BR112014010765B1

BR112014010765B1 - CRISTAL DE SAL DE ÁCIDO CARBOXÍLICO-7 {(3S, 4S)-3- [CICLOPROPILAMINO]-4-FLUOROPIROLIDINA-l-ILA-} -6- FLUOR-l-(2-FLUOR-ETILA)-8-METOXI-4-OXO-l,4-DIHIDROQUINOLE-3-

Info

Publication number: BR112014010765B1
Application number: BR112014010765-3A
Authority: BR
Inventors: Ichiro Araya; Akinori Goto; Wataru Minagawa; Keiko Funada; Muneki Nagao
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2011-11-10
Filing date: 2012-11-09
Publication date: 2020-07-14
Also published as: AU2012337206A1; US20150284361A1; CA2855022A1; AU2016273899A1; RU2017109814A; CN104945375B; SG11201401817TA; AU2012337206B2; ES2747303T3; AU2012337206A8; US9090587B2; EP2778159A1; KR20190065456A; EP3112359B1; CN103930414B; AU2016273899B2; US9328089B2; RU2014123567A; USRE47785E1; JP6818719B2

Abstract

cristal de sal de ácido carboxílic0-7{(3s,4s)-3- [ciclopropilamin0)-4-fluoropirolidina-1-ila}-6-fluor-1-(2- fluor-etila)-8-metoxi-4-0x0-1 ,4-dihidroquinoline-3 o propósito da presente invenção é prover um cristal hidrocloridrato um cristal de hidrato hidrocloridrato e um cristal metanesulfonato do composto representado pela fórmula (1). esses cristais são menos suscetíveis à decomposição causada pelos efeitos da luz, e também tendo alta estabilidade de preservação e alta solubilidade à água comparado com um cristal livre do composto {1).

Description

[0001] A presente invenção refere-se à cristais de sais de ácido carboxílico 7-{(3S,4S)-3-[(ciclopropimamino)metil}-4-fluoropirolidina-1-yl}-6-fluor-1-(2- floroetila)-8-metoxi-4-oxo,1-4-dihidroquinolina-3 (doravante podendo ser referido como um composto 1)) representado pela fórmula (1) e à métodos para produção desses cristais.

[0002] [Fórmula química 1]

[0003] Geralmente, requerimentos para produtos farmacêuticos incluem segurança, qualidade, etc., bem como efeitos terapêuticos nas doenças. Assim sendo, compostos servidos como componentes ativos de produtos farmacêuticos são requeridos para ter alta estabilidade de armazenamento sob várias condições (luz, temperatura, umidade, etc., ter influências nos compostos). Quando um produto farmacêutico se encontra na forma de formulação de dosagem oral ou injeção, será preferível para um componente ativo contido no produto farmacêutico ter alta solubilidade em água.

[0004] É conhecido que o composto (1) não somente é seguro e tenha uma forte ação antibacteriana mas também exiba uma forte atividade antibacteriana contra bactéria gram-positiva, particularmente bactéria resistente como MRSA, PRSP e VRE para qual convencionais agentes antibacterianos são menos efetivos (por exemplo, Literatura Patente 1).

[0005] Literatura Patente

[0006] Literatura Patente 1: W02005/026147 panfleto

[0007] A Literatura Patente 1 somente mostra que o composto (1) tem características físico-químicas que o composto se encontra livre, em forma de cristais marrons claros. A Literatura Patente 1 não mostra nenhuma informação sobre a solubilidade do composto (1) na água, sua estabilidade, as características dos cristais, etc.

[0008] É um objetivo da presente invenção prover uma técnica capaz de aperfeiçoar a solubilidade do composto (1) na água e sua estabilidade de armazenamento.

[0009] Os presentes inventores conduziram pesquisas e desenvolvimentos em um método para a produção do composto (1) que é adequado como um agente antibacteriano e encontraram que cristais do composto (1) livre (doravante poderá ser simplesmente referido como cristais livres) obtidos pelo método descrito na Literatura Patente 1 tinham baixa solubilidade em água e pobre estabilidade de armazenamento contra luz. Assim sendo, foi considerado ser difícil obter cristais tendo alta solubilidade em água e alta estabilidade de armazenamento usando o método da Literatura Patente 1.

[00010] Para solucionar o acima problema, os presentes inventores conduziram extensivos estudos do composto (1) e o método de produção do mesmo. Como um resultado dos estudos, os inventores encontraram que cristais de sal de hidro-clorídrico do composto (1) e cristais de sal de metalesulfonato do composto (1) tinham alta solubilidade e estabilidade de armazenamento. Os inventores ainda encontraram métodos para produzir cristais homogêneos do sal de hidro-clorídrico do composto (1) e cristais homogêneos do sal de metanesulfonato do composto (1) em uma escala comercial.

[00011] Mais especificamente, os presentes inventores tentaram fazer um sal de hidro-clorídrico do composto (1) à parti do composto (1) livre obtido pelo método da Literatura Patente 1 e pelo qual obtido um sal de hidro-clorídrico bruto. Então o sal de hidro-clorídrico bruto obtido foi sujeito ao tratamento de cristalização (recristalização) para obter cristais do sal de hidro-clorídrico.

[00012] Os inventores avaliaram as propriedades físicas dos cristais do sal de hidro-clorídrico obtido e encontraram haver três novos tipos de cristais de sal de hidro-clorídrico (cristais A, cristais B, e cristais C) e uma pluralidade de formas de pseudomorfocristal).

[00013] Os cristais obtidos, uma redução da pureza (decomposição) devido à influências de temperatura e umidade foram mais suprimidas nos cristais A e B que nos cristais Cea pluralidade de formas pseudomorfocristal, e assim os cristais A e B foram encontrados para ter alta estabilidade de armazenamento contra temperatura e umidade.

[00014] Quanto à estabilidade de armazenamento contra luz, os cristais A foram mais estáveis que os cristais livres.

[00015] Os inventores conduziram detalhados estudos nos cristais A e B e encontraram que o cristal A era um anidro de sal de hidro-clorídrico do composto (1) e os cristais B eram um hidrato do sal de hidro- clorídrico do composto (1).

[00016] Os inventores também conduziram estudos nos métodos para produção de cristais de sal hidro-clorídrico. Os inventores encontraram que os cristais A e B poderiam ser seletivamente produzidos de uma eficiente maneira pelo controle da quantidade de um solvente (solvente de cristalização) usado no tratamento de cristalização para obtenção de cristais purificados, particularmente a quantidade de água no solvente de cristalização.

[00017] Os inventores ainda tentaram fazer o sal metanefulfonato do composto 91) à partir do composto (1) livre obtido pelo método da Literatura Patente 1 com ácido metanesulfônico e assim obtido de um sal metanesulfonato bruto. Então o sal metanesulfônico bruto foi sujeito ao tratamento de cristalização (recristalização) para obter cristais de sal metanesulfonato.

[00018] Uma redução na pureza (decomposição) devido à influências de temperatura e umidade foi mais suprimida nos cristais obtidos de sal de metaneulfonato que nos cristais C, como nos cristais A e B, e os cristais obtidos de sal de metanesulfonato foram encontrados para ter muita estabilidade de armazenamento contra temperatura e umidade. Quanto à estabilidade de armazenamento contra luz, os cristais do sal de metanesulfonato foram mais estáveis que os cristais livres.

[00019] Os cristais A e b e os cristais de sal de metanesulfonato tinham maior estabilidade em água que os cristais livres.

[00020] De acordo com isso, a presente invenção inclui os seguintes aspectos.

[00021] [1] Um cristal de sal de hidro-clorídrico de ácido carboxílico - 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirolidina-1 -yl>6-fluor- 1 -(20floroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3, tendo picos de difração de raio-X em pó em ângulos de difração 20 de 10.8° + 0.2°, 12.9° + 0.2°, e 24.7° + 0.2°.

[00022] [2) O cristal de acordo com [1] tendo picos de difração de raio-X em pó em ângulos de difração 20 sw 4.9° + 0.2°, 10.8° + 0.2°, 12.9° + 0.2°, 18.2° + °2°, 21.7° + 0.2°, 24.7° + 0.2° , e 26.4° ± 0.2°.

[00023] [3] O cristal de acordo com [1] ou [2], tendo um padrão de difração de raio-X em pó idêntico ao padrão de difração de raio-X mostrado na Figura 1.

[00024] [4] O cristal de acordo com [1] [2] e [3], caracterizado por a análise térmica diferencial (DTA) um pico exotérmico aparece somente na vizinhança de 210° C e na análise termogravimétrica, nenhuma perda de peso ocorre abaixo de 100° C.

[00025] [5] Um cristal de sal de hidrato de hidro-clorídrico de ácido carboxílico-7{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolidina-1 -yl}-6- flúor -1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3, tendo picos de difração de raio-X em pó em ângulos de difraçao 20 de 9.4° + 0.2° e 17.7° + 0.2°.

