CN108884125A - 氧固醇的多晶型形式和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供用于制备OXY133多晶型物的组合物和方法。所述组合物和方法包含使OXY133的浆料经受足以将OXY133转化为以下的条件：OXY133多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。还提供一种OXY133多晶型物，并且所述多晶型物可以是多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。还提供包含OXY133多晶型物的药物组合物。

Description

氧固醇的多晶型形式和其制备方法
背景技术
在医疗应用(包含骨折愈合和包含脊髓病症的骨骼病症的手术处理)中，通常使用不同的生物物质促进骨生长。通常由类似于矫形外科医生和神经外科医生的外科医生执行脊柱融合，以解决影响腰椎和颈椎的退行性椎间盘疾病和关节炎。历史上，通常使用从患者的髂嵴取得的自体骨进行移植以加强椎骨层之间的融合。
成骨性并且常用于促进脊柱融合的一种蛋白质是重组人类骨形态生成蛋白-2(rhBMP-2)。美国食品和药物管理局(FDA)已经批准其用于单级前路腰椎椎体间融合。从此时起，rhBMP-2的用途已明显地增大，并且其用途的适应症已扩展到包含后路腰椎脊柱融合以及颈椎融合。
氧固醇形成在循环中以及人类和动物组织中存在的一大类含氧胆固醇衍生物。已发现氧固醇存在于动脉粥样硬化病变中并且在各种生理过程，如细胞分化、炎症、细胞凋亡和类固醇产生中起作用。一些天然存在的氧固醇具有稳定的成骨特性并且可用于生长骨。天然存在的最有效的成骨性氧固醇，即20(S)-羟基胆固醇当被应用于能够分化成为成骨细胞和脂肪细胞的多能间充质细胞中时，具有成骨性和抗脂肪生成性。
一种此类氧固醇是OXY133或(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六基-lH-环戊并[a]菲-3,6-二醇，其展现以下结构：
需要开发不同的多晶型形式的OXY133。还需要提供用于生产OXY133单水合物的稳定、可再现和可扩展的工艺。
发明内容
在一些实施例中，提供用于制备OXY133多晶型物的组合物和方法。这些组合物和方法包含使OXY133的浆料经受足以将OXY133转化为OXY133多晶型物的条件，所述OXY133多晶型物包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E，多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。在各个方面，条件包括将OXY133的浆料溶解在溶剂中和通过在足以使OXY133多晶型物沉淀的温度下添加反溶剂使OXY133多晶型物沉淀。适用于制备本公开中所描述的多晶型物的OXY133包括以下中的至少一种：(i)无水OXY133或OXY133多晶型物形式B；(ii)不为多晶型物形式B的OXY133多晶型物；(iii)OXY133的水合物；或(iv)OXY133的溶剂合物。
在其它实施例中，将OXY133转化为OXY133多晶型物的条件包括将OXY133与以下混合：(i)与比率为按体积计约1:1(v/v)到约1:2v/v的异丙醇溶剂和水反溶剂在约0℃到约20℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(ii)与比率为约1:2v/v的四氢呋喃溶剂和水反溶剂在约10℃到约35℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(iii)与四氢呋喃/丙酮溶剂和水反溶剂在约35℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(iv)与比率为约1:1v/v的丙酮溶剂和水反溶剂在约15℃到约25℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(v)与比率为约1:1v/v的丙酮溶剂和水反溶剂在约30℃到约60℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式C；(vi)与比率为约1:1v/v的甲醇溶剂和水反溶剂在约20℃到约70℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式D；(vii)与水在约20℃到约70℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式E；(viii)与丙酮溶剂和水反溶剂在约5℃到约15℃温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式F；(ix)与比率为约1:2v/v的异丙醇溶剂和水反溶剂在约40℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式G；(x)与比率为约1:2的异丙醇溶剂和水反溶剂在约-10℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式H；(xi)与甲醇/丙酮溶剂和水反溶剂在约20℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式I；或(xii)与丙酮重结晶在约20℃下混合，以获得OXY133多晶型物形式I。
在其它实施例中，OXY133通过使具有下式的二醇：
与硼烷、过氧化氢和四氢呋喃反应以形成具有下式的氧固醇或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物来制备：
其中R1和R2包括己基，并且所述二醇包括(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(S)-2-羟基辛-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3-醇(OXY133)。
本公开的其它方面涉及提供用于制备OXY133单水合物或OXY133多晶型物形式A的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：在足以将OXY133转化为OXY133单水合物或多晶型物形式A的条件下，在溶剂体系中浆化OXY133。在一些方面，浆化步骤包括将OXY133溶解于溶剂中，并且通过添加反溶剂使OXY133单水合物沉淀。在各种实施例中，适用于溶解OXY133的溶剂包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：异丙醇、四氢呋喃、四氢呋喃/丙酮或丙酮，并且反溶剂包括、基本上由以下组成或由以下组成：水。在一些实施例中，浆化步骤在约0℃到约20℃的搅拌温度下进行。在其它实施例中，当溶剂是异丙醇，反溶剂是水，比率为1:2v/v，在约0℃到约20℃的温度下时形成OXY133多晶型物形式A。
在又其它实施例中，当用于溶解OXY133浆料的溶剂是四氢呋喃，反溶剂是水，比率为1:2v/v，在约10℃到约35℃的温度下时，可以获得OXY133多晶型物形式A。在一些方面，OXY133单水合物的水含量包括、基本上由以下组成或由以下组成：约3.25重量％、3.30重量％、3.35重量％、3.40重量％、3.45重量％、3.50重量％、3.55重量％、3.60重量％、3.65重量％、3.70重量％、3.75重量％、3.80重量％、3.85重量％、3.90重量％、3.95重量％、4.00重量％、4.05重量％到约4.1重量％的范围。在其它方面，通过本公开的方法获得的OXY133单水合物具有约85重量％到约94重量％的产率。在其它方面，通过本公开的方法获得的OXY133单水合物或OXY133多晶型物形式A包含在约20℃下干燥，这可以在真空中或冷冻干燥器中实现。
在其它实施例中，本公开提供一种用于分离OXY133单水合物的方法，所述方法包括在约25℃到约35℃的温度下加热无水OXY133与异丙醇的混合物，使所述混合物冷却到约5℃，以及通过以1:2v/v的异丙醇与水的比率将水添加到所述混合物，使OXY133单水合物从所述冷却的混合物中沉淀。在一些方面，在约20℃的温度下干燥OXY133单水合物。通过本公开中所描述的方法获得的OXY133单水合物的产率为约85重量％到约94重量％。
在一些实施例中，本公开还提供一种OXY133多晶型物，其包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。在一个实施例中，OXY133多晶型物是OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物。在另一个实施例中，OXY133多晶型物形式A是OXY133的约85重量％、86重量％、87重量％、88重量％、89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％到约94重量％。
本公开的其它方面提供一种药物组合物，其包含选自以下的OXY133多晶型物：多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物；以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，药物组合物包含OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物和药学上可接受的赋形剂。
在各种实施例中，药物组合物中包含的OXY133多晶型物包括(i)产生包括以下反射中的一个或多个的X射线粉末衍射图(XRPD)的形式A：16.4、17.91和20.94±0.2度2θ(ii)产生包括以下反射中的一个或多个的X射线粉末衍射图的形式B：13.3、16.1和18.82±0.2度2θ；或其混合物。在其它实施例中，
本公开的药物组合物包含OXY133多晶型物，其中OXY133多晶型物形式A的XRPD进一步包括以下反射中的一个或多个：6.1、12.3和18.6±0.2度2θ；OXY133多晶型物形式B的XRPD进一步包括以下反射中的一个或多个：5.9、11.9和17.96±0.2度2θ；或其混合物。
在一些实施例中，提供用于制备OXY133多晶型物的组合物和方法。这些组合物和方法包含使OXY133的浆料经受足以将OXY133转化为OXY133单水合物或多晶型物形式A的条件。在一些实施例中，OXY133单水合物或OXY133多晶型物形式A产生X射线粉末衍射(XRPD)图，其包括以下反射中的一个或多个、基本上由以下反射中的一个或多个组成或由以下反射中的一个或多个组成：16.4、17.91和20.94±0.2度2θ。在其它实施例中，OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物的XRPD进一步包括以下反射中的一个或多个、基本上由以下反射中的一个或多个组成或由以下反射中的一个或多个组成：6.1、12.3、18.6±0.2度2θ。在其它实施例中，本公开的方法提供OXY133多晶型物形式B，其产生X射线粉末衍射(XRPD)图，所述射线粉末衍射图包括以下反射中的一个或多个、基本上由以下反射中的一个或多个组成或由以下反射中的一个或多个组成：13.3、16.1和18.82±0.2度2θ。在其它实施例中，OXY133多晶型物形式B的XRPD进一步包括以下反射中的一个或多个、基本上由以下反射中的一个或多个组成或由以下反射中的一个或多个组成：5.9、11.9和17.96±0.2度2θ。
在各个方面，条件包括将OXY133的浆料溶解在溶剂中和通过在足以使OXY133多晶型物沉淀的温度下添加反溶剂使OXY133多晶型物沉淀。适用于制备本公开中所描述的多晶型物的OXY133包括以下中的至少一种：(i)无水OXY133或OXY133多晶型物形式B；(ii)不为多晶型物形式B的OXY133多晶型物；(iii)OXY133的水合物；或(iv)OXY133的溶剂合物。
在其它实施例中，将OXY133转化为OXY133多晶型物的条件包括将OXY133与以下混合：(i)与比率为按体积计约1:1(v/v)到约1:2v/v的异丙醇溶剂和水反溶剂在约0℃到约20℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(ii)与比率为约1:2v/v的四氢呋喃溶剂和水反溶剂在约10℃到约35℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(iii)与四氢呋喃/丙酮溶剂和水反溶剂在约35℃的温度混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；或(iv)比率为约1:1v/v的丙酮溶剂和水反溶剂在约15℃到约25℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物。
