JP5871948B2 - ７−｛（３ｓ、４ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の結晶 - Google Patents

７−｛（３ｓ、４ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の結晶 Download PDF

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Description

本発明は、式（１）で表される７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（以下、化合物（１）ともいう）の塩の結晶、およびそれらの製造方法に関する。
通常、医薬品には、疾患に対する治療効果の他に、安全性や品質などが求められる。そのため、医薬品の有効成分となる化合物には、種々の条件下（光、温度、湿度などが化合物に影響を与える）における保存安定性が優れていることなどが求められる。また、医薬品が経口投与用製剤や注射剤などの剤形である場合には、含まれる有効成分の水への溶解性も高いことが好ましい。
化合物（１）は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけではなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくいグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、ＶＲＥといった耐性菌に対し、強い抗菌活性を示すことが知られている（例えば特許文献１）。
国際公開第２００５／０２６１４７号パンフレット
特許文献１には、化合物（１）の物理化学的特徴としては淡褐色の遊離型の結晶であることが示されているだけである。また、特許文献１には、化合物（１）の水への溶解性、安定性、結晶の特徴などについての情報も一切開示されていない。
本発明は、化合物（１）の水への溶解性および保存安定性を改善できる技術を提供することを目的とする。
本発明者らは、抗菌剤として有用である化合物（１）の製造方法について研究・開発を進めたところ、特許文献１に記載の方法で得られた遊離型の化合物（１）の結晶（以下、単にフリー体結晶とも称す）は、水への溶解度が低く、光に対する保存安定性が悪いことを明らかとした。そのため、特許文献１の方法によっては水への溶解性に優れ、かつ、保存安定性に優れた結晶を得ることが困難であると考えられた。
本発明者らは、上述の課題を解決するため、化合物（１）およびその製造方法について鋭意検討した。その結果、溶解性に優れ、かつ、保存安定性に優れた化合物（１）の塩酸塩結晶およびメタンスルホン酸塩結晶を見出した。さらに、本発明者は、化合物（１）の塩酸塩結晶および化合物（１）のメタンスルホン酸塩結晶を工業的スケールで均質に製造する方法をも見出した。
具体的に説明すると、本発明者らは、特許文献１の方法により得られた化合物（１）のフリー体について塩酸塩化を試み、粗塩酸塩を得た。次いで、得られた粗塩酸塩について晶析処理（再結晶）を行い、塩酸塩の結晶を得た。
得られた塩酸塩の結晶の物性を評価したところ、今まで知られていなかった３種類の塩酸塩結晶（結晶Ａ、結晶Ｂおよび結晶Ｃとする）および複数の擬似結晶形が存在することが判明した。
得られた結晶の中で結晶Ａおよび結晶Ｂは、結晶Ｃおよび複数の擬似結晶形に比べ温度および湿度の影響による純度低下（分解）が抑制されており、温度や湿度に対する保存安定性が非常に高いことが確認された。
光に対する保存安定性についても、結晶Ａは、フリー体結晶に比べ安定であった。
結晶Ａおよび結晶Ｂについて詳しく検討を行ったところ、結晶Ａは化合物（１）の塩酸塩無水物であり、結晶Ｂは化合物（１）の塩酸塩水和物であることが判明した。
また、本発明者らは、塩酸塩結晶の製造法についても検討を行った。その結果、精製された結晶を得るための晶析処理において使用される溶媒（晶析溶媒）、特に晶析溶媒中の含水量を調整することで、結晶Ａおよび結晶Ｂの結晶をそれぞれ選択的に効率良く製造することができた。
また、特許文献１の方法により得られた化合物（１）のフリー体についてメタンスルホン酸による塩化を試み、粗メタンスルホン酸塩を得た。次いで、得られた粗メタンスルホン酸塩について晶析処理（再結晶）を行い、メタンスルホン酸塩の結晶を得た。
得られたメタンスルホン酸塩の結晶は、結晶Ａおよび結晶Ｂと同様に、結晶Ｃに比べ温度および湿度の影響による純度低下（分解）が抑制されており、温度や湿度に対する保存安定性が非常に高いことが確認された。また、光に対する保存安定性についてもメタンスルホン酸塩の結晶は、フリー体結晶に比べ安定であった。
また、これらの結晶Ａ、結晶Ｂ、メタンスルホン酸塩結晶は、フリー体結晶に比べ、水への溶解性にも優れていた。
すなわち本発明の要旨は以下のとおりである。
[１] 粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、１０．８度、１２．９度、および２４．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の結晶。
[２] 粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度および２６．４度（それぞれ±０．２度）にピークを有する［１］に記載の結晶。
[３] 図１に示される粉末Ｘ線回折パターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する［１］又は[２]に記載の結晶。
[４] 示差熱分析（ＤＴＡ）において発熱ピークが２１０℃付近だけに現れ、熱重量測定法（ＴＧ）において１００℃までに重量減少を示さない［１］から［３］のいずれか１つに記載の結晶。
[５] 粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶。
[６] 粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．８度、９．４度、１７．７度、２２．８度、２５．８度および２７．０度（それぞれ±０．２度）にピークを有する［５］に記載の結晶。
[７] 図２に示される粉末Ｘ線回折パターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する［５］又は[６]に記載の結晶。
[８] 示差熱分析（ＤＴＡ）において、室温から１００℃の間に吸熱ピーク、１４０℃付近に発熱ピークを示し、熱重量測定（ＴＧ）において１００℃までに約７％の重量減少を示す［５］から［７］のいずれか１つに記載の結晶。
