KR20140098074A - 7-((3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 결정 - Google Patents

7-((3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 결정 Download PDF

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아키노리 고토
와타루 미나가와
케이코 후나다
무네키 나가오
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 화학식(1)로 나타낸 화합물의 하이드로클로라이드 결정, 하이드로클로라이드 수화물 결정 및 메탄설포네이트 결정을 제공하는 것이다. 이런 결정들은 빛의 작용에 의해 유발된 분해에 덜 민감하며 또한 화합물(1)의 유리 결정과 비교하여 높은 보존 안전성과 높은 물 용해도를 가진다.

Description

7-((3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 결정{7-((3s,4s)-3-[(cyclopropylamino)methyl]-4-fluoropyrrolidine-1-yl)-6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid crystal}
본 발명은 화학식(1)로 나타낸 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 염의 결정(이하에서는 화합물(1)로 불릴 것이다) 및 이런 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
일반적으로, 약학적 제품에 대한 필요조건은 안전성, 품질 등뿐만 아니라 질환에 대한 치료 효과를 포함한다. 따라서, 약학적 제품의 활성 성분들로서 작용하는 화합물들은 다양한 조건하에서 높은 저장 안정성을 필요로 한다(빛, 온도, 습도 등은 화합물들에 영향을 미친다). 약학적 제품이 경구 제형 또는 주사 형태일 때, 약학적 제품에 포함된 활성 성분은 물에서 높은 용해도를 갖는 것이 바람직하다.
화합물(1)은 안전하고 강한 항균 작용을 가질 뿐만 아니라 그람-양성 박테리아, 특히 통상적인 항균제들이 덜 효과적인 MRSA, PRSP 및 VRE와 같은 저항성 박테리아에 대항하는 강한 항균 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 특허 문헌 1).
인용 목록
특허 문헌
특허 문헌 1: WO2005/026147 팜플렛
특허 문헌 1은 단지 화합물(1)은 유리 상태의, 밝은 갈색 결정 형태이라는 물리화학적 특징을 갖는다는 것을 보여준다. 특허 문헌 1은 물에서 화합물(1)의 용해도, 이의 안정성, 이의 결정의 특징 등에 대한 정보를 개시하지 않는다.
본 발명의 목적은 물에서 화합물(1)의 용해도 및 이의 저장 안정성을 개선할 수 있는 기술을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 항균제로서 유용한 화합물(1)을 제조하는 방법에 대한 연구 및 개발을 수행하였고 특허 문헌 1에 기술된 방법에 의해 얻은 유리 상태의 화합물(1)의 결정(또한 이하에서 간단히 유리 결정으로 불릴 것이다)은 물에서 낮은 용해도 및 빛에 대해 나쁜 저장 안정성을 가진다는 것을 발견하였다. 따라서, 특허 문헌 1의 방법을 사용하여 물에서 높은 용해도 및 높은 저장 안정성을 가진 결정을 얻는 것이 어렵다고 생각되었다.
상기 문제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은 화합물(1) 및 이를 제조하는 방법에 대한 광범위한 연구를 실행하였다. 연구의 결과로서, 본 발명자들은 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염의 결정 및 화합물(1)의 메탄설포네이트 염의 결정이 높은 용해도과 저장 안정성을 가진다는 것을 발견하였다. 또한 본 발명자들은 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염의 균질 결정 및 화합물(1)의 메탄설포네이트 염의 균질 결정을 상업적 용량으로 제조하는 방법을 발견하였다.
더욱 구체적으로, 본 발명자들은 특허 문헌 1의 방법에 의해 얻은 유리 상태의 화합물(1)로부터의 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염을 제조하는 것을 시도하였고 미정제 하이드로클로라이드 염을 얻었다. 그런 후에 얻은 미정제 하이드로클로라이드 염에 결정화 처리(재결정화)를 하여 하이드로클로라이드 염의 결정을 얻었다.
본 발명자들은 하이드로클로라이드 염의 물리적 특성을 평가하였고 3개의 신규 형태의 하이드로클로라이드 염 결정(결정 A, 결정 B, 및 결정 C) 및 복수의 유사 비정질 결정 형태가 존재한다는 것을 발견하였다.
얻은 결정들에서, 온도와 습도의 영향에 의해 순도의 감소(분해)는 결정 C와 복수의 유사 비정질 결정 형태보다는 결정 A 및 B에서 더욱 억제되었고, 따라서 결정 A 및 B는 온도와 습도에 대해 매우 높은 저장 안정성을 갖는 것으로 발견되었다.
빛에 대한 저장 안정성의 경우, 결정 A가 유리 결정보다 더욱 안정하였다.
본 발명자들은
결정 A 및 B에 대한 상세한 연구를 실행하였고 결정 A는 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염의 무수물이었고 결정 B는 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염의 수화물이었다는 것을 발견하였다.
또한 본 발명자들은 하이드로클로라이드 염 결정의 제조 방법에 대한 연구를 실행하였다. 본 발명자들은 결정 A 및 결정 B는 정제된 결정을 얻기 위한 결정화 처리에 사용된 용매(결정화 용매)의 양, 특히 결정화 용매에서 물의 양을 제어함으로써 효율적인 방식으로 선택적으로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.
또한 본 발명자들은 메탄설폰산으로 특허 문헌 1의 방법에 의해 얻은 유리 상태의 화합물(1)로부터의 화합물(1)의 메탄설포네이트 염을 제조하는 것을 시도하였고 미정제 메탄설포네이트 염을 얻었다. 그런 후에 얻은 미정제 메탄설포네이트 염에 결정화 처리(재결정화)를 하여 메탄설포네이트 염의 결정을 얻었다.
온도와 습도의 영향에 의해 순도의 감소(분해)는 결정 A 및 B에서와 같이, 결정 C보다는 메탄설포네이트 염의 얻은 결정에서 더욱 억제되었고, 메탄설포네이트 염의 얻은 결정은 온도와 습도에 대해 매우 높은 저장 안정성을 갖는 것으로 발견되었다. 빛에 대한 저장 안정성의 경우, 메탄설포네이트 염의 결정이 유리 결정보다 더욱 안정하였다.
결정 A 및 B 및 메탄설포네이트 염의 결정이 유리 결정보다 물에서 더 높은 용해도를 가졌다.
따라서, 본 발명은 다음 양태들을 포함한다.
[1] 10.8°± 0.2°, 12.9°± 0.2° 및 24.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염의 결정.
[2] 4.9°± 0.2°, 10.8°± 0.2°, 12.9°± 0.2°, 18.2°± 0.2°, 21.7°± 0.2°, 24.7°± 0.2°및 26.4°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 [1]에 따른 것인 결정.
[3] 도 1에 도시된 분말 X-레이 회절 패턴과 동일한 분말 X-레이 회절 패턴을 가진 [1] 또는 [2]에 따른 것인 결정.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 결정, 여기서, 회절 열 분석(DTA)에서, 발열 피크는 210℃의 근처에서만 나타나고, 열중량(TG) 분석에서, 중량 손실은 100℃ 미만에서 일어나지 않는다.
[5] 9.4°± 0.2°및 17.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염의 수화물의 결정.
[6] 4.8°± 0.2°, 9.4°± 0.2°, 17.7°± 0.2°, 22.8°± 0.2°, 25.8°± 0.2°및 27.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 [5]에 따른 것인 결정.
[7] 도 2에 도시된 분말 X-레이 회절 패턴과 동일한 분말 X-레이 회절 패턴을 가진 [5] 또는 [6]에 따른 것인 결정.
[8] [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 결정, 회절 열 분석(DTA)에서, 흡열 피크는 실온과 100℃ 사이에서 나타나며, 발열 피크는 140℃의 근처에서 나타나며, 열중량(TG) 분석에서, 100℃까지 중량 손실은 약 7%이다.