[00026] [6] O cristal de acordo com [5] tendo picos de difração de raio-X em pó em ângulos de difração 20 de 4.8° + 0.2°, 9.4° + 0.2° , 17.7° + 0.2°, 22.8° + 0.2°, 25.8° + 0.2 w 27.0 + 0;20°.

[00027] [7] o cristal de acordo com [5] ou [6] tendo um padrão de difração de raio-X em pó idêntico ao padrão de difração de raio-X em pó mostrado na Figura 2.

[00028] [8] O cristal de acordo com [5], [6] e [7], caracterizado por na análise térmica diferencial (DTA), um pico endotérmico aparecer entre a temperatura ambiente e 100° C, e um pico exotérmico aparecer na vizinhança de 140° C, e na análise termogravimétrica (TG) a perda de peso até 100° ser de aproximadamente 7%.

[00029] [9] O cristal de acordo com [5], [6], [7] e [8], caracterizado por o conteúdo de água determinado pela determinação do conteúdo de água Karl Fischer ser de aproximadamente 7%.

[00030] [10] Um cristal de sal de metanesulfonato ácido carboxílico -7- {(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirolidina-1 -yl}-6-flúor-1 -(2- floretil)-8-metoxi-4-ox0-1,4-hidroquinolina, tendo picos de difração de raio-X em pó em diferentes ângulos 20 de 9.9+0.2°, 14.1° + 0.2°, e 28;0 + 0.2°.

[00031] [11] O cristal de acordo com [10] tendo picos de difração de raio-X em pó em diferentes ângulos 20 de 9.9° + 0.2° , 14.1+ 0.2° , 16.6° + 0.2° , 19.8° + 0.2o- 22.3° + 0.2° , e 28.0° ± 0.2°.

[00032] [12] O cristal de acordo com [10] ou [11] tendo um padrão de difração de raio-X em pó idêntico ao padrão de difração de raio-X em pó mostrado na Figura 3.

[00033] [13] O cristal de acordo com [10], [11 [ e [12], caracterizado por na análise térmica diferencial (DTA) um pico endotérmico aparecer na vizinhança de 213°, e um pico exotérmico aparecer somente na vizinhança de 220°, e na análise termogravimétrica (TG) nenhuma perda de peso ocorrer abaixo de 100° C.

[00034] [14] Um produto farmacêutico compreendendo o cristal de acordo com qualquer um de [1] à [13].

[00035] [15] Um agente antibacteriano compreendendo o cristal de acordo com [1] à [13] ou preparado pela incorporação do cristal de acordo com [1] à [13] como um ingrediente farmacêutico ativo.

[00036] [16] O agente antibacteriano de acordo com [15], caracterizado por o agente antibacteriano ser uma formulação de dosagem oral.

[00037] [17] O agente antibacteriano de acordo com [15], caracterizado por o agente antibacteriano ser uma injeção.

[00038] [18] Um método para produção do cristal de acordo com qualquer de [1] à [4], compreendendo:

[00039] - a adição de um sal de ácido hidro-clorídrico à uma solução de propanol-2 de ácido carboxílico-7-{(3S,4S)-3-[ciclopropilamino)metil]-4- fluoropirolidina-1 -yl}-6-flúor-1 -(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,40dihidroquinolina-;e

[00040] - a cristalização do obtido sal de hidro-clorídrico bruto com etanol hidratado tendo uma atividade aquosa de menos que 0.5 ou propanol-2 hidratado tendo uma atividade aquosa de menos de 0.5.

[00041] [19] Um cristal obtido pela adição de ácido hidro- clorídrico à uma solução de propanol-2 de ácido carboxílico- 7{(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirolidina-1-yl}-6-flúor-1-(2- fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-dihidroquinolina-3 para obter um sal de hidro- clorídrico bruto, e a cristalização do obtido sal de hidro-clorídrico com etanol hidratado tendo atividade aquosa de menos que 0.5 ou propanol-2 hidratado tendo uma atividade aquosa de menos que 0.5.

[00042] [20] Um método para produção do cristal de acordo com um de [5] à [9] compreendendo:

[00043] - a adição de ácido hidro-clorídrico à uma solução de propanol- 2 de ácido carboxílico-7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4- floropirolidina-1 -yl}- 6-f lúor-1 -(2-fluoroetil)=8=metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3 para obter um sal de hidro-clorídrico bruto ; e

[00044] - a cristalização do obtido sal de hidro-clorídrico bruto com etanol hidratado tendo uma atividade aquosa de 0.5 ou maior ou propanol-2 hidratado tendo uma atividade aquosa de 0.5 ou maior.

[00045] [21] Um cristal obtido pela adição de ácido hidro-clorídrico a uma solução de propanol-2 de ácido-carboxílico -7{(3S, 4S)-3- [ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirolidina-1-yl}-6-flúor-1-(2-fluoroetila)-8- metoxi-4-oxo, 1,4-dihidroquinolina para obter sal hidro-clorídrico; e a cristalização do obtido sal de hidro-clorídrico bruto com etanol hidratado tendo atividade aquosa de 0.5 ou maior ou propanol-2 hidratado tendo atividade aquosa de 0.5 ou maior.

[00046] [22] Um método de produção do cristal de acordo com uma de [10] à [13], compreendendo: a adição de ácido metanesulfônico à uma solução de acetona de ácido carboxílico-7{(3S, 4S)-3- [ciclopropilamino)metil]-1 -4-fluoropirolidina-1 -yl}-6-f lúor-1 -(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-ácido carboxílico para obter um sal metanesulfonato bruto; e - a cristalização do obtido sal de metanesulfônico bruto com acetona hidratada.

[00047] [23] Um cristão obtido pela adição de ácido metanesulfônico para uma solução de acetona de ácido carboxílico -7{(3S,4S)-3- [ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirolidina-1-yl}-6-flúor-1-(2-fluoroetila)-8-metoxi-4- oxo-1, 4-dihidroquinolina-3 para obter um sal metanesulfonato bruto; e a cristalização do obtido sal de metanesulfonato bruto com acetona hidratada.

[00048] De acordo com a presente invenção, uma técnica habilitada de aperfeiçoar a solubilidade do composto (1) em água e a estabilidade de armazenamento do composto (1) poderá ser provida.

[00049] Para melhor compreensão da invenção, descrição detalha da mesma será realizada, com relação aos desenhos em anexo, apresentados em caráter exemplificativo e não limitativo, nos quais:

[00050] - A Figura 1 mostra um padrão de difração de raio-X em pó do sal de hidro-clorídrico do composto (1) (cristais A);

[00051] - A Figura 2 mostra um padrão de difração de raio-X em pó de um hidrato do sal de hidro-clorídrico do composto (1) (cristais B);

[00052] - A Figura 3 mostra um padrão de difração de raio-X em pó do sal de metanesulfonato do composto 1 ;

[00053] - A Figura 4 mostra um gráfico da análise térmica (TG/DTA) do sal de hidro-clorídrico do composto (1) (cristais A);

[00054] - A Figura 5 mostra um gráfico da análise térmica (TG/DTA) do hidrato do sal de hidro-clorídrico do composto (1) (cristais B);

[00055] - A Figura 6 mostra um gráfico da análise térmica do sal de meanesulfonato do composto (1).

[00056] Cristais de sal de hidro-clorídrico do composto (1) (cristais A) na presente configuração poderão ser produzidos por, por exemplo, o seguinte método.

[00057] Especificamente, o composto (1) livre é dissolvido no propanol- 2 como um solvente. Ácido hidro-clorídrico é adicionado à obtida solução de propanol-2 do composto (1) para fazer um sal de hidroclorídrico sendo assim gerado. O sal hidro-clorídrico do composto (1) poderá ser separado do solvente por, por exemplo filtragem.

[00058] Então o obtido sal de hidro-clorídrico bruto é sujeito ao tratamento de cristalização (recristalizaçào) usando etanol hidratado ou propanol-2 hidratado cada tendo uma atividade aquosa de menos que 0.5 como um solvente de cristalização, e os cristais A podendo assim ser seletivamente obtidos. O solvente de cristalização é preferivelmente etanol hidratado ou propanol-2 hidratado cada tendo uma atividade aquosa de 0.3 ou maior e menor que 0.5 e mais preferivelmente etanol hidratado tendo atividade aquosa de 0.3 ou maior e menos que 0.5. Ainda mais preferivelmente, o solvente de cristalização é etanol hidratado tendo uma atividade aquosa de 0.3 ou maior e 0.43 ou menor.

[00059] O etanol hidratado é usado aqui como uma mistura de solvente de água e etanol. O propanol-2 hidratado como usado aqui é uma mistura de solvente de água e propanol-2.