在其它实施例中，本公开提供一种用于分离OXY133单水合物的方法，所述方法包括在约25℃到约35℃的温度下加热无水OXY133与异丙醇的混合物，使所述混合物冷却到约5℃，以及通过以1:2v/v的异丙醇与水的比率将水添加到所述混合物，使OXY133单水合物从所述冷却的混合物中沉淀。在一些方面，在约20℃的温度下干燥OXY133单水合物。通过本公开中所描述的方法获得的OXY133单水合物的产率为约85重量％到约94重量％。
本公开的其它方面提供一种药物组合物，其包含OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物。在一些实施例中，药物组合物包含OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物和药学上可接受的赋形剂。
各种实施例的额外特征和优点将部分在以下说明中阐述，并且部分将从所述说明显而易见，或可以通过实践各种实施例习得。各种实施例的目标和其它优点将借助于在说明书和所附权利要求书中具体指出的要素和组合来实现和获得。
附图说明
根据以下描述、所附权利要求书和附图，实施例的其它方面、特征、益处和优点将部分地显而易见，在附图中：
图1示出用于合成OXY133的逐步反应，其中起始反应物包括孕烯醇酮乙酸酯，如本公开的一个实施例中所示。使孕烯醇酮与有机金属化合物反应，以产生具有两个羟基的固醇或二醇。然后使固醇或二醇与硼烷和过氧化氢反应并且纯化以产生OXY133；
图2A、图2B、图2C、图2D和图2E是OXY133多晶型物形式A和OXY133多晶型物形式B的XRPD；
图3是OXY133多晶型物形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H和形式I的XRPD的图示。
图4是OXY133多晶型物形式A和未知物的XRPD；
图5是OXY133多晶型物形式B的XRPD；
图6A、图6B、图6C、图6D、图6E、图6F、图6G、图6H、图6I、图6J、图6K、图6L、图6M、图6N、图6O、图6P、图6Q、图6R、图6S、图6T、图6U、图6V、图6W和图6X是OXY133多晶型物形式A的XRPD；
图7A、图7B、图7C、图7D、图7E、图7F、图7G、图7H、图7I、图7J、图7K、图7L、图7M、图7N、图7O和图7P是OXY133多晶型物形式C的XRPD；
图8A和图8B是OXY133多晶型物形式D的XRPD；
图9A和图9B是OXY133多晶型物形式E的XRPD；
图10A、图10B、图10C是OXY133多晶型物形式F的XRPD；
图11是OXY133多晶型物形式G的XRPD；
图12是OXY133多晶型物形式H的XRPD；
图13A和图13B是OXY133多晶型物形式I的XRPD；
图14是OXY133多晶型物形式B的HPLC/CAD单次注射报告；
图15A、图15B、图15C、图15D、图15E、图15F、图15G、图15H和图15I是OXY133多晶型物形式A的HPLC/CAD单次注射报告；
图16是OXY133多晶型物形式I的HPLC/CAD单次注射报告；
图17是OXY133多晶型物形式H的HPLC/CAD单次注射报告；
图18是OXY133样品2891-12-4的HPLC/CAD单次注射报告；
图19是OXY133样品2891-15-1的HPLC/CAD单次注射报告；
图20是OXY133多晶型物形式B的DSC-TGA热分析图；
图21A、图21B、图21C、图21D、图21E、图21F、图21G、图21H和图21I是OXY133多晶型物形式A的DSC-TGA热分析图；
图22是OXY133多晶型物形式C的DSC-TGA热分析图；
图23是OXY133多晶型物形式G的DSC-TGA热分析图；
图24是OXY133多晶型物形式H的DSC-TGA热分析图；以及
图25是OXY133多晶型物形式A和未知物的DSC-TGA热分析图。
应理解，图不是按比例绘制。此外，图中对象之间的关系可以不按比例，并且实际上关于尺寸可以具有相反关系。这些图旨在帮助理解和明晰各所示物品的结构，并且因此，为了示出一种结构的具体特征，可能放大一些特征。
具体实施方式
出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另外指示，否则在本说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、材料的百分比或比例、反应条件和其它数值的所有数字应理解为在所有情形下均由术语“约”修饰。因此，除非相反地指示，否则以下说明书和所附权利要求书中所阐述的数字参数是可能视试图通过本申请获得的所需特性而变化的近似值。最低限度地，并且不试图限制等效物原则应用于权利要求书的范围，至少应根据所报告的有效数字的数目并且通过应用一般四舍五入技术来解释每个数字参数。
尽管阐述本申请的广泛范围的数字范围和参数是近似值，但具体实例中所阐述的数值是尽可能精确地报告的。但是，任何数值固有地含有某些由其对应测试测量值中所发现的标准差必然造成的误差。此外，本文中所公开的所有范围都应理解为涵盖其中所包含的任何和所有子范围。举例来说，“1到10”的范围包含在最小值1和最大值10之间的任何和所有子范围(并且包含最小值1和最大值10)，即，具有等于或大于1的最小值的和等于或小于10的最大值的任何和所有子范围，例如5.5到10。
定义
应注意，除非明确地且不含糊地限于一个指示物，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包含多个指示物。因此，例如，提及“烷醇胺”包含一种、两种、三种或更多种烷醇胺。
如本文所使用，术语“反溶剂”指代化合物大体上不可溶于其中的溶剂。适用于本公开的反溶剂包含但不限于水。
如本文所使用，术语“结晶的”意指具有有规律的重复的分子排列或外部面部平面。
如本文所使用，术语“结晶组合物”指代当通过X射线粉末衍射分析时提供峰的特征图的固体化合物或化合物的混合物；这包含但不限于多晶型物、溶剂合物、水合物、共结晶体或去溶剂化溶剂合物。
如本文所用，术语“生物活性剂”一般意指改变患者的生理机能的任何物质。术语“生物活性剂”在本文中可以与术语“治疗剂”、“治疗有效量”及“活性医药成分”、“API”或“药物”互换使用。OXY133是生物活性剂的实例。生物活性或药物组合物在本文中有时被称为本公开的“药物组合物”或“生物活性组合物”有时，短语“OXY133的施用”在本文中用于向受试者施用此化合物(例如，使受试者与化合物接触、注射化合物、以药物储库(depot)的形式施用化合物等)的上下文中。应理解，这样使用的化合物通常可以呈包括OXY133的医药组合物或生物活性组合物的形式。应理解，除非另外指定，否则“药物”调配物可以包含多于一种治疗剂，其中示例性治疗剂的组合包含两种或更多种药物的组合。术语“药物”还意图指代“API”，无论其是呈粗混合物形式还是经纯化或经分离的。
术语“可生物降解”包含通过酶作用、通过水解作用和/或通过人体内的其它类似机制而随时间降解的化合物或组分。在各个实施例中，“可生物降解”包含可以在体内分解或降解成无毒组分的组分，此时细胞(例如骨细胞)浸润组分并且允许修复缺损。“生物溶蚀性”意指化合物或组分将至少部分地由于接触周围组织中所见的物质、流体或通过细胞作用而随时间溶蚀或降解。“生物可吸收”意指化合物或组分将在人体内被例如细胞或组织分解和吸收。“生物相容性”是指化合物或组分不会在目标组织部位引起显著组织刺激或坏死和/或不会致癌。
如本文所使用，术语“烃基”是指通过从母烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子去除一氢原子衍生的饱和或不饱和、分支链、直链或环状单价烃基。典型烃基包含但不限于，甲基；乙基，如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；以及类似基团。在预期特定饱和度的情况下，使用命名法“烯基”和/或“炔基”，如下文所定义。在一些实施例中，烃基是(C1-C40)烃基。在一些实施例中，烃基是(C1-C6)烃基。
如本文所使用，术语“烷基”指代通过从母烷烃的单个碳原子去除一个氢原子衍生的饱和分支链、直链或环状烃基。典型烷基包含但不限于，甲烷基；乙烯基；丙烷基，如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁烷基，如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等；以及类似基团。在一些实施例中，烷基是(C1-C40)烷基。在一些实施例中，烷基是(C1-C6)烷基。
如本文所使用，术语“烯基”指代通过从母烯烃的单个碳原子去除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和分支链、直链或环状烃基。所述基团可以关于一个或多个双键呈顺式构象或反式构象。典型烯基包含但不限于，乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；以及类似基团。在一些实施例中，烯基是(C2-C40)烯基。在一些实施例中，烯基是(C2-C6)烯基。
如本文所使用，术语“炔基”指代通过从母炔烃的单个碳原子去除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和分支链、直链或环状烃基。典型炔基包含但不限于，乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-3-炔-1-基等；以及类似基团。在一些实施例中，炔基是(C2-C40)炔基。在一些实施例中，炔基是(C2-C6)炔基。
如本文所使用，术语“烷二基”指代通过从母烷烃、烯烃或炔烃的两个不同碳原子分别去除一个氢原子，或通过从母烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子去除两个氢原子得到的饱和或不饱和、分支链、直链或环状二价烃基。两个单价基团中心或二价基团中心的每个价态可以与相同或不同原子形成键。典型烃二基包含但不限于甲烷二基；乙基二基，如乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、乙烯-1,1-二基、乙烯-1,2-二基；丙基二基，如丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、丙-1-烯-1,1-二基、丙-1-烯-1,2-二基、丙-2-烯-1,2-二基、丙-1-烯-1,3-二基环丙-1-烯-1,2-二基、环丙-2-烯-1,2-二基、环丙-2-烯-1,1-二基、丙-1-炔-1,3-二基等；丁基二基，如丁烷-1,1-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、2-甲基-丙-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、丁-1-烯-1,1-二基、丁-1-烯-1,2-二基、丁-1-烯-1,3-二基、丁-1-烯-1,4-二基、2-甲基-丙-1-烯-1,1-二基、2-亚甲基-丙-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,3-二基、环丁-1-烯-1,2-二基、环丁-1-烯-1,3-二基、环丁-2-烯-1,2-二基、环丁-1,3-二烯-1,2-二基、环丁-1,3-二烯-1,3-二基、丁-1-炔-1,3-二基、丁-1-炔-1,4-二基、丁-1,3-二炔-1,4-二基等；以及类似基团。在预期特定饱和度的情况下，使用命名法烷二基、烯二基和/或炔二基。在一些实施例中，烃二基是(C1-C40)烃二基。在一些实施例中，烃二基是(C1-C6)烃二基。还涵盖基团中心在末端碳处的饱和非环状烃二基，例如甲烷二基(亚甲基)；乙烷-1,2-二基(亚乙基)；丙烷-1,3-二基(亚丙基)；丁烷-1,4-二基(亚丁基)；以及类似基团(又称亚烃基(alkyleno)，定义如下)。
如本文所使用，术语“亚烃基”指代通过从直链母烷烃、烯烃或炔烃的两个末端碳原子中的每个去除一个氢原子衍生的具有两个末端单价基团中心的直链烃二基。典型亚烷基包含但不限于，亚甲基；亚乙基类，如亚乙基、亚乙烯基(etheno)、亚乙炔基(ethyno)；亚丙基类，如亚丙基、亚丙[1]烯基、亚丙[1,2]二烯基、亚丙[1]炔基等；亚丁基类，如亚丁基、亚丁[1]烯基、亚丁[2]烯基、亚丁[1,3]二烯基、亚丁[1]炔基、亚丁[2]炔基、亚丁[1,3]二炔基等；以及类似基团。在预期特定饱和度情况下，使用命名法亚烷基、亚烯基和/或亚炔基。在一些实施例中，亚烃基是(C1-C40)亚烃基。在一些实施例中，亚烃基是(C1-C6)亚烃基。