[９] カールフィシャー水分測定において約７％の水分値を示す［５］から［８］のいずれか１つに記載の結晶。
[１０] 粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．９度、１４．１度、および２８．０度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩の結晶。
[１１] 粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．９度、１４．１度、１６．６度、１９．８度、２２．３度および２８．０度（それぞれ±０．２度）にピークを有する［１０］に記載の結晶。
[１２] 図３に示される粉末Ｘ線回折パターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する[１０]又は[１１]に記載の結晶。
[１３] 示差熱分析（ＤＴＡ）において２１３℃付近における吸熱ピークを示すとともに発熱ピークが２２０℃付近にのみ現れ、熱重量測定（ＴＧ）において１００℃までに重量減少を示さない［１０］から［１２］のいずれか１つに記載の結晶。
[１４] [１]〜[１３]のいずれか一つに記載の結晶を含有する医薬。
[１５] [１]〜[１３]のいずれか一つに記載の結晶を含有する、または当該結晶が原薬として配合される抗菌剤。
[１６] 経口投与用製剤である[１５]に記載の抗菌剤。
[１７] 注射剤である[１５]に記載の抗菌剤。
[１８] [１]〜[４]のいずれか一つに記載の結晶を製造する方法であって、
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の２−プロパノール溶液に塩酸を加えて粗塩酸塩を得、
得られた粗塩酸塩を水分活性０．５未満の含水エタノールまたは含水２−プロパノールで晶析することを含む前記結晶を製造する方法。
[１９] ７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の２−プロパノール溶液に塩酸を加えて粗塩酸塩を得、得られた粗塩酸塩を水分活性０．５未満の含水エタノールまたは含水２−プロパノールで晶析させることにより得られる結晶。
[２０] [５]〜[９]のいずれか一つに記載の結晶を製造する方法であって、
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の２−プロパノール溶液に塩酸を加えて粗塩酸塩を得、
得られた粗塩酸塩を水分活性０．５以上の含水エタノールまたは含水２−プロパノールで晶析することを含む前記結晶を製造する方法。
[２１] ７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の２−プロパノール溶液に塩酸を加えて粗塩酸塩を得、得られた粗塩酸塩を水分活性０．５以上の含水エタノールまたは含水２−プロパノールで晶析することにより得られる結晶。
[２２] [１０]〜[１３]のいずれか一つに記載の結晶を製造する方法であって、
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のアセトン溶液にメタンスルホン酸を加えて粗メタンスルホン酸塩を得、
得られた粗メタンスルホン酸塩を含水アセトンで晶析することを含む前記結晶を製造する方法。
[２３] ７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のアセトン溶液にメタンスルホン酸を加えて粗メタンスルホン酸塩を得、得られた粗メタンスルホン酸塩を含水アセトンで晶析することにより得られる結晶。
本発明によれば、化合物（１）の水への溶解性および保存安定性を改善できる技術を提供することができる。
図１は、化合物（１）の塩酸塩（結晶Ａ）の粉末Ｘ線回折図形である。 図２は、化合物（１）の塩酸塩水和物（結晶Ｂ）の粉末Ｘ線回折図形である。 図３は、化合物（１）のメタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折図形である。 図４は、化合物（１）の塩酸塩（結晶Ａ）の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）図形である。 図５は、化合物（１）の塩酸塩水和物（結晶Ｂ）の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）図形である。 図６は、化合物（１）のメタンスルホン酸塩の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）図形である。
本実施形態における化合物（１）の塩酸塩の結晶（結晶Ａ）は、例えば以下の方法により製造することができる。
具体的には、化合物（１）のフリー体を２−プロパノールを溶媒として溶解し、得られた化合物（１）の２−プロパノール溶液に塩酸を加えて塩酸塩化を行い、粗塩酸塩を生成する。化合物（１）の粗塩酸塩は、例えばろ過により溶媒と分離することができる。
次に、得られた粗塩酸塩を水分活性０．５未満の含水エタノールまたは含水２−プロパノールを晶析溶媒として晶析処理（再結晶）を行なうことにより、結晶Aを選択的に得ることができる。晶析溶媒は、好ましくは水分活性０．３以上０．５未満の含水エタノールまたは含水２−プロパノールであり、更に好ましくは水分活性０．３以上０．５未満の含水エタノールである。より好ましくは、水分活性０．３以上０．４３以下の含水エタノールである。
本明細書において、含水エタノールとは、水とエタノールとの混合溶媒をいう。また、本明細書において、含水２−プロパノールとは、水と２−プロパノールとの混合溶媒をいう。
また、本明細書において、水分活性（ａｗ）とは、密閉容器内の水蒸気圧（Ｐ）とその温度における純水の蒸気圧（ＰＯ）の比で定義され、以下の式（i）によって求められる。

ａｗ ＝ Ｐ／ＰＯ・・・(i)

気相内、すなわち空気中では、水分活性は、相対湿度（％）を１００で割った数値に相当する。例えば、７５％の相対湿度は０．７５の水分活性に相当する。有機溶媒と水との混合液中の水分活性は、水の濃度および溶媒と水との混和性に左右され、一般には非線形であることが周知である。有機溶媒と水との混合液の水分活性の値は、公知の化学的および物理的参照データベースから得ることができる。
また、化合物（１）のフリー体は、例えば特許文献１に記載の方法により製造することができる。
粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、結晶Ａは、１０．８度、１２．９度、および２４．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、具体的には、４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度および２６．４度（それぞれ±０．２度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。より具体的には、結晶Ａは、例えば、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンと同一の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
また、結晶Ａは、示差熱分析（ＤＴＡ）において分解による発熱ピークが２１０℃付近だけに現れ、熱重量測定（ＴＧ）において１００℃までに重量減少を示さない。
ここで粉末Ｘ線回折は、例えば、理学電機製ＲＩＮＴ２２００を使用して行なうことができる。銅放射線を放射線として用い、測定条件は、管電流３６ｍＡ、管電圧４０ｋＶ、発散スリット１度、散乱スリット１度、受光スリット０．１５ｍｍ、走査範囲１〜４０度（２θ）、走査速度毎分２度（２θ）とすることができる。
また、示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量測定（ＴＧ）は、例えば、セイコーインスツル製ＴＧ／ＤＴＡ６２００を使用して行なうことができる。測定は、例えば、乾燥窒素雰囲気下３０°Ｃから２５０°Ｃまで、毎分５°Ｃで昇温する測定条件で行なうことができる。また、示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量測定（ＴＧ）を、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）ともいう。
本実施形態における化合物（１）の塩酸塩水和物の結晶（結晶Ｂ）は、例えば、以下の方法により製造することができる。
具体的には化合物（１）のフリー体を２−プロパノールを溶媒として溶解し、得られた化合物（１）の２−プロパノール溶液に塩酸を加えて塩酸塩化を行い粗塩酸塩を生成する。化合物（１）の粗塩酸塩は、例えばろ過により溶媒と分離することができる。
次に、得られた化合物（１）の粗塩酸塩を水分活性０．５以上の含水エタノールまたは含水２−プロパノールを晶析溶媒として晶析処理を行なうことにより、結晶Ｂを選択的に得ることができる。晶析溶媒は、好ましくは水分活性０．５以上０．８以下の含水エタノールまたは含水２−プロパノールであり、更に好ましくは水分活性０．５以上０．８以下である含水２−プロパノールである。より好ましくは、水分活性０．５２以上０．７７以下の含水２−プロパノールである。
粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、結晶Ｂは、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、具体的には、４．８度、９．４度、１７．７度、２２．８度、２５．８度および２７．０度（それぞれ±０．２度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。より具体的には、結晶Ｂは、例えば、図２に示す粉末Ｘ線回折パターンと同一の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
結晶Ｂは、示差熱分析（ＤＴＡ）において、室温から１００℃に上昇するまでの間に脱水に伴う吸熱ピーク、および１４０℃付近に発熱ピークを示し、熱重量測定（ＴＧ）において１００℃までに約７％の重量減少を示す。また、結晶Ｂは、カールフィッシャー水分測定において約７％の水分値を示す。
カールフィッシャー水分測定は、例えば、京都電子工業製ＭＫＳ−５１０Ｎを使用して行なうことができる。測定は、滴定法に基づき行なうことができる。
結晶Ｂは、３０℃以上の温度、および１００ｈPａ以下の減圧度で乾燥することにより、化合物（１）の塩酸塩無水物の結晶である結晶Ａに転位させることもできる。
本実施形態における化合物（１）のメタンスルホン酸塩結晶は、例えば、以下の方法により製造することができる。
具体的には、化合物（１）のフリー体をアセトンを溶媒として溶解し、得られた化合物（１）のアセトン溶液にメタンスルホン酸を加えてメタンスルホン酸塩化を行い粗メタンスルホン酸塩を生成する。粗メタンスルホン酸塩は、例えばろ過により溶媒と分離することができる。
次に、得られた化合物（１）の粗メタンスルホン酸塩を含水アセトンを晶析溶媒として晶析処理を行なうことにより、化合物（１）のメタンスルホン酸塩結晶を選択的に得ることができる。なお、本明細書において、含水アセトンとは、水とアセトンの混合溶媒をいう。アセトンと水の容量比は４：１〜６：１が好ましく、より好ましくは５：１である。
粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、化合物（１）のメタンスルホン酸塩結晶は、９．９度、１４．１度、および２８．０度（それぞれ±０．２度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、具体的には、９．９度、１４．１度、１６．６度、１９．８度、２２．３度および２８．０度（それぞれ±０．２度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。より具体的には、化合物（１）のメタンスルホン酸塩は、例えば、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンと同一の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
また、化合物（１）のメタンスルホン酸塩結晶は、示差熱分析（ＤＴＡ）において２１３℃付近に融解による吸熱ピークを示すとともに分解による発熱ピークが２２０℃付近にのみ現れ、熱重量測定法（ＴＧ）において１００℃までに重量減少を示さない。
１つの態様として、結晶A、結晶B、または化合物（１）のメタンスルホン酸塩結晶を含む医薬を構成することができる。本実施形態の医薬は、例えば結晶A、結晶B、または化合物（１）のメタンスルホン酸塩結晶を有効成分として含むとともに、薬学上許容される担体、溶剤、または希釈剤などの他の成分を含んで構成される医薬組成物の形態とすることができる。
