CN113679718A - 使用fxr激动剂的方法 - Google Patents

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M·巴德曼
J·陈
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Abstract

本发明涉及使用FXR激动剂的方法。更具体而言，本发明涉及通过使用治疗有效量的FXR激动剂治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝病的新方案，还涉及此类方案的方法、用途、组合物。

Description

使用FXR激动剂的方法
本申请是申请日为2017年2月20日、申请号为201780010381.3、发明名称为“使用FXR激动剂的方法”的申请的分案申请。本申请要求了2016年2月22日提交的美国临时申请No.62/298,121以及的2016年12月12日提交的美国临时申请No.62/420,661的优先权，通过引用将这两个文献中的内容完整地合并入本文。
技术领域
本发明涉及通过使用治疗有效量的FXR激动剂治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝病的新方案，还涉及此类方案的方法、用途、组合物。
背景技术
法尼醇X受体激动剂(FXR)是通过胆汁酸激活的核受体，也称为胆汁酸受体(BAR)。FXR在胆汁酸代谢的主要部位表达，例如肝、肠和肾，其中它以组织特异性方式介导对多种代谢途径的作用。
FXR在肝脏和肠中的作用模式是众所周知的，描述于例如Calkin和Tontonoz,(2012),Nature Reviews Molecular Cell Biology 13,213－24中。FXR负责通过肝脏和肠道中的多种机制调节胆汁酸的产生、结合和消除。在正常生理学中，FXR检测到胆汁酸水平升高，通过降低胆汁酸合成和胆汁酸摄取进行响应，同时增加肝脏中胆汁酸的修饰和分泌。在肠中，FXR能够检测胆汁酸水平升高、降低胆汁酸吸收并增加FGF15/19的分泌。最终结果是胆汁酸的总体水平降低。在肝脏中，FXR激动能够增加与小管和基底外侧胆汁酸外流和胆汁酸解毒酶有关的基因的表达，同时抑制肝细胞对基底外侧胆汁酸的摄取和抑制胆汁酸合成。
此外，FXR激动剂能够降低肝脏甘油三酯合成，从而减少脂肪变性，抑制肝星状细胞活化减少肝纤维化，刺激FGF15/FGF19表达(胆汁酸代谢的关键调节剂)，从而导致肝胰岛素敏感性改善。因此，FXR作为胆汁酸升高的传感器，启动稳态响应以控制胆汁酸水平，这被认为是胆汁淤积受损的反馈机制。FXR激动已经在患有下列疾病的患者中显示出临床益处：胆汁淤积性疾病(Nevens等,J.Hepatol.60(1SUPPL.1):347A－348A(2014))、胆汁酸吸收不良性腹泻(Walters等,Aliment Pharmacol.Ther.41(1):54－64(2014))和非酒精性脂肪肝(NASH；Neuschwander-Tetri等2015)。
胆汁酸通常由生物体产生。在高剂量时，它们会产生不同的副作用，因为它们具有清洁剂特性(腹泻或细胞损伤)。此外，它们还可引起瘙痒。
奥贝胆酸(6α-乙基-鹅去氧胆酸)(缩写为OCA，也称为INT-747)，是胆汁酸衍生的FXR激动剂，类似于天然胆汁酸鹅去氧胆酸。在临床研究中，OCA在原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪肝(NASH)患者中均有效；然而，OCA治疗可能与瘙痒的增加有关。在PBC患者或NASH患者中以5mg至50mg的剂量测试OCA。
仍然需要针对由FXR介导的肝脏疾病的新治疗和疗法，其可能具有较少的副作用。
发明内容
发明概述
本发明提供了治疗、预防或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的疾病(特别是肝脏疾病)的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的式(I)的FXR激动剂，
Figure BDA0003245181440000021
(即2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或氨基酸缀合物，
例如式(II)的FXR激动剂
Figure BDA0003245181440000031
(即2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)(本文中定义为化合物A)，游离形式，或其可药用的盐或氨基酸缀合物，
例如式(III)的FXR激动剂
Figure BDA0003245181440000032
(即2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基}甲酰氨基)乙酸)(化合物B),
式(IV)的化合物
Figure BDA0003245181440000033
(即2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基}甲酰氨基)乙烷-1-磺酸)(化合物C)，
式(V)的化合物
Figure BDA0003245181440000041
(即2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA0003245181440000042
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(化合物D)，或其可药用的盐。
本发明还提供了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或氨基酸缀合物的新的给药方案，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A的甘氨酸缀合物、牛磺酸缀合物或酰基葡糖苷酸缀合物，例如化合物A，所述给药方案用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝脏疾病和病症，还涉及此类新方案的用途和适合于施用此类新方案的药物组合物。此类新的给药方案是有效的且耐受良好的方案，用于在人类中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝脏疾病和病症。
与OCA相比，本文公开的非胆汁酸FXR激动剂(例如化合物A)的效力约为300倍以上，没有FGR5作用，因此当给予有需要的患者时具有更高的特异性。
式(I)化合物(例如，化合物A)为非胆汁酸衍生的FXR激动剂。它们公开于WO2012/087519中。
非胆汁酸衍生的FXR激动剂具有更强的效力，对FXR靶点具有更高的特异性，具有不受胆汁酸代谢过程影响的吸收、分布、代谢和消除过程的优点。