如本文所使用，术语“杂烃基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂烷基”、“杂烃二基”及“亚杂烃基”分别是指一个或多个碳原子各自独立地被相同或不同杂原子基团置换的烃基、烷基、烯基、炔基、烃二基以及亚烃基。可以包含在这些基团中的典型杂原子基团包含但不限于—O—、—S—、—O—O—、—S—S—、—O—S—、—NR′、═N—N═、—N═N—、—N(O)N—、—N═N—NR′—、—PH—、—P(O)2—、—O—P(O)2—、—SH2—、—S(O)2—以及类似基团，其中每个R′独立地是氢、烃基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基-杂芳基，如本文所定义。
如本文所使用，术语“芳基”指代通过从母芳香环系统的单个碳原子去除一个氢原子衍生的单价芳香烃基团。典型芳基包含但不限于衍生自以下的基团：乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、屈、六苯并苯、荧蒽、丙二烯合茀、芴、稠六苯、己芬、亚己基、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、丙烯合萘、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、茹、联伸三苯、三萘以及类似基团。在一些实施例中，芳基是(C5-C14)芳基或(C5-C10)芳基。一些优选的芳基是苯基和萘基。
如本文所使用，术语“芳二基”指代通过从母芳香环系统的两个不同碳原子分别去除一个氢原子或通过从母芳香环系统的单一碳原子去除两个氢原子得到的二价芳香烃基团。两个单价基团中心或二价中心的每个价态可以与一个或多个相同或不同原子形成键。典型芳二基包含但不限于衍生自以下的二价基团：乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、屈、六苯并苯、荧蒽、丙二烯合茀、氟、稠六苯、己芬、亚己基、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、丙烯合萘、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、茹、联伸三苯、三萘以及类似基团。在一些实施例中，芳二基是(C5-C14)芳二基或(C5-C10)芳二基。举例来说，一些优选的芳二基是衍生自苯和萘的二价基团，尤其是苯-1,4-二基、萘-2,6-二基和萘-2,7-二基。
如本文所使用，术语“亚芳基(arydeno)”指代通过从母芳香环系统的两个相邻碳原子分别去除一个氢原子衍生的具有两个相邻单价基团中心的二价桥基。将亚芳基桥基(例如亚苯基)附接到母芳香环系统(例如苯)得到稠合芳香环系统，例如萘。假定桥具有与其附接到所得稠合环系统一致的最大数量的非累积双键。为避免碳原子的两次计数，当通过将包含替代取代基的结构上的两个相邻取代基连在一起形成亚芳基取代基时，亚芳基桥的碳原子代替所述结构的桥连碳原子。作为实例，考虑以下结构：
其中R1当单独存在时是氢，或当与R2连在一起时是(C5-C14)亚芳基；并且R2当单独存在时是氢，或当与R1连在一起时是(C5-C14)亚芳基。
当R1和R2各自是氢时，所得化合物是苯。当R1与R2连在一起是C6亚芳基(亚苯基)时，所得化合物是萘。当R1与R2连在一起是C10亚芳基(亚萘基)时，所得化合物是蒽或菲。典型的亚芳基包含但不限于乙烯合蒽并、乙烯合萘并、乙烯合菲并、蒽并、薁并、亚苯基(苯并)、屈并、六苯并苯并、荧蒽并、芴并、稠六苯并、己芬并、亚己基、不对称引达省并、对称引达省并、茚并、亚萘基(萘并)、并八苯并、辛芬并、辛搭烯并、卵苯并、戊-2,4-二烯并、并五苯并、并环戊二烯并、戊芬并、苝并、丙烯合萘并、菲并、苉并、七曜烯并、芘并、皮蒽并、茹并、三亚苯并、三萘并以及类似基团。在指定具体连接的情况下，所涉及的(亚芳基桥的)桥连碳原子在括号指示，例如[1,2]亚苯基([1,2]苯并)、[1,2]萘并、[2,3]萘并等。因此，在以上实例中，当R1与R2连在一起是[2,3]萘并时，所得化合物是蒽。当R1与R2连在一起是[1,2]萘并时，所得化合物是菲。在优选的实施例中，亚芳基是(C5-C14)，甚至更优选的是(C5-C10)。
如本文所使用，术语“芳基芳基”指代通过从环系统的单个碳原子去除一个氢原子得到的单价烃基，在所述环系统中，两个或更多个相同或不相同的母芳香环系统通过单键直接接合在一起，其中此类直接环接合点的数量比所涉及的母芳香环系统的数量小一个。典型芳基芳基包含但不限于联苯、联三苯、苯基-萘基、联萘、联苯-萘基和类似基团。当指定构成芳基芳基的碳原子的数量时，所述数量指代构成每个母芳香环的碳原子数。举例来说，(C1-C14)芳基芳基是其中每个芳香环包括5到14个碳的芳基芳基，例如联苯、联三苯、联萘、苯基萘基等。在一些情况下，芳基芳基的每个母芳香环系统独立地是(C5-C14)芳香基或(C1-C10)芳香基。一些优选的是所有母芳香环系统都相同的芳基芳基，例如联苯、联三苯、联萘、联三萘等。
如本文所使用，术语“联芳基”指代具有通过单键直接接合在一起的两个相同母芳香族系统的芳基芳基。典型的联芳基包含但不限于联苯、联萘、联蒽等。在一些情况下，芳香环系统是(C5-C14)芳香环或(C5-C10)芳香环。一种优选的联芳基是联苯。
如本文所使用，术语“芳基烃基”指代键结到碳原子，典型地末端或spa碳原子的一个氢原子被芳基置换的非环状烃基。典型芳基烃基包含但不限于苯甲基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙烷-1-基和类似基团。在预期特定烃基部分的情况下，使用命名法芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施例中，芳基烃基是(C6-C40)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C26)并且芳基部分是(C5-C14)。在一些优选实施例中，芳基烃基是(C6-C13)，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C3)并且芳基部分是(C5-C10)。
如本文所使用，术语“杂芳基”指代通过从母杂芳香环系统的单一原子去除一个氢原子得到的单价杂芳香族基团。典型杂芳基包含但不限于衍生自以下的基团：吖啶、砷哚、氮杂芴、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、啡啶、啡啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、二苯并哌喃以及类似基团。在一些实施例中，杂芳基是5-14元杂芳基，其中尤其优选5-10元杂芳基。一些优选的杂芳基是衍生自任何环杂原子是氮的母杂芳香环系统，如咪唑、吲哚、吲唑、异吲哚、萘啶、蝶啶、异喹啉、酞嗪、嘌呤、吡唑、吡嗪、哒嗪、吡啶、吡咯、喹唑啉、喹啉等的基团。
如本文所使用，术语“杂芳二基”指代通过从母杂芳香环系统的两个不同原子中的每个去除一个氢原子或通过从母杂芳香环系统的单个原子去除两个氢原子衍生的二价杂芳族基团。两个单价基团中心或单个二价中心的每个价态可与一个或多个相同或不同原子形成键。典型杂芳二基包含但不限于衍生自以下的二价基团：吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽以及类似基团。在一些实施例中，杂芳二基是5-14元杂芳二基或5-10元杂芳二基。一些优选的杂芳二基是衍生自任何环杂原子为氮的母杂芳香环系统，如咪唑、吲哚、吲唑、异吲哚、萘啶、蝶啶、异喹啉、酞嗪、嘌呤、吡唑、吡嗪、哒嗪、吡啶、吡咯、喹唑啉、喹啉等的二价基团。
如本文所用，术语“亚杂芳基”指代通过从母杂芳香环系统的两个相邻原子中的每个去除一个氢原子衍生的具有两个相邻单价基团中心的二价桥连基团。将亚杂芳基桥连基团，例如吡啶附接到母芳香环系统，例如苯，产生稠合杂芳香环系统，例如喹啉。假定桥具有与其附接到所得稠合环系统一致的最大数量的非累积双键。为避免环原子的两次计数，当通过将包含替代取代基的结构上的两个相邻取代基连在一起形成亚杂芳基取代基时，亚杂芳基桥的环原子置换所述结构的桥连环原子。作为实例，考虑以下结构：
其中R1当单独存在时是氢，或当与R2连在一起时是5元到14元亚杂芳基；并且R2当单独存在时是氢，或当与R1连在一起时是5元到14元亚杂芳基；
当R1和R2各自是氢时，所得化合物是苯。当R1与R2连在一起是6元亚杂芳基吡啶并)时，所得化合物是异喹啉、喹啉或喹嗪。当R1与R2连在一起是10元亚杂芳基(例如异喹啉)时，所得化合物是例如吖啶或菲啶。典型亚杂芳基包含但不限于吖啶并、咔唑并、β-咔啉并、色烯并、噌啉并、呋喃、咪唑并、亚吲唑基、亚吲哚基、吲哚嗪并、异苯并呋喃并、异色烯并、亚异吲哚基、异喹啉并、亚异噻唑基、亚异噁唑基、萘啶并、亚噁二唑基、亚噁唑基、萘嵌间二氮杂苯并、菲啶并、菲咯啉并、吩嗪并、酞嗪并、蝶啶并、嘌呤并、吡喃并、吡嗪并、亚吡唑基、哒嗪并、吡啶并、嘧啶并、亚吡咯基、吡咯嗪并、喹唑啉并、喹啉并、喹嗪并、喹喏啉并、亚四唑基、亚噻二唑基、亚噻唑基、噻吩并、亚三唑基、氧杂蒽并或类似基团。在指定具体连接的情况下，所涉及的桥连原子(亚杂芳基桥的桥连原子)在括号中指示，例如[1,2]吡啶并、[2,3]吡啶并、[3,4]吡啶并等。因此，在以上实例中，当R1与R2连在一起是[1,2]吡啶并时，所得化合物是喹嗪。当R1与R2连在一起是[2,3]吡啶并时，所得化合物是喹啉。当R1与R2连在一起是[3,4]吡啶并时，所得化合物是异喹啉。在优选实施例中，亚杂芳基是5-14元亚杂芳基，或5-10元亚杂芳基。一些优选的亚杂芳基是衍生自任何环杂原子是氮的母杂芳香环系统的基团，如咪唑并、吲哚并、吲唑并、异吲哚并、萘啶并、蝶啶并、异喹啉并、酞嗪并、嘌呤并、吡唑并、吡嗪并、哒嗪并、pyndmo、吡咯并、喹唑啉并、喹啉并等。
如本文所使用，术语“杂芳基-杂芳基”指代通过从环系统的单个原子去除一个氢原子衍生的单价杂芳族基团，在所述环系统中，两个或更多个相同或不相同的母杂芳香环系统通过单键直接接合在一起，其中这类直接环接合点的数量比所涉及的母杂芳香环系统的数量少一个。典型的杂芳基-杂芳基包含但不限于联吡啶基、三吡啶基、吡啶基嘌呤基、联嘌呤基等。当指定环原子的数量时，所述数量是指构成每个母杂芳香环系统的原子的数量。举例来说，5-14元杂芳基-杂芳基是每个母杂芳香环系统包括5到14个原子的杂芳基-杂芳基，例如联吡啶基、联三吡啶基等。在一些实施例中，每个母杂芳香环系统独立地是5-14元杂芳香基，更优选是5-10元杂芳香基。另外优选的是所有母杂芳香环系统都相同的杂芳基-杂芳基。一些优选的杂芳基-杂芳基是每个杂芳基衍生自任何环杂原子是氮的母杂芳香环系统，如咪唑、吲哚、吲唑、异吲哚、萘啶、蝶啶、异喹啉、酞嗪、嘌呤、吡唑、吡嗪、哒嗪、吡啶、吡咯、喹唑啉、喹啉等的基团。
如本文所使用，术语“联杂芳基”指代具有两个相同母杂芳香环系统通过单键直接接合在一起的杂芳基-杂芳基。典型联杂芳基包含但不限于联吡啶基、联嘌呤基、联喹啉基和类似基团。在一些实施例中，杂芳香环系统是5-14元杂芳香环或5-10元杂芳香环。一些优选的联杂芳基为杂芳基衍生自任何环杂原子为氮的母杂芳香环系统的联杂芳基，如联咪唑基、联吲哚基、联吲唑基、联异吲哚基、联萘啶基、联蝶啶基、联异喹啉基、联酞嗪基、联嘌呤基、联吡唑基、联吡嗪基、联哒嗪基、联吡啶基、联吡咯基、联喹唑啉基、联喹啉基等。
如本文所使用，术语“杂芳基烃基”指代其中键结到碳原子，典型地末端或sp2碳原子的氢原子中的一个被杂芳基置换的非环状烃基。在预期特定烃基部分的情况下，使用命名法杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在一些实施例中，杂芳基烃基是6-20元杂芳基烃基，例如，杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是1-6元的，并且杂芳基部分是5-14元杂芳基。在一些优选实施例中，杂芳基烃基是6-13元杂芳基烃基，例如，烷基、烯基或炔基部分是1-3元的，并且杂芳基部分是5-10元杂芳基。
如本文所使用，术语“被取代的”指代其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同取代基置换的基团。典型的取代基包含但不限于—X、—R、—O-、═O、—OR、—O—OR、—SR、—S-、═S、—NRR、═NR、全卤代(C1-C6)烃基、—CX3、—CF3、—CN、—OCN、—SCN、—NCO、—NCS、—NO、—NO2、═N2、—N3、—S(O)2O-、—S(O)2OH、—S(O)2R、—C(O)R、—C(O)X、—C(S)R、—C(S)X、—C(O)OR、—C(O)O-、—C(S)OR、—C(O)SR、—C(S)SR、—C(O)NRR、—C(S)NRR以及—C(NR)NRR，其中每个X独立地是卤素(例如-F或-Cl)并且每个R独立地是氢、烃基、烷基、烯基、烷基、芳基、芳基烷基、芳基芳基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基-杂芳基，如本文所定义。取代任何特定基团的实际取代基将取决于经取代的基团的身份。