[00060] A atividade de água (aw) como aqui usada é definida como o raio da pressão (P) do vapor da água em um recipiente fechado à pressão do vapor (PO) de água pura na temperatura do vapor de água e sendo determinada pela seguinte fórmula (i).

[00061] aw = P/PO (i)

[00062] Em uma fase gasosa, ou seja, no ar, a atividade aquosa corresponde à um valor obtido pela divisão de uma umidade relativas (%) por 100. Por exemplo, uma umidade relativa de 75% corresponde à uma atividade aquosa de 0.75. É bem conhecido que a atividade da água de uma mistura de solução de um solvente orgânico e água varia dependendo da concentração de água e a miscigenação entre o solvente e água sendo geralmente não linear. O valor da atividade aquosa de uma mistura de solução de um solvente orgânico e água poderá ser obtido de produtos químicos bem conhecidos e dados de base de referência física.

[00063] O composto (1) livre poderá ser produzido, por exemplo, pelo método descrito na Literatura Patente 1.

[00064] Os cristais A exibem um padrão de difração de raio-X em pó com picos em diferentes ângulos 20 de 10.8° + 0,2°, 12.9° + 0.2°, e 24.7° + 0.2°. Especificamente, os cristais A exibem um padrão de difração de raio-X em pó com picos de 4.9° + 0.2° , 10,8° + -0.2° , 12.9° + 0.2°, 18.2° + 0.2°, 21.7° + 0.2°, 24.7° + 0.2°, e 26.4° + 0.2°. Mais especificamente, os cristais A exibem um padrão de difração de raio-X em pó idêntico à, por exemplo, um padrão de difração de raio-X em pó mostrado na Figura 1. Em diferencial análise térmica (DTA), o cristal A exibe um pico exotérmico devido à decomposição somente na vizinhança de 210° C. Em análise termogravimétrica (TG) os cristais A exibem nenhuma perda de peso abaixo de 100° C.

[00065] A difração de raio-X em pó poderá ser realizada usando, por exemplo, RINT2200 fabricado por Rigaku Corporation, Radiação com cobre poderá ser usada como radiação, e a medição poderá ser realizada sob as condições de um tubo corrente de 36mA, um tubo voltagem de 40 kV, uma divergência de fenda de 1o, um espalhamento de fenda de 1o, uma fenda de recebimento de 0.15 mm, um intervalo de varredura de 1 à 40° (26) e uma taxa de varredura de 2o (20)/min.

[00066] A análise térmica diferencial (DTA) e a análise termogravimétrica (TG) poderão ser realizadas usando, por exemplo, TG/DTA6200 fabricado por Seiko Instruments Inc. A medição poderá ser realizada, por exemplo, em uma atmosfera de nitrogênio seco sob as condições de medição de uma temperatura de 30° C à 250° C em uma taxa de aumento da temperatura de 5o C/min. A análise térmica diferencial (DTA) e a análise termogravimétrica (TG) são também referidas como análises térmicas (TG/DTA).

[00067] Cristais de um hidrato de sal de hidro-clorídrico do composto (1) (cristais B) na presente configuração poderão ser produzidos por, por exemplo, o seguinte método.

[00068] Especificamente, o composto (1) livre é dissolvido em propanol- 2 como um solvente. Ácido hidro-clorídrico adicionado à solução de propanol-2 obtida do composto (1) para fazer o sal de hidro-clorídrico do composto (1) e um sal de hidro-clorídrico puro sendo assim gerado. O sal de hidro-clorídrico do composto (1) poderá ser separado do solvente, por exemplo, filtragem.

[00069] Assim, o obtido sal de hidro-clorídrico bruto do composto (1) está sujeito ao tratamento de cristalização usando etanol hidratado ou propanol-2 hidratado cada tendo uma atividade aquosa de 0.5 ou mais como um solvente de cristalização, e os cristais B poderão assim ser seletivamente obtidos, O solvente de cristalização é preferivelmente etanol hidratado ou propanol-2 hidratado cada tendo uma atividade aquosa de 0.5 ou mais ou 0.8 ou menos e mais preferivelmente propanol-2 hidratado tendo uma atividade aquosa de 0.5 ou mais e 0.8 ou menos. Ainda mais preferivelmente, o solvente de cristalização é propanol-2 hidratado tendo uma atividade aquosa de 0.52 ou mais e 0.77 ou menos.

[00070] Os cristais B exibem um padrão de difração de raio-X em pó com picos de diferentes ângulos 20 de 9.4° + 0.2° e 17.7° + 0.2°. Especificamente, os cristais B exibem um padrão de difração de raio-X em pó com picos de 4.8° + 0.2°, 9.4° + 0.2° , 17.7° + 0.2°, 22,8° ± 0.2° , 25.8° ± 0.2° e 27.0° ± 0.2° Mais especificamente, os cristais B exibem um padrão de difração de raio-X em pó idêntico, por exemplo, ao padrão de difração de raio-X em pó mostrado na Figura 2.

[00071] Na análise térmica diferencial (DTA), os cristais B exibem um pico endotérmico devido à desidratação durante o aumento da temperatura da temperatura ambiente à 100° C e um pico exotérmico na vizinhança de 140° C. Na análise termogravimétrica (TG), os cristais B exibem uma perda de peso de aproximadamente 7% até 100° C. Os cristais B tem um conteúdo de água de aproximadamente 7% como determinado pele determinação do contudo de água Karl Fischer.

[00072] A determinação do conteúdo de água Karl Fischer poderá ser realizada usando, por exemplo, MKS-510N fabricado por Kyoto Electronics Manufacturing Co., Ltd. A medição poderá ser realizada por um método de filtragem.

[00073] Os cristais B poderão ser convertidos em cristais A, que são os cristais do anidro do sal hidro-cloridrato do composto (1), pela secagem dos cristais B e uma temperatura de 30° C ou maior e uma pressão reduzida de 100 hPa ou menos.

[00074] Os cristais do sal de metanesulfonato do composto (1) na presente configuração poderão ser produzidos por, por exemplo, o seguinte método.

[00075] Especificamente, o composto (1) livre é dissolvido em acetona como um solvente. Ácido metanefulfônico é adicionado à obtida solução de acetona do composto (1) para salinizar o composto (1), e um sal metanesulfonato bruto será assim obtido. O sal metanelulfonato bruto poderá ser separado do solvente, por exemplo, filtragem.

[00076] O obtido sal metanelsulfonato bruto do composto (1) é sujeito ao tratamento de cristalização usando acetona hidratada como um solvente de cristalização, e os cristais do sal metasulfonato do composto (10 poderão assim ser seletivamente obtidos. A acetona hidratada como ora usada é uma mistura solvente de água e acetona. O raio do volume da acetona e água será preferivelmente de 4:1 à 6:1 e mais preferivelmente de 5:1.

[00077] Na difração de raio-C em pó, os cristais do sal metanesulfonato do composto (1) exibem um padrão de difração de raio-X em pó com picos de ângulos de difração de 20 de 9.9° + -.2°, 14.1° + 0,2°, e 28.0° + 0.2°. Especificamente, os cristais exibem um padrão de difração de raio-X em pó com picos de 9.9° ± 0.2o’ 14.1° + 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2° e 28.0° + 0.2°. Mais especificamente, o sal metanesulfanato do composto (1) exibe um padrão de difração de raio-X idêntico, por exemplo, um padrão de difração de raio-X em pó mostrado na Figura 3.

[00078] Na análise térmica diferencial (DTA), os cristais do sal metanesulfonato do composto (1) exibem um pico endotérmico devido à fusão na vizinhança de 213° C e um pico exotérmico devido à decomposição somente na vizinhança de 220°. Na análise termogravimétrica (TG),os cristais exibem nenhuma perda de peso abaixo de 100° C.

[00079] Em uma configuração, um produto farmacêutico do cristal A, o cristal B, ou o cristal do sal metanesulfonato do composto (1) poderá ser formado. Por exemplo, o produto farmacêutico nesta configuração, poderá ser formado como uma composição farmacêutica contendo, como um ingrediente ativo, o cristal A, o cristal B, ou o cristal do sal metanesulfonato do composto (1) e ainda contendo outros ingredientes como um portador farmacêutico aceitável, solvente ou diluente.

[00080] Os cristais relativos à presente configuração, exibem uma forte atividade antibacteriana contra bactéria gram-positiva, particularmente bactéria resistente como MRSA, PRSP e VRE, e sendo altamente seguras. Em uma configuração, um agente antibacteriano contendo como um ingrediente ativo, um cristal do composto (1) relativo às presentes configurações, ou um agente antibacteriano preparado pela incorporação de um cristal do composto (1) relativo às presentes configurações, como um ingrediente farmacêutico ativo poderá ser formado. Especificamente, por exemplo, o agente antibacteriano compreende, o cristal B, o cristal B, ou o cristal do sal metanesulfonatto do composto (1), como um ingrediente ativo, e ainda contendo outros ingredientes como portador farmacêutico aceitável, solvente e diluente.