本実施形態の結晶は、グラム陽性菌、特にＭＲＳＡ，ＰＲＳＰ，ＶＲＥといった耐性菌に対し、強い抗菌活性を示しかつ安全性に優れている。１つの態様として、本実施形態の化合物（１）の結晶を有効成分として含む、または当該結晶が原薬として配合される抗菌剤を構成することができる。具体的には、当該抗菌剤は、例えば結晶A、結晶B、または化合物（１）のメタンスルホン酸塩結晶を有効成分として含むとともに、薬学上許容される担体、溶剤、または希釈剤などの他の成分を含む。また、当該抗菌剤は、例えば、例えば結晶A、結晶B、または化合物（１）のメタンスルホン酸塩結晶が原薬として、薬学上許容される担体、溶剤、または希釈剤などの他の成分と配合される。
当該抗菌剤は、その形態は特に限定されず、例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、水剤などの経口投与用製剤、注射剤、軟膏、点眼剤、座薬等が挙げられるが、経口投与用製剤又は注射剤の形態であることが好ましい。経口投与用製剤又は注射剤の形態とする場合、特に限定されないが、化合物（１）の結晶が０．００１〜９８％の割合で配合され、経口投与用製剤とする場合は好ましくは５０〜９０％であり、注射剤の形態とする場合は好ましくは０．０１〜１％の割合で配合される。
本実施形態に係る結晶は、いずれも光の影響に対する分解が化合物（１）のフリー体結晶と比較して抑制されており、優れた保存安定性を示す。また、本実施形態に係る結晶は、いずれも化合物（１）のフリー体結晶と比較して高い水への溶解性を示す。したがって、本実施形態によれば、医薬品原薬として有用である化合物（１）の塩の結晶を提供することができる。
また、本実施形態において例示した結晶Ａの製法および結晶Ｂの製法によれば、結晶Ａと結晶Ｂとを、選択的に効率よく製造することができる。したがって、当該製法によれば、医薬品原薬としての有用である化合物（１）の塩の結晶の提供にさらに寄与できる。
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例によって本発明は限定されない。
融点は、柳本微量融点測定装置MP-500D型を用いて測定した。IRスペクトルは、サーモフィッシャーサイエンティフィックNicolet6700型赤外分光光度計を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、日本電子JNM-EX400型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用して測定した。ＭＳスペクトルは、日本電子JMS-T100LP型及びJMS-SX102A型質量分析計を用いて測定した。元素分析は、ヤナコ分析CHN CORDER MT-6元素分析装置を用いて行った。比旋光度は、日本分光 DIP-370型を用いて測定した。
粉末Ｘ線回折は、理学電機製ＲＩＮＴ２２００を使用して行なった。銅放射線を放射線として用い、測定条件は、管電流３６ｍＡ、管電圧４０ｋＶ、発散スリット１度、散乱スリット１度、受光スリット０．１５ｍｍ、走査範囲１〜４０度（２θ）、走査速度毎分２度（２θ）とした。
また、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は、セイコーインスツル製ＴＧ／ＤＴＡ６２００を使用して行なった。測定は、乾燥窒素雰囲気下において３０°Ｃから２５０°Ｃまで、毎分５°Ｃで昇温する測定条件で行なった。
カールフィッシャー水分測定は、京都電子工業製ＭＫＳ−５１０Ｎを使用し、滴定法に基づき行なった。
（参考例１）
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
窒素雰囲気下、（３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン １１．７ Ｌ（８４．２ｍｏｌ） およびジメチルスルホキシド ３０．０Ｌの混液（反応液とも称す）を、２３．０〜２６．３°Ｃで１５分撹拌した。２３．０〜２６．３°Ｃでビス（アセタト−Ｏ）［６、７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３,Ｏ４］ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を反応液に加え、２３．７〜２６．３°Ｃで２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに反応液に常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１２．０Ｌの溶液を反応液に加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。
酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２−プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）及び常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２〜３０．０°Ｃで３０分撹拌した。外温５５．０°Ｃで加熱し、溶解後（４７．１°Ｃで溶解確認）、冷却し晶析させた。３９．９〜４１．０°Ｃで３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０°Ｃまでは設定温度７．０°Ｃ、それ以下は−１０．０°Ｃ）、２．２〜１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、２−プロパノール６０Ｌで洗浄し、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。
（参考例２）
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩水和物（結晶Ｃ）
参考例１で得られた７−｛（３S、４S）−３−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩０．０２ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を７０℃の熱水を０．３ｍＬ加え溶解した後、室温まで成り行きで冷却し、その後５℃に一晩放置した。析出した結晶をろ過した後、減圧乾燥し、白色粉末の７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩水和物（結晶Ｃ）を得た。