[9] [5] 내지 [8] 중 어느 하나에 따른 결정, 칼 피셔 수분 함량 측정에 의해 측정된 수분 함량은 약 7%이다.
[10] 9.9°± 0.2°, 14.1°± 0.2°및 28.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 메탄설포네이트 염의 결정.
[11] 9.9°± 0.2°, 14.1°± 0.2°, 16.6°± 0.2°, 19.8°± 0.2°, 22.3°± 0.2°및 28.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 [10]에 따른 것인 결정.
[12] 도 3에 도시된 분말 X-레이 회절 패턴과 동일한 분말 X-레이 회절 패턴을 가진 [10] 또는 [11]에 따른 것인 결정.
[13] [10] 내지 [12] 중 어느 하나에 따른 결정, 여기서, 회절 열 분석(DTA)에서, 흡열 피크는 213℃의 근처에서 나타나고, 발열 피크는 220℃의 근처에서만 나타나고, 열중량(TG) 분석에서, 중량 손실은 100℃ 미만에서 일어나지 않는다.
[14] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 결정을 포함하는 것인 약품.
[15] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 결정을 포함하거나 활성 약학 성분으로서 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 결정을 포함시켜 제조된 것인 항균제.
[16] [15]에 따른 항균제로서, 항균제는 경구 제형이다.
[17] [15]에 따른 항균제로서, 항균제는 주사이다.
[18] 염산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 2-프로판올 용액에 첨가하여 미정제 하이드로클로라이드 염을 얻는 단계; 및
얻은 미정제 하이드로클로라이드 염을 0.5 미만의 수분 활성을 가진 수성 에탄올 또는 0.5 미만의 수분 활성을 가진 수성 2-프로판올로 결정화하는 단계를 포함하는 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 결정을 제조하는 방법.
[19] 염산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 2-프로판올 용액에 첨가하여 미정제 하이드로클로라이드 염을 얻고; 및
얻은 미정제 하이드로클로라이드 염을 0.5 미만의 수분 활성을 가진 수성 에탄올 또는 0.5 미만의 수분 활성을 가진 수성 2-프로판올로 결정화하여 얻은 것인 결정.
[20] 염산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 2-프로판올 용액에 첨가하여 미정제 하이드로클로라이드 염을 얻는 단계; 및
얻은 미정제 하이드로클로라이드 염을 0.5 이상의 수분 활성을 가진 수성 에탄올 또는 0.5 이상의 수분 활성을 가진 수성 2-프로판올로 결정화하는 단계를 포함하는 [5] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 결정을 제조하는 방법.
[21] 염산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 2-프로판올 용액에 첨가하여 미정제 하이드로클로라이드 염을 얻고; 및
얻은 미정제 하이드로클로라이드 염을 0.5 이상의 수분 활성을 가진 수성 에탄올 또는 0.5 이상의 수분 활성을 가진 수성 2-프로판올로 결정화하여 얻은 결정.
[22] 메테인 설폰산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 아세톤 용액에 첨가하여 미정제 메탄설포네이트 염을 얻는 단계; 및
얻은 미정제 메탄설포네이트 염을 수성 아세톤으로 결정화하는 단계를 포함하는 [10] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 결정을 제조하는 방법.
[23] 메테인 설폰산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 아세톤 용액에 첨가하여 미정제 메탄설포네이트 염을 얻고; 및
얻은 미정제 메탄설포네이트 염을 수성 아세톤으로 결정화하여 얻은 것인 결정.
본 발명에 따라, 물에서 화합물(1)의 용해도 및 화합물(1)의 저장 안정성을 개선할 수 있는 기술이 제공될 수 있다.
도 1은 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염(결정 A)의 분말 X-레이 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염의 수화물(결정 B)의 분말 X-레이 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 화합물(1)의 메탄설포네이트 염의 분말 X-레이 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염(결정 A)의 열 분석(TG/DTA) 도표를 도시한다.
도 5는 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염의 수화물(결정 B)의 열 분석(TG/DTA) 도표를 도시한다.
도 6은 화합물(1)의 메탄설포네이트 염의 열 분석(TG/DTA) 도표를 도시한다.
본 실시태양에서 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염의 결정(결정 A)은, 예를 들어, 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로, 유리 상태의 화합물(1)을 용매인 2-프로판올에 용해한다. 염산을 얻은 화합물(1)의 2-프로판올 용액에 첨가하여 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염을 제조하여, 미정제 하이드로클로라이드 염을 생성한다. 화합물(1)의 미정제 하이드로클로라이드 염은, 예를 들어, 여과에 의해 용매로부터 분리될 수 있다.
그런 후에 얻은 미정제 하이드로클로라이드 염에 결정화 용매로서 0.5 미만의 수분 활성을 각각 가진 수성 에탄올 또는 수성 2-프로판올을 사용하여 결정화 처리(재결정화)를 하며, 이에 의해 결정 A를 선택적으로 얻을 수 있다. 결정화 용매는 바람직하게는 0.3 이상 및 0.5 미만의 수분 활성을 각각 가진 수성 에탄올 또는 수성 2-프로판올이며 더욱 바람직하게는 0.3 이상 및 0.5 미만의 수분 활성을 각각 가진 수성 에탄올이다. 더욱더 바람직하게는, 결정화 용매는 0.3 이상 및 0.43 이하의 수분 활성을 각각 가진 수성 에탄올이다.
본 발명에 사용된 수성 에탄올은 물과 에탄올의 용매 혼합물이다. 본 발명에 사용된 수성 2-프로판올은 물과 2-프로판올의 용매 혼합물이다.
본 발명에 사용된 수분 활성(aw)은 밀폐된 용기 속 수증기의 압력(P) 대 수증기의 온도에서 순수한 물의 증기압(PO)의 비율로 정의되며 다음 식(i)에 의해 측정된다.
aw = P/PO (i)
기체 상에서, 즉 공기에서, 수분 활성은 상대 습도(%)를 100으로 나눠 얻은 값에 해당한다. 예를 들어, 75%의 상대 습도는 0.75의 수분 활성에 해당한다. 유기 용매와 물의 용액 혼합물의 수분 활성은 물의 농도 및 용매와 물 사이의 혼합성에 따라 변하며 일반적으로 비선형적인 것으로 주지되어 있다. 유기 용매와 물의 용액 혼합물의 수분 활성의 값은 주지된 화학적 및 물리적 참조 데이터베이스로부터 얻을 수 있다.
유리 상태의 화합물(1)은, 예를 들어, 특허 문헌 1에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
결정 A는 10.8°± 0.2°, 12.9°± 0.2° 및 24.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 가진 분말 X-레이 회절 패턴을 나타낸다. 구체적으로, 결정 A는 4.9°± 0.2°, 10.8°± 0.2°, 12.9°± 0.2°, 18.2°± 0.2°, 21.7°± 0.2°, 24.7°± 0.2°및 26.4°± 0.2°에서 피크를 가진 분말 X-레이 회절 패턴을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 결정 A는 도 1에 도시된, 예를 들어, 분말 X-레이 회절 패턴과 동일한 분말 X-레이 회절 패턴을 나타낸다.
회절 열 분석(DTA)에서, 결정 A는 210℃의 근처에서만 분해에 의한 발열 피크를 나타낸다. 열중량(TG) 분석에서, 결정 A는 100℃ 미만에서 중량 손실을 나타내지 않는다.
분말 X-레이 회절은, 예를 들어, 리가쿠사가 제조한 RINT2200을 사용하여 실행할 수 있다. 구리 복사에너지가 복사에너지로서 사용될 수 있으며, 측정은 36mA의 튜브 전류, 40kV의 튜브 전압, 1°의 발산 슬릿, 1°의 산란 슬릿, 0.15mm의 입사 슬릿, 1 내지 40°(2θ) 의 스캔 범위 및 2°(2θ)/min의 스캔 속도의 조건하에서 실행할 수 있다.