[00081] Além disso, por exemplo, o agente antibacteriano é preparado pela incorporação do cristal A, o cristal B, ou o cristal do sal metanesulfonato do composto (1) como um ingrediente ativo com outros ingredientes como um portador farmacêutico aceitável, solvente e diluente. Nenhuma particular limitação é imposta na forma do agente antibacteriano. Exemplos da forma do agente antibacteriano incluem: formulações de dosagem oral como pós, comprimidos, cápsulas, xaropes e licores, injeções, pomadas, colírios, e supositórios. O agente antibacteriano é preferivelmente na forma de formulação de dosagem oral ou injeção. Quando o agente antibacteriano for em forma de formulação de dosagem oral ou injeção, nenhuma particular limitação será imposta na quantidade adicionada dos cristais do composto (1), mas a quantidade sendo 0.001 à 98%. Quando o agente antibacteriano estiver na forma de formulação de dosagem oral, a quantidade adicionada dos cristais do composto (1) será preferivelmente de 50 à 90%. Quando o agente antibacteriano estiver na forma de injeção, a quantidade adicionada dos cristais do composto (1) será preferivelmente de 0.1 à 1%.

[00082] Os cristais relativos às presentes configurações, decomposição devido às influencias de luz será suprimida quando comparada aquela dos cristais livres, e assim os cristais relativos às presentes configurações exibem alta estabilidade ao armazenamento. Os cristais relativos às presentes configurações tem maior solubilidade em água que os cristais livres. Assim sendo, de acordo com as presentes configurações, os cristais dos sais do composto (1) que são adequados como ingredientes farmacêuticos ativos poderão ser providos.

[00083] De acordo com os métodos para produção dos cristais A e B exemplificados nas presentes configurações, os cristais A e B poderão ser seletivamente produzidos de uma eficiente maneira. Assim, esses métodos poderão ainda contribuir para a provisão dos cristais dos sais do composto (1) que são adequados como ingredientes farmacêuticos ativos ou produtos farmacêuticos.

[00084] A presente invenção será a seguir descrita em maiores detalhes por meio de exemplos, mas a invenção não estará limitada à esses exemplos.

[00085] Um ponto de fusão foi medido durante um aparelho de ponto de micro-fusão Yanagimoto MP-500D. Um espectro IR foi medido usando um espectrofotômetro infra vermelho do tipo Nicolet 6700 fabricado por Thermo Fisher Scientific K.K. Um espectro NMR foi medido usando um aparelho de ressonância magnética nuclear do tipo JNM-EX400 fabricado por JEOL Ltd. com silano tetrametil (TMS) como padrão interno. Um espectro MS foi medido usando espectrômetros em massa dos tipos JMS- T100LP e JMS-SX102A fabricado por JEOL Ltd. Uma análise elementar foi realizada usando um aparelho de análise elementar de CHN-MT-6 fabricado por yaic.yanaco. Uma rotação específica foi medida usando DIP-370 fabricado por JASCO Corporation.

[00086] A difração de raio-C em pó foi realizada usando RINT2200 fabricado por Rigaku Corporation. Radiação por cobre poderá ser usada como radiação, e a medição sendo realizada sob as condições de um tuno corrente de 36mA, um tubo de voltagem de 40kV, uma fenda de divergência de 1o, uma fenda de dispersão de 1o, um fenda de recebimento de 0.15 mm, um limite de fenda de 1 à 40° (20), e uma taxa de dispersão de 2o (20)/min.

[00087] Análise térmica diferencial (DTA) e análise termogravimétrica (TG) foram realizadas usando TG/DTA6200 fabricado por Seiko Instruments Inc. A medição foi realizada em uma atmosfera de nitrogênio seco sob condições de medição de uma temperatura de 30° C à 250° C à uma taxa de aumento de temperatura de 5o C/min.

[00088] A determinação de conteúdo de água Karl Fischer foi realizada usando MKS-510N fabricado por Kyoto Electronics Manufacturing Co., Ltd. A medição foi realizada por um método de titulação.

[00089] (Exemplo Referência 1)

[00090] Sal de hidrocloreto de ácido carboxílico-7-{(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirolidina-yl}-6-flúor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4- oxo-1,40dihidroquinolina .

[00091] Uma mistura de solução (que poderá também ser referida como uma mistura de reação) de 3.56 kg (15.4 mol) de (3R,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirolidina, 11.7 L (84.2 mol) de trietilamina, e 30.0 L de dimetilsulfoxida foi agitada à 23.0 à 26.3° C em uma atmosfera de nitrogênio por 15 minutos. 6.00 kg (14.0 mol) de bis (acetato-O)[6,7-difluoro- 1 -(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato-O3,O4) boro foi adicionado à mistura da reação à 23.0 à 26.3° C, e a reação da mistura sendo agitada à 23.7 à 26.3° C por 2 horas. 120 L de acetato de etil foi adicionado à mistura da reação, e 120 L de água foi adicionado à mistura da reação. Então uma solução de 960 g de hidróxido de sódio (uma quantidade dando uma solução de 1 mol/L) em 12.0 L de água foi adicionado à mistura da reação. A mistura resultante foi agitada por 5 minutos, e uma camada aquosa foi separada. 120 L de acetato de etil foi adicionado à camada aquosa, e a mistura sendo agitada por 5 minutos. Então uma camada de acetato de etil foi separada.

[00092] A camada de acetato de etil foi combinada, e 120 L de água foi adicionado à ela. A mistura foi agitada por 5 minutos e deixada repousar, e uma camada aquosa foi descartadas. Então, a camada de acetato de etil foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 60.0 L de propanol-2, e a solução foi deixada repousada toda a noite à temperatura ambiente. Uma solução de 5.24L (62.9 mol) de ácido hidroclorídrico em 26.2 L de água (uma quantidade dando uma solução de 2/mol/L) foi adicionada à solução, e a mistura resultante sendo agitada à 28.2 à 30° C por 30 minutos. A mistura foi aquecida à uma temperatura externa de 55.0° C para dissolução (a dissolução foi observada à 47.1° C) e então resfriada para cristalização. A mistura foi agitada à 39,9 à 41.0° C por 30 minutos, resfriada (temperaturas estabelecidas aproximadas: 7.0° C até 20° C e -10.0° C abaixo de 20.0° C), e agitada à 2.2 à 10.0° C por 1 hora. Cristais precipitados foram separados por filtragem e lavados com 60 L de propanol- 2 para obter 9.57 kg de cristais brutos umedecidos de sal de hidrocloreto carboxílico-7-{(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolidina-1—yl}-6- flúor-1-(2-fluoroetila)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-.

[00093] (Exemplo Referência 2) Sal de hidrato de ácido hidroclorídico carboxílico-7-{(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolidina-1—yl}-6- flúor-1 -(2-fluoroetila)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3- (Cristais C).

[00094] 0.3 ml de água quente à 70° C foi adicionado à 0.02g (0.04 mmol) de Sal de hidrato de ácido hidroclorídico carboxílico-7-{(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolidina-1—yl}-6-flúor-1-(2-fluoroetila)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3- obtido no Exemplo Referência 1 para dossolver o sal hidroclorídrico. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e deixada repousar por toda a noite à 5o C. Cristais precipitados foram filtrados e secados sob pressão reduzida para obter um pó branco de sal de hidrato hidroclorídico de ácido carboxílico Sal de hidrato de ácido hidroclorídico carboxílico-7-{(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4- fluoropirolidina-1—yl}-6-flúor-1-(2-fluoroetila)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3.

[00095] (Exemplo Referência 3)

[00096] Ácido carboxílico-7-{(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4- fluoropirolidina-1—yl}-6-flúor-1-(2-fluoroetila)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3.

[00097] Uma mistura de solução (que poderá se também referida como uma mistura de reação) de 142g (615 mol) de (3R,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirolidina, 275 ml (1.969 mmol) de trietilamina, e 2.40 L de acetonitrila foi agitada à uma temperatura interna de 30 à 35° C por 0.5 horas. 240 g (559 mmol) de biso(acetato-O)[6,7-difluoro-1-(2- fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-hidroquinolina-3-carboxilato-o3) boro foi adicionado à mistura da ração e uma temperatura interna de 33.8 à 34.1° C, e a mistura da reação sendo agitada à uma temperatura interna de aproximadamente 35° C por 4 horas. Uma mistura de solução de 240 g de ácido metanesulfônico de 2.40 L de água congelada foi adicionado à mistura da reação, e a mistura da reação sendo agitada à temperatura interna de aproximadamente 35° C por 1 hora. 4.32 L de acetato de etil foi adicionado à mistura da reação. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos, e uma camada aquosas sendo separada. Uma mistura da solução de 120 g de ácido metanesulfônico e 1.20L de água congelada foi adicionado à uma camada orgânica. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos, e então uma camada aquosa foi separada.

