido na Fórmula (I); e
[00591] recuperar o composto de Fórmula (I) resultante na forma livre ou como um sal; e opcionalmente converter o composto de Fórmula (I) obtido na forma livre em um sal desejado, ou um sal obtido na forma livre.
DEFINIÇÕES
[00592] Para efeitos de interpretação deste relatório descritivo, aplicam-se as definições que se seguem e, sempre que apropriado, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa.
[00593] Conforme usado neste relatório, "C1-6alquil" denota um radical alquila tendo de 1 a 6, particularmente até 4 átomos de  carbono, os radicais sendo ou lineares ou ramificados com uma única ou múltiplas ramificações; por exemplo, butila, tal como n-butila, sec- butila, isobutila, ter-butil; propila, tal como n-propila ou isopropil; etila ou metil; mais particularmente, metila, propila ou ter-butila. "C1-3 alquil" se refere a um radical alquila já definido neste relatório, contendo um a três átomos de carbono.
[00594] Conforme usado neste relatório, o termo "alquileno" se refere a um grupo alquila divalente já definido acima tendo um número específico de átomos de carbono. Exemplos representativos de alquileno incluem, porém sem limitação, metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, sec-butileno, iso-butileno, e ter-butileno, similares.
[00595] Conforme usado neste relatório, "C3-8 cicloalquil" se refere a grupos hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado tendo de 3-8 átomos de carbono (incluindo anéis espirocíclicos). Além, o termo "C3-8 cicloalquil" conforme usado neste relatório pode abranger cicloalquilas monovalentes e divalentes, que serão evidentes para os versados na técnica. Grupos hidrocarboneto monocíclicos exemplificativos incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, e ciclo-hexenila similares, e formas monovalentes ou divalentes dos mesmos. Grupos hidrocarboneto bicíclico exemplificativo incluem, porém sem limitação, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.1.0]hexanila, biciclo[3.1.0]hexan-6-ila, espiro[2.3]hexanila, espiro[2.3]hexan-5-ila, espiro[2.5]octanila, biciclo[3.1.1]heptanila, biciclo[3.1.1]heptan-3-ila, biciclo[4.1.0]heptanila, e biciclo[4.1.0]heptan- 3-ila similares, e formas monocíclicas ou divalentes dos mesmos. Anéis espirocíclicos exemplificativos incluem, porém sem limitação, espiro[2.5]octan-6-ila similares, e formas monocíclicas ou divalentes dos mesmos. Conforme usado neste relatório, "aril" se refere a um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6-20 átomos de carbono na porção anelar. Tipicamente, arila é arila monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo 6-20 átomos de carbono. Além disso, o termo "aril" conforme usado neste relatório, se refere a um substituinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou múltiplos anéis aromáticos fundidos uns aos outros; e pode abranger arilas monovalentes e divalentes, que serão evidentes para os versados na técnica. Exemplos não limitativos incluem fenila, fenileno, naftila, naftileno, tetra-hidronaftila ou tetra-hidronaftileno.
[00596] Conforme usado neste relatório, "heteroaril" se refere a um sistema anelar monocíclico ou bicíclico ou tricíclico de 5-14 membros tendo 1 a 8 heteroátomos. Tipicamente, o heteroarila é um sistema anelar de 5-10 membros (por exemplo, um monociclo de 5-7 membros ou um biciclo de 8-10 membros) ou um sistema anelar de 5-7 membros. Além disso, o termo "heteroaril" conforme usado neste relatório pode abranger heteroarilas monovalentes ou divalentes, que serão evidentes para os versados na técnica. Grupos heteroarila monocíclico típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3- pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5- tiazolila, 3-, 4-, ou 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5- isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2- pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila, e formas monovalentes ou divalentes dos mesmos. Grupos heteroarila bicíclico típicos incluem benzofuranila, benzo[d]isotiazolila, benzo[d]isoxazolila, benzotiazolila, benzo[b]tiofenila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, 1H- indolila, 1H-indazolila, pirazol[1,5-a]piridinila, pirrol[1,2-b]piridazinila, 1H-pirrol[3,2-c]piridinila, pirazol[1,5-a]pirimidinila, e quinazolinila similares, e formas monovalentes ou divalentes dos mesmos.
[00597] Conforme usado neste relatório, "C1-6 alcóxi"se refere a C1-6 alquil-O-, e é particularmente metóxi, etóxi, isopropilóxi, ou ter-butóxi.
[00598] Conforme usado neste relatório, "hidroxiC1-6 alquil" se refere a C1-6 alquil-OH, sendo que C1-6 alquila apresenta a definição dada acima. O grupo hidróxi pode estar ligado ao radical alquila em qualquer carbono no radical alquila, e é particularmente hidroximetila, 2-hidroxietila ou 2-hidroxi-2-propila.
[00599] Conforme usado neste relatório, "halogênio"ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo; e mais particularmente, flúor ou cloro.
[00600] Conforme usado neste relatório, "haloC1-6 alquil" se refere a um radical alquila, já definido acima, que é substituído com um ou mais radicais halo, já definidos acima, e é particularmente flúorC1-6 alquila, mais particularmente, triflúormetila.
[00601] Conforme usado neste relatório, "haloC1-6alcóxi"se refere a um radical alcóxi, já definido acima, que é substituído com um ou mais radicais halo, já definidos acima, e é particularmente flúorC1-6 alcóxi, mais particularmente, tri-flúor-metóxi ou diflúormetóxi.
[00602] Conforme usado neste relatório, um "estereoisômero"se refere a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, porém tendo estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e incluem "enantiômeros", que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens especulares não superponíveis uma da outra.
[00603] Conforme usado neste relatório, o termo "conjugado aminoácido"se refere aos conjugados do composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) com qualquer aminoácido adequado. De preferência, tais conjugados aminoácidos adequados do composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) terão a vantagem adicional de integridade melhorada nos líquidos biliares ou intestinais. Tais aminoácidos adequados incluem, porém sem limitação, glicina, taurina e acilglucuronídeo. Portanto, a presente invenção abrange os conjugados com glicina, taurina e acilglucuronídeo do composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K)
[00604] Conforme usado neste relatório, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável"inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimento, tensoativo, antioxidante, conservante (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngico), agente isotônico, agente retardador da absorção, sal, conservante, fármaco, estabilizante de fármacos, aglutinante, excipiente, agente de desintegração, lubrificante, agente adoçante, agente flavorizantes, e corante, similares e combinações dos mesmos, como sabem os versados na técnica (vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18t Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289- 1329). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional seja incompatível com o princípio ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
[00605] Conforme usado neste relatório, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade do composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) que é suficiente para obter o efeito estabelecido. Por conseguinte, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) usado para o tratamento de uma condição mediada por FXR será uma quantidade suficiente para o tratamento da condição mediada por FXR.
[00606] Conforme usado neste relatório, o termo "indivíduo"se refere a um animal. Tipicamente o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere, por exemplo, os primatas (por exemplo, humanos, do sexo masculino ou feminino), vacas, carneiros, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, pássaros e similares. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[00607] Conforme usado neste relatório, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere, em uma modalidade, à melhora da doença ou distúrbio (isto é, desacelerar ou interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou de pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em uma outra modalidade "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere ao alívio ou melhora de pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que não são discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere à modulação da doença ou distúrbio, seja fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere à prevenção ou retardamento do aparecimento ou desenvolvimento ou evolução da doença ou distúrbio.
[00608] Conforme usado neste relatório, um indivíduo está "com necessidade de" um tratamento de tal indivíduo for se beneficiar biologicamente, medicamente ou em termos da qualidade de vida de tal tratamento.
[00609] Conforme usado neste relatório, o termo "dislipidemia" se refere a uma anormalidade, ou quantidades anormais de lipídios e lipoproteínas no sangue aos estados patológicos resultantes, causados, exacerbados, ou adjuntos a tal anormalidade (vide Dorland’s Illutrated Medical Dictionary, 29t edition, W.B. Saunders Publishing Company, New York, NY). Os estados patológicos abrangidos pela definição de dislipidemia conforme usado neste relatório incluem hiperlipidemia, hipertrigliceremia, HDL plasmático baixo, LDL plasmático alto, VLDL plasmático alto, colestasia hepática, e hipercolesterolemia.
[00610] Conforme usado neste relatório, a expressão "doenças relacionadas com dislipidemia" conforme usado neste relatório se refere a doenças incluindo, porém sem limitação, aterosclerose, trombose, doença arterial coronariana, derrame, e hipertensão. Doenças relacionadas com dislipidemia também incluem doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes, resistência à insulina, e complicações das mesmas.
[00611] Conforme usado neste relatório, o termo "colestasia" se refere a qualquer condição na qual o fluxo de bile a partir do fígado é bloqueado, e pode ser intra-hepático (isto é, ocorrendo dentro do fígado) ou extra-hepática (isto é, ocorrendo fora do fígado).
[00612] Conforme usado neste relatório,"fibrose hepática"inclui fibrose hepática devido a qualquer causa, incluindo, porém sem limitação, fibrose hepática induzida por vírus tal como aquela devido à hepatite B e C; exposição a álcool (doença hepática alcoólica), compostos farmacêuticos, estresse oxidativo, radioterapia para câncer ou produtos químicos industriais; e doenças tais como cirrose biliar primária, fígado gorduroso, obesidade, esteato-hepatite não alcoólica, fibrose cística, hemochromatosis, e hepatite autoimune.
[00613] "Agonista de FXR" conforme usado neste relatório se refere a um agente que se liga direramente ao FXR e supraregula sua atividade.
[00614] Conforme usado neste relatório, o termo "um", "uma", "o" e "termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados de forma a cobrir tanto o singular quanto o plural a menos que de outra forma indicado neste relatório ou nitidamente indicado em contrário pelo contexto.
[00615] O protocolo de denominação química e diagramas estruturais usados neste relatório empregam e baseiam-se nos aspectos de denominação química utilizados pelo programa ChemDraw (disponível na CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). Em particular, as estruturas e os nomes dos compostos foram derivados usando o Chemdraw Ultra (Version 10.0) e/ou ChemAxon Name Generator (JChem Version 5.3.1.0).
MODOS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
[00616] A presente invenção se refere a composições e métodos para FXR. Várias modalidades da invenção estão descritas neste relatório. Será percebido que os aspectos especificados em cada modalidade podem ser combinados com outros aspectos específicos para oferecer outras modalidades.
[00617] Em um aspecto, os compostos da invenção são definidos pela (I):
Figure img0008
[00618] ou um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos;
[00619] Z é fenileno, C5-7 cicloalquileno ou heteroarila monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-2 R6 radicals selecionados dentre halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, ou ciclopropil;
[00620] R1 é fenila, piridila, biciclo[3.1.0]hexanila, espiro[2.3]hexanila, biciclo[3.1.1]heptanila, espiro[2.5]octanila, biciclo[4.1.0]heptanila, biciclo[3.1.0]hexan-6-ila, espiro[2.3]hexan-5-ila, biciclo[3.1.1]heptan-3-ila, espiro[2.5]octan-4-ila, biciclo[4.1.0]heptan-3- ila, ciclo-hexila or ciclopentila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-3 R1a; ou R1é ciclopropila opcionalmente substituído com 1-2 R1a ou fenil;
[00621] R1aé halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi ou ciclopropil;
[00622] R2 é C1-3 alquila, haloC1-3 alquila or ciclopropila opcionalmente substituído com C1-3 alquila ou haloC1-3 alquil;
[00623] R3é -X-CO2R4, hidroxiC1-6 alquila, CONR4R5, CONR(CR2)1- 4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ou tetrazolil; sendo que X é uma ligação, C1-2 alquileno ou ciclopropil; e
[00624] R, R4 e R5são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila.
[00625] Em uma modalidade, os compostos da invenção são selecionados do grupo que consiste em:
Figure img0009
[00626] ou um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos; m é 0-1; e R1, R3 e R6 apresentam a definição dada na Fórmula (I).
[00627] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção são selecionados do grupo que consiste em:
Figure img0010
[00628] ou um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos; m é 0-1; e R1 , R3 e R6 apresentam a definição dada na Fórmula (I).
[00629] Em ainda uma outra modalidade, os compostos da invenção são selecionados do grupo que consiste em:
Figure img0011
Figure img0012
[00630] ou um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos, sendo que:
[00631] X1 e X2são independentemente N, CH ou CR6;
[00632] X3é O ou S;
[00633] R6 pode estar ligado a qualquer posição no anel;
[00634] m é 0-1; e R1, R3 e R6 apresentam a definição dada na Fórmula (I).
[00635] Em um outro aspecto, os compostos da invenção são definidos pela Fórmula (I’):
Figure img0013
[00636] sendo que L é uma ligação, C1-4 alquileno ou C1-4alquileno- O-;
[00637] Z é fenila, C5-7 cicloalquila ou heteroarila monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-2 radicais R6 selecionados dentre halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, ciclopropila ou NR4R5;
[00638] R1é fenila substituted wit 1-3 R1a; ou R1é C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com 1-3 R1a ou fenil;
[00639] R1aé halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou haloC1-6 alcóxi;
[00640] R2 é C1-3 alquila, haloC1-3 alquila ou ciclopropila opcionalmente substituído com C1-3 alquila ou haloC1-3 alquil;
[00641] R3é -X-CO2R4, hidroxiC1-6 alquila, CONR4R5, CONR(CR2)1- 4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5, ciano, tetrazolila ou SO2NR4R5; sendo que X é uma ligação ou C1-2 alquileno; e
[00642] R4 e R5são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquil; ou
[00643] um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos.
[00644] Em uma modalidade, os compostos da invenção são definidos pela Fórmula (I’), sendo que L é uma ligação,-CH2- ou -CH2- O-; e mais particularmente, sendo que L é uma ligação.
[00645] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção são definidos pela Fórmula II:
Figure img0014
[00646] sendo que Z é fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzotiazolila ou benzo[d]isotiazolil; cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-2 R6 radicals selecionados dentre halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, ciclopropila ou NR4R5;
[00647] R1é fenila substituído com 1-3 R1a; ou R1é C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com 1-3 R1a ou fenil;
[00648] R1aé halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou haloC1-6 alcóxi;
[00649] R2 é C1-3 alquila, haloC1-3 alquila ou ciclopropila opcionalmente substituído com C1-3 alquila ou haloC1-3 alquil;
[00650] R3é CO2R4, hidroxiC1-6 alquila, CONR4R5, CONR(CR2)1- 4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ou tetrazolil; e
[00651] R4 e R5são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquil; ou
[00652] um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos.
[00653] Em ainda uma outra modalidade, os compostos da invenção são selecionados do grupo que consiste em:
Figure img0015
Figure img0016
[00654] sendo que R1é fenila substituído com 1-3 R1a; ou R1é C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com 1-3 R1a ou fenil;
[00655] R1aé halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou haloC1-6 alcóxi;
[00656] R3é CO2R4, hidroxiC1-6 alquila, CONR4R5, CONR(CR2)1- 4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ou tetrazolil;
[00657] R4 e R5são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquil;
[00658] R6é halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou haloC1-6 alcóxi;
[00659] m é 0-1; ou
[00660] um estereoisômero, enantiômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um conjugado aminoácido dos mesmos.
[00661] Em outras modalidades, a invenção oferece um composto de Fórmula I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R, I-S, I-T, I-U, I-V, I-W, I-X, I-Y, (I’), II, II-A, II-B, II-C, IID, II-E, II-F, II-G, II-H, II-I, II-J ou II-K (coletivamente, Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K)), sendo que um substituinte é definido, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação, da seguinte maneira: a) Z é fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzotiazolila ou benzo[d]-isotiazolil; cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-2 R6 radicals; e mais particularmente, Z é piridila, pirimidinila, pirazinila ou benzotiazolila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-2 R6 radicals; b) R1é fenila substituído com 1-3 R1a; ou R1é C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com 1-3 R1a ou fenil; particularmente, R1é fenila, espiro[2.5]octan-6-ila, biciclo[3.1.0]hexan- 6-ila, espiro[2.3]hexan-5-ila, biciclo[3.1.1]heptan-3-ila, biciclo[4.1.0]heptan-3-ila, ciclo-hexila, ciclopentila ou norbonila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-3 R1a; ou R1é ciclopropila opcionalmente substituído com 1-2 R1a ou fenil; e mais particularmente, R1é fenila ou espiro[2.5]octan-6-ila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-2 R1a; c) R1aé halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou haloC1-6 alcóxi; particularmente R1aé flúor, metila, triflúormetila, tri- flúor-metóxi, diflúormetóxi ou metóxi; d) R2é C1-3 alquila, haloC1-3 alquila ou ciclopropila opcionalmente substituído com C1-3 alquila ou haloC1-3 alquil; e mais particularmente, R2é ciclopropil; e) R3é -X-CO2R4, hidroxiC1-6 alquila, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5, ciano, tetrazolila ou SO2NR4R5; particularmente, R3 é -X-CO2R4, CONR(CR2)CO2R4, CONR(CR2)2SO3R5; e mais particularmente, R3 é -X-CO2R4; X é uma ligação e cada R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquil; f) R6 é selecionado dentre halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, ciclopropila ou NR4R5 sendo que R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquil; particularmente, R6 é selecionado dentre halo (particularmente flúor, cloro, bromo), C1-6 alquila (particularmente metil), haloC1-6 alquila (particularmente triflúormetil), C1-6 alcóxi (particularmente metóxi) ou haloC1-6 alcóxi (particularmente tri-flúor-metóxi); e mais particularmente, R6 é metila, metóxi, flúor ou tri-flúor-metóxi; e g) m é 0-2; e mais particularmente, m é 0-1.
[00662] Em um outro aspecto, a presente invenção oferece composições farmacêuticas compreendendo um composto tendo a Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também oferece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) para uso no tratamento de uma condição mediada por FXR.
[00663] Os compostos de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II- K), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados em ensaios da quinase livre de células in vitro e em ensaios celulares, e são, portanto, úteis como fármacos. Em particular, os compostos da invenção são agonistas dos receptores X dos farnesoides (FXRs), e são úteis como fármacos para tratar condições mediadas por FXR tais como colestasia, colestasia intra-hepática, colestasia induzida por estrogênio, colestasia induzida por fármaco, colestasia de gravidez, colestasia associada à nutrição parenteral, cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), colestasia familiar progressiva (PFIC), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), lesão no duto biliar induzida por fármaco, cálculos biliares, cirrose hepática, cirrose induzida por álcool, fibrose cística, obstrução do duto biliar, colelitíase, fibrose hepática, dislipidemia, aterosclerose, diabetes, nefropatia diabética, colite, icterícia do recém- nascido, prevenção da icterícia nuclear, doença venoclusiva, hipertensão portal, síndrome metabólica, hipercolesterolemia, supercrescimento bacteriano intestinal, disfunção erétila, fibrose progressiva do fígado causada por qualquer uma das doenças acima ou por hepatite infecciosa, ou outras condições mediadas por FXR levando à colestasia extra-hepática. Os compostos da invenção também são úteis para baixa o colesterol total, baixar o colesterol LDL, baixar o colesterol VLDL, aumentar os níveis de HDL, eou baixar os níveis de triglicerídeos.
[00664] Em um aspecto, a invenção oferece métodos para modular os FXR em uma célula, compreendendo contactar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00665] Em um outro aspecto, a invenção oferece métodos para tratar, melhorar ou prevenir um distúrbio mediado por FXR em um indivíduo sofrendo do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), ou uma composição farmacêutica do mesmo, e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico. A presente invenção também oferece o uso de um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, na produção de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por FXR tal como colestasia, colestasia intra-hepática, colestasia induzida por estrogênio, colestasia induzida por fármaco, colestasia de gravidez, colestasia associada à nutrição parenteral, cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), colestasia familiar progressiva (PFIC), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), lesão no duto biliar induzida por fármaco, cálculos biliares, cirrose hepática, cirrose induzida por álcool, fibrose cística, obstrução do duto biliar, colelitíase, fibrose hepática, dislipidemia, aterosclerose, diabetes, nefropatia diabética, colite, icterícia do recém-nascido, prevenção da icterícia nuclear, doença venoclusiva, hipertensão portal, síndrome metabólica, hipercolesterolemia, supercrescimento bacteriano intestinal, ou disfunção erétila.
[00666] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção oferece uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), e um segundo agente terapêutico sendo útila no tratamento de colestasia, colestasia intra-hepática, colestasia induzida por estrogênio, colestasia induzida por fármaco, colestasia de gravidez, colestasia associada à nutrição parenteral, cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), colestasia familiar progressiva (PFIC), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), lesão no duto biliar induzida por fármaco, cálculos biliares, cirrose hepática, cirrose induzida por álcool, fibrose cística, obstrução do duto biliar, colelitíase, fibrose hepática, dislipidemia, aterosclerose, diabetes, nefropatia diabética, colite, icterícia do recém-nascido, prevenção da icterícia nuclear, doença venoclusiva, hipertensão portal, síndrome metabólica, hipercolesterolemia, supercrescimento bacteriano intestinal, ou disfunção erétila.
[00667] A menos que de outra forma especificado, o termo "compostos da presente invenção"se refere a compostos de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), profármacos dos mesmos, sais do composto e/ou profármacos, hidratos ou solvatos dos compostos, sais e/ou profármacos, assim como todos os estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), tautômeros e compostos marcados isotopicamente (incluindo substituições com deutério), assim como porções formadas inerentemente (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos).
[00668] Alguns dos compostos descritos nesta invenção contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e, portanto, podem dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos da estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção pretende incluir todos os isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas de intermediários. Isômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou podem ser resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ter a configuração E ou Z. Se o composto contiver cicloalquila dissubstituído, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis- ou trans-. Todas as formas tautoméricas também estão incluídas nesta invenção.
[00669] Qualquer Fórmula dada nesta invenção também representa formas não marcadas assim como formas marcadas isotopicamente dos compostos. Os compostos marcados isotopicamente apresentam as estruturas representadas pelas Fórmulas dadas neste relatório com a diferença de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo a massa atômica ou o número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl e 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos marcados isotopicamente já definidos neste relatório, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C, e 14C , estão presentes. Tais compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos da cinética das reações (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento, tais como tomografia com emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada com emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição tecidual da fármaco ou substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto de 18F ou marcado pode ser particularmente desejável para estudos por PET ou SPECT. Os compostos marcados isotopicamente desta invenção e profármacos dos mesmos geralmente podem ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo por substituição de um reagente não marcado isotopicamente facilmente disponível por um reagente marcado isotopicamente.
[00670] Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode oferecer certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas ou uma melhora no índice terapêutico. Deve ficar entendido que o deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K). A  concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico"conforme usado neste relatório significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo específico. Sendo que um substituinte em um composto desta invenção é indicado como sendo deutério, tal composto apresenta um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério indicado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação do deutério em cada átomo de deutério indicado), pelo menos 4000 (60% de incorporação do deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação do deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação do deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação do deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação do deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação do deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação do deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação do deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação do deutério).
[00671] Os compostos de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II- K) marcados isotopicamente geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos exemplos e processos descritos mais adiante usando um reagente marcado isotopicamente no lugar do reagente não marcado isotopicamente anteriormente empregado.
[00672] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles sendo que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6- DMSO.
[00673] Os compostos da invenção, isto é, compostos de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou aceptores para ligações hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristal adequados. Esses cocristais podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) por procedimentos de formação de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem trituração, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contato em solução de compostos de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) com o formador de cocristal em condições de cristalização e isolamento dos cocristais formados dessa maneira. Formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos no documento WO 2004/078163. Por conseguinte a invenção oferece ainda cocristais compreendendo um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II- A)-(II-K).
[00674] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou outros) dos compostos da presente invenção pode estar presente em uma configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo a configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico apresenta pelo menos 50 % de excesso enantiomérico, pelo menos 60 % de excesso enantiomérico, pelo menos 70 % de excesso enantiomérico, pelo menos 80 % de excesso enantiomérico, pelo menos 90 % de excesso enantiomérico, pelo menos 95 % de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99 % de excesso enantiomérico na configuração (R)- ou (S)-. Os substituintes nos átomos com ligações insaturadas devem, se possível, estar presentes na forma cis- (Z)- ou trans- (E)-.
[00675] Por conseguinte, conforme usado neste relatório um composto da presente invenção pode estar na forma dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos. Todas as misturas de isômeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico- químicas dos constituintes, nos isômeros óticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Todos os racematos resultantes dos produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos em antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativa, e liberação do composto ácido ou básico oticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode ser assim empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas óticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoila tartárico, ácido diacetila tartárico, ácido di- O,O'-p-toluoila tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral.
FARMACOLOGIA E UTILIDADE
[00676] Os compostos de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II- K) na forma livre ou na forma de sal, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, propriedades moduladoras de FXR, por exemplo como indicado nos testes in vitro e/ou in vivo fornecidos nas seções que se seguem, e são portanto indicados para terapia no tratamento de um distúrbio que pode ser tratado por modulação de FXR, tal como aqueles descritos abaixo.
[00677] O FXR regula um padrão complexo de genes de resposta no fígado que apresentam impacto sobre diversos processos fisiológicos. O FXR reprime a indução de Cyp7A1 via a supra- regulação de mRNA codificando SHP, um outro receptor nuclear que é dominante repressivo para o LRH-1. Paralelamente à repressão da  síntese de ácidos biliares via SHP, o FXR induz uma gama de transportadores chamados ABC (para o cassette de ligação à ATP) que são responsáveis pela exportação de ácidos biliares tóxicos do citosol dos hepatócitos para os canalículos, as pequenas ramificações do duto biliar sendo que apresenta origem a bile. Esta função hepatoprotetora do FXR ficou clara pela primeira vez com a análise de camundongos nocauteados para FXR sendo que subexpressão e superexpressão de diversos transportadores de ABC no fígado foi mostrada (Sinai et al., Cell 2000, 102(6), 731-744). Posterior análise detalhada revelou que a principal bomba excretora de sais biliares BSEP ou ABCB11, assim como a enzima fundamental que medeia a transferência de lipídios das lipoproteínas para os fosfolipídios, PLTP, e os dois transportadores fundamentais da membrana canalicular para os fosfolipídios, MRP-2 (ABCC4) e MDR-3 (ABCB4), são alvos diretos para a ativação transcricional voltada para ligandos por FXR. O fato de que o FXR parece ser o principal sensor e regulador de metabólitos para a síntese, exportação e recirculação de ácidos biliares sugeriu o uso de ligandos de FXR para induzir o fluxo biliar e alterar a composição de ácidos biliares para uma composição mais hidrofílica.
[00678] Com o desenvolvimento do primeiro ligando sintético de FXR GW4064 como um composto ferramenta (Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971-2974; Willson et al., Med. Res. Rev. 2001 , 21(6) 513-22), e o desenvolvimento do ligando artificial semissintético de ácidos biliares 6-alpha-etil-CDCA, foi possível analisar os efeitos de superstimulação de FXR por agonistas potentes. Foi mostrado que ambos os ligandos induzem o fluxo biliar em animais com ligadura do duto biliar. Além dos efeitos coleréticos, também foi possível demonstrar efeitos hepatoprotetores (Pellicciari et al., J. Med. Chem. 2002, 45(17), 3569-3572; Liu et al., J. Clin. Invest. 2003, 112(11), 1678-1687). Este efeito hepatoprotetor foi ainda restringido a um efeito  antifibrótico que resulta da repressão de inibidores teciduais de metaloproteinases matriciais, TIMP-1 e 2, a indução de metaloproteinase matricial de resolução de depósitos de colágeno 2 (MMP-2) em células estreladas hepáticas e a subsequente redução de mRNA do alfa-colágeno e mRNA do fator de transformação do crescimento beta (TGF-beta) que são ambos fatores pró-fibróticos por agonistas de FXR (Fiorucci et al., Gastroenterology 2004, 127(5), 1497-1512; Fiorucci et al., Pharmacol. Exp. Ter. 2005, 314(2), 584595).
