MX2014005007A - Cristal del acido 7-{(3s,4s)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluorop irrolidin-1-il}-6-fluoro-1-(fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidr oquinolin-3-carboxilico. - Google Patents

Abstract

Se describe una técnica para mejorar la solubilidad en agua y estabilidad de almacenamiento de ácido 7-{ (3S,4S)-3-[(ciclopropil amino)metil]-4-fluoropirrolidin-1-il}-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8 -metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (compuesto (1)) que es seguro y no solamente tiene una fuerte acción antibacteriana sino también es efectiva para bacterias resistentes para las cuales agentes antibacterianos convencionales son menos efectivos. Se proporcionan cristales de la sal de clorhidrato del compuesto (1), cristales de la sal de clorhidrato hidratada del compuesto (1), y cristales de la sal de metansulfonato del compuesto (1). En estos cristales, se elimina la descomposición debido a influencias de luz en comparación a la misma en cristales libres del compuesto (1), y su estabilidad de almacenamiento es alta. Estos cristales tienen solubilidad más alta en el agua que los cristales libres del compuesto (1).

Description

CRISTAL DEL ÁCIDO 7-{ (3S, 4S) -3- [ (CICLOPROPILAMINO)METIL] -4- FLUOROPIRROLIDIN-l-IL}-6-FLUORO-l- (FLUOROETIL) -8-METOXI-4- OXO-1 , 4-DIHIDROQUINOLIN-3-CARBOXÍLICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con cristales de sales del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino ) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il }-6-fluoro-l- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxilico (en lo sucesivo se hace referencia como un compuesto (1)) representado por una fórmula (1) y con métodos para producir estos cristales. [fórmula química 1] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En general, los requerimientos para productos farmacéuticos incluyen seguridad, calidad, etc. así como efectos terapéuticos en enfermedades. Por lo tanto, se requiere que los compuestos que sirven como componentes activos de productos farmacéuticos tengan alta estabilidad de almacenamiento bajo diversas condiciones (luz, temperatura, humedad, etc. que influyen en los compuestos). Cuando un producto farmacéutico está en forma de formulación de dosis oral o inyección, es preferible que un componente activo contenido en el producto farmacéutico tenga alta solubilidad en agua.

Es sabido que el compuesto (1) no solo es seguro y tiene una fuerte acción antibacteriana sino muestra también una fuerte actividad antibacteriana contra bacterias gram-positivas, particularmente bacterias resistentes tales como MRSA, PRSP, y VRE, para los cuales agentes antibacterianos convencionales son menos efectivos (por ejemplo, Literatura de Patente 1) .

Lista de referencia Literatura de Patente Literatura de Patente 1: publicación WO2005/026147 SUMARIO DE LA INVENCIÓN Problema -técnico La literatura de Patente 1 muestra únicamente que el compuesto (1) tiene características fisicoquímicas que el compuesto está libre, en forma de cristales marrón claro. La literatura de Patente 1 no divulga información acerca de la solubilidad del compuesto (1) en agua, su estabilidad, y las características de sus cristales, etc.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una técnica capaz de mejorar la solubilidad del compuesto (1) en agua y su estabilidad de almacenamiento.

Solución al problema Los inventores de la presente llevaron a cabo la investigación y desarrollo de un método para producir el compuesto (1) el cual es útil como un agente antibacteriano y encontraron que los cristales del compuesto (1) libres (en lo sucesivo también pueden ser simplemente referidos como cristales libres) obtenidos por el método descrito en la Literatura de Patente 1 tuvieron menor solubilidad en agua y estabilidad deficiente de almacenamiento contra luz. Por lo tanto, se considera que es difícil obtener cristales que tengan alta solubilidad en agua y alta estabilidad de almacenamiento utilizando el método en la Literatura de Patente 1.

Para resolver el problema anterior, los inventores de la presente llevaron a cabo estudios extensivos en el compuesto (1) y el método para producir el mismo. Como resultado de los estudios, los inventores encontraron que los cristales de la sal de clorhidrato del compuesto (1) y cristales de la sal de metansulfonato del compuesto (1) tuvieron alta solubilidad y estabilidad de almacenamiento. Los inventores también encontraron métodos para producir cristales homogéneos de la sal de clorhidrato del compuesto (1) y cristales homogéneos de la sal de metansulfonato del compuesto (1) en una escala comercial.

Más específicamente, los inventores de la presente trataron de elaborar una sal de clorhidrato del compuesto (1) a partir del compuesto (1) libre obtenido por medio del método en la Literatura de Patente 1 y por lo tanto obtuvieron una sal de clorhidrato en bruto. Después la sal de clorhidrato en bruto fue sometida a tratamiento de cristalización (recristalización) para obtener cristales de la sal de clorhidrato.

Los inventores evaluaron las propiedades físicas de los cristales de la sal de clorhidrato obtenidos y encontraron que hubo de tres tipos novedosos de cristales de la sal de clorhidrato (cristales A, cristales B, y cristales C) y una pluralidad de formas de cristales pseudomorfas .

En los cristales obtenidos, una reducción de impureza (descomposición) debido a influencias de temperatura y humedad fue más suprimida en los cristales A y B que en los cristales C y la pluralidad de formas de cristales pseudomorfas, y por lo tanto se encontró que los cristales A y B tienen muy alta estabilidad de almacenamiento contra temperatura y humedad.

En cuanto a la estabilidad de almacenamiento contra luz, los cristales A fueron más estables que los cristales libres .

Los inventores llevaron a cabo estudios detallados en los cristales A y B y encontraron que los cristales A eran un anhidro de la sal de clorhidrato del compuesto (1) y los cristales B eran una sal de clorhidrato hidratada del compuesto ( 1 ) .

Los inventores también llevaron a cabo estudios en métodos para producir los cristales de la sal de clorhidrato. Los inventores encontraron que los cristales A y B podrían producirse selectivamente en una manera eficiente controlando la cantidad de un solvente (solvente de cristalización) utilizado en el tratamiento de cristalización para obtener cristales purificados, particularmente la cantidad de agua en el solvente de cristalización.

Los inventores también trataron de hacer la sal de metansulfonato del compuesto (1) a partir del compuesto (1) libre obtenido por el método en la Literatura de Patente 1 con ácido metansulfónico y por tanto obtuvieron una sal de metansulfonato en bruto. Después la sal de metansulfonato en bruto obtenida fue sometida a tratamiento de cristalización (recristalización) para obtener cristales de la sal de metansulfonato .

Una reducción en pureza (descomposición) debido a influencias de temperatura y humedad fue más suprimida en los cristales obtenidos de sal de metansulfonato que en los cristales C, en comparación con los cristales A y B, y los cristales obtenidos de la sal de metansulfonato se encontró que tienen muy alto nivel de estabilidad de almacenamiento contra temperatura y humedad. En relación a la estabilidad de almacenamiento contra luz, los cristales de la sal de metansulfonato fueron más estables que los cristales libres.

Los cristales A y B y los cristales de la sal de metansulfonato tuvieron solubilidad más alta en agua que los cristales libres.