（参考例３）
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 （３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン１４２ｇ（６１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ２７４ｍＬ（１９６０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２．４０Ｌの混液（反応液とも称す）を、内温３０〜３５°Ｃで０．５時間撹拌した。内温３３．８〜３４．１°Ｃでビス（アセタト−Ｏ）［６、７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３,Ｏ４］ボロン２４０ｇ（５５９ｍｍｏｌ）を反応液に加え、内温３５°Ｃ付近の温度で４時間撹拌した。反応液にメタンスルホン酸２４０ｇと氷水２．４０L混液を加え、内温３５℃付近の温度で１時間撹拌した。酢酸エチル４．３２Ｌを反応液に加え、１０分間撹拌した後、水層を分取した。有機層にメタンスルホン酸１２０ｇと氷水１．２０L混液を加え、１０分間撹拌した後、水層を分取した。
水層を合一し、冷却した後、内温１５℃以下の温度で２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ７．３の混合液とした。得られた混合液に酢酸エチル/アセトン(５：１)混合溶媒５．７６Ｌを加え、１０分間撹拌した後、有機層を分取した。水層に酢酸エチル/アセトン(５：１) 混合溶媒４．８０Ｌを加え、１０分間撹拌した後、有機層を分取した。有機層を合一し、氷水２．４０Ｌで洗浄した後、減圧濃縮し、黄色粉末の７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸粗結晶を１７７ｇ得た。
（参考例４）
ビス（アセタト−Ｏ）−〔６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４〕ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸 １７．９ Ｌ（１９０ｍｏｌ）にホウ酸（触媒作成用） ８６．４ g（１．４０ｍｏｌ）を加え、７０．０〜７７．７℃で３０分間加熱撹拌した。その後、当該混合液を内温２４．７℃まで冷却した（温水設定温度２３．０℃）。続いて、当該混合液にホウ酸を４回に分けて加えた。具体的には、ホウ酸（1回目）８４２ｇ（１３．６ｍｏｌ）を混合液に加え、２４．７〜２７．４℃で３０分撹拌した。ホウ酸（２回目）８４２ｇ（１３．６ｍｏｌ）を混合液に加え、２４．３〜２６．３℃で３０分撹拌した。ホウ酸（３回目）８４２ｇ（１３．６ｍｏｌ）を混合液に加え、２４．３〜２６．８℃で３０分撹拌した。ホウ酸（４回目）８４２ｇ（１３．６ｍｏｌ）を混合液に加え、２５．１〜２８．３℃で３０分撹拌した。混合液を５０．０〜５４．９℃で３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。
そのホウ酸トリアセテート調整液に、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル４．６０ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加えて反応準備液とし、５３．７〜５６．９℃で３時間撹拌した。反応準備液を３０．０℃まで冷却し、室温で一夜放置した。反応準備液を５５．０℃まで加熱し析出物を溶解させ、アセトン１３．８Ｌを加え、反応液（１）とした。
これとは別に、窒素雰囲気下、常水１６１Ｌ及びアンモニア水（２８％）２８．２Ｌ（４６４ｍｏｌ）を混合し、当該混合液を１．６℃まで冷却した。当該混合液に、前述の反応液（１）を添加して、アセトン９．２０Ｌで洗い込んで粗結晶取得用溶液とした。粗結晶取得用溶液を１５．０℃まで冷却後、６．２〜１５．０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、常水４６．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を９．０７ｋｇ得た。設定温度６５．０℃で約１６時間減圧乾燥し，粗結晶を ５．８９ｋｇ得た。
窒素雰囲気下、アセトン２９．５Ｌ及び粗結晶を混合し、得られた混合液を加熱溶解した(溶解温度５２．６℃)。加熱時、混合液にジイソプロピルエーテル５８．９Ｌを晶析するまで滴下した（滴下量１０．０Ｌ；５２．８→４８．７℃；晶析温度４９．０℃）。晶析確認後、４９．０〜５０．１℃で混合液を１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを混合液に滴下し（５０．１→４６．４℃）、４６．７〜５１．７℃で１５分混合液を撹拌した。混合液を１５℃まで冷却後、８．１〜１５．０℃で３０分撹拌した。析出した結晶をろ取、アセトン ５．８９Ｌ及びジイソプロピルエーテル１１．８Ｌで洗浄し、湿潤結晶を６．１９ｋｇ得た。温水設定温度６５．０℃で約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト−Ｏ）−〔６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４〕ボロンを５．４２ｋｇ得た(収率９０．４％)。
融点：１８３〜１８５℃(dec)．
元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
計算値：Ｃ、４７．５８；Ｈ、３．５２；Ｎ、３．２６．
実測値：Ｃ、４７．９１；Ｈ、３．４４；Ｎ、３．０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ、ｓ）、４．２２（３Ｈ、 ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．０、４．４Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２４．９、４．４Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）．
ＥＳＩ ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ） ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０８０、１７０３.