회절 열 분석(DTA) 및 열중량(TG) 분석은, 예를 들어, 세이코 인스트루먼트사가 제조한 TG/DTA6200을 사용하여 실행할 수 있다. 측정은, 예를 들어, 5℃/min의 온도 상승 속도로 30℃ 내지 250℃의 온도의 측정 조건하에서 건 질소 분위기에서 실행할 수 있다. 회절 열 분석(DTA) 및 열중량(TG) 분석은 또한 열 분석(TG/DTA)으로 불린다.
본 실시태양에서 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염의 수화물의 결정(결정 B)은, 예를 들어, 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로, 유리 상태의 화합물(1)을 용매인 2-프로판올에 용해한다. 염산을 얻은 화합물(1)의 2-프로판올 용액에 첨가하여 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염을 제조하여, 미정제 하이드로클로라이드 염을 생성한다. 화합물(1)의 미정제 하이드로클로라이드 염은, 예를 들어, 여과에 의해 용매로부터 분리될 수 있다.
그런 후에 화합물(1)의 얻은 미정제 하이드로클로라이드 염에 결정화 용매로서 0.5 이상의 수분 활성을 각각 가진 수성 에탄올 또는 수성 2-프로판올을 사용하여 결정화 처리(재결정화)를 하며, 이에 의해 결정 B를 선택적으로 얻을 수 있다. 결정화 용매는 바람직하게는 0.5 이상 및 0.8 이하의 수분 활성을 각각 가진 수성 에탄올 또는 수성 2-프로판올이며 더욱 바람직하게는 0.5 이상 및 0.8 이하의 수분 활성을 각각 가진 수성 2-프로판올이다. 더욱더 바람직하게는, 결정화 용매는 0.52 이상 및 0.77 이하의 수분 활성을 각각 가진 수성 2-프로판올이다.
결정 B는 9.4°± 0.2°및 17.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 가진 분말 X-레이 회절 패턴을 나타낸다. 구체적으로, 결정 B는 4.8°± 0.2°, 9.4°± 0.2°, 17.7°± 0.2°, 22.8°± 0.2°, 25.8°± 0.2° 및 27.0°± 0.2°에서 피크를 가진 분말 X-레이 회절 패턴을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 결정 B는 도 2에 도시된, 예를 들어, 분말 X-레이 회절 패턴과 동일한 분말 X-레이 회절 패턴을 나타낸다.
회절 열 분석(DTA)에서, 결정 B는 온도가 실온에서부터 100℃로 상승하는 동안 탈수에 의해 흡열 피크를 나타내며 140℃의 근처에서 발열 피크를 나타낸다. 열중량(TG) 분석에서, 결정 B는 100℃까지 약 7%의 중량 손실을 나타낸다. 결정 B는 칼 피셔 수분 함량 측정에 의해 측정된 대로 약 7%의 수분 함량을 가진다.
칼 피셔 수분 함량 측정은, 예를 들어, 쿄토 일렉트로닉스 메뉴펙처링 사에 의해 제조된 MKS-510N을 사용하여 실행될 수 있다. 측정은 적정 방법에 의해 실행될 수 있다.
결정 B는 결정 B를 30℃ 이상의 온도 및 100hPa 이하의 감압에서 결정 B를 건조시킴으로써 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염의 무수물의 결정인 결정 A로 전환될 수 있다.
본 실시태양에서 화합물(1)의 메탄설포네이트 염의 결정은, 예를 들어, 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로, 유리 상태의 화합물(1)을 용매인 아세톤에 용해한다. 메탄설폰산을 얻은 화합물(1)의 아세톤 용액에 첨가하여 화합물(1)을 염화하고, 미정제 메탄설포네이트 염을 생성한다. 미정제 메탄설포네이트 염은, 예를 들어, 여과에 의해 용매로부터 분리될 수 있다.
그런 후에 얻은 미정제 메탄설포네이트 염에 결정화 용매로서 수성 아세톤을 사용하여 결정화 처리를 하며, 이에 의해 화합물(1)의 메탄설포네이트 염의 결정을 선택적으로 얻을 수 있다. 본 발명에 사용된 수성 아세톤은 물과 아세톤의 용매 혼합물이다. 아세톤 및 물의 부피비는 바람직하게는 4:1 내지 6:1이며 더욱 바람직하게는 5:1이다.
분말 X-레이 회절에서, 화합물(1)의 메탄설포네이트 염의 결정은 9.9°± 0.2°, 14.1°± 0.2°및 28.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 가진 분말 X-레이 회절 패턴을 나타낸다. 구체적으로, 결정은 9.9°± 0.2°, 14.1°± 0.2°, 16.6°± 0.2°, 19.8°± 0.2°, 22.3°± 0.2° 및 28.0°± 0.2°에서 피크를 가진 분말 X-레이 회절 패턴을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 화합물(1)의 메탄설포네이트 염의 결정은 도 3에 도시된, 예를 들어, 분말 X-레이 회절 패턴과 동일한 분말 X-레이 회절 패턴을 나타낸다.
회절 열 분석(DTA)에서, 화합물(1)의 메탄설포네이트 염의 결정은 213℃의 근처에서 용융에 의해 흡열 피크를 나타내며 220℃의 근처에서만 발열 피크를 나타낸다. 열중량(TG) 분석에서, 결정은 100℃ 이하에서 중량 손실을 나타내지 않는다.
한 실시태양에서, 화합물(1)의 결정 A, 결정 B 또는 메탄설포네이트 염의 결정을 함유하는 약품이 형성될 수 있다. 예를 들어, 이 실시태양에서 약품은, 활성 성분으로서, 화합물(1)의 결정 A, 결정 B 또는 메탄설포네이트 염의 결정을 포함하며 약학적으로 허용가능한 담체, 용매 및 희석제와 같은 다른 성분을 추가로 포함하는 약학적 조성물로서 형성될 수 있다.
본 실시태양에 관한 결정은 그람-양성 박테리아, 특히 MRSA, PRSP 및 VRE와 같은 저항성 박테리아에 대항하는 강한 항균 활성을 나타내며 매우 안전하다. 한 실시태양에서, 활성 성분으로서, 본 실시태양에 관한 화합물(1)의 결정을 포함하는 항균제 또는 활성 약학적 성분으로서 본 실시태양에 관한 화합물(1)의 결정을 포함시켜 제조된 항균제가 형성될 수 있다. 구체적으로, 항균제는 활성 성분으로서, 화합물(1)의 결정 A, 결정 B 또는 메탄설포네이트 염의 결정을 포함하며 약학적으로 허용가능한 담체, 용매 및 희석제와 같은 다른 성분을 추가로 포함한다.
또한, 예를 들어, 항균제는 활성 성분으로서, 화합물(1)의 결정 A, 결정 B 또는 메탄설포네이트 염의 결정을 약학적으로 허용가능한 담체, 용매 및 희석제와 같은 다른 성분과 혼합함으로써 제조한다. 항균제의 형태에 대한 특별한 제한이 부과되지 않는다. 항균제의 형태의 예들은 분말, 정제, 캡슐, 시럽 및 물약과 같은 경구 제형; 주사제; 연고; 눈 로션; 및 좌약을 포함한다. 항균제는 바람직하게는 경구 제형 또는 주사 형태이다. 항균제가 경구 제형 또는 주사 형태일 때, 화합물(1)의 결정의 첨가량에 대한 특별한 제한이 부과되지 않으나, 양은 0.001 내지 98%이다. 항균제가 경구 제형 형태일 때, 화합물(1)의 결정의 첨가량은 바람직하게는 50 내지 90%이다. 항균제가 주사 형태일 때, 화합물(1)의 결정의 첨가량은 바람직하게는 0.01 내지 1%이다.