本文描述了本公开的各种(列举的)实施方案。应该认识到，每个实施方案中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本公开的其他实施方案。
实施方案1：用于治疗或预防由法呢醇X受体(FXR)介导的病症的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A，如其游离形式或氨基酸缀合物，其剂量(例如日剂量)为约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如约10μg至约100μg，例如约20μg至100μg，例如约30μg至约90μg，例如约40μg至约60μg；或者剂量范围为约10μg至约60μg，例如约10μg至约40μg，例如约20μg至约40μg；或者剂量范围为约20μg至约60μg，例如约30μg至约60μg；或者剂量范围为约5μg至约60μg，例如约5μg至约40μg，例如约3μg至约40μg，例如约3μg至约30μg。该剂量可以是每日一次给药，或每日二次给药。
实施方案2：用于治疗或预防由法呢醇X受体(FXR)介导的病症的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A，如其游离形式或氨基酸缀合物，其剂量为约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约60μg、约90μg或约120μg。该剂量可以每日一次给药(日剂量)。该剂量可以每日二次给药。
实施方案3：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症(例如肝脏或肠道疾病)的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，剂量为约10μg，例如每天一次或每天两次，如每天给药一次。
实施方案4：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症(例如肝脏或肠道疾病)的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，剂量为约25μg或约30μg，例如每天一次或每天两次，如每天给药一次。
实施方案5：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症(例如肝脏或肠道疾病)的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，日剂量为约60μg，例如每天一次或每天两次，如每天给药一次。
实施方案6：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症(例如肝脏或肠道疾病)的治疗方案，包括给予式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，日剂量为约90μg，例如每天一次或每天两次，如每天给药一次。
实施方案7：式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)在生产药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，其中所述FXR激动剂给药的剂量(例如日剂量)为约3μg至约120μg，例如约5μg至约120μg，例如约10μg至约120μg，例如约20μg至100μg，例如约30μg至约90μg，例如约40μg至约60μg；或者剂量为约10μg至约60μg，例如约10μg至约40μg，例如约20μg至约40μg；或者剂量为约20μg至约60μg，例如约30μg至约60μg；或者剂量为约5μg至约60μg，例如约5μg至约40μg，例如约3μg至约40μg，例如约3μg至约30μg。该剂量可以每日给药一次(日剂量)或每日给药二次，例如每日给药一次。
实施方案8：式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)在生产药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，其中所述FXR激动剂给药的剂量(例如日剂量)为约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约60μg、约90μg或约120μg。该剂量可以可以每日给药(例如日剂量)，例如每日一次或每日二次，例如每日给药一次。
实施方案9：式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)在生产药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，其中所述FXR激动剂给药的剂量为约3μg/天至约120μg/天、约5μg/天至约120μg/天，例如约10μg/天至约100μg/天，例如约20μg/天至100μg/天，例如约30μg/天至约90μg/天，例如约40μg/天至约60μg/天；或者剂量为约10μg/天至约60μg/天，例如约10μg/天至约40μg/天，例如约20μg/天至约40μg/天；或者剂量为约20μg/天至约60μg/天，例如约30μg/天至约60μg/天；或者剂量为约5μg/天至约60μg/天，例如约5μg/天至约40μg/天；或者剂量为约3μg/天至约40μg/天，例如约3μg/天至约30μg/天。
实施方案10：式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)在生产药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，其中所述FXR激动剂给药的剂量为约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约60μg、约90μg或约120μg。该剂量可以可以每日给药(例如日剂量)或每日给药二次。
实施方案11：式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物，例如化合物A，其游离形式或其氨基酸缀合物，用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症；其中所述FXR激动剂给药的剂量(例如日剂量)为约3μg至约120μg，约5μg至约120μg，例如约10μg至约120μg，例如约20μg至100μg，例如约30μg至约90μg，例如约40μg至约60μg；或者剂量为约10μg至约60μg，例如约10μg至约40μg，例如约20μg至约40μg；或者剂量为约20μg至约60μg，例如约30μg至约60μg；或者剂量为约5μg至约60μg，例如约5μg至约40μg；或者剂量为约3μg至40μg，例如约3μg至30μg，其中所述由FXR介导的疾病为非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化。