[00679] A atividade antifibrótica do FXR é pelo menos em parte mediada pela inducão de PPARy, um outro receptor nuclear, ao qual a atividade antifibrótica está associada (Fiorucci et al., J. Pharmacol. Exp. Ter. 2005, 315(1), 58-68; GaIIi et al., Gastroenterology 2002, 122(7), 1924-1940; Pineda Torra et al., MoI. Endocrinol. 2003, 17(2), 259-272). Além disso, a atividade anticolestática foi demonstrada em modelos animais de ligadura do duto biliar assim como em modelos animais de colestasia induzida por estrogênio (Fiorucci et al., J. Pharmacol. Exp. Ter. 2005, 313(2), 604-612).
[00680] Estudos genéticos demonstram que em formas hereditárias de colestasia (Progressive Familiar Intrahepatic Cholestasis = PFIC, Type I - IV), ou a localização nuclear do próprio FXR é reduzida em consequência de uma mutação no gene FIC1 gene (em PFIC tipo I, também denominada doença de Biler) (Chen et al., Gastroenterology. 2004, 126(3), 756-64; Alvarez et al., Hum. MoI. Genet. 2004; 13(20), 2451-60) ou os níveis do gene alvo de FXR codificando a bomba exportadora de fosfolipídios MDR-3 são reduzidos (em PFIC tipo III). Associados, há um crescente conjunto de evidências de que compostos de ligação ao FXR vão demonstrar substancial utilidade clínica no regime terapêutico de condições colestáticas crônicas tais como cirrose biliar primária (PBC) ou colangite esclerosante primária (PSC) (revisado em: Rizzo et al., Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5(3), 289-303; Zollner, MoI. Pharm. 2006, 3(3), 231-51 , Cai et al., Expert Opin. Ter. Targets 2006, 10(3), 409-421).
[00681] Além disso, o FXR parece estar envolvido na regulação de diverss processos fisiológicos que são relevantes na etiologia e no tratamento de doenças tão diversas quantos cálculos biliares de colesterol, distúrbios metabólicos tais como diabetes tipo II, dislipidemias ou obesidade, doenças inflamatórias crônicas tais como doenças do intestino inflamado ou formas intra-hepáticas crônicas de colestasia e muitas outras doenças (Claudel et al., Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 2005, 25(10), 2020-2030; Westin et al., Mini Rev. Med. Chem. 2005, 5(8), 719-727).
[00682] Os cálculos biliares de colesterol se formam devido à baixa solubilidade do colesterol que é ativamente bombeado da célula hepática para o lúmen dos canalículos. A percentagem relativa dos três componentes principais, ácidos biliares, fosfolipídios e colesterol livre, determina a formação de micelas mistas e por conseguinte a solubilidade aparente do colesterol livre na bile. Polimorfismos de FXR mapeiam locos de traços quantitativos como um fator que contribui para a doença de cálculos biliares (Wittenburg, Gastroenterology 2003, 125(3), 868-881). Usando o composto ferramenta sintético de FXR GW4064, foi possível demonstrar que a ativação de FXR leva a uma melhora no índice de saturação de colesterol (CSI) e diretamente à supressão da formação de cálculos biliares em camundongos C57L suscetíveis a cálculos biliares, ao passo que tratamento com o fármaco em camundongos nocauteados para FXR não apresenta efeito na formação de cálculos biliares (Moschetta et al., Nature Medicine 2004, 10(12), 1352-1358). Estes resultados qualificam o FXR com um bom alvo para o desenvolvimento de agonistas de moléculas pequenas que podem ser usados para prevenir a formação de cálculos biliares de colesterol ou para prevenir nova formação de cálculos biliares após remoção cirúrgica ou litotripsia por ondas de choque (discutido em: S. Doggrell "New targets in and potential treatments for cholesterol gallstone disease" Curr. Opin. Investig. Drugs 2006, 7(4), 344-348).
[00683] Também foi mostrado que o FXR é um regulador essencial dos triglicerídeos séricos (Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971-2974; Willson et al., Med. Res. Rev. 2001 , 21(6), 513-22). Relatórios recentes indicam que a ativação do FXR por agonistas sintéticos leva a uma significativa redução dos triglicerídeos séricos, principalmente na forma de VLDL reduzido, mas também a colesterol sérico total reduzido (Kast et al., MoI. Endocrinol. 2001, 15(10), 17201728; Urizar et al., Science 2002, 296(5573), 1703- 1706; Lambert et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 2563-2570; Watanabe et al., J. Clin. Invest. 2004, 113(10), 1408-1418; Figge et al., J. Biol. Chem. 2004, 279(4), 2790-2799; BiIz et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006, 290(4), E716-22).
[00684] No entanto, a redução dos triglicerídeos séricos não é um efeito isolado. O tratamento de camundongos db/db ou ob/ob com o agonista sintético de FXR GW4064 resultou em redução acentuada e combinada dos triglicerídeos séricos, colesterol total, ácidos graxos livres e corpos cetônicos tais como 3-OH butirato. Além disso, a ativação de FXR está envolvida com a via sinalizadora de insulina intracelular nos hepatócitos, resultando em saída reduzida de glicose da gluconeogênese hepática porém em um concomitante aumento no glicogênio hepático. A sensibilidade à insulina assim como a tolerância à glicose foram positivamente impactadas pelo tratamento com FXR (Stayrook et al., Endocrinology 2005, 146(3), 984-91 ; Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103(4), 1006-1011 ; Cariou et al., J. Biol. Chem. 2006, 281 , 11039- 11049; Ma et al., J. Clin. Invest. 2006, 116(4), 1102-1109; Duran-Sandoval et al., Biochimie 2005, 87(1), 9398).
[00685] Um efeito na redução do peso corporal também foi recentemente observado em camundongos com uma superalimentação com alto teor de lipídios (Lihong et al., American Diabetes Association (ADA) 66t annual scientific sessions, June 2006, Abstract Number 856- P). Este efeito de perda de peso resulta possivemente da indução pelo FXR de FGF-19, um fator de crescimento de fibroblastos que sabidamente leva à perda de peso e a um fenótipo atlético (Holt et al., Genes Dev. 2003, 17(13), 1581-1591 ; TomLinson et al., Endocrinology 2002, 143(5), 1741-1747). Em conjunto, acredita-se que compostos de ligação ao FXR são bons candidatos para o tratamento de diabetes tipo II por causa de seus efeitos de sensibilização à insulina, seus efeitos glicogenogênicos, e seus efeitos redutores de lipídios.
[00686] Em uma modalidade, os referidos compostos e composições farmacêuticas são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento de formas intra-hepáticas crônicas e algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas, tais como cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), colestasia familiar progressia (PFIC), cirrose induzida por álcool e colestasia associada, ou fibrose hepática resultante de condições colestáticas crônicas ou de condições colestáticas intra-hepáticas agudas tais como colestasia induzida por estrogênio ou por fármaco.
[00687] Em uma outra modalidade, os compostos de acordo com a invenção e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos são usdos no tratamento de diabetes tipo II que pode ser superado por supra-regulação mediada por FXR da sensibilidade à insulina sistêmica e sinalização intracelular da insulina no fígado, absorção e metabolização aumentadas de glicose periférica, armazenamento aumentado de glicogênio no fígado, saída diminuída de glicose para o soro a partir de gluconeogênese hepática.
[00688] A invenção também se refere a um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), ou a uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto, para o tratamento de condições gastrointestinais com uma absorção reduzida da gordura alimentar e de vitaminas alimentares solúveis em gordura que podem ser superadas por níveis intestinais aumentados de ácidos biliares e fosfolipídios.
[00689] Em uma outra modalidade, os compostos de acordo com a invenção são úteis para alterar beneficamente os perfis lipídicos, incluindo, porém sem limitação, baixar os níveis de colesterol total, baixar os níveis de colesterol LDL, baixar os níveis de colesterol VLDL, aumentar os níveis de colesterol HDL, e/ou baixar os níveis de triglicerídeos. Por conseguinte, a presente invenção oferece um método para condições mediadas por FXR tais como dislipidemia e doenças relacionadas com dislipidemia compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção a um indivíduo com necessidade do mesmo.
[00690] Em uma outra modalidade, o referido composto ou composição farmacêutica é usado para tratar uma doença selecionada do grupo que consiste em distúrbios lipídicos e lipoproteicos tais como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e aterosclerose como uma condição clinicamente manifesta que pode ser melhorar pelo efeito benéfico do FXR em aumentar o colesterol HDL, baixar os triglicerídeos séricos, aumentar a conversão de colesterol hepático em ácidos biliares e aumentar a depuração e a conversão metabólica de VLDL e outras lipoproteínas no fígado.
[00691] Em uma outra modalidade, o referido composto ou composição farmacêutica é usado para a preparação de um medicamento sendo que os efeitos redutores de lipídios, anticolestáticos e antifibróticos combinados de medicamentos vetorizados para o FXR podem ser explorados para o tratamento de esteatose hepática e síndromes associadas tais como esteato-hepatite não alcoólica ("NASH"), ou para o tratamento de efeitos colestáticos e fibróticos que são são associados à cirrose induzida por álcool, ou a formas virais de hepatite.
[00692] Junto com os efeitos hipolipidêmicos, também foi mostrado que a perda de FXR funcional leva à aterosclerose aumentada em camundongos nocauteados para ApoE knockout (Hanniman et al., J. Lipid Res. 2005, 46(12), 2595-2604). Por conseguinte, agonistas de FXR devem ter utilidade clínica com antiateroscleróticos e fármacos cardioprotetores. A infra-regulação da endotelina-1 em células do músculo liso vascular também deve contribuir para tais efeitos terapêuticos benéficos (He et al., Circ. Res. 2006, 98(2), 192-9).
[00693] A invenção também se refere a um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto, para o tratamento preventivo e pós-traumático de distúrbios cardiovasculares tais como infarto agudo do miocárdio, derrame agudo, ou trombose que ocorre como uma culminância da aterosclerose obstrutiva crônica. Em algumas publicações selecionadas, os efeitos do FXR e dos agonistas de FXR na proliferação de células cancerosas e não malignas e na apoptose foram avaliados. Desses resultados preliminares parece que agonistas de FXR também devem influenciar a apoptose em linagens de células cancerosas (Niesor et al., Curr. Pharm. Des. 2001 , 7(4), 231-59) e em células do músculo liso vascular (VSMCs) (Bishop-Bailey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2004, 101(10), 3668-3673).
[00694] Além disso, parece que o FXR é expresso em células de câncer de mama metastatizante e em câncer de cólon (Silva, J. Lipid  Res. 2006, 47(4), 724-733; De Gottardi et al., Dig. Dis. Sci. 2004, 49(6), 982-989). Outras publicações que se concentram principalmente no efeito do FXR sobre o metabolismo apontam para a sinalização intracelular do FXR via a família Forkhead/Wingless (FOXO) de moduladores transcricionais para a via de transdução de sinal de fosfatidilinositol-trisfosfato (PI3)-quinase / Akt (Duran-Sandoval et al., J. Biol. Chem. 2005, 280(33), 29971- 29979; Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006, 103(4), 1006-1011) que é similarmente empregada pela sinalização intracelular de insulina assim como células neoplasticamente transformadas. Portanto, o FXR também pode ser um alvo potencial para o tratamento de doenças proliferativas, especialmente formas metastatizantes de câncer que superexpressam o FXR ou aquelas sendo que a via de FOXO /PI3- quinase / Akt é responsável por induzir a proliferação. Por conseguinte, os compostos de acordo com a Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), ou uma composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos são adequados para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos não malignos tais como formação aumentada de neointima depois de dilatação dos vasos com balão e aplicação de stent devido à proliferação aumentada de células do músculo liso vascular (VSMCs) ou hiperplasia beninga da próstata (BPH), uma forma pré-neoplásica de hiperproliferação, outras formas de formação de tecido cicatricial e fibrosação que podem ser superadas, por exemplo, por intervenção mediada por FXR na via sinalizadora intracelular da PI-3quinase / AKT / mTOR, redução da atividade da metaloproteinase matricial e deposição de alfa-colágeno.
[00695] Em uma outra modalidade, os referidos compostos e composições farmacêuticas são usados para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos malignos tais como câncer (por exemplo, certas formas de câncer de mama ou de próstata) sendo que a interferência com sinalização de PI-3-quinase/AKT/mTOR e/ou indução de p27kip e/ou indução de apoptose vão ter um impacto benéfico.
[00696] O FXR também parece estar envolvido no controle da defesa antibacteriana no intestino (lnagaki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006, 103(10), 3920- 3905) embora um mecanismo exato não seja oferecido. A partir desses dados publicados, no entanto, é possível concluir que o tratamento com agonistas de FXR deve ter um impacto benéfico na terapia de distúrbios do intestino inflamado (IBD), em particular das formas em que a parte superior (ileal) do intestino é afetada (por exemplo, doença de Crohn ileal) porque este parece ser o sítio de ação de controle do FXR sobre o crescimento bacteriano. Em IBD, a dessensibilização da resposta imune adaptiva fica um pouco prejudicada no sistema imunológico intestinal. O supercrescimento bacteriano pode ser então o gatilho causador do estabelecimento de uma resposta inflamatória crônica. Por isso, frear o crescimento bacteriano de mecanismos à base de FXR pode ser um mecanismo essencial para prevenir episódios inflamatórios agudos. Portanto, a invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto para tratar uma doença relacionada com doenças do intestino inflamado tais como doença de Crohn ou colite ulcerosa. Acredita-se que a restauração mediada por FXR da função da barreira intestinal e redução na carga bacteriana não comensal seja útila para reduzir a exposição de antígenos bacterianos ao sistema imunológico intestinal e pode portanto reduzir as respostas inflamatórias.
[00697] A invenção se refere ainda a um composto ou composição farmacêutica para o tratamento de obesidade e distúrbios associados tais como síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemias, diabetes e índice de massa corporal anormalmente aalto) que podem ser superados com a redução mediada por FXR dos triglicerídeos séricos, glicose sanguínea, e sensibilidade aumentada à insulina e perda de peso mediada por FXR.
[00698] Em uma modalidade, o referido composto ou composição farmacêutica é usado para tratar infecções persistentes por bactérias intracelulares ou protozoários parasitas tais como Mycobacterium spec. (tratamento de tuberculosis ou Lepra), Listeria monocytogenes (tratamento de Listeriosis), Leishmania spec. (Leishmaniosis), Trypanosoma spec. (doença de Chagas; tripanosomíase; doença do sono).
[00699] Em uma outra modalidade, os compostos ou composição farmacêutica da presente invenção são úteis na preparação de um medicamento para tratar complicações clínicas do diabetes tipo I e tipo II. Exemplos de tais complicações incluem nefropatia diabética, retinopatia diabética, neuropatias diabéticas, doença arterial oclusiva periférica (PAOD). Outras complicações clínicas do diabetes também estão abrangidas pela presente invenção.
[00700] Além disso, condições e doenças que resultam da degeneração gordura e fibrótica crônica de órgãos devido ao acúmulo forçado de lipídios e especificamente de triglicerídeos e subsequente ativação de vias fibróticas também podem ser tratadas por administração dos compostos ou composição farmacêutica da presente invenção. Tais condições e doenças abrangem esteato- hepatite não alcoólica (NASH) e condições colestáticas crônicas no fígado, glomerulosclerose e nefropatia diabética nos rins, degeneração macular e retinopatia diabética nos olhos e doenças neurodegenerativas tais como mal de Alzheimer no cérebro ou neuropatias diabéticas no sistema nervoso periférico.
ADMINISTRAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00701] Em um outro aspecto, a presente invenção oferece uma  composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para vias de administração particulares tal como para administração oral, administração parenteral, e administração retal etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção pode ser feitas em uma forma sólida (incluindo, porém sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo, porém sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes tamponantes, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.
[00702] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o princípio ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato misto de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, sabores e adoçantes.
[00703] Os comprimidos podem ser revestidos com um filme ou com um revestimento entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica.
[00704] Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na literatura para a produção de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes para proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos podem conter o princípio ativo em mistura com excipiente atóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a produção de comprimidos. Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granulantes e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e dessa forma proporcionar uma ação sistemática por um período mais longo. Por exemplo, um material retardador de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. As formulações para uso oral podem ser apresentadas com cápsulas de gelatina dura sendo que o princípio ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole sendo que o princípio ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[00705] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou podem conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de misturação, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,175%, ou contêm cerca de 1-50%, do princípio ativo.
[00706] Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo adequado. Veículos adequados para distribuição transdérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um elemento de forro, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira controladora da taxa para distribuir o composto da pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada por um período de tempo prolongado, e meios para prender o dispositivo à pele.
[00707] Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e aos olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cremes, géis ou formuláveis pulverizáveis, por exemplo, para distribuição por aerosol ou similar. Tais sistemas de distribuição tópica são particularmente apropriados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes solares, loções, e sprays, similares. Eles são, portanto, particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo formulações cosméticas, bastante conhecidas na literatura. Eles podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes melhoradores da tonicidade, tampões e conservantes.
[00708] Conforme usado neste relatório, uma aplicação tópica também pode se referir a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Elas podem ser convenientemente distribuídas na forma de um pó seco (seja isolado, como uma mistura, por exemplo uma blenda seca com lactose, ou uma particulas de componentes mistos, por exemplo com fosfolipídios) a partir de um inalador de pó seco ou de uma apresentação spray em aerosol a partir de um recipiente pressurizado, uma bomba, um spray, um atomizador ou nebulisador, com ou sem o uso de um propelente adequado.
[00709] Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitáveis, e quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes que venham a ser desejáveis.
[00710] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivdos de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[00711] Os pós e sprays podem conter, além de um composto desta invenção, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Os sprays podem conter adicionalmente propelentes usuais, tais como cloroflúor-hidrocarbonos e hidrocarbonetos não-substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[00712] Os emplastros transdérmicos apresentam a vantagem adicional de proporcionar a distribuição controlada de um composto da presente invenção para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispersão do composto no meio apropriado. Melhoradores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa desse fluxo pode ser controlada provendo-se uma membrana controladora da taxa ou dispersando-se o composto ativo em uma matriz polimérica ou gel.
[00713] Formulações oftálmicas, pomadas oftálmicas, pós, soluções esimilares, também são contemplados dentro do escopo desta invenção.
[00714] A presente invenção oferece ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras compreendendo os compostos da presente invenção como princípios ativos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de certos compostos. As composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras da invenção podem ser preparadas usando-se princípios anidros ou contendo baixo teor de umidade e condições de baixa umidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Por conseguinte, as composições anidras são embaladas usando-se materais que sabidamente previnem exposição à água podendo por isso ser incluídos em conjuntos de formulação adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, porém sem limitação, folhas de alumínio hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens tipo bolha, e cartelas.
[00715] A invenção oferece ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa à qual o composto da presente invenção como princípio ativo vai se decompor. Tais agentes, que são neste relatório denominados "estabilizantes", incluem, porém sem limitação, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.
[00716] A composição ou combinação farmacêutica da presente invenção pode estar em uma forma de dosagem unitária de cerca de 1-1000 mg de princípios ativos para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, ou cerca de 1-500 mg ou cerca de 1-250 mg ou cerca de 1-150 mg ou cerca de 0,5-100 mg, ou cerca de 1-50 mg de princípios ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, da composição farmacêutica, ou das combinações dos mesmos, é dependente da espécie do indivíduo, do peso corporal, da idade e da condição individual, do distúrbio ou doença sendo tratada ou da severidade da mesma. Um médico, clínico ou veterinário comum pode facilmente determinar a quantidade eficaz de cada um dos princípios ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir a evolução do distúrbio ou doença.
[00717] As propriedades de dosagem citadas acima podem ser demonstradas em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo seja por via entérica, parenteral, ou vantajosamente intravenosa, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10-3 molar e 10-9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg, ou entre cerca de 1-100 mg/kg.
[00718] O composto da presente invenção pode ser administrado seja simultaneamente, ou antes ou depois, de um ou mais outros agentes terapêuticos. O composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, pelo mesma via de administração ou por vias de administração diferentes, ou juntos na mesma composição farmacêutica que os outros agentes.
[00719] Em uma modalidade, a invenção oferece um produto compreendendo um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II- A)-(II-K) e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição mediada por FXR. Produtos oferecidos como uma preparação combinada incluem uma composição compreendendo um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), e os outros agentes terapêuticos juntos na mesma composição farmacêutica, ou o composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) e os outros agentes terapêuticos separados, por exemplo, na forma de um conjunto.
[00720] Em uma modalidade, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K), e outros agentes terapêuticos. Contempla-se que a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) em combinação com um ácido biliar atóxico de ocorrência natural, tal como ácido ursodesoxicólico, como um auxiliar na prevenção de uma possível depleção de vitaminas solúveis em gordura secundárias ao tratamento com um agonista de FXR. Por conseguinte, os compostos da invenção podem ser administrados concomitantemente com o ácido biliar atóxico de ocorrência natural, seja como entidades separadas ou como uma única formulação compreendendo um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) e ácido biliar de ocorrência natural.
[00721] Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, como já descrito acima.
[00722] Em uma modalidade, a invenção oferece um conjunto compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma delas contendo um composto de Fórmula I, (I-A) a (I- Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K). Em uma modalidade, o conjunto compreende meios para conter separadamente as referidas composições, tais como um recipiente, um frasco com divisões, ou uma embalagem de folha de alumínio com divisões. Um exemplo de tal conjunto é uma embalagem tipo bolha, como as tipicamente usadas para o acondicionamento de comprimidos e cápsulas, similares.
[00723] O conjunto da invenção pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas uma contra a outra. Para ajudar a colaboração, o conjunto da invenção tipicamente compreende instruções de administração.
[00724] Nas terapias combinadas da invenção, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelos mesmos fabricantes ou por fabricantes diferentes. Além disso, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser juntados em uma terapia combinada: (i) antes da distribuição do produto combinado para os médicos (por exemplo, no caso de um conjunto compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob orientação médica) imediatamente antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, durante a administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico.
[00725] Por conseguinte, a invenção oferece o uso de um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) para tratar uma doença ou condição mediada por FXR, sendo que o medicamento é preparado para administração com um outro agente terapêutico. A invenção também oferece o uso de um outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição mediada por FXR, sendo que o medicamento é administrado com um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II- A)-(II-K).
[00726] A invenção também oferece um composto de Fórmula I, (IA) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada por FXR, sendo que o composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) é preparado para administração com um outro agente terapêutico. A invenção também oferece um outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada por FXR, sendo que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K). A invenção também oferece um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II- A)-(II-K) para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada por FXR, sendo que o composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) é administrado com um outro agente terapêutico. A invenção também oferece um outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada por FXR, sendo que o outro agente terapêutico é administrado com um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II- A)-(II-K).
[00727] A invenção também oferece o uso de um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II-A)-(II-K) para tratar uma doença ou condição mediada por FXR, sendo que o paciente foram previamente (por exemplo dentro de 24 horas) tratado com um outro agente terapêutico. A invenção também oferece o uso de um outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição mediada por FXR, sendo que o paciente foram previamente (por exemplo dentro de 24 horas) tratado com um composto de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), (I’), II, e (II- A)-(II-K).
[00728] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é útila no tratamento de dislipidemia, colestasia, colestasia induzida por estrogênio, colestasia induzida por fármaco, cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), colestasia familiar progressiva (PFIC), cirrose induzida por álcool, fibrose cística, colelitíase, fibrose hepática, aterosclerose ou diabetes, particularmente diabetes tipo II.
PROCESSOS PARA FAZER COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[00729] Tipicamente, os compostos de Fórmula I, (I-A) a (I-Y), e (II- A)-(II-K) podem ser preparados de acordo com qualquer um dos esquemas I, II e III, oferecidos infra.
[00730] A presente invenção também oferece um processo para a produção de um composto de Fórmula I, compreendendo reagir um composto de Fórmula III:
Figure img0017
[00731] com um composto de Fórmula Y-Z-R3;
[00732] sendo que Y é um grupo de saída;
[00733] R1, R2 e Z apresentam a definição dada na Fórmula I;
[00734] R3 é -X-CO2R4 sendo que X é uma ligação ou metileno;
[00735] R4 é C1-6 alquil; e R7 é H ou um grupo protetor; e
[00736] opcionalmente, converter um composto de Fórmula I, sendo que os substituintes apresentam o significado dado, em um outro composto de Fórmula I já definido; e
[00737] recuperar o composto de Fórmula I resultante na forma livre ou como um sal; e opcionalmente converter o composto de Fórmula I obtido na forma livre em um sal desejado, ou um sal obtido na forma livre.
[00738] Cada etapa da reação pode ser realizada de maneira conhecida pelos versados na técnica. Por exemplo, uma reação pode ser realizada na presença de um solvente ou diluente adequado ou de uma mistura dos mesmos. Uma reação também pode ser realizada, se necessário, na presença de um ácido ou de uma base, com resfriamento ou aquecimento, por exemplo em uma faixa de temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 150°C. Em exemplos particulares, uma reação é realizada em uma faixa de temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C, e mais particularmente, em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, em um vaso de reação aberto ou fechado e/ou na atmosfera de um gás inerte, por exemplo nitrogênio.
[00739] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I, (I-A) a (I- Y), e (II-A)-(II-K) podem ser preparados seguindo-se os procedimentos no esquema 1:
Figure img0018
[00740] sendo que R1, R2 e Z apresentam a definição dada na Fórmula I; R é C1-6 alquil; e Y é um grupo de saída.
[00741] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula I, (IA) a (I-Y), e (II-A)-(II-K) podem ser preparados seguindo-se os procedimentos no esquema 2:
Figure img0019
[00742] sendo que R1, R2 e Z apresentam a definição dada na Fórmula I; R é C1-6 alquil; e Y é um grupo de saída.
[00743] Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula I, (IA) a (I-Y), II, e (II-A)-(II-K) podem ser preparados seguindo-se os procedimentos no esquema 3:
Figure img0020
[00744] sendo que R1, R2 e Z apresentam a definição dada na Fórmula I; R é C1-6 alquil; e Y é um grupo de saída.
[00745] A invenção também se refere àquelas formas do processo nas quais um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do processo é usado como material de partida e as etapas restantes do processo são realizadas, ou nas quais um material de partida é formado nas condições reacionais ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido nas condições processuais e processado in situ. Os compostos da invenção e os intermediários também podem ser convertidos um no outro de acordo com métodos geralmente conhecidos pelos versados na técnica. Os intermediários e os produtos finais podem ser trabalhados e/ou purificados de acordo com métodos tradicionais, por exemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, e (re)cristalização, similares.