본 실시태양에 관한 결정에서, 빛의 영향에 의한 분해는 유리 결정에서의 분해와 비교하여 억제되며, 따라서 본 실시태양에 관한 결정은 높은 저장 안정성을 나타낸다. 본 실시태양에 관한 결정은 유리 결정보다 물에서 더 용해도를 가진다. 따라서, 본 실시태양에 따라, 약품의 활성 약학적 성분으로서 유용한 화합물(1)의 염의 결정이 제공될 수 있다.
본 실시태양에 예시된 결정 A 및 B를 제조하는 방법에 따라, 결정 A 및 B는 효과적인 방식으로 선택적으로 제조될 수 있다. 따라서, 이런 방법은 약품의 활성 약학적 성분으로서 유용한 화합물(1)의 염의 결정의 제공에 더 기여할 수 있다.
본 발명은 실시예들에 의해 더욱 상세하게 다음에 기술될 것이나, 본 발명은 이런 실시예들에 제한되지 않는다.
용융점은 야나지모토 마이크로-용융점 장치 MP-500D를 사용하여 측정하였다. IR 스펙트럼은 써모 피셔 사이언티픽 케이.케이에 의해 제조된 타입 Nicolet6700의 적외선 분광광도계를 사용하여 측정하였다. NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸 실레인(TMS)을 가진 JEOL사에 의해 제조된 타입 JNM-EX400의 핵자기공명 장치를 사용하여 측정하였다. MS 스펙트럼은 JEOL사에 의해 제조된 타입 JMS-T100LP 및 JMS-SX102A의 질량 분석계를 사용하여 측정하였다. 원소 분석은 야익.야나코에 의해 제조된 CHN CORDER MT-6의 원소 분석 장치를 사용하여 실행하였다. 비회전은 JASCO사에 의해 제조된 DIP-370을 사용하여 측정하였다.
분말 X-레이 회절은 리가쿠사에 의해 제조된 RINT2200을 사용하여 실행하였다. 구리 복사에너지를 복사에너지로 사용할 수 있고, 측정은 36mA의 튜브 전류, 40kV의 튜브 전압, 1°의 발산 슬릿, 1°의 산란 슬릿, 0.15mm의 입사 슬릿, 1 내지 40°(2θ) 의 스캔 범위 및 2°(2θ)/min의 스캔 속도의 조건하에서 실행하였다.
회절 열 분석(DTA) 및 열중량(TG) 분석은, 예를 들어, 세이코 인스트루먼트사가 제조한 TG/DTA6200을 사용하여 실행하였다. 측정은 5℃/min의 온도 상승 속도로 30℃ 내지 250℃의 온도의 측정 조건하에서 건 질소 분위기에서 실행하였다.
칼 피셔 수분 함량 측정은 쿄토 일렉트로닉스 메뉴펙처링 사에 의해 제조된 MKS-510N을 사용하여 실행하였다. 측정은 적정 방법에 의해 실행하였다.
(참조예 1)
7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염
3.56kg(15.4mol)의 (3R, 4S)-3-사이클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘, 11.7L(84.2mol)의 트라이에틸아민 및 30.0L의 다이메틸설폭사이드의 용액 혼합물(또한 반응 혼합물로도 불릴 수 있다)을 15분 동안 질소 분위기에서 23.0 내지 26.3℃에서 교반하였다.
6.00kg(14.0mol)의 비스(아세타토-O)[6,7-다이플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실라토-O3,O4]붕소를 23.0 내지 26.3℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 23.7 내지 26.3℃에서 교반하였다. 120L의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 120L의 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그런 후에 12.0L의 물에 960g의 수산화나트륨(2mol/L 용액을 제공하는 양)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 5분 동안 교반하고, 수성층을 분리하였다. 120L의 에틸 아세테이트를 수성층에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그런 후에 에틸 아세테이트 층을 분리하였다.
에틸 아세테이트 층을 혼합하고, 여기에 120L의 물을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 방치하고, 수성층을 버렸다. 그런 후에 에틸 아세테이트 층을 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔류물을 60.0L의 2-프로판올에 용해하고, 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 26.2L의 물에 5.24L(62.9mol)(2mol/L 용액을 제공하는 양)의 염산 용액을 용액에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 28.2 내지 30.0℃에서 교반하였다. 혼합물을 용해를 위해 55.0℃의 외부 온도에서 가열하였고(용해는 47.1℃에서 관찰되었다) 그런 후에 결정화를 위해 냉각시켰다. 혼합물을 30분 동안 39.9 내지 41.0℃에서 교반하고, 냉각하고(대략적 온도 세팅: 7.0℃부터 20.0℃까지 및 -10.0℃부터 20.0℃ 이하), 1시간 동안 2.2 내지 10.0℃에서 교반하였다. 침전된 결정들을 여과로 분리하고 60L의 2-프로판올로 세척하여 9.57kg의 젖은 미정제 결정의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염을 얻었다.
(참조예 2)
7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염 수화물(결정 C)
70℃의 0.3mL의 뜨거운 물을 0.02g(0.04mol)의 참조예 1에서 얻은 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 하이드로클로라이드 염을 용해하였다. 용액을 실온으로 냉각시켜 5℃에서 밤새 방치하였다. 침전된 결정들을 여과하고 감압하에서 건조시켜 백색 분말의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염 수화물(결정 C)을 얻었다.
(참조예 3)
7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산
142g(615mmol)의 (3R,4S)-3-사이클로프로필아미노메틸-1-4-플루오로피롤리딘, 274mL(1,960mmol)의 트라이에틸아민 및 2.40L의 아세토나이트릴의 용액 혼합물(반응 혼합물로 불릴 수 있다)을 0.5시간 동안 30 내지 35℃의 내부 온도에서 교반하였다. 240g(559mmol)의 비스(아세타토-O)[6,7-다이플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실라토-O3,O4]붕소를 33.8 내지 34.1℃의 내부 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 약 35℃의 내부 온도에서 교반하였다. 240g의 메탄설폰산과 2.40L의 얼음물의 용액 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 약 35℃의 내부 온도에서 교반하였다. 4.32L의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 10분 동안 교반하고 수성층을 분리하였다. 120g의 메탄설폰산과 1.20L의 얼음물의 용액 혼합물을 유기층에 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 10분 동안 교반한 후 수성층을 분리하였다.
수성층들을 혼합하고 냉각하고, 2mol/L 수산화나트륨 용액을 15℃ 이하의 내부 온도에서 첨가하여 7.3의 pH를 가진 용액 혼합물을 얻었다. 5.76L의 에틸 아세테이트/아세톤(5:1) 용매 혼합물을 얻은 용액 혼합물에 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 10분 동안 교반하고, 유기층을 분리하였다. 4.80L의 에틸 아세테이트/아세토(5:1) 용매 혼합물을 수성층에 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 10분 동안 교반하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 혼합하고, 2.40L의 얼음물로 세척하였고, 감압하에서 농축하여 177g의 노란색 분말의 미정제 결정의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산을 얻었다.