实施方案12：式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或游离形式或氨基酸缀合物，例如化合物A(如其游离形式或其氨基酸缀合物)，用于治疗或预防由FXR介导的病症；其中所述FXR激动剂给药的剂量为约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约60μg、约90μg或约120μg。该剂量可以可以每日给药一次(例如日剂量)。该剂量可以每日给药二次。
实施方案13：根据实施方案1－12中任一项的式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)的用途，其中所述由FXR介导的病症为非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化。
实施方案14：根据实施方案1－12中任一项的式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)的用途，其中所述由FXR介导的病症为NAFLD或NASH。
实施方案15：在患有所述疾病的患者中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，该方法包括给予患者式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)；其中所述FXR激动剂给药的日剂量为约3μg至约120μg，约5μg至约120μg，例如约10μg至约120μg，例如约20μg至100μg，例如约30μg至约90μg，例如约40μg至约60μg；或者剂量为约10μg至约60μg，例如约10μg至约40μg，例如约20μg至约40μg；或者剂量为约20μg至约60μg，例如约30μg至约60μg；或者剂量为约5μg至约60μg，例如约5μg至约40μg，例如约10μg至约100μg，例如约20μg至约100μg，例如约30μg至约90μg；例如约3μg至约40μg，例如约3μg至约30μg。
实施方案16：在患有所述疾病的患者中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，该方法包括给予患者式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)；其中所述FXR激动剂给药的剂量为约3μg/天至120μg/天，例如约5μg/天至120μg/天，例如约10μg至约120μg/天，例如约20μg/天至约100μg/天，例如约30μg/天至约90μg/天，例如约3μg/天至约30μg/天。
实施方案17：在患有所述疾病的患者中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，该方法包括给予患者式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)；其中所述FXR激动剂给药的剂量为约3μg/天，约4μg/天，约10μg/天，约20μg/天，约25μg/天，约30μg/天，约60μg/天，约90μg/天或约120μg。
实施方案18：根据实施方案中1－16中任一项的治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，其中所述病症为慢性肝病，例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精性肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症或肝纤维化。
实施方案19：在患有所述疾病的患者中治疗或预防慢性肝病的方法，该方法包括给予患者式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)，其剂量(例如日剂量)为约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如约10μg至约100μg，例如约20μg至100μg，例如约30μg至约90μg，例如约40μg至约60μg；或者剂量为约10μg至约60μg，例如约10μg至约40μg，例如约20μg至约40μg；或者剂量为约20μg至约60μg，例如约30μg至约60μg；或者剂量为约5μg至约60μg，例如约5μg至约40μg，例如约10μg至约100μg，例如约20μg至约100μg，例如约30μg至约90μg。
实施方案20：在患有所述疾病的患者中治疗或预防慢性肝病的方法，该方法包括给予患者式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)，其剂量为约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约60μg、约90μg或约120μg。该剂量可以每日一次给药(例如日剂量)。该剂量可以每日二次给药。
实施方案21：实施方案19或20的方法，用于治疗或预防选自下列的肝脏疾病或病症：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精性肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症和肝纤维化。
实施方案22：实施方案19或20的方法，用于治疗或预防NASH。
实施方案23：实施方案1－22中任一项的用途、FXR激动剂或者用于在患者中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，例如慢性肝病，其中FXR激动剂化合物给药时间为3个月至终生，例如6个月至终生，例如1年至终生，例如3个月至1年的时间，例如6个月至终生，例如为期3个月、6个月或1年或者终身。
实施方案24：实施方案1－23中任一项的用途、FXR激动剂或者方法，用于治疗或预防选自下列的肝脏疾病或病症：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精性肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症和肝纤维化。
实施方案25：实施方案1－23中任一项的用途、FXR激动剂或者方法，用于治疗或预防用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其中NASH通过用化合物A开始进行治疗之前2年或更短时间获得的肝组织活检确认(也称为活检证实的NASH)，NASH是轻度至中度，纤维化水平为F2-F3。