如本文所用，术语“溶剂合物”指代包括一个或多个本公开的化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集物。形成溶剂合物的溶剂的实例包含但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”指代其中溶剂分子是水的聚集物或复合物。溶剂可以是无机溶剂，例如水，在这种情况下，溶剂合物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂，如乙醇。因此，本公开的化合物可以水合物，包含单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物或类似物，以及对应溶剂化形式存在。本公开的化合物可以是真溶剂合物，而在其它情况下，本公开的化合物可以仅保留外来水或是水加一些外来溶剂的混合物。
如本文所使用，术语“药学上可接受的赋形剂”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。这类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域已知的，如在《雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)》，第20版，Gennaro,A.R.，编；Lippincott Williams&Wilkins：宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,Pa.)，2000中。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗组合物中。也可以将补充性活性成分并入到组合物中。
如本文所使用，术语“溶液”指代含有至少一种溶剂和至少部分溶解于溶剂中的至少一种化合物的混合物。
如本文所使用，术语“溶剂”意指物质，典型地液体，所述物质能够完全或部分溶解另一物质，典型地固体。适用于本公开的溶剂包含但不限于水、丙酮、甲醇、四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)或其混合物。
如本文所使用，术语“氧固醇”意图涵盖氧化胆固醇的一种或多种形式。本文所描述的氧固醇独立地或共同地对患者骨生长具有活性，如以全文引用的方式并入本文中的WO2013169399 A1中所描述。
氧固醇、固醇或二醇可以呈药学上可接受的盐的形式。潜在地药学上可接受的盐的一些实例包含基本上不会增加化合物的毒性的那些成盐酸和碱，如碱金属如镁、钾和铵的盐；无机酸如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐；以及有机酸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、甘醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸，例如对甲苯磺酸和类似物的盐。
氧固醇、固醇或二醇的药学上可接受的盐包含由药学上可接受的无毒碱或酸(包含无机或有机碱、无机或有机酸和脂肪酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包含铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包含以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。当本申请的化合物呈碱性时，盐可由药学上可接受的无毒酸，包含无机酸和有机酸制备。此类酸包含乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。也可以使用脂肪酸盐，例如具有大于2个碳、大于8个碳或大于16个碳的脂肪酸盐，如丁酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、二十烷酸盐等。
在一些实施例中，为了降低氧固醇、固醇或二醇的溶解度以帮助获得受控释放储库效应，将氧固醇、固醇或二醇作为游离碱或以具有相对较低溶解度的盐的形式进行利用。举例来说，本申请可以利用不溶性盐，如脂肪酸盐。代表性脂肪酸盐包含油酸盐、亚油酸盐，或具有8到20个之间的碳溶解度的脂肪酸盐，如棕榈酸盐或硬脂酸盐。
术语“OXY133产物”包含OXY133，以及其多晶型物形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H和形式I，和OXY133的溶剂合物或水合物，如水合物和与有机溶剂形成的那些溶剂合物。
术语“杂质”在本文中用以指代OXY133或OXY133单水合物的杂质，包含非对映异构体D1、非对映异构体D2，或其它OXY133单水合物杂质(例如用于合成OXY133单水合物的C27H46O2二醇)，或其任何组合。
“治疗有效量”或“有效量”使得当施用时，氧固醇(例如OXY133)、固醇、二醇产生生物活性的改变，例如增强骨生长等。取决于多种因素，包含药物的给予的药物动力学特性、给予途径、患者的状况和特征(性别、年龄、体重、健康状况、体格等)和症状的程度、同时进行的治疗、治疗的频率以及所期望的效果，给予患者的剂量可以呈单次剂量或多次剂量形式。在一些实施例中，调配物被设计用于立即释放。在其它实施例中，调配物被设计用于持续释放。在其它实施例中，调配物包括一个或多个立即释放表面和一个或多个持续释放表面。
“储库”包含但不限于胶囊、微米球、微米粒子、微胶囊、微纤维粒子、纳米球、纳米粒子、涂层、基质、粉片、丸剂、团粒、乳液、脂质体、胶束、凝胶或其它药物递送组合物，或其组合。适合用于储库的材料理想地是药学上可接受的可生物降解和/或任何生物可吸收材料，优选为FDA批准或GRAS材料。这些材料可以是聚合材料或非聚合材料，以及合成或天然存在的材料，或其组合。
如本文所使用，术语“可植入”指代保留成功安置于哺乳动物内的潜力的生物相容性装置(例如药物储库)。如本文所使用，表述“可植入装置”和类似意义的表述是指能通过手术、注射或其它适合手段植入的物品，所述物品通过其物理存在或机械特性实现主要功能。
“局部”递送包含这样一种递送，其中将一种或多种药物沉积于组织，例如骨腔内，或与所述组织极为接近(例如在约0.1cm内，或优选在约10cm内)。举例来说，从药物储库局部递送的药物剂量可以比口服剂量或可注射剂量低例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.9％或99.999％。
术语“哺乳动物”指代来自分类系统"哺乳动物"纲的生物，包含但不限于人类、其它灵长类动物(如黑猩猩、猿、猩猩和猴)、大鼠、小鼠、猫、狗、牛、马等。
氧固醇可以是“成骨性的”，其中氧固醇可以通过如骨生成、骨传导和/或骨诱导的一种或多种机制增强或加速新骨组织的向内生长。
术语“浆化”或“再浆化”指代将产物溶解于溶剂中的结晶技术，产物在所述溶剂中具有中等到强的溶解度。随后，在搅拌的同时缓慢添加反溶剂直到产物结晶析出，产物在所述反溶剂中的溶解度弱。
用于制备OXY133的组合物和方法已在2015年12月8日提交的国际申请第PCT/2015/064526号中所描述，其内容以全文引用的方式并入本文中。
提供新组合物和方法以高效地和安全地制备包含OXY133和OXY133的多晶型物的氧固醇。还提供可以高效地和安全地产生OXY133、OXY133多晶型物，并且可以并入到包含其的医药组合物中的方法和组合物。
本文所述的任何固体形式的OXY133多晶型物可以是包括OXY133的组合物的组分。在一些实施例中，这些组合物包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：本文中所描述的OXY133多晶型物的固体形式中的至少一种，基本上不含OXY133的其它固体形式。
以下章节标题不应当受限，并且可以与其它章节标题互换。
氧固醇
本公开包含成骨性氧固醇(例如，OXY133)、固醇或二醇，以及其促进体外成骨分化的能力。OXY133是尤其有效的成骨剂。在各种应用中，OXY133适用于治疗将受益于局部骨形成刺激的病况，例如脊柱融合、骨折修复、骨再生/组织应用、对于牙科植入物的颌部骨密度加强、骨质疏松等。OXY133的一个特殊优点是，当与其它成骨性氧固醇相比较时，它更易于合成并且改善融合时间。OXYl33是可以充当用于骨生长的合成代谢治疗剂以及用于治疗各种其它病况的有用药剂的小分子。
本申请公开的一个方面是被命名为OXYl33的具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。OXY133可以包括OXY133或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和药学上可接受的载剂的生物活性或药物组合物的形式使用。
本公开另一方面是一种用于诱导(刺激、增强)细胞或组织中刺猬(Hh)路径介导的反应的方法，所述方法包括使所述细胞或组织与治疗有效量的OXY133接触。细胞或组织可以在体外或在受试者如哺乳动物内。刺猬(Hh)路径介导的反应涉及刺激成骨细胞分化、骨形态发生和/或骨增殖；刺激毛发生长和/或软骨形成；刺激新血管生成，例如血管生成，从而增加缺血组织的血液供应；或抑制脂肪细胞分化、脂肪细胞形态发生和/或脂肪细胞增殖；或刺激祖细胞经历神经形成。Hh介导的反应可以包括多种类型的组织中的任一种的再生，用于再生医学。本公开的另一方面是一种用于治疗患有骨病症、骨质减少、骨质疏松或骨折的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包括OXY133的生物活性组合物或药物组合物。可按选定的时间间隔向受试者施用治疗有效剂量的呈有效剂型的生物活性组合物或医药组合物，例如以增加骨质量，改善骨质疏松症状，减少、消除、预防或治疗动脉粥样硬化病变等。可以按选定的时间间隔向受试者施用治疗有效剂量的呈有效剂型的生物活性组合物或药物组合物以改善骨质疏松症状。在一些实施例中，包括OXY133的组合物可以包含间充质干细胞以在目标手术区域诱导细胞的成骨细胞分化。
在各种方面中，可以通过局部施用将OXY133施用到细胞、组织或器官。举例来说，OXY133可以用乳膏等局部施加，或其可以注射或以其它方式直接引入细胞、组织或器官中，或其可用合适的医疗装置，如如本文所论述的药物储库引入。在一些实施例中，OXY133可以呈口服调配物、体表贴片、用于吸入的鼻内或肺内调配物的形式。
在一些实施例中，OXY133、固醇或二醇的剂量是大约10pg/天到大约80mg/天。OXY133、固醇或二醇的附加剂量包含大约2.4ng/天到大约50mg/天；大约50ng/天到大约2.5mg/天；大约250ng/天到大约250mcg/天；大约250ng/天到大约50mcg/天；大约250ng/天到大约25mcg/天；大约250ng/天到大约1mcg/天；大约300ng/天到大约750ng/天或大约0.50mcg/天到500ng/天。在各种实施例中，剂量可以是每天约0.01到约10mcg，或每天约1ng到每天约120mcg。
除化合物OXY133、固醇或二醇外，本公开的其它实施例还涵盖OXY133中存在的立体中心中的任一个处的任何和所有个别立体异构体，包含所述化合物的非对映异构体、外消旋体、对映异构体和其它异构体。在本公开的实施例中，OXY133、固醇、氧固醇、二醇可以包含化合物的所有多晶型物、溶剂合物或水合物，如水合物和与有机溶剂形成的那些溶剂合物。
制备盐的能力取决于化合物的酸性或碱性。化合物的适合的盐包含但不限于酸加成盐，如用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸制成的盐；用糖精制成的盐；碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及与有机配体或无机配体形成的盐，如季铵盐。额外适合盐包含但不限于所述化合物的乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、己基间苯二酚酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物及戊酸盐。
在各种实施例中，OXY133、固醇或二醇包含一种或多种生物功能。也就是说，当与间充质干细胞或骨髓基质细胞接触时，OXY133、固醇或二醇可诱导生物反应。举例来说，OXY133、固醇或二醇可以刺激成骨细胞分化。在一些实施例中，当施用到哺乳动物细胞，例如体外细胞或人类或动物体内的细胞时，生物活性组合物(包含OXY133固醇或二醇)可以包含一种或多种生物功能。举例来说，此类生物活性组合物可刺激成骨细胞分化。在一些实施例中，此类生物功能可以源自刺猬路径的刺激。