[00746] Dentro do âmbito deste texto, somente um grupo facilmente removível que não é um constituinte do produto final particular desejado dos compostos da presente invenção é designado "grupo protetor", a menos que indicado em contrário pelo contexto. A proteção de grupos funcionais por tais grupos protetores, os próprios grupos protetores, e suas reações de clivagem estão descritos, por exemplo, em obras de referência tradicionais, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e New York 1973, em T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Syntesis", Tird edition, Wiley, New York 1999, em "Te Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e New York 1981, em "Metoden der organischen Chemie"(Métodos de Química Orgânica), Houben Weil, 4t edition, Volume 15/I, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke & H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine"(Aminoácidos, Peptídios, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de Carboidratos: Monossacarídeos e Derivados), Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos protetores é que eles podem ser removidos com facilidade (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas), por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente em condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática).
[00747] Todas as etapas processuais mencionadas acima e mencionadas neste relatório acima e abaixo podem ser realizadas em condições reacionais que são conhecidas pelos versados na técnica, incluindo aqueles especificamente mencionadas, na ausência ou, geralmente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes para os reagentes usados e dissolvem os mesmos, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de csendo quensação ou neutralizantes, por exemplo trocadores de íons, tais como trocadores de cátions, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reatantes à temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cerca de 190°C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo de -80 a -60°C, à temperatura ambiente, a uma temperatura de -20 a 40°C ou à temperatura de refluxo, à pressão atmosférica ou em um vaso fechado, sendo que apropriado sob pressão, e/ou uma atmosfera inerte, por exemplo em uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
[00748] Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas de isômeros, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisômeros. As misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção podem ser separadas de maneira conhecida pelos versados na técnica nos isômeros individuais; os diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por particionamento entre misturas de solventes polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo sobre sílica-gel ou por exemplo por cromatografia líquida de média pressão em uma coluna de fase reversa, e os racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes formadores de sal oticamente puros e separação da mistura de diastereoisômeros obteníveis dessa maneira, por exemplo por meio de cristalização fracionada, ou por cromatografia sobre materiais de coluna oticamente ativos.
[00749] Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles mencionados especificamente, ou por exemplo, água, ésteres, tais como alcanoatos inferiores de alquila inferior, por exemplo etila acetato, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais como dimetilformamida ou dimetila acetamida, bases, tais como bases nitrogenadas heterocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferior, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, metilciclo- hexano, ou misturas desses solventes, por exemplo soluções aquosas, a menos que indicado em contrário na descrição dos processos. Tais misturas de solventes também podem ser usadas no trabalho, por exemplo por cromatografia ou particionamento.
[00750] Os compostos da presente invenção são obtidos seja na forma livre, como um sal do mesmo, ou como derivados do tipo profármaco dos mesmos. Quando tanto um grupo básico quanto um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção também podem formar sais internos, por exemplo, moléculas zwiteriônicas. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou de base devido à presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos. Conforme usado neste relatório, os termos "sal" ou "sais" referem-se a um sal de adição de ácido ou de adição de base de um composto da invenção. "Sais" incluem em particular "sais farmaceuticamente aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"se refere a sais que conservam a eficácia biológica e as propriedades dos compostos desta invenção e que tipicamente não são biologicamente nem de qualquer forma indesejáveis.
[00751] Sais dos compostos da presente invenção tendo pelo menos um grupo formador de sal podem ser preparados de maneira conhecida pelos versados na técnica. Por exemplo, sais dos compostos da presente invenção tendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos com compostos metálicos, tais como sais de metais alcalinos de ácidos carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo o sal sódico de ácido 2-etil- hexanoico, com compostos orgânicos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como os hidróxidos, carbonatos ou carbonatos ácidos correspsendo quentes, tais como hidróxido, carbonato ou carbonato ácido de sódio ou de potássio, com compostos de cálcio correspsendo quentes ou com amônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estequiométricas ou um apenas um pequeno excesso do agente formador de sal sendo de preferência usadas. Sais de adição de ácido dos compostos da presente invenção são obtidos de maneira usual, por exemplo por tratamento dos compostos com um ácido ou com um reagente trocador de ânions adequado. Sais internos dos compostos da presente invenção contendo grupos formadores de sal ácidos e básicos, por exemplo um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados por exemplo pela neutralização de sais, tais como sais de adição de ácido, até o ponto isoelétrico, por exemplo com bases fracas, ou por tratamento com trocadores de íons. Os sais podem ser convertidos nos compostos livres de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica. Os sais metálicos e de amônio podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e os sais de adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado.
[00752] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforassulfonato, cloreto/cloridrato, cloroteofilonato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato,octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartarato, tosilato, triflúoracetato e tris(hidroximetil)aminometano.
[00753] Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, e ácido fosfórico, similares.
[00754] Os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido olálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácidos toluenossulfônico, e ácido sulfossalicílico, similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[00755] As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[00756] As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas trocadoras de íons básicos, similares. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[00757] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto parental, uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação de formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, ou K, entre outras), ou por reação de formas de base livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso de meios não aquosos como éter, etila acetato, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, sendo que viável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20t ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermut (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[00758] A presente invenção também oferece profármacos dos  compostos da presente invenção que se convertem in vivo nos compostos da presente invenção. Uma profármaco é um composto ativo ou inativo que é quimicamente modificado através de uma ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo similares, em um composto desta invenção subsequente à administração da profármaco a um indivíduo. A adequabilidade e as técnicas envolvidas na confecção e no uso de profármacos são bastante conhecidas pelos versados na técnica. As profármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, profármacos bioprecursoras e profármacos veículos. Vide Te Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31-32 (Ed. Wermut, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, as profármacos bioprecursoras são compostos que são inativos ou apresentam baixa atividade em comparação com o fármaco ativo correspsendo quente, que contêm um ou mais grupos protetores e que são convertidas em uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativo quanto todos os produtos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa.
[00759] Profármacos veículos são compostos que contêm uma porção transportadora, por exemplo, que melhora a absorção e/ou a distribuição localizada para um sítio(s) de ação. Desejavelmente para tal profármaco veículo, a ligação entre a porção medicamentosa e a porção transportadora é uma ligação covalente, o profármaco é inativo ou menos ativo que o fármaco, e toda porção transportadora liberada é aceitavelmente atóxica. Para profármacos nos quais a porção de veículo destina-se a melhorar a absorção, tipicamente a liberação da porção transportadora deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que proporciona liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. Os profármacos veículos podem ser usados, por exemplo, para melhorar uma ou mais  das seguintes propriedades: lipofilicidade aumentada, duração aumentada dos efeitos farmacológicos, especificidade de sítio aumentada, toxicidade e reações adversas reduzidas, e/ou melhora na formulação do fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou físico-química indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de (a) grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofílicos (por exemplo, um ácido carboxílico tendo pelo menos uma porção lipofílica) ou (b) grupos ácidos carboxílicos com álcoois lipofílicos (por exemplo, um álcool tendo pelo menos uma porção lipofílica, por exemplo álcoois alifáticos).
[00760] Profármacos exemplificativos são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados S-acílicos de tióis e derivados O- acílicos de álcoois ou fenóis, sendo que acila apresenta o significado já definido neste relatório. Profármacos adequados frequentemente são derivados do tipo éster farmaceuticamente aceitáveis conversíveis por solvólise em condições fisiológicas no ácido carboxílico parental, por exemplo, ésteres alquílicos inferiores, ésteres cicloalquílicos, ésteres alquenílicos inferiores, ésteres benzílicos, ésteres alquílicos inferiores mono- ou di-substituídos, tais como os ésteres ®-(amino, mono- ou di-alquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior)- alquílicos inferiores, os ésteres a-(alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior ou di-alquilaminocarbonila inferior)-alquílicos inferiores, tais como o éster pivaloiloximetílico, similares convencionalmente usados na literatura. Além disso, as aminas foram mascaradas como derivados substituídos com arilcarboniloximetila que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, fármacos contendo um grupo NH ácido, tais como imidazol, imida, e indol similares, foram mascaradas com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of  Prodrugs, Elsevier (1985)). Os grupos hidróxi foram mascarados como ésteres e éteres. O documento EP 039,051 (Sloan & Little) descreve profármacos de ácido hidroxâmico com base de Mannich, sua preparação e seu uso.
[00761] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização. Diferentes formas cristalinas podem estar presentes. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou por desenho formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, pretendemos que a invenção abranja formas tanto solvatadas quanto não solvatadas. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas comumente usada na técnica farmacêutica, que conhecidas como sendo inócuas para o receptor, por exemplo, água, etanol, similares. O termo "hidrato" se refere ao complexo sendo que a molécula de solvente é água. Os compostos da presente invenção, incluindo sais, hidratos e solvatos dos mesmos, podem inerentemente ou por desenho formar polimorfos.
[00762] Os compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenila fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de fósforo, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similar) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou similar) a uma temperatura de 0 a 80°C.
[00763] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção ou se encontram comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica, conhecidos pelo versado na técnica (Houben-Weil 4t Ed. 1952, Metods of Organic Syntesis, Tieme, Volume 21). Todos os métodos descritos neste relatório podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que de outra forma indicado neste relatório ou nitidamente contrariado pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, ("tal como") fornecido neste relatório destina-se simplesmente a melhor ilustrar a invenção e não representa qualquer restrição ao escopo da invenção, exceto sendo que reivindicado em contrário. Preparação de intermediários Intermediário 1
Figure img0021
[00764] 2-(Triflúormetoxi)Benzaldeído oxima (I-1B). A uma solução  de hidróxido de sódio (7 g, 175,00 mmoles, 1,19 equiv) em água (120 mL) foi adicionada uma solução agitada de NH2OH.HCl (11,8 g, 169,78 mmoles, 1,15 equiv) em água (120 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada por 10 minutos a 0°C. Em seguida uma solução de 2- (triflúormetoxi)benzaldeído (28 g, 147,29 mmoles, 1,00 equiv) em etanol (120 mL) foi adicionada. A solução resultante foi deixada agitar por mais 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 500 mL de H2O, extraída com 2x700 mL de etila acetato e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 2x300 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo para dar (E)-2-(triflúormetoxi)benzaldeído oxima como um sólido cristalino esbranquiçado.
[00765] Cloreto de N-hidroxi-2-(triflúormetoxi)benzimidoila (I-1C). NCS (22 g, 166,04 mmoles, 1,12 equiv) foi lentamente adicionado a uma solução agitada de (E)-2-(triflúormetoxi) benzaldeído oxima (30 g, 146,27 mmoles, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (300 mL) mantendo-se a temperatura interna abaixo de 25°C. A mistura reacional foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com água (300 mL) e extraída com etila acetato (2x500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (5x300 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas a vácuo para dar cloreto de (Z)-2-(triflúormetoxi)benzoila oxima como um sólido cristalino amarelo claro.
[00766] Metila5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4- carboxilato (I-1D). Carbonato de potássio (11 g, 79,7 mmoles, 1,09 equiv) foi suspendido em TF (100 mL) e a mistura foi agitada. Uma solução de metila 3-ciclopropil-3-oxopropanoato (11 g, 77,5 mmoles, 1,06 equiv) em 50mL de TF foi adicionada à mistura agitada acima e agitada por 30 minutos a -10°C. A esta mistura reacional foi adicionada uma solução de cloreto de (Z)-2-(triflúormetoxi)benzoila oxima (17,6 g, 73,3 mmoles, 1,00 equiv) em TF (50 mL) a -5°C e em seguida deixada agitar por 6 horas a 35°C. A mistura reacional foi diluída com 200 mL de H2O, extraída com etila acetato (2 x 300 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 200 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, concentrada a vácuo, e em seguida purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando etila acetato/éter de petróleo (1:100-1:20) como eluente para dar metila 5- ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-carboxilato como um sólido branco.
[00767] (5-Ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)-metanol (I-1E). Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi purgado com nitrogênio e uma suspensão de LiAlH4 (2,5 g, 65,8 mmoles, 2,87 equiv) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada. Isto foi seguido pela adição de uma solução de metila 5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-carboxilato (7,5 g, 22,9 mmoles, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (50 mL) em gotas a -10°C. A mistura reacional resultante foi agitada por 30 minutos a -10°C. Quando a reação terminou, ela foi resfriada bruscamente pela adição de 3 mL de etila acetato, seguido por 3 mL de água e 10mL de NaOH aquoso a 15%, tudo isso sendo feito mantendo-se uma agitação vigorosa. O precipitado branco resultante foi filtrado através de celite, e a torta de filtrado foi lavada com 200 mL de etila acetato. O filtrado foi lavado com salmoura (2 x 100 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado a vácuo. Isto resultou em 7 g de (5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metanol como um óleo amarelo. (1H- RMN 300 MHz, CDCh) δ 7,56 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,72 (s, 1H,-OH) 1,11-1,28 (m, 4H).
[00768] 4-(Bromometil)-5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)- fenil)isoxazol (I-1F). Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados (5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)-metanol  (4g, 13,3mmoles), trifenilfosfina (5,6g, 20mmoles, 1,5 equiv) e diclorometano (40mL). A mistura foi agitar até dissolver completamente, e em seguida foi lentamente adicionada em gotas por meio de uma cânula a uma solução agitada de tetrabrometo de carbono (6,6g, 20mmoles, 1,5eq) em diclorometano (20mL). A mistura foi agitada por uma hora e o solvente foi então evaporado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando um gradiente de 0-50% de etila acetato/hexano. O produto desejado foi obtido como um óleo incolor. MS m/z 361,9/363,9 (M + 1, padrão de isótopos Br79/ Br81).
[00769] ter-Butila 3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (I-1G). Um frasco de 250 mL foi purgado com nitrogênio e em seguida carregado com N- Boc-nortropina (2,9 g, 12,8mmoles), 18-Crown-6 (3,4g, 12,8 mmoles), e tetra-hidrofurano anidro (80 mL). Ter-butóxido de potássio (2,9 g, 25,6 mmoles) foi adicionado em pequenas porções, e a mistura foi agitada vigorosamente em uma atmosfera de nitrogênio por 1 hora. 4- (bromometil)-5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)-fenil)isoxazol (4,18 g, 11,6mmoles) foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (20 mL) e adicionado em gotas, e a mistura reacional foi agitada por uma noite a uma pressão de nitrogênio positiva. O solvente foi removido a vácuo e a mistura foi diluída com água (100 mL) e etila acetato (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4 anidro, e evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica- gel usando um gradiente de 0-100% etila acetato/hexanos para dar o produto desejado como um óleo amarelo. MS m/z 509,2 (M + 1).
[00770] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1H).ter- butil-3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato foi dissolvido em 30 mL de uma solução de ácido triflúoracético a 20% em diclorometano. A solução foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em etila acetato (125 mL), lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), a camada orgânica foi seca com MgSO4 anidro e evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando um gradiente de 0-20% etanol/diclorometano para dar o produto desejado como um óleo incolor. MS m/z 409,2 (M + 1)1H RMN (DMSOd6, 400 MHz); δ 8,51 (br s, 1H, NH), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,64 (dd, J =7,6, 1,8Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,81 (bs, 2H), 3,55 (t, J =4,5Hz, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 1,98 (app dt, J =14,8, 4,0Hz, 2H), 1,91-1,76(m, 6H), 1,14-1,07 (m, 4H).
[00771] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetil)fenil)isoxazol (I-1I) foi preparado seguindo-se os mesmos procedimentos. MS m/z 393,2 (M + 1); 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz); δ 8,51 (br s, 1H, NH), 7,92 (d, J =8,0, 1,8Hz, 1H), 7,81 (app t, J =7,1 Hz, 1H), 7,78 (app t, J =7,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,81 (bs, 2H), 3,52 (t, J =3,7 Hz, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 1,92 (app dt, J =14,8, 4,0 Hz, 2H), 1,81-1,69 (m, 6H), 1,14-1,09 (m, 4H).
[00772] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (diflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1J) foi preparado seguindo-se os mesmos procedimentos. MS m/z 391,3 (M + 1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); δ 9,10 (br s, 1H, NH), 7,32 (app t, J =8,4Hz, 2H), 7,26 (app d, J =8,4 Hz , 2H), 6,44 (t, J =74 Hz , 1H, CHF2), 4,32 (s, 2H), 3,82 (bs, 2H), 3,56 (t, J =4,0 Hz, 1H), 2,32 (app dt, J =15,2, 4,6 Hz, 2H), 2,082,04 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 4H), 1,78 (app br d, J = 15,9 Hz, 2H), 1,261,20 (m, 2H), 1,14-1,09 (m, 2H).
[00773] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3- (2,6-diflúorfenil)isoxazol (I-1K) foi preparado seguindo-se os mesmos procedimentos. MS m/z 361,2 (M + 1); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); δ 9,18 (br s, 1H, NH), 7,48-7,40 (m, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,82 (bs, 2H), 3,59 (t, J =4,7 Hz, 1H), 2,16 (app dt, J =15,9, 4,0 Hz, 2H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,76 (app br d, J = 15,2 Hz, 2H), 1,26-1,19 (m, 2H), 1,15-1,09 (m, 2H). Intermediário 2 Metila 2-cloro-4-metoxibenzotiazol-6-carboxilato (I-2)
Figure img0022
[00774] Metila 2-amino-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato (I-2A). Uma solução de NaSCN (27 g, 333,33 mmoles, 4,00 equiv) em AcOH (50 mL) foi preparada em um frasco de 100 mL, de três gargalos e fundo redondo. Uma solução de metila 4-amino-3-metoxibenzoato (15 g, 82,87 mmoles, 1,00 equiv) em AcOH (50 mL) foi adicionada em gotas a 0°C, seguida pela adição de uma solução de Br2 (12 g, 75,00 mmoles, 1,10 equiv) em AcOH (20 mL) em gotas a 0°C. A solução resultante foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente, e depois disso foi então diluída com 200 mL de água. O pH da solução foi ajustado em pH = 8 com carbonato de sódio. Os sólidos foram recolhidos por filtração e secos em um forno quente à pressão reduzida para dar metila 2-amino-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato como um sólido amarelo.
[00775] Metila 2-cloro-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato (I-2). Um frasco de 1000 mL, de 3 gargalos e fundo redondo, foi carregado com uma solução de metila 2-amino-4-metoxibenzo[d]tiazol-6- carboxilato (5 g, 21,01 mmoles, 1,00 equiv) e H3PO4 (40 mL). A esta mistura foi adicionada uma solução de NaNO2 (4,5 g, 65,22 mmoles, 3,00 equiv) em água (10 mL) em gotas a 0°C. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 0°C. Uma solução de CuSO4 (10 g, 62,50 mmoles, 5,00 equiv) em água (10 mL) foi então adiconada em gotas a  0°C, seguida por uma solução de NaCl (18,5 g, 318,97 mmoles, 15,00 equiv) em água (10 mL) em gotas a 0°C. A solução resultante foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, e em seguida diluída com 100 mL de água. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL) e a camada orgânica combinada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com etila acetato/éter de petróleo (3:1) para dar metila 2-cloro-4- metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato como um sólido branco. (ES, m/z): Calculado para C10H8ClNO3S [M+1]+=258, encontrado 258. 1H-RMN (CDCl3, ppm): 3,98(s, 1H), 4,10(s, 1H), 7,28(s, 1H), 7,60(d, 1H, J =1,2), 8,12(d, 1H, J =1,2). Intermediário 3 Metila 2-bromo-4-flúorbenzotiazol-6-carboxilato (I-3)
Figure img0023
[00776] Metila 3-flúor-4-nitrobenzoato (I-3A). Em um frasco de 2L de fundo redondo foi colocada uma solução de ácido 3-flúor-4- nitrobenzoico (100 g, 540,54 mmoles, 1,00 equiv) e HCl (50 mL) em metanol (800 mL). A solução resultante foi refluxada por 16 horas. A solução resultante foi diluída com 1000 mL de EtOAc. O pH da solução foi ajustado em pH neutro com uma solução saturada de bicarbonato de potássio. A mistura resultante foi lavada com salmoura (2 x 500 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para dar metila 3-flúor-4-nitrobenzoato como um sólido amarelo pálido.
[00777] Metila 4-amino-3-flúorbenzoato (I-3B). Em um frasco de 2000 mL de fundo redondo mantido em uma atmosfera de nitrogênio, foi colocada uma solução de metila 3-flúor-4-nitrobenzoato (98 g, 492,46 mmoles, 1,00 equiv) em etila acetato:metanol=1:1 (1000 mL). Em seguida Pd/C (10 g, 10% em peso, tipo Degussa) foi adicionado. O frasco foi equipado com um balão de hidrogênio, e a mistura reacional heterogênea foi agitada por 16 horas em uma atmosfera de hidrogênio a 30°C. Os sólidos do catalisador foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto desejado metila 4- amino-3-flúorbenzoato.
[00778] Metila 2-amino-4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carboxilato (I-3C). Em um b frasco de 1000 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de metila 4-amino-3-flúorbenzoato (45 g, 266,27 mmoles, 1,00 equiv) e NaSCN (86 g, 1,06 mol, 3,99 equiv) em AcOH (350 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de Br2 (42 g, 262,50 mmoles, 0,99 equiv) em AcOH (150 mL) em gotas a 0 °C por 1 hora. A solução resultante foi agitada por 48 horas a 30°C, e depois disso os sólidos foram filtrados. A solução resultante foi diluída com H2O e o pH foi ajustado em pH = 8-9 com hidróxido de amônio. O precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar o produto desejado metila 2-amino-4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carboxilato como um sólido amarelo.
[00779] Metila 2-bromo-4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carboxilato (I-3). Em um frasco de 2000 mL, de 3 gargalos e fundo redondo, foi colocada uma suspensão de CuBr2 (61 g, 272,32 mmoles, 1,54 equiv) em acetonitrila (800 mL). Isto foi seguido pela adição de t-BuONO (48 mL) a 0 °C em gotas durante um período de 10 minutos. A esta solução foi adicionado metila 2-amino-4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carboxilato (40 g, 176,99 mmoles, 1,00 equiv), e a mistura reacional foi agitada a 30°C por 38 horas. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc (1 L), e a camada orgânica foi lavada com água (3x400 mL) e salmoura  (3x400 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi aplicado a uma coluna de sílica-gel eluindo com etila acetato/éter de petróleo (1:100~1:5) para dar metila 2-bromo- 4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carboxilato como um sólido branco. LC-MS (m/z): Calculado para C9H5BrFNO2S [M+1]+=290, encontrado 290. 1H- RMN: (CDCl3, ppm): 8,22 (d, 1H, J =0,9 Hz), 7,86 (dd, 1H, J =1,2,9,6Hz), 3,99(s, 3H). Intermediário 4
Figure img0024
[00780] (trans)-metila 2-(triflúormetil)ciclo-hexanocarboxilato (rac-I- 4B). Uma solução de ácido 2-(triflúormetil)ciclo-hexanocarboxílico (I- 4A, JP 63051354 A 19880304, 42g, 214 mmoles) ácido em metanol (150 mL) foi tratada com ortoformiato de trimetila (39 mL, 358 mmoles) seguido por p-TsOH (3,7g, 21,4 mmoles) e refluxada por 48 horas. A reação foi então resfriada para a temperatura ambiente, concentrada, diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. Os orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados, concentrados, e destilados (50-52°C, 0,1 Torr) para dar o composto trans título como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,67 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 4,7, 4,7 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,06(m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), MS m/z 211,1 (M + 1).
[00781] (trans)-2-(triflúormetil)ciclo-hexil)metanol (rac-I-4C). Uma solução fria (0°C) de rac-1-4B (35 g, 166 mmoles) em TF (250 mL) foi agitada com a lenta adição de hidreto misto de lítio e alumínio em TF (solução 1 M, 250 mL), e em seguida agitada por 1 hora. A reação foi resfriada para 0°C, agitada, e tratada com a adição em gotas de HCl 1N (25 mL). Um volume adicional de HCl 1N (500mL) foi adicionado até os sais da reação terem dissolvido. A solução foi então extraída com Et2O e a fase orgânica recolhida, seca (MgSO4), filtrada, concentrada, e destilada (73-76°C, 0,1mm Hg) para dar o álcool desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,78 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,63 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), MS m/z 165,1 (M - H2O).
[00782] Metila 5-ciclopropil-3-( (trans)-2-(triflúormetil)ciclo-hexil)- isoxazol-4-carboxilato (rac-I-4D). Uma solução fria (0°C) de rac-4-C (28,3g, 155 mmoles) e ácido tricloroisocianúrico (37,9g, 163 mmoles) em CH2Cl2 (310 mL) foi tratada com TEMPO (242 mg, 1,55 mmol) e a reação foi agitada por 2 horas. A reação foi lavada com uma solução saturada de Na2CO3 (100 mL) seguida por 1 M HCl (50 mL), seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada e redissolvida em etanol (15 mL). Esta solução foi então resfriada para 0°C e tratada com hidroxilamina (aq) a 50% (11,4 mL) e deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitar por uma noite. Os voláteis foram removidos a vácuo e extraídos com EtOAc. Os orgânicos foram recolhidos, secos (MgSO4), filtrados, e concentrados. A oxima bruta (27,5 g, 141 mmoles) foi dissolvida em DMF (200 mL) e tratada com a adição aos poucos de N- clorosauccinimida (21,1 g, 157 mmoles). A reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora. A reação foi tratada com NaCl (aq.) saturado e extraída com Et2O. Os orgânicos foram recolhidos, secos (MgSO4), filtrados, concentrados e cromatografados (SiO2, gradiente linear, 0-80% EtOAc em Hex) para dar a cloro-oxima que foi dissolvida em metanol (5 mL).
[00783] Em um outro frasco, uma solução fria (0°C) de metila 3- ciclopropil-3-oxopropanoato (23,7g, 170 mmoles) em metanol (35 mL) foi tratada com metóxido de sódio (solução a 25% em peso em metanol, 30 mL). Depois de agitar por 20 minutos, a reação foi tratada com a adição em gotas da cloro-oxima já em metanol. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A reação foi concentrada a vácuo e diluída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com NaCl saturado (aq) e NaHCO3 (aq.) saturado. Os orgânicos foram recolhidos, secos (MgSO4), filtrados, concentrados, e cromatografados (SiO2, gradiente linear, 0-80%, EtOAc em Hexanos) para dar o éster desejado como um óleo.
[00784] (5-ciclopropil-3-(( trans)-2-(triflúormetil)ciclo-hexil)isoxazol- 4-il)metanol (I-4E).Uma solução fria (0°C) de rac-4-D (5,1g, 20,5 mmoles) em TF (70 mL) foi tratada com a adição em gotas de hidreto misto de lítio e alumínio (26,6 mL, solução 1 M em TF). Depois de 2 horas de agitação, a reação foi resfriada para 0°C e tratada com a adição em gotas de HCl (aq.) 1 N até persistir uma solução. A reação foi então extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, concentrada, e cromatografada (SiO2, gradiente linear, 0-80%, EtOAc em hexanos) para dar uma mistura racêmica do composto título que foi resolvido usando uma coluna ChiralPak AD-H 4,6x100mm eluindo a 30°C com um sistema solvente de 85% CO2/15% MeOH. O pico que eluiu a 1,82 minutos foi coletado. 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ4,52 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,97-1,66 (m, 5H), 1,52 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), MS m/z 290,1 (M + 1).