De acuerdo, con la presente invención se incluyen los siguientes aspectos. [1] Un cristal de la sal de clorhidrato del ácido 7- { (3S,4S)-3- [ciclopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-1-il } -6-fluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico, que tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 10.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, y 24.7° + 0.2°. [2] El cristal de acuerdo con [1], que tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 4.9° ± 0.2°, 10.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, 18.2° ± 0.2°, 21.7° ± 0.2°, 24.7° ± 0.2°, y 26.4° ± 0.2°. [3] El cristal de acuerdo con [1] o [2], que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X idéntico a un patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la figura 1. [4] El cristal de acuerdo con cualquiera de [1] a [3], en donde, en el análisis térmico diferencial (DTA), un pico exotérmico aparece únicamente en la proximidad de 210 °C, y en el análisis termogravimétrico (TG) , no ocurre pérdida de peso por debajo de 100°C. [5] Un cristal hidratado de la sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il }-6-fluoro-l- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxilico, que tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 9.4° ± 0.2° y 17.7° ± 0.2°. [6] El cristal de acuerdo con [5], que tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 4.8° ± 0.2°, 9.4° ± 0.2°, 17.7° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 25.8° ± 0.2°, y 27.0° ± 0.2°. [7] El cristal de acuerdo con [5] o [6], que tiene patrón de difracción de polvo de rayos X idéntico a un patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la figura 2. [8] El cristal de acuerdo con cualquiera de [5] a [7}, en donde, en el análisis térmico diferencial (DTA) , un pico endotérmico aparece entre temperatura ambiente y 100 °C, y un pico exotérmico aparece en la proximidad de 140°C, y en el análisis termogravimétrico (TG) , la pérdida de peso hasta 100 °C es de aproximadamente 7%. [9] El cristal de acuerdo con cualquiera de [5] a [8], en donde un contenido de agua determinado por la determinación de contenido de agua de Karl Fischer es aproximadamente 7%. [10] Un cristal de sal de metansulfonato de ácido 7- { (3S,4S]-3-[ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico, que tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 9.9° ± 0.2°, 14.1° ± 0.2°, y 28.0° ± 0.2°. [11] El cristal de acuerdo con [10], que tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 9.9° ± 0.2°, 14.1° ± 0.2°, 16.6° + 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, y 28.0° ± 0.2°. [12] El cristal de acuerdo con [10] o [11], que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X idéntico a un patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la figura 3. [13] El cristal de acuerdo con cualquiera de [10] a [12], en donde, en análisis térmico diferencial (DTA) , un pico endotérmico aparece en la proximidad de 213°C, y un pico exotérmico aparece únicamente en la proximidad de 220°C, y en análisis termogravimétrico (TG) , no ocurre pérdida de peso por debajo de 100°C. [14] Un fármaco que comprende el cristal de acuerdo con cualquiera de [1] a [13]. [15] Un agente antibacteriano que comprende el cristal de acuerdo con cualquiera de [1] a [13] o preparado mediante la incorporación del cristal conforme a cualquiera de las reivindicaciones [1] a [13] como un ingrediente farmacéuticamente activo. [16] El_ agente antibacteriano de acuerdo con [15], en donde el agente antibacteriano es una formulación de dosis oral . [17] El agente antibacteriano de acuerdo con [15], en donde el agente antibacteriano es una inyección. [18] Un método para producir el cristal de acuerdo con cualquiera de [1] a [4], que comprende: agregar ácido clorhídrico a una solución 2-propanol de ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino ) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal de clorhidrato en bruto; y cristalizar la sal de clorhidrato en bruto obtenida con etanol hidratado que tiene una actividad hidrica de menos de 0.5 o 2-propanol que tiene una actividad hidrica de menos de 0.5. [19] Un cristal obtenido por medio de: agregar ácido clorhídrico a una solución 2-propanol de ácido 7-{ (3S,4S)-3-[ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-1-il } -6-fluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal de clorhidrato en bruto; y cristalizar la sal de clorhidrato en bruto obtenida con etanol hidratado que tiene una actividad hidrica de menos de 0.5 o 2-propanol hidratado que tiene una actividad hidrica de menos de 0.5. [20] Un método para producir el cristal de acuerdo con cualquiera de [5] a [9], que comprende: agregar ácido clorhídrico a una solución 2-propanol de ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -ß-fluoro-1- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1 , -dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal de clorhidrato en bruto; y cristalizar la sal de clorhidrato en bruto obtenida con etanol hidratado que tiene una actividad hidrica de 0.5 o mayor o 2-propanol hidratado que tiene una actividad hidrica de 0.5 o más alto . [21] Un cristal obtenido por medio de: agregar ácido clorhídrico a una solución 2-propanol de ácido 7-{ (3S,4S)-3-[ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal de clorhidrato en bruto; y cristalizar la sal de clorhidrato en bruto obtenida con etanol hidratado que tiene una actividad hídrica de 0.5 o mayor o 2-propanol hidratado que tiene una actividad hídrica de 0.5 o más alta. [22] Un método para producir el cristal de acuerdo con cualquiera de [10] a [13], que comprende: agregar ácido metansulfónico a una solución de acetona del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ ( ciclopropilamino ) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il }-6-fluoro-l- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal en bruto de metansulfonato; y cristalizar la sal en bruto de metansulfonato obtenida con acetona hidratada. [23] Un cristal obtenido por medio de: agregar ácido metansulfónico a una solución de acetona del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino)metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l, 4- dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal en bruto de metansulfonato; y cristalizar la sal en bruto obtenida de metansulfonato con acetona hidratada.

Efectos ventajosos de la invención Conforme a la presente invención, se puede proporcionar una técnica capaz de mejorar la solubilidad del compuesto (1) en agua y la estabilidad de almacenamiento del compuesto ( 1 ) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de la sal de clorhidrato del compuesto (1) (cristales A) .

La figura 2 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de una sal de clorhidrato hidratada del compuesto (1) (cristales B) .

La figura 3 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de la sal de metansulfonato del compuesto (1) · La figura 4 muestra un diagrama de análisis térmico (TG/DTA) de la sal de clorhidrato del compuesto (1) (cristales A) .

La figura 5 muestra un diagrama de análisis térmico (TG/DTA) de la sal de clorhidrato hidratada del compuesto (1) (cristales B) .

La figura 6 muestra un diagrama de análisis térmico (TG/DTA) de la sal de metansulfonato del compuesto (1).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los cristales de la sal de clorhidrato del compuesto (1) (cristales A) en la presente modalidad pueden producirse por medio de, por ejemplo, el siguiente método.

Específicamente, el compuesto (1) libre se disuelve en 2-propanol como un solvente. El ácido clorhídrico se agrega a la solución 2-propanol obtenida del compuesto (1) para hacer una sal de clorhidrato del compuesto (1), y una sal de clorhidrato en bruto es por tanto generada. La sal de clorhidrato en bruto del compuesto (1) se pueden separar del solvente por medio de, por ejemplo, filtración.

Después la sal de clorhidrato en bruto obtenida es sometida a tratamiento de cristalización (recristalización) utilizando etanol hidratado o 2-propanol hidratado cada uno teniendo una actividad hídrica de menos de 0.5 como un solvente de cristalización, y los cristales A pueden por tanto obtenerse selectivamente. El solvente de cristalización es de preferencia etanol hidratado o 2-propanol hidratado teniendo cada uno una actividad hídrica de 0.3 o mayor y menor que 0.5 y muy preferentemente etanol hidratado que tiene una actividad hídrica de 0.3 o mayor y menor que 0.5. Todavía más preferentemente, el solvente de cristalización es etanol hidratado que tiene una actividad hídrica de 0.3 o mayor y 0.43 o menor.

El etanol hidratado como se utilizó en la presente es una mezcla solvente de agua y etanol. El 2-propanol hidratado como se utilizó en la presente es una mezcla solvente de agua y 2-propanol.

La actividad hídrica (aw) como se utilizó en la presente está definido como la proporción de la presión (P) de vapor de agua en un recipiente cerrado a presión de vapor (PO) de agua pura a temperatura del vapor de agua y está determinado por la siguiente fórmula (i) . aw = P/PO (i) En una fase de gas, es decir, en el aire, la actividad hídrica corresponde a un valor obtenido dividiendo una humedad relativa (%) por 100. Por ejemplo, una humedad relativa de 75% corresponde a una actividad hídrica de 0.75. Es bien sabido que la actividad hídrica de una mezcla de solución de un solvente orgánico y agua varía dependiendo de la concentración de agua y la miscibilidad entre el solvente y agua y es en general no lineal. El valor de la actividad hidrica de una mezcla de solución de un solvente orgánico y agua se puede obtener de bases de datos de referencias químicas y físicas bien conocidas.

El compuesto (1) libre se puede producir, por ejemplo, por medio del método descrito en la Literatura de Patente 1.

Los cristales A muestran un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en ángulos de difracción 2T de 10.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, y 24.7° ± 0.2°. Específicamente, los cristales A muestran un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 4.9° ± 0.2°, 10.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, 18.2° ± 0.2°, 21.7° ± 0.2°, 24.7° + 0.2°, y 26.4° ± 0.2°. Muy específicamente, los cristales A muestran un patrón de difracción de polvo de rayos X idéntico a, por ejemplo, un patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la Figura 1.