制备中间物二醇的方法
在一些实施例中，本公开提供用于制备用于产生OXY133的中间物二醇的方法，如下文所示。二醇还可以用于促进骨生长。用于OXY133产生的先前合成方法是低效的，并且不适合于按比例放大制造。OXY133的一些立体异构体的最佳表现差于其它立体异构体。所公开的方法是立体选择性的，并且产生以下示出的高产率的特定异构形式的二醇，所述特定异构形式的二醇经表明产生OXY133的最佳有效的异构形式。
公开了合成中间体二醇的反应的多个实施例。所合成的二醇的IUPAC名称为(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(S)-2-羟基辛-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-醇。一般来说，合成二醇的方法包含使孕烯醇酮、孕烯醇酮乙酸酯或孕烯醇酮衍生物与有机金属试剂反应，以促进C17位置的烃化作用，如下文所示：
方案1
在一个实施例中，如以上方案1所示，可以通过有机金属试剂使孕烯醇酮乙酸酯(式1)烃化以合成中间物二醇(以上示出为式2)。在一些实施例中，孕烯醇酮乙酸酯与格林纳试剂反应以促进孕烯醇酮乙酸酯分子上C17位置的烃化。在一些实施例中，使用正己基氯化镁作为有机金属试剂。
方案2
在一些实施例中，如以上方案2所示，孕烯醇酮与格林纳试剂(如正己基氯化镁)反应，以促进孕烯醇酮分子的C17位置的烃化，以形成示出为式2的中间物二醇。
合成中间物二醇(式2)或(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(S)-2-羟基辛-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-醇的方法是立体选择性的，并且产生高产率的二醇。举例来说，在一些实施例中，二醇的期望立体异构体的产率在约60％与约70％之间。在一些实施例中，二醇的期望立体异构体的产率在约50％与约60％之间。然而，预期产率％可能比这些量高或低。举例来说，如上所示的式2的产率％可以是约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一些实施例中，产率％可以高于95％。
在各种实施例中，在如四氢呋喃的极性有机溶剂中实行烃化反应。然而，可以在各种极性有机溶剂中进行反应。举例来说，可以在二乙醚、乙基醚、二甲醚等中进行反应。
在一些实施例中，孕烯醇酮或孕烯醇酮乙酸盐用作起始反应物。然而，在其它实施例中，可以使用孕烯醇酮乙酸酯的衍生物。举例来说，可以用于本公开的化合物的其它具体实例包含：孕烯醇酮硫酸酯、孕烯醇酮磷酸酯、孕烯醇酮甲酸酯、孕烯醇酮半草酸酯、孕烯醇酮半丙二酸酯、孕烯醇酮半戊二酸酯、20-氧代孕甾-5-烯-3β-基羧基甲基醚、3β-羟基孕甾-5-烯-20-酮硫酸酯、3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-酮、3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5(10),6,8-五烯-20-酮、17α-异孕烯醇酮硫酸酯、17-乙酰氧基孕烯醇酮硫酸酯、21-羟基孕烯醇酮硫酸酯、20β-乙酰氧基-3β-羟基孕甾-5-烯-硫酸酯、孕烯醇酮硫酸酯20-亚乙基缩酮、孕烯醇酮硫酸酯20-羧甲基肟、20-脱氧孕烯醇酮硫酸酯、21-乙酰氧基-17-羟基孕烯醇酮硫酸酯、17-丙氧基孕烯醇酮硫酸酯、17-丁氧基孕烯醇酮硫酸酯、孕烯醇酮硫酸酯的21-硫羟酸酯、吡啶、咪唑、6-甲基孕烯醇酮硫酸酯、6,16α-二甲基孕烯醇酮硫酸酯、3β-羟基-6-甲基孕甾-5,16-二烯-20-酮硫酸酯、3β-羟基-6,16-二甲基孕甾-5,16-二烯-20-酮硫酸酯、3jβ-羟基孕甾-5,16-二烯-20-酮硫酸酯、薯蓣皂苷配基硫酸酯、3β-羟基雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯硫酸酯、3α羟基-5β-孕烷-20-酮甲酸酯、3α-羟基-5β-孕烷-20-酮半草酸酯、3α-羟基-5β-孕烷-20-酮半丙二酸酯、3α-羟基-5β-孕烷-20-酮半丁二酸酯、3α-羟基-5β-孕烷-20-酮半戊二酸酯、雌二醇-3-甲酸酯、雌二醇-3-半草酸酯、雌二醇-3-半丙二酸酯、雌二醇-3-半丁二酸酯、雌二醇-3-半戊二酸酯、雌二醇-17-甲基醚、雌二醇-17-甲酸酯、雌二醇-17-半草酸酯、雌二醇-17-半丙二酸酯、雌二醇-17-半丁二酸酯、雌二醇-17-半戊二酸酯、雌二醇-3-甲基醚、17-脱氧雌酚酮，以及17β-羟基雌-1,3,5(10)-三烯-3-基羧基甲基醚。
在一些实施例中，有机金属包括正己基氯化镁。然而，在一些实施例中，可以通过使用烷基锂(例如正己基锂)进行烃化反应。在各种实施例中，有机金属包含烃基卤化物。举例来说，有机金属试剂可以具有下式：
R-Mg-X，
其中Mg包括镁，X包括氯、溴、氟、碘或砹，并且R包括烃基、杂烃基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂烷基、烃二基、杂烃二基、亚烃基、亚杂烃基、芳基、芳二基、炔基、亚芳基、芳基芳基、联芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳二基、亚杂芳基、杂芳基-杂芳基、联杂芳基、杂芳基烃基或其组合。在一些实施例中，R取代基包括(C1-C20)烃基或杂烃基、(C2-C20)芳基或杂芳基、(C6-C26)芳基烃基或杂烃基和(C5-C20)芳基烃基或杂芳基-杂烃基、(C4-C10)烃二基或杂烃二基，或(C4-C10)亚烃基或亚杂烃基。R取代基可以是环状或非环状、支链或非支链、经取代或未经取代的芳香族饱和或不饱和链，或其组合。在一些实施例中，R取代基是脂肪族基团。在一些实施例中，R取代基是环状基团。在一些实施例中，R取代基是己基。
或者，有机金属可以包括下式：
R-Li，
其中Li包括锂，并且R包括烃基、杂烃基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂烷基、烃二基、杂烃二基、亚烃基、亚杂烃基、芳基、芳二基、亚芳基、芳基芳基、联芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳二基、亚杂芳基、杂芳基-杂芳基、联杂芳基、杂芳基烃基或其组合。在一些实施例中，R取代基包括(C1-C20)烃基或杂烃基、(C2-C20)芳基或杂芳基、(C6-C26)芳基烃基或杂烃基和(C5-C20)芳基烃基或杂芳基-杂烃基、(C4-C10)烃二基或杂烃二基，或(C4-C10)亚烃基或亚杂烃基。R取代基可以是环状或非环状、支链或非支链、经取代或未经取代的芳香族饱和或不饱和链，或其组合。在一些实施例中，R取代基是脂肪族基团。在一些实施例中，R取代基是环状基团。在一些实施例中，R取代基是己基。
在一些实施例中，烃化反应是放热的，并且可以控制反应容器的温度以维持最佳反应动力。在一些实施例中，放热反应每磅溶液释放约1000BTU。由于反应的强放热性质，因此可以缓慢添加格林纳试剂以使得挥发性组分(例如醚)不会由于反应热量而气化。在一些实施例中，可以通过内部冷却盘管冷却反应容器。借助于外部气体/液体制冷单元，冷却盘管可以供应有冷却剂。在一些实施例中，维持反应容器的内部温度小于15℃、10℃、5℃或1℃。在一些实施例中，在烃化反应期间，将反应容器维持在约0℃以形成式2的中间物二醇。
在各种实施例中，式2的二醇连同副产物一起被合成，并且可纯化。举例来说，产生的式2的二醇可以是非对映异构混合物的副产物。在各种实施例中，可以分离和纯化式2的二醇。也就是说，可通过过滤，离心，基于其相对挥发性以分离挥发性液体的蒸馏，结晶，再结晶，从非挥发性溶质中去除挥发性液体的蒸发，去除杂质的溶剂萃取，将组合物溶解于其中其它组分可溶的溶剂中，或其它纯化方法将式2的二醇分离和纯化到期望的纯度，例如约95％到约99.9％。可以通过使二醇与例如以下的有机和/或无机溶剂接触来纯化二醇：四氢呋喃、水、二乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、氨水、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸或其组合。
在各种实施例中，烃化步骤和纯化步骤在相同的反应容器中发生。
在一些实施例中，用含水氯化铵或乙酸淬灭二醇，以减少存在的阴离子量并且中和反应，并且使二醇与所得有机层分离。分离的残余物通过蒸发回收并且通过硅胶管柱色谱纯化。
二醇可以是无水的或呈单水合物形式。然而，在其它实施例中，纯化的二醇可以结晶成其它水合形式，例如二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及对应的溶剂化形式。在其它实施例中，纯化的二醇是以共晶体或药学上可接受的盐的形式结晶。
制备OXY133的方法
在一些实施例中，本公开提供用于制备OXY133的方法，如下文所示。先前的OXY133合成方法产生需要纯化方法以分离的OXY133中间物的非对映异构混合物。如以上所论述为形成中间物二醇，所公开的方法是立体选择性的，并且产生高产率的OXY133的特定异构形式。下文示出OXY133的式。
公开了合成OXY133的反应的多个实施例。OXY133具有IUPAC名称(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,6-二醇。先前通过不适合于按比例放大的复杂工艺合成OXY133，如下文所示：
方案3
然而，难以在单个容器中进行反应。以上示出的反应涉及较多试剂来实行反应步骤(例如，封闭和脱保护基团以及步骤)，这具有不良环境影响。另外，已知方法涉及昂贵并且通常难以获得的试剂。此外，方案3中示出的方法给出相对低的产率、具有较多的降解产物、杂质并且产生许多有毒副产物。
一般来说，合成如本文所公开的OXY133的方法包含使如本文中所述合成的二醇在以下示出的反应中与硼烷反应：
方案4
二醇
在一些实施例中，通过在反应方案4中具有式2的中间物二醇的硼氢化和氧化反应产生未纯化的粗OXY133。可以在反应中使用的硼烷化合物包含BH3，B2H6，BH3S(CH3)2(BMS)，具有膦和胺的硼烷加合物，例如硼烷三乙胺；RBH2形式的单取代硼烷，其中R＝烷基和卤化物，单烷基硼烷(例如IpcBH2、单异松蒎基硼烷)，单溴硼烷和单氯硼烷，单氯硼烷与1,4-二噁烷的复合物，包含大体积硼烷的二取代硼烷，例如二烃基硼烷化合物，如二乙基硼烷、双-3-甲基-2-丁基硼烷(二异戊基硼烷)、9-硼二环[3,3,1]壬烷(9-BBN)、二异戊基硼烷(Sia2BH)、二环己基硼烷、Chx2BH、三烷基硼烷、二烷基卤代硼烷、二均三甲苯基硼烷(C6H2Me3)2BH、烯基硼烷、频哪醇硼烷或儿茶酚硼烷或其组合。
简单来说，硼氢化反应和氧化反应是两步反应。硼和氢跨烯烃的双键加成，以与烯烃形成复合物。因此，反应的硼化阶段是立体选择性的和区域选择性的。反应的氧化阶段涉及碱性含水过氧化氢供给羟基取代基代替硼。参见Vollhart,KP,Schore,NE,2007，《有机化学：结构和功能(Organic Chemistry:Structure and Function)》，第五版，纽约州纽约，特制出版物公司(Custom Publishing Company)。因此，具有式2的中间物二醇与硼烷和过氧化氢反应以形成粗OXY133。在一些实施例中，在与烃化反应相同的反应容器中发生形成粗OXY133的步骤。在其它实施例中，在与烃化反应不同的反应容器中发生形成粗OXY133的步骤。
类似于形成中间物二醇的步骤：合成OXY133的硼氢化-氧化步骤是立体选择性的，并且产率高。举例来说，在一些实施例中，粗OXY133的产率％可以比这些量高或低。举例来说，如上所示的式2的产率％可以是约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一些实施例中，产率％可以高于95％。
在各种实施例中，在如四氢呋喃的极性有机溶剂中进行硼氢化-氧化反应。然而，可以在各种极性有机溶剂中进行反应。举例来说，可以在二乙醚、乙基醚、二甲醚等中进行反应。
在一些实施例中，硼氢化-氧化反应是放热的，并且可以控制反应容器的温度以维持最佳反应动力。具体来说，氧化阶段是极其放热的。由于反应的强放热性质，因此可以缓慢添加过氧化氢使得挥发性组分(例如醚)不由于反应热量而气化。在一些实施例中，可以通过内部冷却盘管冷却反应容器。借助于外部气体/液体制冷单元，冷却盘管可以供应有冷却剂。在一些实施例中，维持反应容器的内部温度小于10℃、5℃、1℃或0℃。在一些实施例中，在硼氢化-氧化反应期间将反应容器维持在约-5℃。