[00785] 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(( trans)-2-(triflúormetil)ciclo- hexil)isoxazol (I-4). Uma solução fria (0°C) de (5-ciclopropil-3-((1S,2S)- 2-(triflúormetil)ciclo-hexil) isoxazol-4-il)metanol (1,8 g, 6,2 mmoles) diclorometano foi tratada com base de Hunig (953 mL, 6,8 mmoles) seguida por cloreto de metanossulfonila (508 mL, 6,5 mmoles). Depois  de 6 horas de agitação, a reação foi tratada com H2O e as fases foram separadas. A fase orgânica foi recolhida, seca (MgSO4), filtrada, concentrada, e cromatografada (SiO2, gradiente linear, 0-80% EtOAc em Hex) para dar o composto título. 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ4,48 (dd, J = 36,5, 12,6 Hz, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,15 (ddd, J = 25,5, 12,8, 3,6 Hz, 1H), 2,04-1,87 (m, 4H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), MS m/z 308,1 (M + 1). Intermediário 5 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(( trans)-2-(triflúormetil) ciclopropil)isoxazol (rac-5)
Figure img0025
[00786] Metila5-ciclopropil-3-(( trans)-2-(triflúormetil) ciclopropil)isoxazol-4-carboxilato (rac-I-5A). Uma solução fria (0°C) de (1S,2S)-2-(triflúormetil)-ciclopropanocarbaldeído (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1984, 1907-1915; 2,0 g, 14,5 mmoles) em etanol (5 mL) foi tratada com hidroxilamina a 50% (aq) (1,3 mL) e deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitar por uma noite. Os voláteis foram removidos a vácuo e extraídos com EtOAc. Os orgânicos foram recolhidos, secos (MgSO4), filtrados, e concentrados. A oxima bruta (1,0 g, 6,5 mmoles) foi dissolvida em DMF (11,3 mL) e tratada com a adição aos poucos de N-clorossuccinimida (980 mg, 7,3 mmoles). A reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora. A reação foi tratada com NaCl (aq.) saturado e extraída com Et2O. Os orgânicos foram recolhidos, secos (MgSO4), filtrados e concentrados para dar a cloro-oxima bruta que foi dissolvida em metanol (5 mL).
[00787] Em um outro frasco, uma solução fria (0°C) de metila 3- ciclopropil-3-oxopropanoato (930 mg, 6,5 mmoles) em metanol (15 mL) foi tratada com metóxido de sódio (solução a 25% em peso em metanol, 1,55 mL). Depois de agitar por 15 minutos, a reação foi tratada com a adição em gotas of te cloro-oxima already em metanol. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 30 minutos. A reação foi concentrada a vácuo e diluída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com NaCl (aq.) saturado e NaHCO3 (aq.) saturado. Os orgânicos foram recolhidos, secos (MgSO4), filtrados, concentrados, e cromatografados (SiO2, gradiente linear, 0-80%, EtOAc em Hexanos) para dar o éster desejado como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ3,89 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), MS m/z 276,1 (M + 1).
[00788] (5-ciclopropil-3-((trans)-2-(triflúormetil)-ciclopropil) isoxazol- 4-il)metanol (rac-I-5B).Uma solução fria (0°C) de metila 5-ciclopropil-3- ((trans)-2-(triflúormetil) ciclopropil)isoxazol-4-carboxilato (193 mg, 0,7 mmol) em TF (2,3 mL) foi tratada com a adição em gotas de hidreto misto de lítio e alumínio (1,4 mL, solução 1 M em TF). Depois de 2 horas de agitação, a reação foi resfriada para 0°C e tratada com a adição em gotas de HCl (aq.) 1 N até persistir uma solução. A reação foi então extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, concentrada, e cromatografada (SiO2, gradiente linear, 0-80%, EtOAc em hexanos) para dar o composto título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ4,63 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,67 (dd, J = 5,1, 4,9 Hz, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), MS m/z 248,1 (M + 1).
[00789] 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(( trans)-2-(triflúormetil) ciclopropil)isoxazol (rac-I-5).Uma solução de (5-ciclopropil-3-((trans)- 2-(triflúormetil)-ciclopropil) isoxazol-4-il)metanol (136 mg, 0,55 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com trietilamina (230 mL) seguida por cloreto de metanossulfonila (45 mL, 0,58 mmol). Depois de 2 horas de agitação, a rxn foi tratada com H2O e as fases foram separadas. A fase orgânica foi recolhida, seca (MgSO4), filtrada, concentrada, e cromatografada (SiO2, gradiente linear, 0-80% EtOAc em Hex) para dar o composto título. MS m/z 266,1 (M + 1). Intermediário 6 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol (rac-I-6)
Figure img0026
[00790] trans-2-fenilciclopropil)metanol (rac-I-6A).A uma solução de ácido trans-etila fenilciclopropanocarboxílico comercialmente disponível (3,0 g, 18,5 mmoles) em TF anidro (27 mL) e resfriada para 0°C, hidreto misto de lítio e alumínio (24 mL, de uma solução 1 M em TF) foi adicionado em gotas. Depois de agitar por 14 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi resfriada para 0°C e em seguida resfriada bruscamente pela adição em gotas de H2O (1,6 mL),  NaOH a 15% (1,6 mL), H2O (2,4 mL) seguido por Na2SO4 e filtrada a vácuo para dar trans-2-fenilciclopropil)metanol que foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO)δ7,22-720 (m, 2H), 7,12-7,08 (1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 4,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,29-1,21 (m, 1H), 0,88-0,79 (m, 2H). MS m/z 149,2 (M + 1).
[00791] trans-2-Fenilciclopropanocarbaldeído (rac-I-6B). A uma solução de trans-2-fenilciclopropil)metanol rac-I-6A (1,5 g, 10,1 mmoles) em 1,4-dioxano (20 mL) MnO4 (4,4 g, 50,1 mmoles) foi adicionado. A mistura escura foi aquecida a 150 °C por 0,5 hora sob radiação de micro-ondas. A mistura foi filtrada através de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi recolhido, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para dar trans-2-Fenilciclopropanocarbaldeído como um óleo castanho (0,89 g) que foi usado sem purificação posterior na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO)δ9,09 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,217,18 (m, 3H), 2,27-2,65 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H). MS m/z 147,2 (M + 1).
[00792] trans-2-Fenilciclopropanocarbaldeído oxima (rac-I-6C). Uma solução de trans-2-fenilciclopropanocarbaldeído rac-I-6B (0,89 g, 6,1 mmoles) em EtOH (12 mL) e resfriada para 0°C foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (0,43 g, 6,1 mmoles) e Na2CO3. A mistura reacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitar por 12 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e extraídos com EtOAc. Os orgânicos foram recolhidos, secos sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados para dar trans-2-Fenilciclopropanocarbaldeído oxima que foi usado sem purificação posterior.
[00793] Cloreto de trans-N-hidroxi-2-fenilciclopropanocarbimidoila (rac-I-6D). A uma solução da crude trans-2- fenilciclopropanocarbaldeído oxima rac-I-6C bruta (04 g, 2,51 mmoles) em DMF (5 mL) e resfriada a 0 °C N-clorossuccinimida (0,37 g, 2,7mmoles) foi adicionada aos poucos. A mistura reacional foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 14 horas. A reação foi resfriada bruscamente com NaCl (aq.) saturado e extraída com Et2O. Os orgânicos foram recolhidos, lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com hexano-EtOAc (gradiente de 5 a 20% como eluente) para dar o cloreto de trans-N-hidroxi-2-fenilciclopropanocarbimidoila.
[00794] Ácido 5-ciclopropil-3-(2fenilciclopropil)isoxazol-4-carboxílico (rac-I-6E). Uma solução de metila 3-ciclopropil-3-oxopropanoato (0,36 mL, 2,9 mmoles) em metanol (8 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com metóxido de sódio (0,76 mL de uma solução a 25% em peso em MeOH). Depois de agitar por 20 minutos, cloreto de trans-N-hidroxi-2- fenilciclopropanocarbimidoila rac-I-6D (0,57 g, 2,9 mmoles) em metanol (0,5 mL) foi adicionado em gotas. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi concentrada a vácuo, diluída com água e extraída com diclorometano. A camada aquosa foi acidificada com HCl 6 N até atingir pH = 5 e novamente extraída com diclorometano. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados para dar ácido 5-ciclopropil-3-(2fenilciclopropil)isoxazol- 4-carboxílico como um óleo límpido que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. MS m/z 270,1 (M + 1).
[00795] (5-ciclopropil-3-2fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metanol (rac-I- 6F). A uma solução de ácido 5-ciclopropil-3-(2- fenilciclopropil)isoxazol-4-carboxílico rac-I-6E (0,49g, 1,82 mmol) em TF e resfriada para 0°C hidreto misto de lítio e alumínio (4,5 mL, of a solução 1 M em TF) foi adicionado em gotas. Depois de agitar por 12 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi novamente resfriada para 0°C e resfriada bruscamente pela adição em gotas de H2O (0,5 mL), NaOH a 15% (0,5 mL), H2O (1 mL) seguida por Na2SO4 e filtrada através de celite a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com um gradiente de 0 a 5% de DCM-EtOAc como eluente para dar (5-ciclopropil-3-(2- fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO)δ7,31- 727 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 3H), 5,00 (t, J = 5,2Hz, 1H), 4,42-4,33 (m, 2H), 2,39-2,35(m, 1H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,46-1,42 (m, 1H), 1,05-1,04 (m, 2H), 0,95-0,91 (M, 2H). MS m/z 256,1 (M + 1).
[00796] 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol (rac- I-6).A uma solução de rac-I-6F (0,16 g, 0,63 mmol) em diclorometano (6 mL) e trietilamina (0,12 mL, 0,81 mmol) e resfriada para 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,06 mL, 0,81 mmol). Depois de agitar por 6 horas a reação foi diluída com água e os orgânicos foram extraídos com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrados, e concentrada para dar 4- (clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, DMSO)δ7,32-718 (m, 5H), 4,82 (s, 1H), 2,41-2,36(m, 1H), 2,31-2,23 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 1H), 1,51-1,46 (m, 1H), 1,21-1,07 (m, 2H), 1,01-0,97(m, 2H). MS m/z 273,1 (M + 1). Intermediário 7 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol (I-7)
Figure img0027
[00797] Etila spiro[2.5]octano-6-carboxilato (I-7A). A uma solução de dietila zinco (35 mL, de uma solução 1 M em hexano) em DCM (30 mL) resfriada para 0°C, uma solução de TFA (2,7 mL, 35,0 mmoles) em DCM (12 mL) foi adicionada em gotas. Depois de agitar a mistura reacional a 0°C por 1 hora, CH2I2 (2,8 mL, 35,0 mmoles) em DCM (12 mL) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada por mais 40 minutos. Depois desse período, etila 4-metilenociclo-hexanocarboxilato (2,36 g, 14,0 mmoles) em DCM (5 mL) foi adicionado em gotas ao frasco e a mistura reacional foi agitada por mais 2 horas. A mistura reacional foi então diluída com DCM e lavada com NH4Cl aquoso saturado. A camada orgânica foi recolhida, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para dar um resíduo oleoso que foi passado por uma curta coluna de sílica-gel para dar etila espiro[2.5]octano-6-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 4H), 1,24 (t, H = 7,2 Hz, 3H), 0,95-0,95 (m, 2H), 0,29-0,18 (m, 4H). MS m/z 183 (M + 1).
[00798] Espiro[2.5]octan-6-ilmetanol (I-7B). Espiro[2.5]octan-6- ilmetanol foi preparado usando-se um protocolo análogo rquele anteriormente descrito para a preparação do álcool I-6A. 1H RMN (400 MHz, DMSO)δ4,38 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 6,4 e 5,2 Hz, 2H), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,35-1,32 (m, 1H), 1,06-1,05 (m, 2H), 0,87-0,84 (m, 2H), 0,25-0,22 (m, 2H), 0,13-0,11 (m, 2H). MS m/z 141 (M + 1).
[00799] Espiro[2.5]octano-6-carbaldeído (I-7C). A uma solução de espiro[2.5]octan-6-ilmetanol (1,83 g, 13 mmo) em diclorometano (60 mL) foram adicionados NaHCO3 (30 mL de uma solução aquosa a 0,5 M) e K2CO3 (30 mL de uma solução aquosa a 0,05M) e em seguida a mistura foi resfriada para 0°C. TEMPO (0,203 g, 1,3 mmol), TBACl (0,361 g, 1,3 mmol), e NCS (0,36g, 1,3 mmol) foram adicionados successivamente, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Usando-se um funila de separação a camada orgânica foi recolhida e em seguida lavada com salmoura, e seca sobre Na2SO4. Os orgânicos foram concentrados a vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com um gradiente de 20 a 60% de hexano-DCM como eluente para dar o produto desejado espiro[2.5]octano-6-carbaldeído. 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ9,66 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,671,48 (m, 4H), 1,09-104 (m, 2H), 0,31-0,29 (m, 2H), 0,22-0,20 (m, 2H). MS m/z 139,0 (M + 1).
[00800] Espiro[2.5]octano-6-carbaldeído oxima (I-7D), cloreto de N- hidroxispiro[2.5]octano-6-carbimidoila (I-7E), (5-ciclopropil-3- (espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metanol (I-7F) foram preparados seguindo-se protocolos similares àqueles anteriormente descritos para a preparação de I-6C, I-6D e I-6E, respectivamente, e usados na etapa seguinte sem purificação. 4-(Clorometil)-5-ciclopropil-3- (espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol foi preparado de acordo com um procedimento análogo àquele descrito para a preparação do Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMDO)δ4,79 (s, 2H), 2,81-2,74 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,83-1,77 (m, H), 1,641,55 (m, 2H), 1,10-1,06 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 4H), 0,32-0,2 (m, 4H). Intermediário 8
Figure img0028
[00801] Os Intermediários I-8A [MS m/z 375,2 (M - t Bu + 1)]; I-8B [MS m/z 361,2 (M - t Bu + 1)]; I-8C e I-8D foram preparados a partir do ciclopentanocarbaldeído ou ciclo-hexanocarbaldeído correspsendo quente usando procedimentos análogos àqueles descritos para a preparação do Intermediário 1. Intermediário 9 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclo-hexil)isoxazol
Figure img0029
[00802] 4-(Metoximetileno)-1,1-dimetilciclo-hexano (I-9A). Um balão de 400 mL, de um gargalo e fundo redondo, e seco em forno foi carregado com brometo de (metoximatil)trifenilfosfônio (22,4 g, 65,4 mmoles) e TF seco (40 mL) e em seguida resfriado para -78 °C. A esta solução foi adicionado n-BuLi (2,8 M em hexano, 23,3 mL, 65,4 mmoles) durante 10 minutos por meio de uma seringa. A solução de "ileto" vermelha resultante foi então aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 3 horas, resfriada para -78°C. A esta solução de "ileto" foi adicionada 4-dimetil-ciclo-hexanona (5,5 g, 43,6 mmoles) em TF seco (5 mL) via uma seringa durante 10 minutos. Depois de ser agitada por 1 hora a -78 °C, a mistura reacional foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 10 horas. Depois disso a mistura reacional foi resfriada para 0 °C, resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso (60 mL), e extraída com éter (3 x 60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (60 mL) e seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica usando hexano-Et2O isocrático a 20% como eluente para dar o composto título como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ5,75 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,18 (ddd, J = 12,8, 6,4, 1,2 Hz, 2H), 1,95 (ddd, J = 12,8, 6,4, 1,2 Hz, 2H), 1,27 (ddd, J = 12,8, 6,8, 2,0 Hz, 4H), 0,91 (s, 6H). Sem ionização por LC-MS.
[00803] 4,4-Dimetilciclo-hexanocarbaldeído (I-9B). Uma solução de 4-(metoximetileno)-1,1-dimetilciclo-hexano (2,3 g, 14,9 mmoles) em um frasco em uma mistura 4:1 de TF/ HCl 2N (100 mL) foi refluxada por 1 hora. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi resfriado para 0°C e neutralizado com NaOH 1N e extraído com Et2O (3 x 60 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (60 mL) e seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com um gradiente linear de hexano-DCM a 10% como eluente para dar o composto título como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ9,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,59-1,40 (m, 5H), 1,25-1,18 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). Sem ionização por LC-MS.
[00804] 4,4-Dimetilciclo-hexanocarbaldeído oxima (I-9C) foi preparada por reação de 4,4-dimetilciclo-hexanocarbaldeído e cloridrato de hidroxilamina seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6C. MS m/z 156,1 (M + 1).
[00805] Cloreto de N-Hidroxi-4,4-dimetilciclo-hexanocarbimidoila (I9D) foi preparado por reação de 4,4-dimetilciclo-hexanocarbaldeído oxima e N-cloro succinimida seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6B. MS m/z 190,1 (M + 1).
[00806] 5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclo-hexil)isoxazol-4-carboxílico acid (I-9E)
[00807] Foi preparado por reação de cloreto de N-hidroxi-4,4- dimetilciclo-hexanocarbimidoila e metila 3-ciclopropil-3-oxopropanoato seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6E. MS m/z 264,1 (M + 1).
[00808] (5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclo-hexil)isoxazol-4-il)metanol (I-9F) foi preparado por reação de metila 5-ciclopropil-3-(4,4- dimetilciclo-hexil)isoxazol-4-carboxilato e LiAlH4 seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6F. 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ4,56 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 4H), 1,52-1,48 (m, 2H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,14-1,10 (m, 2H), 1,04-1,01 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,94 (s, 3H). MS m/z 250,1 (M + 1).
[00809] 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclo-hexil)isoxazol (I-9G) foi preparado seguindo-se um procedimento análogo àquele anteriormente descrito para o intermediário I-6. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ4,50 (s, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,52-1,49 (m, 2H), 1,31 (ddd, J = 25,2, 17,6, 5,6 Hz, 2H), 1,161,04 (m, 2H), 1,03-1,04 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). MS m/z 268,1 (M + 1).
[00810] ter-Butila 3-((5-ciclopropil-3-(4,4-dimetilciclo-hexil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (I-9H) foi preparado seguindo-se um procedimento análogo àquele anteriormente descrito para o exemplo 13. MS m/z 403,2 (M-56+1).
[00811] 4-((8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3- (4,4-dimetilciclo-hexil)isoxazol (I-9I) foi preparado seguindo-se um procedimento análogo àquele anteriormente descrito para o Exemplo 13. MS m/z 359,2 (M+1). Intermediário 10
Figure img0030
[00812] Etila bicido[3.1.0]hexano-6-carboxilato (I-10A).Uma solução de ciclopenteno (5,0 g, 0,073 mol) e Rh2(OAc)2 (23,8 mg, 0,073 mmol) em diclorometano (23 mL) foi tratada com a adição em gotas de etila diazoacetato (7,6 mL, 0,073 mol) em diclorometano (23 mL) durante 5 horas via uma bomba com seringa. A reação foi agitada por 30 minutos e foi então passada através de um tampão de alumina básica (diclorometano como o eluente) para remover qualquer catalisador. A reação foi concentrada a vácuo e cromatografada (SiO2, gradiente linear, 0-60% de EtOAc em Hexanos para dar o composto desejado como uma mistura de diastereômeros. MS m/z 155,3 (M + 1).
[00813] Bicido[3.1.0]hexano-6-carbaldeído oxima (I-10B).Uma solução fria (0°C) de I-10A (5,2 g, 0,034 mol) em TF (113 mL) foi tratada com a adição em gotas de hidreto misto de lítio e alumínio (44 mL, solução 1 M em Et2O). depois de 1 hora a reação foi novamente resfriada para 0°C e tratada com a adição em gotas de HCl (aq.) 1 N até persistir uma solução. A reação foi então extraída com EtOAc. A fase orgânica foi recolhida, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada. O líquido bruto foi destilado (62-67°C a 0,1 mmHg) para dar o material desejado como uma mistura de diastereômeros.
[00814] Uma solução fria (-78°C) de cloreto de oxalila (2,6 mL, 0,031 mol) em diclorometano (70 mL) foi tratada com a adição em gotas de DMSO (3,4 mL, 0,047 mol) em diclorometano (15 mL). Depois de 2 minutos, o álcool acima (3,1 g, 0,028 mol) em 30 mL de diclorometano foi introduzido. Depois de 15 minutos, trietilamina (19,3 mL) foi introduzida em gotas. A reação foi então aquecida até a temperatura ambiente e diluída com diclorometano e água. A fase orgânica foi recolhida, lavada com HCl 1 N (aq.), água, Na2CO3 (aq.) saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi então seca (MgSO4), filtrada, concentrada, e diluída com etanol (10 mL). A solução etanólica foi resfriada para 0°C e tratada com hidroxilamina (aq.) a 50% (2,2 mL). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma noite. A reação foi concentrada a vácuo, diluída com EtOAc, e em seguida lavada com água, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada. MS m/z 126,2 (M + 1).
[00815] Cloreto de M-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-6-carbimidoila (I-10C). Uma solução fria (0°C) de I-10B (2,9 g, 0,022 mol) em DMF (25 mL) foi tratada com a adição aos poucos de NCS (3,4 g, 0,026 mmol). A reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais uma hora. A reação foi tratada com NaCl (aq.) saturado e extraída com Et2O. Os orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados, e concentrados. O material bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. MS m/z 160,1 (M + 1).
[00816] Metila3-(biciclo[3.1.0]hexan-6-il)-5-ciclopropilisoxazol-4- carboxilato (I-10D). Uma solução fria (0°C) de metila 3-ciclopropil-3- oxopropanoato (4,2 g, 0,030 mol) em metanol (100 mL) foi tratada com a adição em gotas de metóxido de sódio em metanol (6,2 mL, 25% em peso). Depois de 10 minutos, o Intermediário I-10C (3,7g, 0,023 mol) foi introduzido. A reação foi agitada por 1 hora e em seguida foi concentrada a vácuo, diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 (aq.) saturado e em seguida seca (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado e os isômero foram separados por cromatografia de coluna (SiO2, gradiente linear, 0-15% de EtOAc em Hexanos) para dar os produtos desejados. Primeiro pico a eluir (400 MHz, CDCl3): d 3,87 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 3,4, 3,2 Hz, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,13 (m, 2H); segundo pico a eluir (400 MHz, CDCl3): 3,85 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 7H), 1,42 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 0,37 (m, 1H); MS m/z 248,1 (M + 1).
[00817] ter-butila 3-((3-(biciclo[3.1.0]hexan-6-il)-5-ciclopropilisoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (I-10E) foi preparado seguindo-se procedimentos análogos àqueles descritos para o Intermediário 9. MS m/z 373,2 (M - Bu + 1)).
[00818] ter-butila 3-((5-ciclopropil-3-(1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-6- il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (I-10F) foi preparado seguindo-se procedimentos análogos àqueles descritos para o Intermediário 9. MS m/z 387,3 (M - tBu + 1)). Intermediário 11 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-4-il)isoxazol
Figure img0031
[00819] Metila 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-6-carboxilato (I-11A). A uma solução de 2-oxociclo-hexanocarboxilato (10,7 g, 68,5 mmoles) em tolueno anidro (80 mL) foi adicionado etileno glicol (38,2 mL, 685 mmoles) e pTSA (3,5g, 20,55 mmoles) e a mistura reacional foi aquecida até 120°C por 18 horas. A mistura foi então resfriada para 0°C e cautelosamente resfriada bruscamente com carbonato de sódio aquoso. Os voláteis foram separados e a camada aquosa foi extraída com éter (3 x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com carbonato de sódio (2 x 50 mL), salmoura (60 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com um gradiente linear de hexano-EtOAc a 10% como eluente para dar o composto título como um óleo límpido. MS m/z 201,1 (M + 1).
[00820] 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-6-ilmetanol (I-11B). A uma solução de metila 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-6-carboxilato (3,87g, 19,3 mmoles) em TF (40 mL) e resfriada para 0°C LiAlH4 foi adicionado em gotas e agitado por 5 horas. A reação foi resfriada bruscamente pela subsequente adição em gotas de água (1,3 mL), NaOH a 15% (1,3 mL) e água (2,6 mL) e filtrada através de um chumaço de CELITE®. Concentração do filtrado deu o composto título como um óleo límpido que foi levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. MS m/z 173,1 (M + 1).
[00821] 6-((Benziloxi)metil)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (I-11C). Uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-6-ilmetanol (2,3g, 13,3 mmoles) em TF (20 mL) e resfriada em um banho de gelo foi tratada com NaH (0,48 g, 20,0 mmoles). A mistura reacional foi agitada por 1 hora e em seguida brometo de benzila (2,4 mL, 20 mmoles) em TF (5 mL) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas e em seguida diluída com etila acetato (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia sobre sílica usando um gradiente linear de hexano-Et2O a 20% deu o composto título como um sólido amarelo pálido. MS m/z 263,2 (M + 1).
[00822] 2-((Benziloxi)metil)ciclo-hexanona (I-11D).Uma solução de 6-((Benziloxi)metil)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (2,4g 9,1 mmoles) em acetona (40 mL) foi tratada com HCl 1,5N (18 mL) e agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura reacional foi neutralizada com carbonato de sódio aquoso e os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi extraído com Et2O (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas para dar o produto desejado como um amarelo pálido que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. MS m/z 219,1 (M + 1).
[00823] (((2-Metilenociclo-hexil)metoxi)metil)benzeno (I-11E). Um frasco de 250 mL, de um gargalo e fundo redondo, seco em forno foi carregado com brometo de metiltrifenilfosfônio (4,3 g, 12,3 mmoles) e TF seco (20 mL) e em seguida resfriado para -78 °C. A esta solução foi adicionado n-BuLi (2,8 M em hexano, 4,3 mL, 12,3 mmoles) durante 10 minutos via uma seringa. A solução de ileto vermelha resultante foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 3 horas, e resfriada para -78 °C. A esta solução de ileto foi adicionada 2- ((benziloxi)metil)ciclo-hexanona (1,8 g, 8,6 mmoles) em TF seco (5 mL) via uma seringa durante 10 minutos. Depois de ser agitada por 1 hora a -78 °C, a mistura reacional foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 10 horas. Depois dissso a mistura reacional foi resfriada para 0 °C, resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso (60 mL), e extraída com éter (3 x 60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (60 mL) e seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi cromatografado com hexano-Et2O isocrático a 10% como eluente para dar o composto título como um óleo límpido. MS m/z 217,1 (M + 1).
[00824] 4-((Benziloxi)metil)spiro[2.5]octano(I-11F). Este intermediário foi preparado a partir de (((2-metilenociclo- hexil)metoxi)metil)benzeno usando o mesmo protocolo que aquele descrito para etila espiro[2.5]octano-6-carboxilato (I-7A). 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ7,35-7,31 (m, 4H), 7,29 (m, 1H) 4,49 (q, J = 12,4 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 4H), 1,33-1,26 (m, 1H), 0,88-0,85 (m, 1H), 0,37-0,31 (m, 2H), 0,19-0,14 (m, 2H). MS m/z 231,1 (M + 1).
[00825] Espiro[2.5]octan-4-ilmetanol (I-11G).A uma solução de 4- ((benziloxi)metil)espiro[2.5]-octano (0,42g, 1,8 mmol) em uma mistura 5:1 de MeOH- EtOAc (12 mL) Pd/C (0,05 g, 5% em peso, tipo Degussa 50% molhado) foi adicionado. O frasco foi equipado com um balão de hidrogênio, e a mistura reacional heterogênea foi agitada por 2 horas em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. Os sólidos do catalisador foram removidos por filtração e o filtrato foi concentrado a vácuo para dar o produto desejado espiro[2.5]octan-4-ilmetanol como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ3,74-3,62 (m, 2H), 3,48 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 3H), 1,271,24 (m, 1H), 1,12-1,11 (m, 1H), 0,96-0,95 (m, 1H), 0,41-0,37 (m, 1H), 0,29-0,17 (m, 3H). MS m/z 123,1 (M -17+ 1).
