ES2621664T3 - Cristal de ácido 7-{(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirrolidin-1-il}-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico - Google Patents

Abstract

Un cristal de sal hidrocloruro de ácido 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirrolidin-1-il}-6-fluoro-1-(2- fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, que tiene picos de difracción de rayos-X de polvo en ángulos de difracción 2θ de 10,8º +- 0,2º, 12,9º +- 0,2º, y 24,7º +- 0,2º.

Description

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Ejemplo 8

Hidrato de sal hidrocloruro de ácido 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirrolidin-1-il}-6-fluoro-1-(2fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (cristales B)

1 g de sal hidrocloruro de ácido 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirrolidin-1-il}-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (cristales A) se extendió sobre una placa petri y se colocó en un desecador en el que se había colocado una disolución saturada de sulfato potásico. Los cristales A se almacenaron a 25C durante 1 semana obtener hidrato de sal hidrocloruro de ácido 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4fluoropirrolidin-1-il}-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (cristales B).

Ejemplo 9

Sal metanosulfonato de ácido 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirrolidin-1-il}-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico

Se añadieron 3,36 L de acetona a 178 g de ácido 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirrolidin-1-il}-6fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico sintetizado según el Ejemplo de referencia 3, y la mezcla se calentó para disolución. A la disolución se añadió gota a gota 0,48 L de una disolución en acetona de 59,1 g de ácido metanosulfónico a una temperatura interna de aproximadamente 40C (la disolución obtenida se denomina de aquí en adelante mezcla en disolución). La mezcla en disolución se agitó a una temperatura interna de aproximadamente 40C durante 0,5 horas. La mezcla en disolución se enfrió y se agitó a una temperatura interna de 10C o menos durante 0,5 horas. Los cristales precipitados se separaron por filtración, se lavaron con 1,44 L de acetona, y se secaron a 50C a presión reducida durante 2 horas para obtener 198 g de sal metanosulfonato de ácido 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirrolidin-1-il}-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4dihidroquinolin-3-carboxílico sin purificar.

A 198 g del producto no purificado se añadieron 1,98 L de una mezcla de disolventes de acetona y agua (5:1), y la mezcla se calentó para disolución. La disolución se filtró a través de un filtro, y el recipiente se lavó con 2,96 L de acetona. El filtrado se combinó con los lavados, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de precipitar los cristales, la mezcla se agitó durante 15 minutos, se calentó y agitó a una temperatura interna de 35 a 41C durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió y agitó a una temperatura interna de 10C o menos durante 0,5 horas. Los cristales precipitados se separaron por filtración y se lavaron con 0,99 L de acetona. Y los cristales húmedos (136 g) se secaron a presión reducida a 40C durante 19 horas y después a 50C durante aproximadamente 4 horas para obtener 133 g de cristales de sal metanosulfonato de ácido 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirrolidin-1il}-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico.

Los resultados de difracción de rayos-X de polvo se muestran en la Fig. 3. Como se puede ver en la Fig. 3, aparecieron picos a 9,9°, 14,1°, 16,6°, 19,8°, 22,3°, y 28,0°, y se observaron picos característicos a 9,9°, 14,1°, y 28,0°.

Los resultados del análisis térmico (TG/DTA) se muestran en la Fig. 6. Como se puede ver en la Fig. 6, en el análisis térmico diferencial (DTA) se observó un pico endotérmico debido a la fusión a 213,1C, y se observó un pico exotérmico debido a la descomposición a 220,2C. No se observaron otros picos endotérmicos ni picos exotérmicos. En el análisis termogravimétrico (TG), no se observó pérdida de peso hasta 200C, al menos 100C.

Punto de fusión (método de placa caliente): 207 a 210C (descomposición).

[α]D28 −176 (c 1,0, H2O)

IR (método de KBr); 1727, 1626, 1466, 1227, 1059 cm−1

Análisis elemental (%): como C21H24F3N3O4.CH4O3S

Calc.: C, 49,34; H, 5,27; N, 7,85.

Medido: C, 49,49; H, 5,15; N, 7,62.

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 0,78-0,92 (4H, m), 2,35 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,73-2,87 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J = 12,8, 7,0 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 13,0, 6,6 Hz), 3,58 (3H, s), 3,65-3,76 (3H, m), 4,13 (1H, ddt, J = 42,1, 12,9, 2,8 Hz), 4,66-4,97 (3H, m), 5,08-5,22 (1H, m), 5,46 (1H, d, J = 53,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 13,6 Hz, 8,78-8,93 (3H, m), 15,07 (1H, brs).

ESI MS (positivo) m/z: 440 (M+H)+.

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Claims (1)

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