在某些实施例中，二醇的盐、水合物、溶剂合物或结晶形式的结晶度％可以是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施例中，结晶度％可以是大体上100％，其中如最佳可以使用本领域中已知的方法测定，大体上100％指示全部量的二醇看来都是结晶。因此，二醇的治疗有效量可以包含结晶度不同的量。这些包含一定量呈固体形式的结晶二醇随后溶解、部分溶解或悬浮或分散于液体中的情形。
OXY133的纯化
在一些实施例中，可以在纯化之前使粗OXY133与反应混合物分离。在一些实施例中，将如二氯甲烷的有机溶剂添加到粗OXY133反应混合物，并且使所得有机层分离。一旦分离，粗OXY133作为半固体粘稠物料存在。粗OXY133可以通过任何合适的手段(例如二氯甲烷等)溶解并且置于具有有机溶剂(如甲醇-乙酸乙酯)的硅胶管柱中，以溶合粗OXY133。在一些实施例中，粗OXY133可以结晶或再结晶。在一些实施例中，纯化的OXY133是通过使粗OXY133在3:1的丙酮/水混合物中再结晶而形成，如下文所示：
方案5
如上所示，在结晶时，纯化的OXY133形成水合物。然而，其可呈无水形式，这可通过经由本领域中已知方式去除水来获得。在一些实施例中，本文所述的OXY133的结晶形式中的任一种的结晶度％可以随OXY133总量而变化。
在某些实施例中，OXY133可以具有至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的OXY133的盐、水合物、溶剂合物或结晶形式的结晶度％。在一些实施例中，结晶度％可以是大体上100％，其中如最佳可使用本领域中已知的方法测定，大体上100％指示全部量的OXY133看来都是结晶。因此，OXY133的治疗有效量可以包含结晶度不同的量。这些包含一定量呈固体形式的结晶OXY133随后溶解、部分溶解或悬浮或分散于液体中的情形。
在一个实施例中，纯化的OXY133是以单水合物形式结晶。然而，在其它实施例中，纯化的OXY133可以结晶成其它水合形式，例如二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及对应的溶剂化形式。在其它实施例中，纯化的OXY133是以共结晶体或药学上可接受的盐的形式结晶。
在一些实施例中，含有粗OXY133的反应混合物可以通过与庚烷混合固体化。产物可以随后过滤并且悬浮于二氯甲烷中。在一些实施例中，可以从悬浮液过滤出粗OXY133并且使用丙酮和水或其它有机或无机溶剂(例如，二乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸或其组合)使其结晶。
在各种实施例中，可以通过任何其它传统手段分离和纯化粗OXY133。也就是说，可以通过过滤、离心、基于其相对挥发性以分离挥发性液体的蒸馏、结晶、再结晶、从非挥发性溶质中去除挥发性液体的蒸发、去除杂质的溶剂萃取、将组合物溶解于其中其它组分可溶的溶剂中，或其它纯化方法，将粗OXY133分离和纯化到期望的纯度，例如约95％到约99.9％。在各种实施例中，硼氢化-氧化步骤和纯化步骤在相同的反应容器中发生。在各种实施例中，烃化步骤、硼氢化-氧化步骤和纯化步骤在相同反应容器中发生。
合成中间体二醇(式2)的方法是立体选择性的并且产生高产率的OXY133。举例来说，在一些实施例中，纯化的OXY133的产率在约20％与约99％之间。在一些实施例中，纯化的OXY133的产率在约20％与约80％之间。在一些实施例中，纯化的OXY133的产率在约25％与约70％之间，或为约28％。然而，预期产率％可能比这些量高或低。
在一些实施例中，通过结晶使纯化的OXY133形成为晶体形式，所述结晶通过冷却液体进料流或添加沉淀剂降低反应混合物中副产物和未使用的反应物的溶解度，将OXY133从进料流分离，使得OXY133形成晶体。在一些实施例中，随后通过过滤或离心将固体晶体与其余液体分离。所述晶体可以再溶解于溶剂中并且随后再结晶，并且随后通过过滤或离心将晶体从其余液体分离以获得高纯度的OXY133样品。在一些实施例中，然后可以将晶体粒化到所期望的粒度。
在一些实施例中，可纯化粗OXY133，其中纯化的OXY133在溶剂中呈结晶形式形成，并且随后从溶剂中去除以形成纯度为约95％到约97％或约98％到约99.99％的高纯度OXY133。在一些实施例中，可以在纯化之前或之后通过过滤或真空过滤回收OXY133。
制备OXY133晶体多晶型形式的方法
在某些实施例中，无水OXY133(多晶型物形式B或形式B)可以通过在丙酮/水溶剂体系中的再浆化转化为OXY133单水合物(多晶型物形式A或形式A)。这种转化缓慢，因为其花费约48小时，并且取决于作为输入材料的无水OXY133的使用。
在其它实施例中，当将浆料的温度加热高于30℃时，在各种溶剂体系中产生若干其它结晶形式。大多数这些特定的结晶形式不能通过再浆化转化为OXY133单水合物。
为了阻止OXY133转化为除OXY133单水合物(形式A)之外的多晶型物形式，研究和最佳化新溶剂体系，所述新溶剂体系将允许OXY133在环境温度(低于30℃)下溶解，随后用水沉淀。
在一些实施例中，遵循以下反应方案6使OXY133从丙酮/水混合物(3:1)中再结晶：
方案6
在其它实施例中，使用此程序产生存在于固体中的水的理论值量为约4.11wt％的OXY133单水合物。然而，在一些情况下，使OXY133分离为无水形式和存在不同量的水的部分水合物，例如半水合物。在不受理论束缚的情况下，认为OXY133的较高纯度输入材料可以使以上再结晶程序产生其它结晶形式。
在各种实施例中，在若干不同溶剂体系中以浆料到浆料转化形式使OXY133无水(形式B)再浆化，如以下表1中概括。
表1
溶剂体系 温度(℃) 晶体形式
H2O 20 E
H2O 70 E
丙酮/H2O(1:1) 0 A
丙酮/H2O(1:1) 10 A
丙酮/H2O(1:1) 20 A
丙酮/H2O(1:1) 25 A
丙酮/H2O(1:1) 30 C
丙酮/H2O(1:1) 40 C
丙酮/H2O(1:1) 50 C
丙酮/H2O(1:1) 60 C
丙酮/H2O(1:1) 70 C
MeOH/H2O(1:1) 20 D
MeOH/H2O(1:1) 70 D
在一些实施例中，可以控制溶剂体系的温度以获得多晶型形式，并且温度可以是以下以获得多晶型物：约10.0,10.5,11.0,11.5,12.0,12.5,13.0,13.5,14.0,14.5,15.0,15.5,16.0,16.5,17.0,17.5,18.0,18.5,19.0,19.5,20.0,20.5,21.0,21.5,22.0,22.5,23.0,23.5,24.0,24.5,25.0,25.5,26.0,26.5,27.0,27.5,28.0,28.5,29.0,29.5,30.0,30.5,31.0,31.5,32.0,32.5,33.0,33.5,34.0,34.5,35.0,35.5,36.0,36.5,37.0,37.5,38.0,38.5,39.0,39.5,40.0,40.5,41.0,41.5,42.0,42.5,43.0,43.5,44.0,44.5,45.0,45.5,46.0,46.5,47.0,47.5,48.0,48.5,49.0,49.5,50.0,50.5,51.0,51.5,52.0,52.5,53.0,53.5,54.0,54.5,55.0,55.5,56.0,56.5,57.0,57.5,58.0,58.5,59.0,59.5,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69到约70℃。
如表1所示，在约15℃到约25℃的温度下搅拌无水OXY133浆料48小时后，1:1的比率的丙酮/水产生形式A。另外，在约70℃、不同条件(例如丙酮/水条件)下搅拌，产生若干新结晶形式，具体地，OXY133多晶型物形式C、形式D和形式E。虽然丙酮/水实验表明OXY133形式B可以转化为形式A，但是转化相当缓慢，完全转化花费24小时与48小时之间的时间。
为致力于提高使用丙酮/水的再浆化条件将形式B转化为形式A的速率，研究浆料的温度。在各种实施例中，将浆化温度增加到30℃及以上产生形式C。发现形式C在丙酮/水溶剂体系中极其稳定。然而，当在丙酮/水中、约20℃的温度下搅拌浆料时，未观测到由形式C转化为形式A或形式B。在其它实施例中，由于增加浆料的温度不产生形式A，因此研究0℃到25℃范围内的温度。出人意料地，在较低温度的情况下由形式B转化为形式A更快。图2A显示在丙酮/水混合物中搅拌20分钟后，在相同过程内对照时间点的形式B的浆料的XRPD的不同。由于在丙酮/水中搅拌20分钟的短时间段，多晶型物形式B仅部分转化为形式A，并且如图2A所示，三个样品的XRPD是形式A和形式B的混合物。
在0℃下，大部分形式B成功地转化为形式A。然而，还重要的是注意到，如下表2所示，根据卡尔-费舍尔(Karl-Fisher)(KF)水测定方法测量的经分离的固体的水含量随着0℃与25℃之间的浆料温度的增加而增大，即使每个样品的XRPD匹配。
表2
在一些实施例中，由从丙酮/水(3:1)中第一次结晶得到的晶体形式取决于纯度。使用此溶剂体系可导致除形式B之外的晶体形式用作用于最终形式转化的起始材料，这可导致失败的形式转化尝试。
因此，在一些实施例中，研究从其它丙酮/水溶剂体系中的结晶和溶解/沉淀方法。将OXY133形式B溶解于丙酮中的尝试表明OXY133在丙酮中的溶解度极其低，具体来说，在20℃下为约10mg/mL，并且在56℃下回流为约80mg/mL。另外，一旦所有固体已经溶解，当冷却到约54℃时，它们相当快速地从溶液中沉淀。冷却到15℃并且将水加入到丙酮溶剂使新晶体形式，OXY133多晶型物形式F或形式F分离。还表明形式F在丙酮/水体系中在某种程度上稳定，因为当在约20℃或约5℃下搅拌时其不转化为任何其它多晶型物形式。由于OXY133在丙酮中的低溶解度，还研究具有较高OXY133溶解度的其它溶剂组合物。
用于溶解OXY133的额外适用的溶剂体系包含丙酮/四氢呋喃(THF)、甲醇/丙酮、异丙醇(IPA)和四氢呋喃。发现所有这些溶剂体系都溶解OXY133无水形式B，然而，混合物中丙酮的存在显著降低了OXY133的溶解度。由于在温度高于30℃时OXY133转化为若干其它晶体形式的倾向，因此重要的是在低到0℃的温度下具有足够的溶解度以保持所有材料呈溶解状态。另外，为最大化回收，溶剂体系将理想地允许使用合理的量的溶剂，例如小于或等于10倍体积。由于在约20℃的环境温度下，无水OXY133或形式B在四氢呋喃和异丙醇(IPA)中具有良好的溶解度，所以还研究利用四氢呋喃/水和IPA/水体系的溶剂体系。
在一些实施例中，通过遵循以下反应方案7，将形式B溶解于异丙醇或四氢呋喃中，随后用水缓慢沉淀来成功地获得OXY133多晶型物形式A：
方案7
虽然两种溶剂体系都产生OXY133多晶型物形式A，但是四氢呋喃/水系统在将水添加到溶液时呈现使OXY133以油的形式从溶液中沉淀。在完成水添加并且搅拌一个(1)小时之后，此油呈现出转化为固体。因此，在固体化之前，异丙醇/水系统不以呈现为油的形式使OXY133形式A沉淀。
在本公开的各种方面中，在异丙醇/水系统中研究温度对OXY133的晶体形式的影响。发现沉淀的最佳工作范围为约0℃到约10℃，其中目标是5℃。在约15℃和约20℃的温度下用水从IPA中沉淀OXY133还提供OXY133多晶型物形式A。然而，在约30℃下用水沉淀产生形式A的混合物和少量额外未知物，如图4所示。另外，在其它实施例中，在-10℃下从异丙醇/水中沉淀产生新多晶型物形式，OXY133多晶型物形式H或形式H。总之，总的来说异丙醇/水体系对于形式A的沉淀的温度依赖性类似于丙酮/水体系。下表3概括了在不同沉淀温度下从异丙醇/水溶剂体系获得的实验结果。
表3
溶剂体系 沉淀温度(℃) 晶体形式
IPA/H2O(1:1) 20 形式A
IPA/H2O(1:2) 0 形式A
IPA/H2O(1:2) 10 形式A
IPA/H2O(1:2) 20 形式A
IPA/H2O(1:2) 20 形式A
IPA/H2O(1:2) 30 形式A+未知物
IPA/H2O(1:2) 40 形式G
IPA/H2O(1:2) 5 形式A
IPA/H2O(1:2) -10 形式H
IPA/H2O(1:2) 5 形式A
IPA/H2O(1:2) 5 形式A
如上表3所示，相比于丙酮，使用异丙醇作为将形式B溶解于其中的溶剂具有若干优点。第一个优点是能够在低许多的温度(例如约0℃)下保持OXY133呈溶液状态，避免在大于或等于30℃的较高温度下形成不同稳定晶体结构的问题。它还允许由除形式B之外的输入形式，例如溶剂合物或半水合物转化为形式A。此外，相对于在丙酮/水中再浆化OXY133约48小时，溶解/沉淀过程的周期时间短，例如约4小时到约6小时。