实施方案26：实施方案1－23中任一项的用途、FXR激动剂或者方法，用于治疗或预防用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其中NASH的存在通过下列方法证实：
i)通过以下方法之一：采用实施方案1－23中任一项的FXR激动剂治疗之前2年或更短时间获得的肝组织活检的NASH的组织学证据，诊断符合NASH，纤维化水平F1、F2或F3，未诊断可供选择的慢性肝病，ALT≥60IU/L(男性)或≥40IU/L(女性)，或
ii)根据以下所有三种情况的存在进行NASH的表型诊断：
-ALT≥60IU/L(男性)或≥40IU/L(女性)，和
-BMI≥27kg/m2(除亚洲人以外的自认(self-identified)种族的患者)或≥23kg/m2(自认的亚裔患者)，和
-通过下列二种方法之一诊断II型糖尿病：HbA1C≥6.5％或者II型糖尿病的药物治疗。
实施方案27：药物单位剂型组合物，其包含约10μg、约30μg、约60μg、约90μg或约120μg的化合物A，适于口服给药，最大总剂量为每天100μg。此类单位剂型组合物可以是选自液体、片剂、胶囊的形式。这些单位剂型组合物也可以用于治疗慢性肝病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化，例如用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，例如用于治疗表型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
实施方案28：实施方案1－26中任一项的用途、FXR激动剂或方法，实施方案27的药物单位剂型，给予禁食状态下的人，例如除了水之外，在第一次饮料之前至少30分钟，以及在一天的第一餐之前至少60分钟，在禁食状态下给药。
发明详述
定义
为了解释本说明书，采用以下定义，在适当时，以单数使用的术语也应当包括复数，反之亦然。
除非上下文另有说明，本文中使用的与数值x相关的术语“约”表示+/-10％。
本文中使用的术语“FXR激动剂”是指能够直接结合并上调FXR活性的药物。
本文中使用的术语“可药用的”是指不干扰活性成分的生物活性的有效性的无毒材料。
本文中使用的术语“氨基酸缀合物”是指式(I)化合物与任何适当的氨基酸的缀合物。优选式(I)化合物的此类适当的氨基酸缀合物具有增强的胆汁或肠液完整性的额外优点。适当的氨基酸包括但不限于甘氨酸、牛磺酸和酰基葡糖苷酸。因此，本发明包括式(I)化合物的甘氨酸、牛磺酸和酰基葡糖苷酸缀合物，例如化合物A的甘氨酸、牛磺酸和酰基葡糖苷酸缀合物。
本文中使用的术语“患者”或“个体”是指人类。
本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种机体参数，包括那些个体可能无法辨识的机体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指从身体方面(例如可辨识的症状的稳定)、生理方面(例如机体参数的稳定)调节疾病或病症，或者以上两方面同时进行。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指足以达到指定效果的本发明化合物的量，例如式(I)化合物或其可药用的盐，例如化合物A。因此，用于治疗或预防由FXR介导的病症的式(I)的FXR激动剂、立体异构体、对映异构体、其可药用的盐或其氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物)的治疗有效量是足以治疗或预防由FXR介导的病症的量。
“治疗方案”是指疾病的治疗模式，例如在疾病或病症的治疗期间使用的给药模式。
本文中使用的术语“需要”治疗的患者是指此类患者将通过此类治疗获得生物学、医学或生活质量方面的益处。
本文中使用的术语“肝脏疾病或病症”包括一种、多种或所有的下列疾病：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精性肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症和肝纤维化。
本文中使用的NASH表型或表型NASH可以采用代谢综合征(肥胖症、II型糖尿病)以及升高的ALT/AST和肝脏的脂肪浸润的多种特征的组合来描述。
本文中使用的“治疗有效量”是指式(I)化合物、立体异构体、对映异构体、其可药用的盐或其氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A)的量，当对患者(例如人类患者)单剂量或多剂量给药时，该剂量在下列方面是有效的：治疗、预防、治愈、延迟、减轻疾病的严重程度，改善疾病或复发疾病的至少一种症状，或者延长患者的生存期，该有效远远超过没有这种治疗的情况。
附图说明
图1A－1D显示了化合物A对长期治疗大鼠ANIT模型中胆汁淤积和肝损伤的血清标志物的影响。
图1E显示了在长期大鼠ANIT诱导的胆汁淤积模型中用化合物A处理后的血清FGF15蛋白水平。
图2显示了不同剂量的化合物A对大鼠肠中FXR靶基因的mRNA表达的作用。
实施本发明的方法
本发明提供了用于治疗或预防肝脏疾病和病症的FXR激动剂的用途。
公开的FXR拮抗剂(例如化合物A)用于治疗、预防或改善肝脏疾病和病症。
FXR激动剂(例如化合物A)可以在体外使用，离体使用，或者掺入药物组合物中使用，在体内给予个体(例如人类患者)以治疗、改善或预防肝脏疾病和病症。将药物组合物配制成与其预期的给药途径相容(例如口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体)。给药途径的其它非限制性实例包括肠胃外(例如静脉内)、皮内、皮下、口服(例如吸入)、透皮(局部)、经粘膜和直肠给药。与各种预期途径相容的药物组合物是本领域熟知的。包含式(I)的FXR激动剂(例如化合物A)的示例性药物组合物描述于WO2012/087519。
给药频率可以是每天两次、每天一次或每两天一次，例如每天一次。在某些实施方案中，给药频率是每天两次。给药频率尤其取决于治疗方案的阶段。
在某些实施方案中，给药方案包括给予式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，口服传递约3μg－约120μg，例如口服递送约5μg－约120μg，例如口服递送约10μg－约120μg，例如口服递送约20μg－约100μg，例如口服递送约30μg－约90μg，例如口服递送约40μg－约60μg。此类剂量可以用于每日给药(每日剂量)，或每日给药两次或每两天给药一次，例如每天给药。
在某些实施方案中，给药方案包括给予式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，剂量范围为约20μg－约60μg口服给药，例如约30μg－约60μg口服给药。此类剂量可以用于每日给药(每日剂量)，或每日给药两次或每两天给药一次，例如每天给药。