En análisis térmico diferencial (DTA) , los cristales A muestran un pico exotérmico debido a la descomposición únicamente en la proximidad de 210 °C. En análisis termogravimétrico (TG) , los cristales A no muestran pérdidas de peso por debajo de 100°C.

La difracción de polvo de rayos X puede llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, RINT2200 fabricado por Rigaku Corporation. La radiación por cobre puede utilizarse como radiación, y la medición puede llevarse a cabo bajo las condiciones de una corriente de tubo de 36 mA, un voltaje de tubo de 40 kV, un orificio de divergencia de Io, un orificio de dispersión de 1°, un orificio receptor de 0.15 MI, un rango de ajuste de 1 a 40° 2T, y un rango de ajuste de 2 ° (2T) /min.

El análisis térmico diferencial (DTA) y el análisis termogravimétrico (TG) pueden llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, TG/DTA6200 fabricado por Seiko Instruments Inc. La medición puede llevarse a cabo, por ejemplo, en una atmósfera de nitrógeno seco bajo condiciones de medición de una temperatura de 30 °C a 250 °C a una velocidad en el aumento de temperatura de 5°C/min. El análisis térmico diferencial (DTA) y el análisis termogravimétrico (TG) también están referidos como un análisis térmico (TG/DTA) .

Los cristales de una sal de clorhidrato hidratada del compuesto (1) (cristales B) en la presente modalidad puede producirse por medio de, por ejemplo, el siguiente método .

Específicamente, el compuesto (1) libre está disuelto en 2-propanol como un solvente. El ácido clorhídrico es añadido a la solución 2-propanol obtenida del compuesto (1) para hacer una sal de clorhidrato del compuesto (1), y por tanto se genera una sal de clorhidrato en bruto. La sal de clorhidrato en bruto del compuesto (1) puede separarse del solvente por medio de, por ejemplo, filtración.

Después la sal de clorhidrato en bruto obtenida del compuesto (1) es sometida a tratamiento de cristalización utilizando etanol hidratado o 2-propanol hidratado cada uno teniendo una actividad hidrica de 0.5 o mayor como un solvente de cristalización, y los cristales B pueden por tanto obtenerse selectivamente. El solvente de cristalización es de preferencia etanol hidratado o 2-propanol hidratado cada uno teniendo una actividad hidrica de 0.5 o mayor y 0.8 o menor y muy preferentemente 2-propanol hidratado que tiene una actividad hidrica de 0.5 o mayor y 0.8 o menor. Todavía más preferentemente, el solvente de cristalización es 2-propanol hidratado que tiene una actividad hidrica de 0.52 o mayor y 0.77 o menor.

Los cristales B muestran un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en ángulos de difracción 2T de 9.4° ± 0.2° y 17.7° + 0.2°. Específicamente, los cristales B muestran un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 4.8° ± 0.2°, 9.4° ± 0.2°, 17.7° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 25.8° ± 0.2°, y 27.0° + 0.2°. Muy específicamente, los cristales B muestran un patrón de difracción de polvo de rayos X idéntico a, por ejemplo, un patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la Figura 2.

En análisis térmico diferencial (DTA), los cristales B muestran un pico endotérmico debido a la deshidratación durante el aumento de temperatura de la temperatura ambiente a 100 °C y un pico exotérmico en la proximidad de 140°C. En análisis termogravimétrico (TG) , los cristales B muestran una pérdida de peso de aproximadamente 7% hasta 100°C. Los cristales B tienen un contenido de agua de aproximadamente 7% como está determinado por la determinación del contenido de agua de Karl Fischer.

La determinación del contenido de agua de Karl Fischer puede llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, MKS-510N fabricado por Kyoto Electronics Manufacturing Co., Ltd. La medición puede llevarse a cabo por medio de un método de valoración .

Los cristales B pueden ser convertidos a los cristales A, los cuales son los cristales del anhidro de la sal de clorhidrato del compuesto (1), secando los cristales B a temperatura de 30 °C o mayor y una presión reducida de 100 hPa o menor.

Los cristales de la sal de metansulfonato del compuesto (1) en la presente modalidad pueden producirse, por ejemplo, por el siguiente método.

Específicamente, el compuesto (1) libre es disuelto en acetona como un solvente. El ácido metansulfónico es añadido a la solución de acetona obtenida del compuesto (1) para salificar el compuesto (1), y por tanto se genera una sal en bruto de metansulfonato . La sal en bruto de metansulfonato puede separarse del solvente por medio de, por ejemplo, filtración.

Después la sal en bruto de metansulfonato obtenida del compuesto (1) es sometida a tratamiento de cristalización utilizando acetona hidratada como un solvente de cristalización, y los cristales de la sal de metansulfonato del compuesto (1) pueden ser por tanto selectivamente obtenidos. La acetona hidratada como se utilizó en la presente es una mezcla solvente de agua y acetona. La proporción del volumen de acetona y agua es de preferencia 4:1 a 6:1 y muy preferentemente 5:1.

En difracción de polvo de rayos X, los cristales de la sal de metansulfonato del compuesto (1) muestran un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en ángulos de difracción 2T de 9.9° ± 0.2°, 14.1° ± 0.2°, y 28.0 ± 0.2°. Específicamente, los cristales muestran un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en 9.9° ± 0.2°, 14.1° ± 0.2°, 16.6° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, y 28.0° ± 0.2°. Muy específicamente, la sal de metansulfonato del compuesto (1) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X idéntico a, por ejemplo, un patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la figura 3.

En análisis térmico diferencial (DTA) , los cristales de la sal de metansulfonato del compuesto (1) muestran un pico endotérmico debido al derretimiento en las proximidades de 213 °C y un pico exotérmico debido a la descomposición únicamente en la proximidad de 220 °C. En análisis termogravimétrico (TG) , los cristales no muestran pérdida de peso por debajo de 100 °C.

En una modalidad, se puede formar un fármaco que contenga el cristal A, el cristal B, o el cristal de la sal de metansulfonato del compuesto (1) . Por ejemplo, el fármaco en esta modalidad puede formarse como una composición farmacéutica que contenga, como un ingrediente activo, el cristal A, el cristal B, o el cristal de la sal de metansulfonato del compuesto (1) y además contener otros ingredientes tales como un portador farmacéuticamente aceptable, solvente y diluyente.

Los cristales relacionados a las presentes modalidades muestran una fuerte actividad antibacteriana contra bacterias gram-positivas , particularmente bacterias resistentes tales como MRSA, PRSP, y VRE, y son altamente seguras. En una modalidad, el agente antibacteriano que contiene, como un ingrediente activo, un cristal del compuesto (1) relacionado a las presentes modalidades o un agente antibacteriano preparado mediante la incorporación de un cristal del compuesto (1) relacionado a las presentes modalidades como un ingrediente farmacéuticamente activo se puede formar. Específicamente, por ejemplo, el agente antibacteriano comprende, el cristal A, el cristal B, o el cristal de la sal de metansulfonato del compuesto (1) como un ingrediente activo y contiene además otros ingredientes tales como un portador farmacéuticamente aceptable, solvente, y diluyente .

También, por ejemplo, el agente antibacteriano es preparado mediante la incorporación del cristal A, el cristal B, o el cristal de la sal de metansulfonato del compuesto (1) como un ingrediente activo con otros ingredientes tales como un portador farmacéuticamente aceptable, solvente, y diluyente. Ninguna limitación particular está impuesta en la forma del agente antibacteriano. Ejemplos de la forma del agente antibacteriano incluyen: formulaciones de dosis oral tales como, polvos, tabletas, cápsulas, suspensiones y jarabes, inyecciones; pomadas; lociones oculares; y supositorios. El agente antibacteriano está preferentemente en forma de formulación de dosis oral o inyección. Cuando el agente antibacteriano está en la forma de formulación de dosis oral o inyección, ninguna limitación particular está impuesta en la cantidad agregada de los cristales del compuesto (1), pero la cantidad es 0.001 a 98%. Cuando el agente antibacteriano está en la forma de formulación de dosis oral, la cantidad agregada a los cristales del compuesto (1) es de preferencia 50 a 90%. Cuando el agente antibacteriano está en la forma de inyección, la cantidad agregada de los cristales del compuesto (1) es de preferencia 0.01 a 1%.