通过使OXY133的浆料经受不同再浆化的条件，在不同温度下从不同溶剂体系中再结晶获得的多种结晶形式可以通过多种分析方法，例如XRPD、HPLC-CAD、DSC-TGA和本领域中已知其它方法来鉴定。在某些实施例中，可以至少部分通过X射线粉末衍射(XRPD)表征OXY133多晶型物。具体地说，结晶固体产生以被称为衍射谱图形式表示的独特的峰的衍射图。对于给定结晶材料的峰分配，例如度2θ值可能根据用于获得衍射图的仪器和某些其它因数(例如样品制备)而稍微不同。尽管如此，这些变化不应超过+/-0.2度2θ，并且衍射谱图中峰之间的相对间距将总是相同的，而不管使用的仪器或样品制备的方法等。
举例来说，在图2至图13B中描绘了与多种OXY133多晶型物相关的XRPD谱数据。特别地，图2A到2E是OXY133多晶型物形式A和形式B的XRPD。图3是OXY133多晶型物形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H和形式I的XRPD的图示；图4是OXY133多晶型物形式A和当OXY133在30℃下从比率为1:2v/v的异丙醇/水溶剂/反溶剂体系中结晶时形成的未知物的XRPD。
图5是OXY133多晶型物形式B或无水OXY133的XRPD。下表4列出了从图5的XRPD获取的数据。如表4所示，OXY133形式B在索引号0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35和36处可以具有不同相对强度的一个或多个反射。
表4如图5所示的OXY133形式B的XRPD数据
图6A、图6B、图6C、图6D、图6E、图6F、图6G、图6H、图6I、图6J、图6K、图6L、图6M、图6N、图6O、图6P、图6Q、图6R、图6S、图6T、图6U、图6V、图6W和图6X是OXY133多晶型物形式A的XRPD。特别地，图6A是固体OXY133形式A的XRPD。下表5列出了从图6A的XRPD获取的数据。如表5所示，OXY133形式A在索引号0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47和48处可以具有不同相对强度的一个或多个反射。
表5如图6A所示的OXY133形式A的XRPD数据
图6B到图6I是通过分别在20℃、50℃、0℃、35℃、10℃、25℃的沉淀温度下，从比率为1:1v/v的丙酮/水溶剂/反溶剂介质中再浆化获得的多晶型物形式A的XRPD。图6J和图6K是通过在35℃的温度下从THF/丙酮/水溶剂体系中结晶获得的多晶型物形式A的XRPD。图6L和图6M是通过分别在20℃和35℃的沉淀温度下从比率为1:2v/v的THF/水溶剂体系中再浆化获得的多晶型物形式A的XRPD。图6N到图6V是通过分别在0℃、5℃、10℃和20℃的温度下，从比率为1:2v/v或1:1v/v的IPA/水溶剂体系中结晶获得的多晶型物形式A的XRPD，还如下表4中更详细地列出。在图6T中，由OXY133的半水合物转化为多晶型物形式A。
图6W是通过在20℃的沉淀温度下从比率为1:1v/v的丙酮/水溶剂/反溶剂介质中再浆化获得的多晶型物A的XRPD。图6W是固体OXY133形式A的XRPD。下表6列出从图6W的XRPD获取的数据。如表6所示，OXY133形式A在索引号0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60和61处可以具有不同相对强度的一个或多个反射。
表6如图6W所示的OXY133形式A的XRPD数据
图6X是通过在20℃的沉淀温度下从比率为1:1v/v的异丙醇/水溶剂/反溶剂介质中结晶获得的固体多晶型物A的XRPD。图6W是固体OXY133形式A的XRPD。下表7列出从图6X的XRPD获取的数据。如表7所示，OXY133多晶型物形式A在索引号0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69和70处可以具有不同相对强度的一个或多个反射。
表7如图6X所示的OXY133形式A的XRPD数据
图7A、图7B、图7C、图7D、图7E、图7F、图7G、图7H、图7I、图7J、图7K、图7L、图7M、图7N、图7O和图7P是OXY133多晶型物形式C的XRPD；具体来说，这些图是通过从丙酮/水溶剂体系再浆化获得的多晶型物形式C的XRPD，其中丙酮是溶剂而水是反溶剂，比率为1:1v/v。获得这些XRPD的沉淀温度分别更详细地在下表4中列出，并且包含10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃和70℃。
图8A和图8B分别是通过在20℃和70℃的沉淀温度下从甲醇/水溶剂体系再浆化获得的OXY133多晶型物形式D的XRPD。
图9A和图9B分别是在20℃和70℃的温度下从OXY133多晶型物形式B于水中的浆料获得的OXY133多晶型物形式E的XRPD。
图10A、图10B和图10C分别是通过溶解在丙酮/水中随后在5℃和15℃的温度下沉淀获得的OXY133多晶型物形式F的XRPD。
图11是通过在40℃的温度下从比率为1:2v/v的IPA/水溶剂体系结晶获得的OXY133多晶型物形式G的XRPD。
图12是通过在-10℃的温度下从比率为1:2v/v的IPA/水溶剂体系结晶获得的OXY133多晶型物形式H的XRPD。
图13A和图13B分别是通过从甲醇/丙酮/水溶剂体系再浆化或通过从丙酮在20℃下再结晶形成的OXY133多晶型物形式I的XRPD。
用于收集图2A到图13B中描绘的XRPD图的设备是使用Cu辐射(40kV,25mA)发散狭缝为0.3°(0.6mm)的Bruker D8Advance衍射仪，其中可变狭缝必须以固定模式操作。初级和二级轴向Soller狭缝各自设置为2.5°。抗散射狭缝设置为0.3°(0.6mm)。二级单色器抗散射狭缝设置为1mm并且检测器缝隙设置为0.1mm。如果不使用二级单色器，那么必须使用合适的β滤波器，即用于Cu辐射的Ni滤波器。线性检测器LYNXEYE设置为3°检测器开口，其中角度从2° 2θ扫描到45° 2θ。
此外，下表8是通过高效液相色谱(HPLC)随后带电气溶胶检测器(CAD)方法鉴定的OXY133多晶型物形式A、形式B、形式C、形式D形式E、形式F、形式G、形式H和形式I的列表。表4还列出起始产物、包含溶剂和反溶剂的溶剂体系、形成多晶型物的温度、如通过水测定的卡尔-费舍尔(KF)方法测定的多晶型物的水含量和其中可获得的所得多晶型物的产率和纯度。
下表9与OXY133多晶型物形式A到形式I相关，其中杂质存在于这些晶体形式的一部分中。
在配备有Waters XBridge苯基、4.6mm×150mm、3.5μm管柱的HPLC Agilent 1100仪器上，在40±2℃的管柱温度下收集概括在上表8和表9中的HPLC-CAD数据，流动相、MPA和MPB分别是100％水和甲醇(MeOH)，并且流动速率为1.0mL/min。
用于本公开的实验工作的CAD设备为Dionex Corona超RS，其中单元设置包含一系列100pA、偏置0和无过滤器。CAD的雾化器温度为35±5℃并且气体压力为约35psi。HPLC的样品托盘保持在环境温度下，注射体积为5μl，使用的针洗涤为方法稀释剂，运行时间为35分钟并且OXY133的滞留时间为大约13.1分钟。
在各种实施例中，HPLC-CAD单次注射结果的一部分在图14到图19中示出。从这些单次注射结果收集的并且与每个信号相关联的数据概括在表10中。鉴定OXY133多晶型物B的HPLC-CAD数据见于图14。鉴定OXY133多晶型物A的HPLC-CAD数据在图15A、图15B、图15C、图15D、图15E、图15F、图15G、图15H和图15I中示出。鉴定OXY133多晶型物H和I的HPLC-CAD数据分别在图16和图17中所描绘。图18和图19示出OXY133样品2891-12-4和1891-15-1的HPLC-CAD数据。
对于一部分的OXY133多晶型物，还收集差示扫描热量测定(DSC)和热解重量分析(TGA)。用于收集DSC/TGA数据的设备为配备有具有针孔的铝40μL卷曲盘的Mettler ToledoDSC 2，并且升温速率为10℃/min。鉴定若干种OXY133多晶型物的DSC/TGA热分析图在图20到图25中示出。
更具体来说图20是OXY133多晶型物形式B的DSC-TGA热分析图；图21A、图21B、图21C、图21D、图21E、图21F、图21G、图21H和图21I是OXY133多晶型物形式A的DSC-TGA热分析图；图22是OXY133多晶型物形式C的DSC-TGA热分析图；图23是OXY133多晶型物形式G的DSC-TGA热分析图；图24是OXY133多晶型物形式H的DSC-TGA热分析图；和图25是OXY133多晶型物形式A和未知物的DSC-TGA热分析图。
在各种其它实施例中，提供用于制备OXY133多晶型物的方法，所述方法包含使无水OXY133的浆料经受足以将无水OXY133转化为OXY133多晶型物的条件，所述OXY133多晶型物选自多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物，其中OXY133通过使具有下式的二醇反应来制备：
与硼烷、过氧化氢和四氢呋喃反应以形成具有下式的氧固醇或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中R1和R2包括己基，并且所述二醇包括(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(S)-2-羟基辛-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3-醇(OXY133)。
在考虑以下实例后，将进一步理解本申请的这些和其它方面，这些实例旨在说明本申请的某些具体实施例，而不旨在限制由权利要求书所界定的本申请的范围。
实例
实例1
由孕烯醇酮乙酸酯制备
在剧烈电磁搅拌和冰浴冷却下，将8.25ml正己基氯化镁(2M,16.5mmol)添加到孕烯醇酮乙酸酯于四氢呋喃中的溶液中。孕烯醇酮乙酸酯溶液含有于4.5mL四氢呋喃中的1.79g化合物1、孕烯醇酮乙酸酯(5mmol)。添加在2分钟内进行。在添加完成之后，混合物在室温下搅拌3.5小时，在此时混合物已变成凝胶。凝胶然后用饱和NH4Cl水溶液和MTBE(甲基叔丁基醚)的混合物浸煮。分离有机层并且用水洗涤三次并且蒸发。通过硅胶管柱色谱使用EtOAc(乙酸乙酯)/石油醚混合物(比率70/30)分离残余物以得到化合物2，呈白色固体状的二醇。为64％分离产率，萃取1.29g(3.21mmol)的固体二醇。反应示于以下A中：
CDCl3中的二醇在400MHz下的1H NMR数据示出如下：δ：在图6中0.8-1.9(40H),1.98(m,1H),2.09(m,1H),2.23(m,1H),2.29(m,1H),3.52(m,1H),5.35(m,1H)。CDCl3中的二醇在100MHz下的13C NMR数据示出如下：d：13.6,14.1,19.4,20.9,22.4,22.6,23.8,24.2,26.4,30.0,31.3,31.6,31.8,31.9,36.5,37.3,40.1,42.3,42.6,44.0,50.1,56.9,57.6,71.7,75.2,121.6,140.8.。
所产生的二醇的IUPAC名称为(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(S)-2-羟基辛-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-醇。
实例2
由孕烯醇酮制备
作为实例1的替代方案，可以利用与用于将化合物1转化为化合物2相同程序，由下文反应流程B所示的孕烯醇酮制备上文反应流程A的化合物2。在这一程序中，10g的孕烯醇酮转化为7.05g化合物2，这计算为55％产率。
反应流程B
将2500mL的正己基氯化镁(2M，5mol)装入反应器并且使溶液冷却到-5℃。将孕烯醇酮在四氢呋喃中的溶液以维持内部反应温度低于1℃的速率装入反应器。孕烯醇酮溶液含有于8升四氢呋喃中的500g孕烯醇酮(1.4mol)。在完成添加之后，将混合物保持在0℃持续1小时然后允许升温到室温过夜。反应混合物已变成固体、胶状块团。添加2升额外四氢呋喃，随后添加10mL的冰乙酸。使反应混合物冷却到5℃并且通过添加350mL冰乙酸(其提供溶液)来淬灭。反应混合物在减压下浓缩成厚糖浆。将化合物溶解于二氯甲烷中、用水洗涤并且最后用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层在减压下浓缩成琥珀色油。质量回收为约800克。粗材料按原样用于下一步骤。
所产生的二醇的IUPAC名称为(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(S)-2-羟基辛-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-醇。
实例3