[00098] As camadas aquosas foram combinadas e resfriadas, e um 2 mol/L de solução de hidróxido de sódio foi adicionado nelas à uma temperatura interna de 15° C ou menos para obter uma mistura da solução tendo um pH de 7.3. 5.76 de uma mistura da solução de acetona/acetato de etil (5:1) foi adicionado à mistura da solução adicionada. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos, e uma camada orgânica sendo separada. 4.80 L de mistura de solvente de acetona/acetato (5:1) foi adicionado à uma camada aquosa. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos, e uma camada orgânica foi separada. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 2.40 l_ de água congelada, e concentradas sob pressão reduzida para obter 177 g de um pó amarelo de cristais brutos de ácido- carboxílico-7-{(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolidina-1—yl}-6- flúor-1-(2-fluoroetila)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3.

[00099] (Exemplo Referência 4)

[000100] Bis (acetato-O)-[6,7-difluoro-1 -(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo- 1,dihidroquinolina-3-carboxilato-O3] boro- 86-4 g (1.40 mol) ácido bórico (para produção de um catalisador) foi adicionado à 17.9 L (190 mol) de anidridro acético em uma atmosfera de hidrogênio, e mistura sendo aquecida e agitada à 70° à 77.7° C por 30 minutos. Então a mistura foi resfriada à uma temperatura interna de 24.7° C (estabelecimento da temperatura da água aquecida: 23.0° C). Assim, o ácido bórico foi adicionado em quatro partes à mistura da solução. Mais especificamente, 842 g (13.6 mol) de ácido bórico (a primeira parte ) foi adicionada à mistura da solução, e a mistura resultante sendo agitada à 24.7 à 27.4° C por 30 minutos. Então 842 g (13.6 mol) de ácido bórico (a segunda parte) foi adicionada à mistura da solução, e a mistura resultante sendo agitada à 24.3 à 26.3° C por 30 minutos. 842 g (13.6 mol) de ácido bórico ( a terceira parte) foi adicionado à mistura da solução, e a mistura resultante sendo agitada à 24.3 à 26.8° C por 30 minutos. 842 g (13.6 mol) de ácido bórico (a quarta parte) foi adicionada à mistura da solução, e a mistura resultante sendo agitada à 25.1 à 28.3° C por 30 minutos. A mistura da solução foi agitada à 50.0 à 54.9° C por 30 minutos para obter uma solução de ajuste de triacetato de ácido bórico.

[000101] 4.60 kg (14.0 mol) de éster etil de ácido carboxílico-6,7-difluoro- 1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3, foi adicionado à solução de ajuste de triacetato de ácido bórico para obter uma solução de preparação da reação, e esta solução sendo agitada à 53.7 à 56.9° C por três horas. A solução de preparação da reação foi resfriada à 30.0 C e deixada repousar por toda a noite à temperatura ambiente. A solução de preparação da reação foi aquecida à 55.0° C para dissolver os precipitados, e 13.8 L de acetona foi adicionado à ela para obter uma mistura da reação (1).

[000102] Separadamente, 161 L de água e 28.2 L (464 mol) de água de amónia foram misturadas em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura sendo resfriada à 1.6° C. A acima preparada mistura da reação (1) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi lavada com 9.20 L de acetona para obter uma solução para obter cristais brutos. A solução para obtenção dos cristais brutos foi resfriada à 15.0° C e agitada à 6.2 à 15.0° C por uma hora. Cristais precipitados foram separados por filtragem e lavados com 46.0 L de água para obter 9.07 kg de cristais brutos. Os cristais brutos úmidos foram secados sob pressão reduzida à uma temperatura estabelecida de 65.0° C por aproximadamente 16 horas para obter 5.89 kg de cristais brutos.

[000103] 29.5 L de acetona e cristais brutos foram misturados em uma atmosfera de nitrogênio, e a obtida mistura da solução foi aquecida por dissolução (temperatura de dissolução: 52.6° C). No aquecimento, 58.9L de éter disopropil foi adicionado gradualmente na mistura da solução até a cristalização ocorrer (a quantidade da adição gradual: 10.0 L, 52.8 -> 48.7°, temperatura da cristalização: 49.0° C). Após a ocorrência da cristalização ser observada, a mistura da solução foi agitada à 49.0 à 50.1° C por 15 minutos, e o remanescente éter de disopropil foi adicionado gradualmente à mistura da solução (50.1 -> 46.4° C), e a mistura resultante sendo agitada à 46.7 à 51.7° C por 15 minutos. A mistura da reação foi resfriada à 15° C e agitada à 8.1 à 15° C por 15 minutos. Cristais precipitados foram separados por filtragem e lavados com 5.89 L de acetona e 11.8 L de éter de disopropil para obter 6.19 kg de cristais úmidos. Os cristais úmidos foram secados sob pressão reduzida em uma temperatura estabelecida de água aquecida de 65.0° C por aproximadamente 20 horas para obter 5.42 kg de bis(acetato-O)- [6,7-difluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,40dihidroquinolina-3- carboxilato-O3] boro (produção: 90.4%).

[000104] Ponto de fusão: 183 à 185° C (dec).

[000105] Análise elementar: (%) como Ci7H15BF3NO8

[000106] Calcd.: C, 47.58; H. 3.52; N, 3.26.

[000107] Medido: C, 47.91; H, 3.44; N. 3.04.

[000108] 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) õ: 2.04 (6H, s), 4.22 (3H, D, j = 2.4 Hz), 4.88 (2H, dt, J = 47.0, 4.4 Hz), 5.21 (2H, dt, J = 24.9, 4.4 Hz), 8.17 (1H, t, J = 8.8 Hz), 9.11 (1H, s).

[000109] ESI MS (positivo) m/z: 430 (M+H)+

[000110] IR (KBr) cm’1: 3080, 1703. (Exemplo Referência 5)

[000111] Sal de ácido hidroclorídrico carboxílico 7-{(3S, 4S)-3- [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -y l}-6-f lúor-1 -(2-f lu roetil) -8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 25.0 L de dimetilsulfoxida, 9.72 L (69.9 mol) de trietilamina, e 2.96 kg (12.8 mol) de (3R, 4S)-3-ciclopropilaminoetil-4- fluoropirolidina foram misturados em uma atmosfera de nitrogênio para obter em uma mistura de reação, e a mistura da reação sendo agitada à 23.3 à 27.5° C por 15 minutos. 5.00 kg (11.7 mol) de bis (acetato-0)-[6,7-difluoro-1- (2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato-O3] boro foi adicionado à mistura da reação à 26.4 à 28.1° C, e a mistura da reação sendo agitada à 23.7 à 28.3° por 2 horas. 100 L de acetato de etil foi adicionado à mistura da reação, e 100 L de água foi adicionado nela. Então uma solução de 800 g de hidróxido de sódio (uma quantidade dando uma solução de 2mol/L) em 10.0 L de água sendo adicionado à mistura da reação. A mistura da reação foi agitada por 5 minutos, e uma camada aquosa foi separada. 100 L de acetato de etil foi adicionado à camada aquosa. A mistura resultante foi agitada por 5 minutos, e uma camada de acetato de etil foi separada.

[000112] A camada de acetato de etil foi combinada, e 100 L de água foi adicionado nela. A mistura resultante foi agitada por 5 minutos e deixada repousar, e uma camada aquosa foi descartada. Então a camada de acetato de etil foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 50.0 L de propanol-2 e a solução resultante foi deixada repousar por toda a noite à temperatura ambiente. Uma solução de 4.37 L (52.4 mol) de ácido hidroclorídrico wm 21,8 L de água ( uma quantidade dando uma solução de 2 mol/L) foi adicionada à solução, e a mistura resultante sendo agitada à 23.6 à 26.4° C por 30 minutos. A mistura foi aquecida em uma temperatura externa de 55.0° C por dissolução (a dissolução foi observada à 48.3° C) e então resfriada para cristalização. A mistura foi agitada à 39.8 à 41.4° C por 30 minutos, então resfriada (temperatura aproximada estipulada: 7.0° C até 20.0° C e -10.0° C abaixo de 20.0° C), e agitada à 4.4 à 10.0° C por 1 hora. Cristais precipitados foram separados por filtragem e lavados com 50 L de propanol-2 para obter 7.07 kg de cristais brutos umedecidos de sal de ácido hidrocloreto carboxílico -7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4- f luoropirolodina-1 -y l}-6-f lúor-1 -(2-fluroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3.