(참조예 4)
비스(아세타토-O)-[6,7-다이플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실라토-O3,O4]붕소
(촉매의 제조를 위한) 86.4g(1.40mol)의 붕산을 질소 분위기에서 17.9L(190mol)의 아세트산 무수물에 첨가하고, 혼합물을 가열하고 30분 동안 70.0 내지 77.7℃에서 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 24.7℃의 내부 온도로 냉각하였다(온수 온도 세팅: 23.0℃). 그런 후에 붕산을 네 부분으로 용액 혼합물에 첨가하였다. 더욱 구체적으로, 842g(13.6mol)의 붕산(제 1 부분)을 용액 혼합물에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 24.7 내지 27.4℃에서 교반하였다. 그런 후에 842g(13.6mol)의 붕산(제 2 부분)을 용액 혼합물에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 24.3 내지 26.3℃에서 교반하였다. 842g(13.6mol)의 붕산(제 3 부분)을 용액 혼합물에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 24.3 내지 26.8℃에서 교반하였다. 842g(13.6mol)의 붕산(제 4 부분)을 용액 혼합물에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 25.1 내지 28.3℃에서 교반하였다. 용액 혼합물을 30분 동안 50.0 내지 54.9℃에서 교반하여 붕산 트라이아세트 조절 용액을 얻었다.
4.60kg(14.0mol)의 6,7-다이플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터를 붕산 트라이아세테이트 조절 용액에 첨가하여 반응 침전 용액을 얻었고, 이 용액을 3시간 동안 53.7 내지 56.9℃에서 교반하였다. 반응 침전 용액을 30.0℃로 냉각하고 실온에서 밤새 방치하였다. 반응 침전 용액을 55.0℃로 가열하여 침전물들을 용해하고 여기에 13.8L의 아세톤을 첨가하여 반응 혼합물(1)을 얻었다.
개별적으로, 161L의 물과 28.2L(464mol)의 암모니아 수(28%)를 질소 분위기에서 혼합하였고 혼합물을 1.6℃로 냉각하였다. 상기 제조된 반응 혼합물(1)을 혼합물에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 9.20L의 아세톤으로 세척하여 미정제 결정을 얻기 위한 용액을 얻었다. 미정제 결정을 얻기 위한 용액을 15.0℃로 냉각하고 1시간 동안 6.2 내지 15.0℃에서 교반하였다. 침전된 결정들을 여과로 분리하고 46.0L의 물로 세척하여 9.07kg의 젖은 미정제 결정을 얻었다. 젖은 미정제 결정을 약 16시간 동안 65.0℃의 온도 세팅에서 감압하에서 건조시켜 5.89kg의 미정제 결정을 얻었다.
29.5L의 아세톤과 미정제 결정을 질소 분위기에서 혼합하고, 얻은 용액 혼합물을 용해를 위해 가열하였다(용해 온도: 52.6℃). 가열시에, 58.9L의 다이아이소프로필 에터를 결정화가 일어날 때까지 용액 혼합물에 적하하여 첨가하였다(적하 첨가량: 10.0L, 52.8 -> 48.7℃, 결정화 온도: 49.0℃). 결정화의 발생이 관찰된 후, 용액 혼합물을 15분 동안 49.0 내지 50.1℃에서 교반하고, 잔존 다이아이소프로필 에터를 용액 혼합물에 적하하여 첨가하고(50.1 -> 46.4℃) 결과로 얻은 혼합물을 15분 동안 46.7 내지 51.7℃에서 교반하였다. 용액 혼합물을 15℃로 냉각하고 30분 동안 8.1 내지 15.0℃에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 분리하고 5.89L의 아세톤과 11.8L의 다이아이소프로필 에터로 세척하여 6.19kg의 젖은 결정들을 얻었다. 젖은 결정들을 약 20시간 동안 65.0℃의 온수 온도 세팅에서 감압하에서 건조시켜 5.42kg의 비스(아세타토-O)-[6,7-다이플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실라토-O3,O4]붕소를 얻었다(수율: 90.4%).
용융점: 183 내지 185℃(dec).
원소 분석(%): as C17H15BF3NO8
계산: C, 47,58; H, 3.52; N, 3.26.
측정: C, 47,91; H, 3.44; N, 3.04.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.04(6H, s), 4.22(3H, d, J = 2.4Hz), 4.88(2H, dt, J = 47.0, 4.4Hz), 5.21(2H, dt, J = 24.9, 4.4Hz), 8.17(1H, t, J = 8.8Hz), 9.11(1H, s).
ESI MS(양성)m/z: 430(M+H)+.
IR(KBr) cm-1: 3080, 1703.
(참조예 5)
7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염
25.0L의 다이메틸설폭사이드, 9.72L(69.9mol)의 트라이에틸아민 및 2.96kg(12.8mol)의 (3R,4S)-3-사이클로프로필아미노메틸-4-플루오로피롤리딘을 질소 분위기에서 혼합하여 반응 혼합물을 얻고, 반응 혼합물을 15분 동안 23.3 내지 27.5℃에서 교반하였다.
5.00kg(11.7mol)의 비스(아세타토-O)-[6,7-다이플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실라토-O3,O4]붕소를 26.4 내지 28.1℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 23.7 내지 28.3℃에서 교반하였다. 100L의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 여기에 100L의 물을 첨가하였다. 그런 후에 10.0L의 물에 800g의 수산화나트륨(2mol/L 용액을 제공하는 양)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 수성층을 분리하였다. 100L의 에틸 아세테이트를 수성층에 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하였다.
에틸 아세테이트 층을 혼합하고, 여기에 100L의 물을 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 5분 동안 교반하고 방치하고, 수성층을 버렸다. 그런 후에 에틸 아세테이트 층을 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔류물을 50.0L의 2-프로판올에 용해하고, 결과로 얻은 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 21.8L의 물에 4.37L(52.4mol)(2mol/L 용액을 제공하는 양)의 염산 용액을 용액에 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 23.6 내지 26.4℃에서 교반하였다. 혼합물을 용해를 위해 55.0℃의 외부 온도에서 가열하였고(용해는 48.3℃에서 관찰되었다) 그런 후에 결정화를 위해 냉각시켰다. 혼합물을 30분 동안 39.8 내지 41.4℃에서 교반하고, 냉각하고(대략적 온도 세팅: 7.0℃부터 20.0℃까지 및 -10.0℃부터 20.0℃ 이하), 1시간 동안 4.4 내지 10.0℃에서 교반하였다. 침전된 결정들을 여과로 분리하고 50L의 2-프로판올로 세척하여 7.07kg의 젖은 미정제 결정의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염을 얻었다.
(실시예 1)
7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염(결정 A)
참조예 1에서 얻은 9.57kg의 미정제 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염을 60L의 에탄올과 10.8L의 정제수의 용매 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 용해를 위해 가열하였다. 용액을 필터를 통해 여과하고 24.0L의 에탄올과 1.20L의 정제수의 용매 혼합물로 세척하였다. 용해를 확인한 후, 96.0L의 가열된 에탄올(99.5)을 용액에 71.2 내지 72.6℃에서 첨가하였다. 그런 후에 결과로 얻은 용액을 냉각하였다(온수 온도 세팅: 60.0℃). 결정화의 발생이 관찰된 후(결정화 온도: 61.5℃), 혼합물을 30분 동안 59.4 내지 61.5℃에서 교반하였다. 혼합물을 단계별로 냉각하고(50.0℃ 이상에서 온수 온도 세팅은 40.0℃이었고; 40.0℃ 이상에서 온수 온도 세팅은 30.0℃이었고; 30.0℃ 이상에서 온수 온도 세팅은 20.0℃이었고; 20.0℃ 이상에서 온도 세팅은 7.0℃이었고; 15.0℃ 이상에서 온도 세팅은 -10.0℃이었고; 혼합물을 방치하였다) 그런 후에 1시간 동안 4.8 내지 10.0℃에서 교반하였다. 침전된 결정들을 여과로 분리하고 30.0L의 에탄올로 세척하여 5.25kg의 젖은 결정의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염을 얻었다. 침전된 결정들의 여과율은 높았고 결정들은 산업적 용량에서도 쉽게 여과될 수 있다. 얻은 결정들을 약 13시간 동안 50.0℃의 온도 세팅에서 감압하에서 건조하여 4.83kg의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염(결정 A)을 얻었다(수율: 72.6%).