（参考例５）
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド２５．０Ｌ、トリエチルアミン９．７２Ｌ（６９．９ｍｏｌ）、及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン２．９６ｋｇ（１２．８ｍｏｌ）を混合して反応液とし、２３．３〜２７．５℃で１５分撹拌した。２６．４〜２８．１℃でビス（アセタト−Ｏ）−〔６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４〕ボロン５．００ｋｇ（１１．７ｍｏｌ）を反応液に加え、２３．７〜２８．３℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１００Ｌを加え、さらに常水１００Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム８００ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１０．０Ｌの溶液を反応液に加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１００Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。
酢酸エチル層を合わせて、常水１００Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２−プロパノール５０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。塩酸４．３７Ｌ（５２．４ｍｏｌ）及び常水２１．８Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２３．６〜２６．４°Ｃで３０分撹拌した。外温５５．０°Ｃで加熱し、溶解後（４８．３°Ｃで溶解確認）、冷却し晶析させた。３９．８〜４１．４°Ｃで３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０°Ｃまでは設定温度７．０°Ｃ、それ以下は−１０．０°Ｃ）、４．４〜１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、２−プロパノール５０Ｌで洗浄し、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を７．０７ｋｇ得た。
（実施例１）
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（結晶Ａ）
参考例１で得られた７−｛（３S、４S）−３−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の粗塩酸塩９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混合溶媒に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通しろ過し、エタノール２４．０Ｌ及び精製水１．２０Ｌの混合溶媒で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２〜７２．６°Ｃで溶解液に添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０°Ｃ）、晶析確認後（晶析温度６１．５°Ｃ）、５９．４〜６１．５°Ｃで３０分撹拌した。段階的に冷却させ（５０．０°Ｃまで温水設定温度４０．０°Ｃ、４０．０°Ｃまで温水設定温度３０．０°Ｃ、３０．０°Ｃまで温水設定温度２０．０°Ｃ、２０．０°Ｃまで設定温度７．０°Ｃ、１５．０°Ｃまで設定温度−１０．０°Ｃ、これ以降溜置き）、４．８〜１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。
この際、析出した結晶はろ過速度に優れており、工業スケールにおいても容易にろ過できた。得られた結晶を設定温度５０．０°Ｃで約１３時間減圧乾燥し、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（結晶Ａ）として４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。
粉末Ｘ線回折の結果を図１に示す。図１から理解できるように４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度および２６．４度にピークが見られ、１０．８度、１２．９度、および２４．７度に特徴的なピークが確認できる。
また、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の結果を図４に示す。図４から理解されるように示差熱分析（ＤＴＡ）において２１０℃に分解による発熱ピークが見られるのみでそれ以外には吸熱ピーク又は発熱ピークが見られず、熱重量測定（ＴＧ）においては１５０℃まで、少なくとも１００℃までに重量減少を示さない。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４?ＨＣｌとして
計算値：Ｃ、５３．００；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．８３．
実測値：Ｃ、５３．０４；Ｈ、５．１８；Ｎ、８．８３．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７−０．８１（２
Ｈ、ｍ）、０．９５−１．０６（２Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．２１−３．２４（１Ｈ、ｍ）、３．３５−３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、
３．６５−３．７８（３Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ４１．８、１３．１ Ｈｚ）、４．６４−４．９７（３Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ３２．７、１５．６ Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ５３．７ Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、９．４４（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、１５．１１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．
ＥＳＩ ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ） ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２）
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩水和物（結晶Ｂ）
参考例１で得られた７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩３０．０ ｇ（６３．０ ｍｍｏｌ）を２−プロパノール６００ ｍＬ及び常水９０．０ ｍＬの混合溶媒に添加し、加熱溶解（内温７２℃）した。溶解液を冷却し、晶析を確認（内温４９℃）後、晶析温度付近で５分間撹拌した（内温４８〜４９℃）。晶析温度から内温が１０℃程度上昇するまで溶解液を加熱し、その温度で３０分間撹拌した（内温４８〜６０℃）。溶解液を徐々に冷却（毎分約１℃冷却）し、１０℃以下で１時間撹拌した（内温２〜１０℃）。析出した結晶をろ過し、２−プロパノール１４３ｍＬ及び常水７．５ｍＬの混合溶媒で洗浄すると白色粉末の７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩水和物（結晶Ｂ）を３４．５ｇ得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図２に示す。図２から理解できるように４．８度、９．４度、１７．７度、２２．８度、２５．８度および２７．０度にピークが見られ、９．４度および１７．７度に特徴的なピークが確認できる。
また、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の結果を図５に示す。図５から理解されるように示差熱分析（ＤＴＡ）では、室温から１００℃に上昇するまでの間において脱水に伴う吸熱ピーク（図５では７５．９℃）が見られ、１４２．３℃と２１０℃に発熱ピークが見られた。熱重量測定（ＴＧ）においては１００℃までに７．０１％の重量減少が確認できた。
また、カールフィッシャー水分測定の測定値は７％であった。