在某些实施方案中，给药方案包括给予式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，约10μg－60μg口服给药，例如约10μg－约40μg口服给药，例如约20μg－约40μg口服给药。此类剂量可以用于每日给药(每日剂量)，或每日给药两次或每两天给药一次，例如每天给药。
在某些实施方案中，给药方案包括给予式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，剂量范围为约5μg－约60μg口服给药，例如约5μg－约40μg口服给药。此类剂量可以用于每日给药(每日剂量)，或每日给药两次或每两天给药一次，例如每天给药。
在某些实施方案中，给药方案包括给予式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，剂量范围为约3μg－约40μg口服给药，例如约3μg－约30μg口服给药。此类剂量可以用于每日给药(每日剂量)，或每日给药两次或每两天给药一次，例如每天给药。
在某些实施方案中，给药方案包括给予式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，剂量为约3μg口服给药，约4μg口服给药，约5μg口服给药，约10μg口服给药，约20μg口服给药，约25μg口服给药，约30μg口服给药，约40μg口服给药，约60μg口服给药，或约90μg口服给药。该剂量可以口服给药。
在某些实施方案中，给药方案包括给予式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，剂量范围为约3μg/天至约120μg/天，例如约5μg/天至约120μg/天，例如约10μg/天至约120μg/天，例如约20μg/天至100μg/天，例如约30μg/天至约90μg/天，例如约40μg/天至约60μg/天，例如约10μg/天至60μg/天，例如约10μg/天至约40μg/天，例如约20μg/天至40μg/天，例如约20μg/天至约60μg/天，例如约30μg/天至约60μg/天，例如约5μg/天至60μg/天，例如约5μg/天至40μg/天，例如约3μg/天至约40μg/天，约3μg/天至约30μg/天。
在某些实施方案中，给药方案包括给予式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，剂量为约3μg/天，约4μg/天，约5μg/天，约10μg/天，约25μg/天，约30μg/天，约60μg/天，约90μg/天或约120μg。该方案可以是口服给药。
在某些实施方案中，给药方案包括给予式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，剂量为约3μg每日二次，约4μg每日二次，约5μg每日二次，约10μg每日二次，约25μg每日二次，约30μg每日二次。该方案可以是口服给药。
在某些实施方案中，给药方案包括给予式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，剂量为约5μg每两天一次，约10μg每两天一次，约40μg每两天一次，约60μg每两天一次。该方案可以是口服给药。
本文公开了治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的患者式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，剂量为约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如约10μg至约100μg，例如约20μg至100μg，例如约30μg至约90μg，例如约40μg至约60μg，例如约10μg至60μg，例如约10μg至约40μg，例如约20μg至约40μg；或者剂量为约20μg至约60μg，例如约30μg至约60μg；或者剂量为约5μg至约60μg，例如约5μg至约40μg，例如约3μg至约40μg，例如约3μg至约30μg。
本文公开了治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的患者式(I)的FXR激动剂，例如化合物A，剂量为约3μg，例如约4μg，例如约5μg，例如约10μg，例如约20μg，例如约25μg，例如约30μg，例如约40μg，例如约60μg或者例如约90μg。在某些实施方案中，该剂量可以每日给药，例如口服给药。在某些实施方案中，该剂量可以口服给药，例如每日一次。
本文公开了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其特征在于所述FXR激动剂给药的剂量选自：约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约60μg和约90μg。该剂量可以每日一次给药、每日二次给药或每两天一次给药，例如每日一次。该剂量可以口服给药。
在某些实施方案中，公开了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其中所述FXR激动剂给药的日剂量选自：约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约60μg、约90μg和约120μg。
在某些实施方案中，公开了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其中所述FXR激动剂给药的日剂量选自：约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约30μg。
在某些实施方案中，公开了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其中所述FXR激动剂每日二次给药，剂量选自约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约25μg、约30μg。
在某些实施方案中，公开了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其中所述FXR激动剂每二日给药一次，剂量选自约5μg、约10μg、约40μg、约60μg。
在某些实施方案中，公开了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其中所述FXR激动剂给药的日剂量为约3μg或约5μg。
在某些实施方案中，公开了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其中所述FXR激动剂给药的日剂量为约10μg。