[000113] (Exemplo 1)

[000114] Sal de ácido de hidrocloreto carboxflico-7-{(3S, 4S)-3- [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 -(2-f luroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 (Cristais A)

[000115] 9.57 kg de sal de ácido hidrocloreto carboxilico-77-{(3S, 4S)-3- [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-flúor-1 -(2-fluroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 obtido no Exemplo Referencia 1 foi adicionado à uma mistura do solvente de 60 L de etanol e 10.8 de água purificada, e a mistura sendo aquecida para dissolução. A solução foi filtrada através de um filtro e lavada com uma mistura de solvente de 24.0 L de etanol e 1.20 L de água purificada. Após a dissolução ser confirmada, 96.0 L de etanol aquecido (99.5) foi adicionado à solução e 71.2 à 72.6° C. Então a solução resultante foi resfriada (temperatura de água aquecida estabelecida: 60.0 C). Após a ocorrência da cristalização ser observada (temperatura da cristalização: 61.5° C), a mistura foi agitada à 59.4 à 61.5° C por 30 minutos. A mistura foi resfriada em estágios ( a temperatura da água aquecia estabelecida acima d 50.0° C sendo 40.0° C, a água aquecida tendo uma temperatura estabelecida acima de 40° C sendo de 30° C; a temperatura da água aquecida estabelecida acima de 30.0 C sendo de 20° C; a temperatura estabelecida acima de 20.0° C sendo de 7.0° C, a temperatura estabelecida acima de 15.0° C, sendo de -10.0° C, e então a temperatura foi deixada repousar) e sendo agitada à 4.8 à 10.0° C por uma hora.Cristais precipitados foram separados por filtragem e lavados com 30.0 L de etanol para obter 5.25 kg de cristais úmidos de sal de ácido hidrocloreto carboxílico 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 - (2-f luroetil)- 8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3. A taxa de filtragem dos cristais precipitados foi alta, e os cristais puderam ser facilmente filtrados mesmo em uma escala industrial. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a uma temperatura estabelecida de 50° C por aproximadamente 13 horas para obter 4.83 de sal de ácido hidrocloreto carboxílico- 7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4- fluoropirolodina-1 -yl}-6-flúor-1 -(2-fluroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3 (Cristais A) (produtividade 72.6%).

[000116] Os resultados da difração de raio-X em pó são mostrados na Figura 1. Como poderá ser visto na Figura 1, os picos apareceram a 4.9°, 10.8°, 12.9°, 18.2o, 21.7°, 24.7°, e 26.4°, e os picos característicos foram encontrados à 10.8°, 12.9°, e 24.7°.

[000117] Os resultados da análise térmica (TG7DTA) são mostrados na Figura 4. Como poderá ser visto na Figura 4, em análises térmicas diferenciais (DTA) somente um pico exotérmico devido à decomposição apareceu à 210° C. e nenhum outro pico endotérmico ou exotérmico foram observados. Na análise termogravimétrica (TG) nenhuma perda de peso foi observada até 150° C, ao menos à 100° C.

[000118] Análise elementar (%): como C2IH24F3N3O4'HC1

[000119] Calcd.: C, 53.00; H. 5.30; N, 8.83

[000120] Medido: C, 53.04. H, 5.18; N, 8.83

[000121] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm) : 0.77-0.81 (2H, m), 0.95-1.06 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.21-3.24 (1H, m), 3.35-3.39 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.65-3.78 (3H, m), 4.13 (1H, dd, J = 41.8, 13.1 Hz), 4.64-4.97 (3H, m), 5.14 (1H, dd, J = 32.7, 15.6 Hz), 5.50 (1H, d, J = 53.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.86 (1H, s), 9.44 (2H, BR s), 15.11 (1H, BR s).

[000122] ESI MS (positivo) m/z: 440 (M+H)+.

[000123] (Exemplo 2)

[000124] sal hidrato de ácido carbolíxico- 7-{(3S, 4S)-3- [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 -(2-fluroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 (cristais B).

[000125] 30.0 g (63.0 mmol) de sal hidrocloreto de ácido carboxilico-7- {(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 -(2- fluroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 obtido no Exemplo Referência 1 foi adicionado à uma mistura de solvente de 600 mL de propanol-2 e 90.0 ml_ de água, e a mistura foi aquecida por dissolução (temperatura interna: 72° C). Então a solução foi resfriada. Após a ocorrência da cristalização foi observado) (temperatura interna: 49° C), a mistura sendo agitada em torno da temperatura da cristalização (temperatura interna: 48 à 49° C) por 5 minutos. A solução foi aquecida à partir da temperatura da cristalização até a temperatura interna aumentada em aproximadamente 10o C e agitada nesta temperatura por 10 minutos (temperatura interna: 48 à 60° C). A solução foi gradualmente resfriada (resfriada por aproximadamente 1o C por minuto) e agitada à 10° C por 1 hora (temperatura interna: 2 à 10° C). Cristais precipitados foram filtrados e lavados com uma mistura de solvente de 143 mL de propanol-2 e 7.5 mL de água para obter 34.5 g de um pó branco de sal de hidrato de ácido de hidroclorídrico carboxílico-7-{(3S, 4S)-3- [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 -(2-fluroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 (cristais B).

[000126] Os resultados da difração de raio-X em pó são mostrados na Figura 2. Como poderá ser visto na Figura 2, picos apareceram à 4.8°, 9.4°, 17.7o, 22.8°, 25.8°, e 27.0° e picos característicos foram encontrados à 9.4° e 17.7°.

[000127] Os resultados da analise térmica são mostrados na Figura 5. Como poderá ser visto na Figura 5, a análise térmica diferencial (DTA), um pico endotérmico devido à desidratação foi observado quando a temperatura aumentou da temperatura ambiente para 100° C (à 75.9° C na Figura 5), e picos exotérmicos foram observados à 142.3° C e 210° C. Na análise termogravimétrica (TG), uma perda de peso de 7.01% foi observada até 100° C.

[000128] O valor de medição da determinação do conteúdo da água Karl Fischer foi 7%.

[000129] O raio mole do composto: água foi 1:2 calculado baseado no valor medido da determinação do conteúdo da água Karl Fischer. Adicionalmente, a perda de peso até 100° C na análise termogravimétrica (TG) correspondendo ao valor de medição na determinação de conteúdo Karl Fischer foi claramente observado o pico endotérmico quando a temperatura aumentou da temperatura ambiente para 100° C ma análise térmica diferencial (DTA). Isto representa dizer, que será determinado que a desproporção da água cristalina da estrutura cristalina causada pelo aquecimento da temperatura ambiente à aproximadamente 100° C ocorreu, e o cristal obtido foi identificado como cristais hidratados.

[000130] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) õ (ppm): 0.77-0.81 (2H, m), 0.98-1.00 (2H, m), 2.79-2.93 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 8.4, 12.2 Hz), 3.58 (3H, s), 3.65-3.81 (3H, m), 4.13 (1H, dd, J = 13.2, 42.1 Hz), 4.81-4.97 (2H, m), 5.15 (1H, dd, J = 15.7, 32.8 Hz), 5.55 (1H, d, J = 53.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.4, 13.2 Hz), 8.85 (s, 1H), 9.56 (2H, brs), 15.07 (1H, brs).

[000131] (Exemplo 3 a 7)

[000132] Sais de hidrocloridrato do composto (1) foram obtidos como no exemplo 2 exceto que o raio do solvente e condições da quantidade do solvente mostrados na TABELA 1 foram usados. A TABELA 1 mostra os valores da atividade da água e os tipos de cristais obtidos,

EtOH: ETANOL, IPA: PROPANOL-2

[000133] (Exemplo 8)

[000134] Sal de hidrato de ácido de hidrocloreto carboxílico-7-{(3S, 4S)- 3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 - (2-f luroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 (cristais B).

[000135] 1 g de sal de ácido de hidrocloreto carboxilico-7-{(3S, 4S)-3- [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-flúor-1 -(2-f luroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 (cristais A) foi espalhado sobre uma placa de Petri e colocado em um dessecador no qual uma solução de sulfato de potássio saturado tenha sido colocado. Os cristais A foram armazenados à 25° C por 1 semana para obter sal de hidrato de ácido hidrocloreto carboxílico-7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6- flúor-1-(2-fluroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 (cristais B).