분말 X-레이 회절의 결과들은 도 1에 도시된다. 도 1에서 볼 수 있듯이, 피크들은 4.9°, 10.8°, 12.9°, 18.2°, 21.7°, 24.7°및 26.4°에서 나타났고, 특징적인 피크들은 10.8°, 12.9°및 24.7°에서 발견되었다.
열 분석(TG/DTA)의 결과들은 도 4에 도시된다. 도 4에서 볼 수 있듯이, 시차 열 분석(DTA)에서, 분해에 의한 발열 피크만이 210℃에서 나타났고, 다른 흡열 피크 및 발열 피크는 관찰되지 않았다. 열중량(TG) 분석에서, 150℃, 적어도 100℃까지 중량 손실이 관찰되지 않았다.
원소 분석(%): as C21H24F3N3O4·HCl
계산: C, 53.00; H, 5.30; N, 8.83.
측정: C, 53.04; H, 5.18; N, 8.83.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 0.77-0.81(2H, m), 0.95-1.06(2H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.21-3.24(1H, m), 3.35-3.39(1H, m), 3.57(3H, s), 3.65-3.78(3H, m), 4.13(1H, dd, J = 41.8, 13.1Hz), 4.64-4.97(3H, m), 5.14(1H, dd, J = 32.7, 15.6Hz), 5.50(1H, d, J = 53.7Hz), 7.80(1H, d, J = 13.7Hz), 8.86(1H, s), 9.44(2H, brs), 15.11(1H, brs).
ESI MS(양성)m/z: 440(M+H)+.
(실시예 2)
7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염 수화물(결정 B)
참조예 1에서 얻은 30.0g(63.0mmol)의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염을 600mL의 2-프로판올과 90.0mL의 물의 용매 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 용해를 위해 가열하였다(내부 온도: 72℃). 그런 후에 용액을 냉각하였다. 결정화의 발생이 관찰된 후(내부 온도: 49℃), 혼합물을 5분 동안 결정화 온도(내부 온도: 48 내지 49℃) 근처에서 교반하였다. 용액을 결정화 온도로부터 내부 온도가 약 10℃ 증가할 때까지 가열하였고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다(내부 온도: 48 내지 60℃). 용액을 점차 냉각하고(분당 약 1℃ 냉각) 1시간 동안 10℃ 이하에서 교반하였다(내부 온도: 2 내지 10℃). 침전된 결정들을 여과하고 143mL의 2-프로판올과 7.5mL의 물의 용매 혼합물로 세척하여 34.5g의 백색 분말의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염 수화물(결정 B)을 얻었다.
분말 X-레이 회절의 결과들은 도 2에 도시된다. 도 2에서 볼 수 있듯이, 피크들은 4.8°, 9.4°, 17.7°, 22.8°, 25.8°및 27.0°에서 나타났고, 특징적인 피크들은 9.4°및 17.7°에서 발견되었다.
열 분석의 결과들은 도 5에 도시된다. 도 5에서 볼 수 있듯이, 시차 열 분석(DTA)에서, 온도가 실온으로부터 100℃까지 증가할 때 탈수에 의한 흡열 피크가 관찰되었고(도 5에서 75.9℃), 발열 피크는 142.3℃ 및 210℃에서 관찰되었다. 열중량(TG) 분석에서, 100℃까지 7.01%의 중량 손실이 관찰되었다.
칼 피셔 수분 함량 측정에서 측정값은 7%이었다.
화합물의 몰 비: 물은 칼 피셔 수분 함량 측정에서 측정값을 기초로 계산된 1:2이었다. 또한, 열중량(TG) 분석에서 100℃까지 중량 손실은 칼 피셔 수분 함량 측정에서 측정값에 해당하였고, 온도가 실온으로부터 약 100℃까지 증가할 때 시차 열 분석(DTA)에서 흡열 피크가 깨끗하게 관찰되었다. 즉, 실온으로부터 약 100℃까지 가열에 의해 유발된 결정 구조로부터 결정수의 탈착이 발생하였고, 얻은 결정은 수화 결정으로 확인된 것이 구현된다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 0.77-0.81(2H, m), 0.98-1.00(2H, m), 2.79-2.93(2H, m), 3.22(1H, dd, J = 8.4, 12.2Hz), 3.58(3H, s), 3.65-3.81(3H, m), 4.13(1H, dd, J = 13.2, 42.1Hz), 4.81-4.97(2H, m), 5.15(1H, dd, J = 15.7, 32.8Hz), 5.55(1H, d, J = 53.8Hz), 7.79(1H, dd, J = 2.4, 13.2Hz), 8.85(s, 1H), 9.56(2H, brs), 15.07(1H, brs).
(실시예 3 내지 7)
표 1에 도시된 용매 비 및 용매 양 조건을 사용한 것을 제외하고 화합물(1)의 하이드로클로라이드 염을 실시예 2에서와 같이 얻었다. 표 1은 수분 활성의 값 및 얻은 결정들의 타입을 도시한다.
결정화 용매의 비 용매의 양(미정제 하이드로클로라이드 염의 1g 당 용매의 양) 수분 활성 값 결정
실시예 1 EtOH:H2O = 15:1 32mL 0.33 결정 A
실시예 3 EtOH:H2O = 10:1 22mL 0.43 결정 A
실시예 4 EtOH:H2O = 41:9 4mL 0.67 결정 B
실시예 2 IPA:H2O = 20:3 23mL 0.77 결정 B
실시예 5 IPA:H2O = 10:1 22mL 0.67 결정 B
실시예 6 IPA:H2O = 94:6 50mL 0.52 결정 B
실시예 7 IPA:H2O = 97:3 100mL 0.33 결정 A
EtOH: 에탄올, IPA: 2-프로판올
(실시예 8)
7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염 수화물(결정 B)
1g의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염 수화물(결정 A)을 페트리 접시 위에 펼치고 포화 황산칼륨 용액이 놓인 건조기에 놓았다. 결정 A를 1주 동안 25℃에 저장하여 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염 수화물(결정 B)을 얻었다.
(실시예 9)
7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 메탄설포네이트 염
3.36L의 아세톤을 참조예 3에 따라 합성한 178g의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산에 첨가하고 혼합물을 용해를 위해 가열하였다. 59.1g의 메탄설폰산의 0.48L의 아세톤 용액을 약 40℃의 내부 온도에서 용액에 적하하여 첨가하였다(얻은 용액은 이하에서 용액 혼합물로 불린다). 용액 혼합물을 0.5시간 동안 약 40℃의 내부 온도에서 교반하였다. 용액 혼합물을 냉각하고 0.5시간 동안 10℃ 이하의 내부 온도에서 교반하였다. 침전된 결정들을 여과로 분리하고, 1.44L의 아세톤으로 세척하고 2시간 동안 감압하에서 50℃에서 건조하여 198g의 미정제 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 메탄설포네이트 염을 얻었다.
아세톤과 물(5:1)의 1.98L의 용매 혼합물을 198g의 미정제 생성물에 첨가하고, 혼합물을 용해를 위해 가열하였다. 용액을 필터를 통해 여과하고, 용기를 2.96L의 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 세척수와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 결정들이 침전된 후, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 가열하고 0.5시간 동안 35 내지 41℃의 내부 온도에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 0.5시간 동안 10℃ 이하의 내부 온도에서 교반하였다. 침전된 결정들을 여과로 분리하고, 0.99L의 아세톤으로 세척하였다. 젖은 결정들(136g)을 19시간 동안 40℃에서 그런 후에 약 4시간 동안 50℃에서 감압하에서 건조하여 133g의 결정들의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 메탄설포네이트 염을 얻었다.