在某些实施方案中，公开了式(I)、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其中所述FXR激动剂给药的日剂量为约20μg或25μg。
在某些实施方案中，公开了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其中所述FXR激动剂给药的日剂量为约30μg。
在某些实施方案中，公开了式(I)的FXR激动剂或其可药用的盐(例如化合物A)，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其中所述FXR激动剂给药的日剂量为约40μg。
在某些实施方案中，公开了式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，用于治疗或预防如上文所定义的肝脏疾病或病症，其中所述FXR激动剂给药的日剂量为约60μg。
在某些实施方案中，提供了给药方案，该方案提供的式(I)的FXR激动剂或其可药用的盐(例如化合物A)的Cmax为至少约0.2ng/mL，例如范围为约0.2至约2.0ng/mL，例如约0.2至约1.0ng/mL，例如约0.2至约0.5ng/mL。
在某些实施方案中，化合物A的日剂量为约10μg、约30μg、约60μg、约90μg或约120μg。
在某些实施方案中，化合物A的日剂量为约10μg、约30μg、约60μg、约90μg，用于治疗慢性肝病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化，例如用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或者用于治疗表型NASH。
在某些实施方案中，提供了药物单位剂型组合物，其包含约10μg、约30μg、约60μg或约90μg的化合物A，适合于口服给药，其最大总剂量为每日100μg。该剂型选自液体、片剂、胶囊。该剂型用于治疗慢性肝病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化，例如用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在某些实施方案中，提供了化合物A，日剂量为约10μg、约30μg、约60μg或约120μg，用于治疗慢性肝病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
在某些实施方案中，提供了化合物A，日剂量为约10μg、约30μg、约60μg、约120μg，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在某些实施方案中，提供了化合物A，每日给药一次，早晨在禁食状态给药，除了水之外，在第一饮料之前至少30分钟给药，在一天的第一餐之前至少60分钟给药。
在某些实施方案中，提供了化合物A，每日给药一次，早晨在禁食状态给药，除了水之外，在第一次饮料之前至少30分钟，在一天的第一餐之前至少60分钟；例如其量为约10μg、约30μg、约60μg、约90μg或约120μg。
在某些实施方案中，提供了化合物A，日剂量为约10μg、约30μg、约60μg、约120μg，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，每日一次给药，化合物A在早晨禁食状态给药，除了水之外，在第一饮料之前至少30分钟给药，在一天的第一餐之前至少60分钟给药。
治疗肝脏疾病或病症的套盒
本文提供了用于提供式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、其可药用的盐或其氨基酸缀合物(例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A)的试剂盒，用于治疗如上文所定义的肝脏疾病或病症。此类套盒可以包含式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、其可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，或者药物组合物包含所述FXR激动剂，例如化合物A。另外，此类套盒可以包含给予FXR激动剂分子的方法(例如固体组合物)和使用说明书。
因此，本文公开了套盒，其包含：a)药物组合物，其包含治疗有效量的FXR激动剂式(I)、其立体异构体、对映体、其可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A；b)将FXR激动剂分子(例如化合物A)给予如上文述定义的肝脏疾病或病症的患者的方法；和c)使用说明书，其中所述药物组合物包含剂量(例如每日剂量)的所述FXR激动剂分子，剂量范围为约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如约10μg至约100μg，例如约20μg至100μg，例如约30μg至约90μg，例如约40μg至约60μg，例如约10μg至60μg，例如约10μg至40μg，例如约20μg至40μg，例如约20μg至约60μg，例如约30μg至约60μg；或者剂量(例如日剂量)范围为约5μg至约40μg，例如约10μg至约40μg，例如约20μg至约40μg，例如约3μg至约40μg，约3μg至约30μg。
本文还公开了套盒，其包含：a)药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映体、其可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A；b)将FXR激动剂分子(例如化合物A)给予如上文述定义的肝脏疾病或病症的患者的方法；和c)使用说明书，其中所述药物组合物包含FXR激动剂分子，其剂量选自约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约60μg和约90μg；例如其中所述药用组合物含有约3μg、约4μg、约5μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约60μg或约90μg的FXR激动剂分子。
在另一个实施方案中，式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，例如化合物A，经肠内给药；更具体地说，口服给药。
除非另有说明，用于本发明方法的化合物是指式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或其氨基酸缀合物，例如化合物A或其氨基酸缀合物，前药和天然形成的部分(例如多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。本文给出的任何化学式也旨在表示未标记的形式以及化合物的同位素标记形式。
实施例