En los cristales relacionados a las presentes modalidades, la descomposición debido a influencias de luz es suprimida en comparación a esos en los cristales libres, y por lo tanto los cristales relacionados a las presentes modalidades muestran alta estabilidad de almacenamiento. Los cristales relacionados a las presentes modalidades tienen más alta solubilidad en agua que los cristales libres. Por lo tanto, conforme a las presentes modalidades, pueden proporcionarse cristales de las sales del compuesto (1) que son útiles como ingredientes farmacéuticos activos de fármacos.

Conforme a los métodos para producir los cristales A y B ejemplificados en las presentes modalidades, los cristales A y B se pueden producir selectivamente en una manera eficiente. Por lo tanto, estos métodos pueden contribuir además a la provisión de los cristales de las sales del compuesto (1) que son útiles como ingredientes farmacéuticos activos de fármacos.

La presente invención se describirá en mayor detalle por medio de ejemplos, sin embargo la invención no está limitada a estos ejemplos.

Un punto de fusión fue medido utilizando un aparato Yanagimoto de micro-punto de fusión MP-500D. Un espectro IR fue medido utilizando un espectrofotómetro infrarrojo del tipo Nicolet6700 fabricado por Thermo Fisher Scientific K.K. Se midió un espectro NMR utilizando un aparato de resonancia magnética nuclear del tipo JNM-EX400 fabricado por JEOL Ltd. con tetrametilsilano (TMS) como el estándar interno. Un espectro MS fue medido utilizando espectrómetros de masa de los tipos JMS-T100LP y JMS-SX102A fabricados por JEOL Ltd. Se llevó a cabo un análisis elemental utilizando un aparato de análisis elemental de CHN CORDER MT-6 fabricado por yaic.yanaco. Una rotación especifica fue medida utilizando DIP-370 fabricado por JASCO Corporation.

La difracción de polvo de rayos X fue llevada a cabo utilizando RINT2200 fabricado por Rigaku Corporation. La radiación por cobre puede utilizarse como radiación, y la medición fue llevada a cabo bajo las condiciones de una corriente de tubo de 36 mA, un voltaje de tubo de 40 kV, a orificio de divergencia de Io, un orificio de dispersión de Io, un orificio receptor de 0.15 mm, un rango de ajuste de 1 a 40° (2T) , y una velocidad de escaneo de 2 ° (29)/min.

El análisis térmico diferencial (DTA) y análisis termogravimétrico (TG) se llevaron a cabo utilizando TG/DTA6200 fabricado por Seiko Instruments Inc. La medición fue llevada a cabo en una atmósfera de nitrógeno seco bajo las condiciones de medición de una temperatura de 30 °C a 250°C a una velocidad de aumento de temperatura de 5°C/min.

La determinación del contenido de agua de Karl Fischer se llevó a cabo utilizando MKS-510N fabricado por Kyoto Electronics Manufacturing Co., Ltd. La medición se llevó a cabo por medio de un método de valoración.

(Ejemplo de Referencia 1) Sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6- fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxi-l, 4- dihidroquinolin-3-carboxilico Una mezcla de solución (la cual puede también ser referida como una mezcla de reacción) de 3.56 kg (15.4 mol) de (3R, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina, 11.7 L (84.2 mol) de trietilamina, y 30.0 L de dimetilsulfoxido se agitó a 23.0 hasta 26.3°C en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Se agregaron 6.00 kg (14.0 mol) de bis (acetato-O) [6, 7-difluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-1 , 4-dihidroquinolin-3-carboxilato-03, 04] boro a la mezcla de reacción en 23.0 hasta 26.3°C, y la mezcla de reacción se agitó a 23.7 hasta 26.3°C durante 2 horas. Se agregaron 120 L de acetato de etilo a la mezcla de reacción, y se agregaron 120 L de agua a la mezcla de reacción. Después una solución de 960 g de hidróxido de sodio (un cantidad que da una solución de 2 mol/L) en 12.0 L de agua se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó por 5 minutos, y se separó una capa acuosa. Se agregaron 120 L de acetato de etilo a la capa acuosa, y la mezcla se agitó por 5 minutos. Después una capa de acetato de etilo fue separada.

La capa de acetato de etilo se combinó, y 120 L de agua se agregaron a la misma. La mezcla se agitó por 5 minutos y se dejó reposar, y se desechó una capa acuosa. Después la capa de acetato de etilo se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 60.0 L de 2-propanol, y se dejó reposar la solución toda la noche a temperatura ambiente. Una solución de 5.24 L (62.9 mol) de ácido clorhídrico en 26.2 L de agua (una cantidad que da una solución de 2 mol/L) se agregó a la solución, y la mezcla resultante agitó a 28.2 hasta 30.0°C durante 30 minutos. Se calentó la mezcla a una temperatura externa de 55.0° para disolución (se observó disolución a 47.1°C) y después se enfrió para cristalización. La mezcla se agitó a 39.9 hasta 41.0°C durante 30 minutos, se enfrió (ajuste aproximado de temperatura: 7.0°C hasta 20.0°C y -10.0°C por debajo de 20.0°C), y se agitó a 2.2 hasta 10.0°C durante 1 hora. Los cristales precipitados fueron separados por medio de filtración y lavados con 60 L de 2-propanol para obtener 9.57 kg de cristales en bruto húmedos de la sal de clorhidrato del ácido 7 - { (3S,4S)-3-[ (ciclopropilamino ) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1, -dihidroquinolin-3-carboxilico .

(Ejemplo de referencia 2) Sal de clorhidrato del ácido 7- { (3S, S) -3- [ (ciclopropilamino) metil ] -4 -fluoropirrolidin-l-il } -6- fluoro-1- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l, 4- dihidroquinolin-3-carboxilico hidratado (cristales C) .

Se agregaron 0.3 mL de agua caliente a 70°C a 0.02 g (0.04 mmol) de la sal de clorhidrato del ácido 7-{(3S,4S)-3-[ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxilico obtenida en el Ejemplo de referencia 1 para disolver la sal de clorhidrato. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó reposar toda la noche a 5°C.

Los cristales precipitados se filtraron y secaron bajo presión reducida para obtener un polvo blanco de la sal de clorhidrato del ácido 7- { ( 3S , 4S ) -3- [ (ciclopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico hidratado (cristales C) .

(Ejemplo de Referencia 3) Ácido 7- { (3S,4S)-3-[ (ciclopropilamino ) metil ] -4- fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-flouoroetil) -8- metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxílico Una mezcla de solución (la cual puede estar también referida como una mezcla de reacción) de 142 g (615 mmol) de (3R, S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina, 274 mL (1,960 mmol) de trietilamina, y 2.40 L de acetonitrilo fueron agitados a una temperatura interna de 30 hasta 35° durante 0.5 horas. Se agregaron 240 g (559 mmol) de bis (acetato-0) [6, -difluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilato-O3, 04 ] boro a la mezcla de reacción a una temperatura interna de 33.8 hasta 34.1°C, y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura interna de aproximadamente 35°C durante 4 horas. Una mezcla de solución de 240 g de ácido metansulfónico y 2.40 L de agua helada fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura interna de aproximadamente 35 °C por 1 hora. 4.32 L de acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, y se separó una capa acuosa. Una mezcla de solución de 120 g de ácido metansulfónico y 1.20 L de agua helada se agregaron a una capa orgánica. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, y después una capa acuosa fue separada.

Las capas acuosas se combinaron y enfriaron, y 2 mol/L de solución de hidróxido de sodio se agregó a estas a una temperatura interna de 15 °C o menor para obtener una mezcla de solución teniendo un pH de 7.3. Se agregaron 5.76 L de mezcla solvente de acetato de etilo/acetona (5:1) a la mezcla de solución obtenida. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, y se separó una capa orgánica. 4.80 L de una mezcla solvente de acetato de etilo/acetona (5:1) se agregaron a una capa acuosa. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, y se separó una capa orgánica. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con 2.40 L de agua helada, y se concentraron bajo presión reducida para obtener 177 g de un polvo amarillo de cristales en bruto del ácido 7-{ (3S,4S)-3- [ ( ciclopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l, -dihidroquinolin-3-carboxilico .