[00826] Espiro[2.5]octano-4-carbaldeído (I-11H) foi preparado seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-7B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ9,80 (s, 1H),2,08-2,04 (m, 1H), 1,67-2,56 (m, 4H), 1,48-1,34 (m, 4H), 0,95-0,92 (m, 1H), 0,62-0,57 (m,1H), 0,51-0,46 (m, 1), 0,35-0,32 (m, 2H). MS m/z 139,1 (M + 1).
[00827] Espiro[2.5]octano-4-carbaldeído oxima (I-11I) foi preparado por reação de espiro[2.5]octano-4-carbaldeído e hidroxilamina seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6c. MS m/z 154,1 (M + 1).
[00828] Cloreto de N-hidroxispiro[2.5]octano-4-carbimidoila (I-11J) foi preparado por reação de espiro[2.5]octano -4-carbaldeído oxima e N-cloro- succinimida seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I- 6B. MS m/z 188,0 (M + 1).
[00829] 5-Ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-4-il)isoxazol-4-carboxílico acid (I-11K) foi preparado a partir de cloreto de N-hidroxispiro[2.5]octano-4- carbimidoila e metila 3-ciclopropil-3-oxopropanoato seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6E. MS m/z 262,1 (M + 1).
[00830] (5-Ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-4-il)isoxazol-4-il)metanol (I- 11L) foi preparado por reação de ácido 5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-4- il)isoxazol-4-carboxílico e LiAlH4 seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6F. MS m/z 248,1 (M + 1).
[00831] 4-(Clorometil)-5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-4-il)isoxazol (I11M) foi preparado por reação de 5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-4- il)isoxazol-4-il)metanol e cloreto de metanossulfonila seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6G. MS m/z 266,1 (M + 1). Intermediário 12 3-(biciclo[4.1.0]heptan-3-il)-4-(clorometil)-5-ciclopropilisoxazol
Figure img0032
[00832] Ácido biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico (I-12A). Uma solução de ácido ciclo-hex-3-enocarboxílico (1,8 g, 26 mmoles) em diclorometano (20 mL) foi adicionada a uma solução 1,1 M de Et,Zn em tolueno (26 mL, 28,5 mmoles) a 0 °C e a suspensão resultante foi agitada por 15 minutos. Di-iodometano (2,9 mL, 25,6 mmoles) em diclorometano (3 mL) foi então adicionado em gotas e a suspensão amarelo pálido foi agitada à temperatura ambiente por uma noite à medida em que surgia um precipitado branco. A mistura reacional foi despejada em HCl 1 N e extraída com éter dietílico (3 x 60 mL). A fase orgânica foi extraída com KOH 1N. A fase aquosa foi então acidificada com HCl 1 N e extraída com diclorometano. Evaporação do solvente deu o composto título como um sólido branco; apenas um diastereômero foi detectável foi 1H RMN. 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ2,34-2,26 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,841,78 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,75-1,07 (m, 1H), 0,93-0,88 (m, 2H), 0,62-0,57 (m, 1H). MS m/z 141,2 (M + 1).
[00833] Biciclo[4.1.0]heptan-3-ilmetanol) (I-12B) foi preparado por reação de ácido biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico e LiAlH4 seguindo- se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6A. MS m/z 248,1 (M + 1).
[00834] Biciclo[4.1.0]heptano-3-carbaldeído (I-12C) foi preparado a partir de biciclo[4.1.0]heptan-3-ilmetanol seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-7B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ9,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,15 (2,07 (m, 1H), 2,01-1,96 (m 2H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,53-2,46 (m, 1H), 1,04-0,90 (m, 3H), 0,63 (ddd, J = 18,0, 8,8, 4,8 Hz, 1H), -0,015 (q, J = 5,2 Hz, 1H). MS m/z 125,1 (M + 1).
[00835] Biciclo[4.1.0]heptano-3-carbaldeído oxima (I-12D) foi preparado por reação de biciclo[4.1.0]heptano-3-carbaldeído e hidroxilamina seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6c. MS m/z 140,1 (M + 1).
[00836] Cloreto de N-Hidroxibiciclo[4.1.0]heptano-3-carbimidoila (I- 12E) foi preparado por reação de biciclo[4.1.0]heptano-3-carbaldeído oxima e N-cloro-succinimide seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6B. MS m/z 174,0 (M + 1).
[00837] Ácido 3-(Biciclo[4.1.0]heptan-3-il)-5-ciclopropilisoxazol-4- carboxílico (I-12F) foi preparado a partir de cloreto de N- hidroxibiciclo[4.1.0]heptano-3-carbimidoila e metila 3-ciclopropil-3- oxopropanoato seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6E. MS m/z 248,1 (M + 1).
[00838] (3-(Biciclo[4.1.0]heptan-3-il)-5-ciclopropilisoxazol-4- il)metanol (I-12G) foi preparado por reação de ácido 3- (biciclo[4.1.0]heptan-3-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico LiAlH4 seguindo-se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6G. MS m/z 234,1 (M + 1).
[00839] 4-(Clorometil)-5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-4-il)isoxazol (I-12H) foi preparado por reação de 3-(biciclo[4.1.0]heptan-3-il)-5- ciclopropilisoxazol-4-il)metanol e cloreto de metanossulfonila seguindo- se o mesmo protocolo que aquele descrito para I-6G. MS m/z 252,1 (M + 1). Intermediário 13
Figure img0033
[00840] Metila 3-metilenociclobutanocarboxilato (I-13A). Uma solução fria (0°C) de ácido 3-metilenociclobutanocarboxílico (WO2007/063391, 6,07 g, 54,1 mmoles) em diclorometano (180 mL) e metanol (18 mL) foi tratada com a adição em gotas de  (trimetilsilil)diazometano (28,4 mL, 2,0 M em Hexanos). Depois de 30 minutos, 1 mL de HOAc concentrado foi adicionado e a reação concentrada a vácuo. (400 MHz, CDCI3) □ 4,78 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,88 (m, 2H); MS m/z 127,1 (M + 1).
[00841] Metila espiro[2.3]hexano-5-carboxilato (I-13B). Uma solução fria (0°C) de dietila zinco (79,3 mL, 1,0 M em Hexanos) em diclorometano (66 mL) foi tratada com a adição em gotas de TFA (6,11 mL, 79,3 mL) em diclorometano (27 mL). Depois de 1 hora de agitação, di-iodometano (6,39 mL, 79,3 mmoles) em diclorometano (27 mL) foi então introduzido. Depois de 40 minutos, I-13A (4,00 g, 31,7 mmoles) diclorometano (10 mL) foi adicionado em gotas. A reação foi deixada agitar por 2 horas e em seguida resfriada bruscamente com NH4Cl (aq.) saturado. As fases foram separadas e a fase orgânica foi recolhida, seca (MgSO4), filtrada, concentrada, e destilada (42-44°C, 0,1 mmHg) para dar o espirociclo desejado. (400 MHz, CDCI3) δ 3,69 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 0,43 (m, 4H); MS m/z 141,1 (M + 1).
[00842] Espiro[2.3]hexan-5-ilmetanol (I-13C). Uma solução fria (0°C) de I-13B (2,00g, 14,3 mmoles) em TF (48 mL) foi tratada com a adição em gotas de hidreto misto de lítio e alumínio (18,6 mL, solução 1,0 M em TF). Depois de 2 horas de agitação, a reação foi resfriada para 0°C e tratada com a adição em gotas de HCl (aq.) 1 N até persistir uma solução. A reação foi então extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, concentrada, e destilada (51-52°C, 0,1mm Hg) para dar o material desejado. (400 MHz, CDCl3) δ 3,69 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,73 (s, 1H), 0,38 (m, 4H); MS m/z 113,2 (M + 1).
[00843] Cloreto de N-hidroxispiro[2.3]hexano-5-carbimidoila (I-13D). Uma solução fria (-78°C) de cloreto de oxalila (0,58 mL, 6,7 mmoles) e, diclorometano (13 mL) foi tratada com a adição em gotas de DMSO (0,74 mL) em diclorometano (4 mL). Depois de 2 minutos, I-13C (684 mg, 6,10 mmoles) em diclorometano (8 mL) foi introduzido. Depois 15 minutos, trietilamina (4,25 mL) foi introduzida em gotas. A reação foi então aquecida até a temperatura ambiente e diluída com diclorometano e água. A fase orgânica foi recolhida e lavada com HCl 1 N (aq.), água, Na2CO3 (aq.) saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, e concentrada. O material bruto foi recuperado em etanol (10 mL) e tratado com hidroxilamina a 50% (0,56 mL). Depois de agitar por uma noite, a reação foi concentrada a vácuo. Este resíduo foi diluído com DMF (3,5 mL) e resfriado para 0°C. NCS (0,91 g, 6,8 mmoles) foi introduzido e a reação lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A reação foi tratada com NaCl (aq.) saturado e extraída com Et2O. Os orgânicos foram lavados com salmoura e em seguida secos (MgSO4), filtrados, e concentrados. MS m/z 160,1 (M + 1).
[00844] Metila 5-ciclopropil-3-(espiro[2.3]hexan-5-il)isoxazol-4- carboxilato (I-13E): Uma solução fria (0°C) de metila 3-ciclopropil-3- oxopropanoato (1,13 g, 7,93 mmoles) em metanol (26 mL) foi tratada com a adição em gotas de metóxido de sódio em metanol (1,65 mL, 25% em peso). Depois de 10 minutos, I-13D (0,97 g, 6,1 mmoles) foi introduzido. A reação foi agitada por 1 hora e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 (aq.) saturado e em seguida seca (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, gradiente linear, 0-10% de EtOAc em hexanos) para dar o espirociclo desejado. (400 MHz, CDCb) δ 3,96 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,39 (m, 2H); MS m/z 248,2 (M + 1).
[00845] ter-butila 3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.3]hexan-5-il)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (I-13F) foi preparado seguindo-se os mesmos procedimentos que aqueles descritos para o Intermediário 1. MS m/z 373,3 (M - t Bu + 1). Intermediário 14 ter-butila 3-((5-ciclopropil-3-(2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il) isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato
Figure img0034
[00846] ter-butila 3-((5-ciclopropil-3-(2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato foi preparado a partir do ácido 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxílico comercialmente disponível seguindo-se procedimentos análogos àqueles descritos para o Intermediário 13. MS m/z 429,3 (M - t Bu + 1). Intermediário 15
Figure img0035
[00847] (E)-2-metilbenzaldeído oxima (I-15B).Uma solução de hidróxido de sódio (2,00 g, 50,0 mmoles, 1,19 equiv) em água (25 mL) foi adicionada a uma solução agitada de cloridrato de hidroxilamina (3,30 g, 47,8 mmoles, 1,15 equiv) em água (25 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada por 10 minutos a 0°C. Em seguida uma solução de 2-metilbenzaldeído (5,00 g, 41,6 mmoles, 1,00 equiv) em etanol (25 mL) foi lentamente adicionada durante 5,0 minutos. A solução resultante foi deixada agitar por mais 1 hora à temperatura ambiente. A solução foi diluída com H2O (100mL), extraída com etila acetato (120 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de magnésio e concentradas a vácuo para dar (E)-2-metilbenzaldeído oxima como um sólido cristalino esbranquiçado. MS m/z 136,0 (M + 1).
[00848] Cloreto de (Z)-N-hidroxi-2-metilbenzimidoila (I-15C). N- Clorossuccinimida (6,22 g, 46,59 mmoles, 1,12 equiv) foi adicionada aos poucos a uma solução agitada de (E)-2-(triflúormetoxi) benzaldeído oxima (5,62 g, 41,6 mmoles, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (25 mL) mantendo-se a temperatura interna abaixo de 25°C. A mistura reacional foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com água (100 mL) e extraída com etila acetato (2x75 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (5 x 100 mL), secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas a vácuo para dar cloreto de (Z)-N- hidroxi-2-metilbenzimidoila como um sólido cristalino amarelo claro. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz)δ12,32 (s, 1H), 7,46 -7,28 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), MS m/z 169,9, 171,9 (M + 1, padrão de isótopos Cl35/ Cl37).
[00849] Metila 5-ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol-4-carboxilato(I-15D) . Metila 3-ciclopropropil-3-oxopropanoato (5,23 g, 36,8 mmoles) e cloreto de (Z)-5-ciclopropil-N-hidroxi-3-(o-tolil)isoxazol-4-carbimidoila (6,23 g, 36,8 mmoles) foram combinados em metanol anidro (50 mL) e resfriados para 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Metóxido de sódio (25 % em metanol, 11,0 mL, 44,2 mmoles, 1,2 eq) foi adicionado em gotas e a mistura foi deixada esquentar até a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com etila acetato (120 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (75 mL) e em seguida seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, gradiente linear, 0-100 % de etila acetato em hexanos) para dar o produto desejado. MS m/z 258,0 (M + 1).
[00850] (5-Ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol-4-il)metanol(I-15-E). Hidreto misto de lítio e alumínio (1M em tetra-hidrofurano, 29 mL, 29 mmoles, 2,5 eq) foi adicionado a um frasco de três gargalos seco preenchido com nitrogênio e resfriado para 0°C. Metila 5-ciclopropil-3- (o-tolil)isoxazol-4-carboxilato (3,02 g, 11,7 mmoles) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL) e adicionado em gotas ao frasco, assegurando que a temperatura interna permanecesse abaixo de -10 °C. A mistura foi agitada por uma hora, e em seguida etila acetato (1,3 mL) foi adicionado em gotas, mantendo-se a temperatura ambiente abaixo de 0°C seguido por água (1,3 mL), cuidando-se para que a mistura fosse vigorosamente agitada o tempo todo. Uma solução de hidróxido de sódio (3,9 mL, solução a 15 % em peso) foi adicionada em gotas e a mistura foi vigorosamente agitada por mais 30 minutos, esquentando até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um chumaço de celite, que foi lavado com etila acetato (120 mL). Os orgânicoss foram lavados com água (100 mL) e salmoura (75 mL) e em seguida secos sobre sulfato de magnésio e concentrados a vácuo e purificados por cromatografia de coluna (SiO2, gradiente linear, 0-100 % de etila acetato em hexanos) para dar o produto desejado. 1H-RMN (MeOH-d4, 400 MHz)δ7,41-7,26 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,19-1,15 (m, 4H), MS m/z 230,0 (M + 1).
[00851] 4-(Bromometil)-5-ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol (I-15F). Em um frasco de 100 mL de fundo redondo foram colocados (5-ciclopropil- 3-(o-tolil)isoxazol-4-il)metanol (1,86 g, 8,11 mmoles), trifenilfosfina (3,50 g, 12,2 mmoles, 1,5 equiv) e diclorometano (50 mL). A mistura foi agitada até dissolver completamente, e em seguida lentamente introduzida em gotas via uma cânula em uma solução em agitação de tetrabrometo de carbono (4,00 g, 12,2 mmoles, 1,5 eq) em diclorometano (20 mL). A solução foi agitada por uma hora e o solvente foi então evaporado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando um gradiente de 0-50 % de etila acetato/hexanos. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo. MS m/z 292,0/294,0 (M + 1, padrão de isótopos Br79/ Br81).
[00852] ter-Butila 3-((5-ciclopropil-3-(o-tolil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (I-15G). Um frasco foi purgado com nitrogênio e em seguida carregado com N-Boc-nortropina (1,64 g, 7,20 mmoles), 18-crown-6 (1,59 g, 6,00 mmoles), e tetra-hidrofurano anidro (60 mL). ter-butóxido de potássio (1,34 g, 12,0 mmoles) foi adicionado aos poucos, e a mistura foi agitada vigorosamente em uma atmosfera de nitrogênio por 1 hora. 4-(Bromometil)-5-ciclopropil-3-(o- tolil)isoxazol (1,75 g, 6,00 mmoles) em tetra-hidrofurano (20 mL, anido) foi adicionado em gotas, e a mistura reacional foi agitada por 1 hora em uma atmosfera de nitrogêni. O solvente foi reduzido a vácuo e a mistura foi diluída com água (100 mL) e etila acetato (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando um gradiente de 0-100 % etila acetato/hexanos para dar o produto desejado como um óleo amarelo. MS m/z 439,2 (M + 1).
[00853] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(o- tolil)isoxazol (I-15H). A amina anterior, ter-Butila 3-((5-ciclopropil-3-(o- tolil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,60  g, 3,65 mmoles) foi dissolvida em ácido triflúoracético em diclorometano (30 mL, solução a 20 %) à temperatura ambiente. A solução foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em etila acetato (125 mL), lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando um gradiente de 0-20 % etanol/diclorometano para dar o produto desejado como um óleo incolor. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz)δ8,44 (bs, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,83 (bs, 2H), 3,55 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,96-1,70 (m, 8H), 1,16-1,06 (m, 4H). MS m/z 339,2 (M + 1).
Figure img0036
[00854] 4-((8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3- (3,4-diflúorfenil)isoxazol (I-15I) foi preparado a partir de 3,4- diflúorbenzaldeído de acordo com os mesmos procedimentos que aqueles descritos para (I-15H). MS m/z 343,1 (M + 1).
[00855] 4-((8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(3- flúorfenil)isoxazol (I-15J) foi preparado a partir de 3-flúorbenzaldeído de acordo com os mesmos procedimentos que aqueles descritos para (I-15H). MS m/z 343,1 (M + 1).
[00856] 4-((8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- flúor-6-metilfenil)isoxazol (I-15K) foi preparado a partir de 2-flúor-6- metil-benzaldeído de acordo com os mesmos procedimentos que aqueles descritos para (I-15H). RMN (DMSO-d6, 400 MHz)δ8,54 (bs, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,81 (bs, 2H), 3,52 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,95-1,66 (m, 8H), 1,20-1,06 (m, 4H). MS m/z 357,2 (M + 1).
[00857] 4-((8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3- (2,6-dimetilfenil)isoxazol (I-15L) foi preparado a partir de 2,6- dimetilbenzaldeído de acordo com os mesmos procedimentos que aqueles descritos para (I-15H). MS m/z 353,2 (M + 1).
[00858] 4-((8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-3-(2-cloro-6- flúorfenil)-5-ciclopropilisoxazol (I-15M) foi preparado a partir de 2-cloro- 6-flúorbenzaldeído de acordo com os mesmos procedimentos que aqueles descritos para (I-15H). MS m/z 377,1, 379,1 (M + 1, padrão de isótopos Cl35/ Cl37).
[00859] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-3-(2-clorofenil)-5- ciclopropilisoxazol (I-15N) foi preparado a partir de 2- ciclopropilbenzaldeído de acordo com os mesmos procedimentos que aqueles descritos para (I-15H). MS m/z 359,1 (M + 1).
[00860] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- ciclopropilfenil)isoxazol (I-15O) foi preparado a partir de 2- clorobenzaldeído de acordo com os mesmos procedimentos que aqueles descritos para (I-15H). MS m/z 365,2 (M + 1).
[00861] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3- (2,4-diflúorfenil)isoxazol (I-15P) foi preparado a partir de 2,4- diflúorbenzaldeído de acordo com os mesmos procedimentos que aqueles descritos para (I-15H). MS m/z 361,2 (M + 1).
[00862] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3- (2,3-diflúorfenil)isoxazol (I-15Q) foi preparado a partir de 2,3- diflúorbenzaldeído de acordo com os mesmos procedimentos que aqueles descritos para (I-15H). MS m/z 361,2 (M + 1).
[00863] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- flúorfenil)isoxazol (I-15R) foi preparado a partir de 2-flúorbenzaldeído de acordo com os mesmos procedimentos que aqueles descritos para (I-15H). MS m/z 343,2 (M + 1). Intermediário 16 Metila 2-bromo-4-metil-benzotiazol-6-carboxilato (I-16B)
Figure img0037
[00864] Metila 2-amino-4-metil-benzotiazol-6-carboxilato (I-16A). Em um frasco de 500 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de metila 4-amino-3-metilbenzoato (4,00 g, 24,2 mmoles, 1,00 equiv) e NaSCN (7,00 g, 86,4 mol, 3,57 equiv) em AcOH (90 mL) que foi resfriada para 0 °C. Isto foi seguido pela adição de uma solução de Br2 (3,9 g, 25 mmoles, 1,0 equiv) em AcOH (25 mL) em gotas, mantendo- se a temperatura ambiente a 0°C durante 20 minutos. A solução resultante foi deixada esquentar até a temperatura ambiente por si só (durante aproximadamente 10 minutos) e agitada por 48 horas à temperatura ambiente. Depois disso, os sólidos da reação foi removidos por filtração. A solução resultante foi diluída com 100 mL de H2O. O valor do pH da solução foi ajustado em 8-9 com amônia (usando uma tira de papel de pH Whatman para monitorar o ajuste do pH) o que deu uma precipitação imediata. Os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados uma vez com MeOH gelado (50 mL) para dar como um sólido amarelo. MS m/z 223,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4)δ8,17 (app d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 (br s, 2H, NH2), 7,68 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
[00865] Metila 2-bromo-4-metil-benzo[d]tiazol-6-carboxilato (I-16B).  Em um vaso de reação de 40 mL equipado com um septo, uma barra de agitação, e uma linha de nitrogênio foi colocado o complexo sólido brometo de cobre (I)-DMS (824 mg, 4,00 mmoles) que foi diluído com acetonitrila seca (8 mL). A suspensão escura resultante foi resfriada para 0 °C com um banho de gelo. Em seguida foi adicionada em gotas uma solução de estoque comercial de tBuONO a 90 % (nitrito de ter- butila, 1,0 mL, a 90 % em peso que dá uma distribuição de material calculada de 7,6 mmoles) durante 5 minutos. Em seguida foi adicionada uma lama de metila 2-amino-4-metil-benzotiazol-6- carboxilato (627 mg, 2,81 mmoles) em acetonitrila (3 mL) via uma pipeta, durante 2 minutos para impedir qualquer possível evento exotérmico. O banho foi retirado e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 3 horas a reação foi aquecida até 45°C por 45 minutos. Neste ponto não foi possível ver nenhum material de partida segundo monitorado por análise por LC-MS contra uma solução padrão. Em seguida a reação foi resfriada para a temperatura ambiente para remover os sólidos indesejados, e o licor- mãe resultante foi então adicionado à água (20 mL) como uma solução rapidamente agitada. O sólido resultante foi recolhido. MS m/z 285,9/287,9 (M + 1, padrão de isótopos Br79/ Br81). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (app d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,93 (app dd, J = 1,5, 1,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,80 (s, 3H). Intermediário 17 Ácido 7-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (I-17B)
Figure img0038
[00866] Etila 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato (I-17A)  Uma solução de etila 2-cloro-3-oxopropanoato (245 g, 1,64mol) e 4- bromopiridin-2-amina adicionada (94 g, 546 mmoles) em etanol (2L) foi aquecida até 80°C por 5 horas, e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel (EA/PE, 1/2) para purificação para dar etila 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato como um sólido branco.
[00867] Ácido 7-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (I-17B). A uma solução de etila 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato (67 g, 250 mmoles) em metanol (500 mL), hidróxido de sódio (2N, 249mL, 500 mmoles) foi adicionado. A solução resultante foi adicionada por uma noite à temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado em pH = 6 com HCl (2N). Os sólidos foram recolhidos por filtração para dar ácido 7-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico como um sólido branco. MS [M+H]+ 241/243,1H-RMN: (DMSO-d6, 300 MHz): 13,3 (br, 1H), 9,19 (dd, J = 7,5, 0,9Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H). Intermediário 18 Etila 6-bromoH-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato (I-18B)
Figure img0039
[00868] Etila 2-cloro-3-oxopropanoato (I-18A). Uma mistura de etila formiato (385 g, 5,20mol) e etila cloroacetato (640 g, 5,20mol) foi adicionada a uma suspensão de t-butóxido de potássio (583 g, 5,2mol) em éter di-isopropílico (5 L) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida pH da solução foi ajustado em pH = 6 com ácido sulfúrico concentrado. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida para dar etila 2-cloro-3-oxopropanoato (18-A) como um óleo.
[00869] Etila 6-bromoH-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato (I-18B). Uma solução de etila 2-cloro-3-oxopropanoato (261 g, 1,74mol) 5- bromopiridin-2-amina (100 g, 581 mmoles) em etanol (2L) foi aquecida até 80 °C por 5 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel (EA/PE, 1/2) para purificação para dar etila 6-bromoH-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato como um sólido branco. Intermediário 19 Metila 2,4-dibromo -benzotiazol-6-carboxilato (I-19B)
Figure img0040
[00870] Metila 2-amino-4-bromo-benzotiazol-6-carboxilato (1-19A). Em um frasco de 50 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de metila 4-amino-3-bromobenzoato (500 mg, 2,17 mmoles, 1,00 equiv) e AcOH (9 mL) que foi resfriada para 0 °C. Isto foi seguido pela adição de uma solução de Br2 (500 mg, 3,12 mmoles, 1,44 equiv) em AcOH (2 mL) em gotas a 0°C durante 20 minutos. A solução resultante foi deixada esquentar até a temperatura ambiente por si só (durante 10 minutos) depois que o evento de adição havia terminado. Em seguida, a reação à temperatura ambiente foi delicadamente aquecida até 45°C por 35 minutos até a formação quase completa da espécie di-bromo intermediária in situ (M+H com um padrão de espectro de massa de Br duplo, m/z 308/310/312; relação 1:2:1). Em seguida foi adicionado à reação NaSCN (500 mg, 6,17 mol, 2,84 equiv) em AcOH (9 mL). Depois de 4 horas a reação foi aquecida até 60°C por 24 horas. Neste ponto, mais uma porção de NaSCN (500 mg, 6,17 mol, 2,84 equiv) em AcOH (9 mL) foi adicionada e a reação foi mantida a 60°C por mais 12 horas. Neste  ponto, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtração de todos os sólidos indesejados foi feita, com uma lavagem com MeOH (10 mL) do chumaço-filtro para garantir que todo o licor fosse extraído. O licor resultante foi então diluído e foi então concentrado a vácuo e reduzido para um volume final fr 20 mL que foi submetido à cromatografia de fase reversa em uma coluna C-18 (30 a 100 % de acetonitrila:água, 0,05 % de TFA modificado). Concentração das frações cromartográficas foi seguida pela remoção de todo TFA residual possível usando um cartucho de captura de ácido suportado com polímero de SPE (PLHCO3 MP, peça n° ("part no") PL3540- C603- Varian) e MeOH (6 mL) como agente mobilizante. Depois de concentração do eluente final, o produto foi obtido como um sólido castanho claro. MS m/z 286,9/288,9 (M + 1, padrão de isótopos Br79/ Br8i). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): □ 8,38 (br s, 2H, NH2), 7,96 (app d, J = 0,90 Hz, 1H), 7,92 (app d, J = 0,90 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).