[000136] (Exemplo 9)

[000137] Sal de ácido metanesulfonato carboxílico-7-{(3S, 4S)-3- [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 - (2-f luroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3

[000138] 3.36 L de acetona foi adicionado à 178 g de ácido carboxílico sintetizado-7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6- flúor-1-(2-fluroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 de acordo com o Exemplo Referência 3, e a mistura sendo aquecida para dissolução. 0.48 L de uma solução de acetona de 59.1 de ácido metanesulfônico foi adicionado gradualmente à solução em uma temperatura interna de aproximadamente 40° C ( a solução obtida será doravante referida como uma mistura da solução). A mistura da solução foi agitada à uma temperatura interna de aproximadamente 40° C por 0.5 horas. A mistura da solução foi resfriada e agitada à uma temperatura interna de 10° C ou menos por 0.5 horas. Cristais precipitados foram separados por filtragem, lavados com 1.44 L de acetona, e secados à 50° C sob pressão reduzida por 2 horas para obter 198 g de sal de ácido metanesulfonato carboxílico bruto-7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 -(2-fluroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3.

[000139] 1.98 de uma mistura de solvente de acetona e água (5:1) foi adicionada à 198 g de produto bruto, e a mistura sendo aquecida para dissolução. A solução foi filtrada através de um filtro, e o recipiente lavado com 2.96 L de acetona. A filtragem foi combinada com as lavagens, e a mistura agitada à temperatura ambiente. Após os cristais serem precipitados, a mistura foi agitada por 15 minutos, aquecida, e agitada à uma temperatura interna de 35 à 41° C por 0.5 horas. A mistura foi resfriada e agitada à uma temperatura interna de 10° C ou menos por 0.5 horas. Os cristais precipitados foram separados por filtragem e lavados com 0.99 L de acetona. Os cristais úmidos (136 g) foram secados sob pressão reduzida à 40° C por 19 horas e então à 50° C por aproximadamente 4 horas para obter 133 g de cristais de sal de ácido metanesulfonato carboxílico-7-{(3S, 4S)-3- [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 -(2-fluroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3.

[000140] Os resultados da difração de raio-X em pó são mostrados na Figura 3. Como poderá ser visto na Figura 3, picos apareceram à 9.9°, 14.1°, 16.6°, 19.8°, 22.3°, e 28.0°, e picos característicos foram encontrados à 9.9°, 14.1°, e 28.0°.

[000141] Os resultados da análise térmica (TG/DTA) são mostrados na Figura 6. Como poderá ser visto na Figura 6, a análise térmica diferencial (DTA), e o pico endotérmico devido à fusão foi observado à 213.1° C, e um pico exotérmico devido à decomposição foi observado à 220.2° C.

[000142] Nenhum outro pico endotérmico ou exotérmico foi observado. Na análise termogravimétrica (TG) nenhuma perda de peso foi observada até 200° C, ao menos à 100° C.

[000143] O ponto de fusão (método de chapa quente): 207 à 210° C (decomposição)

[000144] [a]D28 - 176 (c 1.0 H2O)

[000145] IR (método KBr); 1727, 1626, 1466, 1227, 1059 cm'1

[000146] Análise elementar (%)> como C2iH24F3N3O4'CH4O3S

[000147] Calcd.: C, 49.34; H, 5.27; N, 7.85.

[000148] Medida: C, 49.40; H, 5.15; N, 7.62

[000149] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) õ (ppm): 0.78-0.92 (4H, m), 2.35 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.73-2.87 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 13.0, 6.6 Hz), 3.58 (3H, s), 3.65-3.76 (3H, m), 4.13 (1H, DDT, J = 42.1, 12.9, 2.8 Hz), 4.66-4.97 (3H, m), 5.08-5.22 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 53.66 Hz), 7.80 (1H, d, J = 13.6 Hz), 8.78-8.93 (3H, m) 15.07 (1H, brs).

[000150] ESI MS (positivo) m/z: 440 (M+H)+.

[000151] (Exemplo 10)

[000152] Sal de ácido hidrocloreto carboxílico-7-{(3S, 4S)-3- [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -y l}-6-f lúor-1 - (2-f lu roetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 (cristais A)

[000153] 7.07 kg de sal de ácido hidrocloreto carboxílico bruto-7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 - (2-f luroetil)- 8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 obtido no Exemplo Referência 5 foi adicionado à uma mistura de solvente de 50 L de etanol e 9.0 l_ de água purificada, e a mistura sendo aquecida para dissolução. A solução obtida foi filtrada através de um filtro e lavada com uma mistura de solvente de 20.0 L de etanol e 1.0 L de água purificada. Após a dissolução ser confirmada, 80.0 L de etanol aquecido (99.5) foi adicionado à solução à 70.6 à 71.4° C. A solução foi resfriada (temperatura da água aquecida estabelecida: 60° C). Após a ocorrência da cristalização ser observada (temperatura da cristalização: 61.4° C). A mistura foi agitada à 60.0 à 61.4° C por 30 minutos.

[000154] A mistura foi resfriada em estágios (resfriada até 50.0° C com uma temperatura de água aquecida estabelecida de 40° C, resfriada até 40° C com um temperatura de água aquecida estabelecida em 30° C, resfriada até 30° C, com uma temperatura de água aquecida estabelecida em 20° C, resfriada até 20° C, com uma temperatura estabelecida de 7o C resfriada até 15.0° C com uma temperatura estabelecida de -10.0° C e então deixada repousar) e então agitada à 1.2 à 10.0° C por uma hora. Cristais precipitados foram separados por filtragem e lavados com 25.0 L de etanol para obter 4,52 kg de cristais úmidos de sal de acido de hidrocloreto carboxílico-7-{(3S, 4S)-3 [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1-yl}-6- flúor-1-(2-fluroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3. Os cristais foram secados à uma temperatura estabelecida de 50.0° C sob pressão reduzida por aproximadamente 14 horas para obter 4.07 kg de sal de ácido hidrocloreto carboxílico-7-{(3S, 4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4- fluoropirolodina-1 -yl}-6-f lúor-1 -(2-fluroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3 (cristais A) (produtividade: 73.4%).

[000155] Análise elementar (%): como C2IH24F3N3C)4'HC1

[000156] Calcd.: C, 53.00; H, 5.30; N, 8.83.

[000157] Medida: C, 52.80; H, 5.35; N. 8.82

[000158] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) õ (ppm): 0.71-086 (2H, m), 0.90- 1.07 (2H, m), 2.73-2.98 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3,63-3.83 (3H, m), 4.13, (1H, dd, J = 42.1, 13.2 Hz), 4.64-5.00 (3H, m), 5.15 (1H, dd, J = 32.8, 15.7 Hz), 5.52 (1H, dt, J = 53.8, 2.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.86 (1H, s), 9.55 (2H, brs), 15.11 (1H, brs).

[000159] ESI MS (positivo) m/z: 440 (M+H)+.

[000160] (Exemplo T este 1)

[000161] O teste de estabilidade nos cristais do sal de hidrocloreto (cristais A), cristais de sal de hidrocloreto hidratado (cristais B), cristais de sal de hidrocloreto (cristais C), e cristais de sal de metanesulfonato. Após os cristais de sal de hidrocloreto (cristais A), os cristais de sal de hidrocloreto hidratado (cristais B), cristais de sal de hidrocloreto (cristais C), e cristais de sal de metanesulfonato do composto (1) foram armazenados em uma condição aberta e fechada à 40° Cea uma umidade relativa de 75% com recipientes opacos, as quantidades desses cristais sendo medidas pelo HPLC.

[000162] Condições HPLC: uma coluna, que é Inertsil ODS-3V fabricado por GL Sciences Inc., a tendo um diâmetro interno de 4.6 mm, um comprimento de 15 cm, e um diâmetro de partícula de 5 pm, foi usado.

[000163] Uma fase móvel usada como uma mistura de uma fase móvel A e uma fase móvel B. Ácido fosfórico diluído (1 -> 1000) foi usado como a face móvel A, e metanol para cromatografia líquida foi usado como a fase móvel B. O raio da fase móvel A foi alterado de 65% à 70% à 0 à 10 minutos, de 70% à 65% à 10 à 20 minutos, e de 65% à 20% à 20 à 40 minutos e mantido à 20% à 40 à 45 minutos para controlar o gradiente de contração, e a fase móvel sendo alimentada à uma taxa de fluxo de 1 mL por minuto, A onda de comprimento de medição foi de 294 nm.

[000164] A TABELA 2 mostra os resultados da análise das quantidades dos cristais inalterados remanescentes em diferentes tempos quando os cristais de sal de hidrocloreto (cristais A), os cristais de sal de hidrocloreto hidratado (cristais B), os cristais de sal de hidrocloreto (cristais C), os cristais de sal de metanesulfonato, e os cristais livres foram armazenados sob as condições de 40° C e 75%RH.

[000165] [TABELA 2]

[000166] A estabilidade de armazenamento (40° C/75%/RH) dos cristais 5 de sal de hidrocloreto (cristais A), cristais de sal de hidrocloreto hidratado (cristais B), cristais de sal de hidrocloreto (cristais C), cristais de sal de metanesulfonato, e cristais livres.