实施例1
试验化合物在长期治疗大鼠ANIT模型中的作用
在胆汁淤积的长期治疗模型中以0.01至3mg/kg的剂量范围评估化合物A。
在用指定剂量的化合物或载体对照(“Veh”)处理之前，在食物中用α-萘基-异硫氰酸酯(ANIT)(0.1％w/w)处理大鼠3天。非胆汁淤积对照组饲喂不含ANIT的标准饲料，用作非胆汁淤积对照动物(“对照”)。口服给药14天后，测量血清中的指定分析物。LLQ，定量下限。平均值±SEM；n＝5。
ANIT治疗引起肝胆损伤指标升高，例如循环的天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高(图1A)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(图1B)，胆红素升高(图1C)和胆汁酸升高(图1D)(“Veh”与“对照”)。这些数据表明ANIT暴露引起严重的胆汁淤积和肝细胞损伤。相反，化合物A从低至0.01mg/kg的剂量开始改善了许多这些指标。用化合物A处理后观察到血清胆汁酸和胆红素浓度显着降低。与化合物A处理相关的总胆汁酸(TBA)水平降低与FXR激动剂的药理作用一致，均通过减少胆汁酸在肝中的蓄积、增强胆道中胆汁酸的排泄并抑制胆汁酸的合成实现。化合物A对血清结合的胆红素(肝功能的直接指标)的改善意味着从胆汁淤积恢复并改善胆汁排泄。
此外，化合物A以剂量依赖性方式刺激长期治疗大鼠ANIT模型中的血清FGF15表达(图1E)。使用FGF15 Meso Scale Discovery(MSD)分析定量测定血清FGF15水平。源自R&DSystems的小鼠FGF15抗体(AF6755)在分析中用作捕获和检测抗体。MSD SULFO-TAG NHS-Ester用于标记FGF15抗体。用FGF15捕获抗体包被MSD标准96孔板，用MSD Blocker A(R93AA-2)封闭板。用PBS+0.05％Tween 20洗涤板后，将MSD稀释液4分配到每个孔中并温育30分钟。将25μl校准物稀释液或样品(血清或EDTA血浆)分配到每个孔中，在室温下振荡温育。洗涤后，加入检测抗体并在室温下振荡温育1h。洗涤并加入MSD Read缓冲液(R92TC-2)后，在MSD SECTOR Imager 6000上读板。使用MSD数据分析软件计算标准曲线的图和未知样品。
回肠中FXR的激活诱导成纤维细胞生长因子15(啮齿动物中的FGF15；人中的FGF19)的表达，它是在门静脉血中分泌的一种激素，并向肝脏发出信号以与SHP协同抑制Cyp7a1的表达。FGF15/19的直接FXR依赖性诱导以及FGF15/19’的抗胆汁淤积特性使其成为检测FXR激动剂靶向参与的方便的血清生物标志物。用化合物A处理观察到的FGF15的显著剂量依赖性诱导表明化合物A的FXR靶向参与。
实施例2
通过源自大鼠ANIT诱导的胆汁淤积长期治疗模型的PK/PD建模测定化合物A的有效浓度。
雄性Wistar大鼠采用ANIT(食物中含有0.1％ANIT)处理2周。在ANIT诱导疾病后3天开始化合物A(0.01、0.05、0.25、1和3mg/kg，n＝5/组)治疗。在第14天收集血清样品用于分析肝胆损伤的生物标志物(包括ALT、AST、胆红素和胆汁酸)。在第13天(稳态)采集PK样品(给药前、0.5、1、3、7、10和24小时，n＝3/剂量组)。使用Phoenix WinNonlin 6.3软件测定AUC 0－24h，通过每个剂量的AUC 0－24h的平均值计算平均浓度(将AUC 0－24h除以24小时)。将平均生物标志物数据与PK数据(每个剂量的平均浓度)进行比较以进行建模。使用在Phoenix WinNonlin 6.3软件中构建的抑制效应Imax模型(在Imax处效应C＝0，在E0处C＝无穷大)确定IC80。由于生物标志物在研究的最低剂量处(0.01mg/kg)明显降低，因此每种生物标志物的IC80测定值存在差异。因此，选择四种生物标志物(总胆红素、总胆汁酸、ALT和AST)的IC80的平均值作为在该模型中功效的IC80。从这些研究中发现，LJN452的IC80为0.127ng/ml，相应的AUC0－24h为3.05ng 5ng*h/ml(表1)，相应的有效剂量为约0.01mg/kg(基于表1和表2)。
表1：通过PK/PD建模评估化合物A在大鼠ANIT模型中的有效暴露
Figure BDA0003245181440000211
在2周大鼠ANIT长期治疗模型中，化合物A暴露的PK/PD建模与肝胆损伤的血清标志物相比较。E0，药物浓度为零时的效果；Imax，最大药效；IC80，产生80％最大效果的药物浓度。
表2：化合物A在长期2周大鼠ANIT诱导的胆汁淤积模型中的药代动力学特性
Figure BDA0003245181440000212
化合物A在2周长期ANIT诱导的胆汁淤积模型中的血清暴露。在实施例1中显示的研究的第13天收集样品。ND＝未确定。数据表示为平均值(n＝3/组)。
实施例3
如实施例1所述，通过大鼠ANIT诱导的胆汁淤积慢性治疗模型的PK/PD建模测定化合物A的有效浓度。在第13天(稳态)采集PK样品(给药前、0.5、1、3、7、10和24小时，n＝3/剂量组)。使用Phoenix WinNonlin 6.3软件测定AUC 0－24h，通过每个剂量的AUC 0－24h的平均值计算平均浓度(将AUC 0－24h除以24小时)。将各个生物标志物数据与PK数据(每个剂量的平均浓度)进行比较以进行建模。由于最低剂量(0.01mg/kg)已接近最大功效，因此选择IC80作为有效暴露的测量值(表1)。使用在Phoenix WinNonlin 6.3软件中构建的抑制效应Imax模型(在Imax处效应C＝0，在E0处C＝无穷大)确定IC80。
根据这些计算，化合物A在Cmax的平均有效浓度可估计为0.127ng/ml，AUC0－24h为3.05ng*h/ml(表3)。
表3：通过PK/PD建模评估化合物A在大鼠ANIT模型中的有效暴露
Figure BDA0003245181440000221
在2周大鼠ANIT长期治疗模型中，化合物A暴露的PK/PD建模与肝胆损伤的血清标志物相比较。
E0：药物浓度为零时的效果；
Imax，最大药效；
IC80，产生80％最大效果的药物浓度。
实施例4
为了表征化合物A的剂量/暴露/功效关系，在大鼠中分析参与胆汁酸合成和转运的FXR靶基因的调节。
用较宽剂量范围的化合物A(0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3mg/kg)治疗大鼠两周，随后在第14天(t＝1和3小时)，通过肝脏和回肠中的qRT-PCR测定基因诱导(SHP、BSEP、FGF15)或抑制(Cyp7a1、Cyp8b1)。有效剂量(ED)计算如下所述。平均ED和ED中值均表明预计的有效剂量为约0.01mg/kg。
在肝脏中，用化合物A处理导致SHP和BSEP的基因表达水平产生显着的剂量依赖性增加，Cyp8b1 mRNA的水平被有效抑制。代表所有时间点和评估剂量的完整数据集如图2所示。