なお、カールフィッシャー水分測定の測定値に基づき算出される化合物と水のモル比は１：２であった。また、熱重量測定（ＴＧ）における加熱による室温から１００度付近までの質量減少がカールフィッシャー水分測定の水分値と一致し、示差熱分析（ＤＴＡ）において室温から１００度付近までの間に吸熱ピークが明確に確認できた。すなわち、室温から１００℃付近までの加熱により結晶格子に組み込まれた結晶水の離脱が起こっていると考えられ、結晶Ｂは水和物と同定された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７−０．８１（２Ｈ、ｍ）、０．９８−１．００（２Ｈ、ｍ）、２．７９−２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、１２．２ Ｈｚ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）、３．６５−３．８１（３Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １３．２、４２．１ Ｈｚ）、４．８１−４．９７（２Ｈ、ｍ）、５．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １５．７、３２．８ Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ５３．８ Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ２．４、１３．２ Ｈｚ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．５６（２Ｈ、ｂｒｓ）、１５．０７（１Ｈ、ｂｒｓ）．
（実施例３〜７）
表１に示す溶媒比率、溶媒量の条件以外は、実施例２と同様に実施し、化合物（１）の塩酸塩を得た。表１には、水分活性値と得られた結晶の分類を示した。
（実施例８）
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩水和物（結晶Ｂ）
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩(結晶Ａ)１ｇをシャーレに広げ、硫酸カリウムの飽和塩溶液を入れたデシケーターに入れた。当該結晶Ａを２５℃で１週間保存し、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩水和物（結晶Ｂ）を得た。
（実施例９）
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩
参考例３に従い合成した７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１７８ｇにアセトン ３．３６Ｌを加え、加温して溶解した。内温４０℃付近の温度でメタンスルホン酸５９．１ｇのアセトン溶液０．４８Lを滴下した（得られた溶液を以下、混合液という）。混合液を内温４０℃付近の温度で０．５時間撹拌した。混合液を冷却し、内温１０℃以下の温度で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン１．４４Lで洗浄した後、５０℃で２時間減圧乾燥して粗精製の７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩を１９８ｇ得た。
この粗精製品１９８ｇにアセトンと水(５：１)の混合溶媒１．９８Lを加え、加温して溶解させた。溶解液をフィルターを通しろ過し、容器をアセトン２．９６Lで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、室温で撹拌した。結晶晶析後、１５分間撹拌し、その後加温して内温３５〜４１℃で０．５時間撹拌した。冷却し、内温１０℃以下の温度で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン０．９９Lで洗浄した後、湿潤結晶(１３６ｇ)を４０℃で１９時間、続いて５０℃で約４時間減圧乾燥し、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩の結晶を１３３ｇ得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図３に示す。図３から理解できるように９．９度、１４．１度、１６．６度、１９．８度、２２．３度および２８．０度にピークが見られ、９．９度、１４．１度、および２８．０度に特徴的なピークが確認できる。
また、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の結果を図６に示す。図６から理解されるように示差熱分析（ＤＴＡ）では２１３．１℃に融解による吸熱ピーク、および２２０．２℃に分解による発熱ピークが見られるのみでそれ以外には吸熱ピーク又は発熱ピークが見られなかった。熱重量測定（ＴＧ）においては、２００℃まで、少なくとも１００℃までは重量減少を示さなかった。
融点(熱板法)：２０７〜２１０℃(分解)
[α]Ｄ ２８ −１７６(ｃ １．０、Ｈ２Ｏ)
ＩＲ（ＫＢｒ法）；１７２７，１６２６,１４６６,１２２７,１０５９ ｃｍ−１
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４?ＣＨ４Ｏ３Ｓとして
計算値：Ｃ、４９．３４；Ｈ、５．２７；Ｎ、７．８５．
実測値：Ｃ、４９．４９；Ｈ、５．１５；Ｎ、７．６２．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７８−０．９２（４Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ）、２．７３−２．８７（２Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １２．８、７．０Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １３．０、６．６Ｈｚ）、３．５８（３Ｈ、 ｓ）、３．６５−３．７６（３Ｈ、 ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ ＝ ４２．１、１２．９、２．８ Ｈｚ）、４．６６−４．９７（３Ｈ、 ｍ）、５．０８−５．２２（１Ｈ、ｍ）、５．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ５３．６ Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ）、８．７８−８．９３（３Ｈ、ｍ）、１５．０７（１Ｈ、ｂｒｓ）．
ＥＳＩ ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ） ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１０）
７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（結晶Ａ）
参考例５で得られた７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の粗塩酸塩７．０７ｋｇをエタノール５０Ｌ、精製水９．０Ｌの混合溶媒に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通しろ過し、エタノール２０．０Ｌ及び精製水１．０Ｌの混合溶媒で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）８０．０Ｌを７０．６〜７１．４°Ｃで溶解液に添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０°Ｃ）、晶析確認後（晶析温度６１．４°Ｃ）、６０．０〜６１．４°Ｃで３０分撹拌した。段階的に冷却させ（５０．０°Ｃまで温水設定温度４０．０°Ｃで冷却、４０．０°Ｃまで温水設定温度３０．０°Ｃで冷却、３０．０°Ｃまで温水設定温度２０．０°Ｃで冷却、２０．０°Ｃまで設定温度７．０°Ｃで冷却、１５．０°Ｃまで設定温度−１０．０°Ｃで冷却、これ以降溜置き）、１．２〜１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、エタノール２５．０Ｌで洗浄し、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を４．５２ｋｇ得た。設定温度５０．０°Ｃで約１４時間減圧乾燥し、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（結晶Ａ）として４．０７ｋｇ得た（収率７３．４％）。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４?ＨＣｌとして
計算値：Ｃ、５３．００；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．８３．