[00871] Metila 2,4-dibromo -benzotiazol-6-carboxilato (I-19B). Em um vaso de reação de 40 mL equipado com um septo, uma barra de agitação, e uma linha de nitrogênio foi colocado o complexo sólido brometo de cobre (I)-DMS (70,0 mg, 0,341 mmol) que foi diluído com acetonitrila seca (2 mL). A suspensão escura resultante foi resfriada para 0 °C com um banho de gelo. Em seguida foi adicionada em gotas uma solução de estoque comercial de tBuONO a 90 % (nitrito de ter-butila, 0,070 mL, a 90 % em peso que dá uma distribuição de material calculada de 0,53 mmol) durante 5 minutos. Em seguida foi adicionada uma lama de metila 2-amino-4-bromo-benzotiazol-6- carboxilato (50 mg, 0,175 mmol) em acetonitrila (1 mL) via uma pipeta, durante 2 minutos para impedir qualquer possível evento exotérmico. O banho foi retirado e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 3 horas, não foi possível observar nenhum material de partida segundo monitorado por análise por LC- MS contra uma solução padrão. Em seguida a reação foi diluída com água (4 mL) e extraída com etila acetato (20 mL). O extrato orgânico foi ainda lavado com salmoura (1 mL) e em seguida seco sobre sulfato de sódio para dar um sólido que foi usado sem purificação posterior. MS m/z principal observável: 249,9/251,9/253,9 (M + 1, padrão de isótopos Br79/ Br81 para o composto carregando dois átomos de Br. Intermediário 20 Metila 6-ciclopropil-2-(metilsulfonil)pirimidina-4-carboxilato (I-20B)
Figure img0041
[00872] Ácido 6-ciclopropil-2-(metilsulfonil)pirimidina-4-carboxílico (I-20A). Em um vaso de 40 mL foi adicionado ácido 6-ciclopropil-2- (metiltio)pirimidina-4-carboxílico (comercialmente disponível, Enamina Ltd, catálogo número EN300-422464, 250 mg, 1,19 mmol) e acetonitrila (12,5 mL). Esta solução resultante foi então adicionada em gotas à temperatura ambiente durante 5 minutos a um vaso de reação de 40 mL separado que foi carregado com uma suspensão rapidamente agitada de Oxone® (usando Oxone fornecido pela Aldrich que é uma mistura multicomponentes de três sais contendo monopersulfato de potássio, 2KHSO5.KHSO4.K2SO4, 2,50 g, 4,10 mmoles) e água (15 mL). Depois de terminada a adição da metila tiopirimidina, a suspensão resultante foi aquecida até 65°C por 20 minutos e subsequentemente resfriada para a temperatura ambiente. A suspensão amarela resultante foi extraída com etila acetato (4 x 100 mL) e os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar a metila sulfonila pirimidina como um resíduo que foi usado diretamente na etapa seguinte sem isolamento. MS m/z 243,1 (M+1).
[00873] Metila 6-ciclopropil-2-(metilsulfonil)pirimidina-4-carboxilato (I-20B). Uma suspensão de ácido 6-ciclopropil-2- (metilsulfonil)pirimidina-4-carboxílico (200 mg, 0,82 mmol) em diclorometano (2 mL) e metanol (0,5 mL) foi resfriada para 0°C. Trimetilsilila diazometano (2,0 M em éter dietílico, 1,0 mL, 2,0 mmoles) foi adicionado em gotas de forma a não aumentar a temperatura interna da reação. Depois de terminada a adição a suspensão transformou-se em uma solução amarela que foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e mantida por 1 hora a essa temperatura. Depois disso, ácido acético foi adicionado em gotas até a mistura ficar incolor (cerca de 2 gotas, 12 M) e a solução resultante foi concentrada a vácuo para deixar um resíduo. O sólido amarelo oleoso resultante foi dissolvido em um puco de acetonitrila gelada (0,5 mL) e deixado precipitar para dar um sólido ceroso esbranquiçado. MS m/z 257,1 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): δ 8,22 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,40-2,36 (m, 1H), 1,20-1,15 (m, 2H), 1,12-1,06 (m, 2H). Intermediário 21
Figure img0042
[00874] Metil-6-flúor-2-metilnicotinato (I-21) foi preparado a partir de ácido 6-flúor-2-metilnicotínico comercialmente disponível usando um procedimento análogo àquele anteriormente descrito para a preparação do Intermediário I-20b. Intermediário 22
Figure img0043
[00875] Tri metila 2-metoxipirrol[1,2-b]piridazina-5,6,7-tricarboxilato (I-22B). 3-metoxipiridazina comercialmente disponível (3,00 g, 27,3 mmoles) foi dissolvida em metanol (60 mL) e resfriada para 0 °C. Dimetilacetileno dicarboxilato (4,00 mL, 32,8 mmoles, 1,2 eq) foi adicionado em gotas enquanto a reação foi rapidamente agitada. A mistura foi mantida a -20°C por dois dias. Durante este período formou-se um sólido amarelo pálido que foi recuperado por filtração e lavado com metanol frio (2 mL) para dar um sólido esbranquiçado. MS m/z 323,1 (M + 1).
[00876] Ácido 2-Metoxipirrol[1,2-b]piridazina-6-carboxílico (I-22D). Trimetila 2-metoxipirrol[1,2-b]piridazina-5,6,7-tricarboxilato (1,84 g, 5,72 mmoles) foi suspendido em uma solução de hidróxido de potássio (1,60 g, 28,6 mmoles, 5 eq) em água (5 mL) e a mistura foi aqeucida até 60°C por 1 hora, durante o que todos os sólidos dissolveram formando uma solução amarela. A solução foi acidificada com HCl concentrado (12 N, 5 mL) até que pH = 1fosse atingido, e a mistura foi aquecida até 90°C por uma noite. A mistura foi então resfriada para a temperatura ambiente e um sólido escuro foi recuperado por filtração. MS m/z 193,1 (M + 1).
[00877] Ácido 2-Hidroxipirrol[1,2-b]piridazina-6-carboxílico (I-22E). Ácido 2-Metoxipirrol[1,2-b]piridazina-6-carboxílico (1,06 g, 5,50 mmoles) foi suspendido em HBr (10 mL, solução a 33 % em ácido acético) e aquecido até 50°C por 2 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e usado diretamente (500 mg). Um padrão analítico foi preparado usando HPLC em fase reversa com um gradiente de acetonitrila/água e 0,05 % de TFA como modificador. MS m/z 179,1 (M + 1). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz)δ12,29 (bs, 1H), 11,60 (bs, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H).
[00878] Metila 2-hidroxipirrol[1,2-b]piridazina-6-carboxilato (I-22F). O material semi-bruto acima, ácido 2-hidroxipirrol[1,2-b]piridazina-6- carboxílico (100 mg, 0,56 mmol), foi dissolvido em metanol (5 mL) e ácido sulfúrico concentrado (2 gotas). A solução foi aquecida até 80°C por 4 horas, e em seguida o solvente foi evaporado a vácuo. O material bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z 193,1 (M + 1).
[00879] Metila 2-(((triflúormetil)sulfonil)oxi)pirrol[1,2-b]piridazina-6- carboxilato (I-22G). Metila 2-hidroxipirrol[1,2-b]piridazina-6-carboxilato (50 mg, 0,26 mmol) e di-isopropiletilamina (0,13 mL, 0,78 mmol, 3 eq) foram combinados em diclorometano (5 mL) e resfriados para 0°C. Anidrido tríflico (0,09 mL, 0,52 mmol, 2 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos e em seguida diluída com diclorometano (10 mL) e solução de bicarbonato de sódio (5 mL). Os orgânicos foram separados e secos, e em seguida evaporados a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia rápida (0-100 % de etila acetato/hexanos) para dar um sólido castanho pálido. MS m/z 325,0 (M + 1). Intermediário 23
Figure img0044
[00880] Metila 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxilato (I-23) foi preparado a partir de ácido 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico comercialmente disponível usando um protocolo de esterificação análogo àquele anteriormente descrito para a preparação do Intermediário I-20b. MS m/z 255,1/257,1 (M + 1, padrão de isótopos Br79/ Br8i). 1H- RMN (MeOH-d4, 400 MHz)δ7,42 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J =9,4 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,21-1,17 (m, 2H). Intermediário 24
Figure img0045
[00881] 5-(metoxicarbonil)quinolina 1-óxido (I-24A). Em um frasco de 50 mL de fundo redondo foi colocada uma solução de metila quinolina-5-carboxilato (94 mg, 0,50 mmol) e cloreto de metileno (2 mL) que foi resfriada para 0 °C. Isto foi seguido pela adição em gotas de m-CPBA sólido (comercial a 65 %, usando 200 mg dá reagente efetivo calculado a 0,70 mmol). A suspensão resultante foi deixada esquentar até a temperatura ambiente por si só e mantida por 20 minutos. Nesse ponto a reação foi diluída com MeOH (2 mL), filtrada para remover os sólidos indesejados, e em seguida purificada diretamente por cromatografia de fase reversa usando 30 % de acetonitrila/água como o sistema eluente para dar o produto desejado como um sólido branco. MS m/z 204,0 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): δ 9,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,92 (app t, J = 8,6 Hz, 1H). 7,60 (dd, J = 8,8, 7,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H).
[00882] Metila 2,4-dibromo -benzotiazol-6-carboxilato (I-24B). Em um vaso de reação de 2 mL equipado com um septo, uma barra de agitação, e uma linha de nitrogênio foram colocados 5-(metoxicarbonil)  quinolina 1-óxido (70,0 mg, 0,345 mmol) e POCI3. A solução avermelhada resultante foi aquecida até 80°C por 10 minutos, deixada esfriar para a temperatura ambiente, e foi diretamente concentrada a vácuo até deixar um resíduo sólido (1 mm Hg) a 50 °C. O sólido resultante foi enxaguado com acetonitrila gelada (0,5 mL) para dar um sólido esbranquiçado. MS m/z 222,0/224,0 (M + 1, padrão de isótopos CI35/ CI37). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): δ 9,24 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
Figure img0046
[00883] Metila 2-cloroquinolina-6-carboxilato (I-24D) foi preparado a partir de metila quinolina-6-carboxilato de acordo com um procedimento análogo àquele descrito acima para a preparação do Intermediário I-24B. Intermediário 25
Figure img0047
[00884] 6-bromo-5-flúorbenzo[b]tiofeno-2,3-diona (I-25A).Uma solução de 3-bromo-4-flúorbenzenotiol comercialmente disponível (1 g, 4,8 mmoles) em diclorometano seco (3 mL) foi adicionada em gotas a cloreto de oxalila puro (2,1 mL, 24,1 mmoles) à temperatura ambiente. Depois de terminada a adição, a mistura reacional amarela foi aquecida ao refluxo por 14 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo para dar um resíduo semissólido amarelo que foi suspendido em dissulfeto de carbono seco (2 mL) e adicionado lentamente a uma suspensão de cloreto de alumínio (2,1 g, 21,6 mmoles) em dissulfeto de carbono seco (2 mL) à temperatura ambiente. Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi aquecida até 45 °C por 3 horas. Depois disso, a reação foi novamente resfriada para a temperatura ambiente e despejada bem devagar em água gelada (10 mL), e o sólido que precipitou foi filtrado e seco a vácuo para dar 6-bromo-5- flúorbenzo[b]tiofeno-2,3-diona como um sólido laranja avermelhado. MS m/z 260,8 e 262,9 (M + 1; padrão de isótopos Br79/ Br81.
[00885] 6-bromo-5-flúorbenzo[d]isotiazol-3-carboxamida (I-25B).A uma solução de 6-bromo-5-flúorbenzo[b]tiofeno-2,3-diona (I-25A) (0,3g, 1,1 mmol) em metanol (2 mL) resfriada para 10°C hidróxido de amônio (3 mL, 26,4 mmoles, de uma solução aquosa a 28%) foi adicionado em gotas e a mistura reacional foi agitada por 14 horas à temperatura ambiente. Depois disso, o frasco de reação foi novamente resfriado para 10°C e peróxido de hidrogênio (0,3 mL de uma solução aquosa a 30%) foi adicionado em gotas e a suspensão resultante foi agitada por 1 hora. O sólido foi removido por filtração, lavado com água e seco a vácuo para dar 6-bromo-5- flúorbenzo[d]isotiazol-3-carboxamida (I-25B) e 4-bromo-5- flúorbenzo[d]isotiazol-3-carboxamida (I-25C) em uma mistura 1: 1 que foi levada para a etapa seguinte sem purificação posterior. MS 274,9 e 276,9 (M + 1; padrão de isótopos Br79/ Br81).
[00886] Ácido 6-Bromo-5-flúorbenzo[d]isotiazol-3-carboxílico (I25D). Uma suspensão de 6-bromo-5-flúorbenzo[d]isotiazol-3- carboxamida (I-25B) e 4-bromo-5-flúorbenzo[d]isotiazol-3-carboxamida (I-25C) (93 mg, 0,34 mmol) em etanol (1,5 mL) e hidróxido de sódio 6N (0,22 mL, 1,35 mmol) foi refluxada por 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (2 mL) e acidificada com HCl 2N. o sólido foi removido por filtração, lavado com água e seco a vácuo para dar 6-bromo-5-flúorbenzo[d]isotiazol-3- carboxílico (I-25D). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) a 8,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H). MS 275,9 e 277,9 (M + 1; padrão de isótopos Br79/ Br81).
[00887] Metila 6-bromo-5-flúorbenzo[d]isotiazol-3-carboxilato (I- 25E).Ácido 6-Bromo-5-flúorbenzo[d]isotiazol-3-carboxílico (I-25D) (57 mg, 0,21 mmol) foi suspendido em metanol seco (5 mL) e H2SO4 (0,2 mL) e refluxado por 3 horas. Depois disso a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água (3 mL) e neutralizada com Na2CO3 aquoso a 5% e extraída com etila acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar metila 6-bromo-5-flúorbenzo[d]isotiazol- 3-carboxilato (I-25E). MS 289,9 e 291,9 (M + 1; padrão de isotopes Br79/ Br81). Intermediário 26
Figure img0048
[00888] Etila 6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-carboxilato (I-26). Uma solução de ter-butóxido de potássio (0,46 g, 4,1 mmoles) em tetra- hidrofurano seco (5 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de etila 6-cloro-1-metil-1H-indazol-3-carboxilato (0,9 g, 3,3 mmoles) em tetra-hidrofurano (15 mL) e resfriada para 0 °C. A mistura reacional foi agitada por 15 minutos e em seguida uma solução de iodometano (10 mL, 4,45 mmoles) em tetra-hidrofurano (8 mL) foi adicionada em gotas. A reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente, e em seguida diluída com água (100 mL) e extraída com etila acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água , salmoura, e secas sobre sulfato de sódio. A remoção dos voláteis a vácuo forneceu um sólido amarelo que por trituração com éter dietílico deu etila 6-cloro-1-metil-1H-indazol-3-carboxilato (I-26) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8 e 1,6 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 283,0 e 285,0 ((M + 1; padrão de isótopos Br79/ Br81). Intermediário 27
Figure img0049
[00889] Etila 6-bromo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3- carboxilato (I-27).A uma suspensão de etila 6-cloro-1-metil-1H- indazol-3-carboxilato (0,43 g, 1,6 mmol) em diclorometano seco (10 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (27 mg, 0,16 mmol) seguido por 2,3 di-hidropiranila puro (0,28 mL, 3,2 mmoles) em gotas. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos, e em seguida diluída com diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 a 5%, água, salmoura, e em seguida seca sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente a vácuo deu um resíduo amarelo que foi triturado com uma mistura 9 : 1 de hexano - etila acetato para dar etila 6-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato (I-27) como um oó esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (dd, J = 8,4 e 0,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,6 e 0,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8 e 1,6 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 9,6 e 2,8 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 410-4,14 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,51-2,48 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 3H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 353,0 e 355,1 (M + 1; padrão de isótopos Br79/ Br81. Intermediário 28
Figure img0050
[00890] 4-Iodo-5-metilpiridin-2-amina (I-28A). Em um tubo vedado de 500 mL 2-flúor-4-iodo-5-metilpiridina (4,0 g, 16,81 mmoles) em hidróxido de amônio 12N (300 mL) foi aquecida até 110°C por 72 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente um sólido branco separou-se. O sólido foi recolhido, lavado com água e seco a vácuo para dar 4-iodo-5-metilpiridin-2-amina (I-28A) como um sólido esbranquiçado que foi levado para a etapa seguinte sem purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,82 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,27 (bs, 2H), 2,24 (s, 3H). MS m/z 235,0 (M + 1).
[00891] Etila 7-iodo-6-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato (I- 28B).A uma suspensão de 4-iodo-5-metilpiridin-2-amina (I-28A) (1,55g, 6,6 mmoles), bicarbonato de sódio (0,67 g, 7,9 mmoles) em dimetoxietano seco (10 mL) à temperatura ambiente, etila 2-cloro-3- oxopropanoato (1g, 6,41 mmoles) em dimetoxietano (1 mL) foi adicionado em gotas. A mistura reacional foi aquecida até 100°C por 1 hora e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e diluída com diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O óleo bruto castanho foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel com um gradiente de 0-15% de etila acetato/hexanos para dar etila 7-iodo-6- metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato (I-28B) como um sólido pardo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,11 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 331,0 (M + 1). Intermediário 29
Figure img0051
[00892] (2-(Triflúormetil)piridin-3-il)metanol (I-29A).Uma solução de ácido 2-(triflúormetil)nicotínico (5g, 26,2 mmL) em tetra-hidrofurano seco (50 mL) foi resfriada para -10°C e em seguida tratada com LiAlH4 (39 mL, de uma solução 1 M em TF) por adição muito lenta. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A reação foi então resfriada para -10°C e resfriada bruscamente com uma lenta adição de água em gotas (2 mL) e HCl 6N (1,2 mL). A mistura reacional foi ainda diluída com água e extraída com éter dietílico (3 x 100 mL). Os orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo. O resíduo oleoso bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel com um gradiente de 0-10% de etila acetato- diclorometano para dar (2- (triflúormetil)piridin-3-il)metanol (I-29A) como um óleo amarelo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, e 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0 e 4,4 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H). MS m/z 178,0 (M + 1).
[00893] 2-(Triflúormetil)nicotinaldeído (I-29B). MnO2 (6,10 g, 70,6 mmoles) foi adicionado aos poucos a uma solução do (2- (triflúormetil)piridin-3-il)metanol (I-29A) acima (2,5 g, 14,1 mmoles) em diclorometano seco (300 mL), e a suspensão resultante foi aquecida até 50°C por 72 horas. Depois disso a mistura foi filtrada através de celite® e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo castanho. Este óleo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando um gradiente de 0-30% de etila acetato-hexano para dar 2- (triflúormetil)nicotinaldeído (I-29B) como um óleo límpido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,4 (m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,8 e 1,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,0, e 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0 e 4,8 Hz, 1H). MS m/z 176,0 (M + 1). Intermediário I-30
Figure img0052
[00894] 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetil)piridin-3-il)isoxazol (I-30) foi preparado a partir do Intermediário I-29 de acordo com os procedimentos descritos anteriormente para a preparação do Intermediário I-15. Exemplo 1
Figure img0053
[00895] Metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-flúorbenzo[d]tiazol-6- carboxilato (1-1A). Em um balão de 25 mL de fundo redondo equipado com uma barra de agitação foram adicionados em sequência 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1H) (0,525 g, 1,29 mmol), 3,6 mL de N,N-dimetilacetamida, carbonato de césio (1,08 g, 3,31 mmoles), e metila 2-bromo-4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carboxilato (1,12 g, 3,87 mmoleses). Depois de agitação da lama resultante à temperatura ambiente por 10 minutos, a mistura foi então aquecida até 60°C e agitada por 1 hora. A lama reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, e foi diluída com 200 mL de etila acetato e lavada com água (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram concentrados a vácuo e diretamente purificados usando cromatografia sobre sílica-gel de fase normal (coluna de sílica de 40 g) com um gradiente de 15 minutos de 10 % a 60 % de etila acetato/hexanos. As frações desejadas foram concentradas a vácuo, e o resíduo resultante cristalizou com o repouso para dar o produto desejado como um sólido cristalino branco.
[00896] Ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetoxi)fenill-1,2- oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1loctan-8-ill-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxílico (1-1B). A um frasco de 25 mL de fundo redondo equipado com uma barra de agitação foram adicionados em sequência metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carboxilato (0,55 g, 0,89 mmol), 4,0 mL de TF, 2,0 mL de MeOH, e uma solução aquosa 3 N de KOH (1 mL, 3 mmoles). A solução homogênea resultante foi agitada por 1 hora a 70°C, resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida resfriada bruscamente com AcOH (aproximadamente 0,2 mL de acético glacial, 3 mmoles) até que pH = 6 fosse atingido (tira de papel de pH classe Whatman). Depois disso a reação foi diluída com etila acetato (40 mL) e lavada com água (3 x 5 mL). A fração de etila acetato foi concentrada a vácuo para dar um resíduo oleoso. Ao óleo resultante foram então adicionados 6 mL de MeOH. O óleo dissolveu rapidamente, e então começou imediatamente a cristalizar. Depois de descansar por 2,5 horas o licor-mãe foi removido e os cristais foram lavados (3 x 2 mL de MeOH gelado). Os cristais foram secos a vácuo (pressão de 10 mm Hg a 45°C por uma noite) e em seguida recristalizados a partir de acetonitrila, filtrados, e secos a vácuo para dar o produto desejado ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- flúorbenzo[d]tiazol-6-carboxílico.
[00897] Ácido 2-[3-({5-ciclopropil-3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol- 4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol-6- carboxílico (1-2B). Os Exemplos 1-2A e o ácido 1-2B correspsendo quente podem ser preparados seguindo-se os mesmos procedimentos, a partir da reação do intermediário 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetil)fenil)isoxazol.
Figure img0054
Figure img0055
Exemplo 2
Figure img0056
[00898] Metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6- carboxilato (2-1A). O éster, metila 2-cloro-4-metoxibenzo[d]tiazol-6- carboxilato (124 mg, 0,48 mmol) e 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol (200 mg, 0,48mmol) e di-isopropiletilamina (0,1 mL, 0,7 mmol) foram sequencialmente dissolvidos em dimetilacetamida (1 mL) e aquecidos até 120°C por uma noite. A mistura reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e em seguida diluída com etila acetato e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Os orgânicos foram separados, a camada aquosa foi submetida a uma nova lavagem com etila acetato, e os orgânicos foram combinados e secos (MgSO4) e em seguida evaporados a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel com um gradiente de 0-100% de etila acetato/hexanos para dar 161 mg de um óleo límpido que foi usado diretamente na transformação seguinte sem manipulação posterior.
[00899] Ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6- carboxílico (2-2B). O éster, metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato (161 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) e etanol (1 mL) e submetido a uma solução aquosa de hidróxido de potássio (100 mg, 2,5 mmoles em 2 mL de água). A mistura foi aquecida até 60°C por 2 horas e em seguida o solvente foi removido a vácuo. A mistura foi diluída com ácido cítrico aquoso a 5% e extraída com etila acetato (2 x 100 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO4) e em seguida evaporados a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica com um gradiente de 0-100% etila acetato/hexanos para dar ácido 2-(3-((5- ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxílico.
[00900] Os Exemplos 2-2A e o ácido 2-2B correspsendo quente podem ser preparados seguindo-se os mesmos procedimentos, a partir de reação do intermediário 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil)fenil)isoxazol, que foi preparado seguindo-se os procedimentos para a preparação do Intermediário 1.
Figure img0057
Exemplo 3
[00901] Os compostos a seguir foram preparados a partir de 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1) e etila 2-clorobenzo[d]tiazol-6- carboxilato comercialmente disponível de acordo com os procedimentos descritos para a preparação do Exemplo 1 ou 2.
Figure img0058
Exemplo 4 2-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-il)propan-2-ol
Figure img0059
[00902] O éster etílico do Exemplo 3-A, etila 2-(3-((5-ciclopropil-3- (2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato (20 mg, 0,033 mmol) foi dissolvido em TF (1,0 mL), e à temperatura ambiente foi carregado com uma solução de cloreto de metila magnésio (0,4 mL, 3,0 M TF, 1,2 mmol) em gotas durante alguns minutos de forma suficientemente lenta para não deixar que a temperatura interna interna da reação ultrapassasse 30°C. Depois de 1 hora a reação foi resfriada para 0°C e tratada com MeOH (3 mL) em gotas (rápido desprendimento de gás, a temperatura interna não ultrapassou 10°C). A reação foi deixada esquentar por si só até a temperatura ambiente e foi diluída com etila acetato (9 mL) e a suspensão nebulosa foi lavada com 2 x 1 mL de HCl 1 N. Os extratos orgânicos foram secos a vácuo e o resíduo resultante foi purificado usando HPLC em fase reversa voltada para massa usando um gradiente de 30 a 90 % de acetonitrila/água com 0,05 % de TFA como modificador. O produto resultante foi concentrado a vácuo frio e em base livre usando um cartucho de suporte de polímero de SPE e MeOH (2 mL) como agente mobilizante (produto SPE PLHCO3 MP, peça n° ("part no") PL3540-C603). Todo o efluente metanólico resultante foi concentrado para dar o composto título como um pó branco.
Figure img0060
Exemplo 5
[00903] O Exemplo 1-1B, ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- flúorbenzo[d]tiazol-6-carboxílico (20 mg, 0,033 mmol), anteriormente descrito, foi suspendido em cloreto de metileno (0,6 mL), resfriado para 0°C e tratado com N,N-diisopropiletilamina (aprox. 10 uL, 0,07 mmol) e cloreto de oxalila (10 uL, 0,10 mmol). Depois de 20 minutos a reação foi concentrada a vácuo até deixar um resíduo avermelhado, suspendida em TF (0,5 mL) e em seguida tratada com hidróxido de amônio 10 N. Depois de 1 hora de agitação, a reação foi diluída com etila acetato (1 mL), e lavada com água (2 x 0,5 mL). Os extratos orgânicos resultantes foram concentrados até a secura, novamente diluídos com MeOH (2 mL), e diretamente purificados usando HPLC em fase reversa voltada para massa, usando um gradiente de 30 a 90 % de acetonitrila/água, e 0,05 % de TFA como modificador. Todas as frações de produto foram concentradas a vácuo frio e em base livre usando um cartucho de suporte de polímero de SPE e MeOH (2 mL) como agente mobilizante (produto SPE PLHCO3 MP, peça n° ("part no") PL3540-C603). Todo o efluente metanólico resultante foi concentrado para dar o composto título como um pó branco, 14 mg (70 %). MS m/z 603,1 (M + 1).
[00904] Os exemplos 5-2 e 5-3 foram preparados seguindo-se procedimentos análogos.
Figure img0061
Exemplo 6
[00905] Os Intermediários 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-  5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil)fenil)isoxazol, 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (diflúormetoxi)fenil)isoxazol ou 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil)isoxazol foram preparados da maneira descrita anteriormente para a preparação do Intermediário 1. Os compostos a seguir foram então preparados a partir dos intermediários amina correspsendo quentes e dos benzotiazóis correspsendo quentes de acordo com os procedimentos descritos anteriormente para a preparação dos Exemplos 1 ou 2.