분말 X-레이 회절의 결과들은 도 3에 도시된다. 도 3에서 볼 수 있듯이, 피크들은 9.9°, 14.1°, 16.6°, 19.8°, 22.3°및 28.0°에서 나타났고, 특징적인 피크들은 9.9°, 14.1°및 28.0°에서 관찰되었다.
열 분석(TG/DTA)의 결과들은 도 6에 도시된다. 도 6에서 볼 수 있듯이, 시차 열 분석(DTA)에서, 융합에 의한 흡열 피크가 213.1℃에서 관찰되었고 분해에 의한 발열 피크가 220.2℃에서 관찰되었다. 다른 흡열 피크 및 발열 피크는 관찰되지 않았다. 열중량(TG) 분석에서, 200까지, 적어도 100℃까지 중량 손실이 관찰되지 않았다.
용융점(핫 플레이트 방법): 207 내지 210℃(분해)
[α]D 28 -176(c 1.0, H2O)
IR(KBr 방법); 1727, 1626, 1466, 1227, 1059cm-1
원소 분석(%): as C21H24F3N3O4·CH4O3S
계산: C, 49.34; H, 5.27; N, 7.85.
측정: C, 49.49; H, 5.15; N, 7.62.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 0.78-0.92(4H, m), 2.35(3H, d, J = 1.7Hz), 2.73-2.87(2H, m), 3.28(1H, dd, J = 12.8, 7.0Hz), 3.42(1H, dd, J = 13.0, 6.6Hz), 3.58(3H, s), 3.65-3.76(3H, m), 4.13(1H, ddt, J = 42.1, 12.9, 2.8Hz), 4.66-4.97(3H, m), 5.08-5.22(1H, m), 5.46(1H, d, J = 53.6Hz), 7.80(1H, d, J = 13.6Hz), 8.78-8.93(3H, m), 15.07(1H, brs).
ESI MS(양성)m/z: 440(M+H)+.
(실시예 10)
7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염(결정 A)
참조예 5에서 얻은 7.07kg의 미정제 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염을 50L의 에탄올과 9.0L의 정제수의 용매 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 용해를 위해 가열하였다. 얻은 용액을 필터를 통해 여과하고 20.0L의 에탄올과 1.0L의 정제수의 용매 혼합물로 세척하였다. 용해를 확인한 후, 80.0L의 가열된 에탄올(99.5)을 용액에 70.6 내지 71.4℃에서 첨가하였다. 용액을 냉각하였다(온수 온도 세팅: 60.0℃). 결정화의 발생이 관찰된 후(결정화 온도: 61.4℃), 혼합물을 30분 동안 60.0 내지 61.4℃에서 교반하였다. 혼합물을 단계별로 냉각하고(40.0℃의 온수 온도 세팅으로 50.0℃까지 냉각하였고, 30.0℃의 온수 온도 세팅으로 40.0℃까지 냉각하였고, 20.0℃의 온수 온도 세팅으로 30.0℃까지 냉각하였고, 7.0℃의 온도 세팅으로 20.0℃까지 냉각하였고, -10.0℃의 온도 세팅으로 15.0℃까지 냉각하였고 그런 후에 방치하였다) 그런 후에 1시간 동안 1.2 내지 10.0℃에서 교반하였다. 침전된 결정들을 여과로 분리하고 25.0L의 에탄올로 세척하여 4.52kg의 젖은 결정의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염을 얻었다. 젖은 결정들을 약 14시간 동안 감압하에서 50.0℃의 온도 세팅에서 건조하여 4.07kg의 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염(결정 A)을 얻었다(수율: 73.4%).
원소 분석(%): as C21H24F3N3O4·HCl
계산: C, 53.00; H, 5.30; N, 8.83.
측정: C, 52.80; H, 5.35; N, 8.82.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 0.71-0.86(2H, m), 0.90-1.07(2H, m), 2.73-2.98(2H, m), 3.15-3.29(1H, m), 3.30-3.45(1H, m), 3.58(3H, s), 3.63-3,83(3H, m), 4.13(1H, dd, J = 42.1, 13.2Hz), 4.64-5.00(3H, m), 5.15(1H, dd, J = 32.8, 15.7Hz), 5.52(1H, dt, J = 53.8, 2.9Hz), 7.80(1H, d, J = 13.7Hz), 8.86(1H, s), 9.55(2H, brs), 15.11(1H, brs).
ESI MS(양성)m/z: 440(M+H)+.
(검사예 1)
하이드로클로라이드 염의 결정(결정 A), 하이드로클로라이드 염 수화물의 결정(결정 B), 하이드로클로라이드 염의 결정(결정 C) 및 메탄설포네이트 염의 결정에 대한 저장 안정성 테스트
화합물(1)의 하이드로클로라이드 염의 결정(결정 A), 하이드로클로라이드 염 수화물의 결정(결정 B), 하이드로클로라이드 염의 결정(결정 C) 및 메탄설포네이트 염의 결정을 밀폐되거나 개방된 상태에서 40℃ 및 75%의 상대 습도로 불투명한 용기를 사용하여 저장하였고, 이런 결정들의 양은 HPLC로 측정하였다.
HPLC 조건: GL 사이언스사에 의해 제조된 Inertsil ODS-3V이며, 4.6mm의 내부 지름, 15cm의 길이 및 5㎛의 입자 지름을 가진 컬럼을 사용하였다. 사용된 이동상은 이동상 A 및 이동상 B의 혼합물이었다. 희석된 인산(1 -> 1000)을 이동상 A로서 사용하였고, 액체크로마토그래피를 위한 메탄올을 이동상 B로 사용하였다. 이동상 A의 비는 0 내지 10분에 65%로부터 70%로 변했고, 10 내지 20분에 70%로부터 65%로 변했고 20 내지 40분에 65%로부터 20%로 변했고 40 내지 45분에 20%로 유지하여 농도 구배를 제어하였고, 이동상을 분당 1mL의 유속으로 공급하였다. 사용된 측정 파장은 294nm이었다.
표 2는 하이드로클로라이드 염의 결정(결정 A), 하이드로클로라이드 염 수화물의 결정(결정 B), 하이드로클로라이드 염의 결정(결정 C), 메탄설포네이트 염의 결정 및 유리 결정이 40℃ 및 75%RH의 조건하에서 저장될 때 다른 시간에서 잔존하는 변형되지 않은 결정들의 양의 분석 결과를 도시한다.
하이드로클로라이드 염의 결정(결정 A), 하이드로클로라이드 염 수화물의 결정(결정 B), 하이드로클로라이드 염의 결정(결정 C), 메탄설포네이트 염의 결정 및 유리 결정의 저장 안정성(40℃/75%RH).
결정 형태
 최초
 2주 4주
개방 조건 밀폐 조건 개방 조건 밀폐 조건
결정 A 99.52 ND ND 99.51 99.52
결정 B 99.59 ND ND 99.64 99.65
결정 C 99.75 99.47 99.37 ND ND
메탄설포네이트 염의 결정 95.18 ND ND 95.89 96.09
유리 결정 95.18 95.27 95.13 95.35 95.00
ND = 데이터 없음
표 2로부터 분명하듯이, 결정 C에서, 변형되지 않은 결정들의 양은 2주에 감소한 것으로 발견되었고 따라서 저장 안정성은 높지 않았다. 그러나, 결정 A, 결정 B 및 메탄설포네이트 염의 결정에서, 4주에 변형되지 않은 결정들의 양에 변화가 관찰되지 않았고, 따라서, 유리 결정들과 같이, 이들은 안정하였다.