(Ejemplo de referencia 4) Bis (acetato-0) - [ 6, 7-difluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4- oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxilato-03, 04) boro Se agregó 86.4 g (1.40 mol) de ácido bórico (para producción de un catalizador) a 17.9 L (190 mol) de anhídrido acético en una atmósfera de nitrógeno, y se calentó y agitó la mezcla en 70.0 hasta 77.7°C durante 30 minutos. Después se enfrió la mezcla a una temperatura interna de 24.7°C (ajuste de temperatura de agua tibia: 23.0°C). Después se agregó el ácido bórico en cuatro porciones a la mezcla de solución. Muy específicamente, 842 g (13.6 mol) de ácido bórico (la primera porción) se agregó a la mezcla de solución, y la mezcla resultante se agitó a 24.7 hasta 27.4°C durante 30 minutos. Después 842 g (13.6 mol) de ácido bórico (la segunda porción) se agregó a la mezcla de solución, y la mezcla resultante se agitó a 24.3 hasta 26.3°C durante 30 minutos. Se agregaron 842 g (13.6 mol) de ácido bórico (la tercera porción) a la mezcla de solución, y la mezcla resultante se agitó a 24.3 hasta 26.8°C durante 30 minutos. 842 g (13.6 mol) de ácido bórico (la cuarta porción) se agregaron a la mezcla de solución, y la mezcla resultante se agitó a 25.1 hasta 28.3°C durante 30 minutos. La mezcla de solución se agitó a 50.0 hasta 54.9°C durante 30 minutos para obtener una solución de ajuste de triacetato de ácido bórico.

Se agregaron 4.60 kg (14.0 mol) de éster etílico de ácido 6, 7-difluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico a la solución de ajuste de triacetato de ácido bórico para obtener una solución de preparación de reacción, y esta solución se agitó a 53.7 hasta 56.9°C durante tres horas. La solución de preparación de reacción se enfrió a 30.0°C y se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente. La solución de preparación de reacción se calentó a 55.0°C para disolver precipitados, y 13.8 L de acetona se agregaron para obtener una mezcla de reacción (1) .

Por separado, se mezclaron 161 L de agua y 28.2 L (464 mol) de agua de amonio (28%) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se enfrió a 1.6°C. La anterior mezcla de reacción preparada (1) se agregó a la mezcla, y la mezcla resultante se lavó con 9.20 L de acetona para obtener una solución para la obtención de cristales en bruto. La solución para obtener cristales en bruto se enfrió a 15.0°C y se agitó a 6.2 hasta 15.0°C durante una hora. Los cristales precipitados se separaron por medio de filtración y se lavaron con 46.0 L de agua para obtener 9.07 kg de cristales en bruto húmedos. Los cristales en bruto húmedos se secaron bajo presión reducida a un ajuste de temperatura de 65.0°C durante aproximadamente 16 horas para obtener 5.89 kg de cristales en bruto.

Se mezclaron 29.5 L de acetona y cristales en bruto en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de solución obtenida se calentó para disolución (temperatura de disolución: 52.6°C). En el calentamiento, 58.9 L de diisopropiléster se agregaron gota a gota a la mezcla de solución hasta que ocurrió la cristalización (la cantidad de adición gota a gota: 10.0 L, 52.8 hasta 48.7°C, la temperatura de cristalización: 49.0°C). Después de que se observó la ocurrencia de cristalización, la mezcla de solución se agitó a 49.0 hasta 50.1°C durante 15 minutos, y el diisopropiléster restante se agregó gota a gota a la mezcla de solución (50.1 hasta 46.4°C, y la mezcla resultante se agitó a 46.7 hasta 51.7°C durante 15 minutos. La mezcla de solución se enfrió a 15°C y se agitó a 8.1 hasta 15.0°C durante 30 minutos. Los cristales precipitados fueron separados por medio de filtración y lavados con 5.89 L de acetona y 11.8 L de diisopropiléster para obtener 6.19 kg de cristales húmedos. Los cristales húmedos se secaron bajo presión reducida en un ajuste de temperatura de agua tibia de 65.0°C durante aproximadamente 20 horas para obtener 5.42 kg de bis (acetato-O) -[6,7-difluoro-l- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1-, 4-dihidroquinolin-3-carboxilato-03, O4] boro (rendimiento: 90.4%).

Punto de fusión: 183 a 185°C (dec) .

Análisis elemental (%): como C17H15BF3 O8 Cale: C, 47.58; H, 3.52; N, 3.26.

Medido: C,47.91; H, 3.44; N, 3.04. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 2.04 (6H, s) , 4.22 (3H, d, J = 2.4 Hz), 4.88 (2H, dt, J = 47.0, 4.4 Hz), 5.21 (2H, dt, J = 24.9, 4.4 Hz), 8.17 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 9.11 (1H, s) .

ESI MS (positivo) m/z: 430 (M+H)+.

IR (KBr) cm"1: 3080, 1703.

(Ejemplo de referencia 5) Sal de clorhidrato del ácido 7- { ( 3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6- fluoro-1- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l, 4- dihidriquinolina-4-carboxilico Se mezclaron 25.0L de dimetilsulfóxido, 9.72 L (69.9 mol) de trietilamina, y 2.96 kg (12.8 mol) de (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina en una atmósfera de nitrógeno para obtener una mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 23.3 hasta 27.5°C durante 15 minutos. Se agregó 5.00 kg (11.7 mol) de bis (acetato-O) - [ 6, 7-difluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilato-O3, 04 ] oro a la mezcla de reacción en 26.4 hasta 28.1°C, y la mezcla de reacción se agitó a 23.7 hasta 28.3°C durante 2 horas. Se agregaron 100 L de acetato de etilo a la mezcla de reacción, y 100 L de agua se agregaron a la misma. Después una solución de 800 g de hidróxido de sodio (una cantidad dando una solución de 2 mol/L) en 10.0 L de agua se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó por 5 minutos, y una capa acuosa fue separada. 100 L de acetato de etilo se agregaron a la capa acuosa. La mezcla resultante se agitó por 5 minutos, y una capa de acetato de etilo fue separada.

La capa de acetato de etilo se combinó, y 100 L de agua se agregaron a la misma. La mezcla resultante se agitó por 5 minutos y se dejó reposar, y una capa acuosa fue desechada. Después la capa de acetato de etilo se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 50.0 L de 2-propanol y la solución resultante se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente. Una solución de 4.37 L (52.4 mol) de ácido clorhídrico en 21.8 L de agua (una cantidad dando una solución de 2 mol/L) se agregó a la solución, y la mezcla resultante se agitó a 23.6 hasta 26.4°C durante 30 minutos. La mezcla fue calentada a una temperatura externa de 55.0°C para disolución (se observó disolución a 48.3°C) y después se enfrió para cristalización. La mezcla se agitó a 39.8 hasta 41.4°C durante 30 minutos, después se enfrió (ajustes de temperatura aproximada: 7.0°C hasta 20.0°C y -10°C durante debajo de 20.0°C), y se agitó a 4.4 hasta 10.0°C durante 1 hora. Los cristales precipitados fueron separados por medio de filtración y lavados con 50 L de 2-propanol para obtener 7.07 kg de cristales en bruto húmedos de sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3-[ ( cielopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxilico .

(Ejemplo 1) Sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (cielopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6- fluoro-1- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l , 4- dihidroquinolin-3-carboxilico (cristales A) Se agregaron 9.57 kg de la sal de clorhidrato en bruto del ácido 7 - { ( 3S , 4 S ) -3- [ ( ciclopropilamino ) meti 1 ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -ß-fluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 a una mezcla solvente de 60 L de etanol y 10.8 L de agua purificada, y la mezcla fue calentada para disolución. La solución fue filtrada a través de un filtro y lavada con una mezcla solvente de 24.0 L de etanol y 1.20 L de agua purificada. Después de que fue confirmada la disolución, 96.0 L de etanol calentado (99.5) se agregaron a la solución en 71.2 hasta 72.6°C. Después la solución resultante se enfrió (ajuste de temperatura del agua tibia: 60.0°C). Después de que fue observada la ocurrencia de cristalización (temperatura de cristalización: 61.5°C), la mezcla se agitó a 59.4 hasta 61.5°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió en etapas (el ajuste de temperatura del agua tibia por arriba de 50.0°C fue 40.0°C; el ajuste de temperatura del agua tibia por arriba de 40.0°C fue 30.0°C; el ajuste de temperatura del agua tibia por arriba de 30.0°C fue 20.0°C; el ajuste de temperatura por arriba de 20.0°C fue 7.0°C; el ajuste de temperatura por arriba de 15.0°C fue -10°C; y después se dejó reposar la mezcla) y después se agitó a 4.8 hasta 10.0°C durante una hora. Los cristales precipitados fueron separados por medio de filtración y lavados con 30.0 L de etanol para obtener 5.25 kg de cristales húmedos de la sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-1-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico . La velocidad de filtración de los cristales precipitados fue alta, y los cristales pudieron ser fácilmente filtrados incluso en una escala industrial. Los cristales obtenidos se secaron bajo presión reducida a un ajuste de temperatura de 50.0°C durante aproximadamente 13 horas para obtener 4.83 kg de la sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-1-il}-6-fluoro-l- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico (cristales A) (rendimiento: 72.6%).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 1. Como puede verse en la figura 1, los picos aparecieron en 4.9°, 10.8°, 12.9°, 18.2°, 21.7°, 24.7°, y 26.4°, y picos característicos fueron encontrados en 10.8°, 12.9°, y 24.7°.

Los resultados del análisis térmico (TG/DTA) se muestran en la figura 4. Como puede verse en la Figura 4, en análisis térmico diferencial (DTA) , únicamente apareció un pico exotérmico debido a la descomposición a 210 °C, y ningún otro pico endotérmico y exotérmico fue observado. En análisis termogravimétrico (TG) , no se observó pérdida de peso hasta 150°, por lo menos 100°C.

Análisis elemental (%) : como C2iH24F3N304-HCl Cale: C, 53.00; H, 5.30; N, 8.83.

Medido: C, 53.04; H, 5.18; N, 8.83. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d (ppm) : 0.77-0.81 (2H,m), 0.95-1.06 (2H,m), 2.80-2.90 (2H,m), 3.21-3.24 (lH,m), 3.35-3.39 (lH,m), 3.57 (3H,s), 3.65-3.78 (3H,m), 4.13 (1H, dd,J=41.8, 13.1 Hz) , 4.64-4.97 (3H, m) , 5.14 (1H, dd, J = 32.7, 15.6 Hz), 5.50 (1H, d, J = 53.7 Hz) , 7.80 (1H, d, J = 13.7 Hz) , 8.86 (1H, s), 9.44 (2H, br s) , 15.11 (1H, br s) .

ESI MS (positivo) m/z: 440 (M+H)+.

(Ejemplo 2) Hidrato de la sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6- fluoro-1- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l, 4- dihidroquinolin-3-carboxílico (cristales B) Se agregaron 30.0 g (63.0 mmol) de la sal de clorhidrato del ácido 7- { ( 3S, 4S ) -3- [ (ciclopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico obtenida en el Ejemplo de referencia 1 a una mezcla solvente de 600 mL de 2-propanol y 90.0 mL de agua, y la mezcla se calentó para disolución (temperatura interna: 72°C). A continuación la solución se enfrió. Después de que fue observada la ocurrencia de cristalización (temperatura interna: 49°C) , la mezcla se agitó a aproximadamente la temperatura de cristalización (temperatura interna: 48 hasta 49°C) durante 5 minutos. La solución se calentó a partir de la temperatura de cristalización hasta que la temperatura interna aumentó aproximadamente 10 °C y se agitó a esta temperatura por 30 minutos (temperatura interna: 48 hasta 60°C). La solución se enfrió gradualmente (enfriada por aproximadamente 1°C por minuto) y agitada a 10°C o menos de 1 hora (temperatura interna: 2 hasta 10°C). Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con una mezcla solvente de 143 mL de 2-propanol y 7.5 mL de agua para obtener 34.5 g de un polvo blanco de la sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ ( cielopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico hidratado (cristales B) .

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 2. Como puede verse en la figura 2, los picos aparecieron en 4.8°, 9.4°, 17.7o, 22.8°, 25.8°, y 27.0°, y picos característicos fueron encontrados en 9.4° y 17.7°.

Los resultados de análisis térmicos se muestran en la figura 5. Como puede verse en la figura 5, en el análisis térmico diferencial (DTA) , se observó un pico endotérmico debido a la deshidratación cuando la temperatura aumento de temperatura ambiente a 100°C (a 75.9°C en la figura 5), y picos exotérmicos se observaron a 142.3°C y 210°C. En el análisis termogravimétrico (TG) , se observó una pérdida de peso de 7.01% hasta 100°C.

El valor de medición en la determinación del contenido de agua de Karl Fischer fue de 7%.

La relación molecular del compuesto: de agua fue 1:2 calculado en base al valor de medición en la determinación del contenido de agua de Karl Fischer. Adicionalmente, la pérdida de peso hasta 100°C en el análisis termogravimétrico (TG) correspondió al valor de medición en la determinación de contenido de agua de Karl Fischer, y fue claramente observado en el pico endotérmico cuando la temperatura aumentó de temperatura ambiente a aproximadamente 100°C en el análisis térmico diferencial (DTA) . Esto es, se nota que ocurrió la desorción de agua cristalina de la estructura cristalina ocasionó el calentamiento de temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C, y el cristal obtenido fue identificado como los cristales hidratados.

XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d (ppm) : 0.77-0.81 (2H, m) , 0.98-1.00 (2H, m) , 2.79-2.93 (2H, m) , 3.22 (1H, dd, J = 8.4, 12.2 Hz), 3.58 (3H, s), 3.65-3.81 (3H, m) , 4.13 (1H, dd, J=13.2, 42.1 Hz), 4.81-4.97 (2H, m) , 5.15 (1H, dd, J = 15.7, 32.8 Hz), 5.55 (1H, d, J = 53.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J=2.4, 13.2 Hz) , 8.85 (s, 1H) , 9.56 (2H, brs), 15.07 (1H, brs).

(Ejemplos 3 a 7) Se obtuvieron sales de clorhidrato del compuesto (1) como en el ejemplo 2 excepto que las condiciones de proporción del solvente y la cantidad de solvente mostradas en la Tabla 1 se utilizaron, La Tabla 1 muestra los valores de la actividad de agua y los tipos de cristales obtenidos.

Tabla 1 EtOH: ETANOL, IPA: 2-PROPANOL (Ejemplo 8) Hidrato de la sal de clorhidrato del ácido 7- { ( 3S, S ) -3- [ ( cielopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -flúoro- 1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3- carboxilico (cristales B) 1 g de la sal de clorhidrato del ácido 7-{(3S,4S)-3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l, -dihidroquinolin-3-carboxilico (cristales A) se esparció sobre una placa de Petri y se colocó en un desecador en el cual se había colocado una solución de sulfato de potasio saturada. Los cristales A fueron almacenados a 25°C durante 1 semana para obtener sal de clorhidrato del ácido 7- { ( 3S , 4S ) -3- [ ( cielopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxilico hidratado (cristales B) .

(Ejemplo 9) Sal de metansulfonato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ ( cielopropilamino) meti1-4-fluoropirrolidin-l-il } -6- fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l , 4- dihidroquinolin-3-carboxilico Se agregó 3.36 L de acetona a 178 g del ácido 7-{ ( 3S , S ¡ -3- [ (ciclopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico sintetizado de acuerdo al Ejemplo de Referencia 3, y la mezcla fue calentada para disolución. 0.48 L de una solución de acetona de 59.1 g de ácido metansulfónico se agregaron gota a gota a la solución a una temperatura interna de aproximadamente 40 °C (la solución obtenida está referida en lo sucesivo como una mezcla de solución) . La mezcla de solución se agitó a una temperatura interna de aproximadamente 40 °C durante 0.5 horas. La mezcla de solución se enfrió y agitada a una temperatura interna de 10°C o menor por 0.5 horas. Los cristales precipitados fueron separados por medio de filtración, lavados con 1.44 L de acetona, y secados a 50°C bajo presión reducida por 2 horas para obtener 198 g de sal en bruto de metansulfonato del ácido 7-{(3S,4S)-3-[ (ciclopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- ( 2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1 , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico .

Se agregaron 1.98 L de una mezcla solvente de acetona y agua (5:1) a 198 g del producto bruto, y la mezcla se calentó para disolución. La solución fue filtrada a través de un filtro, y el recipiente se lavó con 2.96 L de acetona. El filtrado fue combinado con lavados, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de que se precipitaron los cristales, la mezcla se agitó por 15 minutos, se calentó, y se agitó a temperatura interna de 35 hasta 41°C durante 0.5 horas. La mezcla se enfrió y agitó a temperatura ambiente de 10°C o menor por 0.5 horas. Los cristales precipitados fueron separados por medio de filtración y lavados con 0.99 L de acetona. Y los cristales húmedos (136 g) se secaron bajo presión reducida a 40°C durante 19 horas y después a 50°C durante aproximadamente 4 horas para obtener 133 g de cristales de sal de metansulfonato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4 -fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico .

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 3. Como se puede ver en la figura 3, aparecieron picos a 9.9°, 14.1°, 16.6°, 19.8°, 22.3°, y 28.0°, y picos característicos se observaron a 9.9°, 14.1°, y 28.0°.

Los resultados de análisis térmicos (TG/DTA) se muestran en la figura 6. Como se puede ver en la figura 6, en el análisis térmico diferencial (DTA) , se observó un pico endotérmico debido a la fusión a 213.1°C, y se observó un pico exotérmico debido a la descomposición a 220.2 °C. No se observaron otros picos endotérmicos o exotérmicos. En el análisis termogravimétrico (TG) , no se observó pérdida de peso hasta 200°C, por lo menos 100°C.

El punto de fusión (método de placa caliente) : 207 a 210°C (descomposición) [a] D28-176 (c 1.0, H20) IR (Método Kbr); 1727; 1626; 1466, 1227, 1059 cnf1 Análisis elemental (%) : como C2iH24 3N304"CH403S Cale: C, 49.34; H, 5.27; N, 7.85.

Medido: C, 49.49; H, 5.15; N, 7.62.

*H NMR (D SO-d6, 400 Hz) d (ppm) : 0.78-0.92 (4H, m) , 2.35 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.73-2.87 (2H, m) , 3.28 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 13.0, 6.6 Hz) , 3.58 (3H, s), 3.65-3.76 (3H, m) , 4.13 (1H, ddt, J =42.1, 12.9, 2.8 Hz), 4.66-4.97 (3H, m) , 5.08-5.22 (1H, m) , 5.46 (1H, d, J=53.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=13.6 Hz), 8.78-8.93 (3H, m) , 15.07 (1H, brs) .

ESI MS (positivo) m/z: 440 (M+H)+ (Ejemplo 10) Sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (cielopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6- fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l , 4- dihidroquinolin-3-carboxílico (cristales A) Se agregaron 7.07 kg de la sal de clorhidrato en bruto del ácido 7- { ( 3S, 4S ) -3- [ (ciclopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il }-6-fluoro-l- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1 , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 a una mezcla solvente de 50 L de etanol y 9.0 L de agua purificada, y la mezcla se calentó para disolución. La solución obtenida fue filtrada a través de un filtro y lavada con una mezcla solvente de 20.0 L de etanol y 1.0 L de agua purificada. Después de que fue confirmada la disolución, 80.0 L de etanol calentado (99.5) se agregaron a la solución a 70.6 hasta 71.4°C. La solución se enfrió (el ajuste de temperatura de agua tibia: 60.0°C). Después de que se observó la ocurrencia de cristalización (temperatura de cristalización: 61.4°C), la mezcla se agitó a 60.0 hasta 61.4° durante 30 minutos. La mezcla se enfrió en etapas (enfriada hasta 50.0°C con un ajuste de temperatura de agua tibia de 40.0°C, enfriada hasta 40.0°C con un ajuste de temperatura de agua tibia de 30.0°C, enfriada hasta 30.0°C con un ajuste de temperatura de agua tibia de 20.0°C, enfriada hasta 20.0°C con un ajuste de temperatura de 7.0°C, enfriada hasta 15.0° con un ajuste de temperatura de -10.0°C, después se dejó reposar) y después se agitó a 1.2 a 10.0°C durante una hora. Los cristales precipitados fueron separados por medio de filtración y lavados con 25.0 L de etanol para obtener 4.52 kg de cristales húmedos de la sal de clorhidrato del ácido 7- { ( 3S, 4S ) -3- [ (ciclopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico . Los cristales húmedos se secaron a un ajuste de temperatura de 50.0°C bajo presión reducida por aproximadamente 14 horas para obtener 4.07 kg de la sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3-[ (ciclopropilamino) metil] -4 -fluoropirrolidin-l-il } -ß-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxilico (cristales A) (rendimiento: 73.4%) .

Análisis elemental (%) : como C2iH2 F3N304-HCl Cale: C, 53.00; H, 5.30; N, 8.83.

Medido: C, 52.80; H, 5.35; N, 8.82. iH NMR (DMSO-d6, 400 ???) d (ppm) : 0.71-0.86 (2H, m) , 0.90-1.07 (2H, m) , 2.73-2.98 (2H, m) , 3.15-3.29 (1H, m) , 3.30-3.45 (1H, m) , 3.58 (3H, s), 3.63-3.83 (3H, m) , 4.13 (1H, dd, J=42.1, 13.2 Hz), 4.64-5.00 (3H, m) , 5.15 (1H, dd, J=32.8, 15.7 Hz), 5.52 (1H, dt, J=53.8, 2.9 Hz) , 7.80 (lH,d, J=13.7 Hz), 8.86 (1H, s), 9.55 (2H, brs), 15.11 (1H, brs).

ESI MS (positivo) m/z: 440 (M+H)+.

(Ejemplo de prueba 1) Prueba de estabilidad de almacenamiento en cristales de la sal de clorhidrato (cristales A) , cristales de la sal de clorhidrato hidratada (cristales B) , cristales de la sal de clorhidrato (cristales C) , y cristales de sal de metansulfonato .

Después de que los cristales de la sal de clorhidrato (cristales A) , cristales de la sal de clorhidrato hidratada (cristales B) , cristales de la sal de clorhidrato (cristales C) , y cristales de sal de metansulfonato del compuesto (1) fueron almacenados en una condición abierta o cerrada a 40°C y una humedad relativa de 75% con recipientes opacos, las cantidades de estos cristales fueron medidas por HPLC.

Las condiciones de HPLC: fue utilizada una columna, la cual es Inertsil ODS-3V fabricado por GL Sciences Inc., y tiene un diámetro interior de 4.6 mm, una longitud de 15 cm, y un diámetro de partícula de 5 µ?t?.

Una fase móvil utilizada fue una mezcla de una fase móvil A y una fase móvil B. El ácido fosfórico diluido (1 hasta 1000) se utilizó como la fase móvil A, y metanol para cromatografía líquida fue utilizado como la fase móvil B. La relación del fase móvil A cambió de 65% a 70% de 0 a 10 minutos, de 70% a 65% de 10 a 20 minutos, y de 65% a 20% de 20 a 40 minutos y se conservó en 20% de 40 a 45 minutos para controlar el gradiente de concentración, y la fase móvil fue alimentada a una velocidad de flujo de 1 mL por minuto. La medición de longitud de onda utilizada fue 294 nm.

La Tabla 2 muestra los resultados del análisis de las cantidades de cristales restantes inalterados en diferentes momentos cuando los cristales de la sal de clorhidrato (cristales A) , los cristales de la sal de clorhidrato hidratada (cristales B) , los cristales de la sal de clorhidrato (cristales C) , los cristales de sal de metansulfonato, y los cristales libres fueron almacenados bajo las condiciones de 40°C y 75% de RH.

[Tabla 2] Estabilidad de almacenamiento (40°C/75% de RH) de cristales de la sal de clorhidrato (cristales A) , cristales de la sal de clorhidrato hidratada (cristales B) , cristales de clorhidrato de sal (cristales C) , cristales de sal de metansulfonato, y cristales libres.