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Exemplo 7
Figure img0066
[00906] ter-butila 3-((5-ciclopropil-3-(( trans)-2-(triflúormetil)ciclo- hexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (7-I). Uma solução de N-Boc-nortropina (579 mg, 2,55 mmoles) e 18-crown- 6 (808 mg, 3,06 mmoles) em TF (8,5 mL) foi tratada com ter-butóxido de potássio (343 mg, 3,06 mmoles) e agitada por 10 minutos. Uma solução de 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-((trans)-2-(triflúormetil)ciclo- hexil)isoxazol (784 mg, 2,55 mmoles) em TF foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida despejada em água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram recolhidos, secos (MgSO4), filtrados, concentrados e  cromatografados (SiO2, gradiente linear, 0-60% de EtOAc em Hexanos) para dar o composto título. 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ4,28 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 4,8, 4,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 7,6, 3,7 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (ddd, J = 25,2, 12,5, 3,4 Hz, 1H), 2,00-1,77 (m, 13H), 1,69 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 1,03 (m, 2H)4; MS m/z 443,2 (M - tBu + 1).
[00907] Etila2-(3-((5-ciclopropil-3-(( trans)-2-(triflúormetil)ciclo- hexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6- carboxilato (7A). Uma solução de ter-butila 3-((5-ciclopropil-3-((trans)- 2-(triflúormetil)ciclo-hexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (67 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (1 mL) foi tratada com TFA (500 mL) e agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi concentrada a vácuo e em seguida diluída com NMP (1 mL) e em seguida tratada com base de Hunig (110 mL, 0,67 mmol) seguida por etila 2-clorobenzo[d]tiazol-6- carboxilato (33 mg, 0,13 mmol). Depois de esquentar por uma noite a 120°C, a reação foi despejada em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi recolhida, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia (SiO2, gradiente linear, 060%, EtOAc em Hexanos) para dar o composto título.
[00908] Ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(( trans)-2-(triflúormetil)ciclo- hexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6- carboxílico (7B). Uma solução de etila 2-(3-((5-ciclopropil-3-((trans)-2- (triflúormetil)ciclo-hexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato (16 mg, 0,03 mmol) em etanol (1 mL) foi tratada com hidróxido de potássio (4,5 mg, 0,08 mmol) e aquecida até 60°C por 2 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, foi concentrada a vácuo e em seguida tratada com ácido cítrico (aq.) a 10% e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram recolhidos e concentrados. O material bruto foi purificado via HPLC em fase reversa voltada para massa.
Figure img0067
Exemplo 8
[00909] Os compostos a seguir foram preparados a partir de ter- butila 3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil)ciclo-hexil)isoxazol-4-il)metoxi)- 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato, ter-butila 3-((5-ciclopropil-3- (4,4-dimetilciclo-hexil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato ou ter-butila 3-((3-ciclo-hexil-5-ciclopropilisoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e dos derivados benzotiazólicos, pirimidílico e pirazínicos correspsendo quentes seguindo-se os procedimentos análogos descritos para a preparação do Exemplo 7.
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Exemplo 9
[00910] Os exemplos a seguir podem ser preparados a partir do intermediário 8 ter-butila 3-((3-ciclo-hexil-5-ciclopropilisoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e do benzotiazol correspsendo quente seguindo-se os procedimentos análogos descritos para a preparação do Exemplo 7.
Figure img0071
Exemplo 10
Figure img0072
[00911] ter-butila 3-((5-cidopropil-3-(2-fenilcidopropil)isoxazol-4-il)metoxi)- 8-azabicido[3.2.1 ]octano-8-carboxilato. Uma solução de N-Boc-nortropina (80 mg, 0,35 mmol) e 18-crown-6 (125 mg, 0,5 mmol) em TF (2,5 mL) foi resfriada para 0°C, tratada com ter-butóxido de potássio (59 mg, 0,53 mmol) e agitada por 10 minutos. Uma solução de 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2- fenilciclopropil)isoxazol (80 mg, 0,29 mmol) em TF (0,5 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi recolhida, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar ter-butila 3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato. MS m/z 409,1 (M -56+1).
[00912] Etila 2-(3-((5-cidopropil-3-(2-fenilcidopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato (10A) foi preparado a partir de ter-butila 3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e etila 2-clorobenzotiazol-6-carboxilato seguindo-se o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 7. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com hexano -EtOAc 20% isocrático como eluente para dar o composto título.
[00913] Ácido 2-(3-((5-cidopropil-3-(2-fenilcidopropil)isoxazol-4-il)metoxi)- 8-azabiddo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxílico (10B). Uma suspensão de etila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato (0,03g, 0,05 mmol) em solução de TF : MeOH : H2O = 3 : 2 :1 (0,6 mL) foi tratada com LiOH 6N (0,05 mL) à temperatura ambiente por 14 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo, o resíduo foi diluído com água (1 mL), e HCl 6N foi adicionado para ajustar o pH em 2. Os sólidos foram recolhidos por filtração e secos a vácuo para dar o ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-fenilciclopropil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxílico como sal de cloridrato.
Figure img0073
Figure img0074
Exemplo 11
[00914] O composto a seguir foi preparado a partir de 4-(clorometil)- 5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil) ciclopropil)isoxazol (rac-9) e do benzotiazol correspsendo quente seguindo-se os procedimentos análogos descritos para a preparação do Exemplo 7.
Figure img0075
Exemplo 12
[00915] Os compostos a seguir podem ser preparados a partir de 4- (clorometil)-5-ciclopropil-3-(2-metilciclopropil)isoxazol ou 4-(clorometil)- 5-ciclopropil-3-(ciclopropil)isoxazol e do benzotiazol correspsendo quente seguindo-se os procedimentos análogos descritos para a preparação do Exemplo 7.
Figure img0076
Exemplo 13
Figure img0077
[00916] ter-Butila 3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (I-10) foi preparado seguindo-se o mesmo procedimento que aquele descrito para 7-I (Exemplo 7) e foi usado sem purificação na etapa seguinte. MS m/z 401,0 (M -56 + 1).
[00917] Etila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato (13- 1A) foi preparado usando o mesmo procedimento que aquele descrito para 7A no Exemplo 7. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com hexano - EtOAc 20% isocrático como eluente.
[00918] Etila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato (131B) foi hidrolisado usando o mesmo protocolo que aquele descrito para Exemplo 7. O produto bruto foi diluído com água (1 mL) e HCl 6N foi adicionado até atingir pH=6. O sólido formado foi recolhido por filtração para dar um pó branco.
[00919] Os exemplos 13-2A e 13-3A e seus ácidos correspsendo quente 13-2B e 13-3B foram preparados seguindo-se os mesmos procedimentos, a partir da reação de ter-butila 3-((5-ciclopropil-3- (espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato (I-10) e do benzotiazol correspsendo quente.
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
Exemplo 14
[00920] Os exemplos a seguir foram preparados a partir de ter- butila 3-((5-ciclopropil-3-(espiro[2.5]octan-6-il)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (I-15) e dos derivados benzotiazólicos, piridílicos ou pirimidílicos correspsendo quentes seguindo-se os procedimentos análogos descritos para a preparação do Exemplo 13.
Figure img0081
Exemplo 15
Figure img0082
[00921] Metila 2-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6- carboxamido)acetato (15-1A). Ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)benzo[d]tiazol-6-carboxílico (34mg, 0,06mmol) foi combinado com cloridrato de éster metílico de glicina (8mg, 0,06mmol), hexaflúorfosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (25mg, 0,065 mmol), di-isopropiletilacetato (0,05mL) e diclorometano (2 mL). A mistura foi agitada por 1 hora, e em seguida o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi suspendido em etila acetato (15 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio (5 mL). Os orgânicos foram combinados e secos (MgSO4) e em seguida evaporados a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica com 0-100% de etila acetato em hexanos e usado diretamente no procedimento seguinte.
[00922] Ácido 2-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6- carboxamido)acético (15-1B). Metila 2-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)benzo[d]tiazol-6-carboxamido)acetato foi submetido a uma solução de LiOH 4N em água (2mL) e dioxano (2mL) e agitado por 2 horas. O solvente foi reduzido a vácuo e a mistura foi diluída com ácido cítrico a 5% (10mL) e extraída com etila acetato (2 x 8mL). Os orgânicos foram combinados e secos (MgSO4) e em seguida evaporados a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica com metanol/diclorometano com um gradiente de 0-40% para dar o composto título como um sólido branco.
Figure img0083
Figure img0084
Exemplo 16
Figure img0085
[00923] Ácido 2-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)benzo[d]tiazol-6- carboxamido)etanosulfônico (16-1).Carregado em um vaso resselável e tolerante à pressão foram adicionados os seguintes compostos em ordem sequencial: o ácido, ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)benzo[d]tiazol-6-carboxílico (58,3 mg, 0,1 mmol), tetra-hidrofurano (1,0 mL), N-metila morfolina (aproximadamente 0,1 mL, 0,7 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por alguns minutos até terminar a dissolução do ácido de partida. Em seguida 2-cloro-4,6- dimetoxi-1,3,5-triazina (27 mg, 0,15 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi agitada a 50°C por 20 minutos até se formar um precipitado branco e fino. Este precipitado foi fisicamente agitado para garantir que todos os materiais ficassem completamente misturados. Em seguida a taurina (50 mg, 0,40 mmol) foi adicionada como uma suspensão de dimetila acetamida (4 mL). A suspensão resultante foi selada no caso e aquecida até 80°C por 2 horas. A mistura foi então resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com etila acetato 20 mL e lavada com água (2 x 3 mL). Os orgânicos foram secos a vácuo até deixar um resíduo, o resíduo resultante foi diluído com 3 mL de MeOH, e o líquido foi diretamente purificado usando HPLC em fase reversa voltada para massa usando um gradiente de 20 a 70 % de acetonitrila/água com acetato de amônio (0,05 %) como modificador. O produto resultante foi concentrado a vácuo frio para dar o composto título como um pó branco.
[00924] Os exemplos 16-2 e 16-3 foram preparados seguindo-se os mesmos procedimentos.
Figure img0086
Figure img0087
Exemplo 17
Figure img0088
[00925] Metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-flúorbenzo[d]tiazol-6- carboxilato (17A). A amina, 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)-isoxazol (125 mg, 0,31mmol), dimetilacetamida (1,5 mL), metila 6-cloro-4-metilnicotinato (157 mg, 0,93 mmol), e carbonato de césio (303mg, 0,93 mmol) foram combinados sequencialmente e aquecidos até 60°C por 2 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com etila acetato (2 x 10 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO4) e em seguida evaporados a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica com um gradiente de 0-100% de etila acetato/hexanos para dar o composto desejado como um óleo límpido.
[00926] Ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-flúorbenzo[d]tiazol-6- carboxílico (17B). O éster precedente, metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- flúorbenzo[d]tiazol-6-carboxilato foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) e metanol (2 mL) e submetido a uma solução aquosa de hidróxido de potássio (solução aquosa 1N, 2 mL, 2,0 mmoles). A mistura foi aquecida até 60°C por 2 horas e em seguida o solvente foi reduzido a vácuo. A mistura foi diluída com ácido cítrico a 5% em água (8 mL) e extraída com etila acetato (2 x 8 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO4) e em seguida evaporados a vácuo. O produto foi purificado usando cromatografia rápida sobre sílica com um gradiente de 0-100% de etila acetato/hexanos para dar o composto título como um sólido branco.
Figure img0089
Exemplo 18
Figure img0090
[00927] Metila5-bromo-6-((1S,3R)-3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)nicotinato (18-1). A amina, 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol (83 mg, 0,20 mmol), N,N-dimetilacetamida (0,6 mL), metila 5-bromo-6- cloronicotinato (75 mg, 0,3 mmol), e carbonato de césio (108 mg, 0,33 mmol) foram combinados sequencialmente e aquecidos até 60°C por cerca de 3 horas. A mistura foi diluída com etila acetato 20 mL e lavada com água (2 x 3 mL). Os orgânicos foram secos a vácuo até deixar um resíduo que foi submetido à cromatografia rápida sobre sílica com um gradiente de 0-100% de etila acetato/hexanos para dar o composto título como um óleo denso e límpido. MS m/z 622,2/624 (M + 1, padrão de isótopos Br79/ Br81).
[00928] Metila 5-ciclopropil-6-((1S,3R)-3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)nicotinato (18-2A). O éster acima, metila 5-bromo-6-((1S,3R)-3-((5- ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)nicotinato (80 mg, 0,13 mmol) foi carregado em um vaso micro-ondas de 8 mL e dissolvido em tetra- hidrofurano anidro (0,5 mL) a uma pressão positiva de Ar, e tratado com Pd(PPh3)4, (45 mg, 0,039 mmol, Strem Cat. N° 46-2150. Lote código A2890118). A lama resultante foi então tratada com uma solução de brometo de ciclopropila zinco (TF, 0,5 M, 4 mL, 2 mmoles, Rieke Organozinc Reagents of Lincoln NE, Cat n° 2259 lote JEB10-17). A lama resultante foi desgaseificada com Ar (taxa de fluxo de aproximadamente 1 cc, com tempo de purga de 1 min). A reação foi então submetida a condições de micro-ondas (35 minutos em um sistema CEM Discover Instrument, energia máxima 10 W, com agitação). Depois de terminado o evento com micro-ondas e a reação resfriada, a reação foi concentrada até a secura e ressuspendida em etila acetato (4 mL) e carregada em cromatografia sobre sílica de fase normal usando 10-100% de etila acetato/hexanos para dar o composto título como um óleo viscoso e límpido.
[00929] Ácido 5-ciclopropil-6-((1S,3R)-3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)nicotínico (18-2B). O éster acima, metila 5-ciclopropil-6-((1S,3R)-3- ((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)nicotinato (60 mg, 0,103 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,5 mL) e metanol (0,5 mL) e submetido a uma solução aquosa de hidróxido de potássio (solução aquosa 6 N, 0,5 mL, 3,0 mmoles). A mistura foi aquecida até 70°C por 2 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado em pH=6 usando AcOH aquoso (0,5 mL de 6M). A mistura foi diluída com etila acetato (20 mL), extraída e lavada com água (3 x 1 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO4) e em seguida evaporados a vácuo. O produto cristalizou com a concentração do licor-mãe de etila acetato, foi lavado com um pouco de etila acetato/hexanos gelado (1:1) (0,5 mL) e o sólido branco foi seco para dar o composto título.
[00930] Ácido 6-[(1R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (triflúormetoxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]piridina-3-carboxílico (18-3B) e ácido 6-[(1R,5S)-3-({5-ciclopropil- 3-[2-(triflúormetil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridina-3-carboxílico (18-6B) foram preparados a partir dos Exemplos 18-3A e 18-6B, a partir da reação de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1) ou 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil)fenil)isoxazol e do derivado piridílico correspsendo quente.
[00931] Os Exemplos 18-4A e 18-5A e seus ácidos correspsendo quentes 18-4B e 18-6B foram preparados seguindo-se os mesmos procedimentos, a partir da reação de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1) e dos derivados pirimidinílicos ou pirazinílicos correspsendo quentes.
Figure img0091
[00932] Os exemplos 18-7A e 18-8A e seus ácidos correspsendo quentes 18-7B e 18-8B foram preparados seguindo-se os mesmos procedimentos, a partir da reação de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1) ou 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetil)fenil)isoxazol e dos derivados pirimidinílicos correspsendo quentes.
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
Figure img0095
Exemplo 19
[00933] Os exemplos a seguir são preparados a partir de 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1) e dos derivados piridílicos, pirimidinílicos ou pirazinílicos correspsendo quentes de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 18.
Figure img0096
Figure img0097
Figure img0098
Figure img0099
Exemplo 20
Figure img0100
[00934] Metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)isonicotinato (20A). A amina, 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetil)fenil)isoxazol (40 mg, 0,102 mmol) foi adicionada em um vaso de 10 mL resselável e tolerante à pressão e carregado com 0,6 mL de TF seco e o óleo foi deixado dissolver completamente com aquecimento delicado (40°C, 5 minutos). Depois que a solução esfriou para a temperatura ambiente, a solução foi tratada com 75 mg de NaH em óleo mineral a 60 % p/p (quantidade efetiva 45 mg, 1,9 mmol). Uma mudança de cor para amarelo foi observada e a solução borbulhou dramaticamente. Depois de 1 minuto, mais 0,4 mL de TF anidro foi adicionado. A solução foi aquecida até 50°C por 3 minutos quanto então metila 2-cloroisonicotinato (60 mg, 0,35 mmol) e CsF (51 mg, 0,33 mmol) foram sequencialmente adicionados. A reação foi mantida ventilada por 4 minutos até quase todo o borbulhamento cessar. A reação foi selada e aquecida até 80°C com rápida agitação da lama densa resultante. Depois de 3 horas, a reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e ventilada. A lama resultante foi diluída com 3 mL de MeOH e o líquido foi purificado usando cromatografia de fase reversa C-18 suportada, usando um instrumento equipado com um dispossitivo de coleta de disparo de massa e um gradiente de 30 a 90 % de acetonitrila/água que foi modificado com TFA (0,05 %). O produto resultante foi concentrado a vácuo frio e em base livre usando um cartucho de suporte de polímero de SPE e MeOH (5 mL) como solvente mobilizante (produto SPE PLHCO3 MP peça n° ("part no") PL3540-C603). Todo o efluente metanólico resultante foi concentrado para dar o éster intermediário livre como um óleo viscoso.
[00935] Ácido 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)isonicotínico (20B). O éster acima, metila 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)isonicotinato (10,5 mg, 0,02 mmol), foi dissolvido em piridina anidra (2 mL), e tratado com LiI (65 mg, 0,5 mmol). A suspensão foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente e foi aquecida até 115°C por 14 horas. A reação foi resfriada e tratada com 0,3 mL de AcOH, diluída com água (1 mL), e extraída com etila acetato (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos resultantes foram concentrados até a secura, novamente diluídos com MeOH (2 mL), e diretamente purificados usando cromatografia de fase reversa voltada para massa com um gradiente de 30 a 90 % de acetonitrila/água que  foi modificado com acetato de amônio (0,05 %). Todas as frações de produto foram concentradas a vácuo frio para dar o produto ácido carboxílico desejado como um sólido branco.
Figure img0101
Exemplo 21
[00936] Os exemplos a seguir foram preparados a partir de 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetil)fenil)isoxazol e dos derivados piridílicos, pirimidinílicos ou pirazonílicos correspsendo quentes de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 18.
Figure img0102
Figure img0103
Figure img0104
Exemp o 22
[00937] Os exemplos a seguir são preparados a partir de 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (diflúormetoxi)fenil)isoxazol ou 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diflúorfenil) e dos derivados piridílicos, pirimidinílicos ou pirazonílicos correspsendo quentes de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 18.
Figure img0105
Figure img0106
Figure img0107
Figure img0108
Figure img0109
Figure img0110
Figure img0111
Figure img0112
Figure img0113
Figure img0114
Exemplo 23
Figure img0115
[00938] Metila 4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-flúorbenzoato (23A). A amina, 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol (41,5 mg, 0,102 mmol), dimetilacetamida (0,6 mL), metila 3,4 diflúorbenzoato (510 mg, 3,0 mmol), e carbonato de césio (108 mg, 0,33 mmol) foram combinados sequencialmente e aquecidos até 100°C por cerca de 20 minutos e em seguida a 120°C por aproximadamente 1 hora. A mistura foi diluída com etila acetato 20 mL e lavada com água (2 x 3 mL). Os orgânicos foram secos a vácuo até deixar um resíduo, o resíduo resultante foi diluído com 3 mL de MeOH, e o líquido foi diretamente purificado usando HPLC em fase reversa voltada para massa com um gradiente de 30 a 90 % de acetonitrila/água que foi modificado com TFA (0,05 %). O produto resultante foi concentrado a vácuo frio e em base livre usando um cartucho de suporte de polímero de SPE e MeOH (5 mL) mobilizing solvent (product SPE PLHCO3 MP part no PL3540-C603). Todo o efluente metanólico resultante foi concentrado para dar o éster intermediário livre como um óleo denso.
[00939] Ácido 4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-flúorbenzoico (23B). O éster acima, metila 4-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3- flúorbenzoato (24 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,5 mL) e metanol (0,5 mL) e submetido a uma solução aquosa de hidróxido de potássio (solução aquosa 6 N, 0,5 mL, 3,0 mmoles). A mistura foi aquecida até 70°C por 2 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado em 6 usando HCl aquoso (0,5 mL de 6N). A mistura foi diluída com etila acetato (20 mL), extraída e lavada com água (3 x 1 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO4) e em seguida evaporados a vácuo. O produto cristalizou com a concentração do licor-mãe de etila acetato, foi lavado com um pouco de etila acetato gelado (0,5 mL), e o sólido branco foi seco para dar o composto título.
Figure img0116
Exemplo 24
[00940] Os exemplos a seguir são preparados a partir de 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1) e do metilbenzoato flúorado correspsendo quente de acordo com o procedimento descrito para a preparação do exemplo 23.
Figure img0117
Exemplo 25
[00941] Os exemplos a seguir são preparados a partir de 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (diflúormetoxi)fenil)isoxazol, 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)- 5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetil)fenil)isoxazol, e 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diflúorfenil)isoxazol, e do metilbenzoato flúorado correspsendo quente de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 23.
Figure img0118
Figure img0119
Figure img0120
Exemplo 26 
Figure img0121
[00942] 4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(diflúormetoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-flúorbenzonitrila (26-A) foi preparada a partir de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2-(diflúormetoxi)fenil)isoxazol e 3,4-diflúorbenzonitrila de acordo com o procedimento descrito para a preparação do exemplo 23.
[00943] 5-ciclopropil-3-(2-(diflúormetoxi)fenil)-4-(((8-(2-flúor-4-(2H- tetrazol-5-il)fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)oxi)metil)isoxazol (26-B). 4-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(diflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-flúorbenzonitrila (70mg,0,14mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilacetamida (2mL), azida de sódio (91mg, 10eq, 1,40mmol) e cloreto de amônio (75mg, 10eq, 1,40mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 120°C por uma noite. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com etila acetato (30 mL) e lavada com salmoura (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram separados, secos (MgSO4), e evaporados a vácuo. O produto foi purificado por HPLC em fase reversa voltada para massa para dar um sólido branco.
Figure img0122
Exemplo 27
[00944] O exemplo 27 foi preparado a partir do exemplo 25-6B de acordo com o procedimento anteriormente descrito para a preparação do exemplo 5.
Figure img0123
Exemplo 28
Figure img0124
[00945] Metila 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]isotiazol-3-carboxilato (28-1A). Um frasco micro-ondas foi carregado com metila 6- bromobenzo[d]isotiazol-3-carboxilato (WO07056582, 85mg, 0,31 mmol), carbonato de césio (220 mg, 0,68 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (13 mg, 0,014 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (XPhos) (14 mg, 0,028 mmol), e xileno desgaseificado (1,5 mL). A mistura foi desgaseificada por 10 minutos e em seguida 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1H) (115 mg, 0,28 mmol) em xileno (1 mL) foi adicionado. O frasco de reação foi evacuado e novamente preenchido com argônio três vezes e em seguida aquecido a 120°C por 12 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com etila acetato e filtrada através de um chumaço de CELITE®, e o filtrado foi concentrado, e cromatografado sobre sílica usando um gradiente linear, 20-80%, EtOAc em Hexanos) para dar o éster desejado como um sólido amarelo. MS m/z 600,2 (M + 1), 622,2. (M + 23).
[00946] Ácido 6-(3-((5-Ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (28-1B).Metila 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)benzo[d]isotiazol-3-carboxilato (37 mg, 0,062 mg) em uma solução 3 : 2: 1 de TF - MeOH- H2O (1 mL) foi tratado com uma solução de LiOH 6N (85 mL, 0,49 mmol) à temperatura ambiente por 12 horas. Depois disso, o orgânico foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com água (1 mL.) e resfriado em gelo. NaOH 3N foi adicionado em gotas até atingir pH 7. O sólido que se separou foi recolhido por filtração, lavado com água adicional e seco a vácuo para dar o ácido 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)benzo[d]isotiazol-3-carboxílico como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,18 (bs, 1H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,18 (bs, 2H), 3,42 (m, 1H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,80 (1,78 (m, 4H), 1,53-1,49 (m, 2H), 1,15-1,03 (m, 5H). MS m/z 586,2 (M + 1).
[00947] Os Exemplos 28-2 a Exemplos 28-26 foram preparados a partir dos intermediários nortropínicos correspsendo quentes de acordo com os procedimentos descritos para Exemplo 28-1.
Figure img0125
Figure img0126
Figure img0127
Figure img0128
Figure img0129
Figure img0130
Figure img0131
Figure img0132
Exemplo 29
[00948] Os exemplos a seguir foram preparados a partir dos intermediários azabiciclo[3.2.1]octano correspsendo quentes e dos derivados benzotiazólicos correspsendo quentes seguindo-se os procedimentos análogos descritos no Exemplo 1.
Figure img0133
Figure img0134
Exemplo 30
[00949] Os compostos a seguir foram preparados a partir dos intermediários nortropínicos correspsendo quentes de acordo com os procedimentos descritos anteriormente para a preparação do exemplo Exemplo 1, Exemplo 2 ou Exemplo 18.
Figure img0135
Figure img0136
Figure img0137
Figure img0138
Figure img0139
Figure img0140
Figure img0141
Figure img0142
Figure img0143
Figure img0144
Figure img0145
Figure img0146
Figure img0147
Figure img0148
Figure img0149
Figure img0150
Figure img0151
Figure img0152
Figure img0153
Figure img0154
Figure img0155
[00950] Etila 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxilato (31-1a). A uma suspensão de etila 6-cloroimidazo[1,2- b]piridazina-2-carboxilato comercialmente dis ponível (Ila Farmaco, 1997, 52, 4, 213) (66 mg, 0,255 mmol) em NMP (2,5mL) foram adicionados 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1) (120 mg, 0,29 mmol) e flúoreto de potássio (51mg, 0,88 mmol). A mistura foi aquecida a 200°C por 30 minutos sob radiação de micro-ondas. A mistura foi despejada em água e extraída com etila acetato duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, sedas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado usando HPLC em fase reversa disparada por massa usando um gradiente de 40 a 60 % de acetonitrila / água como 0,05 % de TFA como modificador para dar etila 6-(3-((5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato como sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, CDClβ)δ8,17 (s, 1H), 7,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,6 e 2,0Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,6 e 0,8Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 6,72 (d, J = 10,0Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,2Hz, 4H), 4,32 (bs, 2H), 4,28 (bs, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 2,05-1,86 (m, 6H), 1,69 (bs, 1H), 1,65 (bs, 1H), 1,42 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,25 -1,20 (m, 2H), 1,131,08 (m, 2H). MS m/z 598,2 (M+1).
[00951] Ácido 6-(3-((5-Ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxílico (31-1B) foi preparado a partir de etila 6-(3-((5-ciclopropil-3- (2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato (31-A) usando um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 1B. MS m/z 570,1 (M+1).
[00952] Os exemplos 31-2 a 31-6 foram preparados a partir dos derivados nortropínicos correspsendo quentes de acordo com os procedimentos descritos para o Exemplo 31-1.
Figure img0156
Figure img0157
Exemplo 32
Figure img0158
[00953] Etila 7-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato (32-1A). Um vaso selável foi carregado com etila 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato (67 mg, 0,25 mmol), 4-((8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (triflúormetoxi)fenil)isoxazol (I-1H) carbonato de césio (122 mg, 0,38 mmol), 1,4-dioxano (2 mL). A mistura foi desgaseificada (bolha de argônio, 10 min) e em seguida tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (11 mg, 0,012 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (14 mg, 0,025 mmol) foram adicionados. O balão de reação foi evacuado e novamente preenchido com Ar três vezes consecutivas, e em seguida aquecido até 120 °C por 12 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com etila acetato (8 mL) e filtrada através de um chumaço de celite®, o filtrado foi lavado com água (7 mL), seco sobre sulfato de magnésio, concentrado, e cromatografado sobre sílica usando um gradiente linear, 0-100 %, EtOAc em Hexanos) para dar o produto desejado como um sólido ceroso.