[000167] ND: Nenhum dado

[000168] Como está claro na TABELA 2, nos cristais C, a quantidade de 10 cristais inalterados foi encontrada em 2 semanas, e assim a estabilidade do armazenamento não foi alta. Entretanto, nos cristais A, cristais B e cristais de sal de meanesulfonato, nenhuma alteração na quantidade dos cristais inalterados foi observada em 4 semanas, e assim como os cristais livres, eles estavam estáveis.

[000169] (Exemplo Teste 2)

[000170] O teste da estabilidade de armazenamento contra luz nos cristais de sal de hidrocloridrato (cristais A), cristais de metanesulfonato e cristais livres.

[000171] A TABELA 3 mostra os resultados da análise das quantidades 5 dos remanescentes cristais inalterados em diferentes tempo quando o cristal A, o cristal de sal de metanesulfonato, e os cristais livres foram armazenados sob irradiação usando uma lâmpada fluorescente D65.

[000172] [TABELA 3]

[000173] Estabilidade de armazenamento contra luz (irradiação D65) dos 10 cristais de sal de hidrocloreto (cristais A), cristais de sal de metanesulfonato, e cristais livres.

[000174] Nos cristais livres, a quantidade de cristais inalterados foi encontrada para significativamente diminuir mesmo em 110.000 1x’hrs. Por outro lado, nos cristais A e nos cristais de sal de metanesulfonato quase nenhuma alteração foi observada na quantidade de irradiação. As quantidades dos cristais A e dos cristais de sal de metanesulfonato foram encontradas para diminuir em 1.280.000 1x’hrs. Entretanto, a redução na quantidade desses cristais livres em 1.280.000 1x’hrs foi 50% ou maior. Assim sendo, a estabilidade dos cristais A e dos cristais de sal de metanesulfonato foram encontradas para ser significativamente aperfeiçoada.

[000175] (Exemplo Teste 3)

[000176] O teste de solubilidade dos cristais de sal de hidrocloreto (cristais A), cristais de hidrato de hidrocloreto (cristais B), cristais de sal de metanesulfonato, e cristais livres em água.

[000177] A TABELA 4 mostra as solubilidades dos cristais de sal de hidrocloreto (cristais A), dos cristais de sal de hidrocloreto hidratado (cristais B), dos cristais de sal de metanesulfonato, e os cristais livres em água.

[000178] [TABELA 4]

000179] A solubilidade dos cristais livres foi de 1 mg/mL ou menos, Por outro lado, as solubilidades dos cristais A, cristais B, e cristais de sal de metanesulfonato foram de 10 mg/mL ou maior, e as solubilidades em água foram claramente melhoradas.

[000180] A presente invenção poderá prover cristais de sal de hidrocloreto, sal de hidrocloreto hidratado, e sal de metanesulfonato de ácido carboxílico-7-{(3S, 4S)-3 [(ciclopropilamino) metil]-4-fluoropirolodina-1 -yl}-6- flúor-1-(2-fluroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 que é segura e não somente tem uma forte ação antibacteriana mas também sendo efetiva para resistência de bactéria para os quais os convencionais agents antibacterianos são menos efetivos. Esses cristais tem alta solubilidade em água e alta estabilidade de armazenamento. De acordo com métodos da invenção, os cristais de sal de hidrocloreto, sais de hidrocloreto hidratado, e sal de metanesulfonato poderão ser supridos independentemente de uma 5 maneira estável. Esse sal de hidrocloreto, sal de hidrocloreto hidratado e sal de metanesulfonato poderão ser seletivamente usados como produtos farmacêuticos.

Claims

1. “CRISTAL DE SAL DE ÁCIDO CARBOXÍLICO-7{(3S,4S)-3- [CICLOPROPILAMINO)-4-FLUOROPIROLIDINA-1 -ILAJ-6-FLUOR-1 -(2- FLUOR-ETILA)-8-METOXI-4-OXO-1,4-DIHIDROQUINOLINE-3”, caracterizado por ter picos de difração de raio-X em pó, em ângulos de difração 20 de 10.8° + 0.2°, 12.9° + 0.2°, 18.2° + 0.2° , 21.7° + 0.2°, 24.7° + 0.2° , e 26.4° + 0.2° em uma difração de raio-X em pó usando radiação com cobre como radiação.

2. CRISTAL , de acordo com reivindicação 1, caracterizado por na análise térmica diferencial (DTA), um pico exotérmico aparecer somente na vizinhança de 210°C, e na análise termogravimétrica (TG) nenhuma perda de peso ocorrer abaixo de 100°C.

3. “CRISTAL DE SAL DE ÁCIDO CARBOXÍLICO-7{(3S,4S)-3- [CICLOPROPILAMINO)-4-FLUOROPIROLIDINA-1 -ILAJ-6-FLUOR-1 -(2- FLUOR-ETILA)-8-METOXI-4-OXO-1,4-DIHIDROQUINOLINE-3-ÁCIDO CARBOXILICO”, caracterizado por possuir picos de difração de raio-X em pó em diferentes ângulos 20 de 4.8° + 0.2° , 9.4° + 0.2° , 17.7° + 0.2° , 22.8° + 0.2° , 25.8° + 0.2°, e 27.0° + 0.2° em raio-X em pó idêntico ao padrão de difração de raio-X em pó usando radiação de cobre como radiação.

4. “CRISTAL”, de acordo com a reivindicações 3, caracterizado por na análise térmica diferencial (DTA) um pico endotérmico aparecer entre temperatura ambiente e 100° C, e um pico exotérmico aparecer na vizinhança de 140° C, e na análise termogravimétrica (TG) a perda de peso até 100° C ser de aproximadamente 7%.

5. “CRISTAL”, de acordo com reivindicação 3 ou 4. caracterizado por um conteúdo de água determinado pela determinação de conteúdo de água Karl Fischer ser de aproximadamente 7%.

6. “CRISTAL DE SAL DE ÁCIDO CARBOXÍLICO-7{(3S,4S)-3- [CICLOPROPILAMINO)-4-FLUOROPIROLIDINA-1 -ILAJ-6-FLUOR-1 -(2- FLUOR-ETILA)-8-METOXI-4-OXO-1,4-DIHIDROQUINOLINE-3”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter picos de difração de raio-X em pó em ângulos de difração 20 de 9.9° + 0.2°, 14.1° + 0.2°, e 28.0° + 0.2° na difração de raio-X em pó usando radiação com cobre como radiação

7. “CRISTAL”, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a análise térmica diferencial (DTA), um pico endotérmico aparecer na vizinhança de 213° C, e um pico exotérmico aparecer somente na vizinhança de 220° C e na análise termogravimétrica (TG) nenhuma perda de peso ocorrer abaixo de 100° C.

8. “PRODUTO FARMACÊUTICO”, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado por compreender o cristal de acordo com a invenção.

9. “AGENTE ANTIBACTERIAL”, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por compreender o cristal ou por ser preparado incorporando o referido cristal como um ingrediente farmacêutico ativo.

10. “AGENTE ANTIBACTERIAL”, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o agente antibacteriano ser uma formulação em dosagem oral.

11. “AGENTE ANTIBACTERIAL”, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o agente antibacteriano ser uma injeção.

12. “MÉTODO PARA PRODUÇÃO DO CRISTAL”, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por compreender a adição de ácido hidroclorídrico em uma solução de 2-propanol de ácido carboxílico de 7-{(3S, 4S)-3-[ciclopropilamino)metila]-4-fluorpirolidina-1-ila}- 6-fluor-1-(2- fluoretila)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 para obter um sal hidroclorídrico o para obter um sal hidra cloridrato bruto, e por cristalizar o sal hidroclorídrico bruto com etanol hidratado tendo atividade aquosa inferior à 0.5 ou propanol-2-hidratado tendo atividade aquosa inferior à 0.5.

13.“CRISTAL”, qualquer uma das reivindicações de 3 a 5, caracterizadopor ser obtido pela adição de ácido hidroclorídrico em um ácido carboxílico de 7- {(3S, 4S)-3-[ciclopropilamino)metila]-4-fluorpirolidina-1-ila}- 6-fluor-1-(2- fluoretila)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3 para obter um sal hidroclorídrico , e a cristalizar o obtido sal de hidroclorídrico com etanol hidratado tendo atividade aquosa inferior à 0.5 ou propanol-2-hidratado tendo atividade aquosa inferior à 0.5.

14. “MÉTODO PARA PRODUÇÃO DO CRISTAL”, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizadopor adicional ácido hidroclorídrico à ácido carboxílico 7-{(3S, 4S)-3-[ciclopropilamino)metila]-4- fluorpirolidina-1 -i la}- 6-fluor-1 -(2-fluoretila)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3 para obter um sal hidroclorídrico bruto, e por cristalizar sal hidroclorídrico bruto, e por cristalizar o sal metanesulfonato bruto com acetona hidratada.