ND = Sin datos Como es claro a partir de la Tabla 2, en los cristales C, la cantidad de cristales inalterados se encontró que disminuye a las 2 semanas, y por lo tanto la estabilidad de almacenamiento no fue alta. Sin embargo, en los cristales A, los cristales B, y los cristales de sal de metansulfonato, no se observaron cambios en la cantidad de cristales inalterados en 4 semanas, y por tanto, como los cristales libres, fueron estables.

(Ejemplo de prueba 2) Prueba de estabilidad de almacenamiento contra luz en cristales de la sal de clorhidrato (cristales A) , cristales de sal de metansulfonato, y cristales libres.

La tabla 3 muestra los resultados de análisis de las cantidades de cristales inalterados restantes en diferentes momentos cuando los cristales A, los cristales de sal de metansulfonato, y los cristales libres fueron almacenados bajo irradiación utilizando una lámpara fluorescente D65.

Tabla 3 Estabilidad de almacenamiento contra luz (irradiación D65) de CRISTALES DE clorhidrato de sal (cristales A), CRISTALES DE sal de metansulfonato, y cristales libres En los cristales libres, se encontró que la cantidad de cristales inalterados disminuye significativamente incluso a 110,000 lx-hrs. Por otra parte, en los cristales A y los cristales de sal de metansulfonato, casi no se observó cambio en la cantidad de irradiación. Se encontró que las cantidades de los cristales A y los cristales de sal de metansulfonato disminuyen en 1,280,000 lxhrs. Sin embargo, la reducción en la cantidad de los cristales libres en 1,280,000 lxhrs fue 50% o mayor. Por tanto, se encontró que la estabilidad de los cristales A y los cristales de sal de metansulfonato mejoró significati amente .

(Ejemplo de prueba 3) La prueba de solubilidad de cristales de la sal de clorhidrato (cristales A) , cristales de clorhidrato hidratado (cristales B) , cristales de sal de metansulfonato, y cristales libres en agua.

La Tabla 4 muestra las solubilidades de los cristales de la sal de clorhidrato (cristales A) , los cristales de la sal de clorhidrato hidratada (cristales B) , los cristales de sal de metansulfonato, y los cristales libres en agua.

Tabla 4 La solubilidad de los cristales libres fue 1 mg/mL o menor. Por otra parte, las solubilidades de los cristales A, cristales B, y cristales de sal de metansulfonato fueron 10 mg/mL o más grandes, y las solubilidades en agua mejoraron claramente .

Aplicabilidad Industrial La presente invención puede proporcionar cristales de la sal de clorhidrato, sal de clorhidrato hidratada, y sal de metansulfonato del ácido 7- { ( 3S, 4S) -3- [ ( cielopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico que es segura y no solamente tiene una fuerte acción antibacteriana sino también es efectiva para bacterias resistentes para las cuales agentes antibacterianos convencionales son menos efectivos. Estos cristales tienen alta solubilidad en agua y alta estabilidad de almacenamiento. Conforme a los métodos de la invención, los cristales de la sal de clorhidrato, sal de clorhidrato hidratada, y sal de metansulfonato pueden proporcionarse independientemente en una manera estable. Esta sal de clorhidrato, sal de clorhidrato hidratada, y sal de metansulfonato pueden utilizarse selectivamente como fármacos .

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :

1. Un cristal de la sal de clorhidrato del ácido 7- { (3S,4S)-3- [ciclopropilamino) metil ] -4 -fluoropirrolidin-1-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico, caracterizado porque tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 10.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, y 24.7° ± 0.2°.

2. El cristal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 4.9° ± 0.2°, 10.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, 18.2° ± 0.2°, 21.7° ± 0.2°, 24.7° ± 0.2°, y 26.4° ± 0.2°.

3. El cristal de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X idéntico a un patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la figura 1.

4. El cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, en el análisis térmico diferencial (DTA) , un pico exotérmico aparece únicamente en la proximidad de 210°C, y en el análisis termogravimétrico (TG) , no ocurre pérdida de peso por debajo de 100°C.

5. Un cristal de la sal de clorhidrato del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-1-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilico hidratado, caractrizado porque tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 9.4° ± 0.2° y 17.7° ± 0.2°.

6. El cristal de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 4.8° ± 0.2°, 9.4° ± 0.2°, 17.7° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 25.8° ± 0.2°, y 27.0° ± 0.2°.

7. El cristal de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque tiene patrón de difracción de polvo de rayos X idéntico a un patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la figura 2.

8. El cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque, en el análisis térmico diferencial (DTA) , un pico endotérmico aparece entre temperatura ambiente y 100°C, y un pico exotérmico aparece en la proximidad de 140°C, y en el análisis termogravimétrico (TG) , la pérdida de peso hasta 100 °C es de aproximadamente 7%.

9. El cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque un contenido de agua determinado por la determinación de contenido de agua de Karl Fischer es aproximadamente 7%.

10. Un cristal de sal de metansulfonato del ácido 7- { (3S,4S]-3-[ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-1-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxilico, caracterizado porque tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 9.9° ± 0.2°, 14.1° ± 0.2°, y 28.0° ± 0.2°.

11. El cristal de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque tiene picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos de difracción 2T de 9.9° ± 0.2°, 14.1° ± 0.2°, 16.6° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, y 28.0° ± 0.2°.

12. El cristal de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X idéntico a un patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la figura 3.

13. El cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque, en análisis térmico diferencial (DTA), un pico endotérmico aparece en la proximidad de 213 °C, y un pico exotérmico aparece únicamente en la proximidad de 220 °C, y en análisis termogravimétrico (TG) , no ocurre pérdida de peso por debajo de 100°C.

14. Un fármaco que comprende el cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Un agente antibacteriano que comprende el cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o preparado mediante la incorporación del cristal conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un ingrediente farmacéuticamente activo.

16. El agente antibacteriano de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente antibacteriano es una formulación de dosis oral.

17. El agente antibacteriano de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente antibacteriano es una inyección.

18. Un método para producir el cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende: agregar ácido clorhídrico a una solución 2-propanol del ácido 7- { ( 3S , S) -3- [ ( ciclopropilamino) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il }-6-fluoro-l- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-1 , 4-dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal de clorhidrato en bruto; y cristalizar la sal de clorhidrato en bruto obtenida con etanol hidratado que tiene una actividad hidrica de menos de 0.5 o 2-propanol que tiene una actividad hidrica de menos de 0.5.

19. Un cristal obtenido por medio de: agregar ácido clorhídrico a una solución 2-propanol del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-1 , 4-dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal de clorhidrato en bruto; y cristalizar la sal de clorhidrato en bruto obtenida con etanol hidratado que tiene una actividad hidrica de menos de 0.5 o 2-propanol hidratado que tiene una actividad hidrica de menos de 0.5.

20. Un método para producir el cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque comprende: agregar ácido clorhídrico a una solución 2-propanol del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ ( ciclopropilamino ) metil ] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal de clorhidrato en bruto; y cristalizar la sal de clorhidrato en bruto obtenida con etanol hidratado que tiene una actividad hidrica de 0.5 o mayor o 2-propanol hidratado que tiene una actividad hidrica de 0.5 o mayor.

21. Un cristal obtenido por medio de: agregar ácido clorhídrico a una solución 2-propanol de ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il }-6-fluoro-l- (2-fluoroetil ) -8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal de clorhidrato en bruto; y cristalizar la sal de clorhidrato en bruto obtenida con etanol hidratado que tiene una actividad hídrica de 0.5 o mayor o 2-propanol hidratado que tiene una actividad hídrica de 0.5 o mayor.

22. Un método para producir el cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque comprende: agregar ácido metansulfónico a una solución de acetona del ácido 7-{ (3S, S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4-fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-l- (2-fluoroetil } -8-metoxi-4-oxo-1 , -dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal en bruto de metansulfonato ; y cristalizar la sal en bruto de metansulfonato obtenida con acetona hidratada.

23. Un cristal obtenido por medio de: agregar ácido metansulfónico a una solución de acetona del ácido 7-{ (3S, 4S) -3- [ (ciclopropilamino) metil] -4- fluoropirrolidin-l-il } -6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -8-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico para obtener una sal en bruto de metansulfonato; y cristalizar la sal en bruto obtenida de metansulfonato con acetona hidratada.