图1和图2中所示的结果与用于治疗肝病或肠道疾病的化合物A的用途一致，该用途的剂量如上文针对人所定义，例如日剂量。
实施例5
基于大鼠ANIT诱导的疾病模型中的有效暴露计算人有效剂量。由于人和大鼠之间的体外效能和蛋白质结合是相似的，因此假定人体中的EC80暴露与大鼠中的相同(3.05ng*h/mL)。
研究方案：
共69名健康受试者接受化合物A，其剂量范围为10μg至3000μg单次剂量，或10μg至100μg多次日剂量。
对于每个受试者，使用经验证的LC-MS/MS方法在血浆和尿液中测定化合物A。化合物A的定量下限(LLOQ)在血浆中为20pg/mL，在尿中为100pg/mL。
在单次口服剂量后，中值Tmax为4小时，平均表观末端消除半衰期范围为13至22小时。对于单剂量而言，在10μg至3000μg的剂量范围内，注意到平均Cmax和AUCinf与剂量近似成比例的增加。在每日一次给予化合物A持续13天后，在第13天时中值Tmax为4小时。在剂量范围内观察到Cmax和AUCtau与剂量近似成比例的增加(表4)。
表4-禁食条件下血浆药代动力学参数的总结
Figure BDA0003245181440000241
Matrix：基质
多剂量口服药代动力学：
在禁食状态下每天口服给药一次化合物A(10μg、30μg、60μg、100μg)共13天，所有剂量在第13天达到化合物A最大血浆浓度的时间与第1天化合物A达到最大血浆浓度的时间相似，中值Tmax为给药后4小时(范围：3－10小时)。
第4天达到稳态，因为从第4天开始到第13天，谷值水平相当。与相对短的t1/2一致，观察到蓄积比小于2倍(1.21-1.87)。在10μg至100μg的剂量范围内，注意到平均Cmax和AUCinf与剂量近似成比例增加。在第13天，就Cmax而言，受试者间变异性(CV％)范围为约20％至40％，AUCtau为约25％至44％(表5)。
表5：多次剂量给药后血浆药代动力学参数的总结
Figure BDA0003245181440000261
＊＊Tmax的中值和范围
Matrix：基质
该研究的人PK结果显示，对于剂量1-100μg而言，化合物A的血浆暴露在第1天和第13天与剂量是成比例的。在第13天时剂量水平为10μg(10-100μl剂量的暴露归一化为10μg)的平均Cmax和AUCtau分别计算为0.32ng/mL和4.84ng＊h/ml。
根据这些信息，人体有效剂量估计至少为约6μg，Cmax为约0.2ng/mL(～0.3)。
在10－100μg的剂量范围内观察到Cmax和AUCtau与剂量近似成比例的增加。
在10μg(中值Cmax 438pg/mL)至1mg化合物A(中值Cmax1820pg/mL)的单次给药研究中注意到，FGF19(肠细胞中FXR靶点参与的生物标志物)的剂量依赖性增加。在3000μg化合物A时，中值FGF19 Cmax为1750pg/mL。
在从10μg(中值Cmax 405pg/m/L)至100μg(中值Cmax 1054pg/mL)每日重复给药化合物A时，观察到类似的剂量依赖性增加。在上述研究中，药效标志物FGF19随着化合物A剂量增加超过100μg而继续上升。30μg/天的剂量导致FGF19的升高与NASH中的药理学活性一致。
该临床研究的结果还显示，当化合物A与高脂肪膳食一起服用时，中值Tmax从4小时延迟至9小时，与禁食状态相比，化合物A的Cmax和AUCinf的平均值增加约60％。单独的化合物A进食与禁食的暴露比对于Cmax为1.17至2.27倍，对于AUCinf为1.24至1.94倍。为避免药物暴露的变异，建议在整个治疗期间，患者应当在禁食状态的早晨在家中用约240毫升(8盎司)水在家中服用研究药物，除了水之外第一种饮料前至少30分钟服用，在一天的第一餐之前60分钟服用，优选在一天的同一时间服用。
在高达3000μg化合物A的单次给药研究中未发现安全性问题。在重复的每日给药中，剂量至多并且包括60μg化合物A的耐受性良好。在100μg化合物A情况下，在3名受试者中发生转氨酶(ALT和AST)升高，一名ALT>ULN，一名ALT>3×ULN，一名ALT>5×ULN。AST的升高不太明显，在任何受试者中均未发现ALP或胆红素升高。ALT升高在14天内降至正常水平，无需干预。
与化合物A有关的健康体检、生命体征或ECGs无重大发现；在该临床研究中未观察到与瘙痒有关的不良事件，这是胆汁酸衍生的FXR激动剂的常见不良反应。
来自该临床试验的数据以及上文提供的临床前证据表明，日剂量为10μg至90μg的化合物A对于肝病(例如NASH)治疗是安全的并且具有药理学活性。此外，随着化合物A剂量增加甚至超过100μg，例如120μg，FGF19继续上升。
应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，建议本领域技术人员可以对其进行各种修改或改变，这些均应当包括在本申请的精神和范围内以及权利要求的范围内。就所有目的而言，本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文作为参考。

Claims (10)

1.式(I)化合物、其立体异构体、对映体、可药用的盐或氨基酸缀合物在生产药物中的用途：
Figure FDA0003245181430000011
所述药物用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，例如肝脏疾病或病症，其中所述化合物给药的剂量范围为约3μg至约120μg。
2.权利要求1的用途，其中所述疾病为慢性肝脏疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化。
3.权利要求1或2的用途，其中所述剂量为日剂量。
4.权利要求1或2的用途，其中所述剂量为每日二次剂量。
5.权利要求1或2的用途，其中所述剂量为每二天给药一次。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中所述FXR激动剂化合物为化合物A，为游离形式或氨基酸缀合物。
7.药物单位剂型组合物，该组合物包含约10μg、约30μg、约60μg、约90μg或约120μg的化合物A，适用于口服给药，每日最大总剂量为约120μg。
8.权利要求7的药物单位剂型组合物，其形式为选自液体、片剂、胶囊。
9.权利要求7或8的药物单位剂型组合物，用于治疗慢性肝脏疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化。
10.权利要求9的药物单位剂型组合物，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
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