実測値：Ｃ、５２．８０；Ｈ、５．３５；Ｎ、８．８２．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７１−０．８６（２Ｈ、ｍ）、０．９０−１．０７（２Ｈ、ｍ）、２．７３−２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．１５−３．２９（１Ｈ、ｍ）、３．３０−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）、
３．６３−３．８３（３Ｈ、 ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ４２．１、１３．２ Ｈｚ）、４．６４−５．００（３Ｈ、ｍ）、５．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ３２．８、１５．７ Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ＝ ５３．８、２．９ Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、９．５５（２Ｈ、ｂｒｓ）、１５．１１（１Ｈ、ｂｒｓ）．
ＥＳＩ ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ） ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（試験例１）
塩酸塩（結晶Ａ）、塩酸塩水和物（結晶Ｂ）、塩酸塩（結晶Ｃ）、メタンスルホン酸塩の保存安定性試験
化合物（１）の塩酸塩（結晶Ａ）、塩酸塩水和物（結晶Ｂ）、塩酸塩（結晶Ｃ）、メタンスルホン酸塩について４０℃７５％相対湿度の条件下に、遮光された容器を用いて密栓および開放で保存した後、各結晶の含量をＨＰＬＣにより測定した。
ＨＰＬＣ条件：ジーエルサイエンス製、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ、内径４．６ｍｍ×長さ１５ｃｍ、粒径５μｍのカラムを使用した。移動相として、移動相Aと移動相Bを混合して用いた。移動相Ａとして、薄めたリン酸（１→１０００）を、移動相Ｂに液体クロマトグラフィー用メタノールを用いた。移動相Ａの割合を０〜１０分で６５％から７０％、１０〜２０分で７０％から６５％、２０〜４０分で６５％から２０％、４０分〜４５分は２０％と濃度勾配制御して、流量毎分１ｍＬで送液した。測定波長は２９４ｎｍを用いた。
表２に塩酸塩（結晶Ａ）、塩酸塩水和物（結晶Ｂ）、塩酸塩（結晶Ｃ）、メタンスルホン酸塩、フリー体結晶の４０℃７５％相対湿度の条件下に保存した時の、経時的な未変化体の残存量を分析した結果を記載した。
表２に示すように、結晶Ｃにおいては、２週間後において、既に未変化体の含量低下が見られ保存安定性が高くないことが明らかであるが、結晶Ａ、結晶Ｂ、メタンスルホン酸塩結晶は、４週間後においても全く変化は見られずフリー体結晶と同様に安定であった。
（試験例２）
塩酸塩結晶（結晶Ａ）、メタンスルホン酸塩結晶、フリー体結晶の光に対する保存安定性試験
表３に結晶Ａ、メタンスルホン酸塩結晶、フリー体結晶のＤ６５蛍光ランプ照射条件下に保存した時の、経時的な未変化体の残存量を分析した結果を記載した。
フリー体結晶は、１１万ｌｘ・ｈｒｓから既に未変化体の大幅な含量低下が見られているが、結晶Ａ、メタンスルホン酸塩結晶には、その総量での変化はほとんど見られない。128万ｌｘ・ｈｒｓにおいても結晶Ａ、メタンスルホン酸塩結晶も含量低下はみられるものの、フリー体結晶の５０％以上の含量低下が観測されるのに比べ大幅な安定性の向上が観察された。
（試験例３）
塩酸塩結晶（結晶Ａ）、塩酸塩水和物結晶（結晶Ｂ）、メタンスルホン酸塩結晶、フリー体結晶の水への溶解度試験
表４に塩酸塩結晶（結晶Ａ）、塩酸塩水和物結晶（結晶Ｂ）、メタンスルホン酸塩結晶、フリー体結晶の水への溶解性を記載した。
フリー体結晶の溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以下であるのに比べ、結晶Ａ、結晶Ｂ、メタンスルホン酸塩結晶は、１０ｍｇ／ｍＬ以上と明らかに水への溶解性が向上している。
本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけではなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効である７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の水への溶解性に優れ、かつ、保存安定性に優れた塩酸塩、塩酸塩水和物およびメタンスルホン酸塩の結晶を提供することができる。また、本発明の方法によれば、これら塩酸塩、塩酸塩水和物およびメタンスルホン酸塩の結晶を、各々別々に安定して供給することができる。これら塩酸塩、塩酸塩水和物およびメタンスルホン酸塩を、医薬品として各々を取捨選択し使用することができる。

Claims (14)

  1. 銅放射線を用いる粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度および２６．４度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の結晶。
  2. 示差熱分析（ＤＴＡ）において発熱ピークが２１０℃付近だけに現れ、熱重量測定（ＴＧ）において１００℃までに重量減少を示さない請求項１に記載の結晶。
  3. 銅放射線を用いる粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．８度、９．４度、１７．７度、２２．８度、２５．８度および２７．０度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶。
  4. 示差熱分析（ＤＴＡ）において、室温から１００℃の間に吸熱ピーク、１４０℃付近に発熱ピークを示し、熱重量測定（ＴＧ）において１００℃までに約７％の重量減少を示す請求項３に記載の結晶。
  5. カールフィシャー水分測定において約７％の水分値を示す請求項３又は４に記載の結晶。
  6. 銅放射線を用いる粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．９度、１４．１度、１６．６度、１９．８度、２２．３度および２８．０度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩の結晶。
  7. 示差熱分析（ＤＴＡ）において２１３℃付近における吸熱ピークを示すとともに発熱ピークが２２０℃付近にのみ現れ、熱重量測定（ＴＧ）において１００℃までに重量減少を示さない請求項６に記載の結晶。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶を含有する医薬。
  9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶を含有する、または当該結晶が原薬として配合される抗菌剤。
  10. 経口投与用製剤である請求項９に記載の抗菌剤。
  11. 注射剤である請求項９に記載の抗菌剤。
  12. 請求項１又は２に記載の結晶を製造する方法であって、
    ７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の２−プロパノール溶液に塩酸を加えて粗塩酸塩を得、
    得られた粗塩酸塩を水分活性０．５未満の含水エタノールまたは含水２−プロパノールで晶析することを含む前記結晶を製造する方法。
  13. 請求項３〜５のいずれか一項に記載の結晶を製造する方法であって、
    ７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の２−プロパノール溶液に塩酸を加えて粗塩酸塩を得、
    得られた粗塩酸塩を水分活性０．５以上の含水エタノールまたは含水２−プロパノールで晶析することを含む前記結晶を製造する方法。
  14. 請求項６又は７に記載の結晶を製造する方法であって、
    ７−｛（３S、４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のアセトン溶液にメタンスルホン酸を加えて粗メタンスルホン酸塩を得、
    得られた粗メタンスルホン酸塩を含水アセトンで晶析することを含む前記結晶を製造する方法。
JP2013542858A 2011-11-10 2012-11-09 ７−｛（３ｓ、４ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の結晶 Active JP5871948B2 (ja)

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