CN109694390A - 一种福沙匹坦氮氧化物 - Google Patents

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庄红伟
张红卫
李国锋
林栋�
范传文
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

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Abstract

本发明涉及式(V)所示结构的福沙匹坦氮氧化物，以及所述氮氧化物的制备方法和其应用。

Description

一种福沙匹坦氮氧化物
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种福沙匹坦氮氧化物及其制备方法和应用。
背景技术
福沙匹坦双葡甲胺的化学名称为1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]磷酸盐(2:1)，具有式(I)所示结构：
福沙匹坦双葡甲胺由默克公司研发，主要用于防治抗癌药化疗所引起的恶心和呕吐，是属于称作人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号的作用机制发挥作用。与其它止呕吐药联用，可以防治抗癌药化疗(包括大剂量顺铂)初始和反复用药引起的急性和滞后的恶心和呕吐。
在研发过程中，我们发现福沙匹坦双葡甲胺甲醇溶液在温度稍高(≥40℃)的情况下易发生氧化反应，生成福沙匹坦氮氧化物杂质，该杂质不易通过现有精制方法有效降低或除去。迄今为止，未见有关福沙匹坦氮氧化物的分离、结构确证及其用途。
发明内容
针对现有技术中发现的这些问题，本发明确定了福沙匹坦氮氧化物杂质的物质结构，分析了其产生的途径。并将其用作药物标准品和对照品，为有效降低杂质含量，获得高纯度的福沙匹坦药物组合物提供了支持。
具体地，本发明提供了一种福沙匹坦氮氧化物，具有如下式V所示的结构：
另一方面，本发明提供一种制备福沙匹坦氮氧化物的方法，其特征在于：福沙匹坦和氧化剂在溶剂中，在一定反应温度下反应得到。
进一步，所述溶剂选自质子性溶剂、非质子性溶剂或其任意组合，
进一步，所述质子性溶剂选自水或醇类，其中所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇之一或其任意组合，优选甲醇；
进一步，所述非质子性溶剂极性溶剂选自乙腈、DMF、DMSO、丙酮之一或其任意组合。
进一步，所述氧化剂选自过氧化氢(H2O2)、过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，优选间氯过氧苯基酸(MCPBA)。
进一步，所述反应温度为-20～100℃，优选10～40℃。
进一步，产品可以从反应溶剂中析出，过滤即可得到高纯度产品。
另一方面，本发明还提供了福沙匹坦氮氧化物用作标准品或对照品的应用。
具体地，本发明提供一种福沙匹坦药物组合物，该药物组合物包含福沙匹坦和所述氮氧化物。
优选地，上述药物组合物中福沙匹坦的含量不低于99.0％，所述氮氧化物相对于福沙匹坦的含量不高于0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％。
有益效果 本发明通过化学合成法获取了福沙匹坦氮氧化物，并进行了结构确证，并将其作为福沙匹坦双葡甲胺有关物质检查时的对照品。通过有效的控制该氮氧化物杂质相对含量，从而提高了福沙匹坦双葡甲胺的质量标准，对人民群众安全用药具有重要意义。
附图说明
图1福沙匹坦氮氧化物的1H-NMR；
图2福沙匹坦氮氧化物的质谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。
本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20～25℃。
实施例1：福沙匹坦双葡甲胺粗品的制备
向反应瓶中加入2.8gN-甲基-D葡糖胺、0.5g10％钯碳、50ml甲醇和5.0g中间体II，氢气置换4次，1～4atm下常温搅拌反应3小时。反应结束后，过滤去除钯碳，10～20℃下，向滤液中加入150ml异丙醇，析出大量固体，过滤，滤饼20～30℃真空干燥5～6小时得白色固体5.1g，收率80.7％。
实施例2：福沙匹坦双葡甲胺的制备
向反应瓶中加入5.0g福沙匹坦双葡甲胺粗品、40ml甲醇，常温搅拌溶解。10～20℃下，将滤液加入250ml丙酮中，过滤，滤饼20～30℃真空干燥8～10小时得白色固体4.4g，收率88.0％。
实施例3：福沙匹坦氮氧化物(V)
向反应瓶中加入10.0g福沙匹坦双葡甲胺，100ml甲醇，3.0g过氧苯甲酸，20～30℃反应2h，析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥5～6小时得白色固体6.6g。或者，向反应瓶中加入10.0g福沙匹坦双葡甲胺，100ml甲醇，4.0g间氯过氧苯甲酸，20～30℃反应2h，析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥5～6小时得白色固体9.8g。
或者，向反应瓶中加入10.0g福沙匹坦双葡甲胺，100ml乙醇，4.0g间氯过氧苯甲酸，20～30℃反应2h，析出大量固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥5～6小时得白色固体9.5g。MS(ESI，m/z)：631.1([M+H]+)；
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ(ppm):7.868(s,1H),7.632(s,2H),7.145(t,2H),4.949(s,2H),4.756(s,1H),4.647(s,1H),4.267(s,1H),3.764～3.916(m,4H),3.565～3.643(m,3H),3.399～3.451(t,3H),3.068(d,1H),2.894(t,1H),1.478(d,3H)。
实施例4：福沙匹坦药物组合物
福沙匹坦药物组合物，包含福沙匹坦和氮氧化物，其中福沙匹坦的含量不低于99.0％，所述氮氧化物相对于福沙匹坦的含量不高于0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％。
对上述药物组合物的研究表明，其氮氧化物杂质的含量对该药物组合物的治疗活性有重要影响。

Claims (7)

1.一种福沙匹坦氮氧化物，具有式(V)所示的结构：
2.一种制备权利要求1所述的福沙匹坦氮氧化物的方法，其特征在于，将福沙匹坦和氧化剂在溶剂中反应得到。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自质子性溶剂、非质子性溶剂或其任意组合，优选的，所述质子性溶剂选自水或醇类，进一步优选的，所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇之一或其任意组合，进一步优选甲醇；优选的，所述非质子性溶剂极性溶剂选自乙腈、DMF、DMSO、丙酮之一或其任意组合。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸，优选间氯过氧苯基酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反应在-20～100℃，优选10～40℃温度进行。
6.权利要求1所述的福沙匹坦氮氧化物用作标准品或对照品的应用。
7.一种高纯度的福沙匹坦药物组合物，包含福沙匹坦和权利要求1所述的氮氧化物，其中福沙匹坦的含量不低于99.0％，所述氮氧化物相对于福沙匹坦的含量不高于0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％。
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甄汉深，等: "《药物分析学》", 31 August 2017, 中国中医药出版社 *

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