(검사예 2)
하이드로클로라이드 염의 결정(결정 A), 메탄설포네이트 염의 결정 및 유리 결정에 대한 빛에 대항하는 저장 안정성의 테스트
표 3은 결정 A, 메탄설포네이트 염의 결정 및 유리 결정이 D65 형광 램프를 사용하여 조사하에서 저장할 때 다른 시간에서 잔존하는 변형되지 않은 결정들의 양의 분석 결과
하이드로클로라이드 염의 결정(결정 A), 메탄설포네이트 염의 결정 및 유리 결정의 빛에 대항하는 저장 안정성(D65 조사)
결정 형태
 최초
 전체 조사량(lx·hrs)
110,000 220,000 530,000 860,000 1,280,000
결정 A 98.68 97.74 97.43 97.32 96.32 91.33
메탄설포네이트 염의 결정 98.83 98.01 97.5 96.91 95.37 95.11
유리 결정 96.12 77.71 75.31 66.34 49.82 44.85
유리 결정들에서, 변형되지 않은 결정들의 양은 110,000 lx·hrs에서도 현저하게 감소하는 것으로 발견되었다. 한편, 결정 A 및 메탄설포네이트 염의 결정에서, 이 조사량에서 거의 변화가 관찰되지 않았다. 결정 A 및 메탄설포네이트 염의 양은 1,280,000 lx·hrs에서 감소하는 것으로 발견되었다. 그러나, 1,280,000 lx·hrs에서 유리 결정들의 양의 감소는 50% 이상이었다. 따라서, 결정 A 및 메탄설포네이트 염의 결정의 안정성은 현저하게 개선된 것으로 발견되었다.
(검사예 3)
물에서 하이드로클로라이드 염의 결정(결정 A), 하이드로클로라이드 염 수화물의 결정(결정 B), 메탄설포네이트 염의 결정 및 유리 결정의 용해도 테스트
표 4는 물에서 하이드로클로라이드 염의 결정(결정 A), 하이드로클로라이드 염 수화물의 결정(결정 B), 메탄설포네이트 염의 결정 및 유리 결정의 용해도를 도시한다.
결정 형태 용해도(mg/mL)
결정 A >10
결정 B >10
메탄설포네이트 염의 결정 >10
유리 결정 <1
유리 결정들의 용해도는 1mg/mL 이하였다. 한편, 결정 A, 결정 B 및 메탄설포네이트 염의 결정은 10mg/mL 이상이었고 물에서 용해도는 분명하게 개선되었다.
본 발명은 안전하며 강한 항균 작용을 가질 뿐만 아니라 통상적인 항균제가 덜 효과적인 저항성 박테리아에 대해 효과적인 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 하이드로클로라이드 염, 하이드로클로라이드 염 수화물 및 메탄설포네이트 염의 결정들을 제공할 수 있다. 이런 결정들은 물에서 높은 용해도 및 높은 저장 안정성을 가진다. 본 발명의 방법들에 따라, 하이드로클로라이드 염, 하이드로클로라이드 염 수화물 및 메탄설포네이트 염의 결정들은 안정한 방식으로 독립적으로 공급될 수 있다. 이런 하이드로클로라이드 염, 하이드로클로라이드 염 수화물 및 메탄설포네이트 염은 약품으로서 선택적으로 사용될 수 있다.

Claims (23)

10.8°± 0.2°, 12.9°± 0.2° 및 24.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염의 결정.
제 1 항에 있어서,
4.9°± 0.2°, 10.8°± 0.2°, 12.9°± 0.2°, 18.2°± 0.2°, 21.7°± 0.2°, 24.7°± 0.2°및 26.4°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 것인 결정.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
도 1에 도시된 분말 X-레이 회절 패턴과 동일한 분말 X-레이 회절 패턴을 가진 것인 결정.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
회절 열 분석(DTA)에서, 발열 피크는 210℃의 근처에서만 나타나고, 열중량(TG) 분석에서, 중량 손실은 100℃ 미만에서 일어나지 않는 것인 결정.
9.4°± 0.2°및 17.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염의 수화물의 결정.
제 5 항에 있어서,
4.8°± 0.2°, 9.4°± 0.2°, 17.7°± 0.2°, 22.8°± 0.2°, 25.8°± 0.2°및 27.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 것인 결정.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
도 2에 도시된 분말 X-레이 회절 패턴과 동일한 분말 X-레이 회절 패턴을 가진 것인 결정.
제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
회절 열 분석(DTA)에서, 흡열 피크는 실온과 100℃ 사이에서 나타나며, 발열 피크는 140℃의 근처에서 나타나며, 열중량(TG) 분석에서, 100℃까지 중량 손실은 약 7%인 결정.
제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
칼 피셔 수분 함량 측정에 의해 측정된 수분 함량은 약 7%인 결정.
9.9°± 0.2°, 14.1°± 0.2°및 28.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 메탄설포네이트 염의 결정.
제 10 항에 있어서,
9.9°± 0.2°, 14.1°± 0.2°, 16.6°± 0.2°, 19.8°± 0.2°, 22.3°± 0.2°및 28.0°± 0.2°의 회절각 2θ에서 분말 X-레이 회절 피크를 가진 것인 결정.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
도 3에 도시된 분말 X-레이 회절 패턴과 동일한 분말 X-레이 회절 패턴을 가진 것인 결정.
제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
회절 열 분석(DTA)에서, 흡열 피크는 213℃의 근처에서 나타나고, 발열 피크는 220℃의 근처에서만 나타나고, 열중량(TG) 분석에서, 중량 손실은 100℃ 미만에서 일어나지 않는 것인 결정.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 결정을 포함하는 것인 약품.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 결정을 포함하거나 활성 약학 성분으로서 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 결정을 포함시켜 제조된 것인 항균제.
제 15 항에 따른 항균제로서, 항균제는 경구 제형인 항균제.
제 15 항에 따른 항균제로서, 항균제는 주사인 항균제.
염산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 2-프로판올 용액에 첨가하여 미정제 하이드로클로라이드 염을 얻는 단계; 및
얻은 미정제 하이드로클로라이드 염을 0.5 미만의 수분 활성을 가진 수성 에탄올 또는 0.5 미만의 수분 활성을 가진 수성 2-프로판올로 결정화하는 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 결정을 제조하는 방법.
염산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 2-프로판올 용액에 첨가하여 미정제 하이드로클로라이드 염을 얻고; 및
얻은 미정제 하이드로클로라이드 염을 0.5 미만의 수분 활성을 가진 수성 에탄올 또는 0.5 미만의 수분 활성을 가진 수성 2-프로판올로 결정화하여 얻은 것인 결정.
염산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 2-프로판올 용액에 첨가하여 미정제 하이드로클로라이드 염을 얻는 단계; 및
얻은 미정제 하이드로클로라이드 염을 0.5 이상의 수분 활성을 가진 수성 에탄올 또는 0.5 이상의 수분 활성을 가진 수성 2-프로판올로 결정화하는 단계를 포함하는 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 결정을 제조하는 방법.
염산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 2-프로판올 용액에 첨가하여 미정제 하이드로클로라이드 염을 얻고; 및
얻은 미정제 하이드로클로라이드 염을 0.5 이상의 수분 활성을 가진 수성 에탄올 또는 0.5 이상의 수분 활성을 가진 수성 2-프로판올로 결정화하여 얻은 결정.
메테인 설폰산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 아세톤 용액에 첨가하여 미정제 메탄설포네이트 염을 얻는 단계; 및
얻은 미정제 메탄설포네이트 염을 수성 아세톤으로 결정화하는 단계를 포함하는 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 결정을 제조하는 방법.
메테인 설폰산을 7-{(3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일}-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산의 아세톤 용액에 첨가하여 미정제 메탄설포네이트 염을 얻고; 및
얻은 미정제 메탄설포네이트 염을 수성 아세톤으로 결정화하여 얻은 결정.
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