将粗己基二醇产物(800克)溶解于8升四氢呋喃中，装入反应器并且冷却到-5℃。将6300mL的于四氢呋喃中的硼烷-四氢呋喃复合物(1M，6.3摩尔，4.5当量)以维持内部反应温度低于1℃的速率装入。在完成添加之后，反应混合物在0℃下搅拌1.5小时然后允许升温到室温过夜。反应在以下展示。
通过添加10％氢氧化钠(4750mL)和30％过氧化氢(1375mL)的混合物来淬灭反应混合物。淬灭是极其放热的并且需要几个小时完成。内部温度保持在10℃以下。在完成添加淬灭体积之后，将反应混合物保持低温1.5小时然后允许升温到室温过夜。然后添加8升二氯甲烷。分离有机层并用7升淡水洗涤，并且在减压下浓缩。产物经分离为在静止时固化的粘性、油性块团。
将产物溶解于4升二氯甲烷中并且放置到在二氯甲烷中制备的硅胶管柱上。首先用25％乙酸乙酯洗脱管柱以洗脱7-甲基-7-十三基醇副产物。随后，用10％甲醇-乙酸乙酯洗脱管柱以溶合OXY133。组合收集的份并且在减压下浓缩成蜡状固体。将混合物溶解于丙酮-水混合物(3:1)中并且在减压下浓缩以去残余的溶剂。所得粗OXY133用于下一步骤中。
替代地，从硼氢化/氧化回收的粘性产物可通过与庚烷一起搅拌来固化，并且通过过滤分离产物。将经分离的产物悬浮于二氯甲烷(7.3mL二氯甲烷/g固体)中。通过过滤分离产物，并且在下一步骤中按原样使用。
实例4
通过在回流下将630克粗OXY133溶解到1500ml的3:1丙酮/水混合物中，然后冷却到室温来使OXY133再结晶。通过真空过滤回收结晶固体并且干燥以得到336g，从化合物1的总产率为28％。所产生的OXY133是单水合的，并且IUPAC名称为(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇，单水合物。
CDCl3中的OXY133在400MHz下的1H NMR数据示出如下：δ：0.66(m,1H),0.85(m,10H),1.23(m,18H),1.47(m,9H),1.68(m,4H),1.81(m,1H),1.99(m,1H),2.06(m.1H),2.18(m,1H),3.42(m,1H),3.58(m,1H)。CDCl3中的OXY133在400MHz下的13C NMR数据示出如下：d：13.7,14.0,14.3,21.2,22.5,22.8,23.9,24.4,26.6,30.1,31.1,32.1,32.5,33.9,36.5,37.5,40.4,41.7,43.1,44.3,51.9,53.9,56.5,57.9,69.6,71.3,75.4。OXY133的红外光谱分析数据示出在3342cm-1、2929cm-1、2872cm-1、2849cm-1处的峰。OXY133的涡轮喷雾质谱数据示出在438.4m/z[M+NH4]+、420.4m/z(M-H2O+NH4]+、403.4m/z[M-H2O+H]+、385.4m/z[M-2H2O+H]+处的峰。
实例5
由孕烯醇酮乙酸酯的替代一容器程序
将100mL正己基氯化镁(在四氢呋喃中2M，200mmol)装入烧瓶并且冷却到-10℃。逐滴添加含有20g孕烯醇酮乙酸酯(56mmol)于200ml无水四氢呋喃中的溶液，同时维持内部反应温度低于-10℃。在完成添加之后，混合物搅拌30分钟然后允许升温到室温过夜。在室温下4小时之后，混合物已变成胶状可搅拌块团。使混合物冷却到0℃并且逐滴添加200mL硼烷-四氢呋喃复合物(1M的四氢呋喃溶液，200mmol)，同时保持内部温度低于0℃。在添加完成后，允许所得溶液升温到室温过夜。
使混合物冷却到0℃并且通过缓慢添加10％NaOH(190mL)和30％H2O2(55mL)的混合物来淬灭。在淬灭完成后，用MTBE(总计800mL)萃取混合物，得到乳液。添加盐水并且分离各层。在减压下浓缩有机相成澄清、粘性油。使用先前描述的塞柱法进一步纯化油。
实例6
由无水OXY133制备OXY133单水合物
将2.0g无水OXY133添加到于100mL组合式反应器中的10mL异丙醇。将混合物加热到30℃，并且然后在30℃下搅拌45分钟直到固体完全溶解。可接受的加热温度范围为25℃到35℃。可在溶解无水OXY133之后添加精炼过滤步骤。然后使无水OXY133和异丙醇的混合物冷却到5℃。然后在120分钟内在5℃下将20mL的水添加到经冷却的混合物，通过添加水的方式引起形成大约三分之一的沉淀。水添加还可在约0℃到约20℃范围内的温度中进行而不显著影响晶体结构。然后在5℃下搅拌OXY133、异丙醇和水的所得混合物18小时。然而，建议所得混合物可以在完成水添加之后在5℃下混合至少2小时以确保所有固体从溶液中沉淀。通过快速过滤混合物，并且然后用2.0mL的比率为1:2v/v的异丙醇:水混合物洗涤来收集白色固体。然后在真空烘箱中在20℃下干燥经过滤和洗涤的固体。用于干燥的可接受的温度可以在约20℃到约30℃范围内。应注意，在高于此范围的温度下干燥引起OXY133单水合物到不同未知晶体形式的缓慢转化。利用的试剂和OXY133形式A多晶型物的所得OXY133单水合物的特性概括在下表7中。
表7
本领域的技术人员将显而易见，在不脱离本文的教示的精神或范围的情况下，可以对本文所描述的各种实施例进行各种修改和改变。因此，预期各种实施例涵盖在本发明教示范围内的各种实施例的其它修改和改变。

Claims (20)

1.一种用于制备OXY133多晶型物的方法，所述方法包括使OXY133的浆料经受足以将OXY133转化为所述OXY133多晶型物的条件，其中所述OXY133多晶型物包括多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述条件包括将OXY133的浆料溶解在溶剂中并且通过在足以使所述OXY133多晶型物沉淀的温度下添加反溶剂来使所述OXY133多晶型物沉淀，其中OXY133包括无水OXY133或OXY133多晶型物形式B；不为多晶型物形式B的OXY133多晶型物；OXY133的水合物；或OXY133的溶剂合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述转化为OXY133多晶型物的条件包括将OXY133与以下混合：(i)与比率为约1:1v/v到约1:2v/v的异丙醇溶剂和水反溶剂在约0℃到约20℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(ii)与比率为约1:2v/v的四氢呋喃溶剂和水反溶剂在约10℃到约35℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(iii)与四氢呋喃/丙酮溶剂和水反溶剂在约35℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(iv)与比率为约1:1v/v的丙酮溶剂和水反溶剂在约15℃到约25℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(v)与比率为约1:1v/v的丙酮溶剂和水反溶剂在约30℃到约60℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式C；(vi)与比率为约1:1v/v的甲醇溶剂和水反溶剂在约20℃到约70℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式D；(vii)与水在约20℃到约70℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式E；(viii)与丙酮溶剂和水反溶剂在约5℃到约15℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式F；(ix)与比率为约1:2v/v的异丙醇溶剂和水反溶剂在约40℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式G；(x)与比率为约1:2的异丙醇溶剂和水反溶剂在约-10℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式H；(xi)与甲醇/丙酮溶剂和水反溶剂在约20℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式I；或(xii)与丙酮再结晶在约20℃下混合，以获得OXY133多晶型物形式I。
4.根据权利要求1所述的方法，其中OXY133通过
使具有下式的二醇：
与硼烷、过氧化氢和四氢呋喃反应以形成具有下式的氧固醇或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物来制备：
其中R1和R2包括己基，并且所述二醇包括(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(S)-2-羟基辛-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3-醇(OXY133)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述OXY133多晶型物包括(i)产生包括以下反射中的一个或多个的X射线粉末衍射图的形式A：16.4、17.91和20.94±0.2度2θ；(ii)产生包括以下反射中的一个或多个的X射线粉末衍射图的形式B：13.3、16.1和18.82±0.2度2θ；或其混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中(i)所述OXY133多晶型物形式A的X射线粉末衍射图进一步包括以下反射中的一个或多个：6.1、12.3和18.6±0.2度2θ；(ii)所述OXY133多晶型物形式B的X射线粉末衍射图进一步包括以下反射中的一个或多个：5.9、11.9和17.96±0.2度2θ；或其混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其中OXY133单水合物或OXY133多晶型物形式A的水含量包括约3.25重量％到约4.1重量％的范围。
8.根据权利要求1所述的方法，其中OXY133单水合物或OXY133多晶型物形式A具有约85重量％到约94重量％的产率。
9.根据权利要求3所述的方法，其进一步包括在20℃下干燥OXY133单水合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述干燥在真空中或冷冻干燥器中进行。
11.一种OXY133的多晶型物，其包括多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。
12.根据权利要求11所述的多晶型物，其中所述OXY133多晶型物是产生包括以下反射中的一个或多个的X射线粉末衍射图的多晶型物形式A：16.4、17.9和20.9±0.2度2θ。
13.根据权利要求12所述的多晶型物，其中所述多晶型物形式A的X射线粉末衍射图进一步包括以下反射中的一个或多个：6.1、12.3和18.6±0.2度2θ。
14.根据权利要求11所述的多晶型物，其中所述OXY133多晶型物是
产生包括以下反射中的一个或多个的X射线粉末衍射图的多晶型物形式B：13.3、16.1和18.82±0.2度2θ。
15.根据权利要求14所述的多晶型物，其中所述多晶型物形式B的X射线粉末衍射图进一步包括以下反射中的一个或多个：5.9、11.9和17.96±0.2度2θ。
16.根据权利要求12所述的多晶型物，其中多晶型物形式A的存在量是约85重量％到约94重量％。
17.根据权利要求12所述的多晶型物，其中多晶型物形式A或OXY133单水合物的水含量包括约3.25重量％到约4.1重量％。
18.一种药物组合物，其包括包含以下的OXY133多晶型物：多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物；以及药学上可接受的赋形剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述OXY133多晶型物包括(i)产生包括以下反射中的一个或多个的X射线粉末衍射图的形式A：16.4、17.91和20.94±0.2度2θ；(ii)产生包括以下反射中的一个或多个的X射线粉末衍射图的形式B：13.3、16.1和18.82±0.2度2θ；或其混合物。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中(i)所述OXY133多晶型物形式A的X射线粉末衍射图进一步包括以下反射中的一个或多个：6.1、12.3和18.6±0.2度2θ；(ii)所述OXY133多晶型物形式B的X射线粉末衍射图进一步包括以下反射中的一个或多个：5.9、11.9和17.96±0.2度2θ；或其混合物。
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