CN113292555A - 一种Tropifexor的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备式(I)所示化合物的方法：
其步骤为式(II)所示化合物、式(III)所述化合物和二硫化碳在有机溶剂中反应所得；其中，R1为H、D、OCF3、OCHF2、CF3、F、Cl、Br、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基；R2为H、D、F、Cl、Br、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基；R3为H、C1‑6烷基。本方法步骤简短，原料便宜，条件温和，总收率高，且对操作人员和环境的影响较小，特别适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，更具体地涉及一种Tropifexor的制备方法。
背景技术
Tropifexor，化学名为2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸，其结构式如下：
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达(Seol等Mol.Endocrinol(1995),9:72-85；Forman等Cell(1995),81:687-693)。它以与维甲酸X受体(RXR)的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有受体(consensus receptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR是相关过程的一部分，FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活(Makishima等Science(1999),284:1362-1365；Parks等Science(1999),284:1365-1368；Wang等,MoI.Cell.(1999),3:543-553)，所述的胆汁酸用于抑制胆固醇的分解代谢。(Urizar等,(2000)J.Biol.Chem.275:39313-393170)。
FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节子(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20:1047-1057)。除了治疗血脂异常、肥胖、维生素D-相关疾病、肠道疾病、药物导致的副作用以及肝炎外(Crawley,Expert OpinionTher.Patents(2010),20:1047-1057)，FXR相关的适应症还包括肝胆疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化、乙型肝炎、代谢性疾病、脂代谢疾病、碳水化合物代谢疾病、心血管代谢疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和糖尿病并发症(Frank G.Schaap等，Journal of Medicinal Chemistry,(2005),48:5383-5402)。
Tropifexor为法尼醇X受体(FXR)调节剂,其结构首次公开于公开号为WO2012087519的申请文件中,该申请文件同时并公布了Tropifexor的合成路线为:
在上述反应过程中,Tropifexor需要从化合物(A)经过四步反应合成得到,而且合成过程中用到了腐蚀性大的Br2、毒性比较大且昂贵的试剂t-BuONO，因此按照此路线合成Tropifexor难于实现工业化生产。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种全新的适合工业化生产的Tropifexor的制备方法。本方法步骤简短，原料便宜，条件温和，总收率高，且对操作人员和环境的影响较小。
本发明提供一种制备Tropifexor的方法：
其步骤为式(II)所示化合物、式(III)所述化合物和二硫化碳在有机溶剂中反应所得；
其中，R1为H、D、OCF3、OCHF2、CF3、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R2为H、D、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1为H、D、OCF3、OCHF2、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
在一些实施方案中，R2为H、D、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
在一些实施方案中，其中R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
在另外一些实施方案中，R1为OCF3；R2为F；R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。
在一些实施方案中，所述的反应是在碱性条件下进行的。
在另外一些实施方案中，其中所述的碱选自K2CO3、KOH、Na2CO3、NaOH、Cs2CO3的一种或多种。
在一些实施方案中，所述反应在一价或二价Cu的盐或氧化物的存在下进行的。
在另外一些实施方案中，所述的一价或二价Cu的盐或氧化物选自CuCl、CuCl2、CuBr、CuI、Cu(CF3SO3)2,或CuO中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述的溶剂选自C1-4醇类、乙醚、乙腈、THF、DMF、DMSO或C1-4卤代烷烃类中的一种或多种。
在另外一些实施方案中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、乙腈、THF、DMF、DMSO或二氯甲烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述反应是在50℃～150℃进行的。
在另外一些实施方案中，所述反应是在80℃～130℃进行的，更优选的是在100℃～120℃进行的。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“-C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。
本发明使用的术语“烷基”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。
本发明所述的“一价或二价Cu的盐或氧化物”包含所述盐或氧化物及其水合物、溶剂合物等，如CuCl2，表示包含无水CuCl2、CuCl2·2H2O、CuCl2·3H2O、CuCl2·4H2O等。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：D＝DL+K*(DU-DL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个D数字定义的数值范围。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13 氘代氯仿
1,4-dioxane 1,4-二氧六环
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAc N,N-二甲基乙酰胺
g 克
h 小时
mg 毫克
mL，ml 毫升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，本发明示例地提供一部分制备实施例，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，mol/L及N表示摩尔/升，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，L表示升，℃表示摄氏度，ESI-MS表示电喷雾电离质谱，TLC表示薄层色谱法。
实施例1
第一步：4-氨基-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯的合成
将4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(20g,118.24mmol)，N-碘代丁二酰亚胺(40g,177.79mmol,)加入到反应瓶中，加入醋酸(300mL)后室温搅拌反应过夜。
减压旋除溶剂，加水稀释后乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥；减压旋除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得土黄色固体4-氨基-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯(33g,产率94.593％)。
第二步：2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯
将4-(((1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(240mg,0.6mmol)(参考WO2012087519的合成方法)，4-氨基-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯(120mg,0.4mmol)，碳酸钾(167mg,1.2mmol)，溴化铜(90mg,0.4mmol)加入到反应瓶中，加入DMF(10mL)后再加入二硫化碳(0.03mL,0.5mmol)，110℃加热搅拌反应过夜。
过滤除去不溶性固体，再减压旋除DMF；加水稀释后乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥；减压旋除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝60:1)得浅黄色油状液体2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(206mg,产率82.7％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:618.3[M+H]+
第三步：2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(Tropifexor)
将2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(21g,34.00mmol)溶于甲醇(84mL)和四氢呋喃(168mL)中，再加入氢氧化钾(6.5g,120mmol)的水(38mL)溶液，升温至70℃搅拌反应3小时。
减压旋除大部分有机溶剂，加水稀释后调节PH至酸性，体系析出大量固体；抽滤收集固体，烘干得白色固体2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(17g,产率82.83％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15(d,J＝1.1Hz,1H),7.77(d,J＝11.1Hz,1H),7.61-7.49(m,2H),7.41(t,J＝7.1Hz,2H),4.36(s,2H),4.34(s,2H),3.56(s,1H),2.19-2.06(m,3H),2.06-1.87(m,4H),1.80(d,J＝14.6Hz,2H),1.31-1.21(m,2H),1.19-1.06(m,2H)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:604.1[M+H]+
综上实施例所述，本发明提供的合成方法能够有效制备式(I)所示的化合物，本发明所述的方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保等优点。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备如式(I)所示化合物的方法，
其步骤为式(II)所示化合物、式(III)所述化合物和二硫化碳在有机溶剂中反应所得；
其中，R1为H、D、OCF3、OCHF2、CF3、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R2为H、D、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为H、D、OCF3、OCHF2、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R2为H、D、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中R1为OCF3；R2为F；R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述的反应是在碱性条件下进行的。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的碱选自K2CO3、KOH、Na2CO3、NaOH、Cs2CO3、K3PO4的一种或多种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述反应在一价或二价Cu的盐或氧化物的存在下进行的。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述的一价或二价Cu的盐或氧化物选自CuCl、CuCl2、CuBr、CuI、Cu(CF3SO3)2、CuBr2、Cu(OAc)2、CuSO4、CuO中的一种或多种。
10.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其中所述反应是在80℃～130℃进行的，更优选的是在100℃～120℃进行的。
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