[00954] Ácido 7-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(triflúormetoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (32-1). O éster etílico, (32-A) foi dissolvido em TF (1 mL), EtOH (1 mL) e tratado com uma solução de KOH (1 N, 0,6 mL, 0,6 mmol) e aquecido até 65°C por 1 hora seguido por resfriamento para a temperatura ambiente e ajuste do pH com HCl (1 N, 0,6 mL, 0,6 mmol) até atingir pH 5. Neste ponto a mistura reacional foi extraída com etila acetato (3 x 5 mL) e os extratos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, concentrados a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase reversa usando acetonitrila e água que foi modificado com TFA (0,5 %) para dar o sólido desejado como seu sal de TFA.
[00955] O exemplo 32-2 foi preparado a partir do intermediário nortropínico correspsendo quente de acordo com os procedimentos descritos para o exemplo 32-1.
Figure img0159
Exemplo 33
[00956] Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos descritos em Conjuntotelmann, M. et al., Adv. Synt. Catal. 2003, 345, 825 - 829.
Figure img0160
Figure img0161
Descrição do ensaio
[00957] Ensaio de interação do coativador GST-FXR LBD humano. O ensaio de FXR HTRF é um ensaio bioquímico que mede a interação entre FXR e uma proteína coativadora (SRC1). A interação induzida por ligando com uma proteína coativadora é uma etapa crítica na ativação transcricional pelo FXR. Portanto, este é um destinado destinado a medir a atividade agonística de FXR de compostos.
[00958] O domínio de ligação ao ligando do receptor X dos farnesoides humanos recombinantes (aminoácidos 193-472) fundido à proteína purificada com glutationa S-transferase (GST) (GST-FXR LBD) foi adquirido (Invitrogen). A interação ligando-dependente entre GST-FXR LBD e um peptídio derivado do coativador-1 do receptor de esteroides foi (SRC-1) monitorada por transferência de energia de ressonância por flúorescência (FRET). GST-FXR LBD foi misturado com um peptídio SRC-1 marcado com biotina (Sequência: Biotina- CPSSHSSLTERHKILHRLLQEG -SPS-CONH2, American Peptide) em tampão de ensaio (50 mM de Tris HCl, pH 7,4, 50 mM de NaCl, 1 mM de TCEP e 0,2% de albumina sérica bovina) e plaqueado em 384 placas Proxi pretas (Greiner Bio-One). Os compostos de teste (em solução em DMSO) e os reagentes de detecção (anticorpo anti-GST marcado com criptato e o conjugado estreptavidina-XL665; CisBio) foram adicionados ao tampão de ensaio contendo 50 mM de KF. As placas são incubadas à temperatura ambiente no escuro por 2,5 horas antes da leitura em um aparelho Envision (PerkinElmer) a 665 nm e 590 nm. Os resultados do ensaio de HTRF foram calculados a partir da relação 665 nm/590 nm (relação = (A665nm / A590nm) x 104) e expressos em Delta F% = (Relaçãoamostra - Relaçãonegativo) / Relaçãonegativo x 100.
[00959] Um controle negativo (sem estreptavidina-XL665) foi feito com cada ensaio e representou a flúorescência de fundo. Um agonista de FXR de referência, GW4064, foi incluído em cada experiência como controle positivo. A eficácia de cada composto de teste foi comparada com aquela do GW4064. Em cada concentração, a atividade relativa do composto de teste foi expressa como Resposta% = (Ramostra - RDMSO) / (Rpositivo - RDMSO), sendo que Ramostra é a resposta de HTRF (expressa em Delta F%) para o composto de teste, Rpositivo é a resposta máxima para GW4064 em concentrações saturantes, e RDMSO é a resposta para o controle DMSO. Os valores de EC50 foram calculados usando GraphPad Prism (GraphPad Software) usando ajuste de curva de regressão não linear (log(agonista) vs. resposta - inclinação variável (quatro parâmetros)).
[00960] A Tabela 1 resume os valores de EC50 para os compostos da invenção em um ensaio de interação do coativador de GST-FXR LBD humano.
Figure img0162
Figure img0163
Figure img0164
Figure img0165
Figure img0166
[00961] Deve ficar entendido que os exemplos e modalidades descritos neste relatório são dados a título ilustrativo apenas e que várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas aos versados na técnica e estão incluídas dentro do espírito e alcance deste pedido e do escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados neste relatório aqui incorporados a título de referência para todos os fins.

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:
Figure img0167
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; na qual Z é fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirazinileno, piridazinileno, tiazolileno, benzotiazolila, benzo[d]isotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, quinolinila, 1H-indolila, pirrol[1,2-b]piridazinila, benzofuranila, benzo[b]tiofenila, 1H-indazolila, benzo[d]isoxazolila, quinazolinila, 1H-pirrol[3,2-c]piridinila, pirazol[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, pirazol[1,5-a]piridinila; cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1 a 2 radicais R6 selecionados dentre halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, ou ciclopropila; R1 é fenila, piridila, biciclo[3.1.0]hexanila, espiro[2.3]hexanila, biciclo[3.1.1]heptanila, espiro[2.5]octanila, biciclo[4.1.0]heptanila, biciclo[3.1.0]hexan-6-ila, espiro[2.3]hexan-5-ila, biciclo[3.1.1]heptan-3-ila, espiro[2.5]octan-4-ila, biciclo[4.1.0]heptan-3- ila, ciclo-hexila ou ciclopentila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-3 R1a; ou R1é ciclopropila opcionalmente substituída com 1-2 R1a ou fenila; R1aé halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi ou ciclopropila; R2é C1-3 alquila, haloC1-3 alquila ou ciclopropila opcionalmente substituída com C1-3 alquila ou haloC1-3 alquila; R3é -X-CO2R4, hidroxiC1-6 alquila, CONR4R5, CONR(CR2)1- 4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ou tetrazolila; em que X é uma ligação, C1-2 alquileno ou ciclopropila; e R, R4 e R5são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2é ciclopropila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0168
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e m é 0-1; ou é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0169
Figure img0170
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e m é 0-1; ou é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0171
Figure img0172
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nos quais X1é N, CH ou CR6; X3é O ou S; R6 pode estar ligado a qualquer posição no anel; e m é 0-1.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1é fenila substituída com 1-3 R1a; e R1aé halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é -X-CO2R4; X é uma ligação e R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R6 é metila, metóxi, flúor ou tri-flúor-metóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0173
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0174
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0175
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0176
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0177
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0178
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(tri-flúor-metóxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxilato de metila; ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(tri-flúor- metóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- flúor-1,3-benzotiazol-6-carboxílico; 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(tri-flúor-metil)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor-1,3-benzotiazol- 6-carboxilato de metila; ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(tri-flúor- metil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-flúor- 1,3-benzotiazol-6-carboxílico; ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(tri-flúor- metóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4- metóxi-1,3-benzotiazol-6-carboxílico; 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(tri-flúor-metóxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-3-carboxilato de metila; ácido 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(tri-flúor- metóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin- 3-carboxílico; 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(tri-flúor-metóxi)fenil]-1,2- oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirazin-2-carboxilato de metila; ácido 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(tri-flúor- metóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]pirazin-2-carboxílico; e ácido 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(tri-flúor- metil)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6- metilpirimidin-4-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: ácido 6-((2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(tri-flúor- metil)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- flúorbenzo[d]tiazol-6-carbonil)óxi)-3,4,5-trihidróxitetrahidro-2H-piran-2- carboxílico; ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil- 3-(2-(tri-flúor-metil)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)-4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carbonil)óxi)-3,4,5-trihidróxitetrahidro-2H- piran-2-carboxílico; ácido 6-((2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(tri-flúor- metóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4- flúorbenzo[d]tiazol-6-carbonil)óxi)-3,4,5-trihidróxitetrahidro-2H-piran-2- carboxílico; ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil- 3-(2-(tri-flúor-metóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il)-4-flúorbenzo[d]tiazol-6-carbonil)óxi)-3,4,5-trihidróxitetrahidro-2H- piran-2-carboxílico; ácido 6-((6-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(tri-flúor- metóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)nicotinoil)óxi)-3,4,5-trihidróxitetrahidro-2H-piran-2-carboxílico; e ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((6-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil- 3-(2-(tri-flúor-metóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il)nicotinoil)óxi)-3,4,5-trihidróxitetrahidro-2H-piran-2-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:
Figure img0179
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; na qual Z é fenileno, C5-7 cicloalquileno ou heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1 a 2 radicais R6 selecionados dentre halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi, ou ciclopropila; biciclo[3.1.1]heptan-3-ila, espiro[2.5]octan-4-ila, biciclo[4.1.0]heptan-3- ila, ciclo-hexila ou ciclopentila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com 1-3 R1a; ou R1é ciclopropila opcionalmente substituída com 1-2 R1a ou fenila; R1aé halogênio, C1-6 alquila, haloC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alcóxi ou ciclopropila; R2 é C1-3 alquila, haloC1-3 alquila ou ciclopropila opcionalmente substituída com C1-3 alquila ou haloC1-3 alquila; R3é -X-CO2R4, hidroxiC1-6 alquila, CONR4R5, CONR(CR2)1- 4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ou tetrazolila; sendo que X é uma ligação, C1-2 alquileno ou ciclopropila; e R, R4 e R5são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é selecionado do gruipo consistindo em:
Figure img0180
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; nas quais X1 e X2são independentemente N, CH ou CR6; X3é O ou S; R6 pode estar ligado a qualquer posição no anel; e m é 0-1.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de uma condição mediada por FXR, sendo que a referida condição é colestasia, fibrose hepática, obstrução do duto biliar, fibrose cística, doença inflamatória intestinal, colite, cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC) ou doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a referida condição é colestasia intra-hepática, colestasia induzida por estrogênio, colestasia induzida por fármaco, colestasia de gravidez, colestasia associada à nutrição parenteral, e colestasia familiar progressiva (PFIC), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática alcoólica, doença de Crohn, ou colite ulcerosa.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a referida condição é cirrose biliar primária (PBC).
22. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a referida condição é esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
23. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula II:
Figure img0181
na qual R1 e R2são como definidos na reivindicação 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R2é ciclopropila.
25. Processo para preparar um composto de Fórmula I, como definido na reivindicação 1 ou 14, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de Fórmula II:
Figure img0182
com um composto de Fórmula Y-Z-R3; nas quais Y é um grupo de saída; e R1, R2, R3 e Z são como definidos na reivindicação 1; e, opcionalmente, converter um composto de Fórmula I, na qual os substituintes apresentam os significados como definidos na reivindicação 1, em um outro composto de Fórmula I, como definido na reivindicação 1; e recuperar o composto de Fórmula I resultante, na forma livre ou como um sal; e, opcionalmente, converter o composto de Fórmula I obtido na forma livre em um sal desejado, ou um sal obtido na forma livre; sendo que, opcionalmente, Y é cloro ou bromo.
BR112013015452-7A 2010-12-20 2011-11-30 compostos moduladores de fxr, seus usos, seus intermediários e seu processo de preparação, e composição farmacêutica BR112013015452B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425189P 2010-12-20 2010-12-20
US61/425,189 2010-12-20
US201161554297P 2011-11-01 2011-11-01
US61/554,297 2011-11-01
PCT/US2011/062724 WO2012087519A1 (en) 2010-12-20 2011-11-30 Compositions and methods for modulating fxr

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112013015452A2 BR112013015452A2 (pt) 2016-09-20
BR112013015452B1 true BR112013015452B1 (pt) 2021-02-02

Family

ID=45349296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013015452-7A BR112013015452B1 (pt) 2010-12-20 2011-11-30 compostos moduladores de fxr, seus usos, seus intermediários e seu processo de preparação, e composição farmacêutica

Country Status (38)

Country Link
US (2) US9150568B2 (pt)
EP (1) EP2655370B1 (pt)
JP (1) JP5740483B2 (pt)
KR (1) KR101626046B1 (pt)
CN (1) CN103443099B (pt)
AP (1) AP3414A (pt)
AR (1) AR084425A1 (pt)
AU (1) AU2011345233B2 (pt)
BR (1) BR112013015452B1 (pt)
CA (1) CA2819825C (pt)
CL (1) CL2013001677A1 (pt)
CO (1) CO6801729A2 (pt)
CR (1) CR20130307A (pt)
CU (1) CU24152B1 (pt)
CY (1) CY1119530T1 (pt)
DK (1) DK2655370T3 (pt)
EA (1) EA025569B1 (pt)
ES (1) ES2645728T3 (pt)
GT (1) GT201300159A (pt)
HR (1) HRP20171615T1 (pt)
HU (1) HUE034150T2 (pt)
IL (1) IL226853A (pt)
JO (1) JO3297B1 (pt)
LT (1) LT2655370T (pt)
MA (1) MA34767B1 (pt)
MX (1) MX338845B (pt)
MY (1) MY163216A (pt)
NZ (1) NZ613234A (pt)
PE (1) PE20140207A1 (pt)
PL (1) PL2655370T3 (pt)
PT (1) PT2655370T (pt)
RS (1) RS56335B1 (pt)
SG (1) SG191046A1 (pt)
SI (1) SI2655370T1 (pt)
TW (1) TWI427078B (pt)
UY (1) UY33815A (pt)
WO (1) WO2012087519A1 (pt)
ZA (1) ZA201304044B (pt)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020183388A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2655368A1 (en) * 2010-12-20 2013-10-30 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
EA026393B1 (ru) 2012-05-22 2017-04-28 Дженентек, Инк. N-замещенные бензамиды и их применение в лечении боли
CN103007081B (zh) * 2012-11-27 2013-12-04 鞠法红 一种治疗非酒精性脂肪肝的中药组合物
CN105431148A (zh) 2013-03-07 2016-03-23 加利菲亚生物公司 混合谱系激酶抑制剂及治疗方法
PE20160682A1 (es) * 2013-11-05 2016-07-23 Novartis Ag Composiciones y metodos para modular los receptores x farnesoides
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3233083A1 (en) * 2014-12-18 2017-10-25 Novartis AG Azabicyclooctane derivatives as fxr agonists for use in the treatment of liver and gastrointestinal diseases
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
SG11201707263XA (en) 2015-03-31 2017-10-30 Enanta Pharm Inc Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
CN106146483A (zh) * 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
CN106946867B (zh) * 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
CN108602811B (zh) * 2016-02-01 2021-11-16 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
AU2017218556A1 (en) * 2016-02-08 2018-08-09 Redx Pharma Plc Heterocyclic compounds, in particular 2-oxo-4,4,5,5,6,6,7,7-octahydrobenzoxazole derivatives, and their use as antibacterial compounds
WO2017145031A1 (en) * 2016-02-22 2017-08-31 Novartis Ag Methods for using fxr agonists
PT3419624T (pt) * 2016-02-22 2021-04-07 Novartis Ag Métodos para utilizar agonistas de fxr
CA3013186A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 Novartis Ag Methods for using fxr agonists
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
AR108711A1 (es) * 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3730487B1 (en) * 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
EP3504205B1 (en) 2016-08-23 2021-08-04 Ardelyx, Inc. Hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders
US11091482B2 (en) 2016-08-23 2021-08-17 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as FXR activators
UA125520C2 (uk) 2016-08-31 2022-04-13 Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд. Похідні оксопіколінаміду, спосіб їх отримання та їх фармацевтичне застосування
US11052069B2 (en) * 2016-09-14 2021-07-06 Novartis Ag Regimes of FXR agonists
JOP20190040A1 (ar) * 2016-09-14 2019-03-10 Novartis Ag توليفة من ناهضات fxr
WO2018059314A1 (zh) * 2016-09-28 2018-04-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
KR20190056436A (ko) * 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
WO2018081285A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
SG11201906987RA (en) 2017-02-21 2019-09-27 Genfit Combination of a ppar agonist with a fxr agonist
PT3600309T (pt) 2017-03-28 2022-10-03 Gilead Sciences Inc Combinações terapêuticas para o tratamento de doenças hepáticas
KR102168543B1 (ko) 2017-04-12 2020-10-21 일동제약(주) 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
WO2018190643A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-18 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
CN109265471B (zh) * 2017-06-30 2021-06-04 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
AU2018298253B2 (en) 2017-07-06 2020-11-19 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. FXR receptor agonist
CN109320517B (zh) * 2017-07-31 2021-08-17 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
AR114930A1 (es) * 2017-09-12 2020-11-11 Novartis Ag Composición farmacéutica
MA50242A (fr) 2017-09-14 2020-07-22 Ardelyx Inc Modulateurs du récepteur hormonal pour le traitement d'états et de troubles métaboliques mutagènes et fibrotiques
KR20200081434A (ko) * 2017-11-01 2020-07-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 가교된 비시클릭 화합물
MX2020004400A (es) 2017-11-01 2020-08-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos espirociclicos como moduladores del receptor farnesoide x.
EA202091084A1 (ru) 2017-11-01 2020-08-13 Бристол-Маерс Сквибб Компани Алкеновые спироциклические соединения как модуляторы фарнезоидных x-рецепторов
CN111511731B (zh) 2017-11-01 2023-05-23 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃化合物
EP3704107B1 (en) 2017-11-01 2023-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
KR20200094175A (ko) * 2017-11-30 2020-08-06 노파르티스 아게 간 질병의 치료를 위한 fxr 작용제
WO2019118571A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
JP7243959B2 (ja) 2017-12-22 2023-03-22 シチュアン ケルン－バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド イソオキサゾール誘導体、その製造方法、及びその使用
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
US10829486B2 (en) 2018-02-14 2020-11-10 Enanta Pharmacueticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN110357875B (zh) * 2018-04-10 2022-06-21 浙江海正药业股份有限公司 氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN112203658A (zh) 2018-05-31 2021-01-08 诺华股份有限公司 包含卓匹非索和塞尼韦洛的组合
US10934279B2 (en) 2018-06-13 2021-03-02 Pfizer Inc. GLP-1 receptor agonists and uses thereof
CN112334467B (zh) * 2018-06-26 2023-06-20 轩竹生物科技股份有限公司 Fxr受体激动剂
WO2020011146A1 (zh) * 2018-07-11 2020-01-16 中国医药研究开发中心有限公司 1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
AU2019309727B2 (en) 2018-07-25 2021-12-23 Novartis Ag NLRP3 inflammasome inhibitors
DK3833434T3 (da) * 2018-08-08 2022-02-14 Inorbit Therapeutics Ab Forbindelser, der er nyttige ved modulering af farnesoid-x-receptoren, samt fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse heraf
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
US12102646B2 (en) 2018-12-05 2024-10-01 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
SI3911647T1 (sl) 2019-01-15 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Izoksazolna spojina kot agonist FXR in farmacevtski sestavki, ki jo obsegajo
CA3128416A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 The National Institutes of Pharmaceutical R&D Co., Ltd. Aromatic ring or heteroaromatic ring compounds, preparation method therefor and medical use thereof
AU2020221371A1 (en) 2019-02-15 2021-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態
CN111825701B (zh) * 2019-04-19 2023-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 含苯并噻唑的三环类fxr调节剂化合物
CN111825667B (zh) * 2019-04-19 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
MX2021012750A (es) * 2019-04-19 2021-11-18 Shanghai Inst Materia Medica Cas Agonista de molécula pequeña del fxr y método de preparación para el mismo y uso del mismo.
WO2020231917A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
CA3140972C (en) 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
KR20220035365A (ko) 2019-07-18 2022-03-22 엔요 파마 인터페론의 부작용을 감소시키는 방법
TW202114671A (zh) 2019-07-23 2021-04-16 瑞士商諾華公司 包含fxr促效劑之治療
EP4003349A1 (en) 2019-07-23 2022-06-01 Novartis AG Combination treatment of liver diseases using fxr agonists
TW202122078A (zh) 2019-09-06 2021-06-16 瑞士商諾華公司 使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法
WO2021053618A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Novartis Ag Treatment comprising fxr agonists
US20220331341A1 (en) 2019-09-30 2022-10-20 Novartis Ag Treatment comprising the use of fxr agonists
WO2021104021A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 广东东阳光药业有限公司 Tropifexor的新晶型及其制备方法
CN114728954B (zh) * 2019-11-29 2023-10-17 广东东阳光药业股份有限公司 Tropifexor的新晶型及其制备方法
BR112022010599A2 (pt) 2019-12-10 2022-08-16 Pfizer Formas sólidas de ácido 2-((4-((s)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilbenzo[d][1,3]dioxol-4-il)piperidin-1-il)metil)-1-(((s)-oxetan-2-il)metil)-1h-benzo[d]imidazol-6-carboxílico, sal de 1,3-dihidróxi-2-(hidroximetil)propan-2-amina
TW202135812A (zh) * 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 使用整聯蛋白抑制劑組合治療肝臟疾病
US20230105984A1 (en) 2019-12-23 2023-04-06 Svetlana Marukian Compositions and methods for the treatment of liver diseases and disorders
WO2021144330A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
JP2021155415A (ja) 2020-03-27 2021-10-07 ファイザー・インク ２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を用いた２型糖尿病、または肥満、または過体重の治療
WO2021233461A1 (zh) * 2020-05-22 2021-11-25 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯并噻唑类化合物的新晶型及其制备方法
EP4161925A4 (en) * 2020-06-09 2024-09-04 Viking Therapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING LIVER DISORDERS
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
CN114315830A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
JP2024502673A (ja) 2021-01-14 2024-01-22 ウエヌイグレックオ・ファーマ Ｈｂｖ感染の処置のためのｆｘｒアゴニストとｉｆｎの相乗効果
CN113024552B (zh) * 2021-03-26 2022-08-05 厦门市博瑞来医药科技有限公司 一类新型非甾体fxr激动剂的合成及其应用
JP2024517181A (ja) 2021-04-28 2024-04-19 ウエヌイグレックオ・ファーマ 組合せ治療としてｆｘｒアゴニストを使用するｔｌｒ３アゴニストの効果の強い増強
CN113292555B (zh) * 2021-04-28 2022-03-18 武汉纽瑞斯医药科技有限公司 一种Tropifexor的制备方法
BR112024002129A2 (pt) 2021-08-31 2024-04-30 Pfizer Formas sólidas de ácido 2-[(4-{6-[(4-ciano-2-fluorobenzil)óxi]piridin-2-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2s)-oxetan-2-ilmetil]-1h-benzimidazol-6-carboxílico, sal de 1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propan-2-amina
EP4245365A1 (en) * 2022-03-16 2023-09-20 Cascade Pharmaceuticals, Inc. A fxr small molecule agonist, the preparation and use thereof
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2023228023A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
TW202408494A (zh) * 2022-06-30 2024-03-01 南韓商日東製藥股份有限公司 異噁唑衍生物及其鹽的新晶型以及包括其之醫藥組合物
US20240067627A1 (en) 2022-08-03 2024-02-29 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
JPH0672123B2 (ja) 1986-08-21 1994-09-14 セントラル硝子株式会社 トリフルオロメチル基を有するシクロヘキサンカルボン酸の製造方法
US7319109B2 (en) 2002-11-22 2008-01-15 Smith Kline Beecham Corporation Farnesoid X receptor agonists
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2007056582A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
RS20080233A (en) 2005-12-02 2009-07-15 Pfizer Limited, Spirocyclic quinazoline derivatives as pde7 inhibitors
ES2452031T3 (es) * 2006-02-03 2014-03-31 Eli Lilly & Company Compuestos y procedimientos para modular receptores FX
JP2007230909A (ja) * 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
EA014720B1 (ru) 2006-05-24 2011-02-28 Эли Лилли Энд Компани Соединения и способы модуляции fxr
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
US20110034507A1 (en) * 2007-07-02 2011-02-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
TW200906823A (en) * 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP2217596B8 (en) 2007-10-22 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
EP2289883A1 (en) * 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
EP2655369A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2655368A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2819825A1 (en) 2012-06-28
ZA201304044B (en) 2014-02-26
PL2655370T3 (pl) 2018-01-31
CU20130082A7 (es) 2013-10-29
MY163216A (en) 2017-08-30
RS56335B1 (sr) 2017-12-29
UY33815A (es) 2012-07-31
GT201300159A (es) 2014-06-06
CO6801729A2 (es) 2013-11-29
PT2655370T (pt) 2017-11-14
CL2013001677A1 (es) 2013-12-27
ES2645728T3 (es) 2017-12-07
AP3414A (en) 2015-09-30
CN103443099A (zh) 2013-12-11
EA201390934A1 (ru) 2013-11-29
US20130331349A1 (en) 2013-12-12
TWI427078B (zh) 2014-02-21
CY1119530T1 (el) 2018-03-07
CN103443099B (zh) 2016-03-23
EA025569B1 (ru) 2017-01-30
JP2014500317A (ja) 2014-01-09
EP2655370A1 (en) 2013-10-30
KR101626046B1 (ko) 2016-06-01
LT2655370T (lt) 2017-10-25
NZ613234A (en) 2015-01-30
CU24152B1 (es) 2016-02-29
JP5740483B2 (ja) 2015-06-24
SG191046A1 (en) 2013-07-31
IL226853A (en) 2015-11-30
US9150568B2 (en) 2015-10-06
MX2013007180A (es) 2014-01-23
AU2011345233B2 (en) 2015-11-12
WO2012087519A1 (en) 2012-06-28
JO3297B1 (ar) 2018-09-16
DK2655370T3 (da) 2017-11-06
HUE034150T2 (en) 2018-01-29
AU2011345233A1 (en) 2013-07-18
AR084425A1 (es) 2013-05-15
CA2819825C (en) 2019-05-07
HRP20171615T1 (hr) 2017-12-01
KR20130109210A (ko) 2013-10-07
CR20130307A (es) 2013-08-07
MA34767B1 (fr) 2013-12-03
EP2655370B1 (en) 2017-08-02
SI2655370T1 (sl) 2017-12-29
MX338845B (es) 2016-05-03
TW201302739A (zh) 2013-01-16
AP2013006926A0 (en) 2013-06-30
US20150366856A1 (en) 2015-12-24
BR112013015452A2 (pt) 2016-09-20
PE20140207A1 (es) 2014-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112013015452B1 (pt) compostos moduladores de fxr, seus usos, seus intermediários e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
AU2014346919B2 (en) Compositions and methods for modulating Farnesoid X receptors
JP2014500318A (ja) ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
JP7264906B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしてのアルケン化合物
US20140039007A1 (en) Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
JP2021506745A (ja) イソオキサゾール誘導体、その製造方法、及びその使用
JP2016539166A (ja) アリール−およびヘテロアリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよびその使用
JP7264905B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしての多環化合物
JP7223016B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしてのアルケンスピロ環化合物
TW201811766A (zh) N-(吡啶-2-基)吡啶-磺醯胺衍生物及其用於疾病治療之用途
TW201922737A (zh) 作為法尼醇x受體調節劑之螺環化合物
CN114008040B (zh) 用于调节fxr的化合物
JP2017526685A (ja) 置換縮環ピリミジンおよびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD. (BM)

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: NOVARTIS AG (CH)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/11/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2751 DE